JP7219511B2 - 2,4-ジアミノピリミジン誘導体およびその適用 - Google Patents
2,4-ジアミノピリミジン誘導体およびその適用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7219511B2 JP7219511B2 JP2021538419A JP2021538419A JP7219511B2 JP 7219511 B2 JP7219511 B2 JP 7219511B2 JP 2021538419 A JP2021538419 A JP 2021538419A JP 2021538419 A JP2021538419 A JP 2021538419A JP 7219511 B2 JP7219511 B2 JP 7219511B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cancer
- group
- compound
- alkyl
- halogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本発明は、2,4-ジアミノピリミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または立体異性体に関する。また、本発明は、この化合物の調製方法であって、ALK2キナーゼ媒介性病理学的特徴を有する疾患を治療する際に個別または他の薬物と組合せて使用される当該化合物の調製方法および当該化合物の適用に関する。
身体の鉄分バランスは、十二指腸からの鉄分吸収、マクロファージにおける老化赤血球の鉄分リサイクル、肝臓に貯蔵されている鉄分の動員等を調整・調節することにより維持されている(Ganz T.、Physiol Rev. 2013; 93(4): 1721-1741)。このプロセスにおける重要なコーディネーターは、肝細胞において主に合成される小ペプチドホルモン-ヘプシジン(Krause A. Etc.、FEBS Lett.2000; 480(2-3):147-150; Pigeon C. Etc.、J Biol Chem. 2001; 276(11):7811-7819; Park CH. Etc.、J Biol Chem. 2001; 276(11): 7806-7810)である。ヘプシジンは、フェロポルチン(FPN1)に結合し、その内在化および分解を誘導することによって、単球/マクロファージからの十二指腸の鉄分吸収および鉄分産出を減少させる(Hentze MW. Etc., Cell. 2010; 142(1): 24-38; Nemeth E. Etc.、Science. 2004; 306(5704): 2090-2093; Theurl I. Etc.、Blood. 2009; 113(21):5277-5286)。したがって、血清ヘプシジン濃度の上昇は、網内系における鉄貯蔵を増強し、利用可能な鉄を減少させるとともに、鉄欠乏赤血球の生成をもたらす。ヘプシジンの発現が異常に上昇すると、人体に重度の機能性鉄欠乏性貧血を引き起こす可能性があり、慢性疾患に伴う貧血(ACD)の病態生理の核心をなす(Weiss G. Etc.、 N Engl J Med. 2005; 352(10): 1011-1023)。肝臓におけるヘプシジンの転写は主に、体内での鉄貯蔵、赤血球製造に対する鉄需要、低酸素症および炎症を含むいくつかの因子により影響される。骨形成蛋白質(BMP)はこれらの因子を仲介し、BMP受容体(BMPR)-SMAD信号の活性化を介してヘプシジン転写の誘導を駆動する重要な役割を果たす。(Wang RH. Etc.、Cell Metab. 2005; 2(6):399-409; Andriopoulos B Jr. Etc.、Nat Genet. 2009; 41(4):482-487; Meynard D. Et al.、 Nat Genet. 2009; 41(4): 478-481; Zhao N. Etc.、J Clin Invest. 2013; 123(6): 2337-2343)。BMPRアクチビン受容体様キナーゼ2(ALK2)およびALK3は、この過程で重要な役割を示している。ALK2またはALK3の肝臓特異的欠失は、BMPリガンド結合後のヘプシジンの製造の誘発を遮断し、マウスにおける鉄過剰負荷をもたらす(Steinbicker AU. Etc.、Blood. 2011; 118(15): 4224-4230)。
(発明の概要)
本発明の目的は、式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または立体異性体を提供することである;
X、YおよびZは、-O-、-NR7-、-S-、-CO-、-SO2-、-SO-,および-(CR7R8)pからなる群からそれぞれ独立して選択され、;
R1は、-H、ハロゲン、-OH、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-(CH2)qNR9R10-、-CONR9R10、-NO2、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、ヘテロアルキル、3-8員シクロアルキル、飽和または不飽和ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、任意に置換されていてもよい)、;
R2は、-H、ハロゲン、-OH、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-(CH2)qNR9R10-、-CONR9R10、-NO2、-C1-6アリキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、ヘテロアルキル、-OR9、-COR9、-COOR9、および-NR9COR10からなる群から選択され(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアルキルが任意に置換されていてもよい)、;
