JP2018532759A - ピリミジン誘導体及びその使用 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
に関する。
R3 は、任意で置換されたピペラジニル基、任意で置換されたモルホリニル基、任意で置換されたピペリジル基、任意で置換されたシクロヘキシルアミニル基、任意で置換されたC1-2 アルキル基、任意で置換された1,2,3,6−テトラヒドロピリジル基から選択され、置換されたC1-2 アルキル基における置換基は任意で置換されたピペリジル基である。
R4 は、水素、又はC1-6 アルキル基である。
そして、R5 は、水素、塩素、ヒドロキシル基、シアノ基、C1-6 アルキル基、C1-6 アルコキシ基、又はハロゲン置換のC1-6 アルコキシ基から選択される。
本開示の実施形態において、R1 は、5−又は6−員環のヘテロシクリル基、5−又は6−員環のアリール基、又は1以上のS(O)pR6基で置換された5−又は6−員環のヘテロアリール基から選択される。
本開示の実施形態において、R2 は、水素、ハロゲン、C1-6 アルキル基、C1-6 アルコキシ基、又はハロゲン置換のC1-6 アルコキシ基から選択される。
本開示の実施形態において、R3 は、任意で置換されたピペラジニル基、任意で置換されたモルホリニル基、任意で置換されたピペリジル基、任意で置換されたメチル基、任意で置換された1,2,3,6−テトラヒドロピリジル基から選択され、任意で置換されたメチル基における置換基は任意で置換されたピペリジル基であり、前記任意で置換されたピペラジニル基、前記任意で置換されたモルホリニル基、前記任意で置換されたピペリジル基、又は前記任意で置換された1,2,3,6−テトラヒドロピリジル基は、C1-6 アルキル基、ヒドロキシル基、C1-6 アルキルアミノ基、C1-6 アルコキシ基、オキソ基(=O)、C1-6 アシル基、モルホリニル基、C1-6 アルキルモルホリニル基、ピペラジニル基、C1-6 アルキルピペラジニル基、C1-6 アシルピペラジニル基、ヒドロキシルC1-6 アルキルピペラジニル基、ピペリジル基又はC1-6 アルキルアミノピペリジル基から選択される1以上の置換基で任意で置換される。
本開示の実施形態において、R4 は、水素、又はC1-6 アルキル基である。
本開示の実施形態において、R5 は、塩素、又はハロゲン置換のC1-6 アルコキシ基である。
本開示の実施形態において、R6 は、C1-4 アルキル基である。
本開示の実施形態において、pは2である。
本開示の実施形態において、R3 は、
R2 は、水素、ハロゲン、C1-6 アルキル基、C1-6 アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-6 アルキル基、又はハロゲン置換のC1-6 アルコキシ基から選択される。
R3 は、任意で置換されたピペラジニル基、任意で置換されたモルホリニル基、任意で置換されたピペリジル基、任意で置換されたシクロヘキシルアミニル基、任意で置換されたC1-2 アルキル基、任意で置換された1,2,3,6−テトラヒドロピリジル基から選択され、置換されたC1-2 アルキル基における置換基は任意で置換されたピペリジル基である。
R4 は、水素、又はC1-6 アルキル基である。
そして、R5 は、水素、塩素、ヒドロキシル基、シアノ基、C1-6 アルキル基、C1-6 アルコキシ基、又はハロゲン置換のC1-6 アルコキシ基から選択される。
本開示の実施形態において、R1 は、5−又は6−員環のヘテロシクリル基、5−又は6−員環のアリール基、又は1以上のS(O)pR6基で置換された5−又は6−員環のヘテロアリール基から選択される。
本開示の実施形態において、R2 は、水素、ハロゲン、C1-6 アルキル基、C1-6 アルコキシ基、又はハロゲン置換のC1-6 アルコキシ基から選択される。
本開示の実施形態において、R3 は、任意で置換されたピペラジニル基、任意で置換されたモルホリニル基、任意で置換されたピペリジル基、任意で置換されたメチル基、任意で置換された1,2,3,6−テトラヒドロピリジル基から選択され、任意で置換されたメチル基における置換基は任意で置換されたピペリジル基であり、前記任意で置換されたピペラジニル基、前記任意で置換されたモルホリニル基、前記任意で置換されたピペリジル基、前記任意で置換された1,2,3,6−テトラヒドロピリジル基は、C1-6 アルキル基、ヒドロキシル基、C1-6 アルキルアミノ基、C1-6 アルコキシ基、オキソ基(=O)、C1-6 アシル基、モルホリニル基、C1-6 アルキルモリホリニル基、ピペラジニル基、C1-6 アルキルピペラジニル基、C1-6 アシルピペラジニル基、ヒドロキシルC1-6 アルキルピペラジニル基、ピペリジル基又はC1-6 アルキルアミノピペリジル基から選択される1以上の置換基で任意で置換される。
本開示の実施形態において、R4 は、水素、又はC1-6 アルキル基である。
本開示の実施形態において、R5 は、塩素、又はハロゲン置換のC1-6 アルコキシ基である。
本開示の実施形態において、R6 は、C1-4 アルキル基である。
本開示の実施形態において、pは2である。
本開示の実施形態において、R2 は、水素、塩素、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、又はジフルオロメトキシ基から選択される。
無水DMF溶液(10mL)を、化合物1A−1(0.5g,2.92mmol)、化合物2A−1(0.5g,2.52mmol)及び炭酸カリウム(807mg,5.84mmol)に加え、その混合物を80℃まで加熱し、5時間攪拌した。薄層クロマトグラフィ(TLC)が反応の完了を示した後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で3度洗浄した後相分離した。有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濾過及び濃縮し、粗生成物3A−1(0.8g、収率78.4%)を生じさせ、これを精製せずに直接次のステップにおいて使用した。
化合物3A−1(0.8g,2.28mmol)を10分間撹拌して、THF/MeOH(v/v=1:1,総量20mL)及び飽和塩化アンモニウム(10mL)の水溶液中で、溶解した。亜鉛粉末(1.6g)をひとまとまりで加えて、混合物を室温で1時間攪拌した。TLCが反応の完了を示した後、減圧下で濾過及び濃縮し、反応混合物を粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより分離して化合物4A−1(600mg,収率82.3%)を得た。
LCMS:t=0.079分,292.3(M+H+ )
