MX2010011069A - Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a derivados de triazina y pirimidina que tienen la fórmula (1) o (2): (ver fórmulas) y a métodos para utilizar estos compuestos. Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden utilizar para tratar, mitigar, o prevenir una condición que responda a la inhibición de la actividad de cinasa de linfoma anaplásico (ALK), del oncogén c-ros (ROS), del factor de crecimiento tipo insulina (IGF-1R), y/o del receptor de insulina (lnsR), o de una combinación de los mismos.

Description

COMPUESTOS Y COMPOSICIONES COMO INHIBIDORES DE CINASA Referencia Cruzada a Solicitudes Relacionadas Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Serie 61/043,111, presentada el 7 de Abril de 2008, y de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Serie 61/095,883, presentada el 10 de Septiembre de 2008, cada una de las cuales se incorpora a la presente como referencia en su totalidad.

Campo Técnico La invención se refiere a inhibidores de cinasa de proteína, y a métodos para utilizar estos compuestos. De una manera más particular, la invención se refiere a inhibidores de Ros, IGF-1R, Ins y cinasa de linfoma anaplásico (ALK), y a su usos como agentes terapéuticos.

Técnica Antecedente El cáncer es una enfermedad resultante de un crecimiento anormal del tejido. Ciertos cánceres tienen el potencial para invadir los tejidos locales, y también para metastatizarse hasta los órganos distantes. Esta enfermedad se puede desarrollar en una amplia variedad de órganos, tejidos, y tipos de células diferentes. Por consiguiente, el término "cáncer" se refiere a una colección de más de mil enfermedades diferentes.

La cinasa de linfoma anaplásico (ALK), un miembro de la súper-familia de receptores de insulina de las cinasas de tirosina receptoras, se ha implicado en la oncogénesis en los tumores hematopoiéticos y no hematopoiéticos. Se ha reportado la expresión aberrante de las proteínas del receptor ALK de longitud completa en los neuroblastomas y glioblastomas; y se han presentado proteínas de fusión de ALK en el linfoma macrocelular anaplásico. El estudio de las proteínas de fusión de ALK también ha presentado la posibilidad de nuevos tratamientos terapéuticos para los pacientes con malignidades positivas para ALK. (Pulford y colaboradores, Cell. Mol. Life Sci.61: 2939-2953 (2004)).

La señalización del factor de crecimiento tipo insulina (IGF-1) está altamente implicada en el cáncer, con el receptor de IGF-1 (IGF-1R) como el factor predominante. IGR-1R es importante para la transformación del tumor y para la sobrevivencia de las células malignas, pero sólo está involucrado parcialmente en el crecimiento celular normal. Se ha sugerido que la dirección del IGF-1R es una opción prometedora para la terapia de cáncer. (Larsson y colaboradores, Br. J. Cáncer 92: 2097-2101 (2005)).

El oncogén c-ros 1 (ROS1, también conocido como ROS), un miembro de la familia genética de los receptores de insulina de cinasa de tirosina, se expresa altamente en una variedad de líneas celulares tumorales.

A pesar de los avances en la materia, sigue existiendo una necesidad de tratamientos para el cáncer y de compuestos contra el cáncer.

Descripción de la Invención La invención se refiere a novedosos derivados de triazina y pirimidina, y a composiciones farmacéuticas de los mismos, y a su uso como agentes terapéuticos.

En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (1) o (2): o una sal fisiológicamente aceptable del mismo; X es un anillo carbocíclico de 3 a 12 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o un anillo de heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterocíclico de 4 a 10 miembros que contiene NR6, O o S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R5 ; de una manera alternativa, X es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo o alcoxilo; o X es (CR2)0-4CO2R7 o (CR2)0-4CR(NRR7)-(CO2R7); Y es S(0)o.2R8, S02NRR7 o CONRR7; Z1 es N o CH; Ph es fenilo, y B es un anillo de 5 a 6 miembros que opcionalmente contiene NR6, O, =0 o S; y Ph y B están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R5 ; R1 y R2 son independientemente H, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; o R1 y R2 junto con los átomos del anillo con los que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocíclico fusionado de 5, 6, ó 7 miembros; cada R3 es el mismo o diferente, y es independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4, R5 y R5 son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, o hidroxilo; halógeno, nitro, ciano, C(R)-(OR7)-(R7), OR7, N R(R7), C(R)-(NRR7)-(R7), (CRZ)„-W, C(O)O0.iR7, C(0)NR(R7), C(0)CRR7-NR(R7), C(0)NR(CR2)pNR(R7), C(0)NR(CR2)POR7, C(0)NR (CR2)1.6NR(CR2)qC(0)R8, S(0)2NRR7, S(0)2NR(CR2)pNR(R7), o S(0)2 NR(CR2)pOR7; R6 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo o alcoxilo; -(CR2)1. -CN, (CR2)p-OR7, (CR2)P-NR(R7), -L-W, -L-C(0)-R7, -(CR2)1.4-C(0)-(CR2)q-OR7, -C(O) OR8, -L-C(0)-NRR7, -L-CR(OR7)-C,F(2t+1), en donde t es de 1 a 3; -L-C(0)-CR(R7)-NRR7, -L-C(0)-NR-(CR2)P-NRR7, -L-C(0)NR(CR2)p OR7, -L-C(0)-(CR2)p-NR-C(0)-R8, -L-C(0)N R(CR2)PSR7, -L-C(0)NR (CR2)qS(0)1.2R8, (CR2)pNR(CR2)pOR7, (CR2)pNR-L-C(0)R8, -L-S(0)2 R8, -L-S(0)2NRR7, -L-S(0)2NR(CR2)pNR(R7), -L-S(0)2 R(CR2)pOR7 o un radical seleccionado a partir de la fórmula (a), (b) o (c): (a) (b) (c) (d) en donde R9, R10, R11, R 2, R13 y R14 se seleccionan independientemente a partir de H, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo o alcoxilo; o R9 y R 0, R10 y R13, R13 y R14, R11 y R12, o R 1 y R13 junto con los átomos de carbono y/o nitrógeno con los que están unidos, pueden formar un anillo de 3 a 7 miembros saturado, insaturado, o parcialmente insaturado que opcionalmente contiene hasta 3 átomos o grupos seleccionados a partir de C(O), N, O y S(O)0-2 y opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R5; L es (CR2)1.4 o un enlace; R7 y R8 son independientemente (CR2)q-W, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, o alcoxilo; o R7 es H; W es un anillo carbocíclico de 3 a 12 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o un anillo de heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R5 ; cada R es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; m y n son independientemente de 0 a 2; p es de 2 a 4; y q es de 0 a 4.

En algunos ejemplos, X en la fórmula (1) anterior, es un heteroarilo de 5 a 6 miembros; o X es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, o hidroxilo; (CR2)i-4 C02R7 o (CR2)1.4CR(NRR7)-(C02R7); n es de 0 a 1 ; y R5 , si está presente sobre X, es hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno.

En otros ejemplos, X en la fórmula (1) anterior, es un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene NR6, O o S.

En una modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (2A), (2B) o (2C): en donde uno de Z2 y Z3 es NR6, O o S, y el otro es CH2; Z4 es NR6, O o S; el anillo E puede contener opcionalmente un doble enlace; R6 es H, -(CR2)1.4-C(0)-(CR2)q-OR7, -C(0)OR8 o -L-S(0)2R8; y R, R1, R2, R3, R4, R5 y m son como se definen en la fórmula (1) En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (3A) o (3B): en donde R , R y R son independientemente H, halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; uno de Z5, Z6 y Z7 es NR6, O o S, y los otros son CH2; y R1, R2, R3, R4, R5, R6 y m son como se definen en la fórmula (1) o (2).

En algunos ejemplos, Z7 en las fórmulas (3A) o (3B) anteriores, es NR6 u O; y Z5 y Z6 son CH2. En los ejemplos particulares, R6 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con grupos halógeno, amino, o hidroxilo; halógeno, nitro o ciano; L-W, -L-C(0)-R7, -(CR2)1.4-C(0)-(CR2)q-OR7, -C(0)OR8, -L-C(0)-NRR7, -L-C(0)-CR (R7)-NRR7, -L-S(0)2R8, o un radical de la fórmula (a) o (b): (a) (b) en donde R, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 y L son como se definen en la fórmula (1) o (2).

En todavía otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (3C) o (3D): en donde R , R y R son independientemente H, halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; R7 es (CR2)q-W, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, o alcoxilo; W es un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros; y R, R\ R2, R3, R4, R9, R10, R11 , R12, R13, R14, L, q y m son como se definen en la fórmula (1) o (2).

En algunos ejemplos en las fórmulas (3A), (3B), (3C) o (3D) anteriores, R5b es H; y R5a y R5c son independientemente halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno. En otras modalidades, R5 es H; y R5a y R5c son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otros ejemplos, la invención proporciona los compuestos de la fórmula (3D), en donde L es un enlace, y R9 y R10, R10 y R13, R13 y R14, R11 y R12, o R11 y R13 junto con los átomos de carbono y/o nitrógeno con los que están unidos, forman un anillo de 5 a 6 miembros que opcionalmente contiene N, O En cualquiera de los compuestos anteriores, R1, R2 y R3 pueden ser H. En otros ejemplos, Z1 es N. En todavía otros ejemplos, m es 0 e Y es S02R8, y R7 y R8 son alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto que tiene la fórmula (1), (2), (2A), (2B), (2C), (3A), (3B), (3C) o (3D), y un excipiente fisiológicamente aceptable.

En todavía otro aspecto, la invención proporciona métodos para inhibir una cinasa en una célula, los cuales comprenden poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la fórmula (1), (2), (2A), (2B), (2C), (3A), (3B), (3C) o (3D), o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico, en donde la cinasa mencionada se selecciona a partir de Ros, IGF-1R, InsR y cinasa de linfoma anaplásico; inhibiendo de esta manera la cinasa.

La invención también proporciona métodos para tratar, mitigar, o prevenir una condición que responda a la inhibición de Ros, IGF-1R, InsR o ALK, los cuales comprenden administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la fórmula (1), (2), (2A), (2B), (2C), (3A), (3B), (3C) o (3D), o una sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica del mismo, tratando de esta manera la condición mencionada. De una manera alternativa, la presente invención proporciona el uso de un compuesto que tiene la fórmula (1), (2), (2A), (2B), (2C), (3A), (3B), (3C) o (3D), en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por Ros, IGF-1R, InsR o ALK. Los compuestos de la invención se pueden utilizar solos o en combinación con un segundo agente terapéutico, tal como un agente quimioterapéutico, para tratar una condición mediada por Ros, IGF-1 R, InsR o ALK.

En las modalidades particulares, la invención proporciona un método para el tratamiento de una condición mediada por ALK en un sujeto que sufra de la misma, el cual comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la fórmula (1), (2), (2A), (2B), (2C), (3A), (3B), (3C) o (3D), o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, y opcionalmente en combinación con un agente quimioterapéutico, en donde la condición mediada por ALK es una enfermedad autoinmune, una enfermedad por trasplante, una enfermedad infecciosa, o un trastorno proliferativo celular. En otras modalidades, la invención proporciona métodos para el tratamiento de un trastorno proliferativo celular, los cuales comprenden administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la fórmula (1), (2), (2A), (2B), (2C), (3A), (3B), (3C) o (3D), o una sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica del mismo, y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico, tratando de esta manera la condición mencionada. De una manera alternativa, la presente invención proporciona el uso de un compuesto que tiene la fórmula (1), (2), (2A), (2B), (2C), (3A), (3B), (3C) o (3D), en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno proliferativo celular. En los ejemplos particulares, los compuestos de la invención se pueden utilizar solos o en combinación con un agente quimioterapéutico para tratar un trastorno proliferativo celular, incluyendo, pero no limitándose a, mieloma múltiple, neuroblastoma, linfoma, leucemia, melanoma, sarcoma, osteosarcoma, sarcoma sinovial, sarcoma de Ewing, hepatoma, tumor estromal gastrointestinal, o un tumor sólido de mama, renal, de próstata, colo-rectal, de tiroides, de ovario, de páncreas, de pulmón, de útero, del tracto respiratorio, de cerebro, del tracto digestivo, del tracto urinario, de los ojos, del hígado, de la piel, de cabeza y cuello, de tiroides, o de paratiroides.

Definiciones "Alquilo" se refiere a una fracción, y como un elemento estructural de otros grupos, por ejemplo alquilo y alcoxilo sustituidos por halógeno, y puede ser de cadena recta o ramificada. Un alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido, como se utiliza en la presente, puede estar opcionalmente halogenado (por ejemplo, CF3), o puede tener uno o más átomos de carbono sustituidos o reemplazados con un heteroátomo, tal como NR, O o S (por ejemplo, -OCH2CH20-, tioalquilos, tioalcoxilo, alquil-aminas, etc.).

"Arilo" se refiere a un anillo aromático monocíclico o bicíclico fusionado que contiene átomos de carbono. "Arileno" significa un radical divalente derivado a partir de un grupo arilo. Por ejemplo, un grupo arilo puede ser fenilo, indenilo, indanilo, naftilo, o 1,2,3,4-tetrahidro-naftalenilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido en la posición orto, meta, o para.

"Heteroarilo", como se utiliza en la presente, es como se define para arilo anteriormente, en donde uno o más de los miembros del anillo es un heteroátomo. Los ejemplos de los heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, piridilo, pirazinilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzo-furanilo, benzo-piranilo, benzo-tiopiranilo, benzo-[1 ,3]-dioxol, imidazolilo, benzo-imidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, pirrolilo, isoquinolinilo, purinilo, tiazolilo, tetrazinilo, benzo-tiazolilo, oxadiazolilo, benzoxadiazolilo, etc.

Un "anillo carbocíclico", como se utiliza en la presente, se refiere a un anillo monocíclico, bicíclico fusionado, o policíclico puenteado, saturado o parcialmente ¡nsaturado, que contiene átomos de carbono, el cual puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo, con =0. Los ejemplos de los anillos carbocíclicos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropileno, ciclohexanona, etc.

Un "anillo heterocíclico", como se utiliza en la presente, es como se define para un anillo carbocíclico anteriormente, en donde uno o más átomos de carbono del anillo son un heteroátomo. Por ejemplo, un anillo heterocíclico puede contener N, O, S, -N=, -S-, -S(O), -S(0)2-, o -NR- en donde R puede ser hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo protector. Los ejemplos de los anillos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, morfolino, pirrolidinilo, pirrolidinil-2-ona, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, 1 ,4-dioxa-8-aza-espiro-[4.5]-dec-8-ilo, 1 ,2,3,4-tetra-hidro-quinolinilo, etc. Los anillos heterocíclicos, como se utilizan en la presente, pueden abarcar a las aminas bicíclicas y a las diaminas bicíclicas.

Como se utiliza en la presente, un átomo de H en cualesquiera grupos sustituyentes (por ejemplo, CH2), abarca todas las variaciones isotópicas adecuadas, por ejemplo, H, 2H 3H.

A menos que se indique de otra manera, cuando un sustituyente se considera como "opcionalmente sustituido," esto significa que el sustituyente es un grupo que puede estar sustituido con uno o más grupos individualmente e independientemente seleccionados a partir de, por ejemplo, un alquilo opcionalmente halogenado, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquil-amina, tioalquilo, alquinilo, amida, amino, incluyendo los grupos amino mono- y disustituidos, arilo, ariloxilo, tioarilo, carbonilo, carbocíclico, ciano, cicloalquilo, halógeno, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hetero-arilo, heterocíclico, hidroxilo, isocianato, isotiocianato, mercapto, nitro, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-suüonamido, C-carboxilo, O-carboxilo, perhalo-alquilo, perfluoro-alquilo, sililo, sulfonilo, tiocarbonilo, tiocianato, tri-halo-metan- sulfonilo, y los compuestos protegidos de los mismos. Los grupos protectores que pueden formar los compuestos protegidos de los sustituyentes anteriores son conocidos por los expertos en este campo, y se pueden encontrar en referencias tales como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edición, John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999, y Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, Nueva York, NY, 1994, los cuales se incorporan a la presente como referencia en su totalidad.

