JP2021514399A - Egfrの阻害剤およびその使用法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2018年2月20日に出願された米国仮特許出願第62/632,817号および2018年10月10日に出願された同第62/744,085号に基づく優先権および利益を主張し、各米国仮特許出願の全内容を参照により援用するものである。
本明細書に記載される研究は、アメリカ国立衛生研究所のNIH助成金第R01 CA201049号による支援を受けた。米国政府は請求の範囲に記載されている発明に対し一定の権利を有する。
それを必要とする対象におけるキナーゼ(例えば、EGFR)を阻害するための、
それを必要とする対象における疾患(例えば、EGFRが関与する疾患)を治療もしくは予防するための、
それを必要とする対象における、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、AZD9291、CO−1686、もしくはWZ4002による治療などの、EGFR標的療法に抵抗性の疾患を治療もしくは予防するための、
その細胞が活性型EGFRもしくは活性型ERBB2を含む、それを必要とする対象におけるがんを治療もしくは予防するための、または
がんの治療もしくは予防のためにEGFR阻害もしくはERBB2阻害が必要であると特定された対象におけるがんを治療もしくは予防するための、
医薬品の製造で使用される、式Iaもしくは式Ibの化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物に関する。
それを必要とする対象におけるキナーゼ(例えば、EGFR)を阻害するための、
それを必要とする対象における疾患(例えば、EGFRが関与する疾患)を治療もしくは予防するための、
それを必要とする対象における、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、AZD9291、CO−1686、もしくはWZ4002による治療などの、EGFR標的療法に抵抗性の疾患を治療もしくは予防するための、
その細胞が活性型EGFRもしくは活性型ERBB2を含む、それを必要とする対象におけるがんを治療もしくは予防するための、または
がんの治療もしくは予防のためにEGFR阻害もしくはERBB2阻害が必要であると特定された対象におけるがんを治療もしくは予防するための、
医薬品の製造で使用される、式Iaもしくは式Ibの化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物、およびEGFRの二量体形成を抑制する第二の薬剤に関する。
それを必要とする対象におけるキナーゼ(例えば、EGFR)を阻害するための、
それを必要とする対象における疾患(例えば、EGFRが関与する疾患)を治療もしくは予防するための、
それを必要とする対象における、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、AZD9291、CO−1686、もしくはWZ4002による治療などの、EGFR標的療法に抵抗性の疾患を治療もしくは予防するための、
その細胞が活性型EGFRもしくは活性型ERBB2を含む、それを必要とする対象におけるがんを治療もしくは予防するための、または
がんの治療もしくは予防のためにEGFR阻害もしくはERBB2阻害が必要であると特定された対象におけるがんを治療もしくは予防するための、
式Iaもしくは式Ibの化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物に関する。
それを必要とする対象におけるキナーゼ(例えば、EGFR)を阻害するための、
それを必要とする対象における疾患(例えば、EGFRが関与する疾患)を治療もしくは予防するための、
それを必要とする対象における、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、AZD9291、CO−1686、もしくはWZ4002による治療などの、EGFR標的療法に抵抗性の疾患を治療もしくは予防するための、
その細胞が活性型EGFRもしくは活性型ERBB2を含む、それを必要とする対象におけるがんを治療もしくは予防するための、または
がんの治療もしくは予防のためにEGFR阻害もしくはERBB2阻害が必要であると特定された対象におけるがんを治療もしくは予防するための、
式Iaもしくは式Ibの化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物、およびEGFRの二量体形成を抑制する第二の薬剤に関する。
それを必要とする対象におけるキナーゼ(例えば、EGFR)を阻害するための、
それを必要とする対象における疾患(例えば、EGFRが関与する疾患)を治療もしくは予防するための、
それを必要とする対象における、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、AZD9291、CO−1686、もしくはWZ4002による治療などの、EGFR標的療法に抵抗性の疾患を治療もしくは予防するための、
その細胞が活性型EGFRもしくは活性型ERBB2を含む、それを必要とする対象におけるがんを治療もしくは予防するための、または
がんの治療もしくは予防のためにEGFR阻害もしくはERBB2阻害が必要であると特定された対象におけるがんを治療もしくは予防するための、
医薬品の製造における、式Iaもしくは式Ibの化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物の使用に関する。
それを必要とする対象におけるキナーゼ(例えば、EGFR)を阻害するための、
それを必要とする対象における疾患(例えば、EGFRが関与する疾患)を治療もしくは予防するための、
それを必要とする対象における、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、AZD9291、CO−1686、もしくはWZ4002による治療などの、EGFR標的療法に抵抗性の疾患を治療もしくは予防するための、
その細胞が活性型EGFRもしくは活性型ERBB2を含む、それを必要とする対象におけるがんを治療もしくは予防するための、または
がんの治療もしくは予防のためにEGFR阻害もしくはERBB2阻害が必要であると特定された対象におけるがんを治療もしくは予防するための、
医薬品の製造における、式Iaもしくは式Ibの化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物、およびEGFRの二量体形成を抑制する第二の薬剤の使用に関する。
それを必要とする対象におけるキナーゼ(例えば、EGFR)を阻害する際の、
それを必要とする対象における疾患(例えば、EGFRが関与する疾患)を治療もしくは予防する際の、
それを必要とする対象における、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、AZD9291、CO−1686、もしくはWZ4002による治療などの、EGFR標的療法に抵抗性の疾患を治療もしくは予防する際の、
その細胞が活性型EGFRもしくは活性型ERBB2を含む、それを必要とする対象におけるがんを治療もしくは予防する際の、または
がんの治療もしくは予防のためにEGFR阻害もしくはERBB2阻害が必要であると特定された対象におけるがんを治療もしくは予防する際の、
式Iaもしくは式Ibの化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物の使用に関する。
それを必要とする対象におけるキナーゼ(例えば、EGFR)を阻害する際の、
それを必要とする対象における疾患(例えば、EGFRが関与する疾患)を治療もしくは予防する際の、
それを必要とする対象における、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、AZD9291、CO−1686、もしくはWZ4002による治療などの、EGFR標的療法に抵抗性の疾患を治療もしくは予防する際の、
