WO1996004271A1 - Kondensierte azepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Kondensierte azepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung Download PDF

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WO1996004271A1
WO1996004271A1 PCT/EP1995/002983 EP9502983W WO9604271A1 WO 1996004271 A1 WO1996004271 A1 WO 1996004271A1 EP 9502983 W EP9502983 W EP 9502983W WO 9604271 A1 WO9604271 A1 WO 9604271A1
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carbon atoms
alkyl
atom
alkoxy
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PCT/EP1995/002983
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English (en)
French (fr)
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Frank Himmelsbach
Helmut Pieper
Volkhard Austel
Günter Linz
Brian Guth
Johannes Weisenberger
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Dr. Karl Thomae Gmbh
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    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to condensed azepine derivatives of the general formula
  • R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3 to 7 carbon atoms, an alkenyl or alkynyl group each with 3 to 8 carbon atoms,
  • alkyl group which is replaced by a hydroxyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cyano, carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, Aryl or heteroaryl group or substituted by a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms,
  • R 10 is an alkyl group with 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group with 5 to 7 carbon atoms, an aryl or arylalkyl group,
  • R 11 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group with 5 to 7 carbon atoms or an aryl group and
  • R 12 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 2 to R 9 which can be the same or different, hydrogen atoms, alkyl, aryl or arylalkyl groups or
  • R 2 and R 4 together and / or R ⁇ and R ⁇ together each have a further carbon-carbon bond
  • R 13 and R 14 which may be the same or different, are hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atoms, alkyl, hydroxy, alkoxy, trifluoromethyl, alkylsulfenyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, nitro -, amino, alkylamino, dialkylamino or alkylcarbonylamino groups,
  • R 15 is a hydrogen atom, an alkyl, hydroxyl or alkoxy group and
  • R 17 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 18 represents a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms or an arylalkyl group,
  • one of the radicals X 3 or X 4 is a Y 3 -Y 2 -Y 1 -C ⁇ or Y 3 -Y 2 - ⁇ l-N ⁇ group, where
  • Y 1 is an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, in which a methylene group can be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl or -NR 19 group, or in an ethylene group by a -CO-NR 20 - Or -NR 20 -C0 group can be replaced, wherein
  • R 19 is a hydrogen atom, an alkyl, alkylcarbonyl, alkylsulfonyl, arylcarbonyl or arylsulfonyl group and
  • R 20 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • a pyridinylene, pyrimidinylene, pyrazinylene or pyridazinylene group in which one or two -CH N groups can each be replaced by a -CO-NH group and one of the nitrogen atoms instead of a hydrogen atom also on the radical Y. 2 can be bound, provided that this does not mean a bond or does not connect to the radical Y 1 with a hetero atom or a carbonyl group, the above-mentioned radicals terocyclic groups can additionally be substituted by one or two alkyl groups,
  • a cycloalkylene group with 5 to 7 carbon atoms optionally substituted by one or two alkyl groups, in which a> CH unit is replaced by a nitrogen atom, and in addition, in the 5- to 7-membered rings mentioned above, a methylene group adjacent to a nitrogen atom can be replaced by a carbonyl group,
  • a piperazinylene group optionally substituted by one or two alkyl groups, in each of which one methylene group can be replaced by a carbonyl group,
  • Y 2 represents a cyclic imino group, also a carbonylalkylene group with a total of 2 to 6 carbon atoms, the carbonyl group in each case being bonded to the nitrogen atom of the cyclic imino group of group Y 2 ,
  • alkylene group having 1 to 6 carbon atoms by one or two alkyl groups each having 1 to 8 carbon atoms, by an alkenyl or alkynyl group each having 2 to 4 carbon atoms, by a hydroxyl, amino, aryl or heteroaryl group , by an alkoxy or alkylamino group each having 1 to 8 carbon atoms, by a dialkylamino group having a total of 2 to 10 carbon atoms, by an HNR 21 - or N- (alkyl) -NR 21 group, where
  • R 21 is an alkylcarbonyl or alkylsulfonyl group each having 1 to 8 carbon atoms in the alkyl part, an alkyloxycarbonyl group having a total of 2 to 5 carbon atoms, a cycloalkylcarbonyl or cycloalkylsulfonyl group each having 5 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl part, an arylalkylcarbonyl group, Arylalkylsulfonyl, arylalkoxycarbonyl, arylcarbonyl or arylsulfonyl group,
  • a pyridinylene, pyrimidinylene, pyrazinylene or pyridazinylene group optionally substituted by one or two alkyl groups,
  • alkyl groups each having 1 to 8 carbon atoms, by an alkenyl or alkynyl group each having 2 to 4 carbon atoms, by a hydroxyl, amino, aryl or heteroaryl group, by an alkoxy or alkylamino group each having 1 to 8 carbon atoms, by a dialkylamino group having a total of 2 to 10 carbon atoms, by an HNR 21 or N- (alkyl) -NR 21 group substituted cycloalkylene group having 4 to 7 carbon atoms in the cycloalkylene part, where R 21 is as defined above,
  • R 19 and R 20 are as defined above and the alkylene group additionally by one or two alkyl groups each having 1 to 8 carbon atoms, by an alkenyl or alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms, by a hydroxy, amino -, Aryl or heteroaryl group, by an alkoxy or alkylamino group each having 1 to 8 carbon atoms, by a dialkylamino group having a total of 2 to 10 carbon atoms, substituted by an -HNR 21 - or N- (alkyl) -NR 21 group can be, the heteroatom of the additional Substituent is separated by at least 2 carbon atoms from a hetero atom of the radical W and R
  • Y 3 is a carbonyl group which is substituted by a hydroxyl group, by an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, by an arylalkoxy group or by an R 22 0 group, where
  • R 22 is a cycloalkyl or a cycloalkylalkyl group each having 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl part, in each of which the cycloalkyl group is substituted by an alkyl, alkoxy or dialkylamino group, by an alkyl group and by 1 to 3 methyl groups and additionally a methylene group in a 4 to 8-membered cycloalkyl part can be replaced by an oxygen atom or by an alkylimino group, represents a benzocycloalkyl group with 9 to 12 carbon atoms or an aryl group,
  • R 23 is an alkyl or alkoxy group each having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl or cycloalkoxy group each having 5 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl part, an aryl, aryloxy, arylalkyl or arylalkoxy group and
  • R 24 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • the atom in the ring of at least one of the radicals X 1 to X 5 is a carbon atom, at most one of the radicals X 1 to X 5 represents a -0-, -S- or -NR 18 group and
  • the shortest distance between the radical Y 3 and the nitrogen atom of the azepine part is at least 11 bonds
  • R ⁇ is a cyano, carboxy, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyl, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonyloxy, perfluoroalkyl, perfluoroalkoxy, nitro, amino -, alkylamino, dialkylamino, alkylcarbonylamino, phenylalkylcarbonylamino, phenylcarbonylamino, alkylsulfonylamino, phenylalkylsulfonylamino, phenylsulfonylamino, N-alkylalkylcarbonylamino, N-alkylphenylalkylcarbonylamino Alkyl-phenyl-carbonylamino, N-alkyl-alkylsul
  • R 2 ⁇ represents an alkyl, hydroxyl or alkoxy group, a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, two radicals R 26, insofar as these are bonded to adjacent carbon atoms, also an alkylene group with 3 to 6 carbon atoms, one 1,3-butadiene-1, diylene group or a methylenedioxy group can represent Among the arylene parts mentioned in the definition of the above radicals, a phenylene group which is in each case mono-substituted by R 25 , mono- or disubstituted by R 26 or monosubstituted by R 25 and additionally monosubstituted by R ⁇ , the substituents being the same or different can and are defined as mentioned above,
  • a 5-membered heteroaromatic ring which contains an oxygen, sulfur or nitrogen atom, a nitrogen atom and an oxygen, sulfur or nitrogen atom or two nitrogen atoms and one oxygen atom
  • the abovementioned alkyl, alkylene or alkoxy parts can each contain 1 to 3 carbon atoms, and each carbon atom in the abovementioned alkylene and cycloalkylene parts is at most linked to one heteroatom.
  • Preferred compounds of the general formula I are those in which
  • R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3 to 7 carbon atoms, an alkenyl or alkynyl group each with 3 to 6 carbon atoms, an alkyl group which is substituted by a hydroxy, alkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl or aryl group or by a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms,
  • R 10 is an alkyl group with 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group with 5 to 7 carbon atoms, an aryl or arylalkyl group,
  • R 11 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group with 5 to 7 carbon atoms or an aryl group and
  • R 12 represents a hydrogen atom
  • R 2 to R 9 which may be the same or different, are hydrogen atoms, alkyl or arylalkyl groups or
  • R 13 and R 14 which may be the same or different, hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atoms, alkyl, hydroxy, alkoxy, trifluoromethyl, alkylsulfenyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl , Nitro, amino, alkylamino, dialkylamino or alkylcarbonylamino groups,
  • R 1 ⁇ is a hydrogen atom, an alkyl, hydroxy or alkoxy group and R 16 represents a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms or an arylalkyl group,
  • R 17 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 18 represents a hydrogen atom, an alkyl or arylalkyl group
  • one of the radicals X 3 or X 4 is a Y 3 -Y 2 -Y 1 -C ⁇ or Y 3 -Y 2 -Y 1 -N ⁇ group, where
  • Y 1 is an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, in which a methylene group can be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl or -NR 19 group, or in an ethylene group by a -CO-NR 20 - Or -NR 2 ° -C0 group can be replaced, wherein
  • R 19 is a hydrogen atom, an alkyl, alkylcarbonyl, alkylsulfonyl, arylcarbonyl or arylsulfonyl group and
  • R 20 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • a cycloalkylene group with 5 to 7 carbon atoms optionally substituted by one or two alkyl groups, in which a> CH unit is replaced by a nitrogen atom, and in addition, in the 5- to 7-membered rings mentioned above, a methylene group adjacent to a nitrogen atom can be replaced by a carbonyl group,
  • a piperazinylene group optionally substituted by one or two alkyl groups, in each of which one methylene group can be replaced by a carbonyl group,
  • Y 2 represents a cyclic imino group, also a carbonylalkylene group with a total of 2 to 6 carbon atoms, the carbonyl group in each case being bonded to the nitrogen atom of the cyclic imino group of group Y 2 ,
  • an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms by one or two alkyl groups each having 1 to 6 carbon atoms, by a hydroxyl, amino or aryl group, by an alkoxy or alkylamino group each having 1 to 6 carbon atoms, by one Dialkylamino group with a total of 2 to 8 carbon atoms, can be substituted by an HNR 21 - or N- (alkyl) -NR 21 group, where
  • R 21 is an alkylcarbonyl or alkylsulfonyl group each having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl part, an alkyloxycarbonyl group having a total of 2 to 5 carbon atoms, a cycloalkylcarbonyl or cycloalkylsulfonyl group each having 5 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl part, an arylalkylcarbonyl, arylalkylsulfonyl group, Represents arylalkoxycarbonyl, arylcarbonyl or arylsulfonyl group,
  • a pyridinylene, pyrimidinylene, pyrazinylene or pyridazinylene group optionally substituted by one or two alkyl groups,
  • alkyl groups each having 1 to 6 carbon atoms, by a hydroxyl, amino or aryl group, by an alkoxy or alkylamino group each having 1 to 6 carbon atoms, by a dialkylamino group having a total of 2 to 8 carbon atoms cycloalkylene group with 4 to 7 carbon atoms in the cycloalkylene part substituted by an HNR 21 or N- (alkyl) -NR 21 group, R 21 being as defined above,
  • R 19 and R 20 are as defined above and the alkylene group additionally by one or two alkyl groups each having 1 to 6 carbon atoms, by a hydroxyl, amino or aryl group, by an alkoxy or alkylamino group each 1 to 6 carbon atoms, can be substituted by a dialkylamino group with a total of 2 to 8 carbon atoms, by an -HNR 21 - or N- (alkyl) -NR 21 group, the hetero atom of the additional substituent being substituted by at least 2 carbon atoms of a hetero atom of the Rest W is separated and R 21 is as defined above, and
  • Y 3 is a carbonyl group which is substituted by a hydroxyl group, by an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, by an aryl alkoxy group or substituted by an R 22 0 group, wherein
  • R 22 is a cycloalkyl group with 4 to 7 carbon atoms or a cycloalkylalkyl group with 3 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl part, in each of which the cycloalkyl group is substituted by an alkyl, alkoxy or dialkylamino group, by an alkyl group and by 1 to 3 methyl groups and additionally a methylene group in a 4 to 7-membered cycloalkyl part can be replaced by an oxygen atom or by an alkylimino group, represents a benzocycloalkyl group with 9 to 11 carbon atoms or an aryl group,
  • R 23 is an alkyl or alkoxy group each having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl or cycloalkoxy group each having 5 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl part, an aryl, aryloxy, arylalkyl or arylalkoxy group and
  • R 24 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • the atom in the ring of at least one of the radicals X 1 to X 5 is a carbon atom
  • radicals X 1 to X 5 represents a -0-, -S- or -NR 18 group and
  • the shortest distance between the radical Y 3 and the nitrogen atom of the azepine part is at least 11 bonds, unless otherwise mentioned,
  • R 25 is a cyano, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, di-alkylaminocarbonyl, alkylcarbonyl, alkylsulfenyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl or trifluoromethyl group and
  • R 26 represents an alkyl, hydroxyl or alkoxy group, a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, two radicals R 26, insofar as these are bound to adjacent carbon atoms, also an alkylene group with 3 to 6 carbon atoms, a 1 , 3-butadiene-1,4-diylene group or a methylenedioxy group,
  • a phenylene group which is in each case mono-substituted by R 25 , mono- or disubstituted by R 26 or monosubstituted by R 25 and additionally monosubstituted by R 26 , the substituents being the same or different can and are defined as mentioned above,
  • the abovementioned alkyl, alkylene or alkoxy parts can each contain 1 to 3 carbon atoms, and each carbon atom in the abovementioned alkylene and cycloalkylene parts is at most linked to one heteroatom.