El término "combinación farmacéutica", como se utiliza en la presente, se refiere a un producto obtenido de la mezcla o combinación de los ingredientes activos, e incluye tanto las combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de la fórmula (1), y un co-agente, se administran ambos a un paciente de una manera simultánea en la forma de una sola entidad o dosificación. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de la fórmula (1), y un co-agente, se administran ambos a un paciente como entidades separadas, ya sea de una manera simultánea, concurrente, o en secuencia, sin límites de tiempo específicos, en donde esta administración proporcione niveles terapéuticamente efectivos de los ingredientes activos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo, la administración de tres o más ingredientes activos.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad del compuesto objeto que provocará una respuesta biológica o médica en una célula, tejido, órgano, sistema, animal o humano, que esté siendo buscada por el investigador, veterinario, médico, u otro clínico.

"Sujeto" se refiere a seres humanos y mamíferos, incluyendo animales domésticos y de granja, y animales de zoológico, deportivos, o de mascota, tales como perros, gatos, reses, caballos, ovejas, cerdos, cabras, conejos, etc. En ciertas modalidades, el sujeto es un ser humano.

Administración "en combinación con" uno o más agentes terapéuticos adicionales incluye la administración simultánea (concurrente) y consecutiva en cualquier orden.

Modos para Llevar a Cabo la Invención La invención proporciona derivados de triazina y pirimidina, y composiciones farmacéuticas de los mismos, y métodos para utilizar estos compuestos.

En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (1) o (2): o una sal fisiológicamente aceptable del mismo; X es un anillo carbocíclico de 3 a 12 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o un anillo de heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterocíclico de 4 a 10 miembros que contiene NR6, O o S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R5 ; de una manera alternativa, X es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo o alcoxilo; o X es (CR2)0-4CO2R7 o (CR2)0-4CR(NRR7)-(CO2R7); Y es S(O)0-2R8, S02NRR7 o CONRR7; Z es N o CH; Ph es fenilo, y B es un anillo de 5 a 6 miembros que opcionalmente contiene NR6, O, =0 o S; y Ph y B están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R5 ; R1 y R2 son independientemente H, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; o R1 y R2 junto con los átomos del anillo con los que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocíclico fusionado de 5, 6, ó 7 miembros; cada R3 es el mismo o diferente, y es independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4, R5 y R5' son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, o hidroxilo; halógeno, nitro, ciano, C(R)-(OR7)-(R7), OR7, NR(R7), C(R)-(NRR7)-(R7), (CR2)q-W, C(O)O0-iR7, C(0)NR(R7), C(0)CRR7-NR(R7), C(0)NR(CR2)pNR(R7), C(0)NR(CR2)pOR7, C(0)NR (CR2)PSR7, C(0)NR(CR2)qS(0)1.2R8, S(O)0.2R8, (CR2)1.6NR(CR2)pOR7, S(0)2NRR7, S(0)2NR(CR2)pNR(R7), o S(0)2 NR(CR2)pOR7; R6 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo o alcoxilo; -(CR2)1.4-CN, (CR2)p-OR7, (CR2)P-NR(R7), -L-W, -L-C(0)-R7, -(CR2) 1.4-C(0)-(CR2)q-OR7 , -C(O) OR8, -L-C(0)-NRR7, -L-CR(OR7)-CtF(2t+1), en donde t es de 1 a 3; -L-C(0)-CR(R7)-NRR7, -L-C(O)-NR-(0R2)p-NRR7, -L-C(0)NR(CR2)p OR7, -L-C(O)-(0R2)q-NR-C(O)-R8, -L-C(0)N R(CR2)PSR7, -L-C(0)NR (CR2)qS(0)1.2R8, (CR2)pNR(CR2)pOR7, (CR2)pNR-L-C(0)R8, -L-S(0)2 R8, -L-S(0)2NRR7, -L-S(0)2NR(CR2)pNR(R7), -L-S(0)2 R(CR2)pOR7 o un radical seleccionado a partir de la fórmula (a), (b) o (c): (a) (b) (c) (d) en donde R9, R10, R11, R12, R13 y R14 se seleccionan independientemente a partir de H, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo o alcoxilo; o R9 y R10, R10 y R13, R13 y R14, R11 y R12, o R11 y R13 junto con los átomos de carbono y/o nitrógeno con los que están unidos, pueden formar un anillo de 3 a 7 miembros saturado, insaturado, o parcialmente insaturado que opcionalmente contiene hasta 3 átomos o grupos seleccionados a partir de C(O), N, O y S(O)0.2 y opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R5; L es (CR2)i-4 o un enlace; R7 y R8 son independientemente (CR2),-W, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, o alcoxilo; o R7 es H; W es un anillo carbocíclico de 3 a 12 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o un anillo de heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R5'; cada R es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; m y n son independientemente de 0 a 2; p es de 2 a 4; y q es de O a 4.

En una modalidad, la invención proporciona un compuesto de ula (2A), (2B) o (2C): en donde uno de Z2 y Z3 es N 6, O o S, y el otro es CH2; Z4 es NR6, O o S; el anillo E puede contener opcionalmente un doble enlace; R6 es H, -(CR2)1.4-C(0)-(CR2)q-OR7, -C(0)OR8 o -L-S(0)2R8; y R, R1, R2, R3, R4, R5 y m son como se definen en la fórmula (1) En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (3A) o (3B): en donde R , R y R son independientemente H, halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; uno de Z5, Z6 y Z7 es NR6, O o S, y los otros son CH2; y R , R2, R3, R4, R5, R6 y m son como se definen en la fórmula (1) o (2).

En todavía otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (3C) o (3D): en donde R , R y R son independientemente H, halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; R7 es (CR2)q-W, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, o alcoxilo; W es un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros; y R, R\ R2, R3, R4, R9, R10, R 1, R 2, R13, R 4, L, q y m son como se definen en la fórmula (1) o (2).

En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (4) o (5): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde A es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos de nitrógeno (N), y opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos R3; B1 y B2 son independientemente arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R4; B3 es un anillo de 5 a 6 miembros que opcionalmente contiene NR5, O, =0 o S, y se fusiona con un anillo de fenilo para formar un anillo fusionado de 9 a 10 miembros que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R3; Ph es fenilo; X es un anillo carbocíclico de 3 a 12 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono; o un anillo de heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterocíclico de 4 a 10 miembros que opcionalmente contiene NR5, O o S; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R3; o X es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, o (CRz^^CC^R7, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, o hidroxilo; Z1 es N o CH; R y R2 son independientemente H, C(0)R6, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; R3 y R4 son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con grupos halógeno, amino, o hidroxilo; halógeno, nitro, ciano, C(R)-(OR7)-(R7), OR7, NR(R7), C(R)-(NRR7)-(R7), (CR2)qY, C(O)O0-iR7, C(0)NR(R7), C(0)CRR7-NR(R7), C(0)NR(CR2)pNR(R7), C(0)NR(CR2)POR7, C(0)NR (CR2)PSR7, C(0)NR(CR2)qS(0)1.2R8, S(O)0-2R8, (CR2)1.6NR(CR2)pOR7, (CR2)1.6NR(CR2)qC(0)R8, S(0)2NRR7, S(0)2NR(CR2)pNR(R7), o S(0)2 NR(CR2)pOR7; R5 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con grupos halógeno, amino, o hidroxilo; halógeno, nitro o ciano; (CR2)p-OR7, (CR2)P-NR(R7), -L-Y, -L-C(0)-R7, -(CR2)1.4-C(0)0-R7, -C(0)-(CR2)p-OR7, -L-C(0)-NRR7, -L-CR(OR7)-C,F(2t+1), en donde t es de 1 a 3; -L-C(0)-CR(R7)-NRR7, -L-C(0)-NR-(CR2)p-NRR7, -L-C(O) N R(CR2)P OR7, -L-C(0)-(CR2)p-NR-C(0)-R8, -L-C(0)NR(CR2)pSR7, -L-C(0)NR (CR2)qS(0)1.2R8, (CR2)pNR(CR2)pOR7, (CR2)pNR-L-C(0)R8, -L-S(0)2 R8, -L-S(0)2NRR7, -L-S(0)2NR(CR2)pNR(R7), -L-S(0)2N R(CR2)pOR7 o un radical seleccionado a partir de la fórmula (a), (b) o (c): en donde R9, R10, R11, R12, R13 y R14 se seleccionan independientemente a partir de H, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con grupos halógeno, amino, hidroxilo o alcoxilo; o R9 y R10, R10 y R13, R13 y R1\ R11 y R12, o R11 y R13 junto con los átomos de carbono y/o nitrógeno con los que están unidos, pueden formar un anillo de 3 a 7 miembros saturado, insaturado, o parcialmente insaturado que opcionalmente contiene hasta 3 átomos o grupos seleccionados a partir de C(O), N, O y S(O)0-2 y opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R3; L es (CR2),.4 o un enlace; R6, R7 y R8 son independientemente (CR2)qY, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, o hidroxilo; o R7 es H; Y es un anillo carbocíclico de 3 a 12 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono; o un anillo de heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterocíclico de 4 a 10 miembros; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R3; cada R es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; p es de 2 a 4; y q es de 0 a 4; en el entendido de que B está sustituido con S(O)0-2R8> S02NRR7 o CONRR7 cuando B1 es fenilo.

En algunos ejemplos, la invención proporciona compuestos que tienen la fórmula (4) o (5), en donde B1 y B2 son fenilo; B1 está sustituido con S02R8, S02NRR7 o CONRR7; y R7 y R8 son alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

En algunas modalidades, la invención proporciona los compuestos que tienen la fórmula (5A), (5B) o (5C): en donde uno de Z2 y Z3 es NR5, O o S, y el otro es CH2; Z4 es NR5, O o S; el anillo E puede contener opcionalmente un doble enlace; y R5 es como se define en la fórmula (4) o (5).

En otras modalidades, la invención proporciona los compuestos que tienen la fórmula (6A) o (6B): en donde R , R y R son independientemente H, halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; uno de Z5, Z6 y Z7 es NR5, O o S, y los otros son CH2; y R5 es como se define en la fórmula (4) o (5).

En la fórmula anterior (6A) o (6B), Z6 es NR5 u O; y Z5 y Z7 son CH2. En otros ejemplos, R b es H; y R4a y R4c son independientemente halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno.

En todavía otras modalidades, la invención proporciona los compuestos que tienen la fórmula (7): en donde X es un anillo de heteroarilo o heterocíciico de 5 a 6 miembros que opcionalmente contiene NR5, O o S; o X es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, o (CR2)i-4CC>2 7, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, o hidroxilo; y R4, si está presente, es hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno.

En las fórmulas (4), (5), (5A), (5B), (5C), (6A), (6B) o (7) anteriores, R y R2 puede ser H. En cualquiera de las fórmulas anteriores, el anillo A puede ser: en donde R15, R16, R17 y R18 son independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con grupos halógeno, amino, o hidroxilo; halógeno, nitro, ciano o (CR2)qY; e Y es un anillo carbocíclíco de 3 a 12 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono; o un anillo de heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterocíclico de 4 a 10 miembros.

En cada una de las fórmulas anteriores, cualesquiera átomos de carbono asimétricos pueden estar presentes en la configuración (R), (S), o (R,S). Los compuestos, por lo tanto, pueden estar presentes como mezclas de isómeros o como los isómeros puros, por ejemplo, como los enantiómeros o diaestereómeros puros. La invención abarca además los posibles tautómeros de los compuestos de la invención.

La presente invención también incluye todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos de la invención, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una variación isotópica de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se define como uno en donde cuando menos un átomo es reemplazado por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica usualmente encontrada en la naturaleza. Los ejemplos de los isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen, pero no se limitan a, isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno y oxígeno, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 170, 180, 35S, 18F, 36CI y 123l. Ciertas variaciones isotópicas de los compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, por ejemplo, aquéllos en donde se incorpora un isótopo radioactivo tal como 3H o 14C, son útiles en los estudios de distribución del fármaco y/o el sustrato en el tejido.

En los ejemplos particulares, los isótopos de 2H, 3H y 4C se pueden utilizar por su facilidad de preparación y detectabilidad. En otros ejemplos, la sustitución con isótopos, tales como 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, tales como una mayor vida media in vivo, o requerimientos de dosificación reducida. Las variaciones isotópicas de los compuestos de la invención o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en términos generales se pueden preparar mediante procedimientos convencionales utilizando las variaciones isotópicas apropiadas de los reactivos adecuados. Las variaciones isotópicas de los compuestos tienen el potencial para cambiar el destino metabólico de un compuesto y/o para crear pequeños cambios en las propiedades físicas, tales como la hidrofobicidad, y similares. La variación isotópica tiene el potencial para mejorar la eficacia y la seguridad, para mejorar la bidisponibilidad y la vida media, para alterar el enlace de proteína, para cambiar la biodistribución, para aumentar la proporción de metabolitos activos, y/o para disminuir la formación de metabolitos reactivos o tóxicos.

En cada una de las fórmulas anteriores, cada fracción opcionalmente sustituida puede estar sustituida con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente halogenado, o puede tener opcionalmente un átomo de carbono que puede ser reemplazado o sustituido con N, S, O, o una combinación de los mismos (por ejemplo, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono); halógeno, amino, amidino, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; hidroxilo, metilendioxilo, carboxilo; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbamoílo, sulfamoílo, ciano, oxo, nitro, o un anillo carbocíclico, anillo heterocíclico, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituidos, como se describen anteriormente.

Farmacología y Utilidad Los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables exhiben valiosas propiedades farmacológicas cuando se prueban in vitro en ensayos de cinasa sin células y en ensayos celulares y, por consiguiente, son útiles como productos farmacéuticos.

En un aspecto, los compuestos de las fórmulas (1), (2), (2A-2C), (3A-3D), (4), (5), (5A-5C), (6A-6B) o (7) pueden inhibir la actividad de cinasa de tirosina de la cinasa de linfoma anaplásico (ALK), y la proteína de fusión de NPM-ALK. Esta cinasa de proteína tirosina resulta a partir de una fusión genética de nucleofosmina (NPM) y ALK, que hace que la actividad de cinasa de proteína tirosina del ligando de ALK sea independiente. NPM-ALK tiene un papel clave en la transmisión de señales en un número de células hematopoiéticas y otras células humanas que conducen a enfermedades hematológicas y neoplásicas, por ejemplo en el linfoma macrocelular anaplásico (ALCL), y en los linfomas no de Hodgkin (NHL), específicamente en ALK+NHL o Alcomas, en los tumores miofibroblásticos inflamatorios (IMT), y en los neuroblastomas. (Duyster y colaboradores, 2001 Oncogene 20, 5623-5637). En adición a NPM-ALK, se han identificado otras fusiones genéticas en las enfermedades hematológicas y neoplásicas humanas; por ejemplo, TPM3-ALK (una fusión de tropomiosína no muscular con ALK).

La inhibición de la actividad de cinasa de tirosina de ALK se puede demostrar empleando los métodos conocidos, por ejemplo utilizando el dominio de cinasa recombinante de ALK en analogía al ensayo de cinasa VEGF-R descrito en J. Wood y colaboradores, Cáncer Res. 60, 2178-2189 (2000). En general, se llevan a cabo ensayos enzimáticos in vitro utilizando cinasa de proteína tirosina GST-ALK, en placas de 96 pozos, como un ensayo de enlace de filtro en Tris HCI 20 mM, pH = 7.5, MgCI23 mM, MnCI2 10 mM, DTT 1 mM, 0.1 pCi/ensayo (= 30 microlitros) [?-33?]-???, ATP 2 µ?, 3 microgramos/mililitro de poli-(Glu, Tyr 4:1) Poli-EY (Sigma P-0275), sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento, y 25 nanogramos de enzima ALK. Los ensayos se incuban durante 10 minutos a temperatura ambiente. Las reacciones se terminan mediante la adición de 50 microlitros de EDTA 125 mM, y la mezcla de reacción se transfiere a una placa MAIP Multiscreen (Millipore, Bedford, MA, EUA), previamente humedecida con metanol, y se rehidrata durante 5 minutos con H20. En seguida del lavado (H3P0 al 0.5 por ciento), las placas se cuentan en un contador de ci nti lación de líquidos. Los valores IC50 se calculan mediante análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición.