その細胞が活性型EGFRもしくは活性型ERBB2を含む、それを必要とする対象におけるがんを治療もしくは予防する際の、または
がんの治療もしくは予防のためにEGFR阻害もしくはERBB2阻害が必要であると特定された対象におけるがんを治療もしくは予防する際の、
式Iaもしくは式Ibの化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物、およびEGFRの二量体形成を抑制する第二の薬剤の使用に関する。
本願の化合物は、EGFRをアロステリックに調節するジベンゾジアゼピノン系化合物である。第1態様において、本願は、式IaもしくはIbの化合物、
Zは結合、O、NH、またはSであり;
A1は、フェニル、または1個の5員環もしくは6員環とN、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、前記フェニルまたはヘテロアリールは1または複数のRA1で置換されており;
RA1はそれぞれ独立して、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のハロアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のハロアルコキシ、OH、ハロゲン、CN、フェニル、炭素数3〜6のシクロアルキル、1個の5員環もしくは6員環とN、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール、または、1個の5員環もしくは6員環とN、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、所望により、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のハロアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のハロアルコキシ、OH、およびハロゲンから独立して選択される1または複数の置換基で置換されており、あるいは、
2個のRA1が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、フェニル、炭素数3〜6のシクロアルキル、または、N、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環を形成し、所望により、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のハロアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のハロアルコキシ、OH、およびハロゲンから独立して選択される1または複数の置換基で置換されており;
nは0、1、2、または3であり;
R2はそれぞれ独立して、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のハロアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のハロアルコキシ、OH、ハロゲン、またはCNであり;
mはそれぞれ独立して、0、1、2、または3であり;
A2は、フェニル、または1個の5員環もしくは6員環とN、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、所望により、前記フェニルまたはヘテロアリールは1または複数のRA2で置換されており;
RA2はそれぞれ独立して、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のハロアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のハロアルコキシ、OH、ハロゲン、CN、フェニル、炭素数3〜6のシクロアルキル、1個の5員環もしくは6員環とN、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール、または、1個の5員環もしくは6員環とN、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、所望により、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のハロアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のハロアルコキシ、OH、およびハロゲンから独立して選択される1または複数の置換基で置換されており、あるいは、
2個のRA2が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、フェニル、炭素数3〜6のシクロアルキル、または、N、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環を形成し、所望により、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のハロアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のハロアルコキシ、OH、およびハロゲンから独立して選択される1または複数の置換基で置換されており;
X1、X2、X3、およびX4はそれぞれ独立してNまたはCRXであり、ただし、X1、X2、X3、およびX4のうち少なくとも2つはCRXであり;
X5、X6、X7、およびX8はそれぞれ独立してNまたはCRXであり;
RXはそれぞれ独立して、H、NRn1Rn2,、NR3C(O)R4、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のハロアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のハロアルコキシ、OH、ハロゲン、CN、フェニル、炭素数3〜6のシクロアルキル、1個の5員環もしくは6員環とN、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール、または、1個の5員環もしくは6員環とN、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、所望により、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のハロアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のハロアルコキシ、OH、およびハロゲンから独立して選択される1または複数の置換基で置換されており;
各Rn1および各Rn2は独立して、Hまたは炭素数1〜4のアルキルであり;
R3はそれぞれ独立して、Hまたは炭素数1〜4のアルキルであり;
R4はそれぞれ独立して、炭素数1〜4のアルキルであり;
R1はH、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のハロアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のハロアルコキシ、OH、ハロゲン、CN、または(CH2)m−A3であり;
A3は、フェニル、炭素数3〜6のシクロアルキル、1個の5員環もしくは6員環とN、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール、または、1個の5員環もしくは6員環とN、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のハロアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のハロアルコキシ、OH、およびハロゲンから独立して選択される1または複数の置換基で所望により置換されている、上記の化合、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物に関する。
