CN115650902A - 1′,2′-二氢-3′h-螺[环丁烷1,4′-异喹啉]-3′-酮衍生物的盐及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医疗领域，涉及一种1',2'‑二氢‑3'H‑螺[环丁烷1,4'‑异喹啉]‑3'‑酮衍生物的盐及其应用，具体涉及如下所示通式(A)所示化合物或其顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式的盐酸盐，该化合物可用于制备治疗神经精神类疾病的药物，
Description
本申请要求2021年05月12日向中国国家知识产权局提交的专利申请号为CN202110525528.0，发明名称为“1′,2′-二氢-3′H-螺[环丁烷1,4′-异喹啉]-3′-酮衍生物的盐及其应用”的在先申请的优先权。所述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种新的1′,2′-二氢-3′H-螺[环丁烷1,4′-异喹啉]-3′-酮衍生物的盐及其应用，特别是盐酸盐、其制备方法和包含该化合物的组合物，以及在医药领域的应用。
技术背景
NMDAR(N-甲基-D-天冬氨酸受体)是一种离子型谷氨酸受体，主要对Ca2+离子具有渗透性，与甘氨酸和谷氨酸结合后可被激活，在兴奋性突触可塑性中起着重要作用。生理学上，它们激活和触发离子通道的开放并产生仅缓慢失活的输入电流。在病理状态下可导致NMDAR过度激活，是受体兴奋毒性的重要发病机制。
NMDAR的生理活性对于正常的神经功能是必需的，NMDAR的过度活化涉及到急性神经疾病，例如中风或颅脑损伤，并且涉及到慢性应激病症，例如神经退行性疾病，有许多病理学被认为与NMDAR活跃过度相关，因此其潜在地对NMDAR拮抗剂敏感([J].Journal ofneurochemistry,2006,97(6):1611-1626.)。
越来越多的证据表明NMDAR在疼痛状态下诱导和维持中枢敏化的重要性。此外NMDAR 也可能介导外周致敏和内脏痛([J].Nature,2005,438(7071):1162.)。大量临床前数据支持 NMDAR拮抗剂可能治疗阿片诱导的难治愈性的疼痛，术后疼痛，癌痛。另有研究表明典型的抗抑郁药改变了NMDA受体甘氨酸位点的亲和力，NMDAR功能降低有助于抗抑郁反应，向具有难治性抑郁症的患者通过静脉内途径施用单一亚麻醉剂量的氯胺酮显著改善他们的病情，而且获得的抗抑郁效果持续一个星期([J].Archives of general psychiatry,2006,63(8):856-864.)，目前S-氯胺酮鼻喷剂
已于2019年3月在美国获批上市，用于辅助治疗抵抗性抑郁。
根据NMDAR的作用位点，它们可以被大致归类为三类，包括非竞争性(或变构)拮抗剂 (ATD位点)，例如艾芬地尔，RGH-896，EVT101；竞争性拮抗剂(LBD位点)，例如GLYX-13，NRX-1074；非竞争性拮抗剂，通道孔阻断剂(TMD位点)，例如氯胺酮，右美沙芬，美金刚(memantine)等。但目前上市的NMDAR拮抗剂中依然普遍存在多种副作用，如幻觉、混乱、人格障碍、梦魇、激动、注意力衰退、情绪改变、抽搐、镇静等([J].Biochemicalpharmacology, 2003,66(6):877-886.)，从而限制其使用。与NMDAR通道孔拮抗剂的亲和力越高，其与NMDAR 的结合越慢，较慢的结合速度导致了Ca2+的持续内流，则需达到很高的药物浓度才能完全结合受体，如MK-801，其对NMDAR的解离速度较慢，导致较大的拟精神副作用。
目前已有研究证实，像MK-801这样的高亲和力非竞争性NMDA受体拮抗剂，虽然能够阻止NMDAR的激活，阻止Ca2+内流，但因显著的拟精神样不良反应限制其应用。相反，低亲和力、非竞争性NMDAR拮抗剂(如美金刚)可降低毒性，这归功于美金刚阻断和离去NMDAR的速度更快([J].European journal of pharmacology,1996,317(2-3):377-381)。另有研究表明，美金刚在阿尔茨海默氏病治疗中的临床良好耐受性和症状作用归因于其对NMDA受体通道的中等亲和力以及与NMDAR的快速解离([J].Neuropharmacology,2009,56(5):866-875.)；还有研究认为，美金刚比地佐西平(dizocilpine)具有更好的抑制恢复动力学，被认为是美金刚临床耐受性更好的主要决定因素([J].ACS chemical neuroscience,2018,9(11):2722-2730.)。因此能够与NMDAR 快速解离是NMDAR拮抗剂的研发关键之一。
CN106957285A公开了一种氨基环丁烷衍生物，具体为化合物1a1，为NMDAR拮抗剂，用于抑郁和慢性疼痛的潜在治疗，其结构如下所示：
目前虽有通道孔阻断剂(TMD位点)的NMDAR抑制剂上市，但尚不能达到能够与NMDAR 快速解离，降低拟精神副作用的效果，因此NMDAR抑制剂仍然是精神神经领域的研究热点。
专利申请PCT/CN2020/129826中公开了一系列1′,2′-二氢-3′H-螺[环丁烷1,4′-异喹啉]-3′-酮类衍生物，为了保证在临床研究中最大发挥上述活性物质的治疗作用，以及保证药学研发过程中简化产品处理、提高产品溶解度等因素，本发明对上述物质的盐进行了全面系统的研究，以期获得最合适盐型。
发明内容
本发明旨在提供一种1′,2′-二氢-3′H-螺[环丁烷1,4′-异喹啉]-3′-酮类衍生物的盐酸盐，与游离碱形式的化合物相比，盐酸盐有利于提高活性物质的生物利用度和溶解性能，有利于后续临床开发以及生产开发。
本发明提供一种如下通式(A)所示的化合物或其顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式的盐酸盐，
本发明还提供上述通式(A)所示的化合物或其顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式的盐酸盐在制备治疗神经精神类疾病的药物中的用途。
具体实施方式
一般术语和定义
除非另有定义，本文所用所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。若存在矛盾，则以本申请提供的定义为准。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。本文引用的所有专利、已经公开的专利申请和出版物均通过引用并入到本文中。
术语“任选”、“任选地”或“任选存在”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况和不出现的情况。
术语“选自…”,“优选…”和“更优选…”是指在后面所列的组中的一个或多个元素，独立地加以选择，并且可以包括两个或更多个元素的组合，在本发明中，优选后面所列的组中的一个元素。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。应当理解，术语“包含”可以涵盖封闭式的含义，即“由…组成”。
术语“取代”表示化合物或基团上的一个或多个氢原子被其他原子或基团代替。条件是形成稳定的价态或化合物。表述“非取代”又可以理解为“未被取代”的。应当理解，取代基为氢时，这也可以表示对应的基团为“非取代”或者“未被取代”的。
术语“氢(H)”表示单个氢原子。这样的原子团可以与其他基团连接，譬如与氧原子相连，形成羟基基团。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
在本发明上下文中，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，本发明所述“烷基”优选为“C1-C6烷基”；术语“C1-C6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、 C5烷基和C6烷基。烷基基团的实例包括但不限于甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)、异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)、异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)、仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)、正戊基(- CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(- C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2- 甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(- CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(- C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(- CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(- CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(- CH(CH3)C(CH3)3)、正庚基、正辛基，等等。
“亚基”是指在含有自由价电子的碳原子上再去掉一个氢原子而得到的，具有两个与分子其他部分连接的连接位点的基团。例如“亚烷基”或“烷基亚基”指饱和的直链或支链的二价烃基。
术语“亚烷基”，在本文中单独或与其他基团组合使用时，指直链或支链的饱和的二价烃基。例如，术语“C1-C3亚烷基”指具有1-3个碳原子的亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基。本文结构式中的括号表示结构单元的重复。例如，n2表示括号中的结构单元的重复数目，所述括号中的结构单元为被一个R6取代的亚甲基。当n2为1、2或3时，括号中的结构单元重复而得到的结构片段为C1-C3亚烷基，并且亚烷基的每个-(CH2)-结构被一个R6取代。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。本发明中所述的烯基优选具有2-8个碳原子，即“C2-8烯基”，例如C2-4烯基、C3-4烯基。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基等。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基。本发明中所述的炔基优选具有2-8个碳原子，即“C2-8炔基”，例如C2-4炔基、C3-4炔基。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基等。