Los compuestos de las fórmulas (1), (2), (2A-2C), (3A-3D), (4), (5), (5A-5C), (6A-6B) o (7) pueden inhibir potentemente el crecimiento de las células BaF3 de murino que sobre-expresan la NPM-ALK humana (DSMZ Deutsche Sammiung von Mikroorganismen und Zelikulturen GmbH, Alemania). La expresión de NPM-ALK se puede lograr mediante la transfección de la línea celular BaF3 con un vector de expresión pClneo R (Promega Corp., Madison Wl, EUA) que codifica para NPM-ALK, y la subsiguiente selección de las células resistentes a G418. Las células BaF3 no transfectadas dependen de la IL-3 para la sobrevivencia celular. En contraste, las células BaF3 que expresan NPM-ALK (denominadas como BaF3-NPM-ALK posteriormente en la presente) pueden proliferar en ausencia de IL-3, debido a que obtienen la señal proliferativa a través de la cinasa NPM-ALK. Por consiguiente, los inhibidores supuestos de la cinasa NPM-ALK eliminan la señal de crecimiento, y pueden dar como resultado una actividad anti-proliferativa. La actividad anti-proliferativa de los inhibidores supuestos de la cinasa NPM-ALK, sin embargo, se puede superar mediante la adición de IL-3, la cual proporciona señales de crecimiento a través de un mecanismo independiente de NPM-ALK. También se ha descrito un sistema celular análogo que utiliza la cinasa FLT3 (véase, E Weisberg y colaboradores, Cáncer Cell; 1, 433-443 (2002)).

La actividad inhibidora de los compuestos de la invención se puede determinar como sigue. En general, las células BaF3-NPM-ALK (15,000/pozo de placa de microtitulación) se transfieren a placas de microtitulación de 96 pozos. Los compuestos de prueba disueltos en sulfóxido de dimetilo (DMSO) se agregan en una serie de concentraciones (serie de dilución), de tal manera que la concentración final de sulfóxido de dimetilo no sea mayor del 1 por ciento (volumen/volumen). Después de la adición, las placas se incuban durante dos días, durante lo cual, los cultivos de control sin compuesto de prueba son capaces de sufrir dos ciclos de división celular. El crecimiento de las células BaF3-NPM-ALK se mide por medio del teñido YOPROMR [T Idziorek y colaboradores, J. Immunol. Methods; 185: 249-258 (1995)]: A cada pozo se le agregan 25 microlitros de regulador de lisis que comprende citrato de sodio 20 mM, pH de 4.0, cloruro de sodio 26.8 mM, NP40 al 0.4 por ciento, y EDTA 20 mM a cada pozo. La lisis celular se completa dentro de 60 minutos a temperatura ambiente, y se determina la cantidad total de YOPROMR enlazado al ADN, mediante una medición que utiliza el lector de 96 pozos Cytofluor II (PerSeptive Biosystems) con las siguientes posiciones: Excitación (nanómetros) 485/20 y Emisión (nanómetros) 530/25.

Los valores IC50 se pueden determinar mediante un sistema auxiliado por computadora utilizando la fórmula: IC50 = [(ABSpruet,a-ABS¡nigio)/(ABSCOntrorABSin¡c¡o)] * 100. (ABS = absorción) El valor IC50 en estos experimentos se da como la concentración del compuesto de prueba en cuestión que da como resultado un conteo celular que es el 50 por ciento más bajo que el obtenido utilizando el control sin inhibidor. Los compuestos de la invención en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable pueden exhibir valiosas propiedades farmacológicas, por ejemplo, como se indica por las pruebas in vitro descritas en esta solicitud. En general, los compuestos de la invención tienen valores IC50 de 1 nM a 10 µ?. En algunos ejemplos, los compuestos de la invención tienen valores IC50 de 0.01 µ? a 5 µ?. En otros ejemplos, los compuestos de la invención tienen valores IC5o de 0.01 µ? a 1 µ?, o más particularmente de 1 nM a 1 µ?. En todavía otros ejemplos, los compuestos de la invención tienen valores IC50 de menos de 1 nM o de más de 10 µ?. Los compuestos de la invención pueden exhibir un porcentaje de inhibición mayor del 50 por ciento, o en otras modalidades, pueden exhibir un porcentaje de inhibición mayor de aproximadamente el 70 por ciento, contra ALK a 10 µ?.

La acción anti-proliferativa de los compuestos de la invención también se puede determinar en la línea celular de linfoma humano KARPAS-299 (DSMZ Deutsche Sammiung von Mikroorganismen und Zelikulturen GmbH, Braunschweig, Alemania, descrita en WG Dirks y colaboradores, Int. J. Cáncer 100, 49-56 (2002)) utilizando la misma metodología descrita anteriormente para la línea celular BaF3-NPM-ALK. En algunas modalidades, los compuestos de la invención pueden exhibir una actividad inhibidora con una IC50 en el intervalo de aproximadamente 0.01 a 1 µ?. La acción de los compuestos de la invención sobre la autofosforilación de ALK se puede determinar en la línea celular de linfoma humano KARPAS-299 por medio de un inmunomanchado, como se describe en WG Dirks y colaboradores, Int. J. Cáncer 100, 49-56 (2002).

Los compuestos de la invención también pueden inhibir al receptor del factor de crecimiento tipo insulina 1 (IGF-1R), y pueden ser útiles en el tratamiento de las enfermedades mediadas por el IGF-1R. Los ejemplos de las enfermedades mediadas por el IGF-1R incluyen, pero no se limitan a, enfermedades proliferativas, tales como tumores, por ejemplo tumores de mama, renal, de próstata, colo-rectal, de tiroides, de ovarios, de páncreas, neuronal, de pulmón, uterino, y gastrointestinal, así como osteosarcomas y melanomas. La eficacia de los compuestos de la invención como inhibidores de la actividad de cinasa de tirosina del IGF-1R se puede demostrar utilizando un ELISA de captura celular. En este ensayo, se determina la actividad de los compuestos de la invención contra la auto-fosforilación del IGF-1R inducida por (IGF-1).

Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades o los trastornos inflamatorios agudos o crónicos, o de las enfermedades autoinmunes, por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes (tipos I y II) y los trastornos asociados con la misma, enfermedades respiratorias, tales como asma o lesión inflamatoria del hígado, lesión inflamatoria glomerular, manifestaciones cutáneas de los trastornos o de las enfermedades inmunológicamente mediadas, enfermedades inflamatorias e híper-proliferativas de la piel (tales como soriasis, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, dermatitis por contacto irritante y otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica), enfermedades inflamatorias de los ojos, por ejemplo, síndrome de Sjoegren, queratoconjuntivitis o uveítis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, o colitis ulcerativa.

De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona: ( 1 ) un compuesto de la invención para utilizarse como un producto farmacéutico; (2) un compuesto de la invención para utilizarse como un in hibidor de ALK, un inhibidor de Ros, o un in hibidor de I G F- 1 R y/o InsR , por ejemplo para utilizarse en cualquiera de las indicaciones particulares estipuladas anteriormente en la presente ; (3) una composición farmacéutica, por ejemplo, para utilizarse en cualquiera de las indicaciones estipuladas anteriormente en la presente, la cual comprende un compuesto de la invención como ingrediente activo , junto con uno o más diluyentes o veh ículos farmacéuticamente aceptables; (4) un método para el tratam iento de cualquier indicación particular estipulada anteriormente en la presente , en un sujeto que lo necesite, el cual comprende admi n istrar una cantidad efectiva de un compuesto de la i nvención o una composición farmacéutica que lo comprenda; (5) el uso de un compuesto de la invención para la elaboración de un medicamento para el tratam iento o la prevención de una enfermedad o condición , en donde tenga una función o esté implicada la activación de ALK, Ros, IG F- 1 R y/o InsR ; (6) el método como se define anteriormente bajo (4) , el cual comprende la co-administración, por ejemplo, de una manera concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la i nvención, y una o más sustancias de fármaco adicionales , siendo esta sustancia de fármaco adicional útil en cualquiera de las indicaciones particulares estipuladas anteriormente en la presente; (7) una combi nación que comprende una cantidad te rapéuticamente efectiva de un compuesto de la i nvención , y una o más sustancias de fármaco adicionales , siendo esta sustancia de fármaco adicional útil en cualquiera de las i ndicaciones particu lares estipuladas anteriormente en la presente; (8) el uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad que responda a la i nh ibición de la cinasa de li nfoma anaplásico; (9) el uso de acuerdo con (8) , en donde la enfermedad que se va a tratar se selecciona a partir de linfoma macrocelular anaplásico , linfomas no de Hodgki n, tumores miofibroblásticos inflamatorios , neu roblastomas, y enfermedades neoplásicas ; ( 1 0) el uso de acuerdo con (8) o (9) , en donde el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los ejemplos; ( 1 1 ) un método para el tratamiento de una enfermedad que responda a la inhibición de la cinasa de linfoma anaplásico, en especial una enfermedad seleccionada de linfoma macrocelular anaplásico , l infomas no de Hodgki n, tumores miofibroblásticos inflamatorios , neuroblastomas , y enfermedades neoplásicas, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de u n compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Adm i nistración y Composiciones Farmacéuticas U na composición farmacéutica, como se utiliza en la presente, se refiere a una mezcla de un compuesto de la invención con otros componentes qu ímicos , tales como veh ículos, estabilizantes , diluyentes, agentes dispersantes , agentes de suspensión , agentes espesantes , y/o excipientes . La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención se pueden adm inistrar en cantidades terapéuticamente efectivas como composiciones farmacéuticas mediante cualquier forma y vía convencional conocida en la materia, incluyendo, pero no lim itándose a: administración intravenosa , oral , rectal , en aerosol , parenteral, oftálmica, pulmonar, transdérmica, vagi nal , ótica, nasal , y tópica.

Se puede administrar el compuesto de una manera local en lugar de sistémica, por ejemplo mediante la i nyección del compuesto directamente en un órgano , con frecuencia en una formulación de depósito o de li beración sostenida. Adicionalmente, se puede administrar una composición farmacéutica q ue contenga un compuesto de la invención en un sistema de sum inistro di rigido de fármacos , por ejemplo, en un liposóma recubierto con anticuerpo específico del órgano. Los liposomas se dirigirán y serán absorbidos selectivamente por el órgano. En adición , las composiciones farmacéuticas q ue contienen un compuesto de la invención se pueden proporcionar en la forma de una formulación de liberación rápida, en la forma de una formulación de liberación prolongada, o en la forma de una formulación de liberación intermedia.

Para la administración oral, un compuesto de la invención se puede formular fácilmente mediante la combinación de los compuestos activos con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la materia. Estos vehículos hacen posible que los compuestos descritos en la presente se formulen como tabletas, polvos, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, elíxires, pastas acuosas, suspensiones y similares, para ingestión oral por parte de un paciente que se vaya a tratar.

Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener mediante la mezcla de uno o más excipientes sólidos con uno o más de los compuestos descritos en la presente, opcionalmente se muele la mezcla resultante, y se procesa la mezcla de gránulos, después de agregar auxiliares adecuados, si se desea, para obtener tabletas o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados son, en particular, rellenos tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como: por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma de tragacanto, metil-celulosa, celulosa microcristalina, hidroxi-propil-metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio; u otros, tales como: polivinil-pirrolidona (PVP o povidona) o fosfato de calcio. Si se desea, se pueden agregar agentes desintegrantes, tales como croscarmelosa de sodio reticulada, polivinil-pirrolidona, agar, o ácido algínico o una sal del mismo tal como alginato de sodio.

A los núcleos de grageas se les pueden proporcionar recubrimientos adecuados. Para este propósito, se pueden utilizar soluciones de azúcar concentradas, las cuales opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinil-pirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y los solventes o mezclas de solventes orgánicos adecuados. Se pueden agregar materiales colorantes o pigmentos a las tabletas o a los recubrimientos de grageas para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis del compuesto activo.

Las preparaciones farmacéuticas que se pueden utilizar oralmente incluyen cápsulas de ajuste a presión hechas de gelatina, así como cápsulas selladas blandas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste a presión pueden contener los ingredientes activos en mezcla con rellenos tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio, y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles líquidos. En adición, se pueden agregar estabilizantes.

Para la administración bucal o sublingual, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas, grageas, o geles formulados de una manera convencional. Las inyecciones parenterales pueden involucrar inyección de bolo o infusión conti nua. La composició n farmacéutica de un compuesto de la invención puede estar en una forma adecuada para inyección parenteral como suspensiones , soluciones o em ulsiones estériles en veh ículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación , tales como agentes de suspensión , estabilizantes y/o dispersantes. Las form ulaciones farmacéuticas para admi nistración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en una forma soluble en agua. Adicionalmente, las suspensiones de los compuestos activos se pueden preparar como s uspensiones para inyección oleosas apropiadas. Los solventes o veh ículos lipof ílicos adecuados incluyen aceites grasos , tales como aceite de ajonjol í, o ésteres de ácidos grasos sintéticos , tales como oleato de etilo o trigl icéridos , o li posomas . Las suspensiones para inyección acuosas pueden contener sustancias que aumenten la viscosidad de la suspensió n , tales como carboxi-metil-celulosa de sodio , sorbitol , o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabi lizantes adecuados o agentes qué au menten la solubilidad de los compuestos para permitir la preparació n de soluciones altamente concentradas. De una manera alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstitui rse con un vehículo adecuado, por ejemplo , agua estéril libre de pirógeno , antes de usarse.

Los compuestos de la i nvención se pueden adm i nistrar tópicamente y se pueden form ular en una variedad de composiciones tópicamente administrables, tales como soluciones, suspensiones, lociones, geles, pastas, barras medicadas, bálsamos, cremas, o ungüentos. Estos compuestos farmacéuticos pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de la tonicidad, reguladores, y conservadores.

Las formulaciones adecuadas para administración transdérmica pueden emplear dispositivos de suministro transdérmico y parches de suministro transdérmico, y pueden ser emulsiones lipof ílicas , o soluciones acuosas reguladas disueltas y/o dispersadas en un polímero o en un adhesivo. Estos parches se pueden construir para el suministro continuo, pulsátil, o sobre demanda de los agentes farmacéuticos. Todavía además, el suministro transdérmico de los compuestos de la invención se puede llevar a cabo por medio de parches iontoforéticos y similares. Adicionalmente, los parches transdérmicos pueden proporcionar el suministro controlado de los compuestos de la invención. La velocidad de absorción se puede hacer más lenta mediante la utilización de membranas de control de velocidad o mediante el atrape del compuesto dentro de una matriz polimérica o gel. Inversamente, se pueden utilizar mejoradores de absorción para aumentar la absorción. Un mejorador de absorción o vehículo puede incluir solventes farmacéuticamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel.

Para la administración mediante inhalación, los compuestos de la invención pueden estar en una forma como un aerosol, una niebla, o un polvo. Las composiciones farmacéuticas de los compuestos de la invención se pueden suministrar de una manera conveniente en la forma de una presentación de rocío en aerosol a partir de paquetes presurizados o de un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, dicloro-difluoro-metano, tricloro-fluoro-metano, dicloro-tetrafluoro-etano, dióxido de carbono, u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Se pueden formular cápsulas y cartuchos, tales como, a manera de ejemplo solamente, gelatina para utilizarse en un inhalador o insuflador, conteniendo una mezcla en polvo del compuesto y una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón.

