KR102531680B1 - ６，７―디히드로피라졸로［１，５―ａ］피라진―４（５Ｈ）―온 화합물 및 ＭＧＬＵＲ２ 수용체의 음성 알로스테릭 조절제로서의 그 용도 - Google Patents

６，７―디히드로피라졸로［１，５―ａ］피라진―４（５Ｈ）―온 화합물 및 ＭＧＬＵＲ２ 수용체의 음성 알로스테릭 조절제로서의 그 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR102531680B1
KR102531680B1 KR1020177004410A KR20177004410A KR102531680B1 KR 102531680 B1 KR102531680 B1 KR 102531680B1 KR 1020177004410 A KR1020177004410 A KR 1020177004410A KR 20177004410 A KR20177004410 A KR 20177004410A KR 102531680 B1 KR102531680 B1 KR 102531680B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
group
methyl
phenyl
substituents
Prior art date
Application number
KR1020177004410A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20170033373A (ko
Inventor
디에고 세르기오-알바르 알론소-데
굴 미치엘 룩 마리아 반
마리아 루즈 마르틴-마르틴
수사나 콘데-시데
호세 이그나시오 안드레스-길
오스카 델가도-곤잘레스
게리 존 트레사던
안드레스 아벨리노 트라반코-수아레즈
Original Assignee
얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 얀센 파마슈티카 엔.브이. filed Critical 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Publication of KR20170033373A publication Critical patent/KR20170033373A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102531680B1 publication Critical patent/KR102531680B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 대사 조절형 글루타메이트 수용체 제2아형(metabotropic glutamate receptor subtype 2; "mGluR2")의 음성 알로스테릭 조절제(negative allosteric modulator; NAM)로서의 신규한 하기 화학식 I:
[화학식 I]
Figure 112017016353910-pct00207

의 6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 유도체에 관한 것이다. 또한 본 발명은 그러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 그러한 화합물 및 조성물의 제조 방법, 및 대사 조절형 수용체의 mGluR2 아형이 연루된 장애, 특히 CNS 장애의 예방 또는 치료에 있어서의 그러한 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

