KR101521861B1 - Alk 억제제의 사용 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 EML4-ALK+ 매개 병태, 예컨대 EML4-ALK+ 비-소세포 폐암 (임의로 크리조티닙에 내성임)을 치료하기 위해 하기 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112013079348920-pct00010

상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다.

Description

ALK 억제제의 사용 방법 {METHODS OF USING ALK INHIBITORS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2011년 2월 2일자로 출원된 미국 출원 일련번호 61/438,878호의 이익을 청구하며, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 약제로서의 ALK 억제제의 용도에 관한 것이다.
폐암은 서부 국가에서 암 사망의 선두적인 원인으로 남아 있다 (Jemal et al., CA Cancer J. Clin . 56, 106-130 (2006)). 폐암 증례의 약 80%를 차지하는 비-소세포 폐암 (NSCLC) 환자는 대체로 당해 질환의 후기 단계에서 진단된다. 종래의 화학요법제 치료법이 그러한 개체의 치료성과를 미미하게만 개선시키기 때문에, 상기 환자들의 중앙값 생존 시간은 진단 후에 1년 미만이다 (Schiller et al., N. Engl . J. Med . 346, 92-98 (2002)). 따라서, 폐암 환자에 대한 신규한 요법적 치료법에 대해 지속적인 요구가 존재하고 있다. c-MET/ALK 키나아제 억제제인 크리조티닙 (crizotinib)은 임상 연구에서 EML4-ALK를 지닌 환자에서의 유의한 활성이 입증된 바 있다. 그러나, 재발 (또는 내성 획득) 또한 보고된 바 있다. 따라서, EML4-ALK 융합체를 보유한 환자에 대해 여전히 충족되지 않은 요구가 존재하고 있다.
본 발명은 EML4-ALK+ 매개 병태, 예컨대 EML4-ALK+ 비-소세포 폐암 (NSCLC)의 치료를 위한 화합물 및 제약 조성물을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 세포 또는 대상체에게 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, EML4-ALK+ 매개 병태, 예를 들어 EML4-ALK+ 비-소세포 폐암 (임의로 크리조티닙에 내성임)의 치료 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112013079348920-pct00001
상기 식에서,
R1은 할로이고;
R2는 H이거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴을 형성하고;
R3은 SO2R7이며, 여기서 R7은 C1 -6 알킬이고;
R4는 C1 -6 알콕시이고;
R5는 C1 -6 알킬로 임의로 치환된 피페리디닐이고;
R6은 C1 -6 알킬이거나; 또는
R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
한 실시양태에서, 화학식 I에서의 R1은 클로로이다. 다른 실시양태에서, R4는 이소프로폭시이다. 또 다른 실시양태에서, R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 -CH2-NR8-C(O)-을 형성하고, 여기서 R8은 수소, 또는 C1 -6 알킬로 임의로 치환된 피페리디닐이다.
다른 실시양태에서, 화합물은 하기 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112013079348920-pct00002
Figure 112013079348920-pct00003
특정 실시양태에서, 화합물은 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 또는 6-{5-클로로-4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-2-일아미노}-5-이소프로폭시-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-이소인돌-1-온이다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 화합물 1 내지 6 중 어느 한 화합물을 포함하는, EML4-ALK+ 매개 병태, 예를 들어 EML4-ALK+ 비-소세포 폐암의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 EML4-ALK+ 매개 병태, 예를 들어 EML4-ALK+ 비-소세포 폐암의 치료용 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 화합물 1 내지 6 중 어느 한 화합물의 용도를 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 EML4-ALK+ 매개 병태, 예를 들어 EML4-ALK+ 비-소세포 폐암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 화합물 1 내지 6 중 어느 한 화합물에 관한 것이다.
상기 방법 및 용도 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I의 화합물은 세포 또는 포유동물 대상체, 특히 인간 또는 동물 대상체에게 투여될 수 있다.
