TWI617556B - 經炔基取代之喹唑啉化合物及其使用方法 - Google Patents

經炔基取代之喹唑啉化合物及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本發明提供經炔基取代之喹唑啉化合物，諸如式(I)化合物，其為不可逆ErbB激酶抑制劑。該等化合物適用於治療涉及ErbB激酶活性之疾病及病症，諸如過度增殖病症(例如癌症)。

Description

經炔基取代之喹唑啉化合物及其使用方法
本發明係關於含有炔基部分之新穎喹唑啉衍生物作為I型受體蛋白激酶之不可逆抑制劑。此等抑制劑適用於治療哺乳動物的與異常蛋白激酶活性相關之病症(諸如癌症及發炎)。本發明亦係關於含有此等抑制劑之醫藥組合物、製備此等抑制劑及其醫藥學上可接受之鹽之方法。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2011年3月4日申請之美國臨時專利申請案第61/449,088號及2012年3月2日申請之國際專利申請案第PCT/US2012/027614號之優先權，其揭示內容係以全文引用的方式併入本文中。
I型受體酪胺酸激酶家族包含四個緊密相關之受體：ErbB1(EFGR或HER1)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER)及ErbB4(HER4)。此等受體為含有用於配體結合之胞外域及(除HER3外)胞內催化活性酪胺酸激酶域的跨膜醣蛋白。此等受體藉助於信號轉導級聯經由細胞溶質傳輸細胞外信號至細胞核。細胞外信號藉由配體結合於二聚受體(除高親和力可溶配體仍有待鑑別之erbB2外)而傳輸。在配體結合之後，I型受體酪胺酸激酶與受體子族之另一成員均二聚或雜二聚(Lemmon MA,Experiment.Cell Res.(2009),315：638-648)。ErbB2藉由雜二聚參與此過程且為較佳雜二聚搭配物(Brennan PJ等人，Oncogene(2000),19：6093)。 二聚導致ErbB受體因胞內域之自體磷酸化而活化。此自體磷酸化募集接附蛋白且導致在細胞各處傳輸信號之磷酸化級聯。I型受體酪胺酸激酶家族(ErbB家族)經由ras/raf/MEK/MAPK路徑以及PI3K/Akt路徑傳導信號。此等信號傳導路徑經由抑制細胞凋亡而導致細胞增殖及細胞存活。
ErbB家族受體在癌症中起重要作用(Burgess AW,Growth Factors(2008),26：263-74)。頭頸部及肺部之鱗狀癌表現高含量之EGFR。又，已在神經膠質瘤、乳癌及肺癌中發現組成性活性EGFR(Salomon等人，Critical Rev.Oncol. Hematol.(1995),19：183-232；Klapper等人，Adv.Cancer Res.(2000),77：25-79；及Hynes及Stern,Biochimica Biophysica Acta(1994),1198：165-184)。ErbB2過度表現存在於約30%之所有乳癌中(Milanezi等人，Expert Rev.Mo.Diagnosis.(2008),8(4),417-34)。ErbB2亦與其他人類癌症(包括結腸、卵巢、膀胱、胃、食道、肺、子宮及前列腺)有關聯。ErbB2過度表現與人類癌症之不良預後(包括轉移及早期復發)有關(Baselga J及Swain SM,Nature Rev.Cancer(2009),9：463-75)。
I型酪胺酸激酶受體家族已成為抗癌研究之一個活躍領域(O'Donovan及Crown,Anticancer Res.(2007)27(3A)：1285-94)。EGFR及ErbB2信號傳導路徑之數種抑制劑已在癌症治療中展示臨床功效。近來在美國抗ErbB2單株抗體之人類化型式赫賽汀(Herceptin)及兩種抗EGFR單株抗體帕 尼單抗(panitumumab)及西妥昔單抗(cetuximab)經批准用於乳癌、結腸直腸癌及頭頸癌。吉非替尼(Gefitinib)(Iressa®)及埃羅替尼(erlotinib)(Tarceva®)為經推出用於治療某些實體癌症(包括肺癌)之小分子EGFR抑制劑。此外，在2007年EGFR及ErbB2之雙重抑制劑拉帕替尼(lapatinib)經FDA批准用於治療轉移性乳癌。靶向中斷I型酪胺酸激酶受體信號傳導路徑之許多其他抗體及小分子處於臨床及臨床前開發階段(Zhang等人，J.Clin.Investigation(2007),117：2051-2058)，包括ErbB1、ErbB2之一些不可逆雙重抑制劑(Minkovsky N,Berezov A.Curr.Opin.Investig.Drugs.(2008)；9：1336-46；Bose P,Ozer H.Expert Opin.Investig.Drugs.(2009)；18：1735-51)。
一個顯著未滿足之醫學需求為原發性腦腫瘤，尤其多形性膠質母細胞瘤(GBM)之新型療法。大多數GBM腦腫瘤具有促成疾病之EGFR突變EGFRvIII。然而，當前可用之EGFR小分子抑制劑(埃羅替尼及吉非替尼)及抗體(西妥昔單抗及帕尼單抗)因其穿過血腦障壁(blood-brain-barrier)(BBB)之效率低而在腦中具有有限暴露(Broniscer等人，Clin.Cancer Res.(2007)：1511；Lassman等人，Clin.Cancer Res.2005：7841)。因此，其不能用於治療GBM。
在癌症患者中，尤其肺癌、乳癌及黑色素瘤，轉移至腦之發生率漸增。腦被視為『庇護處』，因為血液-腫瘤障壁限制藥物進入且殺死腫瘤細胞之能力(Steeg,PS等人，Nat.Rev.Cancer(2011)11：352)。自肺癌發生之腦轉移占所有 腦轉移之40%至50%，且在此等肺癌腦轉移中將近一半具有EGFR突變(Eichler,AF等人，Neuro-Oncology(2010),12：1193)。同樣，雖然赫賽汀之使用已顯著改良了HER2陽性乳癌患者之結果，但許多此等乳癌患者在以赫賽汀治療時顯現腦轉移(http：//www.cityofhope.org/eHope,11(2)2012年2月21日；Heitz,F等人，Ann.Oncol.(2011)22：1571；Bendell,J.等人，Cancer(2003)97：2972)。
仍需要新型癌症療法且對能夠治療腦腫瘤之化合物有顯著未滿足之需求。
本發明提供式(I)之經炔基取代之4-苯胺基喹唑啉或本文中詳述之任何變型及其醫藥學上可接受之鹽及前藥，其適用於治療過度增殖疾病(諸如癌症)。特定言之，本發明係關於式(I)化合物或本文中詳述之任何變型，其充當EGFR及ErbB2抑制劑。亦提供含有式(I)化合物之調配物及在治療有需要之個體時使用該等化合物之方法。此外，描述製備抑制性式(I)化合物之方法。
在一個態樣中，提供式(I)化合物： 或其鹽、溶劑合物或生理學功能衍生物，其中： W為N或C-CN；RA為經取代之芳基或經取代之雜芳基；各RB及RC獨立地為H、C1-C3烷基或C3-C6環烷基，其中該C1-C3烷基及C3-C6環烷基各視情況經1至3個獨立地選自由側氧基、鹵素及-OR1組成之群之基團取代；或RB及RC與其所連接之氮原子一起形成4至7員雜環基，其視情況經至多3個獨立地選自由鹵素、側氧基、-OR1、-NR2R3、C1-C3烷基及C3-C6環烷基組成之群的基團取代；RD為含有1至3個選自「O」、「N」、「S」、「S(O)」或「S(O)2」之雜環原子之雜環基，其中該雜環基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、側氧基、-OCF3、-OR1、-CF3、-NR2R3、C1-C3烷基及C3-C6環烷基之基團取代；且各R1、R2及R3係獨立地選自H及C1-C3烷基。
在一些實施例中，化合物具有式(I)或其鹽、溶劑合物或生理學功能衍生物，其中W為N，RA為3-氯-4-氟苯基，各RB及RC為甲基，且RD為四氫呋喃基、3-噁雙環[3.1.0]己-6-基或3-噁雙環[3.1.0]己-1-基。在特定變型中，RD為3-噁雙環[3.1.0]己-6-基。
在另一態樣中，提供治療有需要之個體之過度增殖病症的方法，該等方法包含投與該個體有效量之式(I)化合物或其鹽、溶劑合物或生理學功能衍生物。在一些實施例中，過度增殖病症為腦腫瘤，諸如原發性腦腫瘤(例如神經膠質瘤及GBM)或轉移性腦腫瘤(例如乳癌或肺癌之腦轉移)。
本發明亦提供式(I)化合物或本文中所描述之任何變型的 醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之前藥及醫藥學活性代謝物。亦描述製造式(I)化合物之方法。
亦提供醫藥組合物，其包含諸如式(I)化合物的本文中詳述之化合物或其醫藥學上可接受之前藥、醫藥學活性代謝物或醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。亦提供如本文中詳述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造供治療癌症用之藥劑。提供包含本文中詳述之化合物之套組，其視情況包括關於用於本文中詳述之方法(例如用於治療過度增殖病症(包括腦腫瘤))的說明書。
應瞭解本文中所描述之各個實施例的一個、一些或全部特徵可經組合以形成本發明之其他實施例。本發明之此等及其他態樣對熟習此項技術者而言將變得顯而易見。
本發明提供作為EGFR及HER2激酶抑制劑且能夠穿過血腦障壁之化合物。本文中所提供之化合物及組合物在腦中持久暴露可幫助罹患腦癌之患者，該等患者當前具有有限的有效療法選項。
定義
除明確地另外定義以外，貫穿本說明書對術語使用以下定義。
如本文中所用之術語「烷基」係指具有一至十二個碳原子之飽和直鏈或分支鏈烴，其中烷基可獨立地經一或多個如下所描述之取代基取代。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、 第三丁基、戊基、異戊基、第三戊基、己基、異己基及其類似烷基。更佳烷基具有1至8個碳原子(「C1-C8烷基」)。更佳烷基具有1至4個碳原子(「C1-C4烷基」)。
術語「烯基」係指含有至少一個雙鍵的具有二至十二個碳原子之直鏈或分支鏈烴基，諸如乙烯基、丙烯基及其類似烯基，其中烯基可視情況獨立地經一或多個本文中所描述之取代基取代，且包括具有「順式」及「反式」定向或者「E」及「Z」定向之基團。較佳烯基為具有2至6個碳原子之烯基(「C2-C6烯基」)。
術語「炔基」係指含有至少一個參鍵的具有二至十二個碳原子之直鏈或分支鏈烴基。實例包括乙炔基、丙炔基及其類似炔基，其中炔基可視情況獨立地經一或多個本文中所描述之取代基取代。較佳炔基為具有2至6個碳原子之炔基(「C2-C6炔基」)。
