EA018484B1

EA018484B1 - Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы

Info

Publication number: EA018484B1
Application number: EA201001596A
Authority: EA
Inventors: Тао Цзян; Пьерр-Ив Мишелли; Трук Нгок Нгуйен; Вэй Пэй; Баогэнь Ву; Сюфэн Чжу
Original assignee: Айрм Ллк
Priority date: 2008-04-07
Filing date: 2009-04-03
Publication date: 2013-08-30
Also published as: AU2009233963A1; WO2009126514A1; EP2271645A1; US8518931B2; EA201001596A1; AU2009233963B2; UY31750A; JP2011516554A; BRPI0910979A2; WO2009126514A8; JP5214799B2; CA2720944C; MX2010011069A; CN102056925A; KR20110002080A; CA2720944A1; AR071300A1; US20110190264A1

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым производным триазина и пиримидина формул (1) или (2) и к способам применения таких соединений. Например, соединения по изобретению могут использоваться для лечения, облегчения или профилактики состояния, которое связано с ингибированием активности анапластической лимфомной киназы (ALK), онкогена c-ros (ROS), инсулиноподобного фактора роста (IGF-1R) и/или инсулинового рецептора (InsR) или их комбинации.

Description

Данная заявка имеет приоритет согласно заявкам на патент И8 61/043111, поданной 7.04.2008, и И8 61/095883, поданной 10.09.2008, каждая из которых включена здесь полностью в качестве ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к ингибиторам протеинкиназы и к способам применения таких соединений. Более конкретно, настоящее изобретение относится к ингибиторам Ро8. ЮР-1В, 1п8 и анапластической лимфомной киназы (АЬК) и к их применениям в качестве терапевтических агентов.

Уровень техники

Рак представляет собой заболевание, вызванное нарушенным ростом ткани. Некоторые виды рака обладают потенциалом вторгаться в локальные ткани, а также метастазировать в различные органы. Это заболевание может развиваться в большом ряду различных органов, тканей и клеточных типов. Следовательно, термин рак относится к набору тысяч других заболеваний.

Анапластическая лимфомная киназа (АЬК), член суперсемейства инсулинового рецептора рецепторных тирозинкиназ, участвует в онкогенезе в гематопоэтических и негематопоэтических опухолях. Нарушенная экспрессия полноцепочечных белков рецептора АЬК участвует в нейробластомах и глиобластомах; и слитые белки АЬК встречаются при лимфоме анапластичных больших клеток. Исследование слитых белков АЬК также повышает возможность новых терапевтических способов лечения пациентов с АЪК-положительными злокачественными образованиями (статья РиИотй и др., Се11. Мо1. Ьйе 8сг, 2004, 61, сс. 2939-2953).

Передача сигнала инсулиноподобного фактора роста (ЮР-1) в большой степени встречается при раке с рецептором ЮР-1 (ЮР-1В) в качестве преобладающего фактора. ЮВ-1В является важным для трансформации опухоли и выживания злокачественных клеток, но только частично участвуют в нормальном клеточном росте. Связывание ЮР-1В, как предполагается, является обещающим подходом для терапии рака (статья Ьатззоп и др., Вг. 1. Сапсег, 2005, 92, сс. 2097-2101).

с-го8 онкоген 1 (ВО81, также известный как ВО8), член семейства гена инсулинового рецептора тирозинкиназы, высоко экспрессируется в различных опухолевых клеточных линиях.

Несмотря на развитие уровня техники, остается потребность в противораковых терапиях и противораковых соединениях.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к новым производным пиримидина и их фармацевтическим композициям и к их применению в качестве фармацевтических средств.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1) или (2)

или его физиологически приемлемой соли;

где X представляет собой 5-6-членный гетероарил, замещенный С1_-6алкилом; 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее ΝΚ⁶ или О; или (СВ2)0-4СВ(ХКВ⁷)(СО2В⁷);

Υ представляет собой 8(О)_0-2В⁸;

Ζ¹ представляет собой N или СН;

Р11 представляет собой фенил и

В представляет собой 5-6-членное кольцо, необязательно содержащее ΝΚ⁶, О, =О или 8;

К¹, В², В³ и В⁴ представляют собой Н;

В⁵ представляет собой Н, галоген, гидроксил, С_1-6алкил или С_!-6алкоксигруппу;

В⁶ представляет собой Н, С1-6алкил, незамещенный или замещенный галогеном, аминогруппой или гидроксилом; -Ь-ν, где V представляет собой циклопропил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранол или пиразол, незамещенный или замещенный С1-6алкилом; -Ь-С(О)-В⁷; -Ь-С(О)^ВВ⁷; -Ь-С(О)-СВ(В⁷)ΝΒΒ⁷; -Ь-8(О)2В⁸ или радикал, выбранный из формул (а) или (Ь)

В⁷ представляет собой Н; С1_-6алкил, незамещенный или замещенный гидроксигруппой; или (СВ₂)_ЧV', где V' представляет собой 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, вы

- 1 018484 бранных из Ν, О и 8, незамещенное или замещенное С(О)-О-(С_1-6алкилом), С_1-6алкилом, гидроксигруппой или галогеном;

К⁸ представляет собой С_1-6алкил;

К⁹, К¹⁰, К¹¹, К¹², К¹³ и К¹⁴ независимо выбраны из Н или С_1-6алкила, необязательно замещенного гидроксилом или алкоксигруппой;

альтернативно К⁹ и К¹⁰ или К¹¹ и К¹² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклопропил; альтернативно К¹⁰ и К¹³, К¹³ и К¹⁴ или К¹¹ и К¹³ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 4-7-членное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и необязательно замещенное 1-3 группами К⁵;

Ь представляет собой (СК₂)_1-4 или связь;

каждый К представляет собой Н или С_1-6алкил;

т имеет значение 1;

η имеет значение 0-1;

р имеет значение 2-4 и

с.| имеет значение 0-4.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формул (2А), (2В) или (2С)

или его физиологически приемлемой соли;

где один из Ζ² и Ζ³ представляет собой ΝΚ⁶, О или 8, а другой представляет собой СН₂;

Ζ⁴ представляет собой ΝΚ⁶, О или 8;

кольцо Е необязательно может содержать двойную связь;

К⁶ представляет собой Н, -(СК2)1-4-С(О)-(СК2)ч-0к⁷, -С(О)ОК⁸ или -Ь-8(О)2К⁸ и

К, К¹, К², К³, К⁴, К⁵ и т являются такими, как определено в формулах (1) или (2).

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (3А) или (3В)

- 2 018484 или его физиологически приемлемой соли;

где К⁵³, К^5Ь и К^5с независимо представляют собой Н, галоген, гидроксил, С_1-6алкил или С_1-6алкокси группу;

один из Ζ⁵, Ζ⁶ и Ζ⁷ представляет собой ΝΚ⁶, О или 8, а другие представляют собой СН₂; и К¹, К², К³, К⁴, К⁵, К⁶ и т являются такими, как определено в формулах (1) или (2).

В некоторых примерах Ζ⁷ в описанной выше формуле (ЗА) или (3В) представляет собой ΝΡ⁶ или О; и Ζ⁵ и Ζ⁶ представляют собой СН₂.

В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (ЗС) или (3Ό)

или его физиологически приемлемой соли; и

К, К¹, К², К³, К⁴, К⁹, К¹⁰, К¹¹, К¹², К¹³, К¹⁴, Ь, с.| и т являются такими, как определено в формулах (1) или (2).

В некоторых примерах приведенных выше формул (3А), (3В), (3С) или (3Ό), К^5Ь представляет собой Н; и К^5а и К^5с независимо представляют собой галоген, гидроксил, С_1-6алкил, С_1-6алкоксигруппу.

В любом из описанных выше соединений Ζ¹ представляет собой Ν.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формул (1), (2), (2А), (2В), (2С), (3А), (3В), (3С) или (3Ό) и физиологически приемлемый эксципиент.

В другом варианте осуществления изобретение относится к способам ингибирования киназы в клетке, включающим контактирование клеток с эффективным количеством соединения формул (1), (2), (2А), (2В), (2С), (3А), (3В), (3С) или (3Ό) или его физиологически приемлемой соли, и необязательно в комбинации со вторым терапевтическим агентом.

Изобретение также относится к применению соединения формул (1), (2), (2А), (2В), (2С), (3А), (3В), (3С) или (3Ό) для изготовления лекарственного средства для лечения состояния, опосредованного анапластической лимфомной киназой (АЬК). Соединения по изобретению могут использоваться отдельно или в комбинации со вторым терапевтическим агентом, таким как химиотерапевтический агент, где указанное состояние представляет собой аутоиммунное заболевание, заболевание, связанное с трансплантацией, инфекционное заболевание или клеточное пролиферативное нарушение.

В конкретных вариантах осуществления изобретение относится к применению соединения формул (1), (2), (2А), (2В), (2С), (3А), (3В), (3С) или (3Ό) для изготовления лекарственного средства для лечения клеточного пролиферативного нарушения. В конкретных примерах соединения по изобретению могут использоваться отдельно или в комбинации с химиотерапевтическим агентом для лечения клеточного пролиферативного нарушения, включая, но не ограничиваясь ими, множественную миелому, нейробластому, лимфому, лейкемию, меланому, саркому, остеосаркому, синовиальную саркому, саркому Эвинга, гепатому, желудочно-кишечную опухоль стромы или солидную опухоль груди, почек, простаты, прямой кишки, щитовидной железы, яичников, поджелудочной железы, легких, матки, дыхательного тракта, головного мозга, желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей, глаз, печени, кожи, головы и шеи, щитовидной железы или паращитовидной железы.

Определения.

Алкил обозначает группу и может быть структурным элементом других групп, например галогензамещенного алкила и алкоксигруппы, и может быть линейным или разветвленным. Необязательно замещенный алкил, алкенил или алкинил, как здесь используется, может быть необязательно галогенированным (например, СР₃) или может иметь один или несколько атомов углерода, которые замещены или заменены на гетероатом, такой как ΝΡ. О или 8 (например, -ОСН₂СН₂О-, алкилтиолы, тиоалкоксигруппа, алкиламины и т.д.).

Арил обозначает моноциклическое или конденсированное бициклическое ароматическое кольцо, содержащее атомы углерода. Арилен обозначает двухвалентный радикал, полученный из арильной

- 3 018484 группы. Например, арильной группой может быть фенил, инденил, инданил, нафтил или 1,2,3,4тетрагидронафталенил, который может быть необязательно замещен в орто-, мета- или пара-положении.

Гетероарил, как здесь используется, обозначает арил, как описано выше, в котором один или несколько членов кольца являются гетероатомами. Примеры гетероарилов включают, но не ограничиваются ими, пиридил, пиразинил, индолил, индазолил, хиноксалинил, хинолинил, бензофуранил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензо[1,3]диоксол, имидазолил, бензоимидазолил, пиримидинил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, бензотриазолил, тетразолил, пиразолил, тиенил, пирролил, изохинолинил, пуринил, тиазолил, тетразинил, бензотиазолил, оксадиазолил, бензоксадиазолил и т.д.

Карбоциклическое кольцо, как здесь используется, обозначает насыщенное или частично ненасыщенное, моноциклическое, конденсированное бициклическое или мостиковое полициклическое кольцо, содержащее атомы углерода, которое необязательно может быть замещено, например, =0. Примеры карбоциклических колец включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилен, циклогексанон и т.д.

Гетероциклическое кольцо, как здесь используется, является таким, как определено выше для карбоциклического кольца, где один или несколько атомов углерода в кольце являются гетероатомами. Например, гетероциклическое кольцо может содержать Ν, О, 8, -Ν=, -8-, -8(0), -8(0)₂- или -ΝΚ-, где К может представлять собой водород, С_1-4алкил или защитную группу. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются ими, морфолино, пирролидинил, пирролидинил-2-он, пиперазинил, пиперидинил, пиперидинилон, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил и т.д. Гетероциклические кольца, как здесь используется, могут включать бициклические амины и бициклические диамины.

Как здесь используется, атом Н в любых группах заместителя (например, СН₂) включает все подходящие изотопные варианты, например Н, ²Н и ³Н.

Если не указано иное, когда заместитель обозначен как необязательно замещенный, это обозначает, что заместитель представляет собой группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, отдельно и независимо выбранными, например, из необязательно галогенированного алкила, алкенила, алкинила, алкоксигруппы, алкиламина, алкилтиогруппы, алкинила, амида, аминогруппы, включая моно- и дизамещенные аминогруппы, арила, арилоксигруппы, арилтиогруппы, карбонила, карбоцикла, цианогруппы, циклоалкила, галогена, гетероалкила, гетероалкенила, гетероалкинила, гетероарила, гетероциклила, гидроксигруппы, изоцианатогруппы, изотиоцианатогруппы, меркаптогруппы, нитрогруппы, 0-карбамила, Ν-карбамила, 0-тиокарбамила, Ν-тиокарбамила, С-амидогруппы, Νамидогруппы, 8-сульфонамидогруппы, Ν-сульфонамидогруппы, С-карбоксигруппы, О-карбоксигруппы, пергалогеналкила, перфторалкила, силила, сульфонила, тиокарбонила, тиоцианатогруппы, тригалогенметансульфонила и из защищенных соединений. Защитные группы, которые могут образовывать защищенные соединения описанных выше заместителей, известны специалисту в данной области техники и могут быть обнаружены в источниках, таких как Стееие и киК Рго1сс11ус Сгоирк ίη 0тдашс 8уп111С515. 3^е изд., ίοΐιη кПеу & 8οηκ, №\ν Уогк, ΝΥ, 1999 и Коаепккц Рго1сс11ус Сгоирк, ТЫеше Уегкщ №те Уотк, ΝΥ, 1994, которые приведены здесь полностью в качестве ссылки.

Термин фармацевтическая комбинация, как здесь используется, обозначает продукт, который получают смешением или объединением более одного активного ингредиента и включает фиксированные и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин фиксированная комбинация обозначает, что активные ингредиенты, например соединение формулы (1) и совместно вводимый агент, оба вводятся пациенту одновременно в форме одного целого или одной дозировки. Термин нефиксированная комбинация обозначает, что активные ингредиенты, например соединение формулы (1) и совместно вводимый агент, оба вводятся пациенту раздельными частями совместно, одновременно или последовательно в неограниченном периоде времени, где такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух соединений в организме пациента. Последнее также включает коктейльную терапию, например введение трех или более активных ингредиентов.

Термин терапевтически эффективное количество обозначает количество конкретного соединения, которое вызывает биологический или медицинский отклик в клетке, такни, органе, системе, животном или человеке, которое определяется исследователем, ветеринаром, врачом или другим доктором.

Субъект обозначает людей и млекопитающих, включая домашних и сельскохозяйственных животных, и животных зоопарка, спортивных животных или домашних животных, таких как собаки, кошки, крупный рогатый скот, лошади, овцы, свиньи, козы, кролики и т.д. В некоторых вариантах осуществления субъектом является человек.

Введение в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими агентами включает одновременное (конкурентное) и последовательное введение в любом порядке.

Способы осуществления изобретения

Настоящее изобретение относится к новым производным пиримидина и триазина и их фармацевтическим композициям и к способам применения таких соединений.

В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (1) или (2)

- 4 018484

или его физиологически приемлемой соли; где

X представляет собой 5-6-членный гетероарил, замещенный С1_балкилом; 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее ΝΚ⁶ или О; или (СК^о^СЩИКК’ХСОгК⁷);

Υ представляет собой 8(О)_0-2В⁸;

Ζ¹ представляет собой N или СН;

Р11 представляет собой фенил и

В представляет собой 5-6-членное кольцо, необязательно содержащее ΝΚ⁶. О, =О или 8;

К¹, В², В³ и В⁴ представляют собой Н;

В⁵ представляет собой Н, галоген, гидроксил, С_1-6алкил или С_1-6алкоксигруппу;

В⁶ представляет собой Н, С1-6алкил, незамещенный или замещенный галогеном, аминогруппой или гидроксилом; -Ь-Ψ, где представляет собой циклопропил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранол или пиразол, незамещенный или замещенный С1-6алкилом; -Ь-С(О)-В⁷; -Ь-С(О)^ВВ⁷; -Ь-С(О)-СВ(В⁷)NВВ⁷; -Ь-8(О)2В⁸ или радикал, выбранный из формул (а) или (Ь)

В⁷ представляет собой Н; С_1-6алкил, незамещенный или замещенный гидроксигруппой; или (СВ₂)_Чгде представляет собой 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, незамещенное или замещенное С(О)-О-(С_1-6алкилом), С_1-6алкилом, гидроксигруппой или галогеном;

В⁸ представляет собой С_1-6алкил;

В⁹, В¹⁰, В¹¹, В¹², В¹³ и В¹⁴ независимо выбраны из Н или С_1-6алкила, необязательно замещенного гидроксилом или алкоксигруппой;

альтернативно В⁹ и В¹⁰ или В¹¹ и В¹² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклопропил; альтернативно В¹⁰ и В¹³, В¹³ и В¹⁴ или В¹¹ и В¹³ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 4-7-членное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и необязательно замещенное 1-3 группами В⁵;

Ь представляет собой (СВ₂)_1-4 или связь;

каждый В представляет собой Н или С_1-6алкил;

т имеет значение 1;

η имеет значение 0-1;

р имеет значение 2-4;

с.| имеет значение 0-4.

В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (2А), (2В) или (2С)

- 5 018484

или его физиологически приемлемой соли;

где один из Ζ² и Ζ³ представляет собой ΝΡ⁶, О или 8, а другой представляет собой СН₂;

Ζ⁴ представляет собой ΝΚ⁶, О или 8;

К⁶ представляет собой Н, -(СК2)1-4-С(О)-(СК2)ч-Ок⁷, -С(О)ОК⁸ или -Ь-8(О)2К⁸; и

В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (ЗА) или (3В)

или его физиологически приемлемой соли;

где К^5а, К^5Ь и К^5с независимо представляют собой Н, галоген, гидроксил, С_1-6алкил или С_1-6алкоксигруппу;

один из Ζ⁵, Ζ⁶ и Ζ⁷ представляет собой ΝΡ⁶. О или 8, а другие представляют собой СН₂; и

К¹, К², К³, К⁴, К⁵, К⁶ и т являются такими, как определено в формулах (1) или (2).

- 6 018484

или его физиологически приемлемой соли; и

В каждой из описанных выше формул любые асимметричные атомы углерода могут присутствовать в (К)-, (8)- или (К,8)-конфигурации. Соединения, таким образом, могут присутствовать в виде смесей изомеров или в виде чистых изомеров, например в виде чистых энантиомеров или диастереомеров. Настоящее изобретение также включает возможные таутомеры соединений по изобретению.

Настоящее изобретение также включает все подходящие изотопные варианты соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Изотопный вариант соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли определен как соединение, в котором по крайней мере один атом заменен атомом с тем же атомным номером, но атомная масса которого отличается от атомной массы, обычно обнаруженной в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемые соли, включают, но не ограничиваются ими, изотопы водорода, углерода, азота и кислорода, такие как ²Н, ³Н, ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵Ν, ¹⁷О, ¹⁸О, ³⁵8, ¹⁸Е, ³⁶С1 и ¹²³1. Некоторые изотопные варианты соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых солей, например варианты, в которых присутствует радиоактивный изотоп, такой как ³Н или ¹⁴С, полезны для исследований тканевого распределения лекарственного вещества и/или субстрата.

В конкретных примерах изотопы ²Н, ³Н и ¹⁴С могут использоваться для получения и обнаружения. В других примерах замещение изотопами, такими как ²Н, могут придавать некоторые терапевтические преимущества в результате большей метаболической стабильности, такой как повышенное время полувыведения ίη νίνο или пониженная дозировка. Изотопные варианты соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли обычно могут быть получены обычными методиками, используя соответствующие изотопные варианты подходящих реагентов. Изотопные варианты также имеют потенциал изменения метаболической стабильности соединения и/или создания небольших изменений физических свойств, таких как гидроскопичность и им подобные. Изотопные варианты также имеют потенциал повышения эффективности и безопасности, повышения биодоступности и времени полувыведения, изменения связывания с белками, изменения биораспределения, повышение доли активных метаболитов и/или снижения образования реакционных или токсичных метаболитов.

Фармакология и полезность

Соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемые соли обладают ценными фармакологическими свойствами при тестировании ίη νίίτο в бесклеточных анализах с киназой и в клеточных анализах и, следовательно, полезны в качестве фармацевтических средств.