도 1은, 1일 1회 투여되었을 때 마우스 NCI-H2228 NSCLC 모델에서의 화학식 I의 화합물의 항-종양 활성을 나타낸다.
도 2 및 도 3은 크리조티닙 내성 NCI-H2228 종양에서의 화학식 I의 화합물의 항-종양 증식 활성을 나타낸다.
ALK 유전자 좌위 상의 유전자 기형은 여러 암과 연관된 것으로 보고되어 왔다. 염색체 재배열로 인한 극피동물 미세소관-연관 단백질-유사 4 (EML4)-ALK 융합이 비-소세포 폐암 (NSCLC) 환자의 하위세트에서 보고되었다 (Soda et al., Nature 448, 561-566 (2007)). ALK 유전자의 증폭, 카피수 획득 및 점 돌연변이가 신경모세포종의 하위세트에서 보고되어 왔다. 화학식 I의 화합물은, 염색체 재배열로 인한 ALK 융합 유전자를 지닌 암 환자, 예를 들어 EML4-ALK를 갖는 NSCLC 환자 (ALK 유전자의 증폭, 카피수 획득 및 점 돌연변이를 지님), 예컨대 신경모세포종 환자, 또는 ALK 유전자의 유전자 기형을 특징으로 하거나 정상 조직보다 더 높은 ALK의 발현을 특징으로 하는 여타 종양을 갖는 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 세포 또는 대상체에게 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, EML4-ALK+ 매개 병태, 예를 들어 EML4-ALK+ 비-소세포 폐암 (임의로 크리조티닙에 내성임)의 치료 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112013079348920-pct00004
상기 식에서,
R1은 할로이고;
R2는 H이거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴을 형성하고;
R3은 SO2R7이며, 여기서 R7은 C1 -6 알킬이고;
R4는 C1 -6 알콕시이고;
R5는 C1 -6 알킬로 임의로 치환된 피페리디닐이고;
R6은 C1 -6 알킬이거나; 또는
R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
WO 2008/07368A1에는 화학식 I의 화합물의 제법이 기재되어 있다. 도 1에 나타난 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 1일 1회로 2주 동안 25 mg/kg으로 경구투여했을 때 마우스 NCI-H2228 NSCLC 모델에서 완전한 종양 퇴화 (T/C = 100 %)를 유발하였다. 도 2 및 도 3에 나타난 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 크리조티닙 내성 NCI-H2228에서 유의한 항-종양 증식 활성을 나타냈다. 화합물 I은 크리조티닙-재발성 환자 및 크리조티닙-미감작 환자 둘 모두에서 임상 시험으로 연구되었다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 당업계에 공지된 일상적이고 허용되는 방식들 중 어느 하나를 통해, 단독으로 또는 1종 이상의 다른 치료제와 조합하여, 치료 유효량으로 투여될 것이다. 치료 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강상태, 사용되는 화합물의 효력, 및 당업자에게 공지된 여타 인자들에 따라 폭넓게 달라질 수 있다. 예를 들어, 신생물성 질환 및 면역계 장애의 치료를 위해, 요구되는 투여량은 또한 투여 방식, 치료 대상인 특정 병태 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다.