Los compuestos de la invención también se pueden formular en composiciones rectales, tales como enemas, geles rectales, espumas rectales, aerosoles rectales, supositorios, supositorios de jalea, o enemas de retención, que contienen bases para supositorio convencionales, tales como manteca de cacao u otros glicéridos, así como polímeros sintéticos, tales como polivinil-pirrolidona, PEG, y similares. En las formas de supositorio de las composiciones, primero se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como, pero no limitándose a, una mezcla de glicéridos de ácidos grasos, opcionalmente en combinación con manteca de cacao.

Las composiciones farmacéuticas se pueden formular de una manera convencional utilizando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables, que comprendan excipientes y auxiliares que faciliten el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se puedan utilizar farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida. Se puede emplear cualquiera de las técnicas, vehículos, y excipientes bien conocidos como adecuados y como es entendido en este campo. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención se pueden elaborar de una manera convencional, tal como, a manera de ejemplo solamente, por medio de procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, elaboración de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrape, o compresión.

Las composiciones farmacéuticas incluirán cuando menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, y un compuesto de la fórmula (1), (2A-2C), (3A-3D), (4), (5), (5A-5C), (6A-6B) o (7) descrito en la presente como un ingrediente activo en forma de ácido libre o de ácido libre, o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable. En adición, los métodos y composiciones farmacéuticas descritas en la presente incluyen el uso de /V-óxidos, formas cristalinas (también conocidas como polimorfas), así como metábolitos activos de estos compuestos que tengan el mismo tipo de actividad. En algunas situaciones, los compuestos pueden existir como tautómeros. Todos los tautómeros se incluyen dentro del alcance de los compuestos presentados en la presente. Adicionalmente, los compuestos descritos en la presente pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas, con solventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol, y similares. Las formas solvatadas de los compuestos presentados en la presente también se consideran como dadas a conocer en la presente. En adición, las composiciones farmacéuticas pueden incluir otros agentes medicinales o farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores. En adición, las composiciones farmacéuticas también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas.

Los métodos para la preparación de las composiciones que comprenden los compuestos descritos en la presente incluyen la formulación de los compuestos con uno o más excipientes o vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables, para formar un sólido, semi-sólido, o líquido. Las composiciones sólidas incluyen, pero no se limitan a, polvos, tabletas, gránulos dispersables, cápsulas, pastillas, y supositorios. Las composiciones líquidas incluyen soluciones en donde se disuelve un compuesto, emulsiones que comprenden un compuesto, o una solución que contiene liposomas, micelios, o nanopartículas, las cuales comprenden un compuesto como se da a conocer en la presente. Las composiciones semi-sólidas incluyen, pero no se limitan a, geles, suspensiones y cremas. Las composiciones pueden estar en soluciones o suspensiones líquidas, en formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en un líquido antes de usarse, o como emulsiones. Estas composiciones también pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes reguladores del pH, etc.

Se puede encontrar un resumen de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente, por ejemplo, en fíemington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a. Edición (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania 1975; Liberman, H.A. y Lachman, L., Editores, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7a. Edición (Lippincott Williams & Wilkins, 1999), incorporados a la presente como referencia en su totalidad.

Métodos de Administración y Métodos de Tratamiento Las composiciones que contienen los compuestos descritos en la presente se pueden administrar para tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. En las aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya esté sufriendo de una enfermedad o condición, en una cantidad suficiente para curar o cuando menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad o condición. Se considera bien dentro de la experiencia de la técnica la determinación de las cantidades terapéuticamente efectivas mediante experimentación de rutina (incluyendo, pero no limitándose a, un estudio clínico de escala de dosis).

Los compuestos de la invención se pueden administrar como el único ingrediente activo, o en combinación con un segundo agente terapéutico. Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden administrar junto con otros agentes terapéuticos contra las enfermedades neoplásicas, con agentes útiles en regímenes inmunomoduladores o con composiciones farmacéuticas efectivas en diferentes enfermedades, como se describen anteriormente, por ejemplo, ciclofosfamida, 5-fluoro-uracilo, fludarabina, gemcitabina, cisplatino, carboplatina, vincristina, vinblastina, etoposida, irinotecano, paclitaxel, docetaxel, rituxan, doxorrubicina, gefitinib, o imatinib; o también con ciclosporínas, rapamicinas, ascomicinas o sus análogos inmunosupresores, por ejemplo, ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506, sirolimus o everolimus, corticosteroides, por ejemplo, prednisona, ciclofosfamida, azatiopreno, metotrexato, sales de oro, sulfasalazina, agentes contra la malaria, brequinar, leflunomida, mizoribina, ácido micofenólico, micofenolato mofetil, 15-desoxi-espergualina, anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por ejemplo, los anticuerpos monoclonales para los receptores de leucocitos, por ejemplo, HC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, I CD40, CD45, CD58, CD80, CD86, CD152, CD137, CD154, ICOS, LFA-1, VLA-4 o sus ligandos, u otros compuestos inmuno- moduladores, por ejemplo, CTLA41g.

Los compuestos de la invención también se pueden utilizar en combinación con un agente quimioterapéutico para tratar un trastorno proliferativo celular, incluyendo, pero no limitándose a, linfoma, osteosarcoma, melanoma, o un tumor de mama, renal, de próstata, colo-rectal, de tiroides, de ovario, pancreático, neuronal, de pulmón, uterino o gastrointestinal. Los ejemplos de los agentes quimioterapéuticos que se pueden utilizar en las composiciones y métodos de la invención incluyen, pero no se limitan a, antraciclinas, agentes alquilantes (por ejemplo, mitomicina C), sulfonatos de alquilo, aziridinas, etileniminas, metil-melaminas, mostazas de nitrógeno, nitrosoureas, antibióticos, antimetabolitos, análogos de ácido fólico (por ejemplo, inhibidores de reductasa de dihidrofolato, tales como metotrexato), análogos de purina, análogos de pirimidina, enzimas, podofilotoxinas, agentes que contienen platino, interferones, e interleucinas. Los ejemplos particulares de los agentes quimioterapéuticos conocidos que se pueden utilizar en las composiciones y métodos de la invención incluyen, pero no se limitan a, busulfano, improsulfano, piposulfano, benzodepa, carbocuona, meturedepa, uredepa, altretamina, trietilen-melamina, trietilen-fosforamida, trietilen-tiofosforamida, trimetilol-melamina, clorambucil, clornafazina, ciclofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalano, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo, carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina, dacarbazina, manomustina, mitobronitol, mitolactol, pipobromano, aclacinomicinas, actinomicina F(1), antramicina, azaserina, bleomicina, cactinomicina, carubicina, carzinofilina, cromomicina, dactinomicina, daunorrubicina, daunomicina, 6-diazo-5-oxo-1 -norleucina, doxorrubicina, epirrubicina, mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicina, peplomicina, plicamicina, porfiromicina, puromicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina, denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato, fludarabina, 6-mercapto-purina, tiamiprina, tioguanina, ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, fluoro-uracilo, tegafur, L-asparaginasa, pulmozima, aceglatona, glicósido de aldofosfamida, ácido aminolevulínico, amsacrina, bestrabucil, bisantreno, carboplatina, cisplatina, defofamida, demecolcina, diazicuona, elfornitina, acetato de eliptinio, etoglucida, etoposida, flutamida, nitrato de galio, hidroxiurea, interferón-alfa, interferón-beta, interferón-gamma, interleucina-2, lentinano, lonidamina, mitoguazona, mitoxantrona, mopidamol, nitracrina, pentostatina, fenamet, pirarrubicina, ácido podofilínico, 2-etil-hidrazida, procarbazina, razoxano, sizofirano, espiro-germanio, paclitaxel, tamoxifeno, teniposida, ácido tenuazónico, triazicuona, 2,2',2"-tricloro-trietil-amina, uretano, vinblastina, vincristina, y vindesina.

Cuando los compuestos de la invención se administran en conjunto con otras terapias, las dosificaciones de los compuestos co- admi nistrados variarán dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, del fármaco espec ífico empleado, de la enfermedad o condición que se esté tratando, etc. En adición , cuando se coadmi nistran con uno o más agentes biológicamente activos, los compuestos de la invención se pueden admi nistrar ya sea simultáneamente con los agentes biológicamente activos , o bien en secuencia . La administración de un compuesto de la invención en combinación con un segundo agente terapéutico puede tener u n efecto aditivo o si nérgico.

En general, los compuestos de la invención se adm in istrarán en cantidades terapéuticamente efectivas por medio de cualquiera de los modos usuales y aceptabl es conocidos en la mate ria, ya sea solos o bien en combinación con uno o más agentes terapéuticos. U na cantidad terapéuticamente efectiva puede variar ampliamente dependiendo de la severidad de la enfermedad , la edad, y la sal ud gene ral del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, y de otros factores. En general , se i ndica que se obtienen resultados satisfactorios sistém icamente en dosificaciones diarias de aproximadamente 0.03 a 2.5 m iligramos/kilogramo de peso corporal. U na dosificación diaria indicada en el mamífero superior, por ejemplo , en seres h umanos , está en el i ntervalo de aproxi madamente 0.5 m iligramos a aproximadamente 1 00 mi l igramos, convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en u na forma retardada. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden de aproxi madamente 1 a 50 miligramos de i ngrediente activo.

La toxicidad y la eficacia terapéutica de estos regímenes terapéuticos se pueden determi nar mediante procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o en animales experimental es, i ncluyendo , pero no limitándose a, para determi nar la LD5o (la dosis letal para el 50 por ciento de la población) y la E D50 (la dosis terapéuticamente efectiva en el 50 por ciento de la población) . La proporción de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos , es el índice terapéutico, y se puede expresar como la proporción entre la LD50 y la E D50. Los datos obtenidos a parti r de los ensayos de cultivos celulares y de los estudios con animales se pueden utilizar para la formulación de un intervalo de dosificaciones para utilizarse en se res humanos . La dosificación de estos compuestos de preferencia queda dentro de un i nte rvalo de concentraciones ci rculantes que i ncluyen la ED50 con una toxicidad m íni ma. La dosificación puede variar dentro de este intervalo, depe ndiendo de la forma de dosificación empleada, y de la vía de admi nistración utilizada.

Procesos para la Elaboración de los Com puestos de la Invención Los procedi m ientos generales para preparar los compuestos de la invención se describen en los Ejemplos q ue se encuentran más adelante. En las reacciones descritas, se pueden proteger los g rupos funcionales reactivos , por ejemplo los grupos hidroxilo, amino, imino, tio , o carboxi lo, en donde éstos se deseen en el producto final , para evitar su participación indeseada en las reacciones. Se pueden utilizar los grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar (véase, por ejemplo, T. W. Greene y P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991).

En algunos ejemplos, los compuestos que tienen la fórmula (1) se puede preparar siguiendo los procedimientos sintéticos descritos en el esquema 1 : H2N solvente 0 W K M ?? ? W = CH2 o NH; Z1 = N o CH Esquema 1 De una manera alternativa, los compuestos de la fórmula (1) se pueden preparar siguiendo los procedimientos sintéticos descritos en el esquema 2.

C C Z1 = N o CH Esquema 2 Los compuestos de la invención, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, al solvente utilizado para la cristalización (presentes como solvatos). Las sales usualmente se pueden convertir hasta los compuestos en forma libre, por ejemplo, mediante el tratamiento con agentes básicos adecuados, por ejemplo con carbonatos de metales alcalinos, carbonatos ácidos de metales alcalinos, o hidróxidos de metales alcalinos, tales como carbonato de potasio o hidróxido de sodio. Un compuesto de la invención en una forma de sal de adición de base se puede convertir hasta el ácido libre correspondiente mediante el tratamiento con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico, etc.). En vista de la estrecha relación entre los compuestos novedosos en forma libre y aquéllos en la forma de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos novedosos, cualquier referencia a los compuestos libres anteriormente en la presente y posteriormente en la presente, se debe entender para referirse también a las sales correspondientes, como sea apropiado.

Las sales de los compuestos de la invención con un grupo formador de sales se pueden preparar de una manera conocida por sí misma. Las sales de adición de ácido de los compuestos de las fórmulas (1), (2), (2A-2C), (3A-3D), (4), (5), (5A-5C), (6A-6B) o (7), por consiguiente, se pueden obtener mediante el tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio de aniones adecuado. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención se pueden formar, por ejemplo, como las sales de adición de ácido, con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de los compuestos de la fórmula (1), (2), (2A-2C), (3A-3D), (4), (5), (5A-5C), (6A-6B) o (7) con un átomo de nitrógeno básico.

Los ácidos inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácidos de halógeno, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los ácidos carboxílicos, fosfóricos, sulfónicos o sulfámicos, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroxi-maleico, ácido metil-maleico, ácido ciclohexan-carboxílico, ácido adamantan-carboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido itálico, ácido fenil-acético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido metan- o etan-sulfónico, ácido 2-hidroxi-etan-sulfónico , ácido etan-1 ,2-disulfónico , ácido bencen-sulfónico , ácido 2-naftalen-sulfónico, ácido 1 ,5-naftalen-disulfónico, ácido 2- , 3-, ó 4-metil-bencen-sulfónico , ácido metil-sulfúrico, ácido etil-sulfú rico, ácido dodecil-sulfúrico, ácido N-ciclohexi l-sulfámico, ácido N-metil-, N-etil-, o N-propil-sulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos , tales como ácido ascórbico. Para los propósitos de aislamiento o purificación , también es posible uti lizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, solamente se emplean las sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres (donde sea aplicable, en la forma de p reparaciones farmacéuticas) .

Los compuestos de la i nvención en una forma no oxidada, se pueden preparar a partir de N-óxidos de los compuestos de la invención mediante el tratamiento con un agente red uctor (por ejemplo, azufre , dióxido de azufre, trifen il-fosfina, borohidruro de litio , borohidruro de sodio , tricloruro de fósforo, tribromuro, o similares) en un solvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso , o simi lares) de 0°C a 80°C .

Los derivados de pro-fármaco de los compuestos de la invención se pueden preparar mediante los métodos conocidos por aquéllos de una experiencia ordinaria en la materia (por ejemplo, para mayo res detalles , véase Saulnier y colaboradores , ( 1 994) , Bioorganic and Medici nal Chem istry Letters , Volumen 4, página 1 985) . Por ejemplo , los pro-fármacos apropiados se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto no derivado de la invención con un agente carbamilante adecuado (por ejemplo, 1,1-aciloxi-alquil-carbano-cloridato, carbonato de para-nitro-fenilo, o similares).

Los derivados protegidos de los compuestos de la invención se pueden hacer por medios conocidos por aquéllos de una experiencia ordinaria en este campo. Se puede encontrar una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de los grupos protectores y su remoción en T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3a Edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999.

Los compuestos de la invención se pueden preparar como sus estereoisómeros individuales mediante la reacción de una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diaestereoisoméricos, se separan los diaestereómeros, y se recuperan los enantiómeros ópticamente puros. La resolución de los enantiómeros se puede llevar a cabo utilizando derivados diaestereoméricos covalentes de los compuestos de la invención, o mediante la utilización de complejos disociables (por ejemplo, sales diaestereoméricas cristalinas). Los diaestereómeros tienen distintas propiedades físicas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.), y se pueden separar fácilmente aprovechando estas diferencias. Los diaestereómeros se pueden separar mediante cristalización fraccionaria, cromatografía, o mediante técnicas de separación / resolución, basándose en las diferencias en la solubilidad. Entonces se recupera el enantiómero ópticamente puro, junto con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no dé como resultado la racemización . Se puede encontrar una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de estereoisómeros de los compuestos a partir de su mezcla racémica en Jean Jacques , Andre Collet, Samuel H . Wilen , "Enantiomers , Racemates and Resolutions", Joh n Wiley and Sons , I nc. , 1 981 .

