KR20210151887A

KR20210151887A - 화합물, 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR20210151887A
Application number: KR1020217036412A
Authority: KR
Inventors: 쟈비어 드 빈센트 피달고; 앤소니 에이. 에스트라다; 지안웬 에이. 펭; 자카리 케이. 스위니
Original assignee: 데날리 테라퓨틱스 인크.
Priority date: 2019-04-11
Filing date: 2020-04-10
Publication date: 2021-12-14
Also published as: EP3953348A4; TW202104213A; ZA202107499B; US20220220094A1; EA202192530A1; MA55624A; BR112021020027A2; IL287120A; CN113939294A; MX2021012392A; JP2022526015A; EP3953348A1; CA3136447A1; SG11202111058XA; AR118641A1; WO2020210684A1; AU2020272045A1

Abstract

본 개시내용은 일반적으로 LRRK2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 제약 조성물 및 그의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.

Description

화합물, 조성물 및 방법

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2019년 4월 11일에 출원된 미국 가출원 번호 62/832,775를 35 U.S.C. §119 (e) 하에 우선권 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

분야

본 개시내용은 일반적으로 신규 헤테로아릴-치환된 피리미딘 및 치료제, 예를 들어 LRRK2의 억제제로서의 그의 용도에 관한 것이다.

류신-풍부 반복부 키나제 2 (LRRK2)는 소포 트래픽킹 및 면역 기능에서 중요한 역할을 하고, 여러 인간 질환과 유전적으로 연관되었다. LRRK2는 ROCO 단백질 패밀리의 구성원이고, 모든 다른 패밀리 구성원과 5개의 보존된 도메인을 공유한다. LRRK2 유전자에 대한 많은 미스센스 돌연변이는 패밀리 연구에서 상염색체 우성 파킨슨병 (Trinh and Farrar, Nature Reviews in Neurology, Vol. 9, 2013, 445-454; Paisan-Ruiz et al., J. Parkinson's Disease, Vol. 3, 2013, 85-103) 및 염증성 장 질환 (IBD), 예컨대 크론병 (CD) 및 궤양성 결장염 (UC) (Hui et al., Sci. Transl. Med., 2018, 10, 7795)에 연관되었다.

가장 흔한 병원성 돌연변이인 G2019S는 LRRK2의 고도로 보존된 키나제 도메인에서 발생한다 (문헌 [Gilks et al., Lancet, Vol 365, 2005, 415-416] 참조). 시험관내 연구는 파킨슨병-연관 돌연변이가 증가된 LRRK2 활성 및 감소된 GTP 가수분해율을 유도한다는 것을 나타낸다 (Guo et al., Experimental Cell Research, Vol. 313(16), 2007, 3658-3670). 이러한 증거는 LRRK2의 키나제 및 GTPase 활성이 발병기전에 중요하고, LRRK2 키나제 도메인이 전체 LRRK2 기능을 조절할 수 있다는 것을 시사한다 (문헌 [Cookson, Nat. Rev. Neurosci., Vol. 11, 2010, 791-797] 참조).

LRRK2 N2081D 돌연변이는 크론병 위험 대립유전자로서 확인되었다. 이러한 돌연변이는 G2019S와 동일한 키나제 도메인에 위치하고, G2019S 돌연변이체와 같은 증가된 키나제 활성과 연관된다. LRRK2 N2081D 돌연변이는 또한 일부 파킨슨병 환자에서 발견된다 (Hui et al., Sci. Transl. Med., 2018, 10, 7795). 다른 연구는 위장 염증을 뇌 염증 및 파킨슨병에 대한 전구체로서 연관시켰다 (Kishimoto, Y. et al., Neuromolecular Med. 2019, 21(3): 239-249); Grathwohl, S. et al., bioRxiv, Dec. 22, 2018 - 11:51).

이러한 분야에서 진전이 이루어졌지만, 다양한 신경변성 질환, 예컨대 파킨슨병, 알츠하이머병 및 근위축성 측삭 경화증의 치료, 뿐만 아니라 말초 장애, 예컨대 크론병 (CD) 및 궤양성 결장염 (UC)을 포함한 염증성 장 질환 (IBD)의 치료에 유용한 개선된 LRRK2의 억제제에 대한 필요가 남아있다.

LRRK2의 억제제로서 유용한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물이 본원에 제공된다. 본 개시내용은 또한 제약 조성물을 포함한 조성물, 화합물을 포함하는 키트, 및 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물을 사용 (또는 투여) 및 제조하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 적어도 부분적으로 LRRK2에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 조성물을 추가로 제공한다. 더욱이, 본 개시내용은 적어도 부분적으로 LRRK2에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화합물 또는 그의 조성물의 용도를 제공한다.

특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물이 제공된다.

또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 화학식에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.

또 다른 실시양태에서, 적어도 부분적으로 LRRK2에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 임의의 화학식에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 적어도 부분적으로 LRRK2에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다.

특정 실시양태에서, 화합물은 표 1 또는 표 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물이다.

또 다른 실시양태에서, 표 1 또는 표 2에 제시된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.

또 다른 실시양태에서, 적어도 부분적으로 LRRK2에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 표 1 또는 표 2에 제시된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 적어도 부분적으로 LRRK2에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다.

본원의 설명은 본 기술의 예시적인 실시양태를 제시한다. 그러나, 이러한 설명은 본 개시내용의 범주에 대한 제한으로서 의도되는 것이 아니라, 대신에 예시적인 실시양태의 설명으로서 제공된다는 것이 인식되어야 한다.

1. 정의

본 명세서에 사용된 하기 단어, 어구 및 기호는 일반적으로 이들이 사용된 문맥이 달리 나타내는 정도를 제외하고는 하기 제시된 바와 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.

2개의 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시 ("-")는 치환기에 대한 부착 지점을 나타내는데 사용된다. 예를 들어, -C(O)NH₂는 탄소 원자를 통해 부착된다. 화학적 기의 앞 또는 뒤의 대시는 편의적인 것이며; 화학적 기는 그의 통상의 의미를 잃지 않으면서 1개 이상의 대시와 함께 또는 그 없이 도시될 수 있다. 구조에서 선을 통해 그려진 파상선 또는 파선은 기의 명시된 부착 지점을 나타낸다. 화학적으로 또는 구조적으로 요구되지 않는 한, 어떠한 방향성 또는 입체화학도 화학적 기가 기록되거나 명명된 순서에 의해 나타내어지거나 암시되지 않는다. 화합물 구조에 대해, 실선/파선 막대형은 상대 입체화학, 예컨대 고리 상의 2개의 치환기의 상대 시스- 또는 트랜스- 배향을 나타내고, 실선/파선 쐐기형은 2개의 실선에 의해 정의된 평면에 대한 절대 배위를 도시한다.

접두어 "C_u-v"는 후속하는 기가 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다. 예를 들어, "C_1-6 알킬"은 알킬 기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다.

본원에서 "약" 값 또는 파라미터에 대한 언급은 값 또는 파라미터 그 자체에 대한 실시양태를 포함 (및 기재)한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약"은 나타낸 양 ± 10%를 포함한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약"은 나타낸 양 ± 5%를 포함한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약"은 나타낸 양 ± 1%를 포함한다. 또한, 용어 "약 X"는 "X"의 기재를 포함한다. 또한, 단수 형태는 문맥이 달리 명확하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "화합물"에 대한 언급은 복수의 이러한 화합물을 포함하고, "검정"에 대한 언급은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 1종 이상의 검정 및 그의 등가물에 대한 언급을 포함한다.

"알킬"은 비분지형 또는 분지형 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 본원에 사용된 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C_1-20 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C_1-8 알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C_1-6 알킬) 또는 1 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C_1-4 알킬)를 갖는다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸을 포함한다. 구체적 수의 탄소를 갖는 알킬 잔기가 화학 명칭에 의해 명명되거나 분자식에 의해 확인되는 경우에, 그 수의 탄소를 갖는 모든 위치 이성질체가 포괄될 수 있고; 따라서, 예를 들어 "부틸"은 n-부틸 (즉, -(CH₂)₃CH₃), sec-부틸 (즉, -CH(CH₃)CH₂CH₃), 이소부틸 (즉, -CH₂CH(CH₃)₂) 및 tert-부틸 (즉, -C(CH₃)₃)을 포함하고; "프로필"은 n-프로필 (즉, -(CH₂)₂CH₃) 및 이소프로필 (즉, -CH(CH₃)₂)을 포함한다.

특정의 흔히 사용되는 대안적 화학 명칭이 사용될 수 있다. 예를 들어, 2가 기, 예컨대 2가 "알킬" 기, 2가 "아릴" 기 등은 또한 각각 "알킬렌" 기 또는 "알킬레닐" 기, "아릴렌" 기 또는 "아릴레닐" 기로 지칭될 수 있다. 또한, 달리 명백하게 나타내지 않는 한, 기의 조합이 본원에서 하나의 모이어티, 예를 들어 아릴알킬 또는 아르알킬로 지칭되는 경우에, 마지막에 언급된 기는 모이어티가 분자의 나머지에 부착되는 원자를 함유한다.

"알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C_2-20 알케닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C_2-8 알케닐), 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C_2-6 알케닐) 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C_2-4 알케닐)를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 프로페닐, 부타디에닐 (1,2-부타디에닐 및 1,3-부타디에닐 포함)을 포함한다.

"알키닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C_2-20 알키닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C_2-8 알키닐), 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C_2-6 알키닐) 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C_2-4 알키닐)를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 용어 "알키닐"은 1개의 삼중 결합 및 1개의 이중 결합을 갖는 이들 기를 또한 포함한다.

"알콕시"는 기 "알킬-O-"를 지칭한다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시 및 1,2-디메틸부톡시를 포함한다.

"알콕시알킬"은 기 "알킬-O-알킬"을 지칭한다.

"알킬티오"는 기 "알킬-S-"를 지칭한다.

"알킬술피닐"은 기 "알킬-S(O)-"를 지칭한다.

"알킬술포닐"은 기 "알킬-S(O)₂-"를 지칭한다.

"알킬술포닐알킬"은 -알킬-S(O)₂-알킬을 지칭한다.

"아실"은 기 -C(O)R^y를 지칭하며, 여기서 R^y는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 아실의 예는 포르밀, 아세틸, 시클로헥실카르보닐, 시클로헥실메틸-카르보닐 및 벤조일을 포함한다.

"아미도"는 기 -C(O)NR^yR^z를 지칭하는 "C-아미도" 기 및 기 -NR^yC(O)R^z를 지칭하는 "N-아미도" 기 둘 다를 지칭하며, 여기서 R^y 및 R^z는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있거나, 또는 R^y 및 R^z는 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.

"아미도알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 아미도 기에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다.

"아미노"는 기 -NR^yR^z를 지칭하며, 여기서 R^y 및 R^z는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.

"아미노알킬"은 기 "-알킬-NR^yR^z"를 지칭하며, 여기서 R^y 및 R^z는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.

"아미디노"는 -C(NR^y)(NR^z ₂)를 지칭하며, 여기서 R^y 및 R^z는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.

"아릴"은 단일 고리 (예를 들어, 모노시클릭)를 갖거나 또는 융합계를 포함한 다중 고리 (예를 들어 비시클릭 또는 트리시클릭)를 갖는 방향족 카르보시클릭 기를 지칭한다. 본원에 사용된 아릴은 6 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C_6-20 아릴), 6 내지 12개의 탄소 고리 원자 (즉, C_6-12 아릴) 또는 6 내지 10개의 탄소 고리 원자 (즉, C_6-10 아릴)를 갖는다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 플루오레닐 및 안트릴을 포함한다. 그러나, 아릴은 어떠한 방식으로도 하기 정의된 헤테로아릴을 포괄하지 않거나 그와 중첩되지 않는다. 1개 이상의 아릴 기가 헤테로아릴과 융합된 경우에, 생성된 고리계는 헤테로아릴이다. 1개 이상의 아릴 기가 헤테로시클릴과 융합된 경우에, 생성된 고리계는 헤테로시클릴이다.

"아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 기 "아릴-알킬-"을 지칭한다.

"카르바모일"은 기 -O-C(O)NR^yR^z를 지칭하는 "O-카르바모일" 기 및 기 -NR^yC(O)OR^z를 지칭하는 "N-카르바모일" 기 둘 다를 지칭하며, 여기서 R^y 및 R^z는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.

"카르복실 에스테르" 또는 "에스테르"는 -OC(O)R^x 및 -C(O)OR^x 둘 다를 지칭하며, 여기서 R^x는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.

"시아노알킬"은 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 3개)의 수소 원자가 시아노 기에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다.

"시클로알킬"은 단일 고리 또는 융합된, 가교된 및 스피로 고리계를 포함한 다중 고리를 갖는 포화 또는 부분 불포화 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 용어 "시클로알킬"은 시클로알케닐 기 (즉, 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 시클릭 기) 및 적어도 1개의 sp³ 탄소 원자를 갖는 카르보시클릭 융합된 고리계 (즉, 적어도 1개의 비-방향족 고리)를 포함한다. 본원에 사용된 시클로알킬은 3 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C_3-20 시클로알킬), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C_3-12 시클로알킬), 3 내지 10개의 고리 탄소 원자 (즉, C_3-10 시클로알킬), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자 (즉, C_3-8 시클로알킬) 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자 (즉, C_3-6 시클로알킬)를 갖는다. 모노시클릭 기는, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 폴리시클릭 기는, 예를 들어 비시클로[2.2.1]헵타닐, 비시클로[2.2.2]옥타닐, 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 추가로, 용어 시클로알킬은 분자의 나머지에 대한 부착과 관계없이 아릴 고리에 융합될 수 있는 임의의 비-방향족 고리를 포괄하는 것으로 의도된다. 추가로, 시클로알킬은 또한 동일한 탄소 원자 상에 2개의 치환 위치가 존재하는 경우에 "스피로시클로알킬", 예를 들어 스피로[2.5]옥타닐, 스피로[4.5]데카닐 또는 스피로[5.5]운데카닐을 포함한다.

"시클로알콕시"는 "-O-시클로알킬"을 지칭한다.

"시클로알킬알킬"은 기 "시클로알킬-알킬-"을 지칭한다.

"이미노"는 기 -C(NR^y)R^z를 지칭하며, 여기서 R^y 및 R^z는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.

"이미도"는 기 -C(O)NR^yC(O)R^z를 지칭하며, 여기서 R^y 및 R^z는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.

"할로겐" 또는 "할로"는 주기율표의 VIIA 족을 차지하는 원자, 예컨대 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 지칭한다.

"할로알킬"은 1개 이상의 수소 원자 (예를 들어, 1 내지 3개)가 할로겐에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 비분지형 또는 분지형 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 잔기가 1개 초과의 할로겐으로 치환된 경우에, 이는 부착된 할로겐 모이어티의 수에 상응하는 접두어를 사용하여 지칭될 수 있다. 디할로알킬 및 트리할로알킬은 반드시는 아니지만 동일한 할로겐일 수 있는 2개 ("디") 또는 3개 ("트리")의 할로 기로 치환된 알킬을 지칭한다. 할로알킬의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등을 포함한다.

"할로알콕시"는 1개 이상의 수소 원자 (예를 들어, 1 내지 3개)가 할로겐에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 알콕시 기를 지칭한다.

"히드록시알킬"은 1개 이상의 수소 원자 (예를 들어, 1 내지 3개)가 히드록시 기에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다.

"헤테로알킬"은 탄소 원자 (및 임의의 회합된 수소 원자) 중 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 3개)이 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로원자 기로 대체된 알킬 기를 지칭하며, 단 분자의 나머지에 대한 부착 지점은 탄소 원자를 통한다. 용어 "헤테로알킬"은 탄소 및 헤테로원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 포화 쇄를 포함한다. 예로서, 1, 2 또는 3개의 탄소 원자는 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로원자 기로 대체될 수 있다. 헤테로원자 기는 -NR^y-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- 등을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 R^y는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로알킬 기의 예는 에테르 (예를 들어, -CH₂OCH₃, -CH(CH₃)OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₃ 등), 티오에테르 (예를 들어, -CH₂SCH₃, -CH(CH₃)SCH₃, -CH₂CH₂SCH₃, -CH₂CH₂SCH₂CH₂SCH₃ 등), 술폰 (예를 들어, -CH₂S(O)₂CH₃, -CH(CH₃)S(O)₂CH₃, -CH₂CH₂S(O)₂CH₃, -CH₂CH₂S(O)₂CH₂CH₂OCH₃ 등), 및 아민 (예를 들어, -CH₂NR^yCH₃, -CH(CH₃)NR^yCH₃, -CH₂CH₂NR^yCH₃, -CH₂CH₂NR^yCH₂CH₂NR^yCH₃ 등, 여기서 R^y는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있음)을 포함한다. 본원에 사용된 헤테로알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자; 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 1 내지 2개의 헤테로원자 또는 1개의 헤테로원자를 포함한다.

"헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 갖는, 단일 고리, 다중 고리 또는 다중 융합된 고리를 갖는 방향족 기를 지칭한다. 본원에 사용된 헤테로아릴은 1 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C_1-20 헤테로아릴), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C_3-12 헤테로아릴) 또는 3 내지 8개의 탄소 고리 원자 (즉, C_3-8 헤테로아릴); 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자 또는 1개의 고리 헤테로원자를 포함한다. 특정 경우에, 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자 또는 1개의 고리 헤테로원자를 각각 독립적으로 갖는 5-10원 고리계, 5-7원 고리계 또는 5-6원 고리계를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리딜, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 페나지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 트리아지닐을 포함한다. 융합된-헤테로아릴 고리의 예는 벤조[d]티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤조[d]이미다졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리디닐 및 이미다조[1,5-a]피리디닐을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 헤테로아릴은 융합된 계의 어느 하나의 고리를 통해 결합될 수 있다. 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 단일 또는 다중 융합된 고리를 갖는 임의의 방향족 고리는 분자의 나머지에 대한 부착 (즉, 융합된 고리 중 어느 하나를 통함)과 관계없이 헤테로아릴로 간주된다. 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같은 아릴을 포괄하거나 그와 중첩되지 않는다.

"헤테로아릴알킬"은 기 "헤테로아릴-알킬-"을 지칭한다.

"헤테로시클릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 3개)의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 용어 "헤테로시클릴"은 헤테로시클로알케닐 기 (즉, 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 헤테로시클릴 기), 가교된-헤테로시클릴 기, 융합된-헤테로시클릴 기 및 스피로-헤테로시클릴 기를 포함한다. 헤테로시클릴은 단일 고리 또는 다중 고리일 수 있으며, 여기서 다중 고리는 융합된, 가교된 또는 스피로 고리일 수 있고, 1개 이상의 옥소 (=O) 또는 N-옥시드 (-O^-) 모이어티를 포함할 수 있다. 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 임의의 비-방향족 고리는 부착에 관계없이 헤테로시클릴로 간주된다 (즉, 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있음). 추가로, 용어 헤테로시클릴은 분자의 나머지에 대한 부착과 관계없이 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합될 수 있는, 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 임의의 비-방향족 고리를 포괄하는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 헤테로시클릴은 2 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C_2-20 헤테로시클릴), 2 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C_2-12 헤테로시클릴), 2 내지 10개의 고리 탄소 원자 (즉, C_2-10 헤테로시클릴), 2 내지 8개의 고리 탄소 원자 (즉, C_2-8 헤테로시클릴), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C_3-12 헤테로시클릴), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자 (즉, C_3-8 헤테로시클릴) 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자 (즉, C_3-6 헤테로시클릴)를 갖고; 질소, 황 또는 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자 또는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 헤테로시클릴 기의 예는 아제티디닐, 아제피닐, 벤조디옥솔릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조피라닐, 벤조디옥시닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라노닐, 디옥솔라닐, 디히드로피라닐, 히드로피라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 푸라노닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 이소인돌리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 트리티아닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티오페닐 (즉, 티에닐), 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함한다. 용어 "헤테로시클릴"은 동일한 탄소 원자 상에 2개의 치환 위치가 존재하는 경우에 "스피로헤테로시클릴"을 또한 포함한다. 스피로-헤테로시클릴 고리의 예는 비시클릭 및 트리시클릭 고리계, 예컨대 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐 및 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐을 포함한다. 융합된-헤테로시클릴 고리의 예는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리디닐, 인돌리닐 및 이소인돌리닐을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 헤테로시클릴은 융합된 계의 어느 하나의 고리를 통해 결합될 수 있다.

"헤테로시클릴알킬"은 기 "헤테로시클릴-알킬-"을 지칭한다.

용어 "이탈기"는 화학 반응에서 결합 전자를 갖는 안정한 종으로서 대체되는 원자 또는 원자단을 지칭한다. 이탈기의 비제한적 예는 할로, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 노나플루오로부탄술포닐옥시, (4-브로모-벤젠)술포닐옥시, (4-니트로-벤젠)술포닐옥시, (2-니트로-벤젠)-술포닐옥시, (4-이소프로필-벤젠)술포닐옥시, (2,4,6-트리-이소프로필-벤젠)-술포닐옥시, (2,4,6-트리메틸-벤젠)술포닐옥시, (4-tert-부틸-벤젠)술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, (4-메톡시-벤젠)술포닐옥시 등을 포함한다.

"옥심"은 기 -CR^y(=NOH)를 지칭하며, 여기서 R^y는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.

"술포닐"은 기 -S(O)₂R^y를 지칭하며, 여기서 R^y는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 술포닐의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 페닐술포닐 및 톨루엔술포닐이다.

"술피닐"은 기 -S(O)R^y를 지칭하며, 여기서 R^y는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 술피닐의 예는 메틸술피닐, 에틸술피닐, 페닐술피닐 및 톨루엔술피닐이다.

"술폰아미도"는 기 -SO₂NR^yR^z 및 -NR^ySO₂R^z를 지칭하며, 여기서 R^y 및 R^z는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.

용어 "임의적인" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있고, 그 기재가 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 또한, 용어 "임의로 치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 5개 또는 1 내지 3개)의 수소 원자가 수소 이외의 모이어티에 의해 대체될 수 있거나 대체되지 않을 수 있다는 것을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "치환된"은 임의의 상기 기 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로알킬)에서 적어도 1개의 수소 원자가 비-수소 원자, 예컨대 비제한적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 아실, 아미도, 아미노, 아미디노, 아릴, 아르알킬, 아지도, 카르바모일, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 구아나디노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 히드라진, 히드라존, 이미노, 이미도, 히드록시, 옥소, 옥심, 니트로, 술포닐, 술피닐, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 티오시아네이트, 술핀산, 술폰산, 술폰아미도, 티올, 티옥소, N-옥시드 또는 -Si(R^y)₃ (여기서 각각의 R^y는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴임)에 대한 결합에 의해 대체된 것을 의미한다.

특정 실시양태에서, "치환된"은 임의의 상기 기 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로알킬)에서 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 5개 또는 1 내지 3개)의 수소 원자가 -NR^gR^h, -NR^gC(=O)R^h, -NR^gC(=O)NR^gR^h, -NR^gC(=O)OR^h, -NR^gSO₂R^h, -OC(=O)NR^gR^h, -OR^g, -SR^g, -SOR^g, -SO₂R^g, -OSO₂R^g, -SO₂OR^g, =NSO₂R^g 및 -SO₂NR^gR^h로 대체된 것을 포함한다. "치환된"은 또한 임의의 상기 기에서 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 5개 또는 1 내지 3개)의 수소 원자가 -C(=O)R^g, -C(=O)OR^g, -C(=O)NR^gR^h, -CH₂SO₂R^g, -CH₂SO₂NR^gR^h로 대체된 것을 의미한다. 상기에서, R^g 및 R^h는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬이다. "치환된"은 추가로 임의의 상기 기에서 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 5개 또는 1 내지 3개)의 수소 원자가 아미노, 시아노, 히드록실, 이미노, 니트로, 옥소, 티옥소, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, N-헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬 기에 대한 결합에 의해 대체된 것을 의미한다. 추가로, 각각의 상기 치환기는 또한 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 5개 또는 1 내지 3개)의 상기 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 1개 이상의 수소 원자가 수소 이외의 1개 이상의 치환기로 대체된 것을 의미하며, 단 기 상의 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않는다.

무한히 부가되는 추가의 치환기를 갖는 치환기를 정의함으로써 도달되는 중합체 또는 유사한 비규정 구조 (예를 들어, 그 자체가 치환된 아릴 기로 치환되고 치환된 헤테로알킬 기로 추가로 치환된, 치환된 알킬을 갖는 치환된 아릴 등)는 본원에 포함되는 것으로 의도되지 않는다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 기재된 화합물에서의 최대 연속 치환 수는 3이다. 예를 들어, 치환된 아릴 기의 2개의 다른 치환된 아릴 기로의 연속 치환은 ((치환된 아릴) 치환된 아릴) 치환된 아릴로 제한된다. 유사하게, 상기 정의는 허용불가능한 치환 패턴 (예를 들어, 메틸이 5개의 플루오린으로 치환되는 것 또는 헤테로아릴 기가 2개의 인접한 산소 고리 원자를 갖는 것)을 포함하는 것으로 의도되지는 않는다. 이러한 허용불가능한 치환 패턴은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 화학적 기를 변형시키는데 사용되는 경우에, 용어 "치환된"은 본원에 정의된 다른 화학적 기를 기재할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 기가 임의로 치환된 것으로 기재된 경우에, 기의 임의의 치환기는 그 자체가 비치환된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 용어 "치환된 알킬"은 히드록시, 할로, 알콕시, 아실, 옥소, 아미노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함한 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 5개 또는 1 내지 3개)의 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 5개 또는 1 내지 3개)의 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 추가로 치환될 수 있고, 이들 각각은 치환된다. 특정 실시양태에서, 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 추가로 치환될 수 있고, 이들 각각은 비치환된다.

특정 실시양태에서, 본원에 사용된 어구 "1개 이상"은 1 내지 5개를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 본원에 사용된 어구 "1개 이상"은 1 내지 3개를 지칭한다.

본원에 주어진 임의의 화합물 또는 구조는 또한 화합물의 비표지된 형태뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 이들 형태의 화합물은 또한 "동위원소 농축 유사체"로 지칭될 수 있다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 도시된 구조를 갖는다. 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 염소 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각 ²H, ³H, ¹¹C,¹³C, ¹⁴C, ¹³N,¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I 및 ¹²⁵I를 포함한다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지된 화합물은, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 ³H 및 ¹⁴C가 혼입된 것이다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구, 반응 동역학 연구, 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT) (약물 또는 기질 조직 분포 검정 포함) 또는 환자의 방사성 치료에 유용할 수 있다.

용어 "동위원소 농축 유사체"는 1개 이상의 수소가 중수소, 예컨대 탄소 원자 상의 수소에 의해 대체된 본원에 기재된 화합물의 "중수소화 유사체"를 포함한다. 이러한 화합물은 대사에 대한 증가된 저항성을 나타내고, 따라서 포유동물, 특히 인간에게 투여되는 경우에 임의의 화합물의 반감기를 증가시키는데 유용하다. 예를 들어, 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 1개 이상의 수소가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.

본 개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료 화합물은 분포, 대사 및 배출 (ADME)과 관련된 개선된 DMPK (약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로 인한 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여량 요건 및/또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. ¹⁸F, ³H, ¹¹C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 또는 다른 영상화 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 이와 관련하여 중수소는 본원에 기재된 화합물에서의 치환기로 간주되는 것으로 이해된다.

이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서, 특정한 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 그 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정된 경우에, 위치는 그의 천연 존재비 동위원소 조성의 수소를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물에서 중수소 (D)로서 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것으로 의도된다.

많은 경우에, 본 개시내용의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.

또한, 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 중수소화 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 및 전구약물이 제공된다. "제약상 허용되는" 또는 "생리학상 허용되는"은 수의학적 또는 인간 제약 용도에 적합한 제약 조성물을 제조하는데 유용한 화합물, 염, 조성물, 투여 형태 및 다른 물질을 지칭한다. 많은 경우에, 본 개시내용의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.

또한, 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 형태, 입체이성질체 및 전구약물이 제공된다. "제약상 허용되는" 또는 "생리학상 허용되는"은 수의학적 또는 인간 제약 용도에 적합한 제약 조성물을 제조하는데 유용한 화합물, 염, 조성물, 투여 형태 및 다른 물질을 지칭한다.

용어 주어진 화합물의 "제약상 허용되는 염"은 주어진 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. "제약상 허용되는 염" 또는 "생리학상 허용되는 염"은, 예를 들어 무기 산과의 염 및 유기 산과의 염을 포함한다. 추가로, 본원에 기재된 화합물이 산 부가염으로서 수득되는 경우에, 유리 염기는 산 염의 용액을 염기성화함으로써 수득될 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우에, 부가염, 특히 제약상 허용되는 부가염은 염기 화합물로부터 산 부가염을 제조하기 위한 통상적인 절차에 따라, 유리 염기를 적합한 유기 용매 중에 용해시키고, 용액을 산으로 처리함으로써 생산될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 비독성의 제약상 허용되는 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 다양한 합성 방법론을 인식할 것이다. 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산으로부터 유도된 염은 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 유기 산으로부터 유도된 염은 아세트산, 프로피온산, 글루콘산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산 등을 포함한다. 마찬가지로, 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 리튬, 알루미늄, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 예컨대 알킬 아민 (즉, NH₂(알킬)), 디알킬 아민 (즉, HN(알킬)₂), 트리알킬 아민 (즉, N(알킬)₃), 치환된 알킬 아민 (즉, NH₂(치환된 알킬)), 디(치환된 알킬) 아민 (즉, HN(치환된 알킬)₂), 트리(치환된 알킬) 아민 (즉, N(치환된 알킬)₃), 알케닐 아민 (즉, NH₂(알케닐)), 디알케닐 아민 (즉, HN(알케닐)₂), 트리알케닐 아민 (즉, N(알케닐)₃), 치환된 알케닐 아민 (즉, NH₂(치환된 알케닐)), 디(치환된 알케닐) 아민 (즉, HN(치환된 알케닐)₂), 트리(치환된 알케닐) 아민 (즉, N(치환된 알케닐)₃, 모노-, 디- 또는 트리- 시클로알킬 아민 (즉, NH₂(시클로알킬), HN(시클로알킬)₂, N(시클로알킬)₃), 모노-, 디- 또는 트리- 아릴아민 (즉, NH₂(아릴), HN(아릴)₂, N(아릴)₃) 또는 혼합 아민 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 아민의 구체적 예는 단지 예로서 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등을 포함한다.

일부 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 호변이성질체는 서로 평형 상태로 존재한다. 예를 들어, 아미드 함유 화합물은 이미드산 호변이성질체와 평형 상태로 존재할 수 있다. 어느 호변이성질체가 제시되는지에 관계없이 및 호변이성질체 사이의 평형의 성질에 관계없이, 화합물은 아미드 및 이미드산 호변이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다. 따라서, 아미드 함유 화합물은 그의 이미드산 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 이미드산 함유 화합물은 그의 아미드 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다.

본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 비대칭 중심을 포함하고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 절대 입체화학의 관점에서 아미노산에 대해 (R)- 또는 (S)-로서 또는 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 이성질체, 뿐만 아니라 그의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 분해될 수 있다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용한 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다.

"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되지만, 상호교환가능하지 않은 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 고려하고, 분자가 서로 비중첩가능한 거울상인 2종의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"를 포함한다.

"부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다.

"전구약물"은 이러한 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여되는 경우에 생체내에서 본원에 기재된 구조에 따른 활성 모 약물을 방출하는 임의의 화합물을 의미한다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은 본원에 기재된 화합물에 존재하는 관능기를 변형시키되 이러한 변형이 생체내에서 절단되어 모 화합물을 방출할 수 있는 방식으로 이루어짐으로써 제조된다. 전구약물은 화합물에 존재하는 관능기를 변형시키되 이러한 변형이 상용 조작으로 또는 생체내에서 모 화합물로 절단되는 방식으로 이루어짐으로써 제조될 수 있다. 전구약물은 본원에 기재된 화합물 내의 히드록시, 아미노, 카르복실 또는 술프히드릴 기가 생체내에서 절단되어 각각 유리 히드록시, 아미노 또는 술프히드릴 기를 재생성할 수 있는 임의의 기에 결합되어 있는 본원에 기재된 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 본원에 기재된 화합물 내의 히드록시 관능기의 에스테르 (예를 들어, 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체), 아미드, 구아니딘, 카르바메이트 (예를 들어, N,N-디메틸아미노카르보닐) 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 전구약물의 제조, 선택 및 사용은 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; "Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 논의되며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체" 또는 "제약상 허용되는 부형제" 또는 "부형제"는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 제약 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 보충 활성 성분이 또한 조성물에 혼입될 수 있다.

2. 화합물

LRRK2의 억제제로서 유용한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물이 본원에 제공된다.

