WO2010024258A1 - Ｐｉ３ｋ阻害活性を有する縮環アゾール誘導体 - Google Patents

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恭典 三岡
真奈美 増田
大典 谷山
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塩野義製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention has an inhibitory activity on phosphatidylinositol-3-kinase (also referred to herein as “PI3K”), and various phosphatidylinositol-3-kinases such as cancer, inflammatory diseases, cardiovascular diseases and the like.
  • PI3K phosphatidylinositol-3-kinase
  • the present invention relates to a compound or a salt thereof useful in the treatment / prevention of an addictive disease.
  • Phosphatidylinositol-3-kinase is an enzyme that catalyzes the production of an intracellular transmitter from the membrane lipid phosphatidylinositol (hereinafter also referred to as “PI”) in addition to a specific phospholipase.
  • PI membrane lipid phosphatidylinositol
  • Phosphatidylinositol is phosphorylated on the 3′-OH group, using phosphatidylinositol, phosphatidylinositol 4-phosphate and phosphatidylinositol 4,5-diphosphate as substrates, respectively, phosphatidylinositol 3-phosphate, phosphatidylinositol 3,4 -Diphosphate and phosphatidylinositol produce 3,4,5-triphosphate (PIP3).
  • PIP3 3,4,5-triphosphate
  • This phospholipid in which the hydroxyl group at the 3-position of the inositol ring is phosphorylated by PI3K, serves as a second messenger that activates serine / threonine kinases such as PDK1 and Akt / PKB in a signal transduction pathway mediated by receptor stimulation. Function.
  • This second messenger is said to control many biological processes such as cell growth, differentiation, survival, proliferation, migration and metabolism.
  • PI3K is classified into three groups of type I to III based on primary structure, regulatory mechanism of activity and substrate specificity, and class I is important for signal transduction.
  • Class I is classified into IA ( ⁇ , ⁇ , ⁇ ) containing an 85 kDa subunit and IB ( ⁇ ) containing a 101 kDa subunit, depending on the heterodimer.
  • Class IA associates with various cell surface receptors such as hormones and growth factors.
  • the signal transduction pathway is considered to be a protein kinase receptor type.
  • Class IB associates with G protein receptors (GCPR), which are receptors such as chemokines.
  • G protein receptors GCPR
  • chemokines receptors such as chemokines.
  • GCPR G protein receptors
  • PIP3 functions as a messenger for intracellular signal transduction.
  • AKT also known as protein kinase B (PKB)
  • PIP3 protein kinase B
  • PI3K ⁇ and PI3K ⁇ are widely distributed in various cells and are related to cell growth and sugar metabolism. Because of these functions, inhibitors of PI3K ⁇ and PI3K ⁇ are used as anticancer agents and the like. PI3K ⁇ and PI3K ⁇ are mainly present in blood and immune (lymph) cells. It is also known that PI3K ⁇ is widely distributed in inflammatory cells.
  • PI3K ⁇ has been studied from its knockout mice, etc., and the respiratory burst of neutrophils by chemotactic factors, the migration of macrophages and neutrophils to infected foci are impaired, the function of T cells and dendritic cells is reduced, obesity It has been found that cell degranulation is impaired and anaphylaxis is reduced, and it is understood that inhibitors of PI3K ⁇ are useful as therapeutics for these diseases. From studies on arthritis, it is understood that they are useful as inhibitors of inflammatory cell infiltration into joint joints (Non-Patent Documents 1 to 2).
  • Non-patent Document 3 suppression of mast cell activation
  • Non-patent Documents 4 to 5 suppression of leukocyte activation / migration
  • Non-Patent Document 6 suppression of lymphocyte activation
  • PI3K ⁇ inhibitors are considered to be useful for the treatment of the following diseases and disorders: thrombus, allergy / anaphylaxis (allergic diseases such as asthma, atopic dermatitis, allergic rhinitis, etc.) , Pancreatitis (Non-patent document 7), pneumonia, respiratory tract inflammation, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) (Non-patent document 8 to Non-patent document 9), arthritis (for example, rheumatoid arthritis (Non-patent document 8 to Non-patent document 9) ), Inflammation such as glomerulonephritis, systemic lupus erythematosus (SLE) (Non-patent document 8 to non-patent document 9), autoimmune disease, lung disorder, heart failure (contractile), cardiac ischemia (contractile), hypertension, etc.
  • Non-patent Document 10 Circulatory system diseases
  • Non-patent Document 11 infectious diseases
  • cancers and tumors such as neoplasms
  • Patent Document 1 organ transplantation and autoimmune diseases It is believed to be useful in the treatment of such reaction inhibitor (Patent Document 2).
  • bone marrow B cell differentiation disorder has been induced from studies of its knockout mice and the like, and its role in immune regulation is expected.
  • PI3K is also deeply involved in each pathological step in rheumatoid arthritis, such as T cell / B cell activation by antigen presentation, infiltration of inflammatory cells such as neutrophils and macrophages, synovial cell proliferation, and mast cell activation.
  • T cell / B cell activation by antigen presentation infiltration of inflammatory cells such as neutrophils and macrophages, synovial cell proliferation, and mast cell activation.
  • Patent Document 13 As an example of a compound having an inhibitory action on PI3 kinase, classically, wortmannin (non-patent document 13), 2- (4-morpholinyl) -8-phenyl-4H-1-benzopyran-4-one (Patent Document 2), 17 ⁇ -hydroxywaltmannin and derivatives thereof (Patent Document 1) are known.
  • Patent Literature 3 Patent Literature 4, Patent Literature 5, Patent Literature 6, Patent Literature 7, Patent Literature 13 and Patent Literature 14 disclose thiazole derivatives having a PI3K inhibitory action. And a bicyclic derivative in which a heterocycle is fused to a thiazole ring, such as the compound of the present invention, is not disclosed.
  • Patent Document 8 Patent Document 9, Patent Document 10, Patent Document 11, and Patent Document 12 disclose bicyclic derivatives in which a heterocycle is condensed to a thiazole ring, but all disclose PI3K inhibitory action. Not.
  • the object of the present invention is to inhibit the action of PI3K and control many biological processes such as cell growth, differentiation, survival, proliferation, migration and metabolism, thereby causing inflammatory diseases (allergic diseases (allergic diseases)). Dermatitis / allergic rhinitis, etc.), rheumatoid arthritis, anaphylaxis, etc.), arteriosclerosis, vascular / circulatory disease, cancer / tumor, immune system disease, cell proliferative disease, infection, etc.
  • the object is to provide a fused-ring azole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof useful for treatment.
  • the present invention provides the following items.
  • a group represented by R A is hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted Or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted amino, wherein: a group represented by -SO-R C, wherein: or a group represented by the formula represented by -SO 2 R C: a group represented by -SR C, R B is hydrogen, substitute
  • R 1 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, Substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl,
  • the group represented by the formula (G) is a group represented by the formula (G1)
  • R 3 is a group represented by the formula: —C ( ⁇ O) —R 14 (where R 14 is as defined above)
  • X is a single bond
  • R 1 is a substituted or unsubstituted group.
  • R 3 is a group represented by the formula: —C ( ⁇ O) —NR 15 R 16 (wherein R 15 and R 16 are as defined above). )
  • a compound represented by the following formula (however, the compound shown below:
  • V is-(CR 4 R 5 ) m- (wherein R 4 , R 5 and m are as defined in item (1) above), and W is-(CR 8 R 9 ) n- (Wherein R 8 , R 9 and n are as defined in the above item (1)), the compound according to any one of the above items (1) to (5), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a salt thereof Solvate.
  • V is-(CR 4 R 5 ) m- (wherein R 4 , R 5 and m are as defined in item (1) above), and W is a single bond or-(CR 8 R 9 ) N- (wherein R 8 , R 9 and n are as defined in the above item (1)), the compound according to any one of the above items (1) to (5), and a pharmaceutically acceptable salt thereof Or a solvate thereof.
  • R 1 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted
  • R 3 is a group represented by the formula: —C ( ⁇ O) —NR 15 R 16 (wherein R 15 and R 16 have the same meanings as the above item (1)).
  • R 15 and R 16 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted
  • R 14 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of the above items (1) to (17), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • a method for treating and / or preventing inflammation which comprises administering the compound according to any one of the above items (1) to (17), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof. .
  • a phosphatidylinositol-3-kinase inhibitor comprising the compound according to any one of items (1) to (17), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • a protein kinase B (AKT) inhibitor containing the compound according to any one of the above items (1) to (17), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • An anticancer agent comprising the compound according to any one of the above items (1) to (17), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • An anti-inflammatory agent or inflammatory disease containing the compound according to any one of the above items (1) to (17), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof Inflammation, COPD (emphysema, chronic bronchitis, etc.), arthritis, glomerulonephritis, etc.)
  • An antiallergic drug (asthma, atopic dermatitis, allergenicity) containing the compound according to any one of the above items (1) to (17), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. Rhinitis).
  • An immune system disease therapeutic agent comprising the compound according to any one of the above items (1) to (17), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • An immunosuppressant comprising the compound according to any one of the above items (1) to (17), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • An autoimmune disease therapeutic agent comprising the compound according to any one of the above items (1) to (17), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • An anti-circulatory disease drug such as a hypertensive drug containing the compound according to any of the above items (1) to (17), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • An anti-infective agent comprising the compound according to any one of the above items (1) to (17), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • a wound healing agent comprising the compound according to any one of the above items (1) to (17), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention provides a compound of formula (I):
  • a group represented by R A is hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted Or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted amino, wherein: a group represented by -SO-R C, wherein: or a group represented by the formula represented by -SO 2 R C: a group represented by -SR C, R B is hydrogen, substitute
  • R 1 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, Substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl,
  • the group represented by the formula (G) is a group represented by the formula (G1)
  • R 3 is a group represented by the formula: —C ( ⁇ O) —R 14 (where R 14 has the same meaning as the above item (1))
  • X is a single bond
  • R 1 is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or un
  • the group represented by the formula (G) is a group represented by the formula (G1) or the formula (G2)
  • R 3 is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, formula: —C ( ⁇ O ) -R 14 (wherein R 14 is as defined above for item (1)) or a group represented by the formula: —C ( ⁇ O) —NR 15 R 16 (where R 15 and R 16 are It is a group represented by the same meaning as 1).
  • the group represented by the formula (G) is a group represented by the formula (G1).
  • the group represented by the formula (G) is a group represented by the formula (G2).
  • R A is hydrogen
  • the V is — (CR 4 R 5 ) m— (wherein R 4 , R 5 and m are as defined in the above item (1)), and the W is — (CR 8 R 9 ) N- (where R 8 , R 9 and n are as defined in item (1) above).
  • V is —CR 6 ⁇ CR 7 — (wherein R 6 and R 7 are as defined in item (1) above), and W is a single bond.
  • V is — (CR 4 R 5 ) m— (wherein R 4 , R 5 and m are as defined in item (1) above), and W is a single bond or — (CR 8 R 9 ) n- (wherein R 8 , R 9 and n are as defined in item (1) above).
  • R 4 , R 5 , R 8 and R 9 are each hydrogen, m is 2 and n is 1.
  • R 6 and R 7 are each hydrogen.
  • X is a single bond or —C ( ⁇ O) —.
  • R 1 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted Or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted aryloxy or substituted or unsubstituted amino.
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is a group represented by the formula: —C ( ⁇ O) —NR 15 R 16 (wherein R 15 and R 16 have the same meanings as item (1) above).
  • R 15 and R 16 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, A substituted or unsubstituted heterocyclyl or R 15 and R 16 together with the adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocycle.
  • Y includes a carbon atom or a nitrogen atom.
  • U includes a carbon atom or a nitrogen atom.
  • Z includes a sulfur atom, a carbon atom, a nitrogen atom or an oxygen atom. Examples of the 5-membered ring containing Y, U, and Z include the above (G1) to (G6).
  • R 4 , R 5 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 may be the same or different.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the above compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • the pharmaceutical composition is a phosphatidylinositol-3-kinase inhibitor.
  • the pharmaceutical composition is a therapeutic and / or prophylactic agent for inflammation.
  • the present invention relates to the use of the compound described above, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof for the manufacture of a therapeutic and / or prophylactic agent for inflammation.
  • the present invention relates to a compound as described above, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof for the treatment and / or prevention of inflammation.
  • the present invention relates to a method for treating and / or preventing inflammation, which comprises administering the compound described above, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • the present invention relates to a phosphatidylinositol-3-kinase inhibitor containing the compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • an inhibitor of the present invention may be specific for one or more types of alpha, beta, gamma or delta of a phosphatidylinositol-3-kinase inhibitor.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be for treating a phosphatidylinositol-3-kinase dependent disease.
  • phosphatidylinositol-3-kinase dependent diseases include encephalitis, myelitis and encephalomyelitis, meningitis, inflammatory polyneuropathy, neuritis, lacrimal adenitis, orbititis, conjunctivitis (allergic conjunctivitis, spring) Keratoconjunctivitis), keratitis, choroidal scar, endophthalmitis, retrobulbar optic neuritis, retinopathy, glaucoma, cellulitis, otitis externa, chondritis, otitis media, otitis, mastitis, tympanitis, Labyrinthitis, pulpitis, periodontitis, salivary glanditis, stomatitis, glossitis, thyroiditis,
  • the present invention relates to phosphatidylinositol-3-kinase inhibitors containing a compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention relates to protein kinase B (AKT) inhibitors comprising a compound of the invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • AKT protein kinase B
  • the present invention relates to anticancer agents comprising a compound of the invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the invention provides an anti-inflammatory agent or inflammatory disease (pancreatitis, pneumonia, respiratory tract inflammation, COPD (emphysema, emphysema) comprising a compound of the invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • an anti-inflammatory agent or inflammatory disease pancreatitis, pneumonia, respiratory tract inflammation, COPD (emphysema, emphysema) comprising a compound of the invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • chronic bronchitis, etc. arthritis
  • glomerulonephritis etc.
  • the invention relates to antiallergic agents (such as asthma, atopic dermatitis, allergic rhinitis, etc.) comprising a compound of the invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • antiallergic agents such as asthma, atopic dermatitis, allergic rhinitis, etc.
  • the present invention relates to an immune system disease therapeutic agent comprising a compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention relates to immunosuppressants comprising a compound of the invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention relates to an autoimmune disease therapeutic agent comprising a compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention relates to anti-circulatory disease drugs, such as hypertensive drugs, containing the compounds of the present invention, pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvates thereof.
  • the present invention relates to an anti-infective agent comprising a compound of the invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention relates to a wound healing agent comprising a compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention also relates to a method, system, apparatus, kit and the like for producing the compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention also relates to a method, system, apparatus, kit and the like for preparing a pharmaceutical composition containing a compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention also relates to a method, system, apparatus, kit and the like using the compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention provides a medicament for treating a phosphatidylinositol-3-kinase-dependent disease, a compound used therefor, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the compound of the present invention exhibits an excellent PI3K inhibitory action as described in Examples below.
  • the compound of this invention includes the compound which shows PI3K alpha and gamma inhibitory action.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises encephalitis, myelitis and encephalomyelitis, meningitis, inflammatory polyneuropathy, neuritis, lacrimal adenitis, orbititis, conjunctivitis (allergic conjunctivitis, spring keratoconjunctivitis, etc.), cornea Inflammation, retina choroidal scar, endophthalmitis, retrobulbar optic neuritis, retinopathy, glaucoma, cellulitis, otitis, chondritis, otitis media, otitis, mastitis, tymulitis, mazeitis, pulpitis, Periodontitis, salivary glanditis, stomatitis, glossitis, thyroiditis, pericarditis, endocarditis, myocarditis, hypertension, heart failure, arteriosclerosis (eg, atherosclerosis), restenosis, ischemia reperfusion Disorder, thrombosis (myocardial in
  • the compound of the present invention is a compound having utility as a medicine.
  • it is a compound with high metabolic stability, low induction of drug metabolizing enzymes, small inhibition of drug metabolizing enzymes that metabolize other drugs, and high oral absorbability
  • a point, a point with a small clearance, or a point having a sufficiently long half-life for exhibiting a medicinal effect are included.
  • halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine. Examples include fluorine, chlorine, and bromine.
  • alkyl includes a linear or branched monovalent hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms.
  • An example is C1-C6 alkyl.
  • An example is C1-C4 alkyl.
  • a carbon number when a carbon number is specified, it means “alkyl” having a carbon number within the range.
  • alkenyl includes a straight or branched monovalent hydrocarbon group having 2 to 8 carbon atoms and having one or more double bonds. To do. For example, vinyl, allyl, 1-propenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 2-hexenyl, 2-heptenyl, 2-octenyl and the like can be mentioned. An example is C2-C6 alkenyl. An example is C2-C4 alkenyl.
  • alkynyl includes straight or branched monovalent hydrocarbon groups having 2 to 8 carbon atoms and having one or more triple bonds. . Examples include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 2-pentynyl, 2-hexynyl, 2-heptynyl, 2-octynyl and the like. An example is C2-C6 alkynyl. An example is C2-C4 alkynyl.
  • cycloalkyl includes cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. An example is C3-C6 cycloalkyl.
  • cycloalkenyl includes cycloalkenyl having 3 to 8 carbon atoms. Examples include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, and cycloheptenyl. An example is C3-C6 cycloalkenyl.
  • alkoxy includes methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, 2-pentyloxy, Examples include 3-pentyloxy, n-hexyloxy, isohexyloxy, 2-hexyloxy, 3-hexyloxy, n-heptyloxy, n-octyloxy and the like.
  • An example is C1-C6 alkoxy.
  • An example is C1-C4 alkoxy.
  • a carbon number when a carbon number is specified, it means “alkoxy” having a carbon number within the range.
  • alkylthio includes methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, n-pentylthio, isopentylthio, 2-pentylthio, 3 -Pentylthio, n-hexylthio, isohexylthio, 2-hexylthio, 3-hexylthio, n-heptylthio, n-octylthio and the like.
  • An example is C1-C6 alkylthio.
  • An example is C1-C4 alkylthio.
  • a carbon number when a carbon number is specified, it means “alkylthio” having a carbon number within the range of the number.
  • alkylsulfonyl includes methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl, isopentyl.
  • Examples include sulfonyl, 2-pentylsulfonyl, 3-pentylsulfonyl, n-hexylsulfonyl, isohexylsulfonyl, 2-hexylsulfonyl, 3-hexylsulfonyl, n-heptylsulfonyl, n-octylsulfonyl and the like.
  • An example is C1-C6 alkylsulfonyl.
  • An example is C1-C4 alkylsulfonyl.
  • alkoxycarbonyl includes methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentyloxy. Examples include carbonyl. An example is C1-C4 alkoxycarbonyl. An example is C1-C2 alkoxycarbonyl.
  • acyl includes formyl, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, cycloalkylcarbonyl, cycloalkenylcarbonyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, and heterocyclylcarbonyl.
  • acetyl, propionyl, butyroyl, benzoyl and the like can be mentioned.
  • substituted or unsubstituted amino means “alkyl”, “aryl”, “heteroaryl”, “heterocyclyl”, “acyl”, “alkoxycarbonyl”,
  • alkylsulfonyl the following “arylsulfonyl”, the following “heteroarylsulfonyl”, and the following “heterocyclylsulfonyl” include amino optionally substituted at one or two positions.
  • Examples include amino, methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, ethylmethylamino, benzylamino, acetylamino, benzoylamino, methyloxycarbonylamino, methylsulfonylamino and the like.
  • amino, methylamino, dimethylamino, ethylmethylamino, diethylamino, acetylamino, methylsulfonylamino and the like can be mentioned.
  • substituted or unsubstituted carbamoyl includes a substituted or unsubstituted aminocarbonyl in which the substituted or unsubstituted amino moiety is the above “substituted or unsubstituted amino”.
  • Examples include carbamoyl, N-methylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl, N-benzylcarbamoyl, N-acetylcarbamoyl, N-methylsulfonylcarbamoyl, etc. It is done.
  • Examples thereof include carbamoyl, N-methylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, N-methylsulfonylcarbamoyl and the like.
  • aryl includes monocyclic or condensed cyclic aromatic hydrocarbons. This may be condensed with the “cycloalkyl” at all possible positions. Whether aryl is a single ring or a fused ring, it can be attached at all possible positions. Examples include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, anthryl, tetrahydronaphthyl and the like. Examples include phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl. An example is phenyl.
  • heteroaryl includes an optionally selected 5- to 6-membered aromatic ring containing at least one oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom in the ring. This may be fused with the “cycloalkyl”, the “aryl”, the “heterocyclyl”, or other heteroaryl at all possible positions. Whether the heteroaryl is a single ring or a fused ring, it can be attached at all possible positions.
  • pyrrolyl eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl
  • furyl eg, 2-furyl, 3-furyl
  • thienyl eg, 2-thienyl, 3-thienyl
  • imidazolyl eg, 2 -Imidazolyl, 4-imidazolyl
  • pyrazolyl eg 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl
  • isothiazolyl eg 3-isothiazolyl
  • isoxazolyl eg 3-isoxazolyl
  • oxazolyl eg 2-oxazolyl
  • 4-oxazolyl 5-oxazolyl
  • thiazolyl eg 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl
  • pyridyl eg 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl
  • pyrazinyl eg
  • heterocyclyl may contain 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms, and / or nitrogen atoms in the ring, and has a bond at any substitutable position.
  • pyrrolinyl eg, 1-pyrrolinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl
  • pyrrolidinyl eg, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl
  • pyrrolidinone imidazolinyl (eg, 1-imidazolinyl, 2-imidazolinyl, 4-imidazolinyl), imidazolidinyl (eg 1-imidazolidinyl, 2-imidazolidinyl, 4-imidazolidinyl), imidazolidinone, pyrazolinyl (eg 1-pyrazolinyl, 3-pyrazolinyl, 4-pyrazolinyl), pyrazolidinyl (eg 1-pyrazolidinyl) , 3-pyrazolidinyl, 4-pyrazolidinyl), piperidinone, piperidino, piperidinyl (eg 2-piperidinyl, 3-piperid
  • heteroaryl and “heterocyclyl” may form an N-oxide.
  • a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocycle formed by combining R 2 and R 3 with an adjacent nitrogen atom and “R 15 and R 16 are combined with an adjacent nitrogen atom”.
  • the “substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocycle” is a ring having at least one N in the ring and optionally having O, S, or N.
  • the ring includes a single ring or a condensed ring, and may be an aromatic heterocycle or a non-aromatic heterocycle. For example, the following are mentioned.
  • R ′ includes, for example, hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted amino, and hydroxy.
  • a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocycle formed by R 2 and R 3 together with an adjacent nitrogen atom and “R 15 and R 16 formed together with an adjacent nitrogen atom”
  • the following rings may be mentioned as the “substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocycle”.
  • R ′ includes, for example, hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted amino, and hydroxy.
  • alkyl part of “alkoxy”, “alkylsulfonyl”, “alkoxycarbonyl” and “alkylcarbonyl” means the above “alkyl”.
  • alkenyl part of “alkenyloxy” and “alkenylcarbonyl” means the above “alkenyl”.
  • alkynyl moiety of “alkynyloxy” and “alkynylcarbonyl” means the above “alkynyl”.
  • cycloalkyl part of “cycloalkyloxy”, “cycloalkylsulfonyl” and “cycloalkylcarbonyl” means the above “cycloalkyl”.
  • cycloalkenyl part of “cycloalkenyloxy” and “cycloalkenylcarbonyl” means the above “cycloalkenyl”.
  • aryl moiety of “aryloxy”, “arylsulfonyl”, “arylcarbonyl” and “aryloxycarbonyl” means the above “aryl”.
  • heteroaryl part of “heteroaryloxy”, “heteroarylsulfonyl”, “heteroarylcarbonyl” and heteroaryloxycarbonyl ” means the above“ heteroaryl ”.
  • heterocyclyl part of “heterocyclyloxy”, “heterocyclylsulfonyl”, “heterocyclylcarbonyl” and “heterocyclyloxycarbonyl” means the above “heterocyclyl”.
  • substituted or unsubstituted alkyl substituted or unsubstituted alkenyl”, “substituted or unsubstituted alkynyl”, “substituted or unsubstituted aryl”, “substituted or unsubstituted cycloalkyl” , “Substituted or unsubstituted cycloalkenyl”, “substituted or unsubstituted heteroaryl”, “substituted or unsubstituted heterocyclyl”, “substituted or unsubstituted acyl”, “substituted or unsubstituted alkoxy”, “Substituted or unsubstituted aryloxy”, “substituted or unsubstituted alkenyloxy”, “substituted or unsubstituted alkynyloxy”, “substituted or unsubsti
  • substituents of “substituted or unsubstituted amino” and “substituted or unsubstituted carbamoyl” include alkyl, alkenyl, aryl, heteroaryl, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, heterocyclyl.
  • Pharmacologically acceptable salts of the compound of the present invention include the following salts.
  • Examples of basic salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt , Triethanolamine salt, procaine salt, meglumine salt, diethanolamine salt or ethylenediamine salt or other aliphatic amine salt; N, N-dibenzylethylenediamine, venetamine salt or other aralkylamine salt; pyridine salt, picoline salt, quinoline salt, isoquinoline Heterocyclic aromatic amine salts such as salts; tetramethylammonium salt, tetraethylammonium salt, benzyltrimethylammonium salt, benzyltriethylammonium salt, benzyltributylammonium Moniumu salts, methyl trioctyl ammonium salts, quaternary
  • the acid salt examples include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate, Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, citrate, ascorbate; sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate; Examples include acidic amino acids such as aspartate and glutamate.
  • prodrug of the present invention any form known in the art can be adopted.
  • Prodrugs take the metabolic mechanism of the body in reverse, and in their original form do not show drug action or only show very weak activity, but they show pharmacological activity only after being metabolized in vivo Or it has been modified to increase its pharmacological activity.
  • salts and solvates, esters, amides and the like can also be mentioned as examples of prodrugs.
  • the solvate means a solvate of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and examples thereof include alcohol (eg, ethanol) solvate and hydrate.
  • examples of the hydrate include monohydrate, dihydrate and the like.
  • one or more hydrogen, carbon or other atoms of the compound of formula (I) may be replaced with isotopes of hydrogen, carbon or other atoms.
  • Compounds of formula (I) include all radiolabeled forms of compounds of formula (I). Such “radiolabeled”, “radiolabeled” and the like of the compounds of formula (I) are each encompassed by the present invention and are useful as research and / or diagnostic tools in metabolic pharmacokinetic studies and binding assays. . It is also useful as a pharmaceutical product.
  • Examples of isotopes that can be incorporated into the compound of formula (I) of the present invention include 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, and 35 S, respectively.
  • 18 F, and 36 Cl include hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, and chlorine.
  • the radiolabeled compound of the present invention can be prepared by methods well known in the art.
  • a tritium labeled compound of formula (I) can be prepared by introducing tritium into a specific compound of formula (I) by, for example, catalytic dehalogenation reaction using tritium.
  • This method involves reacting a compound of formula (I) with a suitably halogen-substituted precursor and tritium gas in the presence of a suitable catalyst, for example Pd / C, in the presence or absence of a base. May be.
  • a suitable catalyst for example Pd / C
  • the 14C-labeled compound can be prepared by using a raw material having 14C carbon.
  • each substituent is synonymous with the said item (1) unless there is particular notice.
  • V is — (CH 2 ) 1-2 — or —CH ⁇ CH—
  • W is a single bond or — (CH 2 ) 1-2 —
  • X is a single bond or —C ( ⁇ O) —
  • the group represented by the formula (G) is the formula (G1), R 1 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted Or unsubstituted aryloxy or substituted or unsubstituted amino, R 2 is hydrogen, R 3 is —C ( ⁇ O) —NR 15 R 16 , R 15 and R 16 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted amino
  • each substituent is synonymous with the said item (1) unless there is particular notice.
  • V is — (CH 2 ) 1-2 —
  • W is a single bond or — (CH 2 ) 1-2 —
  • X is a single bond or —C ( ⁇ O) —
  • the group represented by the formula (G) is the formula (G1), R 1 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted Or unsubstituted aryloxy or substituted or unsubstituted amino, R 2 is hydrogen; R 3 is —C ( ⁇ O) —NR 15 R 16 , R 15 and R 16 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or
  • each substituent is synonymous with the said item (1) unless there is particular notice.
  • V is — (CH 2 ) 1-2 — or —CH ⁇ CH—
  • W is a single bond or — (CH 2 ) 1-2 —
  • X is a single bond or —C ( ⁇ O) —
  • the group represented by the formula (G) is the formula (G2)
  • R A is hydrogen
  • R 1 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted Or unsubstituted aryloxy or substituted or unsubstituted amino
  • R 2 is hydrogen
  • each substituent is synonymous with the said item (1) unless there is particular notice.
  • V is — (CH 2 ) 1-2 —
  • W is a single bond or — (CH 2 ) 1-2 —
  • X is a single bond or —C ( ⁇ O) —
  • the group represented by the formula (G) is the formula (G2),
  • R A is hydrogen;
  • R 1 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted Or unsubstituted aryloxy or substituted or unsubstituted amino,
  • R 2 is hydrogen;
  • R 3 is —C ( ⁇ O) —R 14 or —C ( ⁇ O) —NR 15 R 16 ;
  • R 14 is substituted
  • examples of R A include hydrogen.
  • V - (CR 4 R 5) m- or -CR 6 CR 7 -, and the like.
  • V includes — (CR 4 R 5 ) — or — (CR 4 R 5 ) 2 —.
  • V includes — (CH 2 ) — or — (CH 2 ) 2 —.
  • W examples include a single bond and — (CR 8 R 9 ) n—.
  • W includes a single bond or — (CH 2 ) —.
  • X may be a single bond or —C ( ⁇ O) —.
  • R 1 includes substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • R 1 includes aryl substituted with (C1-C6 alkoxy, halogen, C1-C6 alkyl, hydroxy, acyl, substituted sulfonyl or amino) or unsubstituted aryl.
  • R 1 is substituted with (halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, aryl, C1-C6 alkoxycarbonyl, carboxy, carbamoyl, amino, C1-C6 alkylthio, heteroaryl, aryloxy, substituted sulfonyl or hydroxy) Or substituted heteroaryl.
  • R 1 includes aryl substituted with (C1-C6 alkoxy, halogen, C1-C6 alkyl, hydroxy, acyl, substituted sulfonyl or amino) or unsubstituted aryl.
  • R 1 is substituted with (halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, aryl, C1-C6 alkoxycarbonyl, carboxy, carbamoyl, amino, C1-C6 alkylthio, heteroaryl, aryloxy, substituted sulfonyl or hydroxy) Or substituted heteroaryl.
  • R 1 includes substituted or unsubstituted pyridyl or substituted or unsubstituted pyrimidinyl.
  • R 1 is substituted with (halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, aryl, C1-C6 alkoxycarbonyl, carboxy, carbamoyl, amino, C1-C6 alkylthio, heteroaryl, aryloxy, substituted sulfonyl or hydroxy) Or substituted pyridyl.