  • R 1 is a hydrogen tom, an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3 to 7 carbon atoms or an alkenyl group with 3 to 6 carbon atoms,
  • alkyl group which is substituted by a hydroxy, alkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl or aryl group or by a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms,
  • R 10 is an alkyl group
  • R 11 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 12 represents a hydrogen atom
  • R 2 to R 9 which may be the same or different, are hydrogen atoms, alkyl or arylalkyl groups or
  • one of the radicals R 13 or R 14 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, an alkyl, hydroxy, alkoxy, trifluoromethyl, alkylsulfenyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, nitro, amino, alkylamino , Dialkylamino. Or alkylcarbonamino groups and
  • R 15 is a hydrogen atom, an alkyl, hydroxy or alkoxy group and R 16 represents a hydrogen atom, an alkyl or arylalkyl group,
  • R 17 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 18 represents a hydrogen atom, an alkyl or arylalkyl group
  • one of the radicals X 3 or X 4 is a Y 3 -Y 2 -Y 1 -C ⁇ or ⁇ 3- ⁇ 2_ ⁇ l-N ⁇ group, where
  • Y 1 is an alkylene group
  • a pyridinylene, pyrimidinylene, pyrazinylene or pyridazinylene group optionally substituted by one or two alkyl groups,
  • a cycloalkylene group with 5 to 7 carbon atoms optionally substituted by one or two alkyl groups, in which a> CH unit is replaced by a nitrogen atom, and in addition, in the 5- to 7-membered rings mentioned above, a methylene group adjacent to a nitrogen atom can be replaced by a carbonyl group,
  • Y 2 represents a cyclic imino group, also a carbonylalkylene group, the carbonyl group in each case attached to the Nitrogen atom of the cyclic imino group of group Y 2 is found,
  • an alkylene group which is formed by an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, by an amino, aryl, alkylamino, dialkylamino, HNR 21 -_ . or N- (alkyl) -NR 21 group may be substituted, wherein
  • R 21 is an alkylcarbonyl or alkylsulfonyl group each having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl part, an alkyloxycarbonyl group having a total of 2 to 5 carbon atoms, a cycloalkylcarbonyl or cycloalkylsulfonyl group each having 5 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl part, an arylalkylcarbonyl, arylalkylsulfonyl group, Represents arylalkoxycarbonyl, arylcarbonyl or arylsulfonyl group,
  • a pyridinylene, pyrimidinylene, pyrazinylene or pyridazinylen group optionally substituted by one or two alkyl groups,
  • R 20 represents a hydrogen atom or an alkyl group and the alkylene group additionally by an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, by an amino, aryl, alkylamino, dialkylamino, -HNR 21 - or N- (alkyl) -NR 21 Group may be substituted, the hetero atom of the additional substituent being separated from a hetero atom of the radical W by at least 2 carbon atoms and R 21 being as defined above, and
  • Y 3 is a carbonyl group which is substituted by a hydroxyl, alkoxy, aryl alkoxy or R 22 0 group, where
  • R 22 represents a cycloalkyl group with 5 to 7 carbon atoms or a cycloalkylalkyl group with 5 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl part,
  • R 23 is an alkyl, alkoxy, cycloalkyl or cycloalkoxy group each having 5 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl part and
  • R 24 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • the atom in the ring of at least two of the radicals X 1 to X 5 is a carbon atom
  • radicals X 2 to X 5 represents a -0-, -S- or -NR 18 group and
  • Phenyl group, each of R 25 through tuiert monosubsti ⁇ , 26 can be mono- by R, di- or tri-substituted or monosubstituted by R 25 and additionally substituted by R 26 mono- or di-, wherein the substituents may be identical or different and
  • R 25 is a cyano, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, alkylcarbonyl, alkylsulfenyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl or trifluoromethyl group and
  • R 26 represents an alkyl, hydroxyl or alkoxy group, a fluorine, chlorine or bromine atom, two radicals R 26, if these are bonded to adjacent carbon atoms, also an alkylene group with 3 or 4 carbon atoms, a 1, 3- Can represent butadiene-1,4-diylene group or a methylenedioxy group,
  • a phenylene group each substituted by R 2 ⁇ mono ⁇ , monosubstituted or substituted by R 2 ⁇ or monosubstituted by R 25 and additionally monosubstituted by R 26 , the substituents being identical or can be different and are defined as mentioned above,
  • alkyl, alkylene or alkoxy parts mentioned above can each contain 1 to 3 carbon atoms, and each carbon atom in the above-mentioned alkylene and cycloalkylene parts with at most one Heteroatom is linked
  • R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms, an allyl, cyclopropylmethyl or benzyl group,
  • R 2 , R 3 and R 6 to R 9 each represent a hydrogen atom
  • R 4 and R 5 which can be the same or different, hydrogen atoms or alkyl groups,
  • R 14 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, an alkyl, hydroxy, alkoxy, trifluoromethyl, alkylsulfenyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, nitro, amino, alkylamino or dialkylamino group represents
  • B is a -0-, -S-, -CH- or -NR 16 group, where
  • R 16 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 17 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 18 represents a hydrogen atom, an alkyl or phenylalkyl group
  • one of the radicals X 3 or X 4 is a Y 3 -Y 2 -Y 1 -C ⁇ or Y -Y 2 -Y 1 -N ⁇ group, where Y 1 is a phenylene group or a cyclohexylene group which is optionally substituted by a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or by an alkoxy group,
  • Y 2 is an alkylene or alkyleneoxy group, the oxygen atom being linked to Y 1 , and
  • Y 3 represents a carbonyl group which is substituted by a hydroxy or alkoxy group
  • the atom in the ring of at least two of the radicals X 1 to X 5 is a carbon atom
  • radicals X 2 to X 5 represents an -O-, -S- or -NR 18 - group, and,
  • the shortest distance between the radical Y 3 and the nitrogen atom of the azepine part is at least 11 bonds
  • alkyl, alkylene or alkoxy parts mentioned above can each contain 1 to 3 carbon atoms, and each carbon atom in the above-mentioned alkylene and cycloalkylene parts is at most linked to a hetero atom,
  • R 1 is a hydrogen atom, a methyl or benzyl group
  • R 2 to R 9 each represent a hydrogen atom
  • X 3 is a Y 3 -Y 2 -Y 1 -C ⁇ or Y 3 -Y 2 -Y 1 -N ⁇ group, wherein
  • Y 1 is a phenylene or cyclohexylene group
  • Y 2 is an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms and
  • Y 3 represents a carbonyl group which is substituted by a hydroxyl or alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms
  • the atom in the ring of at least two of the radicals X 1 to X 5 is a carbon atom
  • radicals X 2 to X 5 represents a -0-, -S-, -NH- or -NCH3 group and,
  • the shortest distance between the radical Y 3 and the nitrogen atom of the azepine part is at least 11 bonds
  • R 1 is as defined at the outset and Y 3 is a group which can be converted into a carboxyl group by means of hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis,
  • Esters with aralkanols e.g. the benzyl ester, by means of hydrogenolysis in a carboxyl group and
  • Benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl derivatives are converted into the corresponding imino compounds by means of hydrogenolysis.
  • the hydrolysis is expediently carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof, or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, Water / methanol, water / ethanol, water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • a suitable solvent such as water, Water / methanol, water
  • N-acylamino or N-Acylimino phenomenon can as an N-Trifluoracetyliminoè into the corresponding amino or imino groups are placed.
  • existing alcoholic hydroxy groups may optionally be in the treatment with an organic acid such as trichloroacetic acid, or Trifluoroacetic acid are simultaneously converted into a corresponding acyloxy group as the trifluoroacetoxy group.
  • Y 3 in a compound of the formula II denotes a cyano or aminocarbonyl group
  • these groups can also be mixed with a nitrite, for example sodium nitrite, in the presence of an acid such as Feic acid, which is expediently used at the same time as a solvent, are converted into the carboxyl group at temperatures between 0 and 50 ° C.
  • Y 3 and / or R 1 in a compound of the formula II means the tert. Butyloxycarbonyl devis, so the tert. Butyl group also by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid, formic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid or polyphosphoric acid, optionally in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, preferably at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between 0 and 60 ° C, or thermally if necessary in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, tetrahydrofuran or dioxane and preferably in the presence of a catalytic amount of an acid such as p -Toluene
  • the benzyl group can also be hydrogenolytically in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethanol / Water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethyl formamide, preferably at temperatures between 0 and 50 ° C, for example at room temperature, and a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethanol / Water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethyl formamide
  • radicals for example a nitro group in an amino group, a benzyloxy group in a hydroxyl group and an N-benzylamino, N-benzylimino, N-benzyloxycarbonylamino or N-benzyloxycarbonylimino group
  • R 1 with the exception of the hydrogen atom, is defined as above and / or one of the radicals X 2 , X 4 or X 5 is an —NR 18 - group in which R 18 represents an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms or an arylalkyl group means:
  • A, B, R 1 to R 9 and X 1 to X 5 with the proviso as initially defined that R 1 is a hydrogen atom and / or at least one of the radicals X 2 , X 4 or X 5 is an -NH group represents
  • R a with the exception of the hydrogen atom, has the meanings mentioned for R 1 and
  • Z 1 is a nucleophilic leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine, bromine or iodine atom, or a sulfonic acid ester group, for example a methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group, or
  • Z 1 together with an adjacent hydrogen atom of the radical R a represent an oxygen atom.
  • the alkylation with a compound of the formula IV, in which Z 1 represents a nucleophilic leaving group is expediently given in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethyl formamide.
  • a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethyl formamide.
  • a base such as sodium carbonate, potassium carbonate or sodium hydroxide solution or in the presence of a tertiary organic base such as N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine, which can simultaneously serve as a solvent, at temperatures between -30 and 150 ° C, but preferably at temperatures between 20 and 120 ° C, carried out.
  • the reductive alkylation with a carbonyl compound of the general formula IV is advantageously carried out in the presence of a complex metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride or sodium cyanoborohydride at a pH of 6-7 and at room temperature or in the presence of a hydrogenation catalyst, e.g. carried out with hydrogen in the presence of palladium / carbon, at a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • a complex metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride or sodium cyanoborohydride
  • a hydrogenation catalyst e.g. carried out with hydrogen in the presence of palladium / carbon, at a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • the methylation is preferably carried out in the presence of formic acid as a reducing agent at elevated temperatures, e.g. B. at temperatures between 60 and 120 ° C, performed.
  • R D has the meanings mentioned for R 22 and represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or an arylalkyl group in which the aryl part is defined as mentioned at the outset and the alkyl part can contain 1 to 3 carbon atoms.
  • the reaction of a carboxylic acid of the general formula V is optionally in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane or particularly advantageously in a corresponding alcohol of the general formula VI, if appropriate in the presence of a Acid such as hydrochloric acid or in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, tetraethyl orthocarbonic acid, trimethyl orthoacetic acid, 2,2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonyl, phosphorus trichlorodiodonyl, phosphorus trichlorod
  • reaction of a corresponding alkoxycarbonyl compound of the general formula V with an alcohol of the general formula VI is preferably carried out in a corresponding alcohol as solvent, optionally in the presence of a further solvent such as methylene chloride or ether, preferably in the presence of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C, carried out.
  • a further solvent such as methylene chloride or ether
  • R b is an alkyl group with 1 to 8 carbon atoms, an arylalkyl group in which the aryl part is defined as mentioned at the beginning and the alkyl part can contain 1 to 3 carbon atoms, an R 22 or R 23 CO-0-CHR 24 group, where R 22 to R 24 are defined as mentioned at the outset, and
  • Z 2 is a nucleophilic leaving group such as a halogen atom or a sulfonic acid ester group, e.g. B. a chlorine or bromine atom, a methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group, mean.
  • a halogen atom or a sulfonic acid ester group e.g. B. a chlorine or bromine atom, a methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group, mean.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide in the presence of a reaction accelerator such as sodium or potassium iodide and preferably in the presence of a base such as sodium carbonate, potassium carbonate or sodium hydroxide solution or in the presence of a tertiary organic solution Base such as N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine, which can also serve as a solvent at the same time, or optionally in the presence of silver carbonate or silver oxide at temperatures between -30 and 100 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 80 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide
  • a reaction accelerator such as sodium or potassium iodide
  • a base such as sodium carbonate, potassium carbonate or sodium hydro
  • the hydrogenation is preferably carried out in a suitable solvent such as methanol, methanol / water, acetic acid, ethyl acetate, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst such as Raney nickel, platinum, platinum dioxide, rhodium or palladium.
  • a hydrogenation catalyst such as Raney nickel, platinum, platinum dioxide, rhodium or palladium.
  • Charcoal optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperature PC ⁇ 7EP95 / 02983
  • optionally substituted alkenylene groups present in a compound of the general formula IX can be converted into optionally substituted alkylene groups.
  • A, B, R 1 to R 9 and R 17 are as defined above and Z 3 is a nucleophilic leaving group such as a halogen atom or a sulfonic acid ester group, e.g. B. a chlorine or bromine atom, a methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group, means,
  • Y 1 to Y 3 are as defined above.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as water, acetone, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide and, if appropriate, in the presence of a base such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium amide or sodium hydride at temperatures between 50 and 250 ° C, however, preferably carried out at the boiling temperature of the reaction mixture.
  • a solvent such as water, acetone, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide and, if appropriate, in the presence of a base such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium amide or sodium hydride at temperatures between 50 and 250 ° C, however, preferably carried out at the boiling temperature of the reaction mixture.
  • a base such
  • A, B, R 1 to R 9 , Y 1 to Y 3 and R 17 are as defined above and
  • Z 4 and Z 5 which may be the same or different, are nucleophilic leaving groups such as alkoxy groups each having 1 to 3 carbon atoms or
  • Z 4 and Z 5 together represent an alkylenedioxy group with 2 or 3 carbon atoms.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as water, acetone, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide and optionally in the presence of a salt with a tertiary organic base such as pyridine hydrochloride or without solvent at elevated temperatures, preferably at temperatures between 50 and 200 ° C, carried out.