한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물이 제공된다:

여기서

n은 0, 1, 2 또는 3이고;

R¹은 할로, 시아노, C_1-6 알킬, C_1-6 알케닐, C_1-6 알키닐, 시클로알킬, C_1-6 알콕시, 시클로알콕시, C_1-6 알킬티오, C_1-6 알킬술포닐, -C(O)R¹⁰ 또는 -C(O)N(R¹¹)(R¹²)이고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬, C_1-6 알케닐, C_1-6 알키닐, 시클로알킬, C_1-6 알콕시, 시클로알콕시, C_1-6 알킬티오 및 C_1-6 알킬술포닐은 독립적으로 임의로 치환되고;

R²는 C_1-6 알콕시, 시클로알킬, 시클로알콕시, C_1-6 알킬티오, C_1-6 알킬술포닐 또는 -N(R¹³)(R¹⁴)이고, 여기서 각각의 C_1-6 알콕시, 시클로알킬, 시클로알콕시, C_1-6 알킬티오 및 C_1-6 알킬술포닐은 독립적으로 임의로 치환되고;

R³은 수소 또는 할로이고;

R⁴는 수소, 할로, 시아노, C_1-6 알킬, C_1-6 알케닐, C_1-6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C_1-6 알킬티오, C_1-6 알킬술포닐, -C(O)R¹⁰ 또는 -C(O)N(R¹¹)(R¹²)이고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬, C_1-6 알케닐, C_1-6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C_1-6 알킬티오 및 C_1-6 알킬술포닐은 독립적으로 임의로 치환되고;

R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬 또는 시클로알킬이거나 또는 R⁵ 및 R⁶은 함께 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 독립적으로 임의로 치환되고;

R⁷은 할로 또는 C_1-6 알킬이고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬은 독립적으로 임의로 치환되고;

각각의 R¹⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬 또는 C_1-6 알콕시이고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬 및 C_1-6 알콕시는 독립적으로 임의로 치환되고;

각각의 R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, 시클로알킬이거나 또는 R¹¹ 및 R¹²는 함께 헤테로시클릴 기를 형성하고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 독립적으로 임의로 치환되고;

R¹³ 및 R¹⁴는 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, 시클로알킬이거나 또는 R¹³ 및 R¹⁴는 함께 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 독립적으로 임의로 치환된다.

특정 실시양태에서, R²는 임의로 치환된 C_1-6 알콕시, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 -N(R¹³)(R¹⁴)이다.

특정 실시양태에서, R²는 -N(R¹³)(R¹⁴)이다.

특정 실시양태에서, R²는 -N(R¹³)(R¹⁴)이고, R¹³ 및 R¹⁴는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C_1-6 알킬 또는 임의로 치환된 시클로알킬이다.

특정 실시양태에서, R²는 -N(R¹³)(R¹⁴)이고, R¹³은 수소이고, R¹⁴는 수소, 임의로 치환된 C_1-6 알킬 또는 임의로 치환된 시클로알킬이다.

특정 실시양태에서, R²는 시클로프로필아미노, (1-메틸시클로프로필)아미노, -NH(CH₃) 또는 -NH(CH₂CH₃)이다.

특정 실시양태에서, R²는 -NH(CH₃) 또는 -NH(CH₂CH₃)이다.

특정 실시양태에서, R²는 시클로프로필아미노 또는 (1-메틸시클로프로필)아미노이다.

특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물이 제공된다:

여기서

n은 0, 1, 2 또는 3이고;

R¹은 할로, 시아노 또는 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 C_1-6 알킬이고;

R²는 -N(R¹³)(R¹⁴)이고, 여기서 R¹³은 수소이고, R¹⁴는 수소, C_1-6 알킬 또는 시클로알킬이고;

R³은 수소 또는 할로이고;

R⁴는 메틸 또는 시클로알킬이고;

R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬 또는 시클로알킬이고;

R⁷은 할로 또는 C_1-6 알킬이다.

특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물이 제공되며, 여기서

n은 0이고;

R³은 수소 또는 할로이고;

R⁴는 메틸 또는 시클로알킬이고;

R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬 또는 시클로알킬이다.

특정 실시양태에서, 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물이 제공된다:

여기서

n은 0, 1, 2 또는 3이고;

R¹은 할로 또는 임의로 치환된 C_1-6 알킬이고;

R¹⁴는 C_1-6 알킬 또는 시클로알킬이고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬 및 시클로알킬은 독립적으로 임의로 치환된다.

특정 실시양태에서, R⁴는 임의로 치환된 시클로알킬 이외의 것이다.

특정 실시양태에서, R⁴는 메틸이다.

특정 실시양태에서, n은 0이다.

특정 실시양태에서, n은 1이다.

특정 실시양태에서, n은 1 또는 2이다.

특정 실시양태에서, n은 0 또는 1이다.

특정 실시양태에서, R⁷은 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다.

특정 실시양태에서, R⁷은 할로이다.

한 실시양태에서, 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물이 제공된다:

여기서

R¹은 할로 또는 임의로 치환된 C_1-6 알킬이고;

R¹⁴는 C_1-6 알킬 또는 시클로알킬이고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬 및 시클로알킬은 독립적으로 임의로 치환되고;

R¹⁷은 수소, 할로 또는 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다.

한 실시양태에서, 화학식 IC의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물이 제공된다:

여기서

R¹은 할로 또는 임의로 치환된 C_1-6 알킬이고;

R¹⁷은 수소, 할로 또는 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다.

특정 실시양태에서, R¹은 할로, 시아노 또는 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다.

특정 실시양태에서, R¹은 할로, 시아노 또는 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다.

특정 실시양태에서, R¹은 할로, 시아노 또는 1 내지 5개의 할로로 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다.

특정 실시양태에서, R¹은 할로, 시아노 또는 1 내지 3개의 할로로 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다.

특정 실시양태에서, R¹은 할로이다.

특정 실시양태에서, R¹은 브로모이다.

특정 실시양태에서, R¹은 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다.

특정 실시양태에서, R¹은 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다.

특정 실시양태에서, R¹은 1 내지 5개의 할로로 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다.

특정 실시양태에서, R¹은 1 내지 3개의 할로로 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다.

특정 실시양태에서, R¹은 C_1-6 할로알킬이다.

특정 실시양태에서, R¹은 -CF₃이다.

특정 실시양태에서, R¹⁴는 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다.

특정 실시양태에서, R¹⁴는 C_1-6 알킬이다.

특정 실시양태에서, R¹⁴는 메틸 또는 에틸이다.

특정 실시양태에서, R¹⁴는 임의로 치환된 시클로알킬이다.

특정 실시양태에서, R¹⁴는 시클로알킬이다.

특정 실시양태에서, R¹⁴는 시클로프로필이다.

특정 실시양태에서, R¹⁴는 메틸시클로프로필이다.

특정 실시양태에서, R¹⁷은 수소이다.

특정 실시양태에서, R¹⁷은 할로이다.

특정 실시양태에서, R¹⁷은 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다.

특정 실시양태에서, R¹⁷은 C_1-6 알킬이다.

특정 실시양태에서, R¹⁷은 메틸이다.

특정 실시양태에서, 표 1에 제시된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물이 제공된다.

표 1

특정 실시양태에서, 화합물은 표 1의 화합물로부터 선택될 수 있다. 또한, 본 개시내용의 화합물의 제약상 허용되는 염, 중수소화 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물이 본 개시내용에 포함된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용하기 위한 표 1의 화합물이 제공된다.

고려되는 구체적 입체이성질체는 하기 표 2의 화합물을 포함한다.

표 2

특정 실시양태에서, 화합물은 표 2의 화합물로부터 선택될 수 있다. 또한, 그의 제약상 허용되는 염, 중수소화 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물이 본 개시내용에 포함된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용하기 위한 표 2의 화합물이 제공된다.

3. 치료 방법 및 용도

"치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함한 유익한 또는 목적하는 결과를 수득하기 위한 접근법이다. 유익한 또는 목적하는 임상 결과는 하기 중 1종 이상을 포함할 수 있다: a) 질환 또는 상태를 억제하는 것 (예를 들어, 질환 또는 상태로부터 유발된 1종 이상의 증상을 감소시키는 것 및/또는 질환 또는 상태의 정도를 감소시키는 것); b) 질환 또는 상태와 연관된 1종 이상의 임상 증상의 발생을 둔화 또는 정지시키는 것 (예를 들어, 질환 또는 상태를 안정화시키는 것, 질환 또는 상태의 악화 또는 진행을 방지 또는 지연시키는 것 및/또는 질환 또는 상태의 확산 (예를 들어, 전이)을 방지 또는 지연시키는 것); 및/또는 c) 질환을 경감시키는 것, 즉 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것 (예를 들어, 질환 상태를 호전시키는 것, 질환 또는 상태의 부분 또는 전체 완화를 제공하는 것, 또 다른 의약의 효과를 증진시키는 것, 질환의 진행을 지연시키는 것, 삶의 질을 증가시키는 것 및/또는 생존을 연장시키는 것).

"예방" 또는 "예방하는"은 질환 또는 상태의 임상 증상이 발생하지 않도록 하는 질환 또는 상태의 임의의 치료를 의미한다. 화합물은, 특정 실시양태에서, 질환 또는 상태의 위험이 있거나 가족력을 갖는 대상체 (인간 포함)에게 투여될 수 있다.

"대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었거나 대상이 될 동물, 예컨대 포유동물 (인간 포함)을 지칭한다. 본원에 기재된 방법은 인간 요법 및/또는 수의학적 용도에 유용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다.

본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물의 용어 "치료 유효량" 또는 "유효량"은 대상체에게 투여되는 경우에 치료 효과를 발휘하여 치료 이익, 예컨대 증상의 호전 또는 질환 진행의 둔화를 제공하기에 충분한 양을 의미한다. 예를 들어, 치료 유효량은 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. 치료 유효량은 대상체 및 치료될 질환 또는 상태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 또는 상태의 중증도 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있으며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

본원에 기재된 방법은 생체내 또는 생체외 세포 집단에 적용될 수 있다. "생체내"는 동물 또는 인간 내에서와 같이 살아있는 개체 내를 의미한다. 이와 관련하여, 본원에 기재된 방법은 개체에서 치료적으로 사용될 수 있다. "생체외"는 살아있는 개체의 외부를 의미한다. 생체외 세포 집단의 예는 시험관내 세포 배양물 및 개체로부터 수득된 유체 또는 조직 샘플을 비롯한 생물학적 샘플을 포함한다. 이러한 샘플은 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다. 예시적인 생물학적 유체 샘플은 혈액, 뇌척수액, 소변 및 타액을 포함한다. 이와 관련하여, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 치료적 및 실험적 목적을 포함한 다양한 목적을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 주어진 적응증, 세포 유형, 개체 및 다른 파라미터에 대한 본 개시내용의 화합물의 투여의 최적 스케줄 및/또는 용량을 결정하기 위해 생체외 사용될 수 있다. 이러한 사용으로부터 모인 정보는 실험적 목적을 위해 또는 클리닉에서 생체내 치료를 위한 프로토콜을 설정하기 위해 사용될 수 있다. 본원에 기재된 화합물 및 조성물이 적합화될 수 있는 다른 생체외 용도는 하기 기재되어 있거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명해질 것이다. 선택된 화합물은 인간 또는 비-인간 대상체에서 안전성 또는 내성 투여량을 조사하기 위해 추가로 특징화될 수 있다. 이러한 특성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 통상적으로 공지된 방법을 사용하여 조사될 수 있다.

LRRK2는 경도 인지 장애에서 알츠하이머병으로의 이행; L-도파 유발 이상운동증 (문헌 [Hurley et al., Eur. J, Neurosci., Vol. 26, 2007, 171-177]); 신경전구 세포 증식 및 이동과 연관된 CNS 장애 (LRRK2의 조절은 허혈성 손상 후 신경계 결과를 개선시키는데 및 뉴런 손상, 예컨대 허혈성 졸중, 외상성 뇌 손상 또는 척수 손상 후 CNS 기능의 회복을 자극시키는데 유용성을 가질 수 있음) (문헌 [Milosevic et al., Neurodegen., Vol. 4, 2009, 25]; [Zhang et al., J. Neurosci. Res. Vol. 88, 2010, 3275-3281] 참조); 파킨슨병, 알츠하이머병, 다발성 경화증 및 HIV-유발 치매 (문헌 [Milosevic et al., Mol. Neurodegen., Vol. 4, 2009, 25] 참조); 신장암, 유방암, 전립선암 (예를 들어 고형 종양), 혈액암 및 폐암, 및 급성 골수 백혈병 (AML); 림프종 및 백혈병 (문헌 [Ray et al., J. Immunolo., Vol. 230, 2011, 109] 참조); 다발성 골수종 (문헌 [Chapman et al., Nature, Vol. 471, 2011, 467-472]); 유두상 신장 및 갑상선 암종; 다발성 골수종 (문헌 [Chapman et al., Nature, Vol. 471, 2011, 467-472]); 면역계 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스 자가면역 용혈성 빈혈, 순수 적혈구 무형성증, 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP), 에반스 증후군, 혈관염, 수포성 피부 장애, 제1형 당뇨병, 쇼그렌 증후군, 데빅병 및 염증성 근병증 (문헌 [Nakamura et al., DNA Res. Vol. 13(4), 2006, 169-183; Engel et al., Pharmacol. Rev. Vol. 63, 2011, 127-156; Homam et al., J. Clin. Neuromuscular Disease, Vol. 12, 2010, 91-102] 참조); 강직성 척추염 및 나병 감염 (문헌 [Danoy et al., PLoS Genetics, Vol. 6(12), 2010, e1001195, 1-5; Zhang et al., N. Eng. J. Med. Vol. 361, 2009, 2609-2618] 참조); 알파-시뉴클레인병증, 타우병증 (문헌 [Li et al., 2010 Neurodegen. Dis. Vol. 7, 2010, 265-271] 참조); 고셔병 (문헌 [Westbroek et al., Trends. Mol. Med. Vol. 17, 2011, 485-493] 참조); 타우의 과인산화를 특징으로 하는 타우병증 질환, 예컨대 은친화성 입자 질환, 픽병, 피질기저 변성, 진행성 핵상 마비 및 염색체 17과 연관된 유전성 전두측두엽 치매 및 파킨슨증 (문헌 [Goedert, M and Jakes, R, Biochemica et Biophysica Acta, Vol. 1739, 2005, 240-250] 참조); 감소된 도파민 수준을 특징으로 하는 질환, 예컨대 약물 중독과 연관된 금단 증상/재발 (문헌 [Rothman et al., Prog. Brain Res., Vol. 172, 2008, 385] 참조); 소교세포 염증유발 반응 (문헌 [Moehle et al., J. Neuroscience Vol. 32, 2012, 1602-1611] 참조); 크론병 발병기전 (문헌 [Barrett et al., Nature Genetics, Vol. 40, 2008, 955-962] 참조); 및 근위축성 측삭 경화증 (ALS)과 연관되었다.

증가된 LRRK2 활성은 또한 ALS의 특징일 수 있다. 유의하게 상승된 수준의 LRRK2 mRNA가 C형 니만-픽병 (NPC) 환자의 섬유모세포에서 관찰되었으며, 이는 비정상적 LRRK2 기능이 리소솜 장애에서 소정 역할을 할 수 있다는 것을 나타낸다.

또 다른 측면에서, 본 개시내용은 적어도 부분적으로 LRRK2에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 포유동물에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물, 표 1 또는 표 2의 화합물 등), 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물 또는 본 개시내용의 치료 제제를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물에서 LRRK2와 연관된 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.

특정 실시양태에서, 적어도 부분적으로 LRRK2에 의해 매개되는 질환 또는 상태는 신경변성 질환, 예를 들어 중추 신경계 (CNS) 장애, 예컨대 파킨슨병 (PD), 알츠하이머병 (AD), 치매 (루이 소체 치매 및 혈관성 치매 포함), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 연령 관련 기억 기능장애, 경도 인지 장애 (예를 들어, 경도 인지 장애에서 알츠하이머병으로의 이행 포함), 은친화성 입자 질환, 리소솜 장애 (예를 들어, C형 니만-픽병, 고셔병), 피질기저 변성, 진행성 핵상 마비, 염색체 17과 연관된 유전성 전두측두엽 치매 및 파킨슨증 (FTDP-17), 약물 중독과 연관된 금단 증상/재발, L-도파 유발 이상운동증, 헌팅톤병 (HD) 및 HIV-연관 치매 (HAD)이다. 특정 실시양태에서, 장애는 뇌, 심장, 신장 및 간을 포함하나 이에 제한되지는 않는 기관의 허혈성 질환이다.

치료 메카니즘에 얽매이지는 않지만, 일부 실시양태에서 LRRK2 억제제, 예컨대 혈액 뇌 장벽을 가로지르지 않는 것은 뇌 염증을 촉발하는 말초 염증을 억제함으로써 CNS 질환, 예컨대 파킨슨병을 치료할 수 있다. 말초 염증은, 예를 들어 장 염증을 포함할 수 있다 (Kishimoto, Y. et al., Neuromolecular Med. 2019, 21(3): 239-249).