６，７―디히드로피라졸로［１，５―ａ］피라진―４（５Ｈ）―온 화합물 및 ＭＧＬＵＲ２ 수용체의 음성 알로스테릭 조절제로서의 그 용도{6,7-DIHYDROPYRAZOLO[1,5-A]PYRAZIN-4(5H)-ONE COMPOUNDS AND THEIR USE AS NEGATIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS}
본 발명은 대사 조절형(metabotropic) 글루타메이트 수용체 제2아형(metabotropic glutamate receptor subtype 2; "mGluR2")의 음성 알로스테릭 조절제(negative allosteric modulator; NAM)로서의 신규한 6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 유도체에 관한 것이다. 또한 본 발명은 그러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 그러한 화합물 및 조성물의 제조 방법, 및 대사 조절형 수용체의 mGluR2 아형이 연루된 장애의 예방 또는 치료에 있어서의 그러한 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
CNS에서의 글루탐산 작동성(glutamatergic) 시스템은 몇몇 뇌기능에서 중요한 역할을 하는 신경전달물질계 중 하나이다. 대사 조절형 글루타메이트 수용체(mGluR)는 G-단백질-커플링된 패밀리에 속하며, 현재까지 8가지의 상이한 아형이 확인되었는데, 이는 다양한 뇌 영역에 분포된다(문헌[Ferraguti & Shigemoto, Cell & Tissue Research, 326:483-504, 2006]). mGluR는 글루타메이트의 결합에 의해 CNS에서 신경 흥분능 및 시냅스 전달의 조절에 참여한다. 이는 상기 수용체를 활성화시켜 세포내 시그널링 파트너(signaling partner)와 맞물리게 하여서 세포 이벤트(event)를 초래한다(문헌[Niswender & Conn, Annual Review of Pharmacology & Toxicology 50:295-322, 2010]).
mGluR는 그의 약리학적 및 구조적 특성을 기반으로 하여 하기 3가지의 하위군으로 추가로 나누어진다: 제I군(mGluR1 및 mGluR5), 제II군(mGluR2 및 mGluR3) 및 제III군(mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8). 오르토스테릭(orthosteric) 조절성이기도 하고 알로스테릭 조절성이기도 한 제II군 리간드는 정신병, 기분 장애, 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 및 인지 또는 기억력 장애를 포함하는 다양한 신경 장애의 치료에서 잠재적으로 유용한 것으로 간주된다. 이는 피질, 해마 및 선조체와 같은 뇌 영역에서의 그의 일차적인 국부화와 일치한다(문헌[Ferraguti & Shigemoto, Cell & Tissue Research 326:483-504, 2006]). 특히 길항제 및 음성 알로스테릭 조절제는 기분 장애 및 인지 또는 기억 기능장애의 치료에 대한 잠재력을 보유하는 것으로 보고되어 있다. 이는 이들 임상 증후군에 관련된 것으로 여겨지는 다양한 실험 조건이 가해지는 실험 동물에서 검정된 제II군 수용체 길항제 및 음성 알로스테릭 조절제에서의 발견을 기반으로 한다(문헌[Goeldner et al, Neuropharmacology 64:337-346, 2013]). 예를 들어 진행 중인 항우울제 치료에 대하여 부적절한 반응을 갖는, 주요 우울 장애를 갖는 환자에 있어서 보조 요법에서 mGluR2/3 길항제 RO4995819(에프. 호프만-라 로슈 엘티디.(F. Hoffmann-La Roche Ltd.))를 이용하여 임상 실험이 진행 중이다(ClinicalTrials.gov 식별자 NCT01457677, 2014년 2월 19일에 검색됨). 국제특허 공개 WO 2013066736호(머크 샤프 앤드 돔 코포레이션(Merck Sharp & Dohme Corp.))에는 mGluR2 NAM으로서 퀴놀린 카르복스아미드 및 퀴놀린 카르보니트릴 화합물이 기술되어 있다. 국제특허 공개 WO2013174822호(도메인 테라퓨틱스(Domain Therapeutics))에는 4H-피라졸로[1,5-a]퀴나졸린-5-온 및 4H-피롤로[1,2-a]-퀴나졸린-5-온 및 이의 시험관내에서의 mGluR2 NAM 활성이 기술되어 있다. 국제특허 공개 WO 2014064028호(에프. 호프만-라로슈 아게(F. Hoffman-La Roche AG))에는 엄선된 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제 및 자폐 스펙트럼 장애(Autistic Spectrum Disorder; ASD)의 치료에서의 그의 잠재적인 용도가 개시되어 있다.
제II군 수용체는 시냅스전 신경 말단 상에 주로 위치하며, 여기서, 상기 수용체는 시냅스 내로의 글루타메이트의 방출에 대하여 음성 피드백 루프를 행사한다(문헌[Kelmendi et al, Primary Psychiatry 13:80-86, 2006]). 따라서 길항제 또는 음성 알로스테릭 조절자에 의한 이러한 수용체의 기능 억제는 글루타메이트 방출에 대한 브레이크를 해제하여 글루탐산 작동성 시그널링을 향상시킨다. 이러한 효과는 제II군 수용체의 억제제를 포함하는 전임상 화학종에서 관찰되는 항우울제-유사 및 전인지적 효과의 기저를 이루는 것으로 생각된다. 게다가, 제II군 오르토스테릭 길항제를 이용한 마우스의 처리는 뇌 유래 신경영양 인자(brain derived neurotrophic factor; BDNF)와 같은 성장 인자에 의해 시그널링을 향상시키는 것으로 밝혀졌다(문헌[Koike et al, Behavioural Brain Research 238:48-52, 2013]). BDNF 및 기타 성장 인자는 결정적으로 시냅스 가소성의 매개에 연루된 것으로 밝혀졌기 때문에, 이러한 기작은 이들 화합물의 항우울제 특성 및 전인지적 특성 둘 모두에 기여할 가능성이 있다. 따라서 제II군 수용체 패밀리의 mGluR의 억제는 우울증 및 인지 또는 기억 기능장애를 포함하는 신경 장애의 잠재적인 치료 기작을 대표하는 것으로 간주된다.
본 발명은 하기 화학식 I의 6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 유도체 및 이의 입체 이성질체 형태와, 이들의 N-산화물, 및 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112017016353910-pct00001
여기서,
R1은 할로, C1- 4알킬, 모노할로-C1- 4알킬, 폴리할로-C1- 4알킬, -C1- 4알킬-OH, -CN, -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬, C3- 7시클로알킬, -O-C1- 4알킬, 모노할로-C1- 4알킬옥시, 폴리할로-C1-4알킬옥시, SF5, C1- 4알킬티오, 모노할로-C1- 4알킬티오 및 폴리할로-C1- 4알킬티오로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐 또는 2-피리디닐이며;
R2는 C1- 4알킬; C3- 7시클로알킬; Het1; 아릴; Het2; 및 할로, C3- 7시클로알킬, 아릴, Het1 및 Het2
(여기서,
아릴은 할로, C1- 4알킬, -C1- 4알킬-OH, 모노할로-C1- 4알킬, 폴리할로-C1- 4알킬, -CN, -O-C1- 4알킬, -OH, -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬, -NR'R", -NHC(O)C1 - 4알킬, -C(O)NR'R", -C(O)NH[C(O)C1-4알킬], -S(O)2NR'R", -S(O)2NH[C(O)C1-4알킬] 및 -SO2-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이며;
Het1은 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Het2는 (a) 각각이 할로, C1- 4알킬, -C1- 4알킬-OH, 모노할로-C1- 4알킬, 폴리할로-C1-4알킬, -CN, -O-C1- 4알킬, -OH, -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬, -NR'R", -NHC(O)C1 - 4알킬, -C(O)NR'R", -C(O)NH[C(O)C1-4알킬], -S(O)2NR'R", -S(O)2NH[C(O)C1-4알킬] 및 -SO2-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 방향족 헤테로시클릴 치환체이거나;
(b) 각각이 할로, C1- 4알킬, -C1- 4알킬-OH, 모노할로-C1- 4알킬, 폴리할로-C1- 4알킬, -CN, -O-C1-4알킬, -OH, -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬, -NR'R", -NHC(O)C1 - 4알킬, -C(O)NR'R", -C(O)NH[C(O)C1-4알킬], -S(O)2NR'R", -S(O)2NH[C(O)C1-4알킬] 및 -SO2-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 티아졸릴, 옥사졸릴, 1H-피라졸릴 및 1H-이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 방향족 헤테로시클릴이며;
R' 및 R"는 수소, C1- 4알킬 및 -C2- 4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소 및 C1- 4알킬로부터 선택되며;
R4는 수소, C1- 4알킬, 모노할로-C1- 4알킬, 폴리할로-C1- 4알킬, -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬 및 -C1-4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
부가적으로, 본 발명은 의약으로서의 사용을 위한 화학식 I의 화합물, 및 기분 장애; 섬망, 치매, 건망성 및 기타 인지 장애; 일반적으로 처음에 유아기, 아동기 또는 청소년기에서 진단되는 장애; 물질 관련 장애; 조현병 및 기타 정신병적 장애; 신체형 장애; 및 과다수면성 수면 장애로부터 선택되는 중추신경계 병태 또는 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 기분 장애; 섬망, 치매, 건망성 및 기타 인지 장애; 일반적으로 처음에 유아기, 아동기 또는 청소년기에서 진단되는 장애; 물질 관련 장애; 조현병 및 기타 정신병적 장애; 신체형 장애; 및 과다수면성 수면 장애로부터 선택되는 중추신경계 병태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한, 추가의 약제(pharmaceutical agent)와 조합된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
더욱이 본 발명은 본 발명에 따른 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것으로서, 이는 제약상 허용가능한 담체를 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물과 친밀하게 혼합하는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명은 기분 장애; 섬망, 치매, 건망성 및 기타 인지 장애; 일반적으로 처음에 유아기, 아동기 또는 청소년기에 진단되는 장애; 물질 관련 장애; 조현병 및 기타 정신병적 장애; 신체형 장애; 및 과다수면성 수면 장애로부터 선택되는 중추 신경계 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 본 발명에 따른 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 치료적 유효량의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또한 본 발명은 기분 장애; 섬망, 치매, 건망성 및 기타 인지 장애; 일반적으로 처음에 유아기, 아동기 또는 청소년기에 진단되는 장애; 물질 관련 장애; 조현병 및 기타 정신병적 장애; 신체형 장애; 및 과다수면성 수면 장애의 치료 또는 예방에서 동시적으로, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 병용 제제로서의, 화학식 I의 화합물 및 추가의 약제를 포함하는 생성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 mGluR2 수용체에 비가역적으로 결합하도록 설계된 6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 유도체에 관한 것이다.
도 1은 V자형 미로에서 PCP(0(= 비히클(veh)) 또는 0.75 mg/kg의 피하 투여, 검정하기 0.5시간 전)의 부재 또는 존재 하에 래트에 의한 친숙한 아암(arm)에 대한 새로운 아암의 탐험 시간(exploration time)에 대한 화합물 번호 8(mg/kg의 경구 투여, 검정하기 4시간 전)의 영향을 도시한다. 데이터는 평균 ± SEM으로 보고되어 있으며, n = 12마리/군임; ANOVA 후 LSD 사후 분석(ANOVA with LSD-post hoc), 친숙한 아암에 대한 p: *** p<0.001, *<0.05. 도 1에서, veh는 비히클을 의미하며 CPD는 화합물 번호 8을 의미한다.
특히 본 발명은
R1이 할로, C1- 4알킬, 모노할로-C1- 4알킬, 폴리할로-C1- 4알킬, -C1- 4알킬-OH, -CN, -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬, C3- 7시클로알킬, -O-C1- 4알킬, 모노할로-C1- 4알킬옥시, 폴리할로-C1-4알킬옥시, SF5, C1- 4알킬티오, 모노할로-C1- 4알킬티오 및 폴리할로-C1- 4알킬티오로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐 또는 2-피리디닐이며;
R2가 C1- 4알킬; C3- 7시클로알킬; Het1; 아릴; Het2; 및 할로, C3- 7시클로알킬, 아릴, Het1 및 Het2
(여기서,
아릴은 할로, C1- 4알킬, -C1- 4알킬-OH, 모노할로-C1- 4알킬, 폴리할로-C1- 4알킬, -CN, -O-C1- 4알킬, -OH, -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬, -NR'R", -NHC(O)C1 - 4알킬, -C(O)NR'R", -C(O)NH[C(O)C1-4알킬], -S(O)2-NR'R", -S(O)2NH[C(O)C1-4알킬] 및 -SO2-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이며;
Het1은 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Het2는 (a) 각각이 할로, C1- 4알킬, -C1- 4알킬-OH, 모노할로-C1- 4알킬, 폴리할로-C1-4알킬, -CN, -O-C1- 4알킬, -OH, -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬, -NR'R", -NHC(O)C1 - 4알킬, -C(O)NR'R", -C(O)NH[C(O)C1-4알킬], -S(O)2NR'R", -S(O)2NH[C(O)C1-4알킬] 및 -SO2-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 방향족 헤테로시클릴 치환체이거나;
(b) 각각이 할로, C1- 4알킬, -C1- 4알킬-OH, 모노할로-C1- 4알킬, 폴리할로-C1- 4알킬, -CN, -O-C1- 4알킬, -OH, -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬, -NR'R", -NHC(O)C1 - 4알킬, -C(O)NR'R", -C(O)NH[C(O)C1-4알킬], -S(O)2NR'R", -S(O)2NH[C(O)C1-4알킬] 및 -SO2-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 티아졸릴, 옥사졸릴, 1H-피라졸릴 및 1H-이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 방향족 헤테로시클릴이며;
R' 및 R"는 수소 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 수소 및 C1- 4알킬로부터 선택되며;
R4가 수소, C1- 4알킬, 모노할로-C1- 4알킬, 폴리할로-C1- 4알킬, -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬 및 -C1- 4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되는, 이상에서 정의된 화학식 I의 화합물과, 이의 N-산화물, 및 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
특히 본 발명은
R1이 할로, C1- 4알킬, 모노할로-C1- 4알킬, 폴리할로-C1- 4알킬, -C1- 4알킬-OH, -CN, -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬, C3- 7시클로알킬, -O-C1- 4알킬, 모노할로-C1- 4알킬옥시, 폴리할로-C1-4알킬옥시, SF5, C1- 4알킬티오, 모노할로-C1- 4알킬티오 및 폴리할로-C1- 4알킬티오로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐 또는 2-피리디닐이며;
R2가 C1- 4알킬; C3- 7시클로알킬; Het1; 아릴; Het2; 및 할로, C3- 7시클로알킬, 아릴, Het1 및 Het2
(여기서,
아릴은 할로, C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -OH, -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬, -S(O)2NR'R" 및 -SO2-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이며;
Het1은 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Het2는 (a) 각각이 할로, C1- 4알킬, 모노할로-C1- 4알킬, 폴리할로-C1- 4알킬, -CN, -OH, -O-C1- 4알킬, -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬, -C(O)NR'R", -NHC(O)C1 - 4알킬 및 -NR'R"로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 방향족 헤테로시클릴 치환체이거나;
(b) 각각이 할로, C1- 4알킬, -CN, -OH, -O-C1- 4알킬, -C(O)NR'R", -NHC(O)C1 - 4알킬 및 -NR'R"로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 티아졸릴, 옥사졸릴, 1H-피라졸릴 및 1H-이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 방향족 헤테로시클릴이며;
R' 및 R"는 수소 및 C1- 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되며;
R4가 수소, C1- 4알킬, 모노할로-C1- 4알킬, 폴리할로-C1- 4알킬, -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬 및 -C1- 4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되는, 이상에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 이의 입체이성질체 형태와, 이들의 N-산화물, 및 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
추가의 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 할로, C1- 4알킬, 모노할로-C1- 4알킬, 폴리할로-C1- 4알킬, -C1- 4알킬-OH, -CN, -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬, C3- 7시클로알킬, -O-C1- 4알킬, 모노할로-C1- 4알킬옥시, 폴리할로-C1-4알킬옥시, SF5, C1- 4알킬티오, 모노할로-C1- 4알킬티오 및 폴리할로-C1- 4알킬티오로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐 또는 2-피리디닐이며;
R2가 C1- 4알킬; C3- 7시클로알킬; Het1; 아릴; Het2; 및 할로, C3- 7시클로알킬, 아릴, Het1 및 Het2
(여기서,
아릴은 할로, C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -OH, -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬 및 -SO2-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이며;
Het1은 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Het2는 (a) 각각이 할로, C1- 4알킬, -CN, -OH, -O-C1- 4알킬, -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬, -C(O)NR'R", -NHC(O)C1 - 4알킬 및 -NR'R"로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 방향족 헤테로시클릴 치환체이거나;
(b) 각각이 할로, C1- 4알킬, -CN, -OH, -O-C1- 4알킬, -C(O)NR'R", -NHC(O)C1 - 4알킬 및 -NR'R"로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 티아졸릴, 옥사졸릴, 1H-피라졸릴 및 1H-이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 방향족 헤테로시클릴이며;
R' 및 R"는 수소 및 C1- 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되며;
R4가 수소, C1- 4알킬, 모노할로-C1- 4알킬, 폴리할로-C1- 4알킬, -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬 및 -C1- 4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되는, 이상에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 이의 입체이성질체 형태와, 이들의 N-산화물, 및 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
추가의 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 할로, C1- 4알킬, 모노할로-C1- 4알킬, 폴리할로-C1- 4알킬, -C1- 4알킬-OH, -CN, -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, 모노할로-C1- 4알킬옥시, 폴리할로-C1- 4알킬옥시 및 -SF5로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐 또는 2-피리디닐이며;
R2가 C1- 4알킬; 아릴; Het2; 및 할로, C3- 7시클로알킬 및 아릴
(여기서,
아릴은 할로, C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -OH 및 -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이며;
Het2는 (a) 각각이 할로, C1- 4알킬, -CN, -OH, -O-C1- 4알킬, -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬, -C(O)NR'R", -NHC(O)C1 - 4알킬 및 -NR'R"로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 방향족 헤테로시클릴 치환체이거나;
(b) 각각이 할로, C1- 4알킬 및 NR'R"로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 티아졸릴, 옥사졸릴, 1H-피라졸릴 및 1H-이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 방향족 헤테로시클릴이고;
R' 및 R"는 수소 및 C1- 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 수소이며;
R4가 수소, C1- 4알킬 또는 -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬인, 이상에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 이의 입체이성질체 형태와, 이들의 N-산화물, 및 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
추가의 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 할로, C1- 4알킬, 모노할로-C1- 4알킬, 폴리할로-C1- 4알킬, -C1- 4알킬-OH, -CN, -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬 및 모노할로-C1- 4알킬옥시 및 폴리할로-C1- 4알킬옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐 또는 2-피리디닐이며;
R2가 C1- 4알킬; 아릴; Het2; 및 할로, C3- 7시클로알킬 및 아릴
(여기서,
아릴은 할로, C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -OH 및 -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이며;
Het2는 (a) 각각이 할로, C1- 4알킬, -CN, -OH, -O-C1- 4알킬, -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬, -C(O)NR'R", -NHC(O)C1 - 4알킬 및 -NR'R"로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 방향족 헤테로시클릴 치환체이거나;
(b) 각각이 할로, C1- 4알킬 및 NR'R"로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 티아졸릴, 옥사졸릴, 1H-피라졸릴 및 1H-이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 방향족 헤테로시클릴이고;
R' 및 R"는 수소 및 C1- 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 수소이며;
R4가 수소, C1- 4알킬 또는 -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬인, 이상에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 이의 입체이성질체 형태와, 이들의 N-산화물, 및 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
추가의 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 할로, C1- 4알킬, 모노할로-C1- 4알킬, 폴리할로-C1- 4알킬, -CN, -C1- 4알킬-O-C1-4알킬, -O-C1- 4알킬 및 모노할로-C1- 4알킬옥시 및 폴리할로-C1- 4알킬옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐 또는 2-피리디닐이며;
R2가 C1-4알킬; 아릴; Het2; 및 할로, C3-7시클로알킬 및 아릴
(여기서,
아릴은 할로, C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -OH 및 -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이며;
Het2는 (a) 각각이 할로, C1- 4알킬, -CN, -OH, -O-C1- 4알킬, -C(O)NR'R", -NHC(O)C1-4알킬 및 -NR'R"로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 방향족 헤테로시클릴 치환체이거나; (b) 각각이 할로, C1- 4알킬 및 NR'R"로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 티아졸릴, 옥사졸릴, 1H-피라졸릴 및 1H-이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 방향족 헤테로시클릴이고;
R' 및 R"는 수소 및 C1- 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 수소이며;
R4가 수소, C1- 4알킬 또는 -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬인, 이상에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 이의 입체이성질체 형태와, 이들의 N-산화물, 및 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
추가의 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 할로, C1- 4알킬, 모노할로-C1- 4알킬, 폴리할로-C1- 4알킬, -CN, -C1- 4알킬-O-C1-4알킬, -O-C1- 4알킬 및 모노할로-C1- 4알킬옥시, 폴리할로-C1- 4알킬옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이거나; R1이 할로, 모노할로-C1- 4알킬, 폴리할로-C1- 4알킬 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 2-피리디닐이며;
R2가 C1- 4알킬; 아릴; Het2; 및 할로, C3- 7시클로알킬 및 아릴
(여기서,
아릴은 할로, C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -OH 및 -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이며;
Het2는 (a) 각각이 할로, C1- 4알킬, -CN, -OH, -O-C1- 4알킬, -C(O)NR'R", -NHC(O)C1-4알킬 및 -NR'R"로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 방향족 헤테로시클릴 치환체이거나; (b) 각각이 할로, C1- 4알킬 및 NR'R"로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 티아졸릴, 옥사졸릴, 1H-피라졸릴 및 1H-이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 방향족 헤테로시클릴이고;
R' 및 R"는 수소 및 C1- 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 수소이며;
R4가 C1- 4알킬 또는 -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬인, 이상에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 이의 입체이성질체 형태와, 이들의 N-산화물, 및 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
추가의 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 할로, C1- 4알킬, 모노할로-C1- 4알킬, 폴리할로-C1- 4알킬, -CN, -C1- 4알킬-O-C1-4알킬, -O-C1- 4알킬 및 모노할로-C1- 4알킬옥시, 폴리할로-C1- 4알킬옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이거나; R1이 폴리할로-C1- 4알킬 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 2-피리디닐이며;
R2가 아릴 및 Het2
(여기서,
아릴은 할로, C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -OH 및 -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이며;
Het2는 (a) 각각이 할로, C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -NHC(O)C1 - 4알킬 및 -NR'R"로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 피리디닐 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 방향족 헤테로시클릴 치환체이거나;
(b) 티아졸릴로부터 선택되는 5원 방향족 헤테로시클릴이고;
R' 및 R"는 수소임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 수소이며;
R4가 C1- 4알킬 또는 -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬인, 이상에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 이의 입체이성질체 형태와, 이들의 N-산화물, 및 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
추가의 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 할로, C1- 4알킬 및 폴리할로-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이며;
R2가 각각이 C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬 및 NH2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 피리디닐 또는 피라지닐이고;
R3이 수소이며;
R4가 C1- 4알킬 또는 -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬, 특히 -CH3 또는 -CH2OCH3, 더욱 특히는 -CH3인, 이상에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 이의 입체이성질체 형태와, 이들의 N-산화물, 및 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
추가의 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 할로 및 폴리할로-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이며;
R2가 C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬 및 NH2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 3-피리디닐이고;
R3이 수소이며;
R4가 C1- 4알킬 또는 -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬, 특히 -CH3 또는 -CH2OCH3, 더욱 특히는 -CH3인, 이상에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 이의 입체이성질체 형태와, 이들의 N-산화물, 및 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
추가의 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 할로, C1- 4알킬, 모노할로-C1- 4알킬, 폴리할로-C1- 4알킬, -CN, -C1- 4알킬-O-C1-4알킬, -O-C1- 4알킬 및 모노할로-C1- 4알킬옥시, 폴리할로-C1- 4알킬옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이거나; R1이 할로, 모노할로-C1- 4알킬, 폴리할로-C1- 4알킬 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 2-피리디닐이며;
R2가 -NH-C2- 4알킬-OH로 치환된 피리디닐이고;
R3이 수소이며;
R4가 C1- 4알킬 또는 -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬인, 이상에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 이의 입체이성질체 형태와, 이들의 N-산화물, 및 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
추가의 실시 양태에서, 본 발명은 R3이 수소이며, R4가 하기 화학식 I' [여기서, 6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 코어, R1 및 R2는 이 도면의 평면 내에 있으며, R4는 이 도면의 평면 위로 돌출됨(결합은 굵은 쐐기형으로 도시됨)]에 도시된 배열(configuration)을 갖는, 수소와는 상이한 치환체이고, 나머지의 변수가 본원에서 화학식 I에서 정의된 바와 같은, 본원에 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I']
Figure 112017016353910-pct00002
다른 추가의 실시 양태에서, 본 발명은 R4가 수소이며, R3이 수소와는 상이한 치환체, 예를 들어 C1- 4알킬 치환체 - 하기 화학식 I" [여기서, 6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 코어, R1 및 R2는 이 도면의 평면 내에 있으며, R3은 이 도면의 평면 위로 돌출됨(결합은 굵은 쐐기형으로 도시됨)]에 도시된 배열을 가짐 - 이고, 나머지의 변수가 본원에서 화학식 I에서 정의된 바와 같은, 본원에 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I"]
Figure 112017016353910-pct00003
본 발명에 따른 특정한 화합물은 하기를 포함한다:
6-아미노-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
2-메틸-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-4-카르복스아미드;
2-메톡시-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-4-카르복스아미드;
3-메틸-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]이속사졸-5-카르복스아미드;
1-메틸-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피라졸-4-카르복스아미드;
6-메틸-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
2-아미노-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-4-카르복스아미드;
6-아미노-N-[(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]벤즈아미드;
N-[(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]벤즈아미드;
N-[(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-2-메틸-피리딘-4-카르복스아미드;
N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-2-카르복스아미드;
2-플루오로-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]벤즈아미드;
4-플루오로-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]벤즈아미드;
3-플루오로-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]벤즈아미드;
2-메틸-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]옥사졸-4-카르복스아미드;
2-시클로프로필-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]아세트아미드;
2-메틸-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리미딘-5-카르복스아미드;
N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-1H-이미다졸-4-카르복스아미드;
3-메틸-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]이미다졸-4-카르복스아미드;
3-메톡시-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]벤즈아미드;
4-메톡시-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]벤즈아미드;
3-메틸-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]이속사졸-5-카르복스아미드;
3-메틸-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]벤즈아미드;
2-메톡시-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]벤즈아미드;
5-메틸-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]이속사졸-3-카르복스아미드;
4-메틸-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]벤즈아미드;
5-아미노-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피라진-2-카르복스아미드;
6-히드록시-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리다진-3-카르복스아미드;
N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-2-페닐-아세트아미드;
N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-4-카르복스아미드;
N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
6-아미노-N-[(7S)-7-메틸-5-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
6-아미노-N-[(7S)-5-[3-시아노-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(7S)-7-메틸-5-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]벤즈아미드;
5-클로로-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-2-카르복스아미드;
5-플루오로-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-2-카르복스아미드;
6-아미노-N-[(7S)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
6-아미노-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
6-아미노-N-[(7S)-5-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
5-메톡시-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피라진-2-카르복스아미드;
5-시아노-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-2-카르복스아미드;
N2-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-2,5-디카르복스아미드;
6-메톡시-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-2-카르복스아미드;
6-아미노-N-[(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
6-아미노-N-[(7S)-5-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
2-메틸-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
3-메틸-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-2-카르복스아미드;
5-아미노-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-2-카르복스아미드;
6-메톡시-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
3-플루오로-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-2-카르복스아미드;
2-아미노-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리미딘-5-카르복스아미드;
5-메톡시-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
6-메틸-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-2-카르복스아미드;
N-[(7S)-5-(5-클로로-6-메톡시-2-피리딜)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]벤즈아미드;
2-메톡시-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(7S)-5-[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]벤즈아미드;
3-메톡시-N-[(7S)-5-[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]벤즈아미드;
4-메톡시-N-[(7S)-5-[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]벤즈아미드;
6-아미노-N-[(7S)-5-[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
6-아미노-N-[(7S)-5-[3-(메톡시메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
6-아미노-N-[(7S)-5-[3-클로로-4-(디플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
2-메톡시-N-[(7S)-5-[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]벤즈아미드;
2-메틸-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]벤즈아미드;
6-아미노-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리다진-3-카르복스아미드;
N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]옥사졸-2-카르복스아미드;
3-(메톡시메틸)-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]벤즈아미드;
6-아미노-N-[(7S)-5-(5-클로로-6-메톡시-2-피리딜)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]티아졸-2-카르복스아미드;
3-플루오로-4-메톡시-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]벤즈아미드;
4-플루오로-2-메톡시-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]벤즈아미드;
5-플루오로-2-메톡시-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]벤즈아미드;
2-플루오로-6-메톡시-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]벤즈아미드;
2-플루오로-4-메톡시-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]벤즈아미드;
4-플루오로-3-메톡시-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]벤즈아미드;
2-플루오로-5-메톡시-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]벤즈아미드;
3-플루오로-5-메톡시-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]벤즈아미드;
3-플루오로-2-메톡시-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]벤즈아미드;
6-아미노-N-[(7S)-5-[4-클로로-3-(디플루오로메톡시)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
5-아미노-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-1H-이미다졸-2-카르복스아미드;
4-메톡시-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-2-카르복스아미드;
2-플루오로-3-메톡시-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]벤즈아미드;
5-플루오로-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
6-아미노-N-[7-(메톡시메틸)-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피라진-2-카르복스아미드;
2-(메톡시메틸)-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]벤즈아미드;
6-아미노-N-[(7S)-5-[3-(플루오로메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
2-아미노-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]티아졸-5-카르복스아미드;
2-플루오로-N-[7-(메톡시메틸)-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]벤즈아미드;
N-[(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
5-메틸-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리미딘-2-카르복스아미드;
2-아미노-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-4-카르복스아미드;
(7*R)-6-아미노-N-[7-(메톡시메틸)-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
(7*S)-6-아미노-N-[7-(메톡시메틸)-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
2-아미노-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-1H-이미다졸-4-카르복스아미드;
2,6-디메틸-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-4-카르복스아미드;
(7*R)-2-플루오로-N-[7-(메톡시메틸)-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]벤즈아미드;
(7*S)-2-플루오로-N-[7-(메톡시메틸)-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]벤즈아미드;
3-히드록시-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]벤즈아미드;
N-[(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-2-카르복스아미드;
N-[(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-메틸-피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-플루오로-피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-메톡시-피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-메톡시-피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피라진-2-카르복스아미드;
N-[(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피라진-2-카르복스아미드;
N-[(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-2-카르복스아미드;
N-[(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-2,6-디메틸-피리딘-4-카르복스아미드;
5-플루오로-N-[(7S)-7-메틸-5-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-메틸-피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-플루오로-피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-2,6-디메틸-피리딘-4-카르복스아미드;
N-[(7S)-7-메틸-5-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-2-카르복스아미드;
N-[(7S)-5-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-2-카르복스아미드;
2-메틸-N-[(7S)-7-메틸-5-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-4-카르복스아미드;
2,6-디메틸-N-[(7S)-7-메틸-5-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-4-카르복스아미드;
N-[(7S)-7-메틸-5-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피라진-2-카르복스아미드;
N-[(7S)-7-메틸-5-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드;
5-메톡시-N-[(7S)-7-메틸-5-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
5-메틸-N-[(7S)-7-메틸-5-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(7S)-5-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
5-메톡시-N-[(7S)-5-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
5-플루오로-N-[(7S)-5-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(7S)-5-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-메틸-피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(7S)-5-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피라진-2-카르복스아미드;
4-메틸-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-4-메틸-피리딘-3-카르복스아미드;
2,3-디메틸-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-4-카르복스아미드;
N-[(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-메톡시-4-메틸-피리딘-3-카르복스아미드;
5-메톡시-4-메틸-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(7S)-5-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-2-메틸-피리딘-4-카르복스아미드;
2,5-디메틸-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-4-카르복스아미드;
N-[(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-2,5-디메틸-피리딘-4-카르복스아미드;
N-[(7S)-5-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(7S)-5-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-메톡시-피리딘-3-카르복스아미드;
5-플루오로-N-[(7S)-5-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-2,3-디메틸-피리딘-4-카르복스아미드;
N-[(7S)-5-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-2,6-디메틸-피리딘-4-카르복스아미드;
N-[(7S)-5-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-2-카르복스아미드;
N-[(7S)-5-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피라진-2-카르복스아미드;
N-[(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-2-메틸-피리딘-4-카르복스아미드;
N-[(7S)-5-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-메틸-피리딘-3-카르복스아미드;
6-아세트아미도-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]아세트아미드;
N-[(7S)-5-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-2,6-디메틸-피리딘-4-카르복스아미드;
N-[(7S)-5-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-2-메틸-피리딘-4-카르복스아미드;
6-아미노-N-[(7S)-5-[3-(히드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
4,5-디메틸-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(7S)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-메틸-피리딘-3-카르복스아미드;
2-클로로-N-[(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-6-메틸-피리딘-4-카르복스아미드;
2-아미노-6-메틸-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-4-카르복스아미드;
6-아미노-4-메틸-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
2-(tert-부틸아미노)-N-[(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-메틸-피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(7S)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-2,6-디메틸-피리딘-4-카르복스아미드;
2-아미노-N-[(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-6-메틸-피리딘-4-카르복스아미드;
N-[(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-4,5-디메틸-피리딘-3-카르복스아미드;
6-아미노-N-[5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-(메톡시메틸)-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(tert-부틸아미노)-N-[(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-메틸-피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-플루오로-4-메틸-피리딘-3-카르복스아미드;
6-아미노-N-[(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-4-메틸-피리딘-3-카르복스아미드;
2-아미노-N-[(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-메틸-피리딘-3-카르복스아미드;
6-아미노-N-[(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-메틸-피리딘-3-카르복스아미드;
5-플루오로-4-메틸-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(7S)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-메톡시-피리딘-3-카르복스아미드;
5-(메톡시메틸)-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-(메톡시메틸)피리딘-3-카르복스아미드;
(7S)-6-아미노-N-[5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-(메톡시메틸)-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
(7R)-6-아미노-N-[5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-(메톡시메틸)-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
2-클로로-6-메틸-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-4-카르복스아미드;
N-[(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-메틸-1-옥시도-피리딘-1-윰-3-카르복스아미드;
2-브로모-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]티아졸-5-카르복스아미드;
N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(펜타플루오로-λ6-술파닐)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]테트라히드로피란-4-카르복스아미드;
N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-3-술파모일-벤즈아미드;
N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-1-옥시도-피리딘-1-윰-3-카르복스아미드;
6-아미노-5-메틸-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(7R)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
2-아미노-N-[(7S)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-6-메틸-피리딘-4-카르복스아미드;
2-아미노-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸술파닐)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
2-아미노-6-메틸-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리미딘-4-카르복스아미드;
N-[4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
2-아미노-N-[(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-6-메틸-피리미딘-4-카르복스아미드;
2-아미노-N-[(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
2-아미노-5-메틸-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
6-메톡시-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피라진-2-카르복스아미드;
2-아미노-4-메틸-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]벤즈아미드;
2-아미노-4-메톡시-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
2-(메틸아미노)-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피라진-2-카르복스아미드;
N-[(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
2-아미노-N-[(7S)-7-메틸-5-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
2-아미노-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
2-아미노-5-메틸-N-[(7S)-7-메틸-5-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
2-아미노-N-[(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
2-아미노-N-[(7S)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
2-아미노-N-[(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-메틸-피리딘-3-카르복스아미드;
2-아미노-5-메틸-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(펜타플루오로- λ6-술파닐)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
