WO1996029331A1 - Imidazochinazoline, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Imidazochinazoline, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung Download PDF

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Frank Himmelsbach
Georg Dahmann
Thomas von Rüden
Thomas Metz
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Dr. Karl Thomae Gmbh
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    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • R a is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a methyl, methoxy or trifluoromethyl group and
  • R 3 represents a hydrogen atom, an amino, C 1-4 -alkylamino, di- C 1 -4 -alkylamino, acetylamino or methyl group,
  • R c is a hydrogen atom, a trifluoromethyl or a C 1-6 alkyl group, a methyl group which is substituted by one to three chlorine atoms or a hydroxy, amino, nitro, carooxy, cyano, C 1-4 alkoxycaroonyl , C 1-4 -alkylcarbonylamino-, C 1-4 -alkoxycarbonylamino-, benzoylamino-, C 1-4 -alkoxy-, C 1-4 -alkylamino-, di-C 1-4 -alkyl-amino-, 2- Hydroxyethylamino, bis (2-hydroxyethyl) amino,
  • R d is a C 1-6 alkyl group, which is optionally substituted by one to three halogen atoms, one to three hydroxy groups or an amino, nitro, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylamino, di-C 1 -4 -alkylamino-, carboxy-, aminocarbonyl-, C 1-4 -alkylaminocarbonyl-, di-C 1-4 -alkylaminocarbonyl-, C 1-2 -alkoxycarbonyl-, C 1-2 -alkylcarbonylamino-, C 1 -4 -alkoxycarbonylamino- or C 1-2 alkylsulfonylamino group can be substituted with the proviso that the heteroatoms in the alkyl part are separated from the nitrogen atom of the imidazo part by at least two carbon atoms and that at most one carbon atom of the alkyl part
  • Hydroxy group is bonded, a C 3-7 cycloalkyl group, a C 3-6 alkenyl group, where the vinyl part cannot be linked to the nitrogen atom of the imidazo part, a C 3-6 alkynyl group, where the ethynyl part cannot be linked to the nitrogen atom of the Imidazo part can be linked, a phenylmethyl or C 3-6 cycloalkylmethyl group,
  • R e together with R f is a bond or one of the radicals R d or R e together with R c is a - (CH 2 ) 3-4 bridge, where a methylene group in the alkylene bridge is replaced by an oxygen or sulfur atom or a sulfinyl, Sulphonyl, imino, N-methylimino, N-benzylimino, N-benzyloxycarbonylimino, NC 1-2 alkylcaroonylimino, NC 1-2 alkoxycarbonylimino or N-methylsulfonylimino group with the proviso that it can be replaced the heteroatom in the alkylene bridge is separated from the nitrogen atom of the imidazo part by at least two carbon atoms, and the second of the radicals R d or R e together with R f is a bond, their tautomers, their stereoisomers and their salts, where, unless stated otherwise, the phenyl parts of the radicals mentioned above are each
  • R a is a hydrogen atom
  • R 3 represents a hydrogen atom or an amino group
  • C 1-2 alkylamino, di-C 1-2 alkylamino, 2-hydroxyethylamino, bis (2-hydroxyethyl) amino, tris (hydroxymethyl) methylamino, Benzylamino, dibenzylamino, morpholino or 4-acetyl-1-piperazinyl group is substituted, a methylthio group, a C 3-6 cycloalkyl, 4-hydroxycyclohexyl or 4-methoxycyclohexyl group, a phenyl, phenylmethyl or cyclohexylmethyl group an ethyl group substituted in the 2-position by an acetylamino group, a propyl group substituted in the 3-position by a chlorine atom or a hydroxyl group, a butyl group substituted in the 4-position by a chlorine atom or a hydroxyl group,
  • R e together with R f is a bond or one of the radicals R d or R e together with R c forms a - (CH 2 ) 3-4 bridge, a methylene group in the alkylene bridge being replaced by an oxygen atom or an imino, N-methylimino, N-benzylimino, N- Benzyloxycarbonylimino, N-acetylimino, N-methoxycarbonylimino or N-methylsulfonylimino group can be replaced with the proviso that the heteroatom in the alkylene bridge from the nitrogen atom of the imidazo part by at least two
  • Chlorine atom or can be substituted by a methyl, trifluoromethyl or methoxy group.
  • R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or a methyl group
  • R e together with R f is a bond or one of the radicals R d or R e together with R c is a - (CH 2 ) 3 -, - (CH 2 ) 4 - or a - (CH 2 ) 2 -O-CH 2 Bridge with the proviso that the oxygen atom of the bridge is separated from the nitrogen atoms of the imidazole part by two carbon atoms, and the second of the radicals R d or R e together with R f represent a bond, their tautomers, their stereoisomers and their salts.
  • the compounds of the general formula I can be prepared, for example, by the following processes: a) reaction of a compound of the general formula
  • R c , R d , R e and R f are defined as above and
  • Z 1 is a leaving group such as a halogen atom, a C 1-3 -alkyl sulfenyl, C 1-3 -alkylsulfinyl or C 1-3 -alkylsulfonyl group, for example a chlorine or bromine atom, a methylsulfenyl, methylsulfinyl or methylsulfonyl group, represents with an Am; the general formula in the
  • R a and R b are as defined in the introduction.
  • the reaction is expediently given in a solvent such as isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, chlorobenzene, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol diethyl ether or sulfolane if in the presence of an inorganic base, for example sodium carbonate or potassium hydroxide, or a tertiary organic base, for example triethylamine or pyridine, the latter also being able to serve as a solvent, and optionally in the presence of a reaction accelerator such as a copper salt, a corresponding amine hydrohalide or Alkali halide at temperatures between 0 and 200 ° C, but preferably at temperatures between 60 and 150 ° C.
  • a reaction accelerator such as a copper salt, a corresponding amine hydrohalide or Alkali halide at temperatures between 0 and 200 ° C, but preferably at temperatures
  • any reactive groups present such as hydroxyl, carboxy,
  • Amino, alkylamino or imino groups are protected during the reaction by customary protective groups, which are split off again after the reaction.
  • the trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as a protective residue for a hydroxyl group, the trimethylsilyl, methyl, ethyl or , tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group and as a protective radical for an amino, aikylamino or imino group the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl,
  • the subsequent subsequent splitting off of a protective radical used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or Sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, for example in the presence of iodine trimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
  • an aqueous solvent for example in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or Sulfuric acid or in the presence of an alkali
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • a trifluoroacetyl radical is preferably split off by treatment with an acid such as hydrochloric acid, if appropriate in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C. or by treatment with sodium hydroxide solution optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran at temperatures between 0 and 50 ° C.
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • cis / trans mixtures can be separated into their eis and trans isomers, and compounds with at least one optically active carbon atom can be separated into their enantiomers.
  • the cis / trans mixtures obtained can be chromatographed into their eis and trans isomers, the compounds of general formula I obtained which occur in racemates, by methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in " Topics in Stereochemistry ", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in their optical antipoder. and compounds of the general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms on the basis of their physicochemical differences according to known per se. Methods, i.e. by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers, which, if they occur in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyl tartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • (+) - or (-) - menthol comes as optically active alcohol and as optically active alcohol Acyl radical in amides, for example, (+) - or (-) menthyloxycarbonyl.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of formula I thus obtained contain a carboxy group, they can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the compounds of the general formula I according to the invention and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties, in particular a specific inhibitory effect on the signal transduction mediated by the epidermal growth factor receptor (EGF-R), this, for example, by inhibition ligand binding, receptor dimerization or tyrosine kinase itself. It is also possible that the signal transmission on further downstream components may be blocked.
  • EGF-R epidermal growth factor receptor
  • the biological properties of the new compounds were tested as follows: The inhibition of EGF-R-mediated signal transmission can be demonstrated, for example, with cells which express human EGF-R and whose survival and proliferation depend on stimulation by EGF or TGF-alpha.
  • An interleukin-3 (IL-3) -dependent cell line of murine origin was used here which has been genetically modified in such a way that it expresses functional human EGF-R.
  • the proliferation of these cells called F / L-HERc can therefore be stimulated either by murine IL-3 or by EGF (see von Rüden, T. et al. In EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) and Pierce, JH et al. in
  • F / L-HERc cells were in RPMI / 1640 medium (BioWhittaker), supplemented with 10% fetal bovine serum (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM glutamine (BioWhittaker), standard antibiotics and 20 ng / ml human EGF (Promega), at 37 ° C and 5% CO 2 cultivated.
  • FCS fetal bovine serum
  • FCS Boehringer Mannheim
  • 2 mM glutamine BioWhittaker
  • standard antibiotics 20 ng / ml human EGF (Promega)
  • 20 ng / ml human EGF Promega
  • the relative cell number was measured using the Cell Titer 96 TM AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega) in OD units. The relative number of cells was calculated as a percentage of the control (F / LHERc cells without inhibitor: and the active ingredient concentration which inhibits cell proliferation by 50% (IC 50 ) was derived. The following results were obtained (columns 2-3) :
  • the compounds according to the invention also inhibit EGF-stimulated proliferation of authentic human beings
  • Tumor cell line KB from an oral epidermoid carcinoma originates and overexpresses the EGF receptor (eg Aboud-Pirak, E. et al, J. Natl. Cancer. Inst. 80, 1605-11 (1988)).
  • KB cells obtained from ATCC were passaged in DME (BioWhittaker) in the presence of 10% FCS (Boehringer Mannheim), 50 ⁇ M beta-mercaptoethanol and standard antibiotics.
  • DME BioWhittaker
  • FCS Boehringer Mannheim
  • EGF / TGF-alpha-stimulated cell proliferation the EGF-induced DNA synthesis was determined by measuring the incorporation of radioactively labeled thymidine. For this purpose, the cells were washed twice and 1500 cells per well of a 96-well plate in 200 ⁇ l IMDM (BioWhittaker) without serum in the presence. 50 ⁇ M beta-mercaptoethanol, standard antibiotics, TGF-alpha
  • the compounds of the general formula I according to the invention thus inhibit signal transduction by tyrosine kinases, as was shown using the example of the human EGF receptor, and are therefore useful for the treatment of pathophysiological processes which are caused by overactive tyrosine kinases.
  • pathophysiological processes which are caused by overactive tyrosine kinases.
  • tyrosine kinases are, for example, benign or malignant tumors, in particular Tumors of epithelial and neuroepithelial origin, metastasis and the abnormal proliferation of vascular endothelial cells (neoangiogenesis).
  • the compounds of general formula I and their physiologically acceptable salts can be used for the treatment of other diseases caused by the aberrant function of tyrosine kinases, such as e.g. epidermal hyperproliferation (psoriasis), inflammatory processes, diseases of the immune system, hyperproliferation of hematopoietic cells etc.
  • tyrosine kinases e.g. epidermal hyperproliferation (psoriasis), inflammatory processes, diseases of the immune system, hyperproliferation of hematopoietic cells etc.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Imidazochinazoline der allgemeinen Formel (I), in der Ra bis Rf wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze, insbesonders deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, und deren Herstellung.