실시예 1
마우스 NCI - H2228 NSCLC 모델에서의 항-종양 활성
시험관내 세포 성장 및 증식. NCI-H2228 세포는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (American Type Culture Collection (ATCC); 미국 마나사 소재)으로부터 얻었고, 바이러스 감염에 의해 루시퍼라제를 안정적으로 발현하도록 변형하였다. 세포 성장 및 증식 분석을 위해, 10% 소 태아 혈청 (FBS) (기브코 (Gibco); 미국 캘리포니아주 칼스배드 소재)을 함유하는 RPMI 배지 (기브코; 미국 캘리포니아주 칼스배드 소재) 50 ㎕ 중 2250개의 세포를, 마이크로-필 (μ-Fill) 기기 (바이오-테크 (Bio-Tek))를 이용하여 바닥 밀폐형 백색 384-웰 플레이트 (코닝 (Corning); 미국 메사추사츠주 액톤 소재)에 플레이팅하였다. 플레이트를 37℃ 조직 배양 인큐베이터에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 미니트랙 (MiniTrak) 기기 (퍼킨-엘머 (Perkin-Elmer))를 이용하여 화합물을 첨가하였다. 화합물의 1:3 희석 플레이트 중 50 nL를 분석 플레이트에 첨가하여, 최종 농도 10000, 3333, 1111, 370, 123, 41, 14, 4.6, 1.5, 0.5 및 0.17 nM가 되게 하였다. 화합물 첨가 후, 플레이트를 조직 배양 인큐베이터에서 37℃로 3일 동안 인큐베이션하였다. 3일째에, 각각의 개별 웰에서 루시퍼라제 활성을 측정함으로써, 플레이트를 세포 성장 및 증식에 대해 분석하였다. 상세하게, 25 ㎕의 브라이트-글로 (BRIGHT-GLO®; 프로메가 (Promega); 미국 위스콘신주 매디슨 소재) 또는 브라이트라이트 (BRITELITE™; 퍼킨엘머; 미국 메사추사츠주 왈섬 소재)를 각 웰에 첨가하였다. 실온에서 10분 동안의 인큐베이션 후, 애널리스트-GT (Analyst-GT) 또는 엔비젼 (Envision) 플레이트 판독기 (몰레큘러 디바이스 (Molecular Devices); 미국 캘리포니아주 서니베일 소재) 중 어느 하나를 이용하여 플레이트를 판독하였다. 세포 성장 및 증식을 DMSO 대조군의 50%로 감소시키는 데에 필요한 화합물의 농도로서 IC50을 보간하였다.
NCI - H2228 세포로부터 유래한 피하 이종이식 종양 모델. 이식 당일에, NCI-H2228 세포를 0.05% 트립신/EDTA로 수거하고, RPMI 1640 무혈청 배지와 마트리겔 (matrigel) (비디 바이오사이언스즈 (BD Biosciences) #354234; 미국 캘리포니아주 라호야 소재)의 1:1 비율의 혼합물에 재현탁시켰다. 500만개의 세포를 SCID 베이지 마우스의 우측 후방 옆구리에 피하 이식하였다. 종양 크기가 300-400 mm3의 부피에 도달했을 때, 종양을 수거하고, 계대 피하 이식을 위해 배양 배지 중에 1-2 mm3의 더 작은 조각으로 절단하였다. 종양이 SCID 베이지 마우스에서 연속하여 3회 계대배양된 후, 이 종양을 연구용 이식을 위한 스톡 (stock) 종양으로 간주하였다. 종양 조각을, SCID 베이지 마우스에서의 이식을 위해 습윤 얼음 위의 RPMI1640 무혈청 배지와 마트리겔의 1:1 비율의 혼합물에서 유지하였다. 누드 마우스에서의 이식: 마트리겔 혼합물을 포함한 2-3 조각의 종양을 마우스의 우측 옆구리에 피하 이식하였다. 이식 후, 일단 종양이 감지할 수 있는 상태가 된 후에 종양을 주 당 3회 캘리퍼스로 측정하였다.
H2228 종양을 지닌 SCID 베이지 마우스를, 평균 종양 부피 85 ± 35 mm3으로 5개의 군 (군 당 n = 4마리의 마우스)으로 무작위 분류하였다. 시험 화합물을 경구 삽관에 의해 투여하였다. 종양을 지닌 암컷 SCID 베이지 마우스에서의 그의 노출을 14일째에 평가하였다. 종양 증식은 하기와 같은 % T/C로 계산하였다: % T/C = (ΔT / ΔC) × 100 (여기서, ΔT > 0); 또는 % T/C = (ΔT / ΔTI) × 100 (여기서, ΔT < 0). 각 처리군 (T) 및 대조군 (C)에 대한 종양 부피의 변화 (Δ 부피)는, 최초 처치일 (시작일)의 중앙값 종양 부피를 특정 관찰일의 중앙값 종양 부피로부터 감산함으로써 종양이 측정된 각각의 날짜에 대해 계산하였다.