일부 다른 실시양태에서, 적어도 부분적으로 LRRK2에 의해 매개되는 질환 또는 상태는 암이다. 특정의 구체적 실시양태에서, 암은 갑상선암, 신암 (유두상 신암 포함), 유방암, 폐암, 혈액암 및 전립선암 (예를 들어, 고형 종양), 백혈병 (급성 골수 백혈병 (AML) 포함) 또는 림프종이다. 특정 실시양태에서, 암은 신장암, 유방암, 전립선암, 혈액암, 유두상암, 폐암, 급성 골수 백혈병 또는 다발성 골수종이다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물은 염증성 장애의 치료에 사용된다. 특정 실시양태에서, 장애는 장의 염증성 질환, 예컨대 크론병 또는 궤양성 결장염 (둘 다 일반적으로 염증성 장 질환인 것으로 함께 알려져 있음)이다. 특정 실시양태에서, 염증성 질환은 나병, 근위축성 측삭 경화증, 류마티스 관절염 또는 강직성 척추염이다. 특정 실시양태에서, 염증성 질환은 나병, 크론병, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 근위축성 측삭 경화증, 류마티스 관절염 또는 강직성 척추염이다. 특정 실시양태에서, 염증성 질환은 나병이다. 특정 실시양태에서, 염증성 질환은 크론병이다. 특정 실시양태에서, 염증성 질환은 염증성 장 질환이다. 특정 실시양태에서, 염증성 질환은 궤양성 결장염이다. 특정 실시양태에서, 염증성 질환은 근위축성 측삭 경화증이다. 특정 실시양태에서, 염증성 질환은 류마티스 관절염이다. 특정 실시양태에서, 염증성 질환은 강직성 척추염이다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물은 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 자가면역 용혈성 빈혈, 순수 적혈구 무형성증, 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP), 에반스 증후군, 혈관염, 수포성 피부 장애, 제1형 당뇨병, 쇼그렌 증후군, 데빅병 및 염증성 근병증의 치료 방법에 사용된다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물 또는 본원에 개시된 바와 같은 조성물은 결핵의 치료 방법에 사용된다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 리소솜 축적 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 리소솜 축적 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 장애는 A형 니만-픽병, B형 니만-픽병 및 C형 니만-픽병, 제I형 고셔병, 제II형 고셔병, 제III형 고셔병, 후를러 (MPS I), 헌터 (MPS II), 산필리포 A, 산필리포 B, 산필리포 C, 산필리포 D, 슬리 (MPS VII), 폼페병, 점액지질증 IV, 다중 술파타제 결핍, GM1 강글리오시드증, GM2 강글리오시드증 AB 변이형, GM2 강글리오시드증 (테이-삭스), GM2 강글리오시드증 (샌드호프), α-만노시드축적증, β-만노시드축적증, α-푸코시드축적증, 시알산증, I-세포 질환 (MLII), 슈도-후를러 다발이영양증 (ML III), 파버, 아스파르틸글리코사민뇨, 크라베, 시스틴축적증, 살라병, 월만, 쉰들러-칸자키, 갈락토시알산증, 농축이골증, 배튼 (CLN1-10), 다논, 체디악-히가시, 그리셀리, 파브리, 헤르만스키-푸들리악, 마로토-라미 (MPS VI), 히알루로니다제 결핍 (MPS IX), 콜레스테롤 에스테르 축적 질환, 모르키오 A 또는 모르키오 B이다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 자가포식-관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 자가포식-관련 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 장애는 크론병, 파킨슨병, 궤양성 결장염, ALS, 전신 홍반성 루푸스, 소아기 운동실조, 전신 경화증, 유전성 경직성 하반신부전마비 유형 15, 소아기의 정적 뇌병증 동반 성인기의 신경변성 (SENDA), 또는 Vici 증후군이다.

다른 실시양태는 인지 기억의 증진을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물, 또는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 인지 기억을 증진시키는 방법을 포함한다.

특정 실시양태에서, 포유동물에게 치료 유효량의 화합물 7 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체 또는 전구약물 또는 그를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물에서 LRRK2와 연관된 장애를 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다.

특정 실시양태에서, 포유동물에게 치료 유효량의 화합물 7 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체 또는 전구약물 또는 그를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물에서 크론병을 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다.

특정 실시양태에서, 포유동물에게 치료 유효량의 화합물 7 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체 또는 전구약물 또는 그를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물에서 염증성 장 질환을 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다.

특정 실시양태에서, 포유동물에게 치료 유효량의 화합물 7 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체 또는 전구약물 또는 그를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물에서 궤양성 결장염을 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다.

다른 실시양태는 요법에서의 본원에 개시된 화합물의 용도를 포함한다. 일부 실시양태는 신경변성 질환, 암 또는 염증성 질환의 치료에서의 그의 용도를 포함한다.

특정 실시양태에서, 알츠하이머병, L-도파 유발 이상운동증, 파킨슨병, 치매, ALS, 신장암, 유방암, 전립선암, 혈액암, 유두상암, 폐암, 급성 골수 백혈병, 다발성 골수종, 나병, 크론병, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 근위축성 측삭 경화증, 류마티스 관절염 또는 강직성 척추염의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물이 제공된다.

특정 실시양태에서, 신경변성 질환, 암 또는 염증성 질환을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물의 용도가 제공된다.

특정 실시양태에서, 알츠하이머병, L-도파 유발 이상운동증, 파킨슨병, 치매, 근위축성 측삭 경화증, 신장암, 유방암, 전립선암, 혈액암, 유두상암, 폐암, 급성 골수 백혈병, 다발성 골수종, 나병, 크론병, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 근위축성 측삭 경화증, 류마티스 관절염 또는 강직성 척추염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물의 용도가 제공된다.

본원에 사용된 용어 "외상"은 폭력, 사고, 골절 등에 의해 유발된 신체에 대한 임의의 물리적 손상을 지칭한다. 용어 "허혈"은 통상적으로 동맥 혈액 공급의 폐쇄 또는 조직에 저산소증을 유도하는 부적절한 혈류로 인한 낮은 산소 상태를 특징으로 하는 심혈관 장애를 지칭한다. 용어 "졸중"은 뇌에서의 혈병 또는 출혈에 의해 유발된, 가장 통상적으로는 혈병이 혈관을 차단하는 것처럼 뇌에서의 혈류의 중단에 의해 유발된 심혈관 장애를 지칭하고, 본 개시내용의 특정 실시양태에서 용어 졸중은 허혈성 졸중 또는 출혈성 졸중을 지칭한다. 용어 "심근경색"은 혈액 공급의 폐쇄로 인한 국부 괴사를 특징으로 하는 심혈관 장애를 지칭한다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 세포 사멸을 억제하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물에 관한 것이며, 여기서 화합물은 본원 (예를 들어, 표 1 또는 표 2)에 기재된 바와 같다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 세포 사멸의 억제제이다. 임의의 경우에, 본 개시내용의 화합물은 바람직하게는 약 50 마이크로몰 미만의 농도에서 또는 약 10 마이크로몰 미만의 농도에서 또는 1 마이크로몰 미만의 농도에서 세포 사멸을 억제하는데 그의 효과를 발휘한다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 7 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 LRRK2 키나제를 억제하기 위한 화합물 7 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 크론병을 치료하기 위한 화합물 7 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 파킨슨병을 치료하기 위한 화합물 7 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 LRRK2 키나제를 억제하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물에 관한 것이며, 여기서 화합물은 본원 (예를 들어, 표 1 또는 표 2)에 기재된 바와 같다. 특정 실시양태에서, LRRK2 키나제는 G2019S 또는 N2081D이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 약 5 마이크로몰 미만 또는 1 마이크로몰 미만의 IC₅₀ 농도에서 LRRK2 키나제, 예를 들어 G2019S를 억제한다. 특정 실시양태에서, 화합물은 약 3 나노몰 미만의 IC₅₀ 농도에서 LRRK2 키나제, 예를 들어 G2019S를 억제한다. 특정 실시양태에서, 화합물은 생물학적 실시예 4의 세포 검정에 따라 약 11, 5, 4, 3 또는 2 나노몰 미만의 IC₅₀ 농도에서 LRRK2 키나제를 억제한다.

4. 키트

본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물 및 적합한 포장을 포함하는 키트가 또한 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 키트는 사용에 대한 지침서를 추가로 포함한다. 한 측면에서, 키트는 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물 및 본원에 기재된 질환 또는 상태를 포함한 적응증의 치료에서의 화합물의 사용에 대한 라벨 및/또는 지침서를 포함한다.

본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물을 적합한 용기 내에 포함하는 제조 물품이 또한 본원에 제공된다. 용기는 바이알, 자, 앰플, 사전로딩된 시린지 또는 정맥주사용 백일 수 있다.

5. 제약 조성물 및 투여 방식

본원에 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물은 통상적으로 제약 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본원에 기재된 화합물 중 1종 이상 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물 및 담체, 아주반트 및 부형제로부터 선택된 1종 이상의 제약상 허용되는 비히클을 함유하는 제약 조성물이 또한 본원에 제공된다. 적합한 제약상 허용되는 비히클은, 예를 들어 불활성 고체 희석제 및 충전제, 희석제, 예컨대 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매, 투과 증진제, 가용화제 및 아주반트를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 제약 기술분야에 널리 공지된 방식으로 제조된다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 17th Ed. (1985); 및 Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.] 참조). 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 고체 경구 투여 형태이다.

제약 조성물은 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 제약 조성물은, 예를 들어 직장, 협측, 비강내 및 경피 경로를 포함한 다양한 방법에 의해 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 동맥내 주사에 의해, 정맥내로, 복강내로, 비경구로, 근육내로, 피하로, 경구로, 국소로 또는 흡입제로서 투여될 수 있다.

하나의 투여 방식은 비경구, 예를 들어 주사에 의한 것이다. 본원에 기재된 제약 조성물이 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 형태는, 예를 들어 참깨 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일 또는 땅콩 오일, 뿐만 아니라 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로스 또는 멸균 수용액을 갖는 수성 또는 오일 현탁액 또는 에멀젼, 및 유사한 제약 비히클을 포함한다.

경구 투여는 본원에 기재된 화합물의 투여를 위한 또 다른 경로일 수 있다. 투여는, 예를 들어 캡슐 또는 장용 코팅된 정제를 통해 이루어질 수 있다. 본원에 기재된 적어도 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물의 제조에서, 활성 성분은 통상적으로 부형제에 의해 희석되고/거나 캡슐, 사쉐, 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 이러한 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서의 역할을 하는 경우에, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질의 형태일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사쉐, 카쉐, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중), 예를 들어 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사가능한 용액 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다.

적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제제는 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산마그네슘 및 미네랄 오일; 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 보존제, 예컨대 메틸 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제를 추가적으로 포함할 수 있다.

본원에 기재된 적어도 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물을 포함하는 조성물은 관련 기술분야에 공지된 절차를 사용함으로써 대상체에 대한 투여 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 경구 투여를 위한 제어 방출 약물 전달 시스템은 중합체-코팅된 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제제를 함유하는 삼투 펌프 시스템 및 용해 시스템을 포함한다. 경피 패치는 제어된 양의 본원에 기재된 화합물의 연속 또는 불연속 주입을 제공하는데 사용될 수 있다. 경피 패치는 제약 작용제의 연속, 펄스형 또는 요구시 전달을 위해 구축될 수 있다.

고체 조성물, 예컨대 정제를 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 제약 부형제와 혼합하여 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성할 수 있다. 이들 예비제제 조성물을 균질한 것으로 언급하는 경우에, 활성 성분은 조성물이 동등하게 효과적인 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있도록 조성물 전반에 걸쳐 고르게 분산될 수 있다.

본원에 기재된 화합물의 정제 또는 환제는 코팅되거나 또는 달리 배합되어 지속 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하거나 또는 위의 산 조건으로부터 보호할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자 위의 외피의 형태이다. 두 성분은 위에서의 붕해에 저항하고 내부 성분이 십이지장 내로 무손상 통과하거나 방출이 지연되도록 하는 역할을 하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용 층 또는 코팅에 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체 산 및 중합체 산과 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.

흡입 또는 취입을 위한 조성물은 제약상 허용되는 수성 또는 유기 용매 또는 그의 혼합물 중의 용액 및 현탁액 및 분말을 포함할 수 있다. 액체 또는 고체 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 적합한 제약상 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 조성물은 국부 또는 전신 효과를 위해 구강 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 특정 실시양태에서, 제약상 허용되는 용매 중의 조성물은 불활성 기체의 사용에 의해 네뷸라이징될 수 있다. 네뷸라이징된 용액은 네뷸라이징 장치로부터 직접 흡입될 수 있거나 또는 네뷸라이징 장치는 페이스마스크 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 제제를 적절한 방식으로 전달하는 장치로부터, 바람직하게는 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.

6. 투여

임의의 특정한 대상체에 대한 본 출원의 화합물의 구체적 용량 수준은 사용되는 구체적 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도, 약물 조합 및 요법을 받고 있는 대상체에서의 특정한 질환의 중증도를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 투여량은 대상체의 체중 킬로그램당 본원에 기재된 화합물의 밀리그램 수 (mg/kg)로서 표현될 수 있다. 약 0.1 내지 150 mg/kg의 투여량이 적절할 수 있다. 특정 실시양태에서, 약 0.1 내지 100 mg/kg이 적절할 수 있다. 특정 실시양태에서, 0.5 내지 60 mg/kg의 투여량이 적절할 수 있다. 특정 실시양태에서, 약 0.0001 내지 약 100 mg/kg 체중/일, 약 0.001 내지 약 50 mg 화합물/kg 체중 또는 약 0.01 내지 약 10 mg 화합물/kg 체중의 투여량이 적절할 수 있다. 대상체의 체중에 따른 정규화는 크기가 매우 다른 대상체들 사이의 투여량을 조정하는 경우에 특히 유용하며, 예컨대 소아 및 성인 인간 둘 다에서 약물을 사용하는 경우에 또는 비-인간 대상체, 예컨대 개에서의 유효 투여량을 인간 대상체에 적합한 투여량으로 전환시키는 경우에 이루어진다.

1일 투여량은 또한 용량당 또는 일당 투여되는 본원에 기재된 화합물의 총량으로서 기재될 수 있다. 본원 (예를 들어, 표 1 또는 표 2)에 기재된 바와 같은 화합물의 1일 투여량은 약 1 mg 내지 4,000 mg, 약 2,000 내지 4,000 mg/일, 약 1 내지 2,000 mg/일, 약 1 내지 1,000 mg/일, 약 10 내지 500 mg/일, 약 20 내지 500 mg/일, 약 50 내지 300 mg/일, 약 75 내지 200 mg/일 또는 약 15 내지 150 mg/일일 수 있다.

경구로 투여되는 경우에, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 1 mg 내지 1,000 mg, 약 1,000-2,000 mg/일, 약 10-500 mg/일, 약 50-300 mg/일, 약 75-200 mg/일 또는 약 100-150 mg/일일 수 있다.

본 출원의 화합물 또는 그의 조성물은 상기 기재된 임의의 적합한 방식을 사용하여 1일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 초과로 투여될 수 있다.

특정한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 약 1 내지 800 mg의 초기 1일 용량의 본원에 기재된 화합물을 투여하고, 임상 효능이 달성될 때까지 용량을 증분으로 증가시키는 것을 포함한다. 약 5, 10, 25, 50 또는 100 mg의 증분을 사용하여 용량을 증가시킬 수 있다. 투여량은 매일, 격일로, 1주에 2회 또는 1주에 1회 증가될 수 있다.

7. 조합 요법

본 개시내용의 또 다른 측면에서, 화합물은 아폽토시스 억제제; PARP 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 억제제; Src 억제제; 심혈관 장애의 치료를 위한 작용제; 고혈압, 고콜레스테롤혈증 및 제II형 당뇨병; 항염증제, 항혈전제; 섬유소용해제; 항혈소판제, 지질 감소제, 직접 트롬빈 억제제; 당단백질 IIb/IIIa 수용체 억제제; 칼슘 채널 차단제; 베타-아드레날린성 수용체 차단제; 시클로옥시게나제 (예를 들어, COX-1 및 COX-2) 억제제; 안지오텐신 시스템 억제제 (예를 들어, 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제); 레닌 억제제; 및/또는 세포 부착 분자에 결합하여 이러한 분자에 부착하는 백혈구의 능력을 억제하는 작용제 (예를 들어, 폴리펩티드, 폴리클로날 및 모노클로날 항체)인 화합물을 포함한 (그러나 이에 제한되지는 않음) 다른 작용제와 조합되어 투여될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물은 신경변성 질환의 치료를 위한 활성을 갖는 추가의 작용제와 조합되어 투여될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 화합물은 파킨슨병의 치료에 유용한 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여된다. 특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 L-도파 (예를 들어, 시네메트(Sinemet)®), 도파민성 효능제 (예를 들어, 로피니롤 또는 프라미펙솔), 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 (COMT) 억제제 (예를 들어, 엔타카폰), L-모노아민 옥시다제 (MAO) 억제제 (예를 들어, 셀레길린 또는 라사길린) 또는 도파민 방출을 증가시키는 작용제 (예를 들어, 조니사미드)이다.

일부 실시양태에서, 화합물은 크론병의 치료에 유용한 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여된다. 특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 코르티코스테로이드 (예를 들어 프레드니손 및 부데소니드), 5-아미노살리실레이트 (예를 들어 술파살라진, 술파 및 메살라민), 면역계 억제제 (예를 들어 아자티오프린, 메르캅토퓨린, 인플릭시맙, 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골, 메토트렉세이트, 나탈리주맙, 베돌리주맙 및 우스테키누맙) 및 항생제 (예를 들어 시프로플록사신 및 메트로니다졸)이다.