Z、A1、A2、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、RA1、RA2、Rn1、Rn2、R3、R4、およびRXはそれぞれ式Iaまたは式Ibで定義された通りであり;
pは0、1、2、または3である。
X5、X7、X8、RA1、RA2、Rn1、Rn2、R3、R4、およびRXはそれぞれ式Iaまたは式Ibで定義された通りであり;
pは0、1、2、または3であり;
qは0、1、2、3、4、または5であり;
rは0、1、2、3、4、または5である。
X5、X7、X8、RA1、RA2、Rn1、Rn2、R3、R4、およびRXはそれぞれ式Iaまたは式Ibで定義された通りであり;
pは0、1、2、または3であり;
qは0、1、2、3、4、または5であり;
rは0、1、2、3、4、または5である。
X5、X7、X8、RA1、RA2、Rn1、Rn2、R3、R4、およびRXはそれぞれ式Iaまたは式Ibで定義された通りであり;
pは0、1、2、または3であり;
qは0、1、2、3、4、または5である。
以下、本願の説明に使用される各種用語の定義を列挙する。これらの定義は、個々に、またはより大きなグループの一部として、特定の場合で別段の限定がない限り、本明細書および特許請求の範囲の全体を通じて使用される用語に適用される。
化合物の合成法
生化学的アッセイ
EGFRの生化学的アッセイは、均一時間分解蛍光(HTRF)アッセイを用いて実施する。反応混合物として、ビオチン−Lck−ペプチド基質、野生型または変異型のEGFR酵素を反応緩衝液に含有させる。種々のキナーゼ活性およびATP濃度に対応するように酵素濃度を調整する。本願の化合物を上記アッセイ用混合物に希釈し、12点の阻害曲線を用いてIC50値を求める。
細胞を、プロテアーゼ阻害剤およびホスファターゼ阻害剤を含有する細胞溶解バッファーで溶解し、プレートを振盪する。分析のため、各ウェルから一定分量を準備済みELISAプレートに移す。回収および播種後、細胞をEGFを含有する培地またはEGFを含有しない培地で前処理する。その後、本願の化合物を添加し、上記のEGFR生化学的アッセイを用いてIC50値を求める。
細胞ライセート間でタンパク質含有量を均等にし、泳動バッファーと共にゲルにロードする。メンブレンを一次抗体でプローブし、その後洗浄する。HRP結合型二次抗体を添加し、その後洗浄する。HRP基質試薬を用いてHRPを検出し、撮像装置で記録する。
細胞株を培地中に播種する。次に、本願の化合物を連続希釈し、上記細胞に加える。発光の読み取りにより細胞生存率を測定する。非線形回帰曲線当てはめによりデータを解析する。
別の態様では、本願は、キナーゼを本明細書で開示される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物と接触させることを含む、キナーゼを阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、キナーゼは変異システイン残基を含む。別の実施形態では、変異システイン残基は、EGFR内のCys797に相当する位置またはその付近に位置しており、例えば、Jak3、Blk、Bmx、Btk、HER2(ErbB2)、HER4(ErbB4)、Itk、Tec、およびTxkにおけるそのような位置が挙げられる。いくつかの実施形態では、キナーゼはEGFRである。いくつかの実施形態では、キナーゼはHerキナーゼである。他の実施形態では、上記方法は、キナーゼ二量体形成を抑制する第二の薬剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、キナーゼの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、抗体である。別の実施形態では、第二の薬剤は、EGFRの二量体形成を抑制する。別の実施形態では、EGFRの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。別の実施形態では、EGFRの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブである。
医薬組成物
特に記載がない限り、出発物質、試薬、および溶媒は商業的供給業者から購入し、さらなる精製なしで使用した。全ての反応は、Acquity UPLC(登録商標)BEH C18カラム(2.1×50mm、1.7μm粒径)を備えたウォーターズ社製Acquity UPLC/MSシステム(ウォーターズ社製PDA eλ検出器、QDa検出器、サンプルマネージャ-FL、バイナリーソルベントマネージャ)でモニターした:溶媒の勾配=0分の時点で85%のA、1.6分の時点で1%のA;溶媒A=0.1%ギ酸水溶液;溶媒B=アセトニトリル中0.1%ギ酸;流速:0.6mL/分。反応産物は、テレダイン・イスコ社製RediSep(登録商標)Rfカラム(4g、12g、24g、40g、または80g)を備えたCombiFlash(登録商標)Rfと、SunFire(商標)Prep C18カラム(19×100mm、5μm粒径)を備えたウォーターズ社製HPLCシステムとを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した:溶媒勾配=0分の時点で80%のA、25分の時点で10%のA;溶媒A=0.035%TFA水溶液;溶媒B=MeOH中0.035%TFA;流速:25mL/分。1H NMRスペクトルを500MHz ブルカー社製Avance III分光計で記録した。化学シフト値は、1H NMRおよび13C NMRにおいて、メタノール(δ=3.30)、クロロホルム(δ=7.24)またはジメチルスルホキシド(δ=2.50)を基準として報告されている。データは、br=ブロード、s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、m=マルチプレットとして報告されている。
atm 気圧
br ブロード
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
ESI エレクトロスプレーイオン化
EtOAc 酢酸エチル
HCl 塩酸
h 時間
HATU ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロ−フォスフェート
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析
m 多重線
MeOH メタノール
MHz メガヘルツ
min 分
MS 質量分析
NMR 核磁気共鳴
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
ppm 百万分率
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
Xphos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,4′,6′−トリイソプロピルビフェニル
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 5H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 6.0, 8.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 2.7, 8.4 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H); LC/MS (ESI) m/z 396.73 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 5H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 6.0, 8.