  • a solvent such as water, acetone, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide
  • a salt with a tertiary organic base such as pyridine hydrochloride or without solvent
  • A, B and R 1 to R 9 are as defined in the introduction,
  • Y 1 to Y 3 are as defined above and
  • Z 6 represents a nucleophilic leaving group such as an alkoxy group each having 1 to 3 carbon atoms, and optionally subsequent hydrolysis.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as water, acetone, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide and, if appropriate, in the presence of a tertiary organic base such as pyridine, which can simultaneously serve as a solvent, at elevated temperatures, advantageously at temperatures between 50 and 200 ° C, but preferably at the boiling point of the reaction mixture.
  • a solvent such as water, acetone, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide and, if appropriate, in the presence of a tertiary organic base such as pyridine, which can simultaneously serve as a solvent, at elevated temperatures, advantageously at temperatures between 50 and 200 ° C, but preferably at the boiling point of the reaction mixture.
  • any reactive groups present such as hydroxyl, carboxy, phosphonophon, olkylphosphono, amino, alkyla ino, imino or amidino groups, can be removed during the reaction by customary protective groups. are protected, which are split off again after the implementation.
  • the trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as a protective radical for a hydroxyl group
  • a phosphono group an alkyl group such as the methyl, ethyl, isopropyl or n-butyl group, the phenyl or benzyl group,
  • a protective radical for an amino, alkylamino or imino group the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group for the imino group ⁇ additionally the methyl group and the phthalyl group for the amino group.
  • the subsequent subsequent splitting off of a protective residue used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or by means of ether cleavage, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
  • an aqueous solvent e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is split off, for example by hydrogenolysis, for example using hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium dium / coal in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium dium / coal
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or ether.
  • a trifluoroacetyl radical is preferably cleaved by treatment with an acid such as hydrochloric acid, if appropriate in the presence of a solvent such as acetic acid or methanol at temperatures between 50 and 120 ° C. or by treatment with sodium hydroxide solution if appropriate in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran or methanol at temperatures between between 0 and 50 ° C.
  • a methyl group is preferably cleaved from a methylimino group in the presence of 1-chloroalkyl chloroformate such as 1-chloroethyl chloroformate, preferably in the presence of a base such as 1,8-bis (dimethylamino) naphthalene in the presence of a solvent such as methylene chloride , 1,2-dichloroethane, toluene or dioxane at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 20 ° C and the boiling point of the reaction mixture, and subsequent treatment with an alcohol such as methanol at temperatures between 20 ° C and the boiling point of the alcohol used.
  • 1-chloroalkyl chloroformate such as 1-chloroethyl chloroformate
  • a base such as 1,8-bis (dimethylamino) naphthalene
  • a solvent such as methylene chloride , 1,2-dichloroethane, toluene
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C. Only one alkyl radical is split off from a 0,0'-dialkylphosphono group, for example using sodium iodide in a solvent such as acetone, ethyl methyl ketone, acetonitrile or dimethylformamide at temperatures between 40 and 150 ° C., but preferably at temperatures between 60 and 100 ° C.
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • cis / trans mixtures can be separated into their eis and trans isomers, and compounds with at least one optically active carbon atom can be separated into their enantiomers.
  • the cis / trans mixtures obtained can be chromatographed into their eis and trans isomers, the compounds of general formula I obtained which occur in racemates, according to methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in their optical antipodes and compounds of the general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms on the basis of their physico-chemical differences according to methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers, which, if they occur in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization an optically active solvent or by reaction with an optically active substance which forms salts or derivatives, such as esters or amides, with the racemic compound, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separating the diastereomeric salt obtained in this way mixtures or derivatives, for example on the basis of different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyl tartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • suitable optically active alcohol are (+) - or (-) menthol and optically active acyl radicals in amides are, for example, (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of the formula I obtained in this way contain a carboxyl, sulfo, phosphono, O-alkylphosphono or tetrazol-5-yl group, they can, if desired, be subsequently converted into their salts with inorganic or convert organic bases, in particular for pharmaceutical use, into their physiologically tolerable salts.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, dieethanolamine and triethanolamine.
  • the new condensed azepine derivatives of the general formula I and their salts in particular their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids or bases, have valuable properties.
  • the new compounds of general formula I have valuable pharmacological properties, in addition to an anti-inflammatory and bone-depleting effect, in particular antithrombotic, antiaggregatory and anti-tumor or metastatic effects.
  • donor blood is drawn from an anti-cubital vein and anticoagulated with trisodium citrate (final concentration 13 mM).
  • the blood is centrifuged at 170 xg for 10 minutes and the supernatant platelet-rich plasma (PRP) is removed. The remaining blood is sharply centrifuged off again to obtain plasma.
  • the PRP is diluted 1:10 with autologous plasma. 750 ⁇ l are incubated with 50 ⁇ l physiological saline, 100 ⁇ l test substance solution, 50 ⁇ l 14 C-sucrose (3,700 Bq) and 50 ⁇ l 3 H-BIBU 52 (final concentration: 5 nM) at room temperature for 20 minutes.
  • BIBU 52 final concentration: 30 ⁇ M
  • the samples are centrifuged for 20 seconds at 10000 xg fugiert and the supernatant deducted. 100 ⁇ l of this are measured to determine the free ligand.
  • the pellet is dissolved in 500 ⁇ l of 0.2N NaOH, 450 ⁇ l are mixed with 2 ml of scintillator and 25 ⁇ l of 5N HCl and measured. The residual plasma remaining in the pellet is determined from the 14 C content, the bound ligand from the 3 H measurement. After subtracting the unspecific binding, the pellet activity is plotted against the concentration of the test substance and the concentration for a 50% inhibition of binding is determined.
  • Platelet aggregation is measured by the method of Born and Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) in platelet-rich plasma from healthy subjects. To inhibit coagulation, the blood is mixed with 3.14% sodium citrate in a volume ratio of 1:10.
  • the course of the decrease in the optical density of the platelet suspension is measured and recorded photometrically after the addition of the aggregation-triggering substance.
  • the rate of aggregation is inferred from the angle of inclination of the density curve.
  • the point of the curve at which the greatest light transmission is present is used to calculate the "optical density".
  • the amount of collagen is chosen to be as small as possible, but in such a way that an irreversible reaction curve results.
  • the commercial collagen from Hormonchemie, Kunststoff, is used.
  • the plasma is incubated with the substance at 37 ° C. for 10 minutes.
  • An EC 50 is determined graphically from the measurement numbers obtained, which relates to a 50% change in the "optical density" in the sense of an inhibition of aggregation.
  • the new condensed azepine derivatives of general formula I and their physiologically tolerable salts are suitable for combating or preventing diseases in which smaller or larger cell Aggregates occur or line-matrix interactions play a role, e.g. in combating or preventing venous and arterial thrombosis, cerebrovascular diseases, pulmonary embolism, myocardial infarction, arteriosclerosis, osteoporosis and metastasis of tumors and the therapy of genetically determined or acquired disorders of the interactions of cells and ⁇ one above the other or with solid structures.
  • These are also suitable for accompanying therapy in thrombolysis with fibrinolytics or vascular interventions such as transluminal angioplasty or in the therapy of shock conditions, psoriasis, diabetes and inflammation.
  • the dose is between 0.1 ⁇ g and 30 mg / kg body weight, preferably 1 ⁇ g to 15 mg / kg body weight, with up to 4 doses per day.
  • the compounds of formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances such as thromboxane receptor antagonists and thromboxane synthesis inhibitors or their combinations, serotonin antagonists, ⁇ -receptor antagonists, alkyl nitrates such as glycerol trinitrate, phosphodiesterase inhibitors, prostacyclin and their Analogs, fibrinolytics such as tPA, prourokinase, urokinase, streptokinase, or anticoagulants such as heparin, dermatan sulfate, activated protein C, vitamin K antagonists, hirudin, inhibitors of thrombin or other activated coagulation factors, together with one or more inert usual carriers and /
  • the mixture is extracted with water and the aqueous phases are neutralized with sodium bicarbonate.
  • the mixture is extracted with ethyl acetate, the organic phase is evaporated, the residue is heated with a mixture of 5 ml of semi-concentrated hydrochloric acid and 5 ml of glacial acetic acid and concentrated to dryness.
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying is carried out. The dissolution to the ready-to-use solution takes place with water for injection purposes.
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying is carried out.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
  • This powder mixture is filled into size 3 hard gelatin capsules on a capsule filling machine.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
  • This powder mixture is filled in a size 0 hard gelatin capsule on a capsule filling machine.

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Abstract

Die Erfindung betrifft kondensierte Azepinderivate der allgemeinen Formel (I), in der A, B, R?1 bis R9 und X1 bis X5¿ wie im Anspuch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise aggregationshemmende Wirkungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

Kondensierte Azepinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft kondensierte Azepinderivate der allge¬ meinen Formel
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deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge¬ mische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch ver¬ träglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufwei¬ sen, vorzugsweise aggregationshemmende Wirkungen, diese Verbin¬ dungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen- stoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffato- men, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen,
eine Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Alkoxy- , Amino- , AI- kylamino- , Dialkylamino- , Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl- , Alkylaminocarbonyl- , Dialkylaminocarbonyl- , Aryl- oder Heteroarylgr ppe oder durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
eine Amidinogruppe,
eine Carbonylgruppe, die durch ein Wasserstoffatom, durch eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy--, Arylalkoxy-, Allyloxy- oder RIO-CO-O- (R1:LCR12) -O-Gruppe substituiert ist, wobei
R10 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cyclo¬ alkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Aryl- oder Arylalkylgruppe,
R11 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkyl¬ gruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe und
R12 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen,
R2 bis R9, die gleich oder verschieden sein können, Wasser¬ stoffatome, Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppen oder
R2 und R4 zusammen und/oder R^ und R^ zusammen jeweils eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
A und B, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine -CR13=CR14-, -N=CR15-,-0-, -S-, -N=, =CR15- oder -NR16-Gruppe, wobei
R13 und R14, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Alkyl-, Hy- droxy-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Alkylsulfenyl-, Alkylsul- finyl-, Alkylsulfonyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dial- kylamino- oder Alkylcarbonylaminogruppen,
R15 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Hydroxy- oder Alkoxy- gruppe und
R16 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen¬ stoffatomen oder eine Arylalkylgruppe darstellen, X1 eine >C= oder >N- Gruppe,
X2 und X5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine -CR17=, -0-, -S-, -N=, -NR18-, -C0- oder - (R17CR18) -Grup¬ pe, wobei
R17 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und
R18 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen¬ stoffatomen oder eine Arylalkylgruppe darstellen,
einer der Reste X3 oder X4 eine Y3-Y2-Y1-C< oder Y3-Y2-γl-N< Gruppe, wobei
Y1 eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder -NR19-Gruppe ersetzt sein kann, oder in der eine Ethylengruppe durch eine -CO-NR20- oder -NR20-C0-Gruppe ersetzt sein kann, wobei
R19 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkylcarbonyl-, Alkylsul- fonyl-, Arylcarbonyl- oder Arylsulfonylgruppe und
R20 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen,
eine Alkenylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
eine Arylengruppe,
eine Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyrida- zinylengruppe, in denen eine oder zwei -CH=N-Gruppen jeweils durch eine -CO-NH-Gruppe ersetzt sein können und eines der Stickstoffatome statt an ein Wasserstoffatom auch an den Rest Y2 gebunden sein kann, sofern dieser nicht eine Bindung bedeu¬ tet oder nicht mit einem Heteroatom oder einer Carbonylgruppe an den Rest Y1 anschließt, wobei die vorstehend erwähnten he- terocyclischen Gruppen zusätzlich durch eine oder zwei Alkyl- gruppen substituiert sein können,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu¬ ierte Cycloalkylengruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu¬ ierte Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine >CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt ist, wobei außerdem in den vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu¬ ierte Piperazinylengruppe, in der jeweils eine Methylengruppe, durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
oder, wenn Y2 eine cyclische Iminogruppe darstellt, auch eine Carbonylalkylengruppe mit insgesamt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Carbonylgruppe jeweils an das Stickstoffatom der cy- clischen Iminogruppe der Gruppe Y2 gebunden ist,
Y2 eine Bindung,
eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffato¬ men, durch eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy-, Amino-, Aryl- oder He- teroarylgruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine Dialkylaminogrup- pe mit insgesamt 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR21- oder N- (Alkyl) -NR21-Gruppe substituiert sein kann, wobei