본 개시내용은 또한 세포 괴사를 억제하는 2종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물의 조합 (예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은 화합물 및 괴사를 억제하기 위한 추가의 작용제)을 제공한다. 본 개시내용은 또한 1종 이상의 추가의 작용제 또는 화합물 (예를 들어, 질환, 상태 또는 감염을 치료하기 위한 다른 치료 화합물)과 조합된 세포 괴사를 억제하는 1종 이상의 화합물의 조합을 제공한다.

8. 화합물의 합성

화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 중수소화 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물은 본원에 개시된 방법 및 그의 상용 변형을 사용하여 제조될 수 있으며, 이는 본원의 개시내용을 고려하여 분명할 것이다. 본원에 기재된 전형적인 화합물의 합성은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 달성될 수 있다. 입수가능한 경우에, 시약은 상업적으로, 예를 들어 시그마 알드리치(Sigma Aldrich) 또는 다른 화학 공급업체로부터 구입할 수 있다.

본 개시내용의 화합물은, 예를 들어 하기 일반적 방법 및 절차를 사용하여 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우에, 달리 언급되지 않는 한 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.

추가적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명할 바와 같이, 특정 관능기가 바람직하지 않은 반응을 겪는 것을 방지하기 위해 보호기가 필요할 수 있다. 다양한 관능기에 적합한 보호기뿐만 아니라 특정한 관능기를 보호 및 탈보호하기 위한 적합한 조건이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 수많은 보호기가 문헌 [Wuts, P. G. M., Greene, T. W., & Greene, T. W. (2006). Greene's protective groups in organic synthesis. Hoboken, N.J., Wiley-Interscience] 및 그 안에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.

추가로, 본 개시내용의 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 원하는 경우에, 이러한 화합물은 순수한 입체이성질체로서, 즉 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 또는 입체이성질체-풍부한 혼합물로서 제조 또는 단리될 수 있다. 모든 이러한 입체이성질체 (및 풍부한 혼합물)는 달리 나타내지 않는 한 본 개시내용의 범주 내에 포함된다. 순수한 입체이성질체 (또는 풍부한 혼합물)는, 예를 들어 관련 기술분야에 널리 공지된 광학 활성 출발 물질 또는 입체선택적 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 이러한 화합물의 라세미 혼합물은, 예를 들어 키랄 칼럼 크로마토그래피, 키랄 분해제 등을 사용하여 분리될 수 있다.

하기 반응을 위한 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나 또는 공지된 절차 또는 그의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 많은 출발 물질은 상업적 공급업체, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.) (미국 위스콘신주 밀워키), 바켐(Bachem) (미국 캘리포니아주 토런스), 엠카-켐스(Emka-Chemce) 또는 시그마(Sigma) (미국 미주리주 세인트 루이스)로부터 입수가능하다. 다른 것은 표준 참조 교재, 예컨대 문헌 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989) organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001), 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]에 기재된 절차 또는 그의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다.

용어 "용매", "불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 이와 관련하여 기재된 반응의 조건 하에 불활성인 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 ("THF"), 디메틸포름아미드 ("DMF"), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 (또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올, 피리딘 등 포함)를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 개시내용의 반응에 사용된 용매는 불활성 유기 용매이고, 반응은 불활성 기체, 바람직하게는 질소 하에 수행된다.

용어 "q.s."는 언급된 기능을 달성하기에, 예를 들어 용액을 목적하는 부피 (즉, 100%)로 만들기에 충분한 양을 첨가하는 것을 의미한다.

또한, 각각의 상기 반응식에서, 임의의 치환기의 첨가는 다수의 이성질체 생성물 (거울상이성질체 또는 1종 이상의 부분입체이성질체를 포함하나 이에 제한되지는 않음)의 생성을 유발할 수 있으며, 이들 중 임의의 것 또는 모두는 통상적인 기술을 사용하여 단리 및 정제될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 거울상이성질체적으로 순수한 또는 풍부한 화합물이 요구되는 경우에, 키랄 크로마토그래피 및/또는 거울상이성질체적으로 순수한 또는 풍부한 출발 물질이 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 바와 같이 또는 실시예에 기재된 바와 같이 사용될 수 있다.

일반적 합성

하기 일반적 반응식 I은 본원에 개시된 화합물을 제조하는 일반적 방법을 예시한다.

반응식 I

일반 반응식 I을 참조하면, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-1의 치환된 피리미딘을 화학식 I-2의 아민과 커플링시킴으로써 제조될 수 있으며, 여기서 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 n은 본원에 제공된 임의의 화학식에서와 같이 또는 본원 (예를 들어, 표 1 또는 표 2)에 예시된 구체적 화합물에 의해서와 같이 정의되고, X는 이탈기이다. 특정 실시양태에서, X는 할로이다. 화학식 I-1 또는 I-2의 적절한 화합물은 하기와 같이 기재된 보다 구체적인 방법에 따라 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 산의 존재 하에 화학식 I-1의 화합물과 화학식 I-2의 화합물의 커플링은 화학식 I의 화합물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 산은 톨루엔 술폰산 또는 트리플루오르아세트산이다. 특정 실시양태에서, 염기의 존재 하에 화학식 I-1의 화합물과 화학식 I-2의 화합물의 커플링은 화학식 I의 화합물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 염기는 트리에틸아민이다.

특정 실시양태에서, 화학식 I-1의 화합물을 화학식 I-2의 화합물과 화학식 I의 화합물을 제공하는 조건 하에 커플링시는 단계를 포함하며, 여기서 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 n은 본원에 제공된 임의의 화학식에서와 같이 또는 본원 (예를 들어, 표 1 또는 표 2)에 예시된 구체적 화합물에 의해서와 같이 정의되고, X는 이탈기인, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, X는 할로이다.

상업적으로 입수가능하지 않은 경우에, 화학식 I-2의 아민은 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 화학식 I-2의 아민은 상응하는 니트로 치환된 화합물을 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 I-2의 아민은 전형적으로 화학식 I-1의 치환된 피리미딘과의 커플링 전에 관능화된다. 화학식 I의 특정 입체이성질체가 요구되는 경우에, 상응하는 아민의 단일 입체이성질체가 화학식 I-1의 치환된 피리미딘과의 커플링 전에 제조될 수 있고/거나 생성된 입체이성질체의 혼합물이 공지된 방법 (예를 들어, 키랄 크로마토그래피)을 사용하여 분해될 수 있다.

화학식 I-2의 예시적인 아민은 반응식 II에 제시된 바와 같이 적절하게 관능화된 출발 물질을 사용하여 1,3-쌍극자 고리화첨가 반응을 통해 제조될 수 있다.

반응식 II

상기 반응식 II에 제시된 바와 같이, 치환기는 적절하게 치환된 출발 물질을 사용함으로써 시클로프로필 고리의 형성 동안 설치될 수 있으며, 여기서 R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R¹⁷은 본원에 정의된 바와 같고, R¹⁰¹은 알킬이다. 특정 실시양태에서, R¹⁰¹은 메틸이다. 화학식 II-1의 적절하게 치환된 피라졸은 촉매의 존재 하에 화학식 II-2의 적절하게 치환된 디아조 화합물과 커플링되어 화학식 II-3의 시클로프로필 중간체를 제공할 수 있다. 추가의 관능화/관능기 상호전환이 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 수행되어 반응식 I의 방법에 사용하기 위한 화학식 II-4의 아민을 제공할 수 있다.

실시예

하기 실시예는 본 개시내용의 구체적 실시양태를 입증하기 위해 포함된다. 하기 실시예에 개시된 기술은 본 개시내용의 실시에서 잘 기능하는 기술을 나타내고, 따라서 그의 실시를 위한 구체적 방식을 구성하는 것으로 간주될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지될 것이다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 본 개시내용에 비추어, 개시된 구체적 실시양태에서 많은 변화가 이루어질 수 있고, 여전히 본 개시내용의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 비슷하거나 유사한 결과를 얻을 수 있다는 것을 인지할 것이다.

일반적 실험 방법:

질소 분위기 하에 오븐-건조된 또는 화염-건조된 유리제품에서 모든 비-수성 반응을 수행하였다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 화학물질을 상업적 판매업체로부터 구입하여 그대로 사용하였다. 반응물을 자기 교반하고, 250 μm 사전-코팅된 실리카 겔 플레이트를 사용한 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 모니터링하고, UV로 또는 아이오딘 챔버에서 가시화하였다. 실리카 겔 (100-200 메쉬)을 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 수행하였다. ¹H NMR의 경우 화학적 이동은 클로로포름 (δ7.26), 메탄올 (δ3.31) 또는 DMSO (δ2.50) 대비 보고된다. HPLC 분석은 포토다이오드 어레이 검출기 및 루나-C18(2) 2.0x50mm, 5μm 칼럼이 장착된 시마즈 20AB HPLC 시스템 상에서 1.2 mL/분의 유량으로 구배 용매 이동상 A (MPA, H₂O+0.037% (v/v) TFA): 이동상 B (MPB, ACN+0.018% (v/v) TFA) (0.01분, 10% MPB; 4분, 80% MPB; 4.9분, 80% MPB; 4.92분, 10% MPB; 5.5분, 10% MPB)를 사용하여 수행하였다. LCMS를 220 및 254 nm 하에 검출하거나 또는 증발 광 산란 (ELSD) 검출뿐만 아니라 양성 전기분무 이온화 (MS)를 사용하였다. 산성 또는 중성 조건에 의해 반-정제용 HPLC를 수행하였다. 산성: 루나 C18 100x30 mm, 5 μm; MPA: HCl/H₂O=0.04% 또는 포름산/H₂O=0.2% (v/v); MPB: ACN. 중성: 워터스 엑스브리지 150x25, 5μm; MPA: H₂O 중 10 mM NH₄HCO₃; MPB: ACN. 두 조건에 대한 구배: 20 mL/분의 유량으로 12분 내에 10%의 MPB에서 80%의 MPB, 이어서 2분에 걸쳐 100% MPB, 2분에 걸쳐 10% MPB, UV 검출기. SFC 분석은 UV/Vis 검출기 및 일련의 키랄 칼럼, 예컨대 AD-3, AS-H, OJ-3, OD-3, AY-3 및 IC-3, 4.6x100mm, 3um 칼럼이 구비된 타르 분석용 SFC 시스템 상에서 4 mL/분의 유량으로 구배 용매 이동상 A (MPA, CO₂): 이동상 B (MPB, MeOH+0.05% (v/v) IPAm) (0.01분, 10% MPB; 3분, 40% MPB; 3.5분, 40% MPB; 3.56-5분, 10% MPB)를 사용하여 수행하였다. 정제용 SFC는 UV/Vis 검출기 및 일련의 키랄 정제용 칼럼, 예컨대 AD-H, AS-H, OJ-H, OD-H, AY-H 및 IC-H, 30x250 mm, 5 μm 칼럼이 구비된 타르 80 정제용 SFC 시스템 상에서 65 mL/분의 유량으로 구배 용매 이동상 A (MPA, CO₂): 이동상 B (MPB, MeOH+0.1% (v/v) NH₃H₂O) (0.01분, 10% MPB; 5분, 40% MPB; 6분, 40% MPB; 6.1-10분, 10% MPB)를 사용하여 수행하였다.

화합물 제조

출발 물질의 제조가 기재되지 않은 경우에, 이들은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나 또는 표준 절차를 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 수득가능하다. 문헌에 공지되어 있거나 또는 표준 절차를 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 수득가능하다. 화합물을 상기 실시예 또는 중간체와 유사하게 제조하였다고 언급되는 경우에, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 반응 시간, 시약의 당량수 및 온도가 각각의 구체적 반응을 위해 변형될 수 있고, 상이한 후처리 또는 정제 기술을 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 반응이 마이크로웨이브 방사선조사를 사용하여 수행되는 경우에, 사용된 마이크로웨이브는 바이오타지 이니시에이터이다. 공급되는 실제 전력은 일정한 온도를 유지하기 위해 반응 과정 동안 달라진다.

실시예 1

(1,2-시스)-1-메틸-2-(3-메틸-4-((4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복스아미드 (1)의 합성

(1,2-시스)-1-메틸-2-(3-메틸-4-((4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르보니트릴의 라세미 혼합물을 키랄 SFC (칼럼: IC (250 mm*30 mm, 10 μm); 이동상: [Neu-IPA]; B%: 20%-20%, 3분)에 의해 분리하였다. DMSO (2 mL) 및 포화 수성 K₂CO₃ (0.7 mL) 중 (1,2-시스)-1-메틸-2-(3-메틸-4-((4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르보니트릴의 제2 용리 이성질체 (41.3 mg, 0.11 mmol)의 용액에 N₂ 하에 25℃에서 UHP (119 mg, 1.27 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20℃에서 물 (20 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 150*25 5 μm; 이동상: [물 (10 mM NH₄HCO₃)-ACN]; B%: 20%-45%, 7분 하에 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. LC-MS, m/z = 410.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.24 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 3.64 (dd, J = 5.3, 7.9 Hz, 1H), 2.24-2.17 (m, 4H), 1.49 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.30 (dd, J = 5.9, 7.7 Hz, 1H), 0.86 (br s, 2H), 0.78 (br s, 2H).

실시예 2

(1,2-시스)-2-(3-시클로프로필-4-((4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복스아미드 (2)의 합성

(1,2-시스)-2-(3-시클로프로필-4-((4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르보니트릴의 라세미 혼합물을 키랄 SFC (기기: 타르 SFC80 정제용 SFC; 칼럼: 키랄팩 AD-H 250*30 mm i.d. 5μm; 이동상: A CO₂ 및 B EtOH (0.1%NH₃H₂O); 구배: B%=42%; 유량: 70 g/분; 파장: 220 nm; 칼럼 온도: 40℃; 시스템 배압: 100 bar)에 의해 분리하였다. DMSO (3 mL) 중 (1,2-시스)-2-(3-시클로프로필-4-((4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르보니트릴의 제1 용리 이성질체 (51 mg, 0.14 mmol)의 용액에 N₂ 하에 25℃에서 포화 수성 K₂CO₃ (0.9 mL) 및 UHP (160 mg, 1.70 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20℃에서 물 (20 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 150*25 5μm; 이동상: [물 (10 mM NH₄HCO₃)-ACN]; B%: 10%-40%, 7분 하에 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. LC-MS, m/z = 382.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.02 (s, 1H), 7.96 (br s, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.95 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.46 (dt, J = 5.9, 8.0 Hz, 1H), 0.93-0.74 (m, 4H).

실시예 3

(1,2-시스)-2-(4-((5-브로모-4-(에틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로프로판카르복스아미드 (3)의 합성

(1,2-시스)-2-(4-((5-브로모-4-(에틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로프로판카르보니트릴의 라세미 혼합물을 키랄 SCF (칼럼: IC (250mm*30mm, 10um); 이동상: [Neu-IPA]; B%: 33%-33%, 5분)에 의해 분리하였다. DMSO (3 mL) 중 (1,2-시스)-2-(4-((5-브로모-4-(에틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로프로판카르보니트릴의 제1 용리 이성질체 (60.70 mg, 0.16 mmol)의 용액에 N₂ 하에 25℃에서 포화 수성 K₂CO₃ (0.9 mL) 및 UHP (182 mg, 1.94 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 물 (10 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 5 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 150*25 5μm; 이동상: [물 (10 mM NH₄HCO₃)-ACN]; B%: 10%-40%, 7분 하에 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. LC-MS, m/z = 394.0, 396.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.83-7.78 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 5.3, 7.9 Hz, 1H), 3.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.29 (dd, J = 5.7, 7.9 Hz, 1H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

실시예 4

(1,2-시스)-1-메틸-2-(3-메틸-4-((4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복스아미드 (4)의 합성

(1,2-시스)-1-메틸-2-(3-메틸-4-((4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르보니트릴의 라세미 혼합물을 키랄 SFC (칼럼: IC (250 mm*30 mm, 10 μm); 이동상: [Neu-IPA]; B%: 20%-20%, 3분)에 의해 분리하였다. DMSO (1 mL) 및 포화 수성 K₂CO₃ (3 mL) 중 (1,2-시스)-1-메틸-2-(3-메틸-4-((4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르보니트릴의 제1 용리 이성질체 (20 mg, 0.05 mmol)의 용액에 N₂ 하에 25℃에서 UHP (58 mg, 0.61 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)에 부었다. 수성 상을 EtOAc (4 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (3 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (중성)에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스티메이트 C18 150*25 mm*5 μm; 이동상: [물 (10 mM NH₄HCO₃)-ACN]; B%: 25%-55%, 10분 하에 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. LC-MS: m/z: 409.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.27 (br s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 6.77 (br s, 1H), 5.76 (br s, 1H), 5.53 (br s, 1H), 5.20 (br s, 1H), 3.66 (dd, J = 5.2, 8.0 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.57-1.51 (m, 1H), 1.53 (s, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.31 (dd, J = 6.2, 7.9 Hz, 1H), 0.97-0.74 (m, 4H).