n−ブタノール(2mL)に化合物4A−1(42mg,0.131mmol)、化合物5A−1(45mg,0.131mmol)を加え、その後攪拌しながら、p−トルエンスルホン酸(23mg,0.132mmol)を加えた。混合物を100℃まで加熱し、5時間撹拌した。TLCが反応の完了を示した後、減圧下で濃縮し、反応混合物を粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより分離して白色の固体生成物の化合物I−17(30mg,収率41.1%)を得た。
LCMS:t=0.730分,629.3(M),630.3(M+1)。
LCMS:t=0.718分,630.3(M)。
無水DMF溶液(10mL)に、化合物1A−1(0.5g,2.92mmol)、化合物2A−2(254.5mg,2.92mmol)及び炭酸カリウム(1.21g,8.77mmol)を加え、その混合物を80℃まで加熱し、5時間攪拌した。TLCが反応の完了を示した後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で3度洗浄した後、相分離した。有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濾過及び濃縮し、粗生成物3A−2(566mg、収率81.3%)を生じさせ、これを精製せずに直接次のステップにおいて使用した。
化合物3A−2(0.54g,2.28mmol)を10分間撹拌して、THF/MeOH(v/v=1:1,全部で20mL)及び飽和塩化アンモニウム(10mL)の水溶液中で、溶解した。亜鉛粉末(1.6g)をひとまとまりで加えて、混合物を室温で1時間攪拌した。TLCが反応の完了を示した後、反応混合物を減圧下で濾過及び濃縮し、粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより分離して化合物4A−2(420mg,収率88.97%)を得た。
n−ブタノール(2mL)に化合物4A−2(30mg,0.144mmol)、化合物5A−2(50mg,0.144mmol)を加え、その後攪拌しながら、p−トルエンスルホン酸(24mg,0.145mmol)を加えた。混合物を100℃まで加熱し、5時間撹拌した。TLCが反応の完了を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより精製及び分離してオフホワイトの固体生成物の化合物I−4(27mg,収率36.1%)を得た。
LCMS:t=0.927分,518.15(M),519.2(M+1)。
LCMS:t=0.799分,523.1(M),524.2(M+1)。
無水DMF溶液(10mL)に、化合物1A−1(0.5g,2.92mmol)、化合物2A−3(0.3g,2.92mmol)及び炭酸カリウム(1.21g,8.77mmol)を加え、その混合物を80℃まで加熱し、5時間攪拌した。TLCが反応の完了を示した後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で3度洗浄した後、相分離した。有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濾過及び濃縮し、粗生成物3A−3(0.61g、収率83.3%)を生じさせ、これを精製せずに直接次のステップにおいて使用した。
化合物3A−3(0.57g,2.28mmol)を10分間撹拌して、THF/MeOH(v/v=1:1,総量20mL)及び飽和塩化アンモニウム(10mL)の水溶液中で、溶解した。亜鉛粉末(1.6g)をひとまとまりで加えて、混合物を室温で1時間攪拌した。TLCが反応の完了を示した後、反応混合物を粗生成物を与えるように減圧下で濾過及び濃縮し、更に、化合物4A−3(406mg,収率80.8%)を得るように、カラムクロマトグラフィにより分離した。
n−ブタノール(2mL)に化合物4A−3(30mg,0.135mmol)、化合物5A−2(47mg,0.135mmol)を加え、その後攪拌しながら、p−トルエンスルホン酸(23.3mg,0.135mmol)を加えた。混合物を100℃まで加熱し、5時間撹拌した。TLCが反応の完了を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより精製及び分離して、オフホワイトの固体生成物の化合物I−5(59mg,収率81.8%)を得た。
LCMS:t=0.662分,532.3(M),534.3(M+1)。
LCMS:t=0.685分,531.3(M),532.3(M+1)。
LCMS:t=0.690分,537.2(M),538.2(M+1)。
無水DMF溶液(10mL)に、化合物1A−1(0.5g,2.92mmol)、化合物2A−4(0.497g,2.92mmol)及び炭酸カリウム(1.21g,8.77mmol)を加え、その混合物を80℃まで加熱し、5時間攪拌した。TLCが反応の完了を示した後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で3度洗浄した後、相分離した。有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ように減圧下で濾過及び濃縮し、粗生成物3A−4(0.756g、収率80.5%)を生じさせ、これを精製せずに直接次のステップにおいて使用した。
化合物3A−4(0.73g,2.28mmol)を10分間撹拌して、THF/MeOH(v/v=1:1,総量20mL)及び飽和塩化アンモニウム(10mL)の水溶液中で、溶解した。亜鉛粉末(1.6g)をひとまとまりで加えて、混合物を室温で1時間攪拌した。TLCが反応の完了を示した後、反応混合物を減圧下で濾過及び濃縮し、粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより分離して、化合物4A−4(536mg,収率80.98%)を得た。
n−ブタノール(2mL)に化合物4A−4(40mg,0.137mmol)、化合物5A−3(48mg,0.137mmol)を加え、その後攪拌しながら、p−トルエンスルホン酸(24mg,0.137mmol)を加えた。混合物を100℃まで加熱し、5時間撹拌した。TLCが反応の完了を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより精製及び分離して、オフホワイトの固体生成物の化合物I−8(25mg,収率30%)を得た。
LCMS:t=0.693分,607.3(M),608.3(M+1),609.3 (M+2)。
LCMS:t=0.682分,602.2(M),603.2(M+1)。