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 2.7, 8.4 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H); LC/MS (ESI) m/z 396.73 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 5H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.93 - 6.88 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.40 - 3.36 (m, 4H), 3.27 - 3.22 (m, 4H); LC/MS (ESI) m/z 479.53 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 5H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 4H), 6.95 - 6.86 (m, 5H), 5.24 (s, 2H), 3.10 - 3.03 (m, 4H), 2.46 - 2.40 (m, 4H), 2.21 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 508.90 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 5H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 4H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 3H), 5.24 (s, 2H), 3.22 - 3.18 (m, 4H), 3.14 - 3.10 (m, 4H); LC/MS (ESI) m/z 494.91 [M+H]+。
Ba/F3細胞増殖モデル
L858R、欠失E746_A750、L858R/T790M、欠失E746_A750/T790M、L858R/T790M/C797S、および欠失/T790M/C797S変異型EGFRを有するBa/F3細胞は、以前に報告されたものである(Zhou et al., Nature 462, (2009), 1070-1074)。全ての細胞株は、10%FBS 100ユニット/mLのペニシリン、100ユニット/mLのストレプトマイシン、および2mMのグルタミンを添加したRPMI1640(Cellgro;メディアテック社、ハーンドン、カリフォルニア州)中で維持した。L858R細胞は、5%FBS、100ユニット/mLのペニシリン、100ユニット/mLのストレプトマイシン、および2mMのグルタミンを添加したACL−4培地(インビトロジェン社、カールズバッド、カリフォルニア州)中で維持した。EGFR I941R変異は、製造業者の取扱説明書に従いQuick Change Site−Directed Mutagenesis kit(ストラタジーン社;ラ・ホーヤ、カリフォルニア州)を用いて、部位特異的変異誘発によって導入した。全てのコンストラクトはDNA塩基配列決定法で確認を行った。BD Creator(商標)System(BDバイオサイエンス社)を用いて、これらのコンストラクトをレトロウイルスベクターJP1540に組み入れた。以前の報告の通りに(Zhou 2009)、標準的なプロトコールに従って、Ba/F3細胞にレトロウイルスを感染させた。ピューロマイシン(2μg/ml)中でセレクションにかけることにより安定なクローンを得た。
ヒトEGFRの第696〜第1022残基(野生型配列、並びにL858R変異型配列、L858R/T790M変異型配列、T790M変異型配列、およびT790M/V948R変異型配列を含む)に及ぶコンストラクトを、基本的にはYun et al., PNAS 105, 2070-2075 (2008); Yun et al., Cancer Cell 11, 217-227 (2007)に記載の通りに、Sf9昆虫細胞での発現用に、pTriEXシステム(ノバジェン社)を用いて、GST融合形式で作製した。確立された手順(Yun 2008; Yun 2007)に従って、EGFRキナーゼタンパク質を、グルタチオン−アフィニティークロマトグラフィーで精製し、その後、TEVまたはトロンビンによる切断の後に分子ふるいクロマトグラフィーを行って、GST融合パートナーを除去した。
精製後のEGFR−L858R/T790M酵素について、HTRFベースの生化学的アッセイ形式を用いて、本願の化合物に対するスクリーニングを行った。このスクリーングは、単一の化合物濃度(12.5μM)を用いて、1μM ATPにて実施した。上から1322個のヒットをIC50の追跡確認用にピックした。1μM ATPおよび1mM ATPの両方でIC50値を求めることで、ATP競合的化合物とATP非競合的化合物の両方を特定した。また、ヒットの野生型EGFRに対するカウンタースクリーングを行って、変異選択性を評価した。
EGFR生化学的アッセイを、上記の通りに、均一時間分解蛍光(HTRF)アッセイを用いて実施した。反応混合物は、1μM ビオチン−Lck−ペプチド基質、野生型または変異型のEGFR酵素を、反応緩衝液(50mM HEPES pH7.1、10mM MgCl2、0.01%BSA、1mM TCEP、および0.1mM Na3VO4)中に、最終体積が10μLになるように含ませたものとした。酵素濃度はキナーゼ活性およびATP濃度の変動に対応するように調整した(0.2〜0.4nM L858R/T790M;または2〜4nM L858R、または2〜4nM T790M、または40nM 野生型)。全ての反応は、384ウェル白色プレートProxiPlate(商標)Plus(パーキンエルマー社)内で室温で行い、60分の時点で5μLの0.2M EDTAで反応停止した。2.5ngのPT66K(シスバイオ社)および0.05μgのSAXL(プロザイム社)を含有する5μL/ウェルの検出試薬を添加した後、プレートを室温で1時間インキュベートし、EnVisionプレートリーダーで読み取りを行った。IC50を求めるために、本願の化合物をアッセイ用混合物に希釈し(最終DMSOは0.5%)、上記のアッセイ条件下、12点の阻害曲線(50μMから0.000282μMまで)により、デュープリケートでIC50値を求めた。
組織培養
細胞は100μg/mLのペニシリン/ストレプトマイシンを添加した10%FBS/RPMI(ハイクローン#SH30236.01)中で維持した。細胞を0.25%トリプシン/EDTA(ハイクローン #SH30042.1)で回収し、ペニシリン/ストレプトマイシン含有5%FBS/RPMIに再懸濁し、透明底の384ウェル黒色プレート(グライナー社#789068G)内に、50μLの培地中、7,500細胞/ウェルで播種した。細胞を37℃、5%CO2の加湿した組織培養用恒温器内で一晩インキュベートした。50nLピンヘッド(Pin Head)デバイス(パーキンエルマー社)を用いて、細胞を含むプレートに、12点連続希釈した試験化合物を加え、細胞を恒温器に戻し3時間放置した。
HaCaT細胞を10ng/mLのEGF(ペプロテック社(Peprotech)#AF−100−15)で室温で5分間刺激した。恒常的に活性化した変異型EGFRを有する細胞株(H1975およびH3255)はEGFで刺激しなかった。Bio−Tek社製ELx 405 Select(商標)プレートウォッシャーを用いて培地を20μLまで減少させた。プロテアーゼ阻害剤およびホスファターゼ阻害剤を含有する20μLの2X 細胞溶解バッファー(2%トリトンX−100、40mM Tris、pH7.5、2mM EDTA、2mM EGTA、300mM NaCl、2Xコンプリートカクテル阻害剤(ロシュ社#11 697 498 001)、2X Phosphatase Inhibitor Cocktail Set II and Set III(シグマ社#P5726および#P0044))で細胞を溶解した。プレートを20分間振盪した。分析のため、各ウェルから25μL分取し、準備済みのELISAプレートに移した。