В одном варианте осуществления соединения формул (1), (2), (2А-2С) или (3Α-3Ό) могут ингибировать активность тирозинкиназы анапластической лимфомной киназы (АЬК) и слитого белка ΝΡΜАЬК. Этот белок тирозинкиназы является результатом слияния генов нуклеофозмина (ΝΡΜ) и АЬК, делая активность белка тирозинкиназы АЬК лиганднезависимой. ΝΡΜ-АЬК играет ключевую роль в пере даче сигнала ряда гематопоэтических и других клеток человека, что приводит к гематологическим и неоплатическим заболеваниям, например к анапластической лимфоме больших клеток (АЬСЬ) и лимфоме не-Ходжкина (ΝΗΤ). конкретно к АЬК+ИНЬ или А1котак, в воспалительных миофибробластомных опухолях (ΙΜΤ) и нейробластомах. (статья Эиу81ег и др., 2001, Опсодепе 20, сс. 5623-5637). В дополнение к ΝΡΜ-АЬК, другие слияния генов идентифицированы при гематологических и неопластических заболеваниях человека; например ΤΡΜ3-Α^К (слияние немышечного тропомиозина с АЬК).

Ингибирование активности тирозинкиназы АЬК может быть показано, используя известные методы, например используя рекомбинантный киназный домен АЬК в аналогии с киназным анализом УЕСЕК, описанным в статье 1. \Уооб и др., Сапсег Кек., 2000, 60, сс. 2178-2189. Обычно ферментативные ана

- 7 018484 лизы ίη νίίΓΟ с помощью белка тирозинкиназы С8Т-АЬК осуществляли в 96-луночных планшетах в виде анализа со связыванием на фильтре в 20 мМ Тп5 НС1, рН 7,5, 3 мМ МдС1₂, 10 мМ МпС1₂, 1 мМ ЭТТ, 0,1 мкС1/анализ (=30 мкл) [γ-³³Ρ]-ΑΤΦ, 2 мкМ АТФ, 3 мкг/мл поли(С1и,Тут 4:1) Ро1у-ЕУ (81дша Р-0275), 1% ДМСО, 25 нг фермента АЬК. Анализы инкубировали в течение 10 мин при комнатной температуре. Реакции останавливали добавлением 50 мкл 125 мМ ЕИТА и реакционную смесь переносили в планшету МА1Р МиИйстееп (МПйроге, ВебГогб, МА, США), заранее смоченную метанолом и повторно смоченную через 5 мин Н₂О. После промывания (0,5% Н₃РО₄) планшеты определяли количественно в жидкостном сцинтилляционном счетчике. Значения 1С₅₀ рассчитывали линейным регрессионным анализом процентного ингибирования.

Соединения формул (1), (2), (2А-2С) или (3Α-3Ό) могут потенциально ингибировать рост ИРМАЬК человека, сверхэкспрессирующий клетки ВаР3 мыши Осийсйс 8аштшпд νοη М1ктоотдап18шеп ипб Ζο1ί1<ιι11ιιΐΌη СшЬН, Германия). Экспрессия ИРМ-АЬК может осуществляться трансфекцией клеточной линии ВаР3 с помощью вектора экспрессии рС1пео™ (Рготеда Согр., МабЕоп ^1, США), кодирующего ИРМ-АЬК, и последующей селекции С418 резистентных клеток. Нетрансфецированные ВаР3 клетки зависят от 1Ь-3 в отношении клеточной выживаемости. Наоборот, ИРМ-АЕК, экспрессирующие клетки ВаР3 (называемые далее ВаР3-ИРМ-АЕК), могут пролиферировать в отсутствии Ш-3 изза того, что они получают пролиферативный сигнал через киназу ИРМ-АЬК. Предполагаемые ингибиторы киназы ИРМ-АЕК, следовательно, устраняют сигнал роста и могут приводить к антипролиферативной активности. Антипролиферативная активность предполагаемых ингибиторов киназы ИРМ-АЕК, однако, может подавляться добавлением Ш-3, который обеспечивает сигналы роста через механизм, независимый от ИРМ-АЕК. Аналогичная клеточная система, использующая киназу ГБТ3, также была описана (см. статью Е. ХУсЕЬсгд и др., Сапсег Се11; 2002, 1, сс. 433-443).

Ингибирующая активность соединений по изобретению может определяться следующим образом. Обычно клетки ВаР3-ИРМ-АЕК (15,000/микротитровальная планшета) переносили в 96-луночные микротитровальные планшеты. Тестируемые соединения, растворенные в диметилсульфоксиде (ДМСО), добавляли в ряду концентраций (серии разбавлений) таким образом, чтобы конечная концентрация ДМСО не превышала 1 об.%. После добавления планшеты инкубировали в течение двух суток, в это время контрольные культуры без тестируемого соединения способны подвергаться двум циклам клеточного деления. Рост клеток ВаР3-ИРМ-АЬК измеряли с помощью окрашивания УОРКО™ [статья Т. 1бхюгек и др., 1. 1ттипо1. МеШобк; 1995, 185, сс. 249-258]: 25 мкл буфера для лизиса, содержащего 20 мМ цитрата натрия, рН 4,0, 26,8 мМ хлорида натрия, 0,4% ИР40, 20 мМ ЕИТА и 20 мМ добавляли в каждую лунку. Лизис клеток завершался через 60 мин при комнатной температуре, и общее количество УОРКО™, связанного с ДНК, определяли измерением 96-луночным счетчиком Су1ойиог II (РегЗербче Вюкуйетк) со следующими установками: возбуждение (нм) 485/20 и поглощение (нм) 530/25.

Значения 1С₅₀ могут быть определены компьютерной системой, используя формулу ^1С50 = ^[(АВ 8|е?,|^-АВ 8?,ι,ΐΓΐ)^/(АВ 8соп(го1^-АВ 8_?,ι_ΗΓι)| X ¹⁰⁰ (АВ8 = поглощение)

Значение 1С₅₀ в этих экспериментах показывает ту концентрацию тестируемого соединения, которая приводит к количеству клеток, которое на 50% меньше количества, которое получают с помощью контроля без ингибитора. Соединения по изобретению в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли могут иметь ценные фармакологические свойства, например, как показано в тестах ш νίΟΌ, описанных в данной заявке. Обычно, соединения по изобретению имеют значения 1С₅₀ от 1 нМ до 10 мкМ. В некоторых примерах соединения по изобретению имеют значения 1С₅₀ от 1 нМ до 5 мкМ или более предпочтительно от 1 нМ до 1 мкМ. В других примерах соединения по изобретению имеют значения 1С₅₀ менее 1 нМ или более 10 мкМ. Соединения по изобретению могут проявлять процентное ингибирование более 50% или в других вариантах осуществления могут проявлять процентное ингибирование более 70% в отношении АЬК при 10 мкМ.

Антипролиферативное действие соединений по изобретению также может определяться на клеточной линии лимфомы КАКРА8-299 человека (^§МΖ Иеи^сЬе 8аттшпд νοη М1ктоогдаш8теп ипб Ζе1^ки11игеп СтЬН, Вгаип8скте1д, Германия, описанной в статье \У.С. Иикк и др., 1п1. 1. Сапсег, 2002, 100, сс. 4956), используя ту же методику, описанную выше для клеточной линии ВаР3-ИРМ-АЕК. В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению могут проявлять ингибирующую активность со значениями 1С₅₀ в диапазоне от около 0,01 до 1 мкМ. Действие соединений по изобретению на автофосфорилирование АЬК может определяться на клеточной линии лимфомы КАКРА8-299 человека с помощью иммуноблота, как описано в статье \У.С. Эйкк и др., 1п1. 1. Сапсег, 2002, 100, сс. 49-56.

Соединения по изобретению также могут ингибировать рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (ΙΟΓ-1Ρ) и могут использоваться для лечения опосредованных 1СВ-1К заболеваний. Примеры опосредованных 1СВ-1К заболеваний включают, но не ограничиваются ими, пролиферативные заболевания, такие как опухоли, например опухоли груди, почек, простаты, прямой и ободочной кишки, щитовидной железы, яичников, поджелудочной железы, нейронов, легких, матки и желудочно-кишечного тракта, а также остеосаркомы и меланомы. Эффективность соединений по изобретению в качестве ингибиторов

- 8 018484 активности тирозинкиназы ЮЕ-1К может быть показана с помощью клеточного захвата ЕЬ13А. В этом анализе определяли активность соединений по изобретению в отношении (ЮЕ-1)-индуцированного автофосфорилирования ЮЕ-1К

Соединения по изобретению также могут быть полезны для лечения и/или профилактики острых или хронических воспалительных заболеваний или нарушений или аутоиммунных заболеваний, например ревматоидный артрит, остеоартрит, системная красная волчанки, тироидит Хашимото, рассеянный склероз, астенический бульбарный паралич, диабет (I и II типа) и связанные с ними нарушения, респираторные заболевания, такие как астма или воспалительное повреждение печени, воспалительное гломерулярное повреждение, кожные проявления иммунных нарушений или заболеваний, воспалительные и гиперпролиферативные кожные заболевания (такие как псориаз, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, раздражающий контактный дерматит и другие экзематозные дерматиты, себорейный дерматит), воспалительные глазные заболевания, например синдром Сьергена, кератоконъюнктивит или увеит, болезнь раздраженного кишечника, болезнь Крона или язвенный колит.

В соответствии с вышеизложенным также предполагается:

(1) соединение по изобретению для применения в качестве фармацевтического средства;

(2) соединение по изобретению для применения в качестве ингибитора ЛЬК, ингибитора Кок, ингибитора ЮЕ-1К и/или ΙηκΚ, например для применения в любом из описанных выше конкретных показаний;

(3) фармацевтическая композиция, например, для применения в любом из описанных выше конкретных показаний, содержащая соединение по изобретению в качестве активного ингредиента вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями;

(4) способ лечения любого из описанных выше конкретных показаний у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение эффективного количества соединения по изобретению или содержащей его фармацевтической композиции;

(5) применение соединения по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, при котором играет роль или участвует активация ЛЬК, Кок, ЮЕ-1К и/или ΙηκΚ;

(6) способ, как описано выше в разделе (4), включающий совместное введение, например одновременное или последовательное, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению и одного или нескольких других лекарственных веществ, причем указанное другое лекарственное вещество полезно для любого из описанных выше конкретных показаний;

(7) комбинация, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по изобретению и одно или несколько других лекарственных веществ, причем указанное другое лекарственное вещество полезно для любого из описанных выше конкретных показаний;

(8) применение соединения по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, которое чувствительно к ингибированию анапластической лимфомной киназы;

(9) применение в соответствии с разделом (8), где излечиваемое заболевание выбрано из анапластической крупноклеточной лимфомы, лимфомы не-Ходжкина, воспалительных миофибробластомных опухолей, нейробласты и неопластических заболеваний;

(10) применение в соответствии с разделами (8) или (9), где соединение или его фармацевтически приемлемая соль описаны в одном из примеров;

(11) способ лечения заболевания, которое чувствительно к ингибированию анапластической лимфомной киназы, особенно заболевания, выбранного из анапластической крупноклеточной лимфомы, лимфомы не-Ходжкина, воспалительных миофибробластомных опухолей, нейробласты и неопластических заболеваний, включающий введение эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.

Введение и фармацевтические композиции

Фармацевтическая композиция, как здесь используется, обозначает смесь соединения по изобретению с другими химическими компонентами, такими как носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие агенты, суспендирующие агенты, загущающие агенты и/или эксципиенты. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. Фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению, могут вводиться в терапевтически эффективных количествах в виде фармацевтических композиций в любой обычной форме и способом, известным из предшествующего уровня техники, включая, но не ограничиваясь ими, внутривенное, пероральное, ректальное, аэрозольное, парентеральное, офтальмическое, легочное, трансдермальное, вагинальное, ушное, назальное и местное введение.

Можно ввести соединение локально, а не системно, например, инъекцией соединения непосредственно в орган, часто в базовом составе или составе длительного высвобождения. Кроме того, можно ввести фармацевтическую композицию, содержащую соединение по изобретению, в системе направленной доставки лекарственного препарата, например в липосоме, покрытой специфичным к органу антителом. Липосомы будут связываться и высвобождаться селективно в орган. Дополнительно фармацевтические

- 9 018484 композиции, содержащие соединение по изобретению, могут быть получены в форме состава быстрого высвобождения, в форме состава отсроченного высвобождения или в форме состава промежуточного высвобождения.

Для перорального введения соединение по изобретению может быть легко получено объединением активных соединений с фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами, хорошо известными из предшествующего уровня техники. Такие носители позволяют ввести описанные соединения в состав таблеток, порошков, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, эликсиров, эмульсий, суспензий и им подобных для перорального приема пациентом.

Фармацевтические препараты для перорального применения могут быть получены смешением одного или нескольких твердых эксципиентов с одним или несколькими описанными здесь соединениями, необязательно измельчением полученной смеси и формированием из смеси гранул, после добавления подходящих добавок, при необходимости, для получения таблеток или ядер драже. Подходящими эксципиентами являются, в частности, наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; составы целлюлозы, такие как, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, смола трагаканта, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза; или другие вещества, такие как поливинилпирролидон (РУР или повидон) или фосфат кальция. При необходимости, могут добавляться разрыхляющие агенты, такие как поперечно-сшитая натрийкроскармелоза, поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия.

Ядра драже могут быть покрыты подходящими оболочками. Для этих целей могут использоваться концентрированные растворы сахаров, которые необязательно могут содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопол, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, лакирующие растворы и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Красители или пигменты могут добавляться к покрытиям таблеток или драже для идентификации или характеристики различных комбинаций доз активного соединения.

Фармацевтические препараты, которые могут использоваться перорально, включают наполненные капсулы из желатина, а также мягкие закрытые капсулы из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Наполненные капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими, такими как крахмалы, и/или лубрикантами, такими как тальк или стеарат магния, и необязательно стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкие парафины или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, могут добавляться стабилизаторы.

Для буккального или сублингвального введения композиции могут иметь форму таблеток, лепешек или гелей, составленных обычным способом. Парентеральные инъекции могут включать болюсную инъекцию или непрерывную инфузию. Фармацевтическая композиция соединения по изобретению может быть получена в форме, подходящей для парентеральной инъекции в виде стерильных суспензий, растворов или эмульсий в масле или водных носителях, и могут содержать составляющие агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Фармацевтические составы для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в растворимой в воде форме. Дополнительно суспензии активных соединений могут быть получены в виде подходящих масляных инъекционных суспензий. Подходящие липофильные растворители или носители включают жирные масла, такие как кунжутное масло, или синтетические эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. Водные инъекционные суспензии могут содержать вещества, которые повышают вязкость суспензии, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, сорбит или декстран. Необязательно, суспензия также может содержать подходящие стабилизаторы или агенты, которые повышают растворимость соединений для получения высококонцентрированных растворов. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в форме порошка для соединения с подходящим носителем, например стерильной апирогенной водой, перед применением.

Соединения по изобретению могут наноситься местно и могут быть введены в различные местно применимые композиции, такие как растворы, суспензии, лосьоны, гели, пасты, медицинские карандаши, бальзамы, кремы или мази. Такие фармацевтические соединения могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты для повышения тоничности, буферы и консерванты.

Составы, подходящие для трансдермального введения, могут включать устройства для трансдермальной доставки и пластыри для трансдермальной доставки и могут представлять собой липофильные эмульсии или забуференные водные растворы, растворенные и/или диспергированные в полимере или связующем. Такие пластыри могут быть получены для длительной, пульсирующей доставки или доставки по требованию фармацевтических агентов. Далее трансдермальная доставка соединений по изобретению может осуществляться с помощью ионофорезных пластырей и им подобных. Дополнительно трансдермальные пластыри могут обеспечивать контролируемую доставку соединений по изобретению. Скорость абсорбции может быть замедлена с помощью контролирующих скорость мембран или захватом соединения полимерной матрицей или гелем. Наоборот, усилители абсорбции могут использоваться для повышения абсорбции. Усилитель абсорбции или носитель может включать абсорбируемые фармацев

- 10 018484 тически приемлемые растворители для облегчения прохождения через кожу. Например, трансдермальные устройства присутствуют в форме бандажа, включающего основу, емкость, содержащую соединение необязательно с носителями, необязательно барьер для контроля скорости для доставки соединения на кожу пациента с контролируемой и предварительно заданной скоростью в течение пролонгированного периода времени, и средства для удержания устройства на коже.

Для введения ингаляцией соединения по изобретению могут присутствовать в форме аэрозоля, дымки или порошка. Фармацевтические композиции соединений по изобретению могут быть обычно получены в форме аэрозольного спрея из емкостей под давлением или небулайзера с применением подходящего газа-вытеснителя, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением дозированная единица может быть определена нажатием клапана для доставки отмеренного количества. Могут быть получены капсулы и картриджи, такие как, например, желатиновые, для применения в ингаляторе или воздушном инжекторе, содержащие порошковую смесь соединения и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.

Соединения по изобретению также могут быть введены в ректальные композиции, такие как клизмы, ректальные гели, ректальные пенки, ректальные аэрозоли, суппозитории, желейные суппозитории или удерживающие клизмы, содержащие обычные суппозиторные основы, такие как масло какао или другие глицериды, а также синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон, РЕС и им подобные. В суппозиторных формах композиций сначала расплавляется низкоплавкий воск, такой как, но не ограничиваясь им, смесь триглицеридов жирной кислоты, необязательно, в комбинации с маслом какао.

Фармацевтические композиции могут быть получены обычным способом, используя один или несколько физиологически приемлемых носителей, включающих эксципиенты и добавки, которые облегчают включение активных соединений в составы, которые могут использоваться фармацевтически. Нужный состав зависит от выбранного способа введения. Любая из известных методик, носителей и эксципиентов может использоваться в качестве подходящей и является известной из предшествующего уровня техники. Фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению, могут быть получены обычным способом, таким как, например, обычное смешение, растворение, гранулирование, получение драже, растирание, эмульгирование, инкапсулирование, захват или прессование.

Фармацевтические композиции включают по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент и описанное соединение формул (1), (2А-2С) или (3Α-3Ό) в качестве активного ингредиента в форме свободной кислоты, или свободного основания, или в форме фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, описанные способы и фармацевтические композиции включают применение Ν-оксидов, кристаллических форм (также известных как полиморфы), а также активных метаболитов этих соединений, имеющих ту же активность. В некоторых случаях соединения могут существовать в виде таутомеров. Все таутомеры включены в объем представленных соединений. Дополнительно описанные соединения могут существовать в несольватированной, а также сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и им подобные. Сольватированные формы представленных соединений также здесь описаны. Кроме того, фармацевтические композиции могут включать другие медицинские или фармацевтические агенты, носители, адъюванты, такие как консервант, стабилизирующие, увлажняющие или эмульгирующие агенты, промотеры раствора, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Кроме того, фармацевтические композиции также могут содержать другие терапевтически ценные вещества.

Способы получения композиций, включающих описанные соединения, включают объединение соединений с одним или несколькими инертными, фармацевтически приемлемыми эксципиентами или носителями с образованием твердого, полутвердого или жидкого вещества. Твердые композиции включают, но не ограничиваются ими, порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, саше и суппозитории. Жидкие композиции включают растворы, в которых соединение растворено, эмульсии, содержащие соединение, или раствор, содержащий липосомы, мицеллы или наночастицы, включающие описанное соединение. Полутвердые композиции включают, но не ограничиваются ими, гели, суспензии и кремы. Композиции могут быть в форме жидких растворов или суспензий, твердых форм, подходящих для растворения или суспендирования в жидкости перед применением, или в виде эмульсий. Эти композиции также могут содержать минорные количества нетоксичных добавок, таких как увлажняющие или эмульгирующие агенты, рН буферные агенты и так далее.

Обзор описанных фармацевтических композиций может быть обнаружен, например, в книгах Кетшд!оп: ТНе 8с1епсе апк Ргасксе о! Ркагтасу, 19-ое изд. (Еаз1оп, Ра.: Маск РиЬкзйшд Сотрапу, 1995); Нооуег, 1ойп Е., Кетшд1оп'з Ркагтасеикса1 8с1епсез, Маск РиЬкзйшд Со., ЕаЧоп, Реппзукаша, 1975; под ред. ЫЬегтап, Н.А. и Ьасктап, Ь., Ркагтасеикса1 Эозаде Еогтз, Магсе1 Эескег, Νον Уогк, Ν.Υ., 1980; и Ркагтасеикса1 Эозаде Еогтз апк Эгид Эекуегу 8у51ет5, 17-ое изд. (Ырршсок ^ккатз & ХУПкиъ 1999), включенных здесь в качестве ссылки.

