EA018282B1 - Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к новым производным пиримидина формулы (1)и их фармацевтическим композициям, а также к способам применения таких соединений. Например, производные пиримидина по изобретению могут использоваться для лечения, облегчения или профилактики состояния, которое связано с ингибированием активности анапластической лимфомной киназы (ALK), онкогена c-ros (ROS), инсулиноподобного фактора роста (IGF-1R) и/или инсулинового рецептора (InsR) или их комбинации.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к ингибиторам протеинкиназы, более конкретно - к новым производным пиримидина и их фармацевтическим композициям, и к их применению в качестве фармацевтических средств.

Уровень техники

Рак представляет собой заболевание, вызванное нарушенным ростом ткани. Некоторые виды рака обладают потенциалом вторгаться в локальные ткани, а также метастазировать в различные органы. Это заболевание может развиваться в большом ряду различных органов, тканей и клеточных типов. Следовательно, термин рак относится к набору тысяч других заболеваний.

Анапластическая лимфомная киназа (АЙК), член суперсемейства инсулинового рецептора рецепторных тирозинкиназ, участвует в онкогенезе в гематопоэтических и негематопоэтических опухолях. Нарушенная экспрессия полноцепочечных белков рецептора АЙК участвует в нейробластомах и глиобластомах, и слитые белки АЙК встречаются при лимфоме анапластичных больших клеток. Исследование слитых белков АЙК также повышает возможность новых терапевтических способов лечения пациентов с АйК-положительными злокачественными образованиями (статья РиИотб с1 а1., Се11. Мо1. ЬИе 8сг, 2004, 61, р. 2939-2953).

Передача сигнала инсулиноподобного фактора роста (1СЕ-1) в большой степени встречается при раке, с рецептором ЮЕ-1 (1СЕ-1В) в качестве преобладающего фактора. 1СВ-1В является важным для трансформации опухоли и выживания злокачественных клеток, но только частично участвует в нормальном клеточном росте. Связывание 1СЕ-1В, как предполагается, является обещающим подходом для терапии рака (статья Ьатккоп е! а1., Вг. 1. Сапсег, 2005, 92, р. 2097-2101).

ВО81, гомолог онкогена вируса саркомы 1 У-гок Ау1ап ЙВ2 (также известный как ΡΘ8). высоко экспрессируется в различных опухолевых клеточных линиях. ВО81 представляет собой тирозинкиназу орфанового рецептора, чей киназный домен главным образом связан с АЙК. ВО81 высоко экспрессируется в различных опухолевых клеточных линиях. Слитые белки ВО81, полученные в результате генетических отклонений, обнаружены при раке легких и в некоторых клеточных линиях глиобластомы (статьи Кткоуа К. е! а1., Се11, 2007, 131, р. 1190; 8йатта 8. е! а1., Опсодепе Век., 1989, 5, р. 91). Нарушенная экспрессия ВО81 описана при глиоме (статья ХУаЮпк Ό. е! а1., Сапсег Сепе! Су!одепе!., 1994, 72, р. 130). Ингибиторы киназы ВО81 способны блокировать рост опухолей, управляемый слиянием ВО81 или нарушением экспрессии или активации.

Несмотря на развитие уровня техники, остается потребность в противораковых терапиях и противораковых соединениях.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к новым производным пиримидина и их фармацевтическим композициям, а также к их применению в качестве фармацевтических средств.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1)

или его физиологически приемлемой соли, где В¹ и В² представляют собой Н;

В³ представляет собой галоген;

В⁴ представляет собой Н;

альтернативно, В³ и В⁴ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 5-6-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома азота и необязательно замещенное 1-2 группами В¹⁰, где В¹⁰ представляет собой галоген, С1_-6алкил, фенил или ИВ²;

В⁵ представляет собой С1_-6алкил или С1_-6алкоксигруппу;

В⁷ представляет собой 8(О)0-2В¹⁹ или 8(О)2ИВВ²⁰, где В¹⁹ и В²⁰ независимо представляют собой С1_-6алкил или галогензамещенный С1_-6алкил или В²⁰ представляет собой Н;

В⁹ представляет собой -й-СВ(ОВ¹⁷)-С!Е(2!+1), где ! имеет значение 1-3; -Й-8(О)2В¹⁸, -Й-8(О)2ИВВ¹⁷, -й-8(О)2ИВ(СВ²)рИВ(В¹⁷), -Ь-8(О)2НВ(СВ²)рОВ¹⁷ или радикал, выбранный из формул (а)-(с) или (б)

- 1 018282

где К¹¹, К¹², К¹³, К¹⁴, К¹⁵ и К¹⁶ независимо выбраны из Н или С_1-6алкила или К¹¹ и К¹², К¹² и К¹⁵, К¹⁵ и Я¹⁶, К¹³ и К¹⁴ или К¹³ и К¹⁵ вместе с атомами углерода и/или азота, к которым они присоединены, могут образовывать 3-7-членное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из N и О;

Ь представляет собой (СК²)_1-4 или связь;

каждый К и К¹⁷ независимо представляют собой Н или С_1-6алкил;

К¹⁸ представляет собой С_1-6алкил;

р имеет значение 2-4.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (3)

где К³ представляет собой галоген;

альтернативно, К³ и К⁴ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 5-6-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома азота и необязательно замещенное 1-2 группами К¹⁰;

К^5а и К^5Ь независимо представляют собой С_1-6алкил или С_1-6алкоксигруппу;

К⁷ представляет собой §(О)_0-2К¹⁹;

К¹, К², К⁴, К⁹, К¹⁰ и К¹⁹ являются такими, как определено в формуле (1).

В конкретных вариантах осуществления описанной выше формулы (3)

К^5а представляет собой метоксигруппу или изопропоксигруппу;

К^5Ь представляет собой метил.

В других конкретных вариантах осуществления изобретение относится к соединению формул (3А), (3В), (3С) или (3Ό):

где К^5а представляет собой метоксигруппу или изопропоксигруппу;

К^5Ь представляет собой метил;

К^10Ь, К^10е, К^10Г и К¹⁰¹¹ независимо представляют собой Н или С_1-6алкил;

К^10а, К^10с, К¹⁰⁴ и К^10д независимо представляют собой Н, галоген, С_1-6алкил, ΝΒ² или фенил; К¹, К², К⁷, К⁹ и К являются такими, как определено в формуле (1).

- 2 018282

В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (4)

или его физиологически приемлемой соли, где Ζ представляет собой ΝΚ⁹³ или О;

В¹ и В² представляют собой Н;

В³ и В⁴ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо, выбранное из группы:

И* Ν—Ц29 м

А-'Ч' ;

_Р28 μμ

В^5а и В^5Ь независимо представляют собой С_1-6алкил или С_1-6алкоксигруппу;

В⁷ представляет собой 8(О)0-2В¹⁹ или 8(Ο)2NВВ²⁰, где В¹⁹ и В²⁰ независимо представляют собой С_1-6алкил или галогензамещенный С_1-6алкил или В²⁰ представляет собой Н;

каждый В^9а независимо представляет собой Н, С1-6алкил, -(СВ²)Р-ОВ¹⁷, -Ь-С(О)-В¹⁷, -С(О)О-В¹⁷ или -^-С(Ο)-NВВ¹⁷, где В и В¹⁷ вместе с атомом N в NВВ¹⁷ могут образовывать 5-6-членное кольцо, необязательно содержащее О или 8;

Ь представляет собой (СВ²)_1-4 или связь;

В¹⁷ представляет собой водород, бензил, С_1-6алкил, необязательно замещенный галогеном, или С_3-7циклоалкил, необязательно замещенный С_1-6алкилом или галогеном;

В , В , В и В независимо представляют собой Н или С_1-6алкил;

25 26 28 2

В , В , В и В независимо представляют собой Н, С_1-6алкил, NВ или галоген; каждый В представляет собой Н или С_1-6алкил;

при условии, что В²² и В²³, оба, не представляют собой Н; В²⁴, В²⁵ и В²⁶, все, не представляют собой Н; В²⁷ и В²⁸, оба, не представляют собой Н.

В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (5)

или его физиологически приемлемой соли, где В¹ и В² представляют собой Н;

В^5а и В^5Ь независимо представляют собой С_1-6алкил или С_1-6алкоксигруппу;

В⁷ представляет собой 8(О)0-2В¹⁹ или 8(Ο)2ΝΒΒ^2υ. где В¹⁹ и В²⁰ независимо представляют собой С_1-6алкил или галогензамещенный С_1-6алкил или В²⁰ представляет собой Н;

каждый В^9а независимо представляет собой Н, С1-6алкил, -(СВ²)Р-ОВ¹⁷, -Ь-С(О)-В¹⁷, -С(О)О-В¹⁷ или -Г-СХО^КК¹⁷, где В и В¹⁷ вместе с атомом N в NВВ¹⁷ могут образовывать 5-6-членное кольцо, необязательно содержащее О или 8;

Ь представляет собой (СВ²)_1-4 или связь;

В¹⁷ представляет собой водород, бензил, С_1-6алкил, необязательно замещенный галогеном, или С_3-7циклоалкил, необязательно замещенный С_1-6алкилом или галогеном;

В²¹ представляет собой Н или С_1-6алкил.

В некоторых примерах изобретение относится к соединению формулы (5), где В^9а представляет собой Н или С_1-6алкил.

В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения соединения формулы (6) или его фармацевтически приемлемой соли:

где А представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее 1-3 атома азота;

- 3 018282

К⁵ представляет собой С1_балкил или С1_балкоксигруппу; К¹⁹ представляет собой С_1-6алкил;

включающему:

а) взаимодействие реагента формулы (6а) с реагентом формулы (6Ь) или его фармацевтически приемлемой солью:

в условиях, подходящих для получения промежуточного соединения формулы (6с)

1-1

б) взаимодействие указанного промежуточного соединения формулы (6с) с окисляющим агентом с получением промежуточного соединения формулы (66)

где X¹ и X² представляют собой уходящую группу;

в) взаимодействие указанного промежуточного соединения формулы (66) с реагентом формулы (6е) или его фармацевтически приемлемой солью:

(К⁵) 1-3 (бе) в условиях, подходящих для получения соединения формулы (6) или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном варианте осуществления изобретение относится к способу получения соединения формул (6Г)-(611) или (61):

где К^5а представляет собой метоксигруппу или изопропоксигруппу;

- 4 018282

К⁵⁵ представляет собой метил;

К^10а, К^10Ь, К^10с, К¹⁰⁰, К^10е, К^10Г, К^10д и К¹⁰¹¹ независимо представляют собой Н, галоген, С_1-6алкил, ΝΗ₂ или фенил;

каждый К¹⁹ является таким, как определено в формуле (6) выше.

В способах по изобретению указанный реагент формулы (6е) синтезируют:

ί) взаимодействием реагента формулы (7) с алкилирующим агентом с получением промежуточного соединения формулы (8):

(^ρ5)ΐ-3 (7) <^κ5)ΐί3 (8);

ίί) восстановлением указанного промежуточного соединения формулы (8) с получением реагента формулы (6е), где К⁵ и К¹⁹ являются такими, как определено выше в формуле (6).

В некоторых примерах алкилирующий агент представляет собой метил п-толуолсульфонат. В других примерах промежуточное соединение формулы (8) восстанавливают гидрированием.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формул (1), (3), (3Ά)-(3Ό), (4) или (5) и физиологически приемлемый носитель.

Изобретение также относится к применению соединения формул (1), (3), (3Ά)-(3Ό), (4) или (5) для изготовления лекарственного средства для лечения состояния, опосредованного анапластической лимфомной киназой. В конкретных вариантах осуществления указанное состояние представляет собой аутоиммунное заболевание, заболевание трансплантации, инфекционное заболевание или клеточное пролиферативное нарушение.

Кроме того, изобретение относится к применению соединения формул (1), (3), (3Ά)-(3Ό), (4) или (5) для изготовления лекарственного средства для лечения клеточного пролиферативного нарушения. В конкретных примерах соединения по изобретению могут использоваться для лечения клеточного пролиферативного нарушения, включая, но не ограничиваясь ими, множественную миелому, нейробластому, лимфому, лейкемию, меланому, саркому, остеосаркому, синовиальную саркому, саркому Эвинга, гепатому, желудочно-кишечную опухоль стромы или солидную опухоль груди, почек, простаты, прямой кишки, щитовидной железы, яичников, поджелудочной железы, легких, матки, дыхательного тракта, головного мозга, желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей, глаз, печени, кожи, головы и шеи, щитовидной железы или паращитовидной железы.

Определения.

Алкил обозначает группу и как структурный элемент других групп, например галогензамещенного алкила и алкоксигруппы, может быть линейным или разветвленным. Необязательно замещенный алкил, алкенил или алкинил, как здесь используется, может быть необязательно галогенированным (например, СР₃) или может иметь один или несколько атомов углерода, которые замещены или заменены на гетероатом, такой как ΝΡ, О или δ (например, -ОСН₂СН₂О-, алкилтиолы, тиоалкоксигруппа, алкиламины и т.д.).

Арил обозначает моноциклическое или конденсированное бициклическое ароматическое кольцо, содержащее атомы углерода. Арилен обозначает двухвалентный радикал, полученный из арильной группы. Например, арильной группой может быть фенил, инденил, инданил, нафтил или 1,2,3,4тетрагидронафталенил, который может быть необязательно замещен в орто-, мета- или пара-положении.

Гетероарил, как здесь используется, обозначает арил, как описано выше, в котором один или несколько членов кольца являются гетероатомами. Примеры гетероарилов включают, но не ограничиваются ими, пиридил, пиразинил, индолил, индазолил, хиноксалинил, хинолинил, бензофуранил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензо[1,3]диоксол, имидазолил, бензоимидазолил, пиримидинил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, бензотриазолил, тетразолил, пиразолил, тиенил, пирролил, изохинолинил, пуринил, тиазолил, тетразинил, бензотиазолил, оксадиазолил, бензоксадиазолил и т.д.

Карбоциклическое кольцо, как здесь используется, обозначает насыщенное или частично ненасыщенное, моноциклическое, конденсированное бициклическое или мостиковое полициклическое кольцо, содержащее атомы углерода, которое необязательно может быть замещено, например, =О. Примеры карбоциклических колец включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилен, циклогексанон и т.д.

Гетероциклическое кольцо, как здесь используется, является таким, как определено выше для карбоциклического кольца, где один или несколько атомов углерода в кольце являются гетероатомами. Например, гетероциклическое кольцо может содержать Ν, О, δ, -Ν=, -δ-, -δ(Ο), -δ(Ο)₂- или -ΝΡ-. где К может представлять собой водород, С_1-4алкил или защитную группу. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются ими, морфолино, пирролидинил, пирролидинил-2-он, пиперазинил, пиперидинил, пиперидинилон, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил и т.д. Гетероциклические кольца, как здесь используется, могут включать бициклические амины и бицикличе

- 5 018282 ские диамины.

Как здесь используется, атом Н в любых группах заместителя (например, СН₂) включает все подходящие изотопные варианты, например Н, ²Н и ³Н.

Как здесь используется, уходящая группа представляет собой атом (или группу атомов), который перемешается в виде стабильных типов, забирая с собой связывающие электроны. Обычно уходящая группа представляет собой анион (например, С1-) или нейтральную молекулу (например, Н₂О). Подходящие уходящие группы включают, но не ограничиваются ими, галоген, алкоксигруппу, алкилтиогруппу, арилоксигруппу, тозильную группу и арилтиогруппу. Специалисту в данной области техники известны другие уходящие группы, подходящие для применения в настоящем изобретении.

Как здесь используется, окисляющий агент представляет собой соединение, которое переносит атомы кислорода. Обычные окисляющие агенты включают, но не ограничиваются ими, перхлораты, хлорат, хлорит, гипохлорит, йод и другие галогены, пероксиды, сульфоксиды, персерную кислоту, соединения шестивалентного хрома, такие как хромовая и дихромовая кислоты и триоксид хрома, хлорхромат пиридиния (РСС) и хроматные/дихроматные соединения, пербораты и т.д. Специалисту в данной области техники известны другие окисляющие агенты, подходящие для применения в настоящем изобретении.

Как здесь используется, алкилирующий агент представляет собой соединение, которое переносит алкильную группу, и включает нуклеофильные алкилирующие агенты, электрофильные алкилирующие агенты, радикалалкилирующие агенты или карбиналкилирующие агенты.

Как здесь используется, гидрирование обозначает химическую реакцию, которая приводит к добавлению водорода. Гидрирование обычно проводят для восстановления или насыщения ненасыщенного органического соединения. Реакцию обычно проводят в присутствии катализатора, такого как металлы платиновой группы; некаталитическое гидрирование протекает при высоких температурах.

Если не указано иное, когда заместитель обозначен как необязательно замещенный, это обозначает, что заместитель представляет собой группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, отдельно и независимо выбранными, например, из необязательно галогенированного алкила, алкенила, алкинила, алкоксигруппы, алкиламина, алкилтиогруппы, алкинила, амида, аминогруппы, включая моно- и дизамещенные аминогруппы, арила, арилоксигруппы, арилтиогруппы, карбонила, карбоцикла, цианогруппы, циклоалкила, галогена, гетероалкила, гетероалкенила, гетероалкинила, гетероарила, гетероциклила, гидроксигруппы, изоцианатогруппы, изотиоцианатогруппы, меркаптогруппы, нитрогруппы, О-карбамила, Ν-карбамила, О-тиокарбамила, Ν-тиокарбамила, С-амидогруппы, Ν-амидогруппы, 8-сульфонамидогруппы, Ν-сульфонамидогруппы, С-карбоксигруппы, О-карбоксигруппы, пергалогеналкила, перфторалкила, силила, сульфонила, тиокарбонила, тиоцианатогруппы, тригалогенметансульфонила и из защищенных соединений.

Термины совместное введение, или объединенное введение, или им подобные, как здесь используется, означают введение выбранных терапевтических агентов отдельному пациенту и включают режимы лечения, в которых агенты необязательно вводят одним и тем же способом введения или в одно и то же время.

Термин фармацевтическая комбинация, как здесь используется, означает продукт, который получают смешением или объединением более одного активного ингредиента, и включает фиксированные и нефиксированные комбинации активных ингредиентов.

Термин фиксированная комбинация обозначает, что активные ингредиенты, например соединение формулы (1) и совместно вводимый агент, оба, вводятся пациенту одновременно в форме одного целого или одной дозировки.

Термин нефиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например соединение формулы (1) и совместно вводимый агент, оба, вводятся пациенту раздельными частями совместно, одновременно или последовательно в неограниченном периоде времени, где такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух соединений в организме пациента. Последнее также включает коктейльную терапию, например введение трех или более активных ингредиентов.

Термин терапевтически эффективное количество означает количество конкретного соединения, которое вызывает биологический или медицинский отклик в клетке, ткани, органе, системе, животном или человеке, которое определяется исследователем, ветеринаром, врачом или другим доктором.

Термин введение или вводимый субъекту соединения обозначает прием соединения формулы по изобретению и его пролекарства субъекту, нуждающемуся в таком лечении.

Химиотерапевтический агент представляет собой химическое соединение, полезное для лечения рака. Примеры химиотерапевтических агентов включают алкилирующие агенты, такие как тиотепа и СΥΤОXΑN® циклофосфамид; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквуон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфаорамид и триметилоломеламин; ацетогенины (особенно буллатацин и буллатацинон); дельта-9-тетрагидроканнабинол (дронабинол, ΜΑΚΙΝΟΕ®); бета-лапахон; лапахол; колхицины; бетулиновая кислота; камптотецин (включая синтетический аналог топотекана (НΥСΑΜΤIN®), СРТ-11 (иринотекан, САМРТО8АК®), аце

- 6 018282 тилкамптотецин, скополектин и 9-аминокамптотецин); бриостатин; каллистатин; СС-1065 (включая его синтетические аналоги адозелезина, карзелезина и бизелезина); подофиллотоксин; подофиллиновую кислоту; тенипозид; криптофицины (в частности, криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги, КА-2189 и СВ1-ТМ1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктиин; спонгистатин; горчичный азот, такой как хлорамбуцил, хлорнафазин, холофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлоретамин, гидрохлорид оксида мехлоретамина, мельфалан, новембицин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, горчичный урацил; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как ендииновые антибиотики (например, калихеамицин, особенно калихеамицин гамма II и калихеамицин омега II (см., например, статью Адпете, С’йст ШИ. Еб. Епд1., 1994, 33, р. 183-186); динемицин, включая динемицин А; эсперамицин; а также хромофор неокарциностацина и связанные хромопротеиновые хромофоры ендииновых антибиотиков), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, каминомицин, карзинофилин, хромомицин, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксоЬ-норлейцин, АОКЛАМУСШ® доксорубицин (включая морфолинодоксорубицин, цианоморфолинодоксорубицин, 2-пирролинодоксорубицин и дезоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин С, митофенольная кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, потфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-ЕИ); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуредин, доксифлуредин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, пропионат дромостанолона, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; антиадреналиновые средства, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; корректор фолиевой кислоты, такой как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамидгликозид; аминолевулиновая кислота; енилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквуон; эльфомитин; ацетат эллиптиния; эпотилон; этоглуцид; нитрат галлия; гидроксимочевину; лентинан; лонидайнин; майтансиноиды, такие как майтансин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраерин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; 2-этилгидразид; прокарбазин; Р8К® полисахаридный комплекс (ΙΗ8 Ыа1ига1 Ргобис®. Еидепе, Огед.); разоксан; ризоксин; сизофуран; спирогерманий; тенуазоновую кислоту; триазиквуон; 2,2',2-трихлортриэтиламин; трихотецены (особенно Т-2 токсин, верракурин А, роридин А и ангуидин); уретан; виндезин (ЕЬПКШЕ®, ЕКОЕЗШ®); дакарбазин; манномустин; митобронетол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид (Ага-С); тиотепа; таксоиды, например ТАХОЬ® паклитаксель (Вп5Ю1-Муег5 8с.|шЬЬ Опсо1оду, РттсеФи, Ν.Ι.), ΑΒΒΑΧΑΝΕ™ без кремофора, альбуминовый состав наночастиц паклитакселя (Атепсап Рйаттасеийса1 Райпетк, 8сйаитЬегд, III.) и ТАХОТЕКЕ® доксетаксель (Кйопе-Рои1епс Когег, Ап1опу, Франция); хлоранбуцил; гемцитабин (0ЕМ2АК®); 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платина, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин (УЕЕВАШ®); платину; этопозид (УР-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин (О^ОУШ®); оксалиплатин; лейкововин; винорельбин (NΑУЕ^ΒINЕ®); новантрон; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; ибандронат; ингибитор топоизомеразы КЕ8 2000; дифторметилорнитин (ЭМЕО); ретиноиды, такие как ретиновая кислота; капецитабин (ХЕЬООА®); фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из вышеперечисленных; а также комбинации двух или более из вышеперечисленных, такие как СНОР, сокращение для комбинированной терапии циклофосфамида, доксорубицина, винкристина и преднизолона, и ЕОЬЕОХ, сокращение для лечения оксалиплатином (ЕЬОХАТШ™) вместе с 5-ЕИ и лейковорином.

Кроме того, химиотерапевтический агент может включать противогормональные агенты, которые действуют для регулирования, снижения, блокирования или ингибирования действий гормонов, которые могут стимулировать рост рака, и часто в форме системного или общего лечения. Они могут быть самими гормонами. Примеры включают антиэстрогены и селективные модуляторы эстрогенового рецептора (8ЕКМ), включая, например, тамоксифен (включая NО^УΑ^ЕX® тамоксифен), ЕУЙТА® ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, ΕΥ117018, онапристон и ЕΑКЕ8ТОN® торемифен; антипрогестероны; регуляторы эстрогенового рецептора (ЕКЭ); агенты, которые служат для подавления или отключения яичников, например агонисты леутинизированный гормонвысвобождающего гормона (ЬНКН), такие как ^υРКОN® и ЕЬЮАКО® ацетат леупролида, ацетат госерелина, ацетат бусерелина и триптерилин; другие антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид и бикалутамид; и ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазу, который регулирует выработку эстрогена в надпочечниках, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглутетимид, МЕОА8Е® ацетат мегестрола, АКОМА8Ш® эксеместан, форместанин, фадрозол, ШУЙОК® ворозол, ЕЕМАКА® летрозол и АК1МШЕХ® анастрозол. Кроме того, такое определение химиотерапевтических агентов включает бисфосфонаты, такие как клодронат (например, ВО№ЕО8® или О8ТАС®), ОЮКОСАЕ®

- 7 018282 этидронат, ΝΕ-58095, ΖΟΜΕΤΑ® золедроновая кислота/золедронат, ΡΟ3ΑΜΑΧ® алендронат, ΑΗΕΌΙΑ® памидронат, ЗЫБЬЮ® тилудронат или Αί’ΤΟΝΕΡ® ризедронат; а также троксацитабин (1,3-диоксоланнуклеозидный аналог цитозина); антисмословые олигонуклеотиды, особенно те, которые ингибируют экспрессию генов в сигнальных путях, участвующих в нарушенной клеточной пролиферации, такие как, например, РКС-альфа, КаГ, Н-Ка8 и рецептор эпидермального фактора роста (ΕΟΡ-К); вакцины, такие как ΤΗΕΚΑΤΟΡΕ® вакцина и вакцины генной терапии, например ΑΕΕΘνΕί’ΤΙΝ® вакцина, ЬЕИУЕСТШ® вакцина и νΑΧΙΌ® вакцина; ^υКΤΟΤΕСΑN® ингибитор топоизомеразы 1; ΑΒΑΚΕΟΧ® гтКН; лапатиниба дитозилат (двойной низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы БгЬВ-2 и ΕΟΡΚ, также известный как С\У572016) и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из вышеперечисленных.