Description

Imidazochinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
In der EP-A-0, 635, 507 werden bereits in 6-Stellung unsubstituierte Imidazo[5,4-g]chinazoline beschrieben, die in 4-Stellung durch einen gegebenenfalls substituierten Anilinorest substituiert sind und die wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen Imidazochinazoline der allgemeinen Formel
Figure imgf000003_0001
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze, insoesondere für die pharmazeutische Verwendung deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, ebenfalls wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die neuen Imidazochinazoline der obigen allgemeinen Formel I, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, und Verfahren zu ihrer Herstellung. Im folgenden wird folgende Nomenklatur der Imidazochinazoline verwendet:
Die Verknüpfung der Imidazo- und der Chinazolin-Einheit wird durch die Angabe der beteiligten Atome bzw. Bindungen beschrieben, die Numerierung der Substituentenpositionen erfolgt ausgehend vom Pyrimidin-Atom mit der Nummer 1:
Figure imgf000004_0003
Imidazo[5,4-g]chinazolin-Derivate mit weiter ankondensierter. Ringen werden wie folgt benannt:
Figure imgf000004_0002
8,9-Dihydro-7H-pyrrolo[1',2':1,2]imidazo[5,4-g]chinazol in
Figure imgf000004_0001
8,9-Dihydro-7H-pyrrolo[1',2':1,2]imidazo[4,5-g]chinazolin
Figure imgf000005_0002
7,8,9,10-Tetrahydro-pyrido[1',2':1,2]imidazo[5,4-g]chinazolin
Figure imgf000005_0001
7,8-Dihydro-10H-1',4'-oxazino[4',3':1,2]imidazo[5,4-g]chinazo¬lin
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Rb eine 2-Naphthyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-6-naphthyl- oder 5-Indanylgruppe oder eine durch die Reste R1 bis R3 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-,
C5-6-Cycloalkoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Hydroxy-, Vinyl-, Ethinyl- oder Nitrogruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom, eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di- C1-4-alkylamino-, Acetylamino- oder Methylgruppe darstellen,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Mercapto-, Chlor-, Amino- oder Carboxygruppe, eine C1-6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome, eine bis drei Hydroxygruppen oder eine Amino-, Nitro-, Carboxy-, Cyano-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-C1-4-alkylaminocarbonyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, C1-4-Alkylcarbonyloxy-, Formylamino-, C1-4-Alkylcarbonylamino- C1-4-Alkoxycarbonylamino-, Benzoylamino-, C1-4-Alkoxy-,
C4-7-Cycloalkoxy-, C1-4-Alkylamino-, Di-C1-4-alkylamino-, C3-7-Cycloalkylamino-, 2-Hydroxyethylamino-, Bis- (2-hydroxyethyl)amino-, (2,3-Dihydroxypropyl)amino-, Tris- (hydroxymethyl)methylamino-, Benzylamino-, Dibenzylamino-,
[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]amino-, 2-(N-Acetylamino)ethyl-amino-, Morpholino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 3-Hydroxy-1-piperidinyl-, 4 -Hydroxy-1-piperidinyl-, 4-Oxo-1-piperidinyl-, Thiomorpnolino-, S-Oxido-thiomorpnclino-, S,S-Di-oxido - thiomorphol ino- , 1 - Piperazin yl - , 4 -C1-4-Alkyl - 1 -pipera zinyl-, 4-Formyl-1-piperazinyl-, 4-C1-4-Alκylcarbonyl-1-piperazinyl-, 4-C1-4-Alkylsulfonyl-1-piperazinyl-, 4-C1-4-Alkoxycarbonyl-1-piperazinyl-, Tetrahydrofuranylmethylamino-, 3-Tetranydrofuranylamino-, 3-Tetrahydropyranylamino- oder 4-Tetrahydropyranylaminogruppe mit der Maßgabe substituiert sein kanr daß an ein Kohlenstoffatom des Alkylteils jeweils höchstens eine Hydroxygruppe gebunden ist, eine C1-4-Alkoxy- oder C4-7-Cycloalkoxygruppe, eine Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-C1-4-alkylaminocarbonyl-, C1-4-AlkyIcarbonylamino-, C1-4-Alkoxycarbonylamino-, Benzoylamino-, C1-4-Alkylamino-, Di-C1-4-alkylamino-, C3-7-Cycloalkylamino-, 2-Hydroxyethylamino-, Bis- (2-hydroxyethyl)amino-, (2,3-Dihydroxypropyl)amino- oder Tris- (hydroxymethyl)methylaminogruppe, eine Morpholino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 3-Hydroxy-1-piperidinyl-, 4 -Hydroxy- 1 -piperidinyl-, 4-Oxo-1-piperidinyl-, Thiomorpholino-, S-Oxido-thiomorpholino-, S,S-Dioxido- thiomorpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-C1-4-Alkyl-1-piperazinyl-, 4-Formyl-1-piperazinyl-, 4-C1-4-Alkylcarbonyl-1-piperazinyl-, 4-C1-4-Alkylsulfonyl-1-piperazinyl-, 4-C1-4-Alkoxycarbonyl- 1-piperazinyl-, Tetrahydrofuranylmethylamino-, 3-Tetrahydrofuranylamino-, 3-Tetrahydropyranylamino- oder 4-Tetrahydropyranylaminogruppe, eine Tetrahydrofuranyl- oder Tetrahydropyranylgruppe, eine C1-4-Alkylthiogruppe, eine gegebenenfalls durch eine bis drei Methylgruppen substituierte C3-7-Cycloalkylgruppe, die zusätzlich durch eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-C1-4-alkylamino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-C1-4-alkylaminocarbonyl- oder C1-4-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, eine gegebenenfalls durch eine bis drei Methylgruppen Substituierte C4-7-Cycloalkylgruppe, die zusätzlicn durch eine Hydroxy- oder C1-4-Alkoxygruppe substituiert ist, eine Arylgruppe, eine C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkylgruppe oder eine durch eine Arylgruppe substituierte C1-4-Alkylgruppe,
Rd eine C1-6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome, eine bis drei Hydroxygruppen oder eine Amino-, Nitro-, C1-4-Alkoxy-, C4-7-Cycloalkoxy-, C1-4-Alkylamino-, Di-C1-4-alkylamino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylamino- carbonyl-, Di-C1-4-alkylaminocarbonyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Formylamino-, C1-4-Alkylcarbonylamino-, C1-4-Alkoxycarbonyl-amino- oder C1-4-Alkylsulfonylaminogruppe mit der Maßgabe substituiert sein kann, daß die Heteroatome im Alkylteil vom
Stickstoffatom des Imidazo-Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind und daß an ein Kohlenstoffatom des Alkylteils jeweils höchstens eine Hydroxygruppe gebunden ist, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituierte C3-7-Cycloalkylgruppe, die zusätzlich durch eine Amino-, Nitro-, C1-4-Alkylamino-, Di-C1-4-alkylamino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-C1-4-alkylaminocarbonyl-, Formylamino-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, C1-4-Alkylcarbonylamino-, C1-4-Alkoxycarbonylamino- oder C1-4-Alkylsulfonylaminogruppe mit der Maßgabe substituiert sein kann, daß das Heteroatom im Alkylteil vom Stickstoffatom des Imidazo-Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituierte C4-7-Cycloalkylgruppe, die duron eine Hydroxy-oder C1-4-Alkoxygruppe substituiert ist, wobei das Sauerstoffaton am Cycloalkylteil vom Stickstoffatom des Imidazo-Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, eine C3-6-Alkenylgruppe, wobei der Vinylteil nicht mit dem Stickstoffatom des Imidazo-Teils verknüpft sein kann, eine C3-6-Alkinylgruppe, wobei der Ethinylteil nicht mit dem Stickstoffatom des Imidazo-Teils verknüpft sein kann, eine durch eine Arylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe substituierte C1-4-Alkylgruppe,
Re zusammen mit Rf eine Bindung oder einer der Reste Rd oder Re zusammen mit Rc eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituierte geradket tige C3-5-Alkylenbrücke, wobei eine Methylengruppe in der Alkylenbrücke durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-C1-4-Alkylimino-, N-Benzylimino-, N-Formylimino-, N-Benzyloxycarbonylimino-, C1-4-Alkylcarbonylimino-, C1-4-Alkoxycarbonylimino- oder C1-4-Alkylsulfonyliminogruppe mit der Maßgabe ersetzt sein kann, daß das Heteroatom in der Alkylenbrücke vom Stickstoffatom des Imidazo-Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, und der zweite der Reste Rd oder Re zusammen mit Rf eine Bindung, wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die jeweils durch R4 monosubstituiert, durch R5 mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R4 monosubstituiert und zusätzlich durch R5 mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und
R4 eine Cyano-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-C1-4-alkylaminocarbonyl-, C1-4-A-koxycarbonyl-, C1-4-Alkylcarbonyl-, C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Nitro-, Amino-, C1-4-Aikylamino-, Di-C1 -4-alkylamino-, C1-4-Alkylcarbonylamino-, Phenyl-C1-4-alkylcarbonylamino-, Phenylcarbonylamino-, C1-4-Alkylsulfonylamino-, Phenyl-C1-4-alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, N-C1-4-Alkyl-C1-4-alkylcarbonylamino-, N-C1-4-Alkyl-phenyl-C1-4-alkylcarbonylamino-, N-C1-4-Alkyl-phenylcarbonylamino-, N-C1-4-Alkyl-C1-4-alkylsulfonylamino-, N-C1-4-Alkyl-phenyl-C1-4-al- kylsulfonylamino-, N-C1-4-Alkyl-phenylsulfonylamino-, Aminosulfonyl-, C1-4-Alkylaminosulfonyl- oder Di-C1-4-alkylaminosulfonylgruppe und
R5 eine C1-4-Alkyl-, Hydroxy- oder C1-4-Alkoxygruppe, ein
Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellen, wobei zwei Reste R5, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine Alkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine 1,3-Butadien-1,4-diylengruppe oder eine Methylendioxygruppe darstellen können.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen Verbindungen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Rb eine 2-Naphthyl- oder eine durch die Reste R1 bis R3 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatem, eine C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkcxy-, C3-6-Cycloalkyl-,
C5-6-Cycloalkoxy-, Trifluormetnyl-, Trifluormethoxy-,
Cyano-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Hydroxy-, Vinyl-, Ethinyl- oder Nitrogruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom, eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di- C1 -4-alkylamino-, Acetylamino- oder Methylgruppe darstellen,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethyl- oder eine C1-6-Alkylgruppe, eine Methylgruppe, die durch ein bis drei Chloratome oder eine Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Carooxy-, Cyano-, C1-4-Alkoxycaroonyl-, C1-4-Alkylcarbonylamino-, C1-4-Alkcxycarbonylamino-, Benzoylamino-, C1-4-Alkoxy-, C1-4-Alkylamino-, Di-C1-4-alkyl-amino-, 2-Hydroxyethylamino-, Bis-(2-hydroxyethyl)amino-,
(2,3-Dihydroxypropyl)amino-, Tris-(hydroxymethyl)methylamino-,Benzylamino-, Dibenzylamino-, [2-{N,N-dimethylamino)ethyl]- amino-, 2-(N-Acetylamino)ethylamino-, Morpholino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 3-Hydroxy-1-piperidinyl-, 4-Hydroxy-1-piperidinyl-, 4-Oxo-1-piperidinyl-, S,S-Dioxido-thiomorpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-C1-4-Alkyl-1-piperazinyl-, 4-C1-2-Alkylcarbonyl-1-piperazinyl-, 4-C1_2-Alkylsulfonyl-1-piperazinyl-, 4-C1-2-Alkoxycarbonyl-1-piperazinyl-, Tetrahydrofurfuranylamino- oder 4-Tetrahydropyranylaminogruppe substituiert ist, eine C1-4-Alkoxy- oder C5-6-Cycloalkoxygruppe, eine C1-4-Alkylcarbonylamino-, C1 - 4-Alkoxycarbonylamino- , C1 - 4 -Alkylamino- , Di -C1 - 4 -alkylamino- oder 2-Hydroxyethyl-aminogruppe eine Morpholino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-Hydroxy-1-piperidinyl-, 4-Oxo-1-piperidinyl-, 1-Piperazinyl-,
