JP6609306B2 - 6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン化合物およびMGLUR2受容体の負のアロステリック調節因子としてのその使用 - Google Patents
6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン化合物およびMGLUR2受容体の負のアロステリック調節因子としてのその使用 Download PDFInfo
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Description
およびその立体異性体形(式中、
R1はフェニルまたは2−ピリジニルであり、ハロ、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、−CN、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、−O−C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキルオキシ、ポリハロ−C1〜4アルキルオキシ、SF5、C1〜4アルキルチオ、モノハロ−C1〜4アルキルチオおよびポリハロ−C1〜4アルキルチオからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で、それぞれ任意選択により置換されており;
R2は、C1〜4アルキル;C3〜7シクロアルキル;Het1;アリール;Het2からなる群から選択され;C1〜4アルキルは、ハロ、C3〜7シクロアルキル、アリール、Het1およびHet2からなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されており;(式中、
アリールは、ハロ、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−CN、−O−C1〜4アルキル、−OH、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−NR’R’’、−NHC(O)C1〜4アルキル、−C(O)NR’R’’、−C(O)NH[C(O)C1〜4アルキル]、−S(O)2NR’R’’、−S(O)2NH[C(O)C1〜4アルキル]および−SO2−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり;
Het1は、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;
Het2は、(a)ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される6員芳香族複素環置換基であり、それらの各々が、ハロ、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−CN、−O−C1〜4アルキル、−OH、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−NR’R’’、−NHC(O)C1〜4アルキル、−C(O)NR’R’’、−C(O)NH[C(O)C1〜4アルキル]、−S(O)2NR’R’’、−S(O)2NH[C(O)C1〜4アルキル]および−SO2−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されていてもよく;
または(b)チアゾリル、オキサゾリル、1H−ピラゾリルおよび1H−イミダゾリルからなる群から選択される5員芳香族複素環であり、それらの各々が、ハロ、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−CN、−O−C1〜4アルキル、−OH、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−NR’R’’、−NHC(O)C1〜4アルキル、
−C(O)NR’R’’、−C(O)NH[C(O)C1〜4アルキル]、−S(O)2NR’R’’、−S(O)2NH[C(O)C1〜4アルキル]および−SO2−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されていてもよく;
R’およびR’’は、水素、C1〜4アルキルおよび−C2〜4アルキル−OHからなる群からそれぞれ独立に選択される);および
R3は水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R4は、水素、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルおよび−C1〜4アルキル−OHからなる群から選択される)
ならびにそのN−オキシドならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を対象とする。
R1はフェニルまたは2−ピリジニルであり、ハロ、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、−CN、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、−O−C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキルオキシ、ポリハロ−C1〜4アルキルオキシ、SF5、C1〜4アルキルチオ、モノハロ−C1〜4アルキルチオおよびポリハロ−C1〜4アルキルチオからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で、それぞれ任意選択により置換されており;
R2は、C1〜4アルキル;C3〜7シクロアルキル;Het1;アリール;Het2からなる群から選択され;C1〜4アルキルは、ハロ、C3〜7シクロアルキル、アリール、Het1およびHet2からなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されており;(式中、
アリールは、ハロ、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−CN、−O−C1〜4アルキル、−OH、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−NR’R’’、−NHC(O)C1〜4アルキル、−C(O)NR’R’’、−C(O)NH[C(O)C1〜4アルキル]、−S(O)2NR’R’’、−S(O)2NH[C(O)C1〜4アルキル]および−SO2−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり;
Het1は、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;
Het2は、(a)ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される6員芳香族複素環置換基であり、それらの各々が、ハロ、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−CN、−O−C1〜4アルキル、−OH、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−NR’R’’、−NHC(O)C1〜4アルキル、−C(O)NR’R’’、−C(O)NH[C(O)C1〜4アルキル]、−S(O)2NR’R’’、−S(O)2NH[C(O)C1〜4アルキル]および−SO2−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されていてもよく;
または(b)チアゾリル、オキサゾリル、1H−ピラゾリルおよび1H−イミダゾリルからなる群から選択される5員芳香族複素環であり、それらの各々が、ハロ、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−CN、−O−C1〜4アルキル、−OH、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−NR’R’’、−NHC(O)C1〜4アルキル、
−C(O)NR’R’’、−C(O)NH[C(O)C1〜4アルキル]、−S(O)2NR’R’’、−S(O)2NH[C(O)C1〜4アルキル]および−SO2−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されていてもよく;
R’およびR’’は、水素およびC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される);および
R3は水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R4は、水素、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルおよび−C1〜4アルキル−OHからなる群から選択される)
およびそのN−オキシドならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
R1はフェニルまたは2−ピリジニルであり、ハロ、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、−CN、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、−O−C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキルオキシ、ポリハロ−C1〜4アルキルオキシ、SF5、C1〜4アルキルチオ、モノハロ−C1〜4アルキルチオおよびポリハロ−C1〜4アルキルチオからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で、それぞれ任意選択により置換されており;
R2は、C1〜4アルキル;C3〜7シクロアルキル;Het1;アリール;Het2からなる群から選択され;C1〜4アルキルは、ハロ、C3〜7シクロアルキル、アリール、Het1およびHet2からなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されており;(式中、
アリールは、ハロ、C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−OH、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−SO2−NR’R’’および−SO2−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり;
Het1は、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;
Het2は、(a)ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される6員芳香族複素環置換基であり、それらの各々が、ハロ、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−CN、−OH、−O−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−C(O)NR’R’’、−NHC(O)C1〜4アルキルおよび−NR’R’’からなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されていてもよく;
または(b)チアゾリル、オキサゾリル、1H−ピラゾリルおよび1H−イミダゾリルからなる群から選択される5員芳香族複素環であり、それらの各々が、ハロ、C1〜4アルキル、−CN、−OH、−O−C1〜4アルキル、−C(O)NR’R’’、−NHC(O)C1〜4アルキルおよび−NR’R’’からなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されていてもよく;
R’およびR’’は、水素およびC1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択される);および
R3は水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R4は、水素、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルおよび−C1〜4アルキル−OHからなる群から選択される)
ならびにそのN−オキシドならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
R1はフェニルまたは2−ピリジニルであり、ハロ、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、−CN、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、−O−C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキルオキシ、ポリハロ−C1〜4アルキルオキシ、SF5、C1〜4アルキルチオ、モノハロ−C1〜4アルキルチオおよびポリハロ−C1〜4アルキルチオからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で、それぞれ任意選択により置換されており;
R2は、C1〜4アルキル;C3〜7シクロアルキル;Het1;アリール;Het2からなる群から選択され;C1〜4アルキルは、ハロ、C3〜7シクロアルキル、アリール、Het1およびHet2からなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されており;(式中、
アリールは、ハロ、C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−OH、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルおよび−SO2−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり;
Het1は、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;
Het2は、(a)ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される6員芳香族複素環置換基であり、それらの各々が、ハロ、C1〜4アルキル、−CN、−OH、−O−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−C(O)NR’R’’、−NHC(O)C1〜4アルキルおよび−NR’R’’からなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されていてもよく;
または(b)チアゾリル、オキサゾリル、1H−ピラゾリルおよび1H−イミダゾリルからなる群から選択される5員芳香族複素環であり、それらの各々が、ハロ、C1〜4アルキル、−CN、−OH、−O−C1〜4アルキル、−C(O)NR’R’’、−NHC(O)C1〜4アルキルおよび−NR’R’’からなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されていてもよく;
R’およびR’’は、水素およびC1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択される);および
R3は水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R4は、水素、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルおよび−C1〜4アルキル−OHからなる群から選択される)
ならびにそのN−オキシドならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
R1はフェニルまたは2−ピリジニルであり、ハロ、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、−CN、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキルオキシ、ポリハロ−C1〜4アルキルオキシおよび−SF5からなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で、それぞれ任意選択により置換されており;
R2は、C1〜4アルキル;アリール;Het2からなる群から選択され;C1〜4アルキルは、ハロ、C3〜7シクロアルキルおよびアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されており;(式中、
アリールは、ハロ、C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−OHおよび−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり;
Het2は、(a)ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される6員芳香族複素環置換基であり、それらの各々が、ハロ、C1〜4アルキル、−CN、−OH、−O−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−C(O)NR’R’’、−NHC(O)C1〜4アルキルおよび−NR’R’’からなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく;
または(b)チアゾリル、オキサゾリル、1H−ピラゾリルおよび1H−イミダゾリルからなる群から選択される5員芳香族複素環であり、それらの各々が、ハロ、C1〜4アルキルおよびNR’R’’からなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく;
R’およびR’’は、水素およびC1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択される);および
R3は水素であり;
R4は、水素、C1〜4アルキルまたは−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルである)
ならびにそのN−オキシドならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
R1はフェニルまたは2−ピリジニルであり、ハロ、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、−CN、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキルならびにモノハロ−C1〜4アルキルオキシおよびポリハロ−C1〜4アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で、それぞれ任意選択により置換されており;
R2は、C1〜4アルキル;アリール;Het2からなる群から選択され;C1〜4アルキルは、ハロ、C3〜7シクロアルキルおよびアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されており;(式中、
アリールは、ハロ、C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−OHおよび−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり;
Het2は、(a)ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される6員芳香族複素環置換基であり、それらの各々が、ハロ、C1〜4アルキル、−CN、−OH、−O−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−C(O)NR’R’’、−NHC(O)C1〜4アルキルおよび−NR’R’’からなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく;
または(b)チアゾリル、オキサゾリル、1H−ピラゾリルおよび1H−イミダゾリルからなる群から選択される5員芳香族複素環であり、それらの各々が、ハロ、C1〜4アルキルおよびNR’R’’からなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく;
R’およびR’’は、水素およびC1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択される);および
R3は水素であり;
R4は、水素、C1〜4アルキルまたは−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルである)
ならびにそのN−オキシドならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
R1はフェニルまたは2−ピリジニルであり、ハロ、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−CN、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキルならびにモノハロ−C1〜4アルキルオキシおよびポリハロ−C1〜4アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、それぞれ任意選択により置換されており;
R2は、C1〜4アルキル;アリール;Het2からなる群から選択され;C1〜4アルキルは、ハロ、C3〜7シクロアルキルおよびアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されており;(式中、
アリールは、ハロ、C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−OHおよび−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり;
Het2は、(a)ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される6員芳香族複素環置換基であり、それらの各々が、ハロ、C1〜4アルキル、−CN、−OH、−O−C1〜4アルキル、−C(O)NR’R’’、−NHC(O)C1〜4アルキルおよび−NR’R’’からなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく;または(b)チアゾリル、オキサゾリル、1H−ピラゾリルおよび1H−イミダゾリルからなる群から選択される5員芳香族複素環であり、それらの各々が、ハロ、C1〜4アルキルおよびNR’R’’からなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく;
R’およびR’’は、水素およびC1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択される);および
R3は水素であり;
R4は、水素、C1〜4アルキルまたは−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルである)
ならびにそのN−オキシドならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
R1は、ハロ、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−CN、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキルおよびモノハロ−C1〜4アルキルオキシ、ポリハロ−C1〜4アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり;またはR1は、ハロ、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキルおよび−O−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されている2−ピリジニルであり;
R2は、C1〜4アルキル;アリール;Het2からなる群から選択され;C1〜4アルキルは、ハロ、C3〜7シクロアルキルおよびアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されており;(式中、
アリールは、ハロ、C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−OHおよび−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり;
Het2は、(a)ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される6員芳香族複素環置換基であり、それらの各々が、ハロ、C1〜4アルキル、−CN、−OH、−O−C1〜4アルキル、−C(O)NR’R’’、−NHC(O)C1〜4アルキルおよび−NR’R’’からなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく;または(b)チアゾリル、オキサゾリル、1H−ピラゾリルおよび1H−イミダゾリルからなる群から選択される5員芳香族複素環であり、それらの各々が、ハロ、C1〜4アルキルおよびNR’R’’からなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく;
R’およびR’’は、水素およびC1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択される);および
R3は水素であり;
R4は、C1〜4アルキルまたは−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルである)
ならびにそのN−オキシドならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
R1は、ハロ、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−CN、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキルおよびモノハロ−C1〜4アルキルオキシ、ポリハロ−C1〜4アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり;またはR1は、ポリハロ−C1〜4アルキルおよび−O−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されている2−ピリジニルであり;
R2は、アリールおよびHet2からなる群から選択され;(式中、
アリールは、ハロ、C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−OHおよび−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり;
Het2は、(a)ピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択される6員芳香族複素環置換基であり、それらの各々が、ハロ、C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−NHC(O)C1〜4アルキルおよび−NR’R’’からなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく;
または(b)チアゾリルから選択される5員芳香族複素環であり;
R’およびR’’は水素である);および
R3は水素であり;
R4は、C1〜4アルキルまたは−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルである)
ならびにそのN−オキシドならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
R1は、ハロ、C1〜4アルキルおよびポリハロ−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり;
R2はピリジニルまたはピラジニルであり、それらの各々が、C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキルおよびNH2からなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく;
R3は水素であり;
R4は、C1〜4アルキルまたは−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルであり、特に−CH3または−CH2OCH3であり、より特定すると−CH3である)
ならびにそのN−オキシドならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
R1は、ハロおよびポリハロ−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり;