Способы осуществления изобретения

Настоящее изобретение относится к новым производным пиримидина и их фармацевтическим композициям, а также к способам применения таких соединений.

В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (1)

или его физиологически приемлемой соли, где К¹ и К² представляют собой Н;

К³ представляет собой галоген;

К⁴ представляет собой Н;

альтернативно, К³ и К⁴ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 5-6-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома азота и необязательно замещенное 1-2 группами К¹⁰, где К¹⁰ представляет собой галоген, С_1-6алкил, фенил или ΝΡ²;

К⁵ представляет собой С_1-6алкил или С_1-6алкоксигруппу;

К⁷ представляет собой §(О)0-2К¹⁹ или 8(Ο)2ΝΡΡ²⁰. где К¹⁹ и К²⁰ независимо представляют собой С_1-6алкил или галогензамещенный С_1-6алкил или К²⁰ представляет собой Н;

К⁹ представляет собой -Ь-СК^К^-СЩ^), где ΐ имеет значение 1-3;

-Ь-З^ЦК¹⁸, -Ε^ΟΕΝΗΡ , -Ε-8(ΟΕ\Η((ΊΟ -^-З(Ο)2NК(СК²)ρΟК¹⁷ или радикал, выбранный из формул (а), (Ь), (с) или (6) к’¹ к¹² к¹⁵

II К¹³ К¹⁴ о (а)

1-2 -2

80? £ О

1'2 . (Ь) (С) где К¹¹, К¹², К¹³, К¹⁴, К¹⁵ и К¹⁶ независимо выбраны из Н или С_1-6алкила или

К¹¹ и К¹², К¹² и К¹⁵, К¹⁵ и К¹⁶, К¹³ и К¹⁴ или К¹³ и К¹⁵ вместе с атомами углерода и/или азота, к которым они присоединены, могут образовывать 3-7-членное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из Ν и О;

Ь представляет собой (СК²)_1-4 или связь;

каждый К и К¹⁷ независимо представляют собой Н или С1-6алкил;

К¹⁸ представляет собой С_1-6алкил;

р имеет значение 2-4.

В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (3)

где К³ представляет собой галоген;

альтернативно, К³ и К⁴ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 5-6-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома азота и необязательно замещенное 1-2 группами К¹⁰;

К^5а и К^5Ь независимо представляют собой С_1-6алкил или С_1-6алкоксигруппу;

К⁷ представляет собой З^ЩК¹⁹;

К¹, К², К⁴, К⁹, К¹⁰ и К¹⁹ являются такими, как определено в формуле (1).

- 8 018282

В конкретных вариантах осуществления описанной выше формулы (3) К^5а представляет собой метоксигруппу или изопропоксигруппу и К^5Ь представляет собой метил.

В других конкретных вариантах осуществления изобретение относится к соединению формул (3А), (3В), (3С) или (3Ό)

где К^5а представляет собой метоксигруппу или изопропоксигруппу;

К^5Ь представляет собой метил;

К^10Ь, К^10е, К^10Г и К¹⁰¹ независимо представляют собой Н или С_1-6алкил;

К^10а, к^10с, к¹⁰⁴ и К^10д независимо представляют собой Н, галоген, С_1-6алкил, ΝΚ² или фенил; К¹, К², К⁷, К⁹ и К являются такими, как определено для формулы (1).

В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (4)

или его физиологически приемлемой соли, где Ζ представляет собой ΝΚ⁹'¹ или О;

К¹ и К² представляют собой Н;

К³ и К⁴ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо, выбранное из группы:

К^5а и К^5Ь независимо представляют собой С_1-6алкил или С_1-6алкоксигруппу;

К⁷ представляет собой 8(О)0-2К¹⁹ или 8(Ο)2ΝΚΚ²⁰, где К¹⁹ и К²⁰ независимо представляют собой С_1-6алкил или галогензамещенный С_1-6алкил или К²⁰ представляет собой Н;

каждый К^9а независимо представляет собой Н, С1-6алкил, -(СК²)р-ОК¹⁷,

-Ь-С(О)-К¹⁷, -С(О)О-К¹⁷ или -Ь-С(О)^КК¹⁷, где К и К¹⁷ вместе с атомом N в ΝΚΚ¹⁷ могут образовывать 5-6-членное кольцо, необязательно содержащее О или 8;

Ь представляет собой (СК²)_1-4 или связь;

К¹⁷ представляет собой водород, бензил, С_1-6алкил, необязательно замещенный галогеном, или

- 9 018282

Сз-7Циклоалкил, необязательно замещенный С_1-6алкилом или галогеном;

ОА 00 00

К , К , К и К независимо представляют собой Н или С_1-6алкил;

К , К , К и К независимо представляют собой Н, С_1-6алкил, ΝΚ или галоген; каждый К представляет собой Н или С₁_₆алкил;

при условии, что К²² и К²³, оба, не представляют собой Н; К²⁴, К²⁵ и К²⁶, все, не представляют собой Н и К²⁷ и К²⁸, оба, не представляют собой Н.

В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (5)

или его физиологически приемлемой соли, где К¹ и К² представляют собой Н;

К^5а и К^5Ь независимо представляют собой С₁_₆алкил или С_1-6алкоксигруппу;

К⁷ представляет собой 3(О)0-2К¹⁹ или 3(О^КК²⁰. где К¹⁹ и К²⁰ независимо представляют собой С1_₆алкил или галогензамещенный С_1-6алкил или К²⁰ представляет собой Н;

каждый К^9а независимо представляет собой Н, С1-6алкил, -(СК²)Р-ОК¹⁷, -Ь-С(О)-К¹⁷, -С(О)О-К¹⁷ или -^-С(Ο)-NКК.¹⁷, где К и К¹⁷ вместе с атомом N в ΝΗΠ¹⁷ могут образовывать 5-6-членное кольцо, необязательно содержащее О или 3;

Ь представляет собой (СК²)_1-4 или связь;

К¹⁷ представляет собой водород, бензил, С_1-6алкил, необязательно замещенный галогеном, или С_3-7циклоалкил, необязательно замещенный С_1-6алкилом или галогеном;

К²¹ представляет собой Н или С_1-6алкил.

В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения соединения формулы (6) или его фармацевтически приемлемой соли

где ЭД представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее 1-3 атома азота; К⁵ представляет собой С_1-6алкил или С_1-6алкоксигруппу;

К¹⁹ представляет собой С_1-6алкил;

включающему:

а) взаимодействие реагента формулы (6а) с реагентом формулы (6Ь) или его фармацевтически приемлемой солью

в условиях, подходящих для получения промежуточного соединения формулы (6с)

б) взаимодействие указанного промежуточного соединения формулы (6с) с окисляющим агентом с получением промежуточного соединения формулы (66)

где X¹ и X² представляют собой уходящую группу;

- 10 018282

в) взаимодействие указанного промежуточного соединения формулы (66) с реагентом формулы (6е) или его фармацевтически приемлемой солью

в условиях, подходящих для получения соединения формулы (6) или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном варианте осуществления изобретение относится к способу получения соединения формул (6Г)-(611) или (61):

где В^5а представляет собой метоксигруппу или изопропоксигруппу;

В^5Ь представляет собой метил;

В^10а, ршь, в^10с, в¹⁰⁶, в^10е, в^10д и в¹⁰¹' независимо представляют собой Н, галоген, С1_-6алкил, ΝΗ₂ или фенил;

каждый В¹⁹ является таким, как определено в формуле (6).

В каждой из описанных выше формул любые асимметричные атомы углерода могут присутствовать в (В)-, (8)- или (В,8)-конфигурации. Соединения, таким образом, могут присутствовать в виде смесей изомеров или в виде чистых изомеров, например в виде чистых энантиомеров или диастереомеров. Настоящее изобретение также включает возможные таутомеры соединений по изобретению.

Любые приведенные здесь формулы также представляют собой немеченые формы, а также изотопно меченые формы соединений. Изотопно меченые соединения имеют структуры, представленные приведенными формулами, за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовый номер. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как ²Η, ³Η, ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵Ν, ¹⁸Р ³¹Р, ³²Р, ³⁵8 , ³⁶С1, ¹²⁵1 соответственно.

Настоящее изобретение включает различные изотопно меченые соединения, как здесь определено, например соединения, в которых присутствуют радиоактивные изотопы, такие как ³Н, ¹³С и ¹⁴С. Такие изотопно меченые соединения полезны для метаболических исследований (например, с ¹⁴С), исследований кинетики реакции (например, с ²Н или ³Н), методик определения или визуализации, таких как позитронная эмиссионная томография (РЕТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (8РЕСТ), включая анализы тканевого распределения лекарственного препарата или субстрата, или для радиоактивного лечения пациентов. В других примерах ¹⁸Е или меченое соединение может использоваться для исследований РЕТ или 8РЕСТ. Изотопные варианты соединений, возможно, имеют измененную метаболическую жизнеспособность соединения и/или придают небольшие изменения физических свойств, таких как гигроскопичность и им подобные. Изотопные варианты также имеют потенциал по

- 11 018282 вышения эффективности и безопасности, повышения биодоступности и времени полувыведения, изменения связывания с белками, изменения биораспределения, повышения доли активных метаболитов и/или снижения образования реакционных или токсичных метаболитов. Изотопно меченые соединения настоящего изобретения и их пролекарства обычно могут быть получены осуществлением методик, описанных на приведенных далее схемах или в примерах и получениях путем замены легкодоступным изотопно меченым реагентом неизотопно меченого реагента.

Для каждой из описанных выше формул каждая необязательно замещенная группа может быть замещена С1_-6алкилом, С_2-6алкенилом или С_3-6алкинилом, каждый из которых может быть необязательно галогенирован или необязательно содержать атом углерода, который может быть заменен или замещен Ν, 8, О или их комбинациями (например, гидроксил С_1-8алкил, С_1-8алкоксил С_1-8алкил); галогеном, аминогруппой, амидиногруппой, С_1-6алкоксигруппой; гидроксилом, метилендиоксигруппой, карбоксигруппой; С_1-8алкилкарбонилом; С_1-8алкоксикарбонилом, карбамоилом, С_1-8алкилкарбамоилом, сульфамоилом, цианогруппой, оксогруппой, нитрогруппой или необязательно замещенным карбоциклическим кольцом, гетероциклическим кольцом, арилом или гетероарилом, как описано выше.

Фармакология и полезность.

Соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемые соли обладают ценными фармакологическими свойствами при тестировании ίη νίίτο в бесклеточных анализах с киназой и в клеточных анализах и, следовательно, полезны в качестве фармацевтических средств.

В одном варианте осуществления соединения (1), (3), (3Ά)-(3Ό), (4) или (5) могут ингибировать активность тирозинкиназы анапластической лимфомной киназы (АЬК) и слитого белка ΝΡΜ-ЛЬК. Этот белок тирозинкиназы является результатом слияния генов нуклеофозмина (ΝΡΜ) и АЬК, делая активность белка тирозинкиназы АЬК лиганднезависимым. ΝΡΜ-ЛЬК играет ключевую роль в передаче сигнала ряда гематопоэтических и других клеток человека, что приводит к гематологическим и неоплатическим заболеваниям, например к анапластической лимфоме больших клеток (ЛЬСЬ) и неходжкинской лимфоме (ΝΗΕ), конкретно - к АЬК+ΝΗΕ или А1кота§, в воспалительных миофибробластомных опухолях (ΙΜΤ) и нейробластомах (статья Эну81ег с! а1., 2001, Опсодепе 20, р. 5623-5637). В дополнение к ΝΡΜ-АЬК, другие слияния генов идентифицированы при гематологических и неопластических заболеваниях человека, например ΤΡΜ3-Л^К (слияние немышечного тропомиозина с АЬК).

Ингибирование активности тирозинкиназы АЬК может быть показано, используя известные методы, например, используя рекомбинантный киназный домен АЬК в аналогии с киназным анализом УЕСЕВ, описанным в статье 1. Аооб е! а1., Сапсег Век., 2000, 60, р. 2178-2189. Обычно ферментативные анализы ίη νίΙΐΌ с помощью белка тирозинкиназы С8Т-АЬК осуществляли в 96-луночных планшетах в виде анализа со связыванием на фильтре в 20 мМ Тпк НС1, рН - 7,5, 3 мМ Μ§Ο₂. 10 мМ ΜηΟ₂. 1 мМ ЭТТ, 0,1 цС1/анализ (=30 мкл) [γ-³³Ρ]-ΑΤΦ, 2 мкМ АТФ, 3 мкг/мл поли (С1и, Тиг 4:1) Ро1у-ЕУ (81дта Ρ-0275), 1% ДМСО, 25 нг фермента АЬК. Анализы инкубировали в течение 10 мин при комнатной температуре. Реакции останавливали добавлением 50 мкл 125 мМ ЕЭТА и реакционную смесь переносили в планшету ΜЛIΡ Μи1ΐ^5с^ееη (Μ^11^ро^е, ВебЕогб, ΜЛ, США), заранее смоченную метанолом и повторно смоченную через 5 мин Н₂О. После промывания (0,5% Н₃РО₄) планшеты определяли количественно в жидкостном сцинтилляционном счетчике. Значения 1С₅₀ рассчитывали линейным регрессионным анализом процентного ингибирования.

Соединения (1), (3), (3А)-(3Э), (4) или (5) могут потенциально ингибировать рост ΝΡΜ-АЬК человека, сверхэкспрессирующий клетки ВаЕ3 мыши (Ό8ΜΖ ЭеШксйе 8аттшпд νоη Μ^к^оо^даη^5теη ипб /еНкикигеп СтЬН, Германия). Экспрессия ΝΡΜ-АЬК может осуществляться трансфекцией клеточной линии ВаЕ3 с помощью вектора экспрессии рС1пео™ (Ггошеда Согр., Μаб^5оη ΑΙ, США), кодирующего ΝΡΜ-АЬК, и последующей селекции С418 резистентных клеток. Нетрансфицированные ВаЕ3 клетки зависят от 1Ь-3 в отношении клеточной выживаемости. Наоборот, ΝΡΜ-АЬК, экспрессирующие клетки ВаЕ3 (называемые далее ВаЕ3-NΡΜ-А^К) могут пролиферировать в отсутствие 1Ь-3 из-за того, что они получают пролиферативный сигнал через киназу ΝΡΜ-АЬК. Предполагаемые ингибиторы киназы ΝΡΜ-АЬК, следовательно, устраняют сигнал роста и могут приводить к антипролиферативной активности. Антипролиферативная активность предполагаемых ингибиторов киназы ΝΡΜ-АЬК, однако, может подавляться добавлением 1Ь-3, который обеспечивает сигналы роста через механизм, независимый от ΝΡΜ-АЬК. Аналогичная клеточная система, использующая киназу ЕЬТ3, также была описана (см. статью Е. АеБЬегд е! а1., Сапсег Се11; 2002, 1, р. 433-443).

Ингибирующая активность соединений по изобретению может определяться следующим образом. Обычно клетки ВаЕ3-NΡΜ-А^К (15,000/микротитровальная планшета) переносили в 96-луночные микротитровальные планшеты. Тестируемые соединения, растворенные в диметилсульфоксиде (ДМСО), добавляли в ряду концентраций (серии разбавлений) таким образом, чтобы конечная концентрация ДМСО не превышала 1% (об.). После добавления планшеты инкубировали в течение двух суток, в это время контрольные культуры без тестируемого соединения способны подвергаться двум циклам клеточного деления. Рост клеток ВаЕ3-NΡΜ-А^К измеряли с помощью окрашивания ΥΟΡΒΟ™ [статья Т. 1бхюгек е! а1., 1. 1ттипо1. Μеΐйоб5; 1995, 185, р. 249-258]: 25 мкл буфера для лизиса, содержащего

- 12 018282 мМ цитрата натрия, рН 4,0, 26,8 мМ хлорида натрия, 0,4% ΝΡ40, 20 мМ ΕΌΤΆ и 20 мМ добавляли в каждую лунку. Лизис клеток завершался через 60 мин при комнатной температуре и общее количество ΥΘΡΚΌ™, связанного с ДНК, определяли измерением 96-луночным счетчиком СуЮПног II (Рег8ер®е Вю5у81еш8) со следующими установками: возбуждение (нм) 485/20 и поглощение (нм) 530/25.

Значения 1С₅₀ могут быть определены компьютерной системой с использованием формулы ^1С50 = ^[(АВ81е81 ^{- АВЗ}81аг1^)/(АВЗсоп(го1 ^{- АВЗ}8(аг1^{)] х} I^00, где АВЗ - поглощение.

Значение 1С₅₀ в этих экспериментах показывает ту концентрацию тестируемого соединения, которая приводит к количеству клеток, которое на 50% меньше количества, которое получают с помощью контроля без ингибитора. Соединения по изобретению в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли могут иметь ценные фармакологические свойства, например, как показано в тестах ίη νίίτο, описанных в данном изобретении. Обычно соединения по изобретению имеют значения 1С₅₀ от 1 нМ до 10 мкМ. В некоторых примерах соединения по изобретению имеют значения 1С₅₀ от 1 нМ до 5 мкМ или более предпочтительно от 1 нМ до 1 мкМ. В других примерах соединения по изобретению имеют значения 1С₅₀ менее 1 нМ или более 10 мкМ. Соединения по изобретению могут проявлять процентное ингибирование более 50% или в других вариантах осуществления могут проявлять процентное ингибирование более 70% в отношении АЬК при 10 мкМ.

Антипролиферативное действие соединений по изобретению также может определяться на клеточной линии лимфомы КАКРА8-299 человека (Ό8ΜΖ ОеШхсйе 8атт1ипд νοη М1кгоогдап18теп ипб Ζе1^ки1ΐи^еη ОтЬН, Вгаип8с11\\'ещ. Германия, описанной в статье \УС Όί®8 е1 а1., Ιηΐ. I. Сапсег, 2002, 100, р. 49-56), используя ту же методику, описанную выше для клеточной линии ВаРЗ-ΝΡΜ-ΑΕΚ. В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению могут проявлять ингибирующую активность со значениями 1С₅₀ в диапазоне от около 0,01 до 1 мкМ. Действие соединений по изобретению на автофосфорилирование АЬК может определяться на клеточной линии лимфомы КАВРА8-299 человека с помощью иммуноблота, как описано в статье \У.С. Όί®8 е1 а1., Ιπί. I. Сапсег, 2002, 100, р. 49-56.

В другом варианте осуществления соединения по изобретению могут ингибировать фокальную адгезионную киназу (ГАК) и могут быть полезны в качестве фармацевтических средств для лечения состояния, вызванного нарушением сигнальных каскадов, связанных с ГАК, такого как для лечения конкретных опухолей. Ингибирование эндогенной передачи сигналов ГАК приводит к снижению моторики и в некоторых случаях вызывает гибель клеток. С другой стороны, усиление передачи сигналов ГАК экзогенной экспрессией повышает клеточную моторику. Кроме того, ГАК сверхэкспрессируется при инвазивном и метастатическом раке эпителия, мезенхимы, щитовидной железы и простаты. Следовательно, ингибитор ГАК, вероятно, является лекарственным препаратом для противоопухолевого роста и метастаз. Соединения по изобретению, следовательно, могут быть полезны для профилактики и/или лечения позвоночных, более конкретно млекопитающих, страдающих неопластическим заболеванием, в частности опухоль груди, рак кишечника (толстой кишки и прямой кишки), рак желудка и рак яичников и простаты, немелкоклеточный рак легких, мелкоклеточный рак легких, рак печени, меланома, рак мочевого пузыря и рак головы и шеи.

Соотношение между ингибированием ГАК и иммунной системой описано, например, в статье О.А. νаη ЗесеШег е1 а1., Еиг. I. 1ттипо1., 2001, 31, р. 1417-1427. Следовательно, соединения по изобретению, например, полезны для профилактики и/или лечения позвоночных, более конкретно млекопитающих, страдающих нарушениями иммунной системы, заболеваниями или нарушениями, опосредованными Т-лимфоцитами, В-лимфоцитами, тучными клетками и/или эозинофилами, например острое или хроническое отторжение органа или ткани алло- или ксенографта, атеросклероз, окклюзия сосуда вследствие повреждения сосуда, такого как ангиопластика, рестеноз, гипертензия, сердечная недостаточность, хроническое обструктивное заболевание легких, болезнь ЦНС, такая как болезнь Альцгеймера или амиотрофический латеральный склероз; рак; инфекционное заболевание, такое как СПИД; септический шок или зрелый респираторный дистресс-синдром, травма при ишемии/реперфузии, например инфаркт миокарды, инсульт, кишечная ишемия, почечная недостаточность или геморрагический шок или травматический шок.

В другом варианте осуществления соединения по изобретению могут ингибировать белок, связанный с зета-цепью 70 ^АР-70). Взаимодействие протеинтирозинкиназы ΖΑΡ-70 с агентами по изобретению может быть показано, например, их способностью предотвращать фосфорилирование ЬАТ-11 (линкер для активации Т-клеток) протеинтирозинкиназой ΖΑΡ-70 человека в водном растворе. Следовательно, соединения по изобретению могут использоваться для профилактики или лечения нарушений или заболеваний, в которых играет роль ингибирование ΖΑΡ-70.

Соединения по изобретению также могут ингибировать рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (ЮГ-1К.) и могут использоваться для лечения опосредованных ЮГ-1К. заболеваний. Примеры опосредованных ЮГ-1К. заболеваний включают, но не ограничиваются ими, пролиферативные заболевания, такие как опухоли, например опухоли груди, почек, простаты, прямой и ободочной кишки, щитовидной железы, яичников, поджелудочной железы, нейронов, легких, матки и желудочно-кишечного тракта, а

- 13 018282 также остеосаркомы и меланомы. Эффективность соединений по изобретению в качестве ингибиторов активности тирозинкиназы ЮЕ-1К. может быть показана с помощью клеточного захвата ЕЬ1§Л. В этом анализе определяли активность соединений по изобретению в отношении (ЮЕ-1)-индуцированного автофосфорилирования ЮЕ-1К

Соединения по изобретению также могут быть полезны для лечения и/или профилактики острых или хронических воспалительных заболеваний или нарушений или аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, системная красная волчанка, тироидит Хашимото, рассеянный склероз, астенический бульбарный паралич, диабет (I и II типа) и связанные с ними нарушения, респираторные заболевания, такие как астма или воспалительное повреждение печени, воспалительное гломерулярное повреждение, кожные проявления иммунных нарушений или заболеваний, воспалительные и гиперпролиферативные кожные заболевания (такие как псориаз, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, раздражающий контактный дерматит и другие экзематозные дерматиты, себорейный дерматит), воспалительные глазные заболевания, например, синдром Сьергена, кератоконъюнктивит или увеит, болезнь раздраженного кишечника, болезнь Крона или язвенный колит.

В соответствии с изложенным настоящее изобретение включает:

(1) соединение по изобретению для применения в качестве фармацевтического средства;

(2) соединение по изобретению для применения в качестве ингибитора ЛЬК, например для применения в любом из описанных выше конкретных показаний;

(3) фармацевтическую композицию, например, для применения в любом из описанных выше конкретных показаний, содержащую соединение по изобретению в качестве активного ингредиента вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями;

(4) применение соединения по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, при котором играет роль или участвует активация ЛЬК;

(5) применение соединения по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, которое чувствительно к ингибированию анапластической лимфомной киназы;

(6) применение в соответствии с пунктом (5), где излечиваемое заболевание выбрано из анапластической крупноклеточной лимфомы, неходжкинской лимфомы, воспалительных миофибробластомных опухолей, нейробласты и неопластических заболеваний;

(7) применение в соответствии с пунктами (5) или (6), где соединение или его фармацевтически приемлемая соль описаны в одном из примеров.

Введение и фармацевтические композиции.

Обычно соединения по изобретению вводят в терапевтически эффективных количествах любыми обычными и приемлемыми способами, известными из уровня техники, отдельно или в комбинации с одним или несколькими терапевтическими агентами. Терапевтически эффективное количество может широко варьироваться в зависимости от степени тяжести заболевания, возраста и относительного здоровья субъекта, активности используемого соединения и других факторов, известных специалисту в данной области техники. Например, для лечения неопластических заболеваний и нарушений иммунной системы необходимая дозировка будет также зависеть от способа введения, в частности, излечиваемого состояния и нужного эффекта.