Способы введения и способы лечения

Композиции, содержащие описанное соединение (соединения), могут вводиться для профилактического и/или терапевтического лечения. При терапевтических применениях композиции вводят пациенту,

- 11 018484 уже страдающему заболеванием или состоянием, в количестве, достаточном для излечения или, по крайней мере, частичной остановки симптомов заболевания или состояния. Специалист в данной области техники способен определить такие терапевтически эффективные количества проведением рутинных экспериментов (включая, но не ограничиваясь ими, дозозависимые клинические испытания).

Соединения по изобретению могут вводиться в виде отдельного активного ингредиента или в комбинации со вторым терапевтическим агентом. Например, соединения по изобретению могут вводиться вместе с другими терапевтическими агентами в отношении неопластических заболеваний, с агентами, полезными при иммуномодулирующих режимах лечения или с фармацевтическими композициями, эффективными для различных заболеваний, как описано выше, например с циклофосфамидом, 5фторурацилом, флударабином, гемцитабином, цисплатином, карбоплатином, винкристином, винбластином, этопозидом, иринотеканом, паклитакселем, доцетакселем, ритуксаном, доксорубицином, гефитинибом или иматинибом; или также с циклоспоринами, рапамицинами, аскомицинами или их иммунодепрессантными аналогами, например циклоспорином А, циклоспорином С, ΕΚ-506, сиролимусом или эверолимусом, кортикостероидами, например преднизоном, циклофосфамидом, азатиопреном, метотрексатом, солями золота, сульфазалазином, антималярийными средствами, брехинаром, лефлуномидом, мизорибином, микофенольной кислотой, микофенолятом, мофетилом, 15-дезоксиспергуалином, иммунодепрессорными моноклональными антителами, например, моноклональным антителом к лейкоцитным рецепторам, например МНС, СЭ2, СПЗ, СС4, СО7, СП25, СП28, I СП40, СП45, СП58, СП80, СП86, СП152, СЭ137, СП154. 1СО8, ЬЕА-1, УЪА-4 или их лиганды, или другими иммуномодулирующими соединениями, например СТЬА41д.

Соединения по изобретению также могут использоваться в комбинации с химиотерапевтическим агентом для лечения клеточного пролиферативного нарушения, включая, но не ограничиваясь ими, лимфому, остеосаркому, меланому или опухоль груди, почек, простаты, толстой кишки, щитовидной железы, яичников, поджелудочной железы, нейронов, легких, матки или желудочно-кишечную опухоль. Примеры химиотерапевтических агентов, которые могут использоваться в композициях и способах по изобретению, включают но не ограничиваются ими, антрациклины, алкилирующие агенты (например, митомицин С), алкилсульфонаты, азиридины, этиленимины, метилмеламины, горчичный азот, нитрозомочевины, антибиотики, антиметаболиты, аналоги фолиевой кислоты (например, ингибиторы дигидрофолатредуктазы, такие как метотрексат), аналоги пурина, аналоги пиримидина, ферменты, подофиллотоксины, платинасодержащие агенты, интерфероны и интерлейкины. Конкретные примеры известных химиотерапевтических агентов, которые могут использоваться в композициях и способах по изобретению, включают, но не ограничиваются ими, бусульфан, импросульфан, пипосульфан, бензодепа, карбоквуон, метуредепа, уредепа, альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид, триметилоломеламин, хлорамбуцил, хлорнафазин, циклофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлоретамин, гидрохлорид оксида мехлоретамина, мельфалан, новембицин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, горчичный урацил, кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин, ранимустин, дакарбазин, манномустин, митобронетол, митолактол, пипоброман, аклациномицины, актиномицин Е(1), антрамицин, азасерин, блеомицин, кактиномицин, карубицин, карзинофилин, хромомицин, дактиномицин, даунорубицин, дауномицин, 6-диазо-5-оксо-1-норлейцин, доксорубицин, эпирубицин, митомицин С, микофенольную кислоту, ногаламицин, оливомицин, пепломицин, пликамицин, порфиромицин, пуромицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин, деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат, флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин, анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин, фторурацил, тегафур, Ь-аспарагиназу, пульмозим, ацеглатон, гликозид альдофосфамида, аминолевулиновую кислоту, амсакрин, бестрабуцил, бисантрен, карбоплатин, цисплатин, дефофамид, демеколцин, диазиквуон, эльфорнитин, ацетат эллиптиния, этоглуцид, этопозид, флутамид, нитрат галлия, гидроксимочевину, интерферон-альфа, интерферон-бета, интерферон-гамма, интерлейкин-2, лентинан, лонидамин, митогуазон, митоксантрон, мопидамол, нитракрин, пентостатин, фенамет, пирарубицин, подофиллиновую кислоту, 2-этилгидразид, прокарбазин, разоксан, сизофиран, спирогерманий, паклитаксель, тамоксифен, тенипозид, тенуазоновую кислоту, триазиквуон, 2,2',2-трихлортриэтиламин, уретане, винбластин, винкристин и виндезин.

Когда соединения по изобретению вводят в смеси с другими лекарственными средствами, дозировки совместно вводимых соединений сильно зависят от типа совместно используемого лекарственного препарата, от конкретного используемого лекарственного препарата, от излечиваемого заболевания или состояния и так далее. Кроме того, при совместном введении с одним или несколькими биологическими активными агентами, соединения по изобретению могут вводиться одновременно с биологически активным агентом (агентами) или последовательно. Введение соединения по изобретению в комбинации со вторым терапевтическим агентом может иметь аддитивный или синергетический эффект.

Обычно соединения по изобретению вводят в терапевтически эффективных количествах любыми обычными и приемлемыми способами, известными из уровня техники, отдельно или в комбинации с одним или несколькими терапевтическими агентами. Терапевтически эффективное количество может широко варьироваться в зависимости от степени тяжести заболевания, возраста и относительного здоровья

- 12 018484 субъекта, активности используемого соединения и других факторов. Обычно удовлетворительные результаты получают при систематических суточных дозировках от около 0,03 до 2,5 мг/кг веса тела. Показанная суточная дозировка для большего млекопитающего, например человека, может находиться в диапазоне от около 0,5 до около 100 мг, которая обычно вводится, например, раздельными дозами вплоть до четырех раз в день или в замедленной форме. Подходящие единичные дозированные формы для перорального введения включают от около 1 до 50 мг активного ингредиента.

Токсичность и терапевтическая эффективность таких терапевтических режимов может определяться стандартными фармацевтическими методиками на клеточных культурах или на экспериментальных животных, включая, но не ограничиваясь ими, для определения ЬО₅₀ (доза, летальная для 50% популяции) и ΕΌ₅₀ (доза, терапевтически эффективная для 50% популяции). Соотношение дозы токсичного и терапевтического действия представляет собой терапевтический индекс, и он может выражаться как соотношение ЬО₅₀ и ΕΌ₅₀. Данные, полученные из анализов с клеточными культурами и исследований с животными, могут использоваться при составлении диапазона дозировки для применения на человеке. Дозировка таких соединений предпочтительно находится в диапазоне циркулирующих концентраций, которые включают значения ΕΌ₅₀ с минимальной токсичностью. Дозировка может изменяться в этом диапазоне в зависимости от используемой дозированной формы и используемого способа введения.

Способы получения соединений по изобретению

Общие методики получения соединений по изобретению описаны далее в примерах. В описанных реакциях реакционоспособные функциональные группы, например гидроксигруппа, аминогруппа, иминогруппа, тиогруппа или карбоксигруппа, где она необходима в конечном продукте, может быть защищена для устранения ее нежелательного участия в реакциях. Обычные защитные группы могут использоваться в соответствии со стандартной практикой (см., например, книгу Т.ЭД. Отееие и Р.О.М. ЭДЩз, РгоЮеЩ'с Отоирз ίη Отдаше СйепизЦу. ίοΐιη ЭДйеу аиб 8оиз, 1991).

В некоторых примерах соединения формулы (1) могут быть получены в соответствии с методикой синтеза, приведенной на схеме 1.

Схема 1 η₂ν' (8)1-2 /X

I N

Н

X

50Ν О' растворитель (Κ)ΐ-2 (КМ /Ч основание

-,/Ά-ν —- Λ,!

НН НО Ζ¹ ^основание / Ме1 растворитель (К)1-2

РОСЬ

------* N N ((Щ.2<й· / Л Окисл. ^Ν X.

N N ------ N _|А₂Л₅^растворитель ΗΝ ^Ζ’ к, о О

ЭД = СН₂ или ΝΗ; Ζ¹ = N или СН

Альтернативно, соединения формулы (1) могут быть получены синтетическими методиками, описанными на схеме 2.

Κ-Ι-ΝΗ2

Окисл.

Р₂-МН₂

---------растворитель ΗΝ К, растворитель

Схема 2

Ζ¹ = N или СН

Соединения по изобретению, включая их соли, также получают в форме гидратов, или их кристаллы могут включать, например, растворитель, использующийся при кристаллизации (представлены как сольваты). Соли обычно могут превращаться в соединения в свободной форме, например, обработкой подходящими основными агентами, например карбонатами щелочных металлов, гидрокарбонатами щелочных металлов или гидроксидами щелочных металлов, такими как карбонат калия или гидроксид натрия. Соединение по изобретению в форме основной аддитивной соли может быть превращено в соответствующую свободную кислоту обработкой подходящей кислотой (например, хлористо-водородной

- 13 018484 кислотой и т.д.). Ввиду тесной связи новых соединений в свободной форме и соединений в форме их солей, включая соли, которые могут использоваться в качестве промежуточных соединений, например, для очистки или идентификации новых соединений, любая ссылка на свободные соединения должна пониматься как относящаяся также к соответствующим солям, если это возможно.

Соли соединений по изобретению с солеобразующей группой могут быть получены известным способом. Кислотные аддитивные соли соединений формул (1), (2), (2А-2С) или (3Α-3Ό), следовательно, могут быть получены обработкой кислотой или подходящим анионообменным реагентом. Фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению могут быть получены, например, в виде кислотных аддитивных солей, с органическими или неорганическими кислотами, из соединений формул (1), (2), (2А-2С) или (3Α-3Ό), с основным атомом азота.

Подходящие неорганические кислоты включают, но не ограничиваются ими, галогенсодержащие кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота. Подходящие органические кислоты включают, но не ограничиваются ими, карбоновые, фосфорные, сульфоновые или сульфаминовые кислоты, например уксусная кислота, пропионовая кислота, октановая кислота, декановая кислота, додекановая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, адипиновая кислота, пимелиновая кислота, субериновая кислота, азелаиновая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, аминокислоты, такие как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, метилмалеиновая кислота, циклогексанкарбоновая кислота, адамантанкарбоновая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 4аминосалициловая кислота, фталевая кислота, фенилуксусная кислота, миндальная кислота, коричная кислота, метан- или этансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, этан-1,2дисульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 2-нафталенсульфоновая кислота, 1,5нафталендисульфоновая кислота, 2-, 3- или 4-метилбензолсульфоновая кислота, метилсерная кислота, этилсерная кислота, додецилсерная кислота, Ν-циклогексилсульфаминовая кислота, Ν-метил-, Ν-этилили Ν-пропилсульфаминовая кислота или другие органические протонные кислоты, такие как аскорбиновая кислота. Для выделения или очистки также возможно использование фармацевтически неприемлемых солей, например пикратов или перхлоратов. Для терапевтического применения используются только фармацевтически приемлемые соли или свободные соединения (при необходимости в форме фармацевтических препаратов).

Соединения по изобретению в неокисленной форме могут быть получены из Ν-оксидов соединений по изобретению обработкой восстанавливающим агентом (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, боргидридом лития, боргидридом натрия, трихлоридом фосфора, трибромидом или им подобными) в подходящем инертном органическом растворителе (например, ацетонитриле, этаноле, водном диоксане или им подобных) при температуре от 0 до 80°С.

Пролекарственные производные соединений по изобретению могут быть получены способами, известными специалисту в данной области техники (например, более подробно см. книгу 8аи1шет и др., 1994, Вюотдашс апб Меб1С1па1 СНетМгу Ьейетк, т. 4, с. 1985). Например, подходящие пролекарства могут быть получены реакцией нефункционализированного соединения по изобретению с подходящим карбамилирующим агентом (например, 1,1-ацилоксиалкилкарбанохлоридат, паранитрофенилкарбонат или им подобные).

Защищенные производные соединений по изобретению могут быть получены методами, известными специалисту в данной области техники. Подробное описание методик, подходящих для создания защитных групп, и их удаление может быть обнаружено в книге Т.4. Стеепе, Рто1ес1шд Сгоирк ίη Отдашс СНетМгу. 3^е изд., бойп 411еу апб 8опк, 1пс., 1999.

Соединения по изобретению могут быть получены в виде их отдельных стереоизомеров реакцией рацемической смеси соединения с оптически активным расщепляющим агентом с получением пары диастереоизомерных соединений, разделяя диастереомеры и восстанавливая оптически чистые энантиомеры. Расщепление энантиомеров может осуществляться с помощью ковалентных диастереомерных производных соединений по изобретению или с помощью диссоциируемых комплексов (например, кристаллические диастереомерные соли). Диастереомеры имеют различные физические свойства (например, температуры плавления, температуры кипения, растворимости, реакционноспособность и т.д.) и могут быть легко разделены на основании этих различий. Диастереомеры могут быть разделены фракционной кристаллизацией, хроматографией или методиками разделения/расщепления, основанными на различиях в растворимости. Оптически чистый энантиомер затем выделяют наряду с расщепляющим агентом любыми практическими методами, которые не приводят к рацемизации. Более подробное описание методик, подходящих для выделения стереоизомеров соединений из их рацемической смеси, может быть обнаружено в книге беап бассще^ Апбге Со11е1, 8атие1 Н. 411еп, Епапйотега, Расета1е5 апб КекоЫюпк, бойп 411еу Апб 8опк, 1пс., 1981.

Итак, соединения по изобретению могут быть получены способом, описанным в примерах; и (а) необязательно превращением соединения по изобретению в фармацевтически приемлемую соль;

(б) необязательно превращением формы соли соединения по изобретению в несолевую форму;

(в) необязательно превращением неокисленной формы соединения по изобретению в фармацевти

- 14 018484 чески приемлемый Ν-оксид;

(г) необязательно превращением Ν-оксидной формы соединения по изобретению в его неокисленную форму;

(д) необязательно выделением индивидуального изомера соединения по изобретению из смеси изомеров;

(е) необязательно превращением нефункционализированного соединения по изобретению в фармацевтически приемлемое пролекарственное производное и (ж) необязательно превращением пролекарственного производного соединения по изобретению в его нефункционализированную форму.

Несмотря на то, что получение исходных материалов конкретно не описано, соединения являются известными или могут быть получены аналогично способам, известным из предшествующего уровня техники, или как описано далее в примерах. Специалисту в данной области техники ясно, что описанные выше превращения только иллюстрируют способы получения соединений настоящего изобретения и что другие хорошо известные способы аналогично могут использоваться. Настоящее изобретение далее представлено, но не ограничено, следующими примерами, которые иллюстрируют получение соединений по изобретению.

Пример 1. №-(2-Изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)-Ы4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиразоло [1,5-а][ 1,3,5]триазин-2,4-диамин (1).

2-(Метилтио)пиразоло [1,5-а][ 1,3,5]триазин-4-ол. он

Ме! На ОН

Н8 N г 2-меркаптопиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-4-ола (полученного в соответствии с методикой, описанной в статье С’НстксНс ВспсЫс, 1971, 104, сс. 3039-47), растворяли в 5% водном растворе №1ОН (100 мл). Раствор охлаждали до 5°С (ледяная баня) и по каплям добавляли 6 г метилйодида. Через 15-20 мин добавляли уголь и смесь отфильтровывали, затем подкисляли уксусной кислотой. Осадок (2(метилтио)пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-4-ола отфильтровывали, сушили и выделяли. Дальнейшая перекристаллизация изАсОН приводила к получению 2-(метилтио)пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-4-ола.

М8 (Е8⁺): 183,0 (М+1)⁺.

4-Хлор-2 -(метилтио)пиразоло [1,5-а][1,3,5]триазин.

К смеси 10 мл оксихлорида фосфора и 1 мл Ν,Ν-диметиланилина добавляли 0,5 г 2(метилтио)пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-4-ола (сырой с предыдущей стадии). Раствор кипятили с обратным холодильником в течение 30-60 мин до растворения твердого вещества. Избыток фосфора удаляли при пониженном давлении и мутный остаток выливали при интенсивном перемешивании в смесь льда и воды. Через 10 мин водный раствор экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфирные слои собирали и промывали холодной водой, затем сушили безводным №ь8О₄. Фильтрация и концентрирование при пониженном давлении приводили к получению целевого 4-хлор-2-(метилтио)пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазина.

М8 (Е8⁺): 201,0 (М+1)⁺.

№(2-(Изопропилсульфонил)фенил)-2-(метилтио)пиразоло [1,5-а][ 1,3,5]триазин-4-амин.

Раствор 4-хлор-2-(метилтио)пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазина (10 ммоль) и 2-(^к-диметилсуль

- 15 018484 фонил)анилина (10 ммоль) в 100 мл изопропанола перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры в реакционную смесь добавляли Εΐ₃Ν (12 ммоль), затем раствор нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 30 мин. После обработки остаток очищали ускоренной колоночной хроматографией на δίθ₂ (элюент: гексан/Е1ОАс 4:1) с получением целевого №(2-(изопропилсульфонил)фенил)-2-(метилтио)пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-4амина.

М8 (Ε8⁺): 364,08 (М+1)⁺.

№(2-(Изопропилсульфонил)фенил)-2-(метилсульфонил)пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-4-амин.

К раствору №(2-(изопропилсульфонил)фенил)-2-(метилтио)пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-4-амина (1 ммоль) в 10 мл 1,2-дихлорэтана медленно добавляли МСРВА (метахлорпероксибензойная кислота) (3 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь постепенно нагревали до КТ и перемешивали в течение 1 ч. После обработки остаток очищали ускоренной колоночной хроматографией на δίθ₂ (элюент: СН₂С1₂/МеОН 9:1) с получением №(2-(изопропилсульфонил)фенил)-2-(метилсульфонил)пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-4амина.

М8 (Ε8⁺): 396,07 (М+1)⁺.

№-(2-Изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)-№-(2-(изопропилсульфонил)фенил) пиразоло [1,5-а][ 1,3,5]триазин-2,4-диамин.

К суспензии №(2-(изопропилсульфонил)фенил)-2-(метилсульфонил)пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин4-амина (0,5 ммоль) в 1 мл изопропанола добавляли 2-изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4ил)анилин (0,5 ммоль) и 4-метилбензолсульфоновую кислоту (1 ммоль). Суспензию перемешивали при 150°С в течение 3 ч. После охлаждения до КТ и обработки остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением №-(2-изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)-№-(2-(изопропилсульфонил) фенил)пиразоло [1,5-а][1,3,5]триазин-2,4-диамина.

Ή ЯМР (МеОЭ, 400 МГц) δ 8,51-8,54 (б, 1Н), 7,94-8,04 (т, 2Н), 7,35-7,47 (т, 3Н), 6,90 (β, 1Н), 6,346,35 (б, 1Н), 4,54-4,60 (т, 1Н), 3,82-3,85 (т, 2Н), 3,23-3,30 (т, 1Н), 2,91-3,01 (т, 6Н), 2,25-2,33 (т, 5Н), 2,03-2,06 (т, 2Н), 1,33-1,35 (б, 6Н), 1,26-1,28 (б, 6Н);

М8 (Ε8⁺): 578,28 (М+1)⁺.

Пример 2. (В)-(4-(4-(4-(2-(Изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2иламино)-5-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1-ил)(морфолин-3-ил)метанон (70).

К смеси №(2-(изопропилсульфонил)фенил)-2-(метилсульфонил)пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-4амина (6,3 г, 15,9 ммоль) и соли трифторуксусной кислоты 2-метокси-5-метил-4-(пиперидин-4ил)анилина (15,9 ммоль по свободному основанию) в 80 мл 2-пропанола в круглодонной колбе для повышенного давления объемом 350 мл добавляли трифторуксусную кислоту (ТФУК) (1,22 мл, 15,9 ммоль). Полученную смесь нагревали при 150°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры осаждался продукт. Фильтрат промывали холодным 2-пропанолом и сушили на воздухе с получением

- 16 018484 №-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-№-(2-метокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)пиразоло[1,5-а] [1,3,5]триазин-2,4-диамина в виде соли ТФУК.

К смеси этой соли ТФУК (1,26 г, 2,0 ммоль), (В)-4-(трет-бутоксикарбонил)морфолин-3-карбоновой кислоты (0,504 г, 2,2 ммоль) и (2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурониумгексафторфосфат) (НАТи) (0,847 г, 2,2 ммоль) в 30 мл диметилфумарата (ДМФА) добавляли диизопропилэтиламин (ΌΙΡΕΑ) (1,76 мл, 10 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем по каплям добавляли в 150 мл воды. Осадок собирали фильтрацией и сушили на воздухе с получением (В)-трет-бутил-3-(4-(4-(4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[1,5а][1,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1-карбонил)морфолин-4-карбоксилата в виде белого твердого вещества. Этот карбоксилат (1,3 г, 1,7 ммоль) растворяли в 10 мл 4М НС1 в 1,4диоксане и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Растворитель удаляли упариванием и остаток разделяли между 100 мл СН₂С1₂ и 100 мл насыщенного NаНСОз. Слои разделяли и водный слой экстрагировали СН₂С1₂ (3x100 мл). Объединенные органические слои сушили №8О₃, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (от 0 до 8% МеОН в СН₂С1₂ в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): δ 10,85 (Ьгоаб 8, 1Н), 8,82-8,84 (бб, 1Н), 8,30 (Ьгоаб 8, 1Н), 7,98-7,99 (б,1Н), 7,95-7,98 (бб, 1Н), 7,73-7,77 (бб, 1Н), 7,46 (8, 1Н), 7,32-7,36 (бб, 1Н), 6,65-6,67 (б, 1Н), 6,15-6,16 (б, 1Н), 4,78-4,82 (т, 1Н), 4,10-4,13 (т, 1Н), 3,93-4,04 (т, 2Н), 3,90 (8, 3Н), 3,80-3,84 (т, 1Н), 3,35-3,51 (т, 2Н), 3,27-3,34 (т, 1Н), 3,15-3,25 (т, 1Н), 2,94-3,12 (т, 3Н), 2,65-2,71 (т, 1Н), 2,36 (8, 3Н), 1,45-1,95 (т, 5Н), 1,33-1,35 (б, 6Н);

М8 (Е8⁺): 649,40 (М+1)⁺.

Пример 3. №-(2-Изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-Ю-(2-(изопропилсульфонил) фенил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-5,7-диамин (82).

-Хлор-Ν-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-7 -амин.

К раствору 5,7-дихлорпиразоло[1,5-а]пиримидина (1,0 ммоль) и 2-(изопропилсульфонил)анилина (1,0 ммоль) в 5 мл ДМФА осторожно добавляли №-1Н (24 мг). Полученную суспензию перемешивали при 50°С в течение 2 ч. После охлаждения до КТ осторожно гасили (лед), добавляли воду и смесь экстрагировали ЕЮАс. Органические слои собирали, сушили (№₂8О₄), отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на 8Ю₂ (элюент: 9:1 гексан:ЕЮАс) с получением целевого 5-хлор-№(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина.

М8 (Е8⁺): 351,06 (М+1)⁺.

№-(2-Изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-Ю-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-5,7-диамин.

К раствору 5-хлор-№(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-амина (0,1 ммоль) и 2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)анилина (0,1 ммоль) в 2 мл изопропанола добавляли 25 мкл НС1 в диоксане (2Ν). Суспензию перемешивали при 150°С в течение 3 ч. После обработки и преп-ВЭЖХ получали продукт.

Ή ЯМР (СПС1₃, 400 МГц) δ 7,88-7,95 (т, 3Н), 7,73-7,75 (б, 1Н), 7,61-7,64 (т, 1Н), 7,23-7,26 (т, 1Н), 6,88 (8, 1Н), 6,75 (8, 1Н), 6,17-6,18 (б, 1Н), 6,09 (8, 1Н), 4,46-4,54 (т, 1Н), 3,30-3,34 (т, 2Н), 3,12-3,21 (т, 1Н), 2,79-2,83 (т, 3Н), 2,27 (8, 3Н), 1,77-1,79 (т, 4Н), 1,15-1,28 (т, 12Н);

М8 (Е8⁺): 563,28 (М+1)⁺.

В табл. 1 описаны некоторые соединения по изобретению, их получали следующими методиками, описанными выше. Значения 1С₅₀ измеряли с помощью анализа №М-АЬК ВаР3.

- 17 018484

Таблица 1

Пр.	Структура	Физические данные 1Н ЯМР 400 МГц и/или М8 (т/ζ)	1С50 (нМ)
	1		ζΎ Ύ	1Н ЯМР (МеОй, 400 МГц) δ 8,51-8,54 (ά, ΙΗ), 7,94-8,04 (т, 2Н), 7,35-7,47 (т, ЗН), 6,90(5, !Н), 6,34-6,35 (ά, 1Н), 4,54-4,60 (т. I И), 3,82-3,85 (т, 2Н), 3,233,30 (т, 1Н), 2,91-3,01 (т, 6Н), 2,25-2,33 (т,	115
¥
		1Ч2-(2-Изопропоксм-5-метид-4-( 1 -метил пиперидин-4-	5Н), 2,03-2,06 (т, 2Н),
			ил)фенил)-Н4-(2-	1,33-1,35 (ά, 6Н), 1,26-
		(изопропилсульфоиил)фенил)пиразоло[ 1,5-	1,28(а, 6Н); МЗ (Е5+>:
		а](1,3,5 )триазин-2,4-диамин	578,28 (М+1)+.
	2		Λ. Λ А 0 ,ΟΗΙί К ΝΚ Τ'Ό XX'	1НЯМР(СОС13,400 МГц) 8 10,85 (5, 1Н), 8,83 (άά, 1Н>, 8,29 (з, ΙΗ), 7,98(ά, 1Н), 7,96 (άά, 1Н), 7,74 (т, 1Н), 7,46 (&, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 6,69 (5, 1Н), 6,15	И
			1 У	(ά, 1Н), 4,78 (дт, 1Н),
				4,20 (дт, 1Н), 3,89(5,
			0 2-(Диметилам:йно)-1-(4-(4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[1,5а][1,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2метилфенил)липеридин-1-ил)этанон	ЗН), 3,34-3,23 (т, 2Н), 3,22-3,08 (т, 1Н), 3,02- 2,90 (т, 1Н), 2,74-2,64 (т, 1Н>, 2,39(5, 6Н), 2,36(5, ЗН), 2,02-1,90
(т, 1Н), 1,88-1,80 (т,
2Н), 1,70-1,56 (т, 2Н),
1,34 (д, 6Н); М8 (Е5+): 621,7 (М+1)+.
	3		Λ XI	М8 (ЕЗ+): 550,7 (М+1)+.	19
			Ο,,ΟΗΝ Η ΝΗ
			Ά) хе
			Н4-(2-(Изопропилсульфонил)фенил)-Ы2-(2-метокси-5метил-4-(1 -метиллиперидин-4-ил)фенил)пиразоло[1,5аИ 1,3,5]триазин-2,4-диамин
	4		Λ Ν Ν	1Н ЯМР (СПС1₃₎ 400 МГц); δ 8,82-8,84 (дд,	38
			Α	1Н), 8,25 (Ьгоай 5, 1Н),
			0 ΟΗΝ Ν ΝΗ	7,97-7,98 (д,1Н), 7,94-
			Ύ⁵γΧ Χτ⁰ ·	7,97 (άά, 1Н), 7,72-7,76
				(дд, 1Н), 7,45 (Ьгоад я, 1Н), 7,32-7,36 (дд, 1Н), 6,82(з, 1Н), 6,13-6,14 (д,
			υ	1Н), 3,89(5, ЗН), 3,27-
			Η	3,34(т, 1Н), 3,21-
			Н4-(2-(Изопропилсульфонил)фенил)-Н2-(2-метокси-5-	3,24(т, 2Н), 2,76-
			мет ил-4-{ пипери дин-4-ил )фенил)пиразоло[ 1,5-	2,87(т, ЗН), 2,34(5, ЗН),
			аЦ1,3,5]триазин-2,4-диамин	1,77-1,80(т, 2Н), 1,63- 1.73(т, 2Н), 1,33-1,35(4, 6Н); М$ (Е5+): 536,2 (М+1)+.

- 18 018484

Ш-(2-Изопропокси-5-метил-4-(1-((3-метил-1Н-пиразол5-ил)метил)пиперидин-4-ил)фенил)-Ц4-(2(изопропилсульфонил)феиил)пиразоло[ 1,5а][1Д5]триазин-2,4-диамин

Ю-(2-Изопропокси-5-метил-4-( 1 -((1 -метил-1 Н-пиразол4-ил)метил)пиперидин-4-ил)фенил)-Ц4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пиразоло[1,5а}[1,3,5Цриазин-2,4-диамин

Ц4-(2-(Изопропилсульфонил)фенил)-М2-(2-метокси-5· метил-4-(1-(2-(метилсульфонил)этил)пиперидин-4ил)фенил)пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2,4-диамин

8	—Ср /	М8 (Е8+): 590,7 (М+1)+.	43
	0 Ν2-(4-(1-(Циклопропил метил)пиперидин-4-ил )-2мето кси-5 - метилфенил)-Ц4-(2- (изопропилсульфоннл)фенил)пиразоло[1,5аН1,3,51триазин-2,4-диамин
9	Λ □ О ΗΝ Ν ΝΗ	М8 (Е8+): 564,78 (М+1)+.
	У Ц2-(4-(1-Этилпиперидин-4-ил)-2-метокси-5метил фенил )-Ν4-(2· (мзопропилсульфонил)фенил)пиразоло11,5а][ 1,3,51триазин-2,4-диамин
10	Λ N N о, .9 ΗΝ^Ν^ΗΗ ЮХУ М4-(2-(Изопропилсульфонмл)фенил)-1Ч2-(2-метокси-5метил-4*(тетрагидро-2Н-пиран-4ил )фенил) л иразоло!1,5-аШ,3.5]триазин-2,4-диамин	М5 (Е8+): 537,6 (М+1)+.	138
11	А.О _Я	М8 (Е5+): 541,1 (М+1)+.	1400
	С1 И2-(5-Хлор-2-метия-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-Ц4-(2(изопропилсульфонил)фенил)т1иразоло[ 1,5аМ 1,3,5]триазин-2,4-диамин

- 19 018484

12	Л	1НЯМР(СОС1₃,400	28
	11	МГц) δ 10,84 (з, ΙΗ), 8,82 (άά, 1Н), 8,26 (5„
	АЬ /г	1Н), 7,97 (ά, 1Н), 7,95 1Н), 7,73 (ш, 1Н), 7,45 (&, 1Н), 7,33 (ш, 1Н), 7,25-7,18 (т, 1Н), 6,77 (δ, 1Н), 6,14 (ά,
	А?	1Н), 3,92 (5, ЗН), 3,30 ($ер<е1, 1Н), 3,06(8, 2Н),
	0	2,98 ( ώη, 2Н), 2,88 (6,
	2-(4-(4-(4-(2-	ЗН), 2,76-2,66 (т, 1Н),
	(Изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[1,5-	2,38-2,28 (т, 2Н), 2,33
	а][ 1,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2-	(5, ЗН), 1,90-1,66 (т,
	метилфенил)пиперидин-1 -ил)-Н-метилацетамид	4Н), 1,33 (ά, 6Н);М8 (Е8+); 607,7 (М+1)+.
В	Л.	М8 (Е8+): 607,7	15
	N N А I	(М+1)+.
	О .рии N НН

	X
	3-(4-(4-(4-(2- (Изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[1,5- а][1,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2“ метилфенил)пиперидин-1-ил)про!танамид
14	кХ	М8(Е8+): 661,8	26
		(М+1)+.
	_о4,НН N НН +0дУ
	о 1-(4-(4-(4-(2(Изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[1,5а)[1,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2метил фенил )пиперидин-1-ил)-2-(пиперидин-1ил)этанон
15	Л	1НЯМР(СОС1_Ь 400	31
	о ,ρ™ ^Ν V^м	МГц) δ 10,85 (5, 1Н), 8,82 (сЕс1, 1Н>, 8,30 (з,
	<У У	1Н), 7,97 (ά, 1Н), 7,95 (άά, 1Н), 7,74 (т, 1Н), 7,46(5, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 6,68 (5, 1Н), 6,15
	/Л ^Ν	(ά, 1Н), 4,76 (άπι, 1Н),
		4,00-3,86 (т, 2Н), 3,90
	1-(4-(4-(4-(2-	(з, ЗН), 3,84-3,75 (т,
	(Изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[1_>5-	1Н), 3,30 (зерге!, 1Н),
	а]П,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2-	3,25-3,12(т, 5Н), 3,02-
	метш1фенил)пиперидин-1-ил)-2-(пиррол идин-1-	2,90 (т, 1Н), 2,76-2,66
	ил)этанон	(т, 1Н), 2,35(8, ЗН), 2,10-1,98 (т,4Н), 1,921,82 (т, 2Н), 1,70-1,56 (т, 2Н), 1,33 (ά, 6Н); М8 (Е8+): 647,3 (М+1)+.
16	Уд	М5 (Е8+): 635,8
	11	(М+1)+.
	0 ₀НЫ Ν ΝΗ
	У У
	X
	3-(4-(4-(4-(2- (Изопропилсулъфонил)фениламино)пиразоло[1,5а](1,3,5]триазин-2-йламино)-5-метокси-2метил фенил)липер идин-1 -ил )-МК-диметил пропанам ид
17	нУ.	1Н ЯМР (СОСЕ, 400	22
	11 о^Ч^{1 Ν} г	МГц) δ 8,82 (άά, ΙΗ), 8,29 (δ, ΙΗ), 7,97 (ά,
	ΎΌ дУ	ΙΗ), 7,95 (άά, ΙΗ), 7,74 (т, ΙΗ), 7,46 (δ, ΙΗ), 7,33 (т, ΙΗ), 6,71 (з, ΙΗ), 6,67 (&, ΙΗ), 6,14
	н ¥	(ά, 1 Η), 4,78 (άπι, ΙΗ), 4,12-3,60 (т, ЗН), 3,90
	1-(4-(4-(4-(2-	(а, ЗН), 3,31 (зер1е1, ΙΗ),
	(Изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[1,5-	3,24-3,10 (т, ΙΗ), 3,02-
	а][ 1,3,5)триазин-2-нламино)-5-метокси-2-	2,90 (т, ΙΗ), 2,80-2,68
	метилфенил)пиперидин-1-ил)-2-(метиламино)этанон	(т, ΙΗ), 2,64 (5, ЗН), 2,50-2,40 (т, ΙΗ), 2,34 (δ, ЗН), 1,94-1,76 (т, 2Η), 1,74-1,58 (т, 2Н), 1,33 (ά, 6Н); М8 (Е5+): 607,7 (М+1)+.

- 20 018484

18	Λ XI _Оч<рНГ1 Ν ΝΗ V- (1-Аминоциклопропил)(4-(4-(4-(2(изопропнлсульфонил)фениламино)пнразоло[1,5а][1 Д^триазин^-иламиноЕЗ-метокси-Зметил фенил )пиперидин-1-ил)метанон	1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 8,82 (Μ 1Н), 8,30(5, 1Н). 7,98 (ό, 1Н), 7,95 (¢14, 1Н), 7,74 (т, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 6,68 (з, 1Н), 6,15 (ά, 1Н), 4,62 (άπι, 2Н), 3,89 <5, ЗН), 3,30 (8ер£е1, 1Н), 3,052,90 (т, ЗН), 2,37 (з, ЗН), 1,92-1,80 (т, ЗН), 1,70-1,55 (т, ЗН), 1,33 (6, 6Н), 1,05 (άά, 2Н), 0,85 (άά, 2Н); М8 (Е5+): 619,7 (М+1)<	39
!9	О XX о ? ΗΝ Ν ΝΗ Ό О	М5 (Е8+): 621,7 (М+1)+.	68
	,.ϊ. Н 1-(4-(4-(4-(2(Изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[1,5а][1,3,5]триазин-2-иламино)-5’Метокси-2метилфенил)пиперидин-1-ил)-3-(метиламино)пропан-1он
20	о XX о ,Р^и (И ό Еу	М5 (Е5+): 633,8 (М+1)+.	26
	αχ 2-(Азетндин- 1 -ил)-1-(4-(4-(4-(2(нзопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[],5· а][1,3,5]триазин-2’Иламино)-5-метокси-2· метилфен ил)пиперидин-1-ил)этанон

21	О, XI 0. ,0 ™ N *Н ΎΌ ХУ'	М8 (Е8+): 679,8 (М+1)+.	286
	о АА 2-((ЗК,4К)-3,4-Дигидроксипирролидин-1-ил)-1-(4-(4-(4(2-(изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[1,5а][1,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1-ил)этанон
22	О X X 0,0™ N НН Т‘и А“' -А (1 -(Этиламияо)циклопропил )(4-(4-(4-(2(изопропилсульфоццл)фениламино)пиразоло[1,5а][1₅3,5]трназин-2-иламино)-5-метокси-2- метил фенил )пиперидин-1 -ил)метанон	1Н ЯМР (СОС1_3} 400 МГц) δ 8,83 (άά, ΙΗ), 8,30(5, ΙΗ), 7,98 (ά, ΙΗ), 7,96 (4ά, ΙΗ), 7,74 (т, ΙΗ), 7,46 (к, ΙΗ), 7,34 (γπ, ΐΗ), 6,67 (5, ΙΗ), 6,15 (ά, ΙΗ), 4,67 (άπι, 2Η), 3,89 (5, 3Η), 3,30(зерге1, ΙΗ), 3,042,92 (πί, 2Η), 2,80 (а, ΙΗ), 2,75 (η, 2Η), 2,37 (5, 3Η), 1.91Ί,83 (ш, 2Η), 1,67-1,54 (т, ЗН), 1,33 (ά, 6Η), 1,10 (ί, 3Η), 1,04 (άά, 2Η), 0,81 (άίΐ, 2Н); Μ5 (Ε8+): 647,8 (Μ+1)+.	23
23	О XI _о?нн N НН А	Μ8(Ε8+): 593,7 (Μ+1)+.	16
	ф А 0 2-(4-(4-(4-(2- (Изопропил сульфонил )фениламино)пиразоло[ 1,5а][ 1,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2метил фенил)пиперидик-1 -ил)ацетамид

- 21 018484

24	А Φ о ΗΝ Ν ΝΗ Ά Α	1НЯМР(СОС1₃, 400 мгц) δ 8,82 ίη), 8,30(5, 1Н), 7,97 (ά, 1Н), 7,95 (άά, 1Н), 7,74 (т, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 6,67 (ά, 1Н), 6,15 (ά, 1Н), 4,924,76 (т, 1Н), 4,08-3,98	21
λ
Α

	Μ Μ	(т, 1Н), 3,89 (&, ЗН),
		3,66-3,54 (τη, 1Н), 3,30
	(8)-1-(4-(4-(4-(2-	(аер!е1, 114),3,26-3,12
	(Изогтропилсульфонил)фениламино)пиразоло[1,5-	(т, 1Н), 3,04-2,92 (т,
	а1(1,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2-	1Н), 2,78-2,66 (т, 1Н),
	метилфенил)пиперидин-1-ил)-2-(метиламино)пропан-1-	2,39 (ά, ЗН), 2,36 (5,
	он	ЗН), 1,94-1,82 (т, 2Н), 1,72-1,46 (т, 2Н), 1,33 (ά, 6Н), 1,29(44, ЗН); М$ (Е8+): 621,7 (М+1)+.
25	А. Λ1	1НЯМР (СОС1₃, 400 МГц): δ 10,84 (Ьгоа4 5, 1Н), 8,81-8,83 (44, 1Н),	22
	Λ^₽Α л о	8,26 (Ьгоа4 5, 1Н), 7,95-
	Ύ О ГТ	7,96 (4.1Н), 7,93-7,95
	А	(άά, ΙΗ), 7,72-7,76 (άά, ΙΗ), 7,45 (5, 1 Η), 7,31- 7,35 (άά, ΙΗ), 6,77(5,
	γ	ΙΗ), 6,12-6,13 (ά, ΙΗ),
		4,67-4,71 (Ш, ΙΗ), 3,94- 3,98 (т, ΙΗ), 3,92(8,
	З-(Диметиламино)-1-(4-(4-(4-(2-	ЗН), 3,41-3,52(т, 2Η),
	(изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[ 1,5-	3,29-3,36(т, ΙΗ), 3,12-
	а][1,3,5]триазин-2-иламино)-5-метоксм-2-	3,27(111, ΙΗ), 2,94-
	метилфенил)пиперидин-1-ил)пропан-]-он	3,05(т, 8Η), 2,822,90(т, ΙΗ), 2.712,77(т, ΙΗ), 2,36(8, 3Η), 1,81-1,84(т, 2Η), 1,62-1,73(т, 2Η), 1,34Ι,36(ά, 6Н); М8 (Εδ+): 635,3 (М+1)+.
26	А	М8 (Е8+): 633,8	25
	XI	(М+1)+.

	а А
	ί
	(4-(4-(4-(2- (Изопропилсульфонил)фениламнно)пиразоло[1,5а][ 1,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2метилфенил)пипернднн-1 -ил)(1- (метиламино)циклопропил)метанон

27	А XI О..0™ Н НН Ά А	М5 (Е5+): 635,8 (М+1)+.	44
	хЛ 1-(4-(4-(4-(2(Изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[1,5а][1,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1-ил)-2-метил-2(метиламино)пропан-1 -он
28	А N N А А О^рНН N МН Ύ А	М8 (Е5+): 747,9 (М+1)+.
	трет-Бутил 2-(4-(4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)лиразоло[1,5а][ 1,3.5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидиц*1-карбонил)пиперидин-1карбокс-илат
29	Ан АА ? ϊ Ϊ „ Аб Лх	М5 (Е8+): 647,8 (М+1)+.	54
	Αγ^ο (4-(4-(4-(2(Изопропнлсульфонил)фениламино)пиразоло[1,5а][ 1,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1-ил)(пиперидин-2-ил)метанон

- 22 018484

30	Λ N N X X Ο^ΗΝ Ν ΝΗ Ύ Λ'	М8 (Е8+): 749,9 (М+1)+.
	Μ 0 ' трет-Бутил 3-(4-(4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[1,5а][ 1,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидии-1-карбонил)морфолин-4карбоксилат
31	N N X X _ОчурНМ Ν ΝΗ \|	М8 (Е8+): 633,8 (М+1)+.	36
	ύ ν-ΝΗ (4-(4-(4-(2(Изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[1,5а][ 1,3,5 ]три азин-2 'иламино)*5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1-ил)(цирролидин-2ил)метанон
32	Λ N N ι τΌ ТУ	М8 (Е8+): 649,8 (М+1)+.	29
	ύ (4-(4-(4-(2(Изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло( 1,5- а][ 1,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин- !-ил)(морфолцн-3-ил)метаион

33	N N X А. Ν ΝΗ н М2-(2,5-Диметил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-М4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пиразоло[1,5· а1[1.3,51триазин-2,4*диамин	М8 (Е8+): 520,7 (М+1)+.
34	<1,	М8 (Е8+): 647,8 (М+1)+.	25
	о сА (4-(4-(4-(2- (Изопро пилсульфоннл)фе ниламино)пиразоло( 1,5а][1,3,5]триазин-2-иламнно)-5-мет<»кси-2метцлфенил)пиперидин-1-ил)(1-метилпирролидин-2ил)метанон
35	X Υχ Ύ⁸Χ К4-(2-(Изопропилсульфонил)фенил)-М2-(2-метокси-5(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)пиразоло[1,5а]\|’1,3,51триазин-2,4-лиамин	М8 (Е8+); 521,6 (М+1)+.
36	_Νο Υ I о ΗΝ Ν Κ^'^Χτθ'κι ^н ч И2-(2-Изопропокси-5-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил)- ^-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиразоло[1,5- а] Г1,3,5 ]трмазин-2,4-диамин	М8 (Е8+): 548,6 (М+1)+.
37	Лк а! _о ρΗΝ Ν ΝΗ 'ПЭ О н Х4-('2-(Изопрол11лсульфонил)фенил)-Х2-(4-(пиперидин- 4-ил)фенил)пиразоло[1,5-а1( 1,3,5 ]триазин-2,4-диамин	М8 (Е5+): 492,6 (М+1)+.	130

- 23 018484

38	Λ N N X X ₀ ρ ΗΝ Ν ΝΗ ύ°Υ) ό	М8 (Е8+): 496,6 (М+1)+.
	Ο.ΝΗ₂ Χ^Η НО'Ч» (8)-2-Амино-3-(4-(4-(2(изолропилсульфонил)фениламино)пиразоло[ 1,5аЦ 1,3,5]триазин-2-иламино)фенил)пропановая кислота
39	а Ο^ΗνΛΑνΗ νχ &	М8 (Е8+): 570,7 (М+!)-·-.	464
	о О Ц4-(2-(Изопропилсульфонил)фенил)-Н2-(2-(2(метялсульфонил)этил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин7-ил)лиразоло[1,5-аШ.З,51триазин-2,4-диамин
40	N N X X Ο,^ΗΝ Ν ΝΗ Α α	М8 (Е8+): 570,7 (М+1)+.	136
	к А о_{ч Ζ}Ο Н4-(2-(Изопропилсульфонил)фенил)-№-(2-(2· (мети лсульфонил)этил)· 1,2,3,4-тетрагидроизохинол ин- 6-ил)пиразолоГ 1,5-аМ 1,3,5]триазин-2,4-диамин
41	Л·, N N Ί'τό α Η Н4-(2-(Изопропилсульфонил)фенил)-Ц2-(1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6-ил)пиразоло[1,5а][ 1,3,51триазин-2,4-диамин	М8 (Е8+): 464,6 (М+1)+.	85
42	X А Λ о, О ΗΝ Ν ΝΗ Л ά Χ-ΝΗ Ν4-(2-(Изопропилсульфонил)фенил)-Н2-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-7-ил)пиразоло[1,5- а][ 1,3,5]триазин-2,4-диамин	М8 (Е8+): 464,6 (М+1)+.	1017
43	но,χα . Хл;о	М8 (Е8+): 667,8 (М+1)+.	150
	О_х ^Н (Е)-2-(2,3-Дигидроксипропиламино)-1-(4-(4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[ 1,5а][1,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1-ил)зтанон
44	, А Οχ ^Н (Κ)-1-(4-(4-(4·(2(Изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[1,5- а]( 1,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1-ил)-2-(метиламино)пропан-1он	1НЯМР(СОС1₃, 400 МГц) δ 8,82 (άά, ΙΗ), 8,30(8, ΙΗ), 7,97 (ά, ΙΗ), 7,95 (άά, ΙΗ), 7,74 (т, ΙΗ), 7,46 (5, ΙΗ), 7,34 (т, ΙΗ), 6,67 (ά, ΙΗ), 6,15 (ά, ΙΗ), 4,924,76 (т, ΙΗ), 4,08-3,98 (т, ΙΗ), 3,89 (δ, 3Η), 3,66-3,54 (т, ΙΗ), 3,30 (ββρίβί, ΙΗ), 3,26-3,12 (т, ΙΗ), 3,04-2,92 (т, ΙΗ), 2,78-2,66 (т, ΙΗ), 2,39 (ά, 3Η), 2,36 (8, 3Η), 1,94-1,82 (т, 2Η), 1,72-1,46 (т, 2Η), 1,33 (ά, 6Η), 1,29 (άά, 3Η);Μ8 (Ε8+): 621,7 (Μ+1)+.	18
45	Яхя αχ хх	М8 (Е8+): 626,8 (М+1)+.	62
	Н2-(2,5-Диметил-4-( 1 -(2- (метил сулъфонил)этил)пиперидин-4-ил)фенил)-И4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пиразоло[1,5- а][ 1,3,5]триазин-2,4-диамин
46	V ОХ XX	М8 (Е8+): 612,8 (М+1)+.	31
	1 Н Н4-(2-(Изопропилсульфонил)фенил)-М2-(2-метил-4-( 1 - (2-(метилсульфонил)этил)пиперидин-4ил)фенил)пиразоло[1,5-а1[1,3,5]триазин-2,4-диамин

- 24 018484

47	Ос ν н Ж-(2-(Изопропилсульфонил)фенил)-Ш-(3-метил-4-(1(2-(метилсульфонил)этил)пиперидин-4ил)фенил)пиразолоГ1,5-аП1,3.51триазин-2,4-диамин	М5 (Е8+): 612,8 (М+1)+.	46
48 49	-.МЦ ,αΑ 3-(Диметиламино)·! -(4-(4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[1,5- а] [ 1,3,5]триазнн-2-иламино)-2,5диметилфенил)пиперидин-1 -ил)пропан-1 -он	МЗ (Е8+>: 619,8 (М+1)+.	59
~.~М оО 3-(Диметиламино)-1-(4-(4-(4-(2· (изопропилсульфонмл)фениламино)пиразоло[1,5а][ 1,3,5]триазин-2-иламино)-3-метил фенил)пиперидин1-ил)пропан-1-он	М8(Е8+): 605,8 (М-Н)+.	129
50	ΛΜ ι⁰^ Οχ ^Н ((28,4К.)-4-Гидрокси-!-метйлпирролидин-2-ил)(4-(4-(4(2-(изолропилсульфонил)фениламино)пиразоло[ 1,5а][ 1,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2метилфенил)пилеридин-1-ил)мегакон	М8 (Е8+): 663,8 (М+1)+.	52
51	ΑΛ-Ί ,⁰^ ^н ((28,4К.)-4-ГидрОксипнрролидин-2-нл)(4-(4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[1,5а](1,3,5]триазия-2-иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)метанон	М8 (Е$+): 649,8 (М+1)+.
52	^н ¢8)-(4-(4-(4-(2- (Изолропилсульфонил)фениламино)пиразоло[1,5а][1,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-]-ил)(пирролидин-2ил)метанон	М8 (Е8+); 633,8 (М+1)+,
53	Мл с ((28,38)-3-Гидроксипиррол идин-2-ил)(4-(4-(4-(2(изопропилсульфонил)фенилзмино)пирэзоло[1,5а1[1,3,51триазин-2-иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1-ил)метанон	М8 (Е8+): 649,8 (М+!)+.
54	Мл ,⁰^ 0.. ^н ((28,48)-4-ФторГ1ирролидин-2-ил)(4-(4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[1,5а][1,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1-ил)метанон	М8 (Е8+): 651,8 (М+1)+.	42

- 25 018484

55	ча н г ο/Ύ ° Ол А ^Η° Ο\ ^Η ((28,4£)-4-гидроксипирролидин-2-ил )(4-(4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[ 1,5а][1,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1-ил)метанон	М5 (Е8+): 649,8 (М+1)+.	63
	56	ΛΑ=, ,оЭ ^н	М5 (Е8+): 649,8 (М+1)+.		79
		((2К,4К)-4-Гидроксипирролидин-2-ил)(4-(4-(4-(2' (изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[1,5а](1,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2метилфенил (пиперидин-1-ил)метанон
	57	_Ύ«χ_Ί Λ Ол Л ^н	М5 (Е5+): 635,8 (М+1)+.		32
		2-(Изопро пилам ино)-1-(4-(4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламико)пиразоло[1,5а][1,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)этанон
58	Ч*о	1Н ЯМР (С0С1₃, 400		86
		οσ ‘-χι Со	МГц) δ 8,82 (άά, ΙΗ), 8,30(5, ΙΗ), 7,98 (ά, ΙΗ), 7,96 (άά, ΙΗ), 7,74 (т, ΙΗ), 7,46 (5, ΙΗ), 7,34 (т, ΙΗ), 6,67 (δ.
		ν ν	ΙΗ), 6,15 (ά, ΙΗ), 4,82
		^Η	(άπι, ΙΗ), 3,94-3,82 (т,
		2-(2-Г идроксиэтиламино)-1-(4-(4-(4-(2-	ΙΗ), 3,90 (5, 3Η), 3,65
		(изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[1,5-	(άά, 2Η), 3,55 (άά, 2Η),
		а][1,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2-	3,30(зер1е1, ΙΗ), 3,22-
		метилфенил)пиперидин-1-ил)этанон	3,07 (т, ΙΗ), 3,03-2,93 (т, ΙΗ), 2,90-2,82 (т, 2Η), 2,78-2,67 (т, ΙΗ), 2,36(5, 3Η), 1,92-1,80 (т, 2Η), 1,72-1,52 (т, 2Η), 1,33 (ά, 6Н); М8 (Е5+): 637,8 (М+1)+.
	59	Ча	М8 (Е8+); 649,8		193
		,οσ чий	(М+1)+.
		,,ο ^н 2-(3-Гидроксиазетидин-1 -ил)-1-(4-(4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло(1,5аД 1,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1-ил)этанон
	60	но Ч <Р	МЗ (Е8+): 663,8		31
		а?	(М+1)+.

		л ^н
		(К)-2-(3-Гидроксипирролидин-1 -ил)-1-(4-(4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[1,5а][ 1,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1-ил)этанон
	61	ЧА	М8 (Е8+): 647,8	34
		с-Х, 0®	(М+1)+.

		,χΟ ^Η (8)-2-(Азетидин-1-ил)-1-(4-(4-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[1,5- а][ 1,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2- метилфенил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
	62	Г. Ч А	1НЯМР (СОС1₃, 400	58
		ЬЛа	МГц) δ 10,84 (5, 1Н), 8,82 (άά, 1Н), 8,28 (5,
			1Н), 7,97 (ά, 1Н), 7,96
			(άά, 1Н), 7,74 (т, 1Н), 7,46 (δ, 1Н), 7,34 (т,
		,0 ^н	1Н), 6,68 (ά, 1Н), 6,14
		(К.)-2-(3-Фторпирролидин-1-ил)· 1-(4-(4-(4-(2-	(ά, ΙΗ), 5,20 (дт, 1Н),
		(изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[ 1,5-	4,78 (άφ, 1Н), 4,16 (т.
		а][ 1,3,5 ]триазин-2-иламино)-5-метокси-2-	1Н), (д, ЗН,, >,οζ-
		метилфенил)пиперидии-1 -ил)этанон	3,24 (т, ЗН), 3,20-2,84 (т, 4Н), 2,74-2,52 (т, 2Н), 2,35 (5, ЗН), 2,30- 1,98 (т, 2Н), 1,96-1,48 (т, 5Н), 1,33 (д, 6Н); М8 (Е8+): 665,8 ΪΜ+Ρ+-

- 26 018484

(8)-2-(Изопропиламино)-1-(4-(4-(4-(2651,8 (М+1)+.

(М+1)+.

(изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[1,5метил фенил (пиперидин-1 -ил)пропан-1 -он

IН), 8,31 (огоаа з, 1Н), а 11,3,51триазин-2-иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1-ил)про пан-1-он (изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[ 1,5а] [ 1,3,51триазин-2-иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1-ил)этанон (8)-2-Амино-3-гидрокси-1-(4-(4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[ 1,511,3,51триазин-2-иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он

2-(трет-Бутиламино)· 1-(4-(4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[1,5а1{ 1,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1-цд)этанон (8)-2-(2-Гидроксиэтиламино)· 1-(4-(4-(4-(2ί изопропилсул+-фонил)фениламино)пиразоло| 1,5а1[1,3,51триазин-2-иламино)-5-метокси-2· мети лфенил)пипер идин-1-ил )пропан-1-он (8(8)-2-(Диметиламино)-1-(4-(4-(4-(2(изопропилсульфонил)фе нилам ино)пиразоло[ 1,5а] I 1,3,5|триазин-2-иламино)-5-метокси-2метилфенил) пиперидин-1 -ил)пропан-1-он (М+1)+.

1Н ЯМР (СОС1з, 400

- 27 018484

70	аЛм Л ^н (17)-(4-(4-(4-(2- (Изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[ 1,5а][1,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)(морфолин-3-ил) метанон	1НЯМР (СОСЬ, 400 МГц): δ 10,«5 (Ьгоа<1 5, 1Н), 8,82-8,84 (άά, 1Н), 8,30(Ьгоас1 а, 1Н), 7,987,99 (ά,ΙΗ), 7,95-7,98 (άά, ΙΗ), 7,73-7,77 (άά, ΙΗ), 7,46 (δ, ΙΗ), 7,327,36 (άά, ΙΗ), 6,656,67(ά, ΙΗ), 6,15-6,16 (ά, ΙΗ), 4,78-4,82 (т, ΙΗ), 4,10-4,13 (ш, ΙΗ), 3,934,04(ш, 2Η), 3,90 (δ, 3Η), 3,80-3,84 (т, ΙΗ), 3,35-3,51(111, 2Η), 3,273,34(т, ΙΗ), 3,153,25(т, ΙΗ), 2,943,12(т, ЗН), 2,652,71(т, ΙΗ), 2,36(5, ЗН), 1,45-1,95(т, 5Н), 1,331,35(ά, 6Н); М8 (Е8+): 649,40 (М+1)+.	35
71	Αν, ,αί' - А^дХ 0 ^н	М8 (Е5+): 649,3 (М+1)+.	22
	(8)-(4-(4-(4-(2- (Изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[ 1,5а][1,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1*ил)(морфолин-3-нл)метанон
72	аац .Ά	М8 (Е8+); 649,8 (М+1)+.	58
	4-(Диметиламино)-1-(4-(4-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[1,5а][1,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1-нл)бутан-1-он

73	л ^н 2-Г Ядро кем-1 -(4-(4-(4-(2(изопропнлсульфонил)фениламино)пиразоло[1,5аН1,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2метнлфенил)пиперидин-1-ил)этанон	1НЯМР (СОС1„ 400 МГц) δ 10,86(8, 1Н), 8,82 (άά, ΙΗ), 8,31 (δ, ΙΗ), 7,98 (ά, ΙΗ), 7,96 (άά, ΙΗ), 7,74 (т, ΙΗ), 7,47 (8, ΙΗ), 7,34 (т, ΙΗ), 6,66 (δ, ΙΗ), 6,15 (ά, 1 Η), 4,79 (άπι, ΙΗ), 4,30-4,14 (т, 2Η), 3,90 (3, ЗН), 3,76-3,68 (т, ΙΗ), 3,68-3,58 (т, ΙΗ), 3,30 ($ерге(, ΙΗ), 3,203,08 (т, ΙΗ), 3,04-2,94 (т, ΙΗ), 2,84-2,76 (т, ΙΗ), 2,36(5, ЗН), 1,921,83 (т, 2Н), 1,73-1,53 (т, 2Н), 1,33 (ά, 6Н); М8 (Е8+): 594,7 (М+1)+.	40
74	αί'	М8 (Е8+): 651,8 (М+1)+.	28
	1-(4-(4-(4-(2- (Изопропилсульфонил)фенидамино)пиразоло[ 1,5а][1,3,5]триазин-2-нламино)-5-метокси-2метилфекмл)пиперидин-1-ил)-2-(2- и етокс иэтилам и но) этано н
75	ъ ν⁸η г ΗΝ' -- . О /А АА-^ ^н к ((2К.,4К)-4-Гидроксипирролидин-2-ил)(4-(4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[1,5а](1,3,5]трназиН’2-иламино)-5-метокси-2метилфенил)липеридин-1-ил)метанок	МБ (Е8+): 649,8 (М+1)+.

- 28 018484

(8)-2-(3 -Фторпиррол идин· 1 -ил)-1 -(4-(4-(4-(2(8)-2-(3-Гидроксипирролидин-1 -ил)-1-(4-(4-(4-(2[8)-2-((К)-3-Гидроксипирролидин-1-ил)-1-(4-(4-(4-(2а] 1,з,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2·метилфенил)пиперидин-1-ил)пропан- 1-ои

а]1 1,3,51триазпн-2-йламино)-5-метокси-2· метил фенил) пиперидин-1-ил )этанон

а]] 1,3,5 триазин-2-иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1-ил)этанон (8)-2-((5)-3-Г идроксипирролидин-1-ил)-1-(4-(4-(4-(2[ изопропил сульфонил)фениламино)пиразоло 1,5а][1,д,51триазин-2-иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)пропан-1-он (Изопропилсульфонил)фениламино)т1иразоло[ 1,5а][1,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2метнлфенил)пиперидин-1 -ил)-2-(пирролидин-1 ил)пропан-1-он ί Κ)·2-( Азетидин-1 -ил)-1 -(4-(4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[1,5а 111,3,5 ]триазин-2-иламино)-5>метокси-2метил фенил )пиперидин-1 -ил )пропан-1 -он

- 29 018484

82	Ο,_Ζζ0 ,α? ΑχΥ γ^Η И5-(2-Изопропокси-5-метил-4-(пиперидин*4-ил)фенил)- Ц7-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиразоло[1,5- а] пиримидин-5,7-диамин	1НЯМР(СЦС1з, 400 МГц) δ 7,88-7,95 (т, ЗН), 7,73-7,75 (6, 1Н), 7,61-7,64 (т,1Н), 7,237,26 (т, 1Н), 6,88 (5, 1Н), 6,75 (5, ΙΗ), 6,176,18 (ά, 1Н), 6,09(5, 1Н), 4,46-4,54 (т. 1Н), 3,303,34 (т, 2Н), 3,12-3,21 (т, 1Н), 2,79-2,83(т, ЗН), 2,27 (5, ЗН), 1,771,79(т,4Н), 1,151,28(т, 12Н); М8 (Е8+): 563,28 (М+1)+.
83	>4. 40° οηνΑΑν^Υ Υ ^Ύ К4-(2-(Изопропилсульфонил)фенил)-Ъ12-(2-метокси*5метил-4-( 1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперидин-4ил)фенил)пиразоло[1,5-а1[1,3,5]триазин-2,4-диамин	М.8 (Е8+): 620,4 (М+1)+.	23
84	А, 40° °<Χ^νΛνη 'I М4-(2-(Изопропилсульфонил)фенил)-Ы2-(2метокси-5* метил-4-( 1 -(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)пиперидцк4-ил)фенил)пиразоло[1,5-а] Г1,3,5] триазин-2,4-диамин	Μδ (Е8+): 636,2 (М+1)+.	25
85	Α, (К)-(6,6-Диметнлморфолин-3-ил)(4-(4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[1,5а][1,3,5]триазин-2-иламино)-5-мето1сси-2метилфенил)пиперидин-1-ил)метанон	М8 (Е8+); 677,3 (М+1)+.	34
	86 87	0 4 ло ς. „ ,^Αν Τό ’ (К)-2-Амино-3-гидрокси-1-(4-(4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[ 1,5а][! ,3,5]триазин-2-иламинО)-5-метокСи-2- метил фен ил) пи перидии-1-ил)про пан-1-он Α ΛθΎ _о.. ^! . ^!,'_г Αό (5)-(6,6- Диметилморфолин-3-ил)(4-(4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[1,5а](Г,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2метилфен ил) пиперидин- 1-ил)метанон	1Н ЯМР (С0С1з, 400 МГц): 5 8,82-8,84 (46, 1Н), 8,31 (Ьгоаб 5, 1Н), 7,98-7,99 (ά,ΙΗ), 7,957,97 (44, ΙΗ), 7,73-7,77 (64, ΙΗ), 7.46 (5, ΙΗ), 7,32-7,36 (ба, ΙΗ), 6,676,68(6, ΙΗ), 6,15-6,16 (6, ΙΗ), 4,79-4,82 (т, 1Η), 4,10-4,13 (т, ΙΗ), 3,89 (5, ЗН), 3,69-3,74(т, ΙΗ), 3,51-3,57 (т, ΙΗ), 3,26-3,33(т, ΙΗ), 3,173,25(т, ΙΗ), 2,953,01(т, ΙΗ), 2,692,75(т, ΙΗ), 2,36(5, 3Η), 1,86-1,93(10, 2Η), 1,541,70(т, 2Η), 1,33-1,35(6, 6Н); Μ8 (Ε8+): 623,2 (Μ+1)+. Μ8 (Ε8+): 677,3 (Μ+1)+.	34 29
88	Ζ1 / 0.____ 0 ['''''О о„о ηνΑΑν ΎΌ '·' 1-(4-(4-(4-(2- (Изопропилсульфонил)фениламино)лиразоло[1,5а)[1,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1-ил)-2-морфолиноэтанон	ΙΗ ЯМР (СОСЬ, 400 МГц) δ 10,85 (§, ΙΗ), 8,83 (64, ΙΗ), 8,30 (8, ΙΗ), 7,98 (6, ΙΗ), 7,96 (66, ΙΗ), 7,74 (οι, ΙΗ), 7,46 (5, ΙΗ), 7,34 (т, ΙΗ), 6,66 (5, ΙΗ), 6,15 (6, ΙΗ), 4,79 (4т, ΙΗ), 4,20 (4т, ΙΗ), 3,87 (δ, 3Η), 3,78-3,71 (т, 4Η), 3,36-3,24 (т, 2Η), 3,243,08 (т, 2Н), 3,04-2,92 (т, 1Н), 2,73-2,63 (т, 1Н), 2,63-2,48 (т, 4Н), 2,36 (х, ЗН), 1,92-1,78 (т, 2Н), 1,68-1,54 (т, 2Н), 1,33 (4, 6Н); М8 (Е8+): 663,3 (М+1)+.	47

- 30 018484

89	0 г ~0 ⁴ 1-(Азетидин-1-ил)-3-(4-(4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[1,5а][1,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2· мегилфенил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он	М8 (Е8+): 647,3 (М+1)+.	15
90	о. 0 ν ^ηΧ^νΛ4~Μ3'~'“^λιγ ύίΛ 3-(4-(4-(4-(2-	1Н ЯМР(СОС1₃, 400 МГц) δ 10,85 (δ, 1Н), 8,83 (άά, 1Н), 8,28 (з„ 1Н), 7,98 (ά, ΙΗ), 7,96 (άά, ΙΗ), 7,89 (5, ΙΗ), 7,74 (т, ΙΗ), 7,46 (δ,	13
	(Изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло(1,5-	ΙΗ), 7,34 (ιη, ΙΗ), 6,77
	а] ( 1,3,5]трназин-2-иламино)-5-метокси-2-	(ε, ΙΗ), 6,15 (ά, ΙΗ),
	метилфенил)пиперидин-1 -ил)-Ы-метилпропанамид	3,92 (5, 3Η), 3,31 (зертег, ΙΗ), 3,13 (άηα, 2Η), 2,83 (ά, ЗЯ), 2,80-2,65 (т, 2Η), 2,48-2,41 (т, 2Η), 2,34 (ε, ЗН), 2,22-2,10 (т, 2Н), 1,92-1,58 (т, 5Н), 1,34 (ά, 6Н); М8 (Е5+): 621,3 (М+1)+.
9)		М8 (Е8+): 549,2 (М+1)+.	128
	2-(4-(4-(4-(2- (Изопропилсульфоннл)фениламино)пиразоло[ 1,5а][1,3,5]триазин-2-иламиио)фенил)гшперидин-1нл)ацетамид
92	N N О +¾	М8 (Е8+): 563,3 (М+1)+.	130
	3-(4-(4-(4-(2(Изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло11,5а][ 1,3,5 ]триазин-2-иламино)фенил)пиперидин-1. ил)пропанамид

93	ύί5 2-( Азетиднн-1 -ил)-1-(4-(4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[ 1,5а][1,3,5]трназин-2-иламино)фенил)пиперидин-1ил)этанон	М5 (Е8+): 589,3 (М+1)+.	132
94	о' о (8)-2-Амино-1-(4-(4-(4-(2(нзопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[1,5а][1,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)-3-метоксипропан-1 -он	ΙΗ ЯМР (СОС1_Ь400 МГц) δ 8,82 (άά, ΙΗ), 8,29(5, ΙΗ), 7,97 (¢, ΙΗ), 7,95 (6ά, ΙΗ), 7,74 (ш, ΙΗ), 7,46 (5, ΙΗ), 7,34 (т, ΙΗ), 6,68 (ά, ΙΗ), 6,14 (ά, ΙΗ), 4,884,76 (ш, ΙΗ), 4,20-4,00 (т, 2Η), 3,89 (5, ЗН), 3,58-3,50 (т, ΙΗ), 3,503,34 (т, ΙΗ), 3,38 (з, ЗН), 3,30 (δβρίβί, ΙΗ), 3,24-3,12 (т, ΙΗ), 3,042,92 (гп, ΙΗ), 2,78-2,64 (т, ΙΗ), 2,35 ($, 3Η), 1,94-1,78 (т, 2Η), 1,741,54 (т, 2Η), 1,33 (ά, 6Н); Μ5 (Е8+); 637,3 (М+1)+.	16
95	К _О \| (5)-2-((2-Гидроксиэтил)(метил)амино)-1-(4-(4-(4-(2(изопропнлсульфонил)фениламино)пиразоло[1,5· а][1,3,51триазин-2-иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)пропан-1 -он	1НЯМР (СОСЬ, 400 МГц) 5 10,82 (5, 1Н), 8,82 (άά, 1Н), 8,29 (з, 1Н), 7,98(6, 1Н), 7,96 (66, ΙΗ), 7,74 (т, 1Н), 7,46 (з, ΙΗ), 7,34 (т, 1Н), 6,69 (ά, 1Н), 6,15 (6, 1Н), 4,92-4,76 (т, ΙΗ), 4,26-4,12 (т, 1Н), 3,89 (з, ЗН), 3,78-3,68 (т, 1Н), 3,64-3,56 (т, 2Н), 3,30 (5ер(е1, 1Н), 3,26-3,08 (т, 1Н), 3,042,90 (τη, 1Н), 2,82-2,58 (т, ЗН), 2,38-2,28 (т, ЗН), 2,35 (5, ЗН), 1,941,80 (т, 2Н), 1,72-1,46 (т, ЗН), 1,33 (ά, 6Н), 1,28-1,21 (т, ЗН); М8 (ЕЗ+); 665,3 (М+1)+.	22

- 31 018484

96	<4 к о гд	1Н ЯМР(СОС1₃, 400 МГц) 5 10,82(5, 1Н), 8,83 (άά, ΙΗ), 8,29 (8, 1Н), 7,98 (ά, 1Н), 7,95	32
	ΥτΊ	(άά, 1Н), 7,74 (ш, 1Н),
	¹ м	7,46(5, 1Н), 7,34 (т,
	(К). 1-(4-(4-(4-(2-	1Н), 6,67 (5, 1Н), 6,15
	(Изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[1,5-	(ά, 1Н), 4,90-4,78 (т,
	а]( 1,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2-	1Н), 4,62-4,44 (т, 1Н),
	метил фенил)пилеридин-1-ил)-2-(пирролидин-1-	3,89(5, ЗН), 3,64-3,48
	ил)пропан-1-он	(т, 1Н), 3,30 ($ер1е(, 1Н), 3,18-3,04 (т, 1Н), 3,02-2,90 (т, 1Н), 2,782,54 (т, 5Н), 2,36 (з, ЗН), 1,90-1,72 (т, 6Н), 1,70-1,46 (т, 2Н), 1,401,22 (т, ЗН), 1,33 (ά, 6Н); М5 (Е5+): 661,3 (М+1)+.
97	Ак /	1Н ЯМР (СОС1_Ь 400	32
	Ν^Ν 0.__ 0 _н о о ν'³^^ν'^'οη Υί5 ^:	МГц) δ 8,82 (άά, ΙΗ), 8,30 (5, ΙΗ), 7,97 (ά, ΙΗ), 7,95 (άά, ΙΗ), 7,74 (т, ΙΗ), 7,47(5, ΙΗ),
	(к)-2-(2-Гидроксиэтиламино)-1-(4-(4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)лирааолоП,5а][1,3,5^триазин-2-иламино)-5-метокси-2-	7,39 (3, ΙΗ), 6,66 (ά, ΙΗ), 6,15 (ά, ΙΗ), 4,92- 4,78 (т, 1 Η), 4,08-3,96
	метилфенил)тшперидин-1-ил)гтропан-1 -он	(т, ΙΗ), 3,89 (δ, 3Η), 3,70-3,52 (т, ЗН), 3,30 (зер!ег, ΙΗ), 3,24-3,12 (т, ΙΗ), 3,06-2,92 (го, ΙΗ), 2,86-2,60 (т, ЗН), 2,36 (5, ЗН), 1,96-1,82 (т,2Н), 1,72-1,46 (т, 2Н), 1,33 (ά, 6Н), 1,29 (άά, ЗН); М8 (Е8+): 651,3 (М+1)+.
98	<( 0 ,	1НЯМР (СОС1_3> 400 МГц) δ 10,82(3, 1Н), 8,82 (άά, 1Н), 8,29(5, 1Н), 7,98 (ά, 1Н), 7,96 (άά, 1Н), 7,74 (т, !Н),	13
^{н !}
	(К.)-2-((2-Гидроксиэтил)(метил)амино)-1-(4-(4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[1,5а]( · ,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин- 1-ил)пропан-1 -он	7,46 (з, 1Н), 7,34 (τη, 1Н), 6,69 (ά, 1Н), 6,15 (ά, !Н), 4,92-4,76 (т, 1Н), 4,26-4,12 (т, 1Н), 3,89 (з, ЗН), 3,78-3,68
(т, 1Н), 3,64-3,56 (т,
2Н), 3,30 (зерсес, 1Н),
3,26-3,08 (т, 1Н), 3,04-
2,90 (т, 1Н), 2,82-2,58
(т, ЗН), 2,38-2,28 (т,
ЗН), 2,35 (5, ЗН), 1,94-
1,80 (т, 2Н), 1,72-1,46 (т, ЗН), 1,33 (ά, 6Н),
1,28-1,21 (т, ЗН); М3 (Е8+): 665,3 (М+1)+.
99	/Л / θ. ₀ ο,,ρ ™ Н. < З-(Диэтиламино)-1-(4-(4-(4-(2-	1НЯМР (СОСЬ, 400 МГц) б 10,79 (з, 1Н), 8,82 (άά, 1Н>, 8,29 (5, 1Н), 7,97 (ά, 1Н), 7,95 (άά, ΙΗ), 7,74 (т, ΙΗ), 7,46 (8, ΙΗ), 7,34 (т, ΙΗ), 6,68 (5, ΙΗ), 6,14	35
	(изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло(1,5-	(ά, ΙΗ), 4,82 (άηι, ΙΗ),
	а][1,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2-	4,03 (άηι, ΙΗ), 3,89 (з,
	метилфенил )пиперидин-1 -ил)пропан-1-он	ЗН), 3,30 (8ер1е£, ΙΗ), 3,22-3,12 (т, ΙΗ), 3,002,84 (τη, ЗН), 2,70-2,58 (т, 7Η), 2,35 (8, ЗН), 1,90-1,76 (т, 2Н), 1,701,52 (τη, 2Н), 1,33 (б, 6Н), 1,10 (1, 6Н); М3 (Е8+): 663,3 (М+1)+.
100		М3 (Е5+): 675,3	33
	О τύ '	(М+1)+.
	1-(4-(4-(4-(2- (Изопропилсульфонил)фен\|{ламино)пиразоло[1,5а][ 1,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)-4-(пирролидин-1 ил)бутан-1-он

- 32 018484

ιοί	\ДЛ1 θ' о ('''-о V λ^ΛνΛκ^4^^μΛ^^ν^ Α 1-(4-(4-(4-(2- (Изопролилсульфонил)фениламино)пиразоло[1,5- а][1,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2- метилфенил)пиперидин-1-ил)-4-морфолинобутан-1-он	М8 (Е8+): 691,3 (М+1)+.	31
	102	ХА 0 ⁰ 0 0 _Нм А А-— ύΖ) 2-(Дипропиламино)-1 -(4-(4-(4-(2-	1Н ЯМР (СРС1з, 400 МГц) δ 10,84(5, 1Н), 8,33 (άά, 1Н), 8,28 (5, ΙΗ), 7,97 (ά, 1Н), 7,95 (дд, 1Н), 7,74 (т, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 6,68 (δ, 1Н), 6,14	49
		(изопропнлсульфонил)фениламнно)пиразоло[1,5-	(д, 1Н), 4,77 (дт, ]Н),
		а][ 1,3,5 ]триазин-2-иламино)-5-метокси-2-	4,31 (дт, 1Н), 3,88 (δ,
		метил фенил)пиперидин-1-ил)этанон	ЗН), 3,52-3,43 (т, 1Н), 3,38-3,24 (т, 2Н), 3,163,06 (Μ, 1Н), 3,02-2,90 (т, 1Н), 2,73-2,63 (т, 1Н), 2,62-2,45 (т, 4Н), 2,35 (з, ЗН), 1,83 (дт, 2Н), 1,74-1,59 (т, 2Н), 1,58-1,46 (т, 4Н), 1,33 (д, 6Н), 0,91 ((, 6Н); М8 (Е5+): 677,4 (М+1)+.
	103	/1 / 'Ν% 0 0 _н А ⁴ 1-(4-(4-(4-(2-	1Н ЯМР (СОС1₃, 400 МГц) δ 8,82 (дд, 1Н), 8,29 (з, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,95 (дд, 1Н), 7,74 (т, 1Н), 7,46 (з, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 6,69 (5, 1Н), 6,14 (д, 1Н), 4,78	16
		(Изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[1,5-	(дт, 1Н), 3,95-3,81 (т,
		а][1,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2-	1Н), 3 90 (з, ЗН) 3,65
		метилфенил)пиперидин-1 -ил)-2-(пропиламино)этанон	(Я. 2Н), 3,30 (зерсец 1Н), 3,22-3,10 (т, 1Н), 3,02-2,92 (т, 1Н), 2,782,68 (т, ЗН), 2,35 (з, ЗН), 1,92-1,76 (т, 2Н), 1,74-1,50 (т, 5Н), 1,33 (д, 6Н), 0,98 (ί, ЗН); М$ (Е5+): 635,3 (М+1)+.
	104	мА ζ	М5 (Е8+): 661,3	49
		Ν^Ν 0	(М+1)+.

		1-(4-(4-(4-(2- (Изопропилсул ьфонил)фениламино)пиразоло[1,5а][!,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперндин-1-ил)-3-(пирролидин-1ил)пропан-1-он
	105	кА ^ζ 0 0 Α<ν^ΛνΖΊΑ2^νΛ ^Ν'^ А ⁴	1Н ЯМР (СОС1₃, 400 МГц) δ 8,83 (дд, 1Н), 8,30 (δ, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,96 (дд, 1Н), 7,74 (т, 1Н), 7,46 (δ, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 6,67 (з,	15
		2-(Этиламино)-1-(4-(4-(4-(2-	1Н), 6,15 (д, 1Н), 4,82
		(изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[1,5-	(дт, 1Н), 3,97-3,84 (т,
		а][1,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2-	1Н), 3,89 (з, ЗН), 3,50
		мет ил фенил )пиперидин-1-ил )этанон	(4, 2Н), 3,30 (δβρίβΐ, 1Н), 3,20-3,08 (т, 1Н), 3,02-2,92 (т, 1Н), 2,762,64 (т, ЗН), 2,36 (з, ЗН), 1,90-1,78 (т, 2Н), 1,70-1,52 (т, ЗН), 1,34 (д, 6Н), 1,16 (1, ЗН).М8 (Е8+): 621,3 (М+1)+.
	106	^νΆ о	Μδ (Εδ+): 652,3 (М+1)+.	16
		А А А А
		^Ν йААА/а ¥¥ ^{н0 он}
		3-Гидрокси-2-(гидроксиметил)-1-(4-(4-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[1,5- а][ 1,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2метилфен ил )пи перидии-1-ил)-2-метилпропан-1-он
	107	мА Ν Ά НО о _н О О ΗΝ Α'⁴'ν\|^Αζ-(Χ^Ν'^'^Ν'~^ Άϊ	1Н ЯМР (Сй€1₃, 400 МГц) δ 8,75 (дд, 1Н>, 7,96 (дд, 1Н), 7,95 (д, ΙΗ), 7,74 (т, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 7,14 ($, 1Н), 7,07 (з, 1Н), 6,82 (з, 1Н),
		2-(Этиламино)-1 -(4-(5-гидро кси-4-(4-(2-	6,11 (д, 1Н), 4,77 (дт,
		( изопропил сульфон ил )фениламино)пиразоло[1,5-	1Н), 3,87 (дт, 1 Н>, 3,52
		а][ 1,3,5]трназин-2-иламино)-2-метилфенил)пи перидии-	(Ч, 1Н), 3,29 (зерГе!,
		)-ил)этанон	1 Н>, 3,16-3,04 (т, 1Н), 2,92-2,80 (т, 1Н), 2,782,62 (т, ЗН), 2,26 (δ, ЗН), 1,88-1,76 (т, 2Н), 1,66-1,50 (т, 2Н), 1,33 (д, 6Н), 1,19 (1, ЗН); М8 (Е5+): 607,3 (М+1) + .

- 33 018484

] 08	чХи о 'Ч-'' (4-(4-(4-(2- (Изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[1,5а](1,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1-ил)(3-метилоксетан-3ил)метанон	М8 (Е8+): 634,3 (М+1)+.
109	%3 о _н 1-(4-(5-Этокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло{1,5· а]£ 1,3,5]1риазин-2-иламино)-2“метилфенил)пиперидин1 -ил)-2-(этиламино)этанон	М8 (Е8+): 635,3 (М+1)+.
НО	33 о. о < ύί5 ⁴ 2-(Диэтиламино)-1-(4-(4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)пиразоло[1,5а1[1,3,5]триазин-2-иламино)-5-метокси-2метилфенил)пипериднн-1 -ил)этанон	1НЯМР (СОСЦ, 400 МГц) δ 10,84 (а, 1Н), 8,83 (άά, 1Н), 8,29 (ε, 1Н), 7,98 (ά, 1Н), 7,96 (άά, 1Н), 7,74 (гл, ΙΗ), 7,45 (5, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 6,68 (з, 1Н>, 6,15 (ά, 1Н), 4,79 (ёт, 1Н), 4,37 (ёт, 1Н), 3,88 (5, ЗН), 3,40-3,20 (т, 2Н), 3,16-3,04 (т, 1Н), 3,022,90 (т, 1Н), 2,72-2,62 (т, 4Н), 2,36 (₅, ЗН), 1,88-1,78 (т, 2Н), 1,701,54 (т, 4Н), 1,34 (ά, 6Н), 1,07 (1, 6Н); М8 (ЕЗ + ): 649,3 (М+1)+.	16

Анализы

Соединения настоящего изобретения могут оцениваться на их способность ингибировать АЬК с помощью описанных ниже анализов, а также других анализов, известных из предшествующего уровня техники.

Наборы клеточных линий Ва/Е3 и реагенты.

Ва/Е3 представляет собой 1Ь-3-зависимую про-В-лимфомную клеточную линию мыши. Родительские клетки Ва/Е3 использовали для получения набора сублиний, пролиферация и выживаемость которых делает их 1Ь-3-независимыми стабильной трансдукцией с индивидуальными тирозинкиназами, активированными слиянием с аминоконцевой частью ΤΕΕ (аминокислоты 1-375) или ВСЯ. Для получения Ва/Р3 клеточных линий, трансформированных слияниями с Те1-тирозинкиназой (ТК), родительские клетки Ва/Е3 заражали ретровирусом, закрывающим каждый киназный домен, и подвергали пуромициновой селекции и удалению 1Ь-3 с получением 1Ь-3-независимых трансформированных Ва/Е3 клеток.

Каждые трансформированные клетки Ва/Р3 культивировали в среде ЯРМ1-1640 (О1Ьсо Са1 #11875093, СагкЬаб, Канада) с 10% эмбриональной бычьей сывороткой (ЕВ8) (Нус1опе Са1 #8У30014,03, Бодаи, ИТ), 4,5 г/л глюкозы (Лдта #05400, Л.Ьоик, МО), 1,5 г/л бикарбоната натрия (Вю\\!ииакег #17613Ε, \Уа1кег5уШе, МО) и Реи/Лгер (01Ьсо #10378-016, СагкЬаб, Канада). Клетки разделяли дважды в неделю.

Анализ на ингибирование жизнеспособности клеток Ва/Р3.

Активность тестируемых соединений в отношении различных Те1-ТК трансформированных Ва/Р3 линий определяли следующим образом. Экспоненциально выращенные клетки ВаЕ3 Те1-ТК разбавляли свежей средой до 75,000 клеток/мл, и высаживали в 384-луночные планшеты (3750 клеток/лунка) по 50 мкл/лунка, используя жидкостной диспенсер μΕί11 (ВюТек, ХУшоовкг УТ, США). По две планшеты проводили для каждой клеточной линии. Тестируемые и контрольные соединения серийно разбавляли ДМСО и помещали в полипропиленовую 384-луночную планшету. 50 нл соединения переносили в планшеты для анализа, используя моделировочный пин, и планшеты инкубировали при 37°С (5% СО2) в течение 48 ч. Добавляли 25 мкл Впд111-С1о (Рготеда, Мабкои, ^1, США) и люминесценцию количественно определяли с помощью Апа1уЧ ОТ (Регкш Ε1ιικγ, ^е11ев1еу, МА). Обычное программное обеспечение для построения кривых использовали для получения логарифмической кривой процента клеточной жизнеспособности как функции логарифма концентрации ингибитора. Значение 1С₅₀ выражали как концентрацию соединения, необходимую для снижения клеточной жизнеспособности до 50% при контроле ДМСО. Родительские клетки Ва/Е3, которые поддерживали и культивировали в присутствии 1Ь-3 (1 нг/мл конечная конц.) разбавляли свежей средой, содержащей 1Ь-3 (1 нг/мл конечная конц.) до 75,000 клеток/мл, затем проводили ту же методику, как описано выше.

Клеточный анализ с Каграв 299.

Люциферизованный Каграв 299 (Кагра5299-Ьис) получали, инфицируя ретровирусный кодирующий ген люциферазы, и культивировали в среде ЯРМ1-1649 с 10% ЕВ8, 1% Р/8/Б-С1и. На день 1 клетки высаживали и суспендировали с плотностью 150,000 клеток/мл (количество клеток измеряли, используя

- 34 018484

У1Се11 (ΒΌ). Клетки переносили из разбавленной суспензии в 384-луночную планшету для анализа объемом 50 мкл, используя μΕί11 (Вю-ТЕК). Серийно разбавленные соединения (в ДМСО) переносили в планшету, используя наконечник 50 нл. Планшеты для анализа инкубировали при 37°С в течение 48 ч. На день 4 добавляли 25 мкл/лунка Впд1Ц-С1о реагента (Рготеда), используя цРШ (Вю-ТЕК). Через 30 мин сигнал люциферазы измеряли, используя Апа1уЧ СТ без установки определения люминесценции.

Ферментативный анализ с НТВР.

1СР-1В и Ш8В (инсулиновый рецептор) получали от ирЧа1е. Получали следующие реагенты: 10хкиназный буфер (КВ) (200 мМ Тгй (рН 7,0), 100 мМ МдС1₂, 30 мМ МпС1₂, 50 нМ №УО₄), 10 мМ АТФ, 100 мг/мл альбумин бычьей сыворотки (БСА), 0,5М ЕЭТА, 4М КР. Ргох1р1а!е-384 от Регкт-Е1тег использовали для подготовки анализа. Все реагенты НТВР, включая субстрат (биотин-поли-СТ (61СТ0ВЬВ), МаЬ РТ66-К, (61Т66КЬВ), стрептавидин-ХЬ^еп1 (6118АХЬВ)) получали от С18-И8, 1пс.

Смесь субстрат/аденозинтрифосфат (АТФ) получали добавлением АТФ (конечная концентрация 3 мкМ) и биотинилированного поли-СТ (конечная концентрация 10 нг/мкл) в 1хКВ и переносили в Ргох1р1а!е-384 по 5 мкл/лунка, используя цРШ (Вю-ТЕК). Серийно разбавленные соединения (в ДМСО) переносили в планшету, используя наконечник 50 нл. 5 мкл полученной ферментативной смеси (фермент (конечная концентрация 5 нг/мкл), смешанной с БСА и дитиотреитолом (ОТТ) в 1хКВ), добавляли для инициирования киназной реакции, используя цРШ (Вю-ТЕК). Планшету для анализа инкубировали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь для определения получали добавлением МаЬ РТ66-К и стрептавидина-ХЬ™¹ в раствор 0,5хКВ, содержащий фтористый калий (КР) (конечная концентрация 125 мМ), ЕЭТА (конечная концентрация 50 мМ) и БСА (конечная концентрация 100 мкг/мл). После окончания реакции добавляли 10 мкл смеси для определения и инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре, затем проводили измерения. Сигнал НТВР определяли, используя Аиа1уй-СТ (то1еси1аг йуиатю).

Репортерный анализ на клетках И2О8, используя ВЕ1-рСЬ3 для 1СР1-83-5 или Ш8В-83-5.

Высаживали 10М клеток/Т175 Р1а§к в Мс Соу 10% РВ8 и через 4 дня среду удаляли и добавляли свежую среду. На следующий день (5 дней после высаживания) трипсинизованные клетки промывали один раз РВ8, затем повторно суспендировали клетки в среде Мс-Соу 4% делипидизированной сыворотки с Р/8/С. Клетки количественно подсчитывали и разбавляли до 400,000 клеток/мл.

Для 95 мл клеток (400000 клеток/мл (40М)), получая следующую смесь ДНК/Ридепе6: 5 мл среды Мс-Соу без сыворотки; 120 мкг смеси ДНК (20 мкг 1СР1В-83-5 или Ш8В-83-5+100 мкг ВЕ1-рСЬ3) и 240 мкл реагента Ридепе6. Инкубировали смесь ДНК/Ридепе6 в течение 15 мин, затем добавляли ее к клеткам в 4% делипидизированной сыворотке. Переносили 50 мкл/лунка в 384-луночную планшету. Через 22-24 ч добавляли 50 нл серийно разбавленных соединений, используя пипетку с наконечником. Через 30 мин добавляли 2 мкл 26Х 1СР1 (или 100Х инсулин) дозы, разбавленной в Мс-Соу 4% делипидизированной сыворотки, используя μ-РШ. Через 30 ч добавляли 25 мкл 100% Ьпд1Ц-д1о и считывали на Апа1уЧ-СТ для измерения люминесценции.

Следует понимать, что описанные здесь примеры и варианты осуществления приведены только в целях иллюстрации и что различные модификации или изменения в его сущности предполагаются специалистом в данной области техники и включены в объем и сущность данной заявки и объем прилагаемой формулы изобретения. Все приведенные здесь публикации, патенты и заявки на патенты включены во всех целях в качестве ссылки.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формул (1) или (2) или его физиологически приемлемая соль;

где X представляет собой 5-6-членный гетероарил, замещенный С1_-6алкилом; 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее NΒ⁶ или О; или (СВ2)0-4СВ^ВВ⁷)(СО2В⁷);

Υ представляет собой 8(О)_0-2В⁸;

Ζ¹ представляет собой N или СН;

Р1 представляет собой фенил и

В представляет собой 5-6-членное кольцо, необязательно содержащее NΒ⁶, О, =О или 8;

В¹, В², В³ и В⁴ представляют собой Н;

В⁵ представляет собой Н, галоген, гидроксил, С1_-6алкил или С_!-6алкоксигруппу;

В⁶ представляет собой Н, С_1-6алкил, незамещенный или замещенный галогеном, аминогруппой или

- 35 018484 гидроксилом; -Ь-Ψ, где представляет собой циклопропил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранол или пиразол, незамещенный или замещенный С_1-6алкилом; -Ь-С(О)-К⁷; -Ь-С(О)УКК⁷; -Ь-С(О)-СК(К⁷)ΝΚΚ⁷; -Ь-8(О)₂К⁸ или радикал, выбранный из формул (а) или (Ь)

К⁷ представляет собой Н; С_1-6алкил, незамещенный или замещенный гидроксигруппой; или (СК₂)_Ч^', где представляет собой 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, незамещенное или замещенное С(О)-О-(С_1-6алкилом), С_1-6алкилом, гидроксигруппой или галогеном;

К⁸ представляет собой С_1-6алкил;

К⁹, К¹⁰, К¹¹, К¹², К¹³ и К¹⁴ независимо выбраны из Н или С_1-6алкила, необязательно замещенного гидроксилом или алкоксигруппой; альтернативно К⁹ и К¹⁰ или К¹¹ и К¹² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклопропил; альтернативно К¹⁰ и К¹³, К¹³ и К¹⁴ или К¹¹ и К¹³ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 4-7-членное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и необязательно замещенное 1-3 группами К⁵;

Ь представляет собой (СК₂)_1-4 или связь;

каждый К представляет собой Н или С_1-6алкил;

т имеет значение 1;

η имеет значение 0-1;

р имеет значение 2-4 и

с.| имеет значение 0-4.
2. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулы (2А), (2В) или (2С) или его физиологически приемлемая соль;

где один из Ζ² и Ζ³ представляет собой ΝΚ⁶, О или 8, а другой представляет собой СН₂; Ζ⁴ представляет собой ΝΚ⁶, О или 8;

кольцо Е необязательно может содержать двойную связь;

К⁶ представляет собой Н, -(СК2)1-4-С(О)-(СК2)ч-Ок⁷, -С(О)ОК⁸ или -Ь-8(О)2К⁸ и

К, К¹, К², К³, К⁴, К⁵ и т являются такими, как определено в п.1.
3. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулы (3А) или (3В)

- 36 018484 или его физиологически приемлемая соль;

где К⁵³, К^5Ь и К^5с независимо представляют собой Н, галоген, гидроксил, С_1-6алкил или С_1-6алкоксигруппу;

один из Ζ⁵, Ζ⁶ и Ζ⁷ представляет собой ΝΚ⁶, О или 8, а другие представляют собой СН₂; и

К¹, К², К³, К⁴, К⁵, К⁶ и т являются такими, как определено в п.1.
4. Соединение по п.3, где Ζ⁷ представляет собой ΝΡ⁶ или О и Ζ⁵ и Ζ⁶ представляют собой СН₂.
5. Соединение по п.3, где К^5Ь представляет собой Н и К^5а и К^5с независимо представляют собой галоген, гидроксил, С_1-6алкил или С_1-6алкоксигруппу.
6. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулы (3С) или (3Ό)

О или его физиологически приемлемая соль.
7. Соединение по любому одному из пп.1-6, где Ζ¹ представляет собой Ν.

8. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:

М2-(2-Изопропокси-5-метил-4-( I метилпиперидин-4-ил)фенил)-Н4-(2(изопролилсульфонил)фенил)пиразоло[1,5 -а][1,3,5]триазин-2.4-диамин ((2К,4К)-4-Г идроксипирролиднн-2-ил)(4(4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) пиразолор,5-а][ 1,3,5 ]триазин-2иламино)-5-метокси-2мегилфенил)пиперидин-1-ил)метанон

- 37 018484

2 «л Ν Ν X X _{0 ζ}0ΗΝ Ν ΝΗ ΥΌ Α' 2-(Диметиламино)-1 -(4-(4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) пиразоло[ 1,5-а][ 1,3,5]триазин-2-иламино)· 5-метокси-2-метилфенил)пилеридин-1 ил)этаноы 3 А N N χ X ₀ ΟΗΝ Ν ΝΗ щц*· г М4-(2-(Изопрот1илсульфонил)фенил)-№2(2-метокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин4-ил)фенил)пиразоло[],5-а][1,3,5]триазин2,4-диамин 4 Л. X л _о ρΗΝ Ν ΝΗ Ά Ст н М4-(2-(Изопропилсульфонил)фенил)-Ы2(2-метокси-5-метил-4-(пиперидин-4ил)фенил)пиразоло[!,5-а] [1,3,5 ]триазин2,4-диамин 5 N N X X _ορΗΝ Ν ΝΗ ' ΎΌ А 'и №-(2-Изопропокси-5-метил-4-(1-((3метил-1Н-пиразол-5-ил)метил)пигтеридин4-ил)фенил)-Н4-(2- (изопропилсульфонил)фенил)пиразоло[1,5 -а][ 1,3,5] триазин-2,4-диамин 6 Λ XI ₀ ,ΟΗΝ Ν ΝΗ οό Агг Αν— ~Ν №-(2-Изопропокси-5-метил-4-( 1 -((1метил-1 Н-пиразол-4-ил)метил)пиперидин4-ил)фенил)-И4-(2- (изопропилсульфонил)фенил)пиразоло[1,5 -а][1,3,5]триазин-2,4-диамин 7 Гк. 11 о ρΗΝ Ν ΝΗ νρ Др Λ М-(2-(Изопропилсульфонил)фенил)-К2(2-метокси-5-метил-4-(1-(2(метилсульфоиил)этил)пиперидин-4ил)фенил)пиразоло[ 1,5-а][ 1,3,5]триазин2,4-диамин

57 Л ^н 2-(Изопропил амино)-1-(4-(4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)пираз оло[1,5-а][!,3,5]триазин-2-иламино) -5-метокси-2-метилфенил)пипери дин-1 ил)эганон 58 АА» ,о ^н 2-(2-Гидроксиэтиламино)-1 -(4-(4-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) ггиразоло(1,5-а)[1,3,5]трназин-2иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1-ил)этанон 59 Ад Сх'Х 0.1 а ЧкХ-О 2-(3-Гидроксиазетидин-1-ил)-1-(4-(4-(4- (2-(изопропилсульфонил)ф€ниламино) пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2- нламино)-5-метокси-2- метилфенил)пиперидин-1 -ил)этанон 60 но й ,р А? АсО аО ^н (К)-2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-1-(4(4-(4-(2- (изопролилсульфонил)фени ламино) пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1-ил)этанон 61 ’ АД-⁰ /О ^Н (8)-2-( Азетидин-1-ил)-1-(4-(4-(4-(2(изолропилсульфонил)фениламино) пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)пропан-1-он 62 Ьа_п АЛ° X ^н (Я)-2-(3-Фторпирролидин-1 -ил)-1 -(4-(4(4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино) пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2иламино)-5-метоксн-2метилфенил)пипермдии-1 -ил)этанон

- 38 018484

8 Λ. л I _ο ρΗΝ^Ν^ΝΗ У5 дУ 63 Л, ,оВ к 2-(трет-Бутиламино)-1-(4-(4-(4-(2- (изопропилсульфонил)фенил амино) Ν2-(4-( 1 -(Циклопропилметил)пиперидин4-ил)-2-метокси-5-метилфенил)-Ш-(2(изопропилсульфонил)фенил)пиразоло[1,5 -а] [1,3,5]триазин-2,4-диамин пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2- иламино)-5-метокси-2- метилфенил)пиперилин-1 -ил)этанон 9 Лч 11 0 ,ΟΗΝ Ν ΝΗ X?' 64 Ч<Р ук-л | кк /^н 7 Ν2-(4-( 1 -Этилпиперидин-4-ил)-2-метокСи5-метилфенил)-Ы4-(2- (изопропилеульфонил)фенил)пиразоло[1,5 -а][1,3,5]триазин-2,4-диамин (8)-2-(Изопропиламино)-1-(4-(4-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2- иламино)-5-метокси-2- метилфенил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он 10 Л, N N о я*ААи Л л 65 ок ,.О ^н о Ш-(2-(Изопропилсульфонил)фенил)-К2(2-метокси-5-метил-4-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)фенцл)пиразоло( 1 ,5- а] [ 1,3,5 ]триазин-2,4-диамин (5)-2-(2-Гидроксиэтиламино)· 1 -(4-(4-(4- (2-(изопропилсульфонил)фенил амино) пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2иламино)-5-метокси-2метил фенил )пил ери ли н-1-ил)про лан-1-он 11 у Р С1 66 УУ ,оВ ЧфХ» М2-(5-Хлор-2-метил-4(пиперидин-4ил)фенил)-М4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пиразоЛо[1,5 -а][ 1,3,5] гр и аз ин-2,4-диамин ^0 ^н (8(5)-2-(Диметил амино)-1 -(4-(4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) пнразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2иламино)-5-метокси-2- метилфен и л) пИперидин-1 -ил)пропан-1-он 12 к,? лл о / 67 Ο,_ζρ ° кт⁵к мУ-„- , У-Чн ^н н У А (8)-2-Амино-1-(4-(4-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) 2-(4-(4-(4-(2- (Изолропилсульфонил )фениламино) пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2- нламино)-5-метокси-2метилфенил)липеридин-1 -ил)прспан-1 -он пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2-иламино)- 5-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1ил)-Ы-метилацетамид 13 бЛ лл о / 68 -У . ОУ УуЛ о ^н и НА ' 2-Амино-1-(4-(4-(4-(2- (изолролилсульфонил)фениламино) 3-(4-(4-(4-(2- (Изопропилсульфонил)фениламино) пиразол о{1,5-а][1,3,5]триазин-2-иламино)5-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1 · ил)пропанамид лиразоло[1,5-а](1,3,5]триазин-2- иламино)-5-метокси-2- метилфенил)пиперидин-1-ил)этанон