無水DMF溶液(10mL)に、化合物1A−1(0.5g,2.92mmol)、化合物2A−5(0.375g,2.92mmol)及び炭酸カリウム(1.21g,8.77mmol)を加え、その混合物を80℃まで加熱し、5時間攪拌した。TLCが反応の完了を示した後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で3度洗浄した後、相分離した。有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濾過及び濃縮し、粗生成物3A−5(0.684g、収率83.8%)を生じさせ、これを精製せずに直接次のステップにおいて使用した。
化合物3A−5(0.64g,2.28mmol)を10分間撹拌して、THF/MeOH(v/v=1:1,総量20mL)及び飽和塩化アンモニウム(10mL)の水溶液中で、溶解した。亜鉛粉末(1.6g)をひとまとまりで加えて、混合物を室温で1時間攪拌した。TLCが反応の完了を示した後、反応混合物を減圧下で濾過及び濃縮し、粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより分離して、化合物4A−5(450mg,収率78.7%)を得た。
n−ブタノール(2mL)に化合物4A−5(50mg,0.200mmol)、化合物5A−2(70mg,0.200mmol)を加え、その後攪拌しながら、p−トルエンスルホン酸(35mg,0.200mmol)を加えた。混合物を100℃まで加熱し、5時間撹拌した。TLCが反応の完了を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより精製及び分離して、オフホワイトの固体生成物の化合物I−6(78mg,収率69.4%)を得た。
LCMS:t=0.807分,559.2(M),560.2(M+1)
LCMS:t=0.692分,559.3(M)。
LCMS:t=0.689分,565.3(M),566.3(M+1)。
無水DMF溶液(10mL)に、化合物1A−1(0.5g,2.92mmol)、化合物2A−6(0.295g,2.92mmol)及び炭酸カリウム(1.21g,8.77mmol)を加え、その混合物を80℃まで加熱し、5時間攪拌した。TLCが反応の完了を示した後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で3度洗浄した後、相分離した。有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濾過及び濃縮し、粗生成物3A−6(0.6g、収率81.4%)を生じさせ、これを精製せずに直接次のステップにおいて使用した。
化合物3A−6(0.58g,2.28mmol)を10分間撹拌して、THF/MeOH(v/v=1:1,総量20mL)及び飽和塩化アンモニウム(10mL)の水溶液中で、溶解した。亜鉛粉末(1.6g)をひとまとまりで加えて、混合物を室温で1時間攪拌した。TLCが反応の完了を示した後、反応混合物を減圧下で濾過及び濃縮し、粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより分離して、化合物4A−6(411mg,収率80.4%)を得た。
n−ブタノール(2mL)に化合物4A−6(30mg,0.135mmol)、化合物5A−2(47mg,0.135mmol)を加え、その後攪拌しながら、p−トルエンスルホン酸(24mg,0.135mmol)を加えた。混合物を100℃まで加熱し、5時間撹拌した。TLCが反応の完了を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより精製及び分離して、オフホワイトの固体生成物の化合物I−9(41mg,収率57%)を得た。
LCMS:t=0.679分,533.2(M),534.3(M+1)。
LCMS:t=0.734分,538.2(M),539.2(M+1)。
無水DMF溶液(10mL)に、化合物1A−1(0.5g,2.92mmol)、化合物2A−7(0.53g,2.92mmol)及び炭酸カリウム(1.21g,8.77mmol)を加え、その混合物を80℃まで加熱し、5時間攪拌した。TLCが反応の完了を示した後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で3度洗浄した後、相分離した。有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濾過及び濃縮し、粗生成物3A−7(0.826g、収率84.5%)を生じさせ、これを精製せずに直接次のステップにおいて使用した。
化合物3A−7(0.76g,2.28mmol)を10分間撹拌して、THF/MeOH(v/v=1:1,総量20mL)及び飽和塩化アンモニウム(10mL)の水溶液中で、溶解した。亜鉛粉末(1.6g)をひとまとまりで加えて、混合物を室温で1時間攪拌した。TLCが反応の完了を示した後、反応混合物を減圧下で濾過及び濃縮し、粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより分離して、化合物4A−7(566mg,収率81.8%)を得た。
n−ブタノール(2mL)に化合物4A−7(40mg,0.131mmol)、化合物5A−2(45.6mg,0.131mmol)を加え、その後攪拌しながら、p−トルエンスルホン酸(23mg,0.132mmol)を加えた。混合物を100℃まで加熱し、5時間撹拌した。TLCが反応の完了を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより精製及び分離して、オフホワイトの固体生成物の化合物I−10(30mg,収率37.11%)を得た。
LCMS:t=0.665分,615.3(M),616.2(M+1)。
無水DMF溶液(10mL)に、化合物1A−1(0.5g,2.92mmol)、化合物2A−8(0.617g,2.92mmol)及び炭酸カリウム(1.21g,8.77mmol)を加え、その混合物を80℃まで加熱し、5時間攪拌した。TLCが反応の完了を示した後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で3度洗浄した後、相分離した。有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濾過及び濃縮し、粗生成物3A−8(0.856g、収率80.8%)を生じさせ、これを精製せずに直接次のステップにおいて使用した。
化合物3A−8(0.83g,2.28mmol)を10分間撹拌して、THF/MeOH(v/v=1:1,全部で20mL)及び飽和塩化アンモニウム(10mL)の水溶液中で、溶解した。亜鉛粉末(1.6g)をひとまとまりで加えて、混合物を室温で1時間攪拌した。TLCが反応の完了を示した後、減圧下で濾過及び濃縮し、反応混合物を粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより分離して、化合物4A−8(650mg,収率85.4%)を得た。