R3とR4とは、それぞれ独立して、-H、ハロゲン、-OH、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-(CH2)qNR9R10-、-CONR9R10、-NO2、-C1-6アリキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、ヘテロアルキル、-OR9、-COR9、-COOR9、-SO2R9、-NR9COR10、-NR9CONR10R11、-NR9CO2R10、-NR9SO2NR10R11、およびNR9SO2R10からなる群から選択され(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアルキルが任意に置換されていてもよい)、;
R5は、-H、ハロゲン、-OH、-CN、-CF3、-NO2、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、およびヘテロアルキルからなる群から選択され(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアルキルが任意に置換されていてもよい)、;
R6は、-H、ハロゲン、-OH、-CN、-CF3、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、ヘテロアルキル、および-OR9からなる群から選択され、;
R7とR8とは、それぞれ独立して、-H、ハロゲン、-C1-6アルキル、ヘテロアルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、飽和または不飽和ヘテロシクリル、オキソ、3-8員シクロアルキル、-COR9、-COOR9、および-CONR9R10からなる群から選択され(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、任意に置換されていてもよい)、;
R9、R10およびR11は、それぞれ独立して、-H、ヘテロアルキル、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、3-8員シクロアルキル、飽和または不飽和のヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで(R9およびR10)の組み合わせおよび/または(R10およびR11)の組み合わせは、それらが結合しているN原子と共に、少なくとも1つのR12で置き換えることができる飽和または不飽和の複素環を形成し、各々のR12は、-H、ハロゲン、-C1-6アルキル、およびオキソからなる群から独立して選択され、;
mは、0、1、2または3であり、;
pは1、2または3であり、;
qは、0、1、2または3である。
R1は、任意に置換され得るアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、;
R2は、-H、ハロゲン、-OH、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-(CH2)qNR9R10-、-CONR9R10、-NO2、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、ヘテロアルキル、-OR9、-COR9、-COOR9、および-NR9COR10からなる群から選択され(ここでアルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアルキルが任意に置換されていてもよい)、;
R3とR4とは、各々独立して、-H、ハロゲン、-OH、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-(CH2)qNR9R10-、-CONR9R10、-NO2、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、ヘテロアルキル、-OR9、-COR9、-COOR9、-SO2R9、-NR9COR10、-NR9CONR10R11、-NR9CO2R10、-NR9SO2NR10R11、および-NR9SO2R10からなる群から選択され(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアルキルが任意に置換されていてもよい)、;
R7とR8とは、それぞれ独立して、-H、ハロゲン、-C1-6アルキル、ヘテロアルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、飽和または不飽和ヘテロシクリル、オキソ、3-8員シクロアルキル、-COR9、-COOR9および-CONR9R10からなる群から選択され(式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、任意に置換されていてもよい)、;
R5は、-H、ハロゲン、-OH、-CN、-CF3、-NO2、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、およびヘテロアルキルからなる群から選択され(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアルキルが任意に置換されていてもよく)、;
R6は、-H、ハロゲン、-OH、-CN、-CF3、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、ヘテロアルキル、および-OR9からなる群から選択され、;
