TW202325305A

TW202325305A - ２－（芳基－２－基）嗎啉及其氘代衍生物、製備方法和應用

Info

Publication number: TW202325305A
Application number: TW111142263A
Authority: TW
Inventors: 蘇熠東; 李凱龍; 黃志強; 鄧海寧; 周驍漢; 俞文勝
Original assignee: 大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司; 大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司
Priority date: 2021-11-04
Filing date: 2022-11-04
Publication date: 2023-07-01
Also published as: AU2022381097A1; CN118176185A; WO2023078392A1; CA3236619A1; KR20240096681A; MX2024005157A; EP4428128A1

Abstract

本發明關於2-(芳基-2-基)嗎啉及其氘代衍生物、製備方法和應用。特別地，本發明關於式(V)化合物在治療中樞神經系統疾病中的用途、及其氘代化合物、氘代化合物的製備方法及含有氘代化合物的醫藥組成物，及其作為TAAR1激動劑在治療中樞神經系統疾病中的用途。

Description

2-(芳基-2-基)嗎啉及其氘代衍生物、製備方法和應用

本發明屬於生物醫藥領域，具體關於2-(芳基-2-基)嗎啉在治療思覺失調症中的用途及其氘代衍生物、製備方法和應用。

思覺失調症是患病率最高的一種精神病，病程緩慢，容易反復發作、加重或惡化，對患者及患者家屬所造成了嚴重的疾病負擔和不良後果。精神病患者會出現妄想，幻覺，思想語言和行為紊亂等陽性症狀，無情緒和表情，言語貧乏，缺乏愉悅感等陰性症狀以及認知障礙等症狀。雖然在過去的幾十年中，抗思覺失調症藥物的研發和臨床應用有了很大發展，但傳統抗精神病藥(一代)(氟哌啶醇，氟哌利多，甲硫噠嗪等)及非典型抗精神病藥(二代)(氯氮平，利培酮，奧氮平，阿立哌唑等)都是針對D₂和5-HT_2A靶點機制的，對陽性症狀治療效果較好，對陰性症狀和認知障礙改善效果不理想，且具有錐體外束和體重增加等副作用。抗思覺失調藥物也有很多非D₂/5-HT_2A受體研究，包括GlyT1 D₁、D₄、D₃、NMDA、mGluR2/3、AMPA 5-HT_2C、煙鹼a7、毒蕈鹼的M1/M4、H3、NK-3等。儘管這些靶點在臨床前模型中有很好的療效，但大多數新的非D₂/5- HT_2A機制藥物在臨床試驗中顯示療效有限或沒有成功。所以急需開發不僅能夠改善陽性症狀，也能改善陰性症狀和認知障礙且無錐體外系副作用的抗思覺失調症的新靶點藥物。

痕量胺(trace amines,TAs)在哺乳動物腦內濃度很低，在很多精神疾病(思覺失調症、抑鬱症、焦慮症、帕金森病/注意缺陷多動障礙)中，痕量胺的含量發生改變。TAAR1受體是TA1受體一種亞型，屬於G蛋白偶聯受體，主要表達在外周器官和細胞(如胃、小腸、十二指腸和白細胞)和中樞神經系統(CNS)星形膠質細胞以及單胺神經元的軸突末梢突觸前膜內，具有調節DA、5-HT和谷胺酸能活動的功能。

5-HT_1A受體是G蛋白耦聯受體家族成員，是5-HT受體的一種亞型，在中樞及外周均有分佈，與精神、情緒、學習與記憶等密切相關，思覺失調症患者額葉和顳葉皮質5-HT_1A受體密度增加，5-HT_1A受體激活可以改善思覺失調症的陰性症狀，研究發現也與改善陽性症狀有關。

現已公開國際申請的WO-2011069063A2為TAAR1受體激動劑、5-HT_1A受體部分激動劑的SEP-363856，用於治療思覺失調症，臨床二期試驗結果良好，對陽性症狀和陰性症狀均有療效、安全性好，目前已進入臨床三期研究。目前急需開發具有對陽性症狀和陰性症狀均有療效且安全性好的新穎性靶點的藥物用於治療思覺失調症，以滿足巨大的市場需求。

一方面，本發明的目的在於提供如下化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽在製備用於治療與TAAR1有關的疾病的藥物中的用途：

另一方面，本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中通式(I)所示的化合物結構如下：

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₉各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6氘代烷基、C_1-6氘代烷氧基、C_1-6鹵烷基或C_3-12環烷基，視需要地可以進一步被取代；

R_6a、R_6b、R_7a、R_7b、R_8a和R_8b各自獨立地選自氫或氘；

n為0、1、2或3；

條件是：

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₉、R_6a、R_6b、R_7a、R_7b、R_8a和R_8b至少一個取代基含有D。

在本發明進一步佳的實施方式中，該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，進一步如通式(I-1)或(I-2)所示：

在本發明的某些實施方式中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₉各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6氘代烷基、C_1-6氘代烷氧基、C_1-6鹵烷基或C_3-12環烷基，視需要地可以進一步被氘、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6氘代烷基、C_1-6氘代烷氧基或C_1-6鹵烷基取代；R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₉各自獨立地較佳氫、氘、氟、氯、甲基、氘代甲基、氘代甲氧基或環丙基；R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₉各自獨立地進一步較佳氫、氘、甲基、氟、-OCD₃或-N(CH₃)₂；

R_6a、R_6b、R_6a’、R_6b’、R_7a、R_7b、R_8a和R_8b各自獨立地選自氫或氘；

條件是：

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₉、R_6a、R_6b、R_6a’、R_6b’、R_7a、R_7b、R_8a和R_8b至少一個取代基含有D。

在本發明進一步較佳的實施方式中，該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，進一步如通式(I-3)或(I-4)所示：

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₉、R_7a、R_7b、和R₉如通式(I-1)或(I-2)所定義。

在本發明進一步較佳的實施方式中，該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，進一步如通式(II)所示：

R₁、R₂和R₅各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘代烷基、C_1-3氘代烷氧基、C_1-3鹵烷基和C_1-3烷胺基；

R_7a和R_7b各自獨立地選自氫或氘；

R₁、R₂、R₅、R_7a和R_7b至少一個取代基含有D。

在本發明進一步較佳的實施方式中，該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，進一步如通式(II-1)所示：

R_7a和R_7b各自獨立地選自氫或氘。

在本發明進一步較佳的實施方式中，該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，通式(II-1)進一步如通式(II-1-a)或(II-1-b)所示：

在本發明進一步較佳的實施方式中，該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，進一步如通式(II-2)所示：

R₁和R₂各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘代烷基、C_1-3氘代烷氧基、C_1-3鹵烷基和C_1-3烷胺基；

較佳地，R₁和R₂各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、二甲基胺基、甲基、甲氧基、氘代甲基和氘代甲氧基。

在本發明進一步較佳的實施方式中，該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，通式(II-2)進一步如通式(II-2-a)或(II-2-b)所示：

本發明的另一目的在於提供一種通式(I’)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中通式(I’)所示的化合物結構如下：

在本發明的某些實施方式中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R_6a、R_6b、R_7a、R_7b、R_8a和R_8b各自獨立地選自氫或氘，條件是R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R_6a、R_6b、R_7a、R_7b、R_8a和R_8b中至少一個取代基選自D。

在本發明的某些實施方式中，R₁、R₂、R₃和R₄各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基或C_3-12環烷基；

R₅、R_6a、R_6b、R_7a、R_7b、R_8a和R_8b各自獨立地選自氫或氘；

條件是：

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R_6a、R_6b、R_7a、R_7b、R_8a和R_8b不同時為氫，且

當R₁、R₂、R₃或R₄各自獨立地選自鹵素、氰基、羥基、胺基、C_1-6烷基或C_1-6鹵烷基時，R₅、R_6a、R_6b、R_7a、R_7b、R_8a和R_8b中至少一個選自氘。

在本發明進一步較佳的實施方式中，該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，進一步如通式(II’)所示：

其中，

R₁、R₂、R₃和R₄各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基或C_3-12環烷基；且

R₁、R₂、R₃和R₄中至少一個基團為氘、氘代甲基或環丙基。

在本發明進一步較佳的實施方式中，該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，進一步如通式(III)所示：

其中，

R₁、R₂、R₃和R₄各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基或C_3-12環烷基；

R_6a、R_6b、R_7a和R_7b各自獨立地選自氫或氘。

在本發明進一步較佳的實施方式中，該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，進一步如通式(IV)所示：

其中，

R_6a、R_6b、R_7a和R_7b各自獨立地選自氫或氘，且至少兩個基團為氘；

R₁、R₂、R₃和R₄各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基或C_3-12環烷基。

在本發明進一步佳的實施方式中，上述任一通式中的R₁、R₂、R₃和R₄各自獨立地選自氫、氘、鹵素、C_1-3烷基、C_1-3氘代烷基或C_3-6環烷基；

較佳氫、氘、氟、氯、甲基、氘代甲基或環丙基。

本發明的另一目的在於提供一種通式(V)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中通式(V)所示的化合物結構如下：

其中，

M選自N或CR_a；

R_a、R₁、R₂、R₃和R₄各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基或C_3-12環烷基；

R₅、R_7a和R_7b各自獨立地選自氫或氘，且至少其中一個為氘。

在本發明進一步佳的實施方式中，該通式(V)進一步如通式(VI)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：

M選自N或CH；

R₁、R₂、R₃和R₄各自獨立地選自氫、氘、鹵素、C_1-3烷基、C_1-3氘代烷基或C_3-6環烷基。

在本發明進一步佳的實施方式中，R₁和R₂各自獨立地選自鹵素、C_1-3烷基、C_1-3氘代烷基或C_3-6環烷基；R₃和R₄各自為氫。

在本發明進一步佳的實施方式中，R₁和R₂各自獨立地選自氟、C_1-3烷基、C_1-3氘代烷基或C_3-6環烷基；R₃和R₄各自為氫。

在本發明進一步佳的實施方式中，該通式(V)進一步如通式(VI-1)或通式(VI-2)所示化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：

在本發明進一步佳的實施方式中，該通式(I’)進一步如通式(V-a)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：

在本發明進一步佳的實施方式中，該通式(I’)進一步如通式(VI-a)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：

在本發明進一步佳的實施方式中，該通式(VI-a)進一步如通式(VI-a-1)或通式(VI-a-2)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：

本發明的另一目的在於提供一種通式(VII)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中通式(VII)所示的化合物結構如下：

R₁和R₂各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基或C_3-12環烷基，較佳鹵素或C_1-3烷基。

在本發明進一步佳的實施方式中，該通式(VII)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，進一步如通式(VII-1)或通式(VII-2)所示：

在本發明較佳的實施方案中，該與TAAR1有關的疾病為神經障礙疾病；該神經障礙選自思覺失調症、社會功能失調症或精神病；較佳地，思覺失調症選自思覺失調症譜群疾病、急性思覺失調症、慢性思覺失調症、NOS思覺失調症、偏執型思覺失調症、思覺失調樣人格障礙或分裂型人格障礙；較佳地，精神病選自妄想性精神障礙、短時精神障礙、分享性精神障礙、軀體疾病所致精神障礙、藥物誘發精神病、心理情感障礙、侵犯性、精神錯亂、刺激性精神病、圖雷特綜合症、器官或NOS精神病、癲癇發作、精神激動、創傷後精神緊張性障礙、行為錯亂、神經變性疾病、阿爾茨海默病、帕金森病、運動障礙、亨廷頓病、癡呆、情感障礙、焦慮症、情感性精神病、抑鬱症、嚴重抑鬱性障礙、情緒不良、雙相性精神障礙、躁狂症、季節性情感性精神病、注意力缺陷障礙、注意力不足過動症、強迫性神經失調、眩暈、癲癇、疼痛、神經性疼痛、神經性疼痛易感狀態、炎性疼痛、纖維肌痛、偏頭痛、認知損傷、運動障礙、下肢不寧綜合症、多發性硬化症、睡眠障礙、睡眠呼吸暫停、嗜眠發作、白天睡眠過多、時差反應、藥物的嗜睡副作用、失眠、物質濫用依賴性、成癮、進食障礙、性功能障礙、高血壓、嘔吐、Lesche-Nyhane病、肝豆狀核變性病、自閉症或經前焦慮。

在本發明較佳的實施方案中，上述化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的單次給藥劑量範圍(以游離鹼計)為1-1000mg；較佳1-500mg；示例性的劑量選自1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、52.5mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg。

在本發明較佳的實施方案中，上述化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的給藥頻次為一日一次、一日兩次、一日三次、一週一次、一週兩次或一週三次；

在本發明較佳的實施方案中，上述化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽為一日一次給藥，單次給藥劑量為1-500mg，較佳1-300mg，更佳1-200mg，進一步佳5-100mg，更進一步佳20-100mg。

本發明該給藥可以是游離鹼或鹽的形式，但在不特殊指明的情況下，以游離鹼形式計算給藥劑量。所屬技術領域具有通常知識者知曉，本發明的給藥劑量會隨著所治療的疾病，疾病的嚴重程度，施用途徑，受試者的性別、年齡和總體健康狀況，賦形劑的使用，與其他治療方法(諸如使用其他藥物)共同使用的可能性和治療醫師的判斷而有所不同。

在本發明較佳的實施方案中，上述化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽施用的途徑選自肌肉內、靜脈內、皮下、透皮、皮內、鼻內、口服或舌下。

另一方面，本發明提供一種通式(VI)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的製備方法，包括以下步驟：

化合物(VI-a)經醯化反應製備得到(VI-b)，在鹼性條件下，成環得到化合物(VI-c)，氘代後製備得到化合物(VI-d)，經脫保護基製備得到化合物(VI)，視需要地，可進一步製備得到其藥學上可接受鹽；

其中，X選自鹵素；P選自胺基保護基；R₁、R₂、R₃和R₄如通式(VI)所定義。

在本發明較佳的方案中，X為氯，P為Boc保護基。

本發明進一步涉及一種醫藥組成物，其包括治療有效劑量的前述任一通式和具體化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