ソリッドホワイト384ウェル高結合性ELISAプレート(グライナー社#781074)を、50mM炭酸/炭酸水素(pH9.5)緩衝液中5μg/mLのヤギ抗EGFR捕捉抗体で一晩コーティングした。プレートを1%BSA(シグマ社#A7030)/PBSで室温で1時間ブロッキングし、Bio−Tek社製ELx405 Select(商標)で、100μL/ウェルのTBS−T(20mM Tris、137mM NaCl、0.05%Tween−20)を用いて4回洗浄した。溶解細胞を25μLずつELISAプレートの各ウェルに添加し、穏やかに振盪しながら4℃で一晩インキュベートした。0.2%BSA/TBS−T中1:1,000の抗リン酸化EGFRを添加し、室温で2時間インキュベートした。洗浄後、0.2%BSA/TBS−T中1:2,000の抗ウサギ−HRPを添加し、室温で1時間インキュベートした。SuperSignal ELISA Pico基質を用いて化学発光検出を行った。シグナルをEnVisionプレートリーダーで組込みのUltraLUM設定を用いて読み出した。
ウェスタンブロッティング
H1975細胞株、H3255細胞株、およびHaCaT細胞株を、ペニシリン/ストレプトマイシン含有10%FBS RPMI培地中、500細胞/ウェルで、ソリッドホワイト384ウェルプレート(グライナー社)に播種した。ピンツールを用いて、連続希釈した本願の化合物を50nLずつ細胞に加えた。3日後、製造業者の取扱説明書に従ってCellTiter−Glo(プロメガ社)により細胞生存率を測定した。発光の読み取り値を0.1%DMSO処理細胞および空ウェルに対して正規化した。非線形回帰曲線当てはめによりデータを解析し、EC50値をプロットした。
EGFR−TL(T790M/L858R)マウスおよびEGFR−TD(エクソン19欠失−T790M)マウスは、以前の報告の通りに作製した。EGFR−L858R;T790M;C797S(「TLCS」)変異型マウスコホートは、簡潔には以下の通りに確立した:完全長HuTLCS cDNAを、Quickchange部位特異的変異誘発キット(アジレント・テクノロジー社)を用いた部位特異的変異誘発により作製し、さらに、DNA塩基配列決定で確認した。他の場所で説明したように、配列が確認された標的化ベクターを、FLPeリコンビナーゼプラスミドと一緒に、v6.5 C57BL/6J(雌)×129/sv(雄)の胚性幹細胞(オープン・バイオシステムズ社)に、エレクトロポレーションした。得られたハイグロマイシン耐性胚性幹細胞クローンを、導入遺伝子組み込みについて、PCRで評価した。その後、導入遺伝子陽性の胚性幹細胞クローンをC57BL/6の胚盤胞に注入し、得られたキメラをBALB/c野生型マウスと交配して、TLCS導入遺伝子のジャームライントランスミッションを確認した。TLマウス、TDマウスおよびTLCSマウスの子孫の遺伝子型を尾部DNAのPCRにより同定した。
TLマウス、TDマウス、およびTLCSマウスを、MRIでのモニタリングにより肺腫瘍量を定量した後、各種処置研究コホートに割り当てた。全ての処置マウスは等量の初期腫瘍量を有していた。本願の化合物を10%NMP(10%1−メチル−2−ピロリジノン:90%PEG−300)に溶解し、強制経口投与により60mg/kgを毎日投与した。セツキシマブは、腹腔内注射により1mg/マウスを3日毎に投与した。MRI評価を処置の2週間毎に繰り返し実施した。これらの動物を、RARE(rapid acquisition with relaxation enhancement)シーケンス(TR=2000ms、TEエフェクト=25ms)を用いて、冠状断面および体軸断面にて、1mmのスライス厚で、呼吸数ゲーティングを行いながら、撮像した。MRI走査の詳細な手順は以前に報告されている(Li et al.、 2007)。腫瘍量を3次元Slicerソフトウェアを用いて定量化した。
細胞生存率アッセイ
H3255GR細胞を漸増濃度の阻害剤で72時間処理し、以前に確立された方法(Engelman et al., 2006; Ercan et al., 2015; Zhou et al., 2009)に従ったMTSアッセイにより増殖または増殖阻害を評価した。全ての実験ポイントは6つのテクニカルレプリケートとして設定し、全ての実験は少なくとも3回反復した。
EGFRおよびその下流経路に対する化合物の効果を評価するため、NIH−3T3細胞、H1975細胞、H3255GR細胞を、4時間処理した後、プロテアーゼ阻害剤およびホスファターゼ阻害剤を添加したNP40細胞溶解バッファーで溶解し、その後、タンパク質の定量を行った。20μgのライセートをウェスタンブロッティング分析に用いた。EGF存在下でのアロステリックEGFR阻害剤の作用を調べる実験において、細胞を、10ng/mlのEGFで15分間で処理した後、薬剤で4時間処理し、その後、上記のように溶解してタンパク質を定量した。全ての実験は少なくとも3回行った。
インビトロのプルダウンアッセイでは、細胞を、用量漸増のWZ−4002(ATP競合的EGFR阻害剤)で2時間処理した後、溶解し、タンパク質を定量した。上記のプルダウンアッセイと同時に、15〜20μgのタンパク質ライセートを分取しロードすることで、EGFRタンパク質の存在、リン酸化EGFR活性を確認した。チューブリンの発現を評価することで、ゲルに等しくローディングが行われていることを確認した。500μgのタンパク質を、ビオチン化されたリンカー(対照)またはビオチン化されたアロステリックEGFR阻害剤と2時間インキュベートした後、50%NeutrAvidinアガロースビーズ(サーモフィッシャー・サイエンティフィック社)スラリーを添加し1時間放置したところ、ビオチン化されたアロステリック阻害剤に結合したEGFRが沈殿した。次に、ビーズを1%IGEPAL含有PBSで3回洗浄し、インスリン注射器を用いて無関係なバッファーを除去した後、サンプルをウェスタンブロッティング分析用の2X SDSサンプル調製用バッファーに懸濁させた。全ての実験は少なくとも3回行った。
N−エチル−N−ニトロソウレア(ENU)をシグマ・アルドリッチ社から購入し、以前の報告(Ercan et al., 2015)の通りに突然変異誘発試験を実施した。簡潔に説明すると、1×106細胞/mlのL858R Ba/F3細胞およびL858R/T790M Ba/F3細胞を、50μg/mlのENUで24時間処理した後、RPMI培地で3回洗浄し、3日間増殖させた。1×104細胞/ウェルを96ウェルに播種し、条件毎に5枚のプレートに播種した。これらの細胞を、DMSO、1μMのゲフィチニブ、1μMのATP競合的EGFR阻害剤、10μMのアロステリックEGFR阻害剤を単独で、またはゲフィチニブ/アロステリックEGFR阻害剤もしくはATP競合的EGFR阻害剤/アロステリックEGFR阻害剤の薬剤併用で、4週間持続的に処理し、培地と薬剤は週1回交換した。細胞増殖をモニターし、耐性クローンの数を計数し、増殖させた。
細胞培養密度試験では、H3255GR細胞を、各種阻害剤で処理し、IncuCyte生細胞イメージングシステム(エッセン・バイオサイエンス社)を用いた自動顕微鏡観察法によりモニターした。所与のウェルの3枚の画像から、細胞が占める面積率を平均することで、培養密度を2時間毎に72時間測定した。アポトーシス試験では、細胞を、CellEvent(商標)Caspase 3/7 Green ReadyProbes(登録商標)試薬(サーモフィッシャー・サイエンティフィック社)を含有する培地中でのインキュベート下、阻害剤で処理し、上記のイメージングシステムを用いて緑色蛍光活性の変化をモニターした。アポトーシスを表すカスパーゼ3/7陽性として、ウェル毎に3枚の画像から緑色に染色された物体の平均数をカウントし、2時間毎に72時間記録した。全ての実験条件は少なくとも6つのレプリケートとして設定し、全ての実験は少なくとも3回実施した。
全ての交配、マウス飼育、およびインビボ実験は、ダナ・ファーバーがん研究所(ボストン、マサチューセッツ州)の実験動物委員会の承認の下で実施した。
当業者であれば、本明細書に具体的に記載された特定の実施形態の多くの均等物を認識し、あるいは、通例の実験のみを用いて確認することができる。そのような均等物は以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
Claims (50)
- 式Iaもしくは式Ibの化合物、
Zは結合、O、NH、またはSであり;