R9、R10およびR11は、それぞれ独立して、-H、ヘテロアルキル、-C1アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、3-8員シクロアルキル、飽和または不飽和ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、(R9およびR10)の組み合わせ、および/または(R10およびR11)の組み合わせは、それらが結合しているN原子と共に、少なくとも1つのR12で置き換えることができる飽和または不飽和の複素環を形成し、;
それぞれのR12は、-H、ハロゲン、-C1-6アルキル、およびオキソからなる群から独立に選択され、;
pは1、2または3であり、;
qは、0、1、2または3である。
R1は、任意に置換され得るヘテロアリールからなる群から選択され、;
R2は、-H、ハロゲン、および-C1-6アルキルからなる群から選択され、;
R3とR4とは、それぞれ独立して、-H、ハロゲン、-OH、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-(CH2)qNR9R10-、-CONR9R10、-NO2、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、ヘテロアルキル、-OR9、-COR9、-COOR9、-SO2R9、-NR9COR10、-NR9CONR10R11、-NR9CO2R 10 、-NR9SO2NR10R11および-NR9SO2R10からなる群から選択され(ここでアルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアルキルが任意に置換されていてもよい)、;
R5は、-H、ハロゲン、-OH、-CN、-CF3、-NO2、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、およびヘテロアルキルからなる群から選択され(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアルキルが任意に置換されていてもよい)、;
R7とR8とは、それぞれ独立して、-H、ハロゲン、-C1-6アルキル、ヘテロアルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、飽和または不飽和ヘテロシクリル、オキソ、3-8員シクロアルキル、-COR9、-COOR9、および-CONR9R10からなる群から選択され(ここで、式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、任意に置換されていてもよい)、;
R9、R10およびR11は、それぞれ独立して、-H、ヘテロアルキル、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、3-8員シクロアルキル、飽和または不飽和ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、;
(R9およびR10)の組み合わせ、および/または(R10およびR11)の組み合わせは、それらが結合しているN原子と共に、少なくとも1つのR12で置き換えることができる飽和または不飽和の複素環を形成する、;
各々のR12は、独立して、-H、ハロゲン、-C1-6アルキル、およびオキソからなる群から選択され、;
pは1、2または3であり、;
qは、0、1、2または3である。
X,YおよびZは、それぞれ独立して、-O-、-NR7-、-S-、-CO-、-SO2-、-SO-、および-(CR7R8)p-からなる群から選択され、;
R1は、任意に置換することができるピリジルからなる群から選択され、;
R2は、-H、ハロジェン、および-C1-6アルキルからなる群から選択され、;
R3とR4とは、それぞれ独立して、-H、ハロゲン、-C1-6アルキル、およびヘテロアルキルからなる群から選択され、;
ここで、式中、アルキルまたはヘテロアルキルは、-H、ハロゲン、-C1-4アルキルおよびオキソからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、;
R5は、-H、ハロゲン、-CN、-C1-6アルキル、および-C1-6アルコキシからなる群から選択され、;
R7とR8とは、それぞれ独立に、-H、ハロゲン、アセチルおよび-C1-6アルキルからなる群から選択され、;
式中、アルキルは、-H、ハロゲン、および-C1-4アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、;
pは1または2である。
各々のR1’は、独立して、-H、-C1-6アルキル、-C1-6アルコキシ、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、およびオキソからなる群から選択され、;
R2’は、-H、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、および-CO-C1-6アルキルからなる群から選択され、;
nは、0、1、2、3または4から選択され、;
R1は、
R13は、-H、ハロゲン、-OH、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-NO2、-NH2、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、およびヘテロアルキルからなる群から選択され、;
R2は、-H、ハロゲン、および-C1-6アルキルからなる群から選択され、;
R3とR4とは、それぞれ独立して、-H、ハロゲン、-C1-6アルキル、および-C1-6アルコキシからなる群から選択され、;