n−ブタノール(2mL)に化合物4A−8(40mg,0.120mmol)、化合物5A−2(42mg,0.120mmol)を加え、その後攪拌しながら、p−トルエンスルホン酸(21mg,0.120mmol)を加えた。混合物を100℃まで加熱し、5時間撹拌した。TLCが反応の完了を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより精製及び分離して、オフホワイトの固体生成物の化合物I−15(20mg,収率25.8%)を得た。
合成スキーム
LCMS:t=3.17分,560.1(M+H+)。
LCMS:t=3.88分,282.0(M−55)。
LCMS:t=1.57分,280.1(M+H+)。
LCMS:t=0.43分,250.1(M+H+)。
合成スキーム:
LCMS:t=3.39分,588.2(M+H+),294.7(M/2+H+)。
LCMS:t=2.476分,308.1(M+H+ )。
LCMS:t=0.43分,278.1(M+H+)。
合成スキーム:
LCMS:t=3.37分,574.1(M+H+)
LCMS:t=2.602分,294.1(M+H+ )。
LCMS:t=0.430分,264.1(M+H+)。
合成スキーム:
LCMS:t=7.97分,657.2(M+H+)。
LCMS:t=3.44分,557.1(M+H+ )。
LCMS:t=4.83分,321.1(M−55)。
LCMS:t=3.97分,347.1(M+H+ )。
5−クロロ−N4 −(2−イソプロピルスルホニル)ピリジン−3−イル)−N2 −(2−メトキシ−5−メチル−4−(1,2,3,6−テトラヒドロピペリジン−4−イル)フェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン(式I−89)の合成
合成スキーム:
LCMS:t=3.29分,531.1(M+H+),265.2(M/2+H+)。
LCMS:t=4.507分,293.0(M−55)。
LCMS:t=3.489分,319.1(M+H+ )。
合成スキーム:
LCMS:t=3.50分,596.2(M+H+)。
LCMS:t=2.68分,316.0(M+H+ )。
LCMS:t=0.48分,286.1(M+H+ )。
5−クロロ−N2 −(4−(1−イソプロピル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)2−メトキシ−5−メチルフェニル)−N4 −(2−イソプロピルスルホニル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(化合物I−80)の合成
合成スキーム:
LCMS:t=3.42分,571.1(M+H+)。
5−クロロ−N2 −(4−(4−(ジメチルアミノ)−ピペリジン−1−イル)−2−イソプロポキシフェニル)−N4 −(2−(イソプロピルスルホニル)チオフェン−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(化合物I−82)の合成
合成スキーム:
LCMS:t=3.38分,593.1(M+H+)。
5−クロロ−N4 −(2−(イソプロピルスルホニル)−ピリジン−3−イル)−N2 −(2−メトキシ−4−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン(化合物I−84)の合成
合成スキーム:
LCMS:t=3.25分,529.1(M+H+)。
LCMS:t=4.30分,279.0(M−55)。
LCMS:t=1.57分,249.0(M+H+ )。
LCMS:t=0.45分,219.0(M+H+ )。
5−クロロ−N2 −(4−(1−(イソプロピルー、2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−2−メトキシフェニル−N4 −(2−(イソプロピルスルホニル)−ピリジン−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(化合物I−85)の合成
合成スキーム:
LCMS:t=3.43分,557.2(M+H+)。
LCMS:t=2.40分,277.0(M+H+ )。
LCMS:t=0.55分,247.1(M+H+ )。
5−クロロ−N2 −(4−(1−イソプロピル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−2−メトキシフェニル)−N4 −(2−(イソプロピルスルホニル)−チオフェン−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(化合物I−86)の合成
合成スキーム:
LCMS:t=3.63分,562.1(M+H+)
5−クロロ−N2 −(4−(4−(イソプロピルピペラジン−1−イル)−2−メトキシ−5−メチルフェニル)−N4 −(2−(イソプロピルスルホニル)−ピリジン−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(化合物I−88)の合成
合成スキーム:
LCMS:t=3.39分,574.1(M+H+)。
LCMS:t=4.361分,296.0(M−55)。
LCMS:t=2.676分,294.1(M+H+ )。
LCMS:t=4.36分,296.1(M−55)。
5−クロロ−N2 −(2−ジフルオロメトキシ)−4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)フェニル)−N4 −(2−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン(化合物I−95)の合成
合成スキーム:
LCMS:t=3.75分,595.14(M+H+)。
5−クロロ−N2 −(4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシ−5−メチルフェニル)−N4 −(2−(イソプロピルスルホニル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(化合物I−98)の合成
合成スキーム:
LCMS:t=3.52分,574.3(M+H+)。
LCMS:t=2.69分,294.1(M+H+ )。
LCMS:t=0.43分,264.1(M+H+ )。