R21 eine Alkylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkyloxycarbonyl- gruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloal- kylcarbonyl- oder Cycloalkylsulfonylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Arylalkylcarbonyl- , Arylalkylsulfonyl- , Arylalkoxycarbonyl- , Arylcarbonyl- oder Arylsulfonylgruppe darstellt,
eine Alkenylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
eine Arylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu¬ ierte Pyridinylen- , Pyrimidinylen- , Pyrazinylen- oder Pyrida- zinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu¬ ierte Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine >CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit einem Kohlenstoff tom des Restes Y1 verknüpft ist, ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit je¬ weils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkenyl- oder Al¬ kinylgruppe mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy-, Amino-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, durch eine Alk¬ oxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffato¬ men, durch eine Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 10 Koh¬ lenstoffatomen, durch eine HNR21- oder N- (Alkyl) -NR21-Gruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylenteil, wobei R21 wie vorstehend definiert ist,
oder auch eine über den Rest W mit dem Rest Y1 verknüpfte Al- kylengruppe, in der W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NR19-, -NR20-CO- oder -CO- R20-Gruppe darstellt, wobei R19 und R20 wie eingangs definiert sind und die Alkylengruppe zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Hy¬ droxy-, Amino-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 10 Kohlen¬ stoffatomen, durch eine -HNR21- oder N- (Alkyl) -NR21-Gruppe substituiert sein kann, wobei das Heteroatom des zusätzlichen Substituenten durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von einem Heteroatom des Restes W getrennt ist und R21 wie vorstehend definiert ist, und
Y3 eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch ei¬ ne Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine Aryl- alkoxygruppe oder durch eine R220-Gruppe substituiert ist, wo¬ bei
R22 eine Cycloalkyl- oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit je¬ weils 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, in denen je¬ weils die Cycloalkylgruppe durch eine Alkyl-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppe, durch eine Alkylgruppe und durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert und zusätzlich eine Methylengruppe in einem 4 bis 8-gliedrigen Cycloalkylteil durch ein Sauer¬ stoffatom oder durch eine Alkyliminogruppe ersetzt sein kann, eine Benzocycloalkylgruppe mit 9 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe darstellt,
eine Sulfo-, Phosphono-, O-Alkylphosphono-, 0,0' -Dialkylphos- phono-, Tetrazol-5-yl- oder R 3CO-0-CHR 4-0-CO-Gruppe dar¬ stellen, wobei
R23 eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 8 Kohlen¬ stoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkoxygruppe mit je¬ weils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Aryl-, Aryloxy- , Arylalkyl- oder Arylalkoxygruppe und
R24 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen,
und der andere der Reste X3 oder X4 eine -CR17=, -0-, -S-, -N=, -NR18-, -C0- oder - (R17CR18) -Gruppe, wobei R17 und R18 wie ein¬ gangs definiert sind, mit der Maßgabe bedeuten, daß
das im Ring befindliche Atom von mindestens einem der Reste X1 bis X5 ein Kohlenstoffatom ist, maximal einer der Reste X1 bis X5 eine -0-, -S- oder -NR18- Gruppe darstellt und,
falls A oder B eine -CR13=CR14-Gruppe darstellt, -xi-X-S-X3- oder -X1-X5-X4- keine >N-CO-N(Y1-Y2-Y3) -Gruppe darstellen,
und der kürzeste Abstand zwischen dem Rest Y3 und dem Stick¬ stoffatom des Azepinteils mindestens 11 Bindungen beträgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe, die jeweils durch R25 monosubsti¬ tuiert, durch R26 mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R25 monosubstituiert und zusätzlich durch R26 mono- oder disub- stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder ver¬ schieden sein können und
R ^ eine Cyano- , Carboxy- , Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- , Dialkylaminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl- , Alkylcarbonyl-, Al- kylsulfenyl- , Alkylsulfinyl- , Alkylsulfonyl- , Alkylsulfonyl- oxy- , Perfluoralkyl-, Perfluoralkoxy- , Nitro-, Amino-, Alkyl- amino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Phenylalkylcarbo- nylamino-, Phenylcarbonylamino- , Alkylsulfonylamino- , Phenylal- kylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbo- nylamino-, N-Alkyl-phenylalkylcarbonylamino- , N-Alkyl-phenyl¬ carbonylamino- , N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-phenyl- alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-phenylsulfonylamino- , Aminosul- fonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe und
R2^ eine Alkyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellen, wobei zwei Reste R26 so¬ fern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine Alkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine 1,3-Bu- tadien-1, -diylengruppe oder eine Methylendioxygruppe dar¬ stellen können, unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Arylenteilen eine Phenylengruppe, die jeweils durch R25 mono¬ substituiert, durch R26 mono- oder disubstituiert oder durch R25 monosubstituiert und zusätzlich durch R ^ monosubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wie vorstehend erwähnt definiert sind,
unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Heteroarylteilen ein 5-gliedriger heteroaromatischer Ring, wel¬ cher ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom, ein Stick¬ stoffatom und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder zwei Stickstoffatome und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, oder ein 6-gliedriger heteroaromati¬ scher Ring, welcher 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthält und in dem zusätzlich eine oder zwei -CH=N-Gruppen jeweils durch eine -C0-NR20-Gruppe ersetzt sein können, wobei R20 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und zusätzlich die vorstehend erwähnten heteroaromatischen Ringe durch eine oder zwei Alkylgruppen oder am Kohlenstoffgerüst auch durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein können, zu verstehen ist,
sowie, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile je¬ weils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können, und jedes Koh¬ lenstoffatom in den vorstehend erwähnten Alkylen- und Cycloal- kylenteilen höchstens mit einem Heteroatom verknüpft ist.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejeni¬ gen, in denen
R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen¬ stoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffato¬ men, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils mit 3 bis 6 Kohlensto fatomen, eine Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy- , Alkoxy-, Carboxy- , Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl- , Alkylaminocarbonyl- , Dial- kylaminocarbonyl- oder Arylgruppe oder durch eine Cyclo- alkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
eine Amidinogruppe,
eine Carbonylgruppe, die durch ein Wasserstoffatom, durch eine Methyl-, Trifluormethyl-, Allyl-, Alkoxy-, Arylmethoxy- oder R10-CO-O- (R13-CR12) -O-Gruppe substituiert ist, wobei
R10 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cyclo- alkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Aryl- oder Arylalkylgruppe,
R11 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkyl- gruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe und
R12 ein Wasserstoffatom darstellen,
R2 bis R9, die gleich oder verschieden sein können, Wasser- stoffatome, Alkyl- oder Arylalkylgruppen oder
R2 und R4 zusammen und/oder R6 und R8 zusammen jeweils weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
A und B, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine -CR13=CR14-, -O-, -S-, -N=, =CR15- oder -NR16-Gruppe, wobei
R13 und R14, die gleich oder verschieden sein können, Wasser¬ stoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Alkyl-, Hydroxy-, Alk¬ oxy-, Trifluormethyl-, Alkylsulfenyl- , Alkylsulfinyl- , Alkyl- sulfonyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino- , Dialkylamino- oder Al- kylcarbonylaminogruppen,
R1^ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Hydroxy- oder Alkoxy¬ gruppe und R16 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen¬ stoffatomen oder eine Arylalkylgruppe darstellen,
X1 eine >C= oder >N- Gruppe,
X2 und X5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine -CR17=, -0-, -S-, -N=, -NR18-, -C0- oder - (R17CR18) -Grup¬ pe, wobei
R17 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und
R18 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Arylalkylgruppe darstellen,
einer der Reste X3 oder X4 eine Y3-Y2-Y1-C< oder Y3-Y2-Y1-N< Gruppe, wobei
Y1 eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder -NR19-Gruppe ersetzt sein kann, oder in der eine Ethylengruppe durch eine -CO-NR20- oder -NR2°-C0-Gruppe ersetzt sein kann, wobei
R19 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkylcarbonyl-, Alkylsul- fonyl-, Arylcarbonyl- oder Arylsulfonylgruppe und
R20 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen,
eine Alkenylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
eine Arylengruppe,
eine Pyridinylen- , Pyrimidinylen- , Pyrazinylen- oder Pyrida- zinylengruppe, in denen eine oder zwei -CH=N-Gruppen jeweils durch eine -CO-NH-Gruppe ersetzt sein können, wobei die vor¬ stehend erwähnten heterocyclischen Gruppen zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein können, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu¬ ierte Cycloalkylengruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu¬ ierte Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine >CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt ist, wobei außerdem in den vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu¬ ierte Piperazinylengruppe, in der jeweils eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
oder, wenn Y2 eine cyclische Iminogruppe darstellt, auch eine Carbonylalkylengruppe mit insgesamt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Carbonylgruppe jeweils an das Stickstoffatom der cy- clischen Iminogruppe der Gruppe Y2 gebunden ist,
Y2 eine Bindung,
eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffato¬ men, durch eine Hydroxy-, Amino- oder Arylgruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoff- atomen, durch eine Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR21- oder N- (Alkyl) -NR21-Gruppe substituiert sein kann, wobei
R21 eine Alkylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkyloxycarbonyl- gruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloal- kylcarbonyl- oder Cycloalkylsulfonylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Arylalkylcarbonyl-, Arylalkylsulfonyl-, Arylalkoxycarbonyl-, Arylcarbonyl- oder Arylsulfonylgruppe darstellt,
eine Alkenylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Arylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu¬ ierte Pyridinylen- , Pyrimidinylen- , Pyrazinylen- oder Pyrida- zinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu¬ ierte Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine >CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit einem Kohlenstoffatom des Restes Y1 verknüpft ist, ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit je¬ weils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy-, Amino- oder Arylgruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Dialkylamino¬ gruppe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR21- oder N- (Alkyl) -NR21-Gruppe substituierte Cycloal¬ kylengruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylenteil, wobei R21 wie vorstehend definiert ist,
oder auch eine über den Rest W mit dem Rest Y1 verknüpfte Al- kylengruppe, in der W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NR19-, -NR20-CO- oder -CO-NR20-Gruppe darstellt, wobei R19 und R20 wie eingangs definiert sind und die Alkylengruppe zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy-, Amino- oder Arylgruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylamino¬ gruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine -HNR21- oder N- (Alkyl) -NR21-Gruppe substituiert sein kann, wobei das Heteroatom des zusätzlichen Substituenten durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von einem Heteroatom des Restes W getrennt ist und R21 wie vorstehend definiert ist, und
Y3 eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch ei¬ ne Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Aryl- alkoxygruppe oder durch eine R220-Gruppe substituiert ist, wobei
R22 eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, in denen jeweils die Cycloalkylgruppe durch eine Alkyl-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppe, durch eine Alkylgruppe und durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert und zusätzlich eine Methylengruppe in einem 4 bis 7-gliedrigen Cycloalkylteil durch ein Sauerstoffatom oder durch eine Alkyliminogruppe ersetzt sein kann, eine Benzocycloalkylgruppe mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe darstellt,
eine Phosphono-, O-Alkylphosphono- , 0,0' -Dialkylphosphono- , Tetrazol-5-yl- oder R 3CO-0-CHR 4-0-CO-Gruppe darstellen, wobei
R23 eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 8 Kohlen¬ stoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkoxygruppe mit je¬ weils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Aryl-, Aryloxy- , Arylalkyl- oder Arylalkoxygruppe und
R24 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen,
und der andere der Reste X3 oder X4eine -CR17=, -0-, -S-, -N=, -NR18-, -C0- oder - (R17CR18) -Gruppe, wobei R17 und R18 wie ein¬ gangs definiert sind, mit der Maßgabe bedeuten, daß
das im Ring befindliche Atom von mindestens einem der Reste X1 bis X5 ein Kohlenstoffatom ist,
maximal einer der Reste X1 bis X5 eine -0- , -S- oder -NR18- Gruppe darstellt und,
falls A oder B eine -CR13=CR14-Gruppe darstellt, -X1-X2-X3- oder -xi-xS-X4- keine >N-C0-N(Y1-Y2-Y3) -Gruppe darstellen,
und der kürzeste Abstand zwischen dem Rest Y3 und dem Stick¬ stoffatom des Azepinteils mindestens 11 Bindungen beträgt, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe, die jeweils durch R25 monosubsti¬ tuiert, durch R26 mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R25 monosubstituiert und zusätzlich durch R26 mono- oder disub- stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder ver¬ schieden sein können und
R25 eine Cyano-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Di- alkylaminocarbonyl-, Alkylcarbonyl-, Alkylsulfenyl-, Alkyl- sulfinyl-, Alkylsulfonyl- oder Trifluormethylgruppe und
R26 eine Alkyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellen, wobei zwei Reste R26 so¬ fern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine Alkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine 1,3-Bu- tadien-1,4-diylengruppe oder eine Methylendioxygruppe dar¬ stellen können,
unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Arylenteilen eine Phenylengruppe, die jeweils durch R25 mono¬ substituiert, durch R26 mono- oder disubstituiert oder durch R25 monosubstituiert und zusätzlich durch R26 monosubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wie vorstehend erwähnt definiert sind,
sowie, soweit nichts anderes erwähnt wurde,,
die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile je¬ weils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können, und jedes Koh¬ lenstoffatom in den vorstehend erwähnten Alkylen- und Cycloal- kylenteilen höchstens mit einem Heteroatom verknüpft ist.
