CN103458881B - Alk抑制剂的使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了使用式(I)化合物的方法，这些化合物用于治疗EML4-ALK+介导的疾病，例如EML4-ALK+非小细胞肺癌，并任选对克里唑替尼有耐药性的。在式(I)中，R1、R2、R3、R4、R5和R6如说明书所定义。

Description

ALK抑制剂的使用方法
相关申请的交叉参考
本申请要求提交于2011年2月2日的美国申请序列号61/438,878的权益，其全部内容引入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及ALK抑制剂作为药物的用途。
背景技术
在西方国家，肺癌是癌症死亡的主要原因(Jemal等,CA Cancer J.Clin.56,106－130(2006))。约占肺癌病例80%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者通常在该疾病的晚期才被诊断出来。鉴于常规化疗方案仅能稍微改善此类个体的治疗结果，其平均生存期在诊断后少于一年(Schiller等,N.Engl.J.Med.346,92－98(2002))。因此，仍然需要新的对于肺癌患者的治疗方案。临床研究证明，c-MET/ALK激酶抑制剂克里唑替尼(crizotinib)在EML4-ALK患者中具有显著活性。然而有报道称存在复发(或者获得性耐药)。因此，仍然未能满足携有EML4-ALK融合基因的患者的需要。
发明内容
本发明提供了用于治疗EML4-ALK+介导的疾病的化合物和药用组合物，例如EML4-ALK+非小细胞肺癌(NSCLC)。
一方面，本发明提供了治疗EML4-ALK+介导的疾病的方法，例如EML4-ALK+非小细胞肺癌，任选对克里唑替尼有耐药性的，该方法包括给予细胞或患者式(I)化合物或其可药用盐：
其中：
R1为卤素；
R2为H；或者
其中R1和R2与它们连接的碳原子一起形成含有1－2个选自N、O和S的杂原子的5－6元杂芳基；
R3为SO2R7，其中R7为C1-6烷基；
R4为C1-6烷氧基；
R5为任选被C1-6烷基取代的哌啶基；
R6为C1-6烷基；或者
R5和R6与它们连接的碳原子一起形成含有1－2个选自N、O和S的杂原子的5－6元杂环。
在一实施方案中，式(I)中的R1为氯。在另一个实施方案中，R4为异丙氧基。在另一个实施方案中，R5和R6与它们连接的碳原子一起形成–CH2-NR8-C(O)-，其中R8为氢或任选被C1-6烷基取代的哌啶基。
在另一个实施方案中，所述化合物选自下列化合物或其可药用盐：
在具体的实施方案中，所述化合物为5-氯代-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺或6-{5-氯代-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-异丙氧基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-2,3-二氢-异吲哚-1-酮。
另一方面，本发明提供了包含式(I)化合物或化合物1－6任一种的药用组合物，它用于治疗EML4-ALK+介导的疾病，例如EML4-ALK+非小细胞肺癌。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物或化合物1－6任一种在生产药物中的用途，该药物用于治疗EML4-ALK+介导的疾病，例如EML4-ALK+非小细胞肺癌。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或化合物1－6任一种在治疗EML4-ALK+介导的疾病中的用途，例如EML4-ALK+非小细胞肺癌。
在任一种上述方法和用途中，式(I)化合物可以给药于细胞或哺乳动物个体，特别是人类或动物个体。
附图说明
图1显示了式(I)化合物每天给药一次时在NCI-H2228NSCLC小鼠模型中的抗肿瘤活性。
图2和图3显示了式(I)化合物在具有克里唑替尼耐药性的NCI-H2228肿瘤中的抗肿瘤生长活性。
本发明的实施方法