5−クロロ−N2 −(2−(ジフルオロメトキシ)−4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−5−メチルフェニル)−N4 −(2−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン(化合物I−102)の合成
合成スキーム:
スキーム:
5−(ジフルオロメトキシ)−N2 −(4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニル)−N4 −(2−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン(化合物I−111)の合成
合成スキーム:
LCMS:t=3.08分,591.2(M+H+)。
LCMS:t=0.48分,280.1(M+H+ )。
LCMS:t=0.43分,250.1(M+H+ )。
LCMS:t=3.85分,342.0(M+H+ )。
LCMS:t=3.60分,328.0(M+H+ )。
LCMS:t=4.00分,378.0(M+H+ )。
5−(ジフルオロメトキシ)−N2 −(4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシ−5−メチルフェニル)−N4 −(2−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン(化合物I−112)の合成
合成スキーム:
LCMS:t=3.05分,605.2(M+H+ )。
5−(ジフルオロメトキシ)−N2 −(4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−イソプロポキシフェニル)−N4 −(2−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン(化合物I−113)の合成
合成スキーム:
LCMS:t=3.94分,619.0(M+H+ )。
5−クロロ−N2 −(2−(ジフルオロメトキシ)−4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)フェニル)−N4 −(2−(イソプロポキシスルホニル)フェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン(化合物I−114)の合成
合成スキーム:
LCMS:t=3.62分,627.2(M+H+ )。
5−(ジフルオロメトキシ)−N2 −(4−(4−(イソプロピルピペラジン−1−イル)−2−メトキシ−5−メチルフェニル)−N4 −(2−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン(化合物I−115)の合成
合成スキーム:
LCMS:t=3.42分,605.3(M+H+ )。
化合物I−110が実施例36と同様の方法で合成された。
化合物IのALKキナーゼ活性の阻害
上記の実施例により合成された全ての化合物が、ALKキナーゼ活性が50%以下に抑制される濃度に対応するIC50により示されるALKキナーゼ活性の阻害について下記に記載するように評価された。
Mg ミリグラム
mL ミリリットル
μg マイクログラム
μl マイクロリットル
mM ミリモル毎リットル
EDTA エチレンジアミン四酢酸
DMSO ジメチルスルホキシド
SD 標準偏差
SOP 標準操作手順
ALK (Carna社, Cat.No 08-105, Lot. No. 08CBS-0112)
ALK L1196M (Carna社, Cat.No 08-529, Lot. No. 11CBS-1134)
Peptide FAM-P22 (GL Biochem社, Cat. No. 112393, Lot. No. P080401-XY112393)
ATP (Sigma社, Cat. No. A7699-1G, CAS No. 987-65-5)
DMSO (Sigma社, Cat. No. D2650, Lot. No. 474382)
EDTA (Sigma社, Cat. No. E5134, CAS No. 60-00-4)
96ウェルプレート(Corning社, Cat. No. 3365, Lot. No. 22008026)
384ウェルプレート(Corning社, Cat. No. 3573, Lot. No. 12608008)
スタウロスポリン (Sigma社, Cat. No. S4400-1MG, Lot. No. 046K4080)
1.1×キナーゼバッファ及びストップバッファの合成
1)1×キナーゼバッファ
50mM HEPES,pH7.5
0.0015% Brij−35
10mM MgCl2
2mM DTT
2)ストップバッファ
100mM HEPES,pH7.5
0.015% Brij−35
0.2% コーティング試薬#3
50mM EDTA
ステップ2.1 100%DMSOによる反応において最終的に望まれる最も高い阻害剤濃度の50倍に化合物を希釈する。該化合物希釈液100μlを96ウェルプレートのウェルに移す。例えば、望まれる最も高い阻害剤濃度が1μMであれば、このステップで化合物のDMSO溶液50μMを作成する。
ステップ2.2 更に前記化合物希釈液を系列的に3倍まで希釈し、これにより10種類の濃度を得る。
ステップ2.3 同じ96ウェルプレートにおいて、対照化合物及び対照酵素のない二つの空のウェルに100%DMSO100μlを加える。本プレートをソースプレートとして印をつける。
ステップ2.4 中間プレートの準備
ソースプレートから各化合物10μlを中間プレートとしての新しい96ウェルプレートに移す。
中間プレートの各ウェルに1×キナーゼバッファ90μlを加える。攪拌機により中間プレート中で10分間化合物を混合する。
96ウェル中間プレートから各ウェルの5μlを384ウェルプレート2つに移す。例えば、96ウェルプレートのA1が384ウェルプレートのA1及びA2に移される。96ウェルプレートのA2は、384ウェルプレートのA3及びA4に移されるなどである。
4.1 2.5×キナーゼ溶液の作製
1×キナーゼ塩基バッファ中にキナーゼを加え、これにより2.5×キナーゼ溶液を得る。
4.2 2.5×ペプチド溶液の作製
FAM標識ペプチド及びATPを1×キナーゼ塩基バッファに加え、これにより、2.5×基質溶液を得る。
4.3 ステップ3で得られたアッセイプレートの各ウェル中において、10%DMSO中に化合物5μLがあった。
4.4 2.5×酵素溶液をアッセイプレートに移す。
4.5 10分間室温で培養する。
4.6 2.5×ペプチド溶液をアッセイプレートに移す。
4.7 キナーゼ反応及び停止
28℃で20分間培養する。
ストップバッファ25μlを停止反応のために加える。
5.キャリパー読み
キナーゼの変換率をキャリパーで読んだ。
6.曲線あてはめ