术语“环烷基”是指由碳原子和氢原子组成的饱和的环状烃基，优选包含1或2个环。所述环烷基可以是单环、稠合多环、桥环或螺环结构。环烷基优选具有3-10个碳原子，即“C3-C10 环烷基”，例如C3-C8环烷基、C3-C6环烷基、C5环烷基、C6环烷基、C7环烷基。环烷基的非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2.2.1]庚基和螺 [3.3]庚基等。该术语还涵盖这样的情况，其中的C原子可以被氧代(＝O)取代。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团可以含有1-12个碳原子。根据本发明的一个实施方案，烷氧基基团优选含有1-6个碳原子。根据本发明的另一个实施方案，烷氧基基团优选含有1-5或1-4个碳原子。根据本发明的又一个实施方案，烷氧基基团优选含有1-5个碳原子。所述烷氧基基团任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)、乙氧基(EtO、-OCH2CH3)、1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)、2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)、1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、 -OCH2CH2CH2CH3)、2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)、2-丁氧基(s-BuO、 s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)、1-戊氧基(n- 戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)、 2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-l-丁氧基 (-OCH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。
术语“硫代烷基”表示烷基基团通过硫原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述硫代烷基基团优选含有1-12个碳原子。根据本发明的一个实施方案，硫代烷基基团优选含有1-6个碳原子；进一步优选，所述硫代烷基基团含有1-5或1-4个碳原子。所述硫代烷基基团任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。硫代烷基基团的实例包括，但并不限于，甲硫基(MeS、-SCH3)、乙硫基(EtS、-SCH2CH3)、1-丙硫基(n-PrS、n-丙硫基、-SCH2CH2CH3)、2-丙硫基(i-PrS、i-丙硫基、-SCH(CH3)2)、1-丁硫基(n- BuS、n-丁硫基、-SCH2CH2CH2CH3)、2-甲基-l-丙硫基(i-BuS、i-丁硫基、-SCH2CH(CH3)2)、2- 丁硫基(s-BuS、s-丁硫基、-SCH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙硫基(t-BuS、t-丁硫基、-SC(CH3)3)、 1-戊硫基(n-戊硫基、-SCH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊硫基(-SCH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊硫基(- SCH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁硫基(-SC(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁硫基(-SCH(CH3)CH(CH3)2)、 3-甲基-l-丁硫基(-SCH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-l-丁硫基(-SCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。
术语“杂环基”或“杂环烃基”表示饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至 20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、磷，其余环原子为碳。优选包含3至 12个环原子，其中1～4个环原子是杂原子；最优选包含3至8个环原子，其中1～3个环原子是杂原子；最优选包含4至6个环原子，其中1～3个(例如1、2和3个)环原子是杂原子。“杂环基”或“杂环烃基”不具备芳香性。该术语还涵盖这样的情况，其中的C原子被氧代(＝O)取代和/或环上的S原子被1个或2个氧代(＝O)取代和/或环上的P原子被1个或2个氧代(＝O)取代。
杂环基的实例包括但不限于四元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；或者五元环，如四氢呋喃基、二噁烷基(dioxolinyl)、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、氧代吡咯烷基、 2-氧代咪唑烷-1-基；或者六元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、1,1-二氧代-1,2-噻嗪烷-2-基或三噻烷基；或者七元环，如二氮杂
基环。任选地，杂环基可以是苯并稠和的。
杂环基还可以是双环的，不受其限制，例如五元并五元环，如六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-基) 环；或者五元并六元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。
如上文所提到的，杂环可以是不饱和的，即其可以包含一个或多个双键，不受其限制，例如包含氮原子的不饱和的杂环可以是1,6-二氢嘧啶、1,2-二氢嘧啶、1,4-二氢嘧啶、1,6-二氢吡啶、1,2-二氢吡啶、1,4-二氢吡啶、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢-1H-吡咯基、 4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基环，包含氧原子的不饱和的杂环可以是 2H-吡喃、4H-吡喃、2,3-二氢呋喃，包含硫原子的不饱和的杂环可以是2H-噻喃、4H-噻喃。杂环可以是苯并稠和的，不受其限制，例如二氢异喹啉基环。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子、或6-12个环原子、或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中至少一个环是芳香族的。芳基基团通常，但不必须地通过芳基基团的芳香性环与母体分子连接。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽。所述芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”优选表示一价的单环、双环或三环芳族环系统，其具有5、6、7、8、9或10 个环原子(“五元至十元杂芳基”)，特别是5或6或9或10个环原子，并且环原子中包含至少一个(优选1-4个，更优选1、2或3个)相同或不同的杂原子，所述杂原子是例如氧、氮或硫。此外，在每种情况下杂芳基可以是苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等，以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或者吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或者吖辛因基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基等，以及它们的苯并衍生物；或者噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、咔唑基、吖啶基等。
术语“药学上可接受的”是指在正常的医学判断范围内与患者的组织接触而不会有不适当毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的利弊比且能有效用于目的用途。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)- 异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。在某些实施方案中，优选化合物为那些显示更优生物活性的异构体化合物。本发明化合物已纯化的或部分纯化的异构体和立体异构体、或者外消旋混合物或非对映异构体混合物也均包括于本发明范围内。此类物质的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术实现。
根据常规方法通过拆分外消旋混合物可获得光学纯对映异构体，例如通过使用具有光学活性的酸或碱形成非对映异构体盐，或者通过形成共价非对映异构体。非对映异构体的混合物可基于它们的物理和/或化学差异，通过本领域已知的方法(例如通过色谱法或分级结晶)分离成单一的非对映异构体。然后，从分离的非对映异构体盐中释放具有光学活性的对映体碱或酸。另一种分离消旋对映异构体的方法可使用手性色谱法(例如手性HPLC柱)，被分离的手性异构体可以在分离前进行常规衍生化处理或不衍生化，取决于何种方法可以实现更有效地分离手性异构体。还可以使用酶法来分离衍生化的或没被衍生化的手性异构体。
另外，本发明的化合物可以互变异构体的形式存在。本发明包括本发明的化合物所有可能的互变异构体，也包括单一互变异构体或所述互变异构体的任意比例的任意混合物的形式。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢产物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过试验的方法进行表征。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
术语“药学上可接受的载体”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些物质。“药学上可接受的载体”包括但不限于助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、稳定剂、溶剂或乳化剂。
术语“神经精神类疾病”是指神经类疾病与精神类疾病的总称，包含神经类疾病和/或精神类疾病。
术语“认知功能障碍”又为“认知障碍”，是指包括但不限于记忆、语言、视空间、执行、计算和理解判断等方面的认知功能出现一项或多项受损，并影响个体的日常或社会能力。