4-C1-4-Alkyl-1-piperazinyl-, 4-C1-4-Alkylcarbonyl-1-piperazinyl-, 4-C1-2-Alkylsulfonyl-1-piperazinyl-, Tetrahydrofurfurylamino- oder 4-Tetrahydropyranylaminogruppe, eine 2-Tetrahydrofuranyl- oder 3-Tetrahydrofuranylgruppe, eine Methylthiogruppe, eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte C3-6 -Cycloalkylgruppe, eine 3-Methoxycyclohexyl-, 4-Methoxycyclohexylgruppe, 3-Hydroxycyclohexyl- oder 4-Hydroxycyclo-hexylgruppe, eine Phenyl-, Phenylmethyl-, Cyclopentylmethyl - oder Cyclohexylmethylgruppe, eine geradkettige C2-4-Alkylgruppe, die jeweils endständig durch ein Chloratom oder eine Hydroxy-, Amino-, C1-2-Alkylamino-, Di-C1-2-alkylamino-, Nitro-, Carboxy-, C1-2-Alkoxy-, C1-2-Alkoxycarbonyl-, Acetylamino-, Methylsulfonylamino-, Aminocarbonyl-, C1-2-Alkylaminocarbonyl- oder Di-C1-2-alkyl- aminocarbonylgruppe substituiert ist,
Rd eine C1-6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome, eine bis drei Hydroxygruppen oder eine Amino-, Nitro-, C1-4-Alkoxy-, C1-4-Alkylamino-, Di-C1-4-alkylamino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-C1-4-al- kylaminocarbonyl-, C1-2-Alkoxycarbonyl-, C1-2-Alkylcarbonylamino-, C1-4-Alkoxycarbonylamino- oder C1-2-Alkylsulfonylaminogruppe mit der Maßgabe substituiert sein kann, daß die Heteroatome im Alkylteil vom Stickstoffatom des Imidazo-Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind und daß an ein Kohlenstoffatom des Alkylteiis jeweils höchstens eine
Hydroxygruppe gebunden ist, eine C3-7-Cycloalkylgruppe eine C3-6-Alkenylgruppe, wobei der Vinylteil nicht mit dem Stickstoffatom des Imidazo-Teils verknüpft sein kann, eine C3-6-Alkinylgruppe, wobei der Ethinylteil nicht mit dem Stickstoffatom des Imidazo-Teils verknüpft sein kann, eine Phenylmethyl - oder C3-6-Cycloalkylmethylgruppe,
Re zusammen mit Rf eine Bindung oder einer der Reste Rd oder Re zusammen mit Rc eine -(CH2)3-4-Brücke, wobei eine Methylengruppe in der Alkylenbrücke durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfinyl-, Sul- fonyl-, Imino-, N-Methylimino-, N-Benzylimino-, N-Benzyloxycarbonylimino-, N-C1-2-Alkylcaroonylimino-, N-C1-2-Alkoxycarbonylimino- oder N-Methylsulfonyliminogruppe mit der Maßgabe ersetzt sein kann, daß das Heteroatom in der Alkylenbrücke vom Stickstoffatom des Imidazo-Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, und der zweite der Reste Rd oder Re zusammen mit Rf eine Bindung bedeuten, deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze, wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die Phenylteile der vorstehend erwähnten Reste jeweils durch ein Fluor-, Chloroder Bromatom oder durch eine Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder Ethoxygruppe substituiert sein können.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen Verbindungen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine durch die Reste R1 bis R3 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Trifluormetnyl-, Trifluor- methoxy-, Cyano-, Hydroxy-, Ethinyl- oder Nitrogruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe darstellen,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethyl - oder C1-6-Alkylgruppe, eine Methylgruppe, die durch ein Chlcratom oder eine Hydroxy-, Amino-, Carboxy-, C1-2-Alkoxycaroonyl-, Acetylamino-,
C1-2-Alkoxycarbonylamino-, Benzoylamino-, C1-2-Alkoxy-,
C1-2-Alkylamino-, Di-C1-2-alkylamino-, 2-Hydroxyethylamino-, Bis-(2-hydroxyethyl)amino-, Tris-(hydroxymethyl)methylamino-, Benzylamino-, Dibenzylamino-, Morpholino- oder 4-Acetyl-1-piperazinylgruppe substituiert ist, eine Methylthiogruppe, eine C3-6-Cycloalkyl-, 4-Hydroxycyclohexyl- oder 4-Methoxycyclohexylgruppe, eine Phenyl-, Phenylmethyl- oder Cyclohexylmethylgruppe, eine in 2-Stellung durch eine Acetylaminogruppe substituierte Ethylgruppe, eine in 3-Stellung durch ein Chloratom oder eine Hydroxygruppe substituierte Propylgruppe, eine in 4-Stellung durch ein Chloratom oder eine Hydroxygruppe substituierte Butylgruppe,
Rd eine C1-4-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxygruppen oder eine Amino-, Methoxy-, Methylamino-, Dimethylamino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Methylaminocaroonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, C1-2-Alkoxycarbonyl-, C1-2-Alkyl- carbonylamino-, C1-4-Alkoxycarbonylamino- oder Methylsulfonylaminogruppe mit der Maßgabe substituiert sein kann, daß die Heteroatome im Alkylteil vom Stickstoffatom des Imidazo-Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind und daß an ein Kohlenstoffatom des Aikylteils jeweils höchstens eine
Hydroxygruppe gebunden ist, eine 2,2,2-Trifluorethyl-, C3 -6-Cycloalkyl-, Propargyl-,
Allyl-, Methallyl- oder Crotylgruppe, eine Phenylmethyl- oder C3-6-Cycloalkylmethylgruppe,
Re zusammen mit Rf eine Bindung oder einer der Reste Rd oder Re zusammen mit Rc eine -(CH2)3-4-Brücke, wobei eine Methylengruppe in der Alkylenbrücke durch ein Sauerstoffatom oder eine Imino-, N-Methylimino-, N-Benzylimino-, N-Benzyloxycarbonylimino-, N-Acetylimino-, N-Methoxycarbonylimino- oder N-Methylsulfonyliminogruppe mit der Maßgabe ersetzt sein kann, daß das Heteroatom in der Alkylenbrücke vom Stickstoffatom des Imidazo-Teils durch mindestens zwei
Kohlenstoffatome getrennt ist, und der zweite der Reste Rb oder Re zusammen mit Rf eine Bindung bedeuten, deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze, wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die Phenylteile der vorstehend erwähnten Reste jeweils durch ein Fluor- oder
Chloratom oder durch eine Methyl-, Trifluormethyl - oder Methoxygruppe substituiert sein können.
Ganz besonders bevorzugte Verbindunger. der allgemeinen Formel I sind diejenigen Verbindungen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom, Rb eine durch die Reste R1 bis R3 substituierte Phenylgruppe. wobei
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Hydroxy-, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-,
Trifluormethoxy-, Cyano-, Ethinyl- oder Nitrogruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe darstellen, Rc ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkyl-, Chlormethyl-, Aminomethyl-, Methylaminomethyl- oder Dimethylaminomethylgruppe, eine (2-Hydroxyethyl)aminomethyl-, Methoxymethyl- oder Morpholinomethylgruppe, eine Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexylmethyl-, Phenyl- oder Phenylmethylgruppe,
Rd eine C1-44Alkyl-, Allyl- oder Cyclohexylgruppe, eine 2-Hydroxyethyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2,3-Dihydroxypropyloder Phenylmethylgruppe und
Re zusammen mit Rf eine Bindung oder einer der Reste Rd oder Re zusammen mit Rc eine -(CH2)3-, -(CH2)4- oder eine -(CH2)2-O-CH2-Brücke mit der Maßgabe, daß das Sauerstoffatom der Brücke durch je zwei Kohlenstoffatome von den Stickstoffatomen des Imidazolteils getrennt ist, und der zweite der Reste Rd oder Re zusammen mit Rf eine Bindung bedeuten, deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
Als besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I seien genannt:
(a) 6-Methyl-4-[(3-methylphenyl)amino]-imidazo[5,4-g]-chinazolin,
(b) 6,7-Dimethyl-4-[(3-methylphenyl)amino]-imidazo[5,4-g]-chinazolin,
(c) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6,7-dimethyl-imidazo[5,4-g] chinazolin, (d) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-dimethyl-imidazo[5,4-g]-chinazolin,
(e) 6,7-Dimethyl-4-[(3-nitrophenyl)amino]-imidazo[5,4-g]-chinazolin,
(f) 4-[(3-Cyanophenyl)amino]-6,7-dimethyl-imidazo[5,4-g]-chinazolin,
(g) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-isopropyl-7-methyl-imidazo- [5,4-g]chinazolin,
(h) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-7-cyclopropyl-6-methyl-imidazo-[5,4-g]chinazolin,
(i) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-methyl-7-(N,N-dimethylamino-methyl)-imidazo[5,4-g]chinazolin,
(j) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-8,9-dihydro-7H-pyrrolo- [1',2':1,2]imidazo[5,4-g]chinazolin,
(k) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-8,9-dihydro-7H-pyrrolo-[1',2':1,2]imidazo[4,5-g]chinazolin,
(l) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-7,8,9,10-tetrahydro-pyrido- [1',2':1,2]imidazo[5,4-g]chinazolin,
(m) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-7,8,9,10-tetrahydro-pyrido- [1',2':1,2]imidazo[4,5-g]chinazolin,
(n) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-7,8-dihydro-10H-l',4'-oxazino- [4',3':1,2]imidazo[5,4-g]chinazolin,
(o) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-9,10-dihydro-7H-l',4'-oxazino- [4',3':1,2]imidazo[4,5-g]chinazolin, (p) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-(2-hydroxyethyl)-7-methyl-imidazo[5,4-g]chinazolin, q) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7,8-dihydro-10H-l',4'-oxa¬zino[4',3':1,2]imidazo[5,4-g]chinazolin, r) 4-[(4-Amino-3-brom-5-chlorphenyl)amino]-7,8-dihydro-10H-1',4'-oxazino[4',3':1,2]imidazo[5,4-g]chinazolin, s) 4-[(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)amino]-7,8-dihydro-10H-1',4'-oxazino[4',3':1,2]imidazo[5,4-g]chinazolin, t) 4-[(4-Amino-3,5-dibromphenyl)amino]-7,8-dihydro-10H-1',4'-oxazino[4',3':1,2]imidazo[5,4-g]chinazolin, u) 4-[(4-Amino-3-chlorphenyl)amino]-6,7-dimethyl-imidazo-[5,4-g]chinazolin, v) 4-[(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)amino]-6,7-dimethyl-imidazo- [5,4-g]chinazolin, w) 4-[(4-Amino-3,5-dibromphenyl)amino]-6 ,7-dimethyl-imidazo- [5,4-g]chinazolin, x) 4-[(4-Amino-3-chlorphenyl)amino]-7,6-dihydro-10H-1',4'-oxazino[4',3':1,2]imidazo[5,4-g]chinazolin, y) 4-[(4-Amino-3-brom-5-chlorphenyl!amino]-6,7-dimethyl-imidazo[5,4-g]chinazolin und z) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6,7-dimethyl-imidazo- [5,4-g]chinazolin insbesondere
6-Methyl-4-[(3-methylphenyl)amino]-imidazo[5,4-g]chinazolin, 6,7-Dimethyl-4-[(3-methylphenyl)amino]-imidazo[5,4-g]chinazolin, 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6,7-dimethyl-imidazo[5,4-g]chinazolin, 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-dimethyl-imidazo[5,4-g]chinazolin, 6,7-Dimethyl-4-[(3-nitrophenyl)amino]-imidazo[5,4-g]chinazolin, 4-[(3-Cyanophenyl)amino]-6,7-dimethyl-imidazo[5,4-g]chinazolin und
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7,8-dihydro-10H-1',4'-oxazino[4',3':1,2]imidazo[5,4-g]chinazolin sowie deren Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich beispielsweise nach folgenden Verfahren herstellen: a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000019_0001
in der
Rc, Rd, Re und Rf wie eingangs definiert sind und
Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine C1-3-Aikyl sulfenyl-, C1-3-Alkylsulfinyl - oder C1-3-Alkylsulfonylgruppe z.B. ein Chlor- oder Brcmatom, eine Methylsulfenyl-, Methyl - sulfinyl- oder Methylsulfonylgruppe, darstellt, mit einem Am; der allgemeinen Formel
Figure imgf000019_0002
in der
Ra und Rb wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethylenglycolmonomethylether, Ethylenglycoldiethylether oder Sulfolan gegebenen falls in Gegenwart einer anorganischen Base, z.B. Natriumcarbonat oder Kaliumhydroxid, oder einer tertiären organischen Base, z.B. Triethylamin oder Pyridin, wobei letztere gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reakt'ionsbeschleunigers wie eines Kupfersalzes, eines entsprechenden Amin-hydrohalogenids oder Alkalihalogenids bei Temperaturen zwischen 0 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 60 und 150°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel oder in einem Überschuß der eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel III durchgeführt werden.