insbesonere diejenigen Verbindungen, in denen R1 ein Waserstoff tom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen¬ stoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffato¬ men oder eine Alkenylgruppe mit mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
eine Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl- aminocarbonyl- oder Arylgruppe oder durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
eine Carbonylgruppe, die durch ein Wasserstoffatom, durch eine Methyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Arylmethoxy- oder R10-CO-O- (R1:LCR12) -O-Gruppe substituiert ist, wobei
R10 eine Alkylgruppe,
R11 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und
R12 ein Wasserstoffatom darstellen,
R2 bis R9, die gleich oder verschieden sein können, Wasser- stoffatome, Alkyl- oder Arylalkylgruppen oder
R2 und R4 zusammen und/oder R6 und R8 zusammen jeweils weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
A und B, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine -O- , -S-, -N=, =CR15- oder -NR16-Gruppe oder einer der Reste A oder B auch eine -CR13=CR14-Gruppe, wobei
einer der Reste R13 oder R14 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor¬ oder Bromatom, eine Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Alkylsulfenyl- , Alkylsulfinyl- , Alkylsulfonyl- , Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- .oder Alkylcarbonaminogruppen und
der andere der Reste R13 oder R14 ein Wasserstoff tom,
R15 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Hydroxy- oder Alkoxy¬ gruppe und R16 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Arylalkylgruppe dar¬ stellen,
X1 eine >C= oder >N- Gruppe,
X2 und X5, die gleich oder verschieden sein können, eine -CR17=, -O-, -S-, -N=, -NR18-, -CO- oder - (R17CR18) -Gruppe, wo¬ bei
R17 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und
R18 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Arylalkylgruppe dar¬ stellen,
einer der Reste X3 oder X4 eine Y3-Y2-Y1-C< oder γ3-γ2_γl-N< Gruppe, wobei
Y1 eine Alkylengruppe,
eine Arylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu¬ ierte Pyridinylen- , Pyrimidinylen- , Pyrazinylen- oder Pyrida- zinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu¬ ierte Cycloalkylengruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu¬ ierte Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine >CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt ist, wobei außerdem in den vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
oder, wenn Y2 eine cyclische Iminogruppe darstellt, auch eine Carbonylalkylengruppe, wobei die Carbonylgruppe jeweils an das Stickstoffatom der cyclischen Iminogruppe der Gruppe Y2 gefun¬ den ist,
Y2 eine Bindung,
eine Alkylengruppe, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Koh¬ lenstoffatomen, durch eine Amino-, Aryl-, Alkylamino-, Dialkyl- amino-, HNR21-_.oder N- (Alkyl) -NR21-Gruppe substituiert sein kann, wobei
R21 eine Alkylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkyloxycarbonyl- gruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloal- kylcarbonyl- oder Cycloalkylsulfonylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Arylalkylcarbonyl- , Arylalkylsulfonyl- , Arylalkoxycarbonyl- , Arylcarbonyl- oder Arylsulfonylgruppe darstellt,
eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
eine Arylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substi¬ tuierte Pyridinylen- , Pyrimidinylen- , Pyrazinylen- oder Pyri- dazinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substi¬ tuierte Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine >CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit ei¬ nem Kohlenstoffatom des Restes Y1 verknüpft ist, ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu¬ ierte Cycloalkylengruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cy- cloalkylenteil,
oder auch eine über den Rest W mit dem Rest Y1 verknüpfte Al¬ kylengruppe, in der W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- , -NR20-CO- oder -CO-NR20-Gruppe dar¬ stellt, wobei
R20 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt und die Alkylengruppe zusätzlich durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Amino-, Aryl-, Alkylamino-, Dial- kylamino-, -HNR21- oder N- (Alkyl) -NR21-Gruppe substituiert sein kann, wobei das Heteroatom des zusätzlichen Substituenten durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von einem Heteroatom des Restes W getrennt ist und R21 wie vorstehend definiert ist, und
Y3 eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Aryl- alkoxy- oder R220-Gruppe substituiert ist, wobei
R22 eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cy¬ cloalkylteil darstellt,
eine Phosphono-, O-Alkylphosphono- oder R23-0-CHR24-0-CO-Gruppe darstellen, wobei
R23 eine Alkyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl- oder Cycloalkoxygruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und
R24 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen,
und der andere der Reste X3 oder X4 eine -CR17=, -O-, -S-, =N-, -NR18- oder - (R17CR18) -Gruppe bedeuten, wobei R17 und R18 wie eingangs definiert sind, mit der Maßgabe daß
das im Ring befindliche Atom von mindestens zwei der Reste X1 bis X5 ein Kohlenstoffatom ist,
maximal einer der Reste X2 bis X5 eine -0-, -S- oder -NR18- Gruppe darstellt und,
falls A oder B eine -CR13=CR14-Gruppe darstellt, -X1-X2-X3- oder -X1-X5-X4- keine >N-C0-N(Y1-Y2-Y3) -Gruppe darstellen, und der kürzeste Abstand zwischen dem Rest Y3 und dem Stick¬ stoffatom des Azepinteils mindestens 11 Bindungen beträgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Arylteilen eine. Phenylgruppe, die jeweils durch R25 monosubsti¬ tuiert, durch R26 mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R25 monosubstituiert und zusätzlich durch R26 mono- oder di- substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
R25 eine Cyano-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- , Dialkyl- aminocarbonyl- , Alkylcarbonyl-, Alkylsulfenyl- , Alkylsulfinyl- , Alkylsulfonyl- oder Trifluormethylgruppe und
R26 eine Alkyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe, ein Fluor-, Chlor¬ oder Bromatom darstellen, wobei zwei Reste R26 sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine Alkylen¬ gruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine 1, 3-Butadien- 1, 4-diylengruppe oder eine Methylendioxygruppe darstellen können,
unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Arylenteilen eine Phenylengruppe, die jeweils durch R2^ mono¬ substituiert, durch R2^ mono- oder disubstituiert oder durch R25 monosubstituiert und zusätzlich durch R26 monosubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wie vorstehend erwähnt definiert sind,
zu verstehen ist, sowie, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile je¬ weils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können, und jedes Koh¬ lenstoffatom in den vorstehend erwähnten Alkylen- und Cycloal- kylenteilen höchstens mit einem Heteroatom verknüpft ist,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze. Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R1 ein Waserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlen¬ stoffatomen, eine Allyl-, Cycloprpylmethyl- oder Benzylgruppe,
R2, R3 und R6 bis R9 jeweils ein Wasserstoffatom,
R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasser¬ stoffatome oder Alkylgruppen,
A eine -N= oder -CH=CR14-Gruppe, wobei
R14 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Al¬ kyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Alkylsulfenyl-, Al¬ kylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppen darstellt,
B eine -0-, -S-, -CH- oder -NR16-Gruppe, wobei
R16 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt,
X1 eine >C= oder >N- Gruppe,
X2 und X5, die gleich oder verschieden sein können, eine -CR17=, -O-, -S-, -N=, -C0- oder - (R17CR18) -Gruppe, wobei
R17 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und
R18 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe darstellen,
einer der Reste X3 oder X4 eine Y3-Y2-Y1-C< oder Y -Y2-Y1-N< Gruppe, wobei Y1 eine gegebenfalls durch ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor¬ oder Bromatom oder durch eine Alkoxygruppe substituierte Phenylengruppe oder eine Cyclohexylengruppe,
Y2 eine Alkylen- oder Alkylenoxygruppe, wobei das Sauerstoff- atom mit Y1 verknüpft ist, und
Y3 eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxy- oder Alkoxy¬ gruppe substituiert ist, darstellen,
und der andere der Reste X3 oder X4 eine -CR17=, -0-, -S-, -N=, -NR18- oder - (R17CR18) -Gruppe, wobei R17 und R18 wie eingangs definiert sind, mit der Maßgabe bedeuten, daß
das im Ring befindliche Atom von mindestens zwei der Reste X1 bis X5 ein Kohlenstoffatom ist,
maximal einer der Reste X2 bis X5 eine -O-, -S- oder -NR18- Gruppe darstellt und,
falls A oder B eine -CH=CR14-Gruppe darstellt, -X1-X2-X3- oder -X^-'XS-X4- keine >N-CO-N(Y1-Y2-Y3) -Gruppe darstellen,
und der kürzeste Abstand zwischen dem Rest Y3 und dem Stick¬ stoffatom des Azepinteils mindestens 11 Bindungen beträgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend er¬ wähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Koh¬ lenstoffatome enthalten können, und jedes Kohlenstoffatom in den vorstehend erwähnten Alkylen- und Cycloalkylenteilen höch¬ stens mit einem Heteroatom verknüpft ist,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Benzylgruppe, R2 bis R9 jeweils ein Wasserstoffatom,
A eine -N= oder -CH=CH-Gruppe,
B eine -O- , -S- oder =CH-Gruppe,
X1 eine >C= oder >N- Gruppe,
X2 eine -0-, -S-, -N= oder -CO-Gruppe,
X3 eine Y3-Y2-Y1-C< oder Y3-Y2-Y1-N< Gruppe, wobei
Y1 eine Phenylen- oder Cyclohexylengruppe,
Y2 eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
Y3 eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxy- oder Alkoxy¬ gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, darstel¬ len,
X4 eine -0-, -S-, -NH-, -NCH3-, -N=, -CH= oder -CH2-Gruppe und
X5 eine -CH=, -0-, -S-, -N= oder -CH2-Gruppe bedeuten,
das im Ring befindliche Atom von mindestens zwei der Reste X1 bis X5 ein Kohlenstoffatom ist,
maximal einer der Reste X2 bis X5 eine -0- , -S-, -NH- oder -NCH3-Gruppe darstellt und,
falls A eine -CH=CH-Gruppe darstellt, -X1-X -X3- keine >N-CO-N(Y1-Y2-Y3) -Gruppe darstellt,
und der kürzeste Abstand zwischen dem Rest Y3 und dem Stick¬ stoffatom des Azepinteils mindestens 11 Bindungen beträgt,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze. Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen der allgemei¬ nen Formel I beispielsweise nach folgenden Verfahren:
a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 wie eingangs definiert ist und Y3 eine Carboxylgruppe darstellt oder Y3 wie eingangs definiert ist und R1 ein Wasser¬ stoffatom darstellt :
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der
A, B, R1 bis R9 und X1 bis X5 mit der Maßgabe wie eingangs de¬ finiert sind, daß Y3 wie eingangs definiert ist und R1 einen mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Ther- molyse oder Hydrogenolyse abspaltbaren Schutzrest für eine Imi¬ nogruppe oder
R1 wie eingangs definiert ist und Y3 eine mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogeno¬ lyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe bedeutet,
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 wie ein¬ gangs definiert ist und Y3 eine Carboxylgruppe darstellt oder Y3 wie eingangs definiert ist und R1 ein Wasserstoffatom dar¬ stellt.
Beispielsweise können funktioneile Derivate der Carboxylgruppe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethylsilylester, Orthoester, Iminoester, Amidine oder Anhydride, oder die Nitrilgruppe mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe, Ester mit tertiären Alkoholen, z.B. der tert . Butylester, mit¬ tels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Car¬ boxylgruppe und
Ester mit Aralkanolen, z.B. der Benzylester, mittels Hydrogeno- lyse in eine Carboxylgruppe sowie
funktionelle Derivate der Iminogruppe wie deren Formyl-, Ace- tyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl- , tert.Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylderivate mittels Hydrolyse und
Benzyloxycarbonyl- , Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Di- methoxybenzylderivate mittels Hydrogenolyse in die entspre¬ chenden Iminoverbindungen übergeführt werden.
Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart ei¬ ner Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essig¬ säure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemi¬ sche oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natrium¬ hydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopropa- nol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Di- oxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Tempe¬ raturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Re¬ aktionsgemisches, durchgeführt.
Unter den vorstehend erwähnten"Reaktionsbedingungen können ge¬ gebenenfalls vorhandene N-Acylamino- oder N-Acyliminogruppen wie eine N-Trifluoracetyliminogruppe in die entsprechenden Amino- oder Iminogruppen übergeführt werden. Außerdem können gegebenenfalls vorhandene alkoholische Hydroxygruppen bei der Behandlung mit einer organischen Säure wie Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure gleichzeitig in eine entsprechende Acyloxygruppe wie die Trifluoracetoxygruppe übergeführt werden.
Bedeutet Y3 in einer Verbindung der Formel II eine Cyano- oder Aminocarbonylgruppe, so können diese Gruppen auch mit einem Ni¬ trit, z.B. Natriumnitrit, in Gegenwart einer Säure wie Schwe- feisäure, wobei diese zweckmäßigerweise gleichzeitig als Lö¬ sungsmittel verwendet wird, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C in die Carboxylgruppe übergeführt werden.
Bedeutet Y3 und/oder R1 in einer Verbindung der Formel II bei¬ spielsweise die tert. Butyloxycarbonylgruppe, so kann die tert. Butylgruppe auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluor- essigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vor¬ zugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebe¬ nenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Po¬ lyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des ver¬ wendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden. Bei den vorstehend erwähnten Reakti- onsbedigungen können gegebenenfalls vorhandene N-tert.Butyl- oxycarbonylamino- oder N-tert.Butyloxycarbonyliminogruppen in die entsprechenden Amino- oder Iminogruppen übergeführt werden.
Bedeutet Y3 und/oder R1 in einer Verbindung der Formel II bei¬ spielsweise die Benzyloxycarbonylgruppe, so kann die Benzyl¬ gruppe auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungska¬ talysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmit¬ tel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essig- säureethylester, Dioxan oder Dirnethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z.B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden. Bei der Hydrogenolyse können gleichzeitig andere Reste, z.B. eine Nitrogruppe in eine Aminogruppe, eine Benzyloxygruppe in eine Hydroxygruppe und eine N-Benzylamino- , N-Benzylimino- , N-Benzyloxycarbonylamino- oder N-Benzyloxycarbonyliminogruppe in eine entsprechende Amino- oder Iminogruppe übergeführt wer¬ den. b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 mit Ausnahme des Wasserstoffatoms wie eingangs defi¬ niert ist und/oder einer der Reste X2, X4 oder X5 eine -NR18- Gruppe, in der R18 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff- atomen oder eine Arylalkylgruppe darstellt, bedeutet:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000028_0001
in der
A, B, R1 bis R9 und X1 bis X5 mit der Maßgabe wie eingangs de¬ finiert sind, daß R1 ein Wasserstoffatom und/oder mindestens einer der Reste X2, X4 oder X5 eine -NH-Gruppe darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z1 - Ra , (IV)
in der
Ra mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für R1 eingangs er¬ wähnten Bedeutungen besitzt und
Z1 eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Sulfonsäureestergrup- pe, z.B. eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygrup- pe, oder
Z1 zusammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom des Restes Ra ein Sauerstoffatom bedeuten.
Die Alkylierung mit einer Verbindung der Formel IV, in der Z1 eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, wird zweckmäßiger¬ weise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofu¬ ran, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dirnethylformamid gegebenen- falls in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbo- nat oder Natronlauge oder in Gegenwart einer tertiären organi¬ schen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Tempe¬ raturen zwischen -30 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Tempe¬ raturen zwischen 20 und 120°C, durchgeführt.
Die reduktive -Alkylierung mit einer CarbonylVerbindung der all¬ gemeinen Formel IV wird in Gegenwart eines komplexen Metallhy¬ drids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Natriumcyan- borhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 6-7 und bei Raumtemperatur oder in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei ei¬ nem Wasserstoffdruck 1 bis 5 bar durchgeführt. Die Methylierung wird jedoch vorzugsweise in Gegenwart von Ameisensäure als Re¬ duktionsmittel bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperatu¬ ren zwischen 60 und 120°C, durchgeführt.
c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y3 eine Carbonylgruppe, die durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine Arylalkoxygruppe oder durch eine R220-Gruppe substituiert ist, wobei R22 wie eingangs definiert ist:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000029_0001
in der
A, B, R1 bis R9 und X1 bis X5 mit der Maßgabe wie eingangs de¬ finiert sind, daß Y3 eine Carboxylgruppe darstellt, oder deren Ester mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
HO - Rb , (VI)
in der
RD die für R22 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt sowie ei¬ ne Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Arylal¬ kylgruppe, in welcher der Arylteil wie eingangs erwähnt defi¬ niert ist und der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, darstellt.
Die Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel V wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlor¬ benzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder besonders vorteilhaft in einem entsprechenden Alkohol der allgemeinen Formel VI gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mit¬ tels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Or- thokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trime- thylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsul¬ fonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N' -Dicyclo- hexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxy- succinimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkoh- lenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyri- din, 4-Dimethylaminopyridin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Tempe¬ raturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
Die Umsetzung einer entsprechende AlkoxycarbonylVerbindung der allgemeinen Formel V mit einem Alkohol der allgemeinen Formel VI wird vorzugsweise in einem entsprechenden Alkohol als Lö¬ sungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines weiteren Lösungs¬ mittels wie Methylenchlorid oder Ether vorzugsweise in Gegen¬ wart einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführ .
d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y3 eine Carbonylgruppe darstellt, die durch eine Alkoxy¬ gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine Arylalkoxy- gruppe, in der der Arylteil wie eingangs erwähnt definiert ist und der Alkoxyteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, durch eine R 20- oder R23CO-0-CHR 4-0-Gruppe substituiert ist, wobei R22 bis R24 wie eingangs definiert sind:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000031_0001
in der
A, B, R1 bis R9 und X1 bis X5 mit der Maßgabe wie eingangs de¬ finiert sind, daß Y3 eine Carboxylgruppe darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z2 - Rb , (VIII)
in der
Rb eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Arylal¬ kylgruppe, in der der Arylteil wie eingangs erwähnt definiert ist und der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine R22- oder R23CO-0-CHR24-Gruppe, wobei R22 bis R24 wie eingangs erwähnt definiert sind, und
Z2 eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonsäureestergruppe, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, bedeu¬ ten. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me¬ thylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dirnethylformamid gegebenenf lls in Gegenwart eines Reaktionsbe¬ schleunigers wie Natrium- oder Kaliumjodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat oder Natronlauge oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebe¬ nenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.
e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X1 ein Stickstoffatom, X2 eine Carbonylgruppe, X3 eine γ3_γ2_γl_N< Gruppe, X4 und X5 jeweils eine -R17CH- Gruppe dar¬ stellen:
Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000032_0001
in der
A, B und R1 bis R9 wie eingangs definiert sind, X1 ein Stickstoffatom, X2 eine Carbonylgruppe, X3 eine γ3_γ2_γl_N< Gruppe, X4 und X5 jeweils eine -R17C= Gruppe dar¬ stellen.
Die Hydrierung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungs¬ mittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Essigsäure, Essigester, Ethanol, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Raney-Nickel, Platin, Platindioxid, Rhodium oder Palladium/- Kohle gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperatu- PCΪ7EP95/02983
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ren zwischen 20 und 80°C, durchgeführt. Hierbei können gegebe¬ nenfalls in einer Verbindung der allgemeinen Formel IX vorhan¬ dene gegebenenfalls substituierte Alkenylengruppen in gegebe¬ nenfalls substituierte Alkylengruppen übergeführt werden.
f) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X1 eine >C= Gruppe, X2 ein Stickstoffatom, X3 eine γ3_γ2.γl_c< Gruppe, X4 ein Schwefelatom und X5 eine -CR17= Gruppe darstellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000033_0001
in der
A, B, R1 bis R9 und R17 wie eingangs definiert sind und Z3 eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonsäureestergruppe, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, bedeu¬ tet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H2N-CS-Y1-Y2-Y3 , (XI)
in der
Y1 bis Y3 wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Aceton, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrogencarbonat, Natriu carbo- nat, Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natrium- amid oder Natriumhydrid bei Temperaturen zwischen 50 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedtemperatur des Reaktionsgemi¬ sches, durchgeführt.
g) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X1 ein Stickstoffatom, X2 eine Carbonylgruppe, X3 eine Y3-Y2-γ!-N< Gruppe, X4 und und X5 jeweils eine -CR17= Gruppe darstellen:
Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000034_0001
CH z4 z5 in der
A, B, R1 bis R9, Y1 bis Y3 und R17 wie eingangs definiert sind und
Z4 und Z5, die gleich oder verschieden sein können, nukleophile Austrittsgruppen wie Alkoxygruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlen- stoffatomem oder
Z4 und Z5 zusammen eine Alkylendioxygruppe mit 2 oder 3 Kohlen¬ stoffatomem bedeuten.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Aceton, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und gegebenenfalls in Gegenwart eines Salzes mit einer tertiären organischen Base wie Pyridin-hydrochlorid oder ohne Lösungsmittel bei erhöhten Tem¬ peraturen, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 200°C, durchgeführt.
h) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X1 eine >C= Gruppe, X2 ein Sauerstoffatom, X3 eine γ3_γ2_γl_c< Gruppe, X4 und X5 jeweils ein Stickstoffatom dar¬ stellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000035_0001
in der
A, B und R1 bis R9 wie eingangs definiert sind,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z6-C(C=NH) -Y1-Y2-Y3 , (XIV)
in der
Y1 bis Y3 wie eingangs definiert sind und
Z6 eine nukleophile Austrittsgruppen wie eine Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomem bedeutet, und gegebenenfalls anschließende Hydrolyse.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Aceton, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, bei erhöhten Tempe¬ raturen, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 50 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reak¬ tionsgemisches, durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen¬ falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Phos- phono-, O- lkyl-phosphono-, Amino-, Alkyla ino- , Imino- oder Amidinogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgrup- pen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abge¬ spalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranyl¬ gruppe,
als Schutzreste für eine Phosphonogruppe eine Alkylgruppe wie die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- oder n-Butylgruppe, die Phenyl- oder Benzylgruppe,
als Schutzrest für eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Amidinogruppe die Benzyloxycarbonylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxyben- zyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe, für die Iminogruppe zu¬ sätzlich die Methylgruppe und für die Aminogruppe die Phthalyl- gruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wä߬ rigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essig¬ säure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Ge¬ genwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhy¬ droxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycar- bonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palla- dium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Es- sigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugs¬ weise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die Abspaltung_ eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl- restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lö¬ sungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Ether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure oder Methanol bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmit¬ tels wie Tetrahydrofuran oder Methanol bei Temperaturen zwi¬ schen 0 und 50°C.
Die Abspaltung einer Methylgruppe von einer Methyliminogruppe erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Chlorameisensäure-1- chloralkylestern wie Chlorameisensäure-1-chlorethylester vor¬ zugsweise in Gegenwart einer Base wie 1,8-Bis- (dimethylamino) - naphthalin in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Methylenchlo¬ rid, 1,2-Dichlorethan, Toluol oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, und nach¬ folgender Behandlung mit einem Alkohol wie Methanol bei Tempe¬ raturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Alkohols.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Ge¬ genwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Tempera¬ turen zwischen 20 und 50°C. Die Abspaltung nur eines Alkylrestes von einer 0,0' -Dialkyl- phosphonogruppe erfolgt beispielsweise mit Natriumjodid in ei¬ nem Lösungsmittel wie Aceton, Ethylmethylketon, Acetonitril oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 40 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 60 und 100°C.
Die Abspaltung beider Alkylreste von einer 0,0' -Dialkylphos- phonogruppe erfolgt beispielsweise mit Jodtrimethylsilan, Brom- trimethylsilan oder Chlortrimethylsilan/Natriumjodid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform oder Acetonitril bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Reak¬ tionsgemisches, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For¬ mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei¬ spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlen¬ stoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge- mische durch Chromatographie in ihre eis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry" , Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch¬ chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi- scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen¬ trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit ei¬ ner, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins¬ besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salz- gemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Lös¬ lichkeiten, wobei aus den reinen- diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+) - oder (-) -Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyl- oxycarbonyl in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe¬ felsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milch¬ säure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxyl-, Sulfo-, Phosphono-, O-Alkyl-phosphono- oder Tetrazol-5-yl-Gruppe enthalten, ge- wünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überfüh¬ ren. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Dieetha- nolamin und Triethanolamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind teilwei¬ se literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbe¬ kannten Verfahren (siehe Beispiele) . Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen kondensierten Azepinderivate der allgemeinen Formel I und deren Salze, ins¬ besondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorga¬ nischen oder organischen Säuren oder Basen, wertvolle Eigen¬ schaften auf. So weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer entzündungshemmenden und den Knochenabbau hemmenden Wir¬ kung insbesondere antithrombotische, antiaggregatorische und tumor- bzw. metastasenhemmende Wirkungen.
Beispielsweise wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:
1. Hemmung der Bindung von 3H-BIBU 52 an Humanthrombozyten:
Eine Suspension von Humanthrombozyten in Plasma wird mit 3H-BIBU 52 [= (3S,5S) -5- [(4* -Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl] - 3- [ (carboxy)methyl] -2-pyrrolidino [3-3H-4-biphenylyl] ] , das den literaturbekannten Liganden 125J-Fibrinogen ersetzt, (siehe DE-A-4, 214.245) und verschiedenen Konzentrationen der zu te¬ stenden Substanz inkubiert. Der freie und gebundene Ligand wird durch Zentrifugation getrennt und durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt. Aus den Meßwerten wird die Hemmung der 3H-BIBU 52-Bindung durch die Testsubstanz bestimmt.
Hierzu wird aus einer Antikubitalvene Spenderblut entnommen und mit Trinatriumzitrat antikoaguliert (Endkonzentration 13 mM) . Das Blut wird 10 Minuten bei 170 x g zentrifugiert und das überstehende plättchenreiche Plasma (PRP) abgenommen. Das Rest- blut wird zur Gewinnung von Plasma nocheinmal scharf abzentri- fugiert. Das PRP wird mit autologem Plasma 1:10 verdünnt. 750 μl werden mit 50 μl physiologischer Kochsalzlösung, 100 μl Testsubstanzlösung, 50 μl 14C-Sucrose (3.700 Bq) und 50 μl 3H-BIBU 52 (Endkonzentration: 5 nM) bei Raumtemperatur 20 Minu¬ ten inkubiert. Zur Messung der unspezifischen Bindung wird an¬ stelle der Testsubstanz 5 μl BIBU 52 (Endkonzentration: 30 μM) eingesetzt. Die Proben werden 20 Sekunden bei 10000 x g zentri- fugiert und der Überstand abgezogen. 100 μl hiervon werden zur Bestimmung des freien Liganden gemessen. Das Pellet wird in 500 μl 0,2N NaOH gelöst, 450 μl werden mit 2 ml Szintillator und 25 μl 5N HCl versetzt und gemessen. Das im Pellet noch verbliebene Restplasma wird aus dem 14C-Gehalt bestimmt, der gebundene Ligand aus der 3H-Messung. Nach Abzug der unspezi¬ fischen Bindung wird die Pelletaktivität gegen die Konzentra¬ tion der Testsubstanz aufgetragen und die Konzentration für eine 50%ige Hemmung der Bindung ermittelt.
2. Antithrombotische Wirkung:
Methodik
Die Thrombozytenaggregation wird nach der Methode von Born und Cross (J. Physiol. 170. 397 (1964)) in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Zur Gerinnungshemmung wird das Blut mit Natriumeitrat 3,14 % im Volumenverhältnis 1:10 versetzt.
Collagen-induzierte Aggrega ion
Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plättchen¬ suspension wird nach Zugabe der aggregationsauslδsenden Sub¬ stanz photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungs¬ winkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Licht¬ durchlässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der "optical density" .
Die Collagen-Menge wird möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversibel verlaufende Reaktionskurve ergibt. Verwendet wird das handelsübliche Collagen der Firma Hormonche¬ mie, München.
Vor der Collagen-Zugabe wird das Plasma jeweils 10 Minuten mit der Substanz bei 37°C inkubiert. Aus den erhaltenen Meßzahlen wird graphisch eine EC50 bestimmt, die sich auf eine 50%ige Änderung der "optical density" im Sinne einer Aggregationshemmung bezieht.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse:
Substanz Fibrinogen- Hemmung der
(Beispiel Nr.) Bindungstest Plattchenaggregation
IC50[nM] EC50 [nM]
3 250 850
2(4) 160 180
7(3) 63 420
2 160 3.000
1 240 2.900
Auf Grund ihrer Hemmwirkung auf Zeil-Zeil- bzw. Zeil-Matrix- Wechselwirkungen eignen sich die neuen kondensierten Azepindde- rivate der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträg¬ lichen Salze zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zeil-Aggregate auftreten oder Zeil-Matrixinteraktionen eine Rolle spielen, z.B. bei der Be¬ kämpfung bzw. Verhütung von venösen und arteriellen Thrombosen, von zerebrovasculären Erkrankungen, von Lungenembolien, des Herzinfarktes, der Arteriosklerose, der Osteoporose und der Me- tastasierung von Tumoren und der Therapie genetisch bedingter oder auch erworbener Störungen der Interaktionen von Zellen un¬ tereinander oder mit soliden Strukturen. Weiterhin eignen sich diese zur Begleittherapie bei der Thrombolyse mit Fibrinolytica oder Gefäßinterventionen wie transluminaler Angioplastie oder auch bei der Therapie von Schockzuständen, der Psoriasis, des Diabetes und von Entzündungen.