据报道ALK基因位点上的基因异常与多种癌症有关。由于染色体重排导致的棘皮动物微管关联蛋白样4(EML4)-ALK融合在非小细胞肺癌(NSCLC)患者群中已有报道。(Soda等,Nature448,561－566(2007))。ALK基因的扩增、拷贝数增加(copy number gain)和位点突变在成神经细胞瘤患者群中已有报道。式(I)化合物可以用于治疗由于染色体重排导致的携有ALK融合基因的癌症患者，例如携有EML4-ALK的NSCLC患者，其携有扩增的、拷贝数增加的和点突变的ALK基因，例如成神经细胞瘤患者或其它特征在于ALK基因中有基因异常或较正常组织有较高的ALK表达的肿瘤患者。
一方面，本发明提供了治疗EML4-ALK+介导的疾病的方法，例如EML4-ALK+非小细胞肺癌，并任选对克里唑替尼有耐药性的，该方法包括给予细胞或患者式(I)化合物或其可药用盐：
其中R1为卤素；
R2为H；或者
其中R1和R2与它们连接的碳原子一起形成含有1－2个选自N、O和S的杂原子的5－6元杂芳基；
R3为SO2R7，其中R7为C1-6烷基；
R4为C1-6烷氧基；
R5为任选被C1-6烷基取代的哌啶基；
R6为C1-6烷基；或者
R5和R6与它们连接的碳原子一起形成含有1－2个选自N、O和S的杂原子的5－6元杂环。
WO2008/07368A1描述了式(I)化合物的制备方法。如图1所示，当每天25mg/kg口服给药一次，连续2周后，式(I)化合物在NCI-H2228 NSCLC小鼠模型中使得肿瘤完全消退(T/C=100%)。如图2和图3所示，式(I)化合物在克里唑替尼耐药性的NCI-H2228中显示了显著的抗肿瘤生长活性。在克里唑替尼重复使用(crizotinib-relapsed)患者和克里唑替尼首次使用(crizotinib-naive)的患者的临床试验中研究了化合物I。
通常，式(I)化合物可以通过本领域中已知的任何常规和可接受的方式以治疗有效量给药，可以单独给药或者与一或多种治疗药物组合给药。治疗有效量根据疾病的严重程度、患者的年龄和相关健康状况、使用的化合物的效能以及本领域技术人员已知的其它因素而在较大范围内调整。例如，当治疗肿瘤疾病和免疫系统疾病时，需要的剂量也取决于给药方式、待治疗的具体疾病和期望的疗效。
实施例1
在NCI-H2228NSCLC小鼠模型中的抗肿瘤活性
体外细胞生长和增殖。NCI-H2228细胞获自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection)(ATCC)(Manassa,USA)，通过病毒感染进行改良以稳定性表达荧光素酶。为进行细胞生长和增殖试验，采用μ-填充设备(Bio-Tek)，将在含有10%胎牛血清(FBS)(Gibco,Carlsbad,CA)的50μL RPMI培养基(Gibco,Carlsbad,CA)中的2250个细胞涂布在白色384孔板(Corning,Acton,MA)的实体底部。将板在37℃组织培养箱中培养1小时，然后采用MiniTrak设备(Perkin-Elmer)加入化合物。将50nL的1:3倍稀释化合物板加至试验板中，使得最终浓度为10000、3333、1111、370、123、41、14、4.6、1.5、0.5和0.17nM。化合物加入后，将板在37℃组织培养箱中培养3天。在第3天，通过测定每个孔中荧光素酶的活性对板进行细胞生长和增殖的分析。具体而言，将25μL的BRIGHT-(Promega,Madison,WI)或BRITELITETM(PerkinElmer,Waltham,Massachusetts)加至每个孔中。于室温下温育10分钟后，采用Analyst-GT或Envision读板仪(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)读板。IC50表示为将细胞生长和增殖降低至DMSO对照的50%所需要的化合物的浓度。
获自NCI-H2228细胞的皮下异种移植肿瘤模型。在植入的当天，采用0.05%胰岛素/EDTA收集NCI-H2228细胞，将其再悬浮于RPMI1640不含血清的培养基和基质胶(BD Biosciences#354234,La Jolla,CA)的1:1的混合物中。将500万个细胞皮下植入SCID灰褐色小鼠的右后侧。当肿瘤大小达到体积为300－400mm3时，收集肿瘤，在培养介质中将其切成1－2mm3的较小碎块以便于皮下植入时传代。肿瘤在SCID灰褐色小鼠中连续三次传代后，将该肿瘤作为储备瘤(stock tumor)，用于植入研究。将肿瘤碎块保存于在湿冰上的RPMI1640不含血清培养基和基质胶的1:1的混合物中，用于在SCID灰褐色小鼠中的植入。在裸鼠中植入：将2－3块肿瘤与基质胶的混合物皮下植入小鼠的右侧。植入后，当肿瘤明显可触及时，每周测量肿瘤三次。