術語「環烷基」係指具有三至十二個碳原子之飽和或部分不飽和環烴基，其中環烷基可視情況獨立地經一或多個本文中所描述之取代基取代。「環烷基」進一步包括螺環、雙環及三環環烷基結構，其中雙環及三環結構可包括與飽和或部分不飽和環烷基或雜環烷基環或芳基或雜芳基環稠合之飽和或部分不飽和環烷基。螺部分亦包括在此定義之範疇之內。較佳環烷基為具有3至8個碳原子之環烷基(「C3-C8環烷基」)。更佳環烷基為具有3至6個碳原子之環烷基(「C3-C6環烷基」)。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、金剛烷基、降 基及其類似環烷基。
術語「雜烷基」係指具有一至十二個碳原子之飽和或部分不飽和直鏈或分支鏈烴基，其中碳原子中之至少一者經選自N、O或S之雜原子置換，且其中該基團可為碳基團或雜原子基團(亦即雜原子可能出現於基團中間或末端)。雜原子可經氧化，諸如S(O)及S(O)2。雜烷基可視情況獨立地經一或多個本文中所描述之取代基取代。術語「雜烷基」涵蓋烷氧基及雜烷氧基。
術語「雜環基」係指具有3至14個環原子之飽和或部分不飽和環狀基團，其中至少一個環原子為選自氮、氧及硫之雜原子，其餘環原子為碳，其中一或多個環原子可視情況獨立地經一或多個本文中所描述之取代基取代。該基團可為碳基團或雜原子基團。「雜環基」亦包括雜環基團與芳環或雜芳環稠合之基團。「雜環基」可為單環、雙環、多環。螺部分亦包括在此定義之範疇之內。「雜環基」之實例包括(但不限於)吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基、鄰苯二甲醯亞胺基、3-噁雙環[3.1.0]己基(例如3-噁雙環[3.1.0]己-6-基及3-噁雙環[3.1.0]己-1-基)及其衍生物。
術語「芳基」係指具有單個環(例如苯基)、多個環(例如聯苯)或多個縮合環(其中至少一個為芳族者)(例如1,2,3,4-四氫萘基、萘基)之芳族碳環基，其視情況經例如鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基、三氟甲基、芳基、雜芳基及羥基單取代、二取代或三取代。
「雜芳基」意謂具有5至10個環原子之單環芳族基或多環芳族基，其含有一或多個選自氮、氧或硫之環雜原子，其餘環原子為碳。芳族基視情況獨立地經一或多個本文中所描述之取代基取代。實例包括(但不限於)呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并哌喃基、噻唑基及其衍生物。雜芳基之其他非限制性實例包括[1,2,4]三唑幷[1,5-a]吡啶基、咪唑幷[1,2-a]吡啶基及吲唑基。
術語「鹵基」表示氟基、氯基、溴基或碘基。同樣地，術語「鹵素」係指氟、氯、溴或碘取代基。
術語「經取代」係指一部分之一或多個氫原子經單價或二價基團置換。「視情況經取代」表明該部分可經取代或未經取代。不具有術語「視情況經取代」及「經取代」之部分意欲為未經取代之部分(例如除非指定為經取代之苯基或視情況經取代之苯基，否則「苯基」意欲為未經取代之苯基)。
如本文中所用，「治療(treatment)」或「治療(treating)」意欲意謂至少緩解至少部分受一或多種ErbB家族酪胺酸激酶及/或絲胺酸、蘇胺酸激酶之活性影響的哺乳動物(諸如人類)之疾病病況，且包括(但不限於)防止哺乳動物中出現該疾病病況，尤其當發現哺乳動物傾向於具有該疾病病況但尚未診斷為患有其時；調節及/或抑制該疾病病況；及/或減輕該疾病病況。
如本文中所用，「延遲疾病之發生」意謂推遲(defer)、 阻礙、減緩、阻滯(retard)、穩定及/或延緩(postpone)疾病(諸如癌症)之發生。此延遲可依疾病之病史及/或所治療之個體而改變時間之長度。如熟習此項技術者所顯而易見，充分或顯著延遲實際上可涵蓋預防，其中個體未發生疾病。舉例而言，晚期癌症(諸如轉移之發生)可能延遲。
「醫藥學上可接受之載劑」係指醫藥調配物中除活性成分外對個體無毒的成分。醫藥學上可接受之載劑包括(但不限於)緩衝劑、賦形劑、穩定劑或防腐劑。
如本文中所用，「連合」係指除另一治療模式之外還執行一個治療模式。因此，「連合」係指在對個體執行另一治療模式之前、期間或之後執行一個治療模式。
除非另外明確指定，否則本文中所用之術語「個體」係指哺乳動物，包括(但不限於)牛、馬、貓、兔、犬、齧齒動物或靈長類動物(例如人類)。在一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，個體為非人類靈長類動物，諸如黑猩猩及其他猿及猴物種。在一些實施例中，個體為家畜，諸如牛、馬、綿羊、山羊及豬；寵物，諸如兔、狗及貓；實驗動物，包括齧齒動物，諸如大鼠、小鼠及天竺鼠；及其類似動物。本發明可用於人類醫學及獸醫學中。
除非文中另外明確指定，否則如本文及隨附申請專利範圍中所用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數涵義。
應瞭解本文中所描述之本發明之態樣及變型包括「由態樣及變型組成」及/或「基本上由態樣及變型組成」。
化合物
在一態樣中，提供式(I)化合物： 或其鹽、溶劑合物或生理學功能衍生物，其中：W為N或C-CN；RA為經取代之芳基或經取代之雜芳基；各RB及RC獨立地為H、C1-C3烷基或C3-C6環烷基，其中該C1-C3烷基及C3-C6環烷基各視情況經1至3個獨立地選自由側氧基、鹵素及-OR1組成之群之基團取代；或RB及RC與其所連接之氮原子一起形成4至7員雜環基，其視情況經至多3個獨立地選自由鹵素、側氧基、-OR1、-NR2R3、C1-C3烷基及C3-C6環烷基組成之群的基團取代；RD為含有1至3個選自「O」、「N」、「S」、「S(O)」或「S(O)2」之雜環原子之雜環基，其中該雜環基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、側氧基、-OCF3、-OR1、-CF3、-NR2R3、C1-C3烷基及C3-C6環烷基之基團取代；且各R1、R2及R3係獨立地選自H及C1-C3烷基。
在式(I)化合物或其鹽、溶劑合物或生理學功能衍生物中，RA為經取代之單環、雙環或三環芳基或經取代之單環、雙環或三環雜芳基。在一些實施例中，RA為經取代之 單環、雙環或三環芳基。在一些實施例中，RA為經取代之苯基。在一個變型中，RA為經1至3個獨立地選自氟基、氯基、溴基、乙炔基、苯磺醯基、視情況經取代之C1-C3烷基(例如甲基)及-OR4之取代基取代之苯基；其中R4為視情況經取代之C1-C3烷基(例如經取代之甲基)或視情況經取代之雜芳基。在一個變型中，RA為經1至3個獨立地選自氟基、氯基、溴基、乙炔基及甲基之取代基取代之苯基。
在一個變型中，RA為選自由以下組成之群的經取代之苯 基： 及。在一個特定變型中，RA為 。
在另一變型中，RA為選自由以下組成之群的經取代之苯
在另一變型中，RA為選自由以下組成之群的經取代之苯
在另一變型中，RA為選自由以下組成之群的經取代之苯
在另一變型中，RA為選自由以下組成之群的經取代之苯
在一些實施例中，RA為經取代之單環、雙環或三環雜芳基。在一個變型中，RA為選自由以下組成之群的經取代之 雜芳基：及。
應瞭解且在本文中明確傳達，本文中所描述之RA之每一個變型可與本文中所描述之其他變數(例如RB、RC、RD及W)之每一個變型組合，在適當時，就如同每一個組合被獨 立地列出一般。
在一些實施例中，各RB及RC獨立地為H、C1-C3烷基或C3-C6環烷基，其中該C1-C3烷基及C3-C6環烷基各視情況經至多三個獨立地選自由側氧基、鹵素及-OR1組成之群之基團取代。在一些實施例中，各RB及RC獨立地為H、C1-C3烷基或C3-C6環烷基。在一些實施例中，各RB及RC獨立地為C1-C3烷基。在一個特定實施例中，各RB及RC為甲基。在一些實施例中，各RB及RC獨立地為H或視情況經1至3個獨立地選自由側氧基、鹵素及-OR1組成之群之基團取代的C1-C3烷基。在一些此等實施例中，R1為H。在一些此等實施例中，R1為C1-C3烷基(例如甲基)。
在一些實施例中，RB及RC與其所連接之氮原子一起形成4至7員雜環基，其視情況經1至3個獨立地選自由鹵素、側氧基、-OR1、-NR2R3、C1-C3烷基及C3-C6環烷基組成之群之基團取代，其中各R1、R2及R3係獨立地選自H及C1-C3烷基。
在一些實施例中，W為N。在一些實施例中，W為C-CN。
在一些實施例中，RD為含有1至3個選自「O」、「N」、「S」、「S(O)」或「S(O)2」之雜環原子之4至10員雜環基，其中該雜環基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、側氧基、-OCF3、-OR1、-CF3、-NR2R3、C1-C3烷基及C3-C6環烷基之基團取代，其中各R1、R2及R3係獨立地選自H及C1-C3烷基。在一些實施例中，RD為含有1個環狀雜原子(例如 氧)之5或6員雜環基，其視情況經1至3個獨立地選自鹵素、側氧基、-OCF3、-OR1、-CF3、-NR2R3、C1-C3烷基及C3-C6環烷基之基團取代。在一個變型中，RD為單環雜環基，諸如四氫呋喃基(例如四氫呋喃-3-基)。在一個變型中，RD為雙環雜環基，諸如3-噁雙環[3.1.0]己基(例如3-噁雙環[3.1.0]己-6-基及3-噁雙環[3.1.0]己-1-基)。
應瞭解且在本文中明確傳達，本文中所描述之RD之每一個變型可與本文中所描述之其他變數(例如RA、RB、RC及W)之每一個變型組合，在適當時，就如同每一個組合被獨立地列出一般。舉例而言，在一個變型中，提供式(I)化合物或其鹽、溶劑合物或生理學功能衍生物，其中W為N，RA為3-氯-4-氟苯基，各RB及RC為甲基，且RD為四氫呋喃-3-基、3-噁雙環[3.1.0]己-6-基或3-噁雙環[3.1.0]己-1-基。在特定變型中，RD為3-噁雙環[3.1.0]己-6-基。
在一些實施例中，化合物具有式(I)或其鹽、溶劑合物或生理學功能衍生物，其中W為N或C-CN基團；RA為經取代之單環、雙環或三環芳基或雜芳基部分；各RB及RC係獨立地選自H、C1-C3烷基及C3-C6環烷基，其中以上烷基及環烷基各視情況經至多三個獨立地選自由側氧基、鹵素及-OR1組成之群之基團取代；或RB及RC與其所連接之原子一起可形成4至7員雜環基環，其視情況經至多3個獨立地選自鹵素、側氧基、-OR1、-NR2R3、C1-C3烷基及C3-C6環烷基之基團取代；RD為含有1至3個選自「O」、「N」、「S」、「S(O)」或「S(O)2」之雜環原子之單環或雙環或螺環4至 10員雜環基，然而雜環視情況經至多3個獨立地選自鹵素、側氧基、-OCF3、-OR1、-CF3、-NR2R3、C1-C3烷基及C3-C6環烷基之基團取代；且R1、R2及R3係獨立地選自H及C1-C3烷基。
在一個較佳實施例中，W為N。
在另一較佳實施例中，RB及RC獨立地為CH3。
式(I)中之RA之較佳實例包括(但不限於)：
在一些實施例中，提供選自由以下組成之群的化合物：(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-(四氫呋喃-3-基)乙炔基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯胺、(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-((S)-四氫呋喃-2-基)乙炔基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯胺、(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-((R)-四氫呋喃-2-基)乙炔基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲胺基) 丁-2-烯醯胺、(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-((1R,5S,6s)-3-噁雙環[3.1.0]己-6-基)乙炔基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯胺、(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-(3-噁雙環[3.1.0]己-1-基)乙炔基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯胺、(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-((1R,5S)-3-噁雙環[3.1.0]己-1-基)乙炔基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯胺及(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-((1S,5R)-3-噁雙環[3.1.0]己-1-基)乙炔基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯胺；及其鹽、溶劑合物及生理學功能衍生物。
本文中所提供之化合物可具有一或多個不對稱中心，且該等化合物可作為個別立體異構體(例如(R)對映異構體或(S)對映異構體或非對映異構體)或作為其混合物而製得。除非另外指明，否則本說明書及申請專利範圍中之特定化合物之描述或命名意欲包括個別對映異構體及其混合物(外消旋或其他形式)。因此，本發明亦包括式(I)化合物或本文中詳述之任何變型的外消旋體及經解析之對映異構體，及非對映異構體。測定立體化學及分離立體異構體之方法為此項技術中所熟知。參見「March's Advanced Organic Chemistry」，第6版，M.B.Smith及J.March,John Wiley and Sons,New York,(2007)之第4章中之論述，該文獻以引用的方式併入本文中。
本發明亦包括經同位素標記之式(I)化合物或本文中詳述之任何變型。經同位素標記之化合物與本發明化合物除了 一或多個原子經相同元素之同位素置換的部分之外其他皆相同。可併入本發明化合物中之例示性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氯之同位素，諸如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15O、17O、32P、35S、18F、36Cl。某些經同位素標記之化合物(例如3H及14C)適用於化合物或受質組織分佈研究。某些較重同位素(例如2H)可提供某些由可能較大的代謝穩定性產生之治療優勢。
本發明亦包含式(I)化合物或本文中詳述之任何變型的溶劑合物、醫藥學上可接受之前藥、醫藥學活性代謝物及醫藥學上可接受之鹽。
術語「溶劑合物」係指分子與一或多個溶劑分子之聚集物，諸如水合物、醇化物(與醇之聚集物或加合物)及其類似物。
本文中所用之術語「生理學功能衍生物」係指本發明之式I化合物的任何生理學上可接受之衍生物(例如酯)，其在投與哺乳動物(例如人類)時能夠形成(直接或間接)式I化合物或其活性代謝物。
生理學功能衍生物亦包括本發明化合物之前藥。該等前藥可活體內代謝為本發明化合物。此等前藥本身可能具活性或可能不具活性且亦為本發明之一目標。
「醫藥學上可接受之前藥」為可在生理條件下或藉由溶劑分解轉化為指定化合物或轉化為該化合物之醫藥學上可接受之鹽的化合物。
「醫藥學活性代謝物」為經由指定化合物或其鹽在體內 代謝而產生之藥理學活性產物。化合物之代謝物可使用此項技術中已知之常規技術加以鑑別且其活性可使用諸如本文中所描述之試驗的試驗進行測定。
化合物之前藥及活性代謝物可使用此項技術中已知之常規技術加以鑑別。前藥之多種形式為此項技術中已知。關於該等前藥衍生物之實例，參見(例如)a)由H.Bundgaard編輯之Design of Prodrugs(Elsevier,1985)及由K.Widder等人編輯之Methods in Enzymology，第42卷，第309頁至第396頁(Academic Press,1985)；b)由A.Wood編輯之「Recent Advances in Oral Prodrug Discovery」,A.Cho in Annual Reports in Medicinal Chemistry，第27章(Academic Press,2006),41：395；c)由V.J.Stella等人編輯之Prodrugs：Challenges and Rewards，第1部分及第2部分(Springer,2007)。
「醫藥學上可接受之鹽」為保留指定化合物之游離酸及鹼之生物有效性且在生物學上或其他方面均無不合需要之處的鹽。本發明化合物可具有足夠的酸性官能基團、足夠的鹼性官能基團或兩種官能基團，且因此與許多無機或有機鹼及無機及有機酸中之任一者反應而形成醫藥學上可接受之鹽。醫藥學上可接受之鹽之實例包括藉由本發明化合物與無機或有機酸或無機鹼反應而製備之彼等鹽，該等鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、單氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸 鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、乙酸鹽及杏仁酸鹽。
若本發明化合物為鹼，則所要醫藥學上可接受之鹽可藉由此項技術中可用之任何適合方法來製備，例如用無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似無機酸)或用有機酸(諸如乙酸、順丁烯二酸、丁二酸、杏仁酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、哌喃糖酸(諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α羥基酸(諸如檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(諸如天冬胺酸或麩胺酸)、芳族酸(諸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(諸如對甲苯磺酸或乙烷磺酸)或其類似有機酸)處理游離鹼。
若本發明化合物為酸，則所要醫藥學上可接受之鹽可藉由任何適合方法來製備，例如用無機或有機鹼(諸如胺(一級、二級或三級)、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物或其類似鹼)處理游離酸。適合鹽之說明性實例包括(但不限於)自胺基酸(諸如甘胺酸及精胺酸)、氨、一級、二級及 三級胺及環胺(諸如哌啶、嗎啉及哌嗪)衍生之有機鹽；及自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰衍生之無機鹽。
亦提供本文中所提及之化合物之鹽，諸如醫藥學上可接受之鹽。本發明亦包括所述化合物之任何或所有立體化學形式，包括任何對映異構或非對映異構形式及任何互變異構體或其他形式。
本發明化合物亦可以多種多形形式存在，例如呈非晶及結晶多形形式。本發明化合物之所有多形形式包括在本發明之範疇之內且為本發明之另一態樣。
如本文中詳述之化合物在一態樣中可呈純化形式且包含呈純化形式之化合物之組合物在本文中有詳述。提供包含本文中詳述之化合物或其鹽之組合物，諸如實質上純的化合物之組合物。在一些實施例中，含有本文中詳述之化合物或其鹽之組合物呈實質上純的形式。除非另作說明，否則「實質上純」意指含有不超過35%之雜質之組合物，其中雜質指示不為佔組合物之大部分之化合物或其鹽的化合物。在一些實施例中，提供實質上純的化合物或其鹽之組合物，其中組合物含有不超過25%、20%、15%、10%或5%的雜質。在一些實施例中，提供實質上純的化合物或其鹽之組合物，其中該組合物含有不超過3%、2%、1%或0.5%的雜質。
通用合成方法
本發明化合物可使用可易於利用之起始物質採用此項技 術中可用之技術使用如本文中所描述之反應途徑及合成流程來製備。舉例而言，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可藉由任何已知適用於製備化學上相關之化合物之方法來製備。適合方法包括例如在以下文獻中說明之方法：WO2007/054550；Cha,M.Y.；Lee,K.-O.等人，J.Med.Chem.(2009),52：6880-6888；及Tsou,H.-R.,Overbeek-Klumpers,E.G.等人，J.Med.Chem.(2005),48：1107-1131。提供該等方法(當用於製備式(I)化合物時)作為本發明之另一特徵。必需起始物質可藉由合成有機化學之標準程序獲得。連合以下代表性方法且在隨附實例內描述該等起始物質之製備。或者，必需起始物質可藉由與所說明類似之程序獲得，此在有機化學家之一般技能範圍之內。
以下合成流程意欲僅為代表性實例且不意欲以任何方式限制本發明。
如流程1中所示，式IIa化合物(參見Rewcastle,G.W.等人，J.Med.Chem.(1996),39：918-928。)與胺RANH2之間的芳族親核取代提供式IIb化合物。式IIc苯胺可經由用鐵粉及乙酸於乙醇水溶液中還原硝基來獲得。或者，於酸中之氯化錫(II)或鉑/碳可用於還原。隨後在鈀催化劑(諸如Pd(dppf)Cl2或Pd(PPh3)4)、碘化銅(I)及烷基胺(諸如三乙胺或丁胺)存在下在無水非質子性溶劑(諸如THF或DMF)中進行式IId之炔與式IIc化合物之間的薗頭反應(Sonagoshira reaction)，得到式IIe化合物。用常見醯胺形成方法進行二乙基亞磷羧基乙酸與式IIe化合物之偶合，諸如碳化二咪唑(CDI)與1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(EDC)。所得式IIf化合物可進一步與適當2-胺基乙醛反應，得到最終式I化合物。(Dppf為1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵，即鈀之雙膦配體。)
在另一種可能中，流程2說明一種製備式IId之炔之通用方法。
用氧化劑(諸如PDC或PCC)或斯文氧化(Swern Oxidation)將式IIIa之一級醇氧化為式IIIb之醛。醛IIIb至式IId之炔的進一步轉化可藉由與重氮化合物IIIc反應而實現(參見Ohira,S.Synth.Commun.(1989),19：561-564；及S. Mueller,S.；Liepold,B.；Roth,G.J.；Bestmann,J.Synlett.(1996),521-22)。
治療方法
本文中所提供之化合物抑制ErbB家族受體酪胺酸激酶之活性。因此提供治療由I型受體酪胺酸激酶所介導之疾病或醫學病況之方法，該等方法包含投與有需要之個體(例如哺乳動物)有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或活體內可轉化的前藥。可根據本發明方法治療之I型受體酪胺酸激酶介導之病況包括過度增殖病症，諸如頭頸癌、肺癌、乳癌、結腸癌、卵巢癌、膀胱癌、胃癌、腎癌、皮膚癌、胰臟癌、血液癌(例如白血病及淋巴瘤)、食道癌、子宮癌或前列腺癌以及其他種類之過度增殖病症。在一些實施例中，癌症為頭頸癌、肺癌(例如NSCLC)、乳癌、結腸癌、卵巢癌、膀胱癌、胃癌、腎癌、皮膚癌、胰臟癌、白血病、淋巴瘤、食道癌、子宮癌或前列腺癌。在一些實施例中，癌症為乳癌、胃癌或肺癌。在一些實施例中，使用本發明化合物可治療埃羅替尼(Tarceva®)抗性癌症，諸如埃羅替尼抗性肺癌(例如埃羅替尼抗性非小細胞肺癌)。在一些實施例中，個體已診斷為患有過度增殖病症(諸如本文中詳述之癌症)。
在一態樣中，本文中所提供之化合物穿透腦血障壁且具有腦生物可用性。因此提供治療有需要之個體之腦腫瘤之方法，該方法包含投與該個體有效量之式(I)化合物或其鹽、溶劑合物或生理學功能衍生物。腦腫瘤可為原發性腦 腫瘤，諸如神經膠質瘤(例如復發性惡性神經膠質瘤)、CNS淋巴瘤、顱咽管瘤、腦膜瘤、星形細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤(GBM)及其他起源於腦或中樞神經系統之癌症。更常見類型之腦腫瘤為源於其他器官之轉移性腦腫瘤(亦稱為病變或腦轉移)。當人在原發性癌症下倖存時間段較長時，轉移性病變有增加。提供治療或預防轉移性腦腫瘤之方法，該方法包含投與個體有效量之式(I)化合物或其鹽、溶劑合物或生理學功能衍生物。該方法包括預防或延遲癌症(諸如肺癌、乳癌、結腸癌、卵巢癌、膀胱癌、胃癌、腎癌、皮膚癌、胰臟癌、白血病、淋巴瘤、食道癌、子宮癌及前列腺癌)之腦轉移發生。在一些實施例中，個體已診斷為患有腦腫瘤(諸如原發性腦腫瘤或轉移性腦腫瘤)。
治療有效量之本發明化合物可用於治療藉由調節(modulation)或調控(regulation)ErbB家族激酶而介導之疾病。「有效量」意欲意謂當投與需要該治療之哺乳動物時足以實現對由一或多種ErbB家族激酶之活性所介導之疾病之治療的化合物之量。因此，舉例而言，式(I)化合物或其鹽、活性代謝物或前藥之治療有效量為足以調節、調控或抑制一或多種ErbR家族激酶之活性以使得由彼活性所介導之疾病病況得以減輕或緩解的量。在癌症或腫瘤情況下，有效量之藥物可具有減少癌細胞數目、減小腫瘤大小、抑制(亦即在一定程度上減緩且較佳阻止)癌細胞浸潤至周邊器官中、抑制(亦即在一定程度上減緩且較佳阻止)腫瘤轉 移、在一定程度上抑制腫瘤生長及/或在一定程度上減輕一或多個與病症相關之症狀的作用。有效劑量可以一或多次投藥來投與。出於本發明之目的，藥物、化合物或醫藥組合物之有效劑量為足以直接或間接實現預防性或治療性治療的量。
將對應於該種量的既定藥劑之量將視各種因素(諸如特定化合物、疾病病況及其嚴重程度、需要治療之哺乳動物之特性(例如體重))而變化，但仍然可由熟習此項技術者按常規確定。
為了使用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或活體內可裂解的前藥來治療性治療(包括預防性治療)哺乳動物(包括人類)，通常根據標準醫藥實務將其調配為醫藥組合物。根據本發明之此態樣，提供包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或活體內可裂解的前藥之醫藥組合物，如上文中所定義與醫藥學上可接受之稀釋劑或載體締合。
單獨地或以組合形式向哺乳動物投與本發明化合物以治療過度增殖疾病，諸如各種類型之癌症，例如結腸癌、卵巢癌、膀胱癌、胃癌、肺癌、子宮癌及前列腺癌。化合物可經由任何可接受之途徑(例如靜脈內、經口、肌肉內、經由栓劑等)投與。化合物可調配為口服劑型(例如錠劑、膠囊、液體懸浮液等)，調配為栓劑，或可製備為例如注射用液體。熟習相關技藝者可選擇適當途徑及劑量來治療欲治療之特定過度增殖疾病。
式(I)化合物或本文中詳述之任何變型宜與其他已知治療 劑組合使用。具有腦穿透性之本發明化合物可與用於治療並非源於腦部之癌症之治療劑連合使用以治療或預防癌症之腦轉移。舉例而言，式(I)化合物或本文中詳述之任何變型(諸如實例1至7之化合物(例如化合物KU113))或其鹽、溶劑合物或生理學功能衍生物可與赫賽汀組合使用來治療或預防乳癌之腦轉移。
調配物
本發明組合物可呈適用於經口使用之形式(例如呈錠劑、口含錠、膠囊、懸浮液、乳液、可分散性粉末或顆粒、糖漿或酏劑)、適用於局部使用之形式(例如呈乳膏、軟膏、凝膠或水性或油性溶液或懸浮液)、適用於吸入之形式(例如呈細粉狀粉末或液體氣溶膠)、適用於吹入投與之形式(例如呈細粉狀粉末)或適用於非經腸投與之形式(例如呈用於靜脈內、皮下或肌肉內給藥之無菌水性或油性溶液或呈用於經直腸給藥之栓劑)。舉例而言，意欲用於經口使用之組合物可含有一或多種著色劑、甜味劑、調味劑及/或防腐劑。
適用於錠劑調配物之醫藥學上可接受之賦形劑包括例如惰性稀釋劑，諸如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣；成粒劑及崩解劑，諸如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，諸如澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑，諸如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸丙酯；及抗氧化劑，諸如抗壞血酸。錠劑調配物可未經包衣或經包衣以改變其崩解及隨後活性成分在胃腸道內之吸收，或改良其穩定性 及/或外觀，在任一情況下，使用在此項技術中熟知之習知包衣劑及程序。
經口使用之組合物可呈活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合之硬明膠膠囊形式，或呈活性成分與水或油(諸如花生油或橄欖油)混合之軟明膠膠囊形式。
水性懸浮液通常含有細粉狀的活性成分與一或多種懸浮劑(諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠)、分散劑或濕潤劑(諸如卵磷脂，或環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物(例如十七伸乙基氧基十六醇)，或環氧乙烷與自脂肪酸與己醣醇衍生之偏酯之縮合產物(諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)，或環氧乙烷與自脂肪酸及己醣醇酐衍生之偏酯之縮合產物(例如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯))一起。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑(諸如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸丙酯)、抗氧化劑(諸如抗壞血酸)、著色劑、調味劑及/或甜味劑(諸如蔗糖、糖精或阿斯巴甜(aspartame))。
油性懸浮液可由活性成分懸浮於植物油(諸如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(諸如液體石蠟)中調配。油性懸浮液亦可含有增稠劑，諸如蜂蠟、固體石蠟或十六醇。可添加甜味劑(諸如上文所列之甜味劑)及調味劑以提供可口之口服製劑。此等組合物可由添加抗氧化劑 (諸如抗壞血酸)防腐。
適於藉由添加水來製備水性懸浮液之可分散性粉末及顆粒通常含有活性成分以及分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑。適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑由以上已提及之試劑例示。亦可存在其他賦形劑，諸如甜味劑、調味劑及著色劑。
本發明醫藥組合物亦可呈水包油型乳液形式。油相可為植物油(諸如橄欖油或花生油)或礦物油(諸如液體石蠟)或任何此等油之混合物。適合乳化劑可為例如天然存在之膠(諸如阿拉伯膠或黃蓍膠)、天然存在之磷脂(諸如大豆、卵磷脂)、自脂肪酸及己醣醇酸酐衍生之酯或偏酯(例如脫水山梨糖醇單油酸酯)及該等偏酯與環氧乙烷之縮合產物(諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。乳液亦可含有甜味劑、調味劑及防腐劑。
糖漿及酏劑可用甜味劑(諸如，甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿斯巴甜糖或蔗糖)調配，且亦可含有緩和劑、防腐劑、調味劑及/或著色劑。
醫藥組合物亦可呈無菌可注射水性或油性懸浮液之形式，其可根據已知程序使用上述適當分散劑或濕潤劑及懸浮劑中之一或多者來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。
栓劑調配物可藉由將活性成分與適當非刺激性賦形劑混合而製備，該賦形劑在常溫下為固體，但在直腸溫度下為 液體且因此將在直腸中融化以釋放藥物。適當賦形劑包括例如可可脂及聚乙二醇。
局部調配物(諸如乳膏、軟膏、凝膠及水性或油性溶液或懸浮液)通常可藉由使用此項技術中熟知之習知程序將活性成分與習知局部可接受之媒劑或稀釋劑調配來獲得。
用於吹入投與之組合物可呈含有平均直徑為例如30 μm或小得多之粒子的細粉狀粉末形式，該粉末自身僅包含活性成分或經一或多種諸如乳糖之生理學上可接受之載劑稀釋。隨後宜將用於吹入之散劑保留於含有例如1至50 mg活性成分之膠囊中，以渦輪吸入器裝置使用該膠囊，該裝置諸如用於已知藥劑色甘酸鈉之吹入。
用於吸入投與之組合物可呈習知加壓氣溶膠形式，其經配置以分配活性成分為含有細粉狀固體或液體小滴之氣溶膠。可使用習知氣溶膠推進劑(諸如揮發性氟化烴或烴)，且宜配置氣溶膠裝置以分配定量之活性成分。
與一或多種賦形劑組合以產生單一劑型的本發明化合物之量將必定視所治療主體及特定投藥途徑而變化。舉例而言，意欲用於向人類經口投與之調配物可含有例如0.5 mg至5 g活性劑，其與可在總組合物之約5重量%至約98重量%之間變化之適當且適宜量之賦形劑混配。劑量單位形式通常將含有約1 mg至約500 mg之活性成分。對於關於投與途徑及給藥方案之其他資訊，請參見：Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Loyd V.Allen,Howard C.Ansel,Nicholas G.Popovich, Lippincott Williams & Wilkins,2004。
出於治療性或預防性目的，式I化合物之劑量大小當然應根據熟知醫學原理，視病況之性質及嚴重程度、動物或患者之年齡及性別以及投與途徑而變。
實例 實例A. 合成中間物A及中間物B
7-溴喹唑啉-4(3H)-酮(化合物A.1)：將2-胺基-4-溴苯甲酸(15.5 g)溶解於100 mL甲醯胺中且在190℃下加熱溶液10小時。在冷卻反應物至室溫之後，經由過濾收集固體，以水沖洗且乾燥，得到10.5 g 7-溴-4-喹唑啉酮，LCMS ESI(+)m/z：225/227(M+1)。
7-溴-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物A.2)：在100℃下加 熱7-溴-4-喹唑啉酮(2.6 g)於5 mL濃H2SO4及5 mL發煙HNO3中之溶液1小時。在冷卻反應物至室溫之後，將混合物傾入冰水中。經由過濾收集固體，且無需進一步純化即可使用，7-溴-6-硝基-4-喹唑啉酮(與7-溴-8-硝基-4-喹唑啉酮混合，LCMS ESI(+)m/z：270/271(M+1))。
4-氯-7-溴-6-硝基喹唑啉(中間物A)：在100℃下加熱7-溴-6-硝基-4-喹唑啉酮(2.8 g)於50 mL SOCl2及1 mL DMF中之懸浮液直至形成均質溶液。在減壓下濃縮反應物，提供呈黃色固體狀之中間物A 4-氯-7-溴-6-硝基喹唑啉(3.0 g，91%，與4-氯-7-溴-8-硝基喹唑啉混合)，LCMS ESI(+)m/z：270/271(M+1，在LCMS操作期間水解回至化合物A.2)。
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-溴-6-硝基喹唑啉-4-胺(化合物A.3)：在75℃下加熱中間物A(2.88 g，10 mmol)及3-氯-4-氟苯胺(1.45 g，10 mmol)於50 mL異丙醇中之混合物4小時。冷卻混合物至室溫且經由過濾收集固體，以冷乙醇沖洗。再結晶固體，提供純N-(3-氯-4-氟苯基)-7-溴-6-硝基喹唑啉-4-胺(2.03 g，52%)。LCMS ESI(+)m/z：397/399/401(M+1,Br及Cl之同位素效應)。
7-溴-N4-(3-氯-4-氟苯基)喹唑啉-4,6-二胺(中間物B)：相繼添加冰醋酸(3 mL)及還原鐵(328 mg，5.87 mmol)至A.3(588 mg，1.47 mmol)於EtOH：H2O(90 mL，2：1(v/v))中之正經攪拌的溶液中。回流混合物1小時且冷卻至室溫。添加5 M NaOH以調節pH值至7至8，以EtOAc(100 mL)稀釋，劇烈攪拌30分鐘，且經矽藻土過濾。用溫EtOAc(2×100 mL) 洗滌黑色濾餅且濃縮濾液。將殘餘物稀釋於H2O(100 mL)中，用MeOH：DCM(2×100 mL，1：9(v/v))萃取，用鹽水(100 mL)洗滌有機層，經MgSO4乾燥，且濃縮為黃綠色殘餘物，即中間物B(1.21 g，高純度)。LCMS ESI(+)m/z：367/369/371(M+1,Br及Cl之同位素效應)。
實例1 (E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-(四氫呋喃-3-基)乙炔基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯胺
3-乙炔基-四氫呋喃(化合物1.1)：在室溫下向四氫呋喃-3-甲醛(自市售50%水溶液萃取，2.5 g，25 mmol)、K2CO3(5 g)及MeOH(30 mL)之經攪拌溶液中添加Ohira- Bestmann試劑(5.0 g，26 mmol)(參考文獻：Ohira,S.Synth.Commun. 1989,19,561-4；及S.Muller,S.；Liepold,B.；Roth,G.J.；Bestmann,J.Synlett 1996,521-22)。在2小時之後，以戊烷/乙醚(1：1，100 mL)稀釋溶液且用H2O(50 mL，兩次)及飽和NaCl水溶液(100 mL)洗滌。保持浴溫度在15℃以下，真空濃縮經乾燥萃取物(MgSO4)至約5 mL體積。化合物1.1之此粗產物溶液用於下一步驟。
N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-(四氫呋喃-3-基)乙炔基)喹唑啉-4,6-二胺(化合物1.2)：向化合物1.1之粗產物溶液添加CuI(0.38 g，0.20 mmol)、Pd(dppf)Cl2(70 mg，0.10 mmol)、中間物B(367 mg，1.0 mmol)、DMF(3 mL)及三乙胺(3 mL)。密封反應物且在70℃下加熱14小時。隨後以乙酸乙酯(40 mL)稀釋反應物，經二氧化矽塞(約25 g)過濾，以乙酸乙酯(50 mL)中洗。用H2O(50 mL，兩次)及飽和NaCl水溶液(100 mL)洗滌濾液，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由用於二氯甲烷中之0至5%甲醇管柱層析來純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之所要產物1.2(358 mg，94%)。LCMS(ESI)m/z=383(M+1)。
(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-(四氫呋喃-3-基)乙炔基)喹唑啉-6-基胺甲醯基)甲基膦酸二乙酯(化合物1.3)：在40℃下攪拌於THF(5 mL)中之1,1-羰基二咪唑(CDI，155 mg，0.96 mmol)及二乙基亞磷羧基乙酸(188 mg，0.96 mmol)30分鐘。添加1.2(344 mg，0.90 mmol)於THF(3 mL)中之溶液且在45℃下攪拌混合物隔夜。將反應混合物稀釋於 EtOAc(100 mL)中，用飽和NaHCO3(50 mL)、H2O(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，且濃縮。在乙醚(20 mL)中以音波處理灰色固體，過濾且在真空中乾燥。所得灰白色產物1.3無需進一步純化即可使用。LCMS(ESI)m/z=561(M+1)。
(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-(四氫呋喃-3-基)乙炔基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯胺(實例1)：在室溫下相繼添加氯化鋰單水合物(105 mg，1.28 mmol)及KOH(45重量%，0.5 mL)至1.3(358 mg，0.64 mmol)於EtOH(3 mL)中之溶液中。在5分鐘之後，添加二甲胺基乙醛-亞硫酸氫鹽加合物(214 mg，1.28 mmol)於H2O(2 mL)中之溶液，攪拌2小時。添加水(5 mL)至反應物中。在15分鐘之後，藉由過濾收集固體，並以水沖洗且乾燥，提供呈白色固體狀之實例1(246 mg，78%)。1HNMR(CDCl3,300 MHz)δ 9.16(s,1H),8.66(s,1H),8.25(s,1H),7.98(dd,1H),7.94(s,1H),7.72(s,1H),7.56(m,1H),7.17(t,1H),7.08(dt,1H),6.24(d,1H),4.10(m,2H),3.97(m,2H),3.41(m,1H),3.21(d,2H),2.44(m,1H),2.35(s,6H),2.23(m,1H)。MS(ESI)m/z=494(M+1)。
實例2 (E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-((S)-四氫呋喃-2-基)乙炔基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯胺
(S)-四氫呋喃-2-甲醛(化合物2.1)：在0℃下向((S)-四氫呋喃-2-基)甲醇(1.02 g，10 mmol)及分子篩4 A活性粉末(5 g)於DCM(40 mL)中之溶液中添加PCC(2.58 g，12 mmol)。在0℃下攪拌反應物2小時。向正經攪拌之反應混合物中添加乙醚/戊烷(1：1，100 mL)。隨後經矽藻土®(Celite®)(10 g)過濾混合物，以乙醚沖洗。濃縮殘餘物(水浴溫度<15℃)至約2 mL體積。
(S)-2-乙炔基-四氫呋喃(化合物2.2)：用與製備化合物1.1相同之程序使用(S)-四氫呋喃-2-甲醛(化合物2.1)代替四氫呋喃-3-甲醛來製備粗化合物2.2。
N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-((S)-四氫呋喃-2-基)乙炔基)喹 唑啉-4,6-二胺(化合物2.3)：用與製備化合物1.2相同之程序，使用(S)-2-乙炔基-四氫呋喃(化合物2.2)代替3-乙炔基-四氫呋喃(化合物1.1)來製備化合物2.3。MS(ESI)m/z=383(M+1)。
(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-((S)-四氫呋喃-2-基)乙炔基)喹唑啉-6-基胺甲醯基)甲基膦酸二乙酯(化合物2.4)：用與製備化合物1.3相同之程序使用化合物2.3代替化合物1.2來製備化合物2.4。MS(ESI)m/z=562(M+1)。
(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-((S)-四氫呋喃-2-基)乙炔基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯胺(實例2)：用與製備實例1相同之程序使用化合物2.4代替1.3來製備實例2。1HNMR(CD3OD,300 MHz)δ 8.78(s,1 H),8.55(s,1 H),8.03(s,1 H),7.82(s,1 H),7.76(m,1 H),7.28(m,1 H),7.01(m,1 H),6.5(m,1 H),4.68(m,1 H),4.01(m,1 H),3.92(m,1H),3.09(m,1 H),2.98(s,1H),2.47(s,6 H),2.20(m,2H),2.06(m,2 H)。MS(ESI)m/z=494(M+1)。
實例3 (E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-((R)-四氫呋喃-2-基)乙炔基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯胺
用與製備實例2相同之程序在開始合成時使用(R)-四氫呋喃-2-甲醇代替(S)-四氫呋喃-2-甲醇來製備實例3。1HNMR(CD3OD,300 MHz)δ 8.78(s,1 H),8.55(s,1 H),8.03(s,1 H),7.82(s,1 H),7.76(m,1 H),7.28(m,1 H),7.01(m,1 H),6.5(m,1 H),4.68(m,1 H),4.01(m,1 H),3.92(m,1H),3.09(m,1 H),2.98(s,1H),2.47(s,6 H),2.20(m,2H),2.06(m,2 H)。MS(ESI)m/z=494(M+1)。
實例4 (E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-((1R,5S,6s)-3-噁雙環[3.1.0]己-6-基)乙炔基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯胺
用與製備實例2相同之程序在開始合成時使用(3-噁雙環[3.1.0]己-6-基)甲醇(製備之參考文獻：US2008/249087)代替(S)-四氫呋喃-2-甲醇來製備實例4。1HNMR(CDCl3,300 MHz)δ 9.10(s,1H),8.69(s,1H),8.24(s,1H),8.00(m,1H),7.91(s,1H),7.87(s,1H),7.56(m,1H),7.15(m,3H),6.23(d,1H),4.05(d,1H),3.81(d,1H),3.23(d,1H),2.36(s,4H),2.19(d,1H),1.65(s,6H)。MS(ESI)m/z=506(M+1)。
實例5 (E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-(3-噁雙環[3.1.0]己-1-基)乙炔基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯胺
1-((苯甲氧基)甲基)-3-噁雙環[3.1.0]己-2-酮(化合物5.2)：以5等份向1-(羥甲基)-3-噁雙環[3.1.0]己-2-酮(化合物5.1，12.8 g，100 mmol)(製備：Ostrowski,Tomasz等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry,2006,14(10)，第3535頁至第3542頁)於THF(200 mL)中之0℃溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中，4.8 g)。在10分鐘之後，添加溴甲苯(20.5 g，120 mmol)。在環境溫度下攪拌反應物12小時，隨後冷卻至0℃。添加飽和NH4Cl水溶液(50 mL)至反應物中，且將混合物分配於乙醚(300 mL)與水(50 mL)之 間。用鹽水(50 mL)萃取有機層，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析以0至30%乙酸乙酯/己烷溶離來純化殘餘物，得到呈無色液體狀之產物5.2(20.1 g，92%)。MS(ESI)m/z=219(M+1)。
1-((苯甲氧基)甲基)-3-噁雙環[3.1.0]己烷(化合物5.3)：此製備之參考文獻：Sakai,N.等人，Synthesis,2008第3533頁至第3536頁。向化合物5.2(10.9 g，50 mmol)、溴化銦(InBr3，0.35 g)於氯仿(200 mL)中之溶液中添加三乙基矽烷(23.2 g，200 mmol)。在65℃下加熱反應混合物16小時。冷卻反應混合物至室溫，且濃縮。隨後藉由管柱層析以0至20%乙酸乙酯/己烷溶離來純化殘餘物，得到呈無色液體狀之產物5.3(8.9 g，87%)。MS(ESI)m/z=205(M+1)。
(3-噁雙環[3.1.0]己-1-基)甲醇(化合物5.4)：以氫氣沖洗化合物5.3(4.1 g，20 mmol)及Pd-C(5%，500 mg)於甲醇中之混合物，且隨後在氫氣球下攪拌4小時。經矽藻土®過濾反應混合物，以乙醚沖洗，且小心地濃縮(揮發性產物)，得到所要產物5.4，其無需進一步純化即可使用。
(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-(3-噁雙環[3.1.0]己-1-基)乙炔基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯胺(實例5)：用與製備實例2相同之程序使用(3-噁雙環[3.1.0]己-1-基)甲醇(化合物5.4)代替(S)-四氫呋喃-2-甲醇來製備實例5。1HNMR(DMSO-d6,300 MHz)δ 9.96(s,1H),9.86(s,1 H),8.68(s,1H),8.57(s,1H),8.13(dd,1 H),7.99(m,2H), 7.43(t,1H),6.80(tt,1 H),6.41(d,1 H),3.89(d,1 H),3.76(s,2 H),3.70(d,1 H),3.09(d,1H),2.19(s,6 H),1.21(m,4H),0.95(m,1H)。MS(ESI)m/z=506(M+1)。
實例6 (E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-((1R,5S)-3-噁雙環[3.1.0]己-1-基)乙炔基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯胺
用與製備實例5相同之程序使用(1R)-1-(羥甲基)-3-噁雙環[3.1.0]己-2-酮(製備：Moon,H.R.等人，Nucleosides,Nucleotides and Nucleic Acids(2007),26：975-978)代替1-(羥甲基)-3-噁雙環[3.1.0]己-2-酮(化合物5.1)來製備實例6。1HNMR(DMSO-d6,300 MHz)δ 9.96(s,1H),9.86(s,1 H),8.68(s,1H),8.57(s,1H),8.13(dd,1 H),7.99(m,2H),7.43(t,1H),6.80(tt,1 H),6.41(d,1 H),3.89(d,1 H),3.76(s,2 H),3.70(d,1 H),3.09(d,1H),2.19(s,6 H),1.21(m,4H),0.95(m,1H)。MS(ESI)m/z=506(M+1)。
實例7 (E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-((1S,5R)-3-噁雙環[3.1.0]己-1-基)乙炔基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯胺
用與製備實例5相同之程序使用(1S)-1-(羥甲基)-3-噁雙環[3.1.0]己-2-酮(製備：Moon,H.R.等人，Nucleosides,Nucleotides and Nucleic Acids(2007),26：975-978)代替1-(羥甲基)-3-噁雙環[3.1.0]己-2-酮(化合物5.1)來製備實例7。1HNMR(CD3OD,300 MHz)δ 8.85(s,1H),8.53(s,1H),8.05(s,1H),7.80(s,1H),7.75(m,1H),7.25(m,1H),7.0(m,2H),6.60(d,1H),6.40(d,1H),3.95(d,1H),3.86(m,1H),3.58(m,2H),3.21(m,2H),2.34(s,6 H),1.20(m,1H),1.1(m,1H),0.95(m,1H)。LCMS(ESI)m/z=506(M+1)。
實例8 EGFR之激酶分析
可使用時差式Fret(TR-FRET)分析(LanthaScreen®激酶活性分析，來自InVitrogen)測定本發明化合物調節EGFR激酶活性之程度。分析採用EGFR激酶(PV3872，Invitrogen)、Tb-Py20抗體(PV3552，InVitrogen)及螢光素-聚GT(PV3610，InVitrogen)。
在黑色384孔盤(可自Corning獲得)中進行分析。將EGFR激酶以0.4 μg/ml之濃度稀釋於TR-FRET稀釋緩衝液 (PV3189，InVitrogen)中作為儲備溶液，且隨後作2倍連續稀釋。添加1 mM ATP來啟始反應，且在室溫下培育反應物1小時。添加所製備之10 μL Tb抗體(來自InVitrogen)+EDTA(來自InVitrogen)溶液至分析盤之各孔且簡單混合，且培育30分鐘。藉由使用M5微量盤讀取器來監測信號(Ex=332 nm，Em=488 nm及518 nm)。在雙重複孔中測試各化合物。使用無化合物之EGFR作為對照。使用星形孢菌素(Staurosporine)(可自Sigma獲得)作為陽性對照化合物。以EGFR活性之百分比計算抑制率(在無化合物的情況下)。實例1至7中之各化合物在100 nM下顯示>50%抑制。
實例9 ErbB2之激酶分析
類似於如上所述之ErbB2之激酶分析進行分析，除使用ErbB2激酶蛋白代替EGFR激酶蛋白以外。實例1至7中之各化合物在100 nM下顯示>50%抑制。
實例10 BT474之細胞增殖抑制分析
在含濕氣之10% CO2、90%空氣培育箱中在37℃下在含有10%胎牛血清(FBS)之低葡萄糖DMEM(Life Technologies 12320-032)中培養人類乳癌BT474細胞。使用胰蛋白酶/EDTA收集細胞，使用血球計計數，且將細胞按10000個細胞/孔塗佈於96孔清潔組織培養盤中。在37℃下培育細胞24小時以使其黏著。培育96孔盤中之一系列濃度之各化合 物(範圍介於30 μM至0.16 nM，5倍稀釋)72小時。在三個重複孔中測試各濃度。在細胞增殖分析期間，在含有5% FBS、50 μg/ml慶大黴素(gentamicin)及0.3% v/v DMSO之低葡萄糖DMEM中培養BT474細胞。經由抽吸移除培養基，且藉由使用CCK-8細胞增殖套組偵測細胞活力。對實例1至7中之各化合物所測得的IC50值<100 nM。
實例11 NCI-N87細胞之抗增殖分析
一式三份地進行抗增殖分析。在96孔盤中接種3000個細胞/孔之N87細胞，且在37℃下培育細胞24小時以使其黏著。在細胞增殖分析中，在含有0.3% v/v DMSO之全細胞培養基中培養N87細胞。添加一系列濃度之測試化合物(濃度範圍：30 μM至0.16 nM，5倍稀釋)至96孔盤中。繼續培育72小時。隨後移除培養基，且藉由如由製造商提供之手冊中所述使用CCK-8細胞增殖套組來量測細胞活力。繪製分數生長抑制率之對數相對於藥物濃度之對數的關係圖，且根據所得線性回歸曲線擬合內插IC50值。對化合物NT113所測得之IC50值為<100 nM。
實例12 NCI-H1975細胞之抗增殖分析
一式三份地進行抗增殖分析。在96孔盤(培養基：RPMI 1640，5% FBS，2 mM L-麩胺醯胺)中接種3000個細胞/孔之N1975細胞。在24小時之後，移除盤中之培養基，接著添加於培養基中連續稀釋之化合物至各孔。在3天之後， 以CCK-8套組處理細胞且在37℃下再培育4小時。在450 nm下讀取盤。繪製分數生長抑制率之對數相對於藥物濃度之對數的關係圖，且根據所得線性回歸曲線擬合內插IC50值。對化合物NT113所測得之IC50值為<1000 nM。
EGFR及ErbB2(HER2)激酶抑制以及BT474、NCI-N87及NCI-H1975細胞增殖抑制之生物活性在表1中列出。
符號：「++」表示在100 nM下>50%抑制，或IC50值<100 nM；「+」表示在100 nM下在20%至50%抑制之間，或IC50值在100 nM與1000 nM之間。
實例13 NCI-N87異種移植小鼠模型之活體內功效
自ATCC(美國菌種保存中心)購得NCI-N87細胞株且在RPMI1640+10% FBS+1% P/S抗生素中培養。
6至8週大、18 g±2 g之雄性Balb/c裸小鼠(供應商：Shanghai SLAC Laboratory Animal Co.Ltd)用於實驗。在 使用之前使所購得的小鼠適應環境7天，且將其在40%至70%濕度及12小時亮(8：00至20：00)、12小時暗之螢光燈光循環下在22℃至25℃下圈養。使小鼠自由取用食物及水。
以於0.1 ml PBS中之5.0×106個細胞將癌細胞(NCI-N87)皮下植入至裸小鼠(右側腹)中(50隻小鼠)。當腫瘤大小達至200(150至200)mm3之體積時，將帶有腫瘤之裸小鼠隨機分組(10隻小鼠/組)，一組充當媒劑組，一組投與二甲苯磺酸拉帕替尼單水合物(80 mg/kg，拉帕替尼之游離鹼，非鹽，口服，每日兩次)。另兩組投與NT113(亦稱為KU113)(分別為15 mg/kg及30 mg/kg，口服，每日一次)。投與時間持續4週。
每日兩次監測小鼠之外觀及行為以及發病及/或死亡之跡象。每週兩次量測腫瘤體積，且在整個研究期間緊靠在量測腫瘤體積之前量測體重。
在實驗結束(投與化合物四週)時，藉由在深度麻醉下頸椎脫臼來處死所有帶有腫瘤之小鼠。切下腫瘤塊，且稱重。
每週兩次使用測徑規在二維空間內量測腫瘤大小，且使用式：V=1/2×a×b2用mm3表示體積，其中a及b分別為腫瘤之長及短直徑。在實驗結束時在收集之後稱量腫瘤塊。
V=1/2×a×b2(a、b分別為最大及最小直徑)。
RTV(相對腫瘤體積)=Vt/Vo
Vo為當最初投與測試物時之腫瘤體積
Vt為在投與測試物之後每量測日之腫瘤體積
T/C(%)=TRTV/CRTV×100%
TRTV：測試物處理組之RTV；CRTV：對照組之RTV
抑制率(%)=(對照組之平均腫瘤體積-測試物處理組之平均癌症體積)/對照組之平均腫瘤體積×100%
以不同劑量之KU113(15 mg/kg，30 mg/kg，口服，每日一次)及拉帕替尼KUA-1(80 mg/kg，口服，每日兩次，7天/週)處理帶有腫瘤之小鼠4週。在處理之後7天時，RTV T/C KU113(15 mg/kg，30 mg/kg)組為<30%，且腫瘤生長抑制率為>70%，但在拉帕替尼組中RTV T/C為31%且腫瘤生長抑制率為69%。就腫瘤重量而論亦觀察到相同結果。在處理之後28天時，處死所有帶有腫瘤之小鼠，且收集所有腫瘤塊以稱重。
拉帕替尼(KUA-1，GlaxoSmithKline)(EGFR及ErbB2之小分子激酶抑制劑)在28天(研究之最後一天)時導致92.9%之腫瘤抑制率。
30 mg/kg、口服、每日一次、7天/週之KU113處理導致NCI-N87異種移植腫瘤模型之體重減輕。在KU113處理中，體重在以30 mg/kg、口服、每日一次、7天/週給藥之後3天時開始減小，且繼續減小直至在11天時達至最大體重減輕。停止投與高劑量(30 mg/kg)KU113且不再重新開始。體重在28天時恢復至正常。在無預定副作用的情況下繼續15 mg/kg、口服、每日一次給藥組。參見圖1。
如本文中所用，與術語「每日一次(qd)」或「每日一次(q.d.)」組合使用之術語「口服(po)」、「口服(p.o.)」或 「口服(PO)」意謂口服投與、一天一次。
實例14 NCI-H1975異種移植小鼠模型之活體內功效
在RPMI1640+10% FBS+1% P/S抗生素中培養自ATCC購得之H1975細胞。自Shanghai Laboratory Animal Co.Ltd購得雌性6至8週大、18 g±2 g之Balb/c裸小鼠。在使用之前使所購得的小鼠適應環境7天，且將其在40%至70%濕度及12小時亮(8：00至20：00)、12小時暗之螢光燈光循環下在22℃至25℃下圈養。
將調配物：埃羅替尼、阿法替尼(BIBW2992)及KU113溶解於2% DMA及98%(於去離子水中之40% HP-β-CD)中。
使癌細胞(H1975)擴增且以於1：1 PBS與基底膠(matrigel)中之5.0×106個細胞(總體積為0.1 ml/小鼠)植入至裸小鼠(右側腹)中。當腫瘤達至200(150至200)mm3之體積時，將源於H1975細胞之帶有腫瘤之裸小鼠隨機分配為數個組(10隻小鼠/組)，組1充當媒劑組；組2至5分別投與20 mg/kg之阿法替尼(口服每日一次)、10 mg/kg之化合物KU113(口服，每日一次)、20 mg/kg之化合物KU113(口服，每日一次)及100 mg/kg之埃羅替尼(游離鹼，口服每日一次)。在4週之後處死動物。
每日兩次監測小鼠之外觀及行為以及發病及/或死亡之跡象。每週兩次量測腫瘤體積，且在整個研究期間緊靠在量測腫瘤體積之前量測體重。
在實驗結束(投與化合物四週)時，藉由在深度麻醉下頸 椎脫臼來處死所有帶有腫瘤之小鼠。切下腫瘤塊，且稱重。
每週兩次使用測徑規在二維空間內量測腫瘤大小，且使用式：V=1/2×a×b2用mm3表示體積，其中a及b分別為腫瘤之長及短直徑。在實驗結束時在收集之後稱量腫瘤塊。
V=1/2×a×b2(a、b分別為最大及最小直徑)。
RTV(相對腫瘤體積)=Vt/Vo
Vo為當最初投與測試物時之腫瘤體積
Vt為在投與測試物之後每量測日之腫瘤體積
T/C(%)=TRTV/CRTV×100%
TRTV：測試物處理組之RTV；CRTV：對照組之RTV
抑制率(%)=(對照組之平均腫瘤體積-測試物處理組之平均癌症體積)/對照組之平均腫瘤體積×100%
顯著有效：T/C%<40%，P<0.05
非顯著有效：T/C%>40%。
如圖2中所示，此模型中之化合物KU113比埃羅替尼顯著更有效；且可與阿法替尼匹敵。
實例15 顱內腦腫瘤異種移植研究 腫瘤細胞製備.
人類腦腫瘤異種移植之細胞係源自在無胸腺小鼠中皮下生長繁殖之腫瘤或源自細胞培養物。為了自皮下腫瘤製備細胞以轉移至顱內區室，將切下之側邊腫瘤置於培養皿中，其中將組織先用刮刀切碎且隨後藉由重複吸取來機械 破壞以產生細胞團塊懸浮液。隨後使細胞團塊懸浮液通過70 μM耐綸(nylon)篩網過濾器以產生單細胞懸浮液。在4℃下以1000 rpm離心細胞懸浮液10分鐘，且在再懸浮細胞離心塊於適當體積之不含血清的培養基中之前吸出上清液以獲得最終的工作濃度。為了製備確立細胞株(established cell line)以供顱內植入，藉由以胰蛋白酶處理單層，或藉由如上所指示收集神經球懸浮培養物、隨後離心且再懸浮細胞來收集細胞。注入之細胞數目視注射之神經解剖學位置而變化。在幕上注射中，注射於3 μL不含血清之培養基(DMEM)中之3至5×105個細胞，然而在腦幹注射中，注射於0.5 μL中之5×104個細胞。
腫瘤細胞植入
藉由用2%氯己定(chlorhexidine)溶液噴灑全部表面來預備手術區域。在使用消毒劑之後，將以下用品置於手術區域中：-維持小鼠體溫之加熱墊；-兩個小皮氏培養皿；一個含有3%過氧化氫，且一個含有2%氯己定；-無菌紗布及棉拭；-無菌拋棄式刮刀；及-熱壓處理過之手術縫合器。
在麻醉中：使用氯胺酮-甲苯噻嗪混合物。一旦使小鼠麻醉，則藉由用一片浸入氯己定溶液中之無菌紗布擦拭若干次來預備頭皮。在該程序期間應施加眼用軟膏以維持足 夠水分。使用無菌刮刀在頂枕骨上形成約1 cm長之矢狀切口。隨後使用浸泡於3%過氧化氫溶液中之棉拭清潔暴露之顱骨表面。前囟在此時應顯而易見。在注射腫瘤細胞之前，使用無菌25口徑鋒利針在前囟右邊2 mm及冠狀縫前1 mm處穿刺顱骨，進而產生供注射腫瘤細胞用之開口。用所要量之細胞懸浮液裝載注射器，小心避免產生氣泡。隨後應用酒精棉拭清潔注射器外表以擦拭外部，使其不含任何黏附細胞，該舉將幫助預防顱外腫瘤立足及生長。為了確保達成適當注射深度，使用刮刀切下P20微量分注器尖端之頂端3 mm。此部分之尖端可被套在注射器上且將有效限制注射深度，且將另外確保注射器針之尖端距顱骨之底面3 mm。垂直於顱骨且在先前產生之孔中置放注射器，且緩慢注射細胞懸浮液(應經1分鐘時間注射3 μL懸浮液)。當完成注射時，再保留針於原位一分鐘，隨後緩慢縮回：此等步驟將幫助減少腫瘤細胞回流。用3%過氧化氫清潔顱骨且使用無菌乾燥棉拭乾燥。施加無菌骨蠟至孔。使用鉗子，在顱骨上將頭皮拉至一起且縫合封閉。為了最佳癒合，應用各側頭皮之真皮倚著彼此(底面倚著底面)縫合頭皮。應使用氯己定溶液清潔縫合之頭皮，且隨後藉由皮下注射投與丁基原啡因(buprenorphine)以消除術後疼痛。術後監測全部小鼠直至其變得能走動且維持正常活動。一般而言，恢復時間為約30分鐘。
藥物投與及分析.