6.1 キャリパープログラムから変換データをコピー
6.2 以下の式で変換値を阻害値に変換する。
パーセント阻害値=(最高変換率)/(最高−最低)* 100
「最高」は対照DMSOを表し、「最低」はローコントロールを表す。
6.3
XLフィットExcelアドインバージョン4.3.1でデータを適合し、以下の式に従ってIC50値を得る。
Y=ボトム+(トップ−ボトム)/(1+10)^((LogIC50−X) *ヒル勾配))
1.評価要綱
ATPの量は直接生存細胞の数を示すことができるので、培地中の生存細胞は、ATPレベルを決定することにより、定量化できる。我々の実験において、生存細胞を定量化する生存細胞試験キットを使用し、これは、呼吸のような生存細胞の代謝により生産されるATPの存在下で安定したグローシグナルを生成するためにUltraGlowルシフェラーゼを利用する。
細胞培地:RPMI−1640培地、ウシ胎児血清(FCS)、抗生物質(ペニシリン − ストレプトマイシン)
細胞株:Karpas299
アッセイ試薬:細胞生存率アッセイキットCellTiter−Glo
その他:96ウェルプレート、384ウェルプレート、DMSO
ステップ3.1 試験細胞の培養
Karpas299細胞を、ウェル当たり45μlの細胞懸濁液中の2500細胞とともに、黒色の384ウェルプレートに蒔いた。このプレートを二酸化炭素インキュベーターの中に一晩置いた。
工程3.2 試験される化合物の合成
ステップ3.2.1
試験する各化合物を原液としてDMSOに10mMで溶解し、保存のため、窒素ガスタンクに置いた。
ステップ3.2.2
ストック溶液(10mM)10μLを出発作業溶液として2.5mMに希釈した後、5μMから0.25μMまでの作業溶液の10種類の濃度を、ECHOで更に系列的に3倍希釈して二重に得た。
ステップ3.3 化合物と試験細胞との混合
新しい96ウェルプレートの各ウェルに、49μlの培地及び1μlの試験化合物を個々の作業濃度(合計10種類の濃度)で添加した。振動後、96ウェルプレートの各ウェル中の混合物5μlを、ステップ3.1の384ウェルプレート中の対応するウェルに移した。384ウェルプレートを二酸化炭素インキュベーター内で3日間培養した。
384ウェルプレートの各ウェルに25μlの試薬Promega社CellTiter−Gloを加え、室温で10分間培養して発光シグナルを安定化させた。結果は、PerkinElmer社Envisionマルチモードプレートリーダーで読み取った。
表2は、本化合物がKarpas299細胞の増殖を抑制することを示す。なお、表2の結果において、「D」は化合物のIC50値が50nM未満であることを意味し、「E」は化合物のIC50値が50nM以上100nM以下であることを意味し、「F」は、化合物のIC50値が50nMを超えることを意味する。
1.材料
細胞培地:RPMI−1640培地、ウシ胎児血清(FCS)、抗生物質(ペニシリン −ストレプトマイシン)、IL−3、ピューロマイシン
細胞株:Ba/F3EML4−ALK
アッセイ試薬:細胞生存率アッセイキットCellTiter−Glo
その他:96ウェルプレート、384ウェルプレート、DMSO
ATPの量は生存細胞の数を直接示すことができるので、培地中の生存細胞は、ATPレベルを決定することにより、定量化できる。我々の実験において、生存細胞を定量化する細胞生存率アッセイキットを使用し、これは、呼吸のような生存細胞の代謝により生産されるATPの存在下で安定したグローシグナルを生成するためにUltraGlowルシフェラーゼを利用する。具体的には、CellTiter−Glo(商標)試薬を培地に加え、発光強度はATPレベルに正比例し、生存細胞の数に正の相関があるので、その後、細胞の増殖の測定するために発光強度を決定する。試験プレートは、Envision(PE社)で試験された。
ステップ3.1 試験細胞の培養
Ba/F3EML4−ALK細胞を、ウェル当り略300個の細胞で、384ウェルプレートに蒔いた。プレートを二酸化炭素インキュベータの中に一晩置いた。
ステップ3.2 試験される化合物の作製
作業溶液の10種類の濃度が、BRAVOで3倍に系列的に希釈して二重に得られた。
ステップ3.3 試験される化合物と試験細胞との混合
個々の作業濃度で試験される化合物を、最初の作業濃度として5μMで、ステップ3.1の384ウェルプレートの対応するウェルに移し、その後、384ウェルプレートを3日間二酸化炭素インキュベータ中で培養した。
384ウェルプレートの各ウェルに試薬Promega社CellTiter−Gloを加え、室温で10分間培養して発光シグナルを安定化させた。結果はPerkinElmer社Envisionマルチモードプレートリーダーで読み取った。
表3は、本化合物がBa/F3 EML4−ALK細胞の増殖を抑制することを示す。なお、表3の結果において、「d」は化合物のIC50値が20nM未満であることを意味し、「e」は化合物のIC50値が20nM〜100nMであることを意味し、「f」は化合物のIC50値が100nMを超えることを意味する。
医薬のスクリーニング段階では、候補化合物の動的溶解度をハイスループットスクリーニングにおいて評価し、より高い溶解性を示す結果は、インビトロおよびインビボでより信頼できる証拠を提供するのに役立つ。試験される水相のpH値は、動的溶解度のpH依存性のために、常にpH7.4であることが指定され、体液のpH値に等しかった。
定量化した化合物を最終濃度10mMとして、100%DMSOで溶解した。 10μLの試験化合物および対照化合物(DMSO中で10mM)を96ウェルプレートの個々のウェル(490μLバッファ/ウェル)の中に夫々加えた。その後、96ウェルプレートを2分間振動させ、温度22±2℃で、24時間オシレータ中で培養した。試験溶液200μLをポリカーボネート膜であるマルチスクリーンフィルタプレートに移し、ミリポア真空マニホールドで濾過して濾液を得て、更にHPLC−UV検出器で測定した。 3種類の濃度のUV標準物質と試験化合物を同時に二重に検出し、その後、標準曲線から試験化合物の平均濃度を算出した。
それは、本発明の化合物が対照(クリゾチニブおよびセリチニブLDK378)よりも水溶性であることを示す。
インビトロでの代謝安定性評価において、第I相反応における化合物のクリアランス速度を評価し、クリアランス速度に基づいて、インビボでの肝細胞における内因的クリアランス速度を予測した。ヒトおよびラットの肝臓ミクロソームにおける本化合物の代謝安定性を、インビトロでの代謝安定性評価で評価した。対照は、クリゾチニブおよびセリチニブLDK378である。
1.試験される化合物
2.バッファ媒質:100nMリン酸カリウムバッファ,pH7.4,10mMのMgCl2