术语“游离碱”是指非盐形式的胺化合物，本发明指非成盐的通式(A)所示的化合物或其顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式。
术语“盐酸盐”是指非成盐的通式(A)所示的化合物或其顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式与盐酸形成的盐酸加成盐。
术语“分离”是指将一种化合物从一种溶剂中分离出以提供一种固体、半固体或浆。此过程典型地是通过以下手段来完成的，如离心、使用或不使用真空的过滤、在正压力下的过滤、蒸馏、蒸发或它们的组合。在离析物的化学纯度、手性纯度或化学纯度和手性纯度得到增加的过程中，离析可以或不可通过纯化来完成。纯化典型地是通过以下手段来进行的，如结晶、蒸馏、萃取；通过酸性的、碱性的或中性的氧化铝进行过滤；通过酸性的、碱性的或中性的活性炭进行过滤；在填充了一种手性固定相的柱子上进行柱色谱法分析；通过多孔的纸的、塑料的或玻璃的阻挡件的过滤；在硅胶上的柱层析；离子交换层析；重结晶；正相高效液相色谱法；反向高效液相色谱法；研磨等。
以下实施例中，未指出所示化合物的手性时，为相应化合物的内消旋体、外消旋体或其混合物形式等。
本发明的化合物的盐酸盐
本发明提供一种如下通式(A)所示的化合物或其顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式的盐酸盐，
其中：
R1选自烷基、烯基、炔基、羟基、被一个或多个烷基取代的或非取代的氨基、烷氧基、硫代烷基、氰基、卤代烷基、环烷基、杂环基、取代或非取代的杂芳基以及取代或非取代的芳基；
R2和每个R3相同或不同，且各自独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、卤代烷基、氰基、被一个或多个烷基取代的或非取代的氨基、环烷基以及杂环基；
R4、R5和每个R6相同或不同，且各自独立地选自氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、硫代烷基、卤素和氰基；
R7选自氢、烷基、卤代烷基和
n1为0～1之间的任意一个整数；n2为0～3之间的任意一个整数；n3为1～2之间的任意一个整数；n4为1～3之间的任意一个整数；n5为1～3之间的任意一个整数；
所述烷基、烷氧基和硫代烷基各自独立地任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷氧基和 Rx的取代基取代，所述卤代烷基中的烷基任选地被一个或多个Rx取代基取代，所述环烷基和杂环基各自独立地任选地被一个或多个选自卤素、Rx、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6硫代烷基的取代基取代；
所述芳基选自苯基或萘基，其中苯基或萘基任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基和Rx的取代基取代；
所述杂芳基为五元至十元杂芳基，其环原子中包含1、2或3个选自氧、氮和硫的杂原子，优选其环原子中包含1或2个选自氧、氮和硫的杂原子，并且杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基和Rx的取代基取代；
其中，Rx每次出现时各自独立地选自-OH、-NH2、-NO2和-CN；
y为0.5～2.5，例如0.5、1、1.5、2、2.5或3，优选0.5、1、1.5或2。
本发明优选的实施方案中，在所述通式(A)所示的化合物或其顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式的盐酸盐，
其中：
R1选自C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、氰基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、苯基，其中苯基任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基和Rx的取代基取代；
R2和每个R3相同或不同，且各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6 硫代烷基、C1-C6卤代烷基、氰基、C1-C6烷基取代氨基、C3-C6环烷基和3-8元杂环基；
R4、R5和每个R6相同或不同，且各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、 C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、卤素和氰基；
R7选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和
n1为0～1之间的任意一个整数；n2为0～3之间的任意一个整数；n3为1～2之间的任意一个整数；n4为1～3之间的任意一个整数；n5为1～3之间的任意一个整数；
所述3-8元杂环基，其环原子中包含1、2或3个选自氧、氮和硫的杂原子，优选其环原子中包含1或2个选自氧、氮和硫的杂原子，并且杂环基任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基和Rx的取代基取代；
其中，Rx每次出现时各自独立地选自-OH、-NH2、-NO2和-CN；
y为0.5～2.5，例如0.5、1、1.5、2、2.5或3，优选0.5～2，例如0.5、1、1.5或2。
本发明优选的实施方案中，在所述通式(A)所示的化合物或其顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式的盐酸盐，
其中：
R1选自甲基、乙基、氰基、羟基、苯基、三氟甲基、三氯甲基、环丙基、环丁基、乙氧基、甲氧基、苯基、三氟乙基、三氯乙基、异丙基、正丙基、羟基乙基、氰基甲基和甲氧基乙基；
R2和每个R3相同或不同，且各自独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、氰基、硫代甲基、甲氧基、
三氟甲基、三氯甲基、环丙基和-N(CH3)2；
R4、R5和每个R6相同或不同，且各自独立地选自氢和甲基；
R7选自氢、甲基和
n1独立地为0～1之间的任意一个整数；n2独立地为0～1之间的任意一个整数；n3独立地为1～2 之间的任意一个整数；n4独立地为1；n5独立地为1～2之间的任意一个整数；
y选自0.5、1、1.5或2，优选1。
本发明优选的实施方案中，在所述通式(A)所示的化合物或其顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式的盐酸盐，
其中：
R1选自甲基、乙基、氰基、羟基、苯基、三氟甲基、环丙基、环丁基、乙氧基、甲氧基、异丙基、正丙基、羟基乙基、氰基甲基和甲氧基乙基；
R2和每个R3相同或不同，且各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、氰基、硫代甲基、甲氧基、
三氟甲基、环丙基和-N(CH3)2；
R4、R5和每个R6相同或不同，且各自独立地选自氢和甲基；
R7选自氢、甲基和
n1为0～1之间的任意一个整数；n2独立地为0～1之间的任意一个整数；n3独立地为1～2之间的任意一个整数；n4独立地为1；n5独立地为1～2之间的任意一个整数；
y选自0.5～2，例如0.5、1、1.5或2，优选1。
本发明优选的实施方案中，所述通式(A)所示的化合物或其顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式的盐酸盐，其特征在于，包括选自如下所示化合物的盐酸盐：
本发明优选的实施方案中，上述具体化合物的盐酸盐优选为二盐酸盐，更优选为单盐酸盐。
本发明进一步提供如下通式(A-1)所示化合物或其顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式的盐酸盐：
R1选自甲基、乙基、氰基、羟基、苯基、三氟甲基、三氯甲基、环丙基、环丁基、乙氧基、甲氧基、三氟乙基、三氯乙基、异丙基、正丙基、羟基乙基、氰基甲基和甲氧基乙基；
R2选自氢、氟、氯、溴、甲基、氰基、硫代甲基、甲氧基、
三氟甲基、三氯甲基、环丙基和-N(CH3)2；
y选自1或2，优选为1。
本发明优选的实施方案中，所述通式(A-1)所示化合物或其顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式的盐酸盐，其中R1选自甲基、乙基、正丙基和甲氧基乙基，更优选甲基和乙基；R2选自氰基和氯，更优选为氯。
本发明更优选的实施方案中，所述通式(A-1)所示化合物或其顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式的盐酸盐，其中R1选自甲基和乙基；R2为氯。
本发明还提供化合物NH200102或其顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式的盐酸盐，
y选自1或2，优选为1。
本发明的一个实施方案中，所述化合物NH200102的盐酸盐选自如下所示化合物NH200102-A的盐酸盐，或化合物NH200102-B的盐酸盐：
y选自1或2，优选为1。
本发明优选的一个实施方案中，所述化合物NH200102或其顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式的盐酸盐中，所述化合物 NH200102的游离碱与盐酸的摩尔比为1:1。
本发明优选的一个实施方案中，所述化合物NH200102或其顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式的盐酸盐中，所述化合物 NH200102的游离碱与盐酸的化学配比为1:1。
本发明优选的实施方案中，所述化合物NH200102的单盐酸盐如下所示：
本发明优选的实施方案中，化合物NH200102-A的单盐酸盐，或化合物NH200102-B的单盐酸盐如下所示：
本发明的一个实施方案中，所述化合物NH200102的单盐酸盐优选化合物NH200102-A的单盐酸盐：
本发明的一个实施方案中，所述化合物NH200102的单盐酸盐优选化合物NH200102-B的单盐酸盐：
本发明还提供化合物NH200003或其顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式的盐酸盐，
y选自1或2，优选为1。
本发明的一个实施方案中，所述化合物NH200003的盐酸盐选自如下所示化合物NH200003-A的盐酸盐，或化合物NH200003-B的盐酸盐：
y选自1或2，优选为1。
本发明优选的一个实施方案中，所述化合物NH200003或其顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式的盐酸盐中，所述化合物 NH200003的游离碱与盐酸的摩尔比为1:1。