R2は、C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキルおよびNH2からなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されている3−ピリジニルであり;
R3は水素であり;
R4は、C1〜4アルキルまたは−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルであり、特に−CH3または−CH2OCH3であり、より特定すると−CH3である)
ならびにそのN−オキシドならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
R1は、ハロ、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−
C1〜4アルキル、−CN、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキルおよびモノハロ−C1〜4アルキルオキシ、ポリハロ−C1〜4アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり;またはR1は、ハロ、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキルおよび−O−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されている2−ピリジニルであり;
R2は、−NH−C2〜4アルキル−OHで置換されているピリジニルであり;
R3は水素であり;
R4は、C1〜4アルキルまたは−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルである)
ならびにそのN−オキシドならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
6−アミノ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−メチル−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−4−カルボキサミド;
2−メトキシ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−4−カルボキサミド;
3−メチル−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]イソオキサゾール−5−カルボキサミド;
1−メチル−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
6−メチル−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−アミノ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−4−カルボキサミド;
6−アミノ−N−[(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド;
N−[(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド;
N−[(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−2−メチル−ピリジン−4−カルボキサミド;
N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
2−フルオロ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド;
4−フルオロ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド;
3−フルオロ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド;
2−メチル−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]オキサゾール−4−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]アセトアミド;
2−メチル−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
3−メチル−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]イミダゾール−4−カルボキサミド;
3−メトキシ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド;
4−メトキシ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド;
3−メチル−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]イソオキサゾール−5−カルボキサミド;
3−メチル−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド;
2−メトキシ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド;
5−メチル−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
4−メチル−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド;
5−アミノ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピラジン−2−カルボキサミド;
6−ヒドロキシ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−2−フェニル−アセトアミド;
N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−4−カルボキサミド;
N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−アミノ−N−[(7S)−7−メチル−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−アミノ−N−[(7S)−5−[3−シアノ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[(7S)−7−メチル−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド;
5−クロロ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
5−フルオロ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−アミノ−N−[(7S)−5−(4−クロロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−アミノ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−アミノ−N−[(7S)−5−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
5−メトキシ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピラジン−2−カルボキサミド;
5−シアノ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N2−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−2,5−ジカルボキサミド;
6−メトキシ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−アミノ−N−[(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−アミノ−N−[(7S)−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−メチル−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
3−メチル−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
5−アミノ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−メトキシ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
3−フルオロ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
2−アミノ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド;
5−メトキシ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−メチル−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(7S)−5−(5−クロロ−6−メトキシ−2−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド;
N−[(7S)−5−(5−クロロ−6−メトキシ−2−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド;
2−メトキシ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[(7S)−5−[6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド;
3−メトキシ−N−[(7S)−5−[6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド;
4−メトキシ−N−[(7S)−5−[6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド;
6−アミノ−N−[(7S)−5−[6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド
6−アミノ−N−[(7S)−5−[3−(メトキシメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−アミノ−N−[(7S)−5−[3−クロロ−4−(ジフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−メトキシ−N−[(7S)−5−[6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド;
2−メチル−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド;
6−アミノ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]オキサゾール−2−カルボキサミド;
3−(メトキシメチル)−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド;
6−アミノ−N−[(7S)−5−(5−クロロ−6−メトキシ−2−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]チアゾール−2−カルボキサミド;
3−フルオロ−4−メトキシ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド;
4−フルオロ−2−メトキシ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド;
5−フルオロ−2−メトキシ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド;
2−フルオロ−6−メトキシ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド;
2−フルオロ−4−メトキシ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド;
4−フルオロ−3−メトキシ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド;
2−フルオロ−5−メトキシ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド;
3−フルオロ−5−メトキシ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド;
3−フルオロ−2−メトキシ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド;
6−アミノ−N−[(7S)−5−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
5−アミノ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド;
4−メトキシ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
2−フルオロ−3−メトキシ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド;
5−フルオロ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−アミノ−N−[7−(メトキシメチル)−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピラジン−2−カルボキサミド;
2−(メトキシメチル)−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド;
6−アミノ−N−[(7S)−5−[3−(フルオロメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−アミノ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]チアゾール−5−カルボキサミド;
2−フルオロ−N−[7−(メトキシメチル)−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド;
N−[(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
5−メチル−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリミジン−2−カルボキサミド;
2−アミノ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−フェニル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−4−カルボキサミド;
(7*R)−6−アミノ−N−[7−(メトキシメチル)−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
(7*S)−6−アミノ−N−[7−(メトキシメチル)−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−アミノ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
2,6−ジメチル−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−4−カルボキサミド;
(7*R)−2−フルオロ−N−[7−(メトキシメチル)−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド;
(7*S)−2−フルオロ−N−[7−(メトキシメチル)−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド;
3−ヒドロキシ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド;
N−[(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−5−メチル−ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−5−メトキシ−ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−5−メトキシ−ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピラジン−2−カルボキサミド;
N−[(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピラジン−2−カルボキサミド;
N−[(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−2,6−ジメチル−ピリジン−4−カルボキサミド;
5−フルオロ−N−[(7S)−7−メチル−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−5−メチル−ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−2,6−ジメチル−ピリジン−4−カルボキサミド;
N−[(7S)−7−メチル−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(7S)−5−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
2−メチル−N−[(7S)−7−メチル−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−4−カルボキサミド;
2,6−ジメチル−N−[(7S)−7−メチル−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−4−カルボキサミド;
N−[(7S)−7−メチル−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピラジン−2−カルボキサミド;
N−[(7S)−7−メチル−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド;
5−メトキシ−N−[(7S)−7−メチル−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
5−メチル−N−[(7S)−7−メチル−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[(7S)−5−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
5−メトキシ−N−[(7S)−5−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
5−フルオロ−N−[(7S)−5−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[(7S)−5−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−5−メチル−ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[(7S)−5−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピラジン−2−カルボキサミド;
4−メチル−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−4−メチル−ピリジン−3−カルボキサミド;
2,3−ジメチル−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−4−カルボキサミド;
N−[(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−5−メトキシ−4−メチル−ピリジン−3−カルボキサミド;
5−メトキシ−4−メチル−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[(7S)−5−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−2−メチル−ピリジン−4−カルボキサミド;
2,5−ジメチル−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−4−カルボキサミド;
N−[(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−2,5−ジメチル−ピリジン−4−カルボキサミド;
N−[(7S)−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[(7S)−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−5−メトキシ−ピリジン−3−カルボキサミド;
5−フルオロ−N−[(7S)−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−2,3−ジメチル−ピリジン−4−カルボキサミド;
N−[(7S)−5−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−2,6−ジメチル−ピリジン−4−カルボキサミド;
N−[(7S)−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(7S)−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピラジン−2−カルボキサミド;
N−[(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−2−メチル−ピリジン−4−カルボキサミド;
N−[(7S)−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−5−メチル−ピリジン−3−カルボキサミド;
6−アセトアミド−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]アセトアミド;
N−[(7S)−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−2,6−ジメチル−ピリジン−4−カルボキサミド;
N−[(7S)−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−2−メチル−ピリジン−4−カルボキサミド;
6−アミノ−N−[(7S)−5−[3−(ヒドロキシメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
4,5−ジメチル−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[(7S)−5−(4−クロロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−5−メチル−ピリジン−3−カルボキサミド;
2−クロロ−N−[(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−6−メチル−ピリジン−4−カルボキサミド;
2−アミノ−6−メチル−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−4−カルボキサミド;
6−アミノ−4−メチル−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−(tert−ブチルアミノ)−N−[(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−5−メチル−ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[(7S)−5−(4−クロロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−2,6−ジメチル−ピリジン−4−カルボキサミド;
2−アミノ−N−[(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−6−メチル−ピリジン−4−カルボキサミド;
N−[(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−4,5−ジメチル−ピリジン−3−カルボキサミド;
6−アミノ−N−[5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−(メトキシメチル)−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(tert−ブチルアミノ)−N−[(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−5−メチル−ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−5−フルオロ−4−メチル−ピリジン−3−カルボキサミド;
6−アミノ−N−[(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−4−メチル−ピリジン−3−カルボキサミド;
2−アミノ−N−[(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−5−メチル−ピリジン−3−カルボキサミド;
6−アミノ−N−[(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−5−メチル−ピリジン−3−カルボキサミド;
5−フルオロ−4−メチル−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[(7S)−5−(4−クロロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−5−メトキシ−ピリジン−3−カルボキサミド;
5−(メトキシメチル)−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−5−(メトキシメチル)ピリジン−3−カルボキサミド;
(7S)−6−アミノ−N−[5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−(メトキシメチル)−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
(7R)−6−アミノ−N−[5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−(メトキシメチル)−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−クロロ−6−メチル−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−4−カルボキサミド;
N−[(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−5−メチル−1−オキシド−ピリジン−1−イウム−3−カルボキサミド;
2−ブロモ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]チアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]テトラヒドロピラン−4−カルボキサミド;
N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−3−スルファモイル−ベンズアミド;
N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−1−オキシド−ピリジン−1−イウム−3−カルボキサミド;
6−アミノ−5−メチル−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[(7R)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−アミノ−N−[(7S)−5−(4−クロロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−6−メチル−ピリジン−4−カルボキサミド;