3.ストップバッファ:冷却したシアノメタン(CAN)中の100ng/mLのトルブタミド及び100ng/mLのラベタロール(内部標準として)の溶液。
1.試験される希釈化合物
1.1中間溶液の作製
試験される化合物(10mM)の5μL原液、又は対照の原液(DMSO中10mM)5μLを45μLのDMSOで希釈し、その後、1:1メタノール/H2 O(濃度:100μM,45%メタノール)で更に希釈した。
1.2作業溶液の作製
ステップ1.1で得られた中間体溶液50μLをリン酸カリウムバッファ(100mM)450μLで希釈した(濃度:10μM,4.5%メタノール)。
2.1 10μLの作業溶液(10μM)を、液体プラットフォームとともに96ウェルプレートの各ウェルに添加した。
2.2 肝臓ミクロソーム溶液(0.625mg/mL)80μLを、ステップ2.1で得られた個々のウェルに、最終濃度0.5mg / mLで、液体プラットフォームとともに加えた。
2.3 化合物およびミクロソームを含む96ウェルプレートを37℃で10分間予熱した。
2.4 ステップ2.3で得られたNADPH補因子を含まない96ウェルプレートに対して、各ウェルに10μLのリン酸カリウムバッファ(100mM)を加え、その後60分間静置した後、100ng/mLのトルブタミドを含むCANストップバッファ300μLを加え、対照試料を得た。
2.5 ステップ2.3で得られた他の96ウェルプレートに対して、1mMのNADP、1mM塩化マグネシウム、6.5mMイソクエン酸および1単位/mLイソクエン酸デヒドロゲナーゼを含むNADPH補因子溶液10μLを各ウェルに加えて代謝反応を開始させた。0分後プレートにおいて、肝臓ミクロソーム溶液およびNADPH補因子溶液を添加する前に、300μLのCANストップバッファを加え、これにより、代謝反応を経ていない実験結果を得た。
2.6 5分後、10分後、20分後、30分後及び60分後のプレートにおいて、100ng/mLのトルブタミドを含有する300μLのCANストップバッファを、代謝反応を停止させるために5分、10分、20分、30分及び60分の時点で加えた。
2.7 プレートを十分に振動させた後、4000rpmで20分間遠心分離した。
2.8 100μLの上清を300μLの精製水と混合し、試験試料を得た。
2.9 ステップ2.8で得られた試験試料をLC−MS/MS検出器で分析した。
化合物の半減期、クリアランス速度および内因性クリアランス速度などのパラメータを、一次運動方程式により算出した。
本化合物が優れた代謝安定性を有し、これにより前臨床研究をしっかりと支持することを示す。
ヒト結腸癌細胞であるCaco−2細胞は、小腸での吸収速度を研究するためにインビトロのモデルとして広く使用されている。Caco−2細胞の単層は、腸の吸収の間の受動拡散および能動輸送を評価するために一般的に適用されてきた。我々の開示では、化合物の膜透過性を、糖タンパク質(P−gp)および乳癌耐性タンパク質(BCRP)を含む流出輸送体の強力な阻害剤であるGF120918Aの存在下で、Caco−2細胞単層モデルで評価し、小腸上の化合物の吸収が予測された。対照は、クリゾチニブおよびセリチニブ(LDK378)である。
AP側からBL側方向への評価のために、Caco−2細胞単層モデルの先端側(AP側)に2μMの化合物溶液(DMSO≦1%)を加え、輸送バッファHBSS(pH7.4)を基底側(BL側)に加え、その後このモデルを37℃および5%CO2 で2時間培養した。その後、先端側及び基底側から採取した試料を、内部標準を含む冷却したCANストップバッファと夫々混合し、LC/MS/MS法により分析して、化合物の見かけの透過係数および流出速度を測定した。また、BL側からAP側方向については、化合物溶液2μMをBL側に加え、輸送バッファHBSSをAP側に加えたこと以外は上記と同じ操作であった。評価は二重に行った。
本発明の化合物は、対照よりも優れた膜透過性を有し、これにより、医薬組成物のバイオアベイラビリティが拡張することを示す。
化合物3A−2(0.54g,2.28mmol)を10分間撹拌して、THF/MeOH(v/v=1:1,全部で20mL)及び飽和塩化アンモニウム(10mL)の水溶液中で、溶解した。亜鉛粉末(1.6g)をひとまとまりで加えて、混合物を室温で1時間攪拌した。TLCが反応の完了を示した後、反応混合物を減圧下で濾過及び濃縮し、粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより分離して化合物4A−2(420mg,収率88.97%)を得た。
n−ブタノール(2mL)に化合物4A−3(30mg,0.135mmol)、化合物5A−2(47mg,0.135mmol)を加え、その後攪拌しながら、p−トルエンスルホン酸(23.3mg,0.135mmol)を加えた。混合物を100℃まで加熱し、5時間撹拌した。TLCが反応の完了を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより精製及び分離して、オフホワイトの固体生成物の化合物I−5(59mg,収率81.8%)を得た。
n−ブタノール(2mL)に化合物4A−4(40mg,0.137mmol)、化合物5A−3(48mg,0.137mmol)を加え、その後攪拌しながら、p−トルエンスルホン酸(24mg,0.137mmol)を加えた。混合物を100℃まで加熱し、5時間撹拌した。TLCが反応の完了を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を生じさせ、更に、カラムクロマトグラフィにより精製及び分離して、オフホワイトの固体生成物の化合物I−8(25mg,収率30%)を得た。
LCMS:t=3.17分,560.1(M+H + )。
LCMS:t=3.50分,596.2(M+H+)。
LCMS:t=3.42分,571.1(M+H + )。
LCMS:t=3.38分,593.1(M+H + )。
LCMS:t=3.25分,529.1(M+H + )。
LCMS:t=3.43分,557.2(M+H + )。
LCMS:t=3.63分,562.1(M+H + )
LCMS:t=3.39分,574.1(M+H + )。
LCMS:t=3.75分,595.14(M+H + )。
LCMS:t=3.52分,574.3(M+H + )。
LCMS:t=3.05分,605.2(M+H+ )。
LCMS:t=3.62分,627.2(M+H+ )。
LCMS:t=3.42分,605.3(M+H+ )。
医薬のスクリーニング段階では、候補化合物の動的溶解度をハイスループットスクリーニングにおいて評価し、より高い溶解性を示す結果は、インビトロおよびインビボでより信頼できる証拠を提供するのに役立つ。試験される水相のpH値は、動的溶解度のpH依存性のために、常にpH7.4であることが指定され、体液のpH値に等しかった。