실시예 5

(1R,2S)- 및 (1S,2R)-2-(3-시클로프로필-4-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로프로판카르보니트릴 (5)의 합성

메틸 2,2-디브로모-1-메틸-시클로프로판카르복실레이트: H₂O (443.5 mL) 중 메틸 2-메틸프로프-2-에노에이트 (110.28 g, 1.10 mol), 벤질(트리에틸)암모늄 클로라이드 (30.01 g, 131.75 mmol) 및 NaOH (449.88 g, 11.25 mol)의 혼합물에, 브로모포름 (557.44 g, 2.21 mol)을 0℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 물 (500 mL)로 희석하고, MTBE (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 300 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 30:1에서 1:1)에 의해 정제하여 메틸 2,2-디브로모-1-메틸-시클로프로판카르복실레이트를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 3.80 (s, 3 H), 2.43 (d, J=7.94 Hz, 2 H), 1.59 (d, J=7.94 Hz, 3 H).

시스 및 트랜스-메틸 2-브로모-1-메틸-시클로프로판카르복실레이트: THF (500 mL) 중 메틸 2,2-디브로모-1-메틸-시클로프로판카르복실레이트 (114 g, 419.22 mmol)의 용액에, i-PrMgCl (230.57 mL, 2 M)을 N₂ 하에 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 포화 NH₄Cl (100 mL)에 의해 켄칭한 다음, 물 (200 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (500 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 시스 및 트랜스 메틸 2-브로모-1-메틸-시클로프로판카르복실레이트의 혼합물을 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 3.77 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 3.52 (dd, J=8.16, 5.29 Hz, 1 H), 2.96 (dd, J=7.72, 5.51 Hz, 1 H), 1.79 - 1.88 (m, 2 H), 1.40 (s, 3 H), 1.48 (s, 3 H), 1.23 - 1.27 (m, 1 H), 1.02 (t, J=5.62 Hz, 1 H).

시스 및 트랜스-2-브로모-1-메틸-시클로프로판카르복실산: MeOH (500 mL) 및 H₂O (50 mL) 중 메틸 2-브로모-1-메틸-시클로프로판카르복실레이트 (71 g, 367.80 mmol)의 용액에 NaOH (44.12 g, 1.10 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (500 mL)로 희석하였다. 수성 상을 MTBE (300 mL)로 추출하여 불순물을 제거한 다음, 수성 상을 수성 HCl (2M)에 의해 pH=3으로 조정하고, DCM (400 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (300 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 시스 및 트랜스 2-브로모-1-메틸-시클로프로판카르복실산의 혼합물을 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 3.58 (dd, J=8.53, 5.52 Hz, 1 H), 3.02 (dd, J=7.78, 5.77 Hz, 1 H), 1.92 (dd, J=8.03, 6.02 Hz, 1 H), 1.81 (t, J=6.02 Hz, 1 H), 1.41 (s, 3 H), 1.32 (dd, J=7.53, 6.53 Hz, 1 H), 1.21 (s, 3 H), 1.09 (t, J=5.77 Hz, 1 H).

시스 및 트랜스-2-브로모-N-tert-부틸-1-메틸-시클로프로판카르복스아미드: SOCl₂ (370 mL) 중 2-브로모-1-메틸-시클로프로판카르복실산 (60 g, 335.17 mmol)의 용액을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF (200 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 N₂ 하에 0℃에서 THF (500 mL) 중 TEA (74.22 g, 733.46 mmol) 및 2-메틸프로판-2-아민 (30.09 g, 411.42 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 25℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl (500 mL, 2M)에 의해 켄칭한 다음, 포화 NaHCO₃에 의해 pH=7로 조정하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (500 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (500 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 시스 및 트랜스-2-브로모-N-tert-부틸-1-메틸-시클로프로판카르복스아미드를 수득하였다. LCMS: RT 1.365분, m/z = 235.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 5.43 - 5.68 (m, 1 H), 3.47 (dd, J=8.03, 5.02 Hz, 1 H), 2.86 (dd, J=7.53, 4.52 Hz, 1 H), 1.83 (dd, J=8.03, 6.02 Hz, 1 H), 1.63 (dd, J=6.78, 4.77 Hz, 1 H), 1.47 (s, 3 H), 1.34 - 1.40 (m, 12 H), 1.11 - 1.16 (m, 1 H), 0.83 - 0.87 (m, 1 H).

N-tert-부틸-1-메틸-시클로프로프-2-엔-1-카르복스아미드: DMSO (15 mL) 중 2-브로모-N-tert-부틸-1-메틸-시클로프로판카르복스아미드 (5.5 g, 23.49 mmol)의 혼합물에 25℃에서 KOH (2.64 g, 46.98 mmol) 및 18-크라운-6 (621 mg, 2.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, DCM:i-PrOH (3 x 50 mL, v:v = 3:1)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 염수 (3 x 10mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 20:1에서 5:1)에 의해 정제하여 N-tert-부틸-1-메틸-시클로프로프-2-엔-1-카르복스아미드를 수득하였다. LCMS: RT 1.027분, m/z = 154.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 7.09 (s, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.29 (s, 9 H).

(1,2-시스)-N-(tert-부틸)-2-(3-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로프로판카르복스아미드: THF (30 mL) 중 3-시클로프로필-1H-피라졸 (2.82 g, 26.11 mmol)의 혼합물에 18-크라운-6 (690 mg, 2.61 mmol) 및 NaH (2.09 g, 52.21 mmol, 60% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. N-tert-부틸-1-메틸-시클로프로프-2-엔-1-카르복스아미드 (4 g, 26.11 mmol)를 반응 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, MTBE (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 10:1에서 1:1) 및 정제용 HPLC(TFA)에 의해 정제하여 (1,2-시스)-N-(tert-부틸)-2-(3-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로프로판카르복스아미드를 수득하였다. LCMS: RT 1.248분, m/z = 262.18 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 7.26 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.80 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.72 (br.s, 1H), 3.56 (dd, J=5.1, 7.9 Hz, 1H), 2.02 (dd, J=5.1, 6.4 Hz, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.13 (s, 9H), 0.90 (dd, J=2.2, 8.6 Hz, 2H), 0.75 - 0.60 (m, 3H).

(1,2-시스)-N-(tert-부틸)-2-(3-시클로프로필-4-니트로-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로프로판카르복스아미드: Ac₂O (30 mL) 중 Cu(NO₃)₂·3H₂O (18.03 g, 74.61 mmol)의 혼합물에 (1,2-시스)-N-tert-부틸-2-(3-시클로프로필피라졸-1-일)-1-메틸-시클로프로판카르복스아미드 (1.95 g, 7.46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (100 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (1,2-시스)-N-(tert-부틸)-2-(3-시클로프로필-4-니트로-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로프로판카르복스아미드를 수득하였다. 조 물질을 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LCMS: RT 1.245분, m/z = 307.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 8.08 (s, 1H), 5.60 (br s, 1H), 3.68 - 3.40 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 2.25 - 2.22 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.19 (s, 9H), 1.07 - 0.91 (m, 4H).

(1,2-시스)-2-(3-시클로프로필-4-니트로-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로프로판카르보니트릴: T3P (30 mL, EtOAc 중 50%) 중 (1,2-시스)-N-tert-부틸-2-(3-시클로프로필-4-니트로-피라졸-1-일)-1-메틸-시클로프로판카르복스아미드 (2.2 g, 7.18 mmol)를 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 20:1에서 5:1)에 의해 정제하여 (1,2-시스)-2-(3-시클로프로필-4-니트로-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로프로판카르보니트릴을 수득하였다. LCMS: RT 1.142분, m/z = 233.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 8.22 (s, 1H), 3.71 (dd, J=5.1, 7.7 Hz, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.22 (dd, J=5.2, 7.0 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.52 (s, 1H), 1.06-1.02 (m, 4H).

(1,2-시스)-2-(4-아미노-3-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로프로판카르보니트릴: EtOH (10 mL) 및 H₂O (1 mL) 중 (1,2-시스)-2-(3-시클로프로필-4-니트로-피라졸-1-일)-1-메틸-시클로프로판카르보니트릴 (1 g, 4.31 mmol)의 혼합물에 Fe (721 mg, 12.92 mmol) 및 NH₄Cl (691 mg, 12.92 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (1,2-시스)-2-(4-아미노-3-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로프로판카르보니트릴을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LCMS: RT 0.779분, m/z = 203.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 7.02 (s, 2H), 3.57 (dd, J=5.3, 7.5 Hz, 1H), 2.13 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.37 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 0.89 - 0.80 (m, 4H).

(1R,2S)- 및 (1S,2R)-2-(3-시클로프로필-4-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로프로판카르보니트릴: 1,4-디옥산 (40 mL) 중 (1,2-시스)-2-(4-아미노-3-시클로프로필-피라졸-1-일)-1-메틸-시클로프로판카르보니트릴 (650 mg, 3.21 mmol) 및 2-클로로-N-에틸-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민 (653 mg, 2.89 mmol)의 혼합물에 25℃에서 p-TsOH·H₂O (611 mg, 3.21 mmol)를 첨가하였다. 혼합물 용액을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (50 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO₃에 의해 pH=7로 조정한 다음, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 20:1에서 5:1)에 의해 정제하여 (1,2-시스)-2-(3-시클로프로필-4-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로프로판카르보니트릴을 라세미체로서 수득하였다. 생성물을 추가로 키랄 SFC (칼럼: AD (250 mm*30 mm, 5 μm); 이동상: [0.1% NH₃H₂O MEOH]; B%: 30%-30%, 5.5분)에 의해 분리하여 (1R,2S)- 및 (1S,2R)-2-(3-시클로프로필-4-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로프로판카르보니트릴을 수득하였다.

SFC에 의한 제1 용리 이성질체: SFC로부터 수득된 생성물에 MTBE (3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 용해될 때까지 60℃로 가열하였다. 용액을 여과하였다. n-헵탄 (20 mL)을 교반 여과물에 탁해질 때까지 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켰다. LCMS: RT 1.083분, m/z = 392.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 8.15 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.07 - 6.82 (m, 1H), 5.15 (br d, J=16.1 Hz, 1H), 3.68 (dd, J=5.2, 7.7 Hz, 1H), 3.59 (br s, 2H), 2.17 (br s, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.44 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 1.32 (br s, 3H), 0.96 - 0.90 (m, 2H), 0.90 - 0.84 (m, 2H).

SFC에 의한 제2 용리 이성질체: SFC로부터 수득된 생성물에 MTBE (3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 용해될 때까지 60℃로 가열하였다. 용액을 여과하였다. n-헵탄 (20 mL)을 교반 여과물에 탁해질 때까지 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켰다. LCMS: RT 1.084분, m/z = 392.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 8.15 (br s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.15 - 6.62 (m, 1H), 5.41 - 4.80 (m, 1H), 3.68 (dd, J=5.1, 7.7 Hz, 1H), 3.59 (br s, 2H), 2.17 (br s, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.44 (br t, J=7.1 Hz, 1H), 1.32 (br s, 3H), 0.97 - 0.90 (m, 2H), 0.90 - 0.83 (m, 2H).

(1,2-시스)-2-(3-시클로프로필-4-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로프로판카르복스아미드: DMSO (5 mL) 중 (1,2-시스)-2-(3-시클로프로필-4-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로프로판카르보니트릴의 SFC 제1 용리 거울상이성질체 (150 mg, 0.38 mmol)의 용액에 N₂ 하에 25℃에서 포화 수성 K₂CO₃ (0.3 mL) 및 UHP (432 mg, 4.59 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20℃에서 물 (20 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스티메이트 C18 150*40 mm*10 μm; 이동상: [물 (10 mM NHHCO₃)-ACN]; B%: 35%-65%, 7분 하에 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. LC-MS, m/z = 410.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.12 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.98 (br d, J = 18.1 Hz, 1H), 5.81 (br s, 1H), 5.35-5.02 (m, 2H), 3.63 (dd, J = 5.1, 7.9 Hz, 1H), 3.60-3.52 (m, 2H), 2.13 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.75-1.66 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.35-1.27 (m, 3H), 1.26 (s, 1H), 0.90 (dd, J = 1.8, 8.3 Hz, 2H), 0.85-0.73 (m, 2H).

실시예 6

(1,2-시스)-2-(4-((4-(시클로프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로프로판카르복스아미드 (6)의 합성

(1,2-시스)-2-(4-((4-(시클로프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로프로판카르보니트릴의 라세미 혼합물을 키랄 SCF (칼럼: AD (250 mm*30 mm, 5 μm); 이동상: [0.1%NH₃H₂O MEOH]; B%: 40%-40%, 5분)에 의해 분리하였다. DMSO (1 mL) 및 포화 수성 K₂CO₃ (3 mL) 중 (1,2-시스)-2-(4-((4-(시클로프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로프로판카르보니트릴의 제1 용리 이성질체 (19 mg, 0.05 mmol)의 용액에 N₂ 하에 25℃에서 UHP (57 mg, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 (10 mL)에 부었다. 수성 상을 EtOAc (4 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (3 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (중성)에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스티메이트 C18 150*25 mm*5 μm; 이동상: [물 (10 mM NH₄HCO₃)-ACN]; B%: 20%-50%, 10분 하에 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. LC-MS: m/z: 395.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.23 (br s, 1H), 8.12 (br s, 1H), 6.91 (br s, 1H), 5.72 (br s, 1H), 5.41 (br s, 1H), 5.13 (br s, 1H), 3.66 (dd, J = 5.2, 8.0 Hz, 1H), 2.92 (br s, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.17 (br s, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.31 (dd, J = 6.4, 8.0 Hz, 1H), 0.93 (br s, 2H), 0.67 (br s, 2H).

실시예 7 및 8

(1,2-시스)-2-(3-시클로프로필-4-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복스아미드 (7 및 8)의 합성

3-시클로프로필-4-니트로-1-비닐-피라졸: 1,2-디클로로에탄 (50 mL) 중 3-시클로프로필-4-니트로-1H-피라졸 (7 g, 45.71 mmol) 및 BETAC (1.04 g, 4.57 mmol)의 혼합물에 N₂ 하에 20℃에서 NaOH (9.14 g, 228.55 mmol) 및 물 (9 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 100:1에서 1:1)에 의해 정제하여 3-시클로프로필-4-니트로-1-비닐-피라졸을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 8.23 (s, 1 H), 6.87 (dd, J = 15.55, 8.71 Hz, 1 H), 5.70, (d, J = 15.66 Hz, 1 H), 5.06 (d, J = 8.60 Hz, 1 H), 2.53 - 2.68 (m, 1 H), 0.97 - 1.11 (m, 4 H).

(1,2-시스)-에틸-2-(3-시클로프로필-4-니트로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실레이트: DCM (114 mL) 중 3-시클로프로필-4-니트로-1-비닐-피라졸 (7.6 g, 42.42 mmol)의 용액에 N₂ 하에 25℃에서 3-[3-(2-카르복시-2-메틸-프로필)페닐]-2,2-디메틸-프로판산; 아세트산로듐(II) (0.32 g, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 이어서, DCM (61 mL) 중 에틸 2-디아조아세테이트 (29.04 g, 254.50 mmol)의 용액을 25℃에서 10시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 10:1에서 1:1)에 의해 정제하여 (1,2-시스)-에틸 2-(3-시클로프로필-4-니트로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실레이트를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ 8.24-8.08 (m, 1H), 4.10-3.95 (m, 2H), 3.90 (dt, J = 5.6, 7.5 Hz, 1H), 2.58 (tt, J = 5.2, 8.1 Hz, 1H), 2.31-2.15 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.64-1.58 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03-0.87 (m, 4H).

(1,2-시스)-2-(3-시클로프로필-4-니트로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실산: 1,4-디옥산 (9 mL) 중 (1,2-시스)-에틸 2-(3-시클로프로필-4-니트로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실레이트 (2.9 g, 10.93 mmol)의 용액에 N₂ 하에 25℃에서 HCl (2 M, 72.48 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (1,2-시스)-2-(3-시클로프로필-4-니트로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실산을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ 8.15 (s, 1H), 4.12-3.92 (m, 2H), 2.64-2.51 (m, 1H), 2.29-2.18 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.60 (dt, J = 6.4, 8.0 Hz, 1H), 1.08-0.79 (m, 4H).

(1,2-시스)-2-(3-시클로프로필-4-니트로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복스아미드: DMF (30 mL) 중 (1,2-시스)-2-(3-시클로프로필-4-니트로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실산 (2.8 g, 11.8 mmol)의 용액에 N₂ 하에 25℃에서 NH₄Cl (3.79 g, 70.82 mmol) 및 DIPEA (9.15 g, 70.82 mmol, 12.34 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, HATU (8.98 g, 23.61 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (150 mL)에 부었다. 수성 상을 EtOAc (4 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 p-TLC (PE:EtOAc = 100:1에서 0:1)에 의해 정제하여 (1,2-시스)-2-(3-시클로프로필-4-니트로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복스아미드를 수득하였다.