Bei der vorstehend beschriebenen Umsetzung können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-,
Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe, als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl oder Tetrahydropyranylgruppe und als Schutzrest für eine Amino-, Aikylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-,
tert.-Butoxycarbonyl-, Benzylcxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100 °C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2, 4 -Dimethoxybenzylrestes erf olgt j edoch vorzugsweise in Trif luoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C. Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre eis- und trans- Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I , welche ir Racematen auftreten , nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen Antipoder. und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalischchemischen Unterschiede nach an sich bekannter. Methoden, z.H. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie ober, erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise duren Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder duren Umsetzer, mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren
Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedener. Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+) - oder (-) -Menthyloxycarbonyl in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I , falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln III sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine spezifische Hemmwirkung auf die durch den Epidermal Growth Factor-Rezeptor (EGF-R) vermittelte Signaltransduktion, wobei diese beispielsweise durch eine Inhibition der Ligandenbindung, der Rezeptordimerisierung oder der Tyrosinkinase selbst bewirkt werden kann. Außerdem ist es möglich, daß die Signalübertragung an weiter abwärtsliegenden Komponenten blockiert wird.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft: Die Hemmung der EGF-R vermittelten Signalübertragung kann z.B. mit Zellen nachgewiesen werden, die humanen EGF-R exprimieren und deren Überleben und Proliferation von Stimulierung durch EGF bzw. TGF-alpha abhängt. Hier wurde eine Interleukin-3- (IL-3) abhängige Zellinie murinen Ursprungs verwendet, die derart genetisch verändert wurde, daß sie funktionellen humanen EGF-R exprimiert. Die Proliferation dieser F/L-HERc genannten Zellen kann daher entweder durch murines IL-3 oder durch EGF stimuliert werden (siehe von Rüden, T. et al. in EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) und Pierce, J. H. et al. in
Science 239, 628-631 (1988)).
Als Ausgangsmaterial für die F/L-HERc Zellen diente die Zelllinie FDC-Pi, deren Herstellung von Dexter, T. M. et al. in J. Exp. Med. 152. 1036-1047 (1980) beschrieben wurde. Alternativ können aber auch andere Wachstumsfaktor-abhängige Zellen verwendet werden (siehe beispielsweise Pierce, J. H. et al. in Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al. in Cell 1H , 57-67 (1992) und Alexander, W. S. et al. in EM3O J. 10, 36833691 (1991)). Zur Expression der humanen EGF-R cDNA (siehe Ullrich, A. et al. in Nature 309, 418-425 (1984)) wurden rekombinante Retroviren verwendet, wie in von Rüden, T. et al., EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) beschrieoen, mit dem Unterschied, daß zur Expression der EGF-R cDNA der retrovirale Vektor LXSN (siehe Miller, A. D. et al. in BioTechniques 2, 980-990
(1989)) eingesetzt wurde und als Verpackungszelie die Linie GF-KE86 (siehe Markowitz, D. et al. in J. Virol. 62, 1120-1124 (1988)) diente.
Der Test wurde wie folgt durchgeführt:
F/L-HERc Zellen wurden in RPMI/1640 Medium (BioWhittaker), supplementiert mit 10 % foetalem Rinderserum (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM Glutamin (BioWhittaker), Standardantibiotika und 20 ng/ml humanem EGF (Promega), bei 37°C und 5% CO2 kultiviert. Zur Untersuchung der inhibitorischen Aktivität der er findungsgemäßen Verbindungen wurden 1,5 × 104 Zellen pro Vertiefung in Triplikaten in 96-Loch-Platten in obigem Medium (200 μl) kultiviert, wobei die Proliferation der Zellen entweder mit EGF (20 ng/ml) oder murinem IL-3 stimuliert wurde. Als Quelle für IL-3 dienten Kulturüberstände der Zellinie X63/0 mIL-3 (siehe Karasuyama, H. et al. in Eur. J. Immunol . 1&, 97- 104 (1988)). Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und in verschiedenen Verdünnungen den Kulturen zugefügt, wobei die maximale DMSO-Konzentration 1% betrug. Die Kulturen wurden für 48 Stunden bei 37°C inkubiert.
Zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde die relative Zellzahl mit dem Cell Titer 96™ AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega) in O.D. Einheiten gemessen. Die relative Zeiizahl wurde in Prozent der Kontrolle (F/LHERc Zellen ohne Inhibitor: berechnet und die Wirkstoffkonzentration, die die Proiifera- tion der Zellen zu 50% hemmt (IC50), abgeleitet. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten (Spalten 2-3):
Figure imgf000025_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren auch die EGF- stimulierte Proliferation der authentischen menschlichen
Tumorzellinie KB, die von einem oralen epidermoiden Karzinom stammt und den EGF-Rezeptor überexprimiert (z.B. Aboud-Pirak, E. et al, J. Natl. Cancer. Inst. 80 , 1605-11 (1988)). KB-Zellen (bezogen von ATCC) wurden in DME (BioWhittaker) in Anwesenheit von 10% FCS (Boehringer Mannheim), 50 μM beta-Mercaptoethanol und Standardantibiotika passagiert. Als Indikator für die
EGF/TGF-alpha-stimulierte Zeilproliferation wurde die EGF-induzierte DNA-Synthese durch Messung des Einbaus radioaktiv markierten Thymidins bestimmt. Dazu wurden die Zellen zweimal gewaschen und 1500 Zellen pro Vertiefung einer 96-Loch-Platte in 200 μl IMDM (BioWhittaker) ohne Serum in Anwesenheit vor. 50 μM beta-Mercaptoethanol, Standardantibiotika, TGF-alpha
[10 ng/ml] oder EGF [20 ng/ml] und von verschiedenen Konzentrationen der erfindungsgemäßen Substanzen ausplattiert (Triplikate, maximale DMSO-Konzentration 1%, siehe ProliferationsTest mit F/L-HERc-Zellen). Nach 60 Stunden wurde für etwa 16 bis 18 Stunden [3H]-Thymidin (0.1 μCi in IC μl zugegeben und anschließend der Thymidin-Einbau mit Hilfe eines Celi-Harvesters und Szintillationszählers (FilterMate Cell Karvester und Topcount Microplate Scintillation Ccunter von Packard, Meriden, CT, USA) bestimmt. Die Differenz des Thymidin- Fincaus EGF-stimulierter und unstimulierter KB-Zellen wuroe als 100% EGFStimuiation gesetzt. Als IC50 wurde die Konzentration der erfindungsgemäßen Verbindungen definiert, die die Stimulation des Thymidin-Einbaus um 50% reduzierte. Für die Substanz 1 (2 ergab sich beispielsweise für die Hemmung der EGF/TGF-alphaStimulation von KB-Zellen eine IC50 von etwa 60 nM (Spalte 4 in obiger Tabelle). Daß dieser inhibitorische Effekt selektiv für EGF/TGF-alpha Stimulation ist, folgt daraus, daß Insulin(0.8 ug/ml) oder FCS (0.5%)-induzierter Thymidineinbau von KB-Zelien gegen entsprechende Inhibitorkonzentrationen resistent waren. Einige Ergebnisse sind in den Spalten 4 und 5 obiger Tabelle angeführt.
Schließlich wurde in einem In-vitro-Enzymassay der Nachweis erbracht, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auch die
Kinaseaktivität des vollständigen humanen EGF-Rezeptors sowie eines gereinigten cytoplasmatischen Fragmentes (M644 bis A1186) hemmen. Der vollständige Rezeptor wurde von Promega (Cat.# 5555) gekauft, das Fragment wurde von einem rekom- binanten Baculovirus in Sf9-Zellen exprimiert und anschließend gereinigt. Dazu wurde zunächst der entsprechende Abschnitt der EGF-R cDNA in einen Baculovirusvektor (pVL1392, PharMingen) subkloniert und danach der rekombinante Vektor zusammen mit linearisierter Baculovirus-DNA in Sf9-Zellen transfiziert. Das nach homologer Rekombination erhaltene, das EGF-R-Fragment exprimierende rekombinante Virus wurde in 3 bis 4 Runden Plaque-purifiziert und mit einer Multiplizität der Infektion (moi) von <1 propagiert. Sf9-Zellen wurden in Insect-Xpress medium (BioWhittaker), versetzt mit 10% Hitze-inaktiviertem fötalem Kälberserum, L-Glutamin (2 mM), Natriumpyruvat (1 mM), nichtessentiellen Aminosäuren (0,1 mM), Penicillin (100 Einheiten/ml), Streptomycin (100 μg/ml) und Fungizone (0,25 μg/ml, alle Zusätze von BioWhittaker), unter exponentieilen Wachstumsbedingungen bei 28°C in Schüttelkulturen (150 rpm) gehalten.