インビトロでの代謝安定性評価において、第I相反応における化合物のクリアランス速度を評価し、クリアランス速度に基づいて、インビボでの肝細胞における内因的クリアランス速度を予測した。ヒトおよびラットの肝臓ミクロソームにおける本化合物の代謝安定性を、インビトロでの代謝安定性評価で評価した。対照は、クリゾチニブおよびセリチニブLDK378である。
ヒト結腸癌細胞であるCaco−2細胞は、小腸での吸収速度を研究するためにインビトロのモデルとして広く使用されている。Caco−2細胞の単層は、腸の吸収の間の受動拡散および能動輸送を評価するために一般的に適用されてきた。我々の開示では、化合物の膜透過性を、糖タンパク質(P−gp)および乳癌耐性タンパク質(BCRP)を含む流出輸送体の強力な阻害剤であるGF120918Aの存在下で、Caco−2細胞単層モデルで評価し、小腸上の化合物の吸収が予測された。対照は、クリゾチニブおよびセリチニブ(LDK378)である。
Claims (17)
- 式Iの化合物又は製薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物、代謝物又はプロドラッグであり、
R2 は、水素、ハロゲン、C1-6 アルキル基、C1-6 アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-6 アルキル基、又はハロゲン置換のC1-6 アルコキシ基から選択される。
R3 は、任意で置換されたピペラジニル基、任意で置換されたモルホリニル基、任意で置換されたピペリジル基、任意で置換されたシクロヘキシルアミニル基、任意で置換されたC1-2 アルキル基、任意で置換された1,2,3,6−テトラヒドロピリジル基から選択され、置換されたC1-2 アルキル基における置換基は任意で置換されたピペリジル基であり、
R4 は、水素、又はC1-6 アルキル基であり、
R5 は、水素、塩素、ヒドロキシル基、シアノ基、C1-6 アルキル基、C1-6 アルコキシ基、又はハロゲン置換のC1-6 アルコキシ基から選択されることを特徴とする化合物。 - R1 は、5−又は6−員環のヘテロシクリル基、5−又は6−員環のアリール基、又は1以上のS(O)pR6基で置換された5−又は6−員環のヘテロアリール基から選択され、
R2 は、水素、ハロゲン、C1-6 アルキル基、C1-6 アルコキシ基、又はハロゲン置換のC1-6 アルコキシ基から選択され、
R3 は、任意で置換されたピペラジニル基、任意で置換されたモルホリニル基、任意で置換されたピペリジル基、任意で置換されたメチル基、任意で置換された1,2,3,6−テトラヒドロピリジル基から選択され、任意で置換されたメチル基における置換基は任意で置換されたピペリジル基であり、前記任意で置換されたピペラジニル基、前記任意で置換されたモルホリニル基、前記任意で置換されたピペリジル基、前記任意で置換された1,2,3,6−テトラヒドロピリジル基は、C1-6 アルキル基、ヒドロキシル基、C1-6 アルキルアミノ基、C1-6 アルコキシ基、オキソ基(=O)、C1-6 アシル基、モルホリニル基、C1-6 アルキルモルホリニル基、ピペラジニル基、C1-6 アルキルピペラジニル基、C1-6 アシルピペラジニル基、ヒドロキシルC1-6 アルキルピペラジニル基、ピペリジル基又はC1-6 アルキルアミノピペリジル基から選択される1以上の置換基で任意で置換され、
R4 は、水素、又はC1-6 アルキル基であり、
R5 は、塩素、又はハロゲン置換のC1-6 アルコキシ基であり、
R6 は、C1-4 アルキル基であり、
pは2であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物を備える医薬組成物。
- キナーゼ、好ましくは未分化リンパ腫キナーゼの阻害、癌の治療若しくは予防、又は癌細胞の増殖の抑制をすることを特徴とする請求項5に記載の医薬組成物。
- 癌が肺癌または未分化大細胞非ホジキンリンパ腫であることを特徴とする請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記肺癌が非小細胞肺癌であることを特徴とする請求項7に記載の医薬組成物。
- 請求項1から請求項4までのいずれか一項に記載の化合物とは異なる第2の治療剤をさらに含み、前記第2の治療剤は、キナーゼ、好ましくは未分化型リンパ腫キナーゼの阻害、癌の治療又は予防、又は癌細胞の増殖の抑制に使用されることを特徴とする請求項7又は請求項8に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容されるキャリア、賦形剤、希釈剤、補助剤、媒介物、またはそれらの組み合わせを更に備えることを特徴とする請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、錠剤、カプセル、注射剤、粉末注射剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁液またはエアロゾルの形態であることを特徴とする請求項10に記載の医薬組成物。
- キナーゼ、好ましくは未分化リンパ腫キナーゼの阻害、癌の治療若しくは予防、又は癌細胞の増殖の抑制のための医薬の合成における請求項1から請求項4までのいずれか1項に記載の化合物又は請求項5〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
- 前記癌が肺癌又は未分化大細胞非ホジキンリンパ腫であることを特徴とする請求項12に記載の使用。
- 前記肺癌が非小細胞肺癌であることを特徴とする請求項13に記載の使用。
- キナーゼ、好ましくは未分化リンパ腫キナーゼの阻害、癌の治療若しくは予防、又は癌細胞の増殖の抑制に使用する請求項1から請求項4までのいずれか1項に記載の化合物又は請求項5〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- キナーゼ、好ましくは未分化リンパ腫キナーゼを阻害する方法、癌の治療若しくは予防、及び/又は癌細胞の増殖の抑制をする方法であって、請求項1から請求項4までのいずれか1項に記載の化合物又は請求項5〜11のいずれか一項に記載の医薬組成物を治療有効量、被験体に投与することを含む方法。
- 請求項1から請求項4までのいずれか1項に記載の化合物、又は請求項5から請求項11までのいずれか1項に記載の医薬組成物を治療有効量、被験体に投与することを含む、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)の活性に関連する腫瘍を治療する方法。
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