為了增加關於對療法有腫瘤反應或無腫瘤反應之結論的 統計可靠性，處理組包含至少8隻動物。在根據文獻預定天數之後，經由口服管飼經口投與3劑測試化合物、一劑阿法替尼(20 mg/kg)及一劑BCNU(20毫克/平方公尺)。亦維持對照媒劑組。對於存活分析，使用卡本-麥爾(Kaplan-Meier)估計器，且自其得到存活曲線，且測定中值存活值。使用對數等級檢定比較存活曲線之間的差異。
實例16 藥物動力學研究
樣品製備：將各測試物溶解於10% DMSO及90%(於去離子水中之40% HP-β-CD)中，得到2 mg/mL之濃度以用於靜脈內及口服投與。
藉助於LC-MS/MS由Analytical Sciences Division of the Testing Facility進行方法研發及血漿樣品分析。對於分析內變化使用品質控制樣品確認分析結果(在日變化之內)。>66%之品質控制樣品之準確性在已知值之80%至120%之間。
各組由3隻雄性史泊格多利大鼠(Sprauge Dawley rat)(7至8週大，200 g至300 g體重)組成。藉由經側部尾靜脈單次快速靜脈內注射或經由口服管飼來投與測試物。
在麻醉之後在適當時間點使用混合氣體(CO2：O2=7：3)經由後眼窩穿刺收集血液樣品(約300 μl)至含有EDTA-K3抗凝血劑之管中。10個時間點(組1至2)：給藥前及給藥後5分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時及24小時。
分析：在2℃至8℃下以約8000 rpm離心PK血液樣品6分鐘，並分離所得血漿且冷凍儲存於約-80℃下(分離之後，可在儲存於-80℃冷凍機中之前先將血漿置於冰上)。用詳細資訊(諸如研究編號、動物編號、基質、收集時間點及收集日期)標示全部血漿樣品。
將由研究指導者(Study Director)以FDA認可之藥物動力學程式WinNonlin專業5.2版(Pharsight，USA)使用非區室模型分析(noncompartmental analysis)模組計算包括曲線下面積(AUC(0-t)及AUC(0-∞))、消除半衰期(T1/2)、最大血漿濃度(C最大)、達至最大血漿濃度之時間(T最大)、清除率(clearance)(CL)及分佈容積(Vz)之標準參數集。此外，將使用下式估算生物可用性：
縮寫：
AUC(0-t) 給藥時至最後可量測之濃度的曲線下面積
AUC(0-∞) 根據最後觀測之濃度，給藥時外推至無限的曲線下面積
CL 總體清除率，CL=劑量/AUC
C最大 在T最大時出現之最大觀測之濃度
F 生物可用性
MRT(0-∞) 自給藥時至無限之平均滯留時間
T最大 最大觀測之濃度之時間
T1/2 終點半衰期=ln(2)/λz
Vz 根據末期之分佈容積
腦濃度：三隻大鼠僅用於腦收集(2小時)。三隻大鼠僅用於腦收集(4小時)。其餘3隻大鼠用於血漿收集(9個時間點)及腦收集(24小時)。
腦收集及組織處理：血液收集後，首先用約150 mL pH 7.4之冰冷0.1 M磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)心內灌注腦。隨後，在稱量腦之前移除硬膜。隨後將腦剖為較小片，用約10 mL PBS沖洗兩次，且隨後在乾冰上急驟冷凍，且在分析之前在-80℃下儲存。
在處理組織之前，解凍大鼠腦。為了製備分析標準物，類似地解凍購得之冷凍大鼠腦(來自Pelfreez)，剖開，以PBS沖洗，且將100 μL化合物A儲備溶液(在於乙腈中之500 ng/mL及1、2、5、10及50 μg/mL下)直接摻至組織中。投與化合物A及摻有化合物A之腦隨後皆經受如下所述之相同處理程序。
簡言之，在均質化之前添加2 mL水至各腦。均質化腦2至3次，各約15秒。在各樣品之後，在水、70%乙醇及乙酸乙酯中清洗均質機之機械探針。隨後用乙酸乙酯萃取所得腦勻漿三次(總計14 mL)，且離心以在各萃取之後分離水相及有機相。在40℃下在氮氣流下蒸發每腦集中之有機相且用4 mL移動相B復原殘餘物。4 mL溶液中之摻有化合物A之腦樣品具有12.5、25、50、125、250、1250 ng/mL之最終濃度。在60℃下培育復原之樣品約15分鐘且渦旋10分鐘以完全溶解分析物。離心樣品，且隨後在LC/MS/MS 分析之前以移動相B(展示如下)進一步稀釋。用1.5 mL移動相B稀釋20 μL之復原樣品。轉移且注射上清液至LC/MS/MS系統以供分析。
化合物KU113(實例4)在腦濃度下之大鼠藥物動力學(PK)展示於圖3中。
對化合物KU113所測得之大鼠PK參數：
注意：口服生物可用性之估計可由於口服資料在最後三個可觀測之資料點的平坦性質而含有較大不確定性。作為比較，若使用AUC(0-t)替代AUC(0-∞)，則計算之口服生物可用性變為80.5%。
對化合物KU113所測得之腦濃度
雖然化合物KU113在口服投與的情況下顯示良好口服生物可用性及腦穿透性，但結構上相似的化合物阿法替尼(bibw-2992)在預定時間點顯示不良PK(圖4)及無可偵測腦 濃度。腦/血漿濃度比<0.05(腦濃度<1 ng/g)。
儘管已出於使理解清晰之目的經由說明及實例較詳細地描述了前述發明，但對熟習此項技術者而言顯而易見將根據上述教示實施某些微小變更及修改。因此，描述及實例不應視為限制本發明之範疇。
本文中引用之所有專利及科學文獻之揭示內容係以全文引用的方式明確地併入。
圖1展示化合物KU113對Balb/c裸小鼠之NCI-N87異種移植之抗癌效應。亦稱為「NT113」之化合物KU113之結構在實例4中描述。
圖2展示化合物KU113與埃羅替尼及阿法替尼(afatinib)相比較對裸小鼠之H1975異種移植之抗癌效應。
圖3展示化合物KU113在腦濃度下之大鼠藥物動力學資料。
圖4展示阿法替尼(KU041)之大鼠藥物動力學資料。腦濃度低於偵測極限。

Claims (22)

  1. 一種式(I)化合物或其鹽， 其中：W為N；RA為經1至3個獨立地選自氟基、氯基、溴基、乙炔基、苯磺醯基、視情況經取代之C1-C3烷基及-OR4之取代基取代的苯基；其中R4為視情況經取代之C1-C3烷基或視情況經取代之雜芳基；各RB及RC獨立地為H或C1-C3烷基；及RD為四氫呋喃-3-基、3-噁(oxa)雙環[3.1.0]己-6-基或3-噁雙環[3.1.0]己-1-基。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中RA為選自由以下組成之群的經取代之苯基：
  3. 如請求項2之化合物或其鹽，其中RA為3-氯-4-氟苯基。
  4. 如請求項1之化合物或其鹽，其中各RB及RC獨立地為C1-C3烷基。
  5. 如請求項4之化合物或其鹽，其中各RB及RC為甲基。
  6. 如請求項1之化合物或其鹽，其中RD為3-噁雙環[3.1.0]己-6-基。
  7. 如請求項1之化合物或其鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-(四氫呋喃-3-基)乙炔基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯胺、(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-((S)-四氫呋喃-2-基)乙炔基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯胺、(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-((R)-四氫呋喃-2-基)乙炔基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯胺、(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-((1R,5S,6s)-3-噁-雙環[3.1.0]己-6-基)乙炔基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯胺、(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-(3-噁-雙環[3.1.0]己-1-基)乙炔基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯胺、(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-((1R,5S)-3-噁-雙環[3.1.0]己-1-基)乙炔基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯胺及(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-((1S,5R)-3-噁-雙環[3.1.0]己-1-基)乙炔基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯胺。
  8. 如請求項1之化合物或其鹽，其中該化合物具有下式：
  9. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至8中任一項之化合物或其鹽；及醫藥學上可接受之載劑。
  10. 一種如請求項1至8中任一項之化合物或其鹽之用途，其用於製造用以治療過度增殖病症之藥劑。
  11. 如請求項10之用途，其中該過度增殖病症為肺癌、乳癌或腎癌。
  12. 如請求項10之用途，其中該過度增殖病症為埃羅替尼(erlotinib)抗性癌症。
  13. 如請求項12之用途，其中該埃羅替尼抗性癌症為埃羅替尼抗性非小細胞肺癌。
  14. 一種如請求項1至8中任一項之化合物或其鹽之用途，其用於製造用以治療腦腫瘤之藥物。
  15. 如請求項14之用途，其中該腦腫瘤為原發性腦腫瘤。
  16. 如請求項15之用途，其中該腦腫瘤為神經膠質瘤。
  17. 如請求項15之用途，其中該腦腫瘤為多形性膠質母細胞瘤。
  18. 如請求項14之用途，其中該腦腫瘤為轉移性腦腫瘤。
  19. 一種如請求項1至8中任一項之化合物或其鹽之用途，其用於製造用以預防或延遲癌症之腦轉移發生之藥劑。
  20. 一種套組，其包含如請求項1至8中任一項之化合物或其 鹽。
  21. 如請求項20之套組，其進一步包含用於治療過度增殖病症之說明書。
  22. 如請求項20之套組，其中該過度增殖病症為腦腫瘤。
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