Für die Bekämpfung bzw. Verhütung der vorstehend erwähnten Krankheiten liegt die Dosis zwischen 0,1 μg und 30 mg/kg Kör¬ pergewicht, vorzugsweise bei 1 μg bis 15 mg/kg Körpergewicht, bei bis zu 4 Gaben pro Tag. Hierzu lassen sich die erfindungs- gemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie Thromboxan-Re- zeptor-Antagonisten und Thromboxansynthesehemmer oder deren Kombinationen, Serotonin-Antagonisten, α-Rezeptorantagonisten, Alkylniträte wie Glycerintrinitrat, Phosphodiesterasehemmer, Prostacyclin und deren Analoga, Fibrinolytica wie tPA, Prouro- kinase, Urokinase, Streptokinase, oder Antikoagulantien wie Heparin, Dermatansulfat, aktiviertes Protein C, Vitamin K-Anta- gonisten, Hirudin, Inhibitoren des Thrombins oder anderer akti¬ vierter Gerinnungsfaktoren, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronen¬ säure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanze wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu¬ tern:
Herstellung der Miςαanosprodnkt.ft:
Beispiel I
2- [4- (2-Methoxycarbonyl-ethyl) -phenyl] -thiazol-4-carbonsäure- amid
4,9 g 2- [4- (2-Methoxycarbonyl-ethyl) -phenyl] -thiazol-4-carbon- säure werden in 20 ml Thionylchlorid eine Stunde zum Rückfluß erhitzt. Man dampft ein, nimmt mit 10 ml Dioxan auf und gießt auf eine Mischung aus 78 g Eis und 8 ml konz. Ammoniak. Der ausgefallene Niederschlag wird aus Essigester umkristallisiert. Ausbeute: 2,6 g (53 % der Theorie), Schmelzpunkt: 154-155°C Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:3)
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 7- [ (N1 -tert.Butyloxycarbonyl-hydrazino) -carbonyl] -3-tri- fluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
Man arbeitet in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.
Schmelzpunkt: 127-129°C
Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 6:4)
Beispiel TT
4- (2-tert.Butyloxycarbonyl-ethyl) -cyclohexan-thiocarbonsäure- amid
In eine Mischung aus 13,3 g 4- (2-tert.Butyloxycarbonyl-ethyl) - cyelohexan-carbonsäurenitril (cis/trans-Gemisch) , 50 ml Pyridin und 7,2 ml Triethylamin wird eine Stunde lang Schwefelwasser¬ stoffgas bei -5 bis 0°C eingeleitet (11,7 g) . Man rührt 5 Stun¬ den bei 0°C und 16 Stunden bei Raumtemperatur nach. Es werden weitere 24,0 g Schwefelwasserstoff eingeleitet, wobei man wie oben verfährt. Durch das Reaktiongemisch wird 6 Stunden lang Stickstoff geleitet, wonach man 500 ml Wasser zufügt und mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphasen werden eingedampft und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert (Elutions- ittel : Cyclohexan/Essig-ester = 3:2) .
Ausbeute: 2,9 g (19 % der Theorie) ,
Rf-Wert: 0,52 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 3:2)
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4- (2-Methoxycarbonyl-ethyl) -thiobenzoesäure-amid Schmelzpunkt: 121-123°C
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)
(2) 2- [4- (2-Methoxycarbonyl-ethyl) -phenyl] -thiazol-4-thiocar- bonsäure-amid.
Schmelzpunkt: 154-155°C
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Bei sp el TTT
4- (2-tert .Butyloxycarbonyl-ethyl) -cyelohexan-carbonsäurenitril
32,5 g 4- (2-Methoxycarbonyl-ethyl) -cyclohexanon und 38,8 g To- luolsulfonylmethylisonitril werden in 250 ml Ethylenglycoldime- thylether gelöst und portionsweise mit 39,6 g Kalium-tert .buty- lat versetzt. Man rührt 62 Stunden bei Raumtemperatur, verdünnt mit Wasser, setzt 20 ml Eisessig zu, extrahiert mit Essigester und dampft die organischen Phasen ein. Der Rückstand wird über
Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel : Cyclohexan/Essigester =
3:1) .
Ausbeute: 12,4 g (30 % der Theorie) ,
Rf-Wert: 0,59 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 3:1)
Beispiel TV
4- (2-Methoxycarbonyl-ethyl) -cyclohexanon
100,0 g 4- (2-Methoxycarbonyl-ethyl) -cyclohexanol (hergestellt durch Hydrierung von 3- (4-Hydroxyphenyl) -propionsäure-methyl- ester mit Wasserstoff unter Rhodium/Platin-Katalyse in Me¬ thanol) werden in 2600 ml Methylenchlorid gelöst. Man fügt 13 , 5 g Kaliumcarbonat und 114,8 g Natriumperjodat hinzu und versetzt mit 1,35 g Ruthenium-trichlorid-hydrat. Nach 16 Stun¬ den Rühren bei Raumtemperatur werden nochmals 6,8 g Kaliumcar¬ bonat, 58,0 g Natriumperjodat und 1,35 g Ruthenium-trichlorid- hydrat zugegeben und weitere 2 Stunden gerührt. Man versetzt mit 800 ml Isopropanol, filtriert den Niederschlag ab, wäscht die organische Phase mit Wasser und dampft sie ein. Der Rück¬ stand wird im Hochvakuum destilliert (Siedepunkt: 95-103°C/0, mbar) .
Ausbeute: 90 g (91 % der Theorie) , Rf-Wert: 0,42 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 3:1)
Beispiel V
7-Chloracetyl-3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benz- azepin
Zu einer Mischung aus 16,5 ml 1, 2-Dichlorethan und 11 g Alumi¬ niumchlorid werden unter Eiskühlung 3,4 ml Chloracetylchlorid zugetropft . Zu der erhaltenen Suspension wird eine Lösung von 10 g 3-Trifluoracetyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin so zu¬ gegeben, daß die Temperatur 20°C nicht übersteigt. Man rührt eine Stunde nach, gießt auf Eis/Salzsäure, fügt solange Methy¬ lenchlorid zu bis alle festen Bestandteile gelöst sind, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid. Die organischen Phase werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 13,0 g (99 % der The'orie) , Schmelzpunkt: 160-163°C Rf-Wert: 0,56 {Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2:1)
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 3 , 7-bis-Acetyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin Schmelzpunkt: 99-101°C
Rf-Wert: 0,38 (Kieselgel; Toluol/Dioxan/Ethanol/Eisessig =
90:10:10:6) (2) 3- (4-Chloracetyl-phenyl) -propionsäure-ethylester
Schmelzpunkt: 52-54°C
Rf-Wert: 0,73 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Beispiel VI
3-Trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
5,1 g 2,3,4,5^Tetrahydro-lH-3-benzazepin werden in 10 ml Metha¬ nol gelöst und mit 3,8 ml Trifluoressigsäure-methylester ver¬ setzt. Man rührt 45 Minuten bei Raumtemperatur, versetzt mit 60 ml Wasser und filtriert das Festprodukt ab. Ausbeute: 7,8 g (93 % der Theorie), Schmelzpunkt: 76-78°C
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 3-Trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-car- bonsäure
Man arbeitet unter Zusatz von Triethylamin. Schmelzpunkt: 244-246°C
Rf-Wert: 0,25 (Reversed-Phase-Platte RP8; Methanol/5%ige Na- triumchloridlδsung = 6:4)
Beispiel VTT
3-tert.Butyloxycarbonyl-7- [5- [trans-4- (2-methoxycarbonyl- ethyl)cyclohexyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin
2,3 g 3-tert.Butyloxycarbonyl-7- (N-hydroxy-amidino) -2,3,4, 5-te- trahydro-lH-3-benzazepin werden in 10 ml Pyridin gelöst, mit 2,5 g 4-trans- (2-Methoxycarbonyl-ethyl) -cyclohexan-iminocarbon- säure-ethylester-hydrochlorid versetzt und 2 Stunden zum Rück¬ fluß erhitzt. Man dampft ein, versetzt den Rückstand mit Wassr und Methylenchlorid und stellt mit 2N Zitronensäure sauer. Die organisch Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit Me¬ thylenchlorid erneut extrahiert. Die organischen Phasen werden eingedampft und der Rückstand über Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Essigester = 100:3,5) . Ausbeute: 0,34 g (9 % der Theorie), Schmelzpunkt: 113-116°C Rf-Wert: 0,28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester = 100:5)
Reispiel VTTI
4-trans- (2-Methoxyearbonyl-ethyl) -cyclohexan-iminocarbonsäure- ethylester-hydrochlorid
Über eine Lösung aus 9,9 g trans- (2-Methoxyearbonyl-ethyl) -cy¬ elohexan-carbonsäurenitril, 30 ml Ether und 3,3 ml Ethanol wird unter Eiskühlung bis zur Sättigung Salzsäuregas geleitet. Man läßt 3 Tage bei 4°C und einen Tag bei -18°C stehen und dampft ein. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung verwendet.
Beispiel IX
3-tert.Butyloxycarbonyl-7- (N-hydroxy-amidino) -2,3,4,5-tetrahy- dro-1H-3-benzazepin
Eine Mischung aus 2,3 g 3-tert.Butyloxycarbonyl-7-cyano- 2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, 1,8 g Hydroxylamin-hydro- chlorid, 3,5 g Kaliumcarbonat und 30 ml Methanol wird 7 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Man dampft ein, versetzt mit Wasser, ex¬ trahiert mit Essigester und dampft die organischen Phasen ein. Ausbeute: 2,4 g (92 % der Theorie), Rf-Wert: 0,06 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester = 100:5)
Beisnipl X
3-tert.Butyloxycarbonyl-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benz¬ azepin
Zu einer Suspension von 3,3 g 3-tert.Butyloxycarbonyl-7-amino- carbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin in 15 ml Tetrahy¬ drofuran gibt man 2 ml Pyridin und dann unter Kühlung mit Eis/Methanol in zwei Portionen 1,9 ml Trifluoressigsäureanhy- drid. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur, dampft das Te¬ trahydrofuran ab, nimmt den Rückstand mit Essigester auf und wäscht mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung. Die organische Phase wird eingedampft und der Rückstand über Kieselgel gerei¬ nigt (Elutionsmittel: Methylenchlorid) . Ausbeute: 2,4 g (81 % der Theorie), Schmelzpunkt: _82-84°C Rf-Wert: 0,52 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 7:3)
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 2- [4- (2-Methoxyearbonyl-ethyl) -phenyl] -thiazol-4-carbon- säure-nitril
Schmelzpunkt: 88-90°C
Rf-Wert: 0,42 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2:1)
Beispiel XI
3-tert.Butyloxycarbonyl-7-aminocarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 3-benzazepin
9,9 g 3-tert.Butyloxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benz¬ azepin-7-carbonsäure und 6,3 g 1-Hydroxy-benztriazol-hydrat werden unter Rühren bei 40°C in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst. Unter Kühlung mit Eis/Methanol gibt man 7,7 g Dicyclohexylcar- bodiimid zu. Nach 15 Minuten wird die Kühlung entfernt und noch 45 Minuten weitergerührt. Man fügt 11 ml konz. Ammoniak zu und rührt eine Stunde nach, versetzt mit Wasser und filtriert den Niederschlag ab. Der Niederschlag wird nach dem Trocknen zwei Stunden mit Essigester verrührt. Das Festprodukt wird abfil¬ triert und erneut mit Essigester verrührt. Die Essigesterphase wird eingedampft. Eine weitere Fraktion erhält man, indem man die erste Essigesterphase eindampft, den Rückstand mit Essig¬ ester digeriert und die Essigesterphase eindampft. Ausbeute: 8,6 g (87 % der Theorie), Schmelzpunkt 171-173°C Rf-Wert: 0,21 (Reversed-Phase-Platte RP8; Methanol/5%ige
Natriumchloridlösung = 6:4)
Rqjπpjfil XII
3-tert.Butyloxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin- 7-carbonsäure
50,1 g 2,3,4, 5-Tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-carbonsäure werden in einer Mischung aus 150 ml Wasser und 200 ml 2N Natronlauge gelöst, mit Eis/Methanol gekühlt, mit 52,8 g Di-tert.butylpyro- carbonat, gelöst in 150 ml Tetrahydrofuran, und anschließend tropfenweise mit 152 ml 2N Natronlauge versetzt. Man rührt 30 Minuten unter Kühlung und dann noch eine weitere Stunde. Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum entfernt, die verbleibende Lö¬ sung mit 2N Zitronensäure angesäuert und mit tert.Butyl-methyl- ether extrahiert. Die organischen Phasen werden eingedampft. Ausbeute: 56,0 g (87 % der Theorie), Schmelzpunkt: 154-156°C
Rf-Wert: 0,16 (Reversed-Phase-Platte RP8; Methanol/5%ige
Natriumchloridlösung = 6:4)
Beispiel XIII
2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-carbonsäure
209,9 g 3-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-carbon- säure werden in 810 ml halbkohzentrierter Salzsäure 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Man kühlt mit Eiswasser und filtriert den Niederschlag ab.
Ausbeute 193,3 g (94 % der Theorie), Schmelzpunkt: über 250°C
Rf-Wert: 0,78 (Reversed-Phase-Platte RP8; Methanol/5%ige Natriumchloridlδsung = 6:4) Beispiel XIV
3-Acetyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-carbonsäure
Zu einer Suspension von 23,1 g 3,7-bis-Acetyl-2,3,4, 5-tetrahy¬ dro-1H-3-benzazepin in 640 ml 2,5N Natronlauge werden langsam 19,8 ml Brom zugetropft und dann noch eine Stunde weiterge¬ rührt. Ein ausgefallenes Festprodukt wird abfiltriert und das Filtrat mit tert.Butyl-methylether extrahiert. Nach Kühlung mit Eiswasser wird die wäßrige Phase mit 90 ml konzentrierter Salz¬ säure angesäuert, wobei das Produkt ausfällt. Nach Zugabe von 3 ml Natriumbisulfit-Lösung wird der Niederschlag abfiltriert. Ausbeute: 17,6 g (76 % der Theorie), Schmelzpunkt: 229-231°C
Rf-Wert: 0,31 (Kieselgel; Toluol/Dioxan/Ethanol/Eisessig =
90:10:10:6)
Beispiel X
3-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
250,2 g 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin und 290 ml Acetanhy- drid werden langsam zusammengegeben. Man rührt noch 30 Minuten nach, gießt auf Wasser und extrahiert mit Essigester. Der beim Eindampfen der organischen Phase verbleibende Rückstand wird mit Petrolether kristallin gerieben. Ausbeute: 304,5 g (95 % der Theorie), Schmelzpunkt: 65-67°C
Beispiel xvτ
2- [4- (2-Methoxyearbonyl-ethyl) -phenyl] -thiazol-4-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 6 aus 3-Brom-brenztraubensäure-hy- drat und 4- (2-Methoxyearbonyl-ethyl) -thiobenzoesäure-amid. Schmelzpunkt: 184-185°C Rf-Wert: 0,23 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Analog werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 4- [4- (2-Ethoxycarbonyl-ethyl) -phenyl] -thiazol-2-thiocarbon- säure-amid
Man arbeitet in Ethanol ohne Base. Schmelzpunkt: 154-155°C
Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester/Methylen- chlorid = 4:1:1)
Beispiel XVII
N- (2,2-bis-Ethoxy-ethyl) -N- [trans-4- (2-methoxyearbonyl-ethyl) - cyclohexyl] -N' - (6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-oxazolo- [4,5-d]azepin-2-yl) -harnstoff
3,8 g 1,1' -Carbonyl-di- (1,2, -triazol) werden in 70 ml Tetrahy¬ drofuran suspendiert und bei -10°C im Verlaufe von 30 Minuten mit einer Lösung von 3,9 g 2-Amino-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro- 4H-oxazolo[4,5-d]azepin in 90 ml Tetrahydrofuran versetzt. Man läßt innerhalb von 2 Stunden auf Raumtemperatur kommen und rührt noch weitere 3,5 Stunden bei dieser Temperatur. Man fügt 7,0 g N- (2,2-bis-Ethoxy-ethyl) -trans-4- (2-methoxyearbonyl- ethyl) -cyclohexylamin in 10 ml Tetrahydrofuran zu und erhitzt 18 Stunden zum Rückfluß. Man engt ein, verteilt zwischen Me¬ thylenchlorid und Wasser und dampft die organische Phase ein. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Methanol = 9:1). Ausbeute: 8,0 g (70 % der Theorie), Rf-Wert: 0,38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) N- (6-Benzyl-5,6,7, 8-tetrahydro-4H-thiazolo [4,5-d] azepin- 2-yl) -N' - (2,2-bis-ethoxy-ethyl) -N1 - [trans-4- (2-methoxyearbonyl- ethyl) -cyclohexyl] -harnstoff Rf-Wert: 0,47 (Kieselgel; Essigester) (2) N- (2,2-bis-Ethoxy-ethyl) -N- [trans-4- (2-methoxyearbonyl- ethyl) -cyclohexyl] -N' - (6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thiazo- lo[4, 5-d]azepin-2-yl) -harnstoff
Rf-Wert: 0,37 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 9:1:0,1)
Beispiel XVIII
7-Hydrazinocarbonyl-3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 3-benzazepin
6,2 g 7- [ (N' -tert.Butyloxycarbonyl-hydrazino) -carbonyl] -3-tri- fluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin werden in 40 ml Methylenchlorid gelöst, mit 10,3 ml Trifluoressigsäure versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und extrahiert mit Wasser, wobei man mit Natriumbiearbonatlösung neutral hält. Die organi¬ sche Phase wird eingedampft und der Rückstand mit tert.Butyl- methylether verrieben. Ausbeute: 3,9 g (85 % der Theorie), Schmelzpunkt: 170-172°C Rf-Wert: 0,37 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 20:1)
Hfirsf-ellimα der Endprodukte:
Beispiel 1
7- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -4-thiazolyl] -3-me- thyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrochlorid
Eine Mischung aus 0,4 g 7- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclo¬ hexyl] -4-thiazolyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-hydro- chlorid, 0,36 ml Ameisensäure, 0,28 ml einer 37%igen wäßrigen Formaldehydlösung, 0,16 g Natriumbicarbonat und 1,6 ml Wasser wird 3 Stunden auf 65°C erwärmt. Man dampft ein, verrührt den Rückstand mit Wasser, säuert mit 2N Salzsäure auf pH 1 an und dampft erneut ein. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben, ab¬ filtriert und mit Wasser und Aceton gewaschen. Ausbeute: 0,45 g (100 % der Theorie), Schmelzpunkt: 283-285°C Rf-Wert: 0,17 (Reversed-Phase-Platte RP8; Methanol/5%ige
Natriumchloridlδsung = 6:4) Ber. : C 58,64 H 7,42 N 5,95 Cl 8,28 S 6,81 Gef.: 58,49 7,48 5,98 7,95 6,66
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 7- [2- [4- (2-Carboxy-ethyl) -phenyl] -4-imidazolyl] -3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,65 (Reversed-Phase-Platte RP8; Methanol/5%ige Na¬ triumchloridlδsung = 6:4) Ber. x 1,5 HC1, x H20, x 2 NaCl:
C 46,13 H 4,80 N 7,02 Cl 24,05 Gef.: 46,31 5,24 6,97 23,97
(2) 7- [2- [4- (2-Carboxy-ethyl) -phenyl] -4-thiazolyl] -3-methyl- 2,3,4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 354-360°C
Rf-Wert: 0,21 (Reversed-Phase-Platte RP8; Methanol/5%ige Na¬ triumchloridlδsung = 6:4) Be i spiel 2
7- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -4-thiazolyl] - 2,3,4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-hydrochlorid
1,6 g 7- [2- [trans-4- (2-tert.Butyloxycarbonyl-ethyl) -cyclo¬ hexyl] -4-thiazolyl] -3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3- benzazepin werden in einer Mischung aus 10 ml halbkonzentrier¬ ter Salzsäure"und 10 ml Eisessig 5 Stunden auf dem Dampfbad er¬ hitzt. Man engt ein, dampft mit Wasser nach und verreibt den Rückstand mit Wasser. Man filtriert ab und digeriert mit Ace- ton.
Ausbeute: 0,6 g (48 % der Theorie) , Schmelzpunkt: 280-282°C Rf-Wert: 0,26 (Reversed-Phase-Platte RP8; Methanol/5%ige Na- triumchloridlδsung = 6:4) Ber.: C 62,77 H 6,94 N 6,65 Cl 8,42 S 7,62 Gef. : 61,90 7,02 6,67 8,98 7,35
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 7- [2- [4- (2-Carboxy-ethyl) -phenyl] -4-imidazolyl] -2,3,4,5-te- trahydro-lH-3-benzazepin-dihydrochlorid
Man geht vom entsprechenden Methylester aus.
Rf-Wert: 0,73 (Reversed-Phase-Platte RP8; Methanol/5%ige Na¬ triumchloridlösung = 6:4) Ber.: C 59,60 H 5,91 N 9,48 Cl 15,99 Gef. : 59,97 6,14 9,56 15,86
(2) 7- [2- [4- (2-Carboxy-ethyl) -phenyl] -4-thiazolyl] -2,3,4,5-te- trahydro-lH-3-benzazepin-hydrochlorid
Man geht vom entsprechenden Isopropylester aus . Rf-Wert: 0,24 (Reversed-Phase-Platte RP8; Methanol/5%ige Na¬ triumchloridlösung = 6:4) Ber. x 1,1 HC1, x 1,3 H 0:
C 59,78 H 5,86 N 6,34 Cl 8,02 S 7,25 Gef.: 59,44 6,09 6,27 8,48 7,23 (3) 7- [5- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -1,2,4-oxadia- zol-3-yl] -2,3,4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-hydrochlorid
Man geht aus von 3-tert.Butyloxycarbonyl-7- [5- [trans-4- (2-meth¬ oxyearbonyl-ethyl) -cyclohexyl] -1, 2,4-oxadiazol-3-yl] -2,3,4,5- tetrahydro-lH-3-benzazepin und arbeitet mit 3N Salzsäure/Dioxan 1:1.
Schmelzpunkt: über 250°C
Rf-Wert: 0,31 (Reversed-Phase-Platte RP8; Methanol/5%ige Na¬ triumchloridlösung = 6:4) Ber. : C 62,14 H 6,95 N 10,35 Cl 8,73 Gef.: 61,82 7,05 10,18 8,96
(4) 1- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -3- (6-methyl- 5,6,7, 8-tetrahydro-4H-oxazolo[4, 5-d] azepin-2-yl) -imidazolidin- 2-on-hydrochlorid
Man arbeitet mit 3N Salzsäure.
Rf-Wert: 0,63 (Reversed-Phase-Platte RP8; Methanol/5%ige Na- triumchloridlδsung = 6:4)
(5) 1- (6-Benzyl-5,6, 7, 8-tetrahydro-4H-thiazolo [4, 5-d] zepin- 2-yl) -3- [trans-4- (2-carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -imidazolidin- 2-on-hydrochlorid
Man verfährt analog (3)
Rf-Wert: 0,42 (Reversed-Phase-Platte RP8; Methanol/5%ige Na- triumchloridlδsung = 6:4)
(6) 1- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -3- (5,6,7, 8-tetra- hydro-4H-thiazolo [4, 5-d] azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on-hydro- chlorid
Man verfährt analog (3)
Rf-Wert: 0,58 (Reversed-Phase-Platte RP8; Methanol/5%ige Na¬ triumchloridlösung = 6:4)
(7) 2- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -4-thiazolyl] -6- methyl-5, 6,7, 8-tetrahydro-4H-thiazolo [4, 5-d] azepin-hydro-chlo- rid (8) 7- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -4-imidazolyl] - 3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepindihydrochlorid
(9) 7- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -1-methyl-4-imi- dazolyl] -3-methyl-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-dihy-dro- chlorid
(10) 7- [l-Benzyl-2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -4- imidazolyl] -3 ιethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-dihy- drochlorid
(11) 7- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -1- (3-phenyl- propyl) -4-imidazolyl] -3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benz¬ azepin-dihydrochlorid
Beispiel 3
7- [2- [4- (2-Carboxy-ethyl) -phenyl] -l-methyl-4-imidazolyl] - 3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-dihydrochlorid
0,78 g 7- [2- [4- (2-Methoxyearbonyl-ethyl) -phenyl] -4-imidazol- yl] -3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst. Man fügt 0,09 g einer 55%igen Suspen¬ sion von Natriumhydrid in Öl und nach 30 Minuten 28 g Methyljo- did zu und rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt auf 150 ml Wasser extrahiert mit Essigester und dampft die organi¬ schen Phasen ein. Der Rückstand wird mit Essigester und bis zur sauren Reaktion mit wäßriger Zitronensäure versetzt. Man extra¬ hiert mit Wasser und neutralisiert die wäßrigen Phasen mit Na- triumbicarbonat. Man extrahiert mit Essigester, dampft die or¬ ganische Phase ein, erhitzt den Rückstand mit einem Gemisch aus 5 ml halbkonzentrierter Salzsäure und 5 ml Eisessig und engt zur Trockene ein.
Ausbeute: 0,28 g (28 % der Theorie), Rf-Wert: 0,77 (Reversed-Phase-Platte RP8; Methanol/5%ige Na- triu chloridlδsung = 6:4) Ber. x 1,5 H20 x 2,2 HCl: C 58,03 H 6,53 N 8,46 Cl 15,70 Gef. : 57,55 6,56 8,16 15,40 Beispiel 4
7- [2- [4- (2-Methoxyearbonyl-ethyl) -phenyl] -4-imidazolyl] -3-me- thyl-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
In eine Suspension von 1,2 g 7- [2- [4- (2-Carboxy-ethyl) -phenyl] - 4-imidazolyl] -3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-hy¬ drochlorid in 15 ml Methanol werden bei 0 bis 5°C 0,42 ml Thionylchlorid getropft. Man rührt zunächst eine Stunde bei Raumtemperatur und erhitzt dann bis zur weitgehenden Auflösung des Niederschlages zum Rückfluß. Man dampft ein, verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und wäßriger Natriumbiearbo¬ natlösung und dampft die organische Phase ein. Ausbeute: 1,1 g (97 % der Theorie),
Rf-Wert: 0,62 (Reversed-Phase-Platte RP8; Methanol/5%ige Na¬ triumchloridlösung = 6:4)
Beispiel 5
2- [2- [4- (2-Carboxy-ethyl) -phenyl] -4-thiazolyl] -6-methyl- 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thiazolo[4,5-d]azepin-hydrochlorid
0,5 g 2- [2- [4- (2-Methoxyearbonyl-ethyl) -phenyl] -4-thiazolyl] - 6-methyl-5,6,7, 8-tetrahydro-4H-thiazolo[4,5-d]azepin-hydrobro- mid werden in 3 ml Methanol in der Wärme gelöst, mit 1 ml 4N Natronlauge versetzt und nach kurzem Erwärmen 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man fügt 4 ml IN Salzsäure zu und rührt 2 Stunden unter Eiskühlung. Das Produkt fällt hierbei aus. Ausbeute: 0,2 g (50 % der Theorie), Schmelzpunkt: 305-308°C
Rf-Wert: 0,23 (Reversed-Phase-Platte RP8; Methanol/5%ige Na¬ triumchloridlösung = 6:4) Ber. x 1,1 HC1, X 0,3 H20:
C 53,98 H 5,14 N 9,44 Cl 8,76 S 14,40 Gef.: 54,04 5,20 9,32 8,68 13,51
Analog werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 2- [4- [4- (2-Carboxy-ethyl) -phenyl] -2-thiazolyl] -6-methyl- 5,6,7, 8-tetrahydro-4H-thiazolo [4, 5-d] azepin Schmelzpunkt: 250-255°C
Rf-Wert: 0,30 (Reversed-Phase-Platte RP8; Methanol/5%ige Natri¬ umchloridlösung = 6:4) Ber. : C 57,53 H 5,55 N 10,06 'S 15,35 Gef. : 57,35_ 5,43 9,89 15,70
(2) 7- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -1, 3,4-oxadia- zol-5-yl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
Man geht aus von 7- [2- [trans-4- (2-Methoxyearbonyl-ethyl) -cyclo¬ hexyl] -1,3,4-oxadiazol-5-yl] -3-trifluoracetyl-2, 3,4,5- tetrahydro-1H-3-benzazepin Schmelzpunkt: über 265°C