En resu men , los compuestos de la invención se pueden hacer mediante un proceso como se describe en los Ejemplos ; y (a) opcionalmente convertir un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable; (b) opcionalmente convertir una forma de sal de u n compuesto de la invención hasta una forma no de sal ; (c) opcionalmente convertir una forma no oxidada de un compuesto de la i nvención hasta un N -óxido farmacéuticamente aceptable ; (d) opcionalmente convertir una forma de N -óxido de u n compuesto de la invención hasta su forma no oxidada; (e) opcionalmente resolver un isómero i ndividual de un compuesto de la invención a parti r de una mezcla de isómeros ; (f) opcionalmente convertir un compuesto no derivado de la invención hasta un derivado de pro-fármaco farmacéuticamente aceptable ; y (g) opcionalmente convertir un derivado de pro-fármaco de u n compuesto de la i nvención hasta su forma no derivada.

Hasta donde no se describa particularmente la producción de los materiales de partida, los compuestos son conocidos o se pueden preparar de una manera análoga a los métodos conocidos en la técnica, o como se da a conocer en los Ejemplos posteriormente en la presente. Un experto en la materia apreciará que las transformaciones anteriores son solamente representativas de los métodos para la preparación de los compuestos de la presente invención, y que se pueden emplear similarmente otros métodos bien conocidos. La presente invención se ejemplifica además, pero no se limita, mediante los siguientes Ejemplos que ilustran la preparación de los compuestos de la invención.

Ejemplo 1 N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(1 - metil-piperidin-4-il)-fenil)-N4-(2- (isopropil-sulfonin-feniO-pirazolo-H .5-alM ,3.51-triazin-2,4- diamina (1) 2-(tiometin-pirazolo-ri ,5-alH ,3,51-triazin-4-ol Siete gramos de 2-mercapto-pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]-triazin-4-ol (preparado de acuerdo con el método descrito en Chemische Berichte, 1971, 104: 3039-47) se disolvieron en NaOH acuoso al 5 por ciento (100 mililitros). La solución se enfrió a 5°C (baño de hielo), y se agregaron por goteo 6 gramos de yoduro de metilo. Después de 15 a 20 minutos, se agregó carbón, y la mezcla se filtró, y entonces se acidificó con ácido acético. El precipitado de (2-(tiometil)-pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]-triazin-4-ol se filtró, se secó y se aisló. Una recristalización adicional en AcOH dio el 2-(tiometil)-pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]-triazin-4-ol. MS (ES+): 183.0 (M+1) + . 4-cloro-2-(tiometil)-pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,51-triazina A una mezcla de 10 mililitros de oxicloruro de fósforo y 1 mililitro de ?/,/V-dimetil-anilina se le agregaron 0.5 gramos de 2-(tiometil)-pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]-triazin-4-ol (crudo a partir del paso anterior). La solución se puso a reflujo durante 30 a 60 minutos hasta que se disolvió todo el sólido. El exceso de fósforo se removió bajo presión reducida, y el residuo almibarado se vertió con agitación vigorosa sobre una mezcla de agua helada. Después de 10 minutos, la solución acuosa se extrajo con éter. Las capas etéreas se recolectaron y se lavaron con agua fría, entonces se secaron con Na2S04 anhidro. La filtración y concentración bajo presión reducida dieron la 4-cloro-2-(tiometil)-pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]-triazina deseada. MS (ES+): 201.0 (M + 1) + .

N-(2-(isopropil-sulfonil)-feni0-2-(tiometil)-pirazolo-[1 ,5-alM ,3,51- triazin-4-amina Una solución de la 4-cloro-2-(tiometil)-pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,51- triazina (10 milimoles), y 2-(/V,/V-d¡met¡l-sulfon¡l)-an¡l¡na (10 mili- moles) en 100 mililitros de isopropanol, se agitó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó Et3N (12 milimoles) a la mezcla de reacción, y entonces la solución se calentó bajo reflujo durante 30 minutos. Después del procesamiento, el residuo se purificó sobre cromatografía en columna por evaporación instantánea con Si02 (eluyente: hexano/EtOAc, 4:1), para dar la N- (2-(¡sopropil-sulfonil)-fenil)-2-(tiometil)-pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]-triazin- 4-amina deseada. MS (ES+): 364.08 (M+1)+.

N-(2-(isoprop¡l-sulfonil)-fenil)-2-(metil-sulfonin-pirazolo-ri ,5-alM ,3,51- triazin-4-amina A una solución de la N-(2-(isopropil-sulfonil)-fenil)-2-(tiometil)-pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]-triazin-4-amina (1 milimol) en 10 mililitros de 1 ,2-dicloro-etano, se le agregó lentamente MCPBA (3 milimoles) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó progresivamente hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. Después del procesamiento, el residuo se purificó sobre cromatografía en columna por evaporación instantánea con Si02 (eluyente: CH2CI2/MeOH, 9:1), para dar la N-(2-(isopropil-sulfonil)-fenil)-2-(metil-sulfonil)-pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]-triazin-4-amina. MS (ES+): 396.07 (M + 1) + .

N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(1 -metil-piperidin-4-il)-fenil)-N4-(2-(¡sopropil-sulfonil)-fenil)-p¡razolo-ri ,5-alí1 ,3,51-triazin-2,4-diamina A una suspensión de la N-(2-(isopropil-sulfonil)-fenil)-2-(metil sulfonil)-pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]-triazin-4-amina (0.5 milimoles) en mililitro de isopropanol, se le agregaron 2-isopropox¡-5-metil-4-(1 -metil-piperidin-4-il)-anilina (0.5 milimoles), y ácido 4-metil-bencen-sulfónico (1 milimol). La suspensión se agitó a 150°C durante 3 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente y de procesarse, el residuo se purificó utilizando una HPLC de preparación, para proporcionar la N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-(1 -metil-piperidin-4-il)-fenil)-N4-(2-(isopropil-sulfonil)-fenil)-pirazolo-[1 ,5-a][1,3,5]-triazin-2,4-diamina. H RMN (MeOD, 400 MHz) d 8.51-8.54 (d, 1H), 7.94-8.04 (m, 2H), 7.35-7.47 (m, 3H), 6.90(s, 1H), 6.34-6.35 (d, 1H), 4.54-4.60 (m. 1H), 3.82-3.85 (m, 2H), 3.23-3.30 (m, 1H), 2.91-3.01 (m, 6H), 2.25-2.33 (m, 5H), 2.03-2.06 (m, 2H), 1.33-1.35 (d, 6H), 1.26-1.28(d, 6H); MS (ES+): 578.28 (M + 1) + .

Ejemplo 2 (R)-(4-(4-(4-(2-(isopropil-sulfonil)-fenil-amino)-pirazolo-[1 ,5-ain ,3.51-triazin-2-il-amino)-5-metoxi-2-metil-fenil)-piperidin-1 -il)- (morfolin-3-¡l)-metanona (70) A una mezcla de la N-(2-(isopropil-sulfonil)-fenil)-2-(metil-sulfonil)-pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]-triazin-4-amina (6.3 gramos, 15.9 mili-moles), y 2-metoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)-anilina, sal de ácido trifluoro-acético (15.9 milimoles, basándose en la base libre) en 80 mililitros de 2-propanol, en un recipiente de presión de fondo redondo de 350 mililitros, se le agregó ácido trifluoro-acético (1.22 mililitros, 15.9 milimoles). La mezcla resultante se calentó a 150°C durante tres horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el producto se precipitó. El filtrado se lavó con 2-propanol frío, y se secó al aire para dar la N4-(2-(isopropil-sulfonil)-fenil)-N2-(2-metoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)-fenil)-pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]-triazin-2,4-diamina como la sal de ácido trifluoro-acético.

A una mezcla de esta sal de ácido trifluoro-acético (1.26 gramos, 2.0 milimoles), ácido (R)-4-(terbutoxi-carbonil)-morfolin-3-carboxílico (0.504 gramos, 2.2 milimoles), y HATU (0.847 gramos, 2.2 milimoles) en 30 mililitros de dimetil-formamida, se le agregó di-isopropil-etil-amina (1.76 mililitros, 10 milimoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y entonces se agregó por goteo a 150 mililitros de agua. El precipitado se recolectó mediante filtración y se secó al aire para dar el (fí)-3-(4-(4-(4-(2-(isopropil-sulfonil)-fenil-amino)-pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]-triazin-2-il-amino)-5-metoxi-2-metil-fenil)-piperidin-1 -carbonil)-morfolin-4-carboxilato de terbutilo como un sólido blanco. Este carboxilato (1.3 gramos, 1.7 milimoles) se disolvió en 10 mililitros de HCI 4M en 1,4-dioxano, y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El solvente se removió por evaporación, y el residuo se dividió entre 100 mililitros de CH2CI2 y 100 mililitros de NaHC03 saturado. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (100 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre NaS03, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en sílice (del 0 al 8 por ciento de metanol en CH2Cla como eluyente), para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 10.85 (amplia s, 1H), 8.82-8.84 (dd, 1H), 8.30 (amplia s, 1H), 7.98-7.99 (d,1H), 7.95-7.98 (dd, 1H), 7.73-7.77 (dd, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.32-7.36 (dd, 1H), 6.65-6.67(d, 1H), 6.15-6.16 (d, 1H), 4.78-4.82 (m, 1H), 4.10-4.13 (m, 1H), 3.93-4.04(m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.80-3.84 (m, 1H), 3.35-3.51(m, 2H), 3.27-3.34(m, 1H), 3.15-3.25(m, 1H), 2.94-3.12(m, 3H), 2.65-2.71 (m, 1H), 2.36(s, 3H), 1.45-1.95(m, 5H), 1.33-1.35(d, 6H); MS (ES+): 649.40 ( + 1)+.

Ejemplo 3 N5-^2-isopropoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)-fenih-N7-(2-(¡sopropil- sulfoniO-fenil)-ptrazolo-M ,5-a1-pirimidin-5,7-diamina (82) 5-cloro-N-(2-(isopropil-sulfon i l)-fenil)-pi razólo- G1 ,5-a1-pirimidin-7-amina A una solución de la 5, 7-dicloro-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidina (1.0 milimoles), y 2-(isopropil-sulfonil)-anilina (1.0 milimoles) en 5 mililitros de ?,?-dimetil-formamida, se le agregó cuidadosamente NaH (24 miligramos). La suspensión resultante se agitó a 50°C durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, y de apagarse con cuidado (hielo), se agregó agua, y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se recolectaron, se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó sobre cromatografía en columna con S¡02 (eluyente: 9:1, Hexano:EtOAc), para dar la 5-cloro-N-(2-(isopropil-sulfonil)-fenil)-p¡razolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-amina deseada. MS (ES+): 351.06 (M+1)+. 5-(2-¡sopropoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)-fenil)- 7-(2-(isopropil-sulfoniO-feniD-pírazolo-f 1.5-a1-pirimidin-5.7-diamina A una solución de la 5-cloro-N-(2-(isopropil-sulfonil)-fenil)-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-amina (0.1 milimoles), y 2-¡sopropoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)-anilina (0.1 milimoles) en 2 mililitros de isopropanol, se le agregaron 25 microlitros de HCI en dioxano (2 N). La suspensión se agitó a 150°C durante 3 horas. Después del procesamiento y de la HPLC de preparación, se obtuvo el producto. H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.88-7.95 (m, 3H), 7.73-7.75 (d, 1H), 7.61-7.64 (m,1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.17-6.18 (d, 1H), 6.09(s, 1H), 4.46-4.54 (m. 1H), 3.30-3.34 (m, 2H), 3.12-3.21 (m, 1H), 2.79-2.83(m, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.77-1.79 (m, 4H), 1.15-1.28(m, 12H); MS (ES+): 563.28 (M + 1) + .

La Tabla 1 describe los compuestos representativos de la invención, preparados siguiendo los procedimientos descritos anteriormente. Los valores IC50 son como se miden en un ensayo de NPM-ALK BaF3.

Tabla 1 Datos Físicos IC50 Ej. # Estructura 1H R N 400 MHz y/o (nM) MS (m/z) Cl MS (ES+): 541.1 11 N2-(5-cloro-2-metil-4- 1400 (M + 1) + . (piperidin-4-il)-fenil)-N4-(2- (isopropil-sulfonil)-fenil)- pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]- triazin-2,4-diamina 1H RMN (CDCI3, 400 Q O HN N NH MHz) d 10.84 (s, 1 H), 8.82 (dd, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.95 H (dd, 1H), 7.73 (m, 1H), " 0 7.45 (s, 1H), 7.33 (m, 12 28 2-(4-(4-(4-(2-(isopropil- 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), sulfonil)-fenil-amino)- 6.77 (s, 1 H), 6.14 (d, pirazolo-[ ,5-a][1 ,3,5]- 1H), 3.92 (s, 3H), 3.30 triazin-2-il-amino)-5-metoxi- (septeto, 1 H), 3.06 (s, 2-metil-fenil)-piperidin-1 -il)- 2H), 2.98 (dm, 2H), N-metil-acetamida 2.88 (d, 3H), 2.76-2.66 Datos Físicos IC50 Ej. # Estructura H RMN 400 MHz y/o (nM) S (m/z) MS (ES+): 661.8 14 1-(4-(4-(4-(2-(isopropM- 26 (M + 1) + . sulfonil)-fenil-amino)- pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]- triazin-2-il-amino)-5-metoxi- 2-metil-fenil)-piperidin-1 - il)- 2-(piperidin-1 - il)-etanona 1H RMN (CDCI3, 400 0 jpHH N H Hz) d 10.85 (s, 1H), 8.82 (dd, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.74 (m, 1H), 15 31 1-(4-(4-(4-(2-(isopropil- 7.46 (s, 1 H), 7.34 (m, sulfonil)-fenil-amino)- 1H), 6.68 (s, 1H), 6.15 pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]- (d, 1H), 4.76 (dm, 1H), triazin-2-il-amino)-5-metoxi- 4.00-3.86 (m, 2H), 3.90 2-metil-fenil)-piperidin-1 -il)- (s, 3H), 3.84-3.75 (m, Datos Físicos IC50 Ej. # Estructura 1H RMN 400 MHz y/o (nM) S (m/z) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.82 (dd, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), o pm I NI NH 7.33 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.78 (dm, 1H), 4.12-3.60 (m, 3H), 3.90 17 1-(4-(4-(4-(2-(isopropil- (s, 3H), 3.31 (septeto, 22 sulfonil)-fenil-amino)- 1H), 3.24-3.10 (m, 1H), pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]- 3.02-2.90 (m, 1H), triazin-2-il-amino)-5-metoxi- 2.80-2.68 (m, 1H), 2.64 2-metil-fenil)-piperidin-1 -il)- (s, 3H), 2.50-2.40 (m, 2-(metil-amino)-etanona 1H), 2.34 (s, 3H), 1.94- 1.76 (m, 2H), 1.74-1.58 (m, 2H), 1.33 (d, 6H); S (ES+): 607.7 (M + 1) + .