2-아미노-N-[(7S)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-메틸-피리딘-3-카르복스아미드;
2-아미노-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(펜타플루오로-λ6-술파닐)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
2-아미노-5-메틸-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸술파닐)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
2-아미노-N-[(7S)-5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
2-(플루오로메틸)-6-메틸-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-4-카르복스아미드;
2-아미노-N-[(7S)-5-[3-(플루오로메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
2-아미노-N-[(7S)-5-(3-클로로-4-메틸-페닐)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
2-아미노-5-메틸-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
2-(2-히드록시에틸아미노)-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-2-(2-히드록시에틸아미노)피리딘-3-카르복스아미드;
6-클로로-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
2-아미노-N-[(7S)-5-[3-(히드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드;
3-[[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]카르바모일]벤젠술포닐 플루오라이드;
4-[[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]카르바모일]벤젠술포닐 플루오라이드;
6-플루오로-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피라진-2-카르복스아미드;
N-[(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-6-플루오로-피라진-2-카르복스아미드;
6-클로로-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피라진-2-카르복스아미드;
6-클로로-N-[(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피라진-2-카르복스아미드; 및
그러한 화합물의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물.
본 발명에 따른 추가의 특정 화합물은 하기를 포함한다:
N-[(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드 또는 이의 히드로클로라이드 염;
2,3-디메틸-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-4-카르복스아미드 또는 이의 히드로클로라이드 염;
2-아미노-N-[(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-메틸-피리딘-3-카르복스아미드 또는 이의 트리플루오로아세테이트 염;
6-아미노-N-[(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-메틸-피리딘-3-카르복스아미드 또는 이의 트리플루오로아세테이트 염.
추가로 본 발명은 mGluR2 수용체, 특히 이의 알로스테릭 포켓에 비가역적으로 결합하도록 설계된 유도체에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 이러한 화합물은 하기 화학식 I-a 및 이의 입체이성질체 형태와, 이들의 N-산화물, 및 제약상 허용가능한 염 및 용매화물을 갖는다:
[화학식 I-a]
Figure 112017016353910-pct00004
여기서,
R1은 할로, C1- 4알킬, 모노할로-C1- 4알킬, 폴리할로-C1- 4알킬, -C1- 4알킬-OH, -CN, -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬, C3- 7시클로알킬, -O-C1- 4알킬, 모노할로-C1- 4알킬옥시, 폴리할로-C1- 4알킬옥시, SF5, C1- 4알킬티오, 모노할로-C1-4알킬티오, 폴리할로-C1- 4알킬티오로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐 또는 2-피리디닐이며;
R2는 -S(O)2F로 치환된 페닐이고;
R3은 수소 및 C1- 4알킬로부터 선택되며;
R4는 수소, C1- 4알킬, 모노할로-C1- 4알킬, 폴리할로-C1- 4알킬, -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬 및 -C1-4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 명칭은 액셀리스 디렉트 리비전(Accelrys Direct Revision) 8.0 SP1(마이크로소프트 윈도즈(Microsoft Windows) 64-비트(bit) 오라클11(Oracle11))(8.0.100.4) 오픈아이(OpenEye):1.2.0을 통하여 생성된, 국제 순수 응용 화학 연합(International Union of Pure and Applied Chemistry; IUPAC)에 의해 합의된 명명 규칙에 따라 생성되었다. 호변이성질체 형태의 경우, 그 구조의 도시된 호변이성질체 형태의 명칭이 생성되었다. 그러나, 다른 도시되지 않은 호변이성질체 형태가 본 발명의 범주 내에 또한 포함됨이 명백함에 틀림없다.
정의
단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본 발명에서 사용되는 "C1- 4알킬"이라는 표기는 달리 진술되지 않으면, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 포화, 직쇄 또는 분지형 탄화수소 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, 1-프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸-프로필, 2-메틸-1-프로필, 1,1-디메틸에틸 등을 정의한다. 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에서 사용되는 "-C1- 4알킬-OH"라는 표기는 임의의 이용가능한 탄소 원자에서 1개의 OH기로 치환된, 이전에 정의된 C1- 4알킬을 나타낸다. 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에서 사용되는 "할로겐" 또는 "할로"라는 표기는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타내며, 플루오로 또는 클로로가 바람직하다. 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에서 사용되는 "모노할로-C1- 4알킬, 폴리할로-C1-4알킬"이라는 표기는 이전에 정의된 바와 같이 1개, 2개, 3개의 할로 원자, 또는 가능할 경우 이보다 더 많은 할로 원자로 치환된, 이전에 정의된 C1- 4알킬을 나타낸다. 본원에서 사용될 때, "C3- 7시클로알킬"이라는 표기는 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화, 환형 탄화수소 라디칼, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 나타낸다. 특별한 C3- 7시클로알킬기는 시클로프로필이다.
화학식 I에 따른 화합물의 N-산화물 형태는 1개 또는 수 개의 질소 원자가 소위 N-산화물로 산화된 화학식 I의 화합물, 특히 피리디닐 라디칼 중 질소 원자가 산화된 N-산화물을 포함함을 의미한다. N-산화물은 당업자에게 공지된 절차 후에 형성될 수 있다. 일반적으로, N-산화 반응은 화학식 I의 출발 재료를 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시킴으로써 실시될 수 있다. 적절한 무기 과산화물은 예를 들어 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼라인 금속 과산화물, 예를 들어 과산화나트륨, 과산화칼륨을 포함하며/적절한 유기 과산화물은 퍼옥시산, 예를 들어 벤젠카르보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카르보퍼옥소산, 예를 들어 3-클로로퍼옥시벤조산(또는 3-클로로퍼벤조산), 퍼옥소알칸산, 예를 들어 퍼옥소아세트산, 알킬히드로퍼옥시드, 예를 들어 tert-부틸 히드로퍼옥시드를 포함할 수 있다. 적합한 용매로는 예를 들어 물, 저급 알칸올, 예를 들어 에탄올 등, 탄화수소, 예를 들어 톨루엔, 케톤, 예를 들어 2-부타논, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 및 그러한 용매의 혼합물이 있다.
본 발명에서 "치환된"이라는 용어가 사용될 때는 언제든지, 이것은 달리 표시되지 않으면 또는 그 문맥으로부터 명백하지 않으면, "치환된"을 사용한 표현에서 표시된 원자 또는 라디칼 상의 1개 이상의 수소, 바람직하게는 1 내지 3개의 수소, 더 바람직하게는 1 내지 2개의 수소, 더 바람직하게는 1개의 수소가 상기 표시된 기로부터 선택적으로 대체됨을 나타냄을 의미하되, 단, 정상 원자가(normal valency)가 초과되지 않고, 치환에 의해 화학적으로 안정한 화합물, 즉, 반응 혼합물로부터의 유용한 정도의 순도로의 단리 및 치료제로의 제형화를 견뎌 내기에 충분히 강건한 화합물을 생성한다.
본원에서 사용될 때, "대상체"라는 용어는 치료, 관찰 또는 실험의 대상인, 또는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었던 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 인간을 나타낸다.
본원에서 사용될 때, "치료적 유효량"이라는 용어는 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 찾고 있는, 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의약적 반응을 야기하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미하는데, 상기 반응은 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 경감을 포함한다.
본원에서 사용될 때, "조성물"이라는 용어는 특정된 양의 특정된 성분을 포함하는 생성물과, 직접적으로 또는 간접적으로, 특정된 양의 특정된 성분의 조합에서 생기는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
일부의 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 부가염 및 이들의 용매화물은 1개 이상의 키랄성 중심을 함유하고 입체이성질체 형태로서 존재할 수 있음이 인지된다. 본원에서 사용될 때, "본 발명의 화합물"이라는 용어는 화학식 I의 화합물 및 이의 염 및 용매화물을 포함함을 의미한다. 본원에서 사용될 때, 단지 실선으로 예시되고 실선으로 된 웨지형의 결합 또는 해시드(hashed) 웨지형 결합으로는 예시되지 않는, 또는 달리 1개 이상의 원자 주위에서 특정 배열(예를 들어, R, S)을 갖는 것으로 표시되는 결합을 갖는 임의의 화학식은 각각의 가능한 입체이성질체, 또는 2가지 이상의 입체이성질체의 혼합물을 고려한다. 이상에서 그리고 이하에서, "화학식 I의 화합물"이라는 용어는 이의 입체이성질체 및 이의 호변이성질체 형태를 포함함을 의미한다. 이상에서 또는 이하에서 "입체이성질체", "입체이성질체 형태" 또는 "입체화학적 이성질체 형태"라는 용어는 상호교환가능하게 사용된다. 본 발명은 순수 입체이성질체로서의 또는 2가지 이상의 입체이성질체의 혼합물로서의 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체를 포함한다. 거울상 이성질체는 서로의 겹쳐질 수 없는 거울상인 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물이다. 부분입체 이성질체(또는 디아스테레오이소머(diastereoisomer)는 거울상 이성질체가 아닌 입체이성질체이며, 즉, 이것은 거울상으로서 연관되지 않는다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환체는 E 또는 Z 배열로 존재할 수 있다. 2가 환형 (부분) 포화 라디칼 상의 치환체는 시스- 또는 트랜스-배열 중 어느 하나를 가질 수 있으며, 예를 들어, 화합물이 2치환(disubstituted) 시클로알킬기를 함유할 경우, 치환체는 시스 또는 트랜스 배열로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학적으로 가능할 때는 언제든지, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 모든 그러한 용어, 즉, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체 및 이들의 혼합물의 의미는 당업자에게 공지되어 있다. 절대 배열은 칸-인골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) 시스템에 따라 특정된다. 비대칭 원자에서의 배열은 R 또는 S 중 어느 하나에 의해 특정된다. 절대 배열이 공지되어 있지 않은 분할(resolved) 입체이성질체는 상기 입체이성질체가 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 표기될 수 있다. 예를 들어, 절대 배열이 공지되어 있지 않은 분할 거울상 이성질체는 상기 거울상 이성질체가 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 표기될 수 있다. 특정 입체이성질체가 확인될 때, 이는 상기 입체이성질체에는 다른 이성질체가 실질적으로 부재함을 의미하며, 즉, 상기 입체이성질체가 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 그리고 가장 바람직하게는 1% 미만의 다른 이성질체와 연관됨을 의미한다. 따라서, 화학식 I의 화합물이 예를 들어 (R)로서 특정될 때, 이는 그 화합물에 (S) 이성질체가 실질적으로 부재함을 의미하며; 화학식 I의 화합물이 예를 들어 E로서 특정될 때, 이는 그 화합물에 Z 이성질체가 실질적으로 부재함을 의미하며; 화학식 I의 화합물이 예를 들어 시스로서 특정될 때, 이는 그 화합물에 트랜스 이성질체가 실질적으로 부재함을 의미한다. 화학식 I에 따른 화합물 중 일부는 또한 그의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 상기 화학식에서 명백하게 표시되는 것은 아니지만, 그러한 형태가 존재할 수 있는 한은 그러한 형태는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 단일 화합물이 입체이성질체 형태 및 호변이성질체 형태 둘 모두로 존재할 수 있다는 것이 뒤따른다.
치료적 용도에 있어서, 화학식 I의 화합물의 염은 반대 이온이 제약상 허용가능한 것이다. 그러나, 제약상 허용가능하지 않은 산 및 염기의 염은 예를 들어 제약상 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에서 그 용도를 또한 발견할 수 있다. 제약상 허용가능하든지 그렇지 않든지 간에, 모든 염은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
이상에서 또는 이하에서 언급되는 제약상 허용가능한 산 및 염기 부가염은 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 치료적 활성 비독성 산 및 염기 부가염 형태를 포함함을 의미한다. 제약상 허용가능한 산 부가염은 그러한 적절한 산을 이용하여 염기 형태를 처리함으로써 편리하게 수득될 수 있다. 적절한 산은 예를 들어 무기 산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예를 들어 염화수소산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 산; 또는 유기 산, 예를 들어 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디오익산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오익산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산 등의 산을 포함한다. 역으로 말하면, 염 형태는 적절한 염기를 이용한 처리에 의해 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
또한, 산성 양성자를 함유하는 화학식 I의 화합물은 적절한 유기 및 무기 산을 이용한 처리에 의해 그의 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들어 암모늄염, 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기, 예를 들어 일차, 이차 및 삼차 지방족 및 방향족 아민, 예컨대 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4가지의 부틸아민 이성질체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린과의 염; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 히드라바민 염, 및 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 라이신 등과의 염을 포함한다. 역으로, 상기 염 형태는 산을 이용한 처리에 의해 유리 산 형태로 전환될 수 있다.
용매화물이라는 용어는 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 이의 염 뿐만 아니라 용매 부가 형태도 포함한다. 그러한 용매 부가 형태의 예로는 예를 들어 수화물, 알코올레이트 등이 있다.
본 출원의 프레임워크(framework)에서, 원소, 특히 화학식 I에 따른 화합물과 관련하여 언급될 때의 원소는, 자연적 풍부도의 또는 동위 원소적으로 풍부한 형태의, 예를 들어 2H 형태의, 천연 발생성의 또는 합성 제조된 이 원소의 모든 동위 원소 및 동위 원소 혼합물을 포함한다. 화학식 I의 방사성 표지 화합물은 3H, 11C, 14C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br로 이루어진 군으로부터 선택되는 방사성 동위 원소를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 방사성 동위 원소는 3H, 11C 및 18F로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제법
일반적으로 본 발명에 따른 화합물은 연속적인 단계들에 의해 제조될 수 있으며, 상기 단계 각각은 당업자에게 공지되어 있다. 특히, 본 화합물은 하기 합성 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 당업계에 공지된 분할 절차에 따라 서로로부터 분리될 수 있는 거울상 이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 화학식 I의 라세미 화합물은 적합한 키랄 산과의 반응에 의해 상응하는 부분입체 이성질체 염 형태로 전환될 수 있다. 상기 부분입체 이성질체 염 형태는 후속적으로 예를 들어 선택적 또는 분별적 결정화에 의해 분리되며, 거울상 이성질체는 알칼리에 의해 그로부터 유리된다. 화학식 I의 화합물의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 대안적인 방식은 키랄 고정상 또는 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(supercritical fluid chromatography; SFC)를 사용한 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 또한 적절한 출발 재료의 상응하는 순수 입체화학적 이성질체 형태로부터 유도될 수 있되, 단, 그 반응은 입체특이적으로 일어난다.
본원에 보고된 본 발명의 화합물의 절대 배열은 초임계 유체 크로마토그래피(SFC), 이어서 비대칭적 합성에 의해 수득된 별도의 거울상 이성질체(들)의 SFC 비교, 이어서 특정한 거울상 이성질체(들)의 진동 원편광 이색성(vibrational circular dichroism; VCD) 분석에 의해 라세미 혼합물을 분석함으로써 결정되었다.
A. 최종 화합물의 제조
실험 절차 1
당업자에게 공지된 조건에 따라, 화학식 III의 화합물과 화학식 IIa-1의 화합물의 커플링 반응에 의해 화학식 I에 따른 최종 화합물을 제조할 수 있다. 그러한 조건은 예를 들어 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의 적합한 반응 조건, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 실온(rt) 하에서의 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 또는 디클로로메탄(DCM)에서, 적합한 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) 또는 트리에틸아민(Et3N)의 존재 하에서의 적합한 커플링제, 예컨대 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU) 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(파이봅(PyBOP)®)를 포함한다. 화학식 IIa-1의 화합물은 상업적으로 획득되거나 당업계에 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다. 반응식 1에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.
[반응식 1]
Figure 112017016353910-pct00005
실험 절차 2
대안적으로, 화학식 I에 따른 최종 화합물은 당업자에게 공지된 조건에 따라 화학식 III의 화합물과 화학식 IIa-2의 에스테르의 반응에 의해 제조될 수 있으며, 여기서, Ry는 C1- 4알킬이다. 그러한 조건은 예를 들어 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의 적합한 반응 조건 하에서의, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 0℃ 내지 60℃의 범위의 온도에서의 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란(THF)에서의 적합한 염기, 예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 이소프로필마그네슘 플로라이드의 사용을 포함한다. 화학식 IIa-2의 화합물은 상업적으로 획득되거나 당업계에 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다. 반응식 2에서, Ry는 C1- 4알킬이며, 모든 다른 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.
[반응식 2]
Figure 112017016353910-pct00006
실험 절차 3
대안적으로, 화학식 I에 따른 최종 화합물은 당업자에게 공지된 조건에 따라 화학식 III의 화합물과 화학식 IIa-3의 산 클로라이드의 반응에 의해 제조될 수 있다. 그러한 조건은 예를 들어 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의 적합한 반응 조건 하에서의, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 0℃ 내지 30℃의 범위의 온도에서의 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄(DCM) 중에서의 적합한 염기, 예컨대 DIPEA의 사용을 포함한다. 화학식 IIa-3의 화합물은 상업적으로 획득되거나 당업계에 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다. 반응식 3에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.
[반응식 3]
Figure 112017016353910-pct00007
실험 절차 4
대안적으로, 화학식 I에 따른 최종 화합물은 당업자에게 공지된 조건에 따라 화학식 IV의 화합물과 화학식 II-b의 적절한 아미드의 골드버그(Goldberg) 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 그러한 조건은 예를 들어 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의 적합한 반응 조건 하에서의, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 80℃ 내지 120℃의 범위의 온도, 특히 100℃에서의 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산 또는 용매들의 혼합물, 예컨대 톨루엔과 DMF의 혼합물에서의 적합한 염기, 예컨대 인산칼륨(K3PO4) 또는 탄산칼륨(K2CO3)의 존재 하에서의 리간드, 예컨대(+/-)-트랜스-1,2-시클로헥산디아민 또는 N,N'-디메틸에틸렌디아민의 존재 하에서의 적합한 구리 촉매, 예컨대 요오드화구리(I)의 사용을 포함한다. 화학식 II-b의 화합물은 상업적으로 획득되거나 당업계에 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다. 반응식 4에서, 할로는 요오도 또는 브로모로 정의되며, 모든 다른 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.
[반응식 4]
Figure 112017016353910-pct00008
실험 절차 5
대안적으로, 화학식 I에 따른 최종 화합물은 당업자에게 공지된 조건에 따라 화학식 I-a의 화합물의 탈보호 또는 절단 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 예를 들어(1) 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의 적합한 반응 조건 하에서의, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 60℃ 내지 80℃의 범위의 온도에서의, 특히 70℃에서의 불활성 용매, 예컨대 1,4-디옥산에서의 산성 매질, 예컨대 염산의 존재 하에서의 화학식 I-a의 화합물 중 Boc 기(tert-부톡시카르보닐), 또는(2) 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의 편리한 온도, 특히 120℃에서의 적합한 반응 조건, 예컨대 마이크로웨이브 조사 하에서의 가열 하에서의 불활성 용매, 예컨대 1,2-디클로로에탄에서의 산성 매질, 예컨대 트리플루오로아세트산의 존재 하에서의 tert-부틸 기와 같은 보호기의 제거에 의해; 또는(3) 내지(5)에서의 하기 기:(3) 히드라진 수화물-매개된 절단에 의한 이미다졸로피리미딘 기, 또는(4) 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의 적합한 반응 조건 하에서의, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 70℃ 내지 90℃의 범위의 온도, 특히 80℃에서의, 산성 매질, 예컨대 1,4-디옥산 중 염산과 물 중 염산의 혼합물의 존재 하에 화학식 I-a의 화합물 중 아세틸 기 또는(5)반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의 적합한 반응 조건 하에서의, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 실온에서의, 불활성 용매, 예컨대 1,4-디옥산에서의 산성 매질, 예컨대 수성 1 M 염산 용액의 존재 하에서의 화학식 I-a의 화합물 중 디페닐이민 기의 절단에 의해 수득될 수 있다. 반응식 5에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의되며, R2'는 당해 범주 내에서 R2로 표시된 잔기와, 이상에서 논의된 그의 보호된 형태 또는 치환된 형태를 포함한다.
[반응식 5]
Figure 112017016353910-pct00009
실험 절차 6
대안적으로, 화학식 I에 따른 최종 화합물은 화학식 I-b의 화합물의 플루오르화 반응에 의해 제조될 수 있으며, 여기서, R1'는 C1- 4알킬-OH로 치환된 페닐 또는 2-피리디닐이다. 화학식 I-b의 화합물은 예를 들어 DCM과 같은 적합한 용매에서 예를 들어(디에틸아미노)황 트리플루오라이드와 같은 플루오르화제의 존재 하에, 그리고 실온에서 반응 혼합물을 교반시켜 처리될 수 있다. 반응식 6에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.
[반응식 6]
Figure 112017016353910-pct00010
실험 절차 7
대안적으로, 화학식 I에 따른 최종 화합물은 화학식 I-c의 화합물의 환원 반응에 의해 제조될 수 있으며, 여기서, R2"는 니트로 기를 포함하는 R2 전구체를 나타낸다. 화학식 I의 화합물은 예를 들어 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의, 편리한 온도, 전형적으로 실온 내지 40℃의 범위의 온도에서의, 불활성 용매, 예컨대 EtOH에서의, 수소 분위기 하에서의, 적절한 촉매, 예컨대 목탄 상의 팔라듐의 존재 하에서의 촉매적 수소화에 의해 수득될 수 있다. 반응식 7에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.
[반응식 7]
Figure 112017016353910-pct00011
실험 절차 8
대안적으로, 화학식 I에 따른 최종 화합물은 예를 들어 화학식 I-d의 화합물의 염기성 가수분해에 의한 것과 같은 화학식 I-d의 화합물의 가수분해 반응에 의해 제조될 수 있으며, 여기서, R2'''는 니트릴 기를 포함하는 R2 전구체를 나타낸다. 반응은 예를 들어 반응의 완료를 보장하기 위하여 소정의 시간 기간 동안 적합한 반응 조건 하에서, 예컨대 편리한 온도, 특히 실온에서 적합한 용매, 예컨대 EtOH에서 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨(K2CO3)의 존재 하에 화학식 I-d의 니트릴의 용액을 교반함으로써 수행될 수 있다. 반응식 8에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.
[반응식 8]
Figure 112017016353910-pct00012
실험 절차 9
대안적으로, R2가 NH2로 치환된 방향족 헤테로시클릴 기인 화학식 I에 따른 최종 화합물은 당업자에게 공지된 반응 조건에 따라 R2a가 할로 기인 화학식 I-e의 화합물의 스타우딩거(Staudinger) 반응에 의해 제조될 수 있다. 그러한 반응 조건은 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의 적합한 반응 조건 하에서의, 예컨대 편리한 온도에서의, 특히 120℃에서의 적합한 용매, 예컨대 디메틸술폭시드에서의 포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀의 존재 하에서의 소듐 아지드의 사용을 포함한다. 반응식 9에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.
[반응식 9]
Figure 112017016353910-pct00013
실험 절차 10
대안적으로, 화학식 I-f에 따른 최종 화합물은 당업자에게 공지된 절차에 따라, R2b가 소위 N-산화물로 산화될 수 있는 1개 또는 몇 개의 질소 원자를 갖는 방향족 헤테로시클릴인 화학식 I-f의 화합물의 산화 반응에 의해 R2가 질소-함유 방향족 헤테로시클릴의 N-산화물인 화학식 I의 최종 화합물로 전환될 수 있다. 일반적으로 그러한 반응 조건은 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의 편리한 온도, 특히 실온에서와 같은 것에서의 적합한 용매, 예컨대 DCM에서의 촉매, 예컨대 메틸트리옥소레늄(VII)의 존재 하에서의, 화학식 I-f의 출발 재료와 예를 들어 과산화수소와 같은 적절한 유기 또는 무기 과산화물의 반응에 의해 실시될 수 있다. 반응식 10에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.
[반응식 10]
Figure 112017016353910-pct00014
실험 절차 11
대안적으로, R2가 NHR"(여기서, R"는 C1-4알킬임)로 치환된 방향족 헤테로시클릴인 화학식 I에 따른 최종 화합물은 당업자에게 공지된 반응 조건에 따라 화학식 I-g의 최종 화합물이 화학식 I의 최종 화합물로 전환되도록 R"가 C1- 4알킬인 화학식 II-c의 화합물과의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 화학식 I-g의 최종 화합물의 포스포늄 커플링 반응에 의해 수득될 수 있으며, 여기서, R2c는 질소-함유 방향족 헤테로시클릴의 N-산화물이다. 그러한 반응 조건은 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의, 적합한 반응 조건 하에서의, 예컨대 편리한 온도에서의, 특히 실온에서의 적합한 용매, 예컨대 DCM에서의 적합한 염기, 예컨대 DIPEA의 존재 하에서의 적합한 포스포늄 염, 예컨대 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(파이브로P(PyBroP)®)의 사용을 포함한다. 화학식 II-c의 화합물은 상업적으로 획득되거나 당업계에 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다. 반응식 11에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.
[반응식 11]
Figure 112017016353910-pct00015
B. 중간체 화합물의 제조
실험 절차 12
화학식 III에 따른 중간체 화합물은 당업자에게 공지된 조건에 따라 화학식 V-a의 화합물 또는 화학식 V-b의 화합물의 탈보호 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식 III의 화합물은 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의, 적합한 반응 조건 하에서의, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 실온에서의 불활성 용매, 예컨대 1,4-디옥산에서의 산성 매질, 예컨대 수성 1 M 염산 용액의 존재 하에서의 화학식 V-a의 화합물 중의 예를 들어 디페닐이민 기와 같은, 예를 들어 벤질리덴아민 기와 같은 보호기의 제거에 의해 수득될 수 있다.
대안적으로, 화학식 III의 화합물은 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의, 적합한 반응 조건 하에서의, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 60℃ 내지 80℃의 범위의 온도, 특히 70℃에서의 불활성 용매, 예컨대 1,4-디옥산에서의 산성 매질, 예컨대 염산의 존재 하에서의, 화학식 V-b의 화합물에서의 예를 들어 Boc 기(tert-부톡시카르보닐)와 같은 보호기의 제거에 의해 수득될 수 있다.
대안적으로, 화학식 III의 화합물은 소듐 아지드를 아미노 소스(source)로서 이용한 화학식 IV의 화합물의 구리-촉매된 직접적 아민화에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어 그러한 조건은 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의, 적합한 반응 조건 하에서의, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 30℃ 내지 50℃의 범위의 온도, 특히 40℃에서의 적합한 용매, 예컨대 디메틸술폭시드(DMSO)에서의 적합한 염기, 예컨대 탄산나트륨(Na2CO3)의 존재 하에서의 리간드, 예컨대 N,N'-디메틸에틸렌디아민의 존재 하에서의 소듐 아지드 및 적합한 구리 촉매, 예컨대 요오드화구리(I)의 사용을 포함한다.
반응식 12에서, 할로는 브로모 또는 요오드로서 정의되며 모든 다른 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.
[반응식 12]
Figure 112017016353910-pct00016
실험 절차 13
화학식 V-a에 따른 중간체 화합물은 화학식 IV의 중간체 화합물과 벤조페논 이민 사이의 부흐발트-하르트빅(Buchwald-Hartwig) 아민화 반응에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어 그러한 조건은 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의, 적합한 반응 조건 하에서의, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 80℃ 내지 100℃의 범위의 온도, 특히 90℃에서의 적합한 용매, 예컨대 톨루엔에서의 적합한 염기, 예컨대 소듐 tert-부톡시드의 존재 하에서의 리간드, 예컨대 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP)의 존재 하에서의 적합한 팔라듐 촉매 시스템, 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)의 사용을 포함한다.
화학식 V-b에 따른 중간체 화합물은 당업자에게 공지된 조건에 따라 화학식 IV의 화합물과 tert-부틸 카르바메이트의 골드버그 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어 그러한 조건은 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의, 적합한 반응 조건 하에서의, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 80℃ 내지 120℃의 범위의 온도, 특히 100℃에서의 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산에서의 적합한 염기, 예컨대 K3PO4의 존재 하에서의 리간드, 예컨대(+/-)-트랜스-1,2-시클로헥산디아민의 존재 하에서의 적합한 구리 촉매, 예컨대 요오드화구리(I)의 사용을 포함한다.
반응식 13에서, 할로는 Br 또는 I로서 정의되며 모든 다른 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.
[반응식 13]
Figure 112017016353910-pct00017
실험 절차 14
화학식 IV에 따른 중간체 화합물은 당업자에게 공지된 조건에 따라 화학식 VI의 화합물과 X가 할로, 특히 브로모 또는 요오드인 화학식 VII의 적절한 페닐/2-피리디닐 할라이드의 골드버그 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어 그러한 조건은 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의, 적합한 반응 조건 하에서의, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 60℃ 내지 140℃, 또는 100℃ 내지 140℃, 또는 60℃ 내지 90℃의 범위의 온도, 특히 110 또는 75℃에서의 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 또는 톨루엔과 DMF의 혼합물에서의 염기, 예컨대 무기 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨(Na2CO3) 또는 탄산칼륨(K2CO3)의 존재 하에서의 리간드, 예컨대 N,N'-디메틸에틸렌디아민의 존재 하에서의 적합한 구리(I) 촉매, 예컨대 요오드화구리(I)의 사용을 포함한다. 화학식 VII의 화합물은 상업적으로 획득되거나 당업계에 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 IV에 따른 중간체 화합물은 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 동안의 적합한 반응 조건 하에서의, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 70℃에서의 암모늄 세륨(IV) 니트레이트의 존재하에서의, 그리고 불활성 용매, 예컨대 아세토니트릴에서의 할로겐화 시약, 예컨대 요오드를 이용한 화학식 VIII의 중간체의 할로겐화 반응을 통하여 제조될 수 있다.
반응식 14에서, 할로는 Br 또는 I로서 정의되며 모든 다른 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.
[반응식 14]
Figure 112017016353910-pct00018
실험 절차 15
화학식 VIII에 따른 중간체 화합물은 당업자에게 공지된 조건에 따라 화학식 IX-a의 화합물과 X가 할로, 특히 브로모 또는 요오드인 화학식 VII의 적절한 페닐/2-피리디닐 할라이드의 골드버그 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어 그러한 조건은 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의, 적합한 반응 조건 하에서의, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 100℃ 내지 140℃의 범위의 온도, 특히 110℃에서의 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 또는 톨루엔과 DMF의 혼합물에서의 염기, 예컨대 무기 탄산염, 예를 들어 Na2CO3 또는 K2CO3의 존재 하에서의 리간드, 예컨대 N,N'-디메틸에틸렌디아민의 존재 하에서의 적합한 구리(I) 촉매, 예컨대 요오드화구리(I)의 사용을 포함한다. 화학식 VII의 화합물은 상업적으로 획득되거나 당업계에 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 VIII에 따른 중간체 화합물은 당업자에게 공지된 조건에 따라 화학식 IX-a의 화합물과 X가 할로, 특히 클로로인 화학식 VII의 적절한 페닐/2-피리디닐 할라이드의 스즈키(Suzuki) 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어 그러한 조건은 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의, 적합한 반응 조건 하에서의, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 100℃ 내지 140℃의 범위의 온도, 특히 100℃에서의 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산에서의 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재 하에서의 리간드, 예컨대 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐(잔트포스(Xantphos))의 존재 하에서의 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 사용을 포함한다.
화학식 IX-a에 따른 중간체 화합물은 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의, 용매 시스템에 따른 적합한 반응 조건 하에서의, 예컨대 편리한 온도, 예컨대 15℃ 내지 80℃, 전형적으로 80℃ 또는 15℃ 내지 30℃에서의 불활성 용매, 예컨대 1,4-디옥산 또는 아세토니트릴 또는 에틸 아세테이트(EtOAc)에서의, 예를 들어 산성 매질, 예컨대 염산의 존재 하에서의, 화학식 X-a의 중간체에서의 보호기, 예를 들어 Boc 기의 제거, 이어서 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의, 적합한 반응 조건 하에서의, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 0℃ 내지 40℃, 특히 15℃ 내지 30℃의 범위의 온도에서의 염기, 예컨대 Na2CO3, K2CO3 또는 NaHCO3을 이용한 처리에 의해 제조될 수 있다.
Rx가 C1 - 4알킬이고 PG가 보호기, 예를 들어 Boc 기인 화학식 X-a에 따른 중간체 화합물은 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의, 적합한 반응 조건 하에서의 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 0℃ 내지 실온의 범위의 온도, 특히 20℃에서의 적합한 불활성 용매, 예컨대 THF에서의, 적합한 트리아릴포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀 또는 적합한 트리알킬포스핀, 및 적합한 디알킬 아조디카르복실레이트 시약, 예컨대 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 또는 디에틸 아조디카르복실레이트의 존재 하에서의 화학식 XII-a의 중간체 화합물과 화학식 XI의 적절한 알코올 사이의 미츠노부형(Mitsunobu type) 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식 XI의 중간체 화합물 및 화학식 XII-a의 중간체 화합물은 상업적으로 획득되거나 문헌의 절차에 따라 합성될 수 있다.
반응식 15에서, Rx는 C1 - 4알킬이며, PG는 보호기, 예를 들어 Boc이고, 모든 다른 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.
[반응식 15]
Figure 112017016353910-pct00019
실험 절차 16
할로가 Br 또는 I로서 정의되는 화학식 VI에 따른 중간체 화합물은 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의, 용매 시스템에 따른 적합한 반응 조건 하에서의, 예컨대 편리한 온도, 예컨대 15℃ 내지 80℃, 전형적으로 80℃ 또는 15℃ 내지 30℃, 또는 실온에서의 불활성 용매, 예컨대 1,4-디옥산 또는 아세토니트릴 또는 에틸 아세테이트(EtOAc)에서의, 예를 들어 산성 매질, 예컨대 염산의 존재 하에서의, 화학식 X-b의 중간체에서의 보호기, 예를 들어 Boc 기의 제거, 이어서 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의, 적합한 반응 조건 하에서의, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 0℃ 내지 40℃, 특히 15℃ 내지 30℃의 범위의 온도, 또는 실온에서의 염기, 예컨대 Na2CO3, K2CO3 또는 NaHCO3을 이용한 처리에 의해 제조될 수 있다.
할로가 Br 또는 I로서 정의되며, Rx가 C1 - 4알킬이고 PG가 보호기, 예를 들어 Boc인 화학식 X-b에 따른 중간체 화합물은 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의, 적합한 반응 조건 하에서의 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 0℃ 내지 실온의 범위의 온도, 예를 들어 20℃에서의 적합한 불활성 용매, 예컨대 THF에서의, 적합한 트리아릴포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀 또는 적합한 트리알킬포스핀, 및 적합한 디알킬 아조디카르복실레이트 시약, 예컨대 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 또는 디에틸 아조디카르복실레이트의 존재 하에서의 화학식 XII-b의 중간체 화합물과 화학식 XI의 적절한 알코올 사이의 미츠노부형 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식 XI의 중간체 화합물은 상업적으로 획득되거나 문헌의 절차에 따라 합성될 수 있다.
Rx가 C1 - 4알킬인 화학식 XII-b에 따른 중간체 화합물은 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의, 적합한 반응 조건 하에서의, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 실온에서의 불활성 용매, 예컨대 DCM에서의 할로겐화 시약, 예컨대 N-요오도숙신이미드를 이용한 화학식 XII-a의 중간체의 할로겐화 반응에 의해 제조될 수 있다. Rx가 메틸이고 할로가 브로모인 화학식 XII-b의 중간체 화합물은 상업적으로 획득될 수 있으며, 본원에 설명된 일반적인 절차에 따라 대규모의 것을 비롯한 다양한 화학식 I의 최종 화합물의 합성에서 사용하기에 특히 바람직한 물질이다. 화학식 XII-a의 중간체 화합물은 상업적으로 획득되거나 문헌의 절차에 따라 합성될 수 있다.
반응식 16에서, 할로는 브로모 또는 요오드이며, Rx는 C1- 4알킬이고, PG는 예를 들어 Boc와 같은 보호기이며, 모든 다른 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.
[반응식 16]
Figure 112017016353910-pct00020
화합물의 HCl염 형태를 얻기 위하여, 당업자에게 공지된 몇몇 절차를 사용할 수 있다. 전형적인 절차에서, 예를 들어, 유리 염기를 DIPE 또는 Et2O에 용해시킬 수 있고, 후속적으로, 2-프로판올 중 6 N HCl 용액 또는 Et2O 중 1 N HCl 용액을 적가할 수 있다. 전형적으로 상기 혼합물을 10분 동안 교반하고, 그 후, 생성물을 여과 제거할 수 있다. 일반적으로 HCl염을 진공에서 건조시킨다.
당업자라면, 상기에 설명된 공정에서, 중간체 화합물의 작용기가 보호기에 의해 차단될 필요가 있을 수 있음을 인지한다. 중간체 화합물의 작용기가 보호기에 의해 차단된 경우, 상기 작용기를 반응 단계 후에 탈보호할 수 있다.
약리학적 특성
본 발명에서 제공되는 화합물은 대사 조절형 글루타메이트 수용체의 음성 알로스테릭조절제(NAM)이며, 특히 mGluR2의 음성 알로스테릭 조절제이다. 본 발명의 화합물은 글루타메이트 인식 부위, 오르토스테릭 리간드 부위에 결합하는 것으로는 보이지 않지만, 대신에 수용체의 7개의 막횡단 영역 내의 알로스테릭 부위에 결합하는 것으로 보인다. 글루타메이트의 존재 하에서, 본 발명의 화합물은 mGluR2 반응을 감소시킨다. 본 발명에서 제공되는 화합물은 글루타메이트에 대한 그러한 수용체의 반응을 감소시켜, 수용체의 반응을 약화시키는 능력 덕분에 mGluR2에서 효과를 가질 것으로 예상된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료”는, 질환의 진행 또는 증상의 완화의 둔화, 차단, 정지 또는 중단이 있을 수 있는 모든 과정을 말하고자 하는 것이나, 반드시 모든 증상의 완전한 제거를 나타내는 것은 아니다.
따라서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 N-산화물 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 의약의 제조를 위한, 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 N-산화물 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 발명에 따른 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 인간을 포함하는 포유류의 병태의 치료 또는 예방, 특히 치료에 사용하기 위한, 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 N-산화물 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 발명에 따른 제약 조성물에 관한 것이며, 상기 치료 또는 예방은 mGluR2의 알로스테릭 조절제, 특히 이의 음성 알로스테릭 조절제의 신경조절 효과에 의하여 영향을 받거나 촉진된다.
본 발명은 또한 인간을 포함하는 포유류의 병태의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 N-산화물 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 발명에 따른 제약 조성물에 관한 것이며, 상기 치료 또는 예방은 mGluR2의 알로스테릭 조절제, 특히 이의 음성 알로스테릭 조절제의 신경조절 효과에 의하여 영향을 받거나 촉진된다.
본 발명은 또한 인간을 포함하는 포유류에서 글루타메이트 기능장애와 연관된 다양한 신경병적 및 정신병적 장애의 위험의 치료, 예방, 완화, 제어 또는 감소에 사용하기 위한, 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 N-산화물 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 발명에 따른 제약 조성물에 관한 것이며, 상기 치료 또는 예방은 mGluR2의 음성 알로스테릭 조절제의 신경조절 효과에 의하여 영향을 받거나 촉진된다.
또한, 본 발명은 인간을 포함하는 포유류에서 글루타메이트 기능장애와 관련된 다양한 신경병적 및 정신병적 장애의 위험을 치료, 예방, 완화, 제어 또는 감소시키기 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 N-산화물 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 발명에 따른 제약 조성물에 관한 것이며, 상기 치료 또는 예방은 mGluR2의 음성 알로스테릭 조절제의 신경조절 효과에 의하여 영향을 받거나 촉진된다.
특히, 글루타메이트 기능장애에 관련된 신경병적 및 정신병적 장애는 하기 중추신경계 병태 또는 질환 중 하나 이상을 포함한다: 기분장애; 섬망, 치매, 건망성 및 기타 인지장애; 일반적으로 처음에 유아기, 아동기 또는 청소년기에서 진단되는 장애; 물질-관련장애; 조현병 및 기타정신병적 장애; 신체형장애; 및 과다수면성 수면장애.
특히, 중추신경계 장애는 조현병(특히 항정신병약-안정화된 환자(antipsychotic-stabilized patient)에서), 정신분열 장애, 분열정동 장애, 망상장애, 단기 정신병적 장애, 및 물질-유도된 정신병적 장애의 군으로부터 선택되는 정신병적 장애이다.
특히, 중추신경계 장애는 알코올 의존, 알코올 남용, 암페타민 의존, 암페타민 남용, 카페인 의존, 카페인 남용, 칸나비스 의존, 칸나비스 남용, 코카인 의존, 코카인 남용, 환각제 의존, 환각제 남용, 니코틴 의존, 니코틴 남용, 아편 의존, 아편 남용, 펜사이클리딘 의존, 및 펜시클리딘 남용의 군으로부터 선택되는 물질-관련 장애이다.
특히, 중추신경계 장애는 주요 우울 장애, 우울증, 치료 저항성 우울증, 기분부전 장애, 순환성 장애, 및 물질-유도된 기분 장애의 군으로부터 선택되는 기분 장애이다.
특히, 중추신경계 장애는 정신 지체, 학습 장애, 운동 기술 장애, 의사소통 장애, 주의력 결핍 및 파탄적 행동 장애(예를 들어, 주의력 결핍/과잉 행동 장애(ADHD))로부터 선택되는, 일반적으로 처음에 유아기, 아동기 또는 청소년기에서 진단되는 장애이다. 일반적으로 처음에 유아기, 아동기 또는 청소년기에서 진단되는 추가적인 장애는 자폐 장애이다.
특히, 중추신경계 장애는 치매, 특히, 알츠하이머 유형의 치매, 혈관성 치매, HIV 질환으로 인한 치매, 두부 외상으로 인한 치매, 파킨슨병으로 인한 치매, 헌팅턴병으로 인한 치매, 피크병(Pick's disease)으로 인한 치매, 크로이츠펠트-야콥 병(Creutzfeldt-Jakob disease)으로 인한 치매, 및 물질-유도된 지속성 치매의 군으로부터 선택되는 인지 장애이다.
특히, 중추신경계 장애는 건망성 장애, 예를 들어, 물질-유도된 지속성 건망성 장애이다.
상기에서 이미 언급된 바와 같이, 용어 "치료"는 반드시 모든 증상의 완전한 제거를 나타내는 것은 아니지만, 또한 상기에 언급된 임의의 장애에서의 증상의 치료를 말할 수 있다. 특히, 치료될 수 있는 증상에는, 특히 치매 또는 주요 우울 장애에서의 기억 장애, 노화로 인한 인지 쇠퇴, 경도 인지 장애, 및 우울성 증상이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
상기에 언급된 장애 중에서, 특히 항정신병약-안정화된 환자에서의, 치매, 주요 우울 장애, 우울증, 치료 저항성 우울증, 주의력 결핍/과잉 행동 장애 및 조현병의 치료가 특히 중요하다.
미국 정신과학회의 정신장애 진단 및 통계편람 4판(the fourth edition of the Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV) of the American Psychiatric Association)은 본원에 기술된 장애의 식별을 위한 진단 방법을 제공한다. 당업자는 본원에 기술된 신경병적 및 정신병적 장애의 대안적인 명명(alternative nomenclature), 질병 분류(nosology) 및 분류 시스템이 존재하고, 이들은 의학적 및 과학적 진보에 따라 발달한다는 것을 인식할 것이다.
당업자는 본 명세서에서 언급된 질환 또는 병태에 대한 대안적인 명명, 질병 분류, 및 분류 시스템과 친숙할 것이다. 예를 들어, 문헌["American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition. Arlington, VA, American Psychiatric Association, 2013"(DSM-5TM)]은 우울 장애, 특히, 주요 우울 장애, 지속적 우울 장애(기분 부전증), 물질-의약-유도된 우울 장애; 신경인지 장애(NCD)(주요 및 경도 둘 모두), 특히, 알츠하이머 병으로 인한 신경 인지 장애, 혈관성 NCD(예를 들어, 다발성 경색이 존재하는 혈관성 NCD), HIV 감염으로 인한 NCD, 외상성 뇌 손상(TBI)으로 인한 NCD, 파킨슨 병으로 인한 NCD, 헌팅턴 병으로 인한 NCD, 전두측두엽 NCD, 프라이온 병으로 인한 NCD, 및 물질/의약-유도된 NCD; 신경 발달 장애, 특히, 지적 장애, 특정 학습 장애, 신경 발달 운동 장애, 의사소통 장애, 및 주의력 결핍/과잉 행동 장애(ADHD); 물질-관련 장애 및 중독 장애, 특히, 알코올사용 장애, 암페타민사용 장애, 칸나비스사용 장애, 코카인사용 장애, 기타 환각제사용 장애, 담배사용 장애, 아편사용 장애, 및펜사이클리딘사용 장애; 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애, 특히, 조현병, 정신분열장애, 분열정동장애, 망상장애, 단기 정신병적 장애, 물질/의약-유도된 정신병적 장애; 신체 증상 장애; 과다수면 장애(hypersomnolence disorder); 및 순환성 장애(DSM-5TM하에서 양극성 및 관련 장애 카테고리에 속함)와 같은 용어를 이용한다. 그러한 용어들은 본 명세서에서 언급된 일부 질환 또는 병태에 대한 대안적인 명명으로서 당업자에 의해 사용될 수 있다. 추가적인 신경 발달 장애에는, DSM-5 TM에 따르면, 조기 유아 자폐증, 아동기 자폐증, 캐너(Kanner) 자폐증, 고기능(high-functioning) 자폐증, 비전형 자폐증, 달리 특정되지 않는 전반적 발달 장애, 아동기붕괴성 장애, 및 아스퍼거 장애라는 용어로 이전에 공지된 장애들을 포함하는, 자폐 스펙트럼 장애(ASD)가 포함된다. 특히, 상기 장애는 자폐증이다. ASD와 관련된 특정형에는 개체가 레트 증후군(Rett syndrome) 또는 취약 X 증후군에서와 같은 유전성 장애를 갖는 경우의 것이 포함된다.
그러므로, 본 발명은 또한 전술한 질환들 중 어느 하나의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 N-산화물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 전술한 질환들 중 어느 하나를 치료하는 데에 사용하기 위한, 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 N-산화물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 전술한 질환들 중 어느 하나의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한, 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 N-산화물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 전술한 질환 병태들 중 어느 하나의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 N-산화물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 전술한 질환들 중 어느 하나의 치료 또는 예방을 위해, 포유류, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 유용성을 고려하여, 전술한 질환들 중 어느 하나를 앓는, 인간을 포함하는 항온 동물을 치료하는 방법, 및 인간을 포함하는 항온 동물에서 전술한 질환들 중 어느 하나를 예방하는 방법이 제공된다.
상기 방법들은 인간을 포함하는 항온 동물에 대한, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 N-산화물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의 투여, 즉, 전신 또는 국소 투여, 바람직하게는 경구 투여를 포함한다.
그러므로, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 전술한 질환들 중 어느 하나를 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
당업자는 본 발명의 NAM의 치료적 유효량은 mGluR2의 활성을 조절하기에 충분한 양이고, 이 양은 특히 질환의 종류, 치료 제형 중 화합물의 농도, 및 환자의 상태에 따라 변한다는 것을 인식할 것이다. 일반적으로, 본원에 기술된 질환과 같은, mGluR2의 조절이 유익한 질환을 치료하기 위한 치료제로서 투여되는 NAM의 양은 주치의에 의해 사례별로 결정될 것이다.
일반적으로, 적합한 용량(dose)은 치료 부위에서 0.5 nM 내지 200 μM, 및 더욱 일반적으로 5 nM 내지 50 μM 범위의 NAM 농도를 가져오는 양이다. 이러한 치료 농도를 얻기 위해, 아마도 치료를 필요로 하는 환자에게 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 50 mg, 바람직하게는 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 25 mg, 더욱 바람직하게는 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 10 mg, 더욱 바람직하게는 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 2.5 mg, 훨씬 더 바람직하게는 체중 1 kg당 약 0.05 mg 내지 약 1mg, 더욱 바람직하게는 체중 1 kg당 약 0.1 내지 약 0.5 mg의 일일 유효 치료량(effective therapeutic daily amount)이 투여될 것이다. 치료적 효과를 달성하기 위해 필요한, 본 명세서에서 활성 성분(active ingredient)으로 또한 지칭되는, 본 발명에 따른 화합물의 양은 물론, 케이스에 따라 변할 것이며, 특정 화합물, 투여 경로, 피투여자(recipient)의 연령 및 상태, 및 치료할 특정 질환 또는 질병에 따라 변할 것이다. 치료 방법은 또한 1일 1회 내지 4회 복용의 투여 계획(regimen)에 의한 활성 성분의 투여를 포함할 수 있다. 이러한 치료 방법에서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 투여 전에 제형화될 수 있다. 본 명세서에서 하기에 기술되는 바와 같이, 적합한 제약 제형은, 잘 알려져 있으며 용이하게 입수가능한 성분들을 이용하여 공지된 절차에 의해 제조된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 약물과 조합되어서, 화학식 I의 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는 질환 또는 병태의 위험의 치료, 예방, 제어, 완화, 또는 감소에 이용될 수 있는데, 여기서, 약물들의 조합은 각각의 약물 단독보다 더 안전하거나 더 효과적이다. 그러한 조합의 예에는 항정신병약(들), NMDA 수용체 길항제(예를 들어, 메만틴), NR2B 길항제, 아세틸콜린 에스테라아제 억제제(예를 들어, 도네페질, 갈란타민, 피소스티그민 및 리바스티그민) 및/또는 항우울제 신경전달물질 재흡수 억제제와 조합된 본 발명의 화합물이 포함된다. 특정 조합에는 항정신병약과 조합된 본 발명의 화합물, 또는 메만틴 및/또는 NR2B 길항제와 조합된 본 발명의 화합물이 포함된다.
제약 조성물
본 발명은 또한 본원에 기술된 장애와 같은, mGluR2 수용체의 조절이 유익한 질환을 예방 또는 치료하기 위한 조성물을 제공한다. 활성 성분을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 활성 성분을 제약 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 또한 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와, 활성 성분으로서, 치료 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 특히, 화학식 I에 따른 화합물, N-산화물, 이의 제약상 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 입체화학적 이성질체 형태, 더욱 특히, 화학식 I에 따른 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 입체화학적 이성질체 형태를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분들과 상용성(compatible)이고 이의 피투여자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능(acceptable)"하여야 한다.
본 발명에 따른 화합물, 특히, 화학식 I에 따른 화합물, 이의 N-산화물, 이의 제약상 허용가능한 염, 이의용매화물 및 입체화학적 이성질체 형태, 더욱 특히, 화학식 I에 따른 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 입체화학적 이성질체 형태, 또는 이들의 임의의 하위군 또는 조합은 투여 목적을 위해 다양한 제약 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 조성물로서, 약물을 전신 투여하기 위해 보통 이용되는 모든 조성물이 제시될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은, 예를 들어, 문헌[Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences(18th ed., Mack Publishing Company, 1990, see especially Part 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture)]에 기술된 것들과 같은 방법을 사용하여, 제약 분야에서 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서, 특정 화합물, 선택적으로 염 형태의 화합물의 치료적 유효량이 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와 친밀한 혼합물로 조합되고, 상기 담체 또는 희석제는 투여를 위해 요구되는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 이러한 제약 조성물은 특히, 경구 투여, 국소 투여, 직장 투여 또는 경피 투여를 위해, 비경구 주사 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 적합한 단일 투여 형태(unitary dosage form)가 바람직하다. 예를 들어 경구 투약형태로 조성물을 제조하는 데 있어서, 임의의 통상의 제약 매질, 예를 들어, 현탁액, 시럽, 엘릭시르(elixir), 에멀젼 및 용액과 같은 경구 액상 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 산제, 환제, 캡슐제 및 정제의 경우에는 예를 들어 전분, 당, 카올린(kaolin), 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고형 담체가 사용될 수 있다. 투여의 용이성 때문에, 경구 투여가 바람직하고, 정제 및 캡슐제는 고체 제약 담체가 명백하게 이용되는 경우, 가장 유리한 경구 투약 단위 형태를 나타낸다. 비경구 조성물의 경우, 담체는 보통 적어도 대부분 살균수이지만, 다른 성분들, 예를 들어, 용해도에 도움을 주기 위한 계면활성제가 포함될 수 있다. 예를 들어, 담체가 염수 용액, 글루코스 용액, 또는 염수와 글루코오스 용액의 혼합물을 포함하는, 주사용 용액이 제조될 수 있다. 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있는 경우에, 주사용 현탁액이 또한 제조될 수 있다. 또한, 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 임의로 침투 향상제(penetration enhancing agent) 및/또는 적합한 습윤제를 포함하며, 이들은 임의적으로 임의의 속성의 적은 비율의 적합한 첨가제와 조합될 수 있고, 이때, 첨가제는 피부에 유의미한 유해한 영향을 주지 않는다. 상기 첨가제는 피부로의 투여를 촉진할 수 있고/있거나 원하는 조성물을 제조하는 데 도움을 줄 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들어, 경피 패치로서, 스팟-온(spot-on)으로서, 또는 연고로서 투여될 수 있다.
투여의 용이성 및 투약의 균일성을 위해 전술한 제약 조성물을 단위 투약 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 단위 투약 형태는 단일 투약으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 필요한 제약 담체와 함께 원하는 치료적 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된(predetermined) 양의 활성 성분을 포함한다. 그러한 단위 투약 형태의 예는 정제(할선 정제(scored tablet) 또는 코팅 정제 포함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷(powder packet), 웨이퍼(wafer), 좌제(suppository), 주사용 용액 또는 현탁액 등, 이들의 티스푼량(teaspoonful), 테이블 스푼량(tablespoonful), 및 분리형 복수 단위(segregated multiple)이다.
본 발명에 따른 화합물은 경구 투여 가능한 화합물이기 때문에, 경구 투여를 위한 보조 화합물(aid compound)을 포함하는 제약 조성물이 특히 유리하다.
제약 조성물에서의 화학식 I의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 향상시키기 위해, α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린 또는 이들의 유도체, 특히, 히드록시알킬 치환된 시클로덱스트린, 예를 들어, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 또는 설포부틸-β-시클로덱스트린을 이용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 알코올과 같은 공-용매(co-solvent)가 제약 조성물에서의 본 발명에 따른 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 개선할 수 있다.
당업자에게 잘 알려져 있는 바와 같이, 정확한 투약 및 투여 빈도는 사용된 화학식 I의 특정 화합물, 치료할 특정 병태, 치료할 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 질병의 정도 및 전반적인 신체 상태, 및 개체가 복용할 수 있는 다른 의약에 따라 좌우된다. 또한, 상기 일일 유효량은 치료되는 대상의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소 또는 증가될 수 있다.
투여 방식에 따라, 제약 조성물은 0.05 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 더욱 바람직하게 는 0.1 내지 50 중량%의 활성 성분, 및 1 내지 99.95 중량%, 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%, 더욱 바람직하게는 50 내지 99.9 중량%의 제약상 허용가능한 담체를 포함할 것이고, 모든 백분율은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
단일 투약 형태를 생성하도록 담체 물질과 조합될 수 있는 화학식 I의 화합물의 양은 치료되는 질환, 포유류의 종, 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적인 가이드로서, 본 발명의 화합물을 위해 적합한 단위 투여량은, 예를 들어, 바람직하게는 0.1 mg 내지 약 1000 mg의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 바람직한 단위 투여량은 1 mg 내지 약 500 mg이다. 더욱 바람직한 단위 투여량은 1 mg 내지 약 300 mg이다. 훨씬 더 바람직한 단위 투여량은 1 mg 내지 약 100 mg이다. 그러한 단위 투여량은 1일 1회 초과로, 예를 들어, 1일 2, 3, 4, 5 또는 6회 투여될 수 있지만, 바람직하게는 1일 1 또는 2회 투여되어, 70 kg 성인에 대한 총 투약이 투여당 대상의 체중 1 kg당 0.001 내지 약 15 mg의 범위가 되도록 한다. 바람직한 투약은 투여당 대상의 체중 1 kg당 0.01 내지 약 1.5 mg이며, 그러한 요법은 수 주 또는 수 개월, 일부 경우에, 수년 동안 연장될 수 있다. 그러나, 당업자에게 이해되는 바와 같이, 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 수준은 이용되는 특정 화합물의 활성; 치료되는 개체의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간 및 경로; 배설 속도; 이전에 투여된 다른 약물; 및 요법을 겪는 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 요인에 따라 좌우될 것임이 이해될 것이다.
전형적인 투약은 1일 1회, 또는 1일 다회 복용되는 1개의 1 mg 내지 약 100 mg 정제 또는 1 mg 내지 약 300 mg, 또는 1일 1회 복용되며 비례하여 더 높은 함량의 활성 성분을 함유하는 1개의 지연 방출형(time-release) 캡슐제 또는 정제이다. 지연 방출 효과는, 상이한 pH 값에서 용해하는 캡슐 물질에 의해, 삼투압에 의해 천천히 방출하는 캡슐에 의해, 또는 임의의 다른 공지의 제어 방출 수단에 의해 얻어질 수 있다.
당업자에게 명백한 바와 같이, 일부 경우에 이러한 범위를 벗어나는 투약을 사용할 필요가 있을 수 있다. 게다가, 임상의 또는 치료 의사는 개별 환자 반응과 관련하여 요법을 언제 그리고 어떻게 시작하거나, 중단하거나, 조정하거나, 종료할 지를 알 것임에 유의한다.
이미 언급된 바와 같이, 본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한, 또는 화학식 I의 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는, 질환 또는 병태의 위험의 치료, 예방, 제어, 완화, 또는 감소에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 다른 약물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 의약의 제조를 위한 그러한 조성물의 용도뿐만 아니라, 화학식 I의 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는, 질환 또는 병태의 위험의 치료, 예방, 제어, 완화, 또는 감소에서의 의약의 제조를 위한 그러한 조성물의 용도가 또한 고려된다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물과, 항정신병약; NMDA 수용체 길항제(예를 들어, 메만틴); NR2B 길항제; 아세틸콜린에스테라아제 억제제(예를 들어, 도네페질, 갈란타민, 피소스티그민 및 리바스티그민) 및/또는 항우울제 신경전달물질 재흡수 억제제의 군으로부터 선택되는 추가적인 약물의 조합에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물과 항정신병약(들)의 조합, 또는 본 발명에 따른 화합물과 메만틴 및/또는 NR2B 길항제의 조합에 관한 것이다. 본 발명은 또한 의약품으로서 사용하기 위한 그러한 조합에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 인간을 포함하는 포유류의 병태의 치료 또는 예방에서 동시적으로, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 병용 제제로서,(a) 본 발명에 따른 화합물, 이의 N-산화물, 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이의 용매화물, 특히, 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이의 용매화물, 및(b) 항정신병약, NMDA 수용체 길항제(예를 들어, 메만틴), NR2B 길항제, 아세틸콜린에스테라아제 억제제 및/또는 항우울제 신경전달물질 재흡수 억제제(들)로부터 선택되는 추가적인 성분을 포함하는 제품에 관한 것이며, 상기 치료 또는 예방은 mGluR2 알로스테릭 조절제, 특히 음성 mGluR2 알로스테릭 조절제의 신경조절 효과에 의해 영향을 받거나 촉진된다. 더욱 특히 추가적인 성분(b)는 항정신병약(들) 또는 메만틴 및/또는 NR2B 길항제로부터 선택된다. 그러한 조합 또는 제품의 상이한 약물들은 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 단일 제제로 조합될 수 있거나, 또는 각각 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 개별적인 제제로 존재할 수 있다.
하기 예들은 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것이 아니라 예시하기 위한 것이다.
화학적 특성
본 발명의 화합물을 제조하는 몇몇 방법이 하기의 실시예에 예시된다. 달리 표시되지 않으면, 모든 출발 물질은 상업적 공급처로부터 입수하였고 추가적인 정제 없이 사용하였다.
이하에서, "aq."는 수성을 의미하고; "BEH"는 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드(hybrid)를 의미하고; "Boc" 또는 "BOC"는 tert-부틸옥시카르보닐을 의미하고; "BINAP"는 (1,1'-비나프탈렌-2,2'-디일)비스(디페닐포스핀)을 의미하고; "CI"는 화학적 이온화(chemical ionisation)를 의미하고; "CSH"는 하전 표면 하이브리드(charged surface hybrid)를 의미하고; "conc."는 농축된 것을 의미하고; "DAD"는 다이오드-어레이 검출기(diode array detector)를 의미하고; "DAST"는 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드"를 의미하고; "DIPEA"는 디이소프로필에틸아민을 의미하고; "dil."은 희석된 것을 의미하고; "THF"는 테트라히드로푸란을 의미하고; "Et3N"은 트리에틸아민을 의미하고; "DIPE"는 디이소프로필에테르를 의미하고; "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고; "Et2O"는 디에틸에테르를 의미하고; "EtOAc"는 에틸아세테이트를 의미하고; "DCM"은 디클로로메탄을 의미하고; "DMSO"는 디메틸설폭시드를 의미하고; "HSS"는 고강도 실리카(high strength 실리카)"를 의미하고; "L"은 리터를 의미하고; "LRMS"는 저해상도 질량 분광법/스펙트럼(low-resolution mass spectrometry/spectra)을 의미하고; "Pd2(dba)3"은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)을 의미하고; "Pd(PPh3)4"는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 의미하고; "Pd(OAc)2"는 아세트산팔라듐(II)을 의미하고; "파이봅®"은 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 의미하며 머크(Merck) KGaA의 등록 상표이고; "잔트포스"는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐을 의미하고; "파이브로p®"는 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 의미하며 머크 KGaA의 등록 상표이고; "HATU"는 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트를 의미하고; "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고; "HRMS"는 고해상도 질량 분광법/스펙트럼을 의미하고; "mL" 또는 "ml"은 밀리리터를 의미하고; "NH4Ac"는 아세트산암모늄을 의미하고; EtOH"는 에탄올을 의미하고; "ES"는 전자분무(electrospray)를 의미하고; "iPrOH"는 이소프로판올을 의미하고; "iPrNH2 "는 이소프로필아민을 의미하고; "MeOH"는 메탄올을 의미하고; "MeCN"은 아세토니트릴을 의미하고; "MSD"는 질량 선택 검출기(Mass Selective Detector)를 의미하고; "eq"는 당량을 의미하고; "RP"은 역상을 의미하고; "rt" 또는 "RT"는 실온을 의미하고; "M.p."는 융점을 의미하고; "min"은 분을 의미하고; "h"는 시간을 의미하고; "s"는 초를 의미하고; "TOF"는 비행 시간을 의미하고; "TEA"는 트리에틸아민을 의미하고; "QTOF"는 사중극자 비행 시간을 의미하고; "정량적"은 정량적인 것을 의미하고; "sat."는 포화를 의미하고; "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미하고; "SM"은 출발 재료(starting material)를 의미하고; "sol."은 용액을 의미하고; "SQD"는 단일 사중극자 검출기(Single Quadrupole Dectector)를 의미하고; "UPLC"는 초고성능 액체 크로마토그래피(Ultra Performance Liquid Chromatography)를 의미한다.
마이크로웨이브 보조 반응(microwave assisted reaction)은 단일-모드 반응기: 이니시에이터TM 식스티(InitiatorTM Sixty) EXP 마이크로웨이브 반응기(바이오테이지 아베(Biotage AB)), 또는 다중모드 반응기(multimode reactor): 마이크로신스 랩스테이션(MicroSYNTH Labstation)(밀레스톤, 인크.(Milestone, Inc.))에서 수행하였다.
수소화 반응은 연속 유동식 수소화 장치(continuous flow hydrogenator): 탈레스나노 나노테크놀로지 인크.(ThalesNano Nanotechnology Inc.)로부터의 에이치-큐브(H-CUBE)®에서 수행하였다.
박막 크로마토그래피(Thin layer chromatography; TLC)는 시약 등급 용매를 사용하여 실리카 겔 60 F254 플레이트(머크(Merck)) 상에서 수행하였다. 개방 컬럼 크로마토그래피(open column chromatography)는 표준 기술을 사용하여 실리카 겔, 입자 크기 60 Å, 메시 = 230 내지 400(머크)에서 수행하였다. 자동화 플래시 컬럼 크로마토그래피(automated flash column chromatography)는 상이한 판매 회사들로부터의 레디-투-커넥트(ready-to-connect) 카트리지들을 사용하여, 상이한 플래시 시스템들에서 불규칙 실리카 겔,(정상 1회용 플래시 컬럼)상에서 수행하였다.
핵 자기 공명(NMR): 다수의 화합물에 대해, 각각 400 MHz 및 500 MHz에서 작동하는, 표준 펄스 시퀀스를 갖는 브루커 어밴스(Bruker Avance) III, 브루커 DPX-400, 또는 브루커 AV-500 분광계 중 어느 하나에서 1H NMR 스펙트럼을 기록하였다. 화학적 이동(δ)을, 내부 표준물로 사용된 테트라메틸실란(TMS)으로부터의 ppm(part per million) 다운필드로 기록하였다.
IR 및 VCD 스펙트럼을 VCD 모듈 PMA 37(독일 소재의 브루커(Bruker))이 갖추어진 FTIR 이퀴녹스(Equinox) 분광계에서 4 cm-1 해상도로 기록하였다. 저역 필터(low-pass filter)(<1830cm-1), BaF2 편광자, 50 Hz의 주파수에서 진동하는 ZnSe 광탄성 변조기(하인즈 인스트루먼츠(Hinds instruments) PEM-90) 및 1 mV에서의 록인 증폭기(Lock-In Amplifier)(SRS - SR830 DSP)를 사용하였다. 샘플을 CD2Cl2에 용해시키고, 0.09 mm 테플론 스페이서(Teflon spacer)(1시간의 수집 시간)를 갖춘 분리식 KBr 셀에 넣었다. OPUS 소프트웨어(독일 소재의 브루커)를 스펙트럼 프로세싱(processing)에 사용하였다.
철저한 배좌 검색을 마크로모델(Macromodel)을 사용하여 분자 역학 수준에서 수행하여 OPLS-2005 역장을 이용한 혼합형 왜곡/로우(low)-모드(mode) 샘플링을 수행하였다. 위치화 최저치를 디클로로메탄 용매를 모방하도록 프와송(Poisson)-볼츠만(Boltzmann) 연속 용매화 모델(continuum solvation model)을 이용하여 B3LYP/6-31G** 레벨에서 재규어(Jaguar)를 이용하여 최적화하였다. 10 kJ/mol 간격 내의 모든 배좌를 이용하여 VCD 및 IR 스펙트럼을 시뮬레이션하였다. 쌍극자 및 회전 강도를 재규어를 이용하여 상기 B3LYP/6-31G** 레벨에서 계산하였다.
중간체 화합물의 제조
중간체 1(I-1)
Figure 112017016353910-pct00021
황산(10 mL, 187.6 mmol)을 EtOH(20 mL) 중 1-H-피라졸-3-카르복실산(1.93 g, 17.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 그 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사를 물 내로 붓고, 상기 용액을 K2CO3으로 염기성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-1을 백색 고형물로서 생성하고(2.28 g, 93%의 순도, 94%), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 2(I-2)
Figure 112017016353910-pct00022
중간체 I-1(100 g, 0.68 mol) 및 N-요오도숙신이미드(213.5 g, 0.95 mol)를 DCM(2 L)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 Na2S2O3의 포화 용액 및 Na2CO3의 포화 용액으로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-2를 백색 고형물로서 생성하였다(160 g, 85%).
중간체 3(I-3)
Figure 112017016353910-pct00023
질소 하에 0℃에서 DCM(50 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트(58.1 g, 266.3 mmol)를 DCM(50 mL) 중(R)-(-)-1-아미노-2-프로판올의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각시킨 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 I-3을 무색 오일로서 생성하였다(47 g, 정량적). 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 4(I-4)
Figure 112017016353910-pct00024
질소 하에서 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(4.67 g, 20.3 mmol)를 THF(56 mL) 중 중간체 I-2(3 g, 11.28 mmol), 중간체 I-3(4.44 g, 22.55 mmol) 및 트리페닐포스핀(5.32 g, 20.3 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 조 생성물을 DIPE로 미분화하였다. 고형물을 여과하고, 여과액을 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 30/70까지의 헵탄 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-4를 무색 오일로서 제공하였다(4.9 g, 91%의 순도, 93%).
중간체 5(I-5)
Figure 112017016353910-pct00025
중간체 화합물 I-5를 중간체 I-4에 대하여 설명한 유사한 접근법에 따라 합성하였다. 중간체 I-1(25.82 g, 184.25 mmol) 및 중간체 I-3(47.16 g, 239.5 mmol)으로부터 출발하여, 중간체 화합물 I-5를 황색 오일로서 얻고(123 g, 정량적), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 6(I-6)
Figure 112017016353910-pct00026
1,4-디옥산(10 mL, 40 mmol) 중 HCl의 4 M 용액을 아세토니트릴(20 mL) 중 중간체 I-4(4.2 g, 9.63 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-6(3.5 g, 97%)을 생성하였다.
중간체 7(I-7)
Figure 112017016353910-pct00027
중간체 화합물 I-7을 중간체 I-6에 대하여 설명한 유사한 접근법에 따라 합성하였다. 1,4-디옥산(415 mL, 1.66 mol) 중 HCl의 4 M 용액 및 중간체 I-5(54.79 g, 184.25 mmol)로부터 출발하여 중간체 화합물 I-7을 백색 고형물로서 얻고(32.5 g, 82%의 순도, 75%) 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 8(I-8)
Figure 112017016353910-pct00028
HCl 염으로서의 중간체 I-6(180 g, 350.4 mmol)을 NaHCO3(2 L)의 포화 용액에 용해시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 그 후, 잔사를 tert-부틸 메틸 에테르로 세척하여 중간체 화합물 I-8(92 g, 90%)을 생성하였다.
중간체 9(I-9)
Figure 112017016353910-pct00029
중간체 화합물 I-9를 중간체 I-8에 대하여 설명한 유사한 접근법에 따라 합성하였다. 중간체 I-7(32.5 g, 139.1 mmol)로부터 출발하여, 중간체 화합물 I-9를 고형물(14.8 g, 70%)로서 얻었다.
중간체 10(I-10)
Figure 112017016353910-pct00030
중간체 화합물 I-10을 I-3에 대하여 설명한 유사한 접근법에 따라 합성하였다. 1-아미노-3-메톡시-2-프로판올(2.3 g, 21.876 mmol)로부터 출발하고 정제 단계(플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카: 0/100에서 5/95까지의 DCM 중 MeOH))를 도입하여, I-10(3.1 g, 69%)을 얻었다.
중간체 11(I-11)
Figure 112017016353910-pct00031
질소 하에 0℃에서 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(7.30 g, 31.68 mmol)를 THF(80 mL) 중 I-1(1.78 g, 12.671 mmol), 중간체 I-10(3.12 g, 15.21 mmol) 및 트리페닐포스핀(8.31 g, 31.68 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 DIPE로 처리하고, 고형물을 여과하고, 여과액을 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 50/50까지의 헵탄 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-11(4 g, 96%)을 제공하였다.
중간체 12(I-12)
Figure 112017016353910-pct00032
HCl(디옥산 중 4 M, 15.3 mL, 61.1 mmol)을 MeCN(55.3 mL) 중 I-11(4 g, 12.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-12(2.77 g)를 제공하고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 13(I-13)
Figure 112017016353910-pct00033
NaHCO3(포화 수용액, 40 mL)을 MeOH(14.20 mL) 중 중간체 I-12(2.77 g, 12.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석시키고, DCM, EtOAc 및 1:1의 THF/EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-13(1.92 g)을 제공하고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
또한 중간체 I-13을 1,4 디옥산(0.5 L)과 물(0.2 L)의 혼합물 중 Na2CO3(53 g, 0.5 mol) 및 중간체 I-12(48 g, 52.44 mmol, 25%의 순도)의 반응에 의해 제조하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카; 1/10에서 10/0까지의 석유 에테르 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-13(6.22 g, 64%)을 생성하였다.
중간체 14(I-14)
Figure 112017016353910-pct00034
톨루엔(150 mL) 중 중간체 I-9(5 g, 33.01 mmol), 요오드화구리(I)(3.78 g, 19.85 mmol) 및 K2CO3(9.14 g, 66.15 mmol)의 혼합물을 수 분 동안 질소 플러시하였다(flushed). 그 후, 4-브로모벤조트리플루오라이드(9.3 mL, 66.1 mmol) 및 N,N'-디메틸-에틸렌디아민(2.1 mL, 19.8 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 하에 실온에서 10분 동안 교반하고, 그 후, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, DMF(20 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 그 후, 물, 진한 암모니아 용액 및 DCM을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 50/50까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-14를 담황색 오일로서 생성하였다(9.6 g, 98%).
I-14에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에서, 하기 중간체를 합성하였다:
Figure 112017016353910-pct00035
Figure 112017016353910-pct00036
Figure 112017016353910-pct00037
Figure 112017016353910-pct00038
Figure 112017016353910-pct00039
(*)중간체 25(I-25)
Figure 112017016353910-pct00040
60℃에서 MeCN(10 mL) 중 CuCl2(625 mg, 4.646 mmol) 및 LiCl(492 mg, 11.616 mmol)의 현탁액에 tert-부틸 니트라이트(4.5 mL, 37.52 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, MeCN(20 mL) 중 중간체 I-16(1.43 g, 3.872 mmol)을 서서히 첨가하였다. 상기 반응물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 이것을 0℃까지 냉각시키고, 희석 HCl 용액으로 켄칭하고, DCM(2x)으로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 20/80까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 I-25(783 mg, 69%)를 황색 고형물로서 생성하였다.
중간체 32(I-32)
Figure 112017016353910-pct00041
소듐 메톡시드(MeOH 중 25 중량%, 3.7 mL, 64.8 mmol)를 1,4-디옥산(30 mL) 중 3-아미노-2,6-디클로로피리딘(3 g, 18.4 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 140℃에서 20분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 NH4Cl 포화 용액 및 물로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 Et2O로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 화합물 I- 32(3.09 g, 정량적)을 갈색 고형물로서 생성하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 33(I-33)
Figure 112017016353910-pct00042
MeCN(600 mL) 중 요오드화구리(I)(7.86 g, 41.3 mmol) 및 tert-부틸 니트라이트(48 mL, 41.3 mmol)의 현탁액에 MeCN(600 mL) 중 중간체 I-32를 0℃에서 5분 동안 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 이것을 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 조 물질을 규조토에서 여과하였다. 상기 혼합물을 물로 희석시키고, Et2O로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 화합물 I-33(7.96 g, 71%)을 갈색 오일로서 생성하고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다.
중간체 34(I-34)
Figure 112017016353910-pct00043
요오드화구리(I)(8.44 g, 44.3 mmol)를 DMF(60 mL) 중 중간체 I-33(7.96 g, 29.53 mmol) 및 메틸 플루오로술포닐디플루오로아세테이트(8.6 mL, 67.9 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 조 물질을 규조토를 통하여 여과하였다. 상기 혼합물을 Et2O로 희석시키고, NH4Cl의 포화 용액으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를(가열 없이) 진공에서 조심스럽게 농축시켜 중간체 화합물 I-34(8.92 g, 55%의 순도, 78%)를 생성하였다.
중간체 35(I-35)
Figure 112017016353910-pct00044
Pd(PPh3)4(4.39 g, 3.798 mmol)를 질소 하의 밀봉 튜브 내의 1,4-디옥산(140 mL) 중 중간체 I-9(5.74 g, 37.98 mmol), 중간체 I-34(14.88 g, 37.98 mmol), 잔트포스(4.40 g, 7.60 mmol), Cs2CO3(24.75 g, 75.958 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 규조토 패드를 통하여 여과하고, DCM으로 세척하였다. 유기층을 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(0/100에서 50/50까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 진공에서 농축시켰다. 그 후, 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0/100에서 20/80까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 다시 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 진공에서 농축시켜 중간체 화합물 I-35(5.52 g, 44%)을 갈색 오일로서 생성하였으며, 이것은 실온에서의 정치시에 고형화되었다.
I-35에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에서, 하기 중간체를 합성하였다:
Figure 112017016353910-pct00045
중간체 36(I-36)
Figure 112017016353910-pct00046
질소 하에 그리고 0℃에서 비스(2-메톡시에틸)아미노-설퍼 트리플루오라이드(4.85 mL, 26.33 mmol)를 DCM(30 mL) 중 중간체 I-17(1.71 g, 5.26 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온까지 가온시키고, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 그 후, 이것을 0℃에서 NaHCO3의 포화 용액으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 30/70까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 진공에서 농축시켜 중간체 화합물 I-36(1.1 g, 64%)을 무색 오일로서 생성하였으며, 이는 실온에서 정치시에 고형화되었다.
중간체 37(I-37)
Figure 112017016353910-pct00047
요오드(11.55 g, 45.5 mmol)를 MeCN(350 mL) 중 중간체 I-14(19.2 g, 65.0 mmol) 및 암모늄 세륨(IV) 니트레이트(24.95 g, 45.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, Na2S2O3의 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사를 DIPE로 침전시키고, 그 후 단 개방 컬럼 크로마토그래피(short open column chromatography)(실리카, DCM), 그 후 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 50/50에서 100/0까지의 헵탄 중 DCM)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-37을 고형물로서 생성하였다(24.8 g, 90%).
중간체 I-37에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에서, 하기 중간체를 합성하였다:
Figure 112017016353910-pct00048
Figure 112017016353910-pct00049
Figure 112017016353910-pct00050
Figure 112017016353910-pct00051
중간체 56(I-56)
Figure 112017016353910-pct00052
벤조페논 이민(0.398 mL, 2.374 mmol)을 질소 하의 밀봉 튜브 내의 탈기 톨루엔(10 mL) 중 중간체 I-37(500 mg, 1.187 mmol), Pd2(dba)3(109 mg, 0.119 mmol), BINAP(221 mg, 0.356 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드(205 mg, 2.137 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 7시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 규조토 패드를 통하여 여과하였다. 여과액을 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 100/0까지의 DCM 중 EtOAc 및 0/100에서 3/97까지의 DCM 중 MeOH 중 7 M 암모니아 용액)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 70/30까지의 헵탄 중 EtOAc)에 의해 다시 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-56(370 mg, 65%)을 황색 왁스로서 생성하였다.
중간체 I-56에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에서, 하기 중간체를 합성하였다:
Figure 112017016353910-pct00053
Figure 112017016353910-pct00054
중간체 70(I-70)
Figure 112017016353910-pct00055
요오드화구리(I)(170 mg, 0.886 mmol)를 질소 하의 밀봉 튜브 내의 1,4-디옥산(80 mL) 중 중간체 I-53(4 g, 8.865 mmol), tert-부틸 카르바메이트(1.25 g, 10.64 mmol), (+/-)-트랜스-1,2-시클로헥산디아민(0.11 mL, 0.886 mmol) 및 K3PO4(3.76 g, 17.73 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 tert-부틸 카르바메이트(0.52 g, 4.43 mmol), 요오드화구리(I)(68 mg, 0.354 mmol), (+/-)-트랜스-1,2-시클로헥산디아민(43 μL, 0.354 mmol) 및 K3PO4(1.51 g, 7.092 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 규조토 패드를 통하여 여과하고, EtOAc로 세척하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 50/50에서 100/0까지의 헵탄 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-70(2.15 g, 55%)을 베이지색 고형물로서 생성하였다.
중간체 I-70에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 하기 화합물을 또한 합성하였다:
Figure 112017016353910-pct00056
중간체 73(I-73)
Figure 112017016353910-pct00057
HCl(1 M 수성 용액, 6.6 mL, 6.6 mmol)을 1,4-디옥산(6 mL) 중 중간체 I-56(370 mg, 0.780 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, Na2CO3의 포화 용액으로 염기성화하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0/100에서 80/20까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-73(226 mg, 93%의 순도, 89%)을 황색 오일로서 생성하였다.
중간체 I-73에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 하기 화합물을 또한 합성하였다:
Figure 112017016353910-pct00058
Figure 112017016353910-pct00059
중간체 87(I-87)
Figure 112017016353910-pct00060
HCl(1,4-디옥산 중 4 M, 12.2 mL, 48.817 mmol)을 1,4-디옥산(25 mL) 중 중간체 I-70(2.15 g, 4.88 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사를 Na2CO3의 포화 용액으로 염기성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0/100에서 80/20까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-87(1.5 g, 90%)을 베이지색 고형물로서 생성하였다.
중간체 I-87에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 하기 화합물을 또한 합성하였다:
Figure 112017016353910-pct00061
중간체 90(I-90)
Figure 112017016353910-pct00062
DMSO(1.9 mL)를 중간체 I-54(150 mg, 0.331 mmol), 소듐 아지드(64 mg, 0.993 mmol), 요오드화구리(I)(31 mg, 0.165 mmol) 및 탄산나트륨(70 mg, 0.662 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소로 수 분 동안 플러시하였다. N,N'-디메틸에틸렌디아민(35 μL, 0.331 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 희석 NH4OH 용액 내에 붓고, EtOAc(x2)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 40/60까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-90(40 mg, 85%의 순도, 29%)을 황색 폼으로서 생성하였다.
중간체 I-90에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 하기 화합물을 또한 합성하였다:
Figure 112017016353910-pct00063
중간체 93(I-93)
Figure 112017016353910-pct00064
0℃에서 THF(50 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트(1.02 g, 4.693 mmol)를 메틸 6-아미노-4-메틸니코티네이트(650 mg, 3.911 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(33 mg, 0.274 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 추가의 디-tert-부틸 디카르보네이트(0.68 g, 0.683 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 더 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔사를 DCM에 용해시키고, 0.5 N HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 5/95까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-93(0.8 g, 85%의 순도, 62%)을 백색 고형물로서 생성하였다.
중간체 94(I-94)
Figure 112017016353910-pct00065
벤조페논 이민(0.904 mL, 5.387 mmol)을 질소 하의 밀봉 튜브 내의 탈기 1,4-디옥산(10 mL) 중 메틸 2-클로로-6-메틸피리딘-4-카르복실레이트(500 mg, 2.694 mmol), Pd(OAc)2(121 mg, 0.538 mmol), BINAP(503 mg, 0.808 mmol) 및 Cs2CO3(1.75 g, 5.387 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc/MeOH로 희석시키고, 규조토를 통하여 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0/100에서 20/80까지의 DCM 중 EtOAc, 그 후, 실리카, 0/100에서 20/80까지의 헵탄 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-94(790 mg)를 황색 오일로서 생성하였다.
중간체 95(I-95)
Figure 112017016353910-pct00066
질소 하에 0℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중 1 M, 1 mL, 1.015 mmol)를 무수 THF(3 mL) 중 중간체 I-73(90 mg, 0.29 mmol) 및 에틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)티아졸-4-카르복실레이트(90 mg, 0.33 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 그리고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl의 포화 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 70/30까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-95(70 mg, 45%)을 백색 고형물로서 생성하였다.
중간체 I-95에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 하기 화합물을 또한 합성하였다:
Figure 112017016353910-pct00067
Figure 112017016353910-pct00068
Figure 112017016353910-pct00069
중간체 102(I-102)
Figure 112017016353910-pct00070
DMF(4 mL) 중 중간체 I-73(160 mg, 0.515 mmol), 5-니트로-3-피라졸카르복실산(97 mg, 0.619 mmol), HATU(333 mg, 0.876 mmol) 및 DIPEA(135 μL, 0.773 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM에 희석시키고, NH4Cl의 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 10/90까지의 DCM 중 MeOH 중 암모니아의 7 N 용액)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-102(136 mg, 86%의 순도, 50%)를 황색 고형물로서 생성하였다.
중간체 I-102에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 하기 화합물을 또한 합성하였다:
Figure 112017016353910-pct00071
중간체 104(I-104)
Figure 112017016353910-pct00072
MeCN(5 mL) 중 3-브로모-5-(메톡시메틸)피리딘(173999-17-2, 591 mg, 2.926 mmol), 시안화아연(687 mg, 5.852 mmol) 및 Pd(PPh3)4(220 mg, 0.190 mmol)를 밀봉 튜브에 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 30분 동안 교반하였다. 조 생성물을 규조토 패드를 통하여 여과하고, 용매를 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 50/50까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-104(440 mg, 96%)를 백색 고형물로서 생성하였다.
중간체 105(I-105)
Figure 112017016353910-pct00073
NaOH(물 중 10%, 5.4 mL)를 밀봉 튜브 내의 EtOH(7.2 mL) 중 중간체 I-104(430 mg, 2.902 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 115℃에서 3시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사를 DCM으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 수성층을 3 N HCl을 이용하여 pH 2.0이 될 때까지 산성화하고, 그 후 EtOAc 및 부탄올로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 화합물 I-105(227 mg, 41%)를 백색 고형물로서 생성하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 106(I-106)
Figure 112017016353910-pct00074
실온에서 LiOH(34 mg, 1.417 mmol)를 증류수(0.013 mL, 0.709 mmol)에 용해시키고, THF(1 mL) 중 에틸 옥사졸-2-카르복실레이트(100 mg, 0.709 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-106(84 mg, 정량적)을 백색 고형물로서 생성하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 107(I-107)
Figure 112017016353910-pct00075
THF(18 mL) 중 메틸 2,5-디클로로이소니코티네이트(623585-74-0, 894 mg, 4.34 mmol) 및 톨루엔(12.7 mL) 중 디메틸징크(톨루엔 중 2 M, 5.3 mL, 10.6 mmol)의 두 용액을 80℃, 0.1 mL/분(각각), Rt= 5분에서 실리캣(SyliCat)® DPP-Pd(800 mg, 0.26 mmol/g)를 포함하는 컬럼을 통하여 시린지 펌프를 이용하여 펌핑하였다. 유출 용액을 물 위에 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 물질을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하고, 물(3x)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-107(481 mg, 67%)을 무색 오일/고형물로서 생성하였다.
중간체 117(I-117)
Figure 112017016353910-pct00076
황산(0.37 mL) 중 6-아미노-5-메틸-피리딘-3-카르보니트릴(31 mg, 0.23 mmol)의 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음 상에 붓고, 그 후 이것을 NH4OH로 조심스럽게 염기성화하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-117(50 mg, 100%)을 베이지색 고형물로서 생성하였다.
중간체 I-117에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 하기 화합물을 또한 합성하였다:
Figure 112017016353910-pct00077
중간체 118(I-118)
Figure 112017016353910-pct00078
중간체 화합물 I-118을 중간체 I-3에 대하여 설명한 유사한 접근법에 따라 합성하였다. (S)-(+)-1-아미노-2-프로판올(13.24 g, 176.31 mmol)로부터 출발하여 중간체 화합물 I-118을 무색 오일(32.4 g, 정량적)로서 얻고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 119(I-119)
Figure 112017016353910-pct00079
중간체 화합물 I-119를 중간체 I-4에 대하여 설명한 유사한 접근법에 따라 합성하였다. 중간체 I-1(10 g, 71.36mmol) 및 중간체 I-118(15.79 g, 85.63 mmol)로부터 출발하여 중간체 화합물 I-119를 황색 오일로서 얻고(42.86 g, 49%의 순도, 정량적), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 120(I-120)
Figure 112017016353910-pct00080
HCl(디옥산 중 4 M, 76 mL, 303.67 mmol)을 MeCN(154.6 mL) 중 I-119(42.86 g, 70.62 mmol, 49%의 순도)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔사를 1,4-디옥산(50 mL)에 용해시키고, 추가의 HCl(디옥산 중 4 M, 57 mL, 229.52 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 NaHCO3(포화 수용액, 203 mL)에 용해시키고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사를 Et2O로 미분화하여 중간체 화합물 I-120(7.41 g, 69%)을 백색 고형물로서 생성하고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 123(I-123)
Figure 112017016353910-pct00081
중간체 화합물 I-123을 중간체 I-4에 대하여 설명한 유사한 접근법에 따라 합성하였다. 중간체 I-2(2 g, 7.52mmol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)에탄올아민(1.28 mL, 8.27mmol)으로부터 출발하여 중간체 화합물 I-123을 얻고(3.5 g, 79%의 순도, 정량적), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 124(I-124)
Figure 112017016353910-pct00082
HCl(디옥산 중 4 M, 32.07 mL, 128.29 mmol)을 1,4-디옥산(25 mL) 중 I-123(3.5 g, 8.55 mmol, 79%의 순도)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 부분적으로 증발시키고, 잔사를 NaHCO3(10% 수용액, 40 mL)으로 희석시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사를 Et2O로 미분화하여 중간체 화합물 I-124(0.6 g, 27%)를 백색 고형물로서 생성하고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 125(I-125)
Figure 112017016353910-pct00083
톨루엔(8.6 mL)과 DMF(1.15 mL)의 혼합물 중 중간체 I-124(500mg, 1.9 mmol), 요오드화구리(I)(110mg, 0.57 mmol) 및 K2CO3(530mg, 3.8 mmol)의 혼합물을 수 분 동안 질소 플러시하였다. 그 후, 4-요오도벤조트리플루오라이드(1.03 g, 3.8 mmol) 및 N,N'-디메틸-에틸렌디아민(0.061 mL, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 하에 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 규조토를 통하여 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과액을 진공에서 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 5/95까지의 DCM 중 MeOH)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-125(200 g, 26%)를 생성하였다.
중간체 132(I-132) 및 중간체 133(I-133)
Figure 112017016353910-pct00084
중간체 화합물 I-13(4.7 g, 25.94 mmol)을 키랄 SFC(고정상: 키랄팩(Chiralpak) AD-H 5 μm 250x30 mm, 이동상: 94.5% CO2, 5.5% MeOH)에 의해 정제하여 중간체 화합물 I-132(2.16 g, 46%) 및 중간체 화합물 I-133(2.11 g, 45%)을 생성하였다.
중간체 138(I-138)
Figure 112017016353910-pct00085
-35℃에서 DAST(DCM 중 1.0 M, 75 μL, 0.61 mmol)를 DCM(1 mL) 중 2-(히드록시메틸)-6-메틸-피리딘-4-카르보니트릴(70 mg, 0.47 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 -35℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 추가의 DAST(DCM 중 1.0 M, 40.5 μL, 0.33 mmol)를 첨가하고, -35℃에서 1시간 더 교반하였다. 상기 혼합물을 -35℃에서 NaHCO3의 포화 용액으로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 5/95에서 60/40까지의 헵탄 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-138(12 mg, 17%)을 생성하였다.
최종 화합물의 제조
실시예 1(E-1) 6-아미노-N-[(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드(화합물 번호 1)
Figure 112017016353910-pct00086
중간체 I-81로부터 : DMF(5 mL) 중 중간체 I-81(310 mg, 0.899 mmol), 파이봅®(1169 mg, 2.248 mmol) 및 Et3N(0.436 mL, 3.147 mmol)의 용액에 6-아미노니코틴산(310 mg, 2.248 mmol)을 2시간에 걸쳐 일부씩 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 6시간, 그리고 그 후 80℃에서 9시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 100/0까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켜 불순한 생성물을 생성하고, 이를 RP HPLC(고정상: C18 엑스브리지(XBridge)® 30 x 100 mm 5 μm; 이동상: 60%의, 물 중 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 용액, 40%의 MeCN으로부터 43%의, 물 중 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 용액, 57% MeCN까지의 구배)에 의해 추가로 정제하여 최종 화합물인 화합물 번호 1(161 mg, 38%)을 백색 고형물로서 생성하였다.
중간체 I-96으로부터 : HCl(물 중 1 M, 39.6 mL, 39.6 mmol)을 1,4-디옥산(120 mL) 중 중간체 I-96(2.8 g, 4.95 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔사를 Na2CO3의 포화 용액으로 염기성화하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0/100에서 100/0까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시키고, 잔사를 DIPE로 미분화하고, 그 후 MeOH로 미분화하였다(50℃에서). 불순한 분획물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0/100에서 100/0까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시키고, 잔사를 DIPE/MeOH로 미분화하여 최종 화합물인 화합물 번호 1(1.49 g, 64%)을 백색 고형물로서 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.72 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 4.01 (dd, J=12.5, 8.3 Hz, 1 H) 4.20 (dd, J=12.5, 4.2 Hz, 1 H) 4.66 - 4.76 (m, 1 H) 5.00 (br. s., 2 H) 6.52 (dd, J=8.8, 0.5 Hz, 1 H) 7.39 - 7.44 (m, 1 H) 7.59 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.95 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.70 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 9.56 (br. s, 1 H).
실시예 2(E-2) N-[(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-메틸-피리딘-3-카르복스아미드(화합물 번호 101)
Figure 112017016353910-pct00087
DIPEA(0.114 mL, 0.652 mmol)를 DMF(6 mL) 중 중간체 I-81(150 mg, 0.435 mmol), 5-메틸니코틴산(71 mg, 0.522 mmol) 및 HATU(281 mg, 0.739 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 혼합물을 DCM으로 희석시키고, NH4Cl의 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 100/0까지의 헵탄 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켜 잔사를 생성하고, 이를 RP HPLC(고정상: C18 엑스브리지® 30 x 100 mm 5 μm), 이동상: 60%의, 물 중 0.1%의 NH4CO3H/NH4OH pH 9 용액, 40%의 MeCN으로부터 43%의, 물 중 0.1%의 NH4CO3H/NH4OH pH 9 용액, 57% MeCN까지의 구배)에 의해 재정제하고, 그 후 Et2O로 미분화하여 최종 화합물인 화합물 번호 101(95 mg, 47%)을 백색 고형물로서 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.74 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.46 (s, 3 H) 4.03 (dd, J=12.6, 8.2 Hz, 1 H) 4.22 (dd, J=12.6, 4.2 Hz, 1 H) 4.69 - 4.78 (m, 1 H) 7.43 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.63 (br. s., 1 H) 9.00 (br. s., 1 H) 9.74 (br. s, 1 H).
E-2에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 하기 화합물을 또한 합성하였다:
Figure 112017016353910-pct00088
Figure 112017016353910-pct00089
Figure 112017016353910-pct00090
Figure 112017016353910-pct00091
Figure 112017016353910-pct00092
Figure 112017016353910-pct00093
Figure 112017016353910-pct00094
Figure 112017016353910-pct00095
Figure 112017016353910-pct00096
Figure 112017016353910-pct00097
Figure 112017016353910-pct00098
Figure 112017016353910-pct00099
Figure 112017016353910-pct00100
Figure 112017016353910-pct00101
Figure 112017016353910-pct00102
Figure 112017016353910-pct00103
Figure 112017016353910-pct00104
Figure 112017016353910-pct00105
Figure 112017016353910-pct00106
Figure 112017016353910-pct00107
Figure 112017016353910-pct00108
Figure 112017016353910-pct00109
Figure 112017016353910-pct00110
Figure 112017016353910-pct00111
Figure 112017016353910-pct00112
Figure 112017016353910-pct00113
Figure 112017016353910-pct00114
실시예 3(E-3) N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]옥사졸-2-카르복스아미드(화합물 번호 63)
Figure 112017016353910-pct00115
DMF(4 mL) 중 중간체 I-73(146 mg, 0.472 mmol), 중간체 I-106(84 mg, 0.709 mmol) 및 HATU(305 mg, 0.803 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석시키고, NH4Cl의 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 30/70에서 70/30까지의 헵탄 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켜 화합물 번호 63의 최종 화합물(62 mg, 32%)을 백색 고형물로서 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.73 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 4.03 (dd, J=12.6, 8.0 Hz, 1 H) 4.23 (dd, J=12.7, 4.2 Hz, 1 H) 4.68 - 4.78 (m, 1 H) 7.28 (d, J=0.7 Hz, 1 H) 7.54 (br. d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.72 (br. d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.83 (d, J=0.7 Hz, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 10.37 (br. s, 1 H).
실시예 4(E-4) 6-아미노-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드(화합물 번호 8)
Figure 112017016353910-pct00116
중간체 I-101로부터 : HCl(디옥산 중 4 M, 14 mL, 56 mmol)을 1,4-디옥산(50 mL) 중 중간체 I-101(3.158 g, 5.596 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔사를 Na2CO3의 포화 용액으로 염기성화하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 100/0까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시키고, 잔사를 Et2O 및 몇 드롭의 DCM으로 미분화하였다. 불순한 분획물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 90/10까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시키고, 잔사를 EtOAc/MeOH의 혼합물에 의해 미분화하고, 뜨거운 MeOH로부터 결정화하여 화합물 번호 8의 최종 화합물(1.098 g, 45%)을 백색 코튼(cotton)으로서 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.72 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 4.02 (dd, J=12.6, 7.9 Hz, 1 H) 4.21 (dd, J=12.4, 4.0 Hz, 1 H) 4.67 - 4.75 (m, 1 H) 4.89 (br. s, 2 H) 6.48 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.52 (br. d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.74 (br. d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.92 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.71 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.59 (br. s, 1 H).
화합물 번호 159의 화합물로부터 : 화합물 번호 159의 화합물(1 g, 2.117 mmol)을 HCl(디옥산 중 4 M, 20 mL, 80 mmol)과 HCl(물 중 1 M, 20 mL, 20 mmol)의 혼합물에 용해시켰다. 상기 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 고형물을 10% Na2CO3 수용액에 용해시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0/100에서 100/0까지의 DCM 중 MeOH 중 암모니아의 7 N 용액)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 화합물 번호 8의 최종 화합물(600 mg, 66%)을 담황색 고형물로서 생성하였다. 상기 고형물을 MeCN으로 미분화하고 MeOH로부터 결정화하여 화합물 번호 8을 백색 침상체(needle)로서 생성하였다. 이 화합물을 절차 E-5에 따라 중간체 I-73의 반응에 의해 또한 제조하였다.
실시예 5(E-5) 6-아미노-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드(화합물 번호 8); 6-아세트아미도-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드(화합물 번호 159); 및 N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]아세트아미드(화합물 번호 160)
Figure 112017016353910-pct00117
질소 하에 0℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중 1 M, 19.3 mL, 19.3 mmol)를 무수 THF(50 mL) 중 중간체 I-73(2 g, 6.446 mmol) 및 메틸 6-아미노피리딘-3-카르복실레이트(980 mg, 6.446 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 3일 동안 교반하였다. 그 후, 상기 반응물을 NH4Cl의 포화 용액 및 EtOAc로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 합하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 20/80에서 80/20까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켜 화합물 번호 8(1.2 g, 43 %), 화합물 번호 159(1.2 g, 39 %)(Et2O를 이용한 미분화 후 백색 고형물로서) 및 화합물 번호 160(120 mg, 5 %)의 최종 화합물을 생성하였다. 화합물 번호 159: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.73 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 4.03 (dd, J=12.4, 8.1 Hz, 1 H) 4.23 (dd, J=12.6, 4.2 Hz, 1 H) 4.68 - 4.77 (m, 1 H) 7.53 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.75 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 8.21 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 2 H) 8.29 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 8.85 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 9.73 (s, 1 H). 화합물 번호 160: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.69 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.16 (s, 3 H) 3.98 (dd, J=12.6, 7.9 Hz, 1 H) 4.19 (dd, J=12.6, 4.2 Hz, 1 H) 4.63 - 4.72 (m, 1 H) 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.73 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 8.33 (s, 1 H) 8.81 (br. s., 1 H).
E-5에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 하기 화합물을 또한 합성하였다:
Figure 112017016353910-pct00118
Figure 112017016353910-pct00119
Figure 112017016353910-pct00120
Figure 112017016353910-pct00121
Figure 112017016353910-pct00122
Figure 112017016353910-pct00123
Figure 112017016353910-pct00124
실시예 6(E-6) 5-아미노-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-2-카르복스아미드(화합물 번호 68)
Figure 112017016353910-pct00125
DMSO(1.35 mL) 중 화합물 번호 46의 화합물(88 mg, 0.196 mmol), NaN3(25 mg, 0.391 mmol) 및 PPh3(103 mg, 0.391 mmol)의 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 교반하였다. 그 후, HCl(H2O 중 1 M, 0.27 mL, 0.27 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고, 교반을 120℃에서 1시간 더 계속하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, HCl(H2O 중 1 M, 0.27 mL, 0.27 mmol)로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 증류수 내에 붓고, 수성층을 EtOAc로 세척하여 트리페닐포스핀 옥시드 및 대다수의 DMSO를 제거함으로써 워크업(work-up)의 마지막에서의 용매의 용이한 제거를 허용하였다. 수성층을 포화 수성 NaHCO3으로 서서히 중화시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 정제를 RP HPLC(고정상: C18 선파이어(Sunfire) 30 x 100 mm 5 μm, 이동상: 80% 물, 20% MeOH로부터 40% 물, 60% MeOH까지의 구배)에 의해 수행하여, 화합물 번호 68의 최종 화합물(35 mg, 42%)을 백색 고형물로서 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.71 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 4.01 (dd, J=12.5, 7.9 Hz, 1 H) 4.06 (br. s, 2 H) 4.21 (dd, J=12.5, 4.2 Hz, 1 H) 4.66 - 4.76 (m, 1 H) 7.03 (dd, J=8.6, 2.8 Hz, 1 H) 7.54 (br. d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.72 (br. d, J=8.3 Hz, 2 H) 8.01 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 10.98 (br. s, 1 H).
실시예 7(E-7) N-[(7S)-5-(5-클로로-6-메톡시-2-피리딜)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]벤즈아미드(화합물 번호 76)
Figure 112017016353910-pct00126
요오드화구리(I)(34 mg, 0.179 mmol)를 질소 하의 밀봉 튜브 내의 톨루엔(1 mL) 및 DMF(0.5 mL) 중 중간체 I-46(125 mg, 0.299 mmol), 벤즈아미드(54 mg, 0.448 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민(19 μL, 0.179 mmol) 및 K2CO3(103 mg, 0.746 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 규조토 패드를 통하여 여과하고, DCM으로 세척하였다. 유기층을 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 20/80까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 MeOH로 2회 미분화하여 화합물 번호 76의 최종 화합물(27 mg, 22%)을 백색 고형물로서 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.70 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 4.03 (s, 3 H) 4.25 (dd, J=13.6, 8.1 Hz, 1 H) 4.60 (dd, J=13.3, 4.0 Hz, 1 H) 4.63 - 4.71 (m, 1 H) 7.46 - 7.53 (m, 2 H) 7.54 - 7.59 (m, 1 H) 7.62 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.94 - 7.99 (m, 2 H) 8.49 (s, 1 H) 9.84 (br. s, 1 H).
E-7에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 하기 화합물을 또한 합성하였다:
Figure 112017016353910-pct00127
Figure 112017016353910-pct00128
Figure 112017016353910-pct00129
Figure 112017016353910-pct00130
Figure 112017016353910-pct00131
Figure 112017016353910-pct00132
Figure 112017016353910-pct00133
Figure 112017016353910-pct00134
실시예 8(E-8) 2-메틸-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-4-카르복스아미드(화합물 번호 29)
Figure 112017016353910-pct00135
중간체 I-73(130 mg, 0.419 mmol), 이어서 DIPEA(0.217 mL, 1.257 mmol)를 0℃에서 DCM(3 mL) 및 DMF(1 mL) 중 2-메틸이소니코티노일 클로라이드(117 mg, 0.754 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 NH4Cl의 포화 용액으로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0/100에서 80/20까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사를 DIPE/헵탄의 혼합물로 미분화하여 화합물 번호 29의 최종 화합물(161 mg, 89%)을 백색 폼으로서 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.73 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.64 (s, 3 H) 4.04 (dd, J=12.4, 8.1 Hz, 1 H) 4.23 (dd, J=12.4, 4.0 Hz, 1 H) 4.70 - 4.78 (m, 1 H) 7.50 - 7.56 (m, 3 H) 7.61 (s, 1 H) 7.76 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 8.47 (s, 1 H) 8.64 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 9.81 (br. s, 1 H).
E-7에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 하기 화합물을 또한 합성하였다:
Figure 112017016353910-pct00136
실시예 9(E-9) 2-아미노-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]티아졸-5-카르복스아미드(화합물 번호 74)
Figure 112017016353910-pct00137
HCl(물 중 1 M, 3.4 mL, 3.459 mmol)을 디옥산(15 mL) 중 중간체 I-95(116 mg, 0.216 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔사를 Na2CO3의 포화 용액으로 염기성화하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 Et2O로 미분화하여 화합물 번호 74의 최종 화합물(79 mg, 84%)을 백색 고형물로서 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.54 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 4.11 (dd, J=12.7, 8.1 Hz, 1 H) 4.33 (dd, J=12.7, 4.0 Hz, 1 H) 4.67 - 4.78 (m, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.69 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.78 (br. s, 2 H) 7.84 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 8.05 (s, 1 H) 9.35 (br. s, 1 H).
E-9에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 하기 화합물을 또한 합성하였다:
Figure 112017016353910-pct00138
실시예 10(E-10) 6-아미노-4-메틸-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드(화합물 번호 163)
Figure 112017016353910-pct00139
HCl(1,4-디옥산 중 4 M, 1.3 mL, 5.209 mmol)을 1,4-디옥산(2 mL) 중 중간체 I-99(183 mg, 0.336 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔사를 Na2CO3의 포화 용액으로 염기성화하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 100/0까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시키고, 잔사를 Et2O로 미분화하여 화합물 번호 163의 최종 화합물(130 mg, 87%)을 백색 고형물로서 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.71 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 2.50 (d, J=0.5 Hz, 3 H) 4.00 (dd, J=12.6, 8.0 Hz, 1 H) 4.21 (dd, J=12.5, 4.2 Hz, 1 H) 4.66 - 4.75 (m, 1 H) 4.89 (br. s., 2 H) 6.36 (s, 1 H) 7.50 (br. d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.72 (br. d, J=8.3 Hz, 2 H) 8.33 (s, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 9.30 (br. s, 1 H).
E-10에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 하기 화합물을 또한 합성하였다:
Figure 112017016353910-pct00140
실시예 11(E-11) N2-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-2,5-디카르복스아미드(화합물 번호 82)
Figure 112017016353910-pct00141
K2CO3(7.532 mg, 0.0545 mmol)을 EtOH(6.7 mL) 중 화합물 번호 85의 화합물(80 mg, 0.182 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜 분획물을 생성하고, 이를 RP HPLC(고정상: C18 엑스브리지® 30 x 100 mm 5 μm; 이동상: 67%의, 물 중 0.1%의 NH4CO3H/NH4OH pH 9 용액, 33%의 MeCN으로부터 50%의, 물 중 0.1%의 NH4CO3H/NH4OH pH 9 용액, 50%의 MeCN까지의 구배)에 의해 정제하여 화합물 번호 82의 최종 화합물(40 mg, 48%)을 백색 고형물로서 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.57 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 4.15 (dd, J=12.7, 8.6 Hz, 1 H) 4.36 (dd, J=12.7, 4.2 Hz, 1 H) 4.73 - 4.84 (m, 1 H) 7.73 (br. d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.82 (s, 1 H) 7.86 (br. d, J=8.8 Hz, 2 H) 8.25 (dd, J=8.1, 0.5 Hz, 1 H) 8.33 (br. s., 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.46 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1 H) 9.07 (d, J=1.4 Hz, 1 H) 11.09 (s, 1 H).
실시예 12(E-12) 5-아미노-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-1H-피라졸-3-카르복스아미드(화합물 번호 84)
Figure 112017016353910-pct00142
EtOH(3.529 mL) 중 중간체 I-102(80 mg, 0.178 mmol)의 0.05 M 용액을 에이치-큐브® 반응기(1.0 ml/분, Pd/C 10% 카트리지(cartridge), 풀(full) H2 모드, 20℃, 1 사이클)에서 수소화하였다. 그 후, 용매를 진공에서 증발시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 100/0까지의, 90% DCM 및 10% NH4OH/MeOH(헵탄 중))에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사를 Et2O로 미분화하여 화합물 번호 84의 최종 화합물(28mg, 38%)을 백색 고형물로서 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.55 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 4.11 (dd, J=12.7, 8.3 Hz, 1 H) 4.32 (dd, J=12.7, 4.2 Hz, 1 H) 4.67 - 4.78 (m, 1 H) 5.28 (br. s, 2 H) 5.70 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.70 (br. d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.83 (br. d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.20 (s, 1 H) 10.05 (br. s, 1 H) 12.09 (d, J=1.6 Hz, 1 H).
실시예 13(E-13) 2-아미노-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-1H-이미다졸-4-카르복스아미드(화합물 번호 94)
Figure 112017016353910-pct00143
EtOH(5 mL) 중 중간체 I-103(177 mg, 0.388 mmol)의 교반 용액에 히드라진 일수화물(23 μL, 0.465 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밀봉 튜브에서 75℃에서 5시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 진공에서 증발시키고, 잔사를 Et2O로 미분화하여 담황색 고형물을 생성하고, 그 후 이를 RP HPLC(고정상: C18 엑스브리지® 30 x 100 mm 5 μm; 이동상: 67%의, 물 중 0.1%의 NH4CO3H/NH4OH pH 9 용액, 33%의 MeCN으로부터 50%의, 물 중 0.1%의 NH4CO3H/NH4OH pH 9 용액, 50%의 MeCN까지의 구배)에 의해 정제하여 화합물 번호 94의 최종 화합물(87 mg, 54%)을 백색 고형물로서 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.54 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 4.10 (dd, J=12.6, 8.4 Hz, 1 H) 4.31 (dd, J=12.7, 4.2 Hz, 1 H) 4.66 - 4.77 (m, 1 H) 5.55 (br. s, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 7.69 (br. d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.83 (br. d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.22 (s, 1 H) 9.96 (br. s, 1 H) 10.88 (br. s., 1 H).
실시예 14(E-14) 6-아미노-N-[(7S)-5-[3-(플루오로메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-3-카르복스아미드(화합물 번호 5)
Figure 112017016353910-pct00144
질소 하에 0℃에서 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(80 μL, 0.651 mmol)를 DCM(2 mL) 중 화합물 번호 165의 화합물(100 mg, 0.217 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 실온까지 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 NaHCO3의 포화 용액으로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 3/97까지의 DCM 중 MeOH)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시키고, 그 후 RP HPLC(고정상: C18 엑스브리지® 30 x 100 mm 5 μm, 이동상: 67%의, 물 중 10 mM NH4CO3H pH 9 용액, 33% MeCN으로부터 50%의, 물 중 10 mM NH4CO3H pH 9 용액, 50% MeCN까지의 구배)에 의해 재정제하였다. 이 잔사를 Et2O로 미분화하여 화합물 번호 5의 최종 화합물(17 mg, 17%)을 백색 고형물로서 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.73 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 4.04 (dd, J=12.4, 8.1 Hz, 1 H) 4.23 (dd, J=12.6, 4.2 Hz, 1 H) 4.68 - 4.76 (m, 1 H) 5.26 (br. s., 2 H) 5.66 (d, J=46.8 Hz, 2 H) 6.56 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.68 (br. s, 1 H) 7.78 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.98 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.67 (br. s., 1 H) 9.60 (s, 1 H).
실시예 15(E-15) N-[(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-메틸-1-옥시도-피리딘-1-윰-3-카르복스아미드(화합물 번호 166)
Figure 112017016353910-pct00145
질소 하에 메틸트리옥소레늄(VII)(1 mg, 0.005 mmol)을 H2O2(30% 용액, 0.5 mL) 및 DCM(1.5 mL) 중 화합물 번호 101의 화합물(100 mg, 0.215 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 포화 NaHCO3으로 세척하고, 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜 화합물 번호 166의 최종 화합물(103 mg, 정량적)을 황색 고형물로서 생성하였다.
E-15에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 하기 화합물을 또한 합성하였다:
Figure 112017016353910-pct00146
실시예 16(E-16) 2-(tert-부틸아미노)-N-[(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-메틸-피리딘-3-카르복스아미드 및 6-(tert-부틸아미노)-N-[(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-메틸-피리딘-3-카르복스아미드(화합물 번호 167 및 화합물 번호 168)
Figure 112017016353910-pct00147
파이브로P®(130 mg, 0.280 mmol)를 DCM(2 mL) 중 화합물 번호 166의 화합물(103 mg, 0.215 mmol), tert-부틸아민(28 μL, 0.269 mmol) 및 DIPEA(139 μL, 0.808 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 추가의 tert-부틸아민(28 μL, 269 mmol), DIPEA(139 μL, 0.808 mmol) 및 파이브로P®(130 mg, 0.280 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 포화 NaHCO3 내에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(0/100에서 20/80까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 화합물 번호 167의 최종 화합물(15 mg, 13%)을 황색 고형물로서, 그리고 화합물 번호 168의 최종 화합물(38 mg, 33%)을 무색 오일로서 생성하였다. 화합물 번호 167: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.50(s, 9 H) 1.72 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 2.18 (s, 3 H) 4.00 (dd, J=12.5, 7.9 Hz, 1 H) 4.20 (dd, J=12.5, 4.2 Hz, 1 H) 4.66 - 4.75 (m, 1 H) 7.42 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 8.21 (br. s, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 9.54 (br. s, 1 H). 화합물 번호 168: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.50(s, 9 H) 1.71 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.08 (s, 3 H) 4.00 (dd, J=12.4, 8.1 Hz, 1 H) 4.19 (dd, J=12.4, 4.0 Hz, 1 H) 4.43 (br. s., 1 H) 4.64 - 4.74 (m, 1 H) 7.42 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=1.4 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=1.4 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 8.61 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.53 (br. s, 1 H).
(*) 화합물 번호 168을 또한 절차 E-2에 따라 중간체 I-81과 6-(tert-부틸아미노)-5-메틸-피리딘-3-카르복실산의 반응에 의해 제조하였다.
실시예 17(E-17) 6-아미노-N-[(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-5-메틸-피리딘-3-카르복스아미드(화합물 번호 169)
Figure 112017016353910-pct00148
트리플루오로아세트산(1 mL) 및 1,2-디클로로에탄(1 mL) 중 화합물 번호 168의 화합물(38 mg, 0.071 mmol)을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 10분 동안 2회 교반하였다. 잔사를 Et2O로 미분화하였다. 고형물을 여과하고, 진공에서 건조시켜 화합물 번호 169의 최종 화합물(10 mg, 24%)을 황백색 고형물로서 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.56 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.18 (s, 3 H) 3.73 (br. s., 1 H) 4.14 (dd, J=12.7, 8.1 Hz, 1 H) 4.38 (dd, J=12.7, 4.0 Hz, 1 H) 4.72 - 4.80 (m, 1 H) 7.67 (br. s, 2 H) 7.66 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.94 - 7.99 (m, 2 H) 8.15 (s, 1 H) 8.38 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.74 (br. s, 1 H).
E-17에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 하기 화합물을 또한 합성하였다:
Figure 112017016353910-pct00149
실시예 18(E-18) N-[(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(화합물 번호 173)
Figure 112017016353910-pct00150
0℃에서 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트(0.126 mL, 0.723 mmol)를 DMF(3 mL) 중 DIPEA(0.183 mL, 1.060 mmol) 및 5-메틸니코틴산(66 mg, 0.482 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후 DMF(2 mL) 중 중간체 I-74(150 mg, 0.482 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10일 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 먼저 NH4Cl의 포화 용액, 그 후 10% Na2CO3 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 합하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 80/20까지의 헵탄 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켜 불순한 분획물을 생성하고, 이것에 RP HPLC(고정상: C18 엑스셀렉트(XSelect) 19 x 100 mm 5 μm, 이동상: 60%의, 물 중 10 mM NH4CO3H pH 9 용액, 40%의 MeCN으로부터 0%의, 물 중 10 mM NH4CO3H pH 9 용액, 100%의 MeCN까지의 구배)를 하여 화합물 번호 173의 최종 화합물(22 mg, 11%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.71 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 3.96 (dd, J=12.7, 8.1 Hz, 1 H) 4.17 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1 H) 4.67 - 4.75 (m, 1 H) 7.24 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 9.68 (br. s., 1 H).
실시예 19(E-19) 3-아미노-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피라진-2-카르복스아미드(화합물 번호 206)
Figure 112017016353910-pct00151
이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 복합체 용액(1.3 M, 0.446 mL, 0.58mmol)을 THF(2 mL) 중 중간체 I-73(150 mg, 0.48 mmol) 및 메틸 3-아미노피라진-2-카르복실레이트(74 mg, 0.48 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안, 그리고 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 NH4Cl의 포화 용액으로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 3/97까지의 DCM 중 MeOH)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시키고, 그 후 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 80/20까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 불순한 생성물에 RP HPLC(고정상: C18 엑스브리지® 30 x 100 mm 5 μm, 이동상: 60%의, 물 중 0.1%의 NH4CO3H/NH4OH pH 9 용액, 40%의 MeCN으로부터 43%의, 물 중 0.1%의 NH4CO3H/NH4OH pH 9 용액, 57%의 MeCN까지의 구배)를 하여 화합물 번호 206의 최종 화합물(46mg, 22%)을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.59 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 4.16 (dd, J=13.2, 8.8 Hz, 1 H) 4.37 (dd, J=12.7, 4.2 Hz, 1 H) 4.74 - 4.87 (m, 1 H) 7.68 (br. s., 2 H) 7.72 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.85 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.05 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.37 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.75 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 11.22 (s, 1 H) 13.14 (s, 1 H).
실시예 20(E-20) 6-플루오로-N-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피라진-2-카르복스아미드(화합물 번호 219)
Figure 112017016353910-pct00152
플루오르화칼륨(31.393 mg; 0.54 mmol)을 DMSO(8 mL) 중 화합물 번호 221(E-7에 따라 제조함)(81.2 mg; 0.18 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 15분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 30/70까지의 DCM 중 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 진공에서 증발시켰다. 생성물을 디이소프로필 에테르로 미분화하여 화합물 번호 219(47.9 mg; 61%)를 백색 고형물로서 생성하였다.
E-20에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 하기 화합물을 또한 합성하였다:
Figure 112017016353910-pct00153
하기 표 1에는 추가의 화학식 I의 화합물이 열거되어 있다.
[표 1]
Figure 112017016353910-pct00154
Figure 112017016353910-pct00155
Figure 112017016353910-pct00156
Figure 112017016353910-pct00157
Figure 112017016353910-pct00158
Figure 112017016353910-pct00159
Figure 112017016353910-pct00160
Figure 112017016353910-pct00161
Figure 112017016353910-pct00162
Figure 112017016353910-pct00163
Figure 112017016353910-pct00164
Figure 112017016353910-pct00165
Figure 112017016353910-pct00166
Figure 112017016353910-pct00167
Figure 112017016353910-pct00168
Figure 112017016353910-pct00169
Figure 112017016353910-pct00170
Figure 112017016353910-pct00171
Figure 112017016353910-pct00172
'
Figure 112017016353910-pct00173
본원에 제공된 화합물에서의 산의 함량 또는 염의 화학량론적 양의 값은 실험적으로 얻어진 것이며, 상이한 분석 방법을 사용할 경우 달라질 수 있다. 본원에 보고된 염산의 함량을 1H NMR 적분 및/또는 원소 분석법에 의해 결정하였다.
분석 파트
융점
값은 피크 값이며, 일반적으로 이러한 분석 방법과 연관된 실험적 불확실성을 가지고서 얻어진다.
DSC823e (A): 다수의 화합물에 있어서, 융점(m.p.)을 DSC823e(메틀러-톨레도(Mettler-Toledo)) 장치를 이용하여 결정하였다. 융점을 10℃/분의 온도 구배를 이용하여 측정하였다. 최대 온도는 300℃였다. 피크 값을 기록하였다.
메틀러 FP 81HT / FP90 장치(B): 다수의 화합물에 있어서 융점을 메틀러 FP 81HT / FP90 장치에서 개방 모세관에서 결정하였다. 융점을 1, 3, 5 또는 10℃/분의 온도 구배를 이용하여 측정하였다. 최대 온도는 300℃였다. 융점을 디지털 디스플레이로부터 판독하였다.
LCMS
일반 절차
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정을 LC 펌프, 다이오드-어레이(diode-array; DAD) 또는 UV 검출기 및 컬럼 - 각각의 방법에서 특정됨 - 을 이용하여 수행하였다. 필요할 경우, 추가의 검출기를 포함시켰다(하기의 방법에 대한 표를 참조).
컬럼으로부터의 유동물은 질량 분광계(MS)로 갔는데, 상기 분광계는 대기압 이온원으로 구성되었다. 화합물의 명목상 단일 동위 원소 분자량(MW) 및/또는 정확한 질량 단일 동위 원소 분자량의 확인을 허용하는 이온을 얻기 위하여 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 드웰(dwell) 시간)를 설정하는 것은 당업자의 지식 이내이다. 데이터 획득을 적절한 소프트웨어를 이용하여 수행하였다.
화합물을 그의 실험적 체류 시간(Rt) 및 이온에 의해 설명한다. 데이터의 표에서 다르게 특정되지 않으면, 보고된 분자 이온은 [M+H]+(양성자화된 분자) 및/또는 [M-H]-(탈양성자화된 분자)에 상응한다. 다수의 동위 원소 패턴을 갖는 분자(Br, Cl..)에 있어서, 보고된 값은 최저 동위 원소 질량에 대하여 얻어진 것이다. 모든 결과는 사용한 방법과 일반적으로 연관되는 실험적 불확실성을 가지고서 얻어졌다.
[표 2]
Figure 112017016353910-pct00174
Figure 112017016353910-pct00175
Figure 112017016353910-pct00176
Figure 112017016353910-pct00177
[표 3]
Figure 112017016353910-pct00178
Figure 112017016353910-pct00179
Figure 112017016353910-pct00180
Figure 112017016353910-pct00181
Figure 112017016353910-pct00182
Figure 112017016353910-pct00183
Figure 112017016353910-pct00184
Figure 112017016353910-pct00185
선광도
선광도를 나트륨 램프를 이용하여 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 341 편광계에서 측정하고, 하기와 같이 보고하였다: [α] °(λ, c g/100 ml, 용매, T℃).
[αλ]T =(100α) /(ℓ x c) : 여기서, ℓ은 dm 단위의 경로 길이이며, c는 온도 T(℃) 및 파장 λ(nm 단위)에서 샘플에 있어서의 g/100 ml 단위의 농도이다. 사용되는 광의 파장이 589 nm(나트륨 D 라인)라면, 부호 D가 대신 사용될 수 있다. 선광도 부호(+ 또는 -)를 항상 제공하여야 한다. 이러한 등식을 사용할 때, 농도 및 용매는 항상 선광도 뒤의 괄호 안에 제공된다. 선광도를 °를 이용하여 보고하며, 농도의 단위는 제공되어 있지 않다(이것은 g/100 ml인 것으로 추정된다).
[표 4]
Figure 112017016353910-pct00186
Figure 112017016353910-pct00187
Figure 112017016353910-pct00188
Figure 112017016353910-pct00189
Figure 112017016353910-pct00190
Figure 112017016353910-pct00191
Figure 112017016353910-pct00192
SFC -MS
일반 절차
실온으로부터 80℃까지 가열하는 컬럼용 TCM-20000 서멀 콘트롤 모듈(thermal control module), CTC 애널리틱스(CTC Analytics) 자동 액체 샘플러(sampler), 모디파이어(modifier) 및 이산화탄소(CO2) 전달용의 FCM-1200 이중 펌프 유체 콘트롤 모듈을 포함하는 베르거 인스트루먼트(Berger instrument)로부터의 분석 시스템을 사용하여 SFC 측정을 수행하였다. 400 bar까지 견디는 고압 유동 셀을 갖춘 애질런트 1100 UV 포토다이오드 어레이 검출기를 사용하였다. 컬럼으로부터의 유동물을 MS 분광계로 분할하였다. MS 검출기를 대기압 이온화 소스로 구성시켰다. 워터스 ZQ 질량 분광광도계에 있어서 하기 이온화 파라미터가 있다: 코로나: 9 μa, 소스 온도: 140℃, 콘(cone): 30 V, 프로브 온도: 450℃, 추출기(extractor): 3 V, 탈용매 가스: 400L/시간, 콘 가스: 70 L/시간. 질소를 네뷸라이저(nebulizer) 가스로서 사용하였다. 데이터 획득을 워터스-마이크로매스 매스링스-오픈링스(Waters-Micromass MassLynx-Openlynx) 데이터 시스템을 이용하여 수행하였다.
[표 5]
Figure 112017016353910-pct00193
[표 6]
Figure 112017016353910-pct00194
약리학적 실시예
본 발명에서 제공된 화합물은 mGluR2의 음성 알로스테릭 조절제이다. 이러한 화합물은 글루타메이트 결합 부위 이외의 알로스테릭 부위에 결합함으로써 글루타메이트 반응을 억제하는 것으로 보인다. 글루타메이트의 농도에 대한 mGluR2의 반응은 화학식Ⅰ의 화합물이 존재할 때 감소한다. 화학식 I의 화합물은 수용체의 기능을 감소시키는 그의 능력 덕분에 mGluR2에서 실질적으로 그의 효과를 갖는 것으로 예상된다. 그러한 화합물, 및 더욱 특히 화학식Ⅰ에 따른 화합물의 확인에 적합하며 하기에 기술되어 있는 [35S]GTPγS 결합 검정 방법을 사용하여 mGluR2에서 시험된 음성 알로스테릭 조절제의 효과가 표 7에 나타나 있다.
1) [ 35 S] GTPγS 결합 검정법
[35S]GTPγS 결합 검정법은, 비-가수분해성 형태의 GTP, [35S]GTPγS(감마-방출 35S로 표지된 구아노신-5'-트리포스페이트)의 혼입(incorporation)을 측정하여, G-단백질 커플링된 수용체(G-protein coupled receptor; GPCR) 기능을 연구하기 위해 사용되는 기능성 막-기반 검정법이다. G-단백질 α 서브유닛은 구아노신 트리포스페이트(GTP)에 의한 구아노신 5'-디포스페이트(GDP)의 교환을 촉매하고, 작용제에 의한 GPCR의 활성화시에 [35S]GTPγS가 혼입되게 되고, 이는 교환 사이클이 계속되도록 절단되는 것이 불가능하다(문헌[Harper(1998) Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10, John Wiley & Sons, Inc.]). 방사성 [35S]GTPγS 결합의 양이 G-단백질의 활성의 직접적인 척도이고, 따라서, 길항제의 활성이 결정될 수 있다. mGluR2 수용체는 Gαi-단백질에 우선적으로 커플링되는 것으로 나타나며(본 방법에 있어서의 우선적 커플링), 따라서, 재조합 세포주 및 조직 둘 모두에서 mGluR2 수용체의 수용체 활성화를 연구하기 위해 널리 이용된다. 본 실시예에서, 본 발명자들은 인간 mGluR2 수용체에 의해 형질감염된 세포로부터의 막을 이용하고, 본 발명의 화합물의 음성 알로스테릭 조절(NAM)특성의 검출을 위해 샤프하우저(Schaffhauser) 등(문헌[Molecular Pharmacology, 2003, 4:798-810])으로부터 수정된 [35S]GTPγS 결합 검정법의 이용을 기술한다.
막 준비
CHO-세포를 컨플루언스 전(pre-confluence)까지 배양하고, 5 mM 부티레이트로 24시간 동안 자극하였다. 이어서, 세포를 PBS 중에서 스크랩핑(scraping)에 의해 수집하고, 세포 현탁액을 원심분리하였다(벤치탑 원심분리기에서 4000 RPM에서 10분). 상청액을 폐기하고, 울트라 투랙스 균질화기(Ultra Turrax homogenizer)를 사용하여 혼합함으로써 50 mM 트리스-HCl, pH 7.4 중에 펠렛을 온건하게 재현탁하였다. 현탁액을 12,400 RPM으로(소발(Sorvall) F14S-6x250Y) 10분 동안 원심분리하고 상청액을 폐기하였다. 울트라 투랙스 균질화기를 사용하여 펠렛을 5 mM 트리스-HCl, pH 7.4 중에 균질화하고 다시 원심분리하였다(13,000 RPM, 20 min, 4℃). 최종 펠렛을 50 mM 트리스-HCl, pH 7.4 중에 재현탁하고, 사용 전에 적절한 분취량으로 -80℃에서 보관하였다. 단백질 농도는 소혈청 알부민을 표준물로 이용한 브래드포드(Bradford) 방법(미국 소재의 바이오-라드(Bio-Rad))에 의해 결정하였다.
[ 35 S] GTPγS 결합 검정법
시험 화합물의 mGluR2 음성 알로스테릭 조절 활성의 측정을 다음과 같이 수행하였다. 시험 화합물 및 글루타메이트를 10 mM HEPES 산, 10 mM HEPES 염, pH 7.4, 100 mM NaCl, 3 mM MgCl2 및 10 μM GDP를 함유하는 검정 완충제 중에 희석하였다. 인간 mGlu2 수용체-함유 막을 얼음 상에서 해동시키고 18 ㎍/ml 사포닌이 보충된 검정 완충제로 희석하였다. 막을 화합물과 미리 정의된(~EC80) 농도의 글루타메이트(60 mM)와 함께 30℃에서 30 min 동안 예비-인큐베이션시켰다. [35S]GTPγS(f.c. 0.1 nM)의 첨가 후에, 검정 혼합물을 잠시 진탕하고, 활성화시 [35S]GTPγS 혼입을 가능하게 하기 위해 추가로 인큐베이션시켰다(30분, 30℃). 최종 분석 혼합물은 10 mM HEPES 산, 10 mM HEPES 염, pH 7.4, 100 mM NaCl, 3 mM MgCl2, 1O mM GDP 및 10 mg/ml 사포닌 중 7 ㎍의 막 단백질을 함유하였다. 총 반응 부피는 200 ㎕였다. 반응은 96-웰 필터메이트 유니버셜 하비스터(filtermate universal harvester)를 이용하여 유니필터(Unifilter)-96 GF/B 플레이트(미국 메사추세츠주 소재의 퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 통한 신속한 여과에 의해 종료시켰다. 필터를 빙냉(ice-cold) 10 mM NaH2PO4/10 mM Na2HPO4, pH 7.4로 6회 세척하였다. 이어서, 필터를 공기-건조시키고, 각 웰에 30 ㎕ 액체 신틸레이션 칵테일(liquid scintillation cocktail)(마이크로신트(Microscint)-O)을 첨가하였다. 막-결합 방사능을 탑카운트(Topcount)에서 카운팅하였다.
데이터 분석
렉시스(Lexis) 소프트웨어 인터페이스(제이 앤드 제이(J&J)에 의해 개발됨)를 사용하여 본 발명의 대표적인 화합물의 농도-반응 곡선을 작성하였다. 데이터는 EC80-당량 농도의 글루타메이트 첨가시에 발생되는 반응으로서 정의되는, 대조군 글루타메이트 반응의 %로서 계산했다. 이러한 퍼센트 값 대 시험 화합물의 로그 농도를 도시하는 S자형(Sigmoid) 농도-반응 곡선을 비-선형 회귀 분석을 이용하여 분석하였다. 최대 억제의 1/2을 산출하는 농도를 IC50로서 계산하였다.
pIC50 값은, IC50이 M으로 표시될 때, -log IC50으로서 계산하였다. Emax는 상대적 최대 효과(즉, 대조군 글루타메이트 반응에 대비한 최대 % 억제)로서 정의된다.
[표 7]
Figure 112017016353910-pct00195
Figure 112017016353910-pct00196
Figure 112017016353910-pct00197
Figure 112017016353910-pct00198
B) 생체 내에서의 약리학적 특성
1) 아포모르핀 - 챌린징된 래트에서의 안검 개방의 LY -404039-유도된 감소의 역전.
수컷 위가 위스타 래트(Male Wiga Wistar rat) (Crl:WI; 찰스 리버 저머니(Charles River Germany); 220 ± 40 g)를 표준 실험실 조건(21 ± 2℃; 50 내지 65%의 상대 습도; 12h으로 설정된 명-암 사이클(light-dark cycle); 6.00h에 불을 켬) 하에 하우징하고 실험 시작 전에 하룻밤 단식시켰다(수돗물은 여전히 임의로 이용가능하였다). 시험 기간 동안, 동물을 개별 케이지에 하우징하였다. 아포모르핀 주사 1h 전에 LY-404039(2.5 mg/kg, 피하투여)로 전처리하거나 전처리하지 않은 동물에 아포모르핀(1.0 mg/kg, 정맥 내) 주사 후에 처음 1시간에 걸쳐 5분마다 안검 개방의 스코어를 매겼다. 아포모르핀 챌린지 전에 미리 정의된 간격으로 동물을 또한 시험 화합물 또는 용매로 전처리하였다. 스코어 시스템은: (5) 안구 돌출, (4) 넓은 개방, (3) 3/4 개방, (2) 1/2 개방, (1) 1/4 개방, (0) 폐쇄였다. 안검 개방에 대한 스코어를 60분 관찰 기간에 걸쳐 누적하였다. 26 초과의 누적 안검 개방 스코어가 안검 개방의 LY-404039-유도된 감소의 약물-유도 역전에 대해 선택되었다. (LY-404039로 전처리된 대조 동물(n = 154)의 3.2%에서 발생 대비 LY-404039로 전처리되지 않은 대조 래트(n = 6335)의 99.5%에서 발생).
표 8은 아포모르핀 단독을 투여한 대조 동물 및 아포모르핀 및 LY-404039를 투여한 동물에서의 안검 개방 스코어를 나타낸다. 아포모르핀 단독을 투여한 동물에서 중앙값 안검 개방은 43점인 반면 아포모르핀 및 LY-404039를 투여한 동물에서, 중앙값 안검 개방은 17점이다. 아포모르핀 단독으로 처리된 동물에서, 안검 개방 스코어는 거의 항상(래트의 95.5%에서) 34점 초과인 반면, 조합(아포모르핀 + LY-404039)으로 처리된 동물에서는 동물의 단지 3.2%만 26점 초과의 안검 개방을 나타낸다.
[표 8]
Figure 112017016353910-pct00199
2) 스코폴라민-유도된 과도운동( hyperlocomotion )의 mGluR2 PAM JNJ -42153605-유도된 억제 효과의 역전
장치
운동 활성(motor activity)을 마이크로프로세서-기반 운동 활성 무대(높이가 39 cm이고 직경이 31 cm인 폐쇄된 회색 PVC 실린더)에서 측정하였다. 각각의 무대를 적외선 LED(8 x 8 LED) 조명 박스(lit box)(백색 PVC 정사각형 박스; 40 x 40 cm2; 높이 12.5 cm) 상에 놓았다. 적외선-감응성 튜브 카메라 및 백색광원을 관찰 챔버 위의 천정에 장착하여 동물을 추적하였다. 총 이동 거리(cm)를 기록하고 놀더스 에토비전(Noldus Ethovision) XT 비디오 트래킹 시스템(Video Tracking System)(버전 7.0.418; 네덜란드 바게닝엔 소재의 놀더스(Noldus))을 사용하여 분석하였다. (바닥 높이에서 중심에서 측정한) 활성 케이지 내의 광의 강도는 4 내지 8 LUX의 범위였다.
일반적인 절차
래트를 활성 기록 시작 60분 전에 시험 화합물 또는 비히클로 전처리하고 개별 케이지에 넣었다. 래트를 활성 기록 시작 30분 전에 JNJ-42153605(3-(시클로프로필메틸)-7-(4-페닐피페리딘-1-일)-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘; 국제특허 공개 WO 2010/130424호; 문헌[Cid et al. J. Med . Chem. 2012, 55, 8770-8789])(20 mg/kg, 정맥 내)로 챌린징하는 것과 함께, 활성 측정 시작 직전에 스코폴라민(0.16 mg/kg, 정맥 내)으로 챌린징하였다. 스코폴라민 주사 직후에, 래트를 활성 모니터에 넣고 처음 30분에 걸쳐 이동한 총 거리를 측정하였다.
용매- 전처리된 대조 래트.
용매-전처리된 대조 래트의 이력 시리즈(historical series)에서 얻은 빈도 분포가 하기 표 9에 주어져 있다. JNJ-42153605 및 스코폴라민의 조합이 투여된 동물(n = 433)은 거의 항상 1500 cm 미만(< 1500 cm)의 거리를 이동하였다(대조 래트의 단지 2.5%만 1500 cm 초과(> 1500 cm)의 거리를 이동하였다). 다른 한편, 스코폴라민 단독으로 챌린징된 동물(n = 215)은 항상 1500 cm 초과(> 1500 cm)의 총 거리를 이동하였고 거의 항상(래트의 95.8%에서) 4400 cm초과(> 4400 cm)의 거리를 이동하였다. 어떠한 챌린지도 받지 않은 래트는 거의 항상(래트의 93.3%에서) 1500 cm 초과(> 1500 cm) 및 (래트의 98.9%에서) 4400 cm 미만(< 4400 cm)의 거리를 이동하였다. 스코폴라민-유도된 과도운동에 대한 JNJ-42153605의 억제 효과의 역전에 대해, 하기의 실무율(all-or-none) 기준을 채택하였다: (1) 역전: 총 거리> 1500 cm.
[표 9]
Figure 112017016353910-pct00200
3) 산동의 유도
위가 래트의 동공 직경을 현미경 마이크로미터(microscopic micrometer)(1 단위 = 1/24 mm)로 측정하였다. 약물-유도된 효과의 기준: 시험 화합물을 투여한지 1시간 후, 2시간 후 또는 3시간 후 산동에 있어서 동공 직경 > 25 단위(대조군에서: 1.9%)(여기서, 꼬박 3시간의 기간에 걸친 최대 동공 직경을 기록함).
하기 표 10은 상기에 설명된 시험 1) 내지 시험 3)에서 얻어진 데이터를 제공한다:
[표 10]
Figure 112017016353910-pct00201
Figure 112017016353910-pct00202
Figure 112017016353910-pct00203
Figure 112017016353910-pct00204
4) V자형 미로 시험
V자형 미로-시험은 2-아암(arm) 미로에서의 새로운 아암 및 친숙한 아암의 자발적 탐험에 기반한 2-시험 단기 시공간 작업 기억 태스크이다. (문헌[Embrechts et al.(2013) “Longitudinal characterization of the TauPS2APP mouse model of Alzheimer's disease in a two trial discrimination task of visuo-spatial recognition memory”, 45th European Brain and Behaviour Society Meeting 6-9 September 2013, Munich, Abstract P202]). 이러한 태스크에서의 퍼포먼스는 낮은 용량의 PCP에 의해 교란될 수 있어서, 동물은 새로운 아암과 친숙한 아암을 더 이상 분간하지 못한다.
방법
수컷 롱 에반스 래트(Male Long Evans rat)(프랑스 소재의 잔비에르(Janvier), 체중 280 내지 295 g)를 풍부화 개별적 환기 케이지에 그룹 하우징하고, 5일 동안 환경 조건에 길들였다. 순응(acclimatization) 후에, 시험할 때까지 동물을 4일 동안 단독 하우징하였다. 이러한 기간 동안 동물을 일일 2분 동안 핸들링하였으며, 동물은 시험 전 3일 동안 일일 1회 샴 투약(sham dosing)을 받았다. V자형 미로는 서로 90도 각도에 있는 2개의 아암(LxWxH: 70×10×30 cm)으로 이루어져서, 길로틴 도어(guillotine door)에 의해 중심 구역에 연결된 V자형 미로를 형성하였다. 각각의 아암의 벽은, 하나의 아암에서는 수평의 흑백 스트라이프를 나타내는 데 비하여 다른 아암에서는 균일한 흑색 벽을 나타내는 상이한 배경(context)을 가졌다. 백그라운드 적외선 조명을 미로의 저부를 통해 제공하였고 플랫폼 위의 탑 뷰 비디오 카메라를 실험의 비디오 기록을 위해 사용하였다. 에토비전(Ethovision) XT 7.0(네덜란드 소재의 놀더스)을 사용하여 각각의 아암에서의 동물의 탐험을 자동으로 정량화하였다. 동물을 시험 시작 4 h 전에 경구(p.o.) 투여되는 화합물 번호 8 또는 그의 비히클(10% 시클로덱스트린 + 1 eq. HCl + NaCl)로 처리하였다. PCP(0.75 mg/kg 피하투여) 또는 그의 비히클(0.9% NaCl 용액)을 시험 30분 전에 투여하였다. 시험은 각각 5분의 2 세션으로 이루어졌다: 제1 세션(탐험)에서는 동물을 중심 구역에 놓고 양측 아암 중 하나(= 친숙한 아암)에 접근하게 하였다. 5분 후에, 동물을 미로에서 꺼내고, 다른 아암(새로운 아암)의 문을 또한 개방하고, 동물을 제2 세션(선택)을 위해 중심 구역에 다시 넣었다. 선택 세션 동안 각각 친숙한 아암 및 새로운 아암에서 소비한 시간을 5분 동안 기록하였다.
결과
0.16 내지 0.63 mg/kg의 용량을 평가하는 일련의 용량-반응 연구에서 화합물 번호 8을 래트에서 평가하였다. 대조 동물(시험 화합물의 비히클 및 PCP의 비히클로 처리됨)은 제2 세션에서 친숙한 아암에 대비하여 새로운 아암의 탐험에 대하여 강한 선호를 나타낸 반면, 각각의 이러한 연구에서 PCP-처리된 래트는 양측 아암을 더 이상 분간하지 못했다. 0.16 및 0.31 mg/kg의 용량의 화합물 번호 8로 전처리된 PCP-챌린징된 래트는 새로운 아암에 대해 분명한 선호를 다시 나타냈으며(도 1) PCP 결손을 유의하게 역전시켰다.
예상 조성물 실시예
이들 실시예 전반에 사용된 바와 같은“활성 성분”은 화학식 I의 최종 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 이의 용매화물 및 입체화학적 이성질체 형태 및 호변이성질체와 관련된다.
본 발명의 제형을 위한 처방의 전형적인 예는 다음과 같다:
1. 정제
활성 성분 5 내지 50 mg
제2인산칼슘 20 mg
락토스 30 mg
탈컴(Talcum) 10 mg
스테아르산마그네슘 5 mg
감자 전분 200 mg이 되도록 첨가
이 실시예에서, 활성 성분은 동일한 양의 본 발명에 따른 임의의 화합물, 특히 동일한 양의 임의의 예시된 화합물로 대체될 수 있다.
2. 현탁제
각각의 1 밀리리터가 1 내지 5 mg의 하나의 활성 화합물, 50 mg의 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 1 mg의 벤조산나트륨, 500 mg의 소르비톨 및 1 ml가 되도록 첨가되는 물을 함유하도록, 수성 현탁액을 경구 투여용으로 제조한다.
3. 주사용제
물 중에서 10 부피%의 프로필렌 글리콜에 1.5 중량%의 본 발명의 활성 성분을 교반하여 비경구 조성물을 제조한다.
4. 연고제
활성 성분 5 내지 1000 mg
스테아릴알코올 3 g
라놀린 5 g
백색 바셀린 15 g
물 100 g이 되도록 첨가
본 실시예에서, 활성 성분은 동일한 양의 본 발명에 따른 임의의 화합물, 특히 동일한 양의 임의의 예시된 화합물에 의해 대체될 수 있다.
합리적인 변형은 본 발명의 범주로부터 벗어난 것으로 간주되지 않는다. 이렇게 기술된 본 발명은 당업자에 의해 다수의 방법으로 변화될 수 있다는 것이 자명할 것이다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 I]
    Figure 112022105760311-pct00205

    [여기서,
    R1은 할로, C1-4알킬, 모노할로-C1-4알킬, 폴리할로-C1-4알킬, -C1-4알킬-OH, -CN, -C1-4알킬-O-C1-4알킬, C3-7시클로알킬, -O-C1-4알킬, 모노할로-C1-4알킬옥시, 폴리할로-C1-4알킬옥시, SF5, C1-4알킬티오, 모노할로-C1-4알킬티오 및 폴리할로-C1-4알킬티오로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐 또는 2-피리디닐이며;
    R2는 C1-4알킬; C3-7시클로알킬; Het1; 아릴; Het2; 및 할로, C3-7시클로알킬, 아릴, Het1 및 Het2
    (여기서,
    아릴은 할로, C1-4알킬, -C1-4알킬-OH, 모노할로-C1-4알킬, 폴리할로-C1-4알킬, -CN, -O-C1-4알킬, -OH, -C1-4알킬-O-C1-4알킬, -NR'R", -NHC(O)C1-4알킬, -C(O)NR'R", -C(O)NH[C(O)C1-4알킬], -S(O)2NR'R", -S(O)2NH[C(O)C1-4알킬] 및 -SO2-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이며;
    Het1은 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Het2는 (a) 각각이 할로, C1-4알킬, -C1-4알킬-OH, 모노할로-C1-4알킬, 폴리할로-C1-4알킬, -CN, -O-C1-4알킬, -OH, -C1-4알킬-O-C1-4알킬, -NR'R", -NHC(O)C1-4알킬, -C(O)NR'R", -C(O)NH[C(O)C1-4알킬], -S(O)2NR'R", -S(O)2NH[C(O)C1-4알킬] 및 -SO2-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 방향족 헤테로시클릴 치환체이거나;
    (b) 각각이 할로, C1-4알킬, -C1-4알킬-OH, 모노할로-C1-4알킬, 폴리할로-C1-4알킬, -CN, -O-C1-4알킬, -OH, -C1-4알킬-O-C1-4알킬, -NR'R", -NHC(O)C1-4알킬, -C(O)NR'R", -C(O)NH[C(O)C1-4알킬], -S(O)2NR'R", -S(O)2NH[C(O)C1-4알킬] 및 -SO2-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 티아졸릴, 옥사졸릴, 1H-피라졸릴 및 1H-이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 방향족 헤테로시클릴이며;
    R' 및 R"는 수소, C1-4알킬 및 -C2-4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되며;
    R4는 수소, C1-4알킬, 모노할로-C1-4알킬, 폴리할로-C1-4알킬, -C1-4알킬-O-C1-4알킬 및 -C1-4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택됨].
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 할로, C1-4알킬, 모노할로-C1-4알킬, 폴리할로-C1-4알킬, -C1-4알킬-OH, -CN, -C1-4알킬-O-C1-4알킬, C3-7시클로알킬, -O-C1-4알킬, 모노할로-C1-4알킬옥시, 폴리할로-C1-4알킬옥시, SF5, C1-4알킬티오, 모노할로-C1-4알킬티오 및 폴리할로-C1-4알킬티오로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐 또는 2-피리디닐이며;
    R2가 C1-4알킬; C3-7시클로알킬; Het1; 아릴; Het2; 및 할로, C3-7시클로알킬, 아릴, Het1 및 Het2
    (여기서,
    아릴은 할로, C1-4알킬, -C1-4알킬-OH, 모노할로-C1-4알킬, 폴리할로-C1-4알킬, -CN, -O-C1-4알킬, -OH, -C1-4알킬-O-C1-4알킬, -NR'R", -NHC(O)C1-4알킬, -C(O)NR'R", -C(O)NH[C(O)C1-4알킬], -S(O)2NR'R", -S(O)2NH[C(O)C1-4알킬] 및 -SO2-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이며;
    Het1은 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Het2는 (a) 각각이 할로, C1-4알킬, -C1-4알킬-OH, 모노할로-C1-4알킬, 폴리할로-C1-4알킬, -CN, -O-C1-4알킬, -OH, -C1-4알킬-O-C1-4알킬, -NR'R", -NHC(O)C1-4알킬, -C(O)NR'R", -C(O)NH[C(O)C1-4알킬], -S(O)2NR'R", -S(O)2NH[C(O)C1-4알킬] 및 -SO2-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 방향족 헤테로시클릴 치환체이거나;
    (b) 각각이 할로, C1-4알킬, -C1-4알킬-OH, 모노할로-C1-4알킬, 폴리할로-C1-4알킬, -CN, -O-C1-4알킬, -OH, -C1-4알킬-O-C1-4알킬, -NR'R", -NHC(O)C1-4알킬, -C(O)NR'R", -C(O)NH[C(O)C1-4알킬], -S(O)2NR'R", -S(O)2NH[C(O)C1-4알킬] 및 -SO2-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 티아졸릴, 옥사졸릴, 1H-피라졸릴 및 1H-이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 방향족 헤테로시클릴이며;
    R' 및 R"는 수소 및 C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3이 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되며;
    R4가 수소, C1-4알킬, 모노할로-C1-4알킬, 폴리할로-C1-4알킬, -C1-4알킬-O-C1-4알킬 및 -C1-4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 할로, C1-4알킬, 모노할로-C1-4알킬, 폴리할로-C1-4알킬, -C1-4알킬-OH, -CN, -C1-4알킬-O-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, 모노할로-C1-4알킬옥시 및 폴리할로-C1-4알킬옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐 또는 2-피리디닐이며;
    R2가 C1-4알킬; 아릴; Het2; 및 할로, C3-7시클로알킬 및 아릴
    (여기서,
    아릴은 할로, C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -OH 및 -C1-4알킬-O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이며;
    Het2는 (a) 각각이 할로, C1-4알킬, -CN, -OH, -O-C1-4알킬, -C1-4알킬-O-C1-4알킬, -C(O)NR'R", -NHC(O)C1-4알킬 및 -NR'R"로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 방향족 헤테로시클릴 치환체이거나;
    (b) 각각이 할로, C1-4알킬 및 NR'R"로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 티아졸릴, 옥사졸릴, 1H-피라졸릴 및 1H-이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 방향족 헤테로시클릴이고;
    R' 및 R"는 수소 및 C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3이 수소이며;
    R4가 수소, C1-4알킬 또는 -C1-4알킬-O-C1-4알킬인,
    화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이 할로, C1-4알킬, 모노할로-C1-4알킬, 폴리할로-C1-4알킬, -CN, -C1-4알킬-O-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, 모노할로-C1-4알킬옥시 및 폴리할로-C1-4알킬옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐 또는 2-피리디닐이며;
    R2가 C1-4알킬; 아릴; Het2; 및 할로, C3-7시클로알킬 및 아릴
    (여기서,
    아릴은 할로, C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -OH 및 -C1-4알킬-O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이며;
    Het2는 (a) 각각이 할로, C1-4알킬, -CN, -OH, -O-C1-4알킬, -C(O)NR'R", -NHC(O)C1-4알킬 및 -NR'R"로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 방향족 헤테로시클릴 치환체이거나; (b) 각각이 할로, C1-4알킬 및 NR'R"로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 티아졸릴, 옥사졸릴, 1H-피라졸릴 및 1H-이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 방향족 헤테로시클릴이고;
    R' 및 R"는 수소 및 C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3이 수소이며;
    R4가 수소, C1-4알킬 또는 -C1-4알킬-O-C1-4알킬인,
    화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
  5. 제1항에 있어서,
    R1이 할로, C1-4알킬, 모노할로-C1-4알킬, 폴리할로-C1-4알킬, -CN, -C1-4알킬-O-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, 모노할로-C1-4알킬옥시 및 폴리할로-C1-4알킬옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이거나;
    R1이 할로, 모노할로-C1-4알킬, 폴리할로-C1-4알킬 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 2-피리디닐이며;
    R2가 C1-4알킬; 아릴; Het2; 및 할로, C3-7시클로알킬 및 아릴
    (여기서,
    아릴은 할로, C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -OH 및 -C1-4알킬-O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이며;
    Het2는 (a) 각각이 할로, C1-4알킬, -CN, -OH, -O-C1-4알킬, -C(O)NR'R", -NHC(O)C1-4알킬 및 -NR'R"로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 방향족 헤테로시클릴 치환체이거나; (b) 각각이 할로, C1-4알킬 및 NR'R"로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 티아졸릴, 옥사졸릴, 1H-피라졸릴 및 1H-이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 방향족 헤테로시클릴이고;
    R' 및 R"는 수소 및 C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3이 수소이며;
    R4가 C1-4알킬 또는 -C1-4알킬-O-C1-4알킬인,
    화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
  6. 제1항에 있어서,
    R1이 할로, C1-4알킬, 모노할로-C1-4알킬, 폴리할로-C1-4알킬, -CN, -C1-4알킬-O-C1-4알킬, -O-C1-4알킬, 모노할로-C1-4알킬옥시 및 폴리할로-C1-4알킬옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이거나;
    R1이 폴리할로-C1-4알킬 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 2-피리디닐이며;
    R2가 아릴 및 Het2
    (여기서,
    아릴은 할로, C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -OH 및 -C1-4알킬-O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이며;
    Het2는 (a) 각각이 할로, C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -NHC(O)C1-4알킬 및 -NR'R"로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 피리디닐 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 방향족 헤테로시클릴 치환체이거나;
    (b) 티아졸릴로부터 선택되는 5원 방향족 헤테로시클릴이고;
    R' 및 R"는 수소임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3이 수소이며;
    R4가 C1-4알킬 또는 -C1-4알킬-O-C1-4알킬인,
    화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
  7. 제1항에 있어서,
    R3이 수소이며,
    R4는 하기 화학식 I'에 도시된 배열을 갖고, 수소와는 상이한 치환체인,
    화합물:
    [화학식 I']
    Figure 112022105760311-pct00206

    (여기서, 6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 코어, R1 및 R2는 이 도면의 평면 내에 있으며, R4는 이 도면의 평면 위로 돌출되고(결합은 굵은 쐐기형으로 도시됨), 나머지의 변수는 제1항에서 정의된 바와 같음).
  8. 제1항에 있어서, 하기 식으로 표시되는 것인 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure 112022105760311-pct00209
    .
  9. 제1항에 있어서, 하기 식으로 표시되는 것인 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure 112022105760311-pct00210
    .
  10. 제1항에 있어서, 하기 식으로 표시되는 것인 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure 112022105760311-pct00211
    .
  11. 제1항에 있어서, 하기 식으로 표시되는 것인 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure 112022105760311-pct00212
    .
  12. 제1항에 있어서, 하기 식으로 표시되는 것인 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure 112022105760311-pct00213
    .
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량과, 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, 기분 장애; 섬망, 치매, 건망성 및 기타 인지 장애; 일반적으로 처음에 유아기, 아동기 또는 청소년기에서 진단되는 장애; 물질 관련 장애; 조현병 및 기타 정신병적 장애; 신체형 장애; 및 과다수면성 수면 장애로부터 선택되는 중추신경계 병태 또는 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 제약 조성물.
  14. 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  15. 기분 장애; 섬망, 치매, 건망성 및 기타 인지 장애; 일반적으로 처음에 유아기, 아동기 또는 청소년기에서 진단되는 장애; 물질 관련 장애; 조현병 및 기타 정신병적 장애; 신체형 장애; 및 과다수면성 수면 장애로부터 선택되는 중추신경계 병태 또는 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  16. 우울 장애; 신경인지 장애; 신경 발달 장애; 물질-관련 장애 및 중독 장애; 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애; 신체 증상 장애 및 관련 장애; 및 과다수면 장애로부터 선택되는 중추신경계 병태 또는 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  17. 제15항에 있어서, 중추신경계 병태 또는 질환은 치매 또는 신경인지 장애, 주요 우울 장애, 우울증, 치료 저항성 우울증, 주의력 결핍/과잉 행동 장애 및 조현병으로부터 선택되는 화합물.
  18. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 주요 우울 장애, 우울증, 또는 치료 저항성 우울증의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 화합물.
  19. 우울 장애; 신경인지 장애; 신경 발달 장애; 물질-관련 장애 및 중독 장애; 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애; 신체 증상 장애 및 관련 장애; 및 과다수면 장애로부터 선택되는 중추신경계 병태 또는 질환의 치료 또는 예방에서 동시적으로, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 병용 제제로서의, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 추가의 약제를 포함하는 생성물.
KR1020177004410A 2014-08-01 2015-07-30 ６，７―디히드로피라졸로［１，５―ａ］피라진―４（５Ｈ）―온 화합물 및 ＭＧＬＵＲ２ 수용체의 음성 알로스테릭 조절제로서의 그 용도 KR102531680B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14179600.3 2014-08-01
EP14179600 2014-08-01
EP14196083.1 2014-12-03
EP14196083 2014-12-03
PCT/EP2015/067572 WO2016016395A1 (en) 2014-08-01 2015-07-30 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5h)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of mglur2 receptors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170033373A KR20170033373A (ko) 2017-03-24
KR102531680B1 true KR102531680B1 (ko) 2023-05-10

Family

ID=53765202

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177004410A KR102531680B1 (ko) 2014-08-01 2015-07-30 ６，７―디히드로피라졸로［１，５―ａ］피라진―４（５Ｈ）―온 화합물 및 ＭＧＬＵＲ２ 수용체의 음성 알로스테릭 조절제로서의 그 용도

Country Status (30)

Country Link
US (2) US10005785B2 (ko)
EP (1) EP3174883B1 (ko)
JP (1) JP6609306B2 (ko)
KR (1) KR102531680B1 (ko)
CN (1) CN107018662B (ko)
AU (1) AU2015295313B2 (ko)
BR (1) BR112017001861A2 (ko)
CA (1) CA2954094C (ko)
CL (1) CL2017000249A1 (ko)
CY (1) CY1121123T1 (ko)
DK (1) DK3174883T3 (ko)
EA (1) EA033052B1 (ko)
ES (1) ES2705425T3 (ko)
HR (1) HRP20182114T1 (ko)
HU (1) HUE041777T2 (ko)
IL (1) IL250303A0 (ko)
JO (1) JOP20150177B1 (ko)
LT (1) LT3174883T (ko)
ME (1) ME03341B (ko)
MX (1) MX370182B (ko)
NZ (1) NZ728025A (ko)
PH (1) PH12017500170A1 (ko)
PL (1) PL3174883T3 (ko)
PT (1) PT3174883T (ko)
RS (1) RS58215B1 (ko)
SG (1) SG11201700637WA (ko)
SI (1) SI3174883T1 (ko)
TW (1) TWI688566B (ko)
WO (1) WO2016016395A1 (ko)
ZA (1) ZA201700758B (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JOP20150177B1 (ar) * 2014-08-01 2021-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2
JOP20150179B1 (ar) 2014-08-01 2021-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2
US10072014B2 (en) * 2014-12-03 2018-09-11 Janssen Pharmaceutica Nv 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of MGLUR2 receptors
US10967078B2 (en) 2014-12-03 2021-04-06 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled mGluR2 PET ligands
EA037941B1 (ru) * 2015-12-18 2021-06-09 Янссен Фармацевтика Нв ЛИГАНДЫ mGluR2/3 ДЛЯ PET, МЕЧЕННЫЕ РАДИОАКТИВНЫМИ ИЗОТОПАМИ
PL3389727T3 (pl) 2015-12-18 2021-02-08 Janssen Pharmaceutica Nv RADIOZNAKOWANE LIGANDY mGluR2/3 DO PET
JP2020011902A (ja) * 2016-10-26 2020-01-23 大日本住友製薬株式会社 縮環ピロール誘導体およびその医薬用途
US11633395B2 (en) 2017-11-24 2023-04-25 Sumitomo Pharma Co., Ltd. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines as negative allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptor
WO2024008909A1 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of coronavirus

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012083224A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Vanderbilt University Bicyclic triazole and pyrazole lactams as allosteric modulators of mglur5 receptors
WO2013192343A1 (en) 2012-06-20 2013-12-27 Vanderbilt University Substituted bicyclic alkoxy pyrazole analogs as allosteric modulators of mglur5 receptors
WO2013192347A1 (en) 2012-06-20 2013-12-27 Vanderbilt University Substituted bicyclic cycloalkyl pyrazole lactam analogs as allosteric modulators of mglur5 receptors
WO2013192350A1 (en) 2012-06-20 2013-12-27 Vanderbilt University Substituted bicyclic aralkyl pyrazole lactam analogs as allosteric modulators of mglur5 receptors

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0756200B1 (en) 1995-07-26 1999-11-10 Konica Corporation Silver halide color photographic light-sensitive material
US6482821B2 (en) 1996-12-20 2002-11-19 Hoechst Aktiengellschaft Vitronectin receptor antagonists, their preparation and their use
DE19653647A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
US6754375B1 (en) 1999-07-16 2004-06-22 Packard Bioscience Company Method and system for interactively developing at least one grid pattern and computer-readable storage medium having a program for executing the method
US6831074B2 (en) 2001-03-16 2004-12-14 Pfizer Inc Pharmaceutically active compounds
US20030114448A1 (en) 2001-05-31 2003-06-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
WO2005061507A1 (en) 2003-12-16 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Bicyclic pyrazol-4-one cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2006030847A1 (ja) 2004-09-17 2006-03-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規二環性ピラゾール誘導体
DE102004054665A1 (de) 2004-11-12 2006-05-18 Bayer Cropscience Gmbh Substituierte bi- und tricyclische Pyrazol-Derivate Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
US7998959B2 (en) 2006-01-12 2011-08-16 Incyte Corporation Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
US7553836B2 (en) 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
EP2049119A2 (en) 2006-06-29 2009-04-22 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3-[3-(5-morphoolin-4-ylmethyl-1h-benzoimidazol-2-yl)-1h-1-pyrazol-4-yl]-urea
EP2155747B1 (en) 2007-05-10 2012-10-24 GE Healthcare Limited Imidazol (1,2-a)pyridines and related compounds with activity at cannabinoid cb2 receptors
EP2085390A1 (en) 2008-01-31 2009-08-05 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Labelled analogues of halobenzamides as multimodal radiopharmaceuticals and their precursors
US9446995B2 (en) 2012-05-21 2016-09-20 Illinois Institute Of Technology Synthesis of therapeutic and diagnostic drugs centered on regioselective and stereoselective ring opening of aziridinium ions
KR101673621B1 (ko) 2008-03-24 2016-11-07 노파르티스 아게 아릴술폰아미드-계 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제
WO2009130232A1 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Glaxo Group Limited Pyrazolo [1, 5 -a] pyrazine derivatives as antagonists of v1b receptors
WO2010024258A1 (ja) 2008-08-29 2010-03-04 塩野義製薬株式会社 Ｐｉ３ｋ阻害活性を有する縮環アゾール誘導体
RS53075B (en) 2009-05-12 2014-04-30 Janssen Pharmaceuticals Inc. 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-A] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CN103108871B (zh) 2010-09-16 2014-09-10 诺华股份有限公司 17α-羟化酶/C17,20-裂合酶抑制剂
US20130230459A1 (en) 2010-11-08 2013-09-05 Janssen Pharmaceuticals, Inc. RADIOLABELLED mGluR2 PET LIGANDS
GB201106817D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Astex Therapeutics Ltd New compound
CN103946226A (zh) 2011-07-19 2014-07-23 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其应用
JP6027610B2 (ja) 2011-07-19 2016-11-16 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
WO2013066736A1 (en) 2011-11-03 2013-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. QUINOLINE CARBOXAMIDE AND QUINOLINE CARBONITRILE DERIVATIVES AS mGluR2-NEGATIVE ALLOSTERIC MODULATORS, COMPOSITIONS, AND THEIR USE
EP2785087B1 (en) 2011-11-25 2019-09-04 Nec Corporation Cell identifier allocation method, base station, maintenance server, and mobile communication system
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US20130281397A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
EP2666775A1 (en) 2012-05-21 2013-11-27 Domain Therapeutics Substituted pyrazoloquinazolinones and pyrroloquinazolinones as allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptors
MX2015004604A (es) 2012-10-23 2015-10-08 Hoffmann La Roche Antagonistas de los receptores metabotropicos de glutamato 2/3 (mglu2/3) para el tratamiento de los trastornos autistas.
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
EP3030563B1 (en) 2013-06-27 2017-08-09 Janssen Sciences Ireland UC Pyrrolo [3,2-d] pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases
HRP20230546T1 (hr) 2013-06-27 2023-08-04 Pfizer Inc. Heteroaromatski spojevi i njihova upotreba kao dopaminskih d1 liganada
JO3601B1 (ar) 2014-08-01 2020-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2
WO2016016383A1 (en) 2014-08-01 2016-02-04 Janssen Pharmaceutica Nv 6,7-DIHYDROPYRAZOLO[1,5-α]PYRAZIN-4(5H)-ONE COMPOUNDS AND THEIR USE AS NEGATIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
WO2016016382A1 (en) 2014-08-01 2016-02-04 Janssen Pharmaceutica Nv 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5h)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of mglur2 receptors
JOP20150177B1 (ar) * 2014-08-01 2021-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2
JOP20150179B1 (ar) * 2014-08-01 2021-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2
US10967078B2 (en) 2014-12-03 2021-04-06 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled mGluR2 PET ligands
US10072014B2 (en) 2014-12-03 2018-09-11 Janssen Pharmaceutica Nv 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of MGLUR2 receptors
PL3389727T3 (pl) 2015-12-18 2021-02-08 Janssen Pharmaceutica Nv RADIOZNAKOWANE LIGANDY mGluR2/3 DO PET
EA037941B1 (ru) 2015-12-18 2021-06-09 Янссен Фармацевтика Нв ЛИГАНДЫ mGluR2/3 ДЛЯ PET, МЕЧЕННЫЕ РАДИОАКТИВНЫМИ ИЗОТОПАМИ

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012083224A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Vanderbilt University Bicyclic triazole and pyrazole lactams as allosteric modulators of mglur5 receptors
WO2013192343A1 (en) 2012-06-20 2013-12-27 Vanderbilt University Substituted bicyclic alkoxy pyrazole analogs as allosteric modulators of mglur5 receptors
WO2013192347A1 (en) 2012-06-20 2013-12-27 Vanderbilt University Substituted bicyclic cycloalkyl pyrazole lactam analogs as allosteric modulators of mglur5 receptors
WO2013192350A1 (en) 2012-06-20 2013-12-27 Vanderbilt University Substituted bicyclic aralkyl pyrazole lactam analogs as allosteric modulators of mglur5 receptors

Also Published As

Publication number Publication date
EP3174883A1 (en) 2017-06-07
US10005785B2 (en) 2018-06-26
BR112017001861A2 (pt) 2017-11-21
NZ728025A (en) 2022-04-29
EP3174883B1 (en) 2018-10-24
PH12017500170B1 (en) 2017-07-10
MX2017001454A (es) 2017-05-09
PH12017500170A1 (en) 2017-07-10
MX370182B (es) 2019-12-04
CN107018662A (zh) 2017-08-04
KR20170033373A (ko) 2017-03-24
CY1121123T1 (el) 2019-12-11
DK3174883T3 (en) 2019-02-04
SI3174883T1 (sl) 2019-01-31
WO2016016395A1 (en) 2016-02-04
PL3174883T3 (pl) 2019-04-30
ES2705425T3 (es) 2019-03-25
AU2015295313B2 (en) 2019-05-02
US10519162B2 (en) 2019-12-31
US20170217971A1 (en) 2017-08-03
TW201625630A (zh) 2016-07-16
AU2015295313A1 (en) 2017-01-05
HRP20182114T1 (hr) 2019-02-08
HUE041777T2 (hu) 2019-05-28
ME03341B (me) 2019-10-20
US20180258096A1 (en) 2018-09-13
RS58215B1 (sr) 2019-03-29
SG11201700637WA (en) 2017-02-27
EA033052B1 (ru) 2019-08-30
TWI688566B (zh) 2020-03-21
CA2954094C (en) 2023-02-14
ZA201700758B (en) 2020-01-29
JP2017526659A (ja) 2017-09-14
CN107018662B (zh) 2020-01-07
PT3174883T (pt) 2019-01-21
CA2954094A1 (en) 2016-02-04
EA201692544A1 (ru) 2017-08-31
CL2017000249A1 (es) 2017-08-18
IL250303A0 (en) 2017-03-30
JOP20150177B1 (ar) 2021-08-17
LT3174883T (lt) 2019-01-10
JP6609306B2 (ja) 2019-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102531680B1 (ko) ６，７―디히드로피라졸로［１，５―ａ］피라진―４（５Ｈ）―온 화합물 및 ＭＧＬＵＲ２ 수용체의 음성 알로스테릭 조절제로서의 그 용도
KR102531689B1 (ko) ６，７―디히드로피라졸로［１，５―α］피라진―４（５Ｈ）―온 화합물 및 ＭＧＬＵＲ２ 수용체의 음성 알로스테릭 조절제로서의 그 용도
US10668065B2 (en) 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of mGluR2 receptors
KR102531693B1 (ko) ６，７―디히드로피라졸로［１，５―ａ］피라진―４（５Ｈ）―온 화합물 및 ＭＧＬＵＲ２ 수용체의 음성 알로스테릭 조절제로서의 그 용도
US10017514B2 (en) 6,7-dihydropyrazolo[1,5-α]pyrazin-4(5H)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of mGluR2 receptors

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant