CN115427410B - 酰胺或者磺酰胺类衍生物及其应用 - Google Patents
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Abstract
一种酰胺或者磺酰胺类衍生物及其应用，其具有如式(A)所示化合物结构，该类化合物可用于制备治疗神经精神类疾病的药物，
Description
本申请要求2020年4月20日提交的题为“酰胺或者磺酰胺类衍生物及其应用”的202010309543.7号中国申请和2021年1月22日提交的题为“酰胺或者磺酰胺类衍生物及其应用”的202110085805.0号中国申请的优先权，其内容整体援引加入本文。
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种酰胺或者磺酰胺类衍生物、其制备方法和包含该化合物的组合物，以及在制备用于预防和/或治疗神经精神类疾病的药物中的用途。
技术背景
NMDAR(N-甲基-D-天冬氨酸受体)是一种离子型谷氨酸受体，主要对Ca2+离子有渗透性，与甘氨酸和谷氨酸结合后可被激活，在兴奋性突触可塑性中起着重要作用。生理学上，它们激活和触发离子通道的开放并产生仅缓慢失活的输入电流。在病理状态下可导致NMDAR过度激活，是受体兴奋毒性的重要发病机制。NMDAR广泛分布于整个中枢神经系统，并且在外周神经系统中也存在，如神经元、星形胶质细胞和少突细胞([J].Nature，2005，438(7071)：1162.)。NMDAR是一种异聚复合物，它通过三个不同的亚基NR1，NR2和NR3，与多种胞内蛋白相互作用，NR2有NR2A、NR2B、NR2C和NR2D四个不同的亚基([J].Pharmacology &therapeutics，2003，97(1)：55-85.)。
NMDAR的生理活性对于正常的神经功能是必需的，NMDAR的过度活化涉及到急性神经疾病，例如中风或颅脑损伤，并且涉及到慢性应激病症，例如神经退行性疾病，有许多病理学被认为与NMDAR活跃过度相关，因此其潜在地对NMDAR拮抗剂敏感([J].Journal ofneurochemistry，2006，97(6)：1611-1626.)。
越来越多的证据表明NMDAR在疼痛状态下诱导和维持中枢敏化的重要性。此外NMDAR也可能介导外周致敏和内脏痛([J].Nature，2005，438(7071)：1162.)。大量临床前数据支持NMDAR拮抗剂可能治疗阿片诱导的难治愈性的疼痛，术后疼痛，癌痛。另有研究表明典型的抗抑郁药改变了NMDA受体甘氨酸位点的亲和力，NMDAR功能降低有助于抗抑郁反应，向具有难治性抑郁症的患者通过静脉内途径施用单一亚麻醉剂量的氯胺酮显著改善他们的病情，而且获得的抗抑郁效果持续一个星期([J].Archives of general psychiatry，2006，63(8)：856-864.)，目前S-氯胺酮鼻喷剂已于2019年3月在美国获批上市，用于辅助治疗治疗抵抗性抑郁。
根据NMDAR的作用位点，它们可以被大致归类为三类，包括非竞争性(或变构)拮抗剂(ATD位点)，例如艾芬地尔，RGH-896，EVT101；竞争性拮抗剂(LBD位点)，例如GLYX-13，NRX-1074；非竞争性拮抗剂，通道孔阻断剂(TMD位点)，例如氯胺酮，右美沙芬，美金刚(memantine)等。但目前上市的NMDAR拮抗剂中依然普遍存在多种副作用限制其使用，如幻觉、混乱、人格障碍、梦魇、激动、注意力衰退、情绪改变、抽搐、镇静等([J].Biochemicalpharmacology，2003，66(6)：877-886.)。与NMDAR通道孔拮抗剂的亲和力越高，其与NMDAR的结合越慢，较慢的结合速度导致了Ca2+的持续内流，则需达到很高的药物浓度才能完全结合受体，如MK-801，其对NMDAR的解离速度较慢，导致较大的拟精神副作用。
目前已有研究证实，像MK-801这样的高亲和力非竞争性NMDA受体拮抗剂虽然能够阻止NMDAR的激活，阻止Ca2+内流，但因显著的拟精神样不良反应限制其应用。相反，低亲和力、非竞争性NMDAR拮抗剂(如美金刚)可降低毒性，这归功于美金刚阻断和离去NMDAR的速度更快([J].European journal of pharmacology，1996，317(2-3)：377-381)。另有研究表明，美金刚在阿尔茨海默氏病治疗中的临床良好耐受性和症状作用归因于其对NMDA受体通道的中等亲和力以及与NMDAR的快速解离([J].Neuropharmacology，2009，56(5)：866-875.)；还有研究认为，美金刚比地佐西平(dizocilpine)具有更好的抑制恢复动力学，被认为是美金刚临床耐受性更好的主要决定因素([J].ACS chemical neuroscience，2018，9(11)：2722-2730.)。因此能够与NMDAR快速解离是NMDAR拮抗剂的研发关键之一。
CN106957285A公开了一种氨基环丁烷衍生物，为NMDAR拮抗剂，用于抑郁和慢性疼痛的潜在治疗，其结构如下所示：
目前虽有通道孔阻断剂(TMD位点)的NMDAR抑制剂上市，但尚不能达到能够与NMDAR快速解离，降低拟精神副作用的效果，因此NMDAR抑制剂仍然是精神神经领域的研究热点。
发明内容
在一方面，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式，其特征在于，所述化合物如通式(A)所示，
其中：
R1选自烷基、环烷基和芳基，所述烷基任选地被选自卤素、卤代烷基、羟基、氰基和烷氧基的取代基取代；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、烷氧基、氰基和卤代烷基；
R4选自氢和烷基；
R5选自氢、烷基和羟基；
-Y-选自-(C＝O)-和-S(＝O)2-；
为单键或双键；
n1选自0和1；
B部分为C3-C6环烷基或者C2-C6饱和或不饱和烃链，其任选地被选自烷基、烯基、氨基、氨基烷基和杂环基的取代基取代，上述氨基、氨基烷基和杂环基任选地被一个或多个选自烷基和烯基的取代基取代；
其中式(A)不包括以下结构：
-Y-为-(C＝O)-，n1为0，B部分具有如下结构：其中R6、R8和R9各自独立地选自氢和烷基，n6选自1和2；优选地，R6、R8和R9各自独立地选自氢和甲基。
在另一方面，本发明提供一种制备本发明的通式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐、顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式的方法，其特征在于，所述通式(A-1)和(A-1’)所示的化合物的制备方法分别为如下方法(1)和方法(2)：
方法(1)：
路线1-a和1-b：通式(I)的化合物发生磺酰化反应制备得到的通式(I’)的化合物，通式(I)的化合物或通式(I’)的化合物与邻苯二甲酰亚胺反应制备得到通式(II)的化合物，通式(II)的化合物通过脱保护反应制备得到通式(A-1)的化合物；
路线2：通式(I)的化合物发生磺酰化反应制备得到的通式(I’)的化合物，通式(I’)的化合物发生叠氮反应制备得到通式(II’)的化合物，通式(II’)的化合物通过还原反应制备得到通式(A-1)的化合物；
其中氨基烷基任选地被R7取代，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、-Y-、n1、n2、n3和n6如上述所定义；/>为单键；
方法(2)：
通式(VII)的化合物与SM-3的化合物反应制备得到的通式(VIII)的化合物，通式(VIII)的化合物通过与格式试剂SM-4反应之后脱保护反应制备得到通式(A-1’)的化合物；其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、-Y-、n1、n2和n6如上述所定义；为单键；n4选自0、1和2。
在另一方面，本发明提供一种制备本发明的通式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐、顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式的方法，其特征在于，所述通式(A-2”)所示的化合物的制备方法包括：
通式(IV)的化合物通过与通式SM-8’的化合物发生加成反应制备得到通式(III’)的化合物，其中C3-C8杂环任选地被保护基团所取代，通式(III’)的化合物任选地发生脱保护反应，并通过消除反应制备得到通式(A-2”)的化合物；其中，R1、R2、R3、R4、R5、-Y-和n1如上述所定义；为单键。
在一个实施方案中，所述通式(A-2)所示的化合物的制备方法包括：
通式(IV)的化合物通过与通式SM-8的化合物发生加成反应制备得到通式(III)的化合物，通式(III)的化合物通过脱保护反应及消除反应制备得到通式(A-2)的化合物；其中，R1、R2、R3、R4、R5、-Y-和n1如上述所定义；n5选自1和2；为单键。
在又一方面，本发明提供一种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的本发明的通式(A)所示的的化合物或其药学上可接受的盐、顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式和药学上可接受的载体。
在还一方面，本发明提供本发明的式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐、顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式或本发明的药物组合物在制备治疗神经精神类疾病的药物中的用途。
在一个优选的实施方案中，所述神经精神类疾病选自疼痛、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、睡眠障碍、神经退行性疾病、认知功能障碍、双相情感障碍、创伤后应激综合征、成瘾性疾病、戒断综合征和注意力缺陷。在一个更优选的实施方案中，所述神经精神类疾病选自疼痛、抑郁症、焦虑症、精神分裂症、睡眠障碍、神经退行性疾病、认知功能障碍和双相情感障碍。在一个更优选的实施方案中，所述神经精神类疾病选自抑郁、神经退行性疾病、认知功能障碍和疼痛。
具体实施方式
除非另有定义，本文所用所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。若存在矛盾，则以本申请提供的定义为准。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。本文引用的所有专利、已经公开的专利申请和出版物均通过引用并入到本文中。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。本领域技术人员应当理解，上述术语如“包括”涵盖“由...组成”的含义。
术语“一个(种)或多个(种)”或者类似的表述“至少一个(种)”可以表示例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个(种)或更多个(种)。
当公开了数值范围的下限和上限时，落入该范围中的任何数值和任何包括的范围都被具体公开。特别地，本文公开的值的每个取值范围应理解为表示涵盖于较宽范围中的每个数值和范围。
本文所用的表述m-n指m至n的范围以及由其中的各个点值组成的亚范围以及各个点值。例如，表述“C2-C8”或“C2-8”涵盖2-8个碳原子的范围，并应理解为还涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如C2-C5、C3-C4、C2-C6、C3-C6、C4-C6、C4-C7、C4-C8、C2-C5等，以及C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8等。例如，表述“C3-C10”或“C3-10”也应当以类似的方式理解，例如可以涵盖包含于其中的任意亚范围和点值，例如C3-C9、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C9等以及C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10等。又例如，表述“C1-C6”或“C1-6”涵盖1-6个碳原子的范围，并应理解为还涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6等，以及C1、C2、C3、C4、C5、C6等。又例如，表述“C2-C6”或“C2-6”涵盖2-6个碳原子的范围，并应理解为还涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如C2-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C3-C5、C4-C6等，以及C2、C3、C4、C5、C6等。又例如，表述“C2-C5”或“C2-5”涵盖2-5个碳原子的范围，并应理解为还涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如C2-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C3-C5、C4-C5等，以及C2、C3、C4、C5等。又例如，表述“C3-C8”或“C3-8”涵盖3-8个碳原子的范围，并应理解为还涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如C3-C5、C3-C4、C3-C6、C5-C6、C4-C6、C4-C7、C4-C8、C4-C5等，以及C3、C4、C5、C6、C7、C8等。又例如，表述“C3-C6”或“C3-6”涵盖3-6个碳原子的范围，并应理解为还涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如C3-C5、C3-C4、C3-C6、C5-C6、C4-C6、C4-C5等，以及C3、C4、C5、C6等。又例如表述“C3-C5”或“C3-5”涵盖3-5个碳原子的范围，并应理解为还涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如C3-C5、C3-C4、C4-C5等，以及C3、C4、C5等。又例如，表述“C3-C4”或“C3-4”涵盖3-4个碳原子的范围，并应理解为还涵盖其中每个点值，例如C3、C4等。又例如，表述“三元至十元”应理解为涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如三元至五元、三元至六元、三元至七元、三元至八元、四元至五元、四元至六元、四元至七元、四元至八元、五元至七元、五元至八元、六元至七元、六元至八元、九元至十元，等，以及三、四、五、六、七、八、九、十元，等。本文中其他类似的表述也应当以类似的方式理解。
术语“任选”、“任选地”或“任选存在”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况和不出现的情况。例如，“任选存在的键”是指该键可以存在或可以不存在，并且该描述包括单键、双键或三键等。
术语“选自...”是指在后面所列的组中的一个或多个元素，独立地加以选择，并且可以包括两个或更多个元素的组合。
术语“取代”和“取代的”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。当描述某取代基不存在时，应当理解该取代基可以为一个或多个氢原子，前提是所述结构能使化合物达到稳定的状态。
当描述基团中的每个碳原子可以任选地被杂原子代替时，条件是未超过基团中的所有原子在当前情况下的正常原子价，并且形成稳定的化合物。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物或者像实施例中特定的实例、子类。应了解术语“任选取代的”与术语“取代或未取代的”可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被特定取代基所取代。除非其他方面表明，任选取代的基团可以在该基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自特定基团的一个或多个取代基所取代时，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“分别独立地为”应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
当任何变量(例如R)，以及带有标记的变量(例如R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7等)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每次出现时在每一种情况下的定义都是独立的。例如，如果一个基团被0、1、2、3或4个R取代基所取代，则所述基团可以任选地至多被四个R取代基所取代，并且每种情况下的每个R取代基的选项都是相互独立的。
术语“卤”或“卤素”或“卤代”应理解为表示氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)原子，优选氟、氯、溴原子。
术语“氢(H)”表示单个氢原子。这样的原子团可以与其他基团连接，譬如与氧原子相连，形成羟基基团。
术语“烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和的脂肪烃基团，其通过单键与分子的其余部分连接。“烷基”可以具有1-6个碳原子，即“C1-C6烷基”，例如C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、C3烷基、C4烷基、C1-6烷基、C3-6烷基。又例如，术语“C1-C6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。烷基基团的实例包括但不限于甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)、异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)、异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)、仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、正庚基、正辛基，等等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团可以含有1-6个碳原子。根据本发明的一个实施方案，烷氧基基团可以含有1-6个碳原子。根据本发明的另一个实施方案，烷氧基基团可以含有1-5或1-4个碳原子。根据本发明的又一个实施方案，烷氧基基团可以含有1-5个碳原子。所述烷氧基基团任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代或不取代。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。烯基可以具有2-5个碳原子，即“C2-5烯基”，例如C2-4烯基、C3-4烯基。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基等。
“亚基”是指在含有自由价电子的碳原子上再去掉一个氢原子而得到的，具有两个与分子其他部分连接的连接位点的基团。例如“亚烷基”或“烷基亚基”指饱和的直链或支链的二价烃基。
术语“亚烷基”，在本文中单独或与其他基团组合使用时，指直链或支链的饱和的二价烃基。例如，术语“C1-C6亚烷基”指具有1-6个碳原子的亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基。本文结构式中的括号表示结构单元的重复。例如，n3表示括号中的结构单元的重复数目。当n2为1、2或3时，括号中的结构单元重复而得到的结构片段为C1-3亚烷基。
术语“环烷基”是指由碳原子和氢原子组成的饱和的环状烃基，优选包含1或2个环。所述环烷基可以是单环、稠合多环、桥环或螺环结构。环烷基可以具有3-6个碳原子，即“C3-C6环烷基”，例如C6环烷基、C5环烷基、C4环烷基、C3环烷基。环烷基的非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。该术语还涵盖这样的情况，其中的C原子可以被氧代(＝O)取代。
本文所用的术语“烃链”指由C和H构成的链状基团。烃链可以是饱和或者不饱和，并且在优选的实施方案中，烃链为不饱和的。烃链可以是直链或支化的，并且在优选的实施方案中，烃链是直链的。
术语“氨基烷基”是指具有-R-NH2结构的基团，其中R是本文所定义的亚烷基。
术语“杂环基”或“杂环烃基”是指具有例如3-10个(适合地具有3-8个，更适合地具有3-7个，特别是4-6个)环原子的单环或双环的环体系(三元至十元、三元至八元、三元至七元、四元至六元)，其中至少一个环原子(例如1、2或3个)是选自N、O、S和P的杂原子，且其余环原子是C。该环体系可以是饱和(也可以理解为相应的“杂环烷基”)或不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)。“杂环基”或“杂环烃基”不具备芳香性。杂环基可以是五元环，例如四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基，具体地可以为2-四氢吡喃基、2-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基；也可以是六元环，例如哌啶基、哌嗪基、吗啉基，具体地可以为2-哌啶基、2-哌嗪基、3-吗啉基。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子、或6-12个环原子、或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中至少一个环是芳香族的。芳基基团通常，但不必须地通过芳基基团的芳香性环与母体分子连接。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽。所述芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在本文中，“-(C＝O)-”中的“(C＝O)”表示为羰基，其通过两个单键分别与其他基团相连。“-S(＝O)2-”表示为磺酰(或硫酰)，其中硫原子通过两个硫氧双键与氧原子相连。
在本文中，当描述式(A)中的B部分时，其涵盖B部分与分子的其余部分相连的碳原子，即如下式(A)中箭头所指的碳原子(·)。例如，当式(A)中的B部分为C3-C6环烷基时，所述C3-C6部分涵盖如下式/>中箭头所指的碳原子(·)，其中nx为1-4中的任意一个整数；C3-C6环烷基任选地被选自烷基、烯基、氨基、氨基烷基和杂环基的取代基取代，上述氨基、氨基烷基和杂环基任选地被一个或多个选自烷基和烯基的取代基取代。又例如，当式(A)中的B部分为C3-C4环烷基时，所述C3-C4部分涵盖如下式/>中箭头所指的碳原子(·)，其中nx为1或2；C3-C4环烷基任选地被选自烷基、烯基、氨基、氨基烷基和杂环基的取代基取代，上述氨基、氨基烷基和杂环基任选地被一个或多个选自烷基和烯基的取代基取代。例如，当式(A)中的B部分为C2-C6饱和烃链时，所述C2-C6部分涵盖如下式/>中箭头所指的碳原子(·)，从而所示的烃链具有1-5个碳原子，其连同上式中箭头所指的碳原子，一起形成所述C2-C6饱和烃链；所述C2-C6饱和烃链任选地被选自烷基、烯基、氨基、氨基烷基和杂环基的取代基取代，上述氨基、氨基烷基和杂环基任选地被一个或多个选自烷基和烯基的取代基取代。又例如，当式(A)中的B部分为C2-C6不饱和烃链时，所述C2-C6部分涵盖如下式/>中箭头所指的碳原子(·)，从而所示的烃链部分具有1-5个碳原子，其连同上式中箭头所指的碳原子，一起形成所述C2-C6不饱和烃链；所述C2-C6不饱和烃链任选地被选自烷基、烯基、氨基、氨基烷基和杂环基的取代基取代，上述氨基、氨基烷基和杂环基任选地被一个或多个选自烷基和烯基的取代基取代。本领域技术人员应当理解，上图中不饱和键/>的位置作为示例给出，其可以位于B部分与分子的其余部分直接相连的位置，例如示例如/>也可以位于B部分自身的碳链中。所述C2-C6不饱和烃链中的不饱和键/>可以为双键或三键，其也可以具有一个或多个不饱和键，其条件是形成价态稳定的化合物。
当本文中对原子描述为0时，其表示该整数对应的原子/基团不存在，从该原子/基团的两端的原子/或基团直接相连。例如，在中，当n3为0时，表示NH2中的N原子与碳环中所示的与n3对应的原子相连的C原子直接连接，从而形成/>的结构。
本文所用的术语“不饱和烃链”指烃链中可以包含一个或多个不饱和键，如碳碳双键或三键，特别是碳碳双键。
在本文中，“保护基团”是指防止分子的一部分经历特定化学反应，但在该反应完成后可从分子中除去的基团。例如，受保护的部分可以是-NH2基团、羟基等。例如保护基团可以是甲磺酰基(Ms)、对甲苯磺酰基(Ts)、叔丁氧羰基(Boc)等。
术语“药学上可接受”的物质指这样的物质，其在正常的医学判断范围内适用于与患者的组织接触而不会有不适当毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的利弊比，且能有效用于其目的用途。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。在某些实施方案中，优选化合物为那些显示更优生物活性的异构体化合物。本发明化合物已纯化的或部分纯化的异构体和立体异构体、或者外消旋混合物或非对映异构体混合物也均包括于本发明范围内。此类物质的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术实现。
根据常规方法通过拆分外消旋混合物可获得光学纯对映异构体，例如通过使用具有光学活性的酸或碱形成非对映异构体盐，或者通过形成共价非对映异构体。非对映异构体的混合物可基于它们的物理和/或化学差异，通过本领域已知的方法(例如通过色谱法或分级结晶)分离成单一的非对映异构体。然后，从分离的非对映异构体盐中释放具有光学活性的对映体碱或酸。另一种分离消旋对映异构体的方法可使用手性色谱法(例如手性HPLC柱)，被分离的手性异构体可以在分离前进行常规衍生化处理或不衍生化，取决于何种方法可以实现更有效地分离手性异构体。还可以使用酶法来分离衍生化的或没被衍生化的手性异构体。
另外，本发明的化合物可以互变异构体的形式存在。本发明包括本发明的化合物所有可能的互变异构体，也包括单一互变异构体或所述互变异构体的任意比例的任意混合物的形式。
术语“药学上可接受的载体”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些物质。“药学上可接受的载体”包括但不限于助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、稳定剂、溶剂或乳化剂。
术语“给药”或“给予”等指可以使化合物或组合物能够递送至期望的生物作用位点的方法。这些方法包括但不限于口服或肠胃外(包括脑室内、静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内注射或输注)、局部、直肠给药等。特别是注射或口服。
如本文所用，术语“治疗”包括缓解、减轻或改善疾病或症状，预防其他症状，改善或预防症状的潜在代谢因素，抑制疾病或症状，例如，阻止疾病或症状发展，减轻疾病或症状，促进疾病或症状缓解，或使疾病或症状的病征停止，和延伸至包括预防。“治疗”还包括实现治疗性获益和/或预防性获益。治疗性获益是指根除或改善所治疗的病症。此外，治疗性获益通过根除或改善一个或多个与潜在疾病相关的生理病征达到，尽管患者可能仍患有潜在疾病，但可观察到患者疾病的改善。预防性获益是指，患者为预防某种疾病风险而使用组合物，或患者出现一个或多个疾病生理病症时服用，尽管尚未诊断此疾病。
术语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，其可以有效地治疗或预防目标紊乱、疾病或病症。
术语“神经精神类疾病”是指神经类疾病与精神类疾病的总称，包含神经类疾病和/或精神类疾病。
术语“认知功能障碍”又为“认知障碍”，是指包括但不限于记忆、语言、视空间、执行、计算和理解判断等方面的认知功能出现一项或多项受损，并影响个体的日常或社会能力。
针对药物、药物单元或活性成分而言，术语“有效量”、“治疗有效量”或“预防有效量”是指副作用可接受的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于个体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
下述发明详述旨在举例说明非限制性实施方案，使本领域其它技术人员更充分地理解本发明的技术方案、其原理及其实际应用，以便本领域其它技术人员可以以许多形式修改和实施本发明，使其可最佳地适应特定用途的要求。
式(A)化合物
本发明旨在提供一种全新的NMDAR抑制剂，属于通道孔阻断剂(TMD位点)，可抑制在病理性条件下的NMDAR过度激活而导致的通道开放，从而避免Ca2+的过多内流，但不影响NMDAR的正常功能。此外，本发明所述的NMDAR拮抗剂是一种可逆性的NMDAR拮抗剂，结合后解离非常迅速而不影响NMDA受体的正常功能。
在一方面，本发明提供式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐、顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式，
其中：
R1选自烷基、环烷基和芳基，所述烷基任选地被选自卤素、卤代烷基、羟基、氰基和烷氧基的取代基取代；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、烷氧基、氰基和卤代烷基；
R4选自氢和烷基；
R5选自氢、烷基和羟基；
-Y-选自-(C＝O)-和-S(＝O)2-；
为单键或双键；
n1选自0和1；
B部分为C3-C6环烷基或者C2-C6饱和或不饱和烃链，其任选地被选自烷基、烯基、氨基、氨基烷基和杂环基的取代基取代，上述氨基、氨基烷基和杂环基任选地被一个或多个选自烷基和烯基的取代基取代；
其中式(A)不包括以下结构：
-Y-为-(C＝O)-，n1为0，B部分具有如下结构：其中R6、R8和R9各自独立地选自氢和烷基，n6选自1和2。在一个优选的实施方案中，R6、R8和R9各自独立地选自氢和甲基。
本发明又一实施方案中，其中式(A)不包括以下结构：
-Y-为-(C＝O)-，n1为0，B部分具有如下结构：其中R6、R8和R9各自独立地选自氢和烷基，n6选自1和2。在一个优选的实施方案中，R6、R8和R9各自独立地选自氢和甲基，R1、R2、R3、R4和R5如上述所定义。
在一个实施方案中，R1选自烷基。所述烷基任选地被选自卤素、卤代烷基、羟基、氰基和烷氧基的取代基取代。在一个更优选的实施方案中，R1为C1-C6的烷基，所述烷基任选地被选自卤素、C1-C6卤代烷基、羟基、氰基和C1-C6烷氧基的取代基取代。在一个特别优选的实施方案中，R1选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。在一个更优选的实施方案中，R1选自甲基、乙基和丙基。例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一个具体的实施方案中，R1选自甲基、乙基和丙基。在一个更具体的实施方案中，R1为甲基。在另一个更具体的实施方案中，R1为乙基。在又一个具体的实施方案中，R1为丙基。
在另一个实施方案中，R1选自环烷基和芳基。在一个优选的实施方案中，R1为C3-C6环烷基。在一个更优选的实施方案中，R1选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在一个特别优选的实施方案中，R1选自环丙基、环丁基和环戊基。在一个优选的实施方案中，R1为未取代的芳基。在一个更优选的实施方案中，R1选自苯基和萘基。
在一个实施方案中，R2和R3各自独立地选自氢、卤素、烷氧基、氰基和卤代烷基。在一个优选地实施方案中，R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷氧基、氰基和C1-C6卤代烷基。在一个更优选的方案中，R2和R3各自独立地选自氢和卤素。在一个具体的实施方案中，R2和R3各自独立地为氢。在一个具体的实施方案中，R2和R3不同时为氢。在另一个具体的实施方案中，R2为卤素。在又一个具体的实施方案中，R3为卤素。在一个更具体的实施方案中，R2选自氟和氯。在另一个更具体的实施方案中，R3选自氟和氯。在一个优选的实施方案中，R2为氟。在另一个优选的实施方案中，R2为氯。在一个优选的实施方案中，R3为氟。在另一个优选的实施方案中，R3为氯。
在一个优选的实施方案中，所述卤素选自氟、氯、溴和碘。在一个更优选的实施方案中，所述卤素选自氟和氯。在一个具体的实施方案中，所述卤素为氟。在另一个具体的实施方案中，所述卤素为氯。
在另一个优选的实施方案中，所述烷氧基为C1-C6的烷氧基。在一个更优选的实施方案中，所述烷氧基为-O-(CH2)aCH3，a选自0、1、2和3，优选选自0、1和2。在一个特别优选的实施方案中，所述烷氧基选自甲氧基、乙氧基和丙氧基。例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
在又一个优选的实施方案中，所述卤代烷基为C1-C6的卤代烷基。在一个更优选的实施方案中，所述卤代烷基为-(CH2)aCX3，其中X为卤素，a选自0、1、2和3，优选选自0、1和2。在一个特别优选的实施方案中，所述卤代烷基为-(CH2)aCX3，其中X选自氟、氯、溴和碘，优选选自氟和氯，a选自0、1、2和3。例如三氟甲基。
在一个实施方案中，R5选自氢、烷基和羟基。在一个优选的实施方案中，R5选自氢、C1-C6烷基和羟基。在一个更优选的实施方案中，R5选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和羟基。在一个特别优选的实施方案中，R5选自氢、甲基、乙基、丙基和羟基。例如氢、甲基或羟基。在一个具体的实施方案中，R5为氢。在另一个具体的实施方案中，R5为甲基。在又一个具体的实施方案中，R5为羟基。
在一个实施方案中，-Y-选自-(C＝O)-或-S(＝O)2-。在一个优选的实施方案中，-Y-为-(C＝O)-。在另一个优选的实施方案中，-Y-为-S(＝O)2-。
在一个实施方案中，R4选自氢或烷基。在一个优选的实施方案中，R4为H。在另一个优选的实施方案中，R4为烷基。在一个更优选的实施方案中，R4为C1-C6的烷基。在一个特别优选的实施方案中，R4选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。在一个更优选的实施方案中，R4选自甲基、乙基和丙基。例如甲基。在一个具体的实施方案中，R4为甲基。
在一个实施方案中，R5选自氢、烷基和羟基。在一个优选的实施方案中，R5选自氢、C1-C6烷基和羟基。在一个更优选的实施方案中，R5为氢。在另一个更优选的实施方案中，R5为羟基。在又一个更优选的实施方案中，R5为C1-C6烷基。在一个特别优选的实施方案中，R5选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。在一个更优选的实施方案中，R5选自甲基、乙基和丙基。例如甲基。
在一个实施方案中，n1选自0和1。在一个具体的实施方案中，n1为0。在另一个具体的实施方案中，n1为1。
在一个优选的实施方案中，为单键。在另一个优选的实施方案中，/>为双键。
在一个实施方案中，n1为0时，为单键，并且与R5相连的碳原子通过单键直接与氮原子相连，形成例如下所示的结构：/>
B部分为C3-C6环烷基
在一个实施方案中，B部分为C3-C6环烷基，其任选地被选自烷基、烯基、氨基、氨基烷基和杂环基的取代基取代，上述氨基、氨基烷基和杂环基任选地被一个或多个选自烷基和烯基的取代基取代。
在一个实施方案中，B部分为C3-C6环烷基，其任选地被选自C1-C6烷基、C2-C5烯基、氨基、C1-C6氨基烷基和C3-C8杂环基的取代基取代，上述氨基、C1-C6氨基烷基和C3-C8杂环基任选地被一个或多个选自C1-C6烷基和C2-C5烯基的取代基取代。
在一个优选的实施方案中，B部分为取代的C3-C5环烷基。在一个更优选的实施方案中，B部分为取代的环丙基。在另一个优选的实施方案中，B部分为取代的环丁基。在又一个优选的实施方案中，B部分为取代的环戊基。
在一个优选的实施方案中，所述C1-C6烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。在一个更优选的实施方案中，所述C1-C6烷基选自甲基、乙基和丙基。在一个具体的实施方案中，所述C1-C6烷基为甲基。在另一个具体的实施方案中，所述C1-C6烷基为乙基。在又一个具体的实施方案中，所述C1-C6烷基为丙基。
在一个优选的实施方案中，所述烯基为C2-C5烯基。在一个更优选的实施方案中，所述C2-C5烯基选自乙烯基、丙烯基和正丁烯基。在一个特别优选的实施方案中，所述C2-C5烯基选自乙烯基和丙烯基。在一个具体的实施方案中，所述C2-C5烯基为乙烯基。
在一个优选的实施方案中，所述氨基烷基为C1-C6氨基烷基。在一个更优选的实施方案中，所述C1-C6氨基烷基选自-CH2-NH2、-(CH2)2-NH2和-(CH2)3-NH2。在一个特别优选的实施方案中，所述C1-C6氨基烷基选自-CH2-NH2和-(CH2)2-NH2。在一个具体的实施方案中，所述C1-C6氨基烷基为-CH2-NH2。
在一个优选的实施方案中，所述杂环基为C3-C8杂环基。在一个更优选的实施方案中，所述C3-C8杂环基为包含一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子的杂环基。在一个特别优选的实施方案中，所述C3-C8杂环基选自2-四氢吡咯基、2-哌啶基、2-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、2-哌嗪基、3-吗啉基。在一个更优选的实施方案中，所述C3-C8杂环基选自2-哌啶基和2-四氢吡咯基。
在一个优选的实施方案中，B部分为C3-C5环烷基，其被一个氨基或C1-C6氨基烷基取代，所述C1-C6氨基烷基任选地被一个或多个选自C1-C6烷基和C2-C5烯基的取代基取代，并且所述B部分具有如下结构：其中n2选自0和1，n3选自0、1、2和3，n6选自1和2，并且所述C3-C5环烷基任选地被一个烷基取代。在一个更优选的实施方案中，n2为0。在另一个更优选的实施方案中，n2为1。在又一个更优选的实施方案中，n6为1。在另一个更优选的实施方案中，n6为2。在还一个更优选的实施方案中，n3选自0和1。在一个特别优选的实施方案中，n3为0。在另一个特别优选的实施方案中，n3为1。在一个具体的实施方案中，B部分为C3-C5环烷基，其被一个氨基取代，并且所述C3-C5环烷基任选地被一个烷基取代。在另一个具体的实施方案中，B部分为C3-C5环烷基，其被一个C1-C6氨基烷基取代，所述C1-C6氨基烷基任选地被一个或多个选自C1-C6烷基和C2-C5烯基的取代基取代，并且所述C3-C5环烷基任选地被一个烷基取代。
在一个优选的实施方案中，B部分为C3-C5环烷基，其被一个氨基或C1-C6氨基烷基取代，所述C1-C6氨基烷基任选地被一个或多个选自C1-C6烷基和C2-C5烯基的取代基取代，并且所述C3-C5环烷基任选地被一个烷基取代，所述B部分具有如下结构：其中氨基烷基/>任选地被一个或多个选自C1-C6烷基和C2-C5烯基的取代基取代，n2选自0和1，n3选自0、1、2和3，n6选自1和2，R6选自氢和C1-C6烷基；式(A)化合物具有如下通式(A-1)的结构：/>
在一个更优选的实施方案中，n2为0。在另一个更优选的实施方案中，n2为1。在又一个更优选的实施方案中，n6为1。在另一个更优选的实施方案中，n6为2。在还一个更优选的实施方案中，n3选自0和1。在一个特别优选的实施方案中，n3为0。在另一个特别优选的实施方案中，n3为1。在一个具体的实施方案中，B部分为C3-C5环烷基，其被一个氨基取代，并且所述C3-C5环烷基任选地被一个烷基取代。在另一个具体的实施方案中，B部分为C3-C5环烷基，其被一个C1-C6氨基烷基取代，所述C1-C6氨基烷基任选地被一个或多个选自C1-C6烷基和C2-C5烯基的取代基取代，并且所述C3-C5环烷基任选地被一个烷基取代。
在一个更优选的实施方案中，R6为氢。在另一个更优选的实施方案中，R6为C1-C6烷基。在一个特别优选的实施方案中，R6选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。在一个更优选的实施方案中，R6选自甲基、乙基和丙基。例如甲基。
在一个更优选的实施方案中，R4为氢。在另一个更优选的实施方案中，R4为C1-C6的烷基。在一个特别优选的实施方案中，R4选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。在一个更优选的实施方案中，R4选自甲基、乙基和丙基。例如甲基。
在一个更优选的实施方案中，R5为氢。在另一个更优选的实施方案中，R5为羟基。在又一个更优选的实施方案中，R5为C1-C6烷基。在一个特别优选的实施方案中，R5选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。在一个更优选的实施方案中，R5选自甲基、乙基和丙基。例如甲基。
在一个优选的实施方案中，B部分为C3-C5环烷基，其被一个氨基或C1-C6氨基烷基取代，所述C1-C6氨基烷基任选地被一个或多个选自C1-C6烷基和C2-C5烯基的取代基取代，并且所述C3-C5环烷基任选地被一个烷基取代；其中，所述C3-C5环烷基被氨基烷基取代时，B部分具有如下结构：其中n2选自0和1，n4选自0、1和2，n6选自1和2，R6选自氢和C1-C6烷基，R7选自氢、C1-C6烷基和C2-C5烯基，式(A)化合物具有如下通式(A-1’)的结构：/>在一个更优选的实施方案中，n2为0。在另一个更优选的实施方案中，n2为1。在又一个更优选的实施方案中，n4选自0和1。在一个特别优选的实施方案中，n4为0。
在一个优选的实施方案中，n6为1；在另一个更优选的实施方案中，n6为2。
在一个更优选的实施方案中，R7为氢。
在另一个更优选的实施方案中，R7为C1-C6烷基。在一个特别优选的实施方案中，R7选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。在一个更优选的实施方案中，R7选自甲基、乙基和丙基。例如甲基。
在又一个更优选的实施方案中，R7为C2-C5烯基。在一个特别优选的实施方案中，R7选自乙烯基、丙烯基和正丁烯基。在一个更优选的实施方案中，R7选自乙烯基和丙烯基。在一个具体的实施方案中，R7为乙烯基。
B部分为C2-C6饱和或不饱和烃链
在一个实施方案中，B部分为C2-C6饱和或不饱和烃链，其任选地被选自烷基、烯基、氨基、氨基烷基和杂环基的取代基取代，上述氨基、氨基烷基和杂环基任选地被一个或多个选自烷基和烯基的取代基取代。
在一个实施方案中，B部分为C2-C6饱和或不饱和烃链，其任选地被选自C1-C6烷基、C2-C5烯基、氨基、C1-C6氨基烷基和C3-C8杂环基的取代基取代，上述氨基、C1-C6氨基烷基和C3-C8杂环基任选地被一个或多个选自C1-C6烷基和C2-C5烯基的取代基取代。
在一个优选的实施方案中，B部分为C2-C6饱和或不饱和烃链，其任选地被C3-C8杂环基取代。
在一个优选的实施方案中，B部分为取代的饱和烃链。在另一个优选的实施方案中，B部分为取代的不饱和烃链。
在一个优选的实施方案中，B部分为C2-C3饱和或不饱和烃链。
在一个优选的实施方案中，所述杂环基为C3-C8杂环基。在一个更优选的实施方案中，所述C3-C8杂环基为包含一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子的杂环基。在一个特别优选的实施方案中，所述C3-C8杂环基选自2-四氢吡咯基、2-哌啶基、2-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、2-哌嗪基、3-吗啉基。在一个更优选的实施方案中，所述C3-C8杂环基选自2-哌啶基和2-四氢吡咯基。
在另一个优选的实施方案中，所述C3-C8杂环基为含有一个或多个氮原子的杂环基。在一个更优选的实施方案中，所述杂环基为C3-C6含有一个或多个氮原子的杂环基。在一个特别优选的实施方案中，所述杂环基选自2-四氢吡咯基和2-哌啶基。
在一个优选的实施方案中，B部分为C1-C6不饱和烃链，式(A)化合物具有如下通式(A-2’)的结构：其中所述C2-C6不饱和烃链被C3-C8杂环基取代。
在一个更优选的实施方案中，B部分为C2-C6不饱和烃链，式(A)化合物具有如下通式(A-2”)的结构，其中所述C2-C6不饱和烃链被C3-C8杂环基取代，所述C3-C8杂环基包含一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子：
在一个特别优选的实施方案中，B部分为C2-C6不饱和烃链，其中所述C2-C6不饱和烃链被2-四氢吡咯基或2-哌啶基取代，并具有如下式(A-2)的结构：其中n5选自1和2。
在一个特别优选的实施方案中，B部分为C2-C6不饱和烃链，其被2-四氢吡咯基取代。
式(A-1)化合物
在一个优选的实施方案中，式(A)所示的化合物为式(A-1)的化合物，其中n1为0；n6为1；-Y-为-S(＝O)2-；式(A)所示的化合物具有如下通式(A-1-a)所示的结构：
/>
其中，R1、R2、R3、R5、R6、n2和n3如上述所定义，氨基烷基任选地被一个或多个选自烷基和烯基的取代基取代。
在一个更优选的实施方案中，式(A)所示的化合物为式(A-1-a)所示的结构，其中n2为0，B部分为如下的结构：
在另一个更优选的实施方案中，式(A)所示的化合物为式(A-1-a)所示的结构，其中n2为1，B部分为取代的环丁烷，并且B部分具有如下结构：
其中n3选自0和1。
在另一个优选的实施方案中，式(A)所示的化合物为式(A-1)的化合物，其中n1选自0和1；n6为1；-Y-为-(C＝O)-；B部分为C3-C4环烷基，其被一个氨基或氨基烷基取代，所述氨基烷基任选地被一个或多个选自烷基和烯基的取代基取代，并且B部分具有如下结构：其中氨基烷基/>任选地被一个或多个选自烷基和烯基的取代基取代，n2选自0和1，n3选自0、1、2和3，R6选自氢和烷基；式(A)所示的化合物具有如下通式(A-1-b)所示的结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、n2和n3如上述所定义，氨基烷基任选地被一个或多个选自烷基和烯基的取代基取代。
在一个优选的实施例方案中，式(A)所示的化合物为式(A-1-b)所示的结构，其中n1为1。
在一个优选的实施方案中，式(A)所示的化合物为式(A-1-b)所示的结构，其中n2为1，为单键，B部分为如下的结构：/>R6选自氢和烷基，优选为氢。
在一个优选的实施方案中，所述通式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐、顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式选自如下通式(A-1-1)、通式(A-1-2)、通式(A-2-1)和通式(A-2-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐、顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、n1、n2、n3、n5以及如上述所定义，并且氨基烷基/>任选地被R7取代，R7如上述所定义。
在一个优选的实施方案中，R1选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基和戊基，优选选自甲基、乙基和丙基，例如氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基；R2和R3各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、氰基和三氟甲基，优选选自氢、氟、氯、溴、甲氧基、氰基和三氟甲基，更优选选自氟和氯，在又一实施方案中，R2和R3不同时为氢；R5选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和羟基，优选选自氢、甲基、乙基、丙基和羟基，更优选为氢，例如氢、甲基和羟基；R4选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基和戊基，优选选自氢、甲基、乙基和丙基，更优选为氢，例如氢和甲基；R6选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基和戊基，优选选自氢、甲基、乙基和丙基，更优选为氢，例如氢和甲基；氨基烷基任选地被一个或多个选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、乙烯基和丙烯基的取代基取代，优选地，/>任选地被一个或多个选自甲基、乙基、丙基和乙烯基的取代基取代，例如甲基和乙烯基。
本一个实施例方案中，所述烷基为C1-C6的烷基，其任选地被选自卤素、C1-C6卤代烷基、羟基、氰基和C1-C6烷氧基的取代基取代；所述卤代烷基为C1-C6的卤代烷基；所述烷氧基为C1-C6的烷氧基；所述烯基为C2-C5的烯基；所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在一个实施例方案中，所述卤代烷基指被一个或多个卤素取代的烷基。
本一个实施例方案中，所述C1-C6的烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。在一个优选的实施方案中，所述C1-C6的烷基选自甲基、乙基和丙基。
在一个实施方案中，所述C2-C5的烯基选自乙烯基(-CH2＝CH2)、丙烯基、丁烯基和戊烯基。在一个优选的实施方案中，所述C2-C5的烯基选自乙烯基和丙烯基。
在一个实施方案中，所述C1-C6的卤代烷基为-(CH2)aCX3，其中X为卤素，a选自0、1、2和3。在一个优选的实施方案中，所述卤素选自氟、氯、溴和碘。在另一个优选的实施方案中，a选自选0、1和2。
在一个实施方案中，所述C1-C6的烷氧基为-O-(CH2)aCH3，a选自0、1、2和3。在一个优选的实施方案中，a选自选0、1和2。
在一个实施例方案中，所述丙基包括但不限于正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)或异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)。所述丁基包括但不限于正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)或叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)。所述戊基包括但不限于正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)或2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)。
在一个实施例方案中，所述丙烯基包括但不限于-CH2-CH2＝CH2，-CH2＝CH2-CH2。所述丁烯基包括但不限于-CH2-CH2-CH2＝CH2，-CH2-CH2＝CH2-CH3，-CH2＝CH2-CH2-CH3，-CH＝C(CH3)2，-C(CH3)＝CH2CH3，-CH(CH3)CH＝CH2。所述戊烯基包括但不限于-CH＝CHCH2CH2CH3，-CH2CH＝CHCH2CH3，-CH2CH2CH＝CHCH3，-CH2CH2CH2CH＝CH2，-C(CH3)＝CHCH2CH3，-CH(CH3)CH＝CHCH3，-CH(CH3)CH2CH＝CH2。
在一个实施例方案中，所述C1-C6的烷氧基包括但不限于甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-1-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)等。
在一个实施例方案中，所述C1-C6的卤代烷基包括但不限于-CF3，-CCl3，-CBr3，-CI3，-CH2CF3，-CH2CCl3，-CH2CBr3，-CH2CI3，-(CH2)2CF3，-(CH2)2CCl3，-(CH2)2CBr3，-(CH2)2CI3等。
在一个具体的实施方案中，本发明提供一种通式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐、顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式，
其中：
R1选自甲基、乙基和丙基；
R2和R3各自独立地选自氢、氟、氯、三氟甲基、氰基和甲氧基，且R2和R3不同时为氢；
R4选自氢和甲基；
R5选自氢、甲基和羟基；
-Y-选自-(C＝O)-和S(＝O)2-；
n1选自0和1；
其中式(A)不包括以下结构：
-Y-为-(C＝O)-，n1为0，B部分具有如下结构n6选自1和2；R6、R8和R9各自独立地选自氢和甲基。
(1)B部分为C3-C4环烷基，其被一个氨基或氨基烷基取代，所述氨基烷基任选地被一个或多个选自烷基和烯基的取代基取代，并且B部分具有如下结构：其中氨基烷基/>任选地被选自甲基和乙烯基的取代基取代，n1选自0和1，n2选自0和1，n3选自0和1；
式(A)化合物具有如下通式(A-1)的结构：R6选自氢和甲基；/>为单键或双键。
(2)B部分为C2-C6不饱和烃链，其被2-四氢吡咯基或2-哌啶基取代，并具有如下式(A-2)的结构：其中n1为0，n5选自1和2，更优选为1；/>为单键。
在一个具体的实施例方案中，所述通式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐、顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式选自如下表所示地化合物或其药学上可接受的盐：
表1通式(A)所示化合物的示例化合物
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/>
/>
在一个优选的实施方案中，所述通式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐、顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式优选选自如下所示任意一个化合物：
优选/>
本发明进一步优选的实施方案中，所述通式(A)的化合物选自如下表2所示的化合物：
表2通式(A)的化合物的示例化合物
制备式(A)化合物的方法
制备式(A-1)化合物的方法
在另一方面，本发明提供制备式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐、顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式的方法(1)，其包括：
路线1-a和路线1-b：通式(I)的化合物发生磺酰化反应制备得到的通式(I’)的化合物，通式(I)的化合物或通式(I’)的化合物与邻苯二甲酰亚胺反应制备得到通式(II)的化合物，通式(II)的化合物通过脱保护反应制备得到通式(A-1)的化合物；其中，氨基烷基任选地被选自烷基和烯基的取代基取代，R1、R2、R3、R4、R5、R6、-Y-、n1、n2、n3和n6如上述所定义，/>为单键。在一个具体的实施方案中，将通式(I)的化合物溶于有机溶剂中；或者通式(1)的化合物与甲基磺酰氯反应制备得到通式(I’)的化合物；随后通式(I)的化合物或者通式(I’)的化合物与邻苯二甲酰亚胺、三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯反应，制备得到通式(II)的化合物。例如在氮气保护下，在0℃下，在合适溶剂如THF中，加入式(I)的化合物、邻苯二甲酰亚胺、三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯(或偶氮二甲酸二异丙酯)，之后升至室温反应6-18小时得到式(II)的化合物。在另一个具体的实施例方案中，将通式(I)的化合物与甲磺酰氯在有机碱及有机溶剂条件下制备得相应的甲磺酸酯化合物，之后与邻苯二甲酰亚胺和无机碱在有机溶剂中，制备得到通式(II)的化合物。例如在氮气保护下，在0℃下，在合适溶剂如二氯甲烷中加入通式(I)的化合物、三乙胺和甲基磺酰氯，升至室温反应0.5-3小时得到相应的甲磺酰酯化合物，不经分离溶于合适溶剂如二甲基甲酰胺中，加入邻苯二甲酰亚胺、无机碱(如碳酸钾或者碳酸铯)，升至70-140℃，反应2-16小时得到通式(II)的化合物。将通式(II)的化合物与脱保护试剂(例如乙醇胺)反应制备得到通式(A-1)的化合物。例如，在60至70℃下通式(II)的化合物与乙醇胺反应0.5-1.5小时制备得到通式(A-1)的化合物。
路线2：通式(I)的化合物发生磺酰化反应制备得到的通式(I’)的化合物，通式(I’)的化合物发生叠氮反应制备得到通式(II’)的化合物，通式(II’)的化合物通过还原反应制备得到通式(A-1)的化合物。在一个具体的实施方案中，通式(1)的化合物溶于有机溶剂中，在路易斯碱催化下与甲基磺酰氯反应制备得到通式(I’)的化合物，通式(I’)的化合物与叠氮化物和碘化盐反应制备得到通式(II’)的化合物，通式(II’)的化合物在三苯基膦作用下制备得到通式(A-1)的化合物。
在又一方面，本发明进提供如通式(A-1’)所示的化合物的制备方法(2)，其包括：
通式(VII)的化合物与SM-3的化合物反应制备得到的通式(VIII)的化合物，通式(VIII)的化合物通过与格式试剂SM-4反应之后脱保护反应制备得到通式(A-1’)的化合物；其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、-Y-、n1、n2、n4和n6如上述所定义；为单键。
在一个具体的实施方案中，将通式(VII)的化合物在有机溶剂中，与叔丁基亚磺酰胺和Ti(OEt)4反应，制备得到通式(VIII)的化合物。例如，在氮气保护下，室温温度下，在合适溶剂如四氢呋喃(THF)，向通式(VII)的化合物与叔丁基亚磺酰胺中滴加Ti(OEt)4，加热到70-85℃下反应3-4小时得到通式(VIII)的化合物。将通式(VIII)的化合物在有机溶剂中，与格式试剂反应，之后进行脱保护制备得到通式(A-1’)的化合物。例如，在氮气保护下，-15至0℃的温度下，在合适溶剂如四氢呋喃(THF)，向通式(VIII)的化合物中滴加格式试剂，升至室温后，反应2-4小时得到粗产品，粗产品溶于适宜的酸，如盐酸-乙酸乙酯中加热反应2小时后得到通式(A-1’)的化合物。
式(IV)化合物的制备
在一个实施方案中，本发明进一步提供通式化合物(IV)的制备方法，其选自方法(1)和方法(2)：
方法(1)
通式(XIII)的化合物与通式SM-5化合物通过取代反应生成通式(XII)的化合物；通式(XII)化合物与通式SM-6化合物通过酰胺化反应制备得到通式(XI)的化合物；通式(XI)的化合物发生傅克反应，成环生成化合物(IV)的化合物；
其中：
X’为卤素，易离去基团或羟基；
-Y-为-(C＝O)-；
n1为1；
R1、R2、R3、R4、R5如上述所定义；
独立地为单键；
在一个具体的实施方案中，如方法(1)中，例如将通式(XIII)的化合物在有机溶剂中与通式SM-5的化合物反应，制备得到通式(XII)所示化合物。如在氮气保护下，在0℃的温度下，在合适溶剂中，如四氢呋喃(THF)中，向通式(XIII)的化合物中加入SM-5的化合物，加热回流反应1-2小时后得到通式(XII)的化合物。将通式(XII)的化合物在有机溶剂中，与通式SM-6的化合物反应，制备得到通式(XI)的化合物。例如，在室温温度下，在合适溶剂如乙腈中，通式(XII)的化合物与通式SM-6的化合物反应1-2小时得到通式(XI)的化合物。将通式(XI)的化合物与三氯化铝反应，制备得到通式(IV)的化合物。例如，在室温温度下，将通式(XI)的化合物与与三氯化铝，加热至140℃反应4-6小时得到通式(IV)的化合物。
方法(2)
通式(X)的化合物与通式SM-7的化合物发生酰胺化反应制备得到通式(IX)的化合物，通式(IX)的化合物与Eaton′s试剂发生成环反应，制备得到通式(IV)的化合物；
其中：
X”选自卤素和羟基；
-Y-选自-(C＝O)-和-S(＝O)2-；
n1为0；
R1、R2、R3、R4、R5如上述所定义；
独立地为单键；
在一个具体的实施方案中，如方法(2)中，例如将通式(X)的化合物在有机溶剂中与通式SM-7的化合物反应，制备得到通式(IX)所示化合物。如在0℃的温度下，在合适溶剂如THF或者DMF中，加入通式(X)的化合物和通式SM-7的化合物，之后升至室温反应2-18小时得到通式(IX)的化合物。通式(IX)的化合物与多聚甲醛在Eaton′s试剂作用下，制备得到通式(IV)所示化合物。如在氮气保护下，通式(IX)的化合物与多聚甲醛，以Eaton′s试剂为溶剂，加热至60-80℃的温度下反应30分钟-2小时后，得到通式(IV)的化合物。
式(VII)化合物的制备
在一个实施方案中，本发明进一步提供通式化合物(VII)的制备方法，其包括：
通式(IV)的化合物与通式SM-2的化合物反应制备得到的通式(VI)的化合物或者通式(IV)的化合物与通式SM-1的化合物反应制备得到的通式(V)的化合物，通式(V)的化合物通过脱保护反应制备得到通式(VI)的化合物；通式(VI)的化合物通过氧化反应制备得到通式(VII)的化合物；
其中：
-Y-选自-(C＝O)-和-S(＝O)2-；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、n1、n2、n4和n6如上述所定义；
为单键。
在一个具体的实施方案中，例如将通式(IV)的化合物在有机溶剂中与通式SM-1的化合物反应，制备得到通式(V)所示化合物。例如，如在氮气保护下，在-78至-40℃的温度下，在合适溶剂中，如四氢呋喃(THF)中，向通式(IV)的化合物与六甲基磷酰三胺中滴加正丁基锂的正己烷溶液，反应0.5-1小时后，滴加通式SM-1的化合物，使其溶于合适溶剂中，如THF的溶液，升至室温，反应12-18小时得到通式(V)的化合物。将通式(V)的化合物在有机溶剂中，与四丁基氟化铵反应，制备得到通式(VI)的化合物。例如，在室温温度下，在合适溶剂如THF中，通式(V)的化合物与四丁基氟化铵反应0.5-2小时得到通式(VI)的化合物。或者，将通式(IV)的化合物溶解在有机溶剂中与六甲基磷酰三胺、双(三甲基硅基)氨基钠的THF溶液和通式SM-2的化合物反应，制备得到通式(VI)的化合物。如在氮气保护下，在-78至-40℃的温度下，在合适溶剂中如四氢呋喃(THF)，向通式(IV)的化合物与六甲基磷酰三胺中，滴加双(三甲基硅基)氨基钠的THF溶液，反应0.5-1小时后，滴加通式SM-2的化合物，使其溶于合适溶剂中，如THF的溶液，升至室温，反应12-18小时得到通式(VI)的化合物。将通式(VI)的化合物在有机溶剂中，与Dess-Martin氧化剂反应，制备得到通式(VII)的化合物。例如，在室温温度下，在合适溶剂如二氯甲烷(DCM)中，通式(VI)的化合物与Dess-Martin氧化剂反应0.5-2小时得到通式(VII)的化合物。
式(I”)化合物的制备
在一个实施方案中，本发明进一步提供通式化合物(I”)的制备方法，其包括：
通式(IV)的化合物与通式SM-1的化合物反应制备得到的通式(V)的化合物，通式(V)的化合物通过脱保护反应制备得到通式(I)的化合物，其中是未被取代的；任选地，通式(I)的化合物通过与格式试剂SM-4反应之后脱保护反应制备得到通式(I”)的化合物；
其中：
-Y-选自-(C＝O)-和-S(＝O)2-；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、n1、n2、n3和n6如上述所定义；
为单键。
在一个具体的实施方案中，例如将通式(IV)的化合物在有机溶剂中与通式SM-1的化合物反应，制备得到通式(V)所示化合物。例如，如在氮气保护下，在-78至-40℃的温度下，在合适溶剂中，如四氢呋喃(THF)中，向通式(IV)的化合物与六甲基磷酰三胺中滴加正丁基锂的正己烷溶液，反应0.5-1小时后，滴加通式SM-1的化合物，使其溶于合适溶剂中，如THF的溶液，升至室温，反应12-18小时得到通式(V)的化合物。将通式(V)的化合物在有机溶剂中，与四丁基氟化铵反应，制备得到通式(I)的化合物。例如，在室温温度下，在合适溶剂如THF中，通式(V)的化合物与四丁基氟化铵反应0.5-2小时得到通式(I)的化合物，其中是未被取代的。任选地，将通式(I)的化合物在有机溶剂中，与格式试剂反应，之后进行脱保护制备得到通式(I”)的化合物。例如，在氮气保护下，-15至0℃的温度下，在合适溶剂如四氢呋喃(THF)，向通式(I)的化合物中滴加格式试剂，升至室温后，反应2-4小时得到通式(I”)的化合物。
制备式(A-2”)化合物的方法
在另一方面，本发明提供制备通式(A-2”)所示的化合物的方法，包括：
通式(IV)的化合物通过与通式SM-8’的化合物发生加成反应制备得到通式(III’)的化合物，其中C3-C8杂环任选地被保护基团所取代，通式(III’)的化合物任选地发生脱保护反应，并通过消除反应制备得到通式(A-2”)的化合物；
其中，R1、R2、R3、R4、R5、-Y-和n1如上述所定义；
为单键；
在一个具体的实施例方案中，将通式(IV)的化合物溶解在有机溶剂中，与正丁基锂和通式SM-8’的化合物反应制备得到通式(III’)的化合物。例如，在氮气保护下，在-78至-40℃的温度下，在合适溶剂中，如四氢呋喃(THF)中，向通式(IV)的化合物滴加正丁基锂的正己烷溶液，反应0.5-1小时后，滴加通式SM-8’的化合物，使其溶于合适溶剂中，如THF的溶液，升至室温，反应12-18小时得到通式(III’)的化合物。将通式(III’)的化合物溶解在有机溶剂中，任选地与脱保护试剂反应，如与三氟乙酸或者盐酸的乙酸乙酯溶液反应制备得到通式(A-2”)的化合物。随后，通式(III’)的化合物发生消除反应获得通式(A-2”)的化合物。例如，在50℃下，在合适溶剂如DCM(二氯甲烷)中，将通式(III’)的化合物与三氟乙酸或者盐酸的乙酸乙酯溶液反应0.5-1小时制备得到通式(A-2”)的化合物。
制备式(A-2)化合物的方法
在另一方面，本发明提供制备通式(A-2)所示的化合物的方法，包括：
通式(IV)的化合物通过与通式SM-8的化合物发生加成反应制备得到通式(III)的化合物，通式(III)的化合物通过脱保护反应和消除反应制备得到通式(A-2)的化合物；
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、-Y-、n1和n5如上述所定义；
为单键，
在一个具体的实施例方案中，将通式(IV)的化合物溶解在有机溶剂中，与正丁基锂和通式SM-8的化合物反应制备得到通式(III)的化合物。例如，在氮气保护下，在-78至-40℃的温度下，在合适溶剂中，如四氢呋喃(THF)中，向通式(IV)的化合物滴加正丁基锂的正己烷溶液，反应0.5-1小时后，滴加通式SM-8的化合物，使其溶于合适溶剂中，如THF的溶液，升至室温，反应12-18小时得到通式(III)的化合物。将通式(III)的化合物溶解在有机溶剂中，与脱保护试剂反应，如与三氟乙酸或者盐酸的乙酸乙酯溶液反应制备得到通式(A-2)的化合物。例如，在50℃下，在合适溶剂如DCM(二氯甲烷)中，将通式(III)的化合物与三氟乙酸或者盐酸的乙酸乙酯溶液反应0.5-1小时制备得到通式(A-2)的化合物。
药物组合物和药物制剂
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明中“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂、润滑剂、稳定剂或pH缓冲剂等。口服制剂可以包含标准载体。
本发明的一个实施例方案中，药物组合物可以利用一种或多种可药用的载体按照常规的方式加以配制。因此，本发明的活性化合物可以被配制成口服、口腔含化给药、鼻内、肠胃外(例如静脉内、肌内或皮下)或直肠给药的剂型，或者适用于通过吸入或吹入给药的剂型。本发明的化合物或其药学上可接受的盐也可以被配制成持续释放的剂型。
本发明的药物组合物可以以任意方式施用，只要其实现预防、减轻、防止或者治愈人类或动物患者症状的效果。例如，可根据给药途径制成各种适宜的剂型，尤其是注射剂，例如冻干粉针剂、注射液或注射用无菌粉末。
本发明的一个实施例方案中，有效剂量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐可与如惰性稀释剂或某种载体一起口服。根据本发明的一些实施例，可将本发明的化合物包裹于明胶胶囊中或压制成片。为口服治疗的目的，本发明化合物可与赋形剂一起使用并以片剂、锭剂、胶囊、混悬剂、糖浆剂等形式使用。根据本发明的实施例，上述制剂应含有至少0.5％(w/w)的本发明的活性化合物，但可根据特定的剂型变化，其中占单位重量的4％至约70％是便利的。在这样的药物组合物中活性化合物的量应达到适当的剂量。
本发明的一个实施例方案中，关于口服给药，本发明的活性化合物例如可通过常规手段与可药用的赋形剂加以配制成片剂或胶囊，赋形剂例如粘合剂，填充剂，润滑剂，崩解剂或润湿剂。片剂可以通过本领域熟知的方法加以包衣。用于口服给药的液体制剂，如可以采用溶液、糖浆或悬液，或挥发为干燥产物，使用前用水或其他合适的载体再生。这类液体制剂可利用药用的添加剂通过常规手段加以制备，添加剂例如悬浮剂，乳化剂，非水性载体和防腐剂。
本发明的一个实施例方案中，当本发明的活性化合物用于胃肠外施用时，可将本发明提供的化合物与无菌水或有机介质组合形成可注射的溶液或悬液。
本发明的一个实施例方案中，本发明的活性化合物可以被配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规的栓剂基质，例如可可脂或其他甘油酯。
治疗用途和方法
本发明还提供通式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式或其药物组合物在制备调控NMDA受体的药物中的用途。其中所述药物任选包含另外一种或多种调节哺乳动物神经系统或缓解神经精神类疾病的活性剂。本发明还提供一种调控NMDA受体的方法，其包括向有需要的个体给药通式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式或其药物组合物。所述方法还任选包括给药另外一种或多种调节哺乳动物神经系统或缓解神经精神类疾病的活性剂。
本发明还提供通式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式或其药物组合物，用于调控NMDA受体。其中所述应用还任选包含施用另外一种或多种调节哺乳动物神经系统或缓解神经精神类疾病的活性剂。
本发明优选的实施方案中，所述调控包括但不限于对受体的抑制活性，拮抗活性，部分激动活性，部分抑制活性，反向激动活性等。
本发明优选的实施方案中，通式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式作用于NMDA受体的TMD位点。
在另一方面，本发明还提供本发明的通式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式或本发明的药物组合物在制备治疗神经精神类疾病的药物中的用途。
本发明还提供一种治疗神经精神类疾病的方法，其包括向有需要的个体(例如哺乳动物个体，如人)给药通式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式或其药物组合物。
本发明还提供通式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式或其药物组合物，用于治疗神经精神类疾病。
在一实施方案中，所述神经精神类疾病选自疼痛、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、睡眠障碍、神经退行性疾病、认知功能障碍、双相情感障碍、创伤后应激综合征、成瘾性疾病、戒断综合征或注意力缺陷。在一个优选的实施方案中，所述神经精神类疾病选自疼痛、抑郁症、焦虑症、精神分裂症、睡眠障碍、神经退行性疾病、认知功能障碍或双相情感障碍。在一个更优选的实施方案中，所述神经精神类疾病选自疼痛、抑郁、认知功能障碍和神经退行性疾病。
本发明优选的实施方案中，所述的疼痛选自急性疼痛和慢性疼痛，所述的慢性疼痛包括但不限于头痛、颌面部痛、项枕部疼痛、颈肩痛、上肢痛、胸部痛、腹痛、腰腿痛、生殖道疼痛、泌尿道疼痛、痛经。
本发明进一步优选的实施方案中，所述的疼痛包括但不限于创伤性疼痛、炎性疼痛、缺血性疼痛、代谢性疾病引起的疼痛、神经源性疼痛、组织及器官畸形引起的疼痛、分娩疼痛和恶性增殖疾病引起的疼痛。
本发明进一步优选的实施方案中，所述的神经源性疼痛包括但不限于幻肢痛、残端痛、灼性神经痛、带状疱疹后遗神经痛、交感神经相关性疼痛、外周神经性疼痛。
本发明进一步优选的实施方案中，所述的代谢性疾病引起的疼痛包括但不限于痛风引起的疼痛和糖尿病引起的疼痛。
本发明进一步优选的实施方案中，所述的恶性增殖疾病引起的疼痛包括但不限于肿瘤引起的疼痛，例如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、乳腺癌、肺癌、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、胰腺癌、头颈部癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、黑色素瘤、脑瘤引起的疼痛。
本发明进一步优选的实施方案中，所述的疼痛选自中至重度疼痛。优选地，所述的中至重度疼痛包括但不限于创伤性疼痛、分娩疼痛、肿瘤引起的疼痛、炎性疼痛。
本发明优选的实施例方案中，所述神经退行性疾病包括但不限于阿尔兹海默症、帕金森症、亨丁顿舞蹈症和路易氏体失智症，更优选阿尔兹海默症。
本发明优选的实施方案中，所述的抑郁包括但不限于轻至重度抑郁，一般符合WHOICD-10(《国际疾病分类》)、美国DSM-5(《精神障碍诊断与统计手册》)和CCMD-3(《中国精神疾病分类和诊断标准》)的相关诊断标准，优选中至重度抑郁。
本发明优选的实施方案中，所述的抑郁包括但不限于轻度抑郁发作、中度抑郁发作、重度抑郁发作，伴有或不伴有其他精神病性症症状的抑郁以及复发性抑郁发作。
实施方案
1、一种如通式(A)所示的化合物或其可药用的盐，
其中：
(1)当不存在时，X为取代基/>通式(A)所示的化合物或其可药用的盐独立地为如下通式(A-1)所示的化合物或其可药的盐，
R1、R4和R6各自独立地选自氢或烷基中的任意一种；
R5独立地为氢，烷基或羟基中的任意一种；
R2和R3各自独立地选自氢，卤素，烷氧基，氰基或卤代烷基中的任意一种；
R7独立地选自氢，烷基或烯基中的任意一种；
-Y-独立地选自羰基或磺酰基中的任意一种；
独立地为单键或双键中的任意一种；
n1独立地为1，n2独立地为0或1中的任意一个，n3独立地为0或1中的任意一个，n4独立地为0、1、2或3中的任意一个；
但不包括以下结构：-Y-为羰基，n1为1，n2为0，n3为1，n4为0，R5为氢，R1和R6选自氢或烷基中的任意一种，R2和R3选自氢、卤素、烷氧基、氰基或卤代烷基中的任意一种的情形；
或者，
(2)当为双键时，X为取代基/>通式(A)所示的化合物或其可药用的盐独立地为如下通式(A-2)所示的化合物或其可药的盐，/>
R1和R4各自独立地选自氢或烷基中的任意一种；
R5独立地为氢，烷基或羟基中的任意一种；
R2和R3各自独立地选自氢，卤素，烷氧基，氰基或卤代烷基中的任意一种；
-Y-独立地选自羰基或磺酰基中的任意一种；
独立地为单键；
n1独立地为1，n2独立地为0或1中的任意一个，n5独立地为1或2中的任意一个。
2、第1项所述的通式(A)所示的化合物或其可药用的盐，其特征在于，所述通式(A)所示的化合物或其可药用的盐独立地选自如下通式(A-1-1)所示的化合物或其可药用的盐，通式(A-1-2)所示的化合物或其可药用的盐，通式(A-2-1)所示的化合物或其可药用的盐和通式(A-2-2)所示的化合物或其可药用的盐中的任意一种：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7，n1、n2、n3、n4、n5，以及如第1项中所定义。
3、第1或2项中任一项所述的通式(A)所示的化合物或其可药用的盐，其特征在于，所述烷基选自C1-C6的烷基；所述卤代烷基选自C1-C6的卤代烷基；所述烷氧基选自C1-C6的烷氧基；所述烯基选自C2-C5的烯基；所述卤素选自氟、氯、溴或碘；n4选自0，1或2中的任意一个，更优选0或1中的任意一个。
4、如第3项所述的通式(A)所示的化合物或其可药用的盐，其特征在于，所述C1-C6的烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基或戊基中的任意一种，优选甲基、乙基或丙基中的任意一种；所述C2-C5的烯基选自乙烯基、丙烯基、丁烯基或戊烯基中的任意一种，优选乙烯基或丙烯基中的任意一种；所述C1-C6的卤代烷基为-(CH2)aCX3；所述C1-C6的烷氧基为-O-(CH2)aCH3；
其中：X为卤素，所述卤素选自氟、氯、溴或碘中的任意一种，优选氟、氯或溴中的任意一种，a独立地选自0、1、2或3中的任意一个，优选0、1或2中的任意一个。
5、如第1-4项中任一项所述的通式(A)所示的化合物其可药用的盐，其特征在于，所述通式(A-1)所示化合物选自如下所示任意一个化合物：
/>
/>
所述通式(A-2)所示化合物选自如下所示化合物：
6、如第5项所述的通式(A)所示的化合物或其可药用的盐，其特征在于，所述通式(A-1)所示化合物优选自如下所示任意一个化合物：
7、一种如第1-6项中任一项所述的通式(A)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其特征在于，所述通式(A-1)所示的化合物的制备方法包括如下方法(1)或方法(2)中的任意一种：
方法(1)：
通式(I)的化合物与邻苯二甲酰亚胺反应制备得到通式(II)的化合物，通式(II)的化合物通过脱保护反应制备得到通式(A-1)的化合物；
其中：
R1、R4和R6各自独立地选自氢或烷基中的任意一种；
R5独立地为氢，烷基或羟基中的任意一种；
R2和R3各自独立地选自氢，卤素，烷氧基，氰基或卤代烷基中的任意一种；
R7独立地选自氢，烷基或烯基中的任意一种；
-Y-独立地选自羰基或磺酰基中的任意一种；
独立地为单键；
n1独立地为1，n2独立地为0或1中的任意一个，n3独立地为0或1中的任意一个，n4独立地为0、1、2或3中的任意一个；
或者，
方法(2)：
通式(VII)的化合物与SM-3的化合物反应制备得到的通式(VIII)的化合物，通式(VIII)的化合物通过与格式试剂SM-4反应之后脱保护反应制备得到通式(A-1)的化合物；
其中：
R1、R4和R6各自独立地选自氢或烷基中的任意一种；
R5独立地为氢，烷基或羟基中的任意一种；
R2和R3各自独立地选自氢，卤素，烷氧基，氰基或卤代烷基中的任意一种；
R7独立地选自氢，烷基或烯基中的任意一种；
-Y-独立地选自羰基或磺酰基中的任意一种；
独立地为单键；
n1独立地为1，n2独立地为0或1中的任意一个，n3独立地为0或1中的任意一个，n4独立地为0、1、2或3中的任意一个。
8、一种如第1-5项中任一项所述的通式(A)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其特征在于，所述通式(A-2)所示的化合物的制备方法包括：
通式(IV)的化合物通过与通式SM-8的化合物发生加成反应制备得到通式(III)的化合物，通式(III)的化合物通过脱保护反应并消除反应制备得到通式(A-2)的化合物；
其中：
R1和R4各自独立地选自氢或烷基中的任意一种；
R5独立地为氢，烷基或羟基中的任意一种；
R2和R3各自独立地选自氢，卤素，烷氧基，氰基或卤代烷基中的任意一种；
-Y-独立地选自羰基或磺酰基中的任意一种；
独立地为单键；
n1独立地为1，n2独立地为0或1中的任意一个，n5独立地为1或2中的任意一个。
9、一种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的，如第1-6项中任一项所述的通式(A)所示的化合物或其可药用的盐和医学上可接受的载体。
10、如第1-6项中任一项所述的通式(A)所示的化合物或其可药用的盐或如第9项所述的药物组合物在制备治疗神经精神类疾病的药物中的用途。
11、如第10项所述的用途，其特征在于，所述神经精神类疾病选自抑郁或疼痛中的任意一种。
有益效果
本发明提供的化合物为一种可逆的NMDAR拮抗剂，对NMDAR具有中等的亲和力，其特定的作用于TMD位点，可抑制在病理性条件的NMDAR过度激活而导致的通道开放，从而避免Ca2+的过多内流。与已上市的NMDAR拮抗剂相比，本发明提供的化合物与NMDAR结合后能够快速解离，从而不影响NMDAR的正常功能。
体外研究结果显示，本发明提供的化合物与化合物1a1的活性基本相当，但本发明提供的化合物与NMDAR的解离速度较快，明显优于化合物1a1，与美金刚的NMDAR的解离速度相当，此外，大鼠预脉冲抑制试验结果显示，本发明所提供的化合物在拟精神样副作用方面明显优于化合物1a1，提示本发明提供的化合物不仅具有显著的镇痛和抗抑郁活性，同时也具有更突出的降低拟精神样不良反应的治疗优势，具有较大的临床使用价值。
实施例
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。除非另外指明，本文所指的比例、百分比等均以重量计。
合成实施例
实施例1 2-(氨基甲基)-6′-氯-2′-乙基-1′，2′-二氢-3′H-螺[环丙烷-1，4′-异喹啉]-3′-酮(NH200044)
步骤1：2-(3-氯苯基)-N-乙基乙酰胺(NH200044-int 1)
在100mL单口瓶中，加入5g 3-氯苯乙酸(29.31mmol)溶于50mL二氯甲烷中，0℃下加入4.53g二氯亚砜(38.10mmol)和1.07g N，N-二甲基甲酰胺(14.66mmol)，氮气保护下室温搅拌1小时。浓缩油泵拉干溶剂，再溶于25mL二氯甲烷，0℃下加入29.3mL乙胺(2M THF)(58.62mmol)，室温搅拌反应12小时。反应结束后，加入50mL水和40mL二氯甲烷萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品，经过柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)得黄棕色固体标题化合物3.26g，收率56.3％。
步骤2：6-氯-2-乙基-1，4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(NH200044-int 2)
在50mL单口瓶中，加入2.26g NH200044-int 1(11.43mmol)、412mg多聚甲醛(13.72mmol)和15mL Eaton′s试剂，氮气保护下，80℃搅拌反应2小时。反应结束后，加入70mL水和25mL二氯甲烷萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品，经过柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得黄色固体标题化合物1.7g，收率70.8％。
步骤3：6′-氯-2′-乙基-2-(羟甲基)-1′，2′-二氢-3′H-螺[环丙烷-1，4′-异喹啉]-3′-酮(NH200044-int 3)
在50mL单口瓶中，加入200mg NH200044-int 2(0.75mmol)溶于3mL四氢呋喃(THF)中，氮气保护-25℃下加入0.4mL六甲基磷酰三胺(HMPA)和滴加830μL双(三甲基硅基)氨基钠2M四氢呋喃溶液(1.65mmol)，此温度下搅拌1小时。再加入840mg环氧氯丙烷(0.9mmol)的THF(1mL)溶液，室温搅拌反应12小时。反应结束后，加入60mL水和30mL乙酸乙酯萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品，经过柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得黄色油状物粗品250mg。
步骤4：2-((6′-氯-2′-乙基-3′-氧代-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-异喹啉]-2-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮(NH200044-int 4)
在50mL单口瓶中，加入250mg上一步产物(0.94mmol)、270mg邻苯二甲酰亚胺(1.88mmol)和490mg三苯基膦(PPh3，1.88mmol)溶于3mL四氢呋喃(THF)中，0℃下加入380mg偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，1.88mmol)，氮气保护下从0℃到室温搅拌反应12小时。反应结束后，加入40mL水和25mL二氯甲烷萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品，经过预制备板分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得500mg粗品(含三苯氧磷)。
步骤5：2-(氨基甲基)-6′-氯-2′-乙基-1′，2′-二氢-3′H-螺[环丙烷-1，4′-异喹啉]-3′-酮(NH200044)
在50mL单口瓶中，加入500mg上一步产物(1.27mmol)和5mL乙醇胺，70℃下搅拌反应1.5小时。反应结束后，加入40mL水和25mL二氯甲烷萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品，经过预制备板分离(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得黄色油状物25mg，混合物，纯度93.80％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05(s，1H)，4.81-4.78(m，1H)，4.24-4.20(m，1H)，3.56-3.44(m，2H)，2.91-2.86(m，1H)，2.68-2.63(m，1H)，2.15-2.12(m，1H)，1.90-1.86(m，1H)，1.70-1.67(m，1H)，1.16-1.13(m，3H)；[M+H]+265.1
实施例2 2-(氨基甲基)-5′，6′-二氯-2′-乙基-1′，2′-二氢-3′H-螺[环丙烷-1，4′-异喹啉]-3′-酮(NH200045)
将3-氯苯乙酸换成2，3-二氯苯乙酸，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，4.46-4.36(m，2H)，3.85-3.82(m，1H)，3.58-3.52(m，2H)，2.77-2.72(m，1H)，2.45-2.38(m，1H)，2.27-2.19(m，1H)，2.04-1.97(m，1H)，1.79-1.68(m，2H)，1.17-1.14(m，3H)；[M+H]+299.1
实施例3 3′-氨基-7-氯-3-乙基-3，4-二氢螺[苯并[d][1，2]噻嗪-1，1′-环丁烷]2，2-二氧化物(NH200046)
步骤1：1-(3-氯苯基)-N-乙基甲磺酰胺(NH200046-int 1)
在100mL单口瓶中，加入4.7g碳酸钠(44.4mmol)和22.2mL乙胺2M四氢呋喃溶液(44.4mmol)溶于50mL乙腈中，0℃下加入5g(3-氯苯基)甲基磺酰氯(22.2mmol)，从0℃到室温搅拌2小时。反应结束后，加入80mL水和50mL乙酸乙酯萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品4.8g白色固体标题化合物。
步骤2：7-氯-3-乙基-3，4-二氢-1H-苯并[d][1，2]噻嗪2，2-二氧化物(NH200046-int 2)
在50mL单口瓶中，加入4.8g上一步产物(20.5mmol)、740mg多聚甲醛(24.6mmol)和18mL Eaton′s试剂，氮气保护下，80℃搅拌反应2小时。反应结束后，加入80mL水和30mL二氯甲烷萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品，经过柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得白色固体3.5g标题化合物。
步骤3：叔丁基((1，3-二溴丙烷-2-基)氧基)二甲基硅烷(NH200046-int 3)
在250mL单口瓶中，加入10g 1，3-二溴-2-丙醇(45.89mmol)、6.25g咪唑(91.78mmol)和100mL二氯甲烷，0℃下加入8.3g叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl，55.07mmol)，转入室温搅拌反应12小时。反应结束后，加入200mL水和100mL二氯甲烷萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品，经过柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)得无色液体14.96g标题化合物，收率99.7％。
步骤4：3′-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7-氯-3-乙基-3，4-二氢螺[苯并[d][1，2]噻嗪-1，1′-环丁烷]2，2-二氧化物(NH200046-int 4)
在100mL单口瓶中，加入2g NH200046-int 2(8.14mmol)溶于40mL四氢呋喃(THF)中，氮气保护-40℃下加入4mL六甲基磷酰三胺(HMPA)和滴加7.16mL正丁基锂2.5M正己烷溶液(17.91mmol)，此温度下搅拌1小时。再加入3.24g NH200046-int 3(9.77mmol)的THF(5mL)溶液，室温搅拌反应12小时。反应结束后，加入80mL水和50mL乙酸乙酯萃取得有机相，有机相用稀盐酸洗涤，有机相减压浓缩得粗产品，经过柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得1g黄色固体标题化合物，收率29.5％。
步骤5：7-氯-3-乙基-3′-羟基-3，4-二氢螺[苯并[d][1，2]噻嗪-1，1′-环丁烷]2，2-二氧化物(NH200046-int 5)
在50mL单口瓶中，加入1g NH200046-int 4(2.4mmol)溶于10mL四氢呋喃(THF)，加入3.6mL四丁基氟化铵1M四氢呋喃溶液(TBAF，3.6mmol)，室温下搅拌反应1.5小时。反应结束后，加入50mL水和30mL二氯甲烷萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品，经过柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得淡黄色固体620mg标题化合物，收率85.6％。
步骤6：7-氯-3-乙基-2，2-二氧化-3，4-二氢螺[苯并[d][1，2]噻嗪-1，1′-环丁烷]-3′-甲磺酸酯(NH200046-int 6)
在50mL单口瓶中，加入620mg NH200046-int 5(2.1mmol)溶于6mL二氯甲烷，0℃下加入415mg三乙胺(4.1mmol)和353mg甲基磺酰氯(3.1mmol)，室温下搅拌反应1小时。反应结束后，加入50mL水和30mL二氯甲烷萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品标题化合物，用于下一步。
步骤7：3′-叠氮基-7-氯-3-乙基-3，4-二氢螺[苯并[d][1，2]噻嗪-1，1′-环丁烷]2，2-二氧化物(NH200046-int 7)
在50mL单口瓶中，加入670mg NH200046-int 6(2.1mmol)、533mg叠氮化钠(8.2mmol)、170mg碘化钾(1.0mmol)和4mLN，N-二甲基甲酰胺，150℃搅拌反应13小时。反应结束后，加入50mL水和25mL二氯甲烷萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品，经过柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)得粗品260mg标题化合物，直接用于下一步。
步骤8：3′-氨基-7-氯-3-乙基-3，4-二氢螺[苯并[d][1，2]噻嗪-1，1′-环丁烷]2，2-二氧化物(NH200046)
在50mL单口瓶中，加入260mg NH200046-int 7(0.8mmol)溶于3mL四氢呋喃和1mL水，加入417mg三苯基膦，室温反应1小时，升温至50℃并补加1mL水反应0.5小时，再加入少量对甲苯磺酸，室温搅拌反应12小时。反应结束后，加入40mL水和25mL二氯甲烷萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品，经过预制备板分离(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得无色油状物80mg标题化合物，收率33.2％，纯度98.30％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(s，1H)，7.27-7.24(m，1H)，7.03-7.01(m，1H)，4.43(s，2H)，3.96-3.91(m，1H)，3.38-3.32(m，2H)，2.98-2.93(m，2H)，2.89-2.85(m，2H)，1.26-1.23(m，3H)；[M+H]+301.1
实施例4 2′-(氨基甲基)-7-氯-3-乙基-3，4-二氢螺[苯并[d][1，2]噻嗪-1，1′-环丙烷]2，2-二氧化物(NH200047)
步骤1：7-氯-3-乙基-2′-(羟甲基)-3，4-二氢螺[苯并[d][1，2]噻嗪-1，1′-环丙烷]2，2-二氧化物(NH200047-int 1)
在50mL单口瓶中，加入500mg NH200046-int 2(2mmol)溶于10mL四氢呋喃(THF)中，氮气保护-25℃下加入1mL六甲基磷酰三胺(HMPA)和滴加2.24mL双(三甲基硅基)氨基钠2M四氢呋喃溶液(4.4mmol)，此温度下搅拌1小时。再加入226mg环氧氯丙烷(2.4mmol)的THF(3mL)溶液，室温搅拌反应12小时。反应结束后，加入60mL水和30mL乙酸乙酯萃取得有机相，有机相用稀盐酸洗涤，有机相减压浓缩得粗产品，经过柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得棕色油状物150mg标题化合物，收率24.9％。
步骤2：(7-氯-3-乙基-2，2-二氧化-3，4-二氢螺[苯并[d][1，2]噻嗪-1，1′-环丙烷]-2′-基)甲磺酸甲酯(NH200047-int 2)
在50mL单口瓶中，加入50mg NH200047-int 1(0.16mmol)溶于2mL二氯甲烷，0℃下加入50mg三乙胺(0.48mmol)和38mg甲基磺酰氯(0.32mmol)，室温下搅拌反应1小时。反应结束后，加入40mL水和25mL二氯甲烷萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品标题化合物，直接用于下一步。
步骤3：2-((7-氯-3-乙基-2，2-二氧化-3，4-二氢螺[苯并[d][1，2]噻嗪-1，1′-环丙烷]-2′-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮(NH200047-int 3)
在50mL单口瓶中，加入64.6mg NH200047-int2(0.17mmol)、40mg邻苯二甲酰亚胺(0.26mmol)、70mg碳酸钾(0.51mmol)和3mL N，N-二甲基甲酰胺，110℃搅拌反应6小时。反应结束后，加入40mL水和25mL二氯甲烷萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品标题化合物，直接用于下一步。
步骤4：2′-(氨基甲基)-7-氯-3-乙基-3，4-二氢螺[苯并[d][1，2]噻嗪-1，1′-环丙烷]2，2-二氧化物(NH200047)
在50mL单口瓶中，加入210mg NH200047-int 3(0.17mmol)和5mL乙醇胺，70℃下搅拌反应1.5小时。反应结束后，加入40mL水和25mL二氯甲烷萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品，经过预制备板分离(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得黄色固体20mg标题化合物，纯度95.33％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.28(m，1H)，7.15-7.09(m，2H)，5.05-5.01(m，1H)，3.67-3.29(m，8H)，1.15-1.11(m，3H)；[M+H]+301.1
实施例5 3′-氨基-6-氯-3-乙基-4，5-二氢螺[苯并[d]氮杂-1，1′-环丁烷]-2(3H)-酮(NH200080b)
步骤1：2-(2-氯苯基)-N-乙基乙烷-1-胺(NH200080b-int1)
在100ml单口瓶中，取4g 1-(2-溴乙基)-2-氯苯(18.22mmol)溶于25mL四氢呋喃，0℃下加入18.22mL乙胺(2M THF)(36.44mmol)，回流搅拌反应1.5小时。反应结束后，直接旋干后异丙醇重结晶得标题化合物3.2g，收率95.5％。
步骤2：2-氯-N-(2-氯苯乙基)-N-乙基乙酰胺(NH200080b-int2)
在50mL单口瓶中，取3.2g NH200080b-int1(17.4mmol)溶于10mL乙腈中，在0℃下加入2.3g三乙胺((22.6mmol)和2.36g氯乙酰氯(20.9mmol)，升温至室温搅拌反应1.5小时。反应结束后，加入50mL水和40mL乙酸乙酯萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品，经过柱层析分离(PE∶EA＝10∶1)得1.9g标题化合物，收率41.9％。
步骤3：6-氯-3-乙基-1，3，4，5-四氢-2H-苯并[d]氮杂-2-酮(NH200080b-int3)
在50mL单口瓶中，加入1.9g NH200080b-int 2(7.3mmol)和2.9g AlCl3(21.9mmol)，氮气保护下加热至140℃搅拌反应5小时。反应结束后，加入50mL水和40mL乙酸乙酯萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品，经过柱层析分离(PE∶EA＝3∶1)得标题化合物650mg，收率40.6％。
步骤4：3′-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-氯-3-乙基-4，5-二氢螺[苯并[d]氮杂-1，1′-环丁烷]-2(3H)-酮(NH200080b-int4)
在50mL单口瓶中，加入650mg中间体NH200080b-int3(2.9mmol)溶于6mL四氢呋喃(THF)中，加入2mL六甲基磷酰三胺(HMPA)，氮气保护，-40℃下滴加2.64mL正丁基锂(6.4mmol)，此温度下搅拌1小时。再加入1.05g NH200046-int3(3.2mmol)的THF(2mL)溶液，室温搅拌反应12小时。反应结束后，加入40mL水和40mL乙酸乙酯萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品，经过柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得标题化合物250mg，收率21.9％。
步骤5：6-氯-3-乙基-3′-羟基-4，5-二氢螺[苯并[d]氮杂-1，1′-环丁烷]-2(3H)-酮(NH200080b-int 5)
在50mL单口瓶中，加入250mg NH200080b-int 4(0.6mmol)溶于3mL四氢呋喃(THF)，加入0.95mL四丁基氟化铵1M四氢呋喃溶液(TBAF，0.95mmol)，室温下搅拌反应0.5小时。反应结束后，加入30mL水和30mL乙酸乙酯萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品，经过柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得标题化合物130mg，收率73.8％。
步骤6：6-氯-3-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢螺[苯并[d]氮杂-1，1′-环丁烷]-3′-基-甲磺酸酯(NH200080b-int 6)
在50mL单口瓶中，加入130mg NH200080b-int 5(0.46mmol)溶于3mL二氯甲烷，0℃下加入92.9mg三乙胺(0.92mmol)和78.7mg甲基磺酰氯(0.69mmol)，室温下搅拌反应2小时。反应结束后，加入30mL水和30mL二氯甲烷萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品，经过柱层析分离得55mg标题化合物，收率33.4％。
步骤7：2-(6-氯-3-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢螺[苯并[d]氮杂-1，1′-环丁烷]-3′-基)异吲哚啉-1，3-二酮(NH200080b-int 7)
在50mL单口瓶中，加入55mg NH200080b-int 6(0.15mmol)、33.1mg邻苯二甲酰亚胺(0.23mmol)和62.19mg碳酸钾(0.45mmol)溶于3mL N，N-二甲基甲酰胺中，110℃搅拌反应2.5小时。反应结束后，加入50mL水和50mL乙酸乙酯萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品，经过柱层析分离得标题化合物835mg，收率57.1％。
步骤8：3′-氨基-6-氯-3-乙基-4，5-二氢螺[苯并[d]氮杂-1，1′-环丁烷]-2(3H)-酮(NH200080b)
在50mL单口瓶中，加入35mg NH200080b-int 7(0.09mmol)和2mL乙醇胺，70℃下搅拌反应1小时。反应结束后，加入20mL水和20mL二氯甲烷萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品，经过预制备板分离(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得5mg标题化合物，收率20.9％，纯度93％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13(m，1H)，7.08(d，J＝4.0Hz，1H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，3.92-3.83(m，1H)，3.48-3.42(m，4H)，3.27-3.21(m，2H)，3.05-3.02(m，2H)，2.76-2.71(m，2H)，0.98-0.96(m，3H)；[M+H]+279.1
实施例6 3′-氨基-8-氯-3-乙基-4，5-二氢螺[苯并[d]氮杂-1，1′-环丁烷]-2(3H)-酮(NH200080)将实施例5步骤1中的1-(2-溴乙基)-2-氯苯换成1-(2-溴乙基)-4-氯苯，按实施例5的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.40(m，1H)，7.18-7.15(m，1H)，7.11-7.05(m，1H)，3.73-3.70(m，1H)，3.61-3.58(m，2H)，3.49-3.35(m，2H)，3.10-2.94(m，6H)，1.09-1.06(m，3H)；[M+H]+279.1
实施例7 3′-氨基-7-氯-3-乙基-4，5-二氢螺[苯并[d]氮杂-1，1′-环丁烷]-2(3H)-酮(NH200080a)
将实施例5步骤1中的1-(2-溴乙基)-2-氯苯换成1-(2-溴乙基)-3-氯苯，按实施例5的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16-7.14(m，2H)，7.04(s，1H)，3.57-3.53(m，1H)，3.49-3.46(m，2H)，3.43-3.38(m，2H)，3.35-3.29(m，2H)，3.08-3.05(m，2H)，2.15-2.10(m，2H)，1.06-1.03(m，3H)；[M+H]+279.1
实施例8-1 3′-氨基-6-氯-3-甲基-4，5-二氢螺[苯并[d]氮杂-1，1′-环丁烷]-2(3H)-酮(NH200168)
将实施例5步骤1中的乙胺换成甲胺，按实施例5的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.26-7.21(m，2H)，7.14-7.11(m，1H)，3.57-3.50(m，3H)，3.41-3.35(m，2H)，3.15-3.12(m，2H)，2.89(s，3H)，2.35-2.29(m，2H)；[M+H]+265.1
实施例8-2顺式-3′-氨基-6-氯-3-甲基-4，5-二氢螺[苯并[d]氮杂-1，1′-环丁烷]-2(3H)-酮(NH200168-1)和反式-3′-氨基-6-氯-3-甲基-4，5-二氢螺[苯并[d]氮杂-1，1′-环丁烷]-2(3H)-酮(NH200168-2)
NH200168经制备HPLC(Mobile Phase A：H2O(0.1％TFA，Mobile Phase B：CAN，Column：C18，5um，4.6x250mm，Flow rate：15mL·min-1)分离可分别得到NH200168-1和NH200168-2。
NH200168-1：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.28-7.20(m，2H)，7.14(d，J＝1.6Hz，1H)，3.81-3.67(m，1H)，3.54(t，J＝6.4Hz，2H)，3.50-3.42(m，2H)，3.12(t，J＝6.4Hz，2H)，2.91(s，3H)，2.63-2.51(m，2H)；[M+H]+265.1
NH200168-2：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.29-7.24(m，1H)，7.23-7.18(m，2H)，3.8-3.45(m，5H)，3.25-3.02(m，2H)，2.91(s，3H)，2.85-2.60(m，2H)；[M+H]+265.1
实施例9 2′-(氨基甲基)-6-氯-3-正丙基-4，5-二氢螺[苯并[d]氮杂-1，1′-环丙烷]-2(3H)-酮(NH200171)
步骤1：6-氯-3-丙基-1，3，4，5-四氢-2H-苯并[d]氮杂-2-酮(NH200171-int1)
将乙胺换成正丙胺，按实施例5的步骤1-3方法制备目标化合物。
步骤2：6-氯-2′-(羟甲基)-3-丙基-4，5-二氢螺[苯并[d]氮杂-1，1′-环丙烷]-2(3H)酮(NH200171-int2)
在50mL三口瓶中，加入800mg NH200171-int1(3.70mmol)，溶于5mL四氢呋喃中，氮气保护下移至-25℃下加入0.5mL HMPA和1.5mL NaHMDS并在此温度下搅拌1小时，再加入320.30mg环氧氯丙烷，移至室温搅拌过夜，反应结束后，加入50mL水和50mL乙酸乙酯萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品，经过柱层析分离(PE∶EA＝3∶1)得标题化合物330mg，收率30％。
步骤3：2-((6-氯-2-氧代-3-丙基-2，3，4，5-四氢螺[苯并[d]氮杂-1，1′-环丙烷]-2′-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮(NH200171-int 3)
在50mL单口瓶中，加入330mg NH200171-int2(1.12mmol)、293mg邻苯二甲酰亚胺(1.67mmol)和440mg三苯氧磷(1.67mmol)，溶于10mL四氢呋喃中，于0℃下加入339mg偶氮二甲酸二异丙酯(1.67mmol)，移至室温搅拌过夜，反应结束后，加入50mL水和50mL乙酸乙酯萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品，经过柱层析分离(PE∶EA＝3∶1)得标题化合物210mg，收率44％。
步骤4：2′-(氨基甲基)-6-氯-3-正丙基-4，5-二氢螺[苯并[d]氮杂-1，1′-环丙烷]-2(3H)-酮(NH200171)
在50mL单口瓶中，加入210mg NH200171-int 3(0.49mmol)和5mL乙醇胺，70℃下搅拌反应3小时。反应结束后，加入20mL水和20mL二氯甲烷萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品，经过预制备板分离(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得标题化合物50mg，收率34％，纯度94％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.20(m，1H)，7.18-7.14(m，1H)，7.12-7.05(m，1H)，3.75-3.63(m，2H)，3.35-3.22(m，4H)，3.13-3.05(m，2H)，2.89-2.79(m，2H)，2.16-2.11(m，1H)，1.66-1.44(m，2H)，0.85-0.77(m，3H)；[M+H]+265.1
实施例10 2′-(氨基甲基)-6-氯-3-甲基-4，5-二氢螺[苯并[d]氮杂-1，1′-环丙烷]-2(3H)-酮(NH200169)
将实施例9步骤1中的正丙胺换成甲胺，按实施例9的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.20(m，1H)，7.18-7.14(m，1H)，7.12-7.05(m，1H)，3.75-3.63(m，2H)，3.35-3.22(m，2H)，3.09(s，3H)，2.16-2.11(m，1H)，1.66-1.44(m，2H)；[M+H]+265.1
实施例11 3′-氨基-6-氯-3-正丙基-4，5-二氢螺[苯并[d]氮杂-1，1′-环丁烷]-2(3H)-酮(NH200170)
将乙胺换成丙胺，按实施例5的方法制备目标化合物，纯度93％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13(m，1H)，7.08(d，J＝4.0Hz，1H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，3.92-3.83(m，1H)，3.48-3.42(m，4H)，3.27-3.21(m，2H)，3.05-3.02(m，2H)，2.76-2.71(m，2H)，0.98(m，3H)；[M+H]+293.1
实施例12 2-(1-氨基乙基)-6′-氯-2′-甲基-1′，2′-二氢-3′H-螺[环丙烷-1，4′-异喹啉]-3′-酮(NH200187)
步骤1：6′-氯-2-(羟甲基)-2′-甲基-1′，2′-二氢-3′H-螺[环丙烷-1，4′-异喹啉]-3′-酮(NH200187-int1)
将乙胺换成甲胺，按实施例1的步骤1-3方法制备目标化合物。
步骤2：6′-氯-2′-甲基-3′-氧代-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-异喹啉]-2-甲醛(NH200187-int2)
在50mL单口瓶中，加入660mg NH200187-int1(2.63mmol)溶于10mL二氯甲烷中，在0℃下加入3.3g Dess-Martin氧化剂(7.89mmol)，升温至室温搅拌反应1.5小时。反应结束后，加入50mL水和50mL二氯甲烷萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品，经过柱层析分离(PE∶EA＝3∶1)得标题化合物300mg，收率46％。
步骤3：N-((6′-氯-2′-甲基-3′-氧代-2，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-异喹啉]-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(NH200187-int3)
在50mL单口瓶中，加入300mg NH200187-int2(1.2mmol)和219mg叔丁基亚磺酰胺(1.81mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入Ti(OEt)4，氮气保护下加热至80℃搅拌反应3小时。反应结束后，40mL氯化铵水溶液和40mL乙酸乙酯萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品，经过柱层析分离(PE∶EA＝2∶1)得标题化合物100mg，收率24％。
步骤4：N-(1-(6′-氯-2′-甲基-3′-氧代-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-异喹啉]-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(NH200187-int4)
在50mL单口瓶中，加入100mg NH200187-int3(0.28mmol)溶于5mL四氢呋喃(THF)中，氮气保护，再加入0.5mL MeMgBr升至室温下搅拌2小时。反应结束后，加入40mL水和40mL乙酸乙酯萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品，经过柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得标题化合物60mg，收率58％。
步骤5：2-(1-氨基乙基)-6′-氯-2′-甲基-1′，2′-二氢-3′H-螺[环丙烷-1，4′-异喹啉]-3′-酮(NH200187)
在50mL单口瓶中，加入60mg NH200187-int4(0.16mmol)，溶于5mL盐酸-乙酸乙酯中，50℃下搅拌2小时，反应结束后，反应液用NaHCO3调节pH，加入50mL水和50mL乙酸乙酯萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品，经过预制备板分离(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得标题化合物20mg，收率47％，纯度：98％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.48-7.28(m，2H)，7.15-7.24(m，1H)，4.49-4.82(m，1H)，4.49-4.51(m，1H)，3.11(s，3H)，2.82-2.50(m，1H)，2.17-2.08(m，1H)，1.84-1.57(m，2H)，1.40-0.94(m，3H)；[M+H]+265.1
实施例13 2′-(1-氨基乙基)-7-氯-3-甲基-3，4-二氢螺[苯并[d][1，2]噻嗪-1，1′-环丙烷]2，2-二氧化物(NH200190)
步骤1：7-氯-3-甲基-2′-(羟甲基)-3，4-二氢螺[苯并[d][1，2]噻嗪-1，1′-环丙烷]2，2-二氧化物(NH200190-int 1)
将乙胺换成甲胺，按实施例4的步骤1的方法制备目标化合物。
步骤2：2′-(1-氨基乙基)-7-氯-3-甲基-3，4-二氢螺[苯并[d][1，2]噻嗪-1，1′-环丙烷]2，2-二氧化物(NH200190)
将NH200187-int1换成NH200190-int 1，按实施例12的步骤2-5的方法制备目标化合物，纯度95％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.31(s，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，6.99(d，J＝2.0Hz，1H)，5.09(d，J＝16.0Hz，1H)，4.39(d，J＝16.0Hz，1H)，3.64-3.55(m，1H)，2.87(s，3H)，2.13-2.07(m，2H)，1.85-1.78(m，1H)，1.50(d，J＝8.0Hz，3H)；[M+H]+301.1
实施例14 2′-(1-氨基烯丙基)-7-氯-3-甲基-3，4-二氢螺[苯并[d][1，2]噻嗪-1，1′-环丙烷]2，2-二氧化物(NH200192)
将NH200187-int 1换成NH200190-int 1，甲基溴化镁换成乙烯基溴化镁，按实施例12的步骤2-5的方法制备目标化合物，纯度98％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98(d，J＝4.0Hz，1H)，6.23-5.93(m，1H)，5.44(d，J＝16.0Hz，1H)，5.34(d，J＝12.0Hz，1H)，5.08(d，J＝16.0Hz，1H)，4.38(d，J＝16.0Hz，1H)，3.94-3.81(m，1H)，2.87(s，3H)，2.17-1.98(m，2H)，1.83-1.67(m，1H)；[M+H]+313.1
实施例15(E)-6-氯-2-甲基-4-(吡咯烷-2-基亚甲基)-1，4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(NH200198)
步骤1：2-((6-氯-2-甲基-3-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)(羟基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(NH200198-int1)
在50mL单口瓶中，加入300mg NH200044-int2(1.53mmol)，溶于10mL四氢呋喃(THF)中，-40℃下滴加2mL正丁基锂(1.99mmol)，此温度下搅拌反应1小时。再加入3.64mg1-Boc-2-乙酰氧基-吡咯烷(1.83mmol)的THF(2mL)溶液，室温搅拌反应12小时。反应结束后，加入50mL水和50mL乙酸乙酯萃取得有机相，有机相减压浓缩得标题化合物100mg，收率16.5％。
步骤2：(E)-6-氯-2-甲基-4-(吡咯烷-2-基-亚甲基)-1，4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(NH200198)
在50mL单口瓶中，加入100mg NH200198-int1(0.2mmol)，溶于3mL盐酸-乙酸乙酯中，50℃下搅拌反应2小时，反应结束后，反应液用NaHCO3调节pH，加入50mL水和50mL乙酸乙酯萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品，经过预制备板分离(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得50mg目标化合物，收率34％，纯度96％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.71(d，J＝4.0Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，6.52(d，J＝8.0Hz，1H)，5.17-5.09(m，1H)，4.69-4.55(m，2H)，3.37(dd，J＝8.0，8.0Hz，2H)，3.16(s，3H)，2.48-2.38(m，1H)，2.28-1.94(m，3H)；[M+H]+277.1
实施例16 2′-(氨基甲基)-7-氯-3-甲基-3，4-二氢螺[苯并[d][1，2]噻嗪-1，1′-环丙烷]2，2-二氧化物(NH200199)
将乙基换成甲基，按实施例4的方法制备目标化合物，纯度99％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(d，J＝4.0Hz，1H)，5.01(d，J＝16.0Hz，1H)，4.42(d，J＝16.0Hz，1H)，3.48-3.34(m，2H)，2.87(s，3H)，2.25-2.14(m，1H)，2.11-2.05(m，1H)，1.82-1.73(m，1H)；[M+H]+287.1
实施例17 2′-(氨基甲基)-7-氯-3-正丙基-3，4-二氢螺[苯并[d][1，2]噻嗪-1，1′-环丙烷]2，2-二氧化物(NH200200)
将乙基换成丙基，按实施例4的方法制备目标化合物，纯度97％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，J＝8.0，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，6.75(s，1H)，5.02(d，J＝17.1Hz，1H)，4.25(d，J＝17.3Hz，1H)，3.66-3.61(m，1H)，3.36-3.27(m，1H)，2.85-2.80(m，2H)，2.35-2.31(m，1H)，2.13-2.09(m，1H)，1.63-1.57(m，3H)，0.95-0.91(m，3H)；[M+H]+315.1
实施例18 2′-(1-氨基乙基)-7-氯-3-正丙基-3，4-二氢螺[苯并[d][1，2]噻嗪-1，1′-环丙烷]2，2-二氧化物(NH200201)
步骤1：7-氯-3-甲基-2′-(羟甲基)-3，4-二氢螺[苯并[d][1，2]噻嗪-1，1′-环丙烷]2，2-二氧化物(NH200201-int 1)
将乙胺换成丙胺，按实施例4的步骤1的方法制备目标化合物。
步骤2：2′-(1-氨基乙基)-7-氯-3-丙基-3，4-二氢螺[苯并[d][1，2]噻嗪-1，1′-环丙烷]2，2-二氧化物(NH200201)
将NH200187-int1换成NH200201-int 1，按实施例12的步骤2-5的方法制备目标化合物，纯度98％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.22-7.19(m，1H)，7.04-7.00(m，1H)，6.75(S，1H)，5.04-4.99(m，1H)，4.24-4.20(m，1H)，3.46-3.42(m，1H)，3.33-3.26(m，2H)，2.88-2.79(m，1H)，2.33-2.25(m，1H)，2.13-2.02(m，2H)，1.66-1.55(m，3H)，1.16-1.12(m，3H)，0.94-0.88(m，3H)；[M+H]+343.1
实施例19 3′-氨基-6-氯-2′-甲基-3-正丙基-4，5-二氢螺[苯并[d]氮杂-1，1′-环丁烷]-2(3H)-酮(NH200205)
将NH200046-int3换成2-(氯甲基)-3-甲基环氧乙烷，按实施例5的步骤4，6，7，8方法制备目标化合物，纯度96％。
1H NMR(400MHz，CD30D)δ7.26-7.15(m，3H)，3.70-3.65(m，2H)，3.45-3.38(m，3H)，2.91-2.50(m，3H)，1.54-1.51(m，4H)，0.85-0.81(m，6H)；[M+H]+307.2
实施例20 3′-氨基-6，7-二氯-3-甲基-4，5-二氢螺[苯并[d]氮杂-1，1′-环丁烷]-2(3H)-酮(NH200213)
将实施例5步骤1中的乙胺换成甲胺，1-(2-溴乙基)-2-氯苯换成1-(2-溴乙基)-2，3-二氯苯，按实施例5的方法制备目标化合物，纯度92％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，3.67-3.56(m，1H)，3.49-3.42(m，2H)，3.41-3.31(m，4H)，2.81(s，3H)，2.60-2.51(m，2H)；[M+H]+299.1
实施例21 3′-氨基-6-氯-7-氟-3-甲基-4，5-二氢螺[苯并[d]氮杂-1，1′-环丁烷]-2(3H)-酮(NH200216)
将实施例5步骤1中的乙胺换成甲胺，1-(2-溴乙基)-2-氯苯换成1-(2-溴乙基)-2-氯-3-氟苯，按实施例5的方法制备目标化合物，纯度98％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17-7.09(m，2H)，3.67-3.59(m，1H)，3.59-3.53(m，2H)，3.48-3.37(m，4H)，2.90(s，3H)，2.48-2.41(m，2H)；[M+H]+283.1
实施例22 3′-氨基-6-氟-3-甲基-4，5-二氢螺[苯并[d]氮杂-1，1′-环丁烷]-2(3H)-酮(NH200217)
将实施例5步骤1中的乙胺换成甲胺，1-(2-溴乙基)-2-氯苯换成1-(2-溴乙基)-2-氟苯，按实施例5的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.24-7.15(m，1H)，7.02(d，J＝7.6Hz，1H)，6.97-6.86(m，1H)，3.50(t，J＝6.8Hz，2H)，3.46-3.38(m，2H)，3.30-3.25(m，1H)，3.20(t，J＝6.8Hz，2H)，2.87(s，3H)，2.40-2.21(m，2H)；[M+H]+249.1
实施例23 2′-(氨基甲基)-6，7-二氯-3-甲基-3，4-二氢螺[苯并[d][1，2]噻嗪-1，1′-环丙烷]2，2-二氧化物(NH200218)
将实施例4步骤1中的乙胺换成甲胺，(3-氯苯基)甲磺酰氯换成(3，4-二氯苯基)甲磺酰氯，按实施例4的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.44(s，1H)，7.11(s，1H)，5.01(d，J＝17.2Hz，1H)，4.42(d，J＝17.2Hz，1H)，3.74-3.32(m，3H)，2.36-2.15(m，1H)，2.15-1.96(m，1H)，1.84-1.78(m，1H)；[M+H]+321.0
实施例24 2′-(氨基甲基)-3-甲基-7-氟--3，4-二氢螺[苯并[d][1，2]噻嗪-1，1′-环丙烷]2，2-二氧化物(NH200219)
将实施例4步骤1中的乙胺换成甲胺，(3-氯苯基)甲磺酰氯换成(3-氟苯基)甲磺酰氯，按实施例4的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ6.60-6.65(m，3H)，4.92(d，J＝16.8Hz，1H)，4.32(d，J＝16.8Hz，1H)，3.28-3.43(m，2H)，2.77(s，3H)，2.04-2.15(m，1H)，1.96-2.03(m，1H)，1.67-1.74(m，1H)；[M+H]+271.1
实施例25 2′-(氨基甲基)-7-氯-6-氟-3-甲基-3，4-二氢螺[苯并[d][1，2]噻嗪-1，1′-环丙烷]2，2-二氧化物(NH200220)
将实施例4步骤1中的乙胺换成甲胺，(3-氯苯基)甲磺酰氯换成(3-氯-4-氟苯基)甲磺酰氯，按实施例4的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，5.01(d，J＝8.0Hz，1H)，4.41(d，J＝16.0Hz，1H)，3.39-3.33(m，2H)，2.87(s，3H)，2.26-2.14(m，1H)，2.06-2.03(m，1H)，1.77-1.73(m，1H).
实施例26 3′-氨基-6-氯-3，5-二甲基-4，5-二氢螺[苯并[d]氮杂-1，1′-环丁烷]-2(3H)-酮(NH200221)
将实施例5步骤1中的乙胺换成甲胺，1-(2-溴乙基)-2-氯苯换成1-(1-溴丙烷-2-基)-2-氯苯，按实施例5的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.26-7.21(m，2H)，7.14-7.11(m，1H)，3.57-3.50(m，2H)，3.41-3.35(m，2H)，3.15-3.12(m，2H)，2.89(s，3H)，2.35-2.29(m，2H)，1.25(d，J＝8.0Hz，3H)；[M+H]+279.1
实施例27 3′-氨基-6-氯-3，4-二甲基-4，5-二氢螺[苯并[d]氮杂-1，1′-环丁烷]-2(3H)-酮(NH200222)
将实施例5步骤1中的乙胺换成甲胺，1-(2-溴乙基)-2-氯苯换成1-(2-溴丙基)-2-氯苯，按实施例5的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.26-7.21(m，2H)，7.14-7.11(m，1H)，4.01-3.89(m，1H)，3.57-3.50(m，1H)，3.41-3.35(m，2H)，3.15-3.12(m，2H)，2.89(s，3H)，2.35-2.29(m，2H)，1.18(d，J＝8.0Hz，3H)；[M+H]+279.1.
实施例28 3′-氨基-3-甲基-6-(三氟甲基)-4，5-二氢螺[苯并[d]氮杂-1，1′-环丁烷]-2(3H)-酮(NH200223)
将实施例5步骤1中的乙胺换成甲胺，1-(2-溴乙基)-2-氯苯换成1-(2-溴乙基)-2-三氟甲基苯，按实施例5的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ726-7.18(m，2H)，4.01-3.89(m，1H)，3.57-3.50(m，3H)，3.41-3.35(m，2H)，3.15-3.12(m，2H)，2.89(s，3H)，2.35-2.29(m，2H)；[M+H]+299.1.
实施例29 3′-氨基-6-甲氧基-3-甲基-4，5-二氢螺[苯并[d]氮杂-1，1′-环丁烷]-2(3H)-酮(NH200224)
将实施例5步骤1中的乙胺换成甲胺，1-(2-溴乙基)-2-氯苯换成1-(2-溴乙基)-2-甲氧基苯，按实施例5的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.18-7.12(m，1H)，6.85-6.95(m，1H)，4.01-3.89(m，1H)，3.75(s，3H)，3.57-3.50(m，3H)，3.41-3.35(m，2H)，3.15-3.12(m，2H)，2.89(s，3H)，2.35-2.29(m，2H)；[M+H]+261.1
实施例30 3′-氨基-3-甲基-6-氰基-4，5-二氢螺[苯并[d]氮杂-1，1′-环丁烷]-2(3H)-酮(NH200225)
将实施例5步骤1中的乙胺换成甲胺，1-(2-溴乙基)-2-氯苯换成1-(2-溴乙基)-2-氰基苯，按实施例5的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.78-7.72(m，1H)，7.63-7.57(m，1H)，7.08-7.00(m，1H)，4.01-3.89(m，1H)，3.53-3.46(m，3H)，3.32-3.25(m，2H)，3.08-3.04(m，2H)，2.70(s，3H)，2.35-2.29(m，2H)；[M+H]+256.1
实施例31 2′-(氨基甲基)-7-甲氧基-3-甲基-3，4-二氢螺[苯并[d][1，2]噻嗪-1，1′-环丙烷]2，2-二氧化物(NH200228)
将实施例4步骤1中的乙胺换成甲胺，(3-氯苯基)甲磺酰氯换成(3-甲氧基苯基)甲磺酰氯，按实施例4的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.30(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95(d，J＝2.0Hz，1H)，5.01(d，J＝17.2Hz，1H)，4.41(d，J＝17.2Hz，1H)，3.44-3.33(m，2H)，2.86(s，3H)，2.19(dd，J＝9.3，7.6Hz，1H)，2.07(dd，J＝7.6，6.0Hz，1H)，1.77(dd，J＝9.2，6.0Hz，1H)；[M+H]+283.1
实施例32 2′-(氨基甲基)-3-甲基-7-三氟甲基--3，4-二氢螺[苯并[d][1，2]噻嗪-1，1′-环丙烷]2，2-二氧化物(NH200229)
将实施例4步骤1中的乙胺换成甲胺，(3-氯苯基)甲磺酰氯换成(3-三氟甲基苯基)甲磺酰氯，按实施例4的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.71-7.65(m，1H)，7.63-7.57(m，1H)，7.08-7.00(m，1H)，5.01(d，J＝17.2Hz，1H)，4.41(d，J＝17.2Hz，1H)，3.44-3.33(m，2H)，2.86(s，3H)，2.19(dd，J＝9.3，7.6Hz，1H)，2.07(dd，J＝7.6，6.0Hz，1H)，1.77(dd，J＝9.2，6.0Hz，1H)；[M+H]+321.1
实施例33 2′-(氨基甲基)-3-甲基-7-氰基-3，4-二氢螺[苯并[d][1，2]噻嗪-1，1′-环丙烷]2，2-二氧化物(NH200230)
将实施例4步骤1中的乙胺换成甲胺，(3-氯苯基)甲磺酰氯换成(3-氰基苯基)甲磺酰氯，按实施例4的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.91-7.83(m，1H)，7.69-7.59(m，1H)，7.48-7.40(m，1H)，5.01-4.41(m，1H)，3.44-3.33(m，2H)，2.78(s，3H)，2.23-2.17(m，1H)，2.15-2.03(m，1H)，1.83-1.71(m，1H)；[M+H]+278.1
测试例
测试实施例1 NMDAR抑制活性
测试药物：化合物1a1参照CN106957285A的方法进行制备，其结构如下所示：
NH200046、NH200047、NH200080a、NH200080b、NH200168、NH200171、NH200187、NH200190、NH200198、NH200199、NH200205和NH200219按照上述实施例制备。
阴性对照：称量合适体积的DMSO作为储液。
测试化合物：称量合适质量的化合物(实际量＝理论浓度×体积×分子量/纯度)，根据公式，计算出所需的DMSO的体积，然后换算出最终所需的DMSO的质量。之后将粉末用称量的DMSO超声溶解。根据最终的DMSO使用量计算出实际的储液浓度，一般地实际储液浓度与理论浓度略有差异。若有溶解度的问题，对储液浓度进行适当调整。
给药制剂工作液配制方法：通道电流测试之前，将阴性对照和测试化合物储液稀释到适量的细胞外液中作为工作液。稀释到适量的细胞外液中作为工作液。详情见下表：
表3给药方法及测试浓度
实验系统
细胞系的选择
本试验中，采用稳定表达大鼠NR1/NR2B基因的HEK293细胞系，其基因号为NR1：NM_017010；NR2B：NM_012574。
浓度选择依据
本实验中，测试化合物的检测浓度为0.3μM，1μM，3μM，10μM以及30μM。阴性对照为0.1％DMSO。
检测液体的准备
细胞外液：140mM NaCl，4mM KCl，2mM CaCl2，10mM HEPES，5mM D-Glucose pH＝7.4(NaOH)。
细胞内液：10mM NaCl，135mM CsMes，2mM MgCl2，10mM HEPES，10mM EGTA，2mM Na2-ATP，0.2mM Na2-GTP pH＝7.2(CsOH)。
所用电极内液配好后分装为每管1mL，冻存于-20℃冰箱，每天实验使用新融化的电极内液。所有电极内液在一个月内用完。超过一个月，丢弃旧电极内液，并重新配置。
膜片钳检测试验方法如下：
用微电极拉制仪(P97，Sutter Instruments)将毛细玻璃管(BF150-86-10，SutterInstruments)拉制成记录电极。在倒置显微镜(Olympus，IX71)下操纵微电极操纵仪(Sutter instruments，MP285)将记录电极接触到细胞上，给予负压抽吸，形成GΩ封接。形成GΩ封接后进行快速电容补偿，然后继续给予负压，吸破细胞膜，形成全细胞记录模式。然后进行慢速电容的补偿并记录膜电容及串联电阻。不给予漏电补偿。
将铺有细胞的盖玻片置于倒置显微中的记录浴槽中，形成全细胞封接后，在正常细胞外液灌流下，使用快速喷射给药系统，将NMDA和测试化合物喷射到细胞表面，记录NMDA电流。到达细胞表面的测试化合物会被细胞外液迅速带走。独立重复检测多个细胞。所有电生理实验在室温下进行。
全细胞膜片钳记录全细胞NMDA电流的电压刺激方案如下：当形成全细胞封接后细胞膜电压钳制于-70mV或者-60mV。给药顺序如下：
第一步：细胞外液(NMDA 100μM+甘氨酸10μM)；
第二步：细胞外液(NMDA 100μM+甘氨酸10μM+测试化合物(0.3μM))；
第三步：细胞外液(NMDA 100μM+甘氨酸10μM)；
第四步：细胞外液(NMDA 100μM+甘氨酸10μM+测试化合物(1μM))；
第五步：细胞外液(NMDA 100μM+甘氨酸10μM)；
第六步：细胞外液(NMDA 100μM+甘氨酸10μM+测试化合物(3μM))；
第七步：细胞外液(NMDA 100μM+甘氨酸10μM)；
第八步：细胞外液(NMDA 100μM+甘氨酸10μM+测试化合物(10μM))；
第九步：细胞外液(NMDA 100μM+甘氨酸10μM)；
第十步：细胞外液(NMDA 100μM+甘氨酸10μM+测试化合物(30μM))。
数据分析
首先将每一个待测化合物不同浓度作用后的电流和空白对照电流标准化，计算对应的抑制率。对每一个浓度计算平均数和标准误，并用以下方程计算每个待测化合物的半抑制浓度：
inhibition＝1/[1+(IC50/C)h]
用以上方程对剂量依赖效应进行非线性拟合，其中C代表药物浓度，IC50代表半抑制浓度，h代表希尔系数，曲线拟合以及IC50的计算利用IGOR软件完成。
表4 NMDAR抑制活性测试结果
| 测试化合物 | IC50(μM) |
| 化合物1a1 | 0.99 |
| NH200046 | 4.9 |
| NH200047 | 2.2 |
| NH200080a | ＞30 |
| NH200080b | 6.3 |
| NH200168 | 3.1 |
| NH200171 | ＞10 |
| NH200187 | ＞30 |
| NH200190 | 6.8 |
| NH200198 | ＞10 |
| NH200199 | 1.9 |
| NH200205 | 4.2 |
| NH200219 | 1.6 |
结论
上述结果显示，本发明提供的化合物对NMDAR有良好的抑制活性，本发明提供的多数化合物与化合物1a1基本相当或类似，提示具有良好的精神神经类疾病的临床治疗效果的潜力。
测试实施例2小鼠吗啡增敏试验
测试药物：化合物1a1，NH200047，NH200168按照上述实施例制备。
测试化合物：配制供试品时，按设计浓度和所需体积计算理论称样量(0.1mL给药液体量/10g小鼠体重)。将配制好的药液贴好标签备用。如供试品溶解不好，或混悬不均匀，可进行适当的涡旋或超声。
实验方法及步骤：采用雄性小鼠，体重介于18～22g之间，室温约25℃，设定热板温度为55℃，热痛阈值最大设为60秒，记录从放置至舔后足或跳跃的时间作为痛阈值。所有小鼠先测2次基础痛阈值，以基础痛阈5～30s为合格，淘汰不合格的小鼠。
合格的小鼠按基础痛阈值随机分为溶媒对照组，吗啡组(1.25、2.5、5、10mg/kg)+溶媒组，受试化合物(10mg或20mg/kg)+吗啡组(1.25、2.5、5、10mg/kg)组。所有受试组吗啡均为SC(皮下注射)，IP(腹腔注射)给予溶媒或受试化合物，检测药后0.5h、2h的痛阈值，以计算受试化合物的最大镇痛效应(MPE％)来反应药效。
计算公式：
理论浓度(mg/mL)＝剂量(mg/kg)/给药容积(mL/kg)；
理论称样量(mg)＝供试品理论浓度(mg/mL)×配制体积(mL)；
ED50比值＝ED50(吗啡)/ED50(受试化合物+吗啡)；
MPE％＝(给药后热痛阈值-给药前热痛阈值)/(60-给药前热痛阈值)×100％。
吗啡组(1.25、2.5、5、10mg/kg)梯度给药计算吗啡的ED50值；受试化合物(10mg或20mg/kg)+吗啡组(1.25、2.5、5、10mg/kg)计算受试化合物对吗啡增敏的ED50值。
数据以均数士标准差(mean±SD)表示，组间比较采用单因素方差分析，组内比较采用配对t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。使用GraphPad Prism 8.0计算ED50。
表5小鼠吗啡增敏试验结果
结论
通过上述受试化合物对吗啡药效的增敏研究显示，与化合物1a1相比，本发明所述化合物对吗啡镇痛药效的增敏效果显著提高，或与化合物1a1相当，提示本发明所述化合物能够增强机体对吗啡镇痛的敏感性；在维持吗啡镇痛效果的同时，还能够显著降低吗啡给药剂量，进而降低吗啡在临床使用过程中产生的成瘾、呼吸抑制、便秘等不良反应，因而本发明化合物在镇痛方面的临床应用上具有广阔的前景。
测试实施例3大鼠强迫游泳试验
测试药物：化合物NH200168，NH200199，NH200219按照上述实施例制备。
阴性对照：称量合适体积的溶媒作为储液。
测试化合物：配制供试品时，按设计浓度和所需体积计算理论称样量。将配制好的药液贴好标签备用。如供试品溶解不好，或混悬不均匀，可进行适当的涡旋或超声。
计算公式：理论浓度(mg/mL)＝剂量(mg/kg)/给药容积(mL/kg)
理论称样量(mg)＝供试品理论浓度(mg/mL)×配制体积(mL)
实验方法及步骤：取体重合格的雄性SPF级SD大鼠40只，大鼠随机分为5组，每组8只：模型组(溶媒组)，阳性对照组(丙咪嗪30mg/kg*2次)，以及化合物NH200168，NH200199，NH200219的10mg/kg剂量组。根据各组不同给药剂量，分别配制不同浓度溶液进行给药，各组腹腔注射给药，给药体积统一为5mL/kg。
全部大鼠经15分钟预游泳(水温23-25℃，水深17cm)。次日(24小时后)进行正式游泳5分钟(水温和水深同预游泳)。各受试组和溶媒组在正式游泳前30分钟给药或溶媒。阳性对照药丙咪嗪在正式游泳前23.5和0.5小时前分步给药(每次30mg/kg)。
评价指标：
抑制率％＝(溶媒不动时间-测试药物不动时间)/溶媒不动时间×100％。
测试结果如下表6所示：
表6各测试化合物对大鼠强迫游泳测试的抑制作用化合物
结论
通过上述表6测试结果可知，在大鼠强迫游泳实验中，本发明化合物与氯丙嗪相比不仅具有更加明显的抑制作用，而且本发明化合物的给药剂量(10mg/kg)显著低于高剂量的丙咪嗪(30mg/kg*2)，提示本发明化合物具有良好的抗抑郁效果，并且具有因减少给药剂量而降低发生药物不良反应率的潜力，具有更加优秀的抗抑郁的临床治疗价值。
测试实施例4大鼠预脉冲抑制试验
测试药物：化合物1a1、NH200168，NH200199，NH200219按照上述实施例制备。
阴性对照：称量合适体积的溶媒作为储液。
测试化合物：配制供试品时，按设计浓度和所需体积计算理论称样量。将配制好的药液贴好标签备用。如供试品溶解不好，或混悬不均匀，可进行适当的涡旋或超声。
计算公式：理论浓度(mg/mL)＝剂量(mg/kg)/给药容积(mL/kg)
理论称样量(mg)＝供试品理论浓度(mg/mL)×配制体积(mL)
实验方法及步骤：取体重合格的SPF级Wistar大鼠48只，雌雄各半，大鼠随机分为6组，每组8只：空白组、阳性对照组(MK8010.3mg/kg)，以及测试药物组(化合物1a1，NH200168，NH200199，NH200219；四个均为40mg/kg)。根据各组不同剂量，分别配制不同浓度溶液进行给药，各组腹腔注射给药，给药体积统一为5mL/kg。
动物在腹腔注射给药(或给予溶媒)后30min后，将大鼠放入震惊反射测试箱进行测试。
试验方法具体的过程如下：首先是5min的适应时间(62dB的背景声音)，在适应期之后给予5次单独的震惊反射刺激(block1，结果不纳入分析，用以将动物的初始反应降低到一个平台水平)，随后呈现4种不同类型试验(block2)，并以假随机的方式出现，分别是：1)单独的震惊反射刺激(pulse-alone，120dB，持续20ms)；2)高于背景音13dB的单独的前脉冲刺激(prepulse-alone，75dB，持续20ms)；3)前脉冲刺激与震惊反射刺激的联合试验(prepulse+pulse，各持续20ms，二者间隔100ms)；4)只给予背景声音的无刺激试验(nostimulus)，每种试验(trial)呈现5次，每个试验间的平均间隔为20s(10-30s)。
单独震惊反射刺激或前脉冲联合震惊反射刺激反应幅度以AVG(仪器的专用单位)值表示，AVG值间接反映了大鼠身体的畏缩反应大小。
评价指标：
PPI％＝(1-前脉冲联合震惊反射刺激的反应幅度/单独震惊反射刺激的反应幅度)×100。数值越大代表抑制程度越深。
抑制率％＝(空白PPI％-测试化合物PPI％)/空白PPI％×100％。
数据处理和统计分析：结果以平均值±SD表示，各组与溶媒组比较采用t检验，以*P＜0.05，**P＜0.01为差异有显著性。
测试结果如下表7所示：
表7各测试化合物对大鼠震惊反射幅度的影响
/>
结论
PPI代表了广泛的认知加工过滤功能，注意的表现也与其有关，其实际上反映了对前注意的保护功能。PPI％值越低，表示对感觉运动门控功能的影响越大，对感觉运动门控功能抑制越明显(抑制率越高)，提示具有较为明显的拟精神副作用。通过上述表6所示结果可知，本发明化合物几乎对大鼠PPI％无抑制作用，明显好于化合物1a1，提示本发明化合物在拟精神副作用方面要明显优于化合物1a1。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (35)
1.化合物或其药学上可接受的盐、或顺反异构体，其特征在于，所述化合物如通式(A)所示，
其中：
R1选自C1-C6的烷基、C3-C6的环烷基、苯基和萘基，所述C1-C6的烷基任选地被选自卤素、C1-C6的卤代烷基、羟基、氰基和C1-C6的烷氧基的取代基取代；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C6的烷氧基、氰基和C1-C6的卤代烷基；
R4选自氢和C1-C6的烷基；
R5选自氢、C1-C6的烷基和羟基；
-Y-选自-(C＝O)-和-S(＝O)2-；
为单键；
n1选自0和1；
B部分为C3-C6环烷基，其被选自C1-C6的烷基、C2-C5的烯基、氨基、C1-C6的氨基烷基和C3-C8的杂环基的取代基取代，所述氨基、C1-C6的氨基烷基和C3-C8的杂环基任选地被一个或多个选自C1-C6的烷基和C2-C5的烯基的取代基取代；
其中式(A)不包括以下结构：
-Y-为-(C＝O)-，n1为0，B部分具有如下结构：其中R6、R8和R9各自独立地选自氢和烷基，n6选自1和2；
或者，B部分为C2-C6不饱和烃链，式(A)化合物具有如下通式(A-2’)的结构：
其中所述C2-C6不饱和烃链被C3-C8的杂环基取代。
2.如权利要求1所述的通式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或顺反异构体，其特征在于，R6、R8和R9各自独立地选自氢和甲基。
3.如权利要求1所述的通式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或顺反异构体，其特征在于，B部分为C3-C5的环烷基，其被一个氨基或C1-C6的氨基烷基取代，所述C1-C6的氨基烷基任选地被一个或多个选自C1-C6的烷基，并且B部分具有如下结构：其中n2选自0和1，n3选自0、1、2和3，n6选自1和2，并且所述C3-C5环烷基任选地被一个C1-C6的烷基取代。
4.如权利要求1所述的通式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或顺反异构体，其特征在于，式(A)化合物具有如下通式(A-1)的结构：
其中，n2选自0和1，n3选自0、1、2和3，n6选自1和2，R6选自氢和C1-C6的烷基。
5.如权利要求1所述的通式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或顺反异构体，其特征在于，式(A)化合物具有如下通式(A-1’)的结构：
其中n2选自0和1，n4选自0、1和2，n6选自1和2，R6选自氢和C1-C6的烷基，R7选自氢、C1-C6的烷基和C2-C5的烯基。
6.如权利要求5所述的通式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或顺反异构体，其特征在于，n6为1。
7.如权利要求1所述的通式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或顺反异构体，其特征在于，B部分为C2-C6不饱和烃链，式(A)化合物具有通式(A-2’)的结构，其中所述C2-C6不饱和烃链被C3-C8杂环基取代，所述C3-C8杂环基包含一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子，并具有如下式(A-2”)的结构：
8.如权利要求1所述的通式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或顺反异构体，其特征在于，式(A)化合物具有如下式(A-2)的结构：
其中n5选自1和2。
9.如权利要求1所述的通式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或顺反异构体，其特征在于，所述通式(A)所示的化合物选自如下通式(A-1-1)所示的化合物和通式(A-1-2)所示的化合物：
其中，n2选自0和1，n3选自0、1、2和3，n6选自1和2，并且氨基烷基任选地被R7取代，R7选自氢、C1-C6的烷基和C2-C5的烯基。
10.如权利要求1所述的通式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或顺反异构体，其特征在于，所述通式(A)所示的化合物选自如下通式(A-2-1)所示的化合物和通式(A-2-2)所示的化合物：
其中，n5选自1和2。
11.如权利要求1-10中任一项所述的通式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或顺反异构体，其特征在于，
所述C1-C6的烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
所述C3-C6的环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
所述C2-C5的烯基选自乙烯基、丙烯基、丁烯基和戊烯基；
所述C1-C6的氨基烷基选自-CH2-NH2、-(CH2)2-NH2和-(CH2)3-NH2；
所述C3-C8的杂环基为包含一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子的杂环基；
所述C1-C6的卤代烷基为-(CH2)aCX3；
所述C1-C6的烷氧基为-O-(CH2)aCH3；
其中：X为卤素，所述卤素选自氟、氯、溴和碘；
a选自0、1、2和3。
12.如权利要求11所述的通式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或顺反异构体，其特征在于，X为氟、氯、溴。
13.如权利要求11所述的通式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或顺反异构体，其特征在于，
所述C1-C6的烷基选自甲基、乙基和丙基，和/或
所述C3-C6的环烷基选自环丙基、环丁基和环戊基；和/或
所述C2-C5的烯基选自乙烯基和丙烯基；和/或，
所述C1-C6的氨基烷基选自-CH2-NH2和-(CH2)2-NH2；和/或
所述C3-C8的杂环基选自2-哌啶基、2-四氢吡咯基、2-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、2-哌嗪基、3-吗啉基；和/或
X选自氟、氯和溴；和/或
a选自0、1和2。
14.如权利要求3或4所述的通式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或顺反异构体，其特征在于，
n3选自0、1和2；其中n3为1时，B部分具有如下结构：
15.如权利要求14所述的通式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或顺反异构体，其特征在于，n3选自0和1。
16.如权利要求14所述的通式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或顺反异构体，其特征在于，
所述C1-C6的烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
所述C3-C6的环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
所述C2-C5的烯基选自乙烯基、丙烯基、丁烯基和戊烯基；
所述C3-C8的杂环基为包含一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子的杂环基；
所述C1-C6的卤代烷基为-(CH2)aCX3；
所述C1-C6的烷氧基为-O-(CH2)aCH3；
其中：X为卤素，所述卤素选自氟、氯、溴和碘；
a选自0、1、2和3。
17.如权利要求16所述的通式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或顺反异构体，其特征在于，
所述C1-C6的烷基选自甲基、乙基和丙基；和/或
所述C3-C6的环烷基选自环丙基、环丁基和环戊基；和/或
所述C2-C5的烯基选自乙烯基和丙烯基；和/或，
所述C3-C8的杂环基选自2-哌啶基、2-四氢吡咯基、2-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、2-哌嗪基、3-吗啉基；和/或
其中：X选自氟、氯和溴；和/或
a选自0、1和2。
18.如权利要求1所述的通式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或顺反异构体、互变异构体，其特征在于，
n1为0；n6为1；-Y-为-S(＝O)2-；
B部分为C3-C4环烷基，其被一个氨基或C1-C6氨基烷基取代，所述C1-C6氨基烷基任选地被一个或多个选自C1-C6烷基和C2-C5的烯基的取代基取代，并且B部分具有如下结构：其中氨基烷基/>任选地被一个或多个选自C1-C6烷基和C2-C5的烯基的取代基取代，n2选自0和1，n3选自0、1、2和3，R6选自氢和C1-C6烷基，/>为单键；
式(A)所示的化合物具有如下通式(A-1-a)所示的结构：
19.如权利要求18所述的通式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或顺反异构体，其特征在于，n2为0，B部分为取代的环丙烷，并且B部分具有如下结构：
其中n3选自0和1；
或者
n2为1，B部分为取代的环丁烷，并且B部分具有如下结构：
其中n3选自0和1。
20.如权利要求1所述的通式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或顺反异构体，其特征在于，
n1选自0和1；n6为1；-Y-为-(C＝O)-；
式(A)所示的化合物具有如下通式(A-1-b)所示的结构：
其中，n2选自0和1，n3选自0、1、2和3，R6选自氢和C1-C6的烷基。
21.如权利要求20所述的通式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或顺反异构体，其特征在于，n1为1。
22.如权利要求20所述的通式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或顺反异构体，其特征在于，n1为1，为单键，B部分为取代的环丁烷，并且B部分具有如下结构：其中R6选自氢和C1-C6的烷基。
23.如权利要求18～22任一项所述的通式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或顺反异构体，其特征在于，
所述C1-C6的烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基；
所述C3-C6的环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
所述C2-C5的烯基选自乙烯基、丙烯基、丁烯基和戊烯基；
所述C3-C8的杂环基为包含一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子的杂环基；
所述C1-C6的卤代烷基为-(CH2)aCX3；
所述C1-C6的烷氧基为-O-(CH2)aCH3；
其中：X为卤素，所述卤素选自氟、氯、溴和碘；
a选自0、1、2和3。
24.如权利要求23所述的通式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或顺反异构体，其特征在于，
所述C1-C6的烷基选自甲基、乙基和丙基；和/或
所述C3-C6的环烷基选自环丙基、环丁基和环戊基；和/或
所述C2-C5的烯基选自乙烯基和丙烯基；和/或，
所述C3-C8的杂环基选自2-哌啶基、2-四氢吡咯基、2-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、2-哌嗪基、3-吗啉基；和/或
X选自氟、氯和溴；和/或
a选自0、1和2。
25.如权利要求1-所述的通式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或顺反异构体、互变异构体，其特征在于，所述通式(A)所示化合物选自如下所示任意一个化合物：
26.如权利要求1所述的通式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或顺反异构体，其特征在于，
所述通式(A)所示化合物选自如下所示任意一个化合物：
27.如权利要求1所述的通式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或顺反异构体，其特征在于，
所述通式(A)所示化合物优选自如下所示任意一个化合物：
28.一种制备如权利要求1-27中任一项所述的通式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或顺反异构体的方法，其特征在于，所述的通式(A)所示的化合物选自通式(A-1)和(A-1’)所示的化合物，
所述通式(A-1)和(A-1’)所示的化合物的制备方法分别为如下方法(1)和方法(2)：
方法(1)：
路线1-a和1-b：通式(I)的化合物发生磺酰化反应制备得到的通式(I’)的化合物，通式(I)的化合物或通式(I’)的化合物与邻苯二甲酰亚胺反应制备得到通式(II)的化合物，通式(II)的化合物通过脱保护反应制备得到通式(A-1)的化合物；
路线2：通式(I)的化合物发生磺酰化反应制备得到的通式(I’)的化合物，通式(I’)的化合物发生叠氮反应制备得到通式(II’)的化合物，通式(II’)的化合物通过还原反应制备得到通式(A-1)的化合物；
其中，氨基烷基任选地被R7取代；
方法(2)：
通式(VII)的化合物与SM-3的化合物反应制备得到的通式(VIII)的化合物，通式(VIII)的化合物通过与格式试剂SM-4反应之后脱保护反应制备得到通式(A-1’)的化合物；
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、-Y-、n1如权利要求1所定义；R7选自氢、C1-C6的烷基和C2-C5的烯基；n2选自0和1，n3选自0、1、2和3，n4选自0、1和2，n6选自1和2；为单键。
29.一种如权利要求1所述的通式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或顺反异构体的制备方法，其特征在于，所述的通式(A)所示的化合物选自通式(A-2”)所示的化合物，所述通式(A-2”)所示的化合物的制备方法包括：
通式(IV)的化合物通过与通式SM-8’的化合物发生加成反应制备得到通式(III’)的化合物，其中C3-C8杂环任选地被保护基团所取代，通式(III’)的化合物任选地发生脱保护反应，并通过消除反应制备得到通式(A-2”)的化合物；
其中，R1、R2、R3、R4、R5、-Y-和n1如权利要求1所定义；
为单键。
30.如权利要求29所述方法，其特征在于，通式(A-2)所示的化合物的制备方法包括：
通式(IV)的化合物通过与通式SM-8的化合物发生加成反应制备得到通式(III)的化合物，通式(III)的化合物通过脱保护反应及消除反应制备得到通式(A-2)的化合物；
其中，R1、R2、R3、R4、R5、-Y-、n1如权利要求1所定义；
n5选自1和2，为单键。
31.一种药物组合物，其特征在于，
包含治疗有效量的如权利要求1-27中任一项所述的通式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐、顺反异构体和药学上可接受的载体。
32.如权利要求1-27中任一项所述的通式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐、顺反异构体或如权利要求31所述的药物组合物在制备治疗神经精神类疾病的药物中的用途。
33.如权利要求32所述的用途，其特征在于，
所述神经精神类疾病选自疼痛、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、睡眠障碍、神经退行性疾病、认知功能障碍、双相情感障碍、创伤后应激综合征、成瘾性疾病、戒断综合征和注意力缺陷。
34.如权利要求32所述的用途，其特征在于，所述神经精神类疾病选自疼痛、抑郁症、焦虑症、精神分裂症、睡眠障碍、神经退行性疾病、认知功能障碍和双相情感障碍。
35.如权利要求32所述的用途，其特征在于，所述神经精神类疾病选自抑郁、神经退行性疾病、认知功能障碍和疼痛。
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