2−アミノ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチルスルファニル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−アミノ−6−メチル−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−[4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−アミノ−N−[(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−6−メチル−ピリミジン−4−カルボキサミド;
2−アミノ−N−[(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−アミノ−5−メチル−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
6−メトキシ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピラジン−2−カルボキサミド;
2−アミノ−4−メチル−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−アミノ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミド;
2−アミノ−4−メトキシ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−(メチルアミノ)−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピラジン−2−カルボキサミド;
N−[(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド
2−アミノ−N−[(7S)−7−メチル−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−アミノ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−アミノ−5−メチル−N−[(7S)−7−メチル−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−アミノ−N−[(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−アミノ−N−[(7S)−5−(4−クロロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−アミノ−N−[(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−5−メチル−ピリジン−3−カルボキサミド;
2−アミノ−5−メチル−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−アミノ−N−[(7S)−5−(4−クロロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−5−メチル−ピリジン−3−カルボキサミド;
2−アミノ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−アミノ−5−メチル−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチルスルファニル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−アミノ−N−[(7S)−5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−(フルオロメチル)−6−メチル−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−4−カルボキサミド;
2−アミノ−N−[(7S)−5−[3−(フルオロメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−アミノ−N−[(7S)−5−(3−クロロ−4−メチル−フェニル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−アミノ−5−メチル−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)ピリジン−3−カルボキサミド;
6−クロロ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−アミノ−N−[(7S)−5−[3−(ヒドロキシメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
3−[[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]カルバモイル]ベンゼンスルホニルフルオリド;
4−[[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]カルバモイル]ベンゼンスルホニルフルオリド;
6−フルオロ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピラジン−2−カルボキサミド;
N−[(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−6−フルオロ−ピラジン−2−カルボキサミド;
6−クロロ−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピラジン−2−カルボキサミド;
6−クロロ−N−[(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピラジン−2−カルボキサミド;
ならびにこのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む。
N−[(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミドまたはその塩酸塩;
2,3−ジメチル−N−[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−4−カルボキサミドまたはその塩酸塩;
2−アミノ−N−[(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−5−メチル−ピリジン−3−カルボキサミドまたはそのトリフルオロ酢酸塩;
6−アミノ−N−[(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−5−メチル−ピリジン−3−カルボキサミドまたはそのトリフルオロ酢酸塩;を含む。
およびその立体異性体形(式中、
R1はフェニルまたは2−ピリジニルであり、ハロ、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、−CN、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、−O−C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキルオキシ、ポリハロ−C1〜4アルキルオキシ、SF5、C1〜4アルキルチオ、モノハロ−C1〜4アルキルチオ、ポリハロ−C1〜4アルキルチオからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で、それぞれ任意選択により置換されており;
R2は−S(O)2Fで置換されているフェニルであり;
R3は水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R4は、水素、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルおよび−C1〜4アルキル−OHからなる群から選択される)
ならびにそのN−オキシドならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を有する。
単独でまたは他の基の一部として本明細書で使用する「C1〜4アルキル」という表記は、他に記載がない限り、1〜4つの炭素原子を有する飽和の直鎖または分枝鎖炭化水素基、例えば、メチル、エチル、1−プロピル、1−メチルエチル、ブチル、1−メチル−プロピル、2−メチル−1−プロピルおよび1,1−ジメチルエチルなどを定義する。単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用する「−C1〜4アルキル−OH」という表記は、任意の可能な炭素原子の位置にて、1つのOH基で置換されている、上記で定義したC1〜4アルキルを指す。単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用する「ハロゲン」または「ハロ」という表記は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指し、フルオロまたはクロロが好ましい。単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用する「モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル」という表記は、1つ、2つ、3つ、または可能な場合、それより多くの上記で定義したハロ原子で置換されている、上記で定義したC1〜4アルキルを指す。本明細書で使用する「C3〜7シクロアルキル」という表記は、3〜7つの炭素原子を有する飽和環状炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを指す。特定のC3〜7シクロアルキル基はシクロプロピルである。
本発明による化合物は、一般に、それぞれが当業者に公知の一連の工程により調製することができる。特に、化合物は、以下の合成方法に従って調製することができる。
実験手順1
式(I)の最終化合物は、当業者に公知の条件に従って、式(III)の化合物と式(IIa−1)の化合物とのカップリング反応によって調製することができる。このような条件には、例えば、好適なカップリング剤、例えば、2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)またはベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP(登録商標))、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)またはトリエチルアミン(Et3N)などの好適な塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)またはジクロロメタン(DCM)などの好適な溶媒中、好適な反応条件下、例えば好都合な温度、通常は室温(rt)、反応の終了を確実にする時間が含まれる。式(IIa−1)の化合物は、市販のものを入手しても、または当技術分野において公知の手順に従って作製してもよい。反応スキーム1において、全ての変数は式(I)に定義されている。
または、式(I)の最終化合物は、当業者に公知の条件に従って、式(III)の化合物と式(IIa−2)(式中、RyはC1〜4アルキルである)のエステルとの反応によって調製することができる。このような条件には、例えば、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはイソプロピルマグネシウムクロリドなどの好適な塩基を、テトラヒドロフラン(THF)などの好適な溶媒中、好適な反応条件下、例えば好都合な温度、通常は0℃〜60℃の範囲で、反応の終了を確実にする時間、使用することが含まれる。式(IIa−2)の化合物は、市販のものを入手しても、または当技術分野において公知の手順に従って作製してもよい。反応スキーム2において、RyはC1〜4アルキルであり、他の全ての変数は式(I)に定義されている。
または、式(I)の最終化合物は、当業者に公知の条件に従って、式(III)の化合物と式(IIa−3)の酸塩化物との反応によって調製することができる。このような条件には、例えば、DIPEAなどの好適な塩基を、ジクロロメタン(DCM)などの好適な溶媒中、好適な反応条件下、例えば好都合な温度、通常は0℃〜30℃の範囲で、反応の終了を確実にする時間、使用することが含まれる。式(IIa−3)の化合物は、市販のものを入手しても、または当技術分野において公知の手順に従って作製してもよい。反応スキーム3において、全ての変数は式(I)に定義されている。
または、式(I)の最終化合物は、当業者に公知の条件に従って、式(IV)の化合物と適切な式(II−b)のアミドとのゴルトベルクカップリング反応によって調製することができる。このような条件には、例えば、ヨウ化銅(I)などの好適な銅触媒を、(+/−)−トランス−1,2−シクロヘキサンジアミンまたはN,N’−ジメチルエチレンジアミンなどの配位子の存在下、リン酸カリウム(K3PO4)または炭酸カリウム(K2CO3)などの好適な塩基の存在下、1,4−ジオキサンまたはトルエンとDMFとの混合物などの溶媒混合物など、好適な溶媒中、好適な反応条件下、例えば好都合な温度、通常は80℃〜120℃の範囲、特に100℃で、反応の終了を確実にする時間、使用することが含まれる。式(II−b)の化合物は、市販のものを入手しても、または当技術分野において公知の手順に従って作製してもよい。反応スキーム4において、ハロはヨードまたはブロモと定義され、他の全ての変数は式(I)に定義されている。
または、式(I)の最終化合物は、当業者に公知の条件に従って、式(I−a)の化合物の脱保護または切断の反応によって調製することができる。式(I)の化合物は、保護基、例えば(1)式(I−a)の化合物中のBoc基(tert−ブトキシカルボニル)を、塩酸などの酸性媒体の存在下、1,4−ジオキサンなどの不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば好都合な温度、通常は60℃〜80℃の範囲、特に70℃で、反応の終了を確実にする時間、除去することによって、もしくは(2)tert−ブチル基を、トリフルオロ酢酸などの酸性媒体の存在下、1,2−ジクロロエタンなどの不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えばマイクロ波照射下で、好都合な温度、特に120℃で加熱して、反応の終了を確実にする時間、除去することによって得ることができ;または、次の(3)〜(5)の基:(3)イミダゾロピリミジン基を、ヒドラジン水和物が仲介する切断により切断することによって、もしくは(4)式(I−a)の化合物中のアセチル基を、塩酸の1,4−ジオキサン溶液と塩酸の水溶液との混合物などの酸性媒体の存在下、好適な反応条件下、例えば好都合な温度、通常は70℃〜90℃の範囲、特に80℃で、反応の終了を確実にする時間、切断することによって、もしくは(5)式(I−a)の化合物中のジフェニルイミン基を、1M塩酸水溶液などの酸性媒体の存在下、1,4−ジオキサンなどの不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば好都合な温度、通常は室温で、反応の終了を確実にする時間、切断することによって得ることができる。反応スキーム5において、全ての変数は式(I)に定義されており、R2’は、R2の範囲に示した残基を、上述したそれらの保護された形態または置換された形態とともに含む。
または、式(I)の最終化合物は、式(I−b)(式中、R1’は、C1〜4アルキル−OHで置換されているフェニルまたは2−ピリジニルである)の化合物のフッ素化反応によって調製することができる。式(I−b)の化合物は、例えば(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリドなどのフッ素化剤の存在下、例えばDCMなどの好適な溶媒中、反応混合物を室温で撹拌して処理することができる。反応スキーム6において、全ての変数は式(I)に定義されている。
または、式(I)の最終化合物は、式(I−c)(式中、R2’’はニトロ基を含有するR2の前駆体を表す)の化合物の還元反応によって調製することができる。式(I)の化合物は、例えば、パラジウム担持炭などの適切な触媒の存在下、水素雰囲気下、EtOHなどの不活性溶媒中、好都合な温度、通常は室温〜40℃の範囲で、反応の終了を確実にする時間、接触水素化することによって得ることができる。反応スキーム7において、全ての変数は式(I)に定義されている。
または、式(I)の最終化合物は、式(I−d)(式中、R2’’’はニトリル基を含有するR2の前駆体を表す)の化合物の加水分解反応によって、例えば式(I−d)の化合物の塩基性加水分解によって調製することができる。反応は、例えば、式(I−d)のニトリルの溶液を、炭酸カリウム(K2CO3)などの好適な塩基の存在下、EtOHなどの好適な溶媒中、好適な反応条件下、例えば好都合な温度、特に室温で、反応の終了を確実にする時間、撹拌することによって行うことができる。反応スキーム8において、全ての変数は式(I)に定義されている。
または、式(I)(式中、R2はNH2で置換されている芳香族複素環基である)の最終化合物は、当業者に公知の反応条件に従って、式(I−e)(式中、R2aはハロ基である)の化合物のシュタウディンガー反応によって調製することができる。このような反応条件には、アジ化ナトリウムを、トリフェニルホスフィンなどのホスフィンの存在下、ジメチルスルホキシドなどの好適な溶媒中、好適な反応条件下、例えば好都合な温度、特に120℃で、反応の終了を確実にする時間、使用することが含まれる。反応スキーム9において、全ての変数は式(I)に定義されている。
または、式(I−f)の最終化合物は、当業者に公知の手順に従って、式(I−f)(式中、R2bは酸化されていわゆるN−オキシドになり得る1つまたはいくつかの窒素原子を伴う芳香族複素環である)の化合物の酸化反応によって、式(I)(式中、R2は窒素を含有する芳香族複素環のN−オキシドである)の最終化合物に変換することができる。このような反応条件は、一般に、式(I−f)の出発材料を、例えば過酸化水素などの適切な有機過酸化物または無機過酸化物と、メチルトリオキソレニウム(VII)などの触媒の存在下、DCMなどの好適な溶媒中、例えば好都合な温度、特に室温で、反応の終了を確実にする時間、反応させることによって行うことができる。反応スキーム10において、全ての変数は式(I)に定義されている。
または、式(I)(式中、R2は、R’’がC1〜4アルキルであるNHR’’で置換されている芳香族複素環である)の最終化合物は、当業者に公知の反応条件に従って、式(II−c)(式中、R’’はC1〜4アルキルである)の化合物とのカップリング反応によって、式(I−g)の最終化合物を式(I)の最終化合物に変換して調製することができる。式(I)の化合物は、式(I−g)(式中、R2cは窒素を含有する芳香族複素環のN−オキシドである)の最終化合物のホスホニウムカップリング反応によって得ることができる。このような反応条件には、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBroP(登録商標))などの好適なホスホニウム塩を、DIPEAなどの好適な塩基の存在下、DCMなどの好適な溶媒中、好適な反応条件下、例えば好都合な温度、特に室温で、反応の終了を確実にする時間、使用することが含まれる。式(II−c)の化合物は、市販のものを入手しても、または当技術分野において公知の手順に従って作製してもよい。反応スキーム11において、全ての変数は式(I)に定義されている。
実験手順12
式(III)の中間体化合物は、当業者に公知の条件に従って、式(V−a)の化合物または式(V−b)の化合物の脱保護反応によって調製することができる。式(III)の化合物は、例えば式(V−a)の化合物中のベンジリデンアミン基(例えばジフェニルイミン基など)などの保護基を、1M塩酸水溶液などの酸性媒体の存在下、1,4−ジオキサンなどの不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば好都合な温度、通常は室温で、反応の終了を確実にする時間、除去することによって得ることができる。
式(V−a)の中間体化合物は、式(IV)の中間体化合物とベンゾフェノンイミンとのブッフバルト・ハートウィッグアミノ化反応によって調製することができる。このような条件には、例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)などの好適なパラジウム触媒系を、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)などの配位子の存在下、ナトリウムtert−ブトキシドなどの好適な塩基の存在下、トルエンなどの好適な溶媒中、好適な反応条件下、例えば好都合な温度、通常は80℃〜100℃の範囲、特に90℃で、反応の終了を確実にする時間、使用することが含まれる。
式(IV)の中間体化合物は、当業者に公知の条件に従って、式(VI)の化合物と、式(VII)(式中、Xはハロ、特にブロモまたはヨードである)の適切なフェニル/2−ピリジニルハロゲン化物とのゴルトベルクカップリング反応によって調製することができる。このような条件には、例えば、ヨウ化銅(I)などの好適な銅(I)触媒を、N,N’−ジメチルエチレンジアミンなどの配位子の存在下、無機炭酸塩(例えば炭酸ナトリウム(Na2CO3)または炭酸カリウム(K2CO3))などの塩基の存在下、トルエンまたはトルエンとDMFとの混合物などの好適な溶媒中、好適な反応条件下、例えば好都合な温度、通常は60〜140℃の範囲、もしくは100℃〜140℃の範囲、もしくは60〜90℃の範囲、特に110または75℃で、反応の終了を確実にする時間、使用することが含まれる。式(VII)の化合物は、市販のものを入手しても、または当技術分野において公知の手順に従って作製してもよい。
式(VIII)の中間体化合物は、当業者に公知の条件に従って、式(IX−a)の化合物と、式(VII)(式中、Xはハロ、特にブロモまたはヨードである)の適切なフェニル/2−ピリジニルハロゲン化物とのゴルトベルクカップリング反応によって調製することができる。このような条件には、例えば、ヨウ化銅(I)などの好適な銅(I)触媒を、N,N’−ジメチルエチレンジアミンなどの配位子の存在下、無機炭酸塩(例えばNa2CO3またはK2CO3)などの塩基の存在下、トルエンまたはトルエンとDMFとの混合物などの好適な溶媒中、好適な反応条件下、例えば好都合な温度、通常は100℃〜140℃の範囲、特に110℃で、反応の終了を確実にする時間、使用することが含まれる。式(VII)の化合物は、市販のものを入手しても、または当技術分野において公知の手順に従って作製してもよい。
式(VI)(式中、ハロはBrまたはIと定義される)の中間体化合物は、式(X−b)の中間体中の保護基、例えばBoc基を、例えば塩酸などの酸性媒体の存在下、1,4−ジオキサンまたはアセトニトリルまたは酢酸エチル(EtOAc)などの不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば15〜80℃などの好都合な温度、通常は溶媒系に応じて80℃もしくは15〜30℃または室温で、反応の終了を確実にする時間、除去し、次いで、Na2CO3、K2CO3またはNaHCO3などの塩基で、好適な反応条件下、例えば好都合な温度、通常は0℃〜40℃の範囲、特に15〜30℃または室温で、反応の終了を確実にする時間、処理することによって調製することができる。
本発明で提供される化合物は、代謝調節型グルタミン酸受容体の負のアロステリック調節因子(NAM)であり、特に、mGluR2の負のアロステリック調節因子である。本発明の化合物は、グルタミン酸認識部位、即ちオルトステリックリガンド部位に結合するのではなく、代わりに受容体の7回膜貫通領域内のアロステリック部位に結合すると思われる。グルタミン酸の存在下で、本発明の化合物はmGluR2の応答を低下させる。本発明で提供される化合物は、グルタミン酸に対するこのような受容体の応答を低下させるその能力により、mGluR2でその作用を及ぼし、その受容体の応答を減弱させることが期待される。
本発明はまた、本明細書に記載の障害などの、mGluR2受容体の調節が有益である疾患を予防または処置するための組成物も提供する。活性成分を単独で投与することは可能であるが、それを医薬組成物として提供することが好ましい。したがって、本発明はまた、薬学的に許容される担体または希釈剤と、活性成分として、治療有効量の本発明による化合物、特に、式(I)の化合物、N−オキシド、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物またはその立体化学的異性体型、より特定すると、式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物またはその立体化学的異性体型とを含む医薬組成物にも関する。担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、かつそのレシピエントに有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。
300mgの錠剤を1錠、1日1回または1日数回摂取、または活性成分の含量を比例的に多く含有する徐放カプセル剤または錠剤を1つ、1日1回摂取とすることができる。徐放効果は、異なるpH値で溶解するカプセル材料により、浸透圧で徐々に放出するカプセルにより、または他の既知の任意の放出制御手段により得ることができる。
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を以下の実施例において説明する。別段の断りがない限り、出発材料は全て、市販業者から入手し、さらに精製することなく使用した。
中間体1(I−1)
硫酸(10mL、187.6mmol)を1−H−ピラゾール−3−カルボン酸(1.93g、17.22mmol)のEtOH(20mL)溶液に添加した。この混合物を90℃で15時間撹拌した。次いでこれを室温まで冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を水に注ぎ入れ、この溶液をK2CO3で塩基性にし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物I−1を白色固体(2.28g、純度93%、94%)として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
中間体I−1(100g、0.68mol)およびN−ヨードスクシンイミド(213.5g、0.95mol)をDCM(2L)に溶解した。この混合物を室温で24時間撹拌した。この混合物をNa2S2O3の飽和溶液およびNa2CO3の飽和溶液で処理し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物I−2を白色固体(160g、85%)として得た。
DCM(50mL)中二炭酸ジ−tert−ブチル(58.1g、266.3mmol)を、(R)−(−)−1−アミノ−2−プロパノールのDCM(50mL)溶液に、窒素下にて0℃で撹拌しながら添加した。この混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を冷却水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体I−3を無色油状物(47g、定量)として得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(4.67g、20.3mmol)を、中間体I−2(3g、11.28mmol)と、中間体I−3(4.44g、22.55mmol)と、トリフェニルホスフィン(5.32g、20.3mmol)とのTHF(56mL)溶液に、窒素下で撹拌しながら添加した。この混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をDIPEでトリチュレートした。この固体を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘプタン、0/100〜30/70)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物I−4を無色油状物(4.9g、純度91%、93%)として得た。
中間体I−4について記載したものと類似の手法に従い、中間体化合物I−5を合成した。中間体I−1(25.82g、184.25mmol)および中間体I−3(47.16g、239.5mmol)から出発し、中間体化合物I−5を黄色油状物(123g、定量)として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
4M HClの1,4−ジオキサン(10mL、40mmol)溶液を、中間体I−4(4.2g、9.63mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に添加した。この混合物を80℃で2時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物I−6(3.5g、97%)を得た。
中間体I−6について記載したものと類似の手法に従い、中間体化合物I−7を合成した。中間体I−5(54.79g、184.25mmol)および4M HClの1,4−ジオキサン(415mL、1.66mol)溶液から出発し、中間体化合物I−7を白色固体(32.5g、純度82%、75%)として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