A1は、フェニル、または1個の5員環もしくは6員環とN、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、前記フェニルまたはヘテロアリールは1または複数のRA1で置換されており;
RA1はそれぞれ独立して、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のハロアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のハロアルコキシ、OH、ハロゲン、CN、フェニル、炭素数3〜6のシクロアルキル、1個の5員環もしくは6員環とN、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール、または、1個の5員環もしくは6員環とN、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、所望により、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のハロアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のハロアルコキシ、OH、およびハロゲンから独立して選択される1または複数の置換基で置換されており、あるいは、
2個のRA1が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、フェニル、炭素数3〜6のシクロアルキル、または、N、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環を形成し、所望により、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のハロアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のハロアルコキシ、OH、およびハロゲンから独立して選択される1または複数の置換基で置換されており;
nは0、1、2、または3であり;
R2はそれぞれ独立して、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のハロアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のハロアルコキシ、OH、ハロゲン、またはCNであり;
mはそれぞれ独立して、0、1、2、または3であり;
A2は1個の5員環または6員環とN、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むフェニルまたはヘテロアリールであり、所望により、前記フェニルまたはヘテロアリールは1または複数のRA2で置換されており;
RA2はそれぞれ独立して、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のハロアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のハロアルコキシ、OH、ハロゲン、CN、フェニル、炭素数3〜6のシクロアルキル、1個の5員環もしくは6員環とN、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール、または、1個の5員環もしくは6員環とN、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、所望により、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のハロアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のハロアルコキシ、OH、およびハロゲンから独立して選択される1または複数の置換基で置換されており、あるいは、
2個のRA2が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、フェニル、炭素数3〜6のシクロアルキル、または、N、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環を形成し、所望により、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のハロアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のハロアルコキシ、OH、およびハロゲンから独立して選択される1または複数の置換基で置換されており;
X1、X2、X3、およびX4はそれぞれ独立してNまたはCRXであり、ただし、X1、X2、X3、およびX4のうち少なくとも2つはCRXであり;
X5、X6、X7、およびX8はそれぞれ独立してNまたはCRXであり;
RXはそれぞれ独立して、H、NRn1Rn2,、NR3C(O)R4、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のハロアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のハロアルコキシ、OH、ハロゲン、CN、フェニル、炭素数3〜6のシクロアルキル、1個の5員環もしくは6員環とN、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール、または、1個の5員環もしくは6員環とN、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、所望により、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のハロアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のハロアルコキシ、OH、およびハロゲンから独立して選択される1または複数の置換基で置換されており;
各Rn1および各Rn2は独立して、Hまたは炭素数1〜4のアルキルであり;
R3はそれぞれ独立して、Hまたは炭素数1〜4のアルキルであり;
R4はそれぞれ独立して、炭素数1〜4のアルキルであり;
R1はH、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のハロアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のハロアルコキシ、OH、ハロゲン、CN、または(CH2)m−A3であり;
A3は、フェニル、炭素数3〜6のシクロアルキル、1個の5員環もしくは6員環とN、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール、または、1個の5員環もしくは6員環とN、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のハロアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のハロアルコキシ、OH、およびハロゲンから独立して選択される1または複数の置換基で所望により置換されている、
前記化合物、または、その薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物。 - Zが結合である、請求項1に記載の化合物。
- ZがOである、請求項1に記載の化合物。