  • R 1 is substituted with (halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, aryl, C1-C6 alkoxycarbonyl, carboxy, carbamoyl, amino, C1-C6 alkylthio, heteroaryl, aryloxy, substituted sulfonyl or hydroxy) Or substituted pyrimidinyl.
  • R 1 is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl Substituted or unsubstituted aryloxy or substituted or unsubstituted amino.
  • R 1 is substituted or unsubstituted pyridyl, substituted or unsubstituted pyrimidinyl, substituted or unsubstituted thiazolyl, substituted or unsubstituted benzthiazolyl, substituted or unsubstituted thiophenyl, substituted or unsubstituted isoquinolinyl, substituted or unsubstituted Substituted tetrahydroisoquinolinyl.
  • R 1 includes (halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, cyano, acyl, carboxy, hydroxy, heteroaryl, amino, C1-C6 alkoxycarbonyl, substituted sulfonyl, Carbamoyl, aryl, aryloxy, C3-C8 cycloalkyl or C3-C8 cycloalkenyl) substituted or unsubstituted aryl.
  • R 1 is heteroaryl or unsubstituted heteroaryl substituted with (halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkylthio, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkoxycarbonyl, carboxy, carbamoyl, substituted sulfonyl or oxo) Is mentioned.
  • R 2 includes hydrogen
  • R 3 examples include a group represented by the formula: —C ( ⁇ O) —R 14 or a group represented by the formula: —C ( ⁇ O) —NR 15 R 16 .
  • R 14 is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, or substituted Or an unsubstituted heterocyclyl is mentioned.
  • R 14 includes substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkenyl.
  • R 14 includes substituted or unsubstituted oxazolyl, substituted or unsubstituted pyrazolyl, substituted or unsubstituted imidazolyl, substituted or unsubstituted isoxazolyl, substituted or unsubstituted pyridyl, substituted or unsubstituted pyrazinyl, substituted or unsubstituted Substituted furanyl or substituted or unsubstituted thiophenyl.
  • R 15 includes hydrogen
  • R 16 includes substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted alkenyl.
  • R 16 includes substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • R 16 includes substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • R 16 includes substituted or unsubstituted aryl.
  • R 16 includes aryl substituted with (halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkoxycarbonyl, carbamoyl, amino or cyano) or unsubstituted aryl.
  • R 16 includes aryl substituted with (C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, amino or carbamoyl) or unsubstituted aryl.
  • R 16 includes substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • R 16 includes substituted or unsubstituted thiophenyl, substituted or unsubstituted pyridyl, or substituted or unsubstituted isoxazolyl.
  • X is (A1) A single bond or —C ( ⁇ O) —.
  • A2 A single bond.
  • R 1 is (B1) substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • B2 substituted or unsubstituted aryl.
  • B3 Substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • (B4) Aryl or unsubstituted aryl substituted with (C1-C6 alkoxy, halogen, C1-C6 alkyl, hydroxy, acyl, substituted sulfonyl or amino) or (halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, aryl , C1-C6 alkoxycarbonyl, carboxy, carbamoyl, amino, C1-C6 alkylthio, heteroaryl, aryloxy, substituted sulfonyl or hydroxy) or substituted heteroaryl.
  • (B5) Aryl or unsubstituted aryl substituted with (C1-C6 alkoxy, halogen, C1-C6 alkyl, hydroxy, acyl, substituted sulfonyl or amino).
  • R 16 is (C1) substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted alkenyl.
  • C2 substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • C3 substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • C4 substituted or unsubstituted aryl.
  • (C5) Aryl or unsubstituted aryl substituted with (halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkoxycarbonyl, carbamoyl, amino or cyano).
  • (C6) aryl substituted with (C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, amino or carbamoyl) or unsubstituted aryl.
  • (C8) Substituted or unsubstituted thiophenyl, substituted or unsubstituted pyridyl, or substituted or unsubstituted isoxazolyl.
  • Examples of the group represented by the general formula (Ia) include the following combinations.
  • (X, R 1 , R 16 ) (a1, b1, c1), (a1, b1, c2), (a1, b1, c3), (a1, b1, c4), (a1, b1, c5), (a1, b1, c6), (a1, b1, c7), (a1, b1, c8), (a1, b2, c1), (a1, b2, c2), (a1, b2, c3), (a1 , b2, c4), (a1, b2, c5), (a1, b2, c6), (a1, b2, c7), (a1, b2, c8), (a1, b3, c1), (a1, b3 , c2), (a1, b3, c3), (a1, b3, c4), (a1, b3, c5), (a1, b3, c6)
  • X is (D1) A single bond or —C ( ⁇ O) —.
  • D2 A single bond.
  • R 1 is (E1) substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • E2 substituted or unsubstituted aryl.
  • E3 Substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • (E4) aryl substituted by (C1-C6 alkoxy, halogen, C1-C6 alkyl, hydroxy, acyl, substituted sulfonyl or amino) or unsubstituted aryl or (halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, aryl , C1-C6 alkoxycarbonyl, carboxy, carbamoyl, amino, C1-C6 alkylthio, heteroaryl, aryloxy, substituted sulfonyl or hydroxy) or substituted heteroaryl.
  • (E5) Aryl or unsubstituted aryl substituted with (C1-C6 alkoxy, halogen, C1-C6 alkyl, hydroxy, acyl, substituted sulfonyl or amino).
  • R 14 is (F1) substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl or substituted or unsubstituted Substituted heterocyclyl. (F2) substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkenyl.
  • (F3) substituted or unsubstituted oxazolyl, substituted or unsubstituted pyrazolyl, substituted or unsubstituted imidazolyl, substituted or unsubstituted isoxazolyl, substituted or unsubstituted pyridyl, substituted or unsubstituted pyrazinyl, substituted or unsubstituted Furanyl or substituted or unsubstituted thiophenyl.
  • Examples of the group of compounds represented by the general formula (Ib) include the following combinations.
  • (X, R 1 , R 14 ) (d1, e1, f1), (d1, e1, f2), (d1, e1, f3), (d1, e2, f1), (d1, e2, f2), (d1, e2, f3), (d1, e3, f1), (d1, e3, f2), (d1, e3, f3), (d1, e4, f1), (d1, e4, f2), (d1 , e4, f3), (d1, e5, f1), (d1, e5, f2), (d1, e5, f3), (d1, e6, f1), (d1, e6, f2), (d1, e6 , f3), (d1, e7, f1), (d1, e7, f2), (d1, e7, f3), (d1,
  • W is (G1) A single bond or — (CH 2 ) —.
  • G2 A single bond.
  • X is (H1) A single bond or —C ( ⁇ O) —.
  • H2 A single bond.
  • R 1 is (I1) substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted Or unsubstituted aryloxy or substituted or unsubstituted amino.
  • (I6) (halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, cyano, acyl, carboxy, hydroxy, heteroaryl, amino, C1-C6 alkoxycarbonyl, substituted sulfonyl, carbamoyl, Aryl, aryloxy, C3-C8 cycloalkyl or C3-C8 cycloalkenyl) substituted or unsubstituted aryl.
  • R 14 is (J1) substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl or substituted or unsubstituted Substituted heterocyclyl. (J2) substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkenyl.
  • (J3) substituted or unsubstituted oxazolyl, substituted or unsubstituted pyrazolyl, substituted or unsubstituted imidazolyl, substituted or unsubstituted isoxazolyl, substituted or unsubstituted pyridyl, substituted or unsubstituted pyrazinyl, substituted or unsubstituted Furanyl or substituted or unsubstituted thiophenyl.
  • Examples of the group represented by the general formula (Ic) include the following combinations.
  • (W, X, R 1 , R 14 ) (g1, h1, i1, j1), (g1, h1, i1, j2), (g1, h1, i1, j3), (g1, h1, i2, j1 ), (g1, h1, i2, j2), (g1, h1, i2, j3), (g1, h1, i3, j1), (g1, h1, i3, j2), (g1, h1, i3, j3 ), (g1, h1, i4, j1), (g1, h1, i4, j2), (g1, h1, i4, j3), (g1, h1, i5, j1), (g1, h1, i5, j2 ), (g1, h1, i5, j3), (g1, h1, i6, j1), (g1, h1, i6,
  • W is (K1) A single bond or — (CH 2 ) —.
  • K2 A single bond.
  • X is (M1) A single bond or —C ( ⁇ O) —.
  • M2 A single bond.
  • R 1 is (N1) substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted Or unsubstituted aryloxy or substituted or unsubstituted amino.
  • N2 substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • N3 substituted or unsubstituted aryl.
  • N4 Substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • N5 substituted or unsubstituted pyridyl, substituted or unsubstituted pyrimidinyl, substituted or unsubstituted thiazolyl, substituted or unsubstituted benzthiazolyl, substituted or unsubstituted thiophenyl, substituted or unsubstituted isoquinolinyl or substituted or unsubstituted Tetrahydroisoquinolinyl.
  • N6 halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, cyano, acyl, carboxy, hydroxy, heteroaryl, amino, C1-C6 alkoxycarbonyl, substituted sulfonyl, carbamoyl, Aryl, aryloxy, C3-C8 cycloalkyl or C3-C8 cycloalkenyl) substituted or unsubstituted aryl.
  • R 16 is (O1) substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted alkenyl.
  • (O6) Aryl or unsubstituted aryl substituted with (C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, amino or carbamoyl). (O7) Substituted or unsubstituted heteroaryl. (O8) substituted or unsubstituted thiophenyl, substituted or unsubstituted pyridyl or substituted or unsubstituted isoxazolyl.
  • Examples of the group represented by the general formula (Id) include the following combinations.
  • (W, X, R 1 , R 16 ) (k1, m1, n1, o1), (k1, m1, n1, o2), (k1, m1, n1, o3), (k1, m1, n1, o4 ), (k1, m1, n1, o5), (k1, m1, n1, o6), (k1, m1, n1, o7), (k1, m1, n1, o8), (k1, m1, n2, o1) ), (k1, m1, n2, o2), (k1, m1, n2, o3), (k1, m1, n2, o4), (k1, m1, n2, o5), (k1, m1, n2, o6) ), (k1, m1, n2, o7), (k1, m1, n2, o8), (k1, m1, n2,
  • the synthesis of the compound of the present invention can be carried out in consideration of a technique known in the art.
  • the raw material compound is a commercially available compound, or Patent Literature 3, Patent Literature 4, Patent Literature 5, Patent Literature 6, Patent Literature 7, Patent Literature 8, Patent Literature 9, Patent Literature 10, Patent Literature 11, and Patent Literature 12.
  • those described in the present specification and those described in other references cited in the present specification and other known compounds can be used.
  • Some of the compounds of the present invention may have tautomers, positional isomers and optical isomers, but the present invention includes all possible isomers and mixtures thereof, including these. To do.
  • the compound of the present invention when obtaining a salt of the compound of the present invention, if the compound of the present invention is obtained in the form of a salt, it can be purified as it is, and if it is obtained in a free form, it can be dissolved in an appropriate organic solvent. Alternatively, it may be suspended and an acid or base is added to form a salt by a conventional method.
  • the compounds of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof may exist in the form of adducts (hydrates or solvates) with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention. Is included.
  • prodrugs are converted and activated in the body, and are also referred to as “prodrugs” in the present specification.
  • prodrugs are understood to include, for example, the above salts and solvates, as well as esters (eg, alkyl esters), amides, and the like.
  • the present invention also relates to a system, apparatus and kit for producing the compound of the present invention. It is understood that the constituent requirements of such a system, apparatus, and kit can use those known in the art and can be appropriately designed by those skilled in the art.
  • each symbol is as defined above, and the compound represented by the formula (A1) may be a known compound or a compound derived from a known compound by a conventional method.
  • the above method generally explains a method for synthesizing the compound I of the present invention from the compound represented by the formula (A1).
  • the compound represented by the formula (C1) is synthesized from the formula (A1) by the method A or the method B.
  • a compound represented by the formula (C4) is synthesized by Method C.
  • a compound of formula (D1), formula (D1 ′) or formula (D1 ′′) is synthesized by method D, method D ′ or method D ′′, followed by compound E of the present invention by method E.
  • IA and IB are synthesized.
  • Method A Method for synthesizing compound represented by formula (C1) when W is a single bond 1) -1
  • R is C1-C6 alkyl
  • X A is a halogen (eg, Cl, Br, I, etc.), -OMs, -OTs, -OTf, -ONs, etc.
  • Ms represents a methanesulfonyl group
  • Ts represents a paratoluenesulfonyl group
  • Tf represents a trifluoromethanesulfonyl group
  • Ns represents an orthonitrobenzenesulfonyl group
  • Pg represents a hydroxy protecting group.
  • a known compound may be used as the compound represented by or a compound derived from a known compound by a conventional method.
  • Compound represented by formula (A1) and formula (A2) may be used as the compound represented by or a compound derived from a known compound by a conventional method.
  • Reaction solvents include N, N-dimethylformamide (DMF), N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), N, N-dimethylacetamide (DMA), dimethyl sulfoxide, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene) , Xylene, etc.), saturated hydrocarbons (eg, cyclohexane, hexane, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), esters (eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), alcohols (
  • Examples of the base include metal hydrides (eg, sodium hydride), metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide), metal carbonates (eg, sodium carbonate) , Potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.), metal alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.), sodium bicarbonate, metallic sodium, organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, dia) Zabicycloundecene (DBU), pyridine, 2,6-lutidine, etc.), alkyl lithium (n-butyl lithium (n-BuLi), sec-butyl lithium (sec-BuLi), tert-butyl lithium (tert-BuLi) ) And the like.
  • metal hydrides eg, sodium hydride
  • metal hydroxides eg, sodium hydrox
  • ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, etc.
  • N, N-dimethylformamide acetonitrile
  • metal carbonates eg, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • the reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the reaction may be carried out at a temperature from ⁇ 20 ° C. to the reflux of the solvent used for 0.5 to 12 hours.
  • the base described in 1) -1 above can be used.
  • it is a metal hydroxide (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide).
  • the reaction solvent the solvents described in 1) -1 above can be used.
  • the reaction may be performed in an aqueous solution of metal hydroxide and an alcohol solution.
  • the reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the reaction may be carried out at ⁇ 20 to 50 ° C. for 0.5 to 36 hours.
  • each symbol is as defined above, and Pg ′ represents an amino protecting group (for example, t-butoxycarbonyl group, benzyl group, acetyl group, benzoyl group, benzyloxycarbonyl group, etc.))
  • a compound represented by the formula (A3) is reacted with an azide reagent or an azide compound, and further thermally decomposed to cause a Curtius rearrangement, and further treated with an alcohol that forms a protecting group, thereby performing the treatment with the formula (A4).
  • the azide reagent or azide compound sodium azide, hydrogen azide, diphenylphosphoryl azide and the like can be used.
  • the solvent the solvents described in 1) -1 above can be used.
  • the reaction temperature the reaction with an azide reagent or an azide compound is usually carried out at a low temperature (eg, 0 ° C.), and the thermal decomposition is usually carried out under heating conditions (eg, 100 ° C.).
  • the reaction time is not particularly limited, but may be 0.5 to 12 hours.
  • the compound of formula (C1) is synthesized by deprotecting the Pg group of the compound represented by formula (A4) and cyclizing the resulting alcohol intramolecularly.
  • the intramolecular cyclization method may be performed under the conditions of Mitsunobu reaction.
  • the phosphine reagent for example, triphenylphosphine (PPh 3 ), tri-n-butylphosphine (n-Bu 3 P), or the like can be used.
  • the azodicarboxylic acid ester and amide diethyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine (ADDP) and the like can be used.
  • the reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the reaction may be carried out at ⁇ 20 to 50 ° C. for 0.5 to 12 hours.
  • an OH group represents a halogen (for example, Cl, Br, and I) or a leaving group (for example, OTf, OMs, etc.) described in 1) -1 above. And may be cyclized intramolecularly in the presence of a base. Conversion of the OH group to halogen can be carried out by reacting with methanesulfonyl chloride to form an OMs group, and then chlorinating by replacing with Cl 2 ⁇ generated in the reaction system.
  • halogen for example, Cl, Br, and I
  • a leaving group for example, OTf, OMs, etc.
  • the reaction may react with carbon tetrabromide, bromine, N-chlorosuccinimide (NCS) or N-bromosuccinimide (NBS) in the presence of triphenylphosphine (PPh 3 ).
  • NCS N-chlorosuccinimide
  • N-bromosuccinimide N-bromosuccinimide
  • Ph 3 triphenylphosphine
  • the solvent the solvents described in 1) -1 above can be used.
  • the reaction is carried out using halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.) and ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.). Good.
  • the reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the reaction may be carried out at ⁇ 20 to 50 ° C. for 0.5 to 12 hours.
  • the base in the intramolecular cyclization reaction the base described in 1) -1 above can be used.
  • metal hydrides eg, sodium hydride
  • metal alkoxides eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.
  • solvent the solvents described in 1) -1 above can be used.
  • N, N-dimethylformamide DMF
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxy
  • the reaction may be performed using ethane or the like.
  • the reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the reaction may be performed at ⁇ 20 to 50 ° C. for 0.5 to 12 hours.
  • Method B Synthesis method of compound represented by formula (C1) when W is — (CR 8 R 9 ) n— 2) -1
  • X A is halogen (eg, Cl, Br and I etc.) or the leaving group described in 1) -1 above (eg OTf, OMs etc.)
  • Pg ′ is An amino protecting group (for example, t-butoxycarbonyl group, acetyl group, benzoyl group, benzyl group, benzyloxycarbonyl group, etc.) is shown.
  • a known compound may be used as the compound represented by or a compound derived from a known compound by a conventional method. ) In the same manner as in 1) -1, the compound represented by formula (A1) and the formula
  • the compound represented by formula (B2) is reacted in the presence of a base, and the resulting compound is further reacted in the same manner as in 1) -2.
  • This step can be performed under the same reaction conditions as in 1) -1 and 1) -2 above.
  • the reaction conditions for the first step are preferably 0.5 to 12 hours at ⁇ 20 to 50 ° C. using N, N-dimethylformamide (DMF), nitriles (eg, acetonitrile, etc.) as a solvent. You can do it.
  • the reaction conditions for the second stage are preferably alcohols (eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.), water, halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), etc. May be used at ⁇ 20 to 50 ° C. for 0.5 to 24 hours.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • Examples of the reducing agent include sodium tetrahydroborate and lithium tetrahydroborate.
  • the solvent the solvents described in 1) -1 above can be used.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • the reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the reaction may be carried out at ⁇ 20 to 50 ° C. for 0.5 to 12 hours.
  • the OH group of the compound represented by the formula (B3) can be reacted with methanesulfonyl chloride to form an OMs group, and then substituted with Cl 2 ⁇ generated in the reaction system for chlorination.
  • reaction for halogenating from an alcohol it may be reacted with carbon tetrabromide, bromine, N-chlorosuccinimide (NCS) or N-bromosuccinimide (NBS) in the presence of triphenylphosphine (PPh 3 ).
  • the solvent the solvents described in 1) -1 above can be used.
  • the reaction is carried out using halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.) and ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.). Good.
  • the reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the reaction may be performed at ⁇ 20 to 50 ° C. for 0.5 to 12 hours.
  • the base described in 1) -1 above can be used.
  • metal hydrides eg, sodium hydride
  • metal alkoxides eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.
  • the solvent the solvents described in 1) -1 above can be used.
  • N, N-dimethylformamide (DMF) halogenated hydrocarbons
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxy
  • the reaction may be performed using ethane or the like.
  • the reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the reaction may be carried out at ⁇ 20 to 50 ° C. for 0.5 to 12 hours.
  • Pg ′ represents an amino protecting group (for example, t-butoxycarbonyl group, benzyl group, acetyl group, benzoyl group, benzyloxycarbonyl group, etc.)
  • the compound represented by may be a known compound or a compound derived from a known compound by a conventional method. 1) This is a step of synthesizing a compound represented by the formula (C2) by hydrolyzing a compound represented by the formula (C1) in the presence of a base by the same method as described above.
  • the solvents described in 1) -1 above can be used.
  • the reaction may be performed in a benzyl alcohol solution.
  • each symbol is as defined above, and Cbz represents a benzyloxycarbonyl group.
  • the compound represented by the formula (C4) is synthesized by deprotecting the benzyloxycarbonyl group of the compound represented by the formula (C3).
  • the method of deprotection is described in “Protective Groups in Organic Synthesis”, Theodora W. et al. Green (John Wiley & Sons, Inc., New York, 2nd edition, 1991.
  • R 2 is hydrogen
  • the Cbz group of the compound represented by formula (C3) can be introduced by reductive alkylation, when R 2 is substituted or unsubstituted acyl.
  • R 2 can be introduced by reaction with a carboxylic acid halide, and Cbz may be deprotected after introducing R 2 into the compound represented by the formula (C3).
  • X C is a halogen (e.g., Cl, Br and I, etc.) or the 1) shows a -1 leaving group described (e.g., OTf, etc. OMs).
  • a known compound may be used, or a compound derived from a known compound by a conventional method may be used.
  • the solvents described in 1) -1 above can be used.
  • the reaction may be performed using ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.).
  • the base described in 1) -1 above can be used.
  • the reaction may be performed using a metal carbonate (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.).
  • a metal carbonate eg, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • the palladium catalyst includes palladium tetrakistriphenylphosphine (Pd (PPh 3 ) 4 ), palladium chloride (PdCl 2 ), tris (dibenzylideneacetone) bispalladium (Pd 2 (dba) 3 ), bis (dibenzylideneacetone) palladium (Pd (dba) 2 ), palladium acetate (Pd (OAc) 2 ), [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] -dichloropalladium (II) -dichloromethane complex (PdCl 2 (dppf)), chloride Bis (triphenylphosphine) palladium (PdCl 2 (PPh 3 ) 2 ) or the like can be used.
  • phosphine ligand examples include triphenylphosphine (PPh 3 ), 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (BINAP), 9,9-dimethyl-4,6-bis (diphenyl).
  • Phosphino) xanthene (Xantphos), 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-dimethoxybiphenyl (S-Phos), 2-dicyclohexylphosphino-2', 4 ', 6'-triisopropylbiphenyl (X-Phos) ), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene (DPPF), tri (t-butyl) phosphine (t-Bu 3 P), tri-o-tolylphosphine, and the like.
  • DPPF 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene
  • t-Bu 3 P tri-o-tolylphosphine
  • reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the reaction may be performed at a temperature at which the solvent used is refluxed from 20 ° C. for 0.5 to 24 hours.
  • the compound represented by the formula (D1) can be synthesized by reductive amination of the compound represented by the formula (C4).
  • each symbol has the same meaning as described above, and X D represents halogen (for example, Cl, Br, I, etc.)
  • the compounds represented by R 14 CO 2 H and R 14 COX D are known compounds. Alternatively, a compound derived from a known compound by a conventional method may be used.) In this step, the compound represented by the formula (C4) and the compound represented by R 14 CO 2 H are reacted in the presence of a condensing agent and a base to synthesize a compound represented by the formula (D1 ′).
  • condensing agent examples include dicyclohexylcarbodiimide (DCC), benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), benzotriazol-1-yloxy-tripyrrolidinylphosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), PyBroP, O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), diethyl cyanophosphate, 1-ethyl-3- (3- Use (dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC), 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium hydrochloride (DMT-MM), etc.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • BOP
  • reagents can be used in combination with, for example, N-hydroxysuccinimide (HOSu), N-hydroxybenzotriazole (HOBt), N-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt) and the like.
  • HOSu N-hydroxysuccinimide
  • HBt N-hydroxybenzotriazole
  • HAAt N-hydroxy-7-azabenzotriazole
  • the solvents described in 1) -1 above can be used.
  • the reaction may be performed using ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.) or dimethylformamide.
  • the base described in 1) -1 above can be used.
  • the reaction may be performed using an organic amine (eg, triethylamine, N-methylmorpholine, etc.).
  • reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the reaction may be carried out at a temperature at which the solvent used is refluxed from ⁇ 20 ° C. for 0.5 to 24 hours.
  • a compound represented by the formula (D1 ′) can be synthesized by reacting the compound represented by the formula (C4) with R 14 COX D in the presence of a base.
  • a base the solvents and bases described in 1) -1 above can be used.
  • the solvent and base described in 1) -1 above can be used.
  • the reaction may be carried out using ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.) as the solvent, and organic amines (eg, triethylamine, etc.) as the base.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • organic amines eg, triethylamine, etc.
  • the reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the reaction may be carried out at ⁇ 20 to 50 ° C. for 0.5 to 12 hours.
  • phenyl chloroformate p-nitrophenyl chloroformate can be used.
  • the solvent described in 1) -1 above can be used.
  • the reaction may be performed using dimethyl sulfoxide.
  • the reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the reaction may be carried out at ⁇ 20 to 50 ° C. for 0.5 to 12 hours.
  • the compound represented by the formula (C4) may be synthesized by reacting the corresponding carbamate or isocyanate.
  • X E represents a halogen (for example, Cl, Br, and I) or a leaving group described in the above 1) -1 (for example, OTf, OMs, etc.), Pg 'Represents an amino-protecting group (eg, t-butoxycarbonyl (Boc) group, benzyl group, acetyl group, benzoyl group, benzyloxycarbonyl group, etc.).
  • a compound represented by R 1 -X-X E of the formula (D1) may be a known compound may be a compound derived by conventional methods from known compounds.
  • the reaction may be performed for 0.5 to 24 hours at a temperature at which the solvent to be used is refluxed from ⁇ 20 ° C.
  • R represents C1-C6 alkyl
  • X B represents halogen (eg, Cl, Br, and I)
  • Pg represents a hydroxy protecting group (eg, benzyl group and acetyl group).
  • a known compound may be used, or a compound derived from a known compound by a conventional method may be used.
  • This is a step of synthesizing a compound of the formula (E2) by reacting a compound represented by the formula (E1) by the method described in WO 2006/066174 pamphlet. Furthermore, it is a step of synthesizing compound I ′ by reacting the compound of formula (E2) in the same manner as described above (methods A and C and D and / or E).
  • X B represents halogen (eg, Cl, Br, I, etc.)
  • Pg ′ is an amino protecting group (eg, t-butoxycarbonyl (Boc) group, benzyl group).
  • a benzyloxycarbonyl group, etc.) The compound represented by the formula (F1) and the formula
  • the compound represented by the formula a known compound may be used, or a compound derived from a known compound by a conventional method may be used.
  • the compound of formula (F2) is synthesized by reacting the compound of formula (F1) in the same manner as in 6). Furthermore, this is a step of synthesizing compound I ′ by reacting the compound of formula (F2) in the same manner as in the method described above (method E).
  • the compound represented by the formula (G1) may be a known compound, which is derived from a known compound by a conventional method. May be used.) A compound represented by the formula (G1) is reacted with paraformaldehyde to form a cyclic imine, and then the imine is reduced with a reducing agent (for example, sodium borohydride, sodium triacetoxy hydride) to obtain the formula (G2) Can be synthesized.
  • a reducing agent for example, sodium borohydride, sodium triacetoxy hydride
  • the solvents described in 1) -1 above can be used.
  • the reaction may be performed at ⁇ 50 to 50 ° C. for 0.5 to 24 hours. Furthermore, this is a step of synthesizing a compound I ′′ by reacting the compound represented by the formula (G2) in the same manner as in the method described above (Methods C and D and E).
  • V ′ is —CR 6 H—CR 7 H—
  • Pg ′ is an amino protecting group (for example, t-butoxycarbonyl (Boc) group, benzyl group, benzyloxycarbonyl
  • the compound represented by the formula (H1) may be a known compound or a compound derived from a known compound by a conventional method. In this step, the compound represented by the formula (H1) is reacted with sulfur and cyanamide to synthesize the compound represented by the formula (H2).
  • the solvents described in 1) -1 above can be used.
  • the reaction may be performed using pyridine.
  • reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the reaction may be carried out at a temperature at which the solvent used is refluxed from 20 ° C. for 0.5 to 24 hours.
  • reaction step is not limited to the above, and the compound of the present invention can be synthesized by replacing the reaction procedure.
  • the compound I of the present invention can be synthesized by reacting the compound represented by the formula (C1) in the order of Method E, Method C, and Method D.
  • the compound of the present invention can be protected using a protecting group.
  • a protecting group typically, halogen (I, Br, Cl, F, etc.), lower (here, typically, but not limited to C1-C6) alkoxy, lower (eg, C1-C6) alkylthio , Lower (eg, C1-C6) alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy and the like. ),
  • An appropriate substituent can be protected by a method known in the art.
  • protecting groups include Protective Groups in Organic Synthesis, T., such as ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, acetyl, and benzyl. W. By Green, John Wiley & Sons Inc.
  • the intermediates and target compounds in each of the above production methods are isolated and purified by purification methods commonly used in synthetic organic chemistry such as neutralization, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, and various chromatography. can do.
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered alone as it is, but it is usually preferable to provide it as various pharmaceutical preparations. In addition, these pharmaceutical preparations are used for animals and humans.
  • Oral or transdermal for example, rectal, buccal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, application, etc., or a spray such as powder or aerosol.
  • Parenteral such as transpulmonary can be given.
  • Administration forms include capsules, tablets, granules, powders, syrups, emulsions, suppositories, and injections.
  • Liquid preparations such as emulsions and syrups suitable for oral administration include water, sugars such as sucrose, sorbit, fructose, glycols such as polyethylene glycol, propylene glycol, oils such as sesame oil, olive oil, soybean oil And preservatives such as p-hydroxybenzoates, and flavors such as strawberry flavor and peppermint.
  • excipients such as lactose, glucose, sucrose and mannitol, disintegrants such as starch and sodium alginate, lubricants such as magnesium stearate and talc, polyvinyl It can be produced using a binder such as alcohol, hydroxypropylcellulose, gelatin, a surfactant such as fatty acid ester, and a plasticizer such as glycerin.
  • Formulations suitable for parenteral administration preferably comprise sterile aqueous preparations containing the active compound that is isotonic with the blood of the recipient.
  • a solution for injection is prepared using a carrier comprising a salt solution, a glucose solution, or a mixture of salt water and a glucose solution.
  • Topical formulations are prepared by dissolving or suspending the active compound in one or more media such as mineral oil, petroleum, polyhydric alcohol and the like or other bases used in topical pharmaceutical formulations.
  • Formulations for enteral administration are prepared using conventional carriers such as cacao butter, hydrogenated fat, hydrogenated fatty carboxylic acid and the like and provided as suppositories.
  • glycols, oils, flavors, preservatives (including antioxidants), excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants exemplified in oral preparations are also used in parenteral preparations.
  • One or more auxiliary components selected from agents, plasticizers and the like can also be added.
  • the effective dose and frequency of administration of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof vary depending on the administration form, patient age, body weight, nature or severity of symptoms to be treated, etc.
  • the daily dose is 0.01 to 1000 mg / person, preferably 5 to 500 mg / person, and the administration frequency is preferably once a day or divided.