Обычно удовлетворительные результаты получают при систематических суточных дозировках от около 0,01 до около 100 мг/кг веса тела или особенно от около 0,03 до 2,5 мг/кг веса тела. Показанная суточная дозировка для большего млекопитающего, например человека, может находиться в диапазоне от около 0,5 до около 2000 мг или более конкретно от около 0,5 до около 100 мг, которая обычно вводится, например, раздельными дозами вплоть до четырех раз в день или в замедленной форме. Подходящие единичные дозированные формы для перорального введения включают от около 1 до 50 мг активного ингредиента.

Соединения по изобретению могут вводиться в виде фармацевтических композиций любым обычным способом; энтерально, перорально, например в форме таблеток или капсул, или парентерально, например в форме инъекционных растворов или суспензий, или местно, например в форме лосьонов, гелей, мазей или кремов либо в назальной или суппозитарной форме.

Фармацевтические композиции, включающие соединение настоящего изобретения в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли вместе по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, могут быть изготовлены обычным способом методами смешения, гранулирования, покрытия, растворения или лиофилизации. Например, фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению вместе по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, могут быть получены обычным способом смешением с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Единичные дозированные формы для перорального введения содержат, например, от около 0,1 до около 500 мг активного вещества.

В одном варианте осуществления фармацевтические композиции представляют собой растворы активного ингредиента, включая суспензии или дисперсии, такие как изотонические водные растворы. В случае лиофилизованных композиций, содержащих активный ингредиент отдельно или вместе с носите

- 14 018282 лем, таким как маннит, дисперсии или суспензии могут быть получены перед применением. Фармацевтические композиции могут быть стерилизованы и/или содержать адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, увлажняющие или эмульгирующие агенты, промоторы раствора, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Подходящие консерванты включают, но не ограничиваются ими, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, или микробиотические средства, такие как сорбиновая или бензойная кислота. Растворы или суспензии также могут включать агенты для повышения вязкости, включая, но не ограничиваясь ими, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, декстран, поливинилпирролидон, желатины или солюбилизаторы, например Т\гееп 80 (моноолеат полиоксиэтилен(20)сорбита).

Суспензии в масле могут включать в качестве масляного компонента растительные, синтетические или полусинтетические масла, обычные для инъекционных целей. Примеры включают жидкие эфиры сложных кислот, которые содержат в качестве кислотного компонента длинные жирные кислоты, содержащие от 8 до 22 атомов углерода или в некоторых вариантах осуществления от 12 до 22 атомов углерода. Подходящие жидкие эфиры жирных кислот включают, но не ограничиваются ими, лауриновую кислоту, тридециловую кислоту, миристиновую кислоту, пентадециловую кислоту, пальмитиновую кислоту, маргариновую кислоту, стеариновую кислоту, арахидиновую кислоту, бехеновую кислоту или соответствующие ненасыщенные кислоты, например олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, эруциновую кислоту, брассидиновую кислоту и линолевую кислоту, и, при необходимости, могут содержать антиоксиданты, например витамин Е, 3-каротен или 3,5-ди-трет-бутилгидрокситолуол. Спиртовой компонент этих эфиров жирных кислот может содержать шесть атомов углерода и может быть моновалентным или поливалентным, например моно-, ди- или тривалентным спиртом. Подходящие спиртовые компоненты включают, но не ограничиваются ими, метанол, этанол, пропанол, бутанол или пентанол или их изомеры; гликоль и глицерин.

Другие подходящие эфиры жирных кислот включают, но не ограничиваются ими, этилолеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, ЬАВКАИЕ® М 2375, (полиоксиэтиленглицерин), ЬАВКАИЕ® М 1944 С8 (ненасыщенные полигликозилированные глицериды, полученные введением спиртовых групп в масло абрикосовых косточек и содержащие глицериды и полиэтиленгликолевый эфир), ЬАВКАЗОЬ™ (насыщенные полигликозилированные глицериды, полученные введением спиртовых групп ТСМ и содержащие глицериды и полиэтиленгликолевый эфир; все от СаКеРокке, Франция) и/или МЮЬУОЬ® 812 (триглицерид насыщенных жирных кислот с длиной цепи С₈-С₁₂ от Ηϋΐκ АС, Германия) и растительные масла, такие как хлопковое, миндальное, оливковое, касторовое, кунжутное, соевое или арахисовое масло.

Фармацевтические композиции для перорального введения могут быть получены, например, объединением активного ингредиента с одним или несколькими твердыми носителями и, при необходимости, гранулированием полученной смеси, и обработкой смеси или гранул дополнительными эксципиентами с получением таблеток или ядер таблеток.

Подходящие носители включают, но не ограничиваются ими, наполнители, такие как сахара, например лактоза, сахароза, маннит или сорбит, составы целлюлозы и/или фосфаты кальция, например трикальцийфосфат или гидрофосфат кальция, а также связующие, такие как крахмалы, например кукурузный, пшеничный, рисовый или картофельный крахмал, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон, и/или, при необходимости, разрыхлители, такие как описанные выше крахмалы, карбоксиметилкрахмал, поперечно сшитый поливинилпирролидон, альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Дополнительные эксципиенты включают поточные кондиционеры и лубриканты, например салициловую кислоту, тальк, стеариновую кислоту или ее соли, такие как стеарат магния или кальция, и/или полиэтилегликоль или ее производные.

Ядра таблеток могут быть покрыты подходящими, необязательно энтеральными покрытиями с помощью, например, концентрированных растворов сахаров, которые могут включать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, или растворов покрытий в подходящих органических растворителях или смесях растворителей, или для получения энтеральных покрытий растворов подходящих составов целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. Красители или пигменты могут добавляться к таблеткам или покрытиям таблеток, например, в целях идентификации или для указания различных доз активного ингредиента.

Фармацевтические композиции для перорального введения также могут включать твердые капсулы, включающие желатиновые или мягкие капсулы, содержащие желатин и пластификатор, такой как глицерин или сорбит. Твердые капсулы могут содержать активный ингредиент в форме гранул, например в смеси с наполнителями, такими как кукурузный крахмал, связующими и/или глидантами, такими как тальк или стеарат магния, и необязательно стабилизаторами. В мягких капсулах активный ингредиент может быть растворен или суспендирован в подходящих жидких эксципиентах, таких как жирные масла, парафиновое масло или жидкие полиэтиленгликоли или эфиры жирных кислот этилен- или пропиленгликоля, к которым также могут добавляться стабилизаторы и детергенты, например полиок

- 15 018282 сиэтиленсорбит жирные кислоты.

Фармацевтические композиции, подходящие для ректального введения, например, представляют собой суппозитории, включающие комбинацию активного ингредиента и основу для суппозиториев. Подходящими основами для суппозиториев являются, например, природные или синтетические триглицериды, парафиновые углеводороды, полиэтиленгликоли или высшие алканолы.

Фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, могут содержать водные растворы активного ингредиента в растворимой в воде форме, например растворимой в воде соли, или в форме водных инъекционных суспензий, которые содержат вещества для повышения вязкости, например натрийкарбоксиметилцеллюлозу, сорбит и/или декстран, и, при необходимости, стабилизаторы. Активный ингредиент, необязательно вместе с эксципиентами, также может находиться в форме лиофилизата и может быть получен в растворе перед парентеральным введением добавлением подходящих растворителей. Растворы, такие как используются, например, для парентерального введения, также могут использоваться для инфузионных растворов. Изготовление инъекционных препаратов обычно осуществляют в стерильных условиях, которым является наполнение, например, в ампулы или сосуды и закрывание сосуда.

Соединения по изобретению могут вводиться в виде отдельного активного ингредиента или вместе с другими лекарственными препаратами, полезными в отношении неопластических заболеваний или полезных при иммуномодулирующих режимах лечения. Например, соединения по изобретению могут использоваться в соответствии с изобретением в комбинации с фармацевтическими композициями, эффективными при различных заболеваниях, как описано выше, например с циклофосфамидом, 5-фторурацилом, флударабином, гемцитабином, цисплатином, карбоплатином, винкристином, винбластином, этопозидом, иринотеканом, паклитакселем, доцетакселем, ритуксаном, доксорубицином, гефитинибом или иматинибом или также с циклоспоринами, рапамицинами, аскомицинами или их иммунодепрессантными аналогами, напримерциклоспорином А, циклоспорином С, ЕК-506, сиролимусом или эверолимусом, кортикостероидами, например, преднизоном, циклофосфамидом, азатиопреном, метотрексатом, солями золота, сульфазалазином, антималярийными средствами, брехинаром, лефлуномидом, мизорибином, микофенольной кислотой, микофенолятом, мофетилом, 15-дезоксиспергуалином, иммунодепрессорными моноклональными антителами, например моноклональным антителом к лейкоцитным рецепторам, например МНС, СЭ2, СИ3, СЭ4, СЭ7, СП25, СП28, I С1)40, СП45, СП58, СП80, СЭ86, СЭ152, СИ137, СЭ154, 1СО8, ЬЕА-1, УЪА-4 или их лиганды, или другими иммуномодулирующими соединениями, например СТЬА41д.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим комбинациям, например набору, включающему а) первый агент, который представляет собой соединение по изобретению, как здесь описано, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и б) по крайней мере один совместный агент. Набор может включать инструкции по их применению.

Способы получения соединений по изобретению.

Общие методики получения соединений по изобретению описаны далее в примерах. В описанных реакциях реакционоспособные функциональные группы, например гидроксигруппа, аминогруппа, иминогруппа, тиогруппа или карбоксигруппа, где она необходима в конечном продукте, может быть защищена для устранения ее нежелательного участия в реакциях. Обычные защитные группы могут использоваться в соответствии со стандартной практикой (см., например, книгу Т.Ю. Сгеепе и Р.С.М. ЮнК РгсИесНте Сгоирк ίη Отдашс СНешМгу. Ιοίιη ЮПеу апб 8опк, 1991).

В некоторых примерах соединения формулы (1) могут быть получены в соответствии с методикой синтеза, приведенной на схеме 1.

- 16 018282

Схема 1

В^/аиоксан

0°С. ЗОмин

ОН толуол.

мин

1)н-ВиЬ|Л’ГФ . -7$^вС. ЗОмин

1) тСРВА/СНС1$

КТ. ί ч

2) №ОМ«1МеОН

Соединения формулы (6) также могут быть получены в соответствии с методиками синтеза, описанными на схеме 2.

Схема 2

Соединения по изобретению, включая их соли, также получают в форме гидратов или их кристаллы могут включать, например, растворитель, использующийся при кристаллизации (представлены как сольваты). Соли обычно могут превращаться в соединения в свободной форме, например, обработкой подходящими основными агентами, например карбонатами щелочных металлов, гидрокарбонатами щелочных металлов или гидроксидами щелочных металлов, такими как карбонат калия или гидроксид натрия. Соединение по изобретению в форме основной аддитивной соли может быть превращено в соответствующую свободную кислоту обработкой подходящей кислотой (например, хлористо-водородной кислотой и т.д.). Ввиду тесной связи новых соединений в свободной форме и соединений в форме их солей, включая

- 17 018282 соли, которые могут использоваться в качестве промежуточных соединений, например для очистки или идентификации новых соединений, любая ссылка на свободные соединения должна пониматься как относящаяся также к соответствующим солям, если это возможно.

Соли соединений по изобретению с солеобразующей группой могут быть получены известным способом. Кислотные аддитивные соли соединений (1), (2), (2А), (3Α)-(3Ό), (4) или (5), следовательно, могут быть получены обработкой кислотой или подходящим анионообменным реагентом. Фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению могут быть получены, например, в виде кислотных аддитивных солей, с органическими или неорганическими кислотами, из соединений (1), (2), (2А), (3Α)-(3Ό), (4) или (5) с основным атомом азота.

Подходящие неорганические кислоты включают, но не ограничиваются ими, галогенсодержащие кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота. Подходящие органические кислоты включают, но не ограничиваются ими, карбоновые, фосфорные, сульфоновые или сульфаминовые кислоты, такие как уксусная, пропионовая, октановая, декановая, додекановая, гликолевая, молочная, фумаровая, янтарная, адипиновая, пимелиновая, субериновая, азелаиновая, яблочная к, винная, лимонная кислоты, аминокислоты, такие как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, метилмалеиновая кислота, циклогексанкарбоновая кислота, адамантанкарбоновая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, фталевая кислота, фенилуксусная кислота, миндальная кислота, коричная кислота, метан- или этансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтанесульфоновая кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 2-нафталенсульфоновая кислота, 1,5-нафталендисульфоновая кислота, 2-, 3- или 4-метилбензолсульфоновая кислота, метилсерная кислота, этилсерная кислота, додецилсерная кислота, Ν-циклогексилсульфаминовая кислота, Ν-метил-, Ν-этил- или Ν-пропилсульфаминовая кислота или другие органические протонные кислоты, такие как аскорбиновая кислота. Для выделения или очистки также возможно использование фармацевтически неприемлемых солей, например пикратов или перхлоратов. Для терапевтического применения используются только фармацевтически приемлемые соли или свободные соединения (при необходимости в форме фармацевтических препаратов).

Соединения по изобретению в неокисленной форме могут быть получены из Ν-оксидов соединений по изобретению обработкой восстанавливающим агентом (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, боргидридом лития, боргидридом натрия, трихлоридом фосфора, трибромидом или им подобными) в подходящем инертном органическом растворителе (например, ацетонитриле, этаноле, водном диоксане или им подобных) при температуре от 0 до 80°С.

Пролекарственные производные соединений по изобретению могут быть получены способами, известными специалисту в данной области техники (например, более подробно см. книгу 8аи1шет с1 а1., 1994, Вюотдапю апб Мебюша1 Сйетщйу Ьейетк, νοί. 4, р. 1985). Например, подходящие пролекарства могут быть получены реакцией нефункционализированного соединения по изобретению с подходящим карбамилирующим агентом (например, 1,1-ацилоксиалкилкарбанохлоридат, паранитрофенилкарбонат или им подобные).

Защищенные производные соединений по изобретению могут быть получены методами, известными специалисту в данной области техники. Подробное описание методик, подходящих для создания защитных групп, и их удаление могут быть обнаружены в книге Т.^. Стееие, Рто1есйпд Сгоирк ίη Отдашс Сйетщйу, 3-е изд., 1о1т \УПеу апб 8опк, 1пс., 1999.

Соединения по изобретению могут быть получены в виде их отдельных стереоизомеров реакцией рацемической смеси соединения с оптически активным расщепляющим агентом с получением пары диастереоизомерных соединений, разделяя диастереомеры и восстанавливая оптически чистые энантиомеры. Расщепление энантиомеров может осуществляться с помощью ковалентных диастереомерных производных соединений по изобретению или с помощью диссоциируемых комплексов (например, кристаллические диастереомерные соли). Диастереомеры имеют различные физические свойства (например, температуры плавления, температуры кипения, растворимости, реакционоспособность и т.д.) и могут быть легко разделены на основании этих различий. Диастереомеры могут быть разделены фракционной кристаллизацией, хроматографией или методиками разделения/расщепления, основанными на различиях в растворимости. Оптически чистый энантиомер затем выделяют, наряду с расщепляющим агентом, любыми практическими методами, которые не приводят к рацемизации. Более подробное описание методик, подходящих для выделения стереоизомеров соединений из их рацемической смеси, может быть обнаружено в книге 1еап 1асцне5. Апбге Со11е1. 8атие1 Н. \УПеп. Епапйотетк, Касета1е8 апб КекоШйопк, 1о1т ^11еу апб 8опк, 1пс., 1981.

Итак, соединения по изобретению могут быть получены способом, описанным в примерах:

(а) необязательно превращением соединения по изобретению в фармацевтически приемлемую соль;

(б) необязательно превращением формы соли соединения по изобретению в несолевую форму;

(в) необязательно превращением неокисленной формы соединения по изобретению в фармацевтически приемлемый Ν-оксид;

(г) необязательно превращением Ν-оксидной формы соединения по изобретению в его неокисленную форму;

- 18 018282 (д) необязательно выделением индивидуального изомера соединения по изобретению из смеси изомеров;

(е) необязательно превращением нефункционализированного соединения по изобретению в фармацевтически приемлемое пролекарственное производное;

(ж) необязательно превращением пролекарственного производного соединения по изобретению в его нефункционализированную форму.

Несмотря на то что получение исходных материалов конкретно не описано, соединения являются известными или могут быть получены аналогично способам, известным из предшествующего уровня техники, или как описано далее в примерах. Специалисту в данной области техники ясно, что описанные выше превращения только иллюстрируют способы получения соединений настоящего изобретения и что другие хорошо известные способы аналогично могут использоваться. Настоящее изобретение далее представлено, но не ограничено, следующими примерами, которые иллюстрируют получение соединений по изобретению.

Получение промежуточных соединений.

Промежуточное соединение 1.

2,4,6-Т рихлорпиримидин-5 -карбальдегид

Барбитуровую кислоту (5,0 г, 39,1 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору РОС1₃ (23,5 мл, 252 ммоль) и ДМФА (3 мл, 38,8 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Избыток РОС1₃ удаляли в вакууме и полученный вязкий материал осторожно выливали в раскрошенный лед (150 г). Бледно-коричневый осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 2,4,6трихлорпиримидин-5 -карбальдегида.

Промежуточное соединение 2.

2,4-Дихлор-6-(2-(изопропилсульфонилфениламино)пиримидин-5-карбальдегид

К перемешиваемому раствору

2,4,6-трихлорпиримидин-5-карбальдегида (5,0 г, 23,8 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли 2-(изопропилсульфонил)анилин (9,5 г, 47,6 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле (ДХМ/ЕЮАС/гексан: 15/15/70) с получением 2,4-дихлор-6-(2(изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-5-карбальдегида.

МЗ (Е3⁺): 374,0 (МН⁺).

Промежуточное соединение 3.

1-(2,4-Дихлор-6-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-5-ил)этанол

К раствору 2,4-дихлор-6-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-5-карбальдегида (797 мг, 2,14 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли метилмагнийбромид (3,0 М в диэтиловом эфире, 6,4 мл,

19,3 ммоль) при -78°С в атмосфере азота. Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в 20 мл насыщенного водного раствора ΝΠ^ί'Ί при 0°С и разделяли между ЕЮЛс (2x30 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (2x10 мл). Собранные органические экстракты сушили №ьЗО₄, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/гексан: 30/70) с получением 1-(2,4-дихлор-6-(2(изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-5-ил)этанола.

МЗ (Е3⁺): 390,0 (МН⁺).

- 19 018282

Промежуточное соединение 4.

1-(2,4-Дихлор-6-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-5-ил)этанон

К раствору 1-(2,4-дихлор-6-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-5-ил)этанола (580 мг, 1,49 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли РОС (561 мг, 1,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровывали через слой силикагеля и слой промывали 1 л ДХМ. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 1-(2,4-дихлор-6-(2(изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-5-ил)этанона в виде бледно-желтого твердого вещества.

М8 (Е8⁺): 388,0 (ΜΗ⁺).

Промежуточное соединение 5.

трет-Бутил 4-(4-(5-ацетил-4-хлор-6-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-2-иламино)5-изопропокси-2-метилфенил)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору 1-(2,4-дихлор-6-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-5-ил)этанона (113 мг, 0,29 ммоль) в Ε1ΘΗ (2 мл) добавляли трет-бутил-4-(4-амино-5-изопропокси-2-метилфенил)пиперидин-1карбоксилат (203 мг, 0,58 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем очищали хроматографией на силикагеле (ЕЮЛС/гексан: 3/7) с получением трет-бутил 4-(4-(5-ацетил-4-хлор-6-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин2-иламино)-5-изопропокси-2-метилфенил)пиперидин-1-карбоксилата.

М8 (Е8⁺): 700,3 (ΜΗ⁺).

Получение конечных соединений.

Пример 1.

1-(4-(4-(5-Хлор-4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-5-изопропокси-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)-2 -(диметиламино)этанон (1)

4-(5-Изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)пиридин

4-Пиридинборную кислоту (147 мг, 1,20 ммоль, 1,1 экв.) растворяли в смеси 2:1 об. диоксана и Н₂О (15 мл) и пропускали Ν₂ в течение 5 мин. Добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (100 мг, 0,109 ммоль, 0,1 экв.), 2-дициклогексилфосфин-2',6'-диметоксибифенил (112 мг, 0,272 ммоль, 0,25 экв.), 1-хлор-5-изопропокси-2-метил-4-нитробензол (250 мг, 1,09 ммоль, 1,0 экв.) и К₃РО₄ (462 мг, 2,18 ммоль, 2,0 экв.) в атмосфере Ν₂. Реакционный сосуд закрывали и нагревали при микроволновом облучении при 150°С в течение 20 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1н. водным раствором ΝαΟΗ (дважды). Органический слой затем сушили №ь8О₄ и отфильтровывали. После концентрирования сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (градиент от гексана до 30% этилацетата в гексане) с получением 4-(5-изопропокси-2-метил-4нитрофенил)пиридина в качестве коричневого твердого вещества.

Е8М8 т/ζ 273,1 (Μ+Η⁺).

- 20 018282 трет-Бутиловый эфир 4-(4-амино-5-изопропокси-2-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

4-(5-Изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)пиридин с предшествующей стадии (438 мг, 1,61 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (30 мл) при обработке ТФУК (0,24 мл, 3,22 ммоль) и Р!О₂ (176 мг, 40 вес.%). Реакционную смесь интенсивно перемешивали при 1 атм Н₂ в течение 36 ч. Реакционную смесь отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный остаток разбавляли этилацетатом и промывали 1н. водным ИаОН (дважды). Органический слой затем сушили Иа₂8О₄ и отфильтровывали. После концентрирования сырой продукт (391 мг) растворяли в безводном СН₂С1₂ (30 мл). Добавляли ТЭА (0,44 мл, 3,15, 2 экв.), затем Вос₂О (344 мг, 1,57 моль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент от гексана до 30% этилацетата в гексане) с получением трет-бутилового эфира 4-(4-амино-5-изопропокси-2-метилфенил)пиперидин-1карбоновой кислоты в виде клейкой пены.

Е8М8 т/ζ 293,1 (М-!Ви+Н)⁺.

Стадии 4 и 5. трет-Бутиловый эфир 4-(4-амино-5-изопропокси-2-метилфенил)пиперидин-1карбоновой кислоты (170 мг, 0,488 ммоль) с предыдущей стадии, (2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-[2(пропан-2-сульфонил)фенил]амин (169 мг, 0,488 ммоль, 1 экв.), ксантфос (28 мг, 0,049 ммоль, 0,1 экв.), ацетат палладия (5,5 мг, 0,024 ммоль, 0,05 экв.) и Ск₂СО₃ (477 мг, 1,46 ммоль, 3 экв.) растворяли в безводном ТГФ (6 мл). Ν₂ пропускали через реакционную смесь в течение 5 мин и реакционный сосуд за крывали и нагревали при микроволновом излучении при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. После концентрирования сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (градиент от гексана до 30% этилацетата в гексане) с получением трет-бутилового эфира 4-(4-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-5изопропокси-2-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде желтой пленки.

Е8М8 т/ζ 658,3 (М+Н⁺).

Этот продукт (105 мг, 0,160 ммоль) растворяли в СН₂С1₂ (3 мл) и обрабатывали ТФУК (3 мл). Через 45 мин реакционную смесь концентрировали в вакууме. Добавляли 1н. НС1 в Е!₂О (2x5 мл), вызывая осаждение продукта в виде соли с НС1. Растворитель удаляли декантированием. Полученный 5-хлор-И²(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-илфенил)-И²-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4диамин сушили в высоком вакууме, получая беловатый порошок.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆ + следы О₂О): δ 8,32 (к, 1Н), 8,27 (б, 1Н), 7,88 (б, 1Н), 7,67 (бб, 1Н), 7,45 (бб, 1Н), 7,42 (к, 1Н), 6,79 (к, 1Н), 4,56-4,48 (т, 1Н), 3,49-3,32 (т, 3Н), 3,10-2,91 (т, 3Н), 2,09 (к, 3Н), 1,89-1,77 (т, 4Н), 1,22 (б, 6Н), 1,13 (б, 6Н);

Е8М8 т/ζ 558,1 (М+Н⁺). 1-(4-(4-(5-Хлор-4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-5-изопропокси-2метилфенил)пиперидин-1-ил)-2-(диметиламино)этанон

Получали в соответствии с методикой, заменяя И⁶-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4ил)фенил)-И⁴-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4,6-диамин на 5-хлор-И²(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-И4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4диамин. Получали продукт.

М8 (Е8⁺): 643,28 (М+1)⁺.

Пример 2. (8)-(4-(4-(5-Хлор-4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-5изопропокси-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)(пирролидин-2-ил)метанон (7)

Получали в соответствии с методикой примера 1, заменяя И⁶-(2-изопропокси-5-метил-4(пиперидин-4-ил)фенил)-И⁴-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4,6-диамин

- 21 018282 на 5-хлор-^-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-^-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамин и заменяя гидрохлорид 2-(диметиламино)ацетилхлорид на гидрохлорид ^)-пирролидин-2-карбонилхлорида. Получали продукт.