在本發明較佳的方案中，該醫藥組成物選自片劑、膠囊劑、液體製劑或注射劑。

在本發明較佳的方案中，該醫藥組成物為速釋製劑或緩釋製劑。

在本發明較佳的方案中，該醫藥組成物包含填充劑；視需要的，該醫藥組成物包含崩解劑；視需要的，該醫藥組成物包含黏合劑；視需要的，該醫藥組成物包含表面活性劑；較佳的，該醫藥組成物包含填充劑、崩解劑、黏合劑、表面活性劑、甜味劑、助流劑或潤滑劑中的一種或多種。

在本發明較佳的方案中，醫藥組成物中，以游離鹼計，該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的重量百分比為0.1-99%、1-95%、2-90%、3-80%、5-75%、5-60%、5-50%或者5-40%。

在本發明某些實施方案中，醫藥組成物中，以游離鹼計，該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的重量百分比為1-10%、10-20%、20-30%、15-30%、20-50%、40-70%或者50-70%。

在本發明的某些實施方案中，醫藥組成物中，以游離鹼計，該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的單位劑量為1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、52.5mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg。

在本發明的某些實施方案中，該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，可以藉由任何便利的方法給予，例如，藉由口服，腸胃外，口腔，舌下，鼻腔，直腸，鞘內或經皮給予，以及相應地調整的醫藥組成物。

在本發明的某些實施方案中，該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，可以配製成液體或固體製劑，例如糖漿劑，混懸劑，乳劑，片劑，膠囊劑，粉劑，顆粒劑，或錠劑。

進一步地，在本發明的某些實施方案中，該化合物的具體結構如下：

本發明進一步涉及前述任一通式和具體化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或該醫藥組成物在製備用於治療與TAAR1有關的疾病的藥物中的應用。

本發明進一步涉及前述任一通式和具體化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或該醫藥組成物在製備TAAR1激動劑藥物中的應用。

本發明進一步涉及前述任一通式和具體化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其醫藥組成物在製備治療、預防或控制神經障礙的藥物中的應用；其中該神經障礙選自思覺失調症、社會功能失調症或精神病；較佳地，思覺失調症選自思覺失調症譜群疾病、急性思覺失調症、慢性思覺失調症、NOS思覺失調症、偏執型思覺失調症、思覺失調樣人格障礙或分裂型人格障礙；較佳地，精神病選自妄想性精神障礙、短時精神障礙、分享性精神障礙、軀體疾病所致精神障礙、藥物誘發精神病、心理情感障礙、侵犯性、精神錯亂、刺激性精神病、圖雷特綜合症、器官或NOS精神病、癲癇發作、精神激動、創傷後精神緊張性障礙、行為錯亂、神經變性疾病、阿爾茨海默病、帕金森病、運動障礙、亨廷頓病、癡呆、情感障礙、焦慮症、情感性精神病、抑鬱症、嚴重抑鬱性障礙、情緒不良、雙相性精神障礙、躁狂症、季節性情感性精神病、注意力缺陷障礙、注意力不足過動症、強迫性神經失調、眩暈、癲癇、疼痛、神經性疼痛、神經性疼痛易感狀態、炎性疼痛、纖維肌痛、偏頭痛、認知損傷、運動障礙、下肢不寧綜合症、多發性硬化症、睡眠障礙、睡眠呼吸暫停、嗜眠發作、白天睡眠過多、時差反應、藥物的嗜睡副作用、失眠、物質濫用依賴性、成癮、進食障礙、性功能障礙、高血壓、嘔吐、Lesche-Nyhane病、肝豆狀核變性病、自閉症或經前焦慮。

本發明還涉及一種預防和/或治療TAAR1有關的疾病的方法，其包括向患者施用治療有效劑量的前述任一通式和具體化合物其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其醫藥組成物。

本發明還提供了使用本發明的化合物或醫藥組成物治療疾病狀況的方法，該疾病狀況包括但不限於與TAAR1功能障礙有關的狀況。

本發明還涉及治療哺乳動物中的TAAR1有關的病症的方法，其包括向該哺乳動物施用治療有效量的本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥、溶劑化物、水合物或衍生物。在一個實施方式中，該哺乳動物為人。

在一些實施方案中，本方法涉及思覺失調症、思覺失調症譜群疾病、急性思覺失調症、慢性思覺失調症、NOS思覺失調症、偏執型思覺失調症、思覺失調樣人格障礙、分裂型人格障礙、妄想性精神障礙、短時精神障礙、分享性精神障礙、軀體疾病所致精神障礙、藥物誘發精神病、心理情感障礙、侵犯性、精神錯亂、刺激性精神病、圖雷特綜合症、器官或NOS精神病、癲癇發作、精神激動、創傷後精神緊張性障礙、行為錯亂、神經變性疾病、阿爾茨海默病、帕金森病、運動障礙、亨廷頓病、癡呆、情感障礙、焦慮症、情感性精神病、抑鬱症、嚴重抑鬱性障礙、情緒不良、雙相性精神障礙、躁狂症、季節性情感性精神病、注意力缺陷障礙、注意力不足過動症、強迫性神經失調、眩暈、癲癇、疼痛、神經性疼痛、神經性疼痛易感狀態、炎性疼痛、纖維肌痛、偏頭痛、認知損傷、運動障礙、下肢不寧綜合症、多發性硬化症、睡眠障礙、睡眠呼吸暫停、嗜眠發作、白天睡眠過多、時差反應、藥物的嗜睡副作用、失眠、物質濫用依賴性、成癮、進食障礙、性功能障礙、高血壓、嘔吐、Lesche-Nyhane病、肝豆狀核變性病、自閉症或經前焦慮的治療，較佳涉及思覺失調症的治療。

發明的詳細說明

除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。

術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至8個碳原子的烷基，更佳1至6個碳原子的烷基，最佳1至3個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基，本發明較佳甲基、乙基、異丙基、第三丁基、鹵烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羥基取代的烷基。

術語“亞(伸)烷基”是指烷基的一個氫原子進一步被取代，例如：“亞甲基”指-CH₂-、“亞(伸)乙基”指-(CH₂)₂-、“亞(伸)丙基”指-(CH₂)₃-、“亞(伸)丁基”指-(CH₂)₄-等。術語“烯基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。

術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基，較佳環丙基、環丁基、環己基、環戊基和環庚基。

術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。

“鹵烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。

“鹵烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。

“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。

“羥基”指-OH基團。

“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

“胺基”指-NH₂。

“氰基”指-CN。

“硝基”指-NO₂。

“羰基”指-C(O)-。

“羧基”指-C(O)OH。

“THF”指四氫呋喃。

“X選自A、B、或C”、“X選自A、B和C”、“X為A、B或C”、“X為A、B和C”等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中的任意一種或幾種。

本發明所述的氫原子均可被其同位素氘所取代，本發明涉及的實施例化合物中的任一氫原子也均可被氘原子取代。

在一些實施方案中，在本發明的化合物中，每個被指定的氘原子具有至少52.5%的氘摻入。在一些實施方案中，在本發明的化合物中，每個被指定的氘原子具有至少60%的氘摻入。在一些實施方案中，在本發明的化合物中，每個被指定的氘原子具有至少67.5%的氘摻入。在一些實施方案中，在本發明的化合物中，每個被指定的氘原子具有至少75%的氘摻入。在一些實施方案中，在本發明的化合物中，每個被指定的氘原子具有至少82.5%的氘摻入。在一些實施方案中，在本發明的化合物中，每個被指定的氘原子具有至少90%的氘摻入。在一些實施方案中，在本發明的化合物中，每個被指定的氘原子具有至少95%的氘摻入。在一些實施方案中，在本發明的化合物中，每個被指定的氘原子具有至少97%的氘摻入。在一些實施方案中，在本發明的化合物中，每個被指定的氘原子具有至少97.5%的氘摻入。在一些實施方案中，在本發明的化合物中，每個被指定的氘原子具有至少98%的氘摻入。在一些實施方案中，在本發明的化合物中，每個被指定的氘原子具有至少99%的氘摻入。在一些實施方案中，在本發明的化合物中，每個被指定的氘原子具有至少99.5%的氘摻入。

“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。

“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。

“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。

本發明的醫藥組成物包括適合於口服、直腸、鼻、局部(包括頰和舌下)、陰道或腸胃外(包括皮下、肌內、靜脈內和皮內)施用的那些。在某些實施方案中，本文的通式化合物經皮施用(例如，使用透皮貼劑或離子電滲療法技術)。其他製劑可以方便地以單位劑型呈遞，例如片劑、緩釋膠囊和脂質體，並且可以藉由藥學領域公知的任何方法製備。

“可藥用鹽”“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。

以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。

實施例

本發明的化合物結構是藉由核磁共振(NMR)或/和液質聯用色譜(LC-MS)來確定的。NMR化學位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d ₆)，氘代甲醇(CD₃OD)和氘代氯仿(CDCl₃)，內標為四甲基矽烷(TMS)。

液質聯用色譜LC-MS的測定用Agilent 1200 Infinity Series質譜儀。HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C₁₈ 150×4.6mm色譜管柱)。

薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15mm~0.20mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。

本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。

在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氛下進行，溶劑為乾燥溶劑，反應溫度單位為攝氏度。

化合物A

2-(吡啶-2-基)嗎啉

第一步：2-(苯甲基(2-羥基乙基)胺基)-1-(吡啶-2-基)乙烷-1-酮

2-溴-1-(2-吡啶基)乙酮氫溴酸鹽(30g，0.11mol)溶解於150mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入碳酸鉀(36.8g，0.27mol)，再加入2-(苯甲基胺基)乙醇(17.8g，0.12mol)，室溫攪拌反應18小時。向反應液中加入200mL水，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品用管柱層析純化，得到標題產物2-(苯甲基(2-羥基乙基)胺基)-1-(吡啶-2-基)乙烷-1-酮(17g，棕色液體)，產率：58.9%。

MS m/z(ESI)：271.1[M+1]

第二步：2-(苯甲基(2-羥基乙基)胺基)-1-(吡啶-2-基)乙烷-1-醇

2-(苯甲基(2-羥基乙基)胺基)-1-(吡啶-2-基)乙烷-1-酮(15g，55.5mmol)溶解於200mL無水乙醇中，分批加入硼氫化鈉(2.7g，72mmol)，室溫攪拌反應2小時。向反應液中加入200mL飽和氯化銨淬滅反應，減壓蒸出乙醇，水相用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物2-(苯甲基(2-羥基乙基)胺基)-1-(吡啶-2-基)乙烷-1-醇(10g，棕色液體)，產率：66.2%。

MS m/z(ESI)：273.1[M+1]

第三步：4-苯甲基-2-(吡啶-2-基)嗎啉

2-(苯甲基(2-羥基乙基)胺基)-1-(吡啶-2-基)乙烷-1-醇(1.1g，4mmol)溶解於20mL無水四氫呋喃中，分批加入氫化鈉(0.2g，8mmol)，室溫攪拌反應1小時。冰浴下，分批加入1-甲苯磺醯-1H-咪唑(1.0g，4.5mmol)，室溫攪拌反應18小時。向反應液中加入50mL水，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品用管柱層析純化，得到標題產物4-苯甲基-2-(吡啶-2-基)嗎啉(0.4g，無色膠狀物)，產率：38.9%。

MS m/z(ESI)：255.1[M+1]

第四步：2-(吡啶-2-基)嗎啉

4-苯甲基-2-(吡啶-2-基)嗎啉(0.4g，1.6mmol)溶解於10mL無水二氯甲烷中，加入1-氯乙基氯化酸酯(0.34g，2.4mmol)，室溫攪拌反應4小時。溶劑旋乾，加入5mL甲醇，回流攪拌反應1小時。冷卻至室溫，溶劑旋乾，向反應中加入10mL飽和碳酸鈉溶液，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品用管柱層析純化，得到標題產物2-(吡啶-2-基)嗎啉(0.18g，無色膠狀物)，產率：69.7%。

MS m/z(ESI)：165.1[M+1]

實施例1

2-(吡啶-2-基)嗎啉-2-d

第一步：2-(苯甲基(2-羥基乙基)胺基)-1-(吡啶-2-基)乙烷-1-酮

將2-溴-1-(2-吡啶基)乙酮(30g,106.8mmol,HBr)和2-(苯甲基胺基)乙醇(17.876g,117.5mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(150mL)，加入碳酸鉀(36.8g,267.0mmol)，反應在室溫下攪拌18小時。加入氯化銨溶液(1000mL)，水相用EA(500mL×2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗品用管柱層析純化，得到2-(苯甲基(2-羥基乙基)胺基)-1-(吡啶-2-基)乙烷-1-酮(17g)。產率：59%。

MS m/z(ESI)：271.14[M+1]

第二步：2-(苯甲基(2-羥基乙基)胺基)-1-(吡啶-2-基)乙烷-1-d-1-醇-d

將2-(苯甲基(2-羥基乙基)胺基)-1-(吡啶-2-基)乙烷-1-酮(12g,44.4mmol)溶於四氫呋喃(150mL)，0℃加入氘代鋁鋰氫(3.7g,88.8mmol)，反應在室溫下攪拌18小時。加入十水硫酸鈉淬滅反應，加入乙酸乙酯稀釋，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗品用管柱層析純化，得到2-(苯甲基(2-羥基乙基)胺基)-1-(吡啶-2-基)乙烷-1-d-1-醇-d(3.98g)。產率：32.8%

MS m/z(ESI)：274.16[M+1]

第三步：4-苯甲基-2-(吡啶-2-基)嗎啉-2-d

將2-(苯甲基(2-羥基乙基)胺基)-1-(吡啶-2-基)乙烷-1-d-1-醇-d(4g,14.6mmol)溶於四氫呋喃(40mL)，置換氮氣，加入氫化鈉(1.2g,30.6mmol,60%purity)，反應在室溫下攪拌一小時。冷卻至0℃，分批加入1-(p-甲苯磺醯)咪唑(3.9g,17.5mmol)，反應緩慢升到室溫攪拌18小時。加入飽和氯化銨水溶液(50mL)，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗品用管柱層析純化，得到4-苯甲基-2-(吡啶-2-基)嗎啉-2-d(1.4g)。產率：37.6%

MS m/z(ESI)：256.15[M+1]

第四步：2-(吡啶-2-基)嗎啉-2-d

將4-苯甲基-2-(吡啶-2-基)嗎啉-2-d(1.4g,5.5mmol)溶於無水二氯甲烷(30mL)，加入1-氯乙基氯化酸酯(2.4g,16.5mmol)，反應在室溫下攪拌18小時。溶劑旋乾，得到2-(吡啶-2-基)嗎啉-2-d(0.9g)。產率：99.4%。直接用於下一步反應。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.50-8.48(m,1H),7.80-7.76(m,1H),7.43-7.41(m,1H),7.29-7.26(m,1H),3.91-3.88(m,1H),3.66-3.59(m,1H),3.12-3.09(m,1H),2.76-2.71(m,2H),2.52-2.49(m,2H).

MS m/z(ESI)：166.10[M+1].

第五步：(S)-2-(吡啶-2-基)嗎啉-2-d和(R)-2-(吡啶-2-基)嗎啉-2-d

將2-(吡啶-2-基)嗎啉-2-d(0.9g,5.5mmol)溶於二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(2.8g,27.2mmol)和二-第三丁基二碳酸酯(2.4g,10.9mmol)，反應在室溫下攪拌18小時。加入水(30mL)，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗品用管柱層析純化，得到第三-丁基2-(吡啶-2-基)嗎啉-4-羧酸酯-2-d(0.8g)，產率：55.4%。化合物再用手性管柱拆分(色譜管柱：CHIRALCEL OD 4.6*150mm,5μm；檢測波長(nm)：214；溫度(℃)：35；流速(mL/min)：1；流動相：Hexane：IPA=70：30；運行時長(min)：8；線性模式：等度)，得到化合物1-P1(300mg,RT(保留時間)=2.487min)，化合物1-P2(300mg,RT(保留時間)=3.377min)。

MS m/z(ESI)：266.15[M+1]

將化合物1-P1或化合物1-P2(0.3g,1.1mmol)分別溶於1'4-二噁烷(1mL)，加入鹽酸/二噁烷(4M,5mL)，反應在室溫下攪拌1小時。溶劑旋乾，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(1mL)，二氯甲烷萃取(3mL*3)，用油泵抽乾有機相，分別由化合物1-P1得到化合物1-1(200mg)，由化合物1-P2得到化合物1-2(200mg)。

化合物1-1：¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.50-8.48(m,1H),7.80-7.76(m,1H),7.43-7.41(m,1H),7.29-7.26(m,1H),3.91-3.88(m,1H),3.66-3.59(m,1H),3.12-3.09(m,1H),2.76-2.71(m,2H),2.52-2.49(m,2H).

MS m/z(ESI)：166.10[M+1].

化合物1-2：¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.50-8.48(m,1H),7.80-7.76(m,1H),7.43-7.41(m,1H),7.29-7.26(m,1H),3.91-3.88(m,1H),3.66-3.59(m,1H),3.12-3.09(m,1H),2.76-2.71(m,2H),2.52-2.49(m,2H).

MS m/z(ESI)：166.10[M+1].

實施例2

2-(吡啶-2-基)嗎啉-5,5-d2

以2-(苯甲基胺基)乙烷-2,2-d2-1-醇為原料，參照實施例1得到產物2-(吡啶-2-基)嗎啉-5,5-d2。

MS：167.10[M+1].

實施例3

2-(吡啶-2-基)嗎啉-5,5,6,6-d4

以2-(苯甲基胺基)乙烷-1,1,2,2-d4-1-醇為原料，參照實施例1得到產物2-(吡啶-2-基)嗎啉-5,5,6,6-d4。

MS：169.10[M+1].

實施例4

2-(6-環丙基吡啶-2-基)嗎啉

第一步：1-(6-環丙基吡啶-2-基)乙烷-1-酮

室溫下，將1-(6-溴-2-吡啶基)乙酮(6.0g,30.00mmol)，環丙基硼酸(3.86g,44.99mmol)，Pd(dppf)C_l2CH₂C_l2(1.23g,1.50mmol)，磷酸鉀(15.92g,74.99mmol)溶解於四氫呋喃(60mL)，置換氮氣，加熱至80℃，反應4小時，冷卻至室溫。LCMS指示反應結束，反應液用乙酸乙酯稀釋，過濾，濾渣用乙酸乙酯洗滌，合併有機相，有機相用飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗產物用管柱層析分離(石油醚：乙酸乙酯：10：1)，得到目標產物為一無色油狀物(3.80g)，產率：78.6%。

MS：162.08[M+1].

第二步：2-溴-1-(6-環丙基吡啶-2-基)乙烷-1-酮

室溫下，將1-(6-環丙基吡啶-2-基)乙烷-1-酮(1.0g,6.20mmol)溶解於HBr/HOAc(6.20mmol,6mL,33% purity)，然後滴加液溴(0.99g,6.20mmol,0.4mL)，室溫下攪拌10分鐘，然後加熱至40℃，反應兩個小時，冷卻至室溫，LCMS有目標產物生成，然後加入乙醚，室溫下攪拌半小時，有固體析出，過濾，固體用乙醚洗滌，旋乾，得一黃色固體(1.99g)，產率：100%。

MS：239.99,241.99[M+1].

第三步：2-(苯甲基(2-羥基乙基)胺基)-1-(6-環丙基吡啶-2-基)乙烷-1-酮

室溫下，將2-溴-1-(6-環丙基吡啶-2-基)乙烷-1-酮(1.99g,6.20mmol，氫溴酸鹽)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)，然後加入碳酸鉀(3.00g,21.70mmol)和2-(苯甲基胺基)乙醇(1.12g,7.44mmol)，室溫攪拌12小時。TLC指示反應結束。反應液用乙酸乙酯稀釋，然後用飽和氯化鈉溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗產物用管柱層析分離(石油醚：乙酸乙酯=1：1)，得到目標產物為黃色油狀物(0.90g)，產率：46.8%。

MS：311.17[M+1].

第四步：2-(苯甲基(2-羥基乙基)胺基)-1-(6-環丙基吡啶-2-基)乙烷-1-醇

冰浴下，將2-(苯甲基(2-羥基乙基)胺基)-1-(6-環丙基吡啶-2-基)乙烷-1-酮(0.9g,2.90mmol)溶解於甲醇(10mL)，然後加入硼氫化鈉(0.13g,3.48mmol)，室溫反應1小時，LCMS指示反應結束。旋乾，殘留物用乙酸乙酯溶解，然後依次用飽和氯化銨溶液洗滌，飽和氯化鈉溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，殘留物用快速矽膠色譜純化(石油醚：乙酸乙酯=70：30到30：70沖提)，得到目標產物為一黃色油狀物(0.55g)，產率：60.7%。

MS：313.17[M+1].

第五步：4-苯甲基-2-(6-環丙基吡啶-2-基)嗎啉

室溫下，將2-(苯甲基(2-羥基乙基)胺基)-1-(6-環丙基吡啶-2-基)乙烷-1-醇(0.55g,1.76mmol)溶解於四氫呋喃(5mL)，置換氮氣，然後加入鈉氫(84.50mg,3.52mmol，60%)，室溫攪拌一小時，然後滴加1-(4-甲苯磺醯)咪唑(0.43g,1.94mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液，室溫攪拌2小時，TLC指示反應結束，反應液用飽和氯化銨溶液淬滅，然後用乙酸乙酯萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗產物用製備薄層色譜分離(PE：EA=4：1)，得到目標產物為黃色油狀物(0.30g)，產率：57.9%。

MS：295.17[M+1].

第六步：2-(6-環丙基吡啶-2-基)嗎啉

室溫下，將4-苯甲基-2-(6-環丙基吡啶-2-基)嗎啉(132.0mg,448.38μmol)溶解於二氯甲烷(5mL)，然後滴加1-氯乙基氯甲酸酯(192.32mg,1.35mmol)，室溫攪拌2小時。旋乾，然後將殘留物溶解於甲醇，加熱至70℃，反應1小時，冷卻至室溫，LCMS指示反應結束，旋乾，殘留物直接用於下一步(107mg)，產率：99.1%。

MS：205.17[M+1].

第七步：第三-丁基2-(6-環丙基吡啶-2-基)嗎啉-4-羧酸酯

室溫下，將2-(6-環丙基吡啶-2-基)嗎啉(107mg,444.48μmol，鹽酸鹽)溶解於二氯甲烷(5mL)，然後加入N,N-二乙基乙基胺(224.89mg,2.22mmol)和第三-丁氧基羰基第三-丁基碳酸酯(179.83mg,888.97μmol)，室溫攪拌12小時，LCMS指示反應結束，反應液用二氯甲烷稀釋，然後用飽和氯化鈉溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，殘餘物用製備薄層色譜分離(PE：EA=10：1)，得到目標產物為無色油狀物(118mg)，產率：87.2%。

MS：249.39[M-55].

第八步：(R)-2-(6-環丙基吡啶-2-基)嗎啉和(S)-2-(6-環丙基吡啶-2-基)嗎啉

將化合物第三-丁基2-(6-環丙基吡啶-2-基)嗎啉-4-羧酸酯用手性管柱拆分(色譜管柱：CHIRALCELOD 4.6*150mm,5μm；檢測波長(nm)：214；溫度(℃)：35；流速(mL/min)：1；流動相：Hexane：IPA=90：10；運行時長(min)：10；線性模式：等度)，得到化合物物4-P1(0.05g,RT(保留時間)=2.690min)；得到化合物4-P2(0.04g,RT(保留時間)=3.410min)；

化合物4-P1溶於1'4-二噁烷，加入鹽酸/二噁烷(4M)，反應在室溫下攪拌1小時。溶劑旋乾，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，二氯甲烷萃取，用油泵抽乾有機相，得到化合物4-1，將化合物4-P2用相同方法脫去Boc保護基得到化合物4-2。

化合物4-1，MS：205.17[M+1].

化合物4-2，MS：205.17[M+1].

實施例5

2-(吡啶-2-基-6-d)嗎啉

第一步：2-(6-氯吡啶-2-基)嗎啉的製備

以1-(6-氯吡啶-2-基)乙烷-1-酮為原料，採用公知的方法“專利WO2015/165835”製備而得產物2-(6-氯吡啶-2-基)嗎啉。

MS：199.06[M+1].

第二步：2-(吡啶-2-基-6-d)嗎啉

將2-(6-氯吡啶-2-基)嗎啉(300mg,1.51mmol)和碳酸銫(980mg,3.02mmol)溶解於氘代甲醇(7mL)中，氮氣保護下，加入1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(110.38mg,0.15mmol)。混合物於80℃下攪拌反應16小時。反應液蒸乾，粗品經高壓液相製備分離得到產物2-(吡啶-2-基-6-d)嗎啉(35mg，產率14.0%)。

MS：166.10[M+1].

實施例6

(R)-2-(吡啶-2-基-5-d)嗎啉和(S)-2-(吡啶-2-基-5-d)嗎啉

第一步：2-溴-1-(5-氯吡啶-2-基)乙烷-1-酮的製備

將1-(5-氯吡啶-2-基)乙烷-1-酮(10g,64.3mmol)溶於四氯化碳(100mL)，加入液溴(10.3g,64.3mmol)，反應在70℃下攪拌18小時。溶劑旋乾，加入水(30mL)，水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品2-溴-1-(5-氯吡啶-2-基)乙烷-1-酮(15g，產率99.5%)。

第二步：2-(苯甲基(2-羥基乙基)胺基)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙烷-1-酮的製備

將2-溴-1-(5-氯吡啶-2-基)乙烷-1-酮(15g,64.0mmol)的氫溴酸鹽和2-(苯甲基胺基)乙醇(10.6g,70.4mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(200mL)，加入碳酸鉀(22.1g,160mmol)，反應在25℃下攪拌18小時。加入水(1000mL)，水相用乙酸乙酯(500mL×2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗品用矽膠管柱色譜分離得到標題產物2-(苯甲基(2-羥基乙基)胺基)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙烷-1-酮(11g，產率56.4%)。

MS m/z(ESI)：305.1[M+H]

第三步：2-(苯甲基(2-羥基乙基)胺基)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙烷-1-醇的製備

將2-(苯甲基(2-羥基乙基)胺基)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙烷-1-酮(11g,36.1mmol)溶於乙醇(200mL)，分批加入硼氫化鈉(1.78g,46.9mmol)，反應在20℃下攪拌2小時。溶劑旋乾，加入水(100mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗品用矽膠管柱色譜分離得到標題產物2-(苯甲基(2-羥基乙基)胺基)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙烷-1-醇(11g，產率99%)。

MS m/z(ESI)：307.1[M+H]

第四步：4-苯甲基-2-(5-氯吡啶-2-基)嗎啉的製備

將2-(苯甲基(2-羥基乙基)胺基)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙烷-1-醇(5g,16.3mmol)溶於四氫呋喃(100mL)，置換氮氣，加入鈉氫(1.37g,34.2mmol,60%purity)，反應在此溫度下攪拌一小時。冷卻至0℃，分批加入1-(p-甲苯磺醯)咪唑(4.35g,19.6mmol)，反應緩慢升到室溫攪拌18小時。加入飽和氯化銨(100mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗品用矽膠管柱色譜分離，得到4-苯甲基-2-(5-氯吡啶-2-基)嗎啉(1.4g，產率29.8%)。

MS m/z(ESI)：289.1[M+H]

第五步：4-苯甲基-2-(吡啶-2-基-5-d)嗎啉的製備

將4-苯甲基-2-(5-氯吡啶-2-基)嗎啉(0.8g,2.8mmol)，(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(3.9mg,5.3μmol)，碳酸銫(2.7g,8.3mmol)溶於氘代甲醇(10mL)，置換氮氣，反應在75℃攪拌18小時。加入水(50mL)，水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水(30mL)洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗品用矽膠管柱色譜分離，得到4-苯甲基-2-(吡啶-2-基-5-d)嗎啉(0.6g，產率84.8%)。

MS m/z(ESI)：256.1[M+H]

第六步：2-(吡啶-2-基-5-d)嗎啉的製備

將4-苯甲基-2-(吡啶-2-基-5-d)嗎啉(0.6g,2.4mmol)和1-氯乙基氯化酸酯(1.0g,7.1mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，反應在15℃下攪拌18小時。溶劑旋乾，得到粗品2-(吡啶-2-基-5-d)嗎啉(0.38g，產率97.9%)。

MS m/z(ESI)：166.1[M+H].

第七步：第三-丁基2-(吡啶-2-基-5-d)嗎啉-4-羧酸酯的製備

將2-(吡啶-2-基-5-d)嗎啉(0.38g,2.30mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，加入N,N-二乙基乙胺(1.16g,11.50mmol)，碳酸酐二第三丁酯(1.5g,6.9mmol)，反應在10℃下攪拌2小時。加入水(30mL)，水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗品用矽膠管柱色譜分離，得到第三-丁基2-(吡啶-2-基-5-d)嗎啉-4-羧酸酯(0.5g，產率81.9%)。化合物再用手性管柱拆分(色譜管柱：CHIRALCEL OD-H 4.6*150mm,5μm；檢測波長(nm)：214；溫度(℃)：35；流速(mL/min)：1；流動相：Hexane：IPA=70：30；運行時長(min)：8；線性模式：等度)，得到產物P1，(200mg，RT(保留時間)=2.490min，產率：32.8%)；產物P2(200mg，RT(保留時間)=3.373min，產率：32.8%)。

P1，MS m/z(ESI)：266.1[M+1]

P2，MS m/z(ESI)：266.1[M+1]

第八步：(R)-2-(吡啶-2-基-5-d)嗎啉和(S)-2-(吡啶-2-基-5-d)嗎啉的製備

將第三-丁基2-(吡啶-2-基-5-d)嗎啉-4-羧酸酯的P1(0.2g,0.75mmol)和P2(0.2g,0.75mmol)分別溶於1'4-二噁烷(1mL)，加入鹽酸/二噁烷(4M,4mL)，反應在室溫下攪拌一小時。溶劑旋乾，加入水和4M鹽酸水溶液，凍乾，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，二氯甲烷萃取，用油泵抽乾有機相，得到標題產物6-1(120mg，產率96%)和6-2(120mg，產率96%)。

6-1：MS m/z(ESI)：166.1[M+H]+.

6-2：MS m/z(ESI)：166.1[M+H]+

實施例7

(R)-2-(吡啶-2-基-4-d)嗎啉和(S)-2-(吡啶-2-基-4-d)嗎啉

以1-(4-氯吡啶-2-基)乙烷-1-酮為原料，參照實施例6得到產物第三-丁基2-(吡啶-2-基-4-d)嗎啉-4-羧酸酯。化合物再用手性管柱拆分(色譜管柱： CHIRALCEL OD-H 4.6*150mm,5μm；檢測波長(nm)：214；溫度(℃)：35；流速(mL/min)：1；流動相：Hexane：IPA=70：30；運行時長(min)：8；線性模式：等度)，得到產物P1，(RT(保留時間)=2.490min；產物P2(RT(保留時間)=3.373min)。

參照施例6第八步得到產物7-1和7-2。

化合物7-1 MS：166.1[M+1].

化合物7-2 MS：166.1[M+1].

實施例8

2-(吡啶-2-基-3-d)嗎啉

以1-(3-氯吡啶-2-基)乙烷-1-酮為原料，參照實施例5得到產物2-(吡啶-2-基-3-d)嗎啉。

MS：166.10[M+1].

實施例9

2-(6-甲基吡啶-2-基)嗎啉-2-d

以1-(6-甲基吡啶-2-基)乙烷-1-酮為原料，參照實施例4第二步和實施例1得到產物2-(6-甲基吡啶-2-基)嗎啉-2-d。

MS：180.12[M+1].

實施例10

2-(6-甲基吡啶-2-基)嗎啉-5,5-d2

第一步：2-甲基-6-(噁丙環-2-基)吡啶

將三甲基碘化亞碸(17.7g,86.7mmol)溶於二甲亞碸(100mL)，加入第三丁醇鉀(9.1g,80.9mmol)，反應在室溫下攪拌一小時。加入6-甲基吡啶-2-甲醛(7g,57.8mmol)的二甲亞碸(20mL)溶液，反應在室溫下攪拌2小時。加入水(300mL)，水相用EA(300mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水(300mL)洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗品用管柱層析純化，得到2-甲基-6-(噁丙環-2-基)吡啶(6g)，產率：76.8%。

第二步：2-(苯甲基胺基)-1-(6-甲基-2-吡啶基)乙醇

將2-甲基-6-(噁丙環-2-基)吡啶(6g,44.4mmol)溶於異丙醇(60mL)，加入苯基甲胺(5.7g,53.3mmol)，反應在80℃下攪拌18小時。溶劑旋乾，加入水(100mL)，水相用EA(100mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水(100mL)洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗品用管柱層析純化，得到2-(苯甲基胺基)-1-(6-甲基-2-吡啶基)乙醇(3.8g)，產率：35.3%。

MS m/z(ESI)：243.14[M+1]

第三步：4-苯甲基-6-(6-甲基-2-吡啶基)嗎啉-3-酮

將2-(苯甲基胺基)-1-(6-甲基-2-吡啶基)乙醇(3.8g,15.7mmol)溶於二氯甲烷(50mL)，加入三乙胺(4.8g,47.1mmol)和3-氯丙醯氯(2.4g,18.8mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。加入水(50mL)，水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到粗品中間體。向上述粗品加入THF(50mL)，加入第三丁醇鉀(3.4g,30.1mmol)，反應在室溫下攪拌過夜。加入水(50mL)，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗品用管柱層析純化，得到4-苯甲基-6-(6-甲基-2-吡啶基)嗎啉-3-酮(2.2g)，產率：50.0%。

MS m/z(ESI)：283.14[M+1]

第四步：4-苯甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)嗎啉-5,5-d2

將4-苯甲基-6-(6-甲基-2-吡啶基)嗎啉-3-酮(1.5g,5.3mmol)溶於四氫呋喃(30mL)，加入三氯化鋁(1.1g,8.0mmol)，超聲溶解，加入氘代鋁鋰氫(446.3mg,10.6mmol)，反應在室溫下攪拌1小時。加入水(0.5mL)，加入15%氫氧化鈉(0.5mL)，加入水(1.5mL)，攪拌半小時，過濾，濾餅用四氫呋喃洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到4-苯甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)嗎啉-5,5-d2(1.2g)，產率：83.5%。

MS m/z(ESI)：271.17[M+1]

第五步：2-(6-甲基吡啶-2-基)嗎啉-5,5-d2

將4-苯甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)嗎啉-5,5-d2(1.2g,4.4mmol)和1-氯乙基氯化酸酯(1.9g,13.3mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，反應在室溫下攪拌過夜。溶劑旋乾，粗品經高壓液相製備分離得到產物2-(6-甲基吡啶-2-基)嗎啉-5,5-d2(0.5g)，產率：62.5%。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 7.65(t,1H),7.20(d,1H),7.12(d,1H),4.38-4.35(m,1H),3.89-3.87(m,1H),3.60-3.58(m,1H),3.11-3.07(m,1H),2.52-2.46(m,1H),2.43(s,3H).

MS：181.12[M+1].

第六步：2-(6-甲基吡啶-2-基)嗎啉-5,5-d2，(R)-2-(6-甲基吡啶-2-基)嗎啉-5,5-d2和(S)-2-(6-甲基吡啶-2-基)嗎啉-5,5-d2

將2-(6-甲基吡啶-2-基)嗎啉-5,5-d2(0.8g,4.4mmol)溶於二氯甲烷(20mL)，加入三乙胺(2.3g,22.3mmol)和二-第三丁基二碳酸酯(1.5g,6.7mmol)，反應在室溫下攪拌1小時。加入水(30mL)，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗品用管柱層析純化，得到第三-丁基2-(6-甲基吡啶-2-基)嗎啉-4-羧酸酯-5,5-d2(1.1g)。化合物用手性管柱拆分(色譜管柱：CHIRALCEL OD 4.6*150mm,5μm；檢測波長(nm)：214；溫度(℃)：35；流速(mL/min)：1；流動相：Hexane：IPA=80：20；運行時長(min)：8；線性模式：等度)，得到化合物10-P1(450mg,RT(保留時間)=2.730min)，化合物10-P2(420mg,RT(保留時間)=3.830min)。

MS m/z(ESI)：281.12[M+1].

將化合物10-P1或化合物10-P2(450mg,1.6mmol)分別溶於1'4-二噁烷(1mL)，加入鹽酸/二噁烷(4M,5mL)，反應在室溫下攪拌1小時。溶劑旋乾，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(1mL)，二氯甲烷萃取(3mL*3)，用油泵抽乾有機相，分別由化合物10-P1得到化合物10-1，由化合物10-P2得到化合物10-2(310mg)。

化合物10-1：¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 7.65(t,1H),7.20(d,1H),7.12(d,1H),4.38-4.35(m,1H),3.89-3.87(m,1H),3.60-3.58(m,1H),3.11-3.07(m,1H),2.52-2.46(m,1H),2.43(s,3H).

MS：181.12[M+H]⁺.

化合物10-2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.65(t,1H),7.20(d,1H),7.12(d,1H),4.38-4.35(m,1H),3.89-3.86(m,1H),3.60-3.58(m,1H),3.11-3.07(m,1H),2.52-2.46(m,1H),2.43(s,3H).

MS：181.12[M+H]⁺.

實施例11

2-(6-甲基吡啶-2-基)嗎啉-5,5,6,6-d4

以1-(6-甲基吡啶-2-基)乙烷-1-酮和2-(苯甲基胺基)乙烷-1,1,2,2-d4-1-醇為原料，參照實施例4第二步和實施例1得到產物2-(6-甲基吡啶-2-基)嗎啉-5,5,6,6-d4。

MS：183.12[M+1].

實施例12

2-(5-氯吡啶-2-基)嗎啉-2-d

以1-(5-氯吡啶-2-基)乙烷-1-酮為原料，參照實施例4第二步和實施例1得到產物2-(5-氯吡啶-2-基)嗎啉-2-d。

MS：200.06[M+1].

實施例13

2-(5-氯吡啶-2-基)嗎啉-5,5,6,6-d4

以1-(5-氯吡啶-2-基)乙烷-1-酮和2-(苯甲基胺基)乙烷-1,1,2,2-d4-1-醇為原料，參照實施例4第二步和實施例1得到產物2-(5-氯吡啶-2-基)嗎啉-5,5,6,6-d4。

MS：203.08[M+1].

實施例14

2-(6-(甲基-d3)吡啶-2-基)嗎啉

以1-(6-(甲基-d3)吡啶-2-基)乙烷-1-酮為原料，參照實施例4第二步和實施例1得到產物2-(6-(甲基-d3)吡啶-2-基)嗎啉。

MS：182.13[M+1].

實施例15

2-(5-甲基吡啶-2-基)嗎啉-5,5-d2

第一步：2-(5-甲基吡啶-2-基)嗎啉-4-羧酸酯-5,5-d2

以5-甲基吡啶-2-甲醛為原料，參照實施例10得到產物2-(5-甲基吡啶-2-基)嗎啉-5,5-d2。

MS：181.12[M+1].

第二步：(R)-2-(5-甲基吡啶-2-基)嗎啉-4-羧酸酯-5,5-d2和(S)-2-(5-甲基吡啶-2-基)嗎啉-4-羧酸酯-5,5-d2

參考實施例10得到產物第三-丁基-2-(5-甲基吡啶-2-基)嗎啉-4-羧酸酯-5,5-d2。將化合物用手性管柱拆分(色譜管柱：CHIRALCEL OD 4.6*150mm,5μm；檢測波長(nm)：214；溫度(℃)：35；流速(mL/min)：1；流動相：Hexane：IPA =80：20；運行時長(min)：10；線性模式：等度)，得到化合物15-P1(450mg,RT(保留時間)=2.730min)，化合物15-P2(420mg,RT(保留時間)=3.867min)；

參考實施例10脫去Boc保護基，由化合物15-P1得到化合物15-1，由化合物15-P2得到化合物15-2。

化合物15-1：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.32(s,1H),7.58(dd,1H),7.30(d,1H),4.38(dd,1H),3.87(d,1H),3.60(d,1H),3.07(dd,1H),2.53-2.47(m,1H),2.27(s,3H).

MS：181.12[M+1].

化合物15-2：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.32(s,1H),7.58(dd,1H),7.30(d,1H),4.38(dd,1H),3.87(d,1H),3.59(d,1H),3.07(dd,1H),2.52-2.46(m,1H),2.27(s,3H).

MS：181.12[M+1].

實施例16

2-(4-甲基吡啶-2-基)嗎啉-5,5-d2

第一步：第三-丁基-2-(4-甲基吡啶-2-基)嗎啉-4-羧酸酯-5,5-d2

以4-甲基吡啶-2-甲醛為原料，參照實施例10得到產物第三-丁基-2-(4-甲基吡啶-2-基)嗎啉-4-羧酸酯-5,5-d2。

第二步：(R)-2-(4-甲基吡啶-2-基)嗎啉-5,5-d2和(S)-2-(4-甲基吡啶-2-基)嗎啉-5,5-d2

參考實施例10得到產物第三-丁基-2-(4-甲基吡啶-2-基)嗎啉-4-羧酸酯-5,5-d2。將化合物用手性管柱拆分(色譜管柱：CHIRALCEL AD 4.6*150mm,5μm；檢測波長(nm)：214；溫度(℃)：35；流速(mL/min)：1；流動相：Hexane：EtOH=80：20；運行時長(min)：10；線性模式：等度)，得到化合物16-P1(450mg,RT(保留時間)=4.290min)，化合物16-P2(420mg,RT(保留時間)=4.730min)；

參考實施例10脫去Boc保護基，由化合物16-P1得到化合物16-1，由化合物16-P2得到化合物16-2。

化合物16-1：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.32(d,1H),7.25(s,1H),7.09(d,1H),4.38(dd,1H),3.88(d,1H),3.60(d,1H),3.10(dd,1H),2.52-2.46(m,1H),2.31(s,3H).

MS：181.12[M+1].

化合物16-2：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.32(d,1H),7.25(s,1H),7.09(d,1H),4.38(dd,1H),3.88(d,1H),3.60(d,1H),3.10(dd,1H),2.52-2.46(m,1H),2.31(s,3H).

MS：181.12[M+1].

實施例17

2-(5-氟吡啶-2-基)嗎啉-5,5-d2

第一步：5-氟-2-(噁丙環-2-基)吡啶的製備

將三甲基碘化亞碸(79.16g,359.71mmol)溶解於二甲基亞碸(300mL)中，在冰水浴冷卻和氮氣保護下，加入第三丁醇鉀(37.67g,335.73mmol)。混合物於26℃下攪拌反應2小時。在冰水浴冷卻和氮氣保護下，加入5-氟吡啶-2-甲醛(30g,239.81mmol)。混合物於26℃下攪拌反應2小時。混合物加入飽和食鹽水(250mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，有機相合併，用飽和食鹽水(150mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物用快速矽膠色譜純化(石油醚：乙酸乙酯=100：0到90：10沖提)，得到目標產物5-氟-2-(噁丙環-2-基)吡啶(15.3g，產率：45.86%)。

第二步：2-(苄基胺基)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙醇的製備

在氮氣保護下，將5-氟-2-(噁丙環-2-基)吡啶(15.3g,109.97mmol)加入到苄胺(35.35g,329.91mmol)中。混合物於85℃下攪拌反應6小時，後室溫攪拌6小時。混合物減壓濃縮，除去苄胺。殘餘物用快速矽膠色譜純化(石油醚：乙酸乙酯=100：0到20：80沖提)，得到目標產物2-(苄基胺基)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙醇(22g，產率：81.23%)。

MS：247.1[M+1].

第三步：N-苄基-2-氯-N-[2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基乙基]乙醯胺的製備

將2-(苄基胺基)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙醇(22g,89.33mmol)和三乙胺(27.12g,267.99mmol,37.38mL)溶解於二氯甲烷(300mL)中，在冰水浴冷卻和氮氣保護下，加入氯乙醯氯(15.13g,133.99mmol,10.67mL)。混合物於0℃下攪拌反應2小時。反應液用飽和食鹽水(130mL)淬滅，有機相分離，飽和食鹽水(50mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗品(N-苄基-2-氯-N-[2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基乙基]乙醯胺(28g，產率：97.11%)。粗品直接用於下一步。

MS：323.1[M+1].

第四步：4-苄基-6-(5-氟-2-吡啶基)嗎啉-3-酮的製備

將(N-苄基-2-氯-N-[2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基乙基]乙醯胺(28g,86.75mmol)溶解於四氫呋喃(1000mL)中，在冰水浴冷卻和氮氣保護下，加入第三丁醇鉀(19.47g,173.50mmol)。混合物於26℃下攪拌反應12小時。混合物加入飽和食鹽水(250mL)淬滅反應，有機相分離，依次用飽和食鹽水(150mL×2)洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物用快速矽膠色譜純化(石油醚：乙酸乙酯=100：0到70：30沖提)，得到目標產物4-苄基-6-(5-氟-2-吡啶基)嗎啉-3-酮(14g，產率：56.37%)。

MS：287.1[M+1].

第五步：4-苄基-5,5-二氘-2-(5-氟-2-吡啶基)嗎啉的製備

將4-苄基-6-(5-氟-2-吡啶基)嗎啉-3-酮(6.5g,22.70mmol)和三氯化鋁(3.03g,22.70mmol)溶解於四氫呋喃(150mL)中，在冰水浴冷卻和氮氣保護下，加入氘代鋁鋰氫(953.07mg,22.70mmol)。混合物於26℃下攪拌反應12小時。在冰水浴冷卻和氮氣保護下，混合物加入飽和食鹽水(20mL)淬滅反應，加入稀鹽酸(1N，20mL)，後用15%氫氧化鈉水溶液調節PH=8~9，過濾，固體用用乙酸乙酯(20mL×3)洗滌，有機相合併，依次用飽和食鹽水(100mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到目標產物4-苄基-5,5-二氘-2-(5-氟-2-吡啶基)嗎啉(5.7g，產率：91.52%)，粗品直接用於下一步。

MS：275.2[M+1].

第六步：5,5-二氘-2-(5-氟-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯的製備

將4-苄基-5,5-二氘-2-(5-氟-2-吡啶基)嗎啉(5.7g,20.78mmol)和二碳酸二第三丁酯(9.07g,41.56mmol)溶解於乙醇(200mL)中，在氮氣保護下加入10%鈀碳(1g,含水50%w/w)。混合物在氫氣氣氛(1atm)下於26℃下攪拌反應12小時。過濾除去催化劑，液相蒸乾得到粗品，殘餘物用快速矽膠色譜純化(石油醚：乙酸乙酯=100：0到80：20沖提)，得到目標產物5,5-二氘-2-(5-氟-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(3.43g，產率：58.06%)。

MS：285.2[M+1].

第七步：(S)-2-(5-氟吡啶-2-基)嗎啉-5,5-d2和(R)-2-(5-氟吡啶-2-基)嗎啉-5,5-d2的製備

第三-丁基-2-(5-氟吡啶-2-基)嗎啉-4-羧酸酯-5,5-d2。將化合物用手性管柱拆分(色譜管柱：CHIRALCEL OJ 4.6*150mm,5μm；檢測波長(nm)：214；溫度(℃)：35；流速(mL/min)：1；流動相：Hexane：EtOH=95：5；運行時長(min)：10；線性模式：等度)，得到化合物17-P1(1.5g,RT(保留時間)=3.340min),化合物17-P2(1.4g,RT(保留時間)=3.773min)；

參考實施例10脫去Boc保護基，由化合物17-P1得到化合物17-1，由化合物17-P2得到化合物17-2。

化合物17-1：MS：185.1[M+1].

化合物17-2：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.52-8.43(m,1H),7.77-7.64(m,1H),7.55-7.41(m,1H),4.48-4.35(m,1H),3.94-3.82(m,1H),3.65-3.56(m,1H),3.13-3.04(m,1H),2.56-2.45(m,1H).

MS：185.1[M+1].

實施例18

5,5-二甲基-2-(吡啶-2-基)嗎啉

以2-溴-1-(吡啶-2-基)乙烷-1-酮為原料，參照實施例4得到5,5-二甲基-2-(吡啶-2-基)嗎啉。

MS：193.1[M+1].

實施例19

第一步：3-氟-2-甲基-6-乙烯基吡啶的製備

將6-溴-3-氟-2-甲基吡啶(0.1g,526.28μmol)、乙烯三氟硼酸鉀(84.59mg,631.54μmol)和碳酸銫(514.42mg,1.58mmol)溶解於1'4-二噁烷(5mL)和水(2mL)中，在氮氣保護下，加入1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(19.25mg,26.31μmol)。在氮氣保護下，混合物於90℃下攪拌反應6小時。混合物加入飽和食鹽水(50mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有機相合併，依次用飽和食鹽水(50mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物用快速矽膠色譜純化(石油醚：乙酸乙酯=100：0到90：10沖提)，得到目標產物3-氟-2-甲基-6-乙烯基吡啶(50mg，產率：69.27%)。

MS m/z(ESI)：138.1[M+1]

第二步：3-氟-2-甲基-6-(肟-2-基)吡啶的製備

將3-氟-2-甲基-6-乙烯基吡啶(0.6g,4.37mmol)溶解於水(10mL)和第三丁醇(5mL)中，加入N-溴丁二醯亞胺(856.48mg,4.81mmol)。混合物於25℃下攪拌反應1小時。後冷卻到0℃加入氫氧化鈉(524.92mg,13.12mmol)水(2ml)溶液，混合物於0℃下攪拌反應1小時。LCMS顯示反應完全，反應液用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有機相分離，飽和食鹽水(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗品3-氟-2-甲基-6-(噁丙環-2-基)吡啶(0.6g)。粗品直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：154.1[M+1]

第三步：2-[苄基(2-羥乙基)胺基]-1-(5-氟-6-甲基-2-吡啶基)乙醇的製備

將2-(苄基胺基)乙醇(651.60mg,4.31mmol)溶解於異丙醇(15mL)中，在氮氣保護90℃下，加入3-氟-2-甲基-6-(噁丙環-2-基)吡啶(0.6g,3.92mmol)的異丙醇(3mL)溶液。混合物於90℃下攪拌反應12小時。混合物減壓濃縮。殘餘物用快速矽膠色譜純化(石油醚：乙酸乙酯=100：0到20：80沖提)，得到目標產物2-[苄基(2-羥乙基)胺基]-1-(5-氟-6-甲基-2-吡啶基)乙醇(0.77g，產率：64.58%)。

MS m/z(ESI)：305.2[M+1]

第四步：4-苄基-2-(5-氟-6-甲基-2-吡啶基)嗎啉的製備

將2-[苄基(2-羥乙基)胺基]-1-(5-氟-6-甲基-2-吡啶基)乙醇(0.77g,2.53mmol)溶解於四氫呋喃(15mL)中，在冰水浴冷卻和氮氣保護下，加入鈉氫(202.37mg,5.06mmol，60%w/w)。混合物於0℃下攪拌反應1小時。後加入1-(對甲苯磺醯基)咪唑(562.31mg,2.53mmol)。混合物於23℃下攪拌反應12小時。混合物在0℃下加入飽和食鹽水(50mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有機相合併，依次用飽和食鹽水(50mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物用快速矽膠色譜純化(石油醚：乙酸乙酯=100：0到70：30沖提)，得到目標產物4-苄基-2-(5-氟-6-甲基-2-吡啶基)嗎啉(0.36g，產率：49.69%)。

MS m/z(ESI)：287.2[M+1]

第五步：2-(5-氟-6-甲基-2-吡啶基)嗎啉的製備

將4-苄基-2-(5-氟-6-甲基-2-吡啶基)嗎啉(180mg,628.62μmol)溶解於EtOH(15mL)中，在氮氣保護下加入Pd/C(66.90mg,628.62μmol)。混合物在氫氣氣氛(1atm)下於25℃下攪拌反應12小時。過濾除去催化劑，液相蒸乾得到目標產物2-(5-氟-6-甲基-2-吡啶基)嗎啉(70mg，產率：56.75%)。

MS m/z(ESI)：197.1[M+1]

第六步：2-(5-氟-6-甲基-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯的製備

將2-(5-氟-6-甲基-2-吡啶基)嗎啉(150mg,764.44μmol)和三乙胺(232.06mg,2.29mmol,319.64μL)溶解於二氯甲烷(10mL)中，在氮氣保護下加入二碳酸二第三丁酯(250.26mg,1.15mmol)。混合物於25℃下攪拌反應1小時。混合物減壓濃縮。殘餘物用快速矽膠色譜純化(石油醚：乙酸乙酯=100：0到80：20沖提)，得到目標產物2-(5-氟-6-甲基-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(0.2g，產率：88.29%)。

MS m/z(ESI)：297.2[M+1]

第七步：(S)-2-(5-氟-6-甲基-2-吡啶基)嗎啉和(R)-2-(5-氟-6-甲基-2-吡啶基)嗎啉的製備

2-(5-氟-6-甲基-2-吡啶基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯經手性拆分(色譜管柱：CHIRALCEL OJ 4.6*150mm,5μm；檢測波長(nm)：214；溫度(℃)：35；流速(mL/min)：1；流動相：Hexane：EtOH=70：30；運行時長(min)：10；線性模式：等度)，得到化合物19-P1(80mg，RT(保留時間)=2.213min)，化合物19-P2(98mg，RT(保留時間)=2.523min)。

參考實施例10脫去Boc保護基，由化合物19-P1得到化合物19-1，由化合物19-P2得到化合物19-2。

化合物19-1：MS：197.1[M+1].

化合物19-2：MS：197.1[M+1].

實施例20

2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)嗎啉

第一步：2-三氟甲基-6-(噁丙環-2-基)吡啶

以6-三氟甲基吡啶-2-甲醛為原料，參考實施例10第一步，得到2-三氟甲基-6-(噁丙環-2-基)吡啶。

MS m/z(ESI)：243.14[M+1]

第二步：2-(苯甲基(2-羥基乙基)胺基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙烷-1-醇

室溫下，將2-(苯甲基胺基)乙醇(1.10g,7.30mmol)溶解於異丙醇(40mL)，加熱至90℃，然後滴加2-三氟甲基-6-(噁丙環-2-基)吡啶(1.15g,6.08mmol)的異丙醇(40mL)溶液，90℃下反應14小時，冷卻至室溫，LCMS指示反應結束，反應液用乙酸乙酯(60mL)稀釋，然後用飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗產物用快速矽膠色譜純化(石油醚：乙酸乙酯=50：50到30：70沖提)，得到目標產物，該產物為淡黃色油狀物(1.90g)，產率：91.8%。

MS：341.14[M+1].

第三步：4-苯甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)嗎啉

冰浴下，將2-(苯甲基(2-羥基乙基)胺基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙烷-1-醇(0.77g,2.26mmol)溶解於四氫呋喃(40mL)，置換氮氣，然後加入鈉氫(181.00mg,4.52mmol,60% purity)，室溫攪拌一小時，然後滴加1-(4-甲苯磺醯)咪唑(553.14mg,2.49mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液，室溫攪拌2小時，TLC指示反應結束，反應液用飽和氯化銨溶液淬滅，然後用乙酸乙酯萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗產物用快速矽膠色譜管柱純化(PE：EA=90：10到70：30沖提)，得到目標產物為一黃色油狀物(0.32g)，產率：43.8%。

MS：323.14[M+1].

第四步：2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)嗎啉

室溫下，將4-苯甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)嗎啉(0.30g,930.74μmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，然後加入1-氯乙基氯甲酸酯(532.27mg,3.72mmol)，室溫攪拌2小時，旋乾，殘留物用甲醇(10mL)溶解，加熱至70℃，反應1小時，冷卻至室溫，LCMS指示反應結束，旋乾，殘留物直接用於下一步(0.28g)，產率：99.0%。

MS：233.08[M+1].

第五步：第三-丁基2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)嗎啉-4-羧酸酯

室溫下，將2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)嗎啉(0.33g,1.23mmol，鹽酸鹽)溶解於DCM(10mL)，然後加入N,N-二乙基乙基胺(621.46mg,6.14mmol,856.60μL)和第三-丁氧基羰基第三-丁基碳酸酯(402.53mg,1.84mmol)，室溫攪拌過夜。TLC指示反應結束，反應液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然後用飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，殘留物用快速矽膠色譜純化(石油醚：乙酸乙酯=90：10到70：30沖提)，得到目標產物，該產物為淡黃色油狀物(0.30g)，產率：73.5%。

MS：277.08[M-55].

第六步：2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)嗎啉

參考實施例10脫去Boc保護基，得到目標產物(0.04g)。

MS：233.08[M+1].

實施例21

同實施例19第一步到第五步得到產物2-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)嗎啉。

MS：197.10[M+1].

實施例22

2-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)嗎啉

第一步：3-氟-6-甲基-2-乙烯基吡啶

室溫下，將2-溴-3-氟-6-甲基-吡啶(5.0g,26.31mmol)，碳酸銫(17.15g,52.63mmol)，[1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(1.93g,2.63mmol)，三氟(乙烯基)硼烷化鉀(4.23g,31.58mmol)溶解於水(12mL)和1,4-二噁烷(60mL)，置換氮氣，加熱至90℃，反應14小時，冷卻至室溫。LCMS指示反應結束，反應液用乙酸乙酯稀釋，然後用飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，殘留物用快速矽膠色譜純化(石油醚：乙酸乙酯=90：10到70：30沖提)，得到目標產物為無色油狀物(1.70g)，產率：47.1%。

MS：138.06[M+1].

第二步：3-氟-6-甲基-2-(噁丙環-2-基)吡啶

室溫下，將3-氟-6-甲基-2-乙烯基吡啶(1.70g,12.39mmol)溶解於水(40mL)和第三丁醇(20mL)，然後加入N-溴丁二醯亞胺(2.32g,13.01mmol)，加熱至40℃，反應1小時，然後用冰浴冷卻，然後滴加氫氧化鈉(1.49g,37.18mmol)的水溶液，反應液再攪拌一小時，TLC指示反應結束，反應液用水稀釋，然後用乙酸乙酯萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，殘留物用快速矽膠色譜純化(石油醚：乙酸乙酯=90：10到70：30沖提)，得到目標產物為一無色油狀物(1.20g)，產率：63.2%。

MS：154.06[M+1].

第三步：2-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)嗎啉

以3-氟-6-甲基-2-(噁丙環-2-基)吡啶為原料，按照實施例20的第二，三，四，五，六步，得到2-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)嗎啉。

MS：197.10[M+1].

實施例23

以3-甲基甲基吡啶醛為原料，參照實施例20得到第三-丁基2-(3-甲基吡啶-2-基)嗎啉-4-羧酸酯，第三-丁基2-(3-甲基吡啶-2-基)嗎啉-4-羧酸酯經手性拆分，條件如下，(色譜管柱：CHIRALPAK IC 4.6*250mm,5μm；檢測波長(nm)：214；溫度(℃)：35；流速(mL/min)：1；流動相：Hexane：EtOH=70：30；運行時長(min)：10；線性模式：等度)，23-P1(RT(保留時間)=2.560min)；23-P2(RT(保留時間)=3.680min)；

參考實施例10脫去Boc保護基，由化合物23-P1得到化合物23-1，由化合物23-P2得到化合物23-2。

化合物23-1 MS：179.1[M+1].

化合物23-2 MS：179.1[M+1].

實施例24

以1-(吡啶-2-基)乙烷-1-酮為原料，參照實施例20得到第三-丁基-2-(5-氟吡啶-2-基)嗎啉-4-羧酸酯-5,5-d2。將化合物用手性管柱拆分(色譜管柱：CHIRALPAK IC 4.6*250mm,5μm；檢測波長(nm)：214；溫度(℃)：35；流速(mL/min)：1；流動相：Hexane：IPA=70：30；運行時長(min)：10；線性模式：等度)，24-P1(RT(保留時間)=4.907min)；24-P2(RT(保留時間)=6.520min)；

參考實施例10脫去Boc保護基，由化合物24-P1得到化合物24-1，由化合物24-P2得到化合物24-2。

化合物24-1 MS：179.1[M+1].

化合物24-2 MS：179.1[M+1].

實施例25

以1-(5-氯吡啶-2-基)乙烷-1-酮為原料，參照實施例4得到4-苯甲基-2-(5-氯吡啶-2-基)嗎啉，將化合物4-苯甲基-2-(5-氯吡啶-2-基)嗎啉用手性管柱拆分(色譜管柱：CHIRALCEL OJ4.6*150mm,5μm；檢測波長(nm)：214；溫度(℃)：35；流速(mL/min)：1；流動相：Hexane：EtOH=70：30；運行時長(min)：10；線性模式：等度)，得到化合物物25-P1(RT(保留時間)=2.543min)；得到化合物25-P2(RT(保留時間)=2.843min)；

參照實施例4第六步，將化合物25-P1脫苄基，得到化合物25-1，將化合物25-P2脫苄基，得到化合物25-2。

化合物25-1 MS：199.1[M+1].

化合物25-2 MS：199.1[M+1].

實施例26

2-(吡啶-2-基)-1,4-噁吖庚環

以2-溴-1-(吡啶-2-基)乙烷-1-酮為原料，參照實施例4得到2-(吡啶-2-基)-1,4-噁吖庚環。

MS：179.1[M+1].

實施例27

第一步：4-苯甲基-2-(6-氯吡啶-3-基)嗎啉的製備

以2-氯-1-(6-氯吡啶-3-基)乙烷-1-酮為原料，參照實施例4第三步到第五步得到4-苯甲基-2-(6-氯吡啶-3-基)嗎啉。

MS：289.1[M+1].

第二步：N-(5-(4-苯甲基嗎啉-2-基)吡啶-2-基)-1,1-二苯基甲亞胺的製備

將4-苯甲基-2-(6-氯吡啶-3-基)嗎啉(0.3g,1.04mmol)，二苯基甲亞胺(225.94mg,1.25mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(BINAP)(103mg,166μmol)和碳酸銫(676.98mg,2.08mmol)溶解於1'4-二噁烷(25mL)中，氮氣保護下，加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(76.11mg,83.11μmol)。混合物於110℃下攪拌反應5小時。混合物加入飽和食鹽水(50mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有機相合併，依次用飽和食鹽水(50mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物用快速矽膠色譜純化(石油醚：乙酸乙酯=100：0到60：40沖提)，得到目標產物N-(5-(4-苯甲基嗎啉-2-基)吡啶-2-基)-1,1-二苯基甲亞胺(0.38g,876.50μmol，產率：84.37%)。

MS：434.2[M+1].

第三步：5-(4-苯甲基嗎啉-2-基)吡啶-2-胺的製備

將N-(5-(4-苯甲基嗎啉-2-基)吡啶-2-基)-1,1-二苯基甲亞胺(0.3g,691.97μmol)溶解於四氫呋喃(1mL)和甲醇(5mL)中，在氮氣保護下加入鹽酸水溶液(2M,6mL)。混合物於23℃下攪拌反應12小時。混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有機相合併，依次用飽和食鹽水(50mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物用快速矽膠色譜純化(二氯甲烷：甲醇=100：0到95：5沖提)，得到目標產物5-(4-苯甲基嗎啉-2-基)吡啶-2-胺(0.1g,371.28μmol，產率：53.65%)。

MS：270.2[M+1].

第四步：5-嗎啉-2-基吡啶-2-胺的製備

將5-(4-苯甲基嗎啉-2-基)吡啶-2-胺(24mg,89.11μmol)溶解於EtOH(10mL)中，在氮氣保護下加入10%鈀碳(6.00mg,含水50%w/w)。混合物在氫氣氣氛(1atm)下於23℃下攪拌反應1小時。過濾除去催化劑，液相蒸乾得到目標產物5-嗎啉-2-基吡啶-2-胺(15.9mg,81.62μmol，產率：91.60%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,J=2.3Hz,1H),7.46(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),6.48(d,J=8.4Hz,1H),4.53-4.40(br,2H),4.40-4.31(m,1H),4.05-3.91(m,1H),3.83-3.67(m,1H),3.05-2.92(m,2H),2.92-2.73(m,2H).

MS：180.1[M+1].

實施例28

2-(苯基-4-d)嗎啉

將2-(4-溴苯基)嗎啉(220mg,908.67μmol)和碳酸銫(740.16mg,2.27mmol)溶解於氘代甲醇(5mL)中，氮氣保護下，加入1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(66.49mg,90.87μmol)。混合物於80℃下攪拌反應16小時。反應液蒸乾，粗品經高壓液相製備分離得到產物2-(苯基-4-d)嗎啉(75mg，產率50%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.38-7.25(m,4H),4.42-4.30(m,1H),3.93-3.79(m,1H),3.64-3.53(m,1H),2.95-2.83(m,1H),2.79-2.70(m,2H),2.51-2.50(m,1H).

MS：165.1[M+1].

化合物再用手性管柱拆分(色譜管柱：CHIRALPAK AD-H 4.6*250mm,5μm；檢測波長(nm)：214；溫度(℃)：35；流速(mL/min)：1；流動相：Hexane：EtOH：MeOH：DEA=70：15：15：0.1%；運行時長(min)：12；線性模式：等度)，得到化合物1-1(30mg,RT(保留時間)=5.630min)，化合物1-2(30mg,RT(保留時間)=6.743min)。

化合物28-1：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.38-7.25(m,4H),4.42-4.30(m,1H),3.93-3.79(m,1H),3.64-3.53(m,1H),2.95-2.83(m,1H),2.79-2.70(m,2H),2.51-2.50(m,1H).

MS：165.1[M+1].

化合物28-2：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.38-7.25(m,4H),4.42-4.30(m,1H),3.93-3.79(m,1H),3.64-3.53(m,1H),2.95-2.83(m,1H),2.79-2.70(m,2H),2.51-2.50(m,1H).

MS：165.1[M+1].

實施例29

2-苯基嗎啉-5,5-d2

冰浴下，將6-苯基-嗎啉-3-酮(500mg,2.82mmol)溶解於THF(10mL)，然後加入氘代硼烷四氫呋喃溶液(0.75M，15mL,11.29mmol)，置換氮氣，加熱至70℃，反應2小時，冷卻至室溫，LCMS指示反應結束。反應液用甲醇淬滅，然後加熱至70℃反應2小時，冷卻至室溫，旋乾，殘留物用乙酸乙酯溶解，然後依次用飽和氯化銨溶液洗滌，飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，殘留物用快速矽膠色譜純化(石油醚：乙酸乙酯=85：15到50：50沖提)，得到目標產物2-苯基嗎啉-5,5-d2(396mg，收率：84.9%)。

MS：166.1[M+1].

實施例30

2-(苯基-4-d)嗎啉-5,5-d2

以6-(4-氯苯基)-3-嗎啉酮為原料，參照實施例29和實施例28合成2-(苯基-4-d)嗎啉-5,5-d2。

MS：167.1[M+1].

實施例31

2-(苯基-d5)嗎啉-5,5-d2

以6-(苯基-d5)嗎啉-3-酮(採用公知的方法“Bioorg.Med.Chem.Lett.26(2016)1329-1332”製備而得)為原料，參照實施例29合成2-(苯基-d5)嗎啉-5,5-d2。

MS：171.1[M+1].

實施例32

2-(p-苯甲基)嗎啉-5,5-d2

以6-(p-苯甲基)嗎啉-3-酮為原料，參照實施例29合成2-(p-苯甲基)嗎啉-5,5-d2。

MS：180.1[M+1].

實施例33

2-(4-氟苯基)嗎啉-5,5-d2

方法一：

以6-(4-氟苯基)嗎啉-3-酮(採用公知的方法“Bioorg.Med.Chem.Lett.26(2016)1329-1332”製備而得)為原料，參照實施例29合成2-(4-氟苯基)嗎啉-5,5-d2。

MS：184.1[M+1].

方法二：

第一步：2-(4-氟苯基)噁丙環

冰浴下，將三甲基碘化亞碸(106.39g,483.43mmol)溶解於二甲基亞碸(200mL)，然後加入第三丁醇鉀(49.18g,438.31mmol)，置換氮氣，室溫下攪拌一小時，然後加入4-氟苯甲醛(40g,322.29mmol)的二甲基亞碸(200mL)溶液，室溫攪拌一小時。TLC指示反應結束，反應液用飽和食鹽水淬滅，反應液用乙酸乙酯萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗產物用快速矽膠色譜管柱純化(PE：EA=95：5到90：10沖提)，得到目標產物為一無色油狀物(19.5g，產率：43.8%)。

第二步：2-(苯甲基胺基)-1-(4-氟苯基)乙烷-1-醇

將2-(4-氟苯基)噁丙環(14.5g,104.97mmol)在室溫下攪拌，然後加入苄胺(33.74g,314.90mmol)，置換氮氣，加熱至80℃，反應6小時，冷卻至室溫，室溫攪拌7小時，有白色固體析出，然後加入120毫升水，室溫下攪拌1小時，過濾，固體依次用水洗滌兩遍，石油醚洗滌兩次，乾燥，固體直接用於下一步(15.8g，產率：61.4%)。

MS：246.1[M+1].

第三步：N-苯甲基-2-氯-N-(2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基)乙醯胺

冰浴下，將2-(苯甲基胺基)-1-(4-氟苯基)乙烷-1-醇(12.5g,50.96mmol)溶解於二氯甲烷(100mL)，然後依次加入N,N-二乙基乙基胺(15.47g,152.88mmol,21.32mL)和氯乙醯氯(8.06g,71.34mmol)，室溫下攪拌2小時，LCMS指示反應結束，反應液用二氯甲烷稀釋，然後用飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，殘留物直接用於下一步(16.4g，產率：100%)。

MS：322.1[M+1].

第四步：4-苯甲基-6-(4-氟苯基)嗎啉-3-酮

冰浴下，將N-苯甲基-2-氯-N-(2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基)乙醯胺(16.4g,50.97mmol)溶解於四氫呋喃(150mL)，然後加入第三丁醇鉀(11.44g,101.94mmol)，室溫攪拌2小時，LCMS指示反應結束。反應液用飽和氯化鈉溶液淬滅，然後用乙酸乙酯萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉溶液乾燥，過濾，旋乾，粗產物用快速矽膠色譜純化(石油醚：乙酸乙酯=80：20到60：40沖提)，得到目標產物，該產物為黃色固體(12.4g，產率：85.3%)。

MS：286.1[M+1].

第五步：4-苯甲基-2-(4-氟苯基)嗎啉-5,5-d2

冰鹽浴下，將氘代四氫鋁鋰(1.15g,27.34mmol)溶解於四氫呋喃(50mL)，置換氮氣，然後滴加4-苯甲基-6-(4-氟苯基)嗎啉-3-酮(6.0g,21.03mmol)和三氯化鋁(3.65g,27.34mmol)的混合四氫呋喃(50mL)溶液，滴加結束後，反應液在冰浴下反應2小時，然後室溫攪拌過夜，LCMS指示反應結束，反應液用水淬滅(1.15mL)，然後加入稀鹽酸(1N，10mL)，使得反應液澄清，然後用10%氫氧化鈉水溶液調節溶液pH為8-9，過濾，濾渣用乙酸乙酯洗滌，濾液分層，有機相用飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗產物用Flash管柱層析分離(PE：EA=10：1到4：1進行)，得到目標產物為一無色油狀物(5.5g，產率：95.7%)。

MS：274.1[M+1].

第六步：第三-丁基2-(4-氟苯基)嗎啉-4-羧酸酯-5,5-d2

室溫下，將第三-丁氧基羰基第三-丁基碳酸酯(7.90g,36.22mmol)，4-苯甲基-2-(4-氟苯基)嗎啉-5,5-d2(5.5g,20.12mmol)，鈀/碳(1.05g,8.65mmol)溶解於乙醇(80mL)，置換氫氣，室溫攪拌14小時。LCMS指示反應結束，過濾，旋乾，殘留物用Flash管柱層析分離(PE：EA=96：4到87：13進行沖提)，得到目標產物為一無色油狀物(4.8g，產率：84.2%)。

MS：228.1[M-55].

第七步：(R)-2-(4-氟苯基)嗎啉-5,5-d2和(R)-2-(4-氟苯基)嗎啉-5,5-d2

將化合物第三-丁基2-(4-氟苯基)嗎啉-4-羧酸酯-5,5-d2

用手性管柱拆分(色譜管柱：CHIRALCEL OJ 4.6*150mm,5μm；檢測波長(nm)：214；溫度(℃)：35；流速(mL/min)：1；流動相：Hexane：EtOH=90：10；運行時長(min)：10；線性模式：等度)，得到化合物19-P1(2.0g,RT(保留時間)=3.423min)，化合物19-P2(2.1g,RT(保留時間)=3.860min)；

將化合物6-P1溶於1'4-二噁烷，加入鹽酸/二噁烷(4M)，反應在室溫下攪拌1小時。溶劑旋乾，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，二氯甲烷萃取，用油泵抽乾有機相，得到化合物33-1，將化合物33-P2用相同方法脫去Boc保護基得到化合物33-2。

化合物33-1：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.45-7.30(m,2H),7.24-7.02(m,2H),4.43-4.27(m,1H),3.91-3.80(m,1H),3.62-3.49(m,1H),2.94-2.84(m,1H),2.53-2.39(m,1H).

MS：184.1[M+1].

化合物33-2：MS：184.1[M+1].

實施例34

2-苯基-1,4-噁吖庚環-5,5-d2

以2-苯基-1,4-噁吖庚環-5-酮(採用公知的方法“ACS Combinatorial Science,2016,vol.18,# 9,p.569-574”製備而得)為原料，參照實施例29合成2-苯基-1,4-噁吖庚環-5,5-d2。

MS：180.1[M+1].

實施例35

2-(苯基-4-d)-1,4-噁吖庚環

以2-(4-溴苯基)-1,4-噁吖庚環-5-酮(採用公知的方法“ACSCombinatorial Science,2016,vol.18,# 9,p.569-574”製備而得)為原料，參照實施例29和實施例1合成2-(苯基-4-d)-1,4-噁吖庚環。

MS：179.1[M+1].

實施例36

N,N-二甲基-4-(嗎啉-2-基-5,5-d2)苯胺

以6-(4-(二甲胺基)苯基)嗎啉-3-酮(採用公知的方法“Bioorg.Med.Chem.Lett.26(2016)1329-1332”製備而得)為原料，參照實施例29合成N,N-二甲基-4-(嗎啉-2-基-5,5-d2)苯胺。

MS：209.2[M+1].

實施例37

2-(4-(甲氧基-d3)苯基)嗎啉

將4-(嗎啉-2-基)苯酚(0.3g，1.67mmol)溶於無水四氫呋喃(15mL)中，在冰浴氮氣保護下，加入鈉氫(140.60mg，3.52mmol，60%w/w)。混合物在冰浴下攪拌10分鐘，後加入氘代碘甲烷(218.38mg，1.51mmol)。反應液室溫攪拌過夜。混合物冷卻到5℃，飽和食鹽水(5mL)淬滅，有機相分離，無水硫酸鈉乾燥，加壓濃縮得到粗品。粗品經高壓液相製備分離得到產物2-(4-(甲氧基-d3)苯基)嗎啉(81mg，產率：24.66%)

MS：197.1[M+1].

實施例38

2-(苯基-2-d)嗎啉

以2-(2-溴苯基)嗎啉為原料，參照實施例28合成2-(苯基-2-d)嗎啉。

MS：165.1[M+1].

實施例39

2-(苯基-3-d)嗎啉

以2-(3-溴苯基)嗎啉為原料，參照實施例28合成2-(苯基-3-d)嗎啉。

MS：165.1[M+1].

實施例40

2-(苯基-2,4-d2)嗎啉

以6-(2,4-二溴苯基)嗎啉-3-酮(採用公知的方法“Bioorg.Med.Chem.Lett.26(2016)1329-1332”製備而得)為原料，參照實施例29和實施例28合成2-(苯基-2,4-d2)嗎啉。

MS：166.1[M+1].

實施例41

2-(苯基-2,4,6-d3)嗎啉

以6-(2,4,6-三氯苯基)嗎啉-3-酮(採用公知的方法“Bioorg.Med.Chem.Lett.26(2016)1329-1332”製備而得)為原料，參照實施例29和實施例28合成2-(苯基-2,4,6-d3)嗎啉。

MS：167.1[M+1].

實施例42

2-(苯基-4-d)嗎啉-2-d

以6-(4-溴苯基)嗎啉-3-酮-6-d(採用公知的方法“Bioorg.Med.Chem.Lett.26(2016)1329-1332”製備而得，以硼氘化鈉代替硼氫化鈉)為原料，參照實施例29和實施例28合成2-(苯基-4-d)嗎啉-2-d。

MS：166.1[M+1].

實施例43

2-(苯基-2,4,6-d3)嗎啉-5,5-d2

以6-(2,4,6-三氯苯基)嗎啉-3-酮(採用公知的方法“Bioorg.Med.Chem.Lett.26(2016)1329-1332”製備而得)為原料，參照實施例29和實施例28合成2-(苯基-2,4,6-d3)嗎啉-5,5-d2。

MS：169.1[M+1].

實施例44

2-(間甲基苯基)嗎啉-5，5-d2

以6-(間甲基)-嗎啉-3-酮為原料，參照實施例29得到化合物2-(間甲基苯基)嗎啉-5，5-d2。S：180.1[M+1]

實施例45

2-(3-氯苯基)嗎啉-5，5-d2

以6-(3-氯苯基)-嗎啉-3-酮為原料，參照實施例29得到化合物2-(3-氯苯基)嗎啉-5，5-d2。

MS：200.1[M+1]

參考實施例28的拆分方法得到實施例29-45的單一手性結構化合物：

實施例46

將2-(3-氯苯基)嗎啉鹽酸鹽(0.6g,2.56mmol)和三乙胺(777.98mg,7.69mmol,1.07mL)溶解於二氯甲烷(20.20mL)中，在氮氣保護下加入二碳酸二第三丁酯(727.11mg,3.33mmol)。混合物於18℃下攪拌反應3小時。混合物加入飽和食鹽水(50mL)淬滅反應，用二氯甲烷(50mL)萃取，有機相合併，依次用飽和食鹽水(50mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物用快速矽膠色譜純化(石油醚：乙酸乙酯=100：0到80：20沖提)，得到目標產物第三-丁基2-(3-氯苯基)嗎啉-4-羧酸酯(0.4g,1.34mmol，產率：52.42%)。

用手性管柱拆分第三-丁基2-(3-氯苯基)嗎啉-4-羧酸酯(色譜管柱：CHIRALCEL OJ 4.6*150mm,5μm；檢測波長(nm)：214；溫度(℃)：35；流速(mL/min)：1；流動相：Hexane：EtOH=70：30；運行時長(min)：10；線性模式：等度)，得到化合物46-P1(RT(保留時間)=2.543min)，化合物46-P2(RT(保留時間)=2.843min)；

將化合物46-P1用實施例33方法二第七步脫去Boc保護基得到化合物46-1，將化合物46-P2用實施例33方法二第七步脫去Boc保護基得到化合物46-2。

化合物46-1 MS：198.1[M+1].

化合物46-2 MS：198.1[M+1].

實施例47

以間甲基苯甲醛為原料，參照實施例33方法二得到產物第三-丁基2-(m-苯甲基)嗎啉-4-羧酸酯。

用手性管柱拆分第三-丁基2-(m-苯甲基)嗎啉-4-羧酸酯(色譜管柱：CHIRALCEL OJ 4.6*150mm,5μm；檢測波長(nm)：214；溫度(℃)：35；流速(mL/min)：1；流動相：Hexane：EtOH=70：30；運行時長(min)：10；線性模式：等度)，得到化合物47-P1(RT(保留時間)=2.807min)，化合物47-P2(RT(保留時間)=3.300min)；

將化合物47-P1用實施例33方法二第七步脫去Boc保護基得到化合物47-1，將化合物47-P2用實施例33方法二第七步脫去Boc保護基得到化合物47-2。

化合物47-1 MS：178.1[M+1].

化合物47-2 MS：178.1[M+1].

實施例48

以3-氟苯甲醛為原料，參照實施例33方法二得到產物第三-丁基2-(3-氟苯基)嗎啉-4-羧酸酯。

用手性管柱拆分第三-丁基2-(3-氟苯基)嗎啉-4-羧酸酯(色譜管柱：CHIRALCEL OJ 4.6*150mm,5μm；檢測波長(nm)：214；溫度(℃)：35；流速(mL/min)：1；流動相：Hexane：EtOH=90：10；運行時長(min)：10；線性模式：等度)，得到化合物48-P1(RT(保留時間)=3.077min)，化合物48-P2(RT(保留時間)=3.467min)；

將化合物48-P1用實施例33方法二第七步脫去Boc保護基得到化合物48-1，將化合物48-P2用實施例33方法二第七步脫去Boc保護基得到化合物48-2。

化合物48-1 MS：182.1[M+1].

化合物48-2 MS：182.1[M+1].

生物學測試評價

以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例並非意味著限制本發明的範圍。

測試例1、本發明化合物在穩定表達TAAR1受體細胞對cAMP含量影響的測定

1.1 實驗目的：

測量化合物對TAAR1受體的激活作用。

1.2 實驗儀器和試劑：

1.2.1 儀器：

384孔-試驗板(Perkin Elmer；6007680)

96-well conical btm PP Plt nature RNASE/Dnase-free plate(ThermoFisher；249944)

EnVision(Perkin Elmer)

1.2.2 試劑：

Fetal Bovine Serum(Gibco；10999141)

Ham's F-12K(Kaighn's)Medium(Hyclone；SH30526.01)

Penicillin-Streptomycin，Liquid(Gibco；15140122)

Hygromycin B

BSA stabilizer(Perkin Elmer；CR84-100)

cAMP kit(Cisbio；62AM4PEC)

IBMX(Sigma；I5879)

HEPES(Gibco；15630080)

HBSS(Gibco；14025076)

TrypLE(ThermoFisher；12604021)

DMEM

1.3 實驗方法：

1)實驗緩衝液製備：1*HBSS+20mM HEPES+0.1%BSA+500μM IBMX。

2)完全培養基：

Ham's F12K+10% Fetal Bovine Serum+1*Penicillin-Streptomycin+200μg/mL Hygromycin B for CHO

DMEM+10% Fetal Bovine Serum+1*Penicillin-Streptomycin+200μg/mL Hygromycin B for HEK293

3)將TAAR1細胞株培養於37℃，5% CO₂環境下的完全培養基中；TrypLE消化處理後將細胞重新懸浮於實驗buffer中，種到384細胞培養板中，接種密度8000個細胞/15ul/孔。

4)化合物用實驗緩衝稀釋，每孔加入5μL的化合物，於37℃培養30分鐘。

5)凍融cAMP-d2和Anti-cAMP-Eu3+，用lysis buffer將其稀釋20倍；加入10μL cAMP-d2至實驗孔，然後加入10μL Anti-cAMP-Eu3+至實驗孔中；將反應板於室溫200g離心30s，25℃靜置1h後，利用Envision收集數據。

1.4 實驗數據處理方法：

1)Z’factor=1-3*(SDMax+SDMin)/(MeanMax-MeanMin)；

2)CVMax=(SDMax/MeanMax)*100%；

3)CVMin=(SDMin/MeanMin)*100%；

4)S/B=Singal/Background；

5)利用GraphPad非線性擬合公式計算化合物EC₅₀：

Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogEC₅₀-X)*HillSlope))

X：化合物濃度log值；Y：Activation%

1.5 實驗結果：

1.6 實驗結論：

本發明所示的實施例化合物在穩定表達TAAR1受體細胞對cAMP影響實驗中顯示出良好的激動活性。

測試例2、本發明化合物在苯環利定(PCP)誘導的小鼠高自發活動模型中的藥效評價

2.1 實驗目的：

本實驗的目的是用自發活動法評估化合物在苯環利定(PCP)誘導的C57BL/6小鼠高自發活動模型中的藥效。

2.2 實驗動物：

C57BL/6小鼠，上海靈暢生物科技有限公司提供，雄性，6-8週，20-24g，36隻。

2.3 實驗儀器：

2.4 實驗方法：

2.4.1 分組：

實驗測試前一天，將動物放在實驗室中適應8小時。

適應當天，根據動物體重進行隨機分組。

2.4.2 實驗給藥：

稱量動物體重，分別給予溶劑對照(20% HP-β-CD)、本發明化合物(口服給藥)。30分鐘後進行造模(腹腔給藥)，動物給予生理鹽水或者苯環利定，給藥體積均為10mL/kg。

2.4.3 測試：

動物給藥後，放入觀察箱中，檢測動物自發活動30分鐘，每5分鐘統計一次動物在觀察箱中活動的距離(米)。

30分鐘結束後，取出動物進行造模，然後放入觀測箱中，檢測動物自發活動60分鐘，每5分鐘統計一次動物在觀察箱中活動的距離(米)。

測試結束後，取出動物，用75%酒精擦拭清理觀察箱。

測試結果從電腦中導出。

2.4.4 數據收集和分析：

使用Excel軟體收集數據。使用Prism(Graph pad software,Inc.)軟體進行雙因素方差分析或單因素方差分析。p<0.05認為是有顯著性差異。

2.5 實驗結果：

化合物在苯環利定(PCP)誘導的C57BL/6小鼠高自發活動模型中對運動路程的影響如表4所示。與溶媒對照組(20%HP-β-CD+Saline)相比，苯環利定(PCP)造模給藥後60分鐘內可顯著誘發高自發活動。本發明化合物在1-10mg/kg劑量下，與造模組(20%HP-β-CD+PCP 5mg/kg)相比可顯著減少60分鐘內的自發活動總行程。實驗期間未發現其他明顯的副作用。

2.6 實驗結論：

在本實驗中，我們評價了本發明化合物在苯環利定誘導的小鼠高自發活動模型中的藥效。苯環利定(5mg/kg)造模給藥後60分鐘內可顯著誘發高自發活動，本發明化合物可顯著抑制苯環利定誘發的高自發活動，顯著減少了60分鐘內自發活動的總行程。

測試例3、Balb/c小鼠藥物代謝動力學測定

3.1 研究目的：

以Balb/c小鼠為受試動物，研究本發明化合物，在5mg/kg劑量下口服給藥在小鼠體內血漿和腦藥物代謝動力學行為。

3.2 試驗方案

3.2.1 試驗藥品：

本發明化合物，自製。

3.2.2 試驗動物：

Balb/c Mouse，雄性，上海傑思捷實驗動物有限公司，動物生產許可證號(SCXK(滬)2013-0006 N0.311620400001794)。

3.2.3 給藥：

Balb/c小鼠24隻，雄性；禁食一夜後分別p.o.，劑量為5mg/kg，給藥體積10mL/kg。

3.2.4 藥物配製：

口服給藥藥物配製：0.5%CMC-Na(1%吐溫80)

稱取5g羧甲基纖維素鈉(HEC，CMC-Na，黏度：800-1200Cps)，溶於1000mL純淨水，加入10g Tween80，混合攪拌均勻成澄清溶液。

稱取化合物16-1加入4-mL玻璃瓶，加入2.4mL該溶液，超聲10分鐘，得到無色澄清溶液，濃度為0.5mg/mL。

3.2.5 樣品採集：

實驗動物CO₂安樂死後，於給藥後0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、24h採心臟血和腦組織，血液置於EDTA-2K試管中，4℃ 6000rpm離心6min分離血漿，腦組織用預冷PBS沖洗後，擦乾，稱重，均於-80℃保存；給藥後4h進食。

3.2.6 樣品處理：

1)血漿樣品40uL加入160uL乙腈沉澱，混合後3500×g離心5~20分鐘，腦組織稀釋勻漿離心。

2)取處理後上清溶液100uL進行LC/MS/MS分析待測化合物的濃度。

3.2.7 液相分析

●液相條件：Shimadzu LC-20AD泵

●質譜條件：AB Sciex API 4000質譜儀

●色譜管柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm

●移動相：A液為0.1%甲酸水溶液，B液為乙腈

●流速：0.8mL/min

●沖提時間：0-4.0分鐘，沖提液如下：

3.3 試驗結果與分析

藥物代謝動力學主要參數用WinNonlin 8.1計算得到，小鼠藥物代謝實驗結果見下表

表5本發明化合物的小鼠口服給藥藥物代謝動力學參數

4.實驗結論：

表中數據顯示，在小鼠藥物代謝動力學評價實驗中，本發明化合物口服給藥後顯示出較高的暴露量。

測試例4、本發明化合物在穩定表達ADRA1A受體細胞對鈣流影響的測定

1.實驗目的：

測量化合物對ADRA1A受體的激活作用。

2.實驗儀器和試劑：

2.1 儀器：

384孔-試驗板(Corning；3764)

384孔-化合物板(Corning；3657)

384-well flipr tetra pipet tips(Molecular Devices；9000-0764)

FLIPR Tetra(Molecular Devices)

2.2 試劑：

Fetal Bovine Serum(AusGeneX，FBS500-S)

Ham's F-12K(Kaighn's)Medium(Hyclone；SH30526.01)

Penicillin-Streptomycin，Liquid(Gibco；15140122)

Hygromycin B(Invivogen；ant-hg-5)

PBS(Solarbio；P1020-500)

1X TrypLE Express Enzyme,no phenol red(500ml)(ThermoFisher Scientific；12604021)

FLIPR Calcium 6 Assay kit(Molecular Devices；R8191)

HEPES(Gibco；15630080)

HBSS(Gibco；14025076)

3.實驗方法：

1)Flp In-CHO-ADRA1A Stable Pool細胞株培養於完全培養基，於37℃，5% CO2至70%~90%融合度。

2)完全培養基：Ham's F12K+10% FBS+1*Penicillin-Streptomycin+600μg/mL Hygromycin B；細胞接種培養基：Ham's F12K++10% FBS；實驗緩衝液：1X HBSS+20mM HEPES

3)TrypLE消化處理後將細胞重新懸浮於接種培養基中，接種於384孔細胞培養板(Corning,3764)，每孔接種7,000個細胞，於37℃、5% CO2培養過夜。

4)凍融20X Component A至室溫，用實驗緩衝液將其稀釋至2X工作濃度含5mM Probenecid，置於室溫待用。

5)取出細胞培養板，室溫靜置10min，倒置離心200g,RT離心1s，迅速加入20 μl Assay buffer於細胞培養板中，隨後加入20μl 2X Component A含5mM Probenecid至各實驗孔中，200g、RT離心3-5sec，於37℃孵育2hr。

6)配製待測化合物工作液(5X)，置於室溫待用。

7)取出細胞培養板於室溫靜置10分鐘。

8)利用FLIPR Tetra將10μl步驟6)中稀釋好的化合物工作液加入各實驗孔中，收集數據。

4.實驗數據處理方法：

1)Z’factor=1-3*(SDMax+SDMin)/(MeanMax-MeanMin)；

2)CVMax=(SDMax/MeanMax)*100%；

3)CVMin=(SDMin/MeanMin)*100%；

4)S/B=Singal/Background；

5)利用GraphPad非線性擬合公式計算化合物EC₅₀：

Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogEC₅₀-X)*HillSlope))

X：化合物濃度log值；Y：Activation%

5.實驗結果：

6.實驗結論：

從表中數據可以看出，本發明所示的實施例化合物在穩定表達ADRA1A受體細胞對鈣流影響實驗中顯示出較弱的部分激動活性。

Claims

一種通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，

其中，

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₉各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6氘代烷基、C_1-6氘代烷氧基、C_1-6鹵烷基或C_3-12環烷基，視需要地可以進一步被取代；

R_6a、R_6b、R_7a、R_7b、R_8a和R_8b各自獨立地選自氫或氘；

n為0、1、2或3；

條件是：

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₉、R_6a、R_6b、R_7a、R_7b、R_8a和R_8b至少一個取代基含有D。
如請求項1所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，化合物進一步如通式(I-1)或(I-2)所示，

其中，

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₉各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6氘代烷基、C_1-6氘代烷氧基、C_1-6鹵烷基或C_3-12環烷基，視需要地可以進一步被氘、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6氘代烷基、C_1-6氘代烷氧基或C_1-6鹵烷基取代；R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₉各自獨立地較佳氫、氘、氟、氯、甲基、氘代甲基、氘代甲氧基或環丙基；R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₉各自獨立地進一步佳氫、氘、甲基、氟、-OCD₃或-N(CH₃)₂；

R_6a、R_6b、R_6a’、R_6b’、R_7a、R_7b、R_8a和R_8b各自獨立地選自氫或氘；

條件是：

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₉、R_6a、R_6b、R_6a’、R_6b’、R_7a、R_7b、R_8a和R_8b至少一個取代基含有D。
如請求項2所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，化合物進一步如通式(I-3)或(I-4)所示，
如請求項1所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，化合物進一步如通式(II)：

R₁、R₂和R₅各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘代烷基、C_1-3氘代烷氧基、C_1-3鹵烷基和C_1-3烷胺基；

R_7a和R_7b各自獨立地選自氫或氘；

R₁、R₂、R₅、R_7a和R_7b至少一個取代基含有D。
如請求項4所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，化合物進一步如通式(II-2)：

R₁和R₂各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘代烷基、C_1-3氘代烷氧基、C_1-3鹵烷基和C_1-3烷胺基；

較佳地，R₁和R₂各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、二甲基胺基、甲基、甲氧基、氘代甲基和氘代甲氧基。
如請求項5所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，化合物進一步如通式(II-2-a)或通式(II-2-b)：
一種通式(I’)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，

其中，

R₁、R₂、R₃和R₄各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基或C_3-12環烷基；

R₅、R_6a、R_6b、R_7a、R_7b、R_8a和R_8b各自獨立地選自氫或氘；

條件是：

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R_6a、R_6b、R_7a、R_7b、R_8a和R_8b不同時為氫，且

當R₁、R₂、R₃或R₄各自獨立地選自鹵素、氰基、羥基、胺基、C_1-6烷基或C_1-6鹵烷基時，R₅、R_6a、R_6b、R_7a、R_7b、R_8a和R_8b中至少一個選自氘。
一種通式(V)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，

其中，

M選自N或CR_a；

R_a、R₁、R₂、R₃和R₄各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基或C_3-12環烷基；

R₅、R_7a和R_7b各自獨立地選自氫或氘，且至少其中一個為氘。
如請求項7或8所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R₁、R₂、R₃和R₄各自獨立地選自氫、氘、鹵素、C_1-3烷基、C_1-3氘代烷基或C_3-6環烷基；

較佳氫、氘、氟、氯、甲基、氘代甲基或環丙基。
如請求項8所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，化合物進一步如通式(VI)所示，

M選自N或CH；

R₁、R₂、R₃和R₄各自獨立地選自氫、氘、鹵素、C_1-3烷基、C_1-3氘代烷基或C_3-6環烷基；

較佳地，R₁和R₂各自獨立地選自氟、C_1-3烷基、C_1-3氘代烷基或C_3-6環烷基；R₃和R₄各自為氫。
如請求項10所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，化合物進一步如通式(VI-1)或通式(VI-2)所示，
一種如下所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，
一種醫藥組成物，其包括治療有效劑量的如請求項1至12中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
如請求項13所述的醫藥組成物，其中，以游離鹼計，該化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的重量百分比為0.1%~95%，較佳0.5%~85%，更佳1%~60%，進一步佳5%~50%，更進一步佳5-15%、15-30%、30-40%或40-50%，更進一步佳5-10%、10-15%、15-20%、20-25%、25-30%、30-35%、35-40%、40-45%或45-50%。
如請求項13或14所述的醫藥組成物，其中，所述醫藥組成物選自片劑、膠囊劑、液體製劑或注射劑；視需要的，所述醫藥組成物包含填充劑；視需要的，所述醫藥組成物包含崩解劑；視需要的，所述醫藥組成物包含黏合劑；視需要的，所述醫藥組成物包含表面活性劑；較佳的，所述醫藥組成物包含填充劑、崩解劑、黏合劑、表面活性劑、甜味劑、助流劑或潤滑劑中的一種或多種。
如請求項13至15中任一項所述的醫藥組成物，其中，該醫藥組成物為速釋製劑或緩釋製劑。
如請求項1至12中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽或者如請求項13至16中任一項所述的醫藥組成物，其中，以游離鹼計，該化合物的單位劑量為1-1000mg，較佳1-500mg，更佳1-300mg，進一步佳3-300mg，更進一步佳5-200mg，或者較佳1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg。
一種如請求項1至12中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽或如請求項13至17中任一項所述的醫藥組成物在製備TAAR1激動劑藥物中的應用。
一種如請求項1至12中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽或如請求項13至17中任一項所述的醫藥組成物在製備治療、預防或控制神經障礙的藥物中的應用；其中該神經障礙選自思覺失調症、社會功能失調症或精神病；較佳地，思覺失調症選自思覺失調症譜群疾病、急性思覺失調症、慢性思覺失調症、NOS思覺失調症、偏執型思覺失調症、思覺失調樣人格障礙或分裂型人格障礙；較佳地，精神病選自妄想性精神障礙、短時精神障礙、分享性精神障礙、軀體疾病所致精神障礙、藥物誘發精神病、心理情感障礙、侵犯性、精神錯亂、刺激性精神病、圖雷特綜合症、器官或NOS精神病、癲癇發作、精神激動、創傷後精神緊張性障礙、行為錯亂、神經變性疾病、阿爾茨海默病、帕金森病、運動障礙、亨廷頓病、癡呆、情感障礙、焦慮症、情感性精神病、抑鬱症、嚴重抑鬱性障礙、情緒不良、雙相性精神障礙、躁狂症、季節性情感性精神病、注意力缺陷障礙、注意力不足過動症、強迫性神經失調、眩暈、癲癇、疼痛、神經性疼痛、神經性疼痛易感狀態、炎性疼痛、纖維肌痛、偏頭痛、認知損傷、運動障礙、下肢不寧綜合症、多發性硬化症、睡眠障礙、睡眠呼吸暫停、嗜眠發作、白天睡眠過多、時差反應、藥物的嗜睡副作用、失眠、物質濫用依賴性、成癮、進食障礙、性功能障礙、高血壓、嘔吐、Lesche-Nyhane病、肝豆狀核變性病、自閉症或經前焦慮。
一種製備如請求項10所述的通式(VI)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的製備方法，包括以下步驟：

化合物(VI-a)經醯化反應製備得到(VI-b)，在鹼性條件下，成環得到化合物(VI-c)，氘代後製備得到化合物(VI-d)，經脫保護基製備得到化合物(VI)，視需要地，可進一步製備得到其藥學上可接受鹽；

其中，X選自鹵素；P選自胺基保護基；R₁、R₂、R₃和R₄如請求項10所定義。