Datos Físicos IC50 Ej. # Estructura 1H RMN 400 MHz y/o (nM) MS (m/z) H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 10.84 (amplia s, 1H), 8.81-8.83 (dd, 1 H), 8.26 (amplia s, 1H), 7.95-7.96 (d,1H), 7.93-7.95 (dd, 1 H), C pHN H 7.72-7.76 (dd, 1H), 1 U X 7.45 (s, 1H), 7.31-7.35 (dd, 1H), 6.77(s, 1H), 6.12-6.13 (d, 1H), 4.67- l 25 4.71 (m, 1H), 3.94-3.98 22 3-(dimetM-amino)-1 - (4-(4- (m, 1H), 3.92(s, 3H), (4-(2-(isopropil-sulfonil)- 3.41-3.52(m, 2H), 3.29- fenil-amino)-pirazolo-[1 ,5- 3.36(m, 1 H), 3.12- a][1 ,3,5]-triazin-2-il-amino)- 3.27(m, 1 H), 2.94- 5-metoxi-2-metil-fenil)- 3.05(m, 8H), 2.82- piperidin-1 - il)-propan-1 -ona 2.90(m, 1H), 2.71- 2.77(m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.81-1.84(m, 2H), 1.62-1.73(m, 2H), 1.34- 1.36(d, 6H); MS (ES+): Datos Físicos IC50 Ej. # Estructura 1H RMN 400 MHz y/o (nM) S (m/z) pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]- triazin-2-il-amino)-5-metoxi- 2-metil-fenil)-piperidin-1 -il)- 2-metil-2-(metil-amino)- propan-1-ona MS (ES+): 747.9 28 2-(4-(4-(4-(2-(¡sopropil- (M + 1) + . sulfonil) f enil-amino)- pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]- triazin-2-il-amino)-5-metoxi- 2-metil-fenil)-piperidin-1- carbonil)-piperidin-1- carboxilato de terbutilo Datos Físicos IC50 Ej. # Estructura 1H RMN 400 MHz y/o (nM) MS (m/z) (M + 1) + .

N2-(2,5-dimetil-4-(1-(2- MS (ES+): 626.8 45 62 (metil-sulfonil)-etil)- (M + 1) + . piperidin-4-M)-fenil)-N4-(2- (isopropil-sulfonil)-fenil)- pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]- triazin-2,4-diamina N4-(2-(isopropil-sulfonil)- MS (ES+): 612.8 46 31 fenil)-N2-(2-metil-4-(1-(2- (M + 1) + . (metil-sulfonil)-etil)- piperidin-4-il)-fenil)- pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]- triazin-2,4-diamina Datos Físicos ICso Ej. # Estructura 1H RMN 400 MHz y/o (nM) MS (m/z) N4-(2-(isopropil-sulfonil)- MS (ES+): 612.8 47 46 fenil)-N2-(3-metil-4-(1-(2- (M + 1) + . (metil-sulfonil)-etil)- piperidin-4-il)-fenil)- pirazolo-[1 ,5-a][ ,3,5]- triazin-2,4-diamina 3-(dimetil-amino)-1 -(4-(4- MS (ES+): 619.8 48 59 (4-(2-(isopropil-sulfonil)- (M + 1)+. fenil-amino)-pirazolo-[1 ,5- a][1 ,3,5]-triazin-2-il-amino)- 2,5-dimetil-fenil)-piperidin- 1 -il)-propan-1 -ona Datos Físicos IC50 Ej. # Estructura 1H RMN 400 MHz y/o (n ) MS (m/z) 3-(dimetil-amino)-1 - (4-(4- MS (ES+): 605.8 49 129 (4-(2-(isopropil-sulfonil)- (M + 1) + . fenil-amino)-pirazolo-[1 ,5- a][1 ,3,5]-triazin-2-il-amino)- 3-metil-fenil)-piperidin-1 -N)- propan-1 -ona ((2S,4R)-4-hidroxi-1-metil- MS (ES+): 663.8 50 pirrolidin-2-il)-(4-(4-(4-(2- 52 (M + 1) + . (isopropil-sulfonil) fenil- amino)-pirazolo-[1 ,5- a][1 ,3,5]-triazin-2-il-amino)- 5-metoxi-2-metil-fenil)- piperidin-1 - il)-metanona Datos Físicos IC50 Ej. # Estructura H RMN 400 MHz y/o (nM) S (m/z) ((2S,4R)-4-hidroxi- MS (ES+): 649.8 51 pirrolidin-2-il)-(4-(4-(4-(2- (M + 1)+. (isopropil-sulfonil)-fenil- amino)-pirazolo-[1 ,5- a][1 ,3,5]-triazin-2-il-amino)- 5-metoxi-2-metil-fenil)- piperidin-1 -il) -meta nona (S)-(4-(4-(4-(2-(isopropil- MS (ES+): 633.8 52 sulfonil) fenil-amino)- (M + 1) + . pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]- triazin-2-il-amino)-5-metoxi- 2-metil-fenil)-piperidin-1 - il)- (pirrolidin-2-M)-metanona Datos Físicos IC50 Ej. # Estructura H RMN 400 MHz y/o (nM) MS (m/z) ((2S,3S)-3-hidroxi- MS (ES+): 649.8 53 pirrolidin-2-il)-(4-(4-(4-(2- (M + 1) + . (isopropil-sulfonil)-fenil- amino) pirazolo-[1 ,5- a][1 ,3,5]-triazin-2-il-amino)- 5-metoxi-2-metil-fenil)- piperidin-1 -il)-metanona ((2S,4S)-4-fluoro-pirrolidin- MS (ES+): 651.8 54 42 2-il)-(4-(4-(4-(2-(isopropil- (M + 1) + . sulfonil)-fenil-amino) pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]- triazin-2-il-amino)-5-metoxi- 2-metil-fenil)-piperidin-1-il)- Datos Físicos IC50 Ej. # Estructura H RMN 400 MHz y/o (nM) MS (m/z) metanona ((2S,4S)-4-hidroxi- MS (ES+): 649.8 55 pirrolidin-2-il)-(4-(4-(4-(2- 63 (M + 1) + . (isopropil-sulfonil)-fenil- amino) pirazolo-[1 ,5- a][1 ,3,5]-triazin-2-il-amino)- 5-metoxi-2-metil-fenil)- piperidin-1 -il) -meta nona H MS (ES+): 649.8 56 79 ((2R,4R)-4-hidroxi- (M + 1) + . pirrolidin-2-il)-(4-(4-(4-(2- (isopropil-sulfonil)-fenil- amino) pirazolo-[1 ,5- Datos Físicos IC50 Ej. # Estructura ? RMN 400 MHz y/o (nM) MS (m/z) pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]- (dm, 1H), 3.94-3.82 (m, triazin-2-il-amino)-5-metoxi- 1H), 3.90 (s, 3H), 3.65 2-metil-fenil)-p¡perid¡n-1 - M)- (dd, 2H), 3.55 (dd, 2H), etanona 3.30 (septeto, 1 H), 3.22-3.07 (m, 1 H), 3.03-2.93 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.78-2.67 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.72-1.52 (m, 2H), 1.33 (d, 6H); MS (ES+): 637.8 (M + 1) + .

MS (ES+): 649.8 59 2-(3-hidroxi-azetidin-1 -il)-1- 193 (M + 1) + . (4-(4-(4-(2-(isopropil- sulfonil)-fenil-amino)- pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]- tr¡azin-2-il-am¡no)-5-metox¡- Datos Físicos IC50 Ej. # Estructura H RMN 400 MHz y/o (nM) MS (m/z) fenil-amino)-pirazolo-[1 ,5- a][1 ,3,5]-triazin-2-il-amino)- 5-metoxi-2-metil-fenil)- piperidin-1 - il)-propan-1 -ona 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 10.84 (s, 1H), 8.82 (dd, 1H), 8.28 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.96 (dd, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.34 (m, /¿ H 1H), 6.68 (d, 1H), 6.14 (R)-2-(3-fluoro-pirrolidin-1- (d, 1H), 5.20 (dm, 1H), 62 M)-1-(4-(4-(4-(2-(isopropil- 4.78 (dm, 1 H), 4.16 (m, 58 sulfonil)-fenil-amino) 1H), 3.88 (d, 3H), 3.62- pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]- 3.24 (m, 3H), 3.20-2.84 triazin-2-il-amino)-5-metoxi- (m, 4H), 2.74-2.52 (m, 2-metil-fenil)-piperidin-1 - il)- 2H), 2.35 (s, 3H), 2.30- etanona 1.98 (m, 2H), 1.96-1.48 (m, 5H), 1.33 (d, 6H); MS (ES+): 665.8 (M + 1) + .

Datos Físicos ICso Ej. # Estructura 1H RMN 400 MHz y/o (nM) MS (m/z) 2-(terbutil-amino)-1-(4-(4- MS (ES+): 649.8 63 53 (4-(2-(isopropil-sulfonil)- (M + 1) + . fenil-amino)-pirazolo-[1 ,5- a][1 ,3,5]-triazin-2-il-amino)- 5-metoxi-2-metil-fenil)- piperidin-1 -il)-etanona (S)-2-(isopropil-amino)-1 - MS (ES+): 649.8 64 28 (4-(4-(4-(2-(isopropil- (M + 1) + . sulfonil)-fenil-amino)- pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]- triazin-2-il-amino)-5-metoxi- 2-metil-fenil)-piperidin-1 -il)- Datos Físicos IC50 Ej. # Estructura 1H RMN 400 MHz y/o (nM) MS (m/z) propan-1 -ona 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.82 (dd, 1 H), 8.30 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.74 o | v (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.92- H 4.78 (m, 1H), 4.08-3.96 (S)-2-(2-hidroxi-etil-amino)- (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 65 1-(4-(4-(4-(2-(isopropM- 37 3.70-3.52 (m, 3H), 3.30 sulfonil)-fenil-amino)- (septeto, 1 H), 3.24- pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]- 3.12 (m, 1H), 3.06-2.92 triazin-2-M-amino)-5-metoxi- (m, 1H), 2.86-2.60 (m, 2-metil-fenil)-piperidin-1 -il)- 3H), 2.36 (s, 3H), 1.96- propan-1 -ona 1.82 (m, 2H), 1.72-1.46 (m, 2H), 1.33 (d, 6H), 1.29 (dd, 3H); MS (ES+): 651.8 (M + 1) + .

Datos Físicos IC50 Ej. # Estructura 1H RMN 400 MHz y/o (nM) MS (m/z) 3H), 1.86-1.93(m, 2H), 1.54-1.70(m, 2H), 1.33- 1.35(d, 6H); MS (ES+): 623.2 (M + 1) + . 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 10.85 (amplia s, 1 H), 8.82-8.84 (dd, 1 H), 8.30 (amplia s, 1H), 7.98-7.99 (d,1H), 7.95-7.98 (dd, 1 H), 7.73-7.77 (dd, 1H), /O H 7.46 (s, 1H), 7.32-7.36 (R)-(4-(4-(4-(2-(isopropil- 70 (dd, 1H), 6.65-6.67(d, 35 sulfonil) feníl-amino)- 1H), 6.15-6.16 (d, 1H), pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]- 4.78-4.82 (m, 1 H), triazin-2-il-amino)-5-metox¡- 4.10-4.13 (m, 1 H), 2-metil-fenil)-piperidin-1 - il)- 3.93-4.04(m, 2H), 3.90 (morfolin-3-¡l)-metanona (s, 3H), 3.80-3.84 (m, 1H), 3.35-3.51(m, 2H), 3.27-3.34(m, 1H), 3.15- 3.25(m, 1 H), 2.94- Datos Físicos ICso Ej. # Estructura 1H RMN 400 Hz y/o (nM) MS (m/z) 3.12(m, 3H), 2.65- 2.71(m, 1H), 2.36(s, 3H), 1.45-1.95(m, 5H), 1.33-1.35(d, 6H); MS (ES+): 649.40 (M + 1)+.

(S)-(4-(4-(4-(2-(isopropil- MS (ES+): 649.3 71 22 sulfonil) fenil-amino)- (M + 1) + . pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]- tnazin-2-il-amino)-5-metoxi- 2-met¡l-fen¡l)-piperid¡n-1 -M)- (morfolin-3-il)-metanona MS (ES+): 649.8 72 58 (M + 1) + . 4-(dimetil-amino)-1 - (4-(4- Datos Físicos IC50 Ej. # Estructura H RMN 400 MHz y/o (nM) MS (m/z) 1.44-1.28 (m, 3H), 1.33 (d, 6H); MS (ES+): 677.8 (M + 1) + . 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 10.82 (s, 1H), 8.83 (dd, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.74 (m, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.34 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.15 (S)-1-(4-(4-(4-(2-(isopropil- (d, 1H), 4.90-4.78 (m, sulfonil) fenil-amino)- 1H), 4.62-4.44 (m, 1H), 80 33 pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]- 3.89 (s, 3H), 3.64-3.48 triazin-2-il-amino)-5-metoxi- (m, 1 H), 3.30 (septeto, 2-met¡l-fenil)-piperid¡n-1 -il)- 1H), 3.18-3.04 (m, 1H), 2-(pirrolid¡n-1-¡l)-propan-1- 3.02-2.90 (m, 1 H), ona 2.78-2.54 (m, 5H), 2.36 (s, 3H), 1.90-1.72 (m, 6H), 1.70-1.46 (m, 2H), 1.40-1.22 (m, 3H), 1.33 (d, 6H); MS (ES+): Datos Físicos IC50 Ej. # Estructura ? RMN 400 MHz y/o (nM) MS (m/z) (4-(4-(2-(isoprop¡l-sulfonil)- 7.73-7.77 (dd, 1H), fenil-amino)-pirazolo-[1 ,5- 7.46 (s, 1H), 7.32-7.36 a][1 ,3,5]-tr¡azin-2-il-amino)- (dd, 1H), 6.67-6.68(d, 5-metoxi-2-metil-fenil)- 1H), 6.15-6.16 (d, 1H), piperid¡n-1-il)-propan-1-ona 4.79-4.82 (m, 1H), 4.10-4.13 (m, 1H), 3.89 (S, 3H), 3.69-3.74(m, 1H), 3.51-3.57 (m, 1H), 3.26-3.33(m, 1H), 3.17- 3.25(m, 1 H), 2.95- 3.01(m, 1H), 2.69- 2.75(m, 1H), 2.36(s, 3H), 1.86-1.93(m, 2H), 1.54-1.70(m, 2H), 1.33- 1.35(d, 6H); MS (ES+): 623.2 (M + 1) + .

MS (ES+): 677.3 87 29 (M + 1) + .

(S)-(6,6-dimetil-morfolin-3- Datos Físicos IC50 Ej. # Estructura 1H RMN 400 MHz y/o (n ) MS (m/z) ¡|)-(4-(4-(4-(2-(isopropil- sulfonil)-fen¡l-amino) pirazolo-[1,5-a][1,3,5]- triazin-2-il-amino)-5-metox¡- 2-metil-fenil)-piper¡d¡n-1 -il)- metanona 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 10.85 (s, 1 H), 8.83 (dd, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.34 (m, 1-(4-(4-(4-(2-(isopropil- 1H), 6.66 (s, 1H), 6.15 88 sulfonil)-fenil-amino)- (d, 1H), 4.79 (dm, 1H), 47 pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]- 4.20 (dm, 1H), 3.87 (s, triazin-2-il-amino)-5-metoxi- 3H), 3.78-3.71 (m, 4H), 2-met¡l-fenil)-piper¡din-1-il)- 3.36-3.24 (m, 2H), 2-morfolino-etanona 3.24-3.08 (m, 2H), 3.04-2.92 (m, 1 H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.63-2.48 (m, 4H), 2.36 Datos Físicos IC50 Ej. # Estructura 1H RMN 400 MHz y/o (nM) MS (m/z) 2-metil-fen¡l)-piperidin-1 -il)- (S, 1H), 6.15 (d, 1H), N-metil-propanam¡da 3.92 (s, 3H), 3.31 (septeto, 1H), 3.13 (dm, 2H), 2.83 (d, 3H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.22-2.10 (m, 2H), 1.92-1.58 (m, 5H), 1.34 (d, 6H); MS (ES+): 621.3 (M + 1) + .

MS (ES+): 549.2 91 2-(4-(4-(4-(2-(isoprop¡l- 128 (M + 1) + . sulfonil)-fenil-amino)- pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]- triaz¡n-2-il-amino)-fenil)- piperidin-1 -il) -aceta mi da Datos Físicos IC50 Ej. # Estructura H RMN 400 MHz y/o (nM) MS (m/z) (isopropil-sulfonil)-fenil- (m, 1H), 7.46 (s, 1H), amino)-pirazolo-[1 ,5- 7.34 (m, 1H), 6.68 (d, a][1 ,3,5]-triazin-2-il-amino)- 1H), 6.14 (d, 1H), 4.88- 5-metoxi-2-metil-fenil)- 4.76 (m, 1H), 4.20-4.00 piperidin-1 -il)-3-metoxi- (m, 2H), 3.89 (s, 3H), propan-1 -ona 3.58-3.50 (m, 1 H), 3.50-3.34 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.30 (septeto, 1H), 3.24-3.12 (m, 1H), 3.04-2.92 (m, 1 H), 2.78-2.64 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.94-1.78 (m, 2H), 1.74-1.54 (m, 2H), 1.33 (d, 6H); MS (ES+): 637.3 (M + 1) + . 1H R N (CDCI3, 400 MHz) d 10.82 (s, 1 H), 8.82 (dd, 1 H), 8.29 (s, 95 22 (S)-2-((2-hidroxi-etil)- 1H), 7.98 (d, 1H), 7.96 (metil)-amino)-1-(4-(4-(4-(2- (dd, 1H), 7.74 (m, 1H), (isopropil-sulfonil)-fenil- 7.46 (s, 1H), 7.34 (m, Datos Físicos IC50 Ej. # Estructura H R N 400 Hz y/o (nM) MS (m/z) 2-metil-fenil)-piperidin-1 - M)- (m, 1H), 3.89 (s, 3H), propan-1 -ona 3.70-3.52 (m, 3H), 3.30 (septeto, 1H), 3.24- 3.12 (m, 1H), 3.06-2.92 (m, 1H), 2.86-2.60 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.96- 1.82 (m, 2H), 1.72-1.46 (m, 2H), 1.33 (d, 6H), 1.29 (dd, 3H); MS (ES+): 651.3 (M + 1) + . 1H RMN (CDCI3l 400 MHz) d 10.82 (s, 1H), 8.82 (dd, 1 H), 8.29 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.96 (R)-2-((2-hidroxi-etil)- (dd, 1H), 7.74 (m, 1H), (metil)-amino)-1-(4-(4-(4-(2- 98 7.46 (s, 1H), 7.34 (m, 13 (isopropil-sulfonil)-fenil- 1H), 6.69 (d, 1H), 6.15 amino)-pirazolo-[1 ,5- (d, 1 H), 4.92-4.76 (m, a][1 ,3,5]-triazin-2-il-amino)- 1H), 4.26-4.12 (m, 1H), 5-metoxi-2-metil-fenil)- 3.89 (s, 3H), 3.78-3.68 piperidin-1 -il)-propan-1-ona (m, 1H), 3.64-3.56 (m, Datos Físicos IC50 Ej. # Estructura H RMN 400 MHz y/o (nM) MS (m/z) 2H), 3.30 (septeto, 1 H), 3.26-3.08 (m, 1H), 3.04-2.90 (m, 1H), 2.82-2.58 (m, 3H), 2.38-2.28 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.94-1.80 (m, 2H), 1.72-1.46 (m, 3H), 1.33 (d, 6H), 1.28-1.21 (m, 3H); MS (ES+): 665.3 (M + 1) + .

H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 10.79 (s, 1 H), 8.82 (dd, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.97 (d, 1 H), 7.95 3-(dietil-amino)-1-(4-(4-(4- (dd, 1H), 7.74 (m, 1H), 99 (2-(isopropil-sulfonil)-fenil- .7.46 (s, 1H), 7.34 (m, 35 amino)-pirazolo-[1,5- 1H), 6.68 (s, 1 H), 6.14 a][1 ,3,5]-triazin-2-il-amino)- (d, 1H), 4.82 (dm, 1H), 5-metoxi-2-metil-fenil)- 4.03 (dm, 1 H), 3.89 (s, piperidin-1-il)-propan-1-ona 3H), 3.30 (septeto, 1 H), 3.22-3.12 (m, 1H), Datos Físicos IC50 Ej. # Estructura 1H RMN 400 MHz y/o (nM) MS (m/z) 3.00-2.84 (m, 3H), 2.70-2.58 (m, 7H), 2.35 (s, 3H), 1.90-1.76 (m, 2H), 1.70-1.52 (m, 2H), 1.33 (d, 6H), 1.10 (t, 6H); MS (ES+): 663.3 (M + 1) + . 1-(4-(4-(4-(2-(isopropil- sulfonil)-fenil-amino)- MS (ES+): 675.3 100 33 pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]- (M + 1) + . triazin-2-il-amino)-5-metoxi- 2-metM-fenil)-piperidin-1-il)- 4-(pirrolidin-1 - M)-butan-1 - ona MS (ES+): 691.3 101 31 (M + 1) + . 1-(4-(4-(4-(2-(¡sopropil- Datos Físicos ICso Ej. # Estructura 1H R N 400 MHz y/o (nM) MS (m/z) sulfon¡l)-fenil-amino)- pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]- triaz¡n-2-il-am¡no)-5-metoxi- 2-met¡l-fen¡l)-p¡peridin-1 -il)- 4-morfol¡no-butan-1 -ona 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 10.84 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.95 X / J (dd, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.46 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.14 2-(diprop¡l-amino)-1 -(4-(4- (d, 1H), 4.77 (dm, 1H), 102 (4-(2-(isopropil-sulfonil)- 49 4.31 (dm, 1H), 3.88 (s, fenil-am¡no)-p¡razolo-[1 ,5- 3H), 3.52-3.43 (m, 1H), a][1 ,3,5]-triaz¡n-2-il-amino)- 3.38-3.24 (m, 2H), 5-metoxi-2-metil-fenil)- 3.16-3.06 (M, 1H), piperidin-1 -il)-etanona 3.02-2.90 (m, 1H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.62-2.45 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.83 (dm, 2H), Datos Físicos IC50 Ej. # Estructura RMN 400 MHz y/o (nM) MS (m/z) (q, 2H), 3.30 (septeto, 1H), 3.20-3.08 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.76-2.64 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.70-1.52 (m, 3H), 1.34 (d, 6H), 1.16 (t, 3H).MS (ES+): 621.3 (M + 1) + . 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)- 1-(4-(4-(4-(2-(isoprop¡l- MS (ES+): 652.3 106 16 sulfonil)-fenil-am¡no)- (M + 1) + . pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]- triazin-2-il-amino)-5-metoxi- 2-metil-fenil)-p¡peridin-1 -¡I)- 2-metil-propan-1-ona Datos Físicos IC50 Ej. # Estructura 1H RMN 400 MHz y/o (nM) MS (m/z) 2-(dietil-am¡no)-1-(4-(4-(4- 1H), 7.98 (d, 1H), 7.96 (2-(isopropil-sulfonil)-fenil- (dd, 1H), 7.74 (m, 1H), am¡no)-pirazolo-[1 ,5- 7.45 (s, 1H), 7.34 (m, a][1 ,3,5]-triazin-2-il-amino)- 1H), 6.68 (s, 1H), 6.15 5-metoxi-2-metil-fenil)- (d, 1H), 4.79 (dm, 1H), piper¡din-1 - il)-etanona 4.37 (dm, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.40-3.20 (m, 2H), 3.16-3.04 (m, 1 H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.72-2.62 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.70-1.54 (m, 4H), 1.34 (d, 6H), 1.07 (t, 6H); MS (ES+): 649.3 (M + 1) + .

Ensayos Los compuestos de la presente invención se pueden evaluar para determinar su capacidad para inhibir ALK utilizando los ensayos descritos en seguida, así como otros ensayos conocidos en la materia.

Panel de la línea celular Ba/F3 y reactivos Ba/F3 es una línea celular de linfoma pro-B dependiente de IL-3 de murino. Se utilizan las células Ba/F3 progenitoras para generar un panel de sub-líneas cuya proliferación y sobrevivencia se hace independiente de IL-3 mediante la transducción estable con cinasas de tirosina individuales activadas mediante la fusión con la porción amino-terminal de TEL (aminoácidos 1-375) o BCR. Con el objeto de generar las líneas celulares Ba/F3 transformadas por las fusiones de Tel-Cinasa de Tirosina (TK), las células Ba/F3 progenitoras se infectan con un retrovirus que aloja cada dominio de cinasa, y se someten a selección con puromicina y retiro de IL-3, para obtener las células Ba/F3 transformadas, independientes de IL-3.

Cada una de las células Ba/F3 transformadas se cultiva en un medio RP I-1640 (Gibco Cat #11875093, Carlsbad, CA) complementado con suero bovino fetal al 10 por ciento (Hyclone Cat #SV30014.03, Logan, UT), 4.5 gramos/litro de glucosa (Sigma #G5400, St. Louis, MO), 1.5 gramos/litro de bicarbonato de sodio (Biowhittaker #17-613E, Walkersville, MD), y penicilina/ estreptavidina (Pen/Strep) (Gibco #10378-016, Carlsbad, CA). Las células se dividen dos veces por semana.

Ensayo de inhibición de viabilidad de células Ba/F3 Se determina la potencia de los compuestos de prueba contra diferentes líneas Ba/F3 transformadas por Tel-TK como sigue. Las células BaF3 Tel-TK que crecen exponencialmente se diluyen en el medio fresco hasta 75,000 células/mililitro, y se siembran en placas de 384 pozos (3,750 células/pozo) a 50 microlitros/pozo, utilizando un dosificador de líquidos µ Fi 11 (BioTek, Winooski, VT, EUA). Se ejecutan placas duplicadas por cada línea celular. Los compuestos de prueba y de control se diluyen en serie con sulfóxido de dimetilo, y se arreglan en una placa de polipropileno de 384 pozos. Se transfieren 50 nanolitros del compuesto a las placas de ensayo utilizando un dispositivo de transferencia de picos, y las placas se incuban a 37°C (con C02 al 5 por ciento) durante 48 horas. Se agregan 25 microlitros de Bright-Glo (Promega, Madison, Wl, E.U.A.), y se cuantifica la luminiscencia utilizando el Analyst GT (Perkin Elmer, Wellesley, MA). Se utiliza el software de ajuste de la curva de costumbre para producir un ajuste logístico del porcentaje de viabilidad celular como una función del logaritmo de la concentración del inhibidor. La IC50 se interpola como la concentración del compuesto necesaria para reducir la viabilidad celular hasta el 50 por ciento de un control de sulfóxido de dimetilo. Las células Ba/F3 progenitoras que se mantienen y se cultivan en la presencia de IL-3 (1 nanogramo/mililitro al final) se diluyen en el medio fresco que contiene IL-3 (1 nanogramo/mililitro al final) hasta 75,000 células/ mililitro siguiendo el mismo procedimiento como se describe anteriormente.

Ensayo celular Karpas 299 La Karpas 299 luciferizada (Karpas299-Luc) se genera infectando el retrovirus que codifica el gen de luciferasa, y se cultiva en un medio RPMI-1649 complementado con suero bovino fetal al 10 por ciento, P/S/L-Glu al 1 por ciento. En el día 1, las células se cosechan y se vuelven a suspender a una densidad de 150,000 células/mililitro (el número de células se mide utilizando ViCell (BD)). Las células se dosifican a partir de una suspensión diluida en una placa de ensayo de 384 pozos, en un volumen de 50 microlitros, utilizando µ? F i 11 (Bio-TEK). Los compuestos diluidos en serie (en sulfoxido de dimetilo) se transfieren a la placa utilizando una cabeza de picos de 50 nanolitros. Las placas de ensayo se incuban a 37°C durante 48 horas. En el día 4, se agregan 25 microlitros/pozo de reactivo Bright-Glo (Promega), utilizando µ??? (Bio-TEK). Dentro de 30 minutos, se mide una señal de luciferasa utilizando el Analyst GT en la posición por omisión para la detección de la luminiscencia.

Ensayo Enzimático HTRF IGF-1R e INSR (receptor de insulina) se adquieren en Upstate. Los siguientes reactivos se preparan internamente; regulador de cinasa 10 x (KB) (Tris 200 mM (pH de 7.0), MgCI2 100 mM, MnCI2 30 mM, NaV04 50 nM), ATP 10 mM, 100 miligramos/mililitro de albúmina de suero bovino, EDTA 0.5 M, KF 4 M. Se utiliza una Proxiplate-384 de Perkin-Elmer para el establecimiento del ensayo. Todos los reactivos HTRF, incluyendo el sustrato (Biotina-poli-GT (61 GT0BLB), Mab PT66-K, (61T66KLB), Estreptavidina-XLent (611SAXLB)) se adquieren en CIS-US, Inc.

La mezcla de sustrato/ATP se prepara mediante la adición de ATP (concentración final de 3 µ?), y poli-GT biotinilada (concentración final de 10 nanogramos/microlitro) en KB 1x, y se dosifica en la Proxiplate-384 a 5 microlitros/pozo, utilizando µ F ¡ 11 (Bio-TEK). Los compuestos diluidos en serie (en sulfóxido de dimetilo) se transfieren a la placa utilizando una cabeza de picos de 50 nanolitros. Se agregan 5 microlitros de la mezcla enzimática preparada (enzima (concentración final de 5 nanogramos/microlitro), mezclada con albúmina de suero bovino y DTT en KB 1x), para iniciar la reacción de cinasa, utilizando µ R i 11 (Bio-TEK). La placa de ensayo se incuba a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de detección se prepara mediante la adición de tanto el Mab PT66-K como Estreptav¡dina-XLem en una solución de KB 0.5x que contiene KF (concentración final de 125 mM), EDTA (concentración final de 50 mM), y albúmina de suero bovino (concentración final de 100 microgramos/mililitro). Al final de la reacción, se agregan 10 microlitros de mezcla de detección, y se incuba durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de la medición. La señal HTRF se detecta utilizando el Analyst-GT (Molecular Dynamic).

Ensayo de reportero en células U20S utilizando RE1-pGL3 para IGF1-S3-5 ó INSR-S3-5 Se siembran células 10M / Matraz T175 en suero bovino fetal al 10 por ciento Me Coy y, 4 días más tarde, se succiona el medio y se agrega medio fresco. Al día siguiente (5 días después de la siembra), las células se tripsinizan, se lavan una vez con suero regulado con fosfato; entonces se vuelven a suspender las células en el medio Mc-Coy con suero deslipidado al 4 por ciento, con P/S/G. Se cuentan las células y se diluyen hasta 400,000 células/mililitro.

Para 95 mililitros de células (400,000 células/mililitro (40M)), se prepara la siguiente mezcla de ADN/Fugene6: 5 mililitros del medio Mc-Coy sin suero; 120 microgramos de mezcla de ADN (20 microgramos de IGF1R-S3-5 ó INSR-S3-5 + 100 microgramos de F¡E1-pGL3); y 240 microlitros del reactivo Fugene6. Se incuba la mezcla de ADN/ Fugene6 durante 15 minutos antes de agregarla a las células en suero deslipidado al 4 por ciento. Se dosifican 50 microlitros / pozo en la placa de 384 pozos. De 22 a 24 horas más tarde, se agregan 50 nanolitros de los compuestos diluidos en serie utilizando la cabeza de picos. 30 minutos más tarde, se agrega una dosis de 2 microlitros de IGF1 26X (o Insulina 100X), diluidos en el medio Mc-Coy con suero deslipidado al 4 por ciento, utilizando µ-Fill. 30 horas después, se agregan 25 microlitros de Bright-Glo al 100 por ciento, y se lee en el Analyst-GT para medir la luminiscencia.

Se entiende que los Ejemplos y modalidades descritos en la presente son para propósitos ilustrativos solamente, y que serán sugeridas diferentes modificaciones o cambios a la luz de los mismos, para las personas expertas en la técnica, y se deben incluir dentro del espíritu y alcance de esta solicitud y dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patente citadas en la presente, se incorporan a la presente por referencia para todos los propósitos.