(1,2-시스)-2-(4-아미노-3-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복스아미드: EtOH (16 mL) 및 H₂O (4 mL) 중 (1,2-시스)-2-(3-시클로프로필-4-니트로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복스아미드 (0.8 g, 3.39 mmol)의 용액에 25℃에서 NH₄Cl (905.8 mg, 16.93 mmol) 및 Fe (945.6 mg, 16.93 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM:MeOH (10 mL, v:v = 10:1) 필터로 세척하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (1,2-시스)-2-(4-아미노-3-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복스아미드를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ 7.32 (s, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.76 (tt, J = 5.2, 8.3 Hz, 1H), 1.47-1.42 (m, 1H), 0.92-0.73 (m, 4H).

(1,2-시스)-2-(3-시클로프로필-4-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복스아미드: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 (1,2-시스)-2-(4-아미노-3-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복스아미드 (230 mg, 1.12 mmol) 및 2-클로로-N-에틸-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민 (251 mg, 1.12 mmol)의 혼합물에 N₂ 하에 25℃에서 p-TsOH (63 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, 포화 NaHCO₃을 사용하여 pH = 7-8로 조정하고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 150*25 5μm; 이동상: [물 (10mM NH₄HCO₃)-ACN]; B%: 20%-40%, 10분 하에 정제하여 목적 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 SFC (다이셀 키랄팩 AD-H (250 mm*30 mm, 5 μm); 이동상: [0.1% NH₃H₂O MEOH]; B%: 40%-40%, 8분)에 의해 분리하여 (1R,2S)- 및 (1S,2R)-2-(3-시클로프로필-4-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)을 수득하였다.

SFC에 의한 제1 용리 이성질체 (8): 체류 시간: 3.450분. LC-MS: m/z: 396.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.11 (br s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 6.43-7.04 (m, 1 H), 5.79 (br s, 1 H), 5.24 (br s, 2 H), 3.88 (q, J = 7.06 Hz, 1 H), 3.60 (br s, 2 H), 1.96-2.13 (m, 2 H), 1.66-1.70 (m, 1 H), 1.50 (td, J = 7.77, 5.62 Hz, 1 H), 1.32 (br s, 3 H), 0.77-0.95 (m, 4 H).

SFC에 의한 제2 용리 이성질체 (7): 체류 시간: 4.606분. LC-MS: m/z: 396.2 [M+H]⁺. SFC: 체류 시간: 4.606분. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.12 (br s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 6.43-7.01 (m, 1 H), 5.73 (br s, 1 H), 5.18 (br s, 2 H), 3.82-3.99 (m, 1 H), 3.60 (br s, 2 H), 1.95-2.12 (m, 2 H), 1.67-1.76 (m, 1 H), 1.50 (td, J = 8.05, 5.51 Hz, 1 H), 1.32 (br s, 3 H), 0.78-0.95 (m, 4 H).

화합물의 생화학적 검정

생물학적 실시예 1

물질:

● LRRK2 G2019S 효소

● 기질 (LRRKtide)

● ATP

● TR-FRET 희석 완충제

● pLRRKtide 항체

● 384-웰 검정 플레이트

● DMSO

효소 반응 조건

● 50 mM 트리스 pH 7.5, 10 mM MgCl₂, 1 mM EGTA, 0.01% 브리즈-35, 2 mM DTT

● 5 nM LRRK2

● 134 μM ATP

● 60분 반응 시간

● 23℃ 반응 온도

● 10 μL 총 반응 부피

검출 반응 조건

● 1x TR-FRET 희석 완충제

● 10 mM EDTA

● 2 nM 항체

● 23℃ 반응 온도

● 10 μL 총 반응 부피

화합물을 초기에 DMSO를 사용하여 1 mM로 희석함으로써 제조하였다. 35 μL의 참조 화합물 용액, 35 μL의 시험 화합물 용액 및 35 μL HPE를 공급원 플레이트 (384-웰 검정 플레이트, 랩사이트(Labcyte))에 연속적으로 첨가하였다. 플레이트를 2500 rpm에서 1분 동안 원심분리하고, 호일로 밀봉하였다. POD를 사용하여 3.162배 연속 희석을 수행하고, 100 nL의 참조 화합물 용액, 시험 화합물 용액, HPE 및 ZPE를 검정 플레이트로 옮겼다. 검정 플레이트를 2500 rpm에서 1분 동안 원심분리하고, 호일로 밀봉하였다.

효소 반응을 수행하기 위해, 검정 완충제 중 LRRKtide 기질 및 키나제 혼합물 5 μL를 검정 플레이트의 모든 웰에 첨가하였다. 플레이트를 원심분리하여 혼합물을 웰의 바닥에 농축시켰다. 검정 플레이트를 23℃에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후에, 검정 완충제 중 2x ATP 5 μL를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 원심분리하여 혼합물을 웰의 바닥에 농축시켰다. 플레이트를 23℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다.

반응의 검출을 수행하기 위해, TR-FRET 희석 완충제 중에 완전히 혼합된 EDTA를 항체 시약에 첨가하였다. 10 μL의 검출 시약을 검정 플레이트의 각각의 웰의 모든 웰에 첨가하고, 플레이트를 원심분리하여 혼합물을 웰의 바닥에 농축시켰다. 이어서, 플레이트를 23℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 퍼킨 엘머 엔비전 2104 기기 상에서 TR-FRET 모드로 340 nm 여기 필터, 520 nm 형광 방출 필터 및 490 또는 495 nm 테르븀 방출 필터를 사용하여 판독하였다.

본원에 개시된 여러 화합물을 상기 방법에 따라 시험하였으며, 이는 표 3에 나타낸 바와 같이 LRRK2 G2019S IC₅₀을 나타내는 것으로 밝혀졌다.

생물학적 실시예 2

대사 안정성

선택 화합물의 대사 안정성을 96-웰 플레이트 검정 포맷을 사용하여 인간 간 마이크로솜 (코닝(Corning) 또는 제노테크, 엘엘씨(XenoTech, LLC)로부터)에서 평가하였다. 화합물을 NADPH 보조인자의 존재 또는 부재 하에 마이크로솜 매트릭스 (0.5 mg/mL 총 단백질) 중 1 μM 최종 농도로 37℃에서 인큐베이션하였다. NADP, MgCl₂, 이소시트르산 및 이소시트레이트 데히드로게나제로 구성된 NADPH 재생 시스템을 검정에 사용하였다. 톨부타미드 및 라베탈롤 내부 표준물 (100 ng/mL)을 함유하는 아세토니트릴의 첨가에 의해 종결 전 0, 5, 10, 20, 30 또는 60분 동안 효소 반응을 수행하였다. 10분 동안 진탕시킨 후, 플레이트를 20분 동안 원심분리 (4℃에서 4000 rpm)하고, 상청액을 HPLC 등급 물과 1:3 혼합하였다. LC-MS/MS에 의해 각각의 분석물 및 내부 표준물 (IS)에 대한 적절한 MRM 전이를 사용하여 샘플을 분석하였다. 분석물/IS 피크 면적 비를 사용하여 각각의 시점에 남아있는 퍼센트 화합물을 결정하였다. 고유 클리어런스 (Cl_int; mL·min^-1·mg^-1로서 표현됨)를 시험 물품 붕괴의 1차 제거 상수 (k, min^-1) 및 인큐베이션의 부피로부터 계산하였다. 이들 값을 인간 특이적 스케일링 계수 (간 g당 48.8 mg 마이크로솜 단백질; 체중 kg당 25.7 g 간)를 사용하여 고유 기관 클리어런스 (Cl_int)에 대해 스케일링하였다. 후속적으로, 잘 교반된 간 제거 모델을 사용하여 기관 Cl_int를 간 클리어런스 HLM (CL_hep, mL·min^-1·kg^-1)으로 전환시켰으며, 여기서 Q_h는 인간 간 혈류 (20.7 mL·min^-1·kg^-1)이다.

CL_hep는 상기 시험관내 검정에 기초한 간에서의 추정된 인간 클리어런스이다. 보다 낮은 값은 간에 의해 제거되는 화합물이 보다 적다는 것을 나타낸다. 본 검정에서 시험된 화합물에 대한 데이터가 표 3에 제시된다.

생물학적 실시예 3

MDR1-MDCK 투과성

혈액 뇌 장벽 (BBB)은 순환 혈액을 중추 신경계 (CNS)의 세포외액으로부터 분리한다. 수동 막 투과성 (P_app) 및 MDR1 (P-당단백질) 기질 유출 잠재력은 BBB를 통한 화합물의 유효 투과성의 시험관내 모델로서 MDR1-MDCK 세포주를 사용하여 결정된다. MDR1 억제제 (GF120918 또는 발스포다르)의 부재 또는 존재 하에 12 또는 96-웰 플레이트를 사용하여 사전-플레이팅된 MDR1-MDCK 세포에서 양방향 검정을 수행하였다. 37℃에서 90 또는 120분 동안 수송 완충제 (HBSS, pH 7.4) 중 1 μM의 시험 물품 농도를 사용하여 이중으로 검정을 실행하였다. 루시퍼 옐로우를 사용하여 단층 완전성을 확인하고, 수동 투과성 및 MDR1 수송을 위한 적절한 양성 대조군을 각각의 실험에 포함시켰다. 인큐베이션 후, 공여 및 수용 구획으로부터의 샘플을 제거하고, 적절한 내부 표준물 (IS)을 함유하는 아세토니트릴로 켄칭하였다. 단백질을 3220 g에서 10분 동안 원심분리에 의해 침전시키고, 상청액을 초순수 (필요한 경우) 중에 희석한 후, LC-MS/MS에 의해 분석물 및 IS에 대한 적절한 MRM 전이를 사용하여 분석하였다. P_app (cm/sec [센티미터/초]로 표현되는 겉보기 투과성) 값을 하기 식에 따라 계산하였다:

여기서 V_R은 수용 챔버 (정단 또는 기저측)에서의 용액 부피이고, 면적은 삽입 막에 대한 표면적이고, 시간은 초로 표현되는 인큐베이션 시간이고, C_R은 수용 챔버에서의 피크 면적 비 (분석물/IS)이고, C_A는 공여 챔버에서의 초기 및 최종 농도의 평균이고, C_o는 공여 챔버에서의 초기 피크 면적 비이다. P_app를 정단에서 기저측 (A→B) 및 기저측에서 정단 (B→A) 방향 둘 다로 결정하였다.

단층 유출 비 (ER)를 하기 식을 사용하여 유도하였다:

MDR1-MDCK 유출 비가 5 이하인 화합물은 혈액-뇌-장벽을 가로지르는 능력을 입증할 가능성이 있다. MDR1-MDCK 유출 비가 20 초과인 화합물은 혈액 뇌 장벽을 가로지르지 않을 것으로 예상된다. 본 검정에서 시험된 화합물에 대한 데이터가 표 3에 제시된다.

생물학적 실시예 4

G2019S LRRK2가 발현된 HEK293 세포에서의 pSer935의 억제

본 검정은 키나제 억제의 직접적 마커로서의 LRRK2의 자가 인산화에 대한 시험 화합물의 억제 활성을 보여준다.

LRRK2는 GTPase 도메인, 키나제 도메인 및 여러 잠재적 단백질-단백질 상호작용 도메인을 함유하는 다중-도메인 단백질을 코딩한다. LRRK2와 연관된 가장 흔한 돌연변이 (G2019S, 뿐만 아니라 N2081D)를 포함한, LRRK2에서 확인된 병원성 돌연변이의 대다수는 그의 촉매 도메인 내에 위치한다. 이들 돌연변이는 키나제 도메인 자체 내의 직접 돌연변이를 통해 또는 간접 메카니즘을 통해 LRRK2의 키나제 활성을 증가시키는 것으로 보고되어 있다. 증가된 키나제 활성은 LRRK2-매개 발병기전에 기여하는 것으로 제안되었으며, 이는 본원에 개시된 화합물의 치료 잠재력을 지지한다.

LRRK2의 잔기 세린 935에서의 인산화 (pS935)는 LRRK2 키나제 활성의 약리학적 억제에 감수성인 것으로 이전에 입증된 널리 확립된 키나제 활성 바이오마커이고, 세포 및 조직에서 내인성 수준으로 검출될 수 있다. 소분자 키나제 억제제를 사용한 처리는 LRRK2의 억제 후에 Ser935를 신속하게 탈인산화시키는 것으로 밝혀졌다. 본 검정에서, LRRK2의 잔기 세린 935 (pS935)에서의 인산화가 시험 화합물에 의해 억제되는지를 HEK293 세포에서 결정하였다.

먼저 강건한 과다발현을 위한 CMV 프로모터의 제어 하에 G2019S 돌연변이를 갖는 FLAG-태그부착된 인간 LRRK2 cDNA를 보유하는 플라스미드 (p.G2019S)로 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켰다. MSD에 의해 항-FLAG 포획 항체 및 포스포-특이적 항-LRRK2 pS935 모노클로날 검출 항체를 사용하여 화합물 처리의 존재 또는 부재 하의 G2019S 발현 세포에서의 인산화 Ser935의 수준을 측정하였다. 10-포인트 용량 반응 데이터를 4 파라미터 비-선형 회귀 곡선에 이중으로 피팅함으로써 IC₅₀을 결정하였다.

물질:

시험 프로토콜:

(제1일) 293T 세포 시딩: 293T 세포를 6-웰 플레이트의 각각의 웰 내로 시딩하였다 (1.4x10⁶개/웰). 배양 2일 후, 세포 수는 5x10⁶개/웰로 증가할 수 있고, 따라서 N+1 웰에 시딩하였다 (N 96 웰 검정 플레이트에 대해 충분함).

(제2일) 293T 세포 형질감염: 5 μL의 pCMV-FLAG-G2019S 또는 pCMV-FLAG-WT LRRK2 (0.5 μg/μL)를 145 μL의 DMEM 배지에 첨가하고, 상하로 수회 피펫팅하여 철저히 혼합하였다. 15 μL의 슈퍼펙트 형질감염 시약을 샘플 내로 첨가하고, 상하로 수회 피펫팅하여 철저히 혼합하고, 실온에서 5-10분 동안 평형화시켰다. 0.5 mL의 미리 가온된 세포 배양 배지를 샘플 내로 첨가하고, 상하로 수회 피펫팅하여 철저히 혼합하였다. 650 μL의 혼합물을 6 웰 플레이트의 각각의 웰 내로 적가하고, 플레이트를 스월링하여 철저히 혼합하고, 5% CO₂의 가습 분위기 하의 37℃ 인큐베이터에서 20-24시간 동안 인큐베이션하였다.

(제3일) 293T 세포를 96 웰 플레이트 내로 시딩: 세포를 수거하고, 세포 배양 배지 중에 0.96x10⁶개 세포/mL 밀도로 재현탁시켰다. 50 μL/웰 세포를 96-웰 세포 배양 플레이트 상에 플레이팅하고 (48,000개 세포/웰), 플레이트를 5% CO₂의 가습 분위기 하의 37℃ 인큐베이터에서 20-24시간 동안 인큐베이션하였다.

(제4일) 억제제 처리 및 세포 용해: 화합물 목표 플레이트를 실온에서 해동시키고, 2000 rpm에서 원심분리하였다. 55 μL 세포 배양 배지를 화합물 목표 플레이트 내로 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 가온하였다.

화합물을 함유하는 세포 배양 배지 50 μL를 세포 배양 플레이트 내로 옮겼다. 플레이트를 5% CO₂의 가습 분위기 하의 37℃ 인큐베이터에서 90분 동안 인큐베이션한 후, 모든 화합물-함유 배지를 300 μL 피펫으로 수동으로 완전히 흡인하였다. 100 μL/웰의 용해 완충제를 첨가하고, 플레이트를 밀봉하고, 4℃에서 30분 동안 진탕시키고, 사용시까지 -20℃에서 저장하였다.

(제5일) MSD 절차: PBS 중에 희석된 FLAG 항체 2 μg/25 μL/웰을 MSD 플레이트에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 또는 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다 (제4일). 96 웰 플레이트당 50 μL (3.9 μg/μL)의 FLAG 항체 플러스 2.5 mL PBS, 또는 384 웰 플레이트당 50 μL (3.9 μg/μL)의 항-FLAG 항체 플러스 5 mL PBS. 플레이트를 1000 rpm에서 10초 동안 원심분리하고, 플레이트 진탕기로 10초 동안 진탕시켰다.

항-FLAG 항체를 폐기하고, 웰을 멀티드롭, 저속을 사용하여 96 웰 플레이트에 대해 300 μL/웰의 세척 완충제로 2회 또는 384 웰 플레이트에 대해 70 μL/웰의 세척 완충제로 3회 세척하였다. 96 웰 플레이트에 대해 50 μL/웰의 차단 완충제 또는 384 웰 플레이트에 대해 25 μL/웰의 차단 완충제를 첨가하고, 플레이트를 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 차단 완충제를 폐기하고, 웰을 멀티드롭, 저속을 사용하여 96 웰 플레이트에 대해 300 μL/웰의 세척 완충제로 2회 또는 384 웰 플레이트에 대해 70 μL/웰의 세척 완충제로 3회 세척하였다.