  • All of the compounds of the present invention are readily applicable for therapeutic use as kinase inhibitors for the control of kinase-dependent diseases in mammals, particularly those related to phosphatidylinositol-3-kinase.
  • the compounds of the present invention are preferably such that they have an IC 50 value in the range of 0.1 nM to 10 ⁇ M.
  • Specific compounds in the present invention can be selected that have the ability to specifically inhibit one of four types of class I phosphatidylinositol-3-kinases (eg, ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ ). For example, only a disease related to inflammation such as lymphocytes can be treated by using a substance that selectively inhibits only ⁇ type. If it is selective to ⁇ -type, it can be found useful as a selective anticancer agent.
  • Phosphatidylinositol-3-kinase-dependent diseases are inflammatory diseases that are initiated / maintained by excessive phosphatidylinositol-3-kinase enzyme activity (allergic diseases (allergic dermatitis, allergic rhinitis, etc.), rheumatoid arthritis, anaphylaxis) Etc.), arteriosclerosis, vascular / circulatory disease, cancer / tumor (hyperproliferative ataxia), immune system disease, cell proliferative disease, infectious disease, etc.
  • allergic diseases allergic rhinitis, etc.
  • rheumatoid arthritis anaphylaxis
  • arteriosclerosis arteriosclerosis
  • vascular / circulatory disease cancer / tumor (hyperproliferative ataxia)
  • immune system disease cell proliferative disease, infectious disease, etc.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes encephalitis, myelitis and encephalomyelitis, meningitis, inflammatory polyneuropathy, neuritis, lacrimal adenitis, orbititis, conjunctivitis (allergic conjunctivitis, spring) Keratoconjunctivitis), keratitis, choroidal scar, endophthalmitis, retrobulbar optic neuritis, retinopathy, glaucoma, cellulitis, otitis externa, chondritis, otitis media, otitis, mastitis, tympanitis, Labyrinthitis, pulpitis, periodontitis, salivary glanditis, stomatitis, glossitis, thyroiditis
  • the present invention also relates to a system, device, and kit for producing the pharmaceutical composition of the present invention. It is understood that the constituent requirements of such a system, apparatus, and kit can use those known in the art and can be appropriately designed by those skilled in the art.
  • the present invention also relates to a system, apparatus, and kit using a prodrug such as the compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof. It is understood that the constituent requirements of such a system, apparatus, and kit can use those known in the art and can be appropriately designed by those skilled in the art.
  • PI3K inhibitors or inhibitors of other classes of kinases that tend to cause undesirable side effects due to lack of selectivity can be identified.
  • the compound of the present invention is a compound having utility as a medicine.
  • it is a compound with high metabolic stability, low induction of drug metabolizing enzymes, small inhibition of drug metabolizing enzymes that metabolize other drugs, and high oral absorbability
  • a point, a point with a small clearance, or a point having a sufficiently long half-life for exhibiting a medicinal effect are included.
  • Example 1 Synthesis of Compound I-154
  • compound I-154 was produced as a representative intermediate. The scheme is described in detail below.
  • Step 7 A 1 mol / L aqueous lithium hydroxide solution (26.3 mL, 26.3 mmol) was added to a tetrahydrofuran: methanol solution (1: 1 50 mL) of compound 7 (3.51 g, 13.1 mmol) at room temperature. The mixture was stirred for 1.5 hours, and the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in water, acidified, and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give compound 8 (2.50 g, 75%).
  • Example 1-1 Synthesis of Compounds I-155, I-1 and I-2
  • compounds I-155, I-1 and I-2 of the present invention were produced from compound I-154.
  • reaction solution was stirred overnight at room temperature under a nitrogen stream, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentration in vacuo and preparative purification by reverse phase HPLC gave compound I-6 (20.9 mg, 49%).
  • Step 6 To a solution of compound 17 (2.10 g, 7.47 mmol) in tetrahydrofuran: methanol (1: 1 30 mL) was added 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (7.47 mL, 14.9 mmol), and at room temperature. Stir for 1.5 hours. Water was added to the reaction mixture to make it acidic, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give compound 18 (2.02 g, 100%).
  • Step 7 To a toluene suspension (30 mL) of compound 18 (1.93 g, 7.22 mmol), benzyl alcohol (0.90 mL, 8.67 mmol), diphenylphosphoryl azide (1.87 mL) under a nitrogen stream. 8.67 mmol) and triethylamine (1.30 mL, 9.39 mmol) were added and stirred at 100 ° C. for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with methanol to give compound I-158 (1.70 g, 63%).
  • Step 9 To a solution of compound I-55 (278.2 mg, 1.168 mmol) in acetonitrile (4.0 mL) was added diisopropylethylamine (306 ⁇ L, 1.751 mmol), 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl methyl. Carbamate C (241.0 g, 1.401 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 5 hours under a nitrogen stream.
  • Diisopropylethylamine (102 ⁇ L, 0.584 mmol) and 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl methylcarbamate C (100.0 g, 0.584 mmol) were added to the reaction mixture, and the mixture was heated at 60 ° C. under a nitrogen stream. Stir for 5 hours.
  • Step 11 To a dimethylformamide solution (500 ⁇ L) of the crude product 19 (25.0 mg) obtained in Step 10, benzoic acid (15.8 mg, 0.129 mmol), O- (7-azabenzotriazole-1- Yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (53.3 mg, 0.140 mmol) and triethylamine (39 ⁇ L, 0.281 mmol) were added, and a nitrogen stream was added at room temperature. For 4 hours. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was fractionated and purified by reverse phase HPLC to give compound I-56 (20.2 mg, 64%).
  • Process 1 A dimethylformamide solution (1.0 mL) of compound 21 (97.0 mg, 0.380 mmol) synthesized by the method described in Heterocycles, 63 (7), 1555 (2004) was added to diisopropylethylamine (199 ⁇ L, 1.140 mmol) and 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl methylcarbamate C (131.0 mg, 0.706 mmol) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2.5 hours under a nitrogen stream. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 7 Compounds I-3, I-9 to 10, I-12 to 49, I-54, I-57, I-59, I-61 to 62, I-64 to 65, I-67 to 76 , I-78 to 105, I-107 to 115, I-117 to 153, I-159 to 261, 263 to 414, 416 to 470, 472 to 554)
  • the above compounds were also synthesized in the same manner as in the above examples. The identification data is shown below.
  • PI3K ⁇ inhibitory activity was measured for each compound synthesized in the above Examples.
  • PI3K ⁇ inhibitory activity of the compounds was evaluated using the PI3-kinase HTRF TM assay (Millipore) according to the following procedure.
  • reaction solution 40 ⁇ mol / L ATP, 10 mmol / L MgCl 2 , 5 mmol / L DTT
  • EDTA biotinylated phosphatidylinositol
  • Europium-labeled anti-GST antibody, GST-tagged PH domain, and 5 ⁇ L of a detection reagent containing streptavidin labeled with allophycocyanin were added, and HTRF (excitation wavelength 330 nm, measurement wavelengths 620 nm, 665 nm) was measured 18 hours later. .
  • the value obtained by dividing the amount of fluorescence obtained at a measurement wavelength of 665 nm by the amount of fluorescence obtained at 620 nm was defined as the HTRF ratio.
  • the inhibition rate was calculated with the HTRF ratio in the absence of the compound as 100% activity and the HTRF ratio in the absence of PI-3 kinase ⁇ as 0% activity, and the inhibition rate was calculated as the PI3K ⁇ inhibitory activity of the compound at 50 ⁇ mol / L or 10 ⁇ mol / L. .
  • Example 9 biological activity measurement of AKT phosphorylation inhibitory activity
  • cell lysate (20 mmol / L Tris-HCl (pH 7.5), 150 mmol / L NaCl, 1 mmol / L Na 2 EDTA, 1 mmol / L EGTA, 1% Triton, 2.5 mmol / L sodium pyrophosphate 1 mmol / L ⁇ -glycerophosphate, 1 mmol / L Na 3 VO 4 , 1 ⁇ g / ml leupeptin, 50 nmol / L APMSF) was added to lyse the cells.
  • the amount of AKT phosphorylation in the cell lysate was measured by ELISA.
  • the ATP concentration in the reaction solution (40 ⁇ mol / L ATP, 10 mmol / L MgCl 2 , 5 mmol / L DTT) at the start of the reaction in the absence of the compound is 80, 40, 20, 10, 5, 2.5, 1.25, 0.625
  • the HTRF ratio was measured by the same method after changing to ⁇ mol / L.
  • the Michaelis-Menten constant Km was calculated by the Lineweaver-Burk plot method using the value obtained by subtracting the HTRF ratio at each ATP concentration from the HTRF ratio in the absence of PI-3 kinase ⁇ as a constant multiple of the reaction rate v.
  • the Ki value of the compound was calculated by the following formula.
  • Ki IC 50 value / (1 + 10 (test ATP concentration) / Km ( ⁇ M))
  • Example 11 Measurement of PI3K ⁇ inhibitory activity
  • the PI3K ⁇ inhibitory activity of the compounds was evaluated by the following procedure.
  • Example 8 80 ⁇ g / mL PI-3 kinase ⁇ of an enzyme solution (80 ⁇ g / mL PI-3 kinase ⁇ , 10 mmol / L MgCl 2 , 5 mmol / L DTT) was changed to 0.8 ⁇ g / mL PI-3 kinase.
  • the inhibition rate was calculated using the same method as the PI3K ⁇ inhibitory activity measurement method, and the PI3K ⁇ inhibitory activity at 50 ⁇ mol / L was obtained.
  • Example 10 80 ⁇ g / mL PI-3 kinase ⁇ of an enzyme solution (80 ⁇ g / mL PI-3 kinase ⁇ , 10 mmol / L MgCl 2 , 5 mmol / L DTT) was changed to 0.8 ⁇ g / mL PI-3 kinase.
  • the Ki value for PI3K ⁇ was calculated using the same method as the PI3K ⁇ inhibitory activity (Ki value) using the Km value measured using PI3K ⁇ .
  • Example 13 Measurement of PI3K ⁇ inhibitory activity
  • the PI3K ⁇ inhibitory activity of the compounds was evaluated by the following procedure.
  • Example 8 80 ⁇ g / mL PI-3 kinase ⁇ of an enzyme solution (80 ⁇ g / mL PI-3 kinase ⁇ , 10 mmol / L MgCl 2 , 5 mmol / L DTT) was converted to 60 ⁇ g / mL PI-3 kinase ⁇ .
  • the inhibition rate was calculated using the same method as the PI3K ⁇ inhibitory activity measurement method, and the PI3K ⁇ inhibitory activity at 50 ⁇ mol / L was obtained.
  • Example 10 80 ⁇ g / mL PI-3 kinase ⁇ of an enzyme solution (80 ⁇ g / mL PI-3 kinase ⁇ , 10 mmol / L MgCl 2 , 5 mmol / L DTT) was converted to 60 ⁇ g / mL PI-3 kinase ⁇ .
  • the Ki value for PI3K ⁇ was calculated using the same method as the PI3K ⁇ inhibitory activity (Ki value) using the Km value measured using PI3K ⁇ .
  • Example 15 Method for calculating selectivity between PI3K ⁇ and PI3K ⁇
  • the PI3K ⁇ / ⁇ selectivity of a compound was expressed by dividing the Ki value for PI3K ⁇ by the Ki value for PI3K ⁇ .
  • Example 16 Calculation method of selectivity between PI3K ⁇ and PI3K ⁇
  • the PI3K ⁇ / ⁇ selectivity of a compound was expressed by dividing the Ki value for PI3K ⁇ by the Ki value for PI3K ⁇ .
  • the compounds of the present invention were evaluated according to Examples 17 to 22 shown below.
  • CYP3A4 fluorescence MBI test is a test for examining the enhancement of CYP3A4 inhibition of a compound by metabolic reaction.
  • E. coli-expressed CYP3A4 as an enzyme, 7-benzyloxytrifluoromethylcoumarin (BFC) is debenzylated by CYP3A4 enzyme, and fluorescent.
  • BFC 7-benzyloxytrifluoromethylcoumarin
  • HFC 7-hydroxytrifluoromethylcoumarin
  • reaction conditions are as follows: substrate, 5.6 ⁇ mol / L 7-BFC; pre-reaction time, 0 or 30 minutes; reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 25 ° C. (room temperature); CYP3A4 content (E. coli expression enzyme), Pre-reaction 62.5 pmol / mL, reaction 6.25 pmol / mL (10-fold dilution); test drug concentration, 0.625, 1.25, 2.5, 5, 10, 20 ⁇ mol / L (6 points) ).
  • NADPH is also added to the remaining pre-reaction solution to start the pre-reaction (pre-reaction is present), and after pre-reaction for a predetermined time, one plate is diluted to 1/10 with the substrate and K-Pi buffer.
  • the control (100%) was obtained by adding DMSO, which is a solvent in which the drug was dissolved, to the reaction system, and the residual activity (%) at each concentration with the test drug solution added was calculated.
  • the IC 50 was calculated by inverse estimation using a logistic model. The case where the difference in IC 50 values was 5 ⁇ M or more was designated as (+), and the case where it was 3 ⁇ M or less was designated as ( ⁇ ).
  • Example 18 CYP inhibition test
  • CYP1A2 O-deethylation of 7-ethoxyresorufin
  • methyl tolbutamide as a typical substrate metabolic reaction of the major human CYP5 species (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) -Index of hydroxylated (CYP2C9), mephenytoin 4'-hydroxylated (CYP2C19), dextromethorphan O-demethylation (CYP2D6), and terfenadine hydroxylated (CYP3A4).
  • the degree of inhibition by the test compound was evaluated.
  • reaction conditions are as follows: substrate, 0.5 ⁇ mol / L ethoxyresorufin (CYP1A2), 100 ⁇ mol / L tolbutamide (CYP2C9), 50 ⁇ mol / L S-mephenytoin (CYP2C19), 5 ⁇ mol / L dextromethorphan (CYP2D6), 1 ⁇ mol / L Terfenadine (CYP3A4); reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 37 ° C .; enzyme, pooled human liver microsomes 0.2 mg protein / mL; test drug concentration, 1, 5, 10, 20 ⁇ mol / L (4 points).
  • resorufin CYP1A2 metabolite
  • CYP1A2 metabolite resorufin in the supernatant of the supernatant was collected with a fluorescent multilabel counter
  • CYP2C9 metabolite but tolbutamide hydroxylate
  • CYP2C19 metabolite mephenytoin 4′-hydroxylate
  • dextrorphan CYP2D6 metabolite
  • terfenadine alcohol CYP3A4 metabolite
  • the control system (100%) was obtained by adding DMSO, which is a solvent in which the drug was dissolved, to the reaction system, and calculated the residual activity (%) at each concentration with the test drug solution added.
  • the IC 50 was calculated by inverse estimation using a logistic model.
  • I-340 5 types> 20 ⁇ M Compound No. I-347: 5 types> 20 ⁇ M Compound No. I-356: 5 types> 20 ⁇ M Compound No. I-358: 5 types> 20 ⁇ M Compound No. I-397: 5 types> 20 ⁇ M Compound No. I-402: 5 types> 20 ⁇ M Compound No. I-407: 5 types> 20 ⁇ M Compound No. I-409: 5 types> 20 ⁇ M Compound No. I-432: 5 species> 20 ⁇ M.
  • Example 19 FAT test
  • Twenty microliters of Salmonella typhimurium TA98 and TA100 were cryopreserved and inoculated into 10 mL liquid nutrient medium (2.5% Oxoid nutrient broth No. 2) and cultured at 37 ° C. for 10 hours before shaking.
  • TA98 strain 9 mL of the bacterial solution is centrifuged (2000 ⁇ g, 10 minutes) to remove the culture solution, and 9 mL of Micro F buffer solution (K 2 HPO 4 : 3.5 g / L, KH 2 PO 4 : 1 g / L) , (NH 4 ) 2 SO 4 : 1 g / L, trisodium citrate dihydrate: 0.25 g / L, MgSO 4 ⁇ 7H 2 0: 0.1 g / L), and 110 mL Exposure medium ( Biotin: 8 ⁇ g / mL, histidine: 0.2 ⁇ g / mL, glucose: MicroF buffer solution containing 8 mg / mL), and TA100 strain was added to 120 mL of Exposure medium with respect to 3.16 mL bacterial solution to prepare a test bacterial solution.
  • Micro F buffer solution K 2 HPO 4 : 3.5 g / L, KH 2 PO 4 : 1 g / L
  • Test substance DMSO solution (maximum dose 50 mg / mL to 8-fold dilution at 2-fold common ratio), DMSO as negative control, 50 ⁇ g / mL 4-nitroquinoline for TA98 strain under non-metabolic activation conditions as positive control 1-oxide DMSO solution, for TA100 strain, 0.25 ⁇ g / mL 2- (2-furyl) -3- (5-nitro-2-furyl) acrylamide DMSO solution, for metabolic activation conditions against TA98 strain 40 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution, 20 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution for TA100 strain each 12 ⁇ L and test bacterial solution 588 ⁇ L (mixed test bacterial solution 498 ⁇ L and S9 mix 90 ⁇ L under metabolic activation conditions) The mixture was mixed and incubated at 37 ° C.
  • 460 ⁇ L of the bacterial solution exposed to the test substance is mixed with 2300 ⁇ L of Indicator medium (MicroF buffer containing biotin: 8 ⁇ g / mL, histidine: 0.2 ⁇ g / mL, glucose: 8 mg / mL, bromocresol purple: 37.5 ⁇ g / mL). 50 ⁇ L each was dispensed into 48 wells / dose of a microplate, and statically cultured at 37 ° C. for 3 days.
  • Indicator medium MicroF buffer containing biotin: 8 ⁇ g / mL, histidine: 0.2 ⁇ g / mL, glucose: 8 mg / mL, bromocresol purple: 37.5 ⁇ g / mL.
  • Example 20 solubility test
  • Example 21 Metabolic stability test
  • Example 22 Delayed rectifier K + current plays an important role in ventricular repolarization process using HEK293 cells expressing human ether-a-go-go related gene (hERG) channel for the purpose of risk assessment of ECG QT prolongation The effect on (I Kr ) was examined.
  • the compound of the present invention exhibits an excellent PI3K inhibitory action, particularly a PI3K ⁇ inhibitory action.
  • the compound of the present invention exhibits a PI3K ⁇ and ⁇ inhibitory action.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises encephalitis, myelitis and encephalomyelitis, meningitis, inflammatory polyneuropathy, neuritis, lacrimal adenitis, orbititis, conjunctivitis (allergic conjunctivitis, spring keratoconjunctivitis, etc.), cornea Inflammation, retina choroidal scar, endophthalmitis, retrobulbar optic neuritis, retinopathy, glaucoma, cellulitis, otitis, chondritis, otitis media, otitis, mastitis, tymulitis, mazeitis, pulpitis, Periodontitis, salivary glanditis, stomatitis, glossitis, thyroiditis, pericarditis, endocarditis, myocarditis, hypertension, heart failure, arteriosclerosis (eg, atherosclerosis), restenosis, ischemia reperfusion Disorder, thrombosis (myocardial in
  • Example 23 Formulation Example 1 Tablet A tablet having the following composition is produced by a conventional method. 100 mg of the compound of the present invention Lactose 60mg Potato starch 30mg Polyvinyl alcohol 2mg Magnesium stearate 1mg Tar pigment Trace amount.
  • Example 24 Formulation Example 2 Powder
  • a powder having the following composition is produced by a conventional method.
  • 150 mg of the compound of the present invention Lactose 280 mg.
  • Example 25 Formulation Example 3 Syrup
  • a syrup having the following composition is produced by a conventional method. 100 mg of the compound of the present invention Purified white sugar 40 g 40 mg ethyl p-hydroxybenzoate Propyl p-hydroxybenzoate 10mg Chocolate flavor 0.1cc Water is added to make a total amount of 100 cc.
  • the present invention provides a medicament for treating a phosphatidylinositol-3-kinase-dependent disease, a compound used therefor, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

Abstract

本発明の目的は、ＰＩ３Ｋの作用を阻害し、細胞の成長、分化、生存、増殖、遊走および代謝など、多数の生物学的プロセスを制御することによって、炎症性疾患、動脈硬化症、血管系・循環器系疾患、がん・腫瘍、免疫系疾患、細胞増殖性疾患、感染症などの疾患の予防・治療のために有用な化合物またはその薬学的に許容される塩を提供することである。本明細書に示される縮環アゾール化合物またはその薬学的に許容される塩を提供することによって上記課題が解決された。

Description

ＰＩ３Ｋ阻害活性を有する縮環アゾール誘導体
　本発明は、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ（本明細書中「ＰＩ３Ｋ」とも称する。）の阻害活性を有し、がん、炎症性疾患、循環器系疾患などの種々のホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ依存性疾患の治療・予防において有用な化合物またはその塩などに関する。
　ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼは、特異的なホスホリパーゼの他に、膜脂質のホスファチジルイノシトール（本明細書以下「ＰＩ」とも称する。）からの細胞内伝達物質の生成を触媒する酵素である。ホスファチジルイノシトールの３’－ＯＨ基をリン酸化して、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルイノシトール　４－リン酸およびホスファチジルイノシトール　４，５－二リン酸を基質として、それぞれ、ホスファチジルイノシトール　３リン酸、ホスファチジルイノシトール　３，４－二リン酸およびホスファチジルイノシトール　３，４，５－三リン酸（ＰＩＰ３）を産生する。
　このＰＩ３Ｋによってイノシトール環の３位の水酸基がリン酸化されたリン脂質（ＰＩＰ３）は、受容体刺激を介した情報伝達経路においてＰＤＫ１やＡｋｔ／ＰＫＢなどのセリン／スレオニンキナーゼを活性化するセカンドメッセンジャーとして機能する。このセカンドメッセンジャーは、細胞の成長、分化、生存、増殖、遊走および代謝など、多数の生物学的プロセスを制御するといわれている。
　ＰＩ３Ｋは、一次構造、活性の調節機構や基質の特異性からタイプＩ～ＩＩＩの３つのグループに分類され、そのうちシグナル伝達に重要であるのはクラスＩである。
　クラスＩは、ヘテロダイマーの違いにより８５ｋＤａのサブユニットを含むＩＡ（α、β、δ）と、１０１ｋＤａのサブユニットを含むＩＢ（γ）に分類される。
　クラスＩＡは、ホルモン・増殖因子などの種々の細胞表面レセプターと会合する。シグナル伝達経路としては、プロテイン・キナーゼレセプター型であるとされている。クラスＩＢはケモカインなどのレセプターであるＧタンパク質レセプター（ＧＣＰＲ）と会合する。そして、ケモカインなどの活性化因子の刺激により、レセプターの特異的チロシン残基がリン酸化されるとＳＨ２ドメインを介して調節サブユニットが触媒サブユニットに結合し、調節サブユニットの抑制作用が減弱して酵素活性を示すといわれている。
　ＰＩＰ３は、細胞内シグナル伝達のメッセンジャーとして機能する。ＰＩＰ３のすぐ下流には、ＡＫＴ（プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）としても知られる）などが知られている。これらの下流の経路において、ＰＨドメインを有する機能的タンパク質を活性化することにより、シグナルが伝達されるとされている。
　ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβは、種々の細胞に広く分布し、細胞増殖・糖代謝に関連する。これらの働きから、ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβの阻害剤は、抗がん剤などとして利用される。ＰＩ３ＫδおよびＰＩ３Ｋγは、主に血液、免疫（リンパ）系の細胞に存在する。ＰＩ３Ｋγについては、炎症性細胞に広く分布していることも知られている。
　ＰＩ３Ｋγは、そのノックアウトマウスなどの研究から、走化因子による好中球の呼吸バースト、感染巣へのマクロファージ・好中球の遊走が障害され、Ｔ細胞・樹状細胞の機能が低下し、肥満細胞の脱顆粒が障害されアナフィラキシーが低下したことがわかっており、ＰＩ３Ｋγの阻害薬がこれらの疾患の治療薬として有用であることが理解されている。また、関節炎についての研究から、関節局所への炎症細胞浸潤の阻害薬として有用であると理解されている（非特許文献１～非特許文献２）。また、ＰＩ３Ｋγ阻害薬を用いた研究から、肥満細胞活性化の抑制（非特許文献３）、白血球の活性化・遊走の抑制（非特許文献４～非特許文献５）、リンパ球活性化の抑制（非特許文献６）なども報告されている。
　これらの研究から、ＰＩ３Ｋγ阻害薬は、以下の疾患・障害の治療に有用であると考えられる：血栓、アレルギー・アナフィラキシー（アレルギー疾患としては、たとえば、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎など）、膵炎（非特許文献７）、肺炎、気道炎症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（非特許文献８～非特許文献９）、関節炎（たとえば、関節リウマチ（非特許文献８～非特許文献９）、糸球体腎炎などの炎症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）（非特許文献８～非特許文献９）、自己免疫疾患、肺障害、心不全（収縮性）、心臓虚血（収縮性）、高血圧などの循環器系疾患（非特許文献１０）、創傷治癒、感染症（非特許文献１１）、新生物などのがん・腫瘍（特許文献１）、臓器移植および自己免疫疾患における免疫反応抑制（特許文献２）などの治療に有用であると考えられている。
　ＰＩ３Ｋδについては、そのノックアウトマウスなどの研究から、骨髄のＢ細胞分化障害が誘導されており、免疫調節においてその役割が期待される。
　ＰＩ３Ｋは、関節リウマチにおいても抗原提示によるＴ細胞・Ｂ細胞活性化、好中球やマクロファージなどの炎症細胞浸潤、滑膜細胞増殖、肥満細胞活性化など、病態の各ステップに深く関与していると報告されている（非特許文献１２）。
　ＰＩ３キナーゼ阻害作用を有する化合物の例としては、古典的には、ウォルトマンニン（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ；　非特許文献１３）、２－（４－モルホリニル）－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン（特許文献２）、１７β－ヒドロキシウォルトマンニンおよびその誘導体（特許文献１）などが知られている。
　特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献１３および特許文献１４にはＰＩ３Ｋ阻害作用を有するチアゾール誘導体が開示されているが、いずれもチアゾール環に炭素環とヘテロ環が縮合した３環性の誘導体であり、本発明の化合物のようなチアゾール環にヘテロ環が縮合した２環性の誘導体については開示されていない。
　特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２にはチアゾール環にヘテロ環が縮合した２環性の誘導体が開示されているが、いずれもＰＩ３Ｋ阻害作用については開示されていない。
特開平７－１４５０５１号公報 国際公開第９５／２９６７３号パンフレット 国際公開第２００６／０４０２７９号パンフレット 国際公開第２００７／１１５９２９号パンフレット 国際公開第２００７／１１５９３３号パンフレット 国際公開第２００７／１１５９３０号パンフレット 国際公開第２００７／１１５９３１号パンフレット 国際公開第２００６／０５３３２３号パンフレット 国際公開第２００５／０６６１４５号パンフレット 国際公開第９６／０４２７１号パンフレット 国際公開第９２／０７８４９号パンフレット 米国特許第４２８９５２４号明細書 国際公開第２００７／１１５９３２号パンフレット 国際公開第２００６／０４０２８１号パンフレット
M.P.　Wymann,　et　al.,　Biochemical　Society　Transactions　2003,　31,　pp.275-280 Rueckle　T.　et　al.,　NATURE　REVIEWS　DRUG　DISCOVERY　2006,　5　pp.903-918 Laffargue　M.　et　al.,　Immunity　2002　16:　pp.441-451 Hirsch　E.　et　al.,　Science　2000　287:　pp.1049-1053 Li　Z.　et　al,,　Science　2000　287;　pp.982-983 Sasaki　T.　et　al.,　Science　2000　287;　pp.1040-1046 Lupia　E.　et　al.,　Am　J　Pathol.　2004;　165,　pp.2003-2011 Barber　DF　et　al.,　Nat　Med　2005　11:　pp.933-935 Camps,　Nat　Med　2005　11:　pp.936-943 Campbell　et　al.,　Circ　Res.　2005,　96,　pp.197-206 Yadav　M.　et　al.,　J　Immunol.　2006,　176,　pp.5494-503 日本臨床免疫学会会誌Vol.　30　2007,　5　pp.369-374 Ui　MT　et　al.,　Trends　Biochem.Sci.,　1995,　20,　pp.303-307
　本発明の目的は、ＰＩ３Ｋの作用を阻害し、細胞の成長、分化、生存、増殖、遊走および代謝など、多数の生物学的プロセスを制御することによって、炎症性疾患（アレルギー性疾患（アレルギー性皮膚炎・アレルギー性鼻炎など）、関節リウマチ、アナフィラキシーなど）、動脈硬化症、血管系・循環器系疾患、がん・腫瘍、免疫系疾患、細胞増殖性疾患、感染症などの疾患の予防・治療のために有用な縮環アゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を提供することにある。
　したがって、例えば本発明は、以下の項目を提供する。
　（１）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　（式中、
Ｖは－（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－または－ＣＲ６＝ＣＲ７－であり、
Ｗは単結合、－（ＣＲ８Ｒ９）ｎ－または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｘは単結合、－Ｃ（＝Ｏ）－、－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐ－、－（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－または－ＳＯ－であり、
式（Ｇ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　で示される基は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　で示される基であり、
ＲＡは水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、式：－ＳＯ－ＲＣで示される基、式：－ＳＯ２ＲＣで示される基または式：－ＳＲＣで示される基であり、
ＲＢは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
ＲＣは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ２は水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
Ｒ３は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１４で示される基または式：－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１５Ｒ１６で示される基であり、または、
Ｒ２とＲ３は隣接する窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ４～Ｒ１３は各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ１４は各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルまたはＲ１５とＲ１６は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成してもよく、
ｍ、ｎ、ｐは各々独立して１～３の整数である。
ただし、Ｘが単結合である場合は、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
式（Ｇ）で示される基が、式（Ｇ１）で示される基である場合は、
（ｉ）Ｒ３は式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は上記と同義）で示される基であり、Ｘは単結合であり、Ｒ１は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであるか、
または、
（ｉｉ）Ｒ３は式：－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１５Ｒ１６（ここで、Ｒ１５およびＲ１６は上記と同義）で示される基である。
）で示される基である化合物（ただし、以下に示される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　を除く。）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（２）上記式（Ｇ）で示される基が式（Ｇ１）または式（Ｇ２）で示される基であり、
上記Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は上記項目（１）と同義）で示される基または式：－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１５Ｒ１６（ここで、Ｒ１５およびＲ１６は上記項目（１）と同義）で示される基である、上記項目（１）に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（３）上記式（Ｇ）で示される基が式（Ｇ１）で示される基である、上記項目（１）または（２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（４）上記式（Ｇ）で示される基が式（Ｇ２）で示される基である、上記項目（１）または（２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（５）上記ＲＡが水素である、上記項目（１）または（４）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（６）上記Ｖが－（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－（ここで、Ｒ４、Ｒ５およびｍは上記項目（１）と同義）であり、上記Ｗが－（ＣＲ８Ｒ９）ｎ－（ここで、Ｒ８、Ｒ９およびｎは上記項目（１）と同義）である、上記項目（１）～（５）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（７）上記Ｖが－ＣＲ６＝ＣＲ７－（ここで、Ｒ６およびＲ７は上記項目（１）と同義）であり、上記Ｗは単結合である、上記項目（１）～（５）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（８）上記Ｖが－（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－（ここで、Ｒ４、Ｒ５およびｍは上記項目（１）と同義）であり、上記Ｗが単結合または－（ＣＲ８Ｒ９）ｎ－（ここで、Ｒ８、Ｒ９およびｎは上記項目（１）と同義）である、上記項目（１）～（５）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（９）上記Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ９が各々水素であり、上記ｍが２であり、上記ｎが１である、上記項目（１）～（６）および（８）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１０）上記Ｒ６および上記Ｒ７が各々水素である、上記項目（１）～（５）および（７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１１）上記Ｘが単結合または－Ｃ（＝Ｏ）－である、上記項目（１）～（１０）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１２）上記Ｒ１が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアミノである、上記項目（１）～（１１）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１３）上記Ｒ２が水素である、上記項目（１）～（１２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１４）上記Ｒ３が式：－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１５Ｒ１６（ここで、Ｒ１５およびＲ１６は上記項目（１）と同義）で示される基である、上記項目（１）～（１３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１５）上記Ｒ１５および上記Ｒ１６が各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたはＲ１５とＲ１６は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成する、上記項目（１）～（１４）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１６）Ｒ３が式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は上記項目（１）と同義）で示される基である、上記項目（１）～（１３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１７）Ｒ１４が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルである、上記項目（１）～（１３）および（１６）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１８）上記項目（１）～（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
　（１９）ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ阻害剤である、上記項目（１８）に記載の医薬組成物。
　（２０）炎症の治療薬および／または予防薬である、上記項目（１８）および（１９）のいずれかに記載の医薬組成物。
　（２１）炎症治療薬および／または予防薬の製造のための、上記項目（１）～（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
　（２２）炎症の治療および／または予防のための、上記項目（１）～（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（２３）上記項目（１）～（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、炎症の治療および／または予防方法。
　（２４）上記項目（１８）および（１９）のいずれかに記載のＰＩ３Ｋ阻害活性を有する医薬組成物を投与することを特徴とする、炎症の治療および／または予防方法。
　（２５）上記項目（１）～（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とするホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ阻害剤。
　（２６）上記阻害剤が、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ阻害剤のα、β、γまたはδの１または複数のタイプに特異的なものでありうる、上記項目（２５）に記載の阻害剤。
　（２７）上記項目（１８）または（１９）に記載の医薬組成物であって、以下のホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ依存性疾患を処置するための、医薬組成物：脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎、髄膜炎、炎症性多発性ニューロパチー、神経炎、涙腺炎、眼窩炎、結膜炎（アレルギー性結膜炎、春季角結膜炎など）、角膜炎、網脈絡膜瘢痕、眼内炎、球後視神経炎、網膜症、緑内障、蜂窩織炎、外耳炎、軟骨膜炎、中耳炎、耳管炎、乳突起炎、鼓膜炎、迷路炎、歯髄炎、歯周炎、唾液腺炎、口内炎、舌炎、甲状腺炎、心膜炎、心内膜炎、心筋炎、高血圧症、心不全、動脈硬化（アテローム粥状硬化症など）、再狭窄、虚血再還流障害、血栓症（心筋梗塞、脳梗塞、など）、肥満症、血管炎、脈管炎、多発性動脈炎、リンパ節炎、リンパ腫、ホジキン病、好酸球性疾患（好酸球増多症、肺好酸球症、肺アスペルギルス症など）、炎症性または閉塞性気道疾患（アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、肺炎、喉頭炎、喉頭気管炎、気管支炎、喘息、急性肺障害、急性呼吸促拍症候群、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患など）、胸膜炎、塵肺症、中皮腫、食道炎、胃空腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎、食物アレルギー、敗血症、肝炎、肝線維症、肝硬変、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎、糖尿病（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病）、炎症性またはアレルギー性皮膚疾患（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎（アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎など）、乾癬、蕁麻疹、光アレルギー性反応、円形脱毛症など）、皮膚肥厚性障害（皮膚好酸球性肉芽腫など）、皮膚多発性筋炎、皮下脂肪組織炎、甲状腺機能亢進症、サルコイドーシス、自己免疫性血液疾患（溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病など）、（全身性）紅斑性狼瘡、再発性多発性軟骨炎、多軟髄炎、スクレロドーマ（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重筋無力症、スチーブンス－ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病など）、内分泌眼病、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、乾性角結膜炎、間質性肺線維症、虹彩毛様体炎、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、全身性硬化症、全身性結合組織疾患（シェーグレン症候群、ベーチェット病、びまん性筋膜炎など）、間質性筋炎、炎症性多発性関節障害、炎症性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、滑膜炎、滑液包炎、腱鞘炎、慢性多発性骨髄炎、腎炎症候群、尿細管間質性腎炎、膀胱炎、前立腺炎、精巣炎、精巣上体炎、卵管炎、卵巣炎、子宮頚部炎、女性骨盤炎症、外陰腟炎症、臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病などの疾患、あるいは熱傷、外傷性炎症など。
　（２８）上記項目（１）～（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有するプロテインキナーゼＢ（ＡＫＴ）阻害剤。
　（２９）上記項目（１）～（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗がん剤。
　（３０）上記項目（１）～（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗炎症剤または炎症性疾患（膵炎、肺炎、気道炎症、ＣＯＰＤ（肺気腫、慢性気管支炎など）、関節炎、糸球体腎炎など）の治療剤。
　（３１）上記項目（１）～（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗アレルギー薬（喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎など）。
　（３２）上記項目（１）～（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する免疫系疾患治療剤。
　（３３）上記項目（１）～（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する免疫抑制剤。
　（３４）上記項目（１）～（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する自己免疫疾患治療剤。
　（３５）上記項目（１）～（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する高血圧薬などの抗循環器系疾患薬。
　（３６）上記項目（１）～（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗感染症剤。
　（３７）上記項目（１）～（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する創傷治癒剤。
　（３８）上記項目（１）～（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法、システム、装置、キットなど。
　（３９）上記項目（１）～（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を調製する方法、システム、装置、キットなど。
　（４０）上記項目（１）～（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を使用する方法、システム、装置、キットなど。
　１つの局面において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、
Ｖは－（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－または－ＣＲ６＝ＣＲ７－であり、
Ｗは単結合、－（ＣＲ８Ｒ９）ｎ－または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｘは単結合、－Ｃ（＝Ｏ）－、－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐ－、－（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－または－ＳＯ－であり、
式（Ｇ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
で示される基は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
で示される基であり、
ＲＡは水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、式：－ＳＯ－ＲＣで示される基、式：－ＳＯ２ＲＣで示される基または式：－ＳＲＣで示される基であり、
ＲＢは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
ＲＣは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ２は水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
Ｒ３は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１４で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１５Ｒ１６で示される基であり、または、
Ｒ２とＲ３は隣接する窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ４～Ｒ１３は各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ１４は各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルまたはＲ１５とＲ１６は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成してもよく、
ｍ、ｎ、ｐは各々独立して１～３の整数である。
ただし、Ｘが単結合である場合は、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
式（Ｇ）で示される基が、式（Ｇ１）で示される基である場合は、
（ｉ）Ｒ３は式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は上記項目（１）と同義である。）で示される基であり、Ｘは単結合であり、Ｒ１は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであるか、
または
（ｉｉ）Ｒ３は式：－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１５Ｒ１６（ここで、Ｒ１５およびＲ１６は上記項目（１）と同義である。）で示される基である。
）で示される基である化合物（ただし、以下に示される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
を除く。）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物に関する。
　１つの実施形態において、上記式（Ｇ）で示される基は式（Ｇ１）または式（Ｇ２）で示される基であり、
Ｒ３は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は上記項目（１）と同義）で示される基または式：－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１５Ｒ１６（ここで、Ｒ１５およびＲ１６は上記項目（１）と同義）で示される基である。
　１つの実施形態において、上記式（Ｇ）で示される基は式（Ｇ１）で示される基である。
　１つの実施形態において、上記式（Ｇ）で示される基は式（Ｇ２）で示される基である。
　１つの実施形態において、上記ＲＡは水素である。
　１つの実施形態において、上記Ｖは－（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－（ここで、Ｒ４、Ｒ５およびｍは上記項目（１）と同義）であり、上記Ｗは－（ＣＲ８Ｒ９）ｎ－（ここで、Ｒ８、Ｒ９およびｎは上記項目（１）と同義）である。
　１つの実施形態において、上記Ｖは－ＣＲ６＝ＣＲ７－（ここで、Ｒ６およびＲ７は上記項目（１）と同義）であり、上記Ｗは単結合である。
　１つの実施形態において、上記Ｖは－（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－（ここで、Ｒ４、Ｒ５およびｍは上記項目（１）と同義）であり、上記Ｗは単結合または－（ＣＲ８Ｒ９）ｎ－（ここで、Ｒ８、Ｒ９およびｎは上記項目（１）と同義）である。
　１つの実施形態において、上記Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ９は各々水素であり、ｍは２であり、ｎは１である。
　１つの実施形態において、上記Ｒ６および上記Ｒ７は各々水素である。
　１つの実施形態において、上記Ｘは単結合または－Ｃ（＝Ｏ）－である。
　１つの実施形態において、上記Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアミノである。
　１つの実施形態において、上記Ｒ２は水素である。
　１つの実施形態において、上記Ｒ３は式：－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１５Ｒ１６（ここで、Ｒ１５およびＲ１６は上記項目（１）と同義）で示される基である。
　１つの実施形態において、上記Ｒ１５および上記Ｒ１６は各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたはＲ１５とＲ１６は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成する。
　上記実施形態の一部または全部の組合せで示される化合物を包含する。
　本発明の実施形態として、Ｙとしては、炭素原子または窒素原子が挙げられる。Ｕとしては、炭素原子または窒素原子が挙げられる。Ｚとしては、硫黄原子、炭素原子、窒素原子または酸素原子が挙げられる。Ｙ、Ｕ、Ｚを含む５員環としては、上記（Ｇ１）～（Ｇ６）が挙げられる。
　本発明の実施形態として、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３が複数存在する場合は、それらが同一または異なっていてもよい。
　１つの実施形態において、本発明は、上記化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物に関する。
　１つの実施形態において、上記医薬組成物はホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ阻害剤である。
　１つの実施形態において、上記医薬組成物は炎症の治療薬および／または予防薬である。
　別の局面において、炎症の治療薬および／または予防薬の製造のための、上記記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用に関する。
　１つの実施形態において、炎症の治療および／または予防のための、上記記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物に関する。
　別の局面において、上記記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、炎症の治療および／または予防方法に関する。
　別の局面において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とするホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ阻害剤に関する。
　１つの実施形態では、本発明の阻害剤は、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ阻害剤のα、β、γまたはδの１または複数のタイプに特異的なものでありうる。
　医薬の局面では、好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ依存性疾患を処置するためのものでありうる。このようなホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ依存性疾患としては、脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎、髄膜炎、炎症性多発性ニューロパチー、神経炎、涙腺炎、眼窩炎、結膜炎（アレルギー性結膜炎、春季角結膜炎など）、角膜炎、網脈絡膜瘢痕、眼内炎、球後視神経炎、網膜症、緑内障、蜂窩織炎、外耳炎、軟骨膜炎、中耳炎、耳管炎、乳突起炎、鼓膜炎、迷路炎、歯髄炎、歯周炎、唾液腺炎、口内炎、舌炎、甲状腺炎、心膜炎、心内膜炎、心筋炎、高血圧症、心不全、動脈硬化（アテローム粥状硬化症など）、再狭窄、虚血再還流障害、血栓症（心筋梗塞、脳梗塞、など）、肥満症、血管炎、脈管炎、多発性動脈炎、リンパ節炎、リンパ腫、ホジキン病、好酸球性疾患（好酸球増多症、肺好酸球症、肺アスペルギルス症など）、炎症性または閉塞性気道疾患（アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、肺炎、喉頭炎、喉頭気管炎、気管支炎、喘息、急性肺障害、急性呼吸促拍症候群、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患など）、胸膜炎、塵肺症、中皮腫、食道炎、胃空腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎、食物アレルギー、敗血症、肝炎、肝線維症、肝硬変、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎、糖尿病（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病）、炎症性またはアレルギー性皮膚疾患（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎（アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎など）、乾癬、蕁麻疹、光アレルギー性反応、円形脱毛症など）、皮膚肥厚性障害（皮膚好酸球性肉芽腫など）、皮膚多発性筋炎、皮下脂肪組織炎、甲状腺機能亢進症、サルコイドーシス、自己免疫性血液疾患（溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病など）、（全身性）紅斑性狼瘡、再発性多発性軟骨炎、多軟髄炎、スクレロドーマ（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重筋無力症、スチーブンス－ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病など）、内分泌眼病、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、乾性角結膜炎、間質性肺線維症、虹彩毛様体炎、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、全身性硬化症、全身性結合組織疾患（シェーグレン症候群、ベーチェット病、びまん性筋膜炎など）、間質性筋炎、炎症性多発性関節障害、炎症性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、滑膜炎、滑液包炎、腱鞘炎、慢性多発性骨髄炎、腎炎症候群、尿細管間質性腎炎、膀胱炎、前立腺炎、精巣炎、精巣上体炎、卵管炎、卵巣炎、子宮頚部炎、女性骨盤炎症、外陰腟炎症、臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病などの疾患、あるいは熱傷、外傷性炎症などを挙げることができる。
　ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有するホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ阻害剤に関する。
　ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有するプロテインキナーゼＢ（ＡＫＴ）阻害剤に関する。
　ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗がん剤に関する。
　ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗炎症剤または炎症性疾患（膵炎、肺炎、気道炎症、ＣＯＰＤ（肺気腫、慢性気管支炎など）、関節炎、糸球体腎炎など）の治療剤に関する。
　ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗アレルギー薬（喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎など）に関する。
　ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する免疫系疾患治療剤に関する。
　ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する免疫抑制剤に関する。
　ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する自己免疫疾患治療剤に関する。
　ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する高血圧薬などの抗循環器系疾患薬に関する。
　ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗感染症剤に関する。
　ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する創傷治癒剤に関する。
　本発明はまた、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法、システム、装置、キットなどに関する。
　本発明はまた、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を調製する方法、システム、装置、キットなどに関する。
　本発明はまた、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を使用する方法、システム、装置、キットなどに関する。
　従って、本発明のこれらおよび他の利点は、以下の詳細な説明を読めば、明白である。
　本発明は、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ依存性疾患を処置するための医薬、それに使用される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を提供する。本発明の化合物は後述する実施例の記載の通り、優れたＰＩ３Ｋ阻害作用を示す。また、本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋαおよびγ阻害作用を示す化合物を包含する。したがって本発明の医薬組成物は、脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎、髄膜炎、炎症性多発性ニューロパチー、神経炎、涙腺炎、眼窩炎、結膜炎（アレルギー性結膜炎、春季角結膜炎など）、角膜炎、網脈絡膜瘢痕、眼内炎、球後視神経炎、網膜症、緑内障、蜂窩織炎、外耳炎、軟骨膜炎、中耳炎、耳管炎、乳突起炎、鼓膜炎、迷路炎、歯髄炎、歯周炎、唾液腺炎、口内炎、舌炎、甲状腺炎、心膜炎、心内膜炎、心筋炎、高血圧症、心不全、動脈硬化（アテローム粥状硬化症など）、再狭窄、虚血再還流障害、血栓症（心筋梗塞、脳梗塞、など）、肥満症、血管炎、脈管炎、多発性動脈炎、リンパ節炎、リンパ腫、ホジキン病、好酸球性疾患（好酸球増多症、肺好酸球症、肺アスペルギルス症など）、炎症性または閉塞性気道疾患（アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、肺炎、喉頭炎、喉頭気管炎、気管支炎、喘息、急性肺障害、急性呼吸促拍症候群、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患など）、胸膜炎、塵肺症、中皮腫、食道炎、胃空腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎、食物アレルギー、敗血症、肝炎、肝線維症、肝硬変、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎、糖尿病（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病）、炎症性またはアレルギー性皮膚疾患（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎（アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎など）、乾癬、蕁麻疹、光アレルギー性反応、円形脱毛症など）、皮膚肥厚性障害（皮膚好酸球性肉芽腫など）、皮膚多発性筋炎、皮下脂肪組織炎、甲状腺機能亢進症、サルコイドーシス、自己免疫性血液疾患（溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病など）、（全身性）紅斑性狼瘡、再発性多発性軟骨炎、多軟髄炎、スクレロドーマ（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重筋無力症、スチーブンス－ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病など）、内分泌眼病、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、乾性角結膜炎、間質性肺線維症、虹彩毛様体炎、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、全身性硬化症、全身性結合組織疾患（シェーグレン症候群、ベーチェット病、びまん性筋膜炎など）、間質性筋炎、炎症性多発性関節障害、炎症性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、滑膜炎、滑液包炎、腱鞘炎、慢性多発性骨髄炎、腎炎症候群、尿細管間質性腎炎、膀胱炎、前立腺炎、精巣炎、精巣上体炎、卵管炎、卵巣炎、子宮頚部炎、女性骨盤炎症、外陰腟炎症、臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病などの疾患の予防および／または治療剤あるいは熱傷、外傷性炎症の治療剤として使用しうる。
　本発明の化合物は、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導も少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害も小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、クリアランスが小さい点、または、半減期が薬効を発現するために十分長い点などが含まれる。
　以下、本発明を実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
　以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は本明細書中、統一した意味で使用し、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わされて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
　本明細書中、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。例えば、フッ素、塩素、および臭素が挙げられる。
　本明細書中、「アルキル」とは、炭素原子数１～８の直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなどが挙げられる。例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキルが挙げられる。例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキル」を意味する。
　本明細書中、「アルケニル」とは、炭素原子数が２～８個であり、１個もしくは２個以上の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、１－プロペニル、２－ブテニル、２－ペンテニル、２－ヘキセニル、２－ヘプテニル、２－オクテニルなどが挙げられる。例えば、Ｃ２－Ｃ６アルケニルが挙げられる。例えば、Ｃ２－Ｃ４アルケニルが挙げられる。
　本明細書中、「アルキニル」とは、炭素原子数が２～８個であり、１個もしくは２個以上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、２－ブチニル、２－ペンチニル、２－ヘキシニル、２－ヘプチニル、２－オクチニルなどが挙げられる。例えば、Ｃ２－Ｃ６アルキニルが挙げられる。例えば、Ｃ２－Ｃ４アルキニルが挙げられる。
　本明細書中、「シクロアルキル」とは、炭素原子数が３～８個であるシクロアルキルを包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルが挙げられる。
　本明細書中、「シクロアルケニル」とは、炭素原子数が３～８個であるシクロアルケニルを包含する。例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルが挙げられる。例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルケニルが挙げられる。
　本明細書中、「アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、２－ペンチルオキシ、３－ペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、２－ヘキシルオキシ、３－ヘキシルオキシ、ｎ－ヘプチルオキシ、ｎ－オクチルオキシなどが挙げられる。例えば、Ｃ１－Ｃ６アルコキシが挙げられる。例えば、Ｃ１－Ｃ４アルコキシが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルコキシ」を意味する。
　本明細書中、「アルキルチオ」としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ－プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ－ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ｎ－ペンチルチオ、イソペンチルチオ、２－ペンチルチオ、３－ペンチルチオ、ｎ－ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、２－ヘキシルチオ、３－ヘキシルチオ、ｎ－ヘプチルチオ、ｎ－オクチルチオなどが挙げられる。例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオが挙げられる。例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキルチオが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルチオ」を意味する。
　本明細書中、「アルキルスルホニル」としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ－プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ－ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルニル、ｎ－ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、２－ペンチルスルホニル、３－ペンチルスルホニル、ｎ－ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、２－ヘキシルスルホニル、３－ヘキシルスルホニル、ｎ－ヘプチルスルホニル、ｎ－オクチルスルホニルなどが挙げられる。例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニルが挙げられる。例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニルが挙げられる。
　本明細書中、「アルコキシカルボニル」としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ－プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ－ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ｎ－ペンチルオキシカルボニルなどが挙げられる。例えば、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニルが挙げられる。例えば、Ｃ１－Ｃ２アルコキシカルボニルが挙げられる。
　本明細書中、「アシル」とは、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニルを包含する。例えば、アセチル、プロピオニル、ブチロイル、ベンゾイルなどが挙げられる。
　本明細書中、「置換もしくは非置換のアミノ」とは、前記「アルキル」、後記「アリール」、後記「ヘテロアリール」、後記「ヘテロサイクリル」、前記「アシル」、前記「アルコキシカルボニル」、前記「アルキルスルホニル」、後記「アリールスルホニル」、後記「ヘテロアリールスルホニル」、後記「ヘテロサイクリルスルホニル」で１または２箇所置換されていてもよいアミノを包含する。例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルオキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノなどが挙げられる。例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノなどが挙げられる。
　本明細書中、「置換もしくは非置換のカルバモイル」とは、置換もしくは非置換のアミノ部分が前記「置換もしくは非置換のアミノ」である置換もしくは非置換のアミノカルボニルを包含する。例えば、カルバモイル、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバモイル、Ｎ－ベンジルカルバモイル、Ｎ－アセチルカルバモイル、Ｎ－メチルスルホニルカルバモイルなどが挙げられる。例えば、カルバモイル、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル、Ｎ－メチルスルホニルカルバモイルなどが挙げられる。
　本明細書中、「アリール」とは、単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素を包含する。これは前記「シクロアルキル」と可能な全ての位置で縮合していてもよい。アリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能な位置で結合しうる。例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、アントリル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチルが挙げられる。例えば、フェニルが挙げられる。
　本明細書中、「ヘテロアリール」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子または窒素原子を環内に１個以上含む５～６員の芳香環を包含する。これは前記「シクロアルキル」、前記「アリール」、前記「ヘテロサイクリル」、もしくは他のヘテロアリールと可能な全ての位置で縮合していてもよい。ヘテロアリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能な位置で結合しうる。例えば、ピロリル（例えば、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、フリル（例えば、２－フリル、３－フリル）、チエニル（例えば、２－チエニル、３－チエニル）、イミダゾリル（例えば、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、イソチアゾリル（例えば、３－イソチアゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３－イソキサゾリル）、オキサゾリル（例えば、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、ピリジル（例えば、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピラジニル（例えば、２－ピラジニル）、ピリミジニル（例えば、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３－ピリダジニル）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ－テトラゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４－オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４－チアジアゾリル）、インドリジニル（例えば、２－インドリジニル、６－インドリジニル）、イソインドリル（例えば、２－イソインドリル）、インドリル（例えば、１－インドリル、２－インドリル、３－インドリル）、インダゾリル（例えば、３－インダゾリル）、プリニル（例えば、８－プリニル）、キノリジニル（例えば、２－キノリジニル）、イソキノリル（例えば、３－イソキノリル）、キノリル（例えば、２－キノリル、５－キノリル）、フタラジニル（例えば、１－フタラジニル）、ナフチリジニル（例えば、２－ナフチリジニル）、キナゾリニル（例えば、２－キナゾリニル）、シンノリニル（例えば、３－シンノリニル）、プテリジニル（例えば、２－プテリジニル）、カルバゾリル（例えば、２－カルバゾリル、４－カルバゾリル）、フェナントリジニル（例えば、２－フェナントリジニル、３－フェナントリジニル）、アクリジニル（例えば、１－アクリニジル、２－アクリニジル）、ジベンゾフラニル（例えば、１－ジベンゾフラニル、２－ジベンゾフラニル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、２－ベンゾイミダゾリル）、ベンゾイソキサゾリル（例えば、３－ベンゾイソキサゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、２－ベンゾオキサゾリル）、ベンゾオキサジアゾリル（例えば、４－ベンゾオキサジアゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例えば、３－ベンゾイソチアゾリル）、ベンゾチアゾリル（例えば、２－ベンゾチアゾリル）、ベンゾフリル（例えば、３－ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例えば、２－ベンゾチエニル）、ジベンゾチエニル（例えば、２－ジベンゾチエニル）、ベンゾジオキソリル（例えば、１，３－ベンゾジオキソリル）などが挙げられる。
　本明細書中、「ヘテロサイクリル」とは、酸素原子、硫黄原子、及び／又は窒素原子を環内に１～４個含んでいてもよく、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい非芳香族ヘテロ環式基を包含する。また、そのような非芳香族ヘテロ環式基がさらに炭素数１～４のアルキル鎖で架橋されていてもよく、シクロアルカン（５～６員環が好ましい）やベンゼン環が縮合していてもよい。非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。好ましくは５～８員環である。例えば、ピロリニル（例えば、１－ピロリニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル）、ピロリジニル（例えば、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル、３－ピロリジニル）、ピロリジノン、イミダゾリニル（例えば、１－イミダゾリニル、２－イミダゾリニル、４－イミダゾリニル）、イミダゾリジニル（例えば、１－イミダゾリジニル、２－イミダゾリジニル、４－イミダゾリジニル）、イミダゾリジノン、ピラゾリニル（例えば、１－ピラゾリニル、３－ピラゾリニル、４－ピラゾリニル）、ピラゾリジニル（例えば、１－ピラゾリジニル、３－ピラゾリジニル、４－ピラゾリジニル）、ピペリジノン、ピペリジノ、ピペリジニル（例えば、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－ピペリジニル）、ピペラジニル（例えば、１－ピペラジニル、２－ピペラジニル）、ピペラジノン、モルホリニル（例えば、２－モルホリニル、３－モルホリニル）、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルなどがあげられる。
　本明細書中、「ヘテロアリール」および「ヘテロサイクリル」における窒素原子は、Ｎ－オキシドを形成していてもよい。
　本明細書中、「Ｒ２とＲ３が隣接する窒素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環」および「Ｒ１５とＲ１６が隣接する窒素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環」とは、少なくとも１個のＮを環内に有し、さらにＯ、Ｓ、Ｎを有していてもよい環を包含する。該環は単環もしくは縮合環を包含し、芳香族ヘテロ環もしくは非芳香族ヘテロ環であってもよい。例えば、以下のものが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（ここで、Ｒ’としては、例えば、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、ヒドロキシが挙げられる。）
　例えば、「Ｒ２とＲ３が隣接する窒素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環」および「Ｒ１５とＲ１６が隣接する窒素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環」として、以下の環が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（ここで、Ｒ’としては、例えば、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、ヒドロキシが挙げられる。）
　本明細書中、「アルコキシ」、「アルキルスルホニル」、「アルコキシカルボニル」および「アルキルカルボニル」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
　本明細書中、「アルケニルオキシ」および「アルケニルカルボニル」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」を意味する。
　本明細書中、「アルキニルオキシ」および「アルキニルカルボニル」のアルキニル部分は、上記「アルキニル」を意味する。
　本明細書中、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルスルホニル」および「シクロアルキルカルボニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
　本明細書中、「シクロアルケニルオキシ」および「シクロアルケニルカルボニル」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」を意味する。
　本明細書中、「アリールオキシ」、「アリールスルホニル」、「アリールカルボニル」および「アリールオキシカルボニル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
　本明細書中、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールスルホニル」、「ヘテロアリールカルボニル」およびヘテロアリールオキシカルボニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
　本明細書中、「ヘテロサイクリルオキシ」、「ヘテロサイクリルスルホニル」、「ヘテロサイクリルカルボニル」および「ヘテロサイクリルオキシカルボニル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」を意味する。
　本明細書中、「置換もしくは非置換のアルキル」、「置換もしくは非置換のアルケニル」、「置換もしくは非置換のアルキニル」、「置換もしくは非置換のアリール」、「置換もしくは非置換のシクロアルキル」、「置換もしくは非置換のシクロアルケニル」、「置換もしくは非置換のヘテロアリール」、「置換もしくは非置換のヘテロサイクリル」、「置換もしくは非置換のアシル」、「置換もしくは非置換のアルコキシ」、「置換もしくは非置換のアリールオキシ」、「置換もしくは非置換のアルケニルオキシ」、「置換もしくは非置換のアルキニルオキシ」、「置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ」、「置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ」、「置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ」、「置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ」、「Ｒ２とＲ３が隣接する窒素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環」、「Ｒ１５とＲ１６が隣接する窒素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環」および「置換スルホニル」における置換基としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル（例：ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＣｌ３）、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル）、アルケニル（例：ビニル）、アルキニル（例：エチニル）、シクロアルキル（例：シクロプロピル、アダマンチル）、シクロアルキルアルキル（例：シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチル）、シクロアルケニル（例：シクロプロペニル）、アリール（例：フェニル、ナフチル）、アリールアルキル（例：ベンジル、フェネチル）、ヘテロアリール（例：ピリジル、フリル）、ヘテロアリールアルキル（例：ピリジルメチル）、ヘテロサイクリル（例：ピペリジル）、ヘテロサイクリルアルキル（例：モルホリルメチル）、アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、ハロゲン化アルキルオキシ（例：ＯＣＦ３）、アルケニルオキシ（例：ビニルオキシ、アリルオキシ）、アリールオキシ（例：フェニルオキシ）、アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、アリールアルキルオキシ（例：ベンジルオキシ）、非置換アミノ、置換アミノ［（例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、アシルアミノ（例：アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アリールアルキルアミノ（例：ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、アルコキシカルボニルアミノ（例：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）］、アルキルアミノアルキル（例：ジエチルアミノメチル）、スルファモイル、カルバモイル、アシル（例：アセチル）、アルキルチオ（例：メチルチオ）、オキソ、スルホニル（例：アルキルスルホニル、アミノスルホニル）などからなる群から選択される。１～４個の当該置換基で置換し得る。
　本明細書中、「置換もしくは非置換のアミノ」、「置換もしくは非置換のカルバモイル」の置換基としては、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、スルファモイル、アルキルスルホニル、カルバモイル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル、ヒドロキシ、スルホニル、スルフィニル、アミノなどが挙げられる。
　本発明の化合物の製薬上許容される塩としては、以下の塩が挙げられる。
　塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩などの脂肪族アミン塩；Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩などのアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩などのヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩などの第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩などの塩基性アミノ酸塩などが挙げられる。
　酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などの酸性アミノ酸などが挙げられる。
　本発明の製薬上許容されるプロドラッグとしては、当該分野において公知の任意の形態を採用することができる。プロドラッグは生体の代謝機構を逆手にとり、もとのままの形では薬作用を示さないかまたは非常に弱い活性を示すのみであるが、生体内で代謝されることで、初めて薬理活性を示すか薬理活性が増大されるように修飾されているもののことをいう。塩、溶媒和物などのほか、エステル、アミドなどもプロドラッグの一例として挙げることができる。
　溶媒和物とは、本発明の化合物またはその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、アルコール（例：エタノール）和物や水和物などが挙げられる。水和物としては、１水和物、２水和物などを挙げることができる。
　さらに、式（Ｉ）の化合物の一つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体で置換され得る。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物のすべての放射性標識体を包含する。式（Ｉ）の化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および／または診断ツールとして有用である。また、医薬品としても有用である。
　本発明の式（Ｉ）の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素が包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）のトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）の特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばPd/Cの存在下、塩基の存在または非存在下で、式（Ｉ）の化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含してもよい。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Isotopes　in　the　Physical　and　Biomedical　Sciences,　Vol.　1,　Labeled　Compounds　(Part　A),　Chapter　6　(1987年)を参照にできる。14C-標識化合物は、14C炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
　式（Ｉ）で示される本発明の化合物のうち、以下の態様の化合物が挙げられる。
　（Ａ）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１）と同義である。
一般式（Ｉ）において、
Ｖが－（ＣＨ２）１－２－または－ＣＨ＝ＣＨ－であり、
Ｗが単結合または－（ＣＨ２）１－２－であり、
Ｘが単結合または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
式（Ｇ）で示される基が式（Ｇ１）であり、
Ｒ１が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１５Ｒ１６であり、
Ｒ１５およびＲ１６が各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたはＲ１５とＲ１６が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成する。
　（Ｂ）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１）と同義である。
一般式（Ｉ）において、
Ｖが－（ＣＨ２）１－２－であり、
Ｗが単結合または－（ＣＨ２）１－２－であり、
Ｘが単結合または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
式（Ｇ）で示される基が式（Ｇ１）であり、
Ｒ１が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１５Ｒ１６であり、
Ｒ１５およびＲ１６が各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたはＲ１５とＲ１６が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成する。
　（Ｃ）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１）と同義である。
一般式（Ｉ）において、
Ｖが－（ＣＨ２）１－２－または－ＣＨ＝ＣＨ－であり、
Ｗが単結合または－（ＣＨ２）１－２－であり、
Ｘが単結合または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
式（Ｇ）で示される基が式（Ｇ２）であり、
ＲＡが水素であり、
Ｒ１が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１４または－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１５Ｒ１６であり、
Ｒ１４が置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１５およびＲ１６が各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたはＲ１５とＲ１６が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成する。
　（Ｄ）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１）と同義である。
一般式（Ｉ）において、
Ｖが－（ＣＨ２）１－２－または－ＣＨ＝ＣＨ－であり、
Ｗが単結合または－（ＣＨ２）１－２－であり、
Ｘが単結合または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
式（Ｇ）で示される基が式（Ｇ２）であり、
ＲＡが水素であり、
Ｒ１が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１５Ｒ１６であり、
Ｒ１５およびＲ１６が各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたはＲ１５とＲ１６が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成する。
　（Ｅ）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１）と同義である。
一般式（Ｉ）において、
Ｖが－（ＣＨ２）１－２－であり、
Ｗが単結合または－（ＣＨ２）１－２－であり、
Ｘが単結合または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
式（Ｇ）で示される基が式（Ｇ２）であり、
ＲＡが水素であり、
Ｒ１が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１４または－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１５Ｒ１６であり、
Ｒ１４が置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１５およびＲ１６が各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたはＲ１５とＲ１６が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成する。
　（Ｆ）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１）と同義である。
一般式（Ｉ）において、
Ｖが－ＣＨ＝ＣＨ－であり、
Ｗが単結合または－（ＣＨ２）１－２－であり、
Ｘが単結合または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
式（Ｇ）で示される基が式（Ｇ２）であり、
ＲＡが水素であり、
Ｒ１が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１４または－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１５Ｒ１６であり、
Ｒ１４が置換もしくは非置換のアルキル
Ｒ１５およびＲ１６が各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたはＲ１５とＲ１６が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成する。
　（Ｈ）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１）と同義である。
一般式（Ｉ）において、
　式（Ｇ）で示される基としては、式（Ｇ１）で示される基または式（Ｇ２）で示される基が挙げられる。
　式（Ｇ２）で示される基において、ＲＡとしては水素が挙げられる。
　Ｖとしては－（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－または－ＣＲ６＝ＣＲ７－が挙げられる。
　Ｖとしては－（ＣＲ４Ｒ５）－または－（ＣＲ４Ｒ５）２－が挙げられる。
　Ｖとしては、－（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）２－が挙げられる。
　Ｖとしては、－ＣＨ＝ＣＨ－が挙げられる。
　Ｗとしては、単結合または－（ＣＲ８Ｒ９）ｎ－が挙げられる。
　Ｗとしては、単結合または－（ＣＨ２）－が挙げられる。
　Ｘとしては、単結合または－Ｃ（＝Ｏ）－が挙げられる。
　Ｒ１としては、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。
　Ｒ１としては、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アシル、置換スルホニルまたはアミノ）で置換されたアリールもしくは非置換のアリールが挙げられる。
　Ｒ１としては、（ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、ヘテロアリール、アリールオキシ、置換スルホニルまたはヒドロキシ）で置換されたヘテロアリールもしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。
　Ｒ１としては、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アシル、置換スルホニルまたはアミノ）で置換されたアリールもしくは非置換のアリールが挙げられる。
　Ｒ１としては、（ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、ヘテロアリール、アリールオキシ、置換スルホニルまたはヒドロキシ）で置換されたヘテロアリールもしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。
　Ｒ１としては、置換もしくは非置換のピリジルまたは置換もしくは非置換のピリミジニルが挙げられる。
　Ｒ１としては、（ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、ヘテロアリール、アリールオキシ、置換スルホニルまたはヒドロキシ）で置換されたピリジルもしくは非置換のピリジルが挙げられる。
　Ｒ１としては、（ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、ヘテロアリール、アリールオキシ、置換スルホニルまたはヒドロキシ）で置換されたピリミジニルもしくは非置換のピリミジニルが挙げられる。
　Ｒ１としては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。
　Ｒ１としては、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のピリミジニル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のベンズチアゾリル、置換もしくは非置換のチオフェニル，置換もしくは非置換のイソキノリニルまたは置換もしくは非置換のテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。
　Ｒ１としては、（ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、シアノ、アシル、カルボキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、置換スルホニル、カルバモイル、アリール、アリールオキシ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ８シクロアルケニル）で置換されたアリールもしくは非置換のアリールが挙げられる。
　Ｒ１としては、（ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、置換スルホニルまたはオキソ）で置換されたヘテロアリールもしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。
　Ｒ２としては、水素が挙げられる。
　Ｒ３としては、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１４で示される基または式：－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１５Ｒ１６で示される基が挙げられる。
　Ｒ１４としては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが挙げられる。
　Ｒ１４としては、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルケニルが挙げられる。
　Ｒ１４としては、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のイソキサゾリル、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のピラジニル、置換もしくは非置換のフラニルまたは置換もしくは非置換のチオフェニルが挙げられる。
　Ｒ１５としては、水素が挙げられる。
　Ｒ１６としては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルケニルが挙げられる。
　Ｒ１６としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。
　Ｒ１６としては、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。
　Ｒ１６としては、置換もしくは非置換のアリールが挙げられる。
　Ｒ１６としては、（ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミノまたはシアノ）で置換されたアリールもしくは非置換のアリールが挙げられる。
　Ｒ１６としては、（Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アミノまたはカルバモイル）で置換されたアリールもしくは非置換のアリールが挙げられる。
　Ｒ１６としては、置換もしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。
　Ｒ１６としては、置換もしくは非置換のチオフェニル、置換もしくは非置換のピリジルまたは置換もしくは非置換のイソキサゾリルが挙げられる。
　（Ｊ）
　式（Ｉ）で示される本発明の化合物のうち、以下の態様の化合物も挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
上記式（Ｉ－ａ）において、
Ｘは、
（ａ１）単結合または－Ｃ（＝Ｏ）－である。
（ａ２）単結合である。
Ｒ１は、
（ｂ１）置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
（ｂ２）置換もしくは非置換のアリールである。
（ｂ３）置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
（ｂ４）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アシル、置換スルホニルまたはアミノ）で置換されたアリールもしくは非置換のアリールまたは（ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、ヘテロアリール、アリールオキシ、置換スルホニルまたはヒドロキシ）で置換されたヘテロアリールもしくは非置換のヘテロアリールである。
（ｂ５）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アシル、置換スルホニルまたはアミノ）で置換されたアリールもしくは非置換のアリールである。
（ｂ６）（ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、ヘテロアリール、アリールオキシ、置換スルホニルまたはヒドロキシ）で置換されたヘテロアリールもしくは非置換のヘテロアリールである。
（ｂ７）置換もしくは非置換のピリジルまたは置換もしくは非置換のピリミジニルである。
（ｂ８）置換もしくは非置換のピリミジニルである。
（ｂ９）（ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、ヘテロアリール、アリールオキシ、置換スルホニルまたはヒドロキシ）で置換されたピリジルもしくは非置換のピリジルまたは（ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、ヘテロアリール、アリールオキシ、置換スルホニルまたはヒドロキシ）で置換されたピリミジニルもしくは非置換のピリミジニルである。
Ｒ１６は、
（ｃ１）置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルケニルである。
（ｃ２）置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
（ｃ３）置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
（ｃ４）置換もしくは非置換のアリールである。
（ｃ５）（ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミノまたはシアノ）で置換されたアリールもしくは非置換のアリールである。
（ｃ６）（Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アミノまたはカルバモイル）で置換されたアリールもしくは非置換のアリールである。
（ｃ７）置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
（ｃ８）置換もしくは非置換のチオフェニル、置換もしくは非置換のピリジルまたは置換もしくは非置換のイソキサゾリルである。
　一般式（Ｉ－ａ）で示される化合物の一群としては、以下の組合せが挙げられる。
(X,R1,R16)=(a1,b1,c1),(a1,b1,c2),(a1,b1,c3),(a1,b1,c4),(a1,b1,c5),(a1,b1,c6),(a1,b1,c7),(a1,b1,c8),(a1,b2,c1),(a1,b2,c2),(a1,b2,c3),(a1,b2,c4),(a1,b2,c5),(a1,b2,c6),(a1,b2,c7),(a1,b2,c8),(a1,b3,c1),(a1,b3,c2),(a1,b3,c3),(a1,b3,c4),(a1,b3,c5),(a1,b3,c6),(a1,b3,c7),(a1,b3,c8),(a1,b4,c1),(a1,b4,c2),(a1,b4,c3),(a1,b4,c4),(a1,b4,c5),(a1,b4,c6),(a1,b4,c7),(a1,b4,c8),(a1,b5,c1),(a1,b5,c2),(a1,b5,c3),(a1,b5,c4),(a1,b5,c5),(a1,b5,c6),(a1,b5,c7),(a1,b5,c8),(a1,b6,c1),(a1,b6,c2),(a1,b6,c3),(a1,b6,c4),(a1,b6,c5),(a1,b6,c6),(a1,b6,c7),(a1,b6,c8),(a1,b7,c1),(a1,b7,c2),(a1,b7,c3),(a1,b7,c4),(a1,b7,c5),(a1,b7,c6),(a1,b7,c7),(a1,b7,c8),(a1,b8,c1),(a1,b8,c2),(a1,b8,c3),(a1,b8,c4),(a1,b8,c5),(a1,b8,c6),(a1,b8,c7),(a1,b8,c8),(a1,b9,c1),(a1,b9,c2),(a1,b9,c3),(a1,b9,c4),(a1,b9,c5),(a1,b9,c6),(a1,b9,c7),(a1,b9,c8),(a2,b1,c1),(a2,b1,c2),(a2,b1,c3),(a2,b1,c4),(a2,b1,c5),(a2,b1,c6),(a2,b1,c7),(a2,b1,c8),(a2,b2,c1),(a2,b2,c2),(a2,b2,c3),(a2,b2,c4),(a2,b2,c5),(a2,b2,c6),(a2,b2,c7),(a2,b2,c8),(a2,b3,c1),(a2,b3,c2),(a2,b3,c3),(a2,b3,c4),(a2,b3,c5),(a2,b3,c6),(a2,b3,c7),(a2,b3,c8),(a2,b4,c1),(a2,b4,c2),(a2,b4,c3),(a2,b4,c4),(a2,b4,c5),(a2,b4,c6),(a2,b4,c7),(a2,b4,c8),(a2,b5,c1),(a2,b5,c2),(a2,b5,c3),(a2,b5,c4),(a2,b5,c5),(a2,b5,c6),(a2,b5,c7),(a2,b5,c8),(a2,b6,c1),(a2,b6,c2),(a2,b6,c3),(a2,b6,c4),(a2,b6,c5),(a2,b6,c6),(a2,b6,c7),(a2,b6,c8),(a2,b7,c1),(a2,b7,c2),(a2,b7,c3),(a2,b7,c4),(a2,b7,c5),(a2,b7,c6),(a2,b7,c7),(a2,b7,c8),(a2,b8,c1),(a2,b8,c2),(a2,b8,c3),(a2,b8,c4),(a2,b8,c5),(a2,b8,c6),(a2,b8,c7),(a2,b8,c8),(a2,b9,c1),(a2,b9,c2),(a2,b9,c3),(a2,b9,c4),(a2,b9,c5),(a2,b9,c6),(a2,b9,c7),(a2,b9,c8)。
　（Ｋ）
　式（Ｉ）で示される本発明の化合物のうち、以下の態様の化合物も挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
上記式（Ｉ－ｂ）において、
Ｘは、
（ｄ１）単結合または－Ｃ（＝Ｏ）－である。
（ｄ２）単結合である。
Ｒ１は、
（ｅ１）置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
（ｅ２）置換もしくは非置換のアリールである。
（ｅ３）置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
（ｅ４）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アシル、置換スルホニルまたはアミノ）で置換されたアリールもしくは非置換のアリールまたは（ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、ヘテロアリール、アリールオキシ、置換スルホニルまたはヒドロキシ）で置換されたヘテロアリールもしくは非置換のヘテロアリールである。
（ｅ５）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、アシル、置換スルホニルまたはアミノ）で置換されたアリールもしくは非置換のアリールである。
（ｅ６）（ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、ヘテロアリール、アリールオキシ、置換スルホニルまたはヒドロキシ）で置換されたヘテロアリールもしくは非置換のヘテロアリールである。
（ｅ７）置換もしくは非置換のピリジルまたは置換もしくは非置換のピリミジニルである。
（ｅ８）置換もしくは非置換のピリミジニルである。
（ｅ９）（ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、ヘテロアリール、アリールオキシ、置換スルホニルまたはヒドロキシ）で置換されたピリジルもしくは非置換のピリジルまたは（ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、ヘテロアリール、アリールオキシ、置換スルホニルまたはヒドロキシ）で置換されたピリミジニルもしくは非置換のピリミジニルである。
Ｒ１４は、
（ｆ１）置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
（ｆ２）置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルケニルである。
（ｆ３）置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のイソキサゾリル、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のピラジニル、置換もしくは非置換のフラニルまたは置換もしくは非置換のチオフェニルである。
　一般式（Ｉ－ｂ）で示される化合物の一群としては、以下の組合せが挙げられる。
(X,R1,R14)=(d1,e1,f1),(d1,e1,f2),(d1,e1,f3),(d1,e2,f1),(d1,e2,f2),(d1,e2,f3),(d1,e3,f1),(d1,e3,f2),(d1,e3,f3),(d1,e4,f1),(d1,e4,f2),(d1,e4,f3),(d1,e5,f1),(d1,e5,f2),(d1,e5,f3),(d1,e6,f1),(d1,e6,f2),(d1,e6,f3),(d1,e7,f1),(d1,e7,f2),(d1,e7,f3),(d1,e8,f1),(d1,e8,f2),(d1,e8,f3),(d1,e9,f1),(d1,e9,f2),(d1,e9,f3),(d2,e1,f1),(d2,e1,f2),(d2,e1,f3),(d2,e2,f1),(d2,e2,f2),(d2,e2,f3),(d2,e3,f1),(d2,e3,f2),(d2,e3,f3),(d2,e4,f1),(d2,e4,f2),(d2,e4,f3),(d2,e5,f1),(d2,e5,f2),(d2,e5,f3),(d2,e6,f1),(d2,e6,f2),(d2,e6,f3),(d2,e7,f1),(d2,e7,f2),(d2,e7,f3),(d2,e8,f1),(d2,e8,f2),(d2,e8,f3),(d2,e9,f1),(d2,e9,f2),(d2,e9,f3)。
　（Ｌ）
　式（Ｉ）で示される本発明の化合物のうち、以下の態様の化合物も挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
上記式（Ｉ－ｃ）において、
Ｗは、
（ｇ１）単結合または－（ＣＨ２）－である。
（ｇ２）単結合である。
Ｘは、
（ｈ１）単結合または－Ｃ（＝Ｏ）－である。
（ｈ２）単結合である。
Ｒ１は、
（ｉ１）置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアミノである。
（ｉ２）置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
（ｉ３）置換もしくは非置換のアリールである。
（ｉ４）置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
（ｉ５）置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のピリミジニル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のベンズチアゾリル、置換もしくは非置換のチオフェニル，置換もしくは非置換のイソキノリニルまたは置換もしくは非置換のテトラヒドロイソキノリニルである。
（ｉ６）（ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、シアノ、アシル、カルボキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、置換スルホニル、カルバモイル、アリール、アリールオキシ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ８シクロアルケニル）で置換されたアリールもしくは非置換のアリールである。
（ｉ７）（ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、置換スルホニルまたはオキソ）で置換されたヘテロアリールもしくは非置換のヘテロアリールである。
Ｒ１４は、
（ｊ１）置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
（ｊ２）置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルケニルである。
（ｊ３）置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のイソキサゾリル、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のピラジニル、置換もしくは非置換のフラニルまたは置換もしくは非置換のチオフェニルである。
　一般式（Ｉ－ｃ）で示される化合物の一群としては、以下の組合せが挙げられる。
(W,X,R1,R14)=(g1,h1,i1,j1),(g1,h1,i1,j2),(g1,h1,i1,j3),(g1,h1,i2,j1),(g1,h1,i2,j2),(g1,h1,i2,j3),(g1,h1,i3,j1),(g1,h1,i3,j2),(g1,h1,i3,j3),(g1,h1,i4,j1),(g1,h1,i4,j2),(g1,h1,i4,j3),(g1,h1,i5,j1),(g1,h1,i5,j2),(g1,h1,i5,j3),(g1,h1,i6,j1),(g1,h1,i6,j2),(g1,h1,i6,j3),(g1,h1,i7,j1),(g1,h1,i7,j2),(g1,h1,i7,j3),(g1,h2,i1,j1),(g1,h2,i1,j2),(g1,h2,i1,j3),(g1,h2,i2,j1),(g1,h2,i2,j2),(g1,h2,i2,j3),(g1,h2,i3,j1),(g1,h2,i3,j2),(g1,h2,i3,j3),(g1,h2,i4,j1),(g1,h2,i4,j2),(g1,h2,i4,j3),(g1,h2,i5,j1),(g1,h2,i5,j2),(g1,h2,i5,j3),(g1,h2,i6,j1),(g1,h2,i6,j2),(g1,h2,i6,j3),(g1,h2,i7,j1),(g1,h2,i7,j2),(g1,h2,i7,j3),(g2,h1,i1,j1),(g2,h1,i1,j2),(g2,h1,i1,j3),(g2,h1,i2,j1),(g2,h1,i2,j2),(g2,h1,i2,j3),(g2,h1,i3,j1),(g2,h1,i3,j2),(g2,h1,i3,j3),(g2,h1,i4,j1),(g2,h1,i4,j2),(g2,h1,i4,j3),(g2,h1,i5,j1),(g2,h1,i5,j2),(g2,h1,i5,j3),(g2,h1,i6,j1),(g2,h1,i6,j2),(g2,h1,i6,j3),(g2,h1,i7,j1),(g2,h1,i7,j2),(g2,h1,i7,j3),(g2,h2,i1,j1),(g2,h2,i1,j2),(g2,h2,i1,j3),(g2,h2,i2,j1),(g2,h2,i2,j2),(g2,h2,i2,j3),(g2,h2,i3,j1),(g2,h2,i3,j2),(g2,h2,i3,j3),(g2,h2,i4,j1),(g2,h2,i4,j2),(g2,h2,i4,j3),(g2,h2,i5,j1),(g2,h2,i5,j2),(g2,h2,i5,j3),(g2,h2,i6,j1),(g2,h2,i6,j2),(g2,h2,i6,j3),(g2,h2,i7,j1),(g2,h2,i7,j2),(g2,h2,i7,j3)。
　（Ｍ）
　式（Ｉ）で示される本発明の化合物のうち、以下の態様の化合物も挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
上記式（Ｉ－ｄ）において、
Ｗは、
（ｋ１）単結合または－（ＣＨ２）－である。
（ｋ２）単結合である。
Ｘは、
（ｍ１）単結合または－Ｃ（＝Ｏ）－である。
（ｍ２）単結合である。
Ｒ１は、
（ｎ１）置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアミノである。
（ｎ２）置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
（ｎ３）置換もしくは非置換のアリールである。
（ｎ４）置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
（ｎ５）置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のピリミジニル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のベンズチアゾリル、置換もしくは非置換のチオフェニル，置換もしくは非置換のイソキノリニルまたは置換もしくは非置換のテトラヒドロイソキノリニルである。
（ｎ６）（ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、シアノ、アシル、カルボキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、置換スルホニル、カルバモイル、アリール、アリールオキシ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ８シクロアルケニル）で置換されたアリールもしくは非置換のアリールである。
（ｎ７）（ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、置換スルホニルまたはオキソ）で置換されたヘテロアリールもしくは非置換のヘテロアリールである。
Ｒ１６は、
（ｏ１）置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルケニルである。
（ｏ２）置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
（ｏ３）置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
（ｏ４）置換もしくは非置換のアリールである。
（ｏ５）（ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミノまたはシアノ）で置換されたアリールもしくは非置換のアリールである。
（ｏ６）（Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アミノまたはカルバモイル）で置換されたアリールもしくは非置換のアリールである。
（ｏ７）置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
（ｏ８）置換もしくは非置換のチオフェニル、置換もしくは非置換のピリジルまたは置換もしくは非置換のイソキサゾリルである。
　一般式（Ｉ－ｄ）で示される化合物の一群としては、以下の組合せが挙げられる。
(W,X,R1,R16)=(k1,m1,n1,o1),(k1,m1,n1,o2),(k1,m1,n1,o3),(k1,m1,n1,o4),(k1,m1,n1,o5),(k1,m1,n1,o6),(k1,m1,n1,o7),(k1,m1,n1,o8),(k1,m1,n2,o1),(k1,m1,n2,o2),(k1,m1,n2,o3),(k1,m1,n2,o4),(k1,m1,n2,o5),(k1,m1,n2,o6),(k1,m1,n2,o7),(k1,m1,n2,o8),(k1,m1,n3,o1),(k1,m1,n3,o2),(k1,m1,n3,o3),(k1,m1,n3,o4),(k1,m1,n3,o5),(k1,m1,n3,o6),(k1,m1,n3,o7),(k1,m1,n3,o8),(k1,m1,n4,o1),(k1,m1,n4,o2),(k1,m1,n4,o3),(k1,m1,n4,o4),(k1,m1,n4,o5),(k1,m1,n4,o6),(k1,m1,n4,o7),(k1,m1,n4,o8),(k1,m1,n5,o1),(k1,m1,n5,o2),(k1,m1,n5,o3),(k1,m1,n5,o4),(k1,m1,n5,o5),(k1,m1,n5,o6),(k1,m1,n5,o7),(k1,m1,n5,o8),(k1,m1,n6,o1),(k1,m1,n6,o2),(k1,m1,n6,o3),(k1,m1,n6,o4),(k1,m1,n6,o5),(k1,m1,n6,o6),(k1,m1,n6,o7),(k1,m1,n6,o8),(k1,m1,n7,o1),(k1,m1,n7,o2),(k1,m1,n7,o3),(k1,m1,n7,o4),(k1,m1,n7,o5),(k1,m1,n7,o6),(k1,m1,n7,o7),(k1,m1,n7,o8),(k1,m2,n1,o1),(k1,m2,n1,o2),(k1,m2,n1,o3),(k1,m2,n1,o4),(k1,m2,n1,o5),(k1,m2,n1,o6),(k1,m2,n1,o7),(k1,m2,n1,o8),(k1,m2,n2,o1),(k1,m2,n2,o2),(k1,m2,n2,o3),(k1,m2,n2,o4),(k1,m2,n2,o5),(k1,m2,n2,o6),(k1,m2,n2,o7),(k1,m2,n2,o8),(k1,m2,n3,o1),(k1,m2,n3,o2),(k1,m2,n3,o3),(k1,m2,n3,o4),(k1,m2,n3,o5),(k1,m2,n3,o6),(k1,m2,n3,o7),(k1,m2,n3,o8),(k1,m2,n4,o1),(k1,m2,n4,o2),(k1,m2,n4,o3),(k1,m2,n4,o4),(k1,m2,n4,o5),(k1,m2,n4,o6),(k1,m2,n4,o7),(k1,m2,n4,o8),(k1,m2,n5,o1),(k1,m2,n5,o2),(k1,m2,n5,o3),(k1,m2,n5,o4),(k1,m2,n5,o5),(k1,m2,n5,o6),(k1,m2,n5,o7),(k1,m2,n5,o8),(k1,m2,n6,o1),(k1,m2,n6,o2),(k1,m2,n6,o3),(k1,m2,n6,o4),(k1,m2,n6,o5),(k1,m2,n6,o6),(k1,m2,n6,o7),(k1,m2,n6,o8),(k1,m2,n7,o1),(k1,m2,n7,o2),(k1,m2,n7,o3),(k1,m2,n7,o4),(k1,m2,n7,o5),(k1,m2,n7,o6),(k1,m2,n7,o7),(k1,m2,n7,o8),(k2,m1,n1,o1),(k2,m1,n1,o2),(k2,m1,n1,o3),(k2,m1,n1,o4),(k2,m1,n1,o5),(k2,m1,n1,o6),(k2,m1,n1,o7),(k2,m1,n1,o8),(k2,m1,n2,o1),(k2,m1,n2,o2),(k2,m1,n2,o3),(k2,m1,n2,o4),(k2,m1,n2,o5),(k2,m1,n2,o6),(k2,m1,n2,o7),(k2,m1,n2,o8),(k2,m1,n3,o1),(k2,m1,n3,o2),(k2,m1,n3,o3),(k2,m1,n3,o4),(k2,m1,n3,o5),(k2,m1,n3,o6),(k2,m1,n3,o7),(k2,m1,n3,o8),(k2,m1,n4,o1),(k2,m1,n4,o2),(k2,m1,n4,o3),(k2,m1,n4,o4),(k2,m1,n4,o5),(k2,m1,n4,o6),(k2,m1,n4,o7),(k2,m1,n4,o8),(k2,m1,n5,o1),(k2,m1,n5,o2),(k2,m1,n5,o3),(k2,m1,n5,o4),(k2,m1,n5,o5),(k2,m1,n5,o6),(k2,m1,n5,o7),(k2,m1,n5,o8),(k2,m1,n6,o1),(k2,m1,n6,o2),(k2,m1,n6,o3),(k2,m1,n6,o4),(k2,m1,n6,o5),(k2,m1,n6,o6),(k2,m1,n6,o7),(k2,m1,n6,o8),(k2,m1,n7,o1),(k2,m1,n7,o2),(k2,m1,n7,o3),(k2,m1,n7,o4),(k2,m1,n7,o5),(k2,m1,n7,o6),(k2,m1,n7,o7),(k2,m1,n7,o8),(k2,m2,n1,o1),(k2,m2,n1,o2),(k2,m2,n1,o3),(k2,m2,n1,o4),(k2,m2,n1,o5),(k2,m2,n1,o6),(k2,m2,n1,o7),(k2,m2,n1,o8),(k2,m2,n2,o1),(k2,m2,n2,o2),(k2,m2,n2,o3),(k2,m2,n2,o4),(k2,m2,n2,o5),(k2,m2,n2,o6),(k2,m2,n2,o7),(k2,m2,n2,o8),(k2,m2,n3,o1),(k2,m2,n3,o2),(k2,m2,n3,o3),(k2,m2,n3,o4),(k2,m2,n3,o5),(k2,m2,n3,o6),(k2,m2,n3,o7),(k2,m2,n3,o8),(k2,m2,n4,o1),(k2,m2,n4,o2),(k2,m2,n4,o3),(k2,m2,n4,o4),(k2,m2,n4,o5),(k2,m2,n4,o6),(k2,m2,n4,o7),(k2,m2,n4,o8),(k2,m2,n5,o1),(k2,m2,n5,o2),(k2,m2,n5,o3),(k2,m2,n5,o4),(k2,m2,n5,o5),(k2,m2,n5,o6),(k2,m2,n5,o7),(k2,m2,n5,o8),(k2,m2,n6,o1),(k2,m2,n6,o2),(k2,m2,n6,o3),(k2,m2,n6,o4),(k2,m2,n6,o5),(k2,m2,n6,o6),(k2,m2,n6,o7),(k2,m2,n6,o8),(k2,m2,n7,o1),(k2,m2,n7,o2),(k2,m2,n7,o3),(k2,m2,n7,o4),(k2,m2,n7,o5),(k2,m2,n7,o6),(k2,m2,n7,o7),(k2,m2,n7,o8)。
　（製造方法）
　本発明の化合物の一般的製造法を以下に例示する。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
　以下に、本発明の化合物の製造方法を記載する。
　本発明の化合物の合成は、当該分野において公知の手法を参酌しながら実施することができる。
　原料化合物は、市販の化合物であるか、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４に記載されたもの、国際公開第２００６／０６６１７４号パンフレット、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２９（２），３１１－３４１（１９９９）、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，６３（７），１５５５（２００４）、このほか本明細書において記載されたものならびに本明細書において他に引用された文献に記載されるものならびに他に公知の化合物を利用することができる。
　本発明の化合物の中には、互変異性体、位置異性体、光学異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
　本発明の化合物の塩を取得したいとき、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
　また、本発明の化合物およびその製薬上許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物（水和物ないし溶媒和物）の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。
　これらの誘導体は、体内にて変換されて活性化されるものであり、本明細書において「プロドラッグ」とも称する。プロドラッグの例としては、たとえば、上記塩、溶媒和物のほか、エステル（たとえば、アルキルエステルなど）、アミドなども含まれることが理解される。
　本発明の化合物の例は、実施例において種々列挙されており、当業者はこれらを参考にして、本発明の例示されていない化合物をも製造、使用することができる。
　本発明はまた、本発明の化合物を製造するシステム、装置、キットにも関する。そのようなシステム、装置、キットの構成要件は、当該分野において公知のものを利用することができ、当業者は適宜設計することができることが理解される。
　（一般合成法）
　式（Ｇ）で示される基が、式（Ｇ２）または（Ｇ３）で示される基である場合：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　（式中、各記号は前記と同義であり、式（Ａ１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）
　上記方法は、式（Ａ１）で示される化合物から、本発明の化合物Ｉを合成する方法を一般的に説明するものである。式（Ａ１）より方法Ａまたは方法Ｂにより式（Ｃ１）で示される化合物を合成する。続いて方法Ｃにより式（Ｃ４）で示される化合物を合成する。さらに方法Ｄ、方法Ｄ’または方法Ｄ’’により、式（Ｄ１）、式（Ｄ１’）または式（Ｄ１’’）で示される化合物を合成し、続いて方法Ｅにより、本発明の化合物Ｉ、ＩＡおよびＩＢを合成する。
　方法Ａ～Ｅについて、以下に詳細に記載する。
　１）方法Ａ：Ｗが単結合の場合の式（Ｃ１）で示される化合物の合成法
　１）－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中、各記号は前記と同義であり、ＲはＣ１－Ｃ６アルキル、ＸＡはハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなど）、－ＯＭｓ、－ＯＴｓ、－ＯＴｆ、－ＯＮｓなどの脱離基があげられる。ここで、「Ｍｓ」はメタンスルホニル基、「Ｔｓ」はパラトルエンスルホニル基、「Ｔｆ」はトリフルオロメタンスルホニル基、「Ｎｓ」はオルトニトロベンゼンスルホニル基を示す。Ｐｇはヒドロキシ保護基（例えば、ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基およびアセチル基など）を示す。式（Ａ１）及び式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）
　式（Ａ１）で示される化合物と式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
で示される化合物を塩基存在下で反応させ、式（Ａ２）で示される化合物を合成する工程である。
　反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノールなど）、ピリジン類（ピリジン、２，６－ルチジンなど）、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。
　塩基としては、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ－ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、ピリジン、２，６－ルチジンなど）、アルキルリチウム（ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ）、ｓｅｃ－ブチルリチウム（ｓｅｃ－ＢｕＬｉ）、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム（ｔｅｒｔ－ＢｕＬｉ））などが挙げられる。
　好ましくは、反応溶媒としてエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンなど）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、塩基として金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）を用いて行えばよい。反応温度、反応時間は特に限定されないが、－２０℃から使用する溶媒が還流する温度で、０．５～１２時間反応すればよい。
　１）－２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（式中、各記号は前記と同義である。）
　式（Ａ２）で示される化合物を塩基存在下で加水分解し、式（Ａ３）で示される化合物を合成する工程である。
　塩基としては、上記１）－１に記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）である。反応溶媒としては、上記１）－１に記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、金属水酸化物の水溶液およびアルコール溶液中で反応を行えばよい。反応温度、反応時間は特に限定されないが、－２０～５０℃で、０．５～３６時間反応すればよい。
　１）－３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式中、各記号は前記と同義であり、Ｐｇ’はアミノ保護基（例えば、ｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基など）を示す。）
　式（Ａ３）で示される化合物をアジド化試薬またはアジド化合物と反応させ、さらに熱分解することによりクルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）転位が起こり、さらに保護基を形成するアルコールで処理を行うことにより式（Ａ４）で示される化合物を合成する工程である。
　アジド化試薬またはアジド化合物としては、アジ化ナトリウム、アジ化水素およびジフェニルホスホリルアジドなどを用いることができる。溶媒としては、上記１）－１に記載の溶媒を用いることができる。好ましい例としては、ｔ－ブチルアルコール溶液中で反応を行うと、ｔ－ブトキシカルボニル基で保護されたアミンが生成する。反応温度は、アジド化試薬またはアジド化合物との反応は通常低温（例えば、０℃など）で行い、熱分解は通常加熱条件（例えば、１００℃など）で反応を実施する。反応時間は特に限定されないが、０．５～１２時間行えばよい。
　１）－４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（式中、各記号は前記と同義である。）
　式（Ａ４）で示される化合物のＰｇ基を脱保護し、得られたアルコールを分子内環化させることにより式（Ｃ１）の化合物を合成する工程である。
　脱保護の方法は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，第２版、１９９１に記載の方法で行われる。例えば、保護基がベンジル基またはｐ－メトキシベンジル基の場合は、水素存在下で接触還元反応を行えばよい。
　分子内環化の方法は、光延反応の条件下で行えばよい。ホスフィン試薬としては、例えばトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、トリｎ－ブチルホスフィン（ｎ－Ｂｕ３Ｐ）などを用いることができる。アゾジカルボン酸エステルおよびアミドとしては、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、1,1'-（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）などを用いることができる。反応温度、反応時間は特に限定されないが、－２０～５０℃で、０．５～１２時間反応すればよい。分子内環化の方法としてもしくは、ＯＨ基をハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなど）または上記１）－１記載の脱離基（例えば、ＯＴｆ、ＯＭｓなど）を示す。）に変換して、塩基存在下で分子内環化させても良い。ＯＨ基のハロゲンへの変換は塩化メタンスルホニルと反応させてＯＭｓ基とした後、反応系中で発生するＣｌ－と置換して、塩素化することができる。また、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）存在下で四臭化炭素、臭素、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）やＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）と反応してもよい。溶媒としては、上記１）－１に記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）を用いて反応を行えばよい。反応温度、反応時間は特に限定されないが、－２０～５０℃で、０．５～１２時間反応すればよい。分子内環化反応の際の塩基としては、上記１）－１に記載の塩基が用いることができる。好ましくは、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ－ブトキシドなど）を用いて行えばよい。溶媒としては、上記１）－１に記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）を用いて反応を行えばよい。反応温度、反応時間は特に限定されないが、－２０～５０℃で、０．５～１２時間反応すればよい。
　２）方法Ｂ：Ｗが－（ＣＲ８Ｒ９）ｎ－の場合の式（Ｃ１）で示される化合物の合成法
　２）－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、各記号は前記と同義であり、ＸＡはハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなど）または上記１）－１記載の脱離基（例えば、ＯＴｆ、ＯＭｓなど）、Ｐｇ’はアミノ保護基（例えば、ｔ－ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基など）を示す。式（Ａ１）及び式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）
　上記１）－１と同様の方法で、式（Ａ１）で示される化合物と式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
で示される化合物を塩基存在下で反応させ、得られた化合物をさらに１）－２と同様の方法で反応させ、式（Ｂ２）で示される化合物を合成する工程である。本工程は、上記１）－１および１）－２と同様の反応条件で行うことができる。１段階目の反応条件として好ましくは、溶媒として、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）などを用いて、－２０～５０℃で、０．５～１２時間反応させればよい。２段階目の反応条件として好ましくは、溶媒として、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノールなど）、水、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）などを用いて、－２０～５０℃で、０．５～２４時間反応させればよい。
　２）－２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　（式中、各記号は前記と同義である。）
　式（Ｂ２）で示される化合物とＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾールと反応させて、式（Ｂ２）で示される化合物のカルボキシル基を－Ｃ（＝Ｏ）Ｉｍ（ここで、Ｉｍはイミダゾール）に変換した後、還元して式（Ｂ３）で示されるアルコールを合成する工程である。
　還元剤としては、例えば、テトラヒドロほう酸ナトリウム、テトラヒドロほう酸リチウムなどが用いられる。溶媒としては、上記１）－１に記載の溶媒などを用いることができる。好ましくは、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）を用いることができる。反応温度、反応時間は特に限定されないが、－２０～５０℃で、０．５～１２時間反応すればよい。
　２）－３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　（式中、各記号は前記と同義であり、ＸＢはハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなど）を示す。）
　式（Ｂ３）で示される化合物をハロゲン化し、式（Ｂ４）の化合物を合成する工程である。
　例えば、式（Ｂ３）で示される化合物のＯＨ基を塩化メタンスルホニルと反応させてＯＭｓ基とした後、反応系中で発生するＣｌ－と置換して、塩素化することができる。
　アルコールからハロゲン化する反応としては、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）存在下で四臭化炭素、臭素、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）やＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）と反応してもよい。溶媒としては、上記１）－１に記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）を用いて反応を行えばよい。反応温度、反応時間は特に限定されないが、－２０～５０℃で、０．５～１２時間反応すればよい。
　２）－４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（式中、各記号は前記と同義であり、ＸＢはハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなど）または上記１）－１記載の脱離基（例えば、ＯＴｆ、ＯＭｓなど）を示す。）
　式（Ｂ４）で示される化合物を、塩基存在下で分子内環化させることにより式（Ｃ１）の化合物を合成する工程である。
　塩基としては、上記１）－１に記載の塩基が用いることができる。好ましくは、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ－ブトキシドなど）を用いて行えばよい。溶媒としては、上記１）－１に記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）を用いて反応を行えばよい。反応温度、反応時間は特に限定されないが、－２０～５０℃で、０．５～１２時間反応すればよい。
　３）方法Ｃ：式（Ｃ４）で示される化合物の合成法
　３）－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（式中、各記号は前記と同義であり、Ｐｇ’はアミノ保護基（例えば、ｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基など）を示す。式（Ｃ１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）
　１）－２と同様の方法で、式（Ｃ１）で示される化合物を塩基存在下で加水分解させ、式（Ｃ２）で示される化合物を合成する工程である。
　３）－２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（式中、各記号は前記と同義であり、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基を示す。）
　１）－３と同様の方法で、式（Ｃ２）で示される化合物をアジド化試薬またはアジド化合物と反応させ、さらに熱分解することによりクルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）転位が起こり、さらにベンジルアルコールで処理を行うことにより式（Ｃ３）で示される化合物を合成する工程である。
　溶媒としては、上記１）－１に記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、ベンジルアルコール溶液中で反応を行えばよい。
　３）－３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（式中、各記号は前記と同義であり、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基を示す。）
式（Ｃ３）で示される化合物のベンジルオキシカルボニル基を脱保護することにより式（Ｃ４）で示される化合物を合成する工程である。脱保護の方法は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，第２版、１９９１に記載の方法で行われる。Ｒ２が水素である場合は、式（Ｃ３）で示される化合物のＣｂｚ基を上記記載の条件下で脱保護すればよく、Ｒ２が置換もしくは非置換のアルキルである場合は、還元的アルキル化によりＲ２を導入することができる。Ｒ２が置換もしくは非置換のアシルである場合は、例えば、カルボン酸ハロゲン化物との反応によりＲ２を導入することができる。また、式（Ｃ３）で示される化合物に、Ｒ２を導入した後にＣｂｚを脱保護しても良い。
　４）方法Ｄ：式（Ｄ１）で示される化合物の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（式中、各記号は前記と同義であり、ＸＣはハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなど）または上記１）－１記載の脱離基（例えば、ＯＴｆ、ＯＭｓなど）を示す。式（Ｒ３－ＸＣ）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）
　式（Ｃ４）で示される化合物と式（Ｒ３－ＸＣ）で示される化合物を、パラジウム触媒、ホスフィン配位子および塩基存在下で反応させ、式（Ｄ１）で示される化合物を合成する工程である。
　溶媒は上記１）－１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）を用いて反応を行えばよい。
　塩基は上記１）－１記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）を用いて反応を行えばよい。
　パラジウム触媒としては、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、塩化パラジウム（ＰｄＣｌ２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ビスパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（Ｐｄ（ｄｂａ）２）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、[1,1'－ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン]－ジクロロパラジウム(II)－ジクロロメタン錯体（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）)、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）などを用いることができる。
　ホスフィン配位子としては、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、2,2'－ビス（ジフェニルフォスフィノ）－1,1'－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、9,9－ジメチル－4,6－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、2－ジシクロヘキシルフォスフィノ－2',6'－ジメトキシビフェニル（Ｓ－Ｐｈｏｓ）、2－ジシクロヘキシルフォスフィノ－2',4',6'－トリイソプロピルビフェニル（Ｘ－Ｐｈｏｓ）、1,1’－ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）、トリ（ｔ－ブチル）ホスフィン（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）、トリｏ－トリルホスフィンなどを用いることができる。
　反応温度、反応時間は特に限定されないが、２０℃から使用する溶媒が還流する温度で、０．５～２４時間反応すればよい。
　また、式（Ｄ１）で示される化合物を合成する別法として、式（Ｃ４）で示される化合物の還元的アミノ化によって、式（Ｄ１）で示される化合物を合成することができる。
　４’）方法Ｄ’：Ｒ３が式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１４で示される基である場合：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（式中、各記号は前記と同義であり、ＸＤはハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなど）を示す。Ｒ１４ＣＯ２ＨおよびＲ１４ＣＯＸＤで示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）
　式（Ｃ４）で示される化合物と、Ｒ１４ＣＯ２Ｈで示される化合物を、縮合剤および塩基存在下で反応させ、式（Ｄ１’）で示される化合物を合成する工程である。
　縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム　ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリピロリジニルホスホニウム　ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ＰｙＢｒｏＰ、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、シアノリン酸ジエチル、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルフォリニウム塩酸塩（ＤＭＴ－ＭＭ）などを用いることができる。また、これらの試薬は、例えばＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシ－7－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）などと組み合わせて使用することができる。
　溶媒としては、上記１）－１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）やジメチルホルムアミドを用いて反応を行えばよい。
　塩基としては、上記１）－１記載の塩基を用いることができる。好ましくは、有機アミン（例、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリンなど）を用いて反応を行えばよい。
　反応温度、反応時間は特に限定されないが、－２０℃から使用する溶媒が還流する温度で、０．５～２４時間反応すればよい。
　また、式（Ｃ４）で示される化合物と、Ｒ１４ＣＯＸＤを塩基存在下で反応させることにより、式（Ｄ１’）で示される化合物を合成することができる。溶媒および塩基としては、上記１）－１記載の溶媒および塩基を用いることができる。
　４’’）方法Ｄ’’：Ｒ３が式：－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１５Ｒ１６で示される基である場合：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（式中、各記号は前記と同義であり、Ｐｈはフェニル基である。）
　式（Ｃ４）で示される化合物とクロロギ酸フェニルを反応させ、式（Ｃ５）で示される化合物とした後、式（Ｒ１５Ｒ１６ＮＨ）で示される化合物を反応させ、式（Ｄ１’’）で示される化合物を合成する工程である。
　１段階目の反応は、上記１）－１記載の溶媒および塩基を用いることができる。好ましくは、溶媒としてエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）、塩基として、有機アミン（例、トリエチルアミンなど）を用いて反応を行えばよい。反応温度、反応時間は特に限定されないが、－２０～５０℃で、０．５～１２時間反応すればよい。クロロギ酸フェニルの代わりに、クロロギ酸ｐ－ニトロフェニルを用いることができる。
　２段階目の反応は、上記１）－１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、ジメチルスルホキシドを用いて反応を行えばよい。反応温度、反応時間は特に限定されないが、－２０～５０℃で、０．５～１２時間反応すればよい。
　また、式（Ｄ１’’）で示される化合物を合成する別法として、式（Ｃ４）で示される化合物と、対応するカルバメートもしくはイソシアネートを反応させることにより合成してもよい。
　５）方法Ｅ：化合物Ｉの合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
（式中、各記号は前記と同義である。ＸＥはハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなど）または上記１）－１記載の脱離基（例えば、ＯＴｆ、ＯＭｓなど）を示し、Ｐｇ’はアミノ保護基（例えば、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基など）を示す。式（Ｄ１）で示される化合物およびＲ１－Ｘ－ＸＥで示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）
　式（Ｄ１）で示される化合物のＰｇ’基を脱保護し、さらに塩基存在下で上記に示されるＲ１－Ｘ－ＸＥと反応させることにより、本発明の化合物Ｉを合成する工程である。塩基としては、上記１）－１に記載の塩基が用いることができる。
　脱保護の方法は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，第２版、１９９１に記載の方法で行われる。例えば、溶媒としてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）やジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、塩基として金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）を用いて、式（Ｄ２）で示される化合物と、式（Ｒ１－Ｘ－ＸＥ）で示される化合物の置換反応を行うことにより、本発明の化合物Ｉを合成することができる。
　－２０℃から使用する溶媒が還流する温度で、０．５～２４時間反応すればよい。
　さらに上記方法Ｄと同様の方法で、式（Ｄ２）で示される化合物を、塩基、パラジウム触媒、ホスフィン配位子存在下で、上記に示されるＲ１－Ｘ－ＸＥと反応させることにより、本発明の化合物Ｉを合成することができる。
　化合物Ｉと同様に、化合物ＩＡおよびＩＢを合成することができる。
　式（Ｇ）で示される基が、式（Ｇ１）、（Ｇ５）または（Ｇ６）で示される基である場合：
　６）Ｗが単結合の場合の化合物Ｉ’の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（式中、各記号は前記と同義であり、ＲはＣ１－Ｃ６アルキル、ＸＢはハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなど）を示し、Ｐｇはヒドロキシ保護基（例えば、ベンジル基およびアセチル基など）を示す。式（Ｅ１）で示される化合物および式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
で示される化合物は、公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）
　式（Ｅ１）で示される化合物を、国際公開第２００６／０６６１７４号パンフレットに記載の方法で反応させることにより、式（Ｅ２）の化合物を合成する工程である。さらに、式（Ｅ２）の化合物を前記に記載の方法（方法ＡおよびＣおよびＤおよび／またはＥ）と同様に反応させることにより、化合物Ｉ’を合成する工程である。
　７）Ｗが－（ＣＲ８Ｒ９）ｎ－の場合の化合物Ｉ’の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
（式中、各記号は前記と同義であり、ＸＢはハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなど）を示し、Ｐｇ’はアミノ保護基（例えば、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基など）を示す。式（Ｆ１）で示される化合物および式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
（式中、Ｚ＝Ｓ、Ｏ、ＮＲ８を示す）
で示される化合物は、公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）
　式（Ｆ１）で示される化合物を、６）と同様の方法で反応させることにより、式（Ｆ２）の化合物を合成する工程である。さらに、式（Ｆ２）の化合物を前記に記載の方法（方法Ｅ）と同様に反応させることにより、化合物Ｉ’を合成する工程である。
　式（Ｇ）で示される基が、（Ｇ４）で示される基である場合：
　８）化合物Ｉ’’の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
（式中、各記号は前記と同義であり、ＲはＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｇ１）で示される化合物は、公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）
　式（Ｇ１）で示される化合物とパラホルムアルデヒドと反応させて環状イミンとした後、還元剤（例えば、水素化ほう素ナトリウム、水素化トリアセトキシナトリウム）でイミンを還元することにより、式（Ｇ２）で示される化合物を合成することができる。
　溶媒としては、上記１）－１記載の溶媒を用いることができる。
　－５０～５０℃で、０．５～２４時間反応すればよい。さらに、式（Ｇ２）で示される化合物を、前記に記載の方法（方法ＣおよびＤおよびＥ）と同様に反応させることにより、化合物Ｉ’’を合成する工程である。
　式（Ｇ）で示される基が、（Ｇ１）で示される基であり、Ｗが単結合であり、Ｖが－ＣＲ６＝ＣＲ７－の場合：
　９）化合物Ｉ’’’の合成法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
（式中、各記号は前記と同義であり、Ｖ’は－ＣＲ６Ｈ－ＣＲ７Ｈ－、Ｐｇ’はアミノ保護基（例えば、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基など）を示す。式（Ｈ１）で示される化合物は、公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）
　式（Ｈ１）で示される化合物を、硫黄、シアナミドと反応させ、式（Ｈ２）で示される化合物を合成する工程である。
　溶媒としては、上記１）－１記載の溶媒を用いることができる。例えば、ピリジンを用いて反応を行えばよい。
　反応温度、反応時間は特に限定されないが、２０℃から使用する溶媒が還流する温度で０．５～２４時間反応すればよい。
　さらに、式（Ｈ２）で示される化合物を前記に記載の方法（方法Ｅ）と同様に反応させることにより、化合物Ｉ’’’を合成する工程である。
　上記記載の一般合成法において、反応工程は上記に限定されず、反応手順を入れ替えて本発明の化合物を合成することができる。
　例えば、式（Ｃ１）で示される化合物を、方法Ｅ、方法Ｃ、方法Ｄの順に反応を行うことにより、本発明の化合物Ｉを合成することができる。
　本発明の化合物は、保護基を用いて保護することができる。たとえば、代表的には、ハロゲン（Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆなど）、低級（ここでは、代表的にＣ１－Ｃ６を示すがこれに限定されない。）アルコキシ、低級（例えば、Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、低級（例えば、Ｃ１－Ｃ６）アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシなどを表す。）において、適宜の置換基を当該分野で公知の手法により保護することによって製造することができる。このような保護基としては、例えばエトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジルなどの、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．　Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ　Ｉｎｃ．（第２版、１９９１年）などに記載されている保護基をあげることができる。保護基の導入および脱離方法は、有機合成化学で常用される方法［例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ　Ｉｎｃ．（第２版、１９９１年）参照］などに記載の方法あるいはそれらに準じて得ることができる。また、各置換基に含まれる官能基の変換は、上記製造法以外にも公知の方法［例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ著（１９８９年）など］によっても行うことができ、本発明の化合物の中には、これを合成中間体としてさらに新規な誘導体へ導くことができるものもある。上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
　（医薬）
　本発明の化合物またはその製薬上許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが好ましい。また、それら医薬製剤は、動物および人に使用される。
　投与経路は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが好ましく、経口または例えば、直腸内、口腔内、皮下、筋肉内、静脈内、塗布などの経皮、粉末やエアロゾルなどの噴霧剤による経肺などの非経口をあげることができる。
　投与形態としては、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、座剤、注射剤などがある。経口投与に適当な、例えば乳剤およびシロップ剤のような液体調製物は、水、ショ糖、ソルビット、果糖などの糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどのグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油などの油類、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレーバー類などを使用して製造できる。また、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤などは、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。
　非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性製剤からなる。例えば、注射剤の場合、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。
　局所製剤は、活性化合物を１種もしくはそれ以上の媒質、例えば鉱油、石油、多価アルコールなどまたは局所医薬製剤に使用される他の基剤中に溶解または懸濁させて調製する。腸内投与のための製剤は、通常の担体、例えばカカオ脂、水素化脂肪、水素化脂肪カルボン酸などを用いて調製し、座剤として提供される。
　本発明では、非経口剤においても、経口剤で例示したグリコール類、油類、フレーバー類、防腐剤（抗酸化剤を含む）、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
　本発明の化合物もしくはその製薬上許容される塩の有効用量および投与回数は、投与形態、患者の年令、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常、投与量は、１日当たり０．０１～１０００ｍｇ／人、好ましくは５～５００ｍｇ／人であり、投与回数は、１日１回または分割して投与するのが好ましい。
　本発明の化合物は全て、哺乳類におけるキナーゼ依存性疾患の制御のためのキナーゼ阻害剤、特にホスファチジルイノシトール－３－キナーゼに関連するものとしての治療用途に直ちに適用可能である。
　本発明の化合物は、好ましくは、０．１ｎＭ～１０μＭの範囲内のＩＣ５０値をもつような化合物である。４つのタイプのクラスＩ　ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼの中の１つ（たとえば、α、β、γ、δ）を特異的に阻害する能力を持つ本発明中の特定の化合物を選択できる。たとえば、γ型のみの選択的に阻害するものを利用することにより、リンパ球など炎症に関連する疾患のみを処置することができる。α型に選択的なものであれば、選択的な抗がん剤としての有用性を見出しうる。
　ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ依存性疾患は、過剰なホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ酵素活性により開始／維持される炎症性疾患（アレルギー性疾患（アレルギー性皮膚炎・アレルギー性鼻炎など）、関節リウマチ、アナフィラキシーなど）、動脈硬化症、血管系・循環器系疾患、がん・腫瘍（過増殖性失調）、免疫系疾患、細胞増殖性疾患、感染症などを含む。例えば乾癬、肺線維症、糸球体腎炎、ガン、アテローム性硬化症、および抗血管形成（例えば、腫瘍成長、糖尿病性網膜症）を含む。具体的には、たとえば、本発明の医薬組成物は、脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎、髄膜炎、炎症性多発性ニューロパチー、神経炎、涙腺炎、眼窩炎、結膜炎（アレルギー性結膜炎、春季角結膜炎など）、角膜炎、網脈絡膜瘢痕、眼内炎、球後視神経炎、網膜症、緑内障、蜂窩織炎、外耳炎、軟骨膜炎、中耳炎、耳管炎、乳突起炎、鼓膜炎、迷路炎、歯髄炎、歯周炎、唾液腺炎、口内炎、舌炎、甲状腺炎、心膜炎、心内膜炎、心筋炎、高血圧症、心不全、動脈硬化（アテローム粥状硬化症など）、再狭窄、虚血再還流障害、血栓症（心筋梗塞、脳梗塞、など）、肥満症、血管炎、脈管炎、多発性動脈炎、リンパ節炎、リンパ腫、ホジキン病、好酸球性疾患（好酸球増多症、肺好酸球症、肺アスペルギルス症など）、炎症性または閉塞性気道疾患（アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、肺炎、喉頭炎、喉頭気管炎、気管支炎、喘息、急性肺障害、急性呼吸促拍症候群、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患など）、胸膜炎、塵肺症、中皮腫、食道炎、胃空腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎、食物アレルギー、敗血症、肝炎、肝線維症、肝硬変、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎、糖尿病（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病）、炎症性またはアレルギー性皮膚疾患（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎（アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎など）、乾癬、蕁麻疹、光アレルギー性反応、円形脱毛症など）、皮膚肥厚性障害（皮膚好酸球性肉芽腫など）、皮膚多発性筋炎、皮下脂肪組織炎、甲状腺機能亢進症、サルコイドーシス、自己免疫性血液疾患（溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病など）、（全身性）紅斑性狼瘡、再発性多発性軟骨炎、多軟髄炎、スクレロドーマ（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重筋無力症、スチーブンス－ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病など）、内分泌眼病、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、乾性角結膜炎、間質性肺線維症、虹彩毛様体炎、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、全身性硬化症、全身性結合組織疾患（シェーグレン症候群、ベーチェット病、びまん性筋膜炎など）、間質性筋炎、炎症性多発性関節障害、炎症性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、滑膜炎、滑液包炎、腱鞘炎、慢性多発性骨髄炎、腎炎症候群、尿細管間質性腎炎、膀胱炎、前立腺炎、精巣炎、精巣上体炎、卵管炎、卵巣炎、子宮頚部炎、女性骨盤炎症、外陰腟炎症、臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病などの疾患の予防および／または治療剤あるいは熱傷、外傷性炎症の治療剤として使用しうる。
　本発明はまた、本発明の医薬組成物を製造するシステム、装置、キットにも関する。そのようなシステム、装置、キットの構成要件は、当該分野において公知のものを利用することができ、当業者は適宜設計することができることが理解される。
　本発明はまた、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物などプロドラッグを使用するシステム、装置、キットにも関する。そのようなシステム、装置、キットの構成要件は、当該分野において公知のものを利用することができ、当業者は適宜設計することができることが理解される。
　古典的なＰＩ３Ｋ阻害剤であるウォルトマンニンは、阻害選択性が低く、毒性が高いなどする結果、細胞毒性が高い。それ故、細胞毒性を計測する通常の試験を用いることにより、選択性の欠如により好ましくない副作用を引起しがちなＰＩ３Ｋ阻害剤（もしくは他のクラスのキナーゼの阻害剤）を同定することができる。
　本発明の化合物は、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導も少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害も小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、クリアランスが小さい点、または、半減期が薬効を発現するために十分長い点などが含まれる。
　本明細書において引用された、科学文献、特許、特許出願などの参考文献は、その全体が、各々具体的に記載されたのと同じ程度に本明細書において参考として援用される。
　以下、実施例により、本発明の構成をより詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。以下において使用した試薬類は、特に言及した場合を除いて、市販されているものを使用した。
　以下、実施例によって本発明を更に詳細に説明するが、この実施例などにより本発明の技術的範囲が限定されるものではない。
　実施例中、以下の略号を使用する。
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｍｅ：メチル。
　（化合物の同定方法）
　本発明の化合物およびその中間体のＬＣ／ＭＳデータおよびＮＭＲスペクトルは、以下の３つの条件（メソッドＡ～Ｄ）のいずれかで測定し、保持時間および［Ｍ＋Ｈ］＋を示した。
　（メソッドＡ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ　Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ　Ｌｕｎａ　Ｃ１８（２）　（５μｍ、５０ｘ４．６ｍｍ）
流速：３　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
　０－３分時の移動相は［Ａ］が９０％、［Ｂ］１０％の混合溶液であり、３分後の移動相が［Ｂ］１００％の溶液になるようにグラジェントした。３分以降の移動相は［Ｂ］１００％の溶液を用いた。
　（メソッドＢ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ　Ｘｂｒｉｄｇｅ　Ｃ１８　（５μｍ　５０ｘ４．６ｍｍ）
流速：２　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は１０mmol/L炭酸アンモニウム含有水溶液、［Ｂ］はアセトニトリル
　０－３分時の移動相は［Ａ］が９０％、［Ｂ］１０％の混合溶液であり、３分後の移動相が［Ｂ］１００％の溶液になるようにグラジェントした。３分以降の移動相は［Ｂ］１００％の溶液を用いた。
　（メソッドＣ）
カラム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ　Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ　ＸＲ－ＯＤＳ　（２．２μｍ、５０ｘ３．０ｍｍ）流速：１．６　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
　０－３分時の移動相は［Ａ］が９０％、［Ｂ］１０％の混合溶液であり、３分後の移動相が［Ｂ］１００％の溶液になるようにグラジェントした。３分以降の移動相は［Ｂ］１００％の溶液を用いた。
　（メソッドＤ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ　Ｘｂｒｉｇｄｅ　Ｃ１８　（５μｍ　４．６×５０ｍｍ）
流速：３　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
　０－３分時の移動相は［Ａ］が９０％、［Ｂ］１０％の混合溶液であり、３分後の移動相が［Ｂ］１００％の溶液になるようにグラジェントした。３分以降の移動相は［Ｂ］１００％の溶液を用いた。
　（実施例１　化合物Ｉ－１５４の合成）
　本実施例では、代表的な中間体の例として、化合物Ｉ－１５４を製造した。以下にそのスキームを詳述する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　工程１
　化合物１（６０　g、３４５　mmol）のメタノール溶液（６００　mL）に、窒素気流下、０℃で塩化チオニル（７５　mL、１０３４　mmol）を加え４時間加熱還流し、反応液を減圧濃縮して粗生成物２（６４．３　g）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：０．９３　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８５。
　工程２
　工程１で得た粗生成物２（２４．５　g）のアセトニトリル溶液（２５０　mL）に、ベンジル－２－ブロモエチルエーテルＡ（２７．３　mL、１７３　mmol）と炭酸カリウム（２７．５　g、１９９　mmol）を加え、窒素気流下、４時間半加熱還流した。反応液をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物３（５４．６　g）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：１．９７　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９。
　工程３
　工程２で得た粗生成物３（４０．８　g）のメタノール溶液（２５０　mL）に、水酸化カリウム（２．０ｍｏｌ／Ｌ、メタノール溶液）（６４．１　mL、１２８　mmol）を加えた。反応液を窒素気流下、室温で一晩撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残渣を水に溶解し、酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物４（５０．８　g）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：１．５４　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５。
　工程４
　工程３で得た粗生成物４（１６．１　g）のｔ－ブチルアルコール溶液（１１０　mL）に、窒素気流下、ジフェニルホスホリルアジド（１３．７　mL、６３．４　mmol）とトリエチルアミン（９．５３　mL、６８．７　mmol）を加え１００℃で４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）により精製して化合物５（１３．１　g、６６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：２．１３　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６
1H-NMR　(CDCl3)　δ:　7.91(1H,s),7.35-7.25　(5H,m),6.82　(1H,s),4.51　(2H,s),4.37　(2H,t,J=4.3　Hz),3.90　(3H,s),3.85　(2H,t,J=4.3　Hz),1.44　(9H,s)。
　工程５
　化合物５（１３．１　g、３４．９　mmol）のメタノール溶液（１５０　mL）に、２０％水酸化パラジウム－炭素（５０％含水、１．３　g）を加え、水素気流下、室温で６時間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧濃縮して化合物６（１０．３　g、１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：１．２９　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６
1H-NMR　(CDCl3)　δ:　7.87　(1H,s),6.75　(1H,s),4.28　(2H,s),4.02　(2H,s),3.89　(3H,s),3.02　(1H,br　s),1.50　(9H,s)。
　工程６
　化合物６（５．５２　g、１９．４　mmol）のテトラヒドロフラン溶液（２５０　mL）に、窒素気流下、０℃でトリ－ｎ－ブチルホスフィン（５．７３　mL、２３．２　mmol）と１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（５．８６　g、２３．２　mmol）を加え室温で２時間半攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）により精製して化合物７（４．５９　g、８９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：１．５４　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８
1H-NMR　(CDCl3)　δ:　6.17　(1H,s),4.39　(4H,s),3.91　(3H,s),1.57　(9H,s)。
　工程７
　化合物７（３．５１　g、１３．１　mmol）のテトラヒドロフラン：メタノール溶液（１：１　５０　mL）に、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化リチウム水溶液（２６．３　mL、２６．３　mmol）を加え、室温で、１時間半撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残渣を水に溶解し、酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して化合物８（２．５０　g、７５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：１．２６　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:　12.64　(1H,br　s),5.95　(1H,s),4.34　(4H,s),1.50　(9H,s)。
　工程８
　化合物８（２．５０　g、９．８７　mmol）のトルエン懸濁液（５０　mL）に、窒素気流下、ベンジルアルコール（１．２３　mL、１１．９　mmol）、ジフェニルホスホリルアジド（２．５５　mL、１１．９　mmol）とトリエチルアミン（１．７８　mL、１２．８　mmol）を加え１００℃で５時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル：メタノール（１：１）で洗浄して化合物Ｉ－１５４（２．１９　g、６２％）を得た。
LC/MS(メソット゛A):1.98　min、[M+H]+=359
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:　9.99　(1H,br　s),7.40-7.33　(5H,m),5.83　(1H,br　s),5.12　(2H,s),4.21　(2H,t,J=7.2　Hz),4.12　(2H,t,J=7.2　Hz),1.48　(9H,s)。
　（実施例１－１　化合物Ｉ－１５５、Ｉ－１およびＩ－２の合成）
　本実施例では、化合物Ｉ－１５４から本発明の化合物Ｉ－１５５、Ｉ－１およびＩ－２を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　工程１
　化合物Ｉ－１５４（２０３　mg、０．５６７　mmol）に、０℃で塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ、ジオキサン溶液）（２．０　mL、８．０　mmol）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、反応液を減圧濃縮して粗生成物９（１７４　mg）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：１．０９　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９。