- A1がフェニルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- A1が1個の5員環または6員環とN、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも1個のRA1が、炭素数1〜4の直鎖アルキル、炭素数3〜4の分岐アルキル、炭素数1〜4の直鎖ハロアルキル、炭素数3〜4の分岐ハロアルキル、炭素数1〜4の直鎖アルコキシ、炭素数3〜4の分岐アルコキシ、炭素数1〜4の直鎖ハロアルコキシ、炭素数3〜4の分岐ハロアルコキシ、OH、ハロゲン、またはCNである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも1個のRA1が、フェニル、炭素数3〜6のシクロアルキル、1個の5員環もしくは6員環とN、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール、または、1個の5員環もしくは6員環とN、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のハロアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のハロアルコキシ、OH、およびハロゲンから独立して選択される1または複数の置換基で所望により置換されている、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 2個のRA1が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、フェニル、炭素数3〜6のシクロアルキル、または、N、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環を形成しており、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のハロアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のハロアルコキシ、OH、およびハロゲンから独立して選択される1または複数の置換基で所望により置換されている、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- nが0、1、または2である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- nが0または1である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- nが0である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも1個のR2が、炭素数1〜6の直鎖アルキル、炭素数3〜6の分岐アルキル、炭素数1〜6の直鎖ハロアルキル、炭素数3〜6の分岐ハロアルキル、炭素数1〜6の直鎖アルコキシ、炭素数3〜6の分岐アルコキシ、炭素数1〜6の直鎖ハロアルコキシ、炭素数3〜6の分岐ハロアルコキシ、OH、ハロゲン、またはCNである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- A2が非置換のフェニルである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- A2が1または複数のRA2で置換されたフェニルである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- A2が1個の5員環または6員環とN、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子とを含む非置換のヘテロアリールである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- A2が1個の5員環とN、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、1または複数のRA2で所望により置換されている、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも1個のRA2が、炭素数1〜4の直鎖アルキル、炭素数3〜4の分岐アルキル、炭素数1〜4の直鎖ハロアルキル、炭素数3〜4の分岐ハロアルキル、炭素数1〜4の直鎖アルコキシ、炭素数3〜4の分岐アルコキシ、炭素数1〜4の直鎖ハロアルコキシ、炭素数3〜4の分岐ハロアルコキシ、OH、ハロゲン、またはCNである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも1個のRA2が、フェニル、炭素数3〜6のシクロアルキル、1個の5員環もしくは6員環とN、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール、または、1個の5員環もしくは6員環とN、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のハロアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のハロアルコキシ、OH、およびハロゲンから独立して選択される1または複数の置換基で所望により置換されている、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- 2個のRA2が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、フェニル、炭素数3〜6のシクロアルキル、または、N、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環を形成しており、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のハロアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のハロアルコキシ、OH、およびハロゲンから独立して選択される1または複数の置換基で所望により置換されている、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- mがそれぞれ独立して0、1、または2である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- mがそれぞれ独立して0または1である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がHである、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、炭素数1〜6の直鎖アルキル、炭素数3〜6の分岐アルキル、炭素数1〜6の直鎖ハロアルキル、炭素数3〜6の分岐ハロアルキル、炭素数1〜6の直鎖アルコキシ、炭素数3〜6の分岐アルコキシ、炭素数1〜6の直鎖ハロアルコキシ、炭素数3〜6の分岐ハロアルコキシ、OH、ハロゲン、またはCNである、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が(CH2)m−A3である、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- X1、X2、X3、およびX4がそれぞれCRXである、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。
- X1、X2、X3、およびX4のうちの1つがNであり、X1、X2、X3、およびX4のうちの残りがそれぞれCRXである、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。
- X1、X2、X3、およびX4のうちの2つがNであり、X1、X2、X3、およびX4のうちの残りがそれぞれCRXである、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。
- X5、X6、X7、およびX8がそれぞれCRXである、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物。
- X5、X6、X7、およびX8のうちの1つがNであり、X5、X6、X7、およびX8のうちの残りがそれぞれCRXである、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物。
- X5、X6、X7、およびX8のうちの2つがNであり、X5、X6、X7、およびX8のうちの残りがそれぞれCRXである、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物。