将携有H2228肿瘤的SCID灰褐色小鼠随机分为5组(每组n=4只小鼠)，肿瘤平均体积为85±35mm3。试验化合物通过口服管饲给予。14天时，在携有肿瘤的雌性SCID灰褐色小鼠中测算其肿瘤。通过%T/C如下计算肿瘤生长：%T/C=(ΔT/ΔC)×100，其中ΔT>0；或%T/C=(ΔT/ΔTI)×100，其中ΔT<0。通过自具体观察日的平均肿瘤体积减去第一次治疗日(staging day)的平均肿瘤体积测定肿瘤，计算每一天每个治疗(T)和对照(C)组中肿瘤体积的变化(Δ体积)。
如表1所示，式(I)化合物能够在体外抑制获自NSCLC的具有EML4-ALK的人细胞系NCI-H2228的生长和增殖。
表1
通过皮下植入NCI-H2228碎片肿瘤组织的异种移植小鼠模型中试验化合物1。如图1所示，当每天25mg/kg口服给药一次，连续2周后，化合物1使得肿瘤完全消退。该化合物耐受性良好，没有观察到动物体重降低。
实施例2
在克里唑替尼耐药性肿瘤中的抗肿瘤活性
获自NCI-H2228的小鼠异种移植肿瘤采用克里唑替尼治疗，以50mg/kg的剂量连续给药9天，然后以75mg/kg的剂量给药9天，然后以100mg/kg的剂量给药33天。或者，获自NCI-H2228的异种移植肿瘤先以100mg/kg的剂量用克里唑替尼治疗14天，采用克里唑替尼的治疗停止数天直到肿瘤再次生长。当肿瘤再次生长时，动物采用克里唑替尼100mg/kg治疗直到肿瘤对克里唑替尼的治疗产生耐药性。当它们对克里唑替尼变得有耐药性时，收集获自各个动物的肿瘤。随机选择数个耐药性肿瘤，用于如下研究。将每一个耐药性肿瘤切成小碎块并植入5个动物中；当5个动物中的肿瘤体积足够大时，收集肿瘤，然后植入用于化合物试验的25个动物中。一块收集的肿瘤也用于RNA提取，随后定序EML4-ALK的转录。
如图2所示，(5-氯代-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺)(化合物1)在克里唑替尼耐药性NCI-H2228中显示了显著的抗肿瘤生长活性。在另一种克里唑替尼耐药性NCI-H2228肿瘤中，化合物1显示了较克里唑替尼100mg/kg更好的活性(图3)。根据4周GLP毒理学研究，在小鼠中与50mg/kg相关的化合物1的致毒量(exposure)预期应当低于以MTD在人类中的致毒量。
应当理解，本文中所述的实施例和实施方案仅用于说明性目的，本领域技术人员可以对其各种修改或变化，这些修改或变化均应当包含在本申请的范围内以及权利要求的范围内。本文引用的所有的出版物、申请和专利申请以所有目的引入本文作为参考。

Claims (4)

1.化合物在制备治疗EML4-ALK+非小细胞肺癌的药物中的用途，所述化合物选自5-氯代-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺、6-{5-氯代-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-异丙氧基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-2,3-二氢-异吲哚-1-酮或其可药用盐。
2.权利要求1的用途，其中所述化合物为5-氯代-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺。
3.权利要求1的用途，其中所述化合物为6-{5-氯代-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-异丙氧基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-2,3-二氢-异吲哚-1-酮。
4.权利要求1－3中任一项的用途，其中所述EML4-ALK+非小细胞肺癌为对克里唑替尼有耐药性的。
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