표 1에 나타난 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 NSCLC로부터 유래한 EML4-ALK를 갖는 인간 세포주 NCI-H2228의 시험관내 성장 및 증식을 억제한다.
<표 1>
Figure 112013079348920-pct00005
화합물 1을, NCI-H2228 단편 종양 조직을 피하 이식함으로써 마우스 이종이식 모델에서 시험하였다. 도 1에 나타난 바와 같이, 화합물 1은 1일 1회로 2주 동안 25 mg/kg으로 경구투여했을 때 완전한 종양 퇴화를 유발하였다. 상기 화합물은 내약성이 양호하였고, 동물 체중 손실은 관찰되지 않았다.
실시예 2
크리조티닙 내성 종양에서의 항-종양 활성
NCI-H2228로부터 유래한 마우스 이종이식 종양을 크리조티닙 50 mg/kg으로 9일 동안 연속적으로 처치한 후, 75 mg/kg으로 9일 동안에 이어 100 mg/kg으로 33일 동안 처치하였다. 별법으로, NCI-H2228로부터 유래한 이종이식 종양을 크리조티닙 100 mg/kg으로 14일 동안 처치한 후, 종양이 다시 증식할 때까지 크리조티닙으로의 처치를 수일 동안 중단하였다. 일단 종양이 다시 증식하면, 종양이 크리조티닙 처치에 내성이 될 때까지, 동물을 크리조티닙 100 mg/kg으로 처치하였다. 개별 동물로부터의 종양이 크리조티닙에 대해 내성이 되었을 때, 상기 종양을 수거하였다. 몇몇의 상기 내성 종양을, 하기 기재된 바와 같은 추가의 연구를 위해 무작위로 선택하였다. 각각의 내성 종양을 수거 시에 더 작은 조각으로 절단하고, 5마리의 동물에 이식하였으며, 종양 크기가 5마리 동물에서 충분히 커졌을 때 종양을 수거한 후, 화합물 시험을 위해 25마리 동물에 이식하였다. 수거된 종양의 조각을 또한 RNA 추출 및 후속되는 EML4-ALK 전사체의 서열분석에 사용하였다.
도 2에 나타난 바와 같이, (5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민) (화합물 1)은 크리조티닙 내성 NCI-H2228에서 유의한 항-종양 증식 활성을 나타냈다. 다른 크리조티닙 내성 NCI-H2228 종양에서, 화합물 1은 100 mg/kg의 크리조티닙보다 더 양호한 활성을 나타냈다 (도 3). 4-wk GLP 독성학 연구에 기초하여, 마우스에서 50 mg/kg과 연관된 화합물 1의 노출은 인간에서 MTD에서의 노출 미만일 것으로 예상된다.
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시적인 목적을 위한 것이고, 그 범주 내에서 다양한 변형 및 변화가 당업자에게 제시될 것이며, 이들이 본 출원의 범위와 권한 및 첨부된 청구항의 범주 내에 포함되어야 한다는 것을 이해해야 한다. 본원에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다.

Claims (19)

  1. 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 및 6-{5-클로로-4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-2-일아미노}-5-이소프로폭시-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-이소인돌-1-온으로부터 선택된 화합물을 포함하는, EML4-ALK+ 비-소세포 폐암의 치료를 위한 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민인 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 6-{5-클로로-4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-2-일아미노}-5-이소프로폭시-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-이소인돌-1-온인 제약 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, EML4-ALK+ 비-소세포 폐암이 크리조티닙에 내성인 제약 조성물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
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