HCl塩としての中間体I−6(180g、350.4mmol)をNaHCO3の飽和溶液(2L)に溶解した。この混合物を室温で12時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。次いで残渣をtert−ブチルメチルエーテルで洗浄して、中間体化合物I−8(92g、90%)を得た。
中間体I−8について記載したものと類似の手法に従い、中間体化合物I−9を合成した。中間体I−7(32.5g、139.1mmol)から出発し、中間体化合物I−9を固体(14.8g、70%)として得た。
I−3について記載したものと類似の手法に従い、中間体化合物I−10を合成した。1−アミノ−3−メトキシ−2−プロパノール(2.3g、21.876mmol)から出発し、精製工程(フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM、0/100〜5/95))を導入し、I−10(3.1g、69%)を得た。
アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(7.30g、31.68mmol)を、I−1(1.78g、12.671mmol)と、中間体I−10(3.12g、15.21mmol)と、トリフェニルホスフィン(8.31g、31.68mmol)とのTHF(80mL)溶液に、窒素下にて0℃で撹拌しながら添加した。この混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をDIPEで処理し、固体を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘプタン、0/100〜50/50)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物I−11(4g、96%)を得た。
HCl(4Mジオキサン溶液、15.3mL、61.1mmol)をI−11(4g、12.22mmol)のMeCN(55.3mL)溶液に添加した。この混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を真空下で蒸発させて、中間体化合物I−12(2.77g)を得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
NaHCO3(飽和水溶液、40mL)を、中間体I−12(2.77g、12.19mmol)のMeOH(14.20mL)溶液に添加した。この混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、DCM、EtOAcおよびTHF/EtOAc 1:1で抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物I−13(1.92g)を得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
中間体I−9(5g、33.01mmol)と、ヨウ化銅(I)(3.78g、19.85mmol)と、K2CO3(9.14g、66.15mmol)とのトルエン(150mL)中混合物に窒素を数分間流した。次いで、4−ブロモベンゾトリフルオリド(9.3mL、66.1mmol)およびN,N’−ジメチル−エチレンジアミン(2.1mL、19.8mmol)を添加した。この混合物を窒素下にて室温で10分間撹拌し、次いで100℃で16時間撹拌した。次いで、DMF(20mL)を添加し、この混合物を100℃で8時間撹拌した。次いで、水、アンモニアの濃縮溶液およびDCMを添加した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM、0/100〜50/50)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物I−14を淡黄色油状物(9.6g、98%)として得た。
60℃のCuCl2(625mg、4.646mmol)とLiCl(492mg、11.616mmol)とのMeCN(10mL)懸濁液に、亜硝酸tert−ブチル(4.5mL、37.52mmol)を添加し、この混合物を60℃で10分間撹拌した。次いで、MeCN(20mL)中中間体I−16(1.43g、3.872mmol)をゆっくり添加した。反応液を60℃で16時間撹拌した。次いで、これを0℃まで冷却し、HCl希薄溶液で反応停止し、DCM(2×)で抽出した。まとめた有機相をNaCl飽和水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM、0/100〜20/80)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空濃縮して、中間体I−25(783mg、69%)を黄色固体として得た。
ナトリウムメトキシド(25重量%MeOH溶液、3.7mL、64.8mmol)を、3−アミノ−2,6−ジクロロピリジン(3g、18.4mmol)の1,4−ジオキサン(30mL)溶液に、撹拌しながら添加した。この混合物をマイクロ波照射下にて140℃で20分間撹拌した。この混合物をNH4Cl飽和溶液および水で処理し、30分間撹拌した。次いで、この混合物をEt2Oで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空濃縮して、中間体化合物I−32(3.09g、定量)を褐色固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ヨウ化銅(I)(7.86g、41.3mmol)と亜硝酸tert−ブチル(48mL、41.3mmol)とのMeCN(600mL)懸濁液に、MeCN(600mL)中中間体I−32を、0℃で5分間、ゆっくり添加した。この混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、これを65℃で1時間撹拌した。粗製物を珪藻土で濾過した。この混合物を水で希釈し、Et2Oで抽出した。有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空濃縮して、中間体化合物I−33(7.96g、71%)を褐色油状物として得、それをさらに精製することなく次の反応工程に使用した。
ヨウ化銅(I)(8.44g、44.3mmol)を、中間体I−33(7.96g、29.53mmol)とフルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル(8.6mL、67.9mmol)とのDMF(60mL)懸濁液に撹拌しながら添加した。この混合物を100℃で16時間撹拌した。粗製物を珪藻土で濾過した。この混合物をEt2Oで希釈し、NH4Clの飽和溶液で抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を注意しながら(加熱せずに)真空濃縮して、中間体化合物I−34(8.92g、純度55%、78%)を得た。
Pd(PPh3)4(4.39g、3.798mmol)を、中間体I−9(5.74g、37.98mmol)と、中間体I−34(14.88g、37.98mmol)と、キサントホス(4.40g、7.60mmol)と、Cs2CO3(24.75g、75.958mmol)との1,4−ジオキサン(140mL)懸濁液に、封管中で窒素下にて撹拌しながら添加した。この混合物を100℃で16時間撹拌した。この混合物を珪藻土のパッドで濾過し、DCMで洗浄した。有機層を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/DCM、0/100〜50/50)で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮した。次いで、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/DCM、0/100〜20/80)で再度精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体化合物I−35(5.52g、44%)を、室温で静置すると凝固する褐色油状物として得た。
ビス(2−メトキシエチル)アミノ−硫黄トリフルオリド(4.85mL、26.33mmol)を、中間体I−17(1.71g、5.26mmol)のDCM(30mL)溶液に、窒素下にて0℃で撹拌しながら添加した。この混合物を室温まで加温し、室温で17時間撹拌した。次いで、これを0℃のNaHCO3飽和溶液で処理し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM、0/100〜30/70)で精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、中間体化合物I−36(1.1g、64%)を、室温で静置すると凝固する無色油状物として得た。
ヨウ素(11.55g、45.5mmol)を、中間体I−14(19.2g、65.0mmol)と硝酸セリウム(IV)アンモニウム(24.95g、45.5mmol)とのMeCN(350mL)溶液に添加した。この混合物を70℃で1時間撹拌した。次いでこの混合物をEtOAcで希釈し、Na2S2O3の飽和溶液および塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をDIPEで沈殿させてから、ショートオープンカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM)で、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;DCM/ヘプタン、50/50〜100/0)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物I−37を固体(24.8g、90%)として得た。
ベンゾフェノンイミン(0.398mL、2.374mmol)を、中間体I−37(500mg、1.187mmol)と、Pd2(dba)3(109mg、0.119mmol)と、BINAP(221mg、0.356mmol)と、ナトリウムtert−ブトキシド(205mg、2.137mmol)との脱気トルエン(10mL)懸濁液に、封管中で窒素下にて撹拌しながら添加した。この混合物を90℃で7時間撹拌した。この混合物をEtOAcで希釈し、珪藻土のパッドで濾過した。濾液を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM、0/100〜100/0およびアンモニアの7M MeOH溶液/DCM、0/100〜3/97)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘプタン、0/100〜70/30)で再度精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物I−56(370mg、65%)を黄色ワックスとして得た。
ヨウ化銅(I)(170mg、0.886mmol)を、中間体I−53(4g、8.865mmol)と、カルバミン酸tert−ブチル(1.25g、10.64mmol)と、(+/−)−トランス−1,2−シクロヘキサンジアミン(0.11mL、0.886mmol)と、K3PO4(3.76g、17.73mmol)との1,4−ジオキサン(80mL)懸濁液に、封管中で窒素下にて撹拌しながら添加した。この混合物を100℃で16時間撹拌した。追加のカルバミン酸tert−ブチル(0.52g、4.43mmol)、ヨウ化銅(I)(68mg、0.354mmol)、(+/−)−トランス−1,2−シクロヘキサンジアミン(43μL、0.354mmol)およびK3PO4(1.51g、7.092mmol)を添加し、この混合物を120℃で20時間撹拌した。この混合物を珪藻土のパッドで濾過し、EtOAcで洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘプタン、50/50〜100/0)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物I−70(2.15g、55%)をベージュ色固体として得た。
HCl(1M水溶液、6.6mL、6.6mmol)を中間体I−56(370mg、0.780mmol)の1,4−ジオキサン(6mL)溶液に撹拌しながら添加した。この混合物を室温で3時間撹拌した。この混合物をEtOAcで希釈し、Na2CO3飽和溶液で塩基性にした。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/DCM、0/100〜80/20)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物I−73(226mg、純度93%、89%)を黄色油状物として得た。
HCl(4M 1,4−ジオキサン溶液、12.2mL、48.817mmol)を、中間体I−70(2.15g、4.88mmol)の1,4−ジオキサン(25mL)溶液に撹拌しながら添加した。この混合物を70℃で1時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をNa2CO3飽和溶液で塩基性にし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/DCM、0/100〜80/20)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物I−87(1.5g、90%)をベージュ色固体として得た。
DMSO(1.9mL)を、中間体I−54(150mg、0.331mmol)と、アジ化ナトリウム(64mg、0.993mmol)と、ヨウ化銅(I)(31mg、0.165mmol)と、炭酸ナトリウム(70mg、0.662mmol)との混合物に添加した。この混合物に窒素を数分間流した。N,N’−ジメチルエチレンジアミン(35μL、0.331mmol)を添加し、この混合物を40℃で20時間撹拌した。この混合物をNH4OH希薄溶液に注ぎ入れ、EtOAc(×2)で抽出した。まとめた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM、0/100〜40/60)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物I−90(40mg、純度85%、29%)を黄色泡沫として得た。
二炭酸ジ−tert−ブチル(1.02g、4.693mmol)を、6−アミノ−4−メチルニコチン酸メチル(650mg、3.911mmol)と4−(ジメチルアミノ)ピリジン(33mg、0.274mmol)とのTHF(50mL)溶液に0℃で撹拌しながら添加した。この混合物を室温まで加温し、16時間撹拌した。追加の二炭酸ジ−tert−ブチル(0.68g、0.683mmol)を室温で添加し、この混合物を室温でさらに24時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をDCMに溶解し、0.5NのHCl、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM、0/100〜5/95)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物I−93(0.8g、純度85%、62%)を白色固体として得た。
ベンゾフェノンイミン(0.904mL、5.387mmol)を、2−クロロ−6−メチルピリジン−4−カルボン酸メチル(500mg、2.694mmol)と、Pd(OAc)2(121mg、0.538mmol)と、BINAP(503mg、0.808mmol)と、Cs2CO3(1.75g、5.387mmol)との脱気1,4−ジオキサン(10mL)懸濁液に、封管中で窒素下にて撹拌しながら添加した。この混合物を80℃で4時間撹拌した。この混合物をEtOAc/MeOHで希釈し、珪藻土で濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/DCM、0/100〜20/80に続き、シリカ、EtOAc/ヘプタン、0/100〜20/80)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物I−94(790mg)を黄色油状物として得た。
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1M THF溶液、1mL、1.015mmol)を、中間体I−73(90mg、0.29mmol)と2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール−4−カルボン酸エチル(90mg、0.33mmol)との無水THF(3mL)溶液に、窒素下にて0℃で撹拌しながら添加した。この混合物を0℃で30分間、および室温で3時間撹拌した。NH4Cl飽和溶液を添加して反応を停止し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM、0/100〜70/30)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物I−95(70mg、45%)を白色固体として得た。
中間体I−73(160mg、0.515mmol)と、5−ニトロ−3−ピラゾールカルボン酸(97mg、0.619mmol)と、HATU(333mg、0.876mmol)と、DIPEA(135μL、0.773mmol)とのDMF(4mL)中混合物を、室温で20時間撹拌した。この混合物をDCMで希釈し、NH4Cl飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;アンモニアの7N MeOH溶液/DCM、0/100〜10/90)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物I−102(136mg、純度86%、50%)を黄色固体として得た。
MeCN(5mL)中、3−ブロモ−5−(メトキシメチル)ピリジン(173999−17−2、591mg、2.926mmol)と、シアン化亜鉛(687mg、5.852mmol)とPd(PPh3)4(220mg、0.190mmol)とを封管に添加した。この混合物をマイクロ波照射下にて150℃で30分間撹拌した。粗生成物を珪藻土のパッドで濾過し、溶媒を真空濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM、0/100〜50/50)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物I−104(440mg、96%)を白色固体として得た。
NaOH(10%水溶液、5.4mL)を、中間体I−104(430mg、2.902mmol)のEtOH(7.2mL)懸濁液に、封管中で撹拌しながら添加した。この混合物を115℃で3時間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をDCMで希釈し、水で洗浄した。水性層を3NのHClでpH2.0まで酸性化し、次いでEtOAcおよびブタノールで抽出した。有機層をまとめ、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空濃縮して、中間体化合物I−105(227mg、41%)を白色固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
LiOH(34mg、1.417mmol)を蒸留水(0.013mL、0.709mmol)に溶解し、オキサゾール−2−カルボン酸エチル(100mg、0.709mmol)のTHF(1mL)溶液に、室温で撹拌しながら添加した。この混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物I−106(84mg、定量)を白色固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
2,5−ジクロロイソニコチン酸メチル(623585−74−0、894mg、4.34mmol)のTHF(18mL)溶液とジメチル亜鉛(2Mトルエン、5.3mL、10.6mmol)のトルエン(12.7mL)溶液との2種の溶液を、SyliCat(登録商標)DPP−Pd(800mg、0.26mmol/g)を含有するカラムに、80℃、0.1mL/分(各々)、Rt=5分にて、シリンジポンプを使用して通した。出てきた溶液を水に回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製物を水で希釈し、DCMで抽出し、水(3×)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物I−107(481mg、67%)を無色油状物/固体として得た。
6−アミノ−5−メチル−ピリジン−3−カルボニトリル(31mg、0.23mmol)の硫酸(0.37mL)溶液を室温で3日間撹拌した。この混合物を氷上に注ぎ、次いで、これを注意しながらNH4OHで塩基性にした。この混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物I−117(50mg、100%)をベージュ色固体として得た。
中間体I−3について記載したものと類似の手法に従い、中間体化合物I−118を合成した。(S)−(+)−1−アミノ−2−プロパノール(13.24g、176.31mmol)から出発し、中間体化合物I−118を無色油状物(32.4g、定量)として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
中間体I−4について記載したものと類似の手法に従い、中間体化合物I−119を合成した。中間体I−1(10g、71.36mmol)および中間体I−118(15.79g、85.63mmol)から出発し、中間体化合物I−119を黄色油状物(42.86g、純度49%、定量)として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
HCl(4Mジオキサン溶液、76mL、303.67mmol)を、I−119(42.86g、70.62mmol、純度49%)のMeCN(154.6mL)溶液に添加した。この混合物を室温で18時間撹拌した。この混合物を真空下で蒸発させた。残渣を1,4−ジオキサン(50mL)に溶解し、追加のHCl(4Mジオキサン溶液、57mL、229.52mmol)を添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、次いで真空下で蒸発させた。粗生成物をNaHCO3(飽和水溶液、203mL)に溶解し、室温で20時間撹拌した。この混合物をDCMで抽出し、有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をEt2Oでトリチュレートして、中間体化合物I−120(7.41g、69%)を白色固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
中間体I−4について記載したものと類似の手法に従い、中間体化合物I−123を合成した。中間体I−2(2g、7.52mmol)およびN−(tert−ブトキシカルボニル)エタノールアミン(1.28mL、8.27mmol)から出発し、中間体化合物I−123を得(3.5g、純度79%、定量)、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
HCl(4Mジオキサン溶液、32.07mL、128.29mmol)をI−123(3.5g、8.55mmol、純度79%)の1,4−ジオキサン(25mL)溶液に添加した。この混合物を室温で5時間撹拌した。この混合物の一部を真空下で蒸発させ、残渣をNaHCO3(10%水溶液、40mL)で希釈し、室温で2時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をEt2Oでトリチュレートして、中間体化合物I−124(0.6g、27%)を白色固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
トルエン(8.6mL)とDMF(1.15mL)の混合液中、中間体I−124(500mg、1.9mmol)と、ヨウ化銅(I)(110mg、0.57mmol)と、K2CO3(530mg、3.8mmol)との混合物に、窒素を数分間流した。次いで、4−ヨードベンゾトリフルオリド(1.03g、3.8mmol)およびN,N’−ジメチル−エチレンジアミン(0.061mL、0.57mmol)を添加した。この混合物を、窒素下にて75℃で16時間撹拌した。この混合物を珪藻土で濾過し、DCMで洗浄した。濾液を真空下で蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM、0/100〜5/95)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物I−125(200g、26%)を得た。
中間体化合物I−13(4.7g、25.94mmol)をキラルSFC(固定相:Chiralpak AD−H 5μm 250×30mm、移動相:94.5%CO2、5.5%MeOH)で精製して、中間体化合物I−132(2.16g、46%)および中間体化合物I−133(2.11g、45%)を得た。
DAST(1.0M DCM溶液、75μL、0.61mmol)を、2−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−ピリジン−4−カルボニトリル(70mg、0.47mmol)のDCM(1mL)溶液に、−35℃で撹拌しながら添加した。この混合物を−35℃で30分間撹拌した。次いで、追加のDAST(1.0M DCM溶液、40.5μL、0.33mmol)を添加し、−35℃でさらに1時間撹拌した。この混合物を−35℃にてNaHCO3飽和溶液で処理し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘプタン、5/95〜60/40)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体化合物I−138(12mg、17%)を得た。
実施例1(E−1) 6−アミノ−N−[(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド(Co.No.1)
中間体I−81から:中間体I−81(310mg、0.899mmol)と、PyBOP(登録商標)(1169mg、2.248mmol)と、Et3N(0.436mL、3.147mmol)とのDMF(5mL)溶液に、6−アミノニコチン酸(310mg、2.248mmol)を2時間にわたって少しずつ添加した。反応液を室温で6時間、次いで80℃で9時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM、0/100〜100/0)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて不純生成物を得、これをRP HPLC(固定相:C18 XBridge(登録商標)30D×100mm 5μm;移動相:0.1%NH4CO3H/NH4OHのpH9水溶液が60%およびMeCNが40%から0.1%NH4CO3H/NH4OHのpH9水溶液が43%およびMeCNが57%への勾配)でさらに精製し、最終化合物であるCo.No.1(161mg、38%)を白色固体として得た。
DIPEA(0.114mL、0.652mmol)を、中間体I−81(150mg、0.435mmol)と、5−メチルニコチン酸(71mg、0.522mmol)と、HATU(281mg、0.739mmol)とのDMF(6mL)溶液に撹拌しながら添加した。この混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、混合物をDCMで希釈し、NH4Cl飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘプタン、0/100〜100/0)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて残渣を得、これをRP HPLC(固定相:C18 XBridge(登録商標)30×100mm 5μm)、移動相:0.1%NH4CO3H/NH4OHのpH9水溶液が60%およびMeCNが40%から0.1%NH4CO3H/NH4OHのpH9水溶液が43%およびMeCNが57%ヘの勾配)で再精製し、次いでEt2Oでトリチュレートして、最終化合物であるCo.No.101(95mg、47%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.74(d,J=6.4Hz,3H)2.46(s,3H)4.03(dd,J=12.6,8.2Hz,1H)4.22(dd,J=12.6,4.2Hz,1H)4.69−4.78(m,1H)7.43(dd,J=8.5,1.6Hz,1H)7.60(d,J=2.0Hz,1H)7.80(d,J=8.7Hz,1H)8.08(s,1H)8.47(s,1H)8.63(br.s.,1H)9.00(br.s.,1H)9.74(br.s,1H).