Μδ (Εδ⁺): 655,28 (М+1).

Пример 3. ^)-(4-(4-(5-Хлор-4-(2-(дифторметилсульфонил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-5изопропокси-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)(пирролидин-2-ил)метанон (8)

2,5-Дихлор-№(2-(дифторметилсульфонил)фенил)пиримидин-4-амин

К раствору 2,4,5-трихлорпиримидина (1 ммоль) и 2-(дифторметилсульфонил)анилина (1 ммоль) в 10 мл ДМФА добавляли гидрид натрия (2 ммоль) при 0°С. Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при 50°С в течение 1 ч. После обработки и ускоренной хроматографии (СН₂С1₂/МеОН 9:1) получали продукт.

Μδ (Εδ⁺): 353,96 (М+1)⁺.

5-Хлор-^-(2-(дифторметилсульфонил)фенил)-^-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-

К суспензии 2,5-дихлор-№(2-(дифторметилсульфонил)фенил)пиримидин-4-амина (0,5 ммоль) в 1 мл изопропанола добавляли 2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)анилин (0,5 ммоль) и 4-метилбензолсульфоновую кислоту (0,5 ммоль). Суспензию перемешивали при 150°С в течение 3 ч. После обработки и преп-ВЭЖХ получали продукт.

Μδ (Εδ⁺): 566,17 (М+1)⁺. ^)-(4-(4-(5-Хлор-4-(2-(дифторметилсульфонил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-5изопропокси-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)(пирролидин-2-ил)метанон.

Получали в соответствии с методикой примера 1, заменяя Х-(2-изопропокси-5-метил-4(пиперидин-4-ил)фенил)-^-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4,6-диамин на 5-хлор-^-(2-(дифторметилсульфонил)фенил)-^-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)пиримидин-2,4-диамин и заменяя гидрохлорид 2-(диметиламино)ацетилхлорида на гидрохлорид (δ)пирролидин-2-карбонилхлорида, получали продукт.

Μδ (Εδ⁺): 663,23 (М+1)⁺.

1-(4-(4-(5-Хлор-4-(2-(дифторметилсульфонил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-5-изопропокси2-метилфенил)пиперидин-1-ил)-2-(диметиламино)этанон

Получали в соответствии с методикой примера 1, заменяя Х-(2-изопропокси-5-метил-4(пиперидин-4-ил)фенил)-^-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4,6-диамин

- 22 018282 на 5-хлор-Ы⁴-(2-(дифторметилсульфонил)фенил)-Ы²-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)пиримидин-2,4-диамин, получали продукт.

М8 (Е8⁺): 651,23 (М+1)⁺.

Пример 4.

6-(5-Хлор-4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(1-(2-(диметиламино)ацетил)пиперидин-4-ил)-5-изопропоксиизоиндолин-1-он (9)

2-Хлор-4-изопропокси-5-нитробензойная кислота

Смесь 2-хлор-4-фтор-5-нитробензойной кислоты (5,0 г, 22,8 ммоль) и карбоната цезия (29,7 г, 91,1 ммоль) в 2-пропаноле (100 мл) нагревали при 50°С в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и добавляли 100 мл воды. Концентрированную водную НС1 добавляли по каплям к этому раствору при 0°С до значения рН 2. Полученный осадок продукта выделяли фильтрацией, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-хлор-4-изопропокси-5-нитробензойной кислоты.

трет-Бутиловый эфир 4-(2-хлор-4-изопропокси-5-нитробензоиламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты

К раствору 2-хлор-4-изопропокси-5-нитробензойной кислоты (10 г, 38,5 ммоль) в ДХМ (200 мл) и ДМФА (1 мл) медленно пипеткой добавляли тионилхлорид (9,17 г, 77 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч и концентрировали досуха. Полученное белое твердое вещество, 2-хлор-4-изопропокси-5нитробензоилхлорид, сушили в вакууме. К смеси трет-бутилового эфира 4-аминопиперидин-1карбоновой кислоты (1,44 г, 7,2 ммоль) и триэтиламина (3 мл, 21,6 ммоль) в ДХМ (100 мл) медленно пипеткой добавляли 2-хлор-4-изопропокси-5-нитробензоилхлорид (2 г, 7,2 ммоль), растворенный в ДХМ (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрировали. Полученное твердое вещество растворяли в этилацетате и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия соответственно. После упаривания растворителя указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества и непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

трет-Бутиловый эфир 4-(4-изопропокси-5-нитро-2-винилбензоиламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты

К смеси трет-бутилового эфира 4-(2-хлор-4-изопропокси-5-нитробензоиламино)пиперидин-1карбоновой кислоты (7,2 ммоль), полученной на предыдущей стадии, добавляли дибутиловый эфир винилборной кислоты (1,72 г, 9,4 ммоль) и карбонат натрия (5,34 г, 50,4 ммоль) в смеси ТГФ/Н₂О (100/25 мл) и дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий(11) (442 мг, 5% ммоль). Смесь насыщали Ν₂ в течение 3 мин и нагревали при 90°С в атмосфере Ν₂ в течение ночи в круглодонной колбе, оснащенной конденсатором. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (40% этилацетата в гексане) с получением трет-бутилового эфира 4-(4-изопропокси-5-нитро-2-винилбензоиламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.

- 23 018282 трет-Бутиловый эфир 4-(5-изопропокси-6-нитро-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты

трет-Бутиловый эфир 4-(4-изопропокси-5-нитро-2-винилбензоиламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты, полученный на предыдущей стадии (1,9 г, 4,38 ммоль), растворяли в ДХМ (100 мл) и охлаждали до -78°С. О₃ (газ) пропускали через раствор до смены окраски раствора с голубой на серую. Раствор затем насыщали Ν₂ (газ) до исчезновения голубой окраски. Раствор нагревали до комнатной температуры и обрабатывали смолой трифенилфосфина (5 г), предварительно замоченной в ДХМ (100 мл). Через 30 мин смесь отфильтровывали, фильтрат концентрировали и полученный остаток растворяли в смеси ДХМ/ТФУК (100 мл/25 мл). К этой смеси добавляли триэтилсилан (4,6 мл, 17,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и повторно растворяли в ДХМ и раствор ДХМ промывали 1н. водным НС1 (3x20 мл). Объединенные водные слои обрабатывали концентрированным водным раствором ΝαΟΗ до значения рН 12. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили сульфатом натрия. Светло-желтое твердое вещество получали после упаривания органического растворителя.

Твердое вещество растворяли в смеси метанола и триэтиламина (100 мл, 9:1 об.) К этой смеси добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (680 мг, 3,1 ммоль). После перемешивания при 50°С в течение 30 мин смесь концентрировали и очищали ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: 4050% этилацетата в гексане) с получением трет-бутилового эфира 4-(5-изопропокси-6-нитро-1-оксо-1,3дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.

'|| ЯМР (400 МГц, С1)С1_;): δ 8,19 (8, 1Н), 7,11 (8, 1Н), 4,74 (ц, 1Н), 4,45-4,38 (т, 1Н), 4,35 (8, 2Н), 2,90-2,80 (т, 2Н), 1,85-1,81 (т, 2Н), 1,66-1,63 (т, 2Н), 1,48 (8, 9Н), 1,42 (б, 6Н).

6-(5-Хлор-4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-5-изопропокси-2-

К раствору трет-бутилового эфира 4-(5-изопропокси-6-нитро-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты с предыдущей стадии (850 мг, 2 ммоль) в метаноле добавляли Рб/С (10% на угле, 100 мг). Смесь гидрировали при 1 атм в водороде. Через 4 ч смесь отфильтровывали и концентрировали. Полученный анилин в виде желтого твердого вещества использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. К смеси сырого продукта (2 ммоль) с предыдущей стадии добавляли (2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]амин (770 мг, 2,2 ммоль), карбонат цезия (1,3 г, 4 ммоль) и ксантфос (115 мг, 0,2 ммоль) в ТГФ (20 мл), ацетат палладия (22 мг, 5% ммоль) в колбе для микроволнового излучения. Смесь насыщали Ν₂ в течение 3 мин. Закрытую колбу нагревали при 150°С в течение 20 мин при микроволновом излучении. Смесь охлаждали, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: 65% этилацетата в гексане) с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество обрабатывали смесью ДХМ/ТФУК (1/1, 10 мл) в течение 1 ч, затем концентрировали в вакууме. Конечная очистка препаративной КР БС-М8 приводила к получению 6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2иламино}-5-изопропокси-2-пиперидин-4-ил-2,3-дигидроизоиндол-1-она в виде белого твердого вещества.

'|| ЯМР (400 МГц, С1)С1_;): δ 10,38 (8, 1Н), 10,13 (8, 1Н), 9,60-9,50 (Ьг, 1Н), 9,34-9,21 (Ьг, 1Н), 8,46 (б, 1Н), 8,26 (8, 1Н), 8,08 (8, 1Н), 7,91 (бб, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 7,34 (1, 1Н), 7,03 (8, 1Н), 4,30 (т, 1Н), 4,53 (т, 1Н), 4,33 (8, 2Н), 3,62 (т, 2Н), 3,21-3,09 (т, 3Н), 2,31-2,21 (т, 2Н), 2,09-2,05 (т, 2Н), 1,41 (б, 6Н), 2,30 (б, 6Н);

Е8М8 т/ζ 599,2 (М+Н⁺).

- 24 018282

6-(5-Хлор-4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(1-(2(диметиламино)ацетил)пиперидин-4-ил)-5-изопропоксиизоиндолин-1-он.

К раствору 6-(5-хлор-4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-5изопропокси-2-(пиперидин-4-ил)изоиндолин-1-она (20 мг, 0,03 ммоль) в ДМФА (1,0 мл) добавляли гидрохлорид 2-(диметиламин)ацетилхлорида (0,17 ммоль, 26 мг) и триэтиламин (0,18 ммоль, 18 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и твердый побочный продукт удаляли фильтрацией. Оставшийся фильтрат очищали препаративной КР-ВЭЖХ с получением 6-(5-хлор-4(2-(изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(1-(2-(диметиламино)ацетил)пиперидин4-ил)-5 -изопропоксиизоиндолин-1-она.

Пример 5.

(З)-6-(5-Хлор-4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-5-изопропокси-2-(1(1 -метилпирролидин-2 -карбонил)пиперидин-4-ил)изоиндолин- 1-он (15)

К раствору 6-(5-хлор-4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-5изопропокси-2-(пиперидин-4-ил)изоиндолин-1-она (52 мг, 0,09 ммоль) в ДМФА (1,0 мл) добавляли последовательно (8)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновую кислоту (19 мг, 0,09 ммоль), ΗΑΤυ (50 мг, 0,130 ммоль) и ΌΙΕΑ (0,174 ммоль, 30 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем разделяли между ΕιΟΑο и водой. Органические экстракты сушили (Να₂8Ο₄) и концентрировали в вакууме. Сырой продукт перемешивали в растворе ДХМ (1 мл) и ТФУК (1 мл) в течение 1 ч, затем концентрировали в вакууме. К раствору полученного сырого продукта в 1 мл ΜеΟΗ и 1 мл ТГФ добавляли 3 капли ΑοΟ^ формальдегид (37 вес.% раствора в воде, 0,09 ммоль, 7 мг). После перемешивания в течение 1 ч добавляли цианоборгидрид натрия (0,18 ммоль, 11 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь отфильтровывали и полученный фильтрат очищали препаративной КР-ВЭЖХ с получением (З)-6-(5-хлор-4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-2-иламино)5-изопропокси-2-(1-(1-метилпирролидин-2-карбонил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-1-она.

Пример 6.

2-(1-(Азетидин-3-карбонил)пиперидин-4-ил)-6-(5-хлор-4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-5-изопропоксиизоиндолин-1-он (16)

К раствору 6-(5-хлор-4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-5изопропокси-2-(пиперидин-4-ил)изоиндолин-1-она С (41 мг, 0,07 ммоль) в ДМФА (1,0 мл) последовательно добавляли 1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-карбоновую кислоту (14 мг, 0,07 ммоль), ΗΑΤυ (39 мг, 0,104 ммоль) и ΌΙΕΑ (0,138 ммоль, 24 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем разделяли между ΕιΟΑο и водой. Органические экстракты сушили (Να₂8Ο.₄) и концентрировали в вакууме. Сырой продукт перемешивали в растворе ДХМ (1 мл) и ТФУК (1 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный раствор концентрировали и затем очищали препаративной КР-ВЭЖХ с получением 2-(1-(азетидин-3-карбонил)пиперидин-4-ил)-6-(5-хлор-4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-5-изопропоксиизоиндолин-1-она.

Пример 7.

2-(Диметиламино)-1-(4-(5-изопропокси-4-(4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)-1Нпиразоло[3,4-6]пиримидин-6-иламино)-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)этанон (21)

- 25 018282

4-Гидрокси-6-меркаптопиразоло[3,4-б]пиримидин (14 г) растворяли в растворе гидроксида натрия (10 г) в воде (300 мл). Раствор охлаждали до 5°С и встряхивали с метилйодидом (12 г). Через 15-20 мин в раствор добавляли уголь, отфильтровывали и подкисляли уксусной кислотой с получением сырого продукта. Перекристаллизация из кислоты приводила к получению целевого продукта.

М8 (Е8⁺): 183,0 (М+1)⁺.

4-Хлор-6 -метилмеркаптопиразоло [3,4-ά] пиримидин

К 40 мл оксихлорида фосфора и диметиланилина (3 мл) добавляли 2,2 г сырого 4-гидроксиметилмеркаптопиразоло[3,4-б]пиримидина. Раствор кипятили с обратным холодильником в течение 30-60 мин до растворения твердого вещества. Избыток фосфора удаляли при пониженном давлении. Сиропообразный остаток выливали при интенсивном перемешивании в смесь ледяной воды. Через 9 мин водный раствор экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфирный раствор промывали холодной водой и сушили безводным сульфатом натрия. Реакционную смесь отфильтровывали и эфир удаляли под давлением с получением продукта.

211,0 (М+1)⁺.

№(2-(Изопропилсульфонил)фенил)-6-(метилтио)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амин

Раствор 4-хлор-6-метилмеркаптопиразоло[3,4-б]пиримидина (10 ммоль) и 2-(^№диметилсульфонил)анилина (10 ммоль) в 100 мл изопропанола перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляли триэтиламин (12 ммоль), затем раствор нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 0,5 ч. После обработки и ускоренной хроматографии (гексан/Е1ОЛс 4:1) получали продукт.

364,08 (М+1)⁺.

№(2-(Изопропилсульфонил)фенил)-6-(метилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амин

К раствору №(2-(изопропилсульфонил)фенил)-6-(метилтио)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амина (1 ммоль) в 10 мл 1,2-дихлорэтана добавляли МСРВА (3 ммоль) при 0°С. После нагревания реакционной смеси до комнатной температуры и перемешивания в течение 1 ч продукт получали ускоренной хроматографией (СН₂С1₂/МеОН 9:1).

М8 (Е8⁺): 396,07 (М+1)⁺.

^-(2-Изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-^-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-1Нпиразоло [3,4-б]пиримидин-4,6-диамин

ΗΝ

ΗΝ Л N суспензии №(2-(изопропилсульфонил)фенил)-6-(метилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-4-амина (0,5 ммоль) в 1 мл изопропанола добавляли 2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин4-ил)анилин (0,5 ммоль) и 4-метилбензолсульфоновую кислоту (0,5 ммоль). Суспензию перемешивали при 150°С в течение 3 ч. После препаративной ВЭЖХ получали конечный продукт.

¹Н ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): δ 8,74-8,77 (ά, 1Н), 8,24 (8, 1Н), 7,92-7,96 (т, 2Н), 7,65-7,70 (т, 1Н), 7,277,33 (т, 1Н), 6,85 (8, 1Н), 4,60-4,67 (т, 1Н), 3,71-3,74 (т, 2Н), 3,25-3,32 (т, 1Н), 2,78-2,97 (т, 6Н), 2,282,33 (т, 5Н), 1,95-1,98 (т, 2Н), 1,39-1,41 (ά, 6Н), 1,33-1,35 (ά, 6Н);

- 26 018282

МЗ (ЕЗ⁺): 578,28 (М+1)⁺.

2-(Диметиламино)-1-(4-(5-изопропокси-4-(4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-6-иламино)-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)этанон

Х⁵-(2-Изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-А-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-4,6-диамин (56 мг) растворяли в 3 мл дихлорметана. Раствор охлаждали до 5°С и к раствору добавляли гидрохлорид 2-(диметиламино)ацетилхлорида (24 мг), затем триэтиламин (15 мг). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение около 30 мин. После препаративной ЬС-МЗ получали конечный продукт.

МЗ (Е3⁺): 649,32 (М+1)⁺.

Повторением методик, описанных выше в примерах (промежуточные соединения и конечные соединения), используя подходящие исходные материалы, получали следующие соединения формулы I, представленные в табл. 1.

Таблица 1

	Структура	Физ.данные 'Н ЯМР 400 МГц (ДМСОά6) и/или М8 (т/ζ)	АЬК 1С50 (мкМ)
1	СК тГ N	М8 (Е8+):	0,026
	Л А	643,2 (М+1)+.
	Оч/рНЫ N ΝΗ
	Η) ,ώΆ
	,ύ
	/Ν-Αο
	1-(4-(4-(5-Хлор-4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-2иламино)-5-изопропокси-2- метилфенил)пиперидин- 1-ил)-2(диметиламино)этанон
2	С1Га	МЗ (Е8+): 615,2 (М+1)+.	0,008
	о О ΗΝ N ΝΗ Г I |
	~г Ъ А
	,У
	·Ν-Λο
	1-(4-(4-(5-Хлор-4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-2иламино)-5-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1ил)-2-(диметиламино)этанон

- 27 018282

3	αϊ1 οί,ΗΝ N ΝΗ 'Τ'τό ХУТ	М8 (Е5+>: 651,1 (М+1)*.	0,077
	1 Λ 1- (4-(4-(5-Хлор-4-(2(дифторметилсульфонил)фениламино)пиримидин- 2- иламино)-5-изопропокси-2- метилфенил)пиперидин-1 -ил )-2(диметиламино)этанон
4	,Ν=\ У Τ '- //=С| у Т 00 5-Хлор-М2-(2-изопропокси-5-метил-4-(1-(2(метилсульфонил)этил)пиперидин-4-ил)фенил)-И4(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4диамин	М8 (Е8+): 664,2 (М+1/.
5	N (7?)-3-(4-(4’(5-Хлор-4’(2-(изопропилсульфонил) фениламино)лиримидин-2-иламино)-5изопропокси-2-метилфенил)пи перидии-1 -ил)-1,1,1трифторпролан-2-ол	М8 (Е8+): 679,2 (М+1)+	0,088
6	рн \ .-/Гт ЭлуТ С| —С, /)-ΝΗ 0 ν (8)-3-(4-(4-(5-Хлор-4-(2- (изопропил сульфонил )фенил амино)пиримидин-2иламино)-5-изопропокси-2метилфенил)пиперидин-1-ил)-1,1,1трифторпропан-2-ол	М8 (Е5+): 679,2 (М+1)+.	0,043
7	о ,οΗΝ^ΐΓ^ΝΗ ур хгт	М8 (Е8+): 655,2 (М+1)*.	0,013
	н 1 \__1 н (8)-(4-(4-(5-Хлор-4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино)пирймидин-2иламино)-5-изопропокси-2метилфенил)пиперидин-1-ил)(пирролидин-2ил)метанон
8	Агмн ί ΝγΝ ΗΝ·..γ.ΤТ ίΙ н 0 (8)-(4-(4-(5-Хлор-4-(2(дифторметилсульфонил)фениламино)пиримидин2-иламино)-5-изопропокси-2- метилфенил)пиперидин-1-ил)(пирролидин-2ил)метанон	М8 (Е8+): 663,2 (М+1)+.	0,034

- 28 018282

9	С1Гл Ο,,ρΗΝ N ΝΗ ЮД Дю 3 Ν-7 — N 0 \ 6-(5-Хлор-4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-2иламино)-2-( 1-(2- (диметиламино)ацетил)пиперидин-4-ил)-5изопропоксиизоиндолин-1-он	М8 (Е8): 684,2 (М+1)+. !НЯМР (ΜβΟβ-Λι) δ 8,43 (00, ΙΗ), 8,26 (5, ΙΗ), 8.13 (5, ΙΗ), 7,80(00, ΙΗ), 7,68 (т, ΙΗ), 7.28 (т, ΙΗ), 7.14 (5, ΙΗ), 4,71 (т, ΙΗ), 4,62 (т, ΙΗ), 4,34 (5, 2Η), 4.28 (т, ΙΗ), 4,23 (го, 2Η), 3,73 (т, ΙΗ), 2,87 (5, 6Η), 2,79 (т, 2Η), 1,77 (т, 5Η), 1.29 (0, 6Η), 1,16(0, 6Η)	0,006
10	3¾ χ Υην^ XI О хА 0 н 6-(5-Хлор-4-(2(циклогексилсульфонил)фениламино)пиримидин-2иламино)-2-(1-(2- (диметиламино)ацетил)пиперидин-4-ил)-5изопропоксиизоиндолин-1 -он	Μ8 (Ε8+): 724,3 (Μ+1)3	0,033
11	1 Д'! Ю.о .¾¾¾ ΗΝΑ А С1 Ν-7 6-(5-Хлор-4-(2-	Μ8 (Ε8+): 696,3 (Μ+1)+.	0,002
	(циклобутилсульфонил)фениламино)пиримидин-2иламино)-2-(1-(2- (диметиламино)ацетил)пиперидин-4-ил)-5изопропоксиизоиндолин-1 -он
12	с,п ΟιρΗ»Ι N ΝΗ юД Дю 3 А н (8)-6-(5-Хлор-4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-2иламнно)-5-изопропокси-2-(1-(пирролидин-2карбонил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-1-он	Μ8 (Ε8+): 696,2 (Μ+1)+.	0,029
13	Ла θ ρΗΝ N ΝΗ юД Дю Ν— А N О Н 6-(5-Хлор-4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-2иламиио)-5-изоп.ропокси-2-(1 -(пиррол идин-2карбонил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-1 -он	Μ8(Ε8+): 696,2 (Μ+1)+. 'н ЯМР (МеОО-04) δ 8,38(0, ΙΗ), 8.27 (δ, ΙΗ), 8,13 (8, ΙΗ), 7.91 (00, ΙΗ), 7,72 (т, ΙΗ), 7,42 (1, ΙΗ), 7.28 (8, ΙΗ), 4,79 (т, 2Η), 4,69 (т, 2Η), 4,47 (ώ. 2Н), 4,39 (т, 1Н), 4,05 (0, 1Н), 3,45 (т, 1Н), 3,35 (т, 2Н), 2.91 (т, 1Н), 2,55 (т, 1Н), 2,11 (т, ЗН), 1,96 (т, 2Н), 1,82 (т, 2Н), 1,37 (0, 6Н), 1,24 (а, 6Н).

- 29 018282

14	°Ί1 4/ρΗΝ Ν ΝΗ Ύ’4<¥Ύ Ν— сА 0 \ 6-(5-Хлор-4-(2(изопропилсульфонйл)фениламияо)пиримидин-2иламино)-5-изопропоксн-2-(1-(1-метилпирролидин2-карбонил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-1-он	М8 (Е8+): 710,2 (М+1)+. ‘н ЯМР (МгОО-Щ δ 8,43 (т, 1Н), 8.26 (т, 2Н), 7.91 (т, 1Н), 7.74 (т, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.27 (ά, 1Н), 4,80 (т, 1Н), 4.74 (т, 1Н), 4,64 (т, 1Н), 4,57 (т, 1Н), 4,47(5, 2Н), 4.40 (т, 1Н), 3.91 (т, 1Н), 3,76 (т, 1Н), 3,36(т, 1Н), 3.24 (т, 1Н), 2,94 (0, ЗН), 2,67 (т, 1Н), 2.25 (т, 1Н), 2,11 (т, 2Н), 1,97 (т, ЗН), 1,85 (т, 2Н), 1,38 (6, 6Н), 1.25 (4.6Н).	0,005
15	νο о О А-оН н V 1 о (8)-6-(5-Хлор-4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-2иламино)-5-изопропокси-2-(1-(1-метилпирролидин2-карбонил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-1-он	М8(Е8+): 710,2 (М+1)+.	0,023
16	С1Гл 0 ^ΗΝ^Ν^ΝΗ τχ) ύ/ΐ 3 нн^н 0 2-(1-( Азетидин -3-карбонил)пиперидин-4“Ил)-6-(5· хлор-4-(2- (изопропилсульфонил)фениламнно)пиримидин-2иламино)-5-изопропоксиизоиндолин-1 -он	М8 (Е8+): 682,2 (М+1)+. ’н ЯМР (МеОО-бд) δ 8.40 (δ, 1Н), 8.27 (5, 1Н>, 8,13 (8, 1Н), 7,90 (άά, 1Н), 7,72 (т, 1Н), 7.41 (т, 1Н), 7.28 (δ, 1Н), 4,80 (т, 1Н), 4,74 (т, 1Н), 4,46(5, 2Н), 4,39 (т, 2Н), 4.28 (т, ЗН), 4,12 (т, 1Н), 3,77 (т, 1Н), 3.36 (т, 1Н), 3.26 (т, 1Н0, 2,86 (т,1Н), 1,95 (т, 2Н), 1,83 (т, 2Н0, 1.37 (ά, 6Н), 1.26 (0, 6Н).	0,087
17	СТа θ Р ΗΝ Ν ΝΗ ύ'όΑυ 0 0 -Оч 6-(5-Хлор-4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-2иламино)-5-изопропокси-2-(1-(1-метилазетидин-3карбонил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-1-он	М8 (Е8+): 696,2 (М+1)+. 'н ЯМР (МеОО-Од) 68,44 (а, 1Н), 8,24 (т, 2Н), 7,91 (т, 1Н), 7.73 (т, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 7.26 (в, 1Н), 4,80 (т, 1Н), 4.73 (т, 1Н), 4,56 (т, 2Н), 4,44(3, 2Н), 4,37 (т, 1Н), 4.27 (т, 1Н), 4,17 (т, ЗН), 3,79 (ύ, 1Н),	0,012

- 30 018282

18 1 Лз. θα 6-(5-Хлор-4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-2иламино)-2-(1-(2-(диметиламино)ацетил)азетиднн3-ил)-5-метоксиизоиндолнн-1-он 1 °нм^ц ΝγΝ ΗΝ--^ (8)-6-(5-Хлор-4-(2(изопропилсульфонил)фениламино}пиримидин-2иламино)-5-метокси-2-(1-(пирролидин-2карбонил)азетидин-3-ил)изоиндолин-1-он 20 О Ί °Л|СУ / ЫН \ „о <.2 ΗΝ—\ N ϋΡ	3,26 (ш, 1Н), 2.96 (4, ЗН), 2,87 (1, 1Н), 1.97 (т, 2Н), 1,83 (т, 2Н), 1,38 (4, 6Н), 1,25 (4, 6Н). М8 (Е5*): 628.2 (М+1)*. М8 (Е8*): 640.2 (М+1)*. М8 (Е8*): 654.2 (М+1)*.	0,006 0,012 0,005
	(5)-6-(5-Хлор-4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин’2иламино)-5-метокси-2-(1-(1-метилпирролидин-2карбонил)азетидин-3-ил)изоиндолин-1 -он
21	Ν-ΝΗ о р ΗΝ N ЫН Тр θ 2-(Диметиламино)-1-(4-(5-изопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)-1Нпиразоло[3,4-6] пиримидин-6-иламино)-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)этанон	М8 (Е8*): 648,8 (М+1)*.	0,013
22	Р Л3 СК р н 1,1,1 -Трифтор-3-(4-(5-изопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-6-иламино)-2метилфенил)пиперидин-1-ил)пропан-2-ол	М8 (Е8*): 675,8 (М+1)*.	0,029
23	рн θ р Ν N Н 1,1,1 -Трифтор-3-(4-(4-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино)-1Н- ппразоло[3,4-б]пиримидин-6-иламино)-’5-метокси- 2-метилфенил)пиперидин-1-ил)пропан-2-ол	М8 (Е8*): 648,7 (М+1)*.	0,048

- 31 018282

Пример 8.

2-Бром-1-(4-(5-изопропокси-4-(4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)-3-метил-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-6-иламино)-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)этанон (24)

К смеси Х⁶-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-Ы⁴-(2(изопропилсульфонил)фенил)-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4,6-диамина (50 мг, 0,087 ммоль) в СН₂С1₂ (3 мл) по каплям добавляли бромацетилхлорид (10 мкл, 0,095 ммоль) при 0°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом Е1ОАс/гексан (0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (2-бром-1-(4-(5-изопропокси-4(4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-иламино)-2метилфенил)пиперидин-1-ил)этанона) в виде светло-желтого твердого вещества.

М8: т/ζ 698,2 (М+1).

Пример 9.

1-(4-(5-Изопропокси-4-(4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)-3-метил-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-6-иламино)-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)-2-(пиперидин-1-ил)этанон (29)

Смесь 2-бром-1-(4-(5-изопропокси-4-(4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)-3-метил-1Нпиразоло[3,4-й]пиримидин-6-иламино)-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)этанона из примера 8 (10 мг, 0,014 ммоль) и пиперидина (3 мкл, 0,031 ммоль) в ДМФА перемешивали при КТ в течение ночи. Сырую смесь непосредственно очищали ВЭЖХ с обратной фазой с получением 1-(4-(5-изопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-иламино)-2метилфенил)пиперидин-1-ил)-2-(пиперидин-1-ил)этанона.

М8: т/ζ 703,4 (М+1), 352,2 (М/2+1).

Ή-ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ 8,39 (Ьгк, 1Н), 7,98 (йй, 1Н, 1=1,6, 8,0 Гц), 7,70 (1, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,537,49 (т, 2Н), 6,88 (к, 1Н), 4,73-4,69 (т, 1Н), 4,62 (кер1, 1Н, 1=6,0 Гц), 4,31 (й, 1Н, 1=16,4 Гц), 4,22 (й, 1Н, 1=16,4 Гц), 3,85-3,82 (т, 1Н), 3,60 (1, 2Н, 1=12,0 Гц), 3,41-3,25 (т, 2Н), 3,11-3,00 (т, 3Н), 2,90-2,84 (т, 1Н), 2,79 (к, 3Н), 2,22 (к, 3Н), 1,99-1,85 (т, 7Н), 1,80-1,54 (т, 3Н), 1,27 (й, 6Н, 1=6,0 Гц), 1,24 (й, 6Н, 1=6,8 Гц).

Пример 10.

Х⁶-(2-Изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-Ы⁴-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-3метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4,6-диамин (33)

К раствору трет-бутил 4-(4-(5-ацетил-4-хлор-6-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-2иламино)-5-изопропокси-2-метилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (81 мг, 0,12 ммоль) в Е1ОН (2 мл) последовательно добавляли гидразиндихлорид (36 мг, 0,34 ммоль) и ацетат натрия (47 мг, 0,57 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Сырой остаток растворяли в растворе ТФУК (2 мл) в ДХМ (2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем концентрировали и очищали ВР-ВЭЖХ с получением Х⁶-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-Ы⁴-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4,6-диамина.

М8 (Е8⁺): 578,3 (МН⁺).

- 32 018282

Пример 11.

Ы⁶-(2-Изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)-Н⁴-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-

3-метил-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4,6-диамин (34)

К раствору Ы⁶-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-М⁴-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4,6-диамина (39 мг, 0,067 ммоль) в 5,0 мл ΜеΟΗ и 5,0 мл ТГФ последовательно добавляли по каплям ЛсЮН и ΗСΗΟ [1н. в ΜеΟΗ и ТГФ (об/об: 1/1), 0,12 ммоль, 120 мкл]. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли №1В(СЩН₃ (6,6 мг, 0,12 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор №Н₄С1 и реакционную смесь концентрировали в вакууме. Сырой продукт разделяли между ΕΐΟΑο и насыщенным раствором хлорида натрия. Органические экстракты концентрировали и очищали КР-ВЭЖХ с получением Ы⁶-(2-изопропокси-5-метил-4-(1метилпиперидин-4-ил)фенил)-Ы⁴-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-3 -метил-1Н-пиразоло [3,46]пиримидин-4,6-диамина.

МЗ (Ε3⁺): 592,3 (МН⁺).

Пример 12.

2-(4-(5-Изопропокси-4-(4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)-3-метил-1Н-пиразоло[3,46]пиримидин-6-иламино)-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)ацетамид (35)

Смесь Ы⁶-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-М⁴-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-

3-метил-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4,6-диамина (20 мг, 0,035 ммоль), 2-бромацетамида (0,1н. в ДМФА, 0,035 ммоль, 0,35 мл) и триэтиламина (0,1н. в ДМФА, 0,105 ммоль, 1,05 мл) нагревали при 100°С в течение 10 мин. Полученную реакционную смесь очищали КР-ВЭЖХ с получением 2-(4-(5изопропокси-4-(4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-6иламино)-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)ацетамида.

МЗ (Ε3⁺): 635,3 (МН⁺).

Пример 13.

2-(4-(5-Изопропокси-4-(4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)-3-метил-1Н-пиразоло[3,46]пиримидин-6-иламино)-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)-Ы-метилацетамид (36)

Смесь Ы⁶-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-М⁴-(2-(изопропилсульфонил)фенил)3-метил-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4,6-диамина (20 мг, 0,035 ммоль), 2-бромацетамида (0,1н. в ДМФА, 0,070 ммоль, 0,70 мл) и триэтиламина (1,0н. в ДМФА, 0,105 ммоль, 0,105 мл) нагревали при 100°С в течение 10 мин. Полученную реакционную смесь очищали КР-ВЭЖХ с получением 2-(4-(5изопропокси-4-(4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-6иламино)-2-метилфенил)пиперидин-1 -ил)-Ы-метилацетамида.

МЗ (Ε3⁺): 649,3 (МН⁺).

Пример 14.

2-(4-(5-Изопропокси-4-(4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)-3-метил-1Н-пиразоло[3,46]пиримидин-6-иламино)-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)этанол

Смесь Ν⁶-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-Ы⁴-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-

3-метил-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4,6-диамина (20 мг, 0,035 ммоль), 2-бромэтанола (0,1н. в ДМФА,

- 33 018282

0,070 ммоль, 0,70 мл) и триэтиламина (0,1н. в ДМФА, 0,18 ммоль, 1,75 мл) нагревали при 100°С в течение 10 мин. Полученную реакционную смесь очищали КР-ВЭЖХ с получением 2-(4-(5-изопропокси-4(4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-6-иламино)-2метилфенил)пиперидин-1-ил)этанола.

М8 (Е8⁺): 622,3 (МН⁺).

Пример 15.

^-(2-Изопропокси-4-( 1 -(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-5 -метилфенил)-^-(2(изопропилсульфонил)фенил)-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4,6-диамин (38)

Смесь ^-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-^-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-

3-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4,6-диамина (26,6 мг, 0,046 ммоль), 1-бром-2-метоксиэтана (1,0н. в ДМФА, 0,46 ммоль, 0,46 мл) и триэтиламина (1,0н. в ДМФА, 0,46 ммоль, 0,46 мл) нагревали при 100°С в течение 10 мин. Полученную реакционную смесь очищали КР-ВЭЖХ с получением Ν⁶-(2изопропокси-4-( 1 -метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-5 -метилфенил)-^-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-3 метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4,6-диамина.

М8 (Е8⁺): 636,3 (МН⁺).

Пример 16.

2-(6-(2-Изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)-3-метил-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-4-иламино)-^№диметилбензолсульфонамид (39)

4-Гидрокси-3-метил-6-меркаптопиразоло[3,4-б]пиримидин

Этот реагент получали в соответствии с методикой, описанной в статье I. Меб. СНет., 1990, 33, р. 2174-8.

4-Гидрокси-3-метил-6-метилмеркаптопиразоло[3,4-б]пиримидин

4-Гидрокси-6-меркапто-3-метилпиразоло[3,4-б]пиримидин (14 г) растворяли в растворе 10 г гидроксида натрия в 300 мл воды. Раствор охлаждали до 5°С и перемешивали с 12 г метийодида. Через 15-20 мин в раствор добавляли уголь, отфильтровывали и подкисляли уксусной кислотой с получением 12 г сырого продукта. Перекристаллизация из уксусной кислоты приводила к получению продукта.

М8 (Е8⁺): 197,0 (М+1)⁺.

4-Хлор-3-метил-6-метилмеркаптопиразоло[3,4-б]пиримидин

рос в N

N ----------- Ч) N ''δ N Д РЬМ(СНЗ)2 '8' N «

К 40 мл оксихлорида фосфора и 3 мл диметиланилина добавляли 2,2 г сырого 4-гидрокси-3-метил6-метилмеркаптопиразоло[3,4-б]пиримидина. Раствор кипятили с обратным холодильником в течение 30-60 мин, тогда все твердое вещество растворялось. Избыток фосфора удаляли при пониженном давлении. Остаток выливали при интенсивном перемешивании в смесь льда и воды. Через 10 мин водный раствор экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфирный раствор промывали холодной водой и сушили безводным сульфатом натрия. Продукт получали после фильтрования и удаления диэтилового эфира при пониженном давлении.

215,0 (М+1)⁺.

- 34 018282

И,И-Диметил-2-(3-метил-6-(метилтио)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-иламино)бензолсульфонамид

Раствор 4-хлор-3-метил-6-метилмеркаптопиразоло[3,4-б]пиримидина (10 ммоль) и 2-(И,И-диметилсульфонил)анилина (10 ммоль) в 100 мл изопропанола перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляли триэтиламин (12 ммоль), затем раствор нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 0,5 ч. Продукт получали после обработки и ускоренной хроматографии (гексан/Е!ОАс 4:1).

379,08 (М+1)⁺.

И,И-Диметил-2-(3 -метил-6-(метилсульфонил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-4иламино)бензолсульфонамид

К раствору И-(2-(И,И-диметилсульфонил)фенил)-3 -метил-6-(метилтио)-1Н-пиразоло [3,4б]пиримидин-4-амина (1 ммоль) в 10 мл 1,2-дихлорэтана добавляли МСРВА (3 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. После обработки и ускоренной хроматографии получали продукт (СН₂С1₂/МеОН 9:1).

М8 (Е8⁺): 411,10 (М+1)⁺.

2-(6-(2-Изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)-3-метил-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-4-иламино)-И,И-диметилбензолсульфонамид

К суспензии И-(2-(И,И-диметилсульфонил)фенил)-3-метил-6-(метилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-4-амина (0,5 ммоль) в 1 мл изопропанола добавляли 2-изопропокси-5-метил-4-(1метилпиперидин-4-ил)анилин (0,5 ммоль) и 4-метилбензолсульфоновую кислоту (0,5 ммоль). Суспензию перемешивали при 150°С в течение 3 ч. Продукт получали после обработки и препаративной ВЭЖХ.

Ή ЯМР (СБС1₃, 400 МГц): δ 8,23-8,25 (б, 1Н), 7,79-8,12 (т, 1Н), 7,56 (к, 1Н), 7,42-7,46 (т, 1Н), 7,287,32 (т, 1Н), 6,77 (к, 1Н), 4,51-4,54 (т, 1Н), 3,57-3,62 (т, 2Н), 3,16-3,23 (т, 1Н), 2,60-2,83 (т, 11Н), 2,54 (к, 3Н), 2,38-2,47 (т, 3Н), 2,04 (к, 3Н), 1,86-1,95 (т, 2Н), 1,25-1,27 (б, 6Н);

М8 (Е8⁺): 593,18 (М+1)⁺.

Пример 17.

И⁶-(2-Изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)-3-метил-И⁴-(2-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4,6-диамин (40)

примера 15, заменяя

Это соединение получали 2-(И,И-диметилсульфонил)анилин на 2-(метилсульфонил)анилин.

Пример 18.

2-(Диметиламино)-1-(4-(5-изопропокси-4-(4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)-3-метил-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-6-иламино)-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)этанон (41)

- 35 018282

Это соединение получали в соответствии с методикой примера 15, заменяя 2-(^№диметилсульфонил)анилин на 2-(изопропилсульфонил)анилин и заменяя 2-изопропокси-5-метил-

4-(1-метилпиперидин-4-ил)анилин на 1-(4-(4-амино-5-изопропокси-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)-2(диметиламино)этанон.

Пример 19.

Ц³-(2-Изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)-^-(2-(изопропилсульфонил)фенил)1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-3,4,6-триамин (42)

Ύ

2,4-Дихлор-6-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-5-карбонитрил

К раствору 2,4,6-трихлорпиримидин-5-карбонитрила (1,0 ммоль) и 2-(изопропилсульфонил)анилина (1,0 ммоль) в 5 мл ДМФА добавляли гидрид натрия (24 мг). Суспензию перемешивали при 30°С в течение 2 ч. Продукт получали после обработки и колоночной хроматографии (9:1 гексан:ЕЮАс).

МЗ (ЕЗ⁺): 371,01 (М+1)⁺. 4-Хлор-2-(2-изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)-6-(2(изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-5-карбонитрил

К раствору 2,4-дихлор-6-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-5-карбонитрила (0,5 ммоль) и 2-изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)анилина (0,5 ммоль) в 3 мл изопропанола добавляли 4-метилбензолсульфоновую кислоту (0,5 ммоль). Суспензию перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Продукт получали после обработки и препаративной ВЭЖХ.

МЗ (ЕЗ⁺): 597,23 (М+1)⁺.

Ц³-(2-Изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)-^-(2-(изопропилсульфонил)фенил)1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-3,4,6-триамин (20).

К раствору 4-хлор-2-(2-изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)-6-(2(изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-5-карбонитрила (0,1 ммоль) в 5 мл изопропанола добавляли безводный гидразин (0,3 ммоль). Раствор нагревали при 120°С в течение 3 ч. Продукт получали после обработки и препаративной ВЭЖХ.

МЗ (ЕЗ⁺): 593,29 (М+1)⁺.

Ή ЯМР (МеОЭ, 400 МГц): δ 8,01-8,03 (б, 1Н), 7,83-7,86 (т, 1Н), 7,31-7,43 (т, 3Н), 6,91 (8, 1Н), 4,564,59 (т. 1Н), 3,64-3,68 (т, 2Н), 3,19-3,24 (т, 3Н), 2,93 (8, 3Н), 2,25 (8, 3Н), 2,02-2,07 (т, 4Н), 1,17-1,32 (т, 12Н);

МЗ (ЕЗ⁺): 593,18 (М+1)⁺.

Пример 20.

У-(2-Изопропокси-4-( 1 -(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-5 -метилфенил)-^-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4,6-диамин (43)

- 36 018282

(2,4-Дихлор-6-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-5-ил)(фенил)метанон

К раствору 2,4-дихлор-6-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-5-карбальдегида (112,3 мг, 0,3 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) добавляли фенилмагнийбромид (3,0 М в диэтиловом эфире, 1,0 мл, 3,0 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона. После добавления реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и затем перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси затем добавляли 2,0 мл насыщенного водного раствора ΝΗ₄Ο при 0°С, растворяли в ЕЮАс (50 мл) и промывали Н₂О (10 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл). Органическую фазу сушили №ь8О₊ концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле (элюент: Е!ОАс в гексане: от 0 до 33%) с получением (2,4-дихлор-6-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-5-ил)(фенил)метанола в виде бесцветного масла.

Μ8 (Е8⁺): 452,0 (ΜΗ⁺).

К раствору (2,4-дихлор-6-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-5-ил)(фенил)метанола (113,4 мг, 0,25 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли ГЭС (236 мг, 0,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь затем отфильтровывали через слой силикагеля и слой промывали 5% Е!ОАс в ДХМ (200 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме с получением (2,4-дихлор-6-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-5-ил)(фенил)метанона в виде бесцветного масла.

Μ8 (Е8⁺): 450,0 (ΜΗ⁺). (4-Хлор-2-(2-изопропокси-4-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-5-метилфениламино)-6-(2(изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-5-ил)(фенил)метанон

В реакционную колбу для микроволнового излучения объемом 10 мл последовательно добавляли (2,4-дихлор-6-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-5 -ил)(фенил)метанон (24,1 мг, 0,0548 ммоль), 2-изопропокси-4-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-5-метиланилин (16,8 мг, 0,0548 ммоль), 2-пропанол (4 мл) и основание Хенига (3 капли). Полученную смесь перемешивали при 150°С в течение 2 ч при использовании микроволновой печи. Реакционный раствор концентрировали в вакууме с получением сырого (4-хлор-2-(2-изопропокси-4-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-5метилфениламино)-6-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-5-ил)(фенил)метанона в виде светло-желтого клейкого масла.

Μ8 (Е8⁺): 720,30 (ΜΗ⁺).

№-(2-Изопропокси-4-( 1 -(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-5 -метилфенил)-И⁴-(2(изопропилсульфонил)фенил)-3 -фенил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4,6-диамин

В реакционную колбу для микроволнового излучения объемом 10 мл добавляли (4-хлор-2-(2изопропокси-4-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-5-метилфениламино)-6-(2(изопропилсульфонил)фениламино)пиримидин-5-ил)(фенил)метанон (0,0548 ммоль), ТГФ (4 мл) и Η2ΝΝΗ2 (0,4 мл). Полученную смесь перемешивали при 120°С в течение 30 мин с помощью микроволновой печи. Реакционный раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали ВЭЖХ с обратной фазой с получением №-(2-изопропокси-4-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-5-метилфенил)-Н⁴-(2(изопропилсульфонил)фенил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4,6-диамина в виде светложелтого твердого вещества.

Μ8 (Е8⁺): 698,30 (ΜΗ⁺).

- 37 018282

В табл. 2 приведены соединения, которые могут быть получены способами, описанными выше в примерах.

Таблица 2

	Структура	Физ.данные 'и ЯМР 400 МГц (ДМСО-66) и/или М8 (т/ζ)	АЬК 1С50 (мкМ)
24	V 1 гАВг	М8: ш/ζ - 698,2 (М + 1).
	Ύ 2-Бром-1 -(4-(5-изопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)-3метил-1 Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6иламино)-2-метилфенил)пиперидин-1 ил)этанон
25	/ ,Ν=Λ л —у 0 2-(Диметиламино)-1-(4-(4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)-3метил-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-6иламино)-5-метокси-2- метилфенил)пиперидин-1 ’Ил)этанон	М8 (Е8+): 635,3 (М+1)+.	0,005
26	ΎνΦ . -УУ 9' ^ ' ι'Ί Ν'ΝΗ ,.-Α 4 ο	М8 (Е8+): 663,3 (М+1)4·.	0,007
	ΐ 2-(Диметиламино)-1 -(4-(5 -изопропокси4-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино)-3метил-1Н-пиразоло[3,4-с!]пиримидин-6иламино)-2-метилфенил)пиперидин-1ил)этанон
27	У- /=0( н -<У у/ ηνΗΟ	М8 (Е8+): 686,3 (м+1£.	0,022
	С- О' V0 о
	1 -(4-(5-Изопропокси-4’(4-(2(изопропилсульфомил) фениламино)-3метил-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-6иламино)-2-метилфенил)пиперидин-1 ил)-2-( 1Н-пиразол-1 -ил)этанон
28	У- /Ох °Я	М8 (Е8+): 686,3 (М+1)+.	0,029
	Ό О4 М
	2-( 1 Н-Имидазол-1 -ил)-1-(4-(5изопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)-3метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-6иламино)-2’Метилфенил)пиперидин-1ил)этанон

- 38 018282

29	Ν'ΜΗ ,ΐ, ί,,Ν, ,0 Ο 1 -(4-(5-Изопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)-3метил-1Н-пиразоло[3,4-<1]пиримидин-6иламино)-2-метилфенил)пиперидин-1ил)-2-(пиперидин-1 -ил)этанон	М8(Е8+): 703,4 (М+1/.
30	ΤΧοχ ы-нн /Ц к^Ну.0	М8 (Е8+(: 705,4 (М+1)+.	0,041
31	ъ 1 -(4-(5-Изопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил) фениламино)-3метил-1 Н-пиразоло[3,4-сЦпиримидин-биламино)-2-метилфенил)пиперидин-1ил)-2-морфолиноэтанон ΎνΦ . χχοχ Ν'ΝΗ к, м,,..о	М8 (Е8+): 689,4 (М+1/.	0,113
	0 н (4-(5-Изопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил) фениламино)-3метил-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-6иламино)-2-метилфенил)пиперидии-1ил ((пиперидин-4-ил)метанон
32	γΧ Ύ ΧϊΧΧ Ν-ΜΗ	М8 (Е8+): 661,3 (М+1/.
	N Η Азетидин-3-ил(4-(5-изопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)-3метил-1Н-пиразоло[3,4-<1]пиримидин-6иламино)-2-метилфенил)пиперидин-1 ил)метанон
33	V ο,Λΰ	М8 (Е8+): 578,3 (М+1/.	0,038
	1 н н г М6-(2-Изопропокси-5-метил-4(пиперидин-4-ил)фенил)-Я4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-3-метил1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-4>6диамин
34	<ν> -О.....,ογ	М8 (Е8+): 592,3 (М+1/.	0,020
	Ύ М6-(2-Изопропокси-5-метил-4-(1метилпиперидин-4-ил)фен ил)-Ы4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-3-метил’ 1 Н-пиразоло[3,4-<1]пиримидин-4,6диамин

- 39 018282

35	ψ'ΑΑ.ν ΎΓ°Η Υ 2-(4-(5-Изопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)-3метил-1Н-пиразоло[3,4-сЦпиримидин-6иламино)-2-метилфенил)пиперидин-1ил)ацетамид	М8 (Е8+): 634,8 (М+1/.	0,014
36	1 Π'Ύ /ОХ Υ ° хг н γ 2-(4-(5-Изопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фенияамино)-3метнл-1 Н-пиразол0[3,4-с1]пиримидин-6иламино)-2-метилфенил)пиперидин-1 ил)-Ы-метилацетамид	М5 (Е8*·): 648,8 (М+1)+.	0,021
37	с* αν Ύ 2-(4-(5-Изопроп0кси-4-(4-(2(изопропилсульфонил) фениламино)-3метил-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-6иламино)-2-метил фенил) пиперидин-1 ил)этанол	НС1 соль, δ 11,41 (в, 1Н), 9,43 (в, 1Н), 9,31 (в, 1Н), 8,55 (4, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,99 (в, 1Н), 7,85 (аа, ί = 8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,747,70 (т, 1Н), 7,53 (в, 1Н>, 7,36-7,32 (т, 1Н), 6,72 (в, 1Н), 5,99 (в, 1Н), 4,55-4,52 (т, 1Н), 3,53-3,50 (т, 2Н), 3,46-3,42 (т, 1Н), 3,15-3,08 (т, 2Н), 2,96-2,88 (т, 1Н), 2,82 (а, 1 = 4,8Ηζ, ЗН), 2,31 (в, ЗН), 2,17 (в, ЗН), 1,921,81 (т, 4Н), 1,31 (а, 1 = 6,0 Гц, 6Н), 1,16 <а, 1 = 6,8 гц, 6Н). М8 (Е5+): 621,3 (М+1/.	0,011
38	1 в,я с° пт °Чм5б Оу Н 1М6-(2-Изопропокси-4-(1-(2метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-5метилфенил)-Ы4-(2- (изопропилсульфонил)фенил)-3-метил1 Н-пиразоло[3,4-сЦпиримидин-4,6- диамин	М8 (Е8+): 636,3 (М+1/.	0,012
39	1 Н Н Ύ 2-(6-(2-Изопропокси-5-метил-4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)фениламино)-3-метил- 1 Н-пнразоло[3,4’<1]пиримидин-4иламино)-М,Ыдиметилбензолсульфонамид	М8 (Е8+): 593,3 (М+1/.
40	'';Υΐ °т 1Ч6-(2-Изопропокси-5-метил-4-(1метилпиперидин-4-ил)фенил)-3-метил1Ч4-(2-(метилсульфонил) фенил)· 1Нпиразоло[3,4-д]пиримидин-4,6-диамин	М8 (Е8+): 564,3 (М+1/.

- 40 018282

41	А . А ΑνΑ Ύ 2-(Диметиламино)-1-(4-(5-изопропокси4-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино)-3метил-1 Н-пиразоло[3,4-сЦпиримидин-6иламино)-2-метилфенил)пиперидин-1ил)этанон	М5 (Е8+): 663,3 (М+1/.
42	| н н А М6-(2-Изопропокси-5-метил-4-( 1 метилпиперидин-4-ил)фенил)-Ы4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-1Нпиразоло[3,4-<1]пирим идин-3,4,6триамин	М8 (Е8+): 593,3 (М+1/.
43	А V А А А ΑνΑ Ύ Ν6-(2-Η3θπροποκοΗ-4-( 1 -(2метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-5метилфенил)-Ы4-(2- (изопропилсульфонил)фенил)-3-фенил1Н-пиразоло[3,4-<1]пиримидии-4,6- диамин	М8 (Е8+): 698,3 (М+1)+.	0,579
44	А V А . А а АуА 3-Э1ил^6-(2-изопропокси-4-(1-(2метоксиэтил) пиперидин-4-ил)-5метилфенил)-К4-(2- (изопропилсульфонил)фенил)-1Нпиразоло[3,4-с1]пиримидин-4,6-диамин	М8 (Е8+): 650,3 (М+1/.	0,181
45	с А® сААА Ан Н А Ν6-(2-Η3οαροποκοΗ-4-(1 -(2метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-5’ метилфенил)-3-изопропил-М4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-ΊΗпиразоло! 3 ,4-сГ| пиримидин-4,6-диамин	М8 (Е8+): 664,3 (М+1/.
46	аа. о: а °о,>/ ' Н Н А Ы6-(2-Изопропокси-5-метил-4-( 1 -(2(мети л сульфонил )этил)пиперидин-4ил)фенил)-Т44-(2(изопропилсульфонил)фенил)-3-метил1Н-пиразоло[3,4-д]пиримидин-4,6диамин	М8 (Е8+): 688,9 (М+1/.	0,023

- 41 018282

47	А н н Ύ 1-Метилциклопропил 4-(5-изопропокси4-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино)-3 метил-1Н-пиразоло[3,4-(1]пиримидин-6иламино)-2-метилфенил)пиперидин-1 карбоксилат	М8 (Е8+): 675,8 (М+ΐ/.
48	А н н Υ (4-(5-Изопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)-3метил-1 Η-пиразоло [3,4-4]пиримидин-6иламино)-2-метилфенил) пиперидин-1 ил)(пиперидин-1-ил)метанон	М8 (Е8+): 688,8 (М+1/.
49	Ч,„о Υн н Н4-(2-(Изопропилсульфонил)фенил)-М6(2-метокси-5-метил-4-(1метилпиперидин-4'ил}фенил)-3-метил1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидии-4,6диамин	М8 (Е8+): 563,7 (М+1)+.	0,002
50	οσ н н М4-(2-(Изопропилсульфонил)фенил)-Н6(2-метокси-5-метил-4-(пиперидин-4ил)фенил)-3-метил-1Н-пиразоло[3,4сЦпиримидин-4,6-диамин	М8 (Е8+): 549,8 (М+1/.	0,012
51	ГГ°-Ч , Υ н Бензил 4-(5-изопропокси-4-(4-(2(изопропи л сульфонил )фениламино)-3метил-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-6иламино)-2-метилфенил)пиперидин-1карбоксилат	М8 (Е8+); 711,3 (М+1)+.
52	НИН | ρχΝ'^^'ΝΗ! ΎΓ°Η н Ύ 3-(4-(5-Изопропокси-4-(4-(2(изопропнлсульфонил)фениламино)-3метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-6иламино)-2-метилфенил)пиперидин-1ил)пропанамид	М8 (Е8+): 648,8 (М+1/.	0,018
53	и’т а ΎΓΗ н Ύ 1 -(Азетидин-1 -ил)-3-(4-(5-изопропокси4-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино)-3метил-1Н-пиразоло|’3,4-б]пиримидин-6-	М8 (Е8+): 688,9 (М+1/.	0,021

- 42 018282

	иламино)-2“Метилфенил)пиперидин-1 · ил)пропан-1-он
54	Ν'ΝΗ | н V 1 ° 1 3-(4-(5-Изопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)-3метил-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-6иламино)-2-метилфенил)пиперидин-1 ил)-К,Т4-диметилпропанамид	М5 (Е8*): 676,8 (М+1)*.	0,015
55	,ννη | н н 1 ΎΓ Υ 3-(4-(5-Изопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)-3метил-1 Н-пиразоло[3,4-<1]пиримидин-6иламино)-2-метилфенил)пиперидин-1ил)-М-метилпропанамид	МЗ (Е8*): 662,3 (М+1)*.	0,025
56	,он у X 'кВ N Х Н (к)-1,1,1 -Трифтор-3-(4-(5-изопр<шокси4-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино)-3метил-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-6иламино)-2-метилфенил)пиперидин-1ил)пропан-2-ол	М8 (Е8*): 690,8 (М+1)*.	0,105
57	рн А νΧ2 С/νχ_ у=( Ν- \ N ' Н (δ)-1,1 Л-Трифтор-3-(4-(5-изопропокси4-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино)-3метил-1Н-пиразоло[3,4-<1]пиримндиН’6иламино)-2-метилфенил)пиперидин-1ил)пропан-2-ол	М8 (Е8*): 690,8 (М+1)*.	0,087
58	-γΓ°Η Н °γ 1 о т К5-(2-Изопропокси-5-метил-4-(1метилпиперидин-4-ил)фенил)-К7-(2(изопропилсульфонил)фенил)-1 -метил1Н-пиразоло[4, З-д] пиримидин-5,7диамин	М8 (Е8*): 591,3 (М+1)*.
59	αγγΟ н н К4-(2-(Изопропилсульфонил)фенил)’3метил-Н6-(4-(пиперидин-4-ил)фенил)1Н-пиразоло[3,4-д]пиримидин-4,6диамин	М8; т/ζ = 505,6 (М + 1>.	0,017

- 43 018282

60	,0 0¾ 0 0 ίύ.όΡ...... н н 0. И4-(2-(Изопропилсульфонил)фенил)-К6(2-метокси-5-метил-4-(1-(2- (метйЛСульфонил)этил)пиперидин-4ил)фенил)-3-метил-1Н-пиразоло[3,401пиримидин-4,6-диамин	М8: т/ζ = 655,8 (М + 1).	0,043
61	Αθ -> н н Ν6-(4-( 1 -Этилпирролидин-3-ил)феннл)Н4-(2-(изопропилсульфония)фенил)-3метил-1 Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин4,6-диамин	М8: т/ζ = 519,7 (М + 1).	0,010
62	А/ _ <?, °г 8-М4-(2-(Изопропилсульфонил)фенил)К6-(2-изопропокси-5-метил-4-(1-(3- (тетрагидросульфонил)пиперидин-4ил)фенил)-3-метил-1 Н-пиразоло[3,4сЦпирим идин-4,6-диамин	М8: т/ζ = 695,9 (М + 1).	0,019
63	х? <?, °г К-К4-(2-(Изопропилсульфонил)фенил)Н6-(2-изопропокси-5-метил-4-(1-(3(тетрагидросульфонил)пиперидин-4ил)фенил)-3-метил-1 Н-пиразо ло[3,4«Цпиримидин-4,6-диамин	М8: т/ζ = 695,9 (М + 1).	0,018
64	Д-Р X 1 Г» н н л №4-(2-(Изопропилсульфонил)фенил)^6(2-метокси-5-метил-4-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)фенил)-3-метил-1Нпиразоло[3,4-сГ| пиримидин-4,6-диамин	М8: т/ζ = 550,7 (М + 1),	0,006
65	1 ,о . НМ'-' ; 4,00 4,-Х 1 Н Η 1 Ύ 3- (Диметиламино)-1-(4-(5-изопропокси- 4- (4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино)-3метил-1Н-пиразоло[3,4-с!]пиримидин-6иламино)-2-метилфенил)пиперидин-1ил)пропан-1-он	М8: т/ζ = 676,9 (М+ 1).	0,018

- 44 018282

66	! /Р н Ύ 3- (Азетидин-1-ил)-1-(4-(5-изопропокси- 4- (4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино)-3метил-1Н-пиразоло[3,4-8]пиримидин-6иламино)-2-метилфенил)пиперидин-1 ил)пропан-1-он	М8: т/г = 688,9 (М + 1).	0,046
67	Ύ М6-(4-(1-(Этилсульфонил)пиперидин-4ил)-2-изопропокси-5-метилфенил)-К4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-3-метил- 1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-4,6диамин	М5: т/ζ = 669,8 (М + 1).	0,092

Пример 21.

^-(2-Изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-^-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-5метил-7Н-пирроло [2,3-б] пиримидин-2,4-диамин (68)

7Н-Пирроло [2,3-б]пиримидин-2,4-диол он

К 40 г 6-аминопиримидин-2,4-диола (1) (315 ммоль) в 1,0 л воды добавляли 54,3 г №1ОАс (662 ммоль) и 48 мл 2-хлорацетальдегида (50 вес.% в Н₂О, 378 ммоль). Полученную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем медленно добавляли 300 мл 2н. НС1 в Н₂О. Осадок отфильтровывали, промывали Н2О и сушили при 50°С в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.

2,4-Дихлор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин

11,5 г (76 ммоль) 7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2,4-диола (2а) растворяли в 40 мл толуола и медленно при комнатной температуре добавляли 21,3 мл РОС1₃ (229 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С и по каплям добавляли 26,5 мл ОГРЕА (153 ммоль) в течение 2 ч в атмосфере Ν₂. Температуру реакции повышали до 106°С и смесь перемешивали в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в смесь 200 мл ЕЮАс и 300 мл воды, затем отфильтровывали через целит. Водный слой экстрагировали (3x200 мл) ЕЮАс и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, обесцвечивали активированным углем, отфильтровывали через целит и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

5-Бром-2,4 -дихлор-7Н -пирроло [2,3-б] пиримидин

К 935 мг 2,4-дихлор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (3а) (5,0 ммоль) в 100 мл 1,4-диоксана медленно добавляли 256 мкл Вг₂ (5,0 ммоль) при 0°С в течение 10 мин. После перемешивания в течение 30 мин при 0°С реакционную смесь выливали в смесь 150 мл ЕЮАс и 150 мл насыщенного водного раствора №₂8О₃, затем отфильтровывали через целит. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (3x100 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, концентрировали и очи- 45 018282 щали ускоренной колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения.

2,4-Дихлор-5-метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин

1,4 г 5-бром-2,4-дихлор-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина (4) (5,2 ммоль) растворяли в 200 мл ТГФ. После охлаждения до -78°С медленно добавляли 9,75 мл ВиЫ (1,6М раствор в гексане, 15,6 ммоль) в течение 30 мин, затем перемешивали в течение 30 мин при -78°С, затем по каплям добавляли 396 мкл Ме1 (6,24 ммоль) в реакционную смесь в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и гасили добавлением 20 мл насыщенного водного раствора №Н₄С1 при этой температуре. Реакционную смесь затем разделяли между 100 мл насыщенного ЫаНСО₃ и 100 мл Е1ОАс. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали Е1ОАс (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Ыа₂8О₄ и концентрировали с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.

2,4-Дихлор-5 -метил-7 -тозил-7Н-пирроло [2,3 -й] пиримидин

503 мг 2,4-дихлор-5-метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина (5) (2,5 ммоль) и 523 мг ТкС1 (2,75 ммоль) растворяли в 20 мл ДМФА. После охлаждения до 0°С медленно добавляли 200 мг NаΗ (2,75 ммоль) в атмосфере Ν₂. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и гасили добавлением 10 мл 10% водного N^01 при этой температуре, затем экстрагировали Е1ОАс (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили №₂8О₄ очищали ускоренной колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения виде светло-желтого твердого вещества.

2-(Изопропилтио)анилин

К 200 мл раствора 19,9 г 2-аминобензолтиола (7) (159 ммоль) и 17,4 мл 2-йодпропана (175 ммоль) Е1ОН медленно добавляли 23,2 г КО-трет-Ви (207 ммоль) при 0°С в атмосфере Ν₂. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч, затем отфильтровывали через целит и концентрировали. Остаток снова растворяли в 300 мл Е1ОАс, промывали водой и затем насыщенным раствором хлорида натрия, концентрировали и очищали ускоренной колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.

2-Хлор-№(2-(изопропилтио)фенил)-5-метил-7-тозил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин

350 мг 2,4-дихлор-5-метил-7-тозил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина (6) (1,0 ммоль) и 255 мг 2-(изопропилтио)анилина (8) (1,5 ммоль) растворяли в 15 мл ДМФА. Затем медленно добавляли 336 мг КО-трет-Ви (3,0 ммоль) в атмосфере Ν₂. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливали в 100 мл воды и экстрагировали Е1ОАс (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили №₂8О₄ и очищали ускоренной колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

2-Хлор-№(2-(изопропилсульфонил)фенил)-5-метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин

мг тСРВА (0,38 ммоль) медленно добавляли в раствор 94 мг 2-хлор-Ы-(2-(изопропилтио)фенил)5-метил-7-тозил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амина (9) (0,19 ммоль) в 10 мл СНС1₃ при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакцию гасили добавле

- 46 018282 нием 5 мл насыщенного водного раствора Νι^Οβ и полученные два слоя разделяли. Водный слой экстрагировали СН₂С1₂ (3x10 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия и концентрировали. Остаток снова растворяли в 5 мл ΜеΟΗ и к этому раствору добавляли 1,1 мл NаΟΜе (0,5 М раствор в ΜеΟΗ, 0,55 ммоль). Смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли в вакууме и остаток снова растворяли в 20 мл ΕΐΟΑο, промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟз и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Nа₂ЗΟ₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

Ы²-(2-Изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-М⁴-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-5метил-7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-2,4-диамин мг Τ8ΟΗ (0,165 ммоль) добавляли в раствор 20 мг Ы²-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4ил)фенил)-Ы⁴-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-5-метил-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2,4-диамина (0,055 ммоль) и 31,3 мг НС1 соли 2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)анилина (0,11 ммоль) в 0,2 мл 2-пропанола. Реакционную смесь нагревали до 170°С и перемешивали в течение 40 мин при микроволновом излучении. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли в вакууме и остаток снова растворяли в 1 мл ДМСО и очищали ВЭЖХ с массовым распределением с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 22.

2-(4-(5-Изопропокси-4-(4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)-5-метил-7Н-пирроло[2,36]пиримидин-2-иламино)-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)ацетамид (69) мкл Εΐ₃Ν (0,69 ммоль) добавляли в раствор 40 мг Ы²-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4ил)фенил)-Ы⁴-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-5-метил-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2,4-диамина (11) (0,069 ммоль) и 28,5 мг 2-бромацетамида (0,207 ммоль) в 1 мл ДМФА. Реакционную смесь нагревали при 100°С и перемешивали в течение 10 мин при микроволновом излучении. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли в вакууме и остаток снова растворяли в 1 мл ДМСО и очищали ВЭЖХ с массовым распределением с получением указанного в заголовке соединения.

В табл. 3 описаны соединения, которые могут быть получены методиками, описанными выше в примерах, используя подходящие исходные материалы.

- 47 018282

Таблица 3

	Структура	Физ. данные 1Н ЯМР 400 МГи 1ДМСО-46) и/или М8 (т/ζ)	АЬК 1С50 (мкМ)
68	°νΡ пгт °'Λ.ίό 1 Н Н Т М2-(2-Изопропокси-5-метил-4-(пиперидин4-ил)фенил)-К4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-5-метил-7Нпирроло[2,3-с!]пиримидин-2,4-диамин	НС1 соль, (в МеОН64) 6 8,20 (ά, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,84 (4ά, .1 = 8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,76 (з, 1Н), 7,60-7,56 (т, 1Н), 7,32-7,28 (т, 1Н), 6,73 (8, 1Н), 6,68 (д, 7 = 1,2 Гц, 1Н), 4,554,45 (т, 1Н), 3,43-3,40 (т, 2Н), 3,25-3,20 (т, 1Н), 3,11-3,01 (т, 2Н), 2,99-2,95 (т, 1Н), 2,40 (з, ЗН), 2,03 (ε, ЗН), 1,90-1,73 (т, 4Н), 1,23 (ά, 1 = 6,0 Гц, 6Н), 1,14 (ά, I = 6,8 Гц, 6Н). М8 (Е5+): 577,3 (М+1)+.	0,155
69	„ °'Р Ο^ΝΗ2 ° & н 2-(4-(5-Изопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил) фениламино)-5метгил-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-2иламино)-2-метилфенил)пиперидин-1ил)ацегамид	НС1 соль, δ 11,52 (в, 1Н), 9,60 (8, 1Н), 9,17 (8, 1Н), 8,34 (б, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 8,06 (8, 1Н), 7,88 (<М, 7 = 8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,84 (в, 1Н), 7,74 (в, 1Н), 7,73-7,69 (т, 1Н), 7,42-7,38 (т, Ш), 6,86 (8, 1Н), 6,79 (δ, 1Н), 4,58-4,52 (т, 1Н), 3,93 <8, 2Н), 3,583,50 (т, 2Н), 3,47-3,40 (т, 1Н), 3,28-3,16 (т, 2Н), 2,96-2,88 (т, 1Н), 2,43 (з, ЗН), 2,12-2,00 (т, 5Н), 1,86-1,80 (т, 2Н), 1,32 (а, 7 = 6,0 Гц, 6Н), 1,15 (а, 7 = 6,8 Гц, 6Н). М8 (Е8+): 634,3 (М+1)+.	0,007
70	О, Р ' н н г	НС1 соль, δ 11,41 (8, 1Н), 9,43 (8, 1Н), 9,31 (з, 1Н), 8,55 (4, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,99(8, 1Н), 7,85 (НН, 7 = 8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,74-7,70 (т, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 7,36-

- 48 018282

	Н2-(2-Изопропокси-5-метил-4-(1метилпиперидин-4-ил)фенил)-№4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-6-метил-7Нпирроло[2,3-4]пиримидин-2,4-диамин	7,32 (ш, 1Н), 6,72 (з, 1Н), 5,99 (з, 1Н), 4,554,52 (т, 1Н), 3,53-3,50 (т, 2Н), 3,46-3,42 (т, 1Н), 3,15-3,08 (т, 2Н), 2,96-2,88 (т, 1Н), 2,82 (4, 3 = 4,8Ηζ, ЗН), 2,31 (з, ЗН), 2,17(5, ЗН), 1,92-1,81 (т, 4Н), 1,31 (ά, 3 = 6,0 Гц, 6Н), 1,16(4,3 = 6,8 Гц, 6Н). М8 (Е8+): 591,8 (М+1)+.
71	ΓϊΥ 2-(4-(5-Изопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)-6метил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-2иламино)-2-метилфенил)пиперидин-1ил)ацетамид	НС1 соль, δ 11,35 (з, 1Н), 9,41 (з, 1Н), 9,37 (з, 1Н), 8,60 (4, ί = 8,0 Гц, 1Н), 8,01 (з, 1Н), 7,99 (з, 1Н), 7,85 (44,3 = 8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,76 (з, 1Н), 7,73-7,69 (т, 1Н), 7,44 (з, 1Н), 7,337,30 (т, 1Н), 6,77 (з, 1Н), 5,98 (з, 1Н), 4,584,51 (т, 1Н), 3,93 (з, 2Н), 3,53-3,50 (т, 2Н), 3,46-3,42 (т, 1Н), 3,27-3,16 (т, 2Н), 2,97-2,91 (т, 1Н), 2,32 (з, ЗН), 2,18 (з, ЗН), 2,10-1,99 (т, 2Н), 1,87-1,84 (т, 2Н), 1,33 (4,1 = 6,0 Гц, 6Н), 1,16 (4, 3 = 6,8 Гц, 6Н). М8 (Е8+): 634,3 (М+1)+.
72	°.ζ,0 Ύ 2-(4-(5-Изопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)-6метил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-2иламино)-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)-	НС1 соль, δ 11,36(5, 1Н), 9,54 (з, 1Н), 9,37 (з, 1Н), 8,59 (4,3 = 8,0 Гц, 1Н), 8,51-8,48 (т, 1Н), 8,01 (з, 1Н), 7,85 (44, 3 = 8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,73-7,69 (т, 1Н), 7,44 (з, 1Н), 7,34-7,29 (т, 1Н), 6,77 (з, 1Н), 5,98 (з, 1Н), 4,58-4,51
	Ν-метилацетамид	(т, 1Н), 3,93 (з, 2Н), 3,53-3,50 (т, 2Н), 3,46-3,42 (т, 1Н), 3,27-3,16 (т,2Н), 2,97-2,91 (т, 1Н), 2,70 (4,Д = 4,8 Гц, ЗН), 2,31 (з, ЗН), 2,17 (з, ЗН), 2,10-1,99 (т, 2Н), 1,87-1,84 (т, 2Н), 1,32 (4, 3 = 6,0 Гц, 6Н), 1,16(4, 3 = 6,8 Гц, 6Н). М8 (Е8+): 648,3 (М+П-Н
73	V -а А- <ун н 5-Бром-1Ч2-(2-изопропокси-5-метил-4(пиперидин-4-ил)фенил)-1Ч4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-7Нпирроло[2,3-4]пиримидин-2,4-диамин	ТФУК соль, δ 12,11 (з, 1Н), 9,31 (з, 1Н), 8,498,46 (т, 1Н), 8,33 (4, Л = 8,0 Гц, 1Н), 8,208,10 (т, 1Н), 7,82-7,80 (т, 2Н), 7,67-7,63 (т, 1Н), 7,42 (з, 1Н), 7,337,30 (т, 1Н), 6,65 (5, 1Н), 6,33(5, 1Н), 5,69 (», 1Н), 4,55-4,42 (т, 1Н), 3,53-3,50 (т, 1Н), 3,35-3,25 (т, 2Н), 2,94-2,98 (т, 2Н), 2,92-2,89 (т, 1 Н), 2,05 (8, ЗН), 1,80-1,65 (т, 4Н), 1,21 (4, 3 = 6,0 Гц, 6Н), 1,06 (4, 3 = 6,8 Гц, 6Н). М8 (Е8+): 641,1 (М+1)+.
74	оУ г 5,6-Дибром-1Ч2-(2-изопропокси-5-метил-4(пиперидин-4-ил)фенил)-М4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-7Нпирроло[2,3-4]пиримидин-2,4-диамин	ТФУК соль, δ 12,55 (δ, ΙΗ), 9,10 (δ, ΙΗ), 8,498,46 (т, ΙΗ), 8,18 (4, Л = 8,0 Гц, 1Н), 8,168,11 (т, 1Н), 7,79 (44, 1= 8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,75 (δ, 1Н), 7,63-7,59 (т, 1Н), 7,48 (5, 1Н), 7,33-7,29 (т, 1Н), 6,64 (δ, 1Н), 4,45-4,42 (т, 1Н), 3,70-3,65 (т, 1Н), 3,35-3,25 (т, 2Н), 3,00-2,90 (т, 2Н),

- 49 018282

		2,90-2,84 (т, 1Н), 2,01 (з, ЗН), 1,76-1,67 (т, 4Н), 1,20(4,1 = 6,0 Гц, 6Н), 1,09 (ά, 1 = 6,8 Гц, 6Н). М5 (Е8+): 719,1 (М+1)+.
75	Ύ 2-(4-(4-(5-Бром-4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)-7Нпирроло[2,3-с!]пирим:идин-2-иламино)-5изопропокси-2-метилфенил)пиперидин-1 ил)ацетамид	ТФУК соль, 8 12,11 (з, 1Н), 9,35 (з, 1Н), 9,31 (в, 1Н), 8,33 (4,1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,92 (з, 1Н), 7,82-7,80 (ш, 2Н), 7,68-7,63 (т, 2Н), 7,43 (з, 1Н), 7,33-7,30 (т, 1Н), 6,69 (5, 1Н), 6,33 (з, 1Н), 4,47-4,44 (т, 1Н), 3,85 (з, 2Н), 3,533,50 (т, 2Н), 3,39-3,34 (ш, 1Н), 3,16-3,09 (т, 2Н), 2,88-2,82 (т, 1Н), 2,05 (з, ЗН), 1,99-1,92 (т, 2Н), 1,78-1,75 (т, 2Н), 1,23 (4, 1 = 6,0 Гц, 6Н), 1,06 (4, 1 = 6,8 Гц, 6Н). М8 (Е8+): 698,2 (М+1)+.
76	1 н н Ύ Ю-(2-Изопропокси-5-метил-4-( 1 метилпиперидин-4-ил)феннл)-Н4-(2(изопролилсульфонил)фенил)-5-метил-7Нпирроло[2,3-д]пиримидин-2,4-Диамин	НС1 соль, δ 11,31 (з, 1Н), 9,88 (з, 1Н), 9.13 (з, 1Н), 8.39 (4,3 = 8.0 Гц, 1Н), 7,92 (з, 1Н), 7,85 (44, 3 = 8,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,72-7,68 (т, 1Н), 7,39-7,35 (т, 1Н), 6,84 (з, 1Н), 6,74 (з, 1Н), 4,55-4,45 (т, 1Н), 3,49-3,42 (т, ЗН), 3,15-3,07 (т, 2Н), 2,95-2,85 (т, 1Н), 2,78 (4,1 = 4,8 Гц, ЗН), 2,42 (з, ЗН), 2,07 (з, ЗН), 1,95-1,85 (т, 4Н), 1,29(4,1 = 6,0 Гц, 6Н), 1,15 (4,1 = 6,8 Гц, 6Н). М8 (Е8+): 591,3 (М+1)+.	0,009
77	1 Ч ,р С , ОА Ύ Ш-(2-Изопропокси-4-(1 -(2метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-5‘ метилфенил)-М4-(2- (изопропилсульфонил)фенил)-5-метил-7Нпирроло[2,3-6]пиримидин-2,4-диамин	НС1 соль, 5 11,38(3, 1Н), 9,80 (з, 1Н), 9,14 (з, 1Н), 8,37(4,1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,89(3, 1Н), 7,86 (44, 3 = 8,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,72-7,68 (т, 1Н), 7,39-7,35 (т, 1Н), 6,84 (в, 1Н), 6,76 (в, 1Н), 4,55-4,45 (т, 1Н), 3,73-3,71 (т, 2Н), 3,58-3,55 (т, 2Н), 3,47-3,40 (т, 1Н), 3,34 (з, ЗН), 3,32-3,27 (т, 2Н), 3,16-3,06 (т, 2Н), 2,96-2,87 (т, 1Н), 2,42 (5, ЗН), 2,06 (3, ЗН), 2,04-1,97 (т, 2Н), 1,86-1,82 (т, 2Н), 1,30 (4,1 = 6,0 Гц, 6Н), 1,15 (4, 3 = 6,8 Гц, 6Н). М8 (Е8+): 635,3 (М+1)+
78	0<γ>·ΝΗ 4¾ 1 н н Ύ 2-(4-(5-Изопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)-5метил-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-2иламино)-2-метил фенил )пилеридин-1-ил)Ν-метилацетамид	НС1 соль, δ 11,71 (з, 1Н), 9,83 (з, 1Н), 9,21 (з, 1Н), 8,70-8,64 (т, 1Н), 8,27 (4, 3 = 8,0 Гц, 1Н), 7,88 (44, 1 = 8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,77 (з, 1Н), 7,73-7,69 (т, 1Н), 7,42-7,38 (т, 1Н), 6,86 (з, 1Н), 6,79 (з, 1Н), 4,58-4,52 (т, 1Н), 3,93 (з, 2Н), 3,56-3,48 (т, 2Н), 3,47-3,40 (т, 1Н), 3,28-3,16 (т, 2Н), 2,96-2,88 (т, 1Н), 2,68 (4,1 = 4,8 Гц, ЗН), 2,42 (з, ЗН), 2,12-2,00 (т, 5Н), 1,86-1,80 (т, 2Н), 1,30 (4, 3 = 6,0 Гц, 6Н), 1,14(4,3 = 6,8 Гц, 6Н). М5 (Е8+): 648,3 (М+1)+.

- 50 018282

79		НС1 соль, 8 11,34(5,	0,006
	СОАаГ	1Н), 9,68 (з, 1Н), 9,13 (8, 1Н), 8,39 (4, 3 = 8,0 Гц, 1Н), 7,91 (5, ΙΗ),
	^Υιΐ ΊΙ ТЛ	7,86 (44,1 = 8,0, 1,6
		Гц, 1Н), 7,73-7,68 (т,
	Υ й Ν и	1Н), 7,39-7,35 (т, 1Н),
	Ύ	6,84 (з, 1Н), 6,77 (з,
	2-(4-(5-Изопропокси-4-(4-(2-	1Н), 4,55-4,45 (т, 1Н),
	(изопропилсульфонил)фениламино)-5-	3,82-3,/8 (т, 2Н),
	метил-7Н-ттирроло[2,3-с1] пиримидин-2-
	иламино)-2-метилфенил)пиперидин-1ил)этанол	3,20-3,15 (т, 2Н), 3,15-3,05 (т, 2Н), 2,98-2,88 (т, 1Н), 2,42 (8, ЗН), 2,07 (5, ЗН), 2,06-2,00 (т, 2Н), 1,86-1,82 (т, 2Н), 1,30 (4, Д = 6,0 Гц, 6Н), 1,15 (4, Д = 6,8 Гц, 6Н). N48 (Е8+): 621,3 (М+1)+.
80	,°н	М8 (Е8+): 675,8	0,163
	€	(М+1)+.
	/Анн о
	N
	(К)-1,1,1 -Трифтор-3-(4-(5-изопропокси-4(4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)5-метил-7Н-пирроло[2,3-<1]пиримидин-2иламино)-2-метилфенил)пиперидин-1ил)пропан-2-ол
81	рн	М8 (Е8+): 675,8	0,102
	РУ· р	(М-Н)-Н
	у£он о С —( Η '
	(8)-1 ДЛ-Трифтор-3-(4-(5-изопропокси-4- (4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)-
	5-метил-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-2иламино)-2-метилфенил)пиперидин-1 ил)пропан-2-ол

Пример 23.

№-(2-Изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-^-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-5,7-диамин (пример 82)

5-Амино-1 -(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид

РЫВ

Смесь 1-(азидометил)-4-метоксибензола (5 г) и 2-цианоацетамида (5 г) добавляли к раствору этоксида натрия (полученного из 1,6 г натрия в 100 мл этанола). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растворяли в воде (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток перекристаллизовывали из горячей воды с получением целевого продукта 5-амино-1-(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида.

Е8М8 рассчит. для СцН₁₃^О₂ (т/ζ): 247,1; обнаруж. (М+Н⁺): 248,1.

- 51 018282

3-(4-Метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-5,7-диол

РМВ

К раствору 5-амино-1-(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (0,9 г) и диэтилкарбоната (1,2 мл) в ТГФ (30 мл) добавляли трет-бутоксид калия (1,2 г). Смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 6 ч. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (20 мл) и реакционную смесь концентрировали до объема около 20 мл. Смесь нейтрализовали 1н. НС1 до значения рН 6 и отфильтровывали. Твердое вещество собирали и промывали водой и сушили на воздухе с получением целевого продукта.

Ή ЯМР (400 МГц, МеОО-й₄): δ 7,24 (й, 2Н), 7,21 (т, 1Н), 6,92 (й, 2Н), 6,88 (т, 1Н), 5,52 (к, 2Н), 3,78 (к, 3Н) ррт;

Е8М8 рассчит. для С1₂Н_П^О₃ (т/ζ): 273,0, обнаруж. (М+Н⁺): 274,0.

5,7-Дихлор-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин сг

РМВ

Смесь 3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-5,7-диола (0,8 г), оксихлорида фосфора (3 мл) и коллидина (2,1 мл) нагревали при 120°С в течение 3 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли ледяную воду и смесь экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Органические слои объединяли, промывали водой и сушили сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении и сырой 5,7-дихлор-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

5-Хлор-№(2-(изопропилтио)фенил)-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7 амин рмв

Раствор 5,7-дихлор-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (0,03 г) и 2-(изопропилтио)анилина (0,1 г) в диоксане (10 мл) нагревали при 100°С в течение 10 ч. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат (20 мл). Смесь промывали насыщенным рас твором бикарбоната натрия (10 мл) и сушили сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный остаток очищали на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан =1:10) с получением целевого продукта.

Е8М8 рассчит. для С₂1Н₂1СШ₆О8 (т/ζ): 440,1; обнаруж. (М+Н⁺): 441,1. 5-Хлор-№(2-(изопропилсульфонил)фенил)-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5й] пиримидин-7 -амин

РМВ

К раствору 5-хлор-№(2-(изопропилтио)фенил)-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин-7-амина (0,1 г) в дихлорметане (25 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (77%, 230 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли дихлорметан (20 мл) и смесь промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и сушили сульфатом натрия.

Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный остаток очищали на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 1:3) с получением чистого целевого продукта.

Ή ЯМР (400 МГц, ацетон-й₆): δ 10,81 (к, 1Н), 8,82 (й, 1Н), 7,96 (й, 1Н), 7,82 (йй, 1Н), 7,48 (йй, 1Н), 7,42 (й, 2Н), 6,92 (й, 2Н), 5,82 (к, 2Н), 3,91 (к, 3Н), 3,68 (т, 1Н), 1,36 (й, 6Н) ррт;

Е8М8 рассчит. для С₂1Н₂₁СШ₆О₃8 (т/ζ): 472,1, обнаруж. (М+Н⁺): 472,2. №-(2-Изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-^-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-5,7-диамин (пример 87).

Раствор 5-хлор-№(2-(изопропилсульфонил)фенил)-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин-7-амина (10 мг) и 2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)анилина (7 мг) в 2 М

- 52 018282

НС1/диоксан (2 мл) закрывали в колбе под давлением и нагревали при 110°С в течение 2 дней. Смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в трифторуксусной кислоте (2 мл) и нагревали при 80°С в течение 2 ч. Трифторуксусную кислоту удаляли и полученный продукт очищали препаративной ЬС-М8 с получением целевого продукта.

Ή ЯМР (400 МГц, МеОО-ά.-ι): δ 8,67 (ά, 1Н), 7,98 (т, 2Н), 7,74 (ΐ, 1Н), 7,43 (ΐ, 1Н), 6,82 (8, 1Н), 4,61 (т, 1Н), 3,57 (т, 2Н), 3,38 (т, 1Н), 3,18-3,24 (т, 2Н), 2,26 (8, 3Н), 2,03 (т, 2Н), 1,82-1,93 (т, 2Н), 1,41 (ά, 6Н), 1,31 (ά, 6Н) ррт;

Е8М8 рассчит. для С₂₈Н₃₆^О₃8 (т/ζ): 564,2 (М+Н⁺), обнаруж.: 565,2.

Пример 24.

^-(2-Изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)-^-(2-(изопропилсульфонил)фенил)7-метил-7Н-пурин-2,6-диамин (пример 89)

2-Хлор-№(2-(изопропилсульфонил)фенил)-7-метил-7Н-пурин-6-амин

Суспензию МСРВА (2,2 экв.) добавляли в раствор 2-хлор-№(2-(изопропилтио)фенил)-7-метил-7Нпурин-6-амина (1 экв.) в СНС1₃ (2 мл/ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакцию гасили добавлением 5 мл насыщенного водного раствора №ь8О₃ и полученные два слоя разделяли.

Водный слой экстрагировали СН₂С1₂ и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия и концентрировали. Полученный остаток очищали ускоренной колоночной хроматографией с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества.

^-(2-Изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)-^-(2-(изопропилсульфонил)фенил)7-метил-7Н-пурин-2,6-диамин.

К суспензии 2-хлор-№(2-(изопропилсульфонил)фенил)-7-метил-7Н-пурин-6-амина (1 экв.) в изопропаноле добавляли 2-изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)анилин (1 экв.) и 4-метилбензолсульфоновую кислоту (1 экв.). Суспензию перемешивали при 150°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и растворитель упаривали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта в виде смолистого твердого вещества.

В табл. 4 описаны соединения, которые могут быть получены методиками, описанными выше в примерах, используя соответствующие исходные материалы.

- 53 018282

Таблица 4

	Структура	Физ. данные 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО<16) и/или М8 (т/ζ)	АЬК 1С50 (мкМ)
82	ΎΓ Ύ М5-(2-Изопропокси-5-метил-4-(пилеридин-4ил)фенил)-М7-(2-(изонропилсульфонил) фенил)ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-<11пиримидин-5,7-диамин	М8 (Е8+): 564,7 (М+1)+.
83	Ν-ΝΗ | ν'' ΎΓ ν Ν 5 -(2-Изопропокси-5-метил-4-( 1 -метилпипери дин4-ил)фенил)-Н7-(2-(изопропилсульфонил)фенил)ЗН-[ 1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин-5,7-диамин	М8 (Е8+): 578,7 (М+1)+.	0,048
84	Ν”ΝΗ I < ΎΓ° V М5-(4-(1-Этилпиперидин-4-ил)-2-изопропокси-5метилфенил)-\7-(2-(изопропилсульфонил)фенил)ЗН-[1,2,31триазоло[4,5-<11пиримидии-5,7-диамин	М8 (Е8+): 592,7 (М+1)+.	0,039
85	Η-ΝΗ | γΓ° 1Ч7-(2-(Изопропилсульфонил)фенил)-№-(2метокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-3 Н- [1,2,31триазоло[4,5-с1]пиримидин-5,7-диамин	М8 (Е8+): 536,6 (М+1)+.
86	ΎΓ°Η н Ύ ^-(2-Изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4ил)фенил)-К7-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-2Н[1,2,3]триазоло[4,5-4]пиримидин-5,7-диамин	М8 (Е8+): 564,7 (М+1)+.
87	ην~ν I т<гн н °г К5-(4-(1-Этилпиперидин-4-ил)-2-изопропокси-5метилфенил)-Ы7-(2-(изопропилсульфонил)фенил)2Н-[1,2,31триазоло[4,5-<1]пиримидин-5,7-диамин	М8 (Е8+): 592,7 (М+1)+.
88	ΗΗ-Ν I Γ^ΝΗ Ο,Χςψ0 -г4=он н X |ό К7-(2-(Изопропилсульфонил)фенил)-М 5-(2метокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-2Н- [1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин-5,7-диамин	М8 (Е5+): 536,6 (М+1)+.
89	/=н I γΓ <γ Н2-(2-Изопропокси-5-метил-4-( 1 -метилпиперидин- 4-ил)фенил)-Ы6-(2-(изопропилсульфонил)фенил)- 7-метил-7Н-пурин-2,6-диамин	М8 (Е8+): 591,7 (М+1)+.

- 54 018282

Анализы.

Соединения настоящего изобретения могут оцениваться на их способность ингибировать ЛЬК с помощью описанных ниже анализов, а также других анализов, известных из предшествующего уровня техники.

Наборы клеточных линий Ва/Р3 и реагенты.

Ва/Р3 представляет собой 1Ь-3-зависимую про-В-лимфомную клеточную линию мыши. Родительские клетки Ва/Р3 использовали для получения набора сублиний, пролиферация и выживаемость которых делает их 1Ь-3-независимыми стабильной трансдукцией с индивидуальными тирозинкиназами, активированными слиянием с аминоконцевой частью Те1 (аминокислоты 1-375) или ВСК. Для получения Ва/Р3 клеточных линий, трансформированных слияниями с Те1-тирозинкиназой (ТК), родительские клетки Ва/Р3 заражали ретровирусом, закрывающим каждый киназный домен, и подвергали пуромициновой селекции и удалению 1Ь-3 с получением 1Ь-3-независимых трансформированных Ва/Р3 клеток.

Каждую трансформированную клетку Ва/Р3 культивировали в среде КРМ1-1640 (61Ьсо С.’а1 #11875093, Саг1кЬай, Канада) с 10% ΡВδ (Нус1опе Са1 #δν30014,03, Ьодап, ИТ), 4,5 г/л глюкозы (δίβΐη;·ι #65400, δΐ. Ьошк, МО), 1,5 г/л бикарбоната натрия (Вю\\!Ш1акег #17-613Ε, \¥а1кегкуШе, ΜΌ) и Репитер (61Ьсо #10378-016, Саг1кЬай, Канада). Клетки разделяли дважды в неделю.

Анализ на ингибирование жизнеспособности клеток Ва/Р3.

Активность тестируемых соединений в отношении различных Те1-ТК трансформированных Ва/Р3 линий определяли следующим образом. Экспоненциально выращенные клетки ВаР3 Те1-ТК разбавляли свежей средой до 75,000 клеток/мл и высаживали в 384-луночные планшеты (3750 клеток/лунка) по 50 мкл/лунка, используя жидкостной диспенсер цРШ (ВюТек, ХУтооккг νΓ, США). По две планшеты проводили для каждой клеточной линии. Тестируемые и контрольные соединения серийно разбавляли ДМСО и помещали в полипропиленовую 384-луночную планшету. 50 нл соединения переносили в планшеты для анализа, используя моделировочный пин, и планшеты инкубировали при 37°С (5% СО₂) в течение 48 ч. Добавляли 25 мкл Вгщ111-61о (Рготеда, Майкоп, У1, США) и люминесценцию количественно определяли с помощью Апа1ук1 6Т (Регкт Ε1ιικγ, Уе11ек1еу, МА). Обычное программное обеспечение для построения кривых использовали для получения логарифмической кривой процента клеточной жизнеспособности как функции логарифма концентрации ингибитора. Значение 1С₅₀ выражали как концентрацию соединения, необходимую для снижения клеточной жизнеспособности до 50% при контроле ДМСО. Родительские клетки Ва/Р3, которые поддерживали и культивировали в присутствии 1Ь-3 (1 нг/мл конечная конц.), разбавляли свежей средой, содержащей 1Ь-3 (1 нг/мл конечная конц.), до 75,000 клеток/мл, затем проводили ту же методику, как описано выше.

Клеточный анализ с Каграк 299.

Люциферизованный Каграк 299 (Каграк 299-Ьис) получали, инфицируя ретровирусный кодирующий ген люциферазы, и культивировали в среде КРМ1-1649 с 10% ΕВδ, 1% Ρ/δ/Β-61π. На день 1 клетки высаживали и суспендировали с плотностью 150,000 клеток/мл (количество клеток измеряли, используя ^Се11 (ВО). Клетки переносили из разбавленной суспензии в 384-луночную планшету для анализа объемом 50 мкл, используя цРШ (Вю-ТНК). Серийно разбавленные соединения (в ДМСО) переносили в планшету, используя наконечник 50 нл. Планшеты для анализа инкубировали при 37°С в течение 48 ч. На день 4 добавляли 25 мкл/лунка Вгщ111-61о реагента (Рготеда), используя цРШ (Вю-ТНК). Через 30 мин сигнал люциферазы измеряли, используя Апа1ук1 6Т без установки определения люминесценции.

Ферментативный анализ с НТКР.

16Р-1К и ΙΝδΡ (инсулиновый рецептор) получали от Ирк1а1е. Получали следующие реагенты: 10х киназный буфер (КВ) (200 мМ Тпк (рН 7,0), 100 мМ МдС1₂, 30 мМ МпС1₂, 50 нМ NаVΟ₄), 10 мМ АТФ, 100 мг/мл БСА, 0,5 М БЭТА, 4 М КТ. Ргох1р1а!е-384 от Регк|п-Б1тег использовали для подготовки анализа. Все реагенты НТКР, включая субстрат (биотин-поли-6Т (616Т0ВЬВ), МаЬ РТ66-К, (61Т66КЬВ), стрептавидин-ХЬ^еп1 (61ШАХЬВ)) получали от Οδ-υδ, 1пс.

Смесь субстрат/АТФ получали добавлением АТФ (конечная концентрация 3 мкМ) и биотинилированного поли-6Т (конечная концентрация 10 нг/мкл) в 1х КВ и переносили в Ргох1р1а1е-384 по 5 мкл/лунка, используя цРШ (Вю-ТНК). Серийно разбавленные соединения (в ДМСО) переносили в планшету, используя наконечник 50 нл. 5 мкл полученной ферментативной смеси (фермент (конечная концентрация 5 нг/мкл), смешанный с БСА и ОТТ в 1х КВ) добавляли для инициирования киназной реакции, используя цРШ (Вю-ТВК). Планшету для анализа инкубировали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь для определения получали добавлением МаЬ РТ66-К и стрептавидина-ХЬ™¹ в раствор 0,5х КВ, содержащий КР (конечная концентрация 125 мМ), НЭТА (конечная концентрация 50 мМ) и БСА (конечная концентрация 100 мкг/мл). После окончания реакции добавляли 10 мкл смеси для определения и инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре, затем проводили измерения. Сигнал НТКР определяли, используя Апа1ук1-6Т (то1еси1аг йупатю).

- 55 018282

Репортерный анализ на клетках И2О8, используя КЕ1-рСЬ3 для ЮР1-83-5 или ΙΝ8Κ-83-5.

Высаживали 10 М клеток/Т175 Р1а8к в Мс-Соу 10% РВ8 и через 4 дня среду удаляли и добавляли свежую среду. На следующий день (5 дней после высаживания) трипсинизованные клетки промывали один раз РВ8. затем повторно суспендировали клетки в среде Мс-Соу 4% делипидизированной сыворотки с Р/8/С. Клетки количественно подсчитывали и разбавляли до 400000 клеток/мл.

Для 95 мл клеток (400000 клеток/мл (40М)), получая следующую смесь ДНК/Ридеие6: 5 мл среды Мс-Соу без сыворотки; 120 мкг смеси ДНК (20 мкг ЮР-1К-83-5 или ΙΝ8Β-83-5+100 мкг КЕ1-рСЬ3) и 240 мкл реагента Ридепе6. Инкубировали смесь ДНК/Ридеие6 в течение 15 мин, затем добавляли ее к клеткам в 4% делипидизированной сыворотки. Переносили 50 мкл/лунка в 384-луночную планшету. Через 22-24 ч добавляли 50 нл серийно разбавленных соединений, используя пипетку с наконечником. Через 30 мин добавляли 2 мкл 26Х ЮР-1 (или 100Х инсулин) дозы, разбавленной в Мс-Соу 4% делипидизированной сыворотки, используя цРШ. Через 30 ч добавляли 25 мкл 100% Ьпд111-§1о и считывали на Лпа1у81-СТ для измерения люминесценции.

Следует понимать, что описанные здесь примеры и варианты осуществления приведены только в целях иллюстрации и что различные модификации или изменения в его сущности предполагаются специалистом в данной области техники и включены в объем и сущность данного изобретения и объем прилагаемой формулы изобретения. Все приведенные здесь публикации, патенты и заявки на патенты включены во всех целях в качестве ссылки.