- 39 018484

14 нА И 0,^™! Η ΝΗ γ-ό А 69 / о Ч,о _А / ¢5 ΗΝ—N О НО—\ О А-чЦоХ αχ 1-(4-(4-(4-(2- (Изопропилсульфонил)фениламино) (5)-2-Амино-3-гидрокси-1 -(4-(4-(4-(2(изопролилсульфонил)фенил амино) пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2-иламино)- 5-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1ил)-2-(пиперидин-1 -ил)этанон 15 „П XI о Р^н|< н ΝΗ ί ·ό ή’- 70 ΛΛ-Ί А α-Λ 1-(4-(4-(4-(2- (Изопропилсульфонил)фениламино) пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2-илаиино)5-метокс и-2-метил фенил)пипериди н-1 ил)-2-(лирролидин-1-ил)этанон (К.)-(4-(4-(4-(2-(Изопропнлсульфонил) фен илам ино)пкразоло[ 1,5- а](1,3,5]тр паз ин-2-илам и но)-5- мето кси-2метмлфенил)пиперидин-1-ил)(морфолин3-ил)метанон 16 а Α Λ О ,о им Ν НН Υ'Ό А 71 Х_А о V х-Ь 1 (5)-(4-(4-(4-(2- (Изолропилсульфонил)фениламино) 3-(4-(4-(4-(2- (Изолропилсульфонил)фениламино) пяразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2-иламино)- 5-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1- нл)-Ν,Ν-днметилпропанамид пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1-ил)(морфолин3-ил)метанон 7 нА XX о.?! Н НН ХА 72 ААЦ А А-А X ^н н Υ 1.(4-(4-(4-(2- (Изопропнлсульфонил)фениламино) пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2-иламино)· 5-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1- ил)-2-(метиламино)этанон 4-(Диметиламино)-1-(4-(4-(4-(2- (изо про пилсульфонил)фен илами но) пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2- иламино)-5-метокси-2- метилфенил)пиперидин-1 -ил)бутан-1 -он 18 нА XX _Ο-ί>ΗΗ Ν ΝΗ ГО X 73 «эц X А н (1-Аминоциклолропил)(4-(4-(4-(2“ (изопропилсульфонил)фениламино) пиразоло[ * ,5-е] (1,3,5]триазин-2-иламино)- 5-метокси-2-метнлфенил)пиперндин-1ил)метанон 2-Гцдрокси-1-(4-(4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) пиразол о[1,5-аЦ1,3,5]триазин-2- иламино)-5-метокси-2- метилфенил)пяперидин-1 -ил)этанон 19 нА XX _ОчрНН Ν ΝΗ А А 74 αλ_ί ,α’Χ ΑνΑ ^н ό Η 1-(4-(4-(4-(2- (Изопропилсульфонил)фениламино) 1-(4-(4-(4-(2(Изопропилсульфонил)фениламино) пиразол о[ 1,5-а] [1,3,5]триазин-2-ил амино)5-метокси-2-метил фенил )пиперидин-1 ил)-3-(метиламино)пропан-1-он пиразол о[ 1,5-а][ 1,3,5]триазин-2иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)-2-(2метокснэтиламино)этанон

- 40 018484

20 Ά _β ,0 ΗΝ Ν ΝΗ Л Α⁰' Αν^Α_ο 2 ·( Азетидин-1 -ил)-1 -(4-(4-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2-иламино)- 5-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1- ил)этанон 75 о.,Р > АО _ГХ^Н ^н X ((2В,4К)-4-Гидроксипирролидин-2-ил)(4(4-(4-(2- (изолропилсульфонил)фениламино) пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2- иламино)-5-метокси-2- метилфенил)пиперидин-1-ил)метанон 21 Л. XI ₀ ,0 ΗΝ Ν ΝΗ 7¾ А⁰ 76 0,/Р О'Р АХХ/ ^н I ъО (8)-2-(3-Фторпирролидин-1-ил)-1-(4-(4- (4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино) 2-((3 Κ,4Κ)·3,4-Дигидроксип ирролидин-1ил ).|-(4-(4-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2- иламино)-5-метокси-2- метилфенил)пиперидин-1 -ил)этанон пиразоло[1,5-аЦ1,3,5]триазин-2-иламино)- 5-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1ил)этанон 22 Λ X X 77 0<.'Я ]Х> Он АО _ГХ ^н X Δ ⁰ (1 -(Этилам ино)цикл опропил)(4-(4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2-иламино)- 5-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1ил)метанон (8)-2-(3-Г идроксипирролидин-1-ил)-1-(4(4-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2- иламино)-5-метокси-2- метилфенил)пиперидин-1 -ил)этанон

23 ~С,р О / 78 оХ Л-он ΌΟ _ГХ ^н X ^Η^γΐ 0 2-(4-(4-(4-(2- (Изопропилсульфонил)фениламино) пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2-иламино)- 5-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1ил)ацетамид (8)-2-((8)-3-Гидроксигтирролидин-1-ил)-1(4-(4-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) пиразоло[1,5-а][1,3,5]гриазин-2- иламино)-5-метокси-2- метилфенил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он 24 Λ XX Ο,,ρΗΝ Ν «Η ΔΑ /У' 79 XX, _гх Лу ^н X Η ΐ (8)-1-(4-(4-(4-(2- (Изопропилсулыфонил)фениламино) пиразоло[1,5-а][1,3,5)триазин-2-иламино)- 5-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1- ил)-2-(метиламино)пролан-1-он (8)-2-((К)-3-Гидроксипирролидин-1-ил)- 1-(4-(4-(4-(2- (изопролилсульфонил)фениламино) пиразоло[1,5-аЦ1,3,5]триазин-2иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1 -ил) пропан-1 -он 25 Л. XX Л л 80 о -ГХ) о Ло (8)-1-(4-(4-(4-(2- (Изопропилсульфонил)фениламино) З-(Диметиламино)-1-(4-(4-(4-(2(изопропилсульфонил)фенил амино) пиразоло[ 1,5-а][1,3,5]триазин-2-иламино)- 5-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1ил)пропан-1 -он пиразоло[1,5-а)(1,3,5]триазин-2иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1-ил)-2(лирролидин-|-ил)пропан-|-он

- 41 018484

26 Λ 7 N ₀^ΗΝ Ν ΝΗ ν-δ χΥ 81 °δ ° <> η 9 (В)-2-(Азетидин-1-ил)-1-(4-(4-(4-(2(изопропилсульфонил)фени ламино) (4-(4-(4-(2- (Изопропилсульфонил(фениламино) пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2-иламино)- 5-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1- ил)(] -(метилам ино)циклопропил)меганон пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2- иламино)-5-метокси-2- метилфенил)пиперндин-1-ил)пропан-1-он 27 Λ _ορΗΝ Ν ΝΗ Υδ χΥ /X ^ν 1-(4-(4-(4-(2(Изопропилсульфонил)фениламино) пиразоло[!,5-а][!,3,5]триазин-2-иламино)5-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1ил)-2-метил-2-( метилам и но)пропан-1 -он 82 <γο οσ Υ.Υ Υ К5-(2-Изопропокси-5-метил-4(пиперидин-4-ил)фенил)^7-(2(изопропилсульфонил)фенил)пиразоло[1, 5-а]пиримидин-5,7-диамин 28 Л. N N νδ δτ гА δ'Ύθρ О ¹ трет-Бутил 2-(4-(4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2-иламино)- 5-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1- карбонил)пиперидмн-1-карбоксилат 83 χΧ Υ ’ < 144-(2-(Изопропилсульфонил)фенил)-Н2(2-метокси-5-метил-4-(1-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пилеридин-4- ил)фенил)пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин2,4-диамин 29 / о 84 Υ < Υ-ΝΗ (4-(4-(4-(2- (Изопропилсульфонил)фениламино) пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2-иламино)· 5-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1ил)(пиперидин-2-ил (метанон К4-(2-(Изопропилсульфонил)фенил)-Н2(2-метокси-5-метил-4-(1-(тетрагидро-2Нтиопиран-4-ил)пиперидин-4ил)фенил)пиразоло( 1,5-а] [1,3,5]триазин2,4-диамин 30 Λ N N ο_>ρ^η7'^^νΑ Ύ⁸δ δτ 85 и, λΥϋ γγδ Αχ (К)-(6,6-Диметилморфолин-3-ил)(4-(4-(4- (2-(изопропилсульфонил)фениламино) трет-Бутил 3-(4-(4-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1-ил)метанон пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2-иламино)· 5-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1- карбонил)морфолин-4-карбоксилат 31 — о— 86 О /χ,Λ /ΝΗ, X лО С . ..ΛΛ.ν /γΎ) Υ-ΝΗ (Κ)-2·Α м ино-3-гидрокси-1-(4-(4-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) (4-(4-(4-(2- (Изопропилсульфонил)фениламино) пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2-иламино)5-метокси-2-метилфенил)липеридин-1ил)(пирролидин-2-ил)метанон пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2- иламино)-5-метокси-2- метилфенил)пиперидин-1 -ил)пропан-1-он

- 42 018484

32 А N N А а 87 гА и ΑΝΗ (4-(4-(4-(2- (Изопропилсульфонил)фениламино) (8)-(6,6-Диметилморфолин-3-ил)(4-(4-(4- (2-(изопропил сульфонил (фенил амино) пиразоло[ 1,5-а][1,3,5]триазин-2иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1-ил)метанон пиразоло{1,5-а][1,3,5]триазин-2-иламино)- 5-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1- ил)( морфолин-3-ил)метан он 3 Лч дЛ о. ,Р ^Ν 7^Н а γ 88 ^ΝϊΛν с/ о Ао О.,р ΗΝ Υ^) н 1-(4-(4-(4-(2- (Изопропилсульфонил)фениламино) Ц2-(2,5-Диметил-4-(пиперидин-4ил)фенил)-И4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пиразоло[1,5 -а][1,3,5]триазин-2,4-диамин пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1-ил)-2морфолиноэтанон 34 Λ N N ο,.,ρΥΎ 1 89 / ^Ν г А ⁰ о О нА^Л _йТ>А^и'^^Л'Ц А О¹ 1-(Азетидин-1-ил)-3-(4-(4-(4-(2- (изопропилсульфонил(фениламино) (4-(4-(4-(2- (Изопропилсульфонил)фениламино) пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2-иламино)- 5-метокси-2-метилфенил)пилеридин-1- ил)( 1-метилпирролидин-2-ил)метанон пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2- иламино)-5-метокси-2- метилфенил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он 35 А А о_,,р ^н Υχ) Υ 90 </ о ο,,ρ ^ΗΥ^Ν дА И4-(2-(Изопропилсульфонил)фенил)-Н2(2-метокси-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)фенил)пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин2,4-диамин 3-(4-(4-(4-(2- (Изопропил сульфон ил (фенил амино) пиразоло[1,5-а] [ 1,3,5]триазин-2иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-| -ил)-Ыметилпропанамид 36 91 Αν А I Х1 л Ап ^Νθυ ^Λ ч/ χΑ Υ^) Ы2-(2-Изопропокси-5-(3-метилизоксазол- 5-ил)фенил)-И4-(2- (изопропилсульфонил)фенил)пиразоло[1,5 -а][1,3,5]триазин-2,4-диамин 2-(4-(4-(4-(2- (Изопропилсульфонил)фениламино) пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2иламино)фен и л)пи перидии-!-ил)ацетамид 37 Αν 92 ΧΧ_{Ν 0} А А _{Ο ζ}ρΗ^ Ν 0, θ ην'^Ν'^'νХХ^Х Ύ'® V Н 3-(4-(4-(4-(2- (Изопропилсульфонил)фениламино) Ц4-(2-(Изопролилсульфонил)фенил)-Н2(4-(пилеридин-4-ил)фенил)пиразоло[1,5а][1,3,5 ]триазин-2,4-диамин пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2иламино)фенил(пиперидин-1 · ил)пропанамид 38 А N N А А _о о ΗΝ Ν ΝΗ Л ό 93 мГХ N N ° Г® о_х,р нА ύΑ Α.νη₂ ~Г*н нсАо 2-(Азетидин-1-ил)-1 -(4-(4-(4-(2(изопропилсульфонил)фенилам ино) (8)-2-Амино-3-(4-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2- иламино)фенил)пиперидин-1 -ил)этанон пиразоло[1,5-а] [ 1,3,5]триазин-2иламино)фенил)пропановая кислота

- 43 018484

39 Л N N 0, ,0 ΗΝ^Ν ΝΗ ΥΌ ο'^δ'ο М4-(2-(Изопропилсульфонил)фенил)-И2(2-(2-(метилсульфонил)этил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7-ил)пиразоло[1,5а] [1,3,5]триазин-2,4-диамин 40 Λ N N ₀ οΗνΆΑνΗ Ύ 1 О_чуо И4-(2-(Изопропилсульфонил)фенил)-И2(2-(2-(метилсульфонил)этил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6-ил)пиразоло[1,5а][1,3,5]триазин-2,4-диамин 4] О. Ν^Ν ₀^_ΗΝ \ ΝΗ Ύ’ύ Η И4-(2-(Изопропилсульфонил)фенил)-И2(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6ил)пиразоло[1,5-а](1,3,5}триазин-2,4диамин 42 Λ N N 1 к ₀ р ΗΝ Ν ΝΗ τ'ύ а Χ,ΝΗ И4-(2-(Изопропилсульфонил)фенил)-К2(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7ил)пиразоло[1,5-а][1,3,51триазин-2,4диамин 43 к (К)-2-(2,3-Дигидроксипропиламино)-1-(4(4-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) лиразоло[1,5«а](1,3,5]триазин-2-иламино)· 5-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1ил)этанон 44 Οχ ^Н (Я)-|.(4-(4-(4-(2- (Изопропилсульфонил)фениламино) пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2-иламино)5-метокси-2-метилфенил)пиперидин-|ил)-2-(метиламино)пропан-1-он 45 V а./ И2-(2,5-Диметил-4-(1-(2(метилсульфонил)этил)пиперидин-4ил)фенил)-И4-(2- (изопропилсульфонил)фенил)пиразоло[1,5 -а] [1,3,5 ]триазин-2,4-диамин 46 V νθ ОС ν υΥνη Ν^νΛ Ы4-(2-(Изопропилсульфонил)фенил)-И2- (2-метил-4-(1-(2- (метилсульфонил)этил)пиперидин-4- ил)фенил)пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин- 2,4-диамин

94 / 'Ν^Ν О О (8)-2-Амино-1 -(4-(4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1-ил)-3метоксипропан-1 -он 95 Όν о , Ο^ν^^οηγύ (8)-2-((2-Гидроксиэтил)(метил)амино)-1(4-(4-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2- иламино)-5-метокси-2- метилфенил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он 96 θ' ° Γλ Ο,,Ο ΗΝ^ΛΝ Υ~ό Υ ^: (К)-1-(4-(4-(4-(2(Изопропилсульфонил)фениламино) пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1-ил)-2(пирролидин-1-ил)пропан-1-он 97 А < ° н 0,0 ηνΧ^ν-ΧΧΧ^ν-^·-<^ν'-^όη γχ ^{н !} (К)-2-(2-Гидроксиэтиламино)-1-(4-(4-(4(2-(изопропилсульфонил)фенил амино) пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2иламино)-5-метокси-2метилфенил)п и периди н-1 -ил)пропан-1-он 98 о' о , о„о γχ ^{4 ζ} (К)-2-((2-Гидроксиэтил)(метил)амино)-1(4-(4-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он 99 ^ΝΟν ο^Ζ О Ο,,Ο ΗΝ γχ 3-( Диэтиламино)-1-(4-(4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он 100 /А / ’νΆ О_ О г-\ ν^Ηϊ^ΛΥ»Χλ<3^ΝΛ^''^>ΥΧ ⁴ 1-(4-(4-(4-(2(Изопропилсульфонил)фениламино) пиразоло[1,5-а}[1,3,5]триазин-2иламино)-5-метокси-2метклфенил)пиперидин-1-ил)-4(пирролидин-1-ил)бутан-1-он 101 νΉ< / |А 0 о Д'о V ^ηϊ^ΛνΛβ4ΥΥ^,'^λ^'^ν'^>γχ ⁴ 1-(4-(4-(4-(2(Изопропилсульфонил)фениламино) пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2иламино)-5-метокси-2метилфенил)пи перидии-1-ил)-4морфолинобутан-1-он

- 44 018484

47 οςχ 102 <4 о + 15 ^Н ЬМ-(2-(Изопропилсульфон11я)фенил)-Х12(3-метил-4-(1-(2- (метилсульфонил)этил)пиперидин-4ил)фенил)пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин2,4-диамин 2-(Дипропил амино)-1-(4-(4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) пиразоло[Е5-а][1,3,5]триазнн-2илам ино)-5-метокс наметил фенил )пипери дин-1 -ил)этанон 48 ,α:χ Λχβ. юз %Ч Ч ° н О О . γ-Д 3-(Диметиламино)-1 -(4-(4-(4-(2- (изопропилсульф онил)фениламино) лиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2-иламино)2,5-диметилфенил)пиперидин-1ил)пропан-1 -он 1-(4-(4-(+(2- (Изопропилсульфонил) фениламино) пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2иламино)-5-метокси-2метил фенил )пиперидин-1 -ил)-2- (пропиламино)этанон 49 -.иц а/ ' ΥκΥ 104 Ν~Κ / ’^Ν Г °У-о ° 1 н 3-(Ди метиламино)-1-(4-(4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) пиразоло[1,5-аП1,3,5]триазин-2-иламино)- 3-метил фен и л)п и пер идин-1 -йл)пропан-1он 1-(4-(4-(4-(2(Изопролнлсульфонил)фениламино) пиразоло(1,5-а][1,3,5]триазин-2иламино)-5-метокси-2метилфенил)пи перидии-1 -ил)-3(пирролидин-1-ил)пропан-1-он 50 ^но 105 О _н о.^нΥ^ν Д ДЧС ((2$,4К)-4-Г идрокси-1-метилпирролидин2-ил)(4-(4-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) пиразол о[ 1,5-а] [1,3,5]триазин-2-ил амино)5-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1 ил)метанон 2-(Этиламино)-1-(4-(4-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) пиразоло(1,5-а][1,3,5]триазин-2иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)этанон 51 Д Ч-η , 106 '^Ν ι^Ν Υ ⁰ ν X у ΥηΙ ^{3 ΗΟ 0Η} ^н ((25,4Е)-4-Гидроксипирролидин-2-ил)(4(4-(4-(2- (изопропилсульфонил)феннламино) пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2-иламино)5-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1ил)метанон 3-Γ идрокСИ-2-(гидроксиметил)-1-(4-(4-(4(2-(изолропилсульфонил)фениламино) пиразоло[1,5-аЦ1,3,5]триазин-2иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1-ил)-2метил пропан-1 -он 52 107 νΎ _н0 N N ^но _х О (8)-(4-(4-(4-(2- (Изопропилсульфонил)фениламино) пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2-иламино)- 5-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1- ил)(пирролидин-2-ил)метанон 2-(Этиламино)-1-(4-(5-гидрокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) пиразоло[1,5-а](1,3,5]триазин-2иламино)-2-метилфенил)пиперидин-1 ил)этанон

- 45 018484

53 НО О оУс ,αρ 108 /А / О ₀ О ΟΗΝ^Ν^ΝΜ^- 7¾ ° и_х ((28,38)-3-Г идроксипирролидин-2-ил)(4(4-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2-иламино)5-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1ил)метанон (4-(4-(4-(2- (Изопропилсульфонил)фениламино) пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1 -ил)(3метилоксетан-3-ил)метанон 54 р О θ_4ζΟ ,а:у 109 °Р ° н V Ϊ^ΛνΛη Др) Οχ ((28,48)-4-Фторпирролидин-2-ил)(4-(4-(4(2-(изопропилсульфонил)фениламино) пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2-иламино)· 5-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1ил)метанон 1-(4-(5-Этокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2иламино)-2-метилфенил)пиперидин-1 ил)-2-(этиламино)этанон и 55 н Η но' V ПО \Λν сС _о θ,,ρ ύό О. ^н ((28,48)-4-Гидроксилирролидин-2-ил)(4(4-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2-иламино)5-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1ил)метанон . 2-( Диэтил амино)-1-(4-(4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) пиразол о[1,5-а][ 1,3,5]триазин-2иламино)-5-метокси-2метилфенил)пиперидин-1-ил)этанон.

9. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-8 и физиологически приемлемый носитель необязательно в комбинации со вторым антигиперпролиферативным агентом.
10. Способ ингибирования анапластической лимфомной киназы в клетке, включающий контактирование клетки с эффективным количеством соединения по любому из пп.1-8 или его физиологически приемлемой соли необязательно в комбинации со вторым химиотерапевтическим агентом.
11. Применение соединения по любому одному из пп.1-8 для изготовления лекарственного средства для лечения состояния, опосредованного анапластической лимфомной киназой (ЛЬК), и необязательно в комбинации со вторым химиотерапевтическим агентом, где указанное состояние представляет собой аутоиммунное заболевание, заболевание, связанное с трансплантацией, инфекционное заболевание или клеточное пролиферативное нарушение.
12. Применение соединения по любому одному из пп.1-8 для изготовления лекарственного средства для лечения клеточного пролиферативного нарушения и необязательно в комбинации со вторым химиотерапевтическим агентом, где указанное клеточное пролиферативное нарушение представляет собой множественную миелому, нейробластому, лимфому, лейкемию, меланому, саркому, остеосаркому, синовиальную саркому, саркому Эвинга, гепатому, желудочно-кишечную опухоль стромы или солидную опухоль груди, почек, простаты, прямой кишки, щитовидной железы, яичников, поджелудочной железы, легких, матки, дыхательного тракта, головного мозга, желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей, глаз, печени, кожи, головы и шеи, щитовидной железы или паращитовидной железы.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2