Zur Gewinnung des EGF-R Fragmentes wurden zunächst hochtitrige Virusüberstände (108 pfu/ml) aus Kulturen, die 5 Tage zuvor mit einer Multiplizität der Infektion (moi) von ci infiziert worden waren, hergestellt und dazu verwendet, friscne Sf9-Zellen mit einer moi >3 zu infizieren. 48 Stunden spater wurden die infizierten Zellen abzentrifugiert und bis zur weiteren Reinigung bei -70°C eingefroren. Die Reinigung selbst wurde dann bei 4°C durchgeführt. Zunächst wurden die infizierten Zellen in Lyse-Puffer suspendiert (10 mM HEPES pH 7 , 6 , 5 mM EDTA pH 7,0, 5 mM DTT, 1% Glycenn, 0,05% TritonX-100), anschließend im Beisein von Proteaseinhibitoren (12,5 μg/ml Leupeptin, 6,25 μg/ml Aprctenin, 2,5 μg/ml E64, 1 μg/ml
Pepstatin A und 2,5 μg/ml 3,4-Dichloroisokumarin) homogenisiert, NaCl in einer Konzentration von 100 mM zugesetzt und das Homogenat nach 30-minütiger Zentnfugation bei 100000g in klarer Form erhalten. Die abzentrifugierten Zelltrümmer wurden mit Puffer A (25 mM HEPES pH 7,6, 5 mM EDTA pH 7,0, 2.5 mM DTT, 5% Glyzerin) plus 100 mM NaCl reextrahiert. Die Überstände wurden dann vereinigt und über eine in Puffer A äquili brierte SP Sepharose-Säule (Pharmacia) gegeben. Die Säule wurde mit 3 Säulenvolumen von Puffer A, versetzt mit 150 mM NaCl, gewaschen und anschließend mit einem lineraren Gradienten zu Puffer B (Puffer A mit 1 M NaCl) eluiert. Die Elution wurde mit enzymatischen Tests und Western Analyse
kontrolliert.
Die Kinasereaktion wurde folgendermaßen durchgeführt: Als Kinase-Substrat diente ein Peptid (Biotin-EGPWLEEEEEAYGWMDF-NH2) oder ein randomisiertes Polymer (EY im Verhältnis 4:1) . Die Reaktionen wurden bei Raumtemperatur in einem Gesamtvolumen von 50 μl in Gegenwart von insgesamt 5% DMSO, 40 mM HEPES pH 7.4, 200 μm Na3VO4, 10 mM Mg-Acetat, 0.5 mg/ml pEY, 50 μM ATP, 2 μCi [γ-32P]ATP, 10 μi Enzympraparation und unterschiedlichen Konzentrationen der erf indungsgemaßen Veroindungen (Vorverdünnungen in 50% DMSO) ausgeführt und nacn 30 Minuten durch Zugabe von 10 μl 5%iger H3PO4 oder 0,5 M EDTA-Losung (pH7,0) abgestoppt. Aliquote der Reaktionsmischung wurden schließlich auf P81 Papier (Whatman, Maidstone, UK) aufgetragen und das Papier danach 4 mal mit 0,5%iger H3PO4
gewaschen, getrocknet und die verbliebene Radioaktivität (die der in das Peptidsubstrat eingebauten Radioaxtivität proportional ist) bestimmt. Die Differenz der gemessenen Radioaktivität eines Reaktionsansatzes ohne Innibitor und des
Leerwertes (gemessene Radioaktivität eines Ansatzes ohne
Enzym) wird als 100% Aktivität gesetzt. Die Konzentrationen der erf indungsgemaßen Verbindungen, die die Enzymaktivitat um 50% reduzieren, werden als deren IC50-Werte definiert. Die erhaltenen Werte sind in Spalte 6 obiger Tabelle zusammengefaßt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen somit die Signaltransduktion durch Tyrosinkinasen, wie am Beispiel des humanen EGF-Rezeptors gezeigt wurde und sind daher nützlich zur Behandlung pathophysiologischer Prozesse, die durch Überfunktion von Tyrosinkinasen hervorgerufen werden. Das sind z.B. benigne oder maligne Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, Metastasierung sowie die abnorme Proliferation vaskulärer Endothelzellen (Neoangiogenese).
Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung anderer Krankheiten verwendet werden, die durch aberrante Funktion von Tyrosinkinasen verursacht werden, wie z.B. epidermaler Hyperproliferation (Psoriasis), inflammatorischer Prozesse, Erkrankungen des Immunsystems, Hyperproliferation hämatopoetischer Zellen etc..
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder in Komoination mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen angewendet werden, beispielsweise in der Tumortherapie in Monotnerapie oder in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispielsweise in Kombination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z.B Etoposide), Mitoseinhibitoren (z.B. Vinblastin), mit Nukleinsäuren interagierenden Verbindungen (z.B. cis-Platin, Cyclophosphamid, Adnamycin), Hormon-Antagonisten iz.B. Tamoxifen), Inhibitoren metabolischer Prozesse (z.B. 5-FU etc.), Zytokinen (z.B. Interferonen), Antikörpern etc. Diese Kominnationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.
Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erf indungsgemaßen Verbindungen in der Regel bei warmblütigen Wirbeltieren, insbesondere beim Menschen, in Dosierungen von 0,01-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 0,1-15 mg/kg verwendet. Zur Verabreichung werden diese mit einem oder mehreren üblichen inerten Tragerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner
Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon,
Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanze wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in üb liehe galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen eingearbeitet.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne diese zu beschränken:
Beispiel I
6-Methyl-4-methylthio-imidazo[5,4-g]chinazolin
Figure imgf000031_0003
694 mg 4-Methylthio-imidazo[5,4-g]chinazolin [N.J. Leonard, A.G. Morrice und M.A. Sprecker, J. Org. Chem . 1975 40 356] wurden bei Raumtemperatur in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 359 mg Kalium-tert.butylat und 0.4 ml Methyliodid versetzt. Nach 3 Stunden wurde das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert . Neben 200 mg des unerwünschten 8-Methyl-4-methylthio-imidazo- [4,5-g]chinazolins der Formel
Figure imgf000031_0002
erhielt man 125 mg des gewünschten 6-Methyl-4-methylthio-imidazo[4,5-g]chinazolins.
Schmelzpunkt: 215°C
Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methancl = 50:1)
Beispiel II
7-Methyl-imidazo[5,4-g]chinazolin-4-on
Figure imgf000031_0001
Eine Mischung von 3,6 g 6,7-Diamino-4-chinazolon [N.J. Leonard, A.G. Morrice und M.A. Sprecker, J. Org. Chem . 1975 40 356] und 35 ml Eisessig wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen fiel ein Niederschlag aus, der abfiltriert und in Wasser gelöst wurde. Nach erneuter Filtration wurde mit
Ammoniak-Lösung auf pH 8 gestellt, das ausgefallene Produkt abfiltriert und mit Aceton gewaschen.
Ausbeute: 3.0 g,
Schmelzpunkt: >300°C
Rf-Wert: 0,58 (Kieselgel; Methanol)
Beispiel III
4-Mercapto-7-methyl-imidazo[5,4-g]chinazolin
Figure imgf000032_0001
Eine Mischung von 1.9 g 7-Methyl - imidazo[5,4-g]chinazolin-4-on, 3.5 g Diphosphorpentasulfid und 25 ml Pyridin wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Pyridin im Rotationsverdampfer abdestilliert, der Rückstand mit 30 ml heißem Wasser versetzt und verrieben. Nach dem Abkühlen wurde abfiitriert und der Rückstand mit Aceton gewaschen.
Ausbeute: 1.0 g,
Schmelzpunkt: >300 °C
Rf-Wert: 0,63 (Kieselgel; Methylenchlorid/Metnanol = 5:1)
Massenspektrum: M+ = 216
Beispiel IV
7-Methyl-4-methylthio-imidazo[5,4-g]chinazolin
Figure imgf000033_0002
Eine Mischung von 1.9 g 4-Mercapto-7-methyl-imidazo[5,4-g]chinazolin, 1.28 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 1.31 g Methyliodid und 20 ml N,N-Dimethylformamid wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Ein Niederschlag fiel aus, der abfiltriert und nacheinander jeweils mit Wasser, Aceton und Ether gewascner wurde .
Ausbeute: 1.25 g,
Schmelzpunkt: 287-290°C
Rf-Wert: 0,28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 10:1)
Beispiel V
6 , 7 - Dimethyl - 4 -methyl thio- imidazo [ 5 , 4 - g ] chinazo lin
Figure imgf000033_0001
Eine Mischung von 830 mg 7-Methyl-4-methylthio-imidazo[5,4-g]-chinazolin, 404 mg Kalium-tert.-butylat, 0.54 g Methyliodid und 5 ml N,N-Dimethylformamid wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es fiel ein Niederschlag aus, der abfiltriert und an Aluminiumoxid chromatographisch gereinigt wurde. Neben 210 mg des unerwünschten 7,8-Dimethyl-4-methylthio-imidazo[4,5-g]chinazolins der Formel
Figure imgf000034_0002
erhielt man 160 mg des erwünschten 6,7-Dimethyl-4-methylthioimidazo[5,4-g]chinazolins.
Schmelzpunkt: 205-207°C
Rf-Wert: 0,33 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol = 50:1)
Massenspektrum: M+ = 244
Beispiel VI α-(2-Benzyloxy-ethoxy)-essigsaure
Figure imgf000034_0001
21.6 g 2-BenzyIoxyethanol wurden in 350 ml Toluol gelöst und mit 38.9 g Bromessigsäure und 1.6 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat versetzt. Anschließend wurde eine Lösung von 140 g Natriumhydroxid in 140 ml Wasser unter Rühren innerhalb 45 Minuten zugetropft. Dabei wurde die Innentemperatur unter 30°C gehalten. Nach 24 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurden die Phasen getrennt, die organische Phase einmal mit je 100 ml haibkcnzentrierter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Magne- siumsuifat getrocknet und das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer abdestiiliert. Der Rückstand wurde in 250 ml 1N NaOH gelöst, diese Lösung dreimal mit je 100 ml Diethylether extrahiert und dann mit halbkonzentrierter Salzsäure auf pH1 gestellt. Nach dreimaligem Extrahieren mit je 200 ml Essigester wurden die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer abdestilliert.
Ausbeute: 19.8 g (67% der Theorie) als leicht gelbes Öl,
Rf-Wert: 0,31 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Methanol = 10:10:7.5) Beispiel VII
2-(2-Benzyloxy-ethoxy-methyl)-benzimidazol-5-carbonsäuremethyl-ester
Figure imgf000035_0002
Eine Mischung von 11.1 g α-(2-Benzyloxy-ethoxy)-essigsaure und 6.0 g 3,4-Diamino-benzoesäuremethylester wurde 17 Stunden auf 125°C erhitzt. Dann wurde in 300 ml Essigester gelöst, zweimal mit je 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer abdestilliert.
Ausbeute: 12.5 g (100% der Theorie) als leicht gelbes Öl,
Rf-Wert: 0,62 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester/Methanoi = 10:10:1)
Massenspektrum: M+ = 340
Beispiel VIII
2-(2-Hydroxy-ethoxy-methyl)-benzimidazol-5-carbonsäuremethyl-ester
Figure imgf000035_0001
21 g 2-(2-Benzyloxy-ethoxy-methyl)-benzimidazol-5-carbonsäure-methylester wurden in 250 ml Ethanol gelöst, mit 10 g Palladium auf Kohle (10%) versetzt und bei 50 psi und 60 °C 4 h hydriert. Man filtrierte vom Katalysator ab und verdampfte das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer.