- RXがそれぞれ独立して、H、NRn1Rn2、NR3C(O)R4、炭素数1〜6の直鎖アルキル、炭素数3〜6の分岐アルキル、炭素数1〜6の直鎖ハロアルキル、炭素数3〜6の分岐ハロアルキル、炭素数1〜6の直鎖アルコキシ、炭素数3〜6の分岐アルコキシ、炭素数1〜6の直鎖ハロアルコキシ、炭素数3〜6の分岐ハロアルコキシ、OH、ハロゲン、またはCNである、請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物。
- RXがそれぞれ独立して、H、フェニル、炭素数3〜6のシクロアルキル、1個の5員環もしくは6員環とN、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール、または、1個の5員環もしくは6員環とN、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは所望により置換されている、請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物。
- 表Aから選択される、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物と、薬剤的に許容できる担体と、を含み、所望により、EGFRの二量体形成を抑制する第二の薬剤と、薬剤的に許容できる担体と、をさらに含む、医薬組成物。
- 請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物、を含み、所望により、EGFRの二量体形成を抑制する第二の薬剤と、薬剤的に許容できる担体と、をさらに含む、キット。
- キナーゼを阻害する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含む、前記方法。
- 疾患、EGFR標的療法に抵抗性の疾患、その細胞が活性型EGFRもしくは活性型ERBB2を含むがん、または、がんの治療もしくは予防のためにEGFR阻害もしくはERBB2阻害が必要であると特定された対象におけるがん、を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含む、前記方法。
- EGFRの二量体形成を抑制する第二の薬剤と、薬剤的に許容できる担体と、を投与することをさらに含む、請求項40または請求項41に記載の方法。
- それを必要とする対象におけるキナーゼを阻害するための、
それを必要とする対象における疾患を治療もしくは予防するための、
それを必要とする対象におけるEGFR標的療法に抵抗性の疾患を治療もしくは予防するための、
その細胞が活性型EGFRもしくは活性型ERBB2を含む、それを必要とする対象におけるがんを治療もしくは予防するための、または
がんの治療もしくは予防のためにEGFR阻害もしくはERBB2阻害が必要であると特定された対象におけるがんを治療もしくは予防するための、
医薬品の製造で使用される、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物。 - それを必要とする対象におけるキナーゼを阻害するための、
それを必要とする対象における疾患を治療もしくは予防するための、
それを必要とする対象におけるEGFR標的療法に抵抗性の疾患を治療もしくは予防するための、
その細胞が活性型EGFRもしくは活性型ERBB2を含む、それを必要とする対象におけるがんを治療もしくは予防するための、または
がんの治療もしくは予防のためにEGFR阻害もしくはERBB2阻害が必要であると特定された対象におけるがんを治療もしくは予防するための、
医薬品の製造で使用される、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物、およびEGFRの二量体形成を抑制する第二の薬剤。 - それを必要とする対象におけるキナーゼを阻害するための、
それを必要とする対象における疾患を治療もしくは予防するための、
それを必要とする対象におけるEGFR標的療法に抵抗性の疾患を治療もしくは予防するための、
その細胞が活性型EGFRもしくは活性型ERBB2を含む、それを必要とする対象におけるがんを治療もしくは予防するための、または
がんの治療もしくは予防のためにEGFR阻害もしくはERBB2阻害が必要であると特定された対象におけるがんを治療もしくは予防するための、
請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物。 - それを必要とする対象におけるキナーゼを阻害するための、
それを必要とする対象における疾患を治療もしくは予防するための、
それを必要とする対象におけるEGFR標的療法に抵抗性の疾患を治療もしくは予防するための、
その細胞が活性型EGFRもしくは活性型ERBB2を含む、それを必要とする対象におけるがんを治療もしくは予防するための、または
がんの治療もしくは予防のためにEGFR阻害もしくはERBB2阻害が必要であると特定された対象におけるがんを治療もしくは予防するための、
請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物、およびEGFRの二量体形成を抑制する第二の薬剤。 - それを必要とする対象におけるキナーゼを阻害するための、
それを必要とする対象における疾患を治療もしくは予防するための、
それを必要とする対象におけるEGFR標的療法に抵抗性の疾患を治療もしくは予防するための、
その細胞が活性型EGFRもしくは活性型ERBB2を含む、それを必要とする対象におけるがんを治療もしくは予防するための、または
がんの治療もしくは予防のためにEGFR阻害もしくはERBB2阻害が必要であると特定された対象におけるがんを治療もしくは予防するための、
医薬品の製造における、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物の使用。 - それを必要とする対象におけるキナーゼを阻害するための、
それを必要とする対象における疾患を治療もしくは予防するための、
それを必要とする対象におけるEGFR標的療法に抵抗性の疾患を治療もしくは予防するための、
その細胞が活性型EGFRもしくは活性型ERBB2を含む、それを必要とする対象におけるがんを治療もしくは予防するための、または
がんの治療もしくは予防のためにEGFR阻害もしくはERBB2阻害が必要であると特定された対象におけるがんを治療もしくは予防するための、
医薬品の製造における、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物、およびEGFRの二量体形成を抑制する第二の薬剤の使用。 - それを必要とする対象におけるキナーゼを阻害するための、
それを必要とする対象における疾患を治療もしくは予防するための、
それを必要とする対象におけるEGFR標的療法に抵抗性の疾患を治療もしくは予防するための、
その細胞が活性型EGFRもしくは活性型ERBB2を含む、それを必要とする対象におけるがんを治療もしくは予防するための、または
がんの治療もしくは予防のためにEGFR阻害もしくはERBB2阻害が必要であると特定された対象におけるがんを治療もしくは予防するための、
請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物の使用。 - それを必要とする対象におけるキナーゼを阻害するための、
それを必要とする対象における疾患を治療もしくは予防するための、
それを必要とする対象におけるEGFR標的療法に抵抗性の疾患を治療もしくは予防するための、
その細胞が活性型EGFRもしくは活性型ERBB2を含む、それを必要とする対象におけるがんを治療もしくは予防するための、または
がんの治療もしくは予防のためにEGFR阻害もしくはERBB2阻害が必要であると特定された対象におけるがんを治療もしくは予防するための、
請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物、およびEGFRの二量体形成を抑制する第二の薬剤の使用。
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