25 μL의 세포 용해물을 96 웰 MSD 플레이트로 옮기거나 또는 12.5 μL의 세포 용해물을 384 웰 MSD 플레이트로 옮기고, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다.

주: 세포 용해물을 이 단계 1시간 전에 해동시켜야 하고, 플레이트를 1000 rpm에서 1분 동안 원심분리하고, 30초 동안 진탕시킨 다음, 용해물 전달을 위해 개봉하여야 한다.

이어서, 용해물을 폐기하고, 웰을 멀티드롭, 저속을 사용하여 96 웰 플레이트에 대해 300 μL/웰의 세척 완충제로 3회 또는 384 웰 플레이트에 대해 70 μL/웰의 세척 완충제로 4회 세척하였다.

항-LRRK2 pS935 항체를 차단 완충제 중에 희석하고 (1:200), 각각의 웰에 첨가하고 (96 웰 플레이트 내로 25 μL/웰 항체, 384 웰 플레이트 내로 12.5 μL/웰 항체), 플레이트를 실온에서 인큐베이션하였다. 1시간 후, 항체를 폐기하고, 웰을 멀티드롭, 저속을 사용하여 세척 완충제로; 96 웰 플레이트에 대해 300 μL/웰의 세척 완충제로 3회 또는 384 웰 플레이트에 대해 70 μL/웰의 세척 완충제로 4회 세척하였다.

술포-태그부착된 염소 항-토끼 항체를 차단 완충제로 희석하고 (1:500), 각각의 웰에 첨가하고 (96 웰 플레이트 내로 25 μL/웰 항체, 384 웰 플레이트 내로 12.5 μL/웰 항체), 플레이트를 실온에서 인큐베이션하였다. 1시간 후, 항체를 폐기하고, 웰을 멀티드롭, 저속을 사용하여 세척 완충제로; 96 웰 플레이트에 대해 300 μL/웰의 세척 완충제로 3회 또는 384 웰 플레이트에 대해 70 μL/웰의 세척 완충제로 4회 세척하였다. 최종 세척 완충제 분취물은 판독 완충제를 첨가할 때까지 제거하지 않았다.

판독 완충제를 새로 제조하고 (4X 판독 완충제를 밀리큐 물을 사용하여 1:1 희석), 광 보호하였다. 이어서, 세척 완충제를 제거하고, 150 μL/웰의 2X 판독 완충제를 각각의 웰 (96 웰 플레이트)에 첨가하거나 또는 50 μL/웰의 2X 판독 완충제를 각각의 웰 (384 웰 플레이트)에 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 3분 동안 인큐베이션하고, MSD 섹터 판독기 (MSD6000)를 사용하여 15분 내에 판독하였다. 데이터 분석을 위해 도트마틱스(Dotmatics)를 사용하였다. Z 계수 >0.5. 검정 윈도우=3-6배. 퍼센트 억제율을 하기와 같이 계산하였다:

% 억제율 = (처리된 샘플-ZPE) / (HPE-ZPE)*100

본 검정에서 시험된 화합물에 대한 데이터가 표 3에 제시된다.

표 3

생물학적 실시예 4 (HEK293T LRRK2 G2019S pS935)의 세포 검정으로부터의 IC₅₀ 값은 일반적으로 생물학적 실시예 1 (LRRK2 G2019S TR-FRET)의 생화학적 검정으로부터의 값보다 10배 더 크며, 이러한 10배 차이는 IC₅₀ 값이 10 nM 이하에 접근함에 따라 감소한다. 한 자릿수 나노몰 IC₅₀ 농도에서, 세포 검정은 생화학적 검정보다 더 큰 감수성을 갖는 것으로 밝혀졌고, 따라서 이 범위 내의 화합물의 상대 IC₅₀ 값을 보다 정확하게 해결한다.

상기 표에 제시된 바와 같이, 화합물 1-8은 생물학적 실시예 4의 세포 검정에 따라 시험한 경우에 놀랍게도 비교 실시예 A보다 더 활성인 LRRK2 억제제인 것으로 밝혀졌다.

화합물 1-8은 P-당단백질 (P-gp) 기질일 것으로 예상되고, 그의 계산된 총 극성 표면적 110 (Ertl et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 3714-3717)에 기초하여 매우 불량한 뇌 침투를 갖는다 (Hitchcock, J. Med. Chem. 2012, 55, 4877-4895). 화합물 7을 추가로 시험관내 시험하였고 (생물학적 실시예 3, MDR 유출 검정), 이는 명확한 P-gp 기질 (유출 비 = 110)인 것으로 밝혀졌으며, 이는 매우 불량한 뇌 침투를 시사한다. 따라서 화합물 1-8은 혈액 뇌 장벽을 가로지를 수 있는 LRRK2 억제제와 비교하여 비-CNS 질환의 치료에서 CNS 관련 부작용을 피하는데 유리할 것이다.

특히, 화합물 7은 놀랍게도 고도로 강력하고, 안정하며, 비-뇌 침투성 LRRK2 억제제인 것으로 밝혀졌다. 화합물 7은 비교 실시예 A보다 대략 12배 더 강력한 것으로 밝혀졌다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.

본원에 예시적으로 기재된 본 발명은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들의 부재 하에 적합하게 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 용어 "포함하는", "포함한", "함유하는" 등은 광범위하게 및 비제한적으로 해석될 것이다. 추가적으로, 본원에 사용된 용어 및 표현은 제한이 아니라 설명의 관점에서 사용되었고, 이러한 용어 및 표현의 사용에서 제시되고 기재된 특색 또는 그의 부분의 임의의 등가물을 배제하려는 의도는 없지만, 청구된 본 발명의 범주 내에서 다양한 변형이 가능한 것으로 인식된다.

따라서, 본 발명이 바람직한 실시양태 및 임의적인 특색에 의해 구체적으로 개시되었지만, 본원에 개시된 그 안에서 구현되는 본 발명의 변형, 개선 및 변경이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이루어질 수 있고, 이러한 변형, 개선 및 변경이 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 간주된다는 것이 이해되어야 한다. 본원에 제공된 물질, 방법 및 실시예는 바람직한 실시양태를 나타내고, 예시적이며, 본 발명의 범주에 대한 제한으로서 의도되지 않는다.

본 발명은 본원에서 광범위하게 및 일반적으로 기재되었다. 일반적인 개시내용 내에 속하는 보다 좁은 종 및 아속 군 각각은 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 이는 제외된 물질이 본원에 구체적으로 언급되어 있는지 아닌지 여부에 관계없이, 임의의 대상을 속으로부터 제거하는 단서 또는 부정적 제한 하의 본 발명의 일반적 기재를 포함한다.

추가로, 본 발명의 특색 또는 측면이 마쿠쉬 군의 관점에서 기재되는 경우에, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명이 또한 마쿠쉬 군의 임의의 개별 구성원 또는 구성원의 하위군의 관점에서 기재된다는 것을 인식할 것이다.

본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 다른 참고문헌은 각각이 개별적으로 참조로 포함되는 것과 동일한 정도로 그 전문이 명백하게 참조로 포함된다. 상충되는 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다.

본 개시내용이 상기 실시양태와 함께 기재되었지만, 상기 기재 및 실시예는 본 개시내용을 예시하는 것으로 의도되며 본 개시내용의 범주를 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본 개시내용의 범주 내의 다른 측면, 이점 및 변형은 본 개시내용이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명할 것이다.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물.

여기서
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R¹은 할로, 시아노, C_1-6 알킬, C_1-6 알케닐, C_1-6 알키닐, 시클로알킬, C_1-6 알콕시, 시클로알콕시, C_1-6 알킬티오, C_1-6 알킬술포닐, -C(O)R¹⁰ 또는 -C(O)N(R¹¹)(R¹²)이고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬, C_1-6 알케닐, C_1-6 알키닐, 시클로알킬, C_1-6 알콕시, 시클로알콕시, C_1-6 알킬티오 및 C_1-6 알킬술포닐은 독립적으로 임의로 치환되고;
R²는 C_1-6 알콕시, 시클로알킬, 시클로알콕시, C_1-6 알킬티오, C_1-6 알킬술포닐 또는 -N(R¹³)(R¹⁴)이고, 여기서 각각의 C_1-6 알콕시, 시클로알킬, 시클로알콕시, C_1-6 알킬티오 및 C_1-6 알킬술포닐은 독립적으로 임의로 치환되고;
R³은 수소 또는 할로이고;
R⁴는 수소, 할로, 시아노, C_1-6 알킬, C_1-6 알케닐, C_1-6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C_1-6 알킬티오, C_1-6 알킬술포닐, -C(O)R¹⁰ 또는 -C(O)N(R¹¹)(R¹²)이고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬, C_1-6 알케닐, C_1-6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C_1-6 알킬티오 및 C_1-6 알킬술포닐은 독립적으로 임의로 치환되고;
R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬 또는 시클로알킬이거나 또는 R⁵ 및 R⁶은 함께 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 독립적으로 임의로 치환되고;
R⁷은 할로 또는 C_1-6 알킬이고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬은 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 R¹⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬 또는 C_1-6 알콕시이고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬 및 C_1-6 알콕시는 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, 시클로알킬이거나 또는 R¹¹ 및 R¹²는 함께 헤테로시클릴 기를 형성하고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 독립적으로 임의로 치환되고;
R¹³ 및 R¹⁴는 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, 시클로알킬이거나 또는 R¹³ 및 R¹⁴는 함께 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 독립적으로 임의로 치환된다.
화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물.

여기서
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R¹은 할로 또는 임의로 치환된 C_1-6 알킬이고;
R⁴는 수소, 할로, 시아노, C_1-6 알킬, C_1-6 알케닐, C_1-6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C_1-6 알킬티오, C_1-6 알킬술포닐, -C(O)R¹⁰ 또는 -C(O)N(R¹¹)(R¹²)이고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬, C_1-6 알케닐, C_1-6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C_1-6 알킬티오 및 C_1-6 알킬술포닐은 독립적으로 임의로 치환되고;
R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬 또는 시클로알킬이거나 또는 R⁵ 및 R⁶은 함께 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 독립적으로 임의로 치환되고;
R⁷은 할로 또는 C_1-6 알킬이고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬은 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 R¹⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬 또는 C_1-6 알콕시이고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬 및 C_1-6 알콕시는 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, 시클로알킬이거나 또는 R¹¹ 및 R¹²는 함께 헤테로시클릴 기를 형성하고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 독립적으로 임의로 치환되고;
R¹⁴는 C_1-6 알킬 또는 시클로알킬이고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬 및 시클로알킬은 독립적으로 임의로 치환된다.
제1항 또는 제2항에 있어서, R⁴가 임의로 치환된 시클로알킬 이외의 것인 화합물.
제3항에 있어서, R⁴가 메틸인 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R⁷이 임의로 치환된 C_1-6 알킬인 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R⁷이 할로인 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 임의로 치환된 C_1-6 알콕시, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 -N(R¹³)(R¹⁴)인 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 -N(R¹³)(R¹⁴)인 화합물.
화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물.

여기서
R¹은 할로 또는 임의로 치환된 C_1-6 알킬이고;
R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬 또는 시클로알킬이거나 또는 R⁵ 및 R⁶은 함께 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 독립적으로 임의로 치환되고;
R¹⁴는 C_1-6 알킬 또는 시클로알킬이고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬 및 시클로알킬은 독립적으로 임의로 치환되고;
R¹⁷은 수소, 할로 또는 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다.
화학식 IC의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물.

여기서
R¹은 할로 또는 임의로 치환된 C_1-6 알킬이고;
R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬 또는 시클로알킬이거나 또는 R⁵ 및 R⁶은 함께 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 독립적으로 임의로 치환되고;
R¹⁴는 C_1-6 알킬 또는 시클로알킬이고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬 및 시클로알킬은 독립적으로 임의로 치환되고;
R¹⁷은 수소, 할로 또는 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 할로, 시아노 또는 할로로 임의로 치환된 C_1-6 알킬인 화합물.
제13항에 있어서, R¹이 할로인 화합물.
제14항에 있어서, R¹이 브로모인 화합물.
제13항에 있어서, R¹이 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 C_1-6 알킬인 화합물.
제16항에 있어서, R¹이 C_1-6 할로알킬인 화합물.
제17항에 있어서, R¹이 -CF₃인 화합물.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁴가 임의로 치환된 C_1-6 알킬인 화합물.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁴가 메틸 또는 에틸인 화합물.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁴가 임의로 치환된 시클로알킬인 화합물.
제21항에 있어서, R¹⁴가 시클로프로필인 화합물.
제21항에 있어서, R¹⁴가 메틸시클로프로필인 화합물.
제1항에 있어서, n이 0이고; R¹이 할로, 시아노 또는 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 C_1-6 알킬이고; R²가 -N(R¹³)(R¹⁴)이고, 여기서 R¹³이 수소이고, R¹⁴가 수소, C_1-6 알킬 또는 시클로알킬이고; R³이 수소 또는 할로이고; R⁴가 메틸 또는 시클로알킬이고; R⁵ 및 R⁶이 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬 또는 시클로알킬인 화합물.
표 1 또는 표 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
적어도 부분적으로 LRRK2에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제26항의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 적어도 부분적으로 LRRK2에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
제27항에 있어서, 질환 또는 상태가 암인 방법.
제28항에 있어서, 암이 신장암, 유방암, 전립선암, 혈액암, 유두상암, 폐암, 급성 골수 백혈병 또는 다발성 골수종인 방법.
제27항에 있어서, 질환 또는 상태가 염증성 질환인 방법.
제30항에 있어서, 염증성 질환이 나병, 크론병, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 근위축성 측삭 경화증, 류마티스 관절염 또는 강직성 척추염인 방법.
제30항에 있어서, 염증성 질환이 크론병인 방법.
제27항에 있어서, 질환이 신경변성 질환인 방법.
제33항에 있어서, 질환이 파킨슨병인 방법.
제1항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물.
제1항에 있어서, 암 또는 염증성 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물.
제1항에 있어서, 신경변성 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물.
신경변성 질환, 암 또는 염증성 질환을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 제1항의 화합물의 용도.
제38항에 있어서, 암이 신장암, 유방암, 전립선암, 혈액암, 유두상암, 폐암, 급성 골수 백혈병 또는 다발성 골수종인 화합물의 용도.
제38항에 있어서, 염증성 질환이 나병, 크론병, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 근위축성 측삭 경화증, 류마티스 관절염 또는 강직성 척추염인 화합물의 용도.
제38항에 있어서, 염증성 질환이 크론병인 화합물의 용도.
제38항에 있어서, 신경변성 질환이 파킨슨병인 화합물의 용도.
화학식 I-1의 화합물을 화학식 I-2의 화합물과

화학식 I의 화합물을 제공하기에 적합한 조건 하에 커플링시키는 단계를 포함하며, 여기서 X는 이탈기인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물을 제공하기에 적합한 조건 하에 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물을 제조하는 방법.

여기서
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R¹은 할로, 시아노, C_1-6 알킬, C_1-6 알케닐, C_1-6 알키닐, 시클로알킬, C_1-6 알콕시, 시클로알콕시, C_1-6 알킬티오, C_1-6 알킬술포닐, -C(O)R¹⁰ 또는 -C(O)N(R¹¹)(R¹²)이고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬, C_1-6 알케닐, C_1-6 알키닐, 시클로알킬, C_1-6 알콕시, 시클로알콕시, C_1-6 알킬티오 및 C_1-6 알킬술포닐은 독립적으로 임의로 치환되고;
R²는 C_1-6 알콕시, 시클로알킬, 시클로알콕시, C_1-6 알킬티오, C_1-6 알킬술포닐 또는 -N(R¹³)(R¹⁴)이고, 여기서 각각의 C_1-6 알콕시, 시클로알킬, 시클로알콕시, C_1-6 알킬티오 및 C_1-6 알킬술포닐은 독립적으로 임의로 치환되고;
R³은 수소 또는 할로이고;
R⁴는 수소, 할로, 시아노, C_1-6 알킬, C_1-6 알케닐, C_1-6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C_1-6 알킬티오, C_1-6 알킬술포닐, -C(O)R¹⁰ 또는 -C(O)N(R¹¹)(R¹²)이고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬, C_1-6 알케닐, C_1-6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C_1-6 알킬티오 및 C_1-6 알킬술포닐은 독립적으로 임의로 치환되고;
R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬 또는 시클로알킬이거나 또는 R⁵ 및 R⁶은 함께 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 독립적으로 임의로 치환되고;
R⁷은 할로 또는 C_1-6 알킬이고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬은 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 R¹⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬 또는 C_1-6 알콕시이고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬 및 C_1-6 알콕시는 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, 시클로알킬이거나 또는 R¹¹ 및 R¹²는 함께 헤테로시클릴 기를 형성하고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 독립적으로 임의로 치환되고;
R¹³ 및 R¹⁴는 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, 시클로알킬이거나 또는 R¹³ 및 R¹⁴는 함께 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 독립적으로 임의로 치환된다.
제43항에 있어서, X가 할로인 방법.