本发明优选的一个实施方案中，所述化合物NH200003或其顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式的盐酸盐中，所述化合物 NH200003的游离碱与盐酸的化学配比为1:1。
本发明优选的实施方案中，所述化合物NH200003的单盐酸盐如下所示：
本发明优选的实施方案中，化合物NH200003-A的单盐酸盐，或化合物NH200003-B的单盐酸盐如下所示：
本发明的一个实施方案中，所述化合物NH200003的单盐酸盐优选化合物NH200003-A的单盐酸盐：
本发明的一个实施方案中，所述化合物NH200003的单盐酸盐优选化合物NH200003-B的单盐酸盐：
本发明的一个实施方案中，所述通式(A)所示的化合物或其顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式的盐酸盐包含其溶剂合物形式。
制备方法
本发明提供一种通式(A)所示的化合物或其顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式的盐酸盐的制备方法，包括：
将通式(A)所示的化合物或其顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式的游离碱溶于有机溶剂中形成溶液，将盐酸任选地溶于有机溶剂中，然后将盐酸或盐酸溶液加入到通式(A)所示的化合物的游离碱溶液中，室温搅拌0.1～24 小时，分离干燥得到通式(A)所示的化合物或其顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式的盐酸盐；所述有机溶剂包括但不限于乙酸乙酯、乙腈和二氯甲烷等。
化合物NH200102单盐酸盐晶型
本发明还提供了结晶形式的化合物NH200102-A的单盐酸盐，定义为晶型II，结构式如下所示：
在本发明的一个实施方案中，提供了化合物NH200102-A单盐酸盐的晶型II，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的粉末X射线衍射图谱中：所述晶型II的粉末X射线衍射图包括位于 5.13°±0.2°，10.26°±0.2°，12.52±0.2°，15.42°±0.2°，17.04°±0.2°，20.61°±0.2°，24.98°±0.2°， 25.85°±0.2°，26.35°±0.2°，26.86°±0.2°和32.62°±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。
进一步的，化合物NH200102-A单盐酸盐的晶型II的粉末X射线衍射图包括位于5.13°±0.2°，10.26°±0.2°，12.52±0.2°，15.42°±0.2°，17.04°±0.2°，20.61°±0.2°，21.53°±0.2°， 22.28°±0.2°，24.98°±0.2°，25.85°±0.2°，26.35°±0.2°，26.86°±0.2°，29.72°±0.2°和32.62°±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。
更优选的，化合物NH200102-A单盐酸盐的晶型II的粉末X射线衍射数据如表1.1所示：
表1.1：
在本发明的一个更优选的实施方式中，所述的晶型II具基本如图1所示的粉末X射线衍图谱。
本发明所述的化合物NH200102-A单盐酸盐的晶型II还可以通过DSC进行表征，通过差示扫描量热仪分析鉴定，扫描速度为10℃/分钟，包含在74.8±3℃和150.64℃±3℃吸热峰(峰值温度)。
药物组合物、制剂和试剂盒
本发明进一步提供包含治疗有效量的通式(A)所示的化合物或其顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式的盐酸盐和药学上可接受的载体的药物组合物；或者包含本发明所述的化合物NH200102-A单盐酸盐晶型II和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明的一个实施例方案中，药物组合物可以利用一种或多种可药用的载体按照常规的方式加以配制。因此，本发明的活性化合物可以被配制成口服、口腔含化给药、鼻内、肠胃外 (例如静脉内、肌内或皮下)或直肠给药的剂型，或者适用于通过吸入或吹入给药的剂型。本发明所述的通式(A)所示的化合物或其顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式的盐酸盐也可以被配制成持续释放的剂型。
根据本发明的一些实施例，可将本发明的化合物包裹于明胶胶囊中或压制成片。为口服治疗的目的，本发明化合物可与赋形剂一起使用并以片剂、锭剂、胶囊、混悬剂、糖浆剂等形式使用。根据本发明的实施例，上述制剂应含有至少0.5％(w/w)的本发明的活性化合物，但可根据特定的剂型变化，其中占单位重量的4％至约70％是便利的。在这样的药物组合物中活性化合物的量应达到适当的剂量。
本发明的一个实施例方案中，关于口服给药，本发明的活性化合物例如可通过常规手段与可药用的赋形剂加以配制成片剂或胶囊，赋形剂例如粘合剂，填充剂，润滑剂，崩解剂或润湿剂。片剂可以通过本领域熟知的方法加以包衣。用于口服给药的液体制剂，如可以采用溶液、糖浆或悬液，或挥发为干燥产物，使用前用水或其他合适的载体再生。这类液体制剂可利用药用的添加剂通过常规手段加以制备，添加剂例如悬浮剂，乳化剂，非水性载体和防腐剂。
本发明的一个实施例方案中，当本发明的活性化合物用于胃肠外施用时，可将本发明提供的化合物与无菌水或有机介质组合形成可注射的溶液或悬液。
本发明的一个实施例方案中，本发明的活性化合物可以被配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规的栓剂基质，例如可可脂或其他甘油酯。
治疗方法和用途
本发明还提供通式(A)所示的化合物或其顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式的盐酸盐或其药物组合物在制备调控NMDA受体的药物中的用途。其中所述药物任选包含另外一种或多种调节哺乳动物神经系统或缓解精神疾病的活性剂。
本发明还提供一种调控NMDA受体的方法，其包括向有需要的个体给药通式(A)所示的化合物或其顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式的盐酸盐或其药物组合物。所述方法还任选包括给药另外一种或多种调节哺乳动物神经系统或缓解精神疾病的活性剂。
本发明还提供通式(A)所示的化合物或其顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式的盐酸盐或其药物组合物，用于调控NMDA受体。其中所述应用任选还包含施用另外一种或多种调节哺乳动物神经系统或缓解精神疾病的活性剂。
本发明优选的实施方案中，所述调控包括对受体的抑制活性、反向激动活性和拮抗活性等。
本发明优选的实施方案中，通式(A)所示的化合物或其顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式的盐酸盐作用于NMDA受体的TMD 位点。
在另一方面，本发明还提供本发明的通式(A)所示的化合物或其顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式的盐酸盐或本发明的药物组合物在制备治疗神经精神类疾病的药物中的用途。
本发明还提供一种治疗神经精神类疾病的方法，其包括向有需要的个体(例如哺乳动物个体，如人)给药通式(A)所示的化合物或其顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式的盐酸盐或其药物组合物。
本发明还提供通式(A)所示的化合物或其顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式的盐酸盐或其药物组合物，用于治疗神经精神疾病。
在一实施方案中，所述神经精神类疾病选自疼痛、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、睡眠障碍、神经退行性疾病、认知功能障碍、双相情感障碍、创伤后应激综合征、成瘾性疾病、戒断综合征或注意力缺陷中的一种或多种，优选疼痛、抑郁症、焦虑症、精神分裂症、睡眠障碍、神经退行性疾病、认知功能障碍、或双相情感障碍中的任意一种或多种，更优选为抑郁、神经退行性疾病、认知功能障碍或疼痛。
本发明优选的实施方案中，所述的疼痛选自急性疼痛和慢性疼痛，所述的慢性疼痛包括但不限于头痛、颌面部痛、项枕部疼痛、颈肩痛、上肢痛、胸部痛、腹痛、腰腿痛、生殖道疼痛、泌尿道疼痛、痛经。
本发明进一步优选的实施方案中，所述的疼痛包括但不限于创伤性疼痛，炎性疼痛，缺血性疼痛，代谢性疾病引起的疼痛，神经源性疼痛，组织、器官畸形引起的疼痛，分娩疼痛，恶性增殖疾病引起的疼痛。
本发明进一步优选的实施方案中，所述的神经源性疼痛包括但不限于幻肢痛、残端痛、灼性神经痛、带状疱疹后遗神经痛、交感神经相关性疼痛、外周神经性疼痛。
本发明进一步优选的实施方案中，所述的代谢性疾病引起的疼痛包括但不限于痛风引起的疼痛、糖尿病引起的疼痛。
本发明进一步优选的实施方案中，所述的恶性增殖疾病引起的疼痛包括但不限于肿瘤引起的疼痛，例如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、乳腺癌、肺癌、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、胰腺癌、头颈部癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、黑色素瘤、脑瘤引起的疼痛。
本发明进一步优选的实施方案中，所述的疼痛选自中至重度疼痛，优选的，所述的中至重度疼痛包括但不限于创伤性疼痛、分娩疼痛、肿瘤引起的疼痛、炎性疼痛。
本发明优选的实施例方案中，所述神经退行性疾病包括但不限于阿尔兹海默症、帕金森症、亨丁顿舞蹈症和路易氏体失智症，更优选阿尔兹海默症。
本发明优选的实施方案中，所述的抑郁包括但不限于轻至重度抑郁，一般符合WHOICD- 10(《国际疾病分类》)、美国DSM-5(《精神障碍诊断与统计手册》)和CCMD-3(《中国精神疾病分类和诊断标准》)的相关诊断标准，优选中至重度抑郁。
本发明优选的实施方案中，所述的抑郁包括但不限于轻度抑郁发作、中度抑郁发作、重度抑郁发作伴有或不伴有精神病性症症状的抑郁以及复发性抑郁发作。
本发明有益的技术效果
本发明提供的化合物为一种可逆的NMDAR拮抗剂，对NMDAR具有中等的亲和力，其特定的作用于TMD位点，可抑制在病理性条件的NMDAR过度激活而导致的通道开放，从而避免Ca2+的过多内流。与已上市的NMDAR拮抗剂相比，本发明提供的化合物与NMDAR结合后能够快速解离，从而不影响NMDAR的正常功能。
体外研究结果显示，本发明提供的化合物与化合物1a1的活性基本相当，但本发明提供的化合物与NMDAR的解离速度较快，明显优于化合物1a1，与美金刚的NMDAR的解离速度相当，此外，大鼠预脉冲抑制试验结果显示，本发明所提供的化合物在拟精神样副作用方面明显优于化合物1a1，提示本发明提供的化合物不仅具有显著的镇痛和抗抑郁活性，同时也具有更突出的降低拟精神样不良反应的治疗优势，具有较大的临床使用价值。