Ausbeute: 15.5 g (100% der Theorie) als farbloser Feststoff, Schmelzpunkt: 103 105 ºC Schmelzpunkt: 103-105°C
Rf-Wert: 0,38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 7:1)
Massenspektrum: M+ = 250
Beispiel IX
2-(2-Chlor-ethoxy-methyl)-benzimidazol-5-carbonsäuremethyl-ester-hydrochlorid
Figure imgf000036_0001
Eine Mischung von 10.9 g 2-(2-Hydroxy-ethoxy-methyl)-benzimidazol-5-carbonsäuremethylester und 100 ml Thionylchlorid wurde drei Stunden zum Sieden erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde abdestilliert und der Rückstand duren zweimaliges Versetzen mit je 100 ml Toluol und jeweils erneutes Abdestillieren von restlichem Thionylchlorid befreit. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 12.5 g (93% der Theorie; als farclosen Feststoff, Schmelzpunkt: 208-210°C
Rf-Wert: 0,65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Metnancl = 7:1)
Beispiel X
10H-2,3-Dihydro-6-methoxycarbonyI-benzimidazo[2,1-c] -1,4-oxazin und 10H-2,3-Dihydro-7-methoxycarbonyl-benzimidazo[2,1-c] -1,4-oxazin
Figure imgf000036_0002
15.7 g 2-(2-Chlor-ethoxy-methyl)-benzimidazol-5-carbonsäuremethylester-hydrochlorid wurde in 60 ml Dimethylformamid suspendiert und bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 12.3 g (110 mmol) Kalium-tert.-butylat in 60 ml Dimethylformamid versetzt, woraufhin die Temperatur der Mischung auf 60°C stieg. Nach vier Stunden Rühren wurde auf 250 ml Wasser gegossen und viermal mit je 150 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 9.6 g (80% der Theorie) eines 1:1-Gemisches der beiden Regioisomeren als farblosen Feststoff,
Schmelzpunkt: 125-127°C
Rf-Wert: 0,28 (Kieselgel; Essigester/Petrolether/Methanol = 10:10:1)
Ber.: C 62.06 H 5.21 N 12.06
Gef.: 62.05 5.44 11.91
Massenspektrum: M+ = 232
Beispiel XI
10H-2,3-Dihydro-6-methoxycarbonyl-7-nitro-benzimidazo[2,1-c]- 1,4-oxazin und 10H-2,3-Dihydro-7-methoxycarbonyl-6-nitro-benz- imidazo[2,1-c]-1,4-oxazin
Figure imgf000037_0001
10.4 g eines 1:1-Gemisches der beiden Regioisomeren des Beispiels X wurden bei 0°C in 45 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und diese Lösung dann bei 0°C unter Rühren langsam in 90 ml rauchende Salpetersäure eingetropft. Dann ließ man die klare Lösung noch vier Stunden bei Raumtemperatur rühren, goß die Mischung auf Eis, neutralisierte mit 250 ml konz. Ammoniaklösung und extrahierte viermal mit je 150 ml Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer
abdestilliert.
Ausbeute: 12 g (96% der Theorie) eines 1:1-Gemisches der beiden Regioisomeren, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde, Rf-Wert: 0,79 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol = 100:1)
Beispiel XII
10H-7-Amino-2,3-dihydro-6-methoxycarbonyl-benzimidazo[2,1-c]-1,4-oxazin und 10H-6-Amino-2,3-dihydro-7-methoxycarbonyl-benzimidazo[2,1-c]-1,4-oxazin
Figure imgf000038_0001
9.0 g eines 1:1-Gemisches der beiden Regioisomeren des Beispiels XI wurden in 250 ml Methanol und 60 ml Methylenchlorid gelöst, mit 2 g Palladium auf Kohle (10%) versetzt und bei 50 psi und 40°C 5 Stunden hydriert. Man filtrierte vom Katalysator ab, das Lösungsmittel wurde im Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand an Aluminiumoxid (Eluens: Methylenchlorid, dann Methylenchlorid/Methanoi = 1000:1, dann Methylenchlorid/Methanol = 1000:15) chromatographiert.
Ausbeute: 2.55 g (32% der Theorie) 10H-6-Amino-2,3-dihydro-7-methoxycarbonyl-benzimidazo[2,1-c]-1,4-oxazin der Formel
Figure imgf000038_0002
als farblosen Feststoff vom Schmelzpunkt 209-210°C, Rf-Wert: 0,57 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol =
100:1), und 2.71 g (33% der Theorie) 10H-7-Amino-2,3-dihydro-6-methoxy-carbonyl-benzimidazo[2,1-c]-1,4-oxazin der Formel
Figure imgf000039_0002
als farblosen Feststoff vom Schmelzpunkt 184-186°C,
Rf-Wert: 0,35 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol =
100:1).
Beispiel XIII
7,8-Dihydro-3H, 10H- 1',4'-oxazino[4',3':1,2]imidazo[5,4-g]-chinazolin-4-on
Figure imgf000039_0001
Eine Mischung von 2.5 g 10H-7-Amino-2,3-dihydro-6-methoxycarbonyl-benzimidazo[2,1-c]-1,4-oxazin, 3.2 g Formamidinacetat und 50 ml Ethoxyethanol wurde drei Stunden lang zum Sieden erhitzt Nach dem Abkühlen wurde mit 100 ml Ether versetzt und abgesaugt. Der Rückstand wurde mit Wasser verrieben, abgesaugt, mehrfach mit Aceton gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 2.0 g (80% der Theorie),
Schmelzpunkt: 380°C, teilweise Zersetzung bereits ab 340°C Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 7:1)
Analog wurde aus 10H-6-Amino-2,3-dihydro-7-methoxycarbonylbenzimidazo[2,1-c]-1,4-oxazin die folgende Verbindung erhalten: 9,10-Dihydro-3H,7H-1',4'-oxazino[4',3':1,2]imidazo[4,5-g]-chinazolin-4-on der Formel
Figure imgf000040_0002
Schmelzpunkt: >290°C
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 7:1)
Beispiel XIV
7, 8-Dihydro-4-methylthio-10H-1',4'-oxazino[4',3':1,2]imidazo-[5,4-g]chinazolin
Figure imgf000040_0001
Zur Überführung in die Thiocarbonylverbindung wurden 460 mg 7,8-Dihydro-3H,10H-1',4'-oxazino[4',3' :1,2]imidazo[5,4-g]-chinazolin-4-on in 15 ml Sulfolan gelöst, mit 1.2 g Phosphorpentasulfid versetzt und sechs Stunden auf 130 °C erhitzt. Nacn dem Abkühlen wurde die Mischung in 15 ml heißes Wasser eingerührt, mit 15 ml Eisessig versetzt und erneut abkühlen gelassen. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit 50 ml Dimethylformamid erwärmt und erneut abgesaugt. Das Filtrat wurde nahezu eingedampft, mit 30 ml Ether versetzt und der Niederschlag abgesaugt. 300 mg (61% der Theorie) der so erhaltenen Thiocarbonylverbindung wurden ohne weitere Reinigung zur S-Methylierung unter leichtem Erwärmen in 15 ml Dimethylformamid gelöst, mit 180 mg Kaliumcarbonat und dann tropfenweise mit 165 mg Methyliodid versetzt. Nach einer Stunde wurden weitere 180 mg Kaliumcarbonat und 83 mg Methyliodid zugegeben. Nach einer weiteren Stunde wurde filtriert, das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml Ether versetzt. Man dekantierte von unlöslichen Bestandteilen ab und gab einige ml Methanol hinzu, woraufhin das Produkt auskristallisierte. Nach Zugabe von weiteren 30 ml Ether wurde abgesaugt.
Ausbeute: 255 mg (81% der Theorie, Gesamtausbeute 49% der Theorie über beide Stufen) als rotbrauner Feststoff,
Schmelzpunkt: sintert ab 236°C
Rf-Wert: 0,66 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 7:1)
Beispiel 1
6-Methyl-4-[(3-methylphenyl)amino]-imidazo[5,4-g]chinazolin
Figure imgf000041_0001
Eine Mischung von 90 mg 6-Methyl-4-methylthio-imidazo- [5,4-g]chinazolin und 0.7 ml m-Toluidin wurde 2 Stunden auf 175°C erhitzt. Dann wurde das überschüssige Toluidin im Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 70 mg,
Schmelzpunkt: 236-241°C
Rf-Wert: 0,33 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 8:1)
Massenspektrum: M+ = 289
Analog Beispiel 1 können folgende Verbindungen erhalten werden (1) 6,7-Dimethyl-4-[(3-methylphenyl)amino]-imidazo[5,4-g]-chinazolin der Formel
Figure imgf000042_0003
Schmelzpunkt: >310°C
Rf-Wert: 0,32 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanoi = 7:1)
Ber.: C 71.27 H 5.65 N 23.09
Gef.: 71.53 5.62 23.13
(2) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6,7-dimethyl-imidazo[5,4-g]-chinazolin der Formel
Figure imgf000042_0002
Schmelzpunkt: 276 - 278°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,23 (Kieseigel; Methylenchlcrid, Methanci 7:1) Massensoektrum: M+ = 323/325 (CD
(3) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-dimethyl-imidazo[5,4-g]-chinazolin der Formel
Figure imgf000042_0001
Schmelzpunkt: 265-267°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 7:1) (4) 6,7-Dimethyl-4-[(3-nitrophenyl)amino]-imidazo[5,4-g]chinazolin der Formel
Figure imgf000043_0003
Schmelzpunkt: 292 -294 °C (Zers.)
Rf-Wert: 0,31 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 7:1)
(5) 4-[(3-Cyanophenyl)amino]-6,7-dimethyl-imidazo[5,4-g]chinazolin der Formel
Figure imgf000043_0001
Schmelzpunkt: 290-292°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,39 (Kieselgel; Methylenchicrid/Methanol = 5:1)
Massenspektrum: M+ = 314 (Cl)
(6) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-isopropyl-7-methyl-imidazo-[5,4-g]chinazolin
Figure imgf000043_0002
(7) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-7-cyclopropyl-6-methyl-imidazo-[5,4-g]chinazolin der Formel
Figure imgf000044_0004
(8) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-methyl-7-(N,N-dimethylamino-methyl)-imidazo[5,4-g]chinazolin der Formel
Figure imgf000044_0003
(9) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-8,9-dihydro-7H-pyrroio[1',2':1,2 ] -imidazo[5,4-g]chinazolin der Formel
Figure imgf000044_0002
(10) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-8,9-dihydro-7H-pyrroio- [1',2':1,2]imidazo[4,5-g]chinazolin der Formel
Figure imgf000044_0001
(11) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-7,8,9,10-tetrahydro-pyrido-[1',2':1,2]imidazo[5,4-g]chinazolin der Formel
Figure imgf000045_0004
(12) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-7,8,9,10-tetrahydro-pyrido-[1',2':1,2]imidazo[4,5-g]chinazolin der Formel
Figure imgf000045_0003
(13) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-7,8-dihydro-10H-1',4'-oxazino-[4',3':1,2]imidazo[5,4-g]chinazolin der Formel
Figure imgf000045_0002
(14) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-9,10-dihydro-1H-1',4'-oxazino-[4',3':1,2]imidazo[4,5-g]chinazolin der Formel
Figure imgf000045_0001
(15) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-(2-hydroxyethyl)-7-methyl-imidazo[5,4-g]chinazolin der Formel
Figure imgf000046_0003
(16) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7,8-dihydro-10H-1',4'-oxazino[4',3':1,2]imidazo[5,4-g]chinazolin der Formel
Figure imgf000046_0002
Hergestellt aus der Verbindung des Beispiels XIV durch
Umsetzung mit 3-Chlor-4-fluor-aniiin.
Schmelzpunkt: 286-290°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methancl = 7:1)
Massenspektrum: M+ = 369/71 (Cl)
(17) 4-[(4-Amino-3-brom-5-chlorphenyl amino]-7,8-dihydro-10H-1',4'-oxazino[4',3':1,2]imidazo[5,4-g]chinazolin der Forme!
Figure imgf000046_0001
(18) 4-[(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)amino]-7,8-dihydro-10H-1',4'-oxazino[4',3':1,2]imidazo[5,4-g]chinazolin der Formel
Figure imgf000047_0001
(19) 4-[(4-Amino-3,5-dibromphenyl)amino]-7,8-dihydro-10H-oxazino[4',3':1,2]imidazo[5,4-g]chinazolin der Formel
Figure imgf000047_0002
(20) 4-[(4-Amino-3-chlorphenyl)amino]-6 7-dimethyl-imidazo- [5,4-g]chinazolin der Formel
Figure imgf000047_0003
(21) 4-[(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)amino]-6,7-dimethyl-imidazo-[5,4-g]chinazolin der Formel
Figure imgf000048_0003
(22) 4-[(4-Amino-3,5-dibromphenyl)amino]-6,7-dimethyl-imidazo-[5,4-g]chinazolin der Formel
Figure imgf000048_0002
(23) 4-[(4-Amino-3-chlorphenyl)amino]-7,8-dihydro-10H-1',4'oxazino[4',3'-.1,2]imidazo[5,4-g]chinazolin der Formel
Figure imgf000048_0001
(24) 4- [(4-Amino-3-brom-5-chlorphenyl)amino] -5,7-dimethyl-imidazo[5,4-g]chinazolin der Formel
Figure imgf000049_0001
(25) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6,7-dimethyl-imidazo- [5,4-g]chinazolin der Formel
Figure imgf000049_0002
Beispiel 2
Dragées mit 75 mg Wirksubstanz
Figure imgf000049_0003
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Poiyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten
Maschine durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt.
Kerngewicht: 230 mg
Stempel: 9 mm, gewölbt
Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film
überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs geglänzt.
Drageegewicht: 245 mg.
Beispiel 3.
Figure imgf000050_0001
Herstel lungverfahren:
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit eine: wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrclidons gleichmäßig
befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut σesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zuσemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten
verarbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger
Facette und einseitiger
Teilkerbe. Beispiel 4
Figure imgf000051_0001
Herstellung:
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyr- rolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg
Stempel: 10 mm, flach
Beispiel 5
Figure imgf000051_0002
Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.
Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.
Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Beispiel 6
Figure imgf000052_0002
Herstellung:
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vcrgekühite Formen gegossen.
Beispiel 7
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0002
Herstellung;
Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester wobei Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff
zugegeben und homogen dispergiert . Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
Beispiel 8
Figure imgf000053_0001
Herstellurig:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, steriifiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt. Be i spiel 9
Figure imgf000054_0001
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menae 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Imidazochinazoline der allgemeinen Formel
Figure imgf000055_0001
in der
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Rb eine 2-Naphthyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-6-naphthyl- oder
5-Indanylgruppe oder eine durch die Reste R1 bis R3 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-4-Alkyl-, C1-4 -Alkoxy-, C3-6-Cycloälkyl-,
C5-6-Cycloalkoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Hydroxy-, Vinyl-, Ethinyl- oder Nitrogruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom, eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di- C1-4-alkylamino-, Acetylamino- oder Methylgruppe darstellen,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Mercapto-, Chlor-, Amino- oder Carboxygruppe, eine C1-6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein bis drei Halpgenatöme, eine bis drei Hydroxygruppen oder eine Amino-, Nitro-, Carboxy-, Cyano-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-C1-4-alkylaminocarbonyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, C1-4-Alkylcarbonyloxy-, Formylamino-, C1-4-Alkylcarbonylamino-, C1-4-Alkoxycarbonylamino-, Benzoylamino-, C1-4-Alkoxy-,
C4-7-Cycloalkoxy-, C1-4-Alkylamino-, Di-C1-4-alkylamino-,
C3-7-Cycloalkylamino-, 2-Hydroxyethylamino-, Bis-(2-hydroxyethyl)amino-, (2,3-Dihydroxypropyl)amino-, Tris-(hydroxymethyl)methylamino-, Benzylamino-, Dibenzylamino-,
[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]amino-, 2-(N-Acetylamino)ethyl- amino-, Morpholino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 3-Hydroxy-1-piperidinyl-, 4 -Hydroxy-1-piperidinyl-, 4-Oxo-1-pi-peridinyl-, Thiomorpholino-, S-Oxido-thiomorpholino-, S,S-Di-oxido-thiomorpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-C1-4-Alkyl-1-piperazinyl-, 4-Formyl-1-piperazinyl-, 4-C1-4-Alkylcarbonyl-1-piperazinyl-, 4-C1-4-Alkylsulfonyl-1-piperazinyl-, 4-C1_4-Alkoxycarbonyl-1-piperazinyl-, Tetrahydrofuranylmethylamino-, 3-Tetrahydrofuranylamino-, 3-Tetrahydropyranylamino- oder 4-Tetrahydropyranylaminogruppe mit der Maßgabe substituiert sein kann, daß an ein Kohlenstoffatom des Alkylteils jeweils höchstens eine Hydroxygruppe gebunden ist, eine C1-4-Alkoxy- oder C4-7-Cycloalkoxygruppe, eine Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-C1-4-alkyl- aminocarbonyl-, C1-4-Alkylcarbonylamino-, C1-4-Alkoxycarbo- nylamino-, Benzoylamino-, C1-4-Alkylamino-, Di-C1-4-alkyl-amino-, C3-7-Cycloalkylamino-, 2-Hydroxyethylamino-, Bis- (2-hydroxyethyl)amino-, (2,3-Dihydroxypropyl)amino- oder Tris- (hydroxymethyl)methylaminogruppe, eine Morpholino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 3-Hydroxy-1-piperidinyl-, 4-Hydroxy-1-piperidinyl-, 4-Oxo-1-piperidinyl-, Thiomorpholino-, S-Oxido-thiomorpholino-, S,S-Dioxidothiomorpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-C1-4-Alkyl-1-piperazinyl-, 4-Formyl-1-piperazinyl-, 4-C1-4-Alkylcarbonyl-1-piperazinyl-, 4-C1-4-Alkylsulfonyl-1-piperazinyl-, 4-C1-4-Alkoxycarbonyl- 1-piperazinyl-, Tetrahydrofuranylmethylamino-, 3-Tetrahydrofu ranylamino-, 3-Tetrahydropyranylamino- oder 4-Tetrahydropyranylaminogruppe, eine Tetrahydrofuranyl- oder Tetrahydropyranylgruppe, eine C1-4-Alkylth.iogru.ppe, eine gegebenenfalls durch eine bis drei Methylgruppen substituierte C3-7-Cycloalkylgruppe, die zusätzlich durch eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-C1-4-alkylamino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-C1-4-alkylaminocarbonyl- oder C1-4-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, eine gegebenenfalls durch eine bis drei Methylgruppen substituierte C4-7-Cycloalkylgruppe, die zusätzlich durch eine Hydroxy- oder C1-4-Alkoxygruppe substituiert ist, eine Arylgruppe, eine C3-7-Cycloalkyl-C1_4-alkylgruppe oder eine durch eine Arylgruppe substituierte C1-4-Alkylgruppe,
Rd eine C1-6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein bis drei Haiogenatome, eine bis drei Hydroxygruppen oder eine Amino-, Nitro-, C1-4-Alkoxy-, C4_7-Cycloalkoxy-, C1-4-Alkylamino-, Di- C1-4-alkylamino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylamino-carbonyl-, Di-C1-4-alkylaminocarbonyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Formylamino-, C1-4-Alkylcarbonylamino-, C1-4-Alkoxycarbonylamino- oder C1-4-Alkylsulfonylaminogruppe mit der Maßgabe substituiert sein kann, daß die Heteroatome im Alkylteil vom
Stickstoffatom des Imidazo-Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind und daß an ein Kohlenstoffatom des Alkylteils jeweils höchstens eine Hydroxygruppe gebunden ist, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituierte C3-7-Cycloalkylgruppe, die zusätzlich durch eine Amino-, Nitro-, C1-4-Alkylamino-, Di-C1-4-alkylamino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-C1-4-alkylaminocarbonyl-, Formylamino-, C1-4-Alkoxycarbonyl-,
C1-4-Alkylcarbonylamino-, C1-4-Alkoxycarbonylamino- oder
C1-4-Alkylsulfonylaminogruppe mit der Maßgabe substituiert sein kann, daß das Heteroatom im Alkylteil vom Stickstoffatom des Imidazo-Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituierte C4-7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Hydroxy- oder C1-4-Alkoxygruppe substituiert ist, wobei das Sauerstoff- atom am Cycloalkylteil vom Stickstoffatom des Imidazo-Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, eine C3-6-Alkenylgruppe, wobei der Vinylteil nicht mit dem Stickstoffatom des Imidazo-Teils verknüpft sein kann, eine C3-6-Alkinylgruppe, wobei der Ethinylteil nicht mit dem Stickstoffatom des Imidazo-Teils verknüpft sein kann, eine durch eine Arylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe substituierte C1-4-Alkylgruppe,
Re zusammen mit Rf eine Bindung oder einer der Reste Rd oder Re zusammen mit Rc eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituierte geradkettige C3-5-Alkylenbrücke, wobei eine Methylengruppe in der Alkylenbrücke durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-C1-4-Alkylimino-, N-Benzylimino-, N-Formylimino-, N-Benzyloxycarbonylimino-, C1-4-Alkylcarbonylimino-, C1-4-Alkoxycarbonylimino- oder C1-4-Alkylsulfonyliminogruppe mit der Maßgabe ersetzt sein kann, daß das Heteroatom in der Alkylenbrücke vom Stickstoffatom des Imidazo-Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, und der zweite der Reste Rd oder Re zusammen mit Rf eine Bindung, wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die jeweils durch R4 monosubstituiert, durch R5 mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R4 monosubstituiert und zusätzlich durch R5 mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und
R4 eine Cyano-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylamino- carbonyl-, Di-C1-4-alkylaminocarbonyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, C1-4-Alkylcarbonyl-, C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Nitro-, Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-C1-4-alkylamino-, C1-4-Alkylcarbonylamino-, Phenyl-C1-4-alkylcarbonylamino-, Phenylcarbonylamino-, C1-4-Alkylsulfonylamino-, Phenyl-C1-4-alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-,
N-C1-4-Alkyl-C1-4-alkylcarbonylamino-, N-C1-4-Alkyl-phenyl-C1-4-alkylcarbonylamino-, N-C1-4-Alkyl-phenylcarbonylamino-, N-C1-4-Alkyl-C1-4-alkylsulfonylamino-, N-C1-4-Alkyl-phenyl-C1-4-alkylsulfonylamino-, N-C1-4-Alkyl-phenylsulfonylamino-, Aminosulfonyl-, C1-4-Alkylaminosulfonyl- oder Di-C1-4-alkyl-aminosulfonylgruppe und
R5 eine C1-4 -Alkyl-, Hydroxy- oder C1-4-Alkoxygruppe, ein
Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellen, wobei zwei Reste R5, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine Alkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine 1,3-Butadien-1,4-diylengruppe oder eine Methylendioxygruppe darstellen können, deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
2. Imidazochinazoline der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Rb eine 2-Naphthyl- oder eine durch die Reste R1 bis R3 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-,
C5-6-Cycloalkoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Hydroxy-, Vinyl-, Ethinyl- oder Nitrogruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatoin, eine Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom, eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di- C1-4-alkylamino-, Acetylamino- oder Methylgruppe darstellen,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethyl - oder eine C1-6-Alkylgruppe, eine Methylgruppe, die durch ein bis drei Chloratome oder eine Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Carboxy-, Cyano-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, C1-4-Alkylcarbonylamino-, C1-4-Alkoxycarbonylamino-, Benzoylamino-, C1-4-Alkoxy-, C1-4-Alkylamino-, Di-C1-4-alkylamino-, 2-Hydroxyethylamino-, Bis-(2-hydroxyethyl)amino-, (2,3-Dihydroxypropyl)amino-, Tris-(hydroxymethyl)methylamino-, Benzylamino-, Dibenzylamino-, [2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-amino-, 2-(N-Acetylamino)ethylamino-, Morpholino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 3-Hydroxy-1-piperidinyl-, 4-Hydroxy- 1-piperidinyl , 4-Oxo-1-piperidinyl-, S,S-Dioxido-thiomorpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-C1-4-Alkyl-1-piperazinyl-, 4-C1-2-Al kylcarbonyl-1-piperazinyl-, 4 -C1-2-Alkylsulfonyl-1-piperazinyl-, 4-C1-2-Alkoxycarbonyl-1-piperazinyl-, Tetrahydrofurfuranylamino- oder 4-Tetrahydropyranylaminogruppe substituiert ist, eine C1-4-Alkoxy- oder C5-6-Cycloalkoxygruppe, eine C1-4-Alkylcarbonylamino-, C1-4-Alkoxycarbonylamino-, C1-4-Alkylamino-, Di-C1-4-alkylamino- oder 2 -Hydroxyethylaminogruppe eine Morpholino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-Hydroxy- 1-piperidinyl-, 4-Oxo-1-piperidinyl-, 1-Piperazinyl-,
4-C1-4-Alkyl-1-piperazinyl-, 4-C1-4-Alkylcarbonyl-1-piperazinyl-, 4-C1-2-Alkylsulfonyl-1-piperazinyl-, Tetrahydrofurfurylamino- oder 4-Tetrahydropyranylaminogruppe, eine 2-Tetrahydrofuranyl- oder 3-Tetrahydrofuranylgruppe, eine Methylthiogruppe, eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe sucst ituierte C3-6-Cycloalkylgruppe, eine 3-Methoxycyclonexyl-, 4-Methoxycyclohexylgruppe, 3-Hydroxycyclohexyl- oder 4 -Hydroxycyclohexylgruppe, eine Phenyl-, Phenylmethyl-, Cyclopentylmethyl- oder Cyclohexylmethylgruppe, eine geradkettige C2 -4-Alkylgruppe, die jeweils endständig durch ein Chloratom oder eine Hydroxy-, Amino-, C1-2-Alkylamino-, Di-C1-2-alkylamino-, Nitro-, Carboxy-, C1-2-Alkoxy-, C1-2-Alkoxycarbonyl-, Acetylamino-, Methylsulfonylamino-, Aminocarbonyl-, C1-2-Alkylaminocarbonyl- oder Di-C1-2-alkyl- aminocarbonylgruppe substituiert ist, Rd eine C1-6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome, eine bis drei Hydroxygruppen oder eine Amino-, Nitro-, C1-4-Alkoxy-, C1-4-Alkylamino-, Di-C1-4-alkylamino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-C1-4-alkylaminocarbonyl-, C1-2-Alkoxycarbonyl-, C1-2-Alkylcarbonylamino-, C1-4-Alkoxycarbonylamino- oder C1-2-Alkylsulfonylaminogruppe mit der Maßgabe substituiert sein kann, daß die Heteroatome im Alkylteil vom Stickstoffatom des Imidazo-Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind und daß an ein Kohlenstoffatom des Alkylteils jeweils höchstens eine
Hydroxygruppe gebunden ist, eine C3 -7-Cycloalkylgruppe eine C3-6-Alkenylgruppe, wobei der Vinylteil nicht mit dem Stickstoffatom des Imidazo-Teils verknüpft sein kann, eine C3-6-Alkinylgruppe, wobei der Ethinylteil nicht mit dem Stickstoffatom des Imidazo-Teils verknüpft sein kann, eine Phenylmethyl- oder C3-6-Cycloalkylmethylgruppe,
Re zusammen mit Rf eine Bindung oder einer der Reste RQ oder Re zusammen mit Rc eine -(CH2)3-4-Brücke, wobei eine Methylengruppe in der Alkylenbrücke durcn ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-Methylimino-, N-Benzylimino-, N-Benzyl- oxycarbonylimino-, N-C1-2-Alkylcarbonylimino-, N-C1-2-Alkoxycarbonylimino- oder N-Methylsulfonyliminogruppe mit der Maßgabe ersetzt sein kann, daß das Heteroatom in der Alkylenbrücke vom Stickstoffatom des Imidazo-Teils duren mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, und der zweite der Reste Rd oder Re zusammen mit Rf eine Bindung bedeuten, deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze, wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die Phenylteile der vorstehend erwähnten Reste jeweils durch ein Fluor-, Chloroder Bromatom oder durch eine Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder Ethoxygruppe substituiert sein können.
3. Imidazochinazoline der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Ra ein Wasserstoffatom, Rb eine durch die Reste R1 bis R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Hydroxy-, Ethinyl- oder Nitrogruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe darstellen,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethyl- oder C1-6-Alkylgruppe, eine Methylgruppe, die durch ein Chloratom oder eine Hydroxy-, Amino-, Carboxy-, C1-2-Alkoxycarbonyl-, Acetylamino-,
C1-2-Alkoxycarbonylamino-, Benzoylamino-, C1-2-Alkoxy-,
C1-2-Alkylamino-, Di-C1-2-alkylamino-, 2-Hydroxyethylamino-, Bis-(2-hydroxyethyl)amino-, Tris-(hydroxymethyl)methylamino-, Benzylamino-, Dibenzylamino-, Morpholino- oder 4 -Acetyl-1-piperazinylgruppe substituiert ist, eine Methylthiogruppe, eine C3-6-Cycloalkyl-, 4-Hydroxycyclohexyl- oder 4-Methoxycyclohexylgruppe, eine Phenyl-, Phenylmethyl- oder Cyclohexylmethylgruppe, eine in 2-Stellung durch eine Acetylaminogruppe substituierte Ethylgruppe, eine in 3-Stellung durch ein Chloratom oder eine Hydroxygruppe substituierte Propylgruppe, eine in 4-Stellung durch ein Chloratom oder eine Hydroxygruppe substituierte Butylgruppe,
Rd eine C1-4-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxygruppen oder eine Amino-, Methoxy-, Methylamino-, Dimethylamino-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, C1-2-Alkoxycarbonyl-, C1-2-Alkylcarbonylamino-, C1-4-Alkoxycarbonylamino- oder Methylsulfonyl-aminogruppe mit der Maßgabe substituiert sein kann, daß die Heteroatome im Alkylteil vom Stickstoffatem. des Imidazo-Teils durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind und daf an ein Kohlenstoffatom des Alkylteils jeweils höchstens eine
Hydroxygruppe gebunden ist, eine 2,2,2-Trifluorethyl-, C3-6-Cycicalkyl-, Propargyl-,
Allyl-, Methallyl- oder Crotylgruppe, eine Phenylmethyl- oder C3-6-Cycloalkylmethylgruppe,
Re zusammen mit Rf eine Bindung oder einer der Reste Rd oder Re zusammen mit Rc eine -(CH2)3-4-Brücke, wobei eine Methylengruppe in der Alkylenbrücke durch ein Sauerstpffatom oder eine Imino-, N-Methylimino-, N-Benzyl- imino- , N-Benzyloxycarbonylimino- , N-Acetylimino- , N-Methoxy- carbonylimino- oder N-Methylsulfonyliminogruppe mit der Maßgabe ersetzt sein kann, daß das Heteroatom in der Alkylenbrücke vom Stickstoffatom des Imidazo-Teils durch mindestens zwei
Kohlenstoffatome getrennt ist, und der zweite der Reste Rd oder Re zusammen mit Rf eine Bindung bedeuten, deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze, wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die Phenylteile der vorstehend erwähnten Reste jeweils durch ein Fluor- oder
Chloratom oder durch eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe substituiert sein können.
4. Imidazochinazoline der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine durch die Reste R1 bis R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Hydroxy-, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-,
Trifluormethoxy-, Cyano-, Ethinyl- oder Nitrogruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe darstellen,
Rc ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkyl-, Chlormethyl-, Amino- methyl-, Methylaminomethyl - oder Dimethylaminomethylgruppe, eine (2-Hydroxyethyl)aminomethyl-, Methoxymethyl- oder Morpholinomethylgruppe, eine Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexylmethyl-, Phenyl- oder Phenylmethylgruppe, Rd eine C1-4 -Alkyl-, Allyl - oder Cyclohexylgruppe , eine 2-Hydroxyethyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2,3-Dihydroxypropyl-oder Phenylmethylgruppe und
Re zusammen mit Rf eine Bindung oder einer der Reste Rd oder Re zusammen mit Rc eine -(CH2)3-,
-(CH2)4- oder eine -(CH2)2-O-CH2-Brücke mit der Maßgabe, daß das Sauerstoffatom der Brücke durch je zwei Kohlenstoffatome von den Stickstoffatomen des Imidazolteils getrennt ist, und der zweite der Reste Rd oder Re zusammen mit Rf eine Bindung bedeuten, deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
5. Folgende Verbindungen der aligemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:
(a) 6-Methyl-4-[(3-methylphenyl)amino]-imidazo[5,4-g]chinazolin,
(b) 6,7-Dimethyl-4-[(3-methylphenyl)amino]-imidazo[5,4-g]chinazolin,
(c) 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6,7-dimethyl-imidazo[5,4-g]chinazolin,
(d) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6,7-dimethyl-imidazo[5,4-g]chin- azolin, (e) 6,7-Dimethyl-4-[(3-nitrophenyl)amino]-imidazo[5,4-g]chinazolin,
(f) 4-[(3-Cyanophenyl)amino]-6,7-dimethyl-imidazo[5,4-g]chinazolin und
(g) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7,8-dihydro-10H-1',4'-oxazino[4',3':1,2]imidazo[5,4-g]chinazolin und deren Salze
6. 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6,7-dimethyl-imidazo[5,4-g]chinazolin und dessen Salze.
7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Hersteilung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von benignen oder malignen Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, der
Metastasierung sowie der abnormen Proliferation vaskulärer Endothelzeilen (Neoangiogenese), geeignet ist.
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000068_0002
in der
Rc, Rd, Re und Rf wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
Z1 eine Austrittsgruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
Figure imgf000068_0001
in αer
Ra und Rb wie in den Ansprüchen bis 6 definiert sind, umαe setzt wird und/oder erforderlichenfalls ein bei der vorstehend beschriebenen Umsetzung verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder gewünschtenfaus anschließend eine so erhaltene Verbindung de: allgemeinen Formel Z in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der aligemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.
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