Claims (20)

REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula (1) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo; X es un anillo carbocíclico de 3 a 12 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o un anillo de heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterocíclico de 4 a 10 miembros que contiene NR6, O o S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R5 ; de una manera alternativa, X es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo o alcoxilo; o X es (CR2)0-4CO2R7 o (CR2)0-4CR(NRR7)-(CO2R7); Y es S(O)0.2R8, S02NRR7 o CONRR7; Z1 es N o CH; Ph es fenilo, y B es un anillo de 5 a 6 miembros que opcionalmente contiene NR6, O, =0 o S; y Ph y B están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R5 ; R1 y R2 son independientemente H, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; o R1 y R2 junto con los átomos del anillo con los que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo, arilo, heteroarílo o heterocíclico fusionado de 5, 6, ó 7 miembros; cada R3 es el mismo o diferente, y es independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4, R5 y R5' son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, o hidroxilo; halógeno, nitro, ciano, C(R)-(OR7)-(R7), OR7, NR(R7), C(R)-(NRR7)-(R7), (CR2)q-W, C(O)O0.,R7, C(0)NR(R7), C(0)CRR7-NR(R7), C(0)NR(CR2)pNR(R7), C(0)NR(CR2)pOR7, C(0)NR (CR2)PSR7, C(0)NR(CR2)pS(0)1.2R8, S(O)0.2R8, (CR2)1.6NR(CR2)pOR7, (CR2)1.6NR(CR2)qC(0)R8, S(0)2NRR7, S(0)2NR(CR2)pNR(R7), o S(0)2 NR(CR2)pOR7; R6 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo o alcoxilo; -(CR2)1.4-CN, (CR2)p-OR7, (CR2)P-NR(R7), -L-W, -L-C(0)-R7, -(CR2)1.4-C(0)-(CR2)q-OR7, -C(O) OR8, -L-C(0)-NRR7, -L-CR(OR7)-CtF(2t+1), en donde t es de 1 a 3; -L-C(0)-CR(R7)-NRR7, -L-C(0)-NR-(CR2)p-NRR7, -L-C(0)NR(CR2)P OR7, -L-C(0)-(CR2)p-NR-C(0)-R8, -L-C(0)NR(CR2)pSR7, -L-C(0)NR (CR2)qS(0)

1.2R8, (CR2)pNR(CR2)pOR7, (CR2)pNR-L-C(0)R8, -L-S (0)2R8, -L-S(0)2NRR7, -L-S(0)2NR(CR2)pNR(R7), -L-S(0)2NR(CR2)p OR7 o un radical seleccionado a partir de la fórmula (a), (b) o (c): (a) (b) (c) (d) en donde R9, R10, R11, R12, R13 y R14 se seleccionan independientemente a partir de H, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo o alcoxilo; o R9 y R10, R10 y R13, R13 y R14, R11 y R12, o R11 y R13 junto con los átomos de carbono y/o nitrógeno con los que están unidos, pueden formar un anillo de 3 a 7 miembros saturado, insaturado, o parcialmente insaturado que opcionalmente contiene hasta 3 átomos o grupos seleccionados a partir de C(O), N, O y S(O)0-2 y opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R5; L es (CR^!^ o un enlace; R7 y R8 son independientemente (CR2)q-W, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, o alcoxilo; o R7 es H; W es un anillo carbocíclico de 3 a 12 átomos de carbono, arito de 6 a 10 átomos de carbono, o un anillo de heteroarilo de 5 10 miembros o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de l< cuales está opcionaimente sustituido con 1 a 3 grupos R5 ; cada R es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; m y n son independientemente de 0 a 2; p es de 2 a 4; y q es de 0 a 4.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde compuesto mencionado es de la fórmula (2A), (2B) o (2C): en donde uno de Z2 y Z3 es NR6, O o S, y el otro es CH2; Z4 es NR6, O o S; el anillo E puede contener opcionaimente un doble enlace; R6 es H, -(CR2)1.4-C(0)-(CR2)q-OR7, -C(0)OR8 o -L-S (0)2R8; y R, R1, R2, R3, R4, R5 y m son como se definen en la reivindicación 1.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde X es un heteroarilo de 5 a 6 miembros; o X es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, o hidroxilo; (CR2)i.4 C02R7 o (CR2)1.4CR(NRR7)-(C02R7); n es de 0 a 1 ; y R5 , si está presente sobre X, es hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde X es un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene NR6, O o S.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto mencionado es de la fórmula (3A) o (3B): en donde R , R y R son independientemente H, halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; uno de Z5, Z6 y Z7 es NR6, O o S, y los otros son CH2; y R1, R2, R3, R4, R5, R6 y m son como se definen en la reivindicación 1.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde Z7 es NR6 u O; y Z5 y Z6 son CH2.

7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde R6 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con grupos halógeno, amino, o hidroxilo; halógeno, nitro o ciano; L-W, -L-C(0)-R7, -(CR2)i-4-C(0)-(CR2)q-OR7, -C(0)OR8, -L-C(0)-NRR7, -L-C(0)-CR(R7)-NRR7, -L-S(0)2R8, o un radical de la fórmula (a) o (b): (a) (b) en donde R, R7, R8, R9, R10, R11 , R12, R13, R14 y L son como se definen en la reivindicación 1.

8. El compuesto de la reivindicación 5, en donde R5b es H; y R5a y R5c son independientemente halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno.

9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto mencionado es de la fórmula (3C) o (3D): en donde R , R y R son independientemente H, halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; R7 es (CR2)q-W, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, o alcoxilo; W es un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros; y R, R1, R2, R3, R4, R9, R10, R11, R12, R13, R14, L, q y m son como se definen en la reivindicación 1.

10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R1, R2 y R3 son H.

11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde Z1 es N.

12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde Y es S02R8, y R7 y R8 son alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde m es 0.

14. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto mencionado se selecciona a partir del grupo que consiste en: (S(S)-2-(dimetil-amino)-1- N2-(5-cloro-2-metil-4- 66 (4-(4-(4-(2-(isopropil- (piperidin-4-il)-fenil)-N4-(2- sulfonil)-fenil-amino)- (isopropil-sulfonil)-fenil)- pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]- pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]- triazin-2-il-amino)-5-metoxi- triazin-2,4-diamina 2-metil-fenil)-piperidin-1 - il)- propan-1 -ona (S)-2-amino-1-(4-(4-(4-(2- 67 2-(4-(4-(4-(2-(isopropil- (isopropil-sulfonil)-fenil- sulfonil)-fenil-amino)- amino)-pirazolo-[1 ,5- pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]- a][1 ,3,5]-triazin-2-il-amino)-triazin-2-il-amino)-5-metoxi- 5-metoxi-2-metil-fenil)-2-metil-fenil)-piperidin-1 -il)- piperidin-1 -il)-propan-1 -ona N-metil-acetamida 74 sulfonil)-fenil-amino)- 1-(4-(4-(4-(2-(isopropil- p¡ razólo- [1 ,5-a][ ,3,5]- sulfonil)-fenM-amino)- tr¡azin-2-¡l-amino)-5-metox¡- pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]- 2-metil-fenil)-p¡per¡din-1-il)-triazin-2-il-amino)-5-metoxi- 2-(2-metoxi-etil-amino)-2-metil-fenil)-piperidin-1 -il)- etanona -(metil-amino)-propan-1 - ona ((2 ,4R)-4-hidrox¡- 2-(azetidin-1-M)-1-(4-(4-(4- 75 pirrolid¡n-2-il)-(4-(4-(4-(2- (2-(isopropil-sulfonil)-fenil- (isopropil-sulfonil)-fenil- amino)-pirazolo-[1 ,5- amino)-pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]-triazin-2-il-amino)- a][1 ,3,5]-triazin-2-il-amino)- 5-metoxi-2-metil-fenil)- 5-metoxi-2-metil-fenil)- piperidin-1 -il)-etanona piperidin-1 -il)-metanona (S)-2-(3-fluoro-pirrol¡d¡n-1- 2-((3R,4R)-3,4-dihidrox¡- 76 ¡|)-1-(4-(4-(4-(2-(isopropil-pirrolidin-1 -il)-1 -(4-(4-(4-(2- sulfon¡l)-fenil-amino)- (isopropil-sulfonil)-fenil- pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]- am¡no)-pirazolo-[1 ,5- tr¡az¡n-2-il-am¡no)-5-metox¡-a][1 ,3,5]-tr¡azin-2-il-amino)- 2-met¡l-fenil)-piperid¡n-1 - il)- 5-metoxi-2-met¡l-fenil)- etanona piperidin-1 - il)-etanona - (1 -(etil-amino)-ciclopropil)- 77 ¡|)-1-(4-(4-(4-(2-(isoprop¡l- (4-(4-(4-(2-(¡soprop¡l- sulfonil)-fenil-am¡no)- sulfon¡l)-fenil-amino)- pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]- pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]- triazin-2-¡l-amino)-5-metoxi- triazin-2-¡l-am¡no)-5-metoxi- 2-metil-fenil)-piperid¡n-1 -??)- 2-metil-fen¡l)-piperid¡n-1 - M)- etanona a][1 ,3,5]-triazin-2-il-amino)- 2-metil-fenil)-piperidin-1-il)- 5-metoxi-2-metil-fenil)- metanona piperidin-1 -il)-(morfolin-3-il)- metanona 1-(4-(4-(4-(2-(isopropil- 33 88 sulfonil)-fenil-amino)- N2-(2,5-dimetil-4-(piperidin- pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]- 4-il)-fenil)-N4-(2-(isopropil- triazin-2-il-amino)-5-metoxi- sulfonil)-fenil)-pirazolo-[1 ,5- 2-metil-fenil)-piperidin-1 -il)- a][1 ,3,5]-triazin-2,4-diamina 2-morfolino-etanona <~A> 1-(azetidin-1-il)-3-(4-(4-(4- 34 (4-(4-(4-(2-(isopropil-sulfonil) 89 (2-(isopropil-sulfonil)-fenil- fenil-amino)-pirazolo-[1 ,5- amino)-pirazolo-[1 ,5- a][1 ,3,5]-triazin-2-il-amino)- a][1 ,3,5]-triazin-2-il-amino)- 5-metoxi-2-metil-fenil)- 5-metoxi-2-metil-fenil)- piperidin-1 -il)-(1 -metil- piperidin-1 -il)-propan-1 -ona pirrolidin-2-il)-metanona (metil)-amino)-1-(4-(4-(4-(2- N4-(2-(isopropil-sulfonil)- 95 (isopropil-sulfonil)-fenil- fenil)-N2-(2-(2-(metil- amino)-pirazolo-[1 ,5- sulfonil)-etil)-1 ,2,3,4- a][1 ,3,5]-triazin-2-il-amino)- tetrahidro-isoquinolin-6-il)- 5-metoxi-2-metil-fenil)- pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]- piperidin-1-il)-propan-1-ona triazin-2,4-diamina (R)-1-(4-(4-(4-(2-(isopropil- sulfonil)-fenil-amino)- N4-(2-(isopropil-sulfonil)- 96 pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]-fenil)-N2-(1 ,2,3,4-tetrahidro- triazin-2-il-amino)-5-metoxi- isoquinolin-6-il)-pirazolo- 2-metil-fenil)-piperidin-1 - il)- [1 ,5-a][1 ,3,5]-triazin-2,4- 2-(pirrolidin-1 - il)-propan-1 - diamina ona 1-(4-(4-(4-(2-(¡sopropil- N4-(2-(isopropil-sulfonil)- 97 sulfonil)-fenil-amino)-fenil)-N2-(1 ,2,3,4-tetrahidro- pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]- isoquinol¡n-7-íl)-pirazolo- triazin-2-il-amino)-5-metox¡- [1 ,5-a][1 ,3,5]-triazin-2,4- 2-metil-fenil) -piperidin-1 -il)- diamina propan-1 -ona (R)-2-((2-hidroxi-etil)- (R)-2-(2,3-dihidroxi-propil- (met¡l)-amino)-1-(4-(4-(4-(2- amino)-1-(4-(4-(4-(2- 98 (isopropil-sulfonil)-fenil- (isopropil-sulfonil)-fenil- amino)-pirazolo-[1 ,5- amino) p¡razolo-[1 ,5- a][1 ,3,5]-triazin-2-il-amino)-a][1 ,3,5]-triazin-2-il-amino)- 5-metoxi-2-metil-fenil)- 5-metoxi-2-metil-fenil)- piperidin-1 -il)-propan-1 -ona piperidin-1 -M)-etanona 4-(2-(isopropil-sulfon¡l)- sulfonil)-fenil-amino)- fenil)-N2-(2-metil-4-(1-(2- pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]-(metil-sulfonil)-etil)-piperidin- triazin-2-il-amino)-5-metoxi- 4-il)-fenil)-pirazolo-[1 ,5- 2-metil-fenil)-piperidin-1-il)- a][1 ,3,5]-triazin-2,4-diamina 4-morfolino-butan-1 -ona 2-(dipropil-amino)-1 -(4-(4- N4-(2-(isopropil-sulfonil)- 102 (4-(2-(isopropil-sulfonil)- fenil)-N2-(3-metil-4-(1-(2- fenil-amino)-pirazolo-[1 ,5- (metil-sulfonil)-etil)-piperidin- a][1 ,3,5]-triazin-2-il-amino)- 4-il)-fenil)-pirazolo-[1 ,5- 5-metoxi-2-metil-fenil)- a][1 ,3,5]-triazin-2,4-diamina piperidin-1 -il)-etanona 1-(4-(4-(4-(2-(isopropil- 3-(dimetil-amino)-1 -(4-(4-(4- 103 sulfonil)-fenil-amino)- (2-(isopropil-sulfonil)-fenil- pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]- amino)-pirazolo-[1 ,5- triazin-2-il-amino)-5-metoxi- a][1 ,3,5]-triazin-2-il-amino)- 2-metil-fenil)-piperidin-1-il)-2,5-dimetil-fenil)-piperidin-1 - 2-(propil-amino)-etanona il)-propan-1 -ona ((2S,4S)-4-hidroxi-pirrolidin- 2-(dietil-amino)-1-(4-(4-(4- 55 2-¡l)-(4-(4-(4-(2-(isoprop¡l- 110 (2-(¡sopropil-sulfon¡l)-fenil- sulfonil)-fenil-amino)- amino)-pirazolo-[1 ,5- pirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]- a][1 ,3,5]-tr¡azin-2-il-amino)- tr¡azin-2-il-amino)-5-metoxi- 5-metoxi-2-metil-fen¡l)- 2-metil-fenil)-piper¡din-1 -il)- piperidin- -il)-etanona. metanona

15. Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, y un vehículo fisiológicamente aceptable, y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico.

16. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, en donde el segundo agente terapéutico mencionado es un agente anti-hiperproliferativo.

17. Un método para inhibir una cinasa en una célula, el cual comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o de una sal fisiológicamente aceptable del mismo, y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico, en donde la cinasa mencionada se selecciona a partir de Ros, IGF-1R, InsR y cinasa de linfoma anaplásico, inhibiendo de esta manera la cinasa.

18. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o de una composición farmacéutica del mismo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por ALK, y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico, en donde la condición mencionada es una enfermedad autoinmune, una enfermedad por trasplante, una enfermedad infecciosa, o un trastorno proliferativo celular.

19. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o de una composición farmacéutica del mismo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno proliferativo celular, y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico, en donde este trastorno proliferativo celular es mieloma múltiple, neuroblastoma, linfoma, leucemia, melanoma, sarcoma, osteosarcoma, sarcoma sinovial, sarcoma de Ewing, hepatoma, tumor estromal gastrointestinal, o un tumor sólido de mama, renal, de próstata, colo-rectal, de tiroides, de ovario, de páncreas, de pulmón, de útero, del tracto respiratorio, de cerebro, del tracto digestivo, del tracto urinario, de los ojos, del hígado, de la piel, de cabeza y cuello, de tiroides, o de paratiroides.

20. El uso de la reivindicación 18, en donde el segundo agente terapéutico mencionado es un agente quimioterapéutico.