本发明还发现，本发明化合物作为游离碱与其作为盐酸盐比较，不管是PO还是IV给药途径，盐酸盐较游离碱的暴露量有明显提高；PO给药途径中，生物利用度明显提高；此外本发明化合物的盐酸盐与游离碱相比还能够显著提高溶解度，提示本发明化合物的盐酸盐能够减少游离碱作为API使用时的临床给药剂量，具有良好的临床应用前景和工业应用价值。
附图说明
图1显示实施例3-3制备的化合物NH200102-A盐酸盐的晶型II的XRPD谱图。
实施例
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。除非另外指明，本文所指的比例、百分比等均以重量计。
差示扫描量热分析(DSC)图分别在TA DSC25或者梅特勒-托利多TGA/DSC 3+同步热分析仪上采集。所述的方法参数如下：升温速率：10℃/min；保护气体：氮气。
粉末X射线衍射图在帕纳科Aeris X射线粉末衍射仪上采集，测试温度为常规温度，例如 25℃。所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：X射线反射参数：Cu，Kα；波长：
管压：40KV；管流：15mA；步长：0.0110°；扫描每步时间：18.87s；扫描范围：自3.0 至40.0度。
合成实施例
实施例1-1、通式(A)所示化合物的制备
参照专利申请PCT/CN2020/129826或CN114269747A所公开的方法进行制备。
实施例1-1、通式(A)所示化合物盐酸盐的制备
将通式(A)所示的化合物溶于有机溶剂中形成溶液，将盐酸任选地溶于有机溶剂中，然后将盐酸或盐酸溶液加入到通式(A)所示的化合物溶液中，室温搅拌0.1～24小时，分离干燥得到通式(A)所示的化合物的盐酸盐；所述有机溶剂包括但不限于乙酸乙酯、乙腈和二氯甲烷等。
实施例2-1、3-氨基-6′-氯-2′-乙基-1′,2′-二氢-3′氢-螺[环丁烷-1,4′-异喹啉]-3′-酮(化合物 NH200003)的制备
步骤1：2-(3-氯苯基)-N-乙基乙酰胺(NH200003-int 1)
在100mL单口瓶中，加入5g 3-氯苯乙酸(29.31mmol)溶于50mL二氯甲烷中，0℃下加入 4.53g二氯亚砜(38.10mmol)和1.07g N,N-二甲基甲酰胺(14.66mmol)，氮气保护下室温搅拌1 小时。浓缩油泵拉干溶剂，再溶于25mL二氯甲烷，0℃下加入29.3mL乙胺(2M THF)(58.62 mmol)，室温搅拌反应12小时。反应结束后，加入50mL水和40mL二氯甲烷萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品，经过柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝30：1,v/v)得黄棕色固体标题化合物3.26g，收率56.3％。
步骤2：6-氯-2-乙基-1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(NH200003-int 2)
在50mL单口瓶中，加入2.26g NH200003-int 1(11.43mmol)、412mg多聚甲醛(13.72mmol) 和15mL Eaton′s试剂，氮气保护下，80℃搅拌反应2小时。反应结束后，加入70mL水和25mL 二氯甲烷萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品，经过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5：1,v/v)得黄色固体A1.7g,收率70.8％。
步骤3：叔丁基((1,3-二溴丙-2-基)氧基)二甲基硅烷(NH200003-int 3)
在250mL单口瓶中，加入10g 1,3-二溴-2-丙醇(45.89mmol)、6.25g咪唑(91.78mmol)和二氯甲烷(100mL)，0℃下加入8.3g叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl，55.07mmol)，升至室温搅拌反应12小时。反应结束后，加入200mL水和100mL二氯甲烷，萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品，经过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝30:1,v/v)得无色液体标题化合物14.96 g，收率99.7％。
步骤4：3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-6′-氯-2′-乙基-1′，2′-二氢-3′H-螺[环丁烷-1,4′-异喹啉]-3′-酮(NH200003-int 4)
在100mL单口瓶中，加入1g NH200003-int 2(4.77mmol)溶于20mL四氢呋喃(THF)中，加入2mL六甲基磷酰三胺(HMPA)，氮气保护，-40℃下滴加4.2mL正丁基锂(10.49mmol)，此温度下搅拌1小时。再加入1.9g NH200003-int 3(5.72mmol)的THF(5mL)溶液，室温搅拌反应12小时。反应结束后，加入40mL水和25mL乙酸乙酯萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品，经过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5：1,v/v)得黄色油状物760mg，收率42.0％。
步骤5：6′-氯-2′-乙基-3-羟基-1′，2′-二氢-3′H-螺[环丁烷-1,4′-异喹啉]-3′-酮(NH200003-int 5)
在50mL单口瓶中，加入760mg NH200003-int 4(2.0mmol)溶于10mL四氢呋喃(THF)，加入3mL四丁基氟化铵(TBAF,3.0mmol)，室温下搅拌反应1小时。反应结束后，加入40mL 水和25mL乙酸乙酯萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品，经过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1,v/v)得黄色油状物460mg，收率86.6％。
步骤6：2-(6′-氯-2′-乙基-3′-氧代-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1,4′-异喹啉]-3-基)异吲哚啉-1,3- 二酮(NH200003-int 6)
在50mL单口瓶中，加入460mg NH200003-int 5(1.73mmol)、305mg邻苯二甲酰亚胺(2.08mmol)和545mg三苯基膦(PPh3，2.08mmol)溶于5mL四氢呋喃(THF)中，0℃下加入362mg偶氮二甲酸二乙酯(DEAD,2.08mmol)，氮气保护下从0℃到室温搅拌反应12小时。反应结束后，加入40mL水和25mL乙酸乙酯萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品，经过预制备板分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：1,v/v)得340mg粗品。
步骤7：3-氨基-6′-氯-2′-乙基-1′,2′-二氢-3′氢-螺[环丁烷-1,4′-异喹啉]-3′-酮(NH200003)
在50mL单口瓶中，加入340mg上一步产物(0.86mmol)和5mL乙醇胺，70℃下搅拌反应1小时。反应结束后，加入20mL水和15mL二氯甲烷萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品，经过预制备板分离(二氯甲烷：甲醇＝10：1,v/v)得无色油状物30mg，收率13.2％，纯度97.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(s,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H), 4.33(s,2H),3.85–3.81(m,1H),3.59-3.54(m,2H),3.07-3.02(m,2H),2.08-2.03(m,2H),1.18-1.15 (m,3H)；[M+H]+265.1
实施例2-2、反式-3-氨基-6′-氯-2′-乙基-1′,2′-二氢-3′H-螺[环丁烷-1,4′-异喹啉]-3′-酮(化合物NH200003-A)及顺式-3-氨基-6′-氯-2′-乙基-1′,2′-二氢-3′H-螺[环丁烷-1,4′-异喹啉]-3′-酮(化合物NH200003-B)
NH200003经制备HPLC(Mobile Phase A:H2O(0.1％ TFA,Mobile Phase B:CAN,Column: C18,5um,4.6x250mm,Flow rate:15mL·min-1)分离可分别得到NH200003-A和NH200003-B。
NH200003-A:1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.61(s,1H),7.31–7.25(m,2H),4.49(s, 2H),3.97-3.88(m,1H),3.61-3.56(m,2H),3.02-2.96(m,2H),2.45-2.38(m,2H),1.20(t,J＝7.2Hz, 3H)；[M+H]+265.1
NH200003-B:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.35–7.28(m,2H),4.53 (s,2H),4.12–3.97(m,1H),3.64–3.56(m,2H),3.09–2.97(m,2H),2.60–2.45(m,2H),1.21(t,J ＝7.2Hz,3H)；[M+H]+265.1
实施例2-3、NH200003或NH200003-A或NH200003-B单盐酸盐的制备
称取NH200003或NH200003-A或NH200003-B粗品(10.6mg，0.04mmol)溶于0.5mL乙腈，滴加4μL浓盐酸(37％)，室温下搅拌反应20小时，离心，所得固体真空干燥4小时。
1)通过离子色谱，测得Cl-实际含量为11.65％，成一分子盐酸盐时Cl-理论含量为11.64％， NH200003或NH200003-A或NH200003-B与盐酸的成盐化学配比为1:1。
2)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.23(s,3H),δ7.73(d,J＝4.0Hz,1H),δ7.36-7.30(m, 2H),δ4.48(s,2H),δ3.92-3.81(m,1H),δ3.50-3.45(m,2H),δ2.84-2.79(m,2H),2.55-2.51(m,2H), δ1.09(t,J＝8.0Hz,3H).
3)通过差示扫描量热仪分析鉴定，扫描速度为10℃/分钟，包含95.19℃(峰值温度)吸热峰和259.80℃(峰值温度)熔融峰吸热峰，存在±3℃的误差容限。
实施例3-1、3-氨基-6′-氯-2′-甲基-1′，2′-二氢-3′H-螺[环丁烷-1,4′-异喹啉]-3′-酮(化合物 NH200102)的制备
将乙胺换成甲胺，按实施例2-1的方法制备目标化合物，纯度为99.40％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(s,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H), 4.37(s,2H),3.89-3.81(m,1H),3.11(s,3H),3.08-3.02(m,2H),2.06-2.00(m,2H)；[M+H]+251.0
实施例3-2、反式-3-氨基-6′-氯-2′-甲基-1′,2′-二氢-3′H-螺[环丁烷-1,4′-异喹啉]-3′-酮(化合物NH200102-A)及顺式-3-氨基-6′-氯-2′-甲基-1′,2′-二氢-3′H-螺[环丁烷-1,4′-异喹啉]-3′-酮(化合物NH200102-B)
NH200102经制备HPLC(Mobile Phase A:H2O(0.1％ TFA,Mobile Phase B:CAN,Column: C18,5um,4.6x250mm,Flow rate:15mL·min-1)分离可分别得到化合物NH200102-A和化合物 NH200102-B。
NH200102-A:1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.58(d,J＝4.0Hz,1H),7.26-7.20(m,2H), 4.47(s,2H),3.75-3.67(m,1H),3.10(s,3H),2.98-2.92(m,2H),2.20-2.13(m,2H)；[M+H]+251.1
NH200102-B:1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.67(d,J＝4.0Hz,1H),7.32-7.24(m,2H), 4.53(s,2H),4.12-4.03(m,1H),3.12(s,3H),3.05-3.02(m,2H),2.53-2.27(m,2H).；[M+H]+251.1
实施例3-3、NH200102或NH200102-A或NH200102-B盐酸盐的制备
将NH200102或NH200102-A或NH200102-B粗品(3.34g)溶于20mL二氯甲烷中，滴加入 20mL的2mol/L氯化氢的乙酸乙酯溶液，室温下搅拌反应0.5小时，浓缩去除溶剂，获得4.3g淡黄色至白色固体。
1)通过离子色谱，测得Cl-实际含量为11.62％，成一分子盐酸盐时Cl-理论含量为11.64％， NH200102或NH200102-A或NH200102-B与盐酸的成盐化学配比为1:1。
2)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.41(s,3H),7.83(s,1H),7.34(d,J＝8.2Hz,1H),7.26 (d,J＝8.2Hz,1H),4.49(s,2H),3.94-3.88(m,1H),3.01(s,3H),2.84-2.79(m,2H),2.58-2.52(m, 2H)。
3)通过差示扫描量热仪分析鉴定，扫描速度为10℃/分钟，包含74.8和150.64℃吸热峰，存在±3℃的误差容限。
4)将分离得到NH200102-A通过Aeris X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定，使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：5.13°，10.26°，12.52°，15.42°，17.04°，20.61°，24.98°， 25.85°，26.35°，26.86°，31.13°和32.62°，存在±0.2°的误差容限，定义为晶型II。所述晶型II的 XRPD数据如前述表1.1所示，XRPD图如图1所示。
测试例
测试实施例1NMDAR抑制活性
测试药物：化合物1a1参照CN106957285A的方法进行制备，其结构如下所示：
NH200102、NH200003按照上述实施例制备。
阴性对照：称量合适体积的DMSO作为储液。
测试化合物：称量合适质量的化合物(实际量＝理论浓度×体积×分子量/纯度)，根据公式，计算出所需的DMSO的体积，然后换算出最终所需的DMSO的质量。之后将粉末用称量的DMSO超声溶解。根据最终的DMSO使用量计算出实际的储液浓度，一般地实际储液浓度与理论浓度略有差异。若有溶解度的问题，对储液浓度进行适当调整。
给药制剂工作液配制方法：通道电流测试之前，将阴性对照和测试化合物储液稀释到适量的细胞外液中作为工作液。稀释到适量的细胞外液中作为工作液。详情见下表：
表1给药方法及测试浓度
实验系统
细胞系的选择
本试验中，采用稳定表达大鼠NR1/NR2B基因的HEK293细胞系，其基因号为NR1：NM_017010；NR2B：NM_012574。
浓度选择依据
本实验中，测试化合物的检测浓度为0.3μM，1μM，3μM，10μM以及30μM。阴性对照为0.1％DMSO。
检测液体的准备
细胞外液:140mM NaCl，4mM KCl，2mM CaCl2，10mM HEPES，5mM D-Glucose pH＝7.4 (NaOH)。
细胞内液:10mM NaCl，135mM CsMes，2mM MgCl2，10mM HEPES，10mM EGTA，2mM Na2-ATP，0.2mM Na2-GTP pH＝7.2(CsOH)。
所用电极内液配好后分装为每管1mL，冻存于-20℃冰箱，每天实验使用新融化的电极内液。所有电极内液在一个月内用完。超过一个月，丢弃旧电极内液，并重新配置。
膜片钳检测试验方法如下：
用微电极拉制仪(P97，Sutter Instruments)将毛细玻璃管(BF150-86-10，SutterInstruments)拉制成记录电极。在倒置显微镜(Olympus，IX71)下操纵微电极操纵仪(Sutter instruments，MP285) 将记录电极接触到细胞上，给予负压抽吸，形成GΩ封接。形成GΩ封接后进行快速电容补偿，然后继续给予负压，吸破细胞膜，形成全细胞记录模式。然后进行慢速电容的补偿并记录膜电容及串联电阻。不给予漏电补偿。
将铺有细胞的盖玻片置于倒置显微中的记录浴槽中，形成全细胞封接后，在正常细胞外液灌流下，使用快速喷射给药系统，将NMDA和测试化合物喷射到细胞表面，记录NMDA电流。到达细胞表面的测试化合物会被细胞外液迅速带走。独立重复检测多个细胞。所有电生理实验在室温下进行。
全细胞膜片钳记录全细胞NMDA电流的电压刺激方案如下：当形成全细胞封接后细胞膜电压钳制于-70mV或者-60mV。给药顺序如下：
第一步：细胞外液(NMDA 100μM+甘氨酸10μM)；
第二步：细胞外液(NMDA 100μM+甘氨酸10μM+测试化合物(0.3μM))；
第三步：细胞外液(NMDA 100μM+甘氨酸10μM)；
第四步：细胞外液(NMDA 100μM+甘氨酸10μM+测试化合物(1μM))；
第五步：细胞外液(NMDA 100μM+甘氨酸10μM)；
第六步：细胞外液(NMDA 100μM+甘氨酸10μM+测试化合物(3μM))；
第七步：细胞外液(NMDA 100μM+甘氨酸10μM)；
第八步：细胞外液(NMDA 100μM+甘氨酸10μM+测试化合物(10μM))；
第九步：细胞外液(NMDA 100μM+甘氨酸10μM)；
第十步：细胞外液(NMDA 100μM+甘氨酸10μM+测试化合物(30μM))。
数据分析
首先将每一个待测化合物不同浓度作用后的电流和空白对照电流标准化，计算对应的抑制率。对每一个浓度计算平均数和标准误，并用以下方程计算每个待测化合物的半抑制浓度：
inhibition＝1/[1+(IC50/C)h]
用以上方程对剂量依赖效应进行非线性拟合，其中C代表药物浓度，IC50代表半抑制浓度， h代表希尔系数，曲线拟合以及IC50的计算利用IGOR软件完成。
表2 NMDAR抑制活性测试结果
| 测试化合物 | IC50(μM) |
| 化合物1a1 | 0.99 |
| NH200102 | 1.1 |
| NH200003 | 3.7 |
结论
上述结果显示，本发明提供的化合物对NMDAR有良好的抑制活性，NH200102或NH200003活性与化合物1a1基本相当或类似，提示具有良好的临床治疗效果的潜力。
测试实施例2解离速度检测
测试药物：化合物1a1、NH200102、NH200003；氯胺酮(Ketamine)和美金刚(Memantine)购买自默克生命科学(上海)有限公司
阳性对照：N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)，购买自默克生命科学(上海)有限公司；甘氨酸 (Glycine)，购买自默克生命科学(上海)有限公司。
给药制剂储液配制方法
测试药物：称量合适质量的供试品，根据公式DMSO体积＝实际量×纯度/(分子量×理论浓度)，计算出所需的DMSO的体积，吸取相应体积的DMSO，之后将已经称量的供试品用吸取的DMSO溶解，同时称量出DMSO的质量，根据最终的DMSO使用量，计算出实际的储液浓度，一般地，实际储液浓度与理论浓度略有差异。若有溶解度的问题，对储液浓度进行调整。
阳性对照品：称量适量的NMDA和Glycine用超纯水配制成100mM的储液。分装后-20℃保存。
给药制剂工作液配制方法
NMDA/NR2B电流测试之前，将阳性对照品储液和供试品储液从-20℃取出，稀释到适量的细胞外液中作为工作液。
供试品的检测浓度用DMSO稀释成稀释液，再用细胞外液对稀释液进行稀释至工作液浓度。DMSO在每一个工作液中，浓度为0.1％。具体配制详情请见爱思益普化合物工作液配制记录单。供试品工作液进行膜片钳试验检测前。
供试品储液和阳性对照品储液保存在-20℃，供试品工作液与阳性对照品工作液测试当天配制，室温保存。
细胞培养
稳定表达rNR2B通道的HEK细胞系，基因信息：rNR1:Grin1,NM_017010；
rNR2B:Grin2b,NM_012574
细胞在含有10％胎牛血清以及10μg/mL Blasticidin(杀稻瘟菌素)、100μg/mLZeocin(博来霉素)、200μg/mL Hygromycin B(潮霉素B)的DMEM培养基中培养，培养温度为37℃，二氧化碳浓度为5％。
细胞传代：除去旧培养基并用PBS洗一次，然后加入1mL 0.25％-Trypsin(胰蛋白酶)-EDTA 溶液，37℃孵育1min。当细胞从皿底脱离，加入5mL 37℃预热的完全培养基。将细胞悬液用吸管轻轻吹打使聚集的细胞分离。将细胞悬液转移至无菌的离心管中，1000rpm离心5min 收集细胞。扩增或维持培养，将细胞接种于6厘米细胞培养皿，每个细胞培养皿，接种细胞量为2.5×105cells(最终体积：5mL)。
为维持细胞的电生理活性，细胞密度必须不能超过80％。
膜片钳检测，实验之前细胞用0.25％-Trypsin-EDTA分离，将2×104细胞铺到盖玻片上并加入四环素及DAP5，在24孔板中培养(最终体积：500μL)。18个小时后，进行实验检测。
膜片钳检测
记录所用液体
细胞外液：140mM NaCl，4mM KCl，2mM CaCl2·2H2O，10mM HEPES(4-羟乙基哌嗪乙磺酸)，5mM D-Glucose(D-葡萄糖)，NaOH调节pH＝7.4。
细胞内液：110mM甲磺酸铯，10mM NaCl，2mM MgCl2·6H2O，10mM EGTA(乙二醇双(2-氨基乙基醚)四乙酸)，2mM Na2-ATP，0.2mM Na2-GTP，10mM HEPES，CsOH调节pH＝7.2。
细胞内液配好后分装为每管1mL，冻存于-20℃冰箱，每天试验使用新融化的细胞内液。所有细胞内液在一个月内用完。超过一个月，丢弃旧细胞内液，并重新配制。
膜片钳检测
用微电极拉制仪将毛细玻璃管拉制成记录电极。在倒置显微镜下操纵微电极操纵仪将记录电极接触到细胞上，给予负压抽吸，形成GΩ封接。形成GΩ封接后进行快速电容补偿(pF)，然后继续给予负压，吸破细胞膜，形成全细胞记录模式。然后进行慢速电容的补偿并记录膜电容(pF)及串联电阻。不给予漏电补偿。
将铺有细胞的盖玻片置于倒置显微镜中的记录浴槽中，供试品工作液以及不含化合物的 NMDA+Glycine外液利用重力灌流的方法流经记录浴槽从而作用于细胞，在记录中利用真空泵进行液体交换。每个浓度重复检测多例数据。所有电生理试验在室温下进行。
全细胞膜片钳记录NR2B电流的电压刺激方案如下：当形成全细胞封接后细胞膜电压钳制于-70mV。在Gap-free模式下记录600s。具体给药方式如下：首先给予NMDA+Glycine直至电流稳定后给予供试品与NMDA和Glycine的混合液至电流平稳，最后用NMDA+Glycine进行冲洗3-5min。试验数据由EPC-10放大器(HEKA)进行采集并储存于PatchMaster(HEKA)软件中。
数据分析
将每一个药物作用后用NMDA+Glycine进行冲洗的电流进行非线性拟合，用以下的方程计算电流恢复至平稳时的时间常数(Tau，τ)：
并用Tau值除以1.44269504求得Halflife的数值。曲线拟合利用IGOR软件完成。结果如下表 3所示：
表3解离速度抑制活性测试结果
| 化合物 | Tau(s) | Halflife(s) |
| 美金刚 | 4.13±0.24 | 2.86±0.16 |
| NH200102 | 4.28±0.55 | 2.97±0.38 |
| 化合物1a1 | 27.32±5.27 | 18.94±3.65 |
| 氯胺酮 | 16.80±3.93 | 11.65±2.73 |
结论
上述解离速度实验结果显示，本发明化合物NH200102与其他测试药物化合物1a1和氯胺酮相比，解离速度显著增快，与美金刚相当，提示本发明的NH200102能够与NMDAR快速解离，具有良好的临床治疗耐受性的潜力。
测试实施例3药代动力学测试
分别将上述NH200102-A的游离碱、单盐酸盐样品溶于生理盐水(注射级)中，制得供试品。
此研究采用LC-MS方法，考察NH200102-A游离碱以及盐酸盐在大鼠体内的两种给药方式(IV：静脉注射；PO：口服给药)的药代动力学特征。
实验设计：
动物给药
每组4只SD大鼠于实验前禁食12小时，自由饮水，按照设定剂量与给药方式(iv：1mg/kg； PO：10mg/kg；以游离碱计)给予上述游离碱、单盐酸盐药液，iv给药组于给药后2min、5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h，PO给药组于给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、 6h、8h、10h，分别眼眶采血0.3mL，置离心管中，离心分离血浆，冷冻保存在-20℃冰箱中待测。游离碱、单盐酸盐在大鼠体内的药代动力学参数如表4所示。
表4游离碱和单盐酸盐大鼠药代动力学参数
结论
NH200102-A的游离碱与单盐酸盐比较，不管是PO还是IV给药途径，单盐酸盐较游离碱的暴露量均显著提高；PO给药途径下生物利用度显著提高；提示本发明化合物的盐酸盐能够减少游离碱作为API时的临床给药剂量，具有良好的临床应用前景。
测试实施例4溶解性测试
供试品：NH200102-A的游离碱、单盐酸盐样品
1、参照2020中国药典4部通则8004缓冲液配置pH6.8磷酸盐缓冲溶液介质；
2、使用上述缓冲溶液作为溶剂，配制待测样品的过饱和溶液；
3、短暂涡旋后，将该过饱和溶液在37℃孵育5分钟。然后继续25℃涡旋孵育24小时；
4、将200uL的孵育溶液倒入滤板(0.4μm，Millipore)中过滤，获得滤液；
5、配置标准曲线(10-5000ng/mL)；
6、将待测上清溶液稀释到HPLC-UV可检测的浓度；
7、将配置的标准曲线溶液和待测上清液依次加样到HPLC-UV中检测，每个样品设置2 个平行组，测得NH200102的游离碱的溶解度为39.4mg/mL，NH200102单盐酸盐的溶解度为 140.59mg/mL(折合成游离碱为123.3mg/mL)，上述结果显示NH200102单盐酸盐溶解度显著优于NH200102的游离碱。
专利申请PCT/CN2020/129826或CN114269747A记载了本发明化合物游离碱的结构、其制备方法以及NMDAR抑制活性的检测方法及结果等，PCT/CN2020/129826或CN114269747A 记载的全部内容通过引用结合到本发明中。本发明人通过试验进一步证实，本发明提供的化合物的盐酸盐具有与游离碱相同或类似的NMDAR抑制活性。
本领域技术人员会清楚，可以进行本发明的许多修改和变化而不背离其精神和范围。本文所述的具体实施方案仅通过实例的方式提供，并不意味着以任何方式限制。本发明的真正范围和精神通过所附权利要求书示出，说明书和实施例仅是示例性的。
Claims (13)
1.一种如下通式(A)所示的化合物或其顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式的盐酸盐，
其中：
R1选自烷基、烯基、炔基、羟基、被一个或多个烷基取代的或非取代的氨基、烷氧基、硫代烷基、氰基、卤代烷基、环烷基、杂环基、取代或非取代的杂芳基以及取代或非取代的芳基；
R2和每个R3相同或不同，且各自独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、卤代烷基、氰基、被一个或多个烷基取代的或非取代的氨基、环烷基以及杂环基；
R4、R5和每个R6相同或不同，且各自独立地选自氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、硫代烷基、卤素和氰基；
R7选自氢、烷基、卤代烷基和
n1为0～1之间的任意一个整数；n2为0～3之间的任意一个整数；n3为1～2之间的任意一个整数；n4为1～3之间的任意一个整数；n5为1～3之间的任意一个整数；
所述烷基、烷氧基和硫代烷基各自独立地任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷氧基和Rx的取代基取代，所述卤代烷基中的烷基任选地被一个或多个Rx取代基取代，所述环烷基和杂环基各自独立地任选地被一个或多个选自卤素、Rx、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6硫代烷基的取代基取代；
所述芳基选自苯基或萘基，其中苯基或萘基任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基和Rx的取代基取代；
所述杂芳基为五元至十元杂芳基，其环原子中包含1、2或3个选自氧、氮和硫的杂原子，优选其环原子中包含1或2个选自氧、氮和硫的杂原子，并且杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基和Rx的取代基取代；
其中，Rx每次出现时各自独立地选自-OH、-NH2、-NO2和-CN；
y选自0.5、1、1.5、2、2.5或3，优选0.5、1、1.5或2。
2.如权利要求1所述的通式(A)所示的化合物或其顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式的盐酸盐，其特征在于，
R1选自甲基、乙基、氰基、羟基、苯基、三氟甲基、三氯甲基、环丙基、环丁基、乙氧基、甲氧基、三氟乙基、三氯乙基、异丙基、正丙基、羟基乙基、氰基甲基和甲氧基乙基；
R2和每个R3相同或不同，且各自独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、氰基、硫代甲基、甲氧基、
三氟甲基、三氯甲基、环丙基和-N(CH3)2；
R4、R5和每个R6相同或不同，且各自独立地选自氢和甲基；
R7选自氢、甲基和
n1为0～1之间的任意一个整数；n2为0～1之间的任意一个整数；n3为1～2之间的任意一个整数；n4为1；n5为1～2之间的任意一个整数；
y选自0.5、1、1.5或2，优选1。
3.如权利要求2所述的通式(A)所示的化合物或其顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式的盐酸盐，其特征在于，包括选自如下所示化合物的盐酸盐：
4.如权利要求1所述的式(A)所示的化合物或其顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式的盐酸盐，其特征在于，包括如下通式(A-1)所示化合物的盐酸盐：
其中：
R1选自甲基、乙基、氰基、羟基、苯基、三氟甲基、三氯甲基、环丙基、环丁基、乙氧基、甲氧基、三氟乙基、三氯乙基、异丙基、正丙基、羟基乙基、氰基甲基和甲氧基乙基；
R2选自氢、氟、氯、溴、甲基、氰基、硫代甲基、甲氧基、
三氟甲基、三氯甲基、环丙基和-N(CH3)2；
y选自1或2，优选为1。
5.如权利要求4所述的式(A)所示的化合物或其顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式的盐酸盐，其特征在于，R1选自甲基、乙基、正丙基和甲氧基乙基，更优选甲基和乙基；R2选自氰基和氯，更优选为氯。
6.如权利要求5述的通式(A)所示的化合物或其顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式的盐酸盐，其特征在于，所述的通式(A-1)所示的化合物的盐酸盐选自化合物NH200102的盐酸盐：
y选自1或2，优选为1。
7.如权利要求6所述的通式(A)所示的化合物或其顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式的盐酸盐，其特征在于，所述化合物NH200102的盐酸盐选自如下所示化合物NH200102-A的盐酸盐，或化合物NH200102-B的盐酸盐：
y选自1或2，优选为1。
8.如权利要求5所述的通式(A)所示的化合物或其顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式的盐酸盐，其特征在于，所述的通式(A-1)所示的化合物的盐酸盐选自化合物NH200003的盐酸盐：
y选自1或2，优选为1。
9.如权利要求8所述的通式(A)所示的化合物或其顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式的盐酸盐，其特征在于，所述化合物NH200003的盐酸盐选自如下所示化合物NH200003-A的盐酸盐，或化合物NH200003-B的盐酸盐：
y选自1或2，优选为1。
10.结晶形式的化合物NH200102-A的单盐酸盐，定义为晶型II，其特征在于，所述单盐酸盐结构式如下所示，
使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的粉末X射线衍射图谱中：所述晶型II的粉末X射线衍射图包括位于5.13°±0.2°，10.26°±0.2°，12.52±0.2°，15.42°±0.2°，17.04°±0.2°，20.61°±0.2°，24.98°±0.2°，25.85°±0.2°，26.35°±0.2°，26.86°±0.2°和32.62°±0.2°的衍射角(2θ)处的峰；
优选的，所示晶型II的粉末X射线衍射图包括位于5.13°±0.2°，10.26°±0.2°，12.52±0.2°，15.42°±0.2°，17.04°±0.2°，20.61°±0.2°，21.53°±0.2°，22.28°±0.2°，24.98°±0.2°，25.85°±0.2°，26.35°±0.2°，26.86°±0.2°，29.72°±0.2°和32.62°±0.2°的衍射角(2θ)处的峰；
更优选的，所示晶型II具有如下一个或多个特征：
(1)具有基本如图1所示的XRPD衍射图；
(2)通过DSC进行表征，采用差示扫描量热仪分析鉴定，扫描速度为10℃/分钟，具有包含峰值温度为74.8±3℃和150.64℃±3℃的吸热峰。
11.一种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的，如权利要求1-9中任一项所述的通式(A)所示的化合物或其顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式的盐酸盐，或权利要求10所述的化合物NH200102-A单盐酸盐晶型II和药学上可接受的载体。
12.如权利要求1-9中任一项所述的通式(A)所示的化合物或其顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式的盐酸盐，或如权利要求10所述的化合物NH200102-A单盐酸盐晶型II，或如权利要求11所述的药物组合物在制备治疗神经精神类疾病的药物中的用途。
13.如权利要求12所述的用途，其特征在于，所述神经精神类疾病选自疼痛、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、睡眠障碍、神经退行性疾病、认知功能障碍、双相情感障碍、创伤后应激综合征、成瘾性疾病、戒断综合征或注意力缺陷中的一种或多种，优选疼痛、抑郁症、焦虑症、精神分裂症、睡眠障碍、神经退行性疾病、认知功能障碍、或双相情感障碍中的任意一种或多种，更优选为抑郁、神经退行性疾病、认知功能障碍或疼痛。
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