Claims (18)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (1) или его физиологически приемлемая соль, где К¹ и К² представляют собой Н;

   К³ представляет собой галоген;

   К⁴ представляет собой Н;

   альтернативно, К³ и К⁴ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 5-6-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома азота и необязательно замещенное 1-2 группами К¹⁰, где К¹⁰ представляет собой галоген, С1_-6алкил, фенил или ΝΡ²;

   К⁵ представляет собой С1_-6алкил или С1_-6алкоксигруппу;

   К⁷ представляет собой 8(О)0-2К¹⁹ или 8(О)2НКК²⁰, где К¹⁹ и К²⁰ независимо представляют собой С1_-6алкил или галогензамещенный С1_-6алкил или К²⁰ представляет собой Н;

   К⁹ представляет собой -Ь-СК(ОК¹⁷)-С1Р(21+1), где ΐ имеет значение 1-3; -Ь-8(О)2К¹⁸, -Е-8(О)2НКВ¹⁷, -Е-8(О)2МЕ(СК²)рНк(К¹⁷), -Е-8(О)2НК(СК²)_рОК¹⁷ или радикал, выбранный из формул (а), (Ь), (с) или (б):

   _Р11 _Κ12 К15 К¹¹ К¹² ν^ΐ>Μ'^{Κ16 302} °

   Л ЕРц14 ₁₂ /Д _Р13 р14

   О О о (а) (Ъ) (с) (<1) где К¹¹, К¹², К¹³, К¹⁴, К¹⁵ и К¹⁶ независимо выбраны из Н или С1_-6алкила или

   К¹¹ и К¹², К¹² и К¹⁵, К¹⁵ и К¹⁶, К¹³ и К¹⁴ или К¹³ и К¹⁵ вместе с атомами углерода и/или азота, к которым они присоединены, могут образовывать 3-7-членное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из Ν и О;

   Ь представляет собой (СК²)_1-4 или связь;

   каждый К и К¹⁷ независимо представляют собой Н или С_1-6алкил;

   К¹⁸ представляет собой С_!-6алкил;

   р имеет значение 2-4.
2. 2. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу (3) где К³ представляет собой галоген;

   альтернативно, К³ и К⁴ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовы

   - 56 018282 вать 5-6-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома азота и необязательно замещенное 1-2 группами К¹⁰;

   К^5а и К^5Ъ независимо представляют собой С^алкил или С^алкоксигруппу;

   К⁷ представляет собой 8(О)о_-2К¹⁹;

   К¹, К², К⁴, К⁹, К¹⁰ и К¹⁹ являются такими, как определено в п.1.
3. 3. Соединение по п.2, где К^5а представляет собой метоксигруппу или изопропоксигруппу и К^5Ъ представляет собой метил.
4. 4. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу (3Α), (3В), (3С) или (3Ώ):

   где К^5а представляет собой метоксигруппу или изопропоксигруппу;

   К^5Ъ представляет собой метил;

   К , К , К и К независимо представляют собой Н или С^алкил;

   К^10а, К^10с, к¹⁰⁶ и К^10д независимо представляют собой Н, галоген, С^алкил, ΝΚ² или фенил;

   К¹, К², К⁷, К⁹ и К являются такими, как определено в п.1.
5. 5. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:

   - 57 018282

   I -(4-(4-(5-хлор-4-(2(изопрогтилсульфонил)фениламино) пиримидин-2-илам ино)-5-изопропокси-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)*2(диметилам ино)этанон

   1 -(4-(4-(5-хлор-4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) пиримидин-2-иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1-ил)-2(диметиламино)этанон

   -'^Ν·-Χο

   1-(4-(4-(5-хлор-4-(2(дифторметилсульфонил)фениламино) пиримидин-2-иламино)-5-изопропокси-2мет ил фенил )пиперидин-1-ил)-2(диметилам ино)уганон

   ОО

   5-хлор-М2-(2-нзопропокси-5-метил-4-(1>(2' (метилсульфонил)этил)пиперидин-4ил)фенил)-К4-(2(изо пропил сульфонил)фенил)пиримидия2,4-диамин (/?)-3-(4-(4-(5-хлор-4-(2(изопропилсульфонил)фениламинй) пиримидин-2-иламино)-5-изопропокси-2метил фенил )пиперидин-1 -ил)-1,1,1трифторпропан-2-ол

   2-ил)метанон

   - 58 018282 (изопропилсульфоннл)фенил амино) пиримидин-2-иламино)-5-изопропокси-2· метилфенил)пиперидин-1 -ил)-1,1,1трифторпропан-2-ол (изопропилсульфонил)фениламино) пиримидин-2-иламино)-5-изопролокси-2метилфенил)пигтеридин-1 -ил)(пирролидин2-ил)метанон (дифторметилсульфонил)фениламино) пирнмндин-2-иламино)-5-изопр01ТОКСи-2метилфенил)пилеридин-1-ил)(пирролидин2-ил)метанон

   2-(диметилам и но)-1-(4-(5-изопропокси-4(4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)1 Н-пйразоло[3,4-с1]пиримидин-
6. 6-иламино)·

   2-метилфенил)пиперидин*1-ил)этанон

   1,1,1 трнфтор-3-(4-(5-изопропокси-4-(4-(2 (изопропилсульфонил)фениламино)-1Нпиразоло[3,4-0]пиримидин-6-иламино)-2метилфенил)пиперидин- 1-ил)пропан-2-ол

   - 59 018282

   23 рн 'Ν Η

   1,1,1-трифтор-3-(4-(4-(4-(2(изопропилсульфонил)фенил амино) -1Н-пиразоло[3,4-<1]пиримидин-6иламино)-5-метоксИ’2>

   метилфенил)пиперидин-1ил)пропан-2-ол

   2’(диметиламино)-1»(4-(4-(4-(2(изопропилсульфонил)феннламино) -3-метил-1Н-пиразоло[3,4с!]пиримидин-6-илам ино)-5метокси’2-метилфенил)пиперидин· 1-ил)этанон

   2-(диметиламино)-1-(4-(5изопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фенил амино) -3-метил-1Н-пиразоло[3,4<1]пиримидин-6-иламино}“2метилфенил)пиперидин-1-ил)этанон

   - 60 018282

   1-(4-(5-изопропоксИ'4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) -3-метил-1 Н-пиразоло(3,4· с!]пиримндин-6-иламино)-2метилфенил)пиперидин-1*ил)-2· (1 Н-пиразол-1 -ил)этанон

   2-(1Н-имидазол-1-ил)-1-(4-(5изопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фенил амино) -3-метил·1 Н-лиразоло[3,4· 0)пйримидин-6-иламнно)-2метилфенил)пиперидин-1-ил)этанон

   1-(4-(5'Изопропокси-4-(4’(2(изопропилсулъфонил)фениламино) -3-метил-1 Н-пиразоло[3,4с1]пиримидин-6-иламино)’2метилфенил)липеридин-1 -ил)-2· (пиперидин-1 -ил)этанон

   - 61 018282

   1 -(4-(5-изопропокси-4-(4-(2(изопролилсульфоннл)фениламино) -3-метил4Н-пиразоло[3,4<1]пиримидин-6-иламино)-2метилфенил)пипериди н-1 -ил)-2морфолиноэтанон (4-(5-изопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) -3‘метил-1 Н-пиразоло[3,4<1]пиримидин-6-иламино)-2метилфенил)пиперидин-1ил)(пиперидин-4-ил)метанон азетидин-3-ил(4-(5-изопропокси-4(4-(2(изопропилсульфонил)фенил амино) -3-метил· 1 Н-пиразоло[3,40]пиримидин-6-иламино)-2метилфенил)пипериднн-1ил)метанон

   - 62 018282

   2-(диметиламино)-1 -(4-(5изопролокси-4-(4-(2(изопропштсульфонил)фенил амино) -3-метил-1Н-пиразоло[3,4<1]пиримидин-6-иламино)-2метил фенил )пигтериди н- 1-ил)этанон ⁴⁶ хр

   Ν6-(2·Η3θπροποκθΗ-5·ΜβτΗΛ-4·(1·(2· (метил сульфонил)этил)пиперидин“ 4-ил)фенил)-!\4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-3метил-1 Н-пиразоло[3,4ά] пиримидин-4,6-диамин (К)-1,1,1 -три фтор-3-(4-(5изопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) -3-метил-1 Н-пиразоло[3,4<1]пиримидин-6-иламино)-2метилфенил)пиперидин-1ил)пропан-2-ол

   - 63 018282

   57 „ОН

   Η (5)Ί, 1,1 -трифтор-3-(4-(5изопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) -3-метил-1Н-пиразоло[3,4<1]пиримидин-6-иламино)-2метнлфенил)пнперидин-1ил)пропан-2-ол

   М4-(2(изопропил сульфонил )фенил)-К6(2-метокси-5-метил-4-( I 42* (метилсульфонил)этил)гтиперидин4-ил)фенил)-3-метил-1Нпиразоло[3,4-д] пиримидин-4,6диамин

   5-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-Кб(2-изопропокси-5-метил-4-(1-(3(тетрагидросульфонил)пиперидин’ 4-ил)фенил)-3-метил-1Нпиразоло[3,4-д]пиримидин-4,6диамин

   - 64 018282

   Κ-Ν4-(2(нзопропил сульфонил )феннл )-Ν6(2-изопропокси-5-метил-4-(1-(3(тетрагидросульфонил)пипериднн· 4-ил)фенил)-3’Метил-1 Нпиразоло[3,4-4]пиримидин-4,6диамин

   3-( диметилам ино)-1-(4-(5изопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) -З-метид-1 Н-пиразоло[3,4· 4)пиримидин-6-иламино)-2метилфенил)пиперидин-1’ ил)пропан-1-он

   3-(азетидин-1 -ил)-1 -(4-(5изопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) -3-метил-1 Н-пнразоло[3,4б]пиримидин-6-иламино)-2метилфенил)пипермдин-1’ ил)пропан-1 -он

   - 65 018282

   Ν6·(4·(1· (этилсульфонил)пиперидин-4-ил)-2 изопропокси-5-метилфенил)-Н4-(2(изопро пил сульфонил )фенил )-3метил-1 Н-пиразоло[3,4с!]пирим идин-4,6-диамин н

   (к)-1,1,1 -трифтор-3-(4-(5изопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фенил амино) -5-метнл-7Н-пирроло{2,34]пиримидин-2-иламино)-2метилфеннл)пиперидин-1 ил)прогтан-2-ол и #1 рн н

   (£)-1,1,1 -трифтор-3-(4-(5изопропокси-4-(4-(2(изопроттилсульфонил)фенил амино) -5-метил-7Н-ггирроло(2,34]пиримидин-2-иламино)-2метйлфенил)пиперидин-1 ил)пропан-2-ол.

   или его физиологически приемлемая соль, где Ζ представляет собой ΝΚ'⁹'¹ или О;

   К¹ и К² представляют собой Н;

   К³ и К⁴ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо, выбранное из группы:

   К^5а и К^5Ъ независимо представляют собой С_1-6алкил или С_1-6алкоксигруппу;

   К⁷ представляет собой 8(О)0-2К¹⁹ или 8(Ο)2ΝΚΚ²⁰, где К¹⁹ и К²⁰ независимо представляют собой С_1-6алкил или галогензамещенный С_1-6алкил или К²⁰ представляет собой Н;

   каждый К^9а независимо представляет собой Н, С1-6алкил, -(СК²)р-ОК¹⁷, -Ь-С(О)-К¹⁷, -С(О)О-К¹⁷ или -Ь-С(О)-МКК¹⁷, где К и К¹⁷ вместе с атомом Ν в ΝΚΚ¹⁷ могут образовывать 5-6-членное кольцо, необязательно содержащее О или 8;

   Ь представляет собой (СК²)_1-4 или связь;

   К¹⁷ представляет собой водород, бензил, С_1-6алкил, необязательно замещенный галогеном, или С_3-7циклоалкил, необязательно замещенный С_1-6алкилом или галогеном;

   'Λ·'} -ΛΊ '•'П -Λ0

   К , К , К и К независимо представляют собой Н или С_1-6алкил;

   ЭЭ 08 до О

   К , К , К и К независимо представляют собой Н, С_1-6алкил, ΝΚ или галоген;

   - 66 018282 каждый К представляет собой Н или С1_-6алкил;

   при условии, что К²² и К²³, оба, не представляют собой Н; К²⁴, К²⁵ и К²⁶, все, не представляют собой Н и К²⁷ и К²⁸, оба, не представляют собой Н.
7. 7. Соединение по п.6, где указанное соединение имеет формулу (4) и выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:

   2-бром-1-(4-(5-изопропокси-4-(4-(2(изопрол ил сульфо нил)фениламино)-3метид-1 Н-пиразоло[3,4-<1]пиримидин-6иламино)-2-метилфенил)пиперидин-1 · ил)этанок

   Ыб-(2-изопропокси-5-метил-4(пиперидин-4-ил)фенил)-М4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-3-метил1 Н-пиразоло[3,4-<1] пиримидин-4,б-диамин ³⁴ Ч,р

   Н6-(2-изопропокси-5-метил-4-(1метилпиперидин-4-ил)фенил)-Н4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-3-метил1Н-пиразоло[3,4-д] пиримидин-4,6-диамин

   2-(4-(5-изопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)-3метил-1 Н-лиразоло[3,4-с1)пиримидин-6иламино)-2-метилфенил)липеридин-1ил)ацетамид

   2-(4-(5-изопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)-3метил-1Н-лиразоло[3,4-<1]лиримндин-б· иламино)-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)Ν-метилацетамид

   - 67 018282

   2-(4-(5-изопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил) фениламино)-3метнл-1Н-п11разоло[3.4-4]пиримидин-6иламино)-2-метил фенил )пиперидин-1ил)этанол

   Ν6-(2·Μ3θπροποκοΗ-4-(1-(2метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-5мегилфенил)ЧЧ4-(2(изопропилсульфонил )фенил)-3-метил·

   1 Н-пиразоло[3,441пиримидин-4,б-диам1

   2‘(6-(2-изопропокси-5-мегил-4“( 1 · метил пи перидиН’4’Цл )фениламино)-3мегил-1 Н-пиразоло[3,4-«1]пиримиДин-4иламино)-Ы,Ы· диметилбензолсульфонамид

   М6-(2-изопропоксн-5-метил-4-(1метилпиперидин-4-ил)фенил)-3-метилМ4-(2-(метилсульфонил)феннл)-1Нпиразоло[3,4-<1]пиримидин-4,6-диамин \6-(2-изопропокси-5-\4етил-4-( 1 метил пиперидин-4-ил)феннл)^4-(2’ (изопропилсульфонил)фенил)-1Нпиразоло[3,4-б] пиримидин-3,4,6-триам ин

   - 68 018282

   3-этил^6-(2-изопропоксн-4-(1-(2метоксиэтил)пиперидин-4-нл)-5метилфенил)-1Ч4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-1Нгтиразоло[3,4-<1]пиримидин-4,6-диамин

   Ц6-(2-изопролокси-4-(1-(2метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-5метилфенил)-3-изопропил-Н4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-1Нпиразол о[3,4-<1] пиримидин-4,6-диамин

   1 -метилциклопропил 4-(5-изопропокси-4(4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)3-метил-1 Н-пиразоло[3,4-д]пиримидин-6иламино)-2-метилфенил)пиперидин-1карбоксилат (изопропилсульфонил)фениламино)-3метил-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-6иламино)-2-метилфенил)пиперндин-1 ил)(пиперидин-1 -ил)метанон ⁴⁹ <С,о

   К4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-К6(2-метокси-5-метил-4-(Ь метилпиперидии-4-ил)фенил)-3-метил1Н-пиразоло[3,4-(1]пиримидин-4,6-диамин №4-(2-(изопропилСульфонил)фенил)-М6(2-метокси-5-метил-4-(пиперидин-4ил)фенил)-3-метил-1Н-пиразоло[3,4ά] пиримндин-4.6-диамин

   - 69 018282

   51 4<.о бензил 4-(5-изопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)-3метиЛ’ 1 Н-пнразоло[3,4-с1]пиримидин-(5млам ино)-2-метил фенил )пиперидин-1карбоксилат

   3-(4-(5-изопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) -3-метил-1 Н-пиразоло[3,4с!]пнримидин-6-иламино)-2метил фенил )пиперидин-1 ил)пропанамид

   1-(азетидин-1-ил)-3-(4-(5цзопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) -3-метил- 1Н-пиразоло[3,4<1]пиримидин-6· иламино)-2метил фенил )пипериди н-1ил)пропан-1-он

   3-(4-(5-изопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) -3-метил-1Н-пиразоло[3,4д]пиримидин-6-иламино)-2метилфенил)пиперидин-1 -ηη)-Ν,Νдиметилпропанамид

   3-(4-(5-изопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)феннламино) -3-метил- 1Н-пиразоло[3,40]пиримидин-6-иламино)-2метилфенил)пипериди н-1 -ил)-№метилпропанамид

   Τδ Т

   Ы5-(2-изопропокси-5-метил-4-(1метилпиперидин-4-ил)фенилН47(2-(изопропилсульфонил)фенил)-1 метил-1 Н-пиразоло[4,34]пирим идин-5,7-диамин

   - 70 018282

   Ν4-(2· (изопропилсульфонил)фенил)-И6(2-метокси-5-метнл-4-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)фенил)-3-метил-1Нпиразоло[3,4-4] пиримидин-4,6диамин

   М2-(2-изопропокси-5-метил-4(пиперидин-4-ил)фенил)-Н4-(2(изопропилсульфонил) фенил)-5метил-7Н-пирроло[2,34]пиримидин-2,4-диамин

   2-(4-(5-нзопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) -5-метил-7Н-лирроло[2,34]пиримидин-2-иламино)-2метилфенил)пиперидин-1 ил)ацетамид

   М2-(2-нзопропокси-5-метил-4-(1метилпиперидин-4-ил)фенил )-Ν4(2-(изопропилсульфонил)фенил)-6метил-7Н-пирроло[2,34]пиримидин-2,4-диамин

   2-(4-(5-изопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) -6-метил-7Н-пирроло[2,34]пиримидин-2-иламино)-2метилфеннл)пиперидин-1 · ил)ацетамид

   2-(4-(5-изопропоксн-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) -6-метил-7Н-пирроло[2,34]пиримидин-2-иламино)-2метилфенил)пиперидин-1-ил)-Мметилацетамид

   - 71 018282

   5-бром442-(2-изопропокси-5метил-4-(пиперидин-4*ил)фенил)· И4-(2-(изопропилсульфонил) фенил)-7Н-пирроло[2_>3с!]пиримидин-2_?4-диамин

   5,6-ΠΗ6ρθΜ-Ν2-(2-Η3οηροποκοΗ-5метил-4-( пиперидин-4-ил)фенил)Ν4-(2(изопропилсульфонил)феннл)-7Н пирроло[2,3 -4]пнрим идин-2,4диамин и

   75 <ЧР

   2-(4-(4-(5-бром-4-(2(изопропилсульфонил)фенидамино) -7Н-пирроло[2,3“4)пирнмидин-2иламино)-5-изопропокси-2метил фенил)пиперидин-1 нл)ацетамид

   - 72 018282

   К2-(2-изсшропокси-5-метнл-4-( 1 метилпиперидин-4-ил)фенил)’К'4(2-(изопролилсульфонил)фенил)-5· метил-7Н-пирроло[2,3с1]пирим идин-2,4-диамин

   Ν2-(2-Η3θπροποκοΗ-4-( I -(2метоксиэтил) пиперидин-4-ил)-5метилфенил)-1<4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-5метил-7Н-пирроло[2,3с1]пиримидин-2,4-диамин

   2-(4-(5-изопропокси-4-(4-(2(изопролилсульфонил)фениламино) -5-метил-7Н-пирроло[2,34]пиримидин-2-иламино)-2метилфенил)пиперидин-1-ил)’Мметилацетамид и

   - 73 018282

   2-(4-(5-изопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) -5-метил-7Н-пирродо[2,34]пиримидин-2-иламмно)-2метилфенил)пипермдин-1 ил)этанол и

   Х5-(2-изопропокси-5-метил-4(пиперидин-4-ил)фенил)-М7-(2(изопропилсульфонил)фенил)-ЗН[ 1,2,3]триазоло[4,5-4] пиримидин-5,7диамин

   М5-(2-изолропокси-5-метил-4-(1метилпкперидин-4-ил)фенил)-К7-(2(изопропилсульфонил)фенил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-4] пиримидин-5,7диамин

   М5-(4-(1-этилпиперидин-4-ил)-2изопропокси-5-метилфенил)-Н7-(2(изопропилсульфонил)фенил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-4]пиримидин-5,7диамин

   Н7-(2-(изопропилсульфовил)фенил)И5-(2-метокси-5-метил-4(пиперидин-4-ил)фенил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4₅5-4]пиримидин-5,7· диамин

   Ш-(2-изопропокси-5-метил-4-(1’ метил пиперидин-4-ил)фенил)-М6(2-(изопропилсульфонил)фенил)7-метил-7Н-пурин-2,6-диамин.

   или его физиологически приемлемая соль, где К¹ и К² представляют собой Н;

   К^5а и К⁵¹ ’ независимо представляют собой С_1-6алкил или С_1-6алкоксигруппу;

   К⁷ представляет собой
8. 8(О)0-2К¹⁹ или 8(Ο)2ΝΚΚ²⁰, где К¹⁹ и К²⁰ независимо представляют собой С_1-6алкил или галогензамещенный С_1-6алкил или К²⁰ представляет собой Н;

   каждый К^9а независимо представляет собой Н, С1-6алкил, -(СК²)Р-ОК¹⁷, -Ь-С(О)-К¹⁷, -С(О)О-К¹⁷ или -Ь-С(О)^КК¹⁷, где К и К¹⁷ вместе с атомом N в ΝΒ.Β.¹⁷ могут образовывать 5-6-членное кольцо, необязательно содержащее О или 8;

   Ь представляет собой (СК²)_1-4 или связь;

   К¹⁷ представляет собой водород, бензил, С_1-6алкил, необязательно замещенный галогеном, или С_3-7циклоалкил, необязательно замещенный С_1-6алкилом или галогеном;

   К²¹ представляет собой Н или С_1-6алкил.

   - 74 018282
9. 9. Соединение по п.8, где указанное соединение имеет формулу (5) и выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
10. 10. Соединение по п.8, где указанное соединение имеет формулу (5) и К^9а представляет собой Н или С_1-6алкил.
11. 11. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении анапластической лимфомной киназы, включающая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-10 и физиологически приемлемый носитель.
12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-10 для изготовления лекарственного средства для лечения состояния, опосредованного анапластической лимфомной киназой, где указанное состояние представляет собой аутоиммунное заболевание, заболевание, связанное с трансплантацией, инфекционное заболевание или клеточное пролиферативное нарушение.
13. 13. Применение соединения по любому из пп.1-10 для изготовления лекарственного средства для лечения клеточного пролиферативного нарушения, где указанное клеточное пролиферативное нарушение представляет собой множественную миелому, нейробластому, лимфому, лейкемию, меланому, саркому, остеосаркому, синовиальную саркому, саркому Эвинга, гепатому, желудочно-кишечную опухоль стромы или солидную опухоль груди, почек, простаты, прямой кишки, яичников, поджелудочной желе зы, легких, матки, дыхательного тракта, головного мозга, желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей, глаз, печени, кожи, головы и шеи, щитовидной железы или паращитовидной железы.
14. 14. Способ получения соединения формулы (6) или его фармацевтически приемлемой соли где Ю представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее 1-3 атома азота;

    К⁵ представляет собой С_1-6алкил или С₁.₆алкоксигруппу;

    К¹⁹ представляет собой С₁.₆алкил; включающий:

    а) взаимодействие реагента формулы (6а) с реагентом формулы (6Ь) или его фармацевтически приемлемой солью:

    в условиях, подходящих для получения промежуточного соединения формулы (6с) н (6С)

    б) взаимодействие указанного промежуточного соединения формулы (6с) с окисляющим агентом с получением промежуточного соединения формулы (64)

    - 75 018282 где X¹ и X² представляют собой уходящую группу;

    в) взаимодействие указанного промежуточного соединения формулы (6б) с реагентом формулы (6е) или его фармацевтически приемлемой солью (К⁵) 1-3 (бе) в условиях, подходящих для получения соединения формулы (6) или его фармацевтически приемлемой соли.
15. 15. Способ по п.14, где указанное соединение формулы (6) имеет формулы (61), (6д), (611) или (61):

    В^5Ь представляет собой метил;

    т) 10а т) 10Ь т) 10с т) 10б т) 10е т> 10Е т> 10д т> 10И тт лти

    В , В , В , В , В , В , В ^ё и В независимо представляют собой Н, галоген, Сх^алкил, ΝΗ2 или фенил;

    каждый В¹⁹ является таким, как определено в п.14.
16. 16. Способ по п.14, где указанный реагент формулы (6е) синтезируют:

    1) взаимодействием реагента формулы (7) с алкилирующим агентом с получением промежуточного соединения формулы (8)

    й) восстановлением указанного промежуточного соединения формулы (8) с получением реагента формулы (6е), где В⁵ и В¹⁹ являются такими, как определено в п.14.
17. 17. Способ по п.16, где указанный алкилирующий агент представляет собой метил птолуолсульф онат.
18. 18. Способ по п.16, где указанное промежуточное соединение формулы (8) восстанавливают гидри рованием.

    Евразийская патентная организация, ЕАПВ

    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2