　工程２
　工程１で得た粗生成物９（１７３　mg）のテトラヒドロフラン溶液（３．５　mL）に、窒素気流下、０℃でトリエチルアミン（２４４　μＬ、１．７５８　mmol）、塩化ベンゾイル（８８　μＬ、０．７２６　mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→１：３）により精製して化合物Ｉ－１５５（１５６　mg、７３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：１．７１　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:　10.01　(1H,br　s),7.58-7.32　(10H,m),6.26　(0.5H,br　s),5.03　(2H,br　s),4.73　(0.5H,br　s),4.45　(2H,t,J=7.3　Hz),4.19　(2H,t,J=7.3　Hz)。
　工程３
　化合物Ｉ－１５５（１５１　mg、０．４１７　mmol）のテトラヒドロフラン：メタノール溶液（１：１　１０　mL）に、２０％水酸化パラジウム－炭素（５０％含水、１５　mg）を加え、水素気流下、室温で一晩攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９６：４）により精製して化合物Ｉ－１（７７．１　mg、８１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：０．６８　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２９
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:　7.57-7.49　(5H,m),5.41　(0.3H,br　s),4.69　(2H,br　s),4.38　(2H,t,J=7.5　Hz),4.01　(2H,br　s),3.77　(0.7H,br　s)。
　工程４
　化合物Ｉ－１（２８．８　mg、０．１０３　mmol）のテトラヒドロフラン懸濁液（１．０　mL）に、酢酸（１７．８　mg、０．１６６　mmol）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（４４　mg、０．１１７　mmol）とＮ－メチルモルホリン（２５．７　μＬ、０．２３４　mmol）を加えた。反応液を窒素気流下、室温で一晩撹拌し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール＝９９：１→９５：５）により精製して化合物Ｉ－２（１７．８　mg、９６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：０．９６　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１
1H-NMR　(CDCl3)　δ:　8.05　(1H,s),7.59-7.55　(3H,m),7.48　(2H,t,J=7.1　Hz),5.31　(1H,br　s),4.57　(2H,t,J=7.3　Hz),4.27　(2H,t,J=7.3　Hz),2.06　(3H,s)。
　（実施例１－２　化合物Ｉ－１５６およびＩ－５の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　工程１
　化合物Ｉ－１（１７．４　mg、０．０７６　mmol）のテトラヒドロフラン懸濁液（１．０　mL）に、窒素気流下、０℃でトリエチルアミン（１６　μＬ、０．１１４　mmol）、クロロギ酸フェニル（１２　μＬ、０．０９１　mmol）を加え、室温で１時間半撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物Ｉ－１５６（３３．６　mg）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：１．６６　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９。
　工程２
　工程１で得た粗生成物Ｉ－１５６（３３．６　mg）のジメチルスルホキシド溶液（９００　μＬ）に、メチルアミン（２．０ｍｏｌ／Ｌ　テトラヒドロフラン溶液）（２２８　μＬ、０．４５６　mmol）を加え、窒素気流下、室温で１時間半撹拌した。逆相ＨＰＬＣにより分取精製して化合物Ｉ－５（１２．５　mg、５８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：０．９９　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６
1H-NMR　(CDCl3)　δ:　7.58-7.36　(7H,m),4.54　(2H,br　s),4.36　(1H,br　s),4.21　(2H,t,J=7.8　Hz),2.85　(3H,d,J=4.3　Hz)。
　（実施例１－３　化合物Ｉ－４の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　化合物Ｉ－１（２０．１　mg、０．０８８　mmol）のジオキサン懸濁液（１．０　mL）に、ｐ－ブロモアニソール（１３　μＬ、０．１０６　mmol）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（７．６　mg、０．０１３　mmol）、炭酸セシウム（８６　mg、０．２６４　mmol）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．０　mg、８．８１　μｍｏｌ）を加え、窒素気流下、１００℃で８時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより分取精製して化合物Ｉ－４（１０．６　mg、３６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：１．６５　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５
1H-NMR　(CDCl3)　δ:　7.59-7.44　(6H,m),7.04　(2H,br　s),6.79　(2H,d,J=8.3　Hz),5.66　(1H,br　s),4.53　(2H,br　s),4.25　(2H,t,J=7.3　Hz),3.75　(3H,s)。
　（実施例１－４　化合物Ｉ－１５７、Ｉ－８およびＩ－１１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　工程１
　化合物Ｉ－１５４（２．４２　g、６．７５　mmol）のテトラヒドロフラン：メタノール溶液（１：１　１１０　mL）に、２０％水酸化パラジウム－炭素（５０％含水、４８０　mg）を加え、水素気流下、室温で一晩攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧濃縮して化合物Ｉ－１５７（１．５２　g、１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：０．７９　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５
1H-NMR　(CDCl3)　δ:　5.13　(1H,s),4.23　(2H,t,J=7.5　Hz),4.08　(2H,t,J=7.5　Hz),1.54　(9H,s)。
　工程２
　化合物Ｉ－１５７（１．４７　g、６．５５　mmol）の塩化メチレン溶液（３０　mL）に、窒素気流下、０℃でピリジン（７９４　μＬ、９．８３　mmol）、クロロギ酸ｐ－ニトロフェニル（１．７２　g、８．５２　mmol）を加え、室温で１時間半撹拌した。反応液に窒素気流下、０℃で塩化メチルアンモニウム（１．３３　g、１９．７　mmol）とトリエチルアミン（４．５４　mL、３２．８　mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム）により精製して化合物Ｉ－８（１．５０　g、８１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：１．２５　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８２
1H-NMR　(CDCl3)　δ:　7.52　(2H,br　s),5.30　(1H,br　s),4.28　(2H,t,J=7.6　Hz),4.16　(2H,t,J=7.6　Hz),2.90　(3H,d,J=4.3　Hz),1.55
　(9H,s)。
　工程３
　化合物Ｉ－８（１．５０　g、５．３１　mmol）の塩化メチレン溶液（４５　mL）に、塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ、ジオキサン溶液）（１３．３　mL、５３．１　mmol）を加えた。反応液を室温で５時間半撹拌し、反応液を減圧濃縮して粗生成物１０（１．２０　g）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：０．１８　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８２。
　工程４
　工程３で得た粗生成物１０（１８．０　mg、０．０８３　mmol）のジメチルホルムアミド懸濁液（５００　μＬ）に、ピコリン酸（１２．２　mg、０．０９９　mmol）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（４０．９　mg、０．１０８　mmol）とＮ－メチルモルホリン（２４　μＬ、０．２１５　mmol）を加えた。反応液を窒素気流下、室温で一晩撹拌し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を水で洗浄して化合物Ｉ－１１（１０．８　mg、４５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：０．８７　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:　8.86　(1H,s),8.69　(1H,br　s),8.03-7.97　(2H,m),7.65-7.62　(2H,m),6.74　(1H,br　s),4.84　(2H,t,J=7.5　Hz),4.20　(2H,t,J=7.5　Hz),2.68　(3H,d,J=4.3　Hz)。
　（実施例１－５　化合物Ｉ－５１およびＩ－５２の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　工程１
　実施例１－４の工程３で得た粗生成物１０（５０．７　mg）のテトラヒドロフラン懸濁液（１．０　mL）に、窒素気流下、０℃でトリエチルアミン（９７　μＬ、０．６９９　mmol）、クロロギ酸フェニル（３７　μＬ、０．３０３　mmol）を加え、室温で１時間半撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９５：５）により精製して化合物Ｉ－５１（１８．１　mg、２６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：１．２６　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:　8.83　(1H,s),7.46　(2H,t,J=7.7　Hz),7.31-7.25　(3H,m),6.72-6.64　(1H,m),5.78　(1H,s),4.54　(1H,br　s),4.35　(1H,br　s),4.22　(2H,br　s),2.65　(3H,s)。
　工程２
　化合物Ｉ－５１（１４．５　mg、０．０４８　mmol）のジメチルスルホキシド溶液（６００　μＬ）に、メチルアミン（２．０ｍｏｌ／Ｌ　テトラヒドロフラン溶液）（１４４　μＬ、０．２８９　mmol）を加え、窒素気流下、室温で一晩撹拌した。反応液にメチルアミン（２．０ｍｏｌ／Ｌ　テトラヒドロフラン溶液）（１４４　μＬ、０．２８９　mmol）を加え、窒素気流下、６０℃で６時間撹拌した。逆相ＨＰＬＣにより分取精製して化合物Ｉ－５２（１１．０　mg、９６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：０．５４　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:　8.75　(1H,s),6.91　(1H,br　s),6.76　(1H,s),5.65　(1H,s),4.18　(2H,t,J=7.1　Hz),4.10　(2H,t,J=7.1　Hz),2.66　(3H,s),2.65　(3H,s)。
　（実施例１－６　化合物Ｉ－５０の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　工程１
　実施例１－４の工程３で得た粗生成物１０（１４７．０　mg）のクロロホルム懸濁液（１．０　mL）に、０℃でトリエチルアミン（２８１　μＬ、２．０２６　mmol）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９０：１０）により精製して化合物１１（１１３．５　mg、９３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：０．１９　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８２
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:　8.58　(1H,s),7.10　(1H,br　s),5.74　(1H,s),5.01　(1H,s),3.86　(2H,t,J=7.5　Hz),3.70　(2H,t,J=7.5　Hz),2.65　(3H,d,J=4.5　Hz)。
　工程２
　化合物１１（１８．４　mg、０．１０２　mmol）のジオキサン懸濁液（６００　μＬ）に、ブロモベンゼン（１３　μＬ、０．１２２　mmol）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（８．８　mg、０．０１５　mmol）、炭酸セシウム（９９　mg、０．３０５　mmol）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．３　mg、１０．２　μｍｏｌ）を加え、窒素気流下、１００℃で７時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより分取精製して化合物Ｉ－５０（１３．２　mg、５１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：１．２７　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:　8.81　(1H,s),7.37　(2H,t,J=7.3　Hz),7.01　(2H,d,J=8.1　Hz),6.93　(1H,t,J=7.3　Hz),6.85　(1H,br　s),5.73　(1H,s),4.30　(2H,t,J=7.7　Hz),4.16　(2H,t,J=7.7　Hz),2.68　(3H,d,J=4.3　Hz)。
　（実施例１－７　化合物Ｉ－５３の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　化合物１１（１６．８　mg、０．０９３　mmol）のジメチルスルホキシド溶液（５００　μＬ）に、ベンジルブロミド（１４　μＬ、０．１２１　mmol）と炭酸カリウム（１９．２　mg、０．１３９　mmol）を加え、窒素気流下、室温で２時間半撹拌した。反応液をろ過後、ろ液を逆相ＨＰＬＣにより分取精製して化合物Ｉ－５３（９．０　mg、３６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＤ）：１．０６　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２
1H-NMR　(CDCl3)　δ:　7.70　(1H,br　s),7.36-7.32　(5H,m),7.07　(1H,br　s),4.74　(1H,s),4.19　(2H,s),3.96　(2H,t,J=7.3　Hz),3.57　(2H,t,J=7.3　Hz),2.88　(3H,d,J=3.3　Hz)。
　（実施例１－８　化合物Ｉ－６の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２９（２），３１１－３４１（１９９９）に記載の方法で合成された化合物１２（３２．０　mg、０．１６０　mmol）のジメチルホルムアミド懸濁液（５００　μＬ）に、安息香酸（２３．４　mg、０．１９１　mmol）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（７９．０　mg、０．２０７　mmol）とＮ－メチルモルホリン（４６　μＬ、０．４１５　mmol）を加えた。反応液を窒素気流下、室温で一晩撹拌し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより分取精製して化合物Ｉ－６（２０．９　mg、４９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：１．２５　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９
1H-NMR　(CDCl3)　δ:　8.47　(1H,s),7.78　(2H,d,J=7.3　Hz),7.66　(1H,t,J=7.5　Hz),7.56　(2H,t,J=7.5　Hz),7.25　(2H,s),6.41　(1H,s),2.15　(3H,s)。
　（実施例１－９　化合物Ｉ－７の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２９（２），３１１－３４１（１９９９）に記載の方法で合成された化合物１２（１１０．０　mg、０．５４８　mmol）のテトラヒドロフラン懸濁液（１．５　mL）に、トリエチルアミン（９９　μＬ、０．７１３　mmol）、二炭酸ジ－ｔ－ブチル（３７　μＬ、０．３０３　mmol）と４－ジメチルアミノピリジン（６．７　mg、０．０５５　mmol）を加え、窒素気流下、４０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→１：５）により精製して化合物Ｉ－７（７８．５　mg、５４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＡ）：１．３９　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５
1H-NMR　(CDCl3)　δ:　8.51　(1H,br　s),7.16　(2H,s),6.55　(1H,br　s),2.17　(3H,s),1.65　(9H,s)。
　（実施例２－１　化合物Ｉ－１５８、Ｉ－５５、Ｉ－６０およびＩ－５６の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　工程１
　参考例１の工程１で得た粗生成物２（３．７４　g）のジメチルホルムアミド溶液（２０　mL）に、２－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチルブロミドＢ（５．０１　g、２２．３　mmol）と炭酸カリウム（３．６５　g、２６．４　mmol）を加え、窒素気流下、０℃で１時間半撹拌した。反応液に水（４０　mL）を加え析出した固体を集め、水で洗浄して粗生成物１３（１１．１　g）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＤ）：１．５２　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８。
　工程２
　工程１で得た粗生成物１３（１１．１　g）の塩化メチレン：メタノール溶液（１：１　１００　mL）に、水酸化カリウム（２．０ｍｏｌ／Ｌ、メタノール溶液）（１０．２　mL、２０．３　mmol）を加えた。反応液を窒素気流下、室温で８時間撹拌した。反応液に水酸化カリウム（２．０ｍｏｌ／Ｌ、メタノール溶液）（２．０３　mL、４．０６　mmol）を加え、窒素気流下、室温で一晩撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残渣を水に溶解し、酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物１４（６．１７　g）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＤ）：１．１４　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４。
　工程３
　工程２で得た粗生成物１４（６．３７　g）のテトラヒドロフラン懸濁液（８０　mL）に、窒素気流下、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（４．２９　g、２６．４　mmol）を加え４５℃で３０分攪拌した。反応液に０℃で２ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロほう酸ナトリウム水溶液（４０　mL、８０．０　mmol）を加え室温で３０分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→１：４）により精製して化合物１５（３．５１　g、５８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＤ）：１．１０　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３００
1H-NMR　(CDCl3)δ:　6.75　(1H,s),5.03　(1H,br　s),4.70　(2H,s),4.36　(2H,t,J=6.2　Hz),3.91　(3H,s),3.61　(2H,dd,　J=12.3,　6.2　Hz),3.57　(1H,br　s),1.38　(9H,s)。
　工程４
　化合物１５（３．４６　g、１１．５６　mmol）の塩化メチレン溶液（５０　mL）に、窒素気流下、０℃でトリエチルアミン（２．４０　mL、１７．３４　mmol）、塩化メタンスルホニル（１．０８　mL、１３．８７　mmol）を加え、室温で１時間半撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物１６（３．７０　g）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＤ）：１．５７　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８。
　工程５
　工程４で得た粗生成物１６（３．６７　g）のジメチルホルムアミド溶液（５０　mL）に、窒素気流下、０℃で６０％水素化ナトリウム（５５５　mg、１３．８７　mmol）を加え室温で１時間半攪拌した。反応液に０℃で６０％水素化ナトリウム（２３１　mg、５．７８　mmol）を加え室温で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で２回と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）により精製して化合物１７（２．１０　g、６５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＤ）：１．４６　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８２
1H-NMR　(CDCl3)δ:　6.62　(1H,s),4.68　(2H,s),4.25　(2H,t,J=4.5　Hz),3.92-3.90　(5H,m),1.50　(9H,s)。
　工程６
　化合物１７（２．１０　g、７．４７　mmol）のテトラヒドロフラン：メタノール溶液（１：１　３０　mL）に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（７．４７　mL、１４．９　mmol）を加え、室温で、１時間半撹拌した。反応液に水を加え、酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して化合物１８（２．０２　g、１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＤ）：１．２１　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:　12.58　(1H,br　s),6.58　(1H,s),4.61　(2H,s),4.16　(2H,t,J=5.5　Hz),3.82　(2H,t,J=5.5　Hz),1.44　(9H,s)。
　工程７
　化合物１８（１．９３　g、７．２２　mmol）のトルエン懸濁液（３０　mL）に、窒素気流下、ベンジルアルコール（０．９０　mL、８．６７　mmol）、ジフェニルホスホリルアジド（１．８７　mL、８．６７　mmol）とトリエチルアミン（１．３０　mL、９．３９　mmol）を加え１００℃で４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をメタノールで洗浄して化合物Ｉ－１５８（１．７０　g、６３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＤ）：１．８９　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:　9.98　(1H,s),7.39-7.32　(5H,m),6.17　(1H,s),5.12　(2H,s),4.54　(2H,s),3.93　(2H,t,J=5.0　Hz),3.78　(2H,t,J=5.0　Hz),1.43　(9H,s)。
　工程８
　化合物Ｉ－１５８（５０８．７　mg、１．３６６　mmol）のテトラヒドロフラン：メタノール溶液（１：１　７．０　mL）に、２０％水酸化パラジウム－炭素（５０％含水、１００　mg）を加え、水素気流下、室温で４時間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧濃縮して化合物Ｉ－５５（１．５２　g、１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＤ）：０．９２　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９
1H-NMR　(CDCl3)δ:　5.41　(1H,s),4.53　(2H,s),3.95　(2H,t,J=5.3　Hz),3.84　(2H,t,J=5.3　Hz),1.48　(9H,s)。
　工程９
　化合物Ｉ－５５（２７８．２　mg、１．１６８　mmol）のアセトニトリル溶液（４．０　mL）に、ジイソプロピルエチルアミン（３０６　μＬ、１．７５１　mmol）、２，５－ジオキソピロリジン－１－イル　メチルカルバメートＣ（２４１．０　g、１．４０１　mmol）を加え、窒素気流下、６０℃で５時間撹拌した。反応液にジイソプロピルエチルアミン（２０４　μＬ、１．１６８　mmol）、２，５－ジオキソピロリジン－１－イル　メチルカルバメートＣ（１６１．０　g、０．９３４　mmol）を加え、窒素気流下、６０℃で５時間撹拌した。反応液にジイソプロピルエチルアミン（１０２　μＬ、０．５８４　mmol）、２，５－ジオキソピロリジン－１－イル　メチルカルバメートＣ（１００．０　g、０．５８４　mmol）を加え、窒素気流下、６０℃で５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム）により精製して化合物Ｉ－６０（３３１．８　mg、９６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＤ）：１．２０　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９６
1H-NMR　(CDCl3)　δ:　7.56　(1H,br　s),7.23　(1H,br　s),5.60　(1H,s),4.57　(2H,s),4.02　(2H,t,J=5.2　Hz),3.87　(2H,t,J=5.2　Hz),2.91　(3H,d,J=4.3　Hz),1.49　(9H,s)。
　工程１０
　化合物Ｉ－６０（２９５．６　mg、１．００　mmol）の塩化メチレン溶液（３．０　mL）に、塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ、ジオキサン溶液）（２．５０　mL、１０．０　mmol）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、反応液を減圧濃縮して粗生成物１９（２７１．９　mg）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＤ）：０．２０　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９６。
　工程１１
　工程１０で得た粗生成物１９（２５．０　mg）のジメチルホルムアミド溶液（５００　μＬ）に、安息香酸（１５．８　mg、０．１２９　mmol）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート（５３．３　mg、０．１４０　mmol）とトリエチルアミン（３９　μＬ、０．２８１　mmol）を加え、窒素気流下、室温で４時間撹拌した。反応液をろ過後、ろ液を逆相ＨＰＬＣにより分取精製して化合物Ｉ－５６（２０．２　mg、６４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＤ）：１．７１　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３
1H-NMR　(CDCl3)　δ:　7.53-7.44　(7H,m),5.58　(1H,br　s),4.75　(2H,br　s),4.10-4.02　(4H,m),2.91　(3H,d,J=4.5　Hz)。
　（実施例２－２　化合物Ｉ－５８の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　工程１
　実施例２－１の工程１０で得た粗生成物１９（３９．７　mg）のクロロホルム懸濁液（４００　μＬ）に、０℃でトリエチルアミン（７１　μＬ、０．５１４　mmol）を加え、室温で１５分撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９６：４）により精製して化合物２０（１９．８　mg、６１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＤ）：０．１８　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９６
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:　8.65　(1H,s),6.77　(1H,br　s),5.75　(1H,s),3.79-3.77　(4H,m),3.05　(2H,t,J=5.2　Hz),2.65　(3H,d,J=4.5　Hz),2.54　(1H,s)。
　工程２
　化合物２０（１９．２　mg、０．０９８　mmol）のジオキサン懸濁液（５００　μＬ）に、ブロモベンゼン（１２　μＬ、０．１１８　mmol）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（８．５　mg、０．０１５　mmol）、炭酸セシウム（９６　mg、０．２９５　mmol）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．２　mg、９．８３　μｍｏｌ）を加え、窒素気流下、１００℃で９時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９６：４）により精製して化合物Ｉ－５８（１０．７　mg、４０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＤ）：１．２４　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２
1H-NMR　(CDCl3)　δ:　7.60　(1H,br　s),7.43　(1H,s),7.31　(2H,t,J=7.1　Hz),6.98-6.92　(3H,m),5.65　(1H,s),4.35　(2H,s),4.13　(2H,t,J=5.2　Hz),3.72　(2H,t,J=5.2　Hz),2.91　(3H,d,J=3.8　Hz)。
　（実施例２－３　化合物Ｉ－６３の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　実施例２－１の工程１０で得た粗生成物１９（２５．０　mg）のテトラヒドロフラン懸濁液（５００　μＬ）に、トリエチルアミン（１８　μＬ、０．１３３　mmol）とフェニルイソシアネート（１３　μＬ、０．１１６　mmol）を加え、窒素気流下、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９５：５）により精製して化合物Ｉ－６３（１５．７　mg、５６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＤ）：０．９５　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:　8.76　(1H,s),8.73　(1H,s),7.46　(2H,d,J=7.8　Hz),7.25　(2H,t,J=7.　Hz),6.96　(1H,t,J=7.2　Hz),6.64　(1H,br　s),5.96　(1H,s),4.66　(2H,s),3.98　(2H,d,J=4.8　Hz),3.93　(2H,d,J=4.8　Hz),2.66　(3H,d,J=4.3　Hz)。
　（実施例３－１　化合物Ｉ－６６および化合物Ｉ－７７の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　工程１
　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，６３（７），１５５５（２００４）に記載の方法で合成された化合物２１（９７．０　mg、０．３８０　mmol）のジメチルホルムアミド溶液（１．０　mL）に、ジイソプロピルエチルアミン（１９９　μＬ、１．１４０　mmol）、２，５－ジオキソピロリジン－１－イル　メチルカルバメートＣ（１３１．０　mg、０．７０６　mmol）を加え、窒素気流下、８０℃で２時間半撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で２回、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９５：５）により精製して化合物Ｉ－６６（１１０．２　mg、９３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＤ）：１．３６　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:　10.34　(1H,s),6.41　(1H,br　s),4.42　(2H,s),3.61　(2H,t,J=5.3　Hz),2.67　(3H,d,J=4.5　Hz),2.56　(2H,t,J=5.3　Hz),1.42　(9H,s)。
　工程２
　化合物Ｉ－６６（１０５．０　mg、０．３３６　mmol）の塩化メチレン溶液（２．０　mL）に、塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ、ジオキサン溶液）（８４０　μＬ、３．３６　mmol）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、反応液を減圧濃縮して粗生成物２２（９１．１　mg）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＤ）：０．１８　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１３。
　工程３
　工程２で得た粗生成物２２（２０．０　mg）のジメチルホルムアミド溶液（５００　μＬ）に、安息香酸（１１．８　mg、０．０９６　mmol）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（３９．７　mg、０．１０５　mmol）とトリエチルアミン（２９　μＬ、０．２０９　mmol）を加え、窒素気流下、室温で４時間撹拌した。反応液をろ過後、ろ液を逆相ＨＰＬＣにより分取精製して化合物Ｉ－７７（２２．２　mg、８７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＤ）：１．０４　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７
1H-NMR　(CDCl3)　δ:　7.49-7.44　(7H,m),4.81　(1.2H,br　s),4.54　(0.8H,br　s),4.07　(0.8H,br　s),3.71　(1.2H,br　s),2.92　(3H,d,J=2.5　Hz),2.85-2.77　(2H,m)。
　（実施例３－２　化合物Ｉ－１０６の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　実施例３－１の工程２で得た粗生成物２２（２３．６　mg）のアセトニトリル懸濁液（４００　μＬ）に、ジイソプロピルエチルアミン（５０　μＬ、０．２８５　mmol）、４，６－ジクロロピリミジン（１４．１　g、０．０９５　mmol）を加え、窒素気流下、６０℃で５時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した固体を集めて水で洗浄して化合物Ｉ－１０６（２２．５　mg、７３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＤ）：１．０９　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:　10.38　(1H,s),8.39　(1H,s),7.09　(1H,s),6.42　(1H,s),4.74　(2H,s),4.01　(2H,s),2.68-2.66　(5H,m)。
　（実施例３－３　化合物Ｉ－１１６の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　工程１
　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，６３（７），１５５５（２００４）に記載の方法で合成された化合物２１（２．０１　g、７．８７　mmol）のピリジン懸濁液（１０　mL）に、無水酢酸（９６７　μＬ、１０．２　mmol）を加え、窒素気流下、室温で一晩撹拌した。反応液に無水酢酸（３７２　μＬ、３．９４　mmol）を加え、４０℃で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：３）により精製して化合物２３（２．０２　g、８６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＤ）：１．４３　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８
1H-NMR　(CDCl3)　δ:　10.81　(1H,br　s),4.57　(2H,s),3.74　(2H,s),2.73　(2H,s),2.24　(3H,s),1.49　(9H,s)。
　工程２
化合物２３（１．９１　g、６．４２　mmol）の塩化メチレン溶液（１０　mL）に、塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ、ジオキサン溶液）（８．０３　mL、３２．１　mmol）を加え、室温で１時間半撹拌した。析出した固体を集めて粗生成物２４（１．９５　g）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＤ）：０．２３　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９８。
　工程３
　工程２で得た粗生成物２４（４２．３　mg）のアセトニトリル懸濁液（１．０　mL）に、ジイソプロピルエチルアミン（９５　μＬ、０．５４３　mmol）、メチル－２，６－ジクロロピリミジン－４－カルボキシレート（３７．５　g、０．１８１　mmol）を加え、窒素気流下、６０℃で１時間半撹拌した。反応液に水を加え、析出した固体を集めて、水で洗浄して化合物Ｉ－１１６（４５．６　mg、６９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッドＤ）：１．２５　ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:　12.03　(1H,s),7.45　(1H,br　s),4.84　(2H,br　s),4.05　(2H,br　s),3.88　(3H,s),2.76　(2H,s),2.13　(3H,s)。
　（実施例４－１　化合物Ｉ－４１５の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 
　化合物Ｉ－４１１（１６．１　ｍｇ、２９　μｍｏｌ）に、塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ、ジオキサン溶液）（０．８　mL）を加え、室温にて２０分攪拌した。室温にて一晩静置後、反応液を減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物Ｉ－４１５（１５．４　ｍｇ、９９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（メソッドＣ）：１．３３　ｍｉｎ、［Ｍ＋］＝４９５．1
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:　11.12　(1H,s),9.06　(1H,s),8.06　(1　H,s),7.86　(1H,d,　J=8.08　Hz),7.80　(1H,s),7.00　(1H,d,　J=8.08　Hz),6.88　(1H,s),6.44　(1H,s),4.48-4.39　(2H,m),4.38-4.28　(2H,m),3.97-3.48　(4H,m),3.04-2.97　(5H,m)。
　（実施例４－２　化合物Ｉ－５５５の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　化合物I－１６７（２９３　mg、０．６７２mmol）をジクロロメタン（５　mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５．１７　mL）を加えた後、室温にて３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に対し、塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ、ジオキサン溶液）（４．２０　mL）を加えた。溶液をジクロロメタンにて希釈し、析出した固体をろ過した。ジクロロメタンで洗浄し、化合物Ｉ－５５５（２３６　mg、８４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（メソッドＤ）：１．２６　ｍｉｎ、［Ｍ＋］＝３８０、３８２
1H‐NMR　(DMSO‐d6)　δ:　9.32　(1H,s),7.61-7.52　(2H,m),7.37　(1H,s),7.16-6.56　(1H,m),5.87　(1H,s),4.46-4.38　(2H,m),4.24-4.16　(2H,m),2.68　(3H,s)。
　（実施例５　化合物Ｉ－２６２の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　化合物Ｉ－１４３（７９０　mg、１．７０　mmol）の塩化メチレン溶液（１５　mL）に、塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ、ジオキサン溶液）（８．５　mL、３４．０　mmol）を加えた。反応液を室温で１時間半撹拌した。溶媒を減圧留去し化合物Ｉ－２６２（８３０　mg）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（メソッドＤ）：１．１３　ｍｉｎ、［Ｍ＋］＝４０９
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:　7.22　(1H,　br　s),6.50　(3H,　br　s),5.99　(1H,s),5.76　(1H,s),4.74　(2H,s),3.97　(2H,　br　s),3.87　(6H,s),3.33　(2H,　br　s),2.69　(2H,　br　s),2.44　(2H,　br　s)。
　（実施例６　化合物Ｉ－４７１の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　工程１
　化合物２５（５　g、２７　mmol）のピリジン溶液（５０　mL）に、窒素気流下、硫黄（１．７３　g、５４　mmol）とシアナミド（２．２７　g、５４　mmol）を加え１００℃で４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→３３：６７）により精製して化合物２６（２．２　g、３４％）を得た。
1H-NMR　(CDCl3)　δ:　6.44　(1.0H,d,　J=3.53　Hz),4.75　(2.0H,s),1.63　(9.0H,s)。
　工程２
　化合物２６（２　g、８．３６　mmol）のジクロロメタン溶液（３０　mL）に、窒素気流下、０℃でピリジン（１．０１　mL、１２．５４　mmol）と無水酢酸（０．９５　mL、１０．０３　mmol）を加え室温で一晩撹拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→５０：５０）により精製して化合物２７（１．４９　g、６３％）を得た。
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:　7.41　(1.0H,d,　J=3.53　Hz),6.64　(1.0H,d,　J=3.53　Hz),2.15　(3.0H,s),1.60　(9.0H,s)。
　工程３
　化合物２７（５００　mg、１．７８　mmol）のジクロロメタン溶液（５　mL）に、窒素気流下、トリフルオロ酢酸（２．５　mL）を加え室温で一晩撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルとヘキサンを加え、析出した固体をろ過し粗製物２８（４５２　mg、８６％）を得た。
1H-NMR　(DMSO-d6)　δ:　11.82　(1.0H,　br　s),11.06　(1.0H,　br　s),6.97　(1.0H,　t,　J=2.60　Hz),6.28　(1.0H,dd,　J=2.60,　1.60　Hz),2.11　(3.0H,s)。
　工程４
　工程３で得た粗製物２８（３００　mg、１．０２　mmol）のＮ－メチルピペリドン溶液（３　mL）に、窒素気流下、１－クロロ－３－フルオロベンゼン（２６６　μＬ、２．４８　mmol）とｔ－ブトキシナトリウム（５２５　mg、５．４６　mmol）を加え１２０℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→３３：６７）により精製して化合物Ｉ－４７１（２２　mg、７％）を得た。
1H-NMR　(CDCl3)　δ:　10.77　(1.0H,s),7.53　(1.0H,　q,　J=1.29　Hz),7.42-7.45　(2.0H,m),7.28　(1.0H,d,　J=3.27　Hz),6.63　(1.0H,d,　J=3.27　Hz),2.36　(3.0H,s)。
　（実施例７　化合物Ｉ－３、Ｉ－９～１０、Ｉ－１２～４９、Ｉ－５４、Ｉ－５７、Ｉ－５９、Ｉ－６１～６２、Ｉ－６４～６５、Ｉ－６７～７６、Ｉ－７８～１０５、Ｉ－１０７～１１５、Ｉ－１１７～１５３、Ｉ－１５９～２６１、２６３～４１４、４１６～４７０、４７２～５５４の合成）
　上記の化合物についても、以上の実施例と同様に、合成した。以下にその同定データを示す。
　（結果）
　以下の表に、化合物番号Ｉ－１～５５４についての物性値（保持時間、質量スペクトル、測定条件）を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000082
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000083
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000088
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000092
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000094
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000097
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000098
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000102
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000103
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000104
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000107
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000108
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000109
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000110
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000111
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000112
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000113
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000114
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000115
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000116
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000117
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000118
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000119
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000120
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000121
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000122
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000123
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000124
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000125
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000126
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000127
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000128
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000129
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000130
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000131
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000132
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000133
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000134
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000135
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000136
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000137
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000138
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000139
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000140
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000141
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000142
　（実施例８　生物学的活性：ＰＩ３Ｋγ阻害活性の測定）
　次に、上記実施例にて合成した各化合物について、ＰＩ３Ｋγ阻害活性の測定を行った。
　（方法）
　化合物のＰＩ３Ｋγ阻害活性はＰＩ３－キナーゼ　ＨＴＲＦＴＭ　アッセイ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いて以下の手順で評価した。
　試験プレートの各ウェルに１０％ＤＭＳＯを含む化合物溶液５μＬ（化合物濃度として２００μmol/Lまたは４０μmol/L）、基質溶液５μＬ（４０μmol/L　ホスファチジルイノシトール（４，５）－ビスホスフェート、２０mmol/L　ＭｇＣｌ２、１０mmol/L　ＤＴＴ）と酵素溶液５μＬ（８０μｇ／ｍＬ　ＰＩ－３キナーゼ　γ、１０mmol/L　ＭｇＣｌ２、５mmol/L　ＤＴＴ）を加え１０分間静置した。
　その後、反応溶液（４０μmol/L　ＡＴＰ、１０mmol/L　ＭｇＣｌ２、５mmol/L　ＤＴＴ）を５μＬ添加し、３０分間室温にて反応させた後に、ＥＤＴＡおよびビオチン化ホスファチジルイノシトール（３，４，５）－トリホスフェートを含む溶液５μＬを加え反応を終了させた。
　ユーロピウムで標識した抗ＧＳＴ抗体、ＧＳＴ－タグ化ＰＨドメイン、アロフィコシアニン（Ａｌｌｏｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ）で標識したストレプトアビジンを含む検出試薬５μＬを加え１８時間後にＨＴＲＦ（励起波長３３０ｎｍ、測定波長６２０ｎｍ、６６５ｎｍ）を測定した。
　測定波長６６５ｎｍで得られた蛍光量を６２０ｎｍで得られた蛍光量で除した値をＨＴＲＦ比とした。化合物非存在下のＨＴＲＦ比を１００％活性、ＰＩ－３キナーゼγ非存在下のＨＴＲＦ比を０％活性として抑制率を算出し、５０μmol/Lまたは１０μmol/Lでの化合物のＰＩ３Ｋγ阻害活性とした。
　（結果）
　結果を以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000143
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000144
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000145
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000146
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000147
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000148
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000149
　（実施例９　生物学的活性：　AKTリン酸化阻害活性の測定）
　次に、細胞を用いて阻害活性があるかどうかを測定した。
　（方法）
（１）化合物のAKTリン酸化阻害活性は以下の手順で評価した。
（２）ヒト単核球様細胞株THP-1をRPMI-1640培地で洗浄後、5%CO2存在下、37度で3時間保温した後、ハンクス平衡化塩溶液（Hank's　balanced　salt　solution＝HBSS)で洗浄し、6.6x106/mLの細胞濃度に調整し実験に使用した。
（３）細胞懸濁液30μLと、0.2%DMSO/HBSSを含む各化合物溶液60μLを混和し37度で5分間予備保温した後、4μg/mLのMCP-1を含むHBSSを30μL加え、30秒間37度で保温した。
（４）30μLの細胞溶解液（20mmol/L　Tris-HCl　(pH7.5)、150mmol/L　NaCl、1mmol/L　Na2EDTA、1　mmol/L　EGTA、1%　Triton、2.5mmol/L　ピロリン酸ナトリウム、1mmol/L　β-グリセロホスフェート、1mmol/L　Na3VO4、1μg/ml　ロイペプチン、50nmol/L　APMSF）を加えて細胞を溶解させた。
（５）細胞溶解液中のAKTリン酸化量はELISA法にて測定した。
（６）抗Phospho-Akt(Ser473)抗体(クローン193H12、ウサギ由来)を固層化したマイクロウェルプレートに調整した細胞溶解液100μLを加え2時間37度にて保温し、0.05%　Tween-20を含むリン酸緩衝化生理食塩水（Phosphate　Buffered　Saline）/で4回洗浄した。
（７）抗AKT1抗体(クローン2H10、マウス由来)を加え1時間37度にて保温し、同様に洗浄後、HRP標識した抗マウスIgG抗体を反応させた。
（８）37度にて30分間、保温した後に、同様に洗浄後、100μLのTMB(3,3',5,5"-テトラメチルベンジジン)を加えて室温にて30分間反応させた。
（９）100　μLの1mol/L硫酸を加えて呈色反応を停止させた後、450nmの吸光度を測定した。
（１０）陽性対照(化合物非存在下のサンプル)の細胞溶解液の希釈列を検量として用いMCP-1非存在下のサンプル中のAKTリン酸化量を０％活性として抑制率を算出した。各化合物は１μmol/Lで測定した。
　（結果）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１７７：＞９９．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１９０：＞９９．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１９８：９７．３％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２０２：＞９９．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２１４：＞９９．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２６５：＞９９．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２６６：＞９９．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２８４：＞９９．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２８７：＞９９．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ－３０８：９８．４％
化合物Ｎｏ．Ｉ－３０９：９２％
化合物Ｎｏ．Ｉ－３１０：＞９９．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ－３１８：＞９９．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ－３３１：９３％
化合物Ｎｏ．Ｉ－３３２：９６％
化合物Ｎｏ．Ｉ－３４１：９７．８％
化合物Ｎｏ．Ｉ－３４７：８０．６％
化合物Ｎｏ．Ｉ－３４８：＞９９．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ－３５８：９５．９％
化合物Ｎｏ．Ｉ－３７８：＞９９．５％。
　（実施例１０：PI3Kγ阻害活性（Ki値）の測定）
　化合物のPI3Kγ阻害活性（Ki値）は以下の手順で評価した。
　10%DMSO、200μmol/Lを含む化合物溶液5μLを10%DMSO、化合物200、64、20、6.4、2、0.64、0.20μmol/L（必要に応じてより低濃度まで希釈する）を含む化合物溶液5μLに変更し、PI3Kγ阻害活性測定方法と同様の方法を用いて50、16、5、1.6、0.5、0.16、0.05μmol/L（必要に応じてより低濃度）の化合物存在下での抑制率を求め、ロジスティック近似法または50%抑制を跨ぐ2濃度での直線回帰法によりIC50値を算出した。別途、化合物非存在下において反応開始時の反応溶液（40μmol/L　ATP、10mmol/L　MgCl2、5mmol/L　DTT）中のATP濃度を80、40、20、10、5、2.5、1.25、0.625μmol/Lに変更し、同様の方法にてHTRF比を測定した。PI-3キナーゼγ非存在下のHTRF比から各ATP濃度でのHTRF比を差し引いた値を反応速度vの定数倍としてラインウィーバー・バークプロット法によりミカエリス・メンテン定数Kmを算出した。化合物のKi値は次式によって算出した。
　Ｋｉ　＝　ＩＣ５０値／（１＋１０（試験ＡＴＰ濃度）／Ｋｍ（μＭ））
　（結果）
化合物Ｎｏ．Ｉ－２０２：０．０４９μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－２０８：０．０２２μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－２６２：０．０４７μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－２６５：０．０４２μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－２６６：０．０３６μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－２７７：０．０３６μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－２７９：０．０２９μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－２８４：０．０４０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－２９２：０．０４３μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－３０３：０．０４５μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－３１０：０．０４３μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－３１８：０．０４５μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－３７５：０．０２３μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－３８０：０．０３２μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－３９８：０．０４９μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－４１５：０．０３４μＭ。
　（実施例１１：PI3Kα阻害活性の測定）
　化合物のPI3Kα阻害活性は、以下の手順で評価した。
　上記、実施例８に準じて、酵素溶液（80μg/mL　PI-3キナーゼ　γ、10mmol/L　MgCl2、5mmol/L　DTT）の80μg/mL　PI-3キナーゼ　γを0.8μg/mL　PI-3キナーゼ　αに変更し、PI3Kγ阻害活性測定方法と同様の方法を用いて抑制率を算出し50μmol/LでのPI3Kα阻害活性とした。
　（実施例１２：PI3Kα阻害活性（Ki値）の測定）
　化合物のα阻害活性（Ki値）は以下の手順で評価した。
　上記、実施例１０に準じて、酵素溶液（80μg/mL　PI-3キナーゼ　γ、10mmol/L　MgCl2、5mmol/L　DTT）の80μg/mL　PI-3キナーゼ　γを0.8μg/mL　PI-3キナーゼ　αに変更し、また、PI3Kαを用いて測定したKm値を用いてPI3Kγ阻害活性（Ki値）と同様の方法を用いてPI3Kαに対するKi値を算出した。
　（実施例１３：PI3Kβ阻害活性の測定）
　化合物のPI3Kβ阻害活性は、以下の手順で評価した。
　上記、実施例８に準じて、酵素溶液（80μg/mL　PI-3キナーゼ　γ、10mmol/L　MgCl2、5mmol/L　DTT）の80μg/mL　PI-3キナーゼ　γを60μg/mL　PI-3キナーゼ　β　に変更し、PI3Kγ阻害活性測定方法と同様の方法を用いて抑制率を算出し50μmol/LでのPI3Kβ阻害活性とした。
　（実施例１４：PI3Kβ阻害活性（Ki値）の測定）
　化合物のβ阻害活性（Ki値）は以下の手順で評価した。
　上記、実施例１０に準じて、酵素溶液（80μg/mL　PI-3キナーゼ　γ、10mmol/L　MgCl2、5mmol/L　DTT）の80μg/mL　PI-3キナーゼ　γを60μg/mL　PI-3キナーゼ　β　に変更し、また、PI3Kβを用いて測定したKm値を用いてPI3Kγ阻害活性（Ki値）と同様の方法を用いてPI3Kβに対するKi値を算出した。
　（実施例１５：PI3KγとPI3Kαの選択性の算出方法）
　化合物のPI3Kγ/α選択性は、PI3Kαに対するKi値をPI3Kγに対するKi値で除して表した。
　（実施例１６：PI3KγとPI3Kβの選択性の算出方法）
　化合物のPI3Kγ/β選択性は、PI3Kβに対するKi値をPI3Kγに対するKi値で除して表した。
　以下に示す実施例１７～２２に従って、本発明の化合物を評価した。
　（実施例１７：ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験）
　ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現ＣＹＰ３Ａ４を用いて、７-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（ＢＦＣ）がＣＹＰ３Ａ４酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物７-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（ＨＦＣ）を生成する反応を指標として行った。
　反応条件は以下のとおり：基質、５.６μｍｏｌ／Ｌ　７－ＢＦＣ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ，反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；被検薬物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（６点）。
　９６穴プレートにプレ反応液としてＫ－Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、被検薬物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７－ＨＦＣの蛍光値を測定した（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）。
　薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。ＩＣ５０値の差が５μＭ以上の場合を（＋）とし、３μＭ以下の場合を（－）とした。
　（結果）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１８７：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１９０：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－２０８：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－２１７：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－２４２：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－２６２：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－２７６：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－２７９：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－３３０：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－３５６：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－３９７：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－４０９：（－）。
　（実施例１８：ＣＹＰ阻害試験）
　市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル－水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの４’－水酸化(CYP2C19)、デキストロメトルファンのO-脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。
　反応条件は以下のとおり：基質、0.5μｍｏｌ／Ｌ　エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100μｍｏｌ／Ｌ　トルブタミド(CYP2C9)、50μｍｏｌ／Ｌ　S-メフェニトイン(CYP2C19)、5μｍｏｌ／Ｌ　デキストロメトルファン(CYP2D6)、1μｍｏｌ／Ｌ　テルフェナジン(CYP3A4)；反応時間、15分；反応温度、37℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム　0.2mgタンパク質/mL；被検薬物濃度、1、5、10、20μｍｏｌ／Ｌ(４点)。
　96穴プレートに反応溶液として、50mmol/L　Hepes緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始し、37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液を添加することで反応を停止した。3000rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体(CYP2C9代謝物)、メフェニトイン４’－水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量した。
　薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。
　（結果）
化合物Ｎｏ．Ｉ－８９：５種　＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－１１８：５種　＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－１４２：５種　＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－１８５：５種　＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－１８７：５種　＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－２００：５種　＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－２０８：５種　＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－２１７：５種　＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－２３４：５種　＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－２７６：５種　＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－２７９：５種　＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－３３０：５種　＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－３４０：５種　＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－３４７：５種　＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－３５６：５種　＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－３５８：５種　＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－３９７：５種　＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－４０２：５種　＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－４０７：５種　＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－４０９：５種　＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－４３２：５種　＞２０μＭ。
　（実施例１９：ＦＡＴ試験）
　凍結保存しているネズミチフス菌（Salmonella　typhimurium　TA98株、TA100株）20μLを10mL液体栄養培地（2.5%　Oxoid　nutrient　broth　No.2）に接種し37℃にて10時間、振盪前培養した。TA98株は9mLの菌液を遠心（2000×g、10分間）して培養液を除去し、9mLのMicro　F緩衝液(K2HPO4：3.5g/L、KH2PO4：1g/L、(NH4)2SO4：1g/L、クエン酸三ナトリウム二水和物：0.25g/L、MgSO4・7H20：0.1g/L)に菌を懸濁し、110mLのExposure培地(ビオチン：8μg/mL、ヒスチジン：0.2μg/mL、グルコース：8mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製した。被験物質DMSO溶液（最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、TA100株に対しては0.25μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミド　DMSO溶液、代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、TA100株に対しては20μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12μLと試験菌液588μL（代謝活性化条件では試験菌液498μLとS9　mix　90μLの混合液）を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。被験物質を暴露した菌液460μLを、Indicator培地(ビオチン：8μg/mL、ヒスチジン：0.2μg/mL、グルコース：8mg/mL、ブロモクレゾールパープル：37.5μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて3日間、静置培養した。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。変異原性が陰性のものを（－）、陽性のものを（＋）として示す。
　（結果）
化合物Ｎｏ．Ｉ－８９：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１４２：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－１８１：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－２０３：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－２６６：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－３２７：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－３５８：（－）
化合物Ｎｏ．Ｉ－４０３：（－）。
　（実施例２０：溶解性試験）
　化合物の溶解度は、1%　DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10mmol/L化合物溶液を調製し、化合物溶液6μLをpH6.8人工腸液（0.2mol/Lリン酸二水素カリウム試液　250mLに0.2mol/L　NaOH試液　118mL、水を加えて1000mLとした）594μLに添加した。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過した。ろ液をメタノール/水=1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定した。
　（結果）
化合物Ｎｏ．Ｉ－６１：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－１１８：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－１４２：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－１７７：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－１８５：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－１８７：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－１９８：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－２００：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－２０８：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－２１７：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－２３０：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－２６２：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－２７６：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－２８７：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－３０９：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－３１８：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－３１９：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－３３０：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－３４０：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－３４１：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－３４７：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－３４８：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－３５６：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－３５８：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－３７８：＞５０μＭ
化合物Ｎｏ．Ｉ－３９７：＞５０μＭ。
　（実施例２１：代謝安定性試験）
　市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価した。
　ヒト肝ミクロソーム0.5mgタンパク質/mLを含む0.2mLの緩衝液（50mmol／Ｌ　Tris-HCl　pH7.4、150mmol／Ｌ　塩化カリウム、10mmol／Ｌ　塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ　NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液の100μＬに反応液50μLを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の試験化合物をLC/MS/MSにて定量し、30分間反応後の試験化合物の残存率を0分反応時の化合物量を100%として計算した。
　（結果）
化合物Ｎｏ．Ｉ－８９：９３．６％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１１８：９８．３％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１４２：９７．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１８５：＞９９．９％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１８７：９８．９％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１９０：９０．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２００：９８．６％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２０８：８７．２％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２１４：９８．９％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２１７：＞９９．９％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２３０：８７．９％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２３４：９８．３％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２４２：＞９９．９％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２６２：９２．８％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２７６：９０．１％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２７９：９９．７％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２８７：９４．９％
化合物Ｎｏ．Ｉ－３０３：８７．３％
化合物Ｎｏ．Ｉ－３０８：９２．２％
化合物Ｎｏ．Ｉ－３０９：９３．１％
化合物Ｎｏ．Ｉ－３３０：９９％
化合物Ｎｏ．Ｉ－３３２：８７．２％
化合物Ｎｏ．Ｉ－３４０：９８．３％
化合物Ｎｏ．Ｉ－３４７：９２％
化合物Ｎｏ．Ｉ－３４８：９４．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ－３５８：８８．４％
化合物Ｎｏ．Ｉ－３９７：９６．７％
化合物Ｎｏ．Ｉ－４０７：９２．９％
化合物Ｎｏ．Ｉ－４０９：９２．２％
化合物Ｎｏ．Ｉ－４３２：＞９９．９％。
　（実施例２２：ｈＥＲＧ試験）
　心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human　ether-a-go-go　related　gene　(hERG)チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流(IKr)への作用を検討した。
　全自動パッチクランプシステム(PatchXpress　7000A,　Axon　Instruments　Inc.)を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80mVの膜電位に保持した後、+50mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録した。発生する電流が安定した後、被検物質を目的の濃度で溶解させた細胞外液(NaCl:137mmol/L、KCl:4mmol/L、CaCl2・2H2O:1.8mmol/L、MgCl2・6H2O:1mmol/L、グルコース:10mmol/L、HEPES（4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic　acid、４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）:10mmol/L、pH=7.4)を室温条件下で、10分間細胞に適用させた。得られたIKrから、解析ソフト(DataXpress　ver.　1、Molecular　Devices　Corporation)を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、被検物質適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群(0.1%ジメチルスルホキシド溶液)と比較して、被検物質のIKrへの影響を評価した。
　（結果）
化合物Ｎｏ．Ｉ－８９：＜０．５％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１１８：８．４％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１６０：－０．４％
化合物Ｎｏ．Ｉ－１８５：８．３％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２００：７．３％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２０８：２．７％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２３０：９．１％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２６２：１．６％
化合物Ｎｏ．Ｉ－２７９：５％
化合物Ｎｏ．Ｉ－３４７：６％。
　（結果と考察）
　本発明の化合物は上記の通り、優れたＰＩ３Ｋ阻害作用、特にＰＩ３Ｋγ阻害作用を示す。また、本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋαおよびγ阻害作用を示す。したがって本発明の医薬組成物は、脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎、髄膜炎、炎症性多発性ニューロパチー、神経炎、涙腺炎、眼窩炎、結膜炎（アレルギー性結膜炎、春季角結膜炎など）、角膜炎、網脈絡膜瘢痕、眼内炎、球後視神経炎、網膜症、緑内障、蜂窩織炎、外耳炎、軟骨膜炎、中耳炎、耳管炎、乳突起炎、鼓膜炎、迷路炎、歯髄炎、歯周炎、唾液腺炎、口内炎、舌炎、甲状腺炎、心膜炎、心内膜炎、心筋炎、高血圧症、心不全、動脈硬化（アテローム粥状硬化症など）、再狭窄、虚血再還流障害、血栓症（心筋梗塞、脳梗塞、など）、肥満症、血管炎、脈管炎、多発性動脈炎、リンパ節炎、リンパ腫、ホジキン病、好酸球性疾患（好酸球増多症、肺好酸球症、肺アスペルギルス症など）、炎症性または閉塞性気道疾患（アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、肺炎、喉頭炎、喉頭気管炎、気管支炎、喘息、急性肺障害、急性呼吸促拍症候群、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患など）、胸膜炎、塵肺症、中皮腫、食道炎、胃空腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎、食物アレルギー、敗血症、肝炎、肝線維症、肝硬変、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎、糖尿病（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病）、炎症性またはアレルギー性皮膚疾患（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎（アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎など）、乾癬、蕁麻疹、光アレルギー性反応、円形脱毛症など）、皮膚肥厚性障害（皮膚好酸球性肉芽腫など）、皮膚多発性筋炎、皮下脂肪組織炎、甲状腺機能亢進症、サルコイドーシス、自己免疫性血液疾患（溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病など）、（全身性）紅斑性狼瘡、再発性多発性軟骨炎、多軟髄炎、スクレロドーマ（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重筋無力症、スチーブンス－ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病など）、内分泌眼病、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、乾性角結膜炎、間質性肺線維症、虹彩毛様体炎、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、全身性硬化症、全身性結合組織疾患（シェーグレン症候群、ベーチェット病、びまん性筋膜炎など）、間質性筋炎、炎症性多発性関節障害、炎症性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、滑膜炎、滑液包炎、腱鞘炎、慢性多発性骨髄炎、腎炎症候群、尿細管間質性腎炎、膀胱炎、前立腺炎、精巣炎、精巣上体炎、卵管炎、卵巣炎、子宮頚部炎、女性骨盤炎症、外陰腟炎症、臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病などの疾患の予防および／または治療剤あるいは熱傷、外傷性炎症の治療剤として使用しうる。
　（実施例２３　製剤例１　　錠剤）
　常法により次の組成からなる錠剤を製造する。
本発明の化合物　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　６０ｍｇ
馬鈴薯でんぷん　　　　　　　　　　　　３０ｍｇ
ポリビニルアルコール　　　　　　　　　　２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　１ｍｇ
タール色素　　　　　　　　　　　　　　　　微量。
　（実施例２４　製剤例２　　散剤）
　常法により次の組成からなる散剤を製造する。
本発明の化合物　　　　　　　　　　　１５０ｍｇ
乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　２８０ｍｇ。
　（実施例２５　製剤例３　　シロップ剤）
　常法により次の組成からなるシロップ剤を製造する。
本発明の化合物　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
精製白糖　　　　　　　　　　　　　　　４０　ｇ
ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチル　　　　　４０ｍｇ
ｐ－ヒドロキシ安息香酸プロピル　　　　１０ｍｇ
チョコフレーバー　　　　　　　　　　０．１ｃｃ
これに水を加えて全量１００ｃｃとする。
　以上のように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示してきたが、本発明は、この実施形態に限定して解釈されるべきものではない。本発明は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。当業者は、本発明の具体的な好ましい実施形態の記載から、本発明の記載および技術常識に基づいて等価な範囲を実施することができることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。
　本出願は、日本で出願された特願２００８－２２１９３５を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
　本発明は、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ依存性疾患を処置するための医薬、それに使用される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を提供する。

Claims (22)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001

    （式中、
    Ｖは－（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－または－ＣＲ６＝ＣＲ７－であり、
    Ｗは単結合、－（ＣＲ８Ｒ９）ｎ－または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
    Ｘは単結合、－Ｃ（＝Ｏ）－、－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐ－、－（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－または－ＳＯ－であり、
    式（Ｇ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002

    で示される基は、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003

    で示される基であり、
    ＲＡは水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、式：－ＳＯ－ＲＣで示される基、式：－ＳＯ２ＲＣで示される基または式：－ＳＲＣで示される基であり、
    ＲＢは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
    ＲＣは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
    Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
    Ｒ２は水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
    Ｒ３は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１４で示される基または式：－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１５Ｒ１６で示される基であり、または、
    Ｒ２とＲ３は隣接する窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成してもよく、
    Ｒ４～Ｒ１３は各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
    Ｒ１４は各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
    Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは
    Ｒ１５とＲ１６は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成してもよく、
    ｍ、ｎ、ｐは各々独立して１～３の整数である。
    　ただし、Ｘが単結合である場合は、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、式（Ｇ）で示される基が、式（Ｇ１）で示される基である場合は、
    （ｉ）Ｒ３は式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は上記と同義である。）で示される基であり、Ｘは単結合であり、Ｒ１は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであるか、
    または、
    （ｉｉ）Ｒ３は式：－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１５Ｒ１６（ここで、Ｒ１５およびＲ１６は上記と同義で示される基である。）
    ）で示される基である化合物（ただし、以下に示される化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004

    を除く。）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  2. 式（Ｇ）で示される基が式（Ｇ１）または式（Ｇ２）で示される基であり、
    Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は請求項１と同義）で示される基または式：－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１５Ｒ１６（ここで、Ｒ１５およびＲ１６は請求項１と同義）で示される基である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  3. 式（Ｇ）で示される基が式（Ｇ１）で示される基である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  4. 式（Ｇ）で示される基が式（Ｇ２）で示される基である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  5. ＲＡが水素である、請求項４記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  6. Ｖが－（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－（ここで、Ｒ４、Ｒ５およびｍは請求項１と同義）であり、Ｗが－（ＣＲ８Ｒ９）ｎ－（ここで、Ｒ８、Ｒ９およびｎは請求項１と同義）である、請求項３記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  7. Ｖが－ＣＲ６＝ＣＲ７－（ここで、Ｒ６およびＲ７は請求項１と同義）であり、Ｗが単結合である、請求項４記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  8. Ｖが－（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－（ここで、Ｒ４、Ｒ５およびｍは請求項１と同義）であり、Ｗが単結合または－（ＣＲ８Ｒ９）ｎ－（ここで、Ｒ８、Ｒ９およびｎは請求項１と同義）である、請求項４記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  9. Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ９が各々水素であり、ｍが２であり、ｎが１である、請求項６または８記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  10. Ｒ６およびＲ７が各々水素である、請求項７記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  11. Ｘが単結合または－Ｃ（＝Ｏ）－である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  12. Ｒ１が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のアミノである、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  13. Ｒ２が水素である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  14. Ｒ３が式：－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１５Ｒ１６（ここで、Ｒ１５およびＲ１６は請求項１と同義）で示される基である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  15. Ｒ１５およびＲ１６が各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたはＲ１５とＲ１６が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成する、請求項１４記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  16. Ｒ３が式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は請求項１と同義）で示される基である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  17. Ｒ１４が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルである、請求項１６記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  18. 請求項１～１７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
  19. ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ阻害剤である請求項１８記載の医薬組成物。
  20. 請求項１～１７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、炎症の治療および／または予防方法。
  21. 炎症治療薬および／または予防薬の製造のための、請求項１～１７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
  22. 炎症の治療および／または予防のための、請求項１～１７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
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