中間体I−73(146mg、0.472mmol)と、中間体I−106(84mg、0.709mmol)と、HATU(305mg、0.803mmol)とのDMF(4mL)中混合物を室温で20時間撹拌した。この混合物をDCMで希釈し、NH4Cl飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘプタン、30/70〜70/30)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、最終化合物であるCo.No.63(62mg、32%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.73(d,J=6.5Hz,3H)4.03(dd,J=12.6,8.0Hz,1H)4.23(dd,J=12.7,4.2Hz,1H)4.68−4.78(m,1H)7.28(d,J=0.7Hz,1H)7.54(br.d,J=8.3Hz,2H)7.72(br.d,J=8.6Hz,2H)7.83(d,J=0.7Hz,1H)8.43(s,1H)10.37(br.s,1H).
中間体I−101から:HCl(4Mジオキサン溶液、14mL、56mmol)を、中間体I−101(3.158g、5.596mmol)の1,4−ジオキサン(50mL)溶液に撹拌しながら添加した。この混合物を70℃で4時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をNa2CO3飽和溶液で塩基性にし、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM、0/100〜100/0)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をEt2OおよびDCM数滴でトリチュレートした。不純画分をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM、0/100〜90/10)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をEtOAc/MeOHの混合液でトリチュレートし、熱MeOHから結晶化させて、最終化合物であるCo.No.8(1.098g、45%)を白色綿状物として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.72(d,J=6.6Hz,3H)4.02(dd,J=12.6,7.9Hz,1H)4.21(dd,J=12.4,4.0Hz,1H)4.67−4.75(m,1H)4.89(br.s,2H)6.48(d,J=8.7Hz,1H)7.52(br.d,J=8.1Hz,2H)7.74(br.d,J=8.4Hz,2H)7.92(dd,J=8.7,2.3Hz,1H)8.45(s,1H)8.71(d,J=2.0Hz,1H)9.59(br.s,1H).
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1M THF溶液、19.3mL、19.3mmol)を、中間体I−73(2g、6.446mmol)と6−アミノピリジン−3−カルボン酸メチル(980mg、6.446mmol)との無水THF(50mL)溶液に、窒素下にて0℃で撹拌しながら添加した。この混合物を室温まで到達させ、3日間撹拌した。次いで、NH4Cl飽和溶液およびEtOAcで反応を停止した。有機層を分離し、まとめ、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM、20/80〜80/20)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させ、最終化合物であるCo.No.8(1.2g、43%)と、Et2Oでトリチュレートしてから白色固体としてCo.No.159(1.2g、39%)と、Co.No.160(120mg、5%)とを得た。Co.No.159:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.73(d,J=6.4Hz,3H)2.24(s,3H)4.03(dd,J=12.4,8.1Hz,1H)4.23(dd,J=12.6,4.2Hz,1H)4.68−4.77(m,1H)7.53(d,J=8.4Hz,2H)7.75(d,J=8.4Hz,2H)8.21(dd,J=8.7,2.6Hz,2H)8.29(d,J=8.7Hz,1H)8.46(s,1H)8.85(d,J=1.7Hz,1H)9.73(s,1H).Co.No.160:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.69(d,J=6.4Hz,3H)2.16(s,3H)3.98(dd,J=12.6,7.9Hz,1H)4.19(dd,J=12.6,4.2Hz,1H)4.63−4.72(m,1H)7.50(d,J=8.4Hz,2H)7.73(d,J=8.4Hz,2H)8.33(s,1H)8.81(br.s.,1H).
Co.No.46(88mg、0.196mmol)と、NaN3(25mg、0.391mmol)と、PPh3(103mg、0.391mmol)とのDMSO(1.35mL)中混合物を120℃で24時間撹拌した。次いで、HCl(1M H2O、0.27mL、0.27mmol)をこの混合物に添加し、120℃でさらに1時間撹拌し続けた。この混合物を室温まで冷却し、HCl(1M H2O、0.27mL、0.27mmol)で希釈した。得られた混合物を蒸留水に注ぎ入れ、水性層をEtOAcで洗浄してトリフェニルホスフィンオキシドおよびDMSOの大部分を除去し、このように、後処理の最後に溶媒を容易に除去することが可能であった。水性層をNaHCO3飽和水溶液でゆっくり中和した。水性層をEtOAcで抽出した。まとめた有機層を、水、塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。RP HPLC(固定相:C18 Sunfire 30×100mm 5μm、移動相:水が80%およびMeOHが20%から水が40%およびMeOHが60%ヘの勾配)で精製を行って、最終化合物であるCo.No.68(35mg、42%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.71(d,J=6.5Hz,3H)4.01(dd,J=12.5,7.9Hz,1H)4.06(br.s,2H)4.21(dd,J=12.5,4.2Hz,1H)4.66−4.76(m,1H)7.03(dd,J=8.6,2.8Hz,1H)7.54(br.d,J=8.3Hz,2H)7.72(br.d,J=8.3Hz,2H)8.01(d,J=2.3Hz,1H)8.03(d,J=8.6Hz,1H)8.53(s,1H)10.98(br.s,1H).
ヨウ化銅(I)(34mg、0.179mmol)を、中間体I−46(125mg、0.299mmol)と、ベンズアミド(54mg、0.448mmol)と、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(19μL、0.179mmol)と、K2CO3(103mg、0.746mmol)とのトルエン(1mL)/DMF(0.5mL)懸濁液に、封管中で窒素下にて撹拌しながら添加した。この混合物を100℃で16時間撹拌した。次いで混合物を珪藻土のパッドで濾過し、DCMで洗浄した。有機層を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM、0/100〜20/80)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空濃縮した。粗生成物をMeOHで2回トリチュレートして、最終化合物であるCo.No.76(27mg、22%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.70(d,J=6.4Hz,3H)4.03(s,3H)4.25(dd,J=13.6,8.1Hz,1H)4.60(dd,J=13.3,4.0Hz,1H)4.63−4.71(m,1H)7.46−7.53(m,2H)7.54−7.59(m,1H)7.62(d,J=8.1Hz,1H)7.72(d,J=8.4Hz,1H)7.94−7.99(m,2H)8.49(s,1H)9.84(br.s,1H).
中間体I−73(130mg、0.419mmol)、次いでDIPEA(0.217mL、1.257mmol)を、2−メチルイソニコチノイルクロリド(117mg、0.754mmol)のDCM(3mL)/DMF(1mL)溶液に0℃で撹拌しながら添加した。この混合物を室温で18時間撹拌した。この混合物をNH4Cl飽和溶液で希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/DCM、0/100〜80/20)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をDIPE/ヘプタン混合物でトリチュレートして、最終化合物であるCo.No.29(161mg、89%)を白色泡沫として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.73(d,J=6.4Hz,3H)2.64(s,3H)4.04(dd,J=12.4,8.1Hz,1H)4.23(dd,J=12.4,4.0Hz,1H)4.70−4.78(m,1H)7.50−7.56(m,3H)7.61(s,1H)7.76(d,J=8.4Hz,2H)8.47(s,1H)8.64(d,J=5.2Hz,1H)9.81(br.s,1H).
HCl(1M水溶液、3.4mL、3.459mmol)を、中間体I−95(116mg、0.216mmol)のジオキサン(15mL)溶液に撹拌しながら添加した。この混合物を70℃で16時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をNa2CO3飽和溶液で塩基性にし、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をEt2Oでトリチュレートして、最終化合物であるCo.No.74(79mg、84%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.54(d,J=6.4Hz,3H)4.11(dd,J=12.7,8.1Hz,1H)4.33(dd,J=12.7,4.0Hz,1H)4.67−4.78(m,1H)7.63(s,1H)7.69(d,J=8.4Hz,2H)7.78(br.s,2H)7.84(d,J=8.7Hz,2H)8.05(s,1H)9.35(br.s,1H).
HCl(4M 1,4−ジオキサン溶液、1.3mL、5.209mmol)を、中間体I−99(183mg、0.336mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)溶液に撹拌しながら添加した。この混合物を70℃で3時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をNa2CO3飽和溶液で塩基性にし、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM、0/100〜100/0)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をEt2Oでトリチュレートして、最終化合物であるCo.No.163(130mg、87%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.71(d,J=6.5Hz,3H)2.50(d,J=0.5Hz,3H)4.00(dd,J=12.6,8.0Hz,1H)4.21(dd,J=12.5,4.2Hz,1H)4.66−4.75(m,1H)4.89(br.s.,2H)6.36(s,1H)7.50(br.d,J=8.3Hz,2H)7.72(br.d,J=8.3Hz,2H)8.33(s,1H)8.44(s,1H)9.30(br.s,1H).
K2CO3(7.532mg、0.0545mmol)をCo.No.85(80mg、0.182mmol)のEtOH(6.7mL)懸濁液に撹拌しながら添加した。この混合物を室温で36時間撹拌した。水で反応を停止し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて画分を得、これをRP HPLC(固定相:C18 XBridge(登録商標)30×100mm 5um;移動相:0.1%NH4CO3H/NH4OHのpH9水溶液が67%およびMeCNが33%から0.1%NH4CO3H/NH4OHのpH9水溶液が50%およびMeCNが50%への勾配)で精製して、最終化合物であるCo.No.82(40mg、48%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.57(d,J=6.5Hz,3H)4.15(dd,J=12.7,8.6Hz,1H)4.36(dd,J=12.7,4.2Hz,1H)4.73−4.84(m,1H)7.73(br.d,J=8.6Hz,2H)7.82(s,1H)7.86(br.d,J=8.8Hz,2H)8.25(dd,J=8.1,0.5Hz,1H)8.33(br.s.,1H)8.34(s,1H)8.46(dd,J=8.1,2.1Hz,1H)9.07(d,J=1.4Hz,1H)11.09(s,1H).
0.05Mの中間体I−102(80mg、0.178mmol)のEtOH(3.529mL)溶液をH−Cube(登録商標)反応器(1.0ml/分、Pd/C 10%カートリッジ、フルH2モード、20℃、1サイクル)内で水素化した。次いで溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;90%DCMおよび10%NH4OH/MeOH対ヘプタン、0/100〜100/0)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をEt2Oでトリチュレートして、最終化合物であるCo.No.84(28mg、38%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.55(d,J=6.5Hz,3H)4.11(dd,J=12.7,8.3Hz,1H)4.32(dd,J=12.7,4.2Hz,1H)4.67−4.78(m,1H)5.28(br.s,2H)5.70(d,J=1.8Hz,1H)7.70(br.d,J=8.6Hz,2H)7.83(br.d,J=8.6Hz,2H)8.20(s,1H)10.05(br.s,1H)12.09(d,J=1.6Hz,1H).
中間体I−103(177mg、0.388mmol)のEtOH(5mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(23μL、0.465mmol)を撹拌しながら添加した。この混合物を封管中で75℃にて5時間撹拌した。次いで溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をEt2Oでトリチュレートして淡黄色固体を得、次いでこれをRP HPLC(固定相:C18 XBridge(登録商標)30×100mm 5μm;移動相:0.1%NH4CO3H/NH4OHのpH9水溶液が67%およびMeCNが33%から0.1%NH4CO3H/NH4OHのpH9水溶液が50%およびMeCNが50%への勾配)で精製して、最終化合物であるCo.No.94(87mg、54%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.54(d,J=6.5Hz,3H)4.10(dd,J=12.6,8.4Hz,1H)4.31(dd,J=12.7,4.2Hz,1H)4.66−4.77(m,1H)5.55(br.s,2H)7.21(s,1H)7.69(br.d,J=8.3Hz,2H)7.83(br.d,J=8.6Hz,2H)8.22(s,1H)9.96(br.s,1H)10.88(br.s.,1H).
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(80μL、0.651mmol)を、Co.No.165(100mg、0.217mmol)のDCM(2mL)溶液に、窒素下にて0℃で撹拌しながら滴加した。この混合物を室温まで加温し、30分間撹拌した。この混合物をNaHCO3飽和溶液で処理し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM、0/100〜3/97)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させ、次いでRP HPLC(固定相:C18 XBridge(登録商標)30×100mm 5μm、移動相:10mM NH4CO3HのpH9水溶液が67%およびMeCNが33%から10mM NH4CO3HのpH9水溶液が50%およびMeCNが50%への勾配)で再精製した。この残渣をEt2Oでトリチュレートして、最終化合物であるCo.No.5(17mg、17%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.73(d,J=6.4Hz,3H)4.04(dd,J=12.4,8.1Hz,1H)4.23(dd,J=12.6,4.2Hz,1H)4.68−4.76(m,1H)5.26(br.s.,2H)5.66(d,J=46.8Hz,2H)6.56(d,J=8.7Hz,1H)7.50(d,J=8.1Hz,1H)7.68(br.s,1H)7.78(d,J=8.7Hz,1H)7.98(dd,J=8.7,2.3Hz,1H)8.44(s,1H)8.67(br.s.,1H)9.60(s,1H).
メチルトリオキソレニウム(VII)(1mg、0.005mmol)を、Co.No.101(100mg、0.215mmol)のH2O2(30%溶液、0.5mL)/DCM(1.5mL)溶液に、窒素下で添加した。この混合物を室温で3時間撹拌した。次いでこの混合物を飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、最終化合物であるCo.No.166(103mg、定量)を黄色固体として得た。
PyBroP(登録商標)(130mg、0.280mmol)を、Co.No.166(103mg、0.215mmol)と、tert−ブチルアミン(28μL、0.269mmol)と、DIPEA(139μL、0.808mmol)とのDCM(2mL)溶液に撹拌しながら添加した。この混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、追加のtert−ブチルアミン(28μL、269mmol)、DIPEA(139μL、0.808mmol)およびPyBroP(登録商標)(130mg、0.280mmol)を添加し、この混合物を室温で48時間撹拌した。次いでこの混合物を飽和NaHCO3に注ぎ入れ、DCMで抽出した。まとめた有機相を塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/DCM、0/100〜20/80)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空濃縮して、最終化合物であるCo.No.167(15mg、13%)を黄色固体として、および最終化合物であるCo.No.168(38mg、33%)を無色油状物として得た。Co.No.167:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.50(s,9H)1.72(d,J=6.7Hz,3H)2.18(s,3H)4.00(dd,J=12.5,7.9Hz,1H)4.20(dd,J=12.5,4.2Hz,1H)4.66−4.75(m,1H)7.42(dd,J=8.4,1.5Hz,1H)7.49(d,J=2.1Hz,1H)7.59(d,J=1.8Hz,1H)7.79(d,J=8.6Hz,1H)8.09(d,J=1.8Hz,1H)8.21(br.s,1H)8.43(s,1H)9.54(br.s,1H).Co.No.168:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.50(s,9H)1.71(d,J=6.6Hz,3H)2.08(s,3H)4.00(dd,J=12.4,8.1Hz,1H)4.19(dd,J=12.4,4.0Hz,1H)4.43(br.s.,1H)4.64−4.74(m,1H)7.42(dd,J=8.4,1.2Hz,1H)7.59(d,J=1.4Hz,1H)7.71(d,J=1.4Hz,1H)7.78(d,J=8.4Hz,1H)8.46(s,1H)8.61(d,J=2.0Hz,1H)9.53(br.s,1H).
トリフルオロ酢酸(1mL)および1,2−ジクロロエタン(1mL)中Co.No.168(38mg、0.071mmol)をマイクロ波照射下にて120℃で10分間、2回撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をEt2Oでトリチュレートした。この固体を濾過し、真空乾燥して、最終化合物であるCo.No.169(10mg、24%)をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.56(d,J=6.6Hz,3H)2.18(s,3H)3.73(br.s.,1H)4.14(dd,J=12.7,8.1Hz,1H)4.38(dd,J=12.7,4.0Hz,1H)4.72−4.80(m,1H)7.67(br.s,2H)7.66(dd,J=8.5,1.6Hz,1H)7.90(d,J=1.7Hz,1H)7.94−7.99(m,2H)8.15(s,1H)8.38(d,J=2.0Hz,1H)9.74(br.s,1H).
トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル(0.126mL、0.723mmol)を5−メチルニコチン酸(66mg、0.482mmol)とDIPEA(0.183mL、1.060mmol)とのDMF(3mL)溶液に、0℃でゆっくり添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで中間体I−74(150mg、0.482mmol)のDMF(2mL)溶液を添加し、この混合物を室温で10日間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。この混合物をEtOAcで希釈し、最初にNH4Cl飽和溶液で、次に10%Na2CO3溶液で洗浄した。有機層を分離し、まとめ、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘプタン、0/100〜80/20)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて不純画分を得、これをRP HPLC(固定相:C18 XSelect 19×100mm 5μm、移動相:10mM NH4CO3HのpH9水溶液が60%およびMeCNが40%から10mM NH4CO3HのpH9水溶液が0%およびMeCNが100%への勾配)に供して、最終化合物であるCo.No.173(22mg、11%)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.71(d,J=6.4Hz,3H)3.96(dd,J=12.7,8.1Hz,1H)4.17(dd,J=12.7,4.3Hz,1H)4.67−4.75(m,1H)7.24(dd,J=8.5,2.5Hz,1H)7.49(d,J=2.3Hz,1H)7.54(d,J=8.7Hz,1H)8.30(s,1H)9.68(br.s.,1H).
イソプロピルマグネシウムクロリド・塩化リチウム錯体溶液(1.3M、0.446mL、0.58mmol)を、中間体I−73(150mg、0.48mmol)と3−アミノピラジン−2−カルボン酸メチル(74mg、0.48mmol)とのTHF(2mL)溶液にゆっくり添加した。反応混合物を室温で1時間、および60℃で18時間撹拌した。この混合物をNH4Cl飽和溶液で希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM、0/100〜3/97)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させ、次いで残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM、0/100〜80/20)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。この不純生成物をRP HPLC(固定相:C18 XBridge(登録商標)30×100mm 5μm、移動相:0.1%NH4CO3H/NH4OHのpH9水溶液が60%およびMeCNが40%から0.1%NH4CO3H/NH4OHのpH9水溶液が43%およびMeCNが57%への勾配)に供して、最終化合物であるCo.No.206(46mg、22%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.59(d,J=6.5Hz,3H)4.16(dd,J=13.2,8.8Hz,1H)4.37(dd,J=12.7,4.2Hz,1H)4.74−4.87(m,1H)7.68(br.s.,2H)7.72(d,J=8.3Hz,2H)7.85(d,J=8.6Hz,2H)8.05(d,J=2.3Hz,1H)8.34(s,1H)8.37(d,J=2.1Hz,1H)8.48(d,J=2.3Hz,1H)8.75(d,J=2.3Hz,1H)11.22(s,1H)13.14(s,1H).
フッ化カリウム(31.393mg;0.54mmol)を、Co.No.221(E−7に従い調製)(81.2mg;0.18mmol)のDMSO(8mL)溶液に撹拌しながら添加した。この混合物をマイクロ波照射下にて150℃で15分間撹拌した。この混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;酢酸エチル/DCM、0/100〜30/70)で精製した。所望の画分を回収し、真空下で蒸発させた。生成物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートして、Co.No.219(47.9mg;61%)を白色固体として得た。
融点
値はピーク値であり、得られる値にはこの分析方法に通常関連する実験の不確かさが伴う。
一般的手順
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)測定は、各方法に記載したLCポンプ、ダイオードアレイ(DAD)検出器またはUV検出器およびカラムを使用して行った。必要に応じて、その他の検出器も含めた(下の方法の表を参照)。
旋光度は、ナトリウムランプを備えるPerkin−Elmer341旋光計で測定し、次のように報告した:[α]°(λ、cg/100ml、溶媒、T℃)。
[α]λ T=(100α)/(l×c):式中、lは経路長(単位:dm)であり、cは試料の濃度(単位:g/100ml)であり、温度T(℃)および波長λ(単位:nm)である。使用する光の波長が589nm(ナトリウムD線)である場合、代わりに記号Dを使用することがある。旋光度の符号(+または−)は常に記載するものとする。この式を使用する場合、回転の後に、括弧内に濃度と溶媒を常に記載する。旋光度は度を用いて報告し、濃度の単位は記載しない(それはg/100mlであるものとする)。
一般的手順
SFC測定は、Berger製の分析システムである、二酸化炭素(CO2)およびモディファイヤを供給するFCM−1200デュアルポンプ流体制御モジュール、CTC Analytics製自動液体サンプラー、室温から80℃までカラムを加熱するためのTCM−20000熱制御モジュールを含む機器を使用して行った。400barまで耐用する高圧フローセルを備えたAgilent 1100UVフォトダイオードアレイ検出器を使用した。カラムからの流れを分割して、MSスペクトロメーターに送った。MS検出器は、大気圧イオン源を備えるように構成した。以下の、Waters ZQ質量分光計のイオン化パラメーターは:コロナ:9μa、光源温度:140℃、コーン:30V、プローブ温度:450℃、抽出器:3V、デソルバテイション(desolvatation)ガス:400L/時、コーンガス:70L/時である。ネブライザーガスとして窒素を使用した。Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いてデータ取得を行った。
本発明で提供される化合物はmGluR2の負のアロステリック調節因子である。この化合物は、グルタミン酸結合部位以外のアロステリック部位に結合することにより、グルタミン酸応答を阻害するものと思われる。式(I)の化合物が存在する場合、グルタミン酸の濃度に対するmGluR2の応答は低下する。式(I)の化合物は、受容体の機能を低下させることができるため、実質的にmGluR2でその作用を及ぼすものと予測される。このような化合物、より詳細には式(I)の化合物の同定に好適な、後述の[35S]GTPγS結合アッセイ法を用いて、mGluR2で試験された負のアロステリック調節因子の作用を表7に示す。
[35S]GTPγS結合アッセイは、非加水分解型のGTPである、[35S]GTPγS(γ放出35Sで標識されたグアノシン5’三リン酸)の取り込みを測定する、Gタンパク質共役受容体(GPCR)機能を調べるために使用される機能性膜によるアッセイである。Gタンパク質αサブユニットは、グアノシン三リン酸(GTP)によるグアノシン5’二リン酸(GDP)の交換を触媒し、アゴニストである[35S]GTPγSによりGPCRが活性化されると、取り込まれるため、切断されず、交換サイクルを継続することができない(Harper(1998)Current Protocols in Pharmacology 2.6.1−10,John Wiley & Sons,Inc.)。放射性[35S]GTPγSの取り込みの量はGタンパク質の活性の直接的な測定値であり、それ故、アンタゴニストの活性が測定され得る。mGlu2受容体は、この方法での優先的なカップリングであるGαi−タンパク質に優先的に結合することが示され、それ故、組換え細胞株と組織との両方でmGlu2受容体の受容体活性化を調べるために広く使用されている。本明細書では、本発明の化合物の負のアロステリック調節(NAM)特性を検出するための、ヒトmGlu2受容体をトランスフェクトした細胞の膜を使用する、Schaffhauser et al.(Molecular Pharmacology,2003,4:798−810)から採用した[35S]GTPγS結合アッセイの使用を記載する。
CHO−細胞をプレコンフルエンスまで培養し、5mMブチレートで24時間刺激した。次いで細胞をPBS中に掻き取って回収し、細胞懸濁液を遠心分離した(卓上遠心機にて4000RPMで10分)。上清を廃棄し、Ultra Turraxホモジナイザーを用いて混合することによりペレットを50mM Tris−HCl、pH7.4に静かに再懸濁させた。懸濁液を12,400RPM(Sorvall F14S−6x250Y)で10分間遠心分離し、上清を廃棄した。再度、Ultra−Turraxホモジナイザーを用いてペレットを5mM Tris−HCl、pH7.4でホモジナイズし、遠心分離した(13,000RPM、20分、4℃)。最終ペレットを50mM Tris−HCl、pH7.4に再懸濁させ、−80℃で適量ずつ保管してから使用した。標準物質としてウシ血清アルブミンを用いてBradford法(Bio−Rad,USA)でタンパク質濃度を求めた。
被検化合物のmGluR2の負のアロステリック調節活性の測定は次のように行った。10mM HEPES酸、10mM HEPES塩、pH7.4、100mM NaCl、3mM MgCl2および10μM GDPを含有するアッセイバッファで被検化合物およびグルタミン酸を希釈した。ヒトmGlu2受容体含有膜を氷上で解凍し、18μg/mlサポニンを補ったアッセイバッファで希釈した。膜を、化合物と、規定の(約EC80)濃度のグルタミン酸(60μM)と一緒に、30分間30℃でプレインキュベートした。[35S]GTPγS(f.c.0.1nM)の添加後、アッセイ混合物を短時間振盪させ、[35S]GTPγSが活性化して取り込みを可能にするためにさらにインキュベートした(30分、30℃)。最終アッセイ混合物は、10mM HEPES酸、10mM HEPES塩、pH7.4、100mM NaCl、3mM MgCl2、10μM GDPおよび10μg/mlサポニン中に膜タンパク質7μgを含有していた。全反応体積は200μlであった。96ウェルのfiltermateユニバーサルハーベスターを用いてUnifilter−96 GF/Bプレート(Perkin Elmer,Massachusetts,USA)で急速濾過することにより反応を終了させた。フィルターを氷冷10mM NaH2PO4/10mM Na2HPO4、pH7.4で6回洗浄した。次いで、フィルターを風乾し、液体シンチレーションカクテル(Microscint−O)30μlを各ウェルに添加した。膜結合放射能はTopcountで計数した。
本発明の代表的な化合物の濃度反応曲線は、Lexisソフトウェアインターフェース(J&Jで開発)を用いて作成した。データは、グルタミン酸のEC80−相当濃度を添加すると発生する応答として定義される対照のグルタミン酸応答の%として算出した。非線形回帰分析を用いて、これらのパーセンテージ対被検化合物の対数濃度をプロットするシグモイド濃度反応曲線を分析した。半数阻害(half−maximal inhibition)を生じさせる濃度を、IC50として算出した。IC50がMで表される場合、pIC50値は−logIC50として計算した。Emaxは相対最大作用(即ち対照のグルタミン酸応答に対する最大阻害%)と定義する。
1)アポモルヒネを惹起投与したラットにおける眼瞼開放の、LY−404039誘導による低下の逆転。
雄性Wiga Wistarラット(Crl:WI;Charles River Germany;220±40g)を標準的な実験室条件下(21±2℃;相対湿度50〜65%;明暗サイクルを12時間に設定;6.00時に点灯)で飼育し、実験開始前に一晩絶食させた(水道水は自由に摂取できるようにした)。試験期間中、ラットを個々のケージで飼育した。アポモルヒネ注射の1時間前にLY−404039(2.5mg/kg、s.c.)で前処置した、または前処置しなかった動物にアポモルヒネ(1.0mg/kg、i.v.)を注射した後、最初の1時間にわたり、5分毎に眼瞼開放をスコア付けした。動物にはまた、アポモルヒネ惹起投与前に所定の間隔で、被検化合物または溶媒で前処置をした。スコアシステムは:(5)眼球突出、(4)完全に開いている、(3)4分の3開いている、(2)半分開いている、(1)4分の1開いている、(0)閉じている、とした。眼瞼開放のスコアを、60分の観察時間にわたり累積した。累積眼瞼開放スコア>26を、眼瞼開放のLY−404039誘導による低下である薬物誘導逆転として選択した(LY−404039で前処置した対照動物(n=154)では3.2%に見られたのに対し、LY−404039で前処置しなかった対照ラット(n=6335)では99.5%に見られた)。
装置
マイクロプロセッサによる運動活性領域(高さ39cm、直径31cmの閉鎖した灰色のPVCシリンダー)内で運動活性を測定した。各領域を、赤外LED(8×8LED)を点灯した箱(白色PVCの四角い箱;40×40cm2;高さ12.5cmに配置した。赤外線感応性撮像管および白色光源を観察チャンバー上方の天井に取り付けて動物を追跡した。Noldus Ethovision XT Video Tracking System(Version 7.0.418;Noldus,Wageningen,The Netherlands)を用いて総移動距離(cm)を記録し、分析した。活動ケージ内の光の強度(床面の高さの中心で測定)は4〜8LUXの範囲とした。
ラットを、活動記録の開始60分前に被検化合物またはビヒクルで前処置し、個々のケージに入れた。活動記録の開始30分前に、ラットにJNJ−42153605(3−(シクロプロピルメチル)−7−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−8−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン;国際公開第2010/130424号パンフレット;Cid et al.J.Med.Chem.2012,55,8770−8789)(20mg/kg、i.v.)を惹起投与し、活動測定開始直前にスコポラミン(0.16mg/kg、i.v.)を併用した。スコポラミンの注射直後に、ラットを活動モニターに入れ、最初の30分間の総移動距離を測定した。
溶媒で前処置した対照ラットの時系列で得られた頻度分布を下の表9に記載する。JNJ−42153605とスコポラミンとを併用投与した動物(n=433)は、ほぼ常に、移動距離が1500cm未満(<1500cm)であった(移動距離が1500cm超(>1500cm)の対照ラットは2.5%に過ぎなかった)。他方、スコポラミン単独を惹起投与した動物(n=215)は常に、総移動距離が1500cm超(>1500cm)であり、ほぼ常に(ラットの95.8%で)移動距離が4400cm超(>4400cm)であった。何も惹起投与しなかったラットは、ほぼ常に、移動距離が1500cm超(>1500cm)(ラットの93.3%)、4400cm未満(<4400cm)(ラットの98.9%)であった。スコポラミン誘導による自発運動亢進に対するJNJ−42153605の阻害効果の逆転について、次の全か無かの基準を採用した:(1)逆転:総移動距離>1500cm。
Wigaラットの瞳孔径を、顕微鏡レベルのマイクロメーター(1単位=1/24mm)で測定した。薬物誘導による効果の基準:被検化合物の投与後1、2または3時間で瞳孔径>25単位を散瞳とする(対照において:1.9%)(全3時間にわたる最大瞳孔径を報告する)。
V字型迷路試験とは、2アームの迷路における新規アームおよび慣れたアームの自発的探索行動に基づく2試行短期視覚空間作業記憶タスクである(Embrechts et al.(2013)“Longitudinal characterization of the TauPS2APP mouse model of Alzheimer’s disease in a two trial discrimination task of visuo−spatial recognition memory”,45th European Brain and Behaviour Society Meeting 6−9 September 2013,Munich,Abstract P202)。このタスクにおける動作を低用量のPCPによって妨げることができ、それにより動物は新規アームと慣れたアームをもはや区別できなくなる。
雄性Long Evans ラット(Janvier,France、体重280〜295g)を、個々に換気されたエンリッチドケージ内で集団飼育し、環境条件に5日間慣らした。馴化後、試験までの4日間、動物を単独飼育した。この期間中、動物を1日2分間取り扱い、試験前に3日間、1日1回偽投与を行った。V字型迷路は、中心ゾーンへのギロチンドアで連結されたV字形状の迷路を互いに90°の角度で形成する2つのアーム(L×W×H:70×10×30cm)からなるものとした。各アームの壁は背景が異なり、一方のアームは水平方向の黒白縞模様であるのに対し、他方は均一な黒色の壁であった。迷路の底部を介してバックグラウンド赤外照明を行い、プラットフォーム上方のトップビュービデオカメラを使用して実験をビデオ記録した。Ethovision XT7.0(Noldus,The Netherlands)を用いて、各アームの動物の探索行動を自動的に定量化した。試験開始4時間前に、Co.No.8またはそのビヒクル(10%シクロデキストリン+1eq.HCl+NaCl)を経口投与で動物に処置した。PCP(0.75mg/kg s.c.)またはそのビヒクル(0.9%NaCl溶液)を試験の30分前に投与した。試験は、各5分の2セッションからなり:第1のセッション(探索行動)では動物を中心ゾーンに置き、2つのアームのうち1つ(=慣れたアーム)へのアクセスを提供した。5分後、動物を迷路から取り出し、他方のアーム(新規アーム)のドアも開放し、第2のセッション(選択)を行うために動物を中心ゾーンに戻した。選択セッション中、5分間、慣れたアーム内で費やす時間と新規アーム内で費やす時間をそれぞれ記録した。
0.16〜0.63mg/kgの用量を評価する一連の用量反応試験においてCo.No.8をラットで評価した。対照動物(被検化合物のビヒクルとPCPのビヒクルで処置した)は第2のセッションで慣れたアームと比較して新規アームの探索行動の方に強い嗜好を示したが、PCPで処置したラットはこれらの試験のそれぞれで2つのアームをもはや区別しなかった。用量0.16〜0.31mg/kgのCo.No.8で前処置し、PCP負荷したラットは、新規アームに対して再度明白な嗜好を示し(図1)PCPによる不利を有意に逆転した。
これらの実施例全体を通して使用される「活性成分」は、式(I)の最終化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、およびその立体化学的異性体型および互変異性体に関する。
1.錠剤
活性成分 5〜50mg
リン酸二カルシウム 20mg
ラクトース 30mg
タルク 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
バレイショデンプン 200mgまでの残部
経口投与用の水性懸濁剤は、各1ミリリットルが、活性化合物の1種1〜5mg、カルボキシメチルセルロースナトリウム50mg、安息香酸ナトリウム1mg、ソルビトール500mg、および水1mlまでの残部を含有するように調製する。
非経口組成物は、10体積%のプロピレングリコール水溶液中に1.5重量%の本発明の活性成分を撹拌することによって調製する。
活性成分 5〜1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白色石油(White petroleum)15g
水 100gまでの残部
発明は、当業者によって様々に変更されてもよいことは明白であろう。
本発明は次の実施態様を含む。
[1]
式(I)
R 1 はフェニルまたは2−ピリジニルであり、ハロ、C 1〜4 アルキル、モノハロ−C 1〜4 アルキル、ポリハロ−C 1〜4 アルキル、−C 1〜4 アルキル−OH、−CN、−C 1〜4 アルキル−O−C 1〜4 アルキル、C 3〜7 シクロアルキル、−O−C 1〜4 アルキル、モノハロ−C 1〜4 アルキルオキシ、ポリハロ−C 1〜4 アルキルオキシ、SF 5 、C 1〜4 アルキルチオ、モノハロ−C 1〜4 アルキルチオおよびポリハロ−C 1〜4 アルキルチオからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で、それぞれ任意選択により置換されており;
R 2 は、C 1〜4 アルキル;C 3〜7 シクロアルキル;Het 1 ;アリール;Het 2 からなる群から選択され;C 1〜4 アルキルは、ハロ、C 3〜7 シクロアルキル、アリール、Het 1 およびHet 2 からなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されており;(式中、
アリールは、ハロ、C 1〜4 アルキル、−C 1〜4 アルキル−OH、モノハロ−C 1〜4 アルキル、ポリハロ−C 1〜4 アルキル、−CN、−O−C 1〜4 アルキル、−OH、−C 1〜4 アルキル−O−C 1〜4 アルキル、−NR’R’’、−NHC(O)C 1〜4 アルキル、−C(O)NR’R’’、−C(O)NH[C(O)C 1〜4 アルキル]、−S(O) 2 NR’R’’、−S(O) 2 NH[C(O)C 1〜4 アルキル]および−SO 2 −C 1〜4 アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり;
Het 1 は、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;
Het 2 は、(a)ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される6員芳香族複素環置換基であり、それらの各々が、ハロ、C 1〜4 アルキル、−C 1〜4 アルキル−OH、モノハロ−C 1〜4 アルキル、ポリハロ−C 1〜4 アルキル、−CN、−O−C 1〜4 アルキル、−OH、−C 1〜4 アルキル−O−C 1〜4 アルキル、−NR’R’’、−NHC(O)C 1〜4 アルキル、−C(O)NR’R’’、−C(O)NH[C(O)C 1〜4 アルキル]、−S(O) 2 NR’R’’、−S(O) 2 NH[C(O)C 1〜4 アルキル]および−SO 2 −C 1〜4 アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されていてもよく;
または(b)チアゾリル、オキサゾリル、1H−ピラゾリルおよび1H−イミダゾリルからなる群から選択される5員芳香族複素環であり、それらの各々が、ハロ、C 1〜4 アルキル、−C 1〜4 アルキル−OH、モノハロ−C 1〜4 アルキル、ポリハロ−C 1〜4 アルキル、−CN、−O−C 1〜4 アルキル、−OH、−C 1〜4 アルキル−O−C 1〜4 アルキル、−NR’R’’、−NHC(O)C 1〜4 アルキル、−C(O)NR’R’’、−C(O)NH[C(O)C 1〜4 アルキル]、−S(O) 2 NR’R’’、−S(O) 2 NH[C(O)C 1〜4 アルキル]および−SO 2 −C 1〜4 アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されていてもよく;
R’およびR’’は、水素、C 1〜4 アルキルおよび−C 2〜4 アルキル−OHからなる群からそれぞれ独立に選択される);および
R 3 は水素およびC 1〜4 アルキルから選択され;
R 4 は、水素、C 1〜4 アルキル、モノハロ−C 1〜4 アルキル、ポリハロ−C 1〜4 アルキル、−C 1〜4 アルキル−O−C 1〜4 アルキルおよび−C 1〜4 アルキル−OHからなる群から選択される)
またはそのN−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[2]
上記[1]に記載の化合物(式中、
R 1 はフェニルまたは2−ピリジニルであり、ハロ、C 1〜4 アルキル、モノハロ−C 1〜4 アルキル、ポリハロ−C 1〜4 アルキル、−C 1〜4 アルキル−OH、−CN、−C 1〜4 アルキル−O−C 1〜4 アルキル、C 3〜7 シクロアルキル、−O−C 1〜4 アルキル、モノハロ−C 1〜4 アルキルオキシ、ポリハロ−C 1〜4 アルキルオキシ、SF 5 、C 1〜4 アルキルチオ、モノハロ−C 1〜4 アルキルチオおよびポリハロ−C 1〜4 アルキルチオからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で、それぞれ任意選択により置換されており;
R 2 は、C 1〜4 アルキル;C 3〜7 シクロアルキル;Het 1 ;アリール;Het 2 からなる群から選択され;C 1〜4 アルキルは、ハロ、C 3〜7 シクロアルキル、アリール、Het 1 およびHet 2 からなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されており;(式中、
アリールは、ハロ、C 1〜4 アルキル、−C 1〜4 アルキル−OH、モノハロ−C 1〜4 アルキル、ポリハロ−C 1〜4 アルキル、−CN、−O−C 1〜4 アルキル、−OH、−C 1〜4 アルキル−O−C 1〜4 アルキル、−NR’R’’、−NHC(O)C 1〜4 アルキル、−C(O)NR’R’’、−C(O)NH[C(O)C 1〜4 アルキル]、−S(O) 2 NR’R’’、−S(O) 2 NH[C(O)C 1〜4 アルキル]および−SO 2 −C 1〜4 アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり;
Het 1 は、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;
Het 2 は、(a)ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される6員芳香族複素環置換基であり、それらの各々が、ハロ、C 1〜4 アルキル、−C 1〜4 アルキル−OH、モノハロ−C 1〜4 アルキル、ポリハロ−C 1〜4 アルキル、−CN、−O−C 1〜4 アルキル、−OH、−C 1〜4 アルキル−O−C 1〜4 アルキル、−NR’R’’、−NHC(O)C 1〜4 アルキル、−C(O)NR’R’’、−C(O)NH[C(O)C 1〜4 アルキル]、−S(O) 2 NR’R’’、−S(O) 2 NH[C(O)C 1〜4 アルキル]および−SO 2 −C 1〜4 アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されていてもよく;
または(b)チアゾリル、オキサゾリル、1H−ピラゾリルおよび1H−イミダゾリルからなる群から選択される5員芳香族複素環であり、それらの各々が、ハロ、C 1〜4 アルキル、−C 1〜4 アルキル−OH、モノハロ−C 1〜4 アルキル、ポリハロ−C 1〜4 アルキル、−CN、−O−C 1〜4 アルキル、−OH、−C 1〜4 アルキル−O−C 1〜4 アルキル、−NR’R’’、−NHC(O)C 1〜4 アルキル、−C(O)NR’R’’、−C(O)NH[C(O)C 1〜4 アルキル]、−S(O) 2 NR’R’’、−S(O) 2 NH[C(O)C 1〜4 アルキル]および−SO 2 −C 1〜4 アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されていてもよく;
R’およびR’’は、水素およびC 1〜4 アルキルからそれぞれ独立に選択される);および
R 3 は水素およびC 1〜4 アルキルから選択され;
R 4 は、水素、C 1〜4 アルキル、モノハロ−C 1〜4 アルキル、ポリハロ−C 1〜4 アルキル、−C 1〜4 アルキル−O−C 1〜4 アルキルおよび−C 1〜4 アルキル−OHからなる群から選択される)
またはそのN−オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[3]
上記[1]または[2]に記載の化合物、またはその立体異性体形(式中、
R 1 はフェニルまたは2−ピリジニルであり、ハロ、C 1〜4 アルキル、モノハロ−C 1〜4 アルキル、ポリハロ−C 1〜4 アルキル、−C 1〜4 アルキル−OH、−CN、−C 1〜4 アルキル−O−C 1〜4 アルキル、−O−C 1〜4 アルキル、モノハロ−C 1〜4 アルキルオキシおよびポリハロ−C 1〜4 アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で、それぞれ任意選択により置換されており;
R 2 は、C 1〜4 アルキル;アリール;Het 2 からなる群から選択され;C 1〜4 アルキルは、ハロ、C 3〜7 シクロアルキルおよびアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されており;(式中、
アリールは、ハロ、C 1〜4 アルキル、−O−C 1〜4 アルキル、−OHおよび−C 1〜4 アルキル−O−C 1〜4 アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり;
Het 2 は、(a)ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される6員芳香族複素環置換基であり、それらの各々が、ハロ、C 1〜4 アルキル、−CN、−OH、−O−C 1〜4 アルキル、−C 1〜4 アルキル−O−C 1〜4 アルキル、−C(O)NR’R’’、−NHC(O)C 1〜4 アルキルおよび−NR’R’’からなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく;
または(b)チアゾリル、オキサゾリル、1H−ピラゾリルおよび1H−イミダゾリルからなる群から選択される5員芳香族複素環であり、それらの各々が、ハロ、C 1〜4 アルキルおよびNR’R’’からなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく;
R’およびR’’は、水素およびC 1〜4 アルキルからそれぞれ独立に選択される);および
R 3 は水素であり;
R 4 は、水素、C 1〜4 アルキルまたは−C 1〜4 アルキル−O−C 1〜4 アルキルである)
またはそのN−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[4]
上記[1]または[2]に記載の化合物、またはその立体異性体形(式中、
R 1 はフェニルまたは2−ピリジニルであり、ハロ、C 1〜4 アルキル、モノハロ−C 1〜4 アルキル、ポリハロ−C 1〜4 アルキル、−CN、−C 1〜4 アルキル−O−C 1〜4 アルキル、−O−C 1〜4 アルキル、モノハロ−C 1〜4 アルキルオキシおよびポリハロ−C 1〜4 アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、それぞれ任意選択により置換されており;
R 2 は、C 1〜4 アルキル;アリール;Het 2 からなる群から選択され;C 1〜4 アルキルは、ハロ、C 3〜7 シクロアルキルおよびアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されており;(式中、
アリールは、ハロ、C 1〜4 アルキル、−O−C 1〜4 アルキル、−OHおよび−C 1〜4 アルキル−O−C 1〜4 アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり;
Het 2 は、(a)ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される6員芳香族複素環置換基であり、それらの各々が、ハロ、C 1〜4 アルキル、−CN、−OH、−O−C 1〜4 アルキル、−C(O)NR’R’’、−NHC(O)C 1〜4 アルキルおよび−NR’R’’からなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく;または(b)チアゾリル、オキサゾリル、1H−ピラゾリルおよび1H−イミダゾリルからなる群から選択される5員芳香族複素環であり、それらの各々が、ハロ、C 1〜4 アルキルおよびNR’R’’からなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく;
R’およびR’’は、水素およびC 1〜4 アルキルからそれぞれ独立に選択される);および
R 3 は水素であり;
R 4 は、水素、C 1〜4 アルキルまたは−C 1〜4 アルキル−O−C 1〜4 アルキルである)
またはそのN−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[5]
上記[1]または[2]に記載の化合物、またはその立体異性体形(式中、
R 1 は、ハロ、C 1〜4 アルキル、モノハロ−C 1〜4 アルキル、ポリハロ−C 1〜4 アルキル、−CN、−C 1〜4 アルキル−O−C 1〜4 アルキル、−O−C 1〜4 アルキル、モノハロ−C 1〜4 アルキルオキシおよびポリハロ−C 1〜4 アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり;
またはR 1 は、ハロ、モノハロ−C 1〜4 アルキル、ポリハロ−C 1〜4 アルキルおよび−O−C 1〜4 アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されている2−ピリジニルであり;
R 2 は、C 1〜4 アルキル;アリール;Het 2 からなる群から選択され;C 1〜4 アルキルは、ハロ、C 3〜7 シクロアルキルおよびアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されており;(式中、
アリールは、ハロ、C 1〜4 アルキル、−O−C 1〜4 アルキル、−OHおよび−C 1〜4 アルキル−O−C 1〜4 アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり;
Het 2 は、(a)ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される6員芳香族複素環置換基であり、それらの各々が、ハロ、C 1〜4 アルキル、−CN、−OH、−O−C 1〜4 アルキル、−C(O)NR’R’’、−NHC(O)C 1〜4 アルキルおよび−NR’R’’からなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく;または(b)チアゾリル、オキサゾリル、1H−ピラゾリルおよび1H−イミダゾリルからなる群から選択される5員芳香族複素環であり、それらの各々が、ハロ、C 1〜4 アルキルおよびNR’R’’からなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく;
R’およびR’’は、水素およびC 1〜4 アルキルからそれぞれ独立に選択される);および
R 3 は水素であり;
R 4 は、C 1〜4 アルキルまたは−C 1〜4 アルキル−O−C 1〜4 アルキルである)
またはそのN−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[6]
上記[1]または[2]に記載の化合物、またはその立体異性体形(式中、
R 1 は、ハロ、C 1〜4 アルキル、モノハロ−C 1〜4 アルキル、ポリハロ−C 1〜4 アルキル、−CN、−C 1〜4 アルキル−O−C 1〜4 アルキル、−O−C 1〜4 アルキル、モノハロ−C 1〜4 アルキルオキシおよびポリハロ−C 1〜4 アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり;
またはR 1 は、ポリハロ−C 1〜4 アルキルおよび−O−C 1〜4 アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されている2−ピリジニルであり;
R 2 は、アリールおよびHet 2 からなる群から選択され;(式中、
アリールは、ハロ、C 1〜4 アルキル、−O−C 1〜4 アルキル、−OHおよび−C 1〜4 アルキル−O−C 1〜4 アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり;
Het 2 は、(a)ピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択される6員芳香族複素環置換基であり、それらの各々が、ハロ、C 1〜4 アルキル、−O−C 1〜4 アルキル、−NHC(O)C 1〜4 アルキルおよび−NR’R’’からなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく;
または(b)チアゾリルから選択される5員芳香族複素環であり;
R’およびR’’は水素である);および
R 3 は水素であり;
R 4 は、C 1〜4 アルキルまたは−C 1〜4 アルキル−O−C 1〜4 アルキルである)
またはそのN−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[7]
上記[1]または[2]に記載の化合物であって、R 3 は水素であり、R 4 は、次式(I’)に図示した配置を有する水素以外の置換基であり、
[8]
治療有効量の上記[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
[9]
医薬として使用される、上記[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物または上記[8]に記載の医薬組成物。
[10]
気分障害;せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害;通常、幼児期、小児期または青年期に最初に診断される障害;物質関連障害;統合失調症および他の精神病性障害;身体表現性障害;ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の処置または予防に使用される、上記[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物または上記[8]に記載の医薬組成物。
[11]
抑うつ障害;神経認知障害;神経発達障害;物質関連障害および嗜癖性障害;統合失調症スペクトラム障害および他の精神病性障害;身体症状症および関連症群;ならびに過眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の処置または予防に使用される、上記[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物または上記[8]に記載の医薬組成物。
[12]
前記中枢神経系状態または疾患が、認知症または神経認知障害、大うつ病性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、注意欠陥多動性障害および統合失調症から選択される、上記[10]または[11]に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
[13]
薬学的に許容される担体を、治療有効量の上記[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物と均質混合することを特徴とする、上記[8]に記載の医薬組成物の調製方法。
[14]
治療有効量の上記[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物または治療有効量の上記[8]に記載の医薬組成物を、それらを必要とする対象に投与するステップを含む、気分障害;せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害;通常、幼児期、小児期または青年期に最初に診断される障害;物質関連障害;統合失調症および他の精神病性障害;身体表現性障害;ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系障害または状態を処置または予防する方法。
[15]
治療有効量の上記[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物または治療有効量の上記[8]に記載の医薬組成物を、それらを必要とする対象に投与するステップを含む、抑うつ障害;神経認知障害;神経発達障害;物質関連障害および嗜癖性障害;統合失調症スペクトラム障害および他の精神病性障害;身体症状症および関連症群;ならびに過眠障害から選択される中枢神経系障害または状態を処置または予防する方法。
[16]
抑うつ障害;神経認知障害;神経発達障害;物質関連障害および嗜癖性障害;統合失調症スペクトラム障害および他の精神病性障害;身体症状症および関連症群;ならびに過眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の処置または予防に、同時に、別々に、または順次使用される併用製剤として、上記[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物と追加の薬剤とを含む製品。
Claims (20)
- 式(I)
R1はフェニルまたは2−ピリジニルであり、ハロ、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、−CN、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、−O−C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキルオキシ、ポリハロ−C1〜4アルキルオキシ、SF5、C1〜4アルキルチオ、モノハロ−C1〜4アルキルチオおよびポリハロ−C1〜4アルキルチオからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で、それぞれ任意選択により置換されており;
R2は、C1〜4アルキル;C3〜7シクロアルキル;Het1;アリール;Het2からなる群から選択され;C1〜4アルキルは、ハロ、C3〜7シクロアルキル、アリール、Het1およびHet2からなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されており;(式中、
アリールは、ハロ、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−CN、−O−C1〜4アルキル、−OH、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−NR’R’’、−NHC(O)C1〜4アルキル、−C(O)NR’R’’、−C(O)NH[C(O)C1〜4アルキル]、−S(O)2NR’R’’、−S(O)2NH[C(O)C1〜4アルキル]および−SO2−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり;
Het1は、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;
Het2は、(a)ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される6員芳香族複素環置換基であり、それらの各々が、ハロ、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−CN、−O−C1〜4アルキル、−OH、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−NR’R’’、−NHC(O)C1〜4アルキル、−C(O)NR’R’’、−C(O)NH[C(O)C1〜4アルキル]、−S(O)2NR’R’’、−S(O)2NH[C(O)C1〜4アルキル]および−SO2−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されていてもよく;
または(b)チアゾリル、オキサゾリル、1H−ピラゾリルおよび1H−イミダゾリルからなる群から選択される5員芳香族複素環であり、それらの各々が、ハロ、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−CN、−O−C1〜4アルキル、−OH、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−NR’R’’、−NHC(O)C1〜4アルキル、−C(O)NR’R’’、−C(O)NH[C(O)C1〜4アルキル]、−S(O)2NR’R’’、−S(O)2NH[C(O)C1〜4アルキル]および−SO2−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されていてもよく;
R’およびR’’は、水素、C1〜4アルキルおよび−C2〜4アルキル−OHからなる群からそれぞれ独立に選択される);および
R3は水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R4は、水素、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルおよび−C1〜4アルキル−OHからなる群から選択される)
またはそのN−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 請求項1に記載の化合物(式中、
R1はフェニルまたは2−ピリジニルであり、ハロ、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、−CN、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、−O−C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキルオキシ、ポリハロ−C1〜4アルキルオキシ、SF5、C1〜4アルキルチオ、モノハロ−C1〜4アルキルチオおよびポリハロ−C1〜4アルキルチオからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で、それぞれ任意選択により置換されており;
R2は、C1〜4アルキル;C3〜7シクロアルキル;Het1;アリール;Het2からなる群から選択され;C1〜4アルキルは、ハロ、C3〜7シクロアルキル、アリール、Het1およびHet2からなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されており;(式中、
アリールは、ハロ、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−CN、−O−C1〜4アルキル、−OH、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−NR’R’’、−NHC(O)C1〜4アルキル、−C(O)NR’R’’、−C(O)NH[C(O)C1〜4アルキル]、−S(O)2NR’R’’、−S(O)2NH[C(O)C1〜4アルキル]および−SO2−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり;
Het1は、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;
Het2は、(a)ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される6員芳香族複素環置換基であり、それらの各々が、ハロ、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−CN、−O−C1〜4アルキル、−OH、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−NR’R’’、−NHC(O)C1〜4アルキル、−C(O)NR’R’’、−C(O)NH[C(O)C1〜4アルキル]、−S(O)2NR’R’’、−S(O)2NH[C(O)C1〜4アルキル]および−SO2−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されていてもよく;
または(b)チアゾリル、オキサゾリル、1H−ピラゾリルおよび1H−イミダゾリルからなる群から選択される5員芳香族複素環であり、それらの各々が、ハロ、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−CN、−O−C1〜4アルキル、−OH、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−NR’R’’、−NHC(O)C1〜4アルキル、−C(O)NR’R’’、−C(O)NH[C(O)C1〜4アルキル]、−S(O)2NR’R’’、−S(O)2NH[C(O)C1〜4アルキル]および−SO2−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基で、任意選択により置換されていてもよく;
R’およびR’’は、水素およびC1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択される);および
R3は水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R4は、水素、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルおよび−C1〜4アルキル−OHからなる群から選択される)
またはそのN−オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 請求項1または2に記載の化合物、またはその立体異性体形(式中、
R1はフェニルまたは2−ピリジニルであり、ハロ、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、−CN、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキルオキシおよびポリハロ−C1〜4アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で、それぞれ任意選択により置換されており;
R2は、C1〜4アルキル;アリール;Het2からなる群から選択され;C1〜4アルキルは、ハロ、C3〜7シクロアルキルおよびアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されており;(式中、
アリールは、ハロ、C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−OHおよび−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり;
Het2は、(a)ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される6員芳香族複素環置換基であり、それらの各々が、ハロ、C1〜4アルキル、−CN、−OH、−O−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−C(O)NR’R’’、−NHC(O)C1〜4アルキルおよび−NR’R’’からなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく;
または(b)チアゾリル、オキサゾリル、1H−ピラゾリルおよび1H−イミダゾリルからなる群から選択される5員芳香族複素環であり、それらの各々が、ハロ、C1〜4アルキルおよびNR’R’’からなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく;
R’およびR’’は、水素およびC1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択される);および
R3は水素であり;
R4は、水素、C1〜4アルキルまたは−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルである)
またはそのN−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 請求項1または2に記載の化合物、またはその立体異性体形(式中、
R1はフェニルまたは2−ピリジニルであり、ハロ、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−CN、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキルオキシおよびポリハロ−C1〜4アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、それぞれ任意選択により置換されており;
R2は、C1〜4アルキル;アリール;Het2からなる群から選択され;C1〜4アルキルは、ハロ、C3〜7シクロアルキルおよびアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されており;(式中、
アリールは、ハロ、C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−OHおよび−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり;
Het2は、(a)ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される6員芳香族複素環置換基であり、それらの各々が、ハロ、C1〜4アルキル、−CN、−OH、−O−C1〜4アルキル、−C(O)NR’R’’、−NHC(O)C1〜4アルキルおよび−NR’R’’からなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく;または(b)チアゾリル、オキサゾリル、1H−ピラゾリルおよび1H−イミダゾリルからなる群から選択される5員芳香族複素環であり、それらの各々が、ハロ、C1〜4アルキルおよびNR’R’’からなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく;
R’およびR’’は、水素およびC1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択される);および
R3は水素であり;
R4は、水素、C1〜4アルキルまたは−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルである)
またはそのN−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 請求項1または2に記載の化合物、またはその立体異性体形(式中、
R1は、ハロ、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−CN、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキルオキシおよびポリハロ−C1〜4アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり;
またはR1は、ハロ、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキルおよび−O−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されている2−ピリジニルであり;
R2は、C1〜4アルキル;アリール;Het2からなる群から選択され;C1〜4アルキルは、ハロ、C3〜7シクロアルキルおよびアリールからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されており;(式中、
アリールは、ハロ、C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−OHおよび−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり;
Het2は、(a)ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される6員芳香族複素環置換基であり、それらの各々が、ハロ、C1〜4アルキル、−CN、−OH、−O−C1〜4アルキル、−C(O)NR’R’’、−NHC(O)C1〜4アルキルおよび−NR’R’’からなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく;または(b)チアゾリル、オキサゾリル、1H−ピラゾリルおよび1H−イミダゾリルからなる群から選択される5員芳香族複素環であり、それらの各々が、ハロ、C1〜4アルキルおよびNR’R’’からなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく;
R’およびR’’は、水素およびC1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択される);および
R3は水素であり;
R4は、C1〜4アルキルまたは−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルである)
またはそのN−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 請求項1または2に記載の化合物、またはその立体異性体形(式中、
R1は、ハロ、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−CN、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキルオキシおよびポリハロ−C1〜4アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり;
またはR1は、ポリハロ−C1〜4アルキルおよび−O−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されている2−ピリジニルであり;
R2は、アリールおよびHet2からなる群から選択され;(式中、
アリールは、ハロ、C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−OHおよび−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されているフェニルであり;
Het2は、(a)ピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択される6員芳香族複素環置換基であり、それらの各々が、ハロ、C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−NHC(O)C1〜4アルキルおよび−NR’R’’からなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で、任意選択により置換されていてもよく;
または(b)チアゾリルから選択される5員芳香族複素環であり;
R’およびR’’は水素である);および
R3は水素であり;
R4は、C1〜4アルキルまたは−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルである)
またはそのN−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 請求項1または2に記載の化合物であって、R3は水素であり、R4は、次式(I’)に図示した配置を有する水素以外の置換基であり、
- 化合物が、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、
請求項1または2に記載の化合物。 - 化合物が、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、
請求項1または2に記載の化合物。 - 化合物が、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、
請求項1または2に記載の化合物。 - 化合物が、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、
請求項1または2に記載の化合物。 - 化合物が、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、
請求項1または2に記載の化合物。 - 治療有効量の請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項13に記載の医薬組成物。
- 気分障害;せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害;精神遅滞、学習障害、運動能力障害、コミュニケーション障害、注意欠陥多動性障害(ADHD)および自閉性障害から選択される障害;物質関連障害;統合失調症および他の精神病性障害;身体表現性障害;ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の処置または予防に使用するための、請求項13に記載の医薬組成物。
- 抑うつ障害;神経認知障害;神経発達障害;物質関連障害および嗜癖性障害;統合失調症スペクトラム障害および他の精神病性障害;ならびに過眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の処置または予防に使用するための、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記中枢神経系状態または疾患が、認知症または神経認知障害、大うつ病性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、注意欠陥多動性障害および統合失調症から選択される、請求項15または16に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体または賦形剤を、治療有効量の請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物と均質混合することを特徴とする、請求項13に記載の医薬組成物の調製方法。
- 抑うつ障害;神経認知障害;神経発達障害;物質関連障害および嗜癖性障害;統合失調症スペクトラム障害および他の精神病性障害;ならびに過眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の処置または予防に、同時に、別々に、または順次使用される併用製剤として、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物と追加の薬剤とを含む製品。
- 大うつ病性障害、うつ病または治療抵抗性うつ病の処置または予防に使用するための、請求項8〜12のいずれか一項に記載の化合物。
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