ここで、式中、アルキルまたはアルコキシは、-H、ハロゲン、C1-4アルキル、およびオキソからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、;
R5は、-H、ハロゲン、-CN、-C1-6アルキル、および-C1-6アルコキシからなる群から選択される。
R1は、
ここで、
R13は、-H、ハロゲン、および-C1-6アルキルからなる群から選択され、;
R2は、-Hおよび-C1-6アルキルからなる群から選択され、;
R3とR4とは、それぞれ独立して、-H、ハロゲン、-C1-4アルキル、および-C1-4アルコキシからなる群から選択され;
R5は、-H、ハロゲン、-CN、-C1-4アルキル、および-C1-4アルコキシからなる群から選択される。
上記および本明細書の他の場所で使用されるように、以下の用語および略語は、以下に定義される意味を有する。本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、それらが定義されていない場合、当業者によって一般に理解される意味を有する。
-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)など。
本発明を説明するために、具体的な実施例を以下に列挙する。しかしながら、本発明はこれらの実施例に限定されず、以下の実施例は本発明を実施するための方法を提供するだけであり、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。
[スキーム1]
N4-(2,2’-ビピリジン-3-イル)-N2-(3-メトキシ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン (化合物1)
N4-(2,2’-ビピリジン-3-イル)-N2-3-(メトキシ-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン (化合物2)
N4-(2,2’-ビピリジン-3-イル)-5-クロロ-N2-(3-メトキシ-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン (化合物3)
N4-(2,2’-ビピリジン-3-イル)-5-メトキシ-N2-(3-メトキシ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン (化合物4)
N2-(3-メトキシ-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)-N4-(6-メチル-2,2’-ビピリジン-3-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン (化合物5)
1-(4-(4-(4-(2,2’-ビピリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン (化合物6)
1. 化合物のALK2に対する阻害活性試験
PromegaのALK2キナーゼ酵素システムキットを試験に使用した。キナーゼ試験のための試薬を最初に調製した。試薬は、以下を含む;
(1)4×キナーゼ緩衝液250μL(200μM DTTを含む)
(2)5×阻害剤母液、すなわち、試験化合物を、DMSOを用いて10mMの母液中となるように調製し、当該試験化合物を、DMSOを用いて5mM(10mM試験化合物母液20μL+DMSO溶解液20μL)に希釈した。
(3)1×キナーゼ緩衝液(1%DMSO含有)200μL、
(4)1×キナーゼ緩衝液40μL、
(5)キナーゼ溶液115μL、
(6)基質混合物(65μM ATP含有)120μL
次に阻害剤作業液を調製した。すなわち、DMSOを用いて試験化合物を5mMの母液となるように調製し、5mMの母液1μLを採取し、99μL 1×キナーゼ緩衝液を加えて50000nMの濃度に希釈し、この濃度の溶液20μLを採取し、1×キナーゼ緩衝液(1%DMSOを含有する)80μLを加えて10000nMの濃度として、このように5倍希釈して、合計6つの濃度勾配のものを得た。各濃度の化合物1μLを採取し、384ウェルプレートに添加し、次いで2μLキナーゼ溶液(160mM Tris、7.5;80mM MgCl2;0.4mg/ml BSA;200μM DTT;ALK2キナーゼ)を各ウェルに添加し、プレートを室温で20秒間、1000rpmで遠心分離し、25℃で30分間インキュベートした。次いで、ATPおよびキナーゼ基質を含有する混合物2μLを各ウェルに添加し、プレートを1000rpmで20秒間、室温で遠心分離し、25℃で120分間インキュベートした。次に、5μLのADP-Glo(商標)試薬を各ウェルに添加し、プレートを25℃で40分間インキュベートした。次いで、10μLのキナーゼ検出試薬を各ウェルに添加し、プレートを25℃で30分間インキュベートし、次いで試験した。マイクロプレートリーダーを用いて化学ルミネセンス値を測定し、曲線をオリジン7.5にフィットさせ、ALK2キナーゼ活性に対する被験物質のIC50(nM)値を算出した。
指数増殖期のHepG2細胞(ATCC HB-8065)をトリプシン-EDTAで消化し、96ウェルプレートに5000細胞/ウェルで接種し、MEM(10% FBS)培地中で37℃、5%CO2条件下で24時間培養し、試験化合物をDMSOに溶解し、前記培地中で希釈し、勾配濃度でそれぞれの培養ウェルに添加した。試験化合物の調製方法は、10mMの化合物母液を調製し、次いで当該化合物を勾配で希釈した。試験のための化合物の最高濃度は10μMであり、5倍希釈によって合計8つの濃度勾配のものを得た。希釈化合物を、細胞で覆われた96ウェルプレートに、ウェル当たり50μL添加した。化合物を加えた後、37℃、5%CO2で保存したインキュベーターに入れ、さらに48時間インキュベートした。インキュベーションが完了した後、96ウェルプレートを1000rpmで5分間、室温で遠心分離し、上清を採取し、ELISA試料負荷および検出を30分以内に完了した。ヘプシジンELISAキット(Human hepcidin Quantikine ELISA Kit、R&D systems、Cat# DHP250)を使用して、ヘプシジンタンパク質を定量的に検出した。調製された検出試薬は、以下を含む:キャリブレーター希釈液RD5-26 80mL、洗浄緩衝液500mL、基質溶液30mL(発色現像液A 15mLおよびB 15mLを等量で混合し、次いで15分以内に暗所で使用し、各ウェルの最終容量は200μLである)、ヒトヘプシジン標準:組換えヒトヘプシジン標準の最終濃度は、1000、500、250、125、62.5、31.3、15.6、0(pg/mL)である。50μLのアッセイ希釈液RD1-21を各ウェルに添加した。50μLの標準、コントロールまたはサンプルを各ウェルに添加し、ウェルを密封ストリップで覆い、室温で2時間インキュベートした。ウェル内の液体を吸引し、400μLの洗浄緩衝液をウェルに添加してプレートを洗浄し、プレートを合計4回洗浄し、残りの液体を各回吸引した後、次の洗浄を行った。200μLのヒトヘプシジン結合溶液を各ウェルに添加し、新しい密封ストリップを密封し、プレートを室温で2時間インキュベートした。ウェル内の液体を吸引し、400μLの洗浄緩衝液を加えてプレートを洗浄し、プレートを合計4回洗浄し、残りの液体を各回吸引した後、次の洗浄を行った。基質溶液200μLを各ウェルに添加し、ウェルを暗い場所に保ち、室温で30分間インキュベートした。50μLの停止溶液を各ウェルに添加し、ウェルの色は青色から黄色に変化するはずである。ウェル中の色が緑色であるか、または色の変化が一貫していない場合、反応プレートを軽くたたいて、溶液を十分に混合することができる。洗浄および発色後、マイクロプレートリーダーを用いて450nmで吸光度値を測定し、ヒトヘプシジン蛋白質測定の準曲線に従って試験試料中のヘプシジン蛋白質の濃度を計算し、曲線をオリジン7.5ソフトウェアでフィットさせ、試験化合物によるHepG2細胞のヘプシジンプレオテイン産生の抑制に対するIC50(nM)値を計算した。
Claims (11)
- 下記の式(III)で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または立体異性体;
ここで、
X、YおよびZは、それぞれ独立して、-O-、-NR7-、および-(CR7R8)p-からなる群から選択され、;
R1は、ピリジルであり、;
R2は、-H、およびメチルからなる群から選択され;
R3とR4とは、それぞれ独立して、-H、ハロゲン、およびメトキシルからなる群から選択され、;
R5は、-H、ハロゲン、-CN、および-C1-6アルキルからなる群から選択され、;
R7とR8とは、それぞれ独立して、-H、メチル、および-COR 9 からなる群から選択され、;
R9 は水素であり;
pは1または2である。 - 請求項1から4の何れか1項に記載の化合物の治療有効量、またはその薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤もしくは賦形剤を含む医薬組成物。
- ALK2キナーゼ媒介性病理学的特徴を有する疾患を予防および/または治療するための医薬の調製における、請求項1から4の何れか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用、または請求項6に記載の医薬組成物の使用。
- 前記ALK2キナーゼ媒介性病理学的特徴を有する疾患は、貧血である、請求項7に記載の使用。
- 前記ALK2キナーゼ媒介性病理学的特徴を有する疾患は、癌である、請求項7に記載の使用。
- 前記貧血は、慢性疾患の貧血、慢性炎症の貧血、癌および進行性線維性異形成貧血から選択される、請求項8に記載の使用。
- 前記癌は、前立腺癌、乳癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、結腸癌、胃癌、肺癌、肝癌、膀胱癌、膵癌、直腸癌、皮膚癌(メラノーマおよび基底細胞癌を含む)、口腔癌、骨癌、卵巣癌、脳腫瘍、頭頸部癌、中皮性子宮内膜癌、白血病、リンパ腫、食道癌、腎臓癌、甲状腺癌、骨髄腫、絨毛癌、精巣腫瘍、神経膠腫、膠芽腫、卵管腫瘍、骨髄線維症、真性赤血球増加症、および本態性血小板血症からなる群から選択される、請求項9に記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201811594666.9A CN111362922A (zh) | 2018-12-26 | 2018-12-26 | 2,4-二氨基嘧啶衍生物及其用途 |
CN201811594666.9 | 2018-12-26 | ||
PCT/CN2019/128245 WO2020135488A1 (zh) | 2018-12-26 | 2019-12-25 | 2,4-二氨基嘧啶衍生物及其用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022517745A JP2022517745A (ja) | 2022-03-10 |
JP7219511B2 true JP7219511B2 (ja) | 2023-02-08 |
Family
ID=71126365
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021538419A Active JP7219511B2 (ja) | 2018-12-26 | 2019-12-25 | 2,4-ジアミノピリミジン誘導体およびその適用 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220177448A1 (ja) |
EP (1) | EP3904347A4 (ja) |
JP (1) | JP7219511B2 (ja) |
CN (2) | CN111362922A (ja) |
WO (1) | WO2020135488A1 (ja) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016513661A (ja) | 2013-03-14 | 2016-05-16 | トレロ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Jak2およびalk2阻害剤およびその使用方法 |
JP2017516825A (ja) | 2014-05-30 | 2017-06-22 | ベイジン・パール・バイオテクノロジー・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Alkキナーゼ阻害剤並びにその調製方法及び使用 |
JP2018532759A (ja) | 2015-11-05 | 2018-11-08 | 湖北生物医薬産業技術研究院有限公司Hubei Bio−Pharmaceutical Industrial Technological Institute Inc. | ピリミジン誘導体及びその使用 |
CN104672214B (zh) | 2013-12-03 | 2019-04-12 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 具有alk抑制活性的化合物及其制备与用途 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0206215D0 (en) * | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2003095448A1 (en) * | 2002-05-06 | 2003-11-20 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders |
CA2696824A1 (en) * | 2007-08-28 | 2009-03-12 | Irm Llc | Compounds and compositions as kinase inhibitors |
JP5584215B2 (ja) * | 2008-09-02 | 2014-09-03 | ノバルティス アーゲー | ヘテロ環pimキナーゼ阻害剤 |
DK3185868T3 (da) * | 2014-08-25 | 2022-05-23 | Salk Inst For Biological Studi | Hidtil ukendte ULK1-inhibitorer og fremgangsmåder til anvendelse af samme |
CN105130959B (zh) * | 2015-09-18 | 2018-08-03 | 上海吉铠医药科技有限公司 | 嘧啶衍生物pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用 |
-
2018
- 2018-12-26 CN CN201811594666.9A patent/CN111362922A/zh not_active Withdrawn
-
2019
- 2019-12-25 US US17/418,550 patent/US20220177448A1/en active Pending
- 2019-12-25 EP EP19902320.1A patent/EP3904347A4/en active Pending
- 2019-12-25 JP JP2021538419A patent/JP7219511B2/ja active Active
- 2019-12-25 WO PCT/CN2019/128245 patent/WO2020135488A1/zh unknown
- 2019-12-25 CN CN201980085616.4A patent/CN113227072B/zh active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016513661A (ja) | 2013-03-14 | 2016-05-16 | トレロ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Jak2およびalk2阻害剤およびその使用方法 |
CN104672214B (zh) | 2013-12-03 | 2019-04-12 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 具有alk抑制活性的化合物及其制备与用途 |
JP2017516825A (ja) | 2014-05-30 | 2017-06-22 | ベイジン・パール・バイオテクノロジー・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Alkキナーゼ阻害剤並びにその調製方法及び使用 |
JP2018532759A (ja) | 2015-11-05 | 2018-11-08 | 湖北生物医薬産業技術研究院有限公司Hubei Bio−Pharmaceutical Industrial Technological Institute Inc. | ピリミジン誘導体及びその使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3904347A1 (en) | 2021-11-03 |
WO2020135488A1 (zh) | 2020-07-02 |
CN111362922A (zh) | 2020-07-03 |
JP2022517745A (ja) | 2022-03-10 |
US20220177448A1 (en) | 2022-06-09 |
EP3904347A4 (en) | 2022-09-14 |
CN113227072B (zh) | 2023-07-18 |
CN113227072A (zh) | 2021-08-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2016323399B2 (en) | 8-(6-(3-(amino)propoxy)-3-pyridyl)-1 -isopropyl-imidazo(4,5-c)quinolin-2-one derivatives as selective modulators of ataxia telangiectasia mutated (ATM) kinase for the treatment of cancer | |
CN104136437B (zh) | N-(5s,6s,9r)-4-(2-氧代-2,3-二氢-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5h-环庚三烯并[b]吡啶-9-基酯半硫酸盐 | |
PT2099797E (pt) | Compostos e composições como inibidores de proteína-quinase | |
BR112016003247B1 (pt) | Composto substituído por quinolina, composição farmacêutica compreendendo o referido composto e seu uso | |
BR122021004509B1 (pt) | Sais de inibidor de pi3k e processos para seu preparo | |
EP3250035A1 (en) | Compounds and their use as bace1 inhibitors | |
KR20090024110A (ko) | 키나제 억제제로서의 3-치환된 N-(아릴- 또는 헤테로아릴)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 | |
TWI822868B (zh) | Fgfr4抑制劑、包含其的藥物組合物及其用途 | |
KR20180114057A (ko) | 피리미딘 7-원 고리 화합물, 이의 제조 방법, 이의 약제학적 조성물, 및 이의 용도 | |
JP2021514011A (ja) | Egfr阻害剤の組合せ医薬製剤およびその使用法 | |
CN113527299B (zh) | 一类含氮稠环类化合物、制备方法和用途 | |
JP2021514012A (ja) | Egfrの分解誘導剤およびその使用法 | |
CN108329258A (zh) | 含缩氨基脲结构的4-苯氧基吡啶类衍生物及其应用 | |
TW202340209A (zh) | 用於治療癌症之環狀2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物 | |
JP2017521489A (ja) | ピリミジン化合物およびその使用方法 | |
JP2021514399A (ja) | Egfrの阻害剤およびその使用法 | |
BR112020010004A2 (pt) | compostos de pirazolopiridinona | |
WO2019024876A1 (zh) | 一种具有fgfr4抑制活性的醛基吡啶衍生物、其制备方法和应用 | |
JP7219511B2 (ja) | 2,4-ジアミノピリミジン誘導体およびその適用 | |
JP2006510727A (ja) | キナーゼモジュレーター | |
KR20090007391A (ko) | 키나제 억제제로서의 3-비치환된 N-(아릴- 또는 헤테로아릴)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 | |
CN109134451A (zh) | 1,3-二取代脲类与硫脲类衍生物及其应用 | |
JP2021514398A (ja) | Egfr阻害剤の組合せ医薬製剤およびその使用法 | |
CN113227080B (zh) | 2,4-二氨基嘧啶衍生物 | |
EP2051985B1 (fr) | Derives de pyrazolo[4,3-d]thiazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210831 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210830 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220810 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220830 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221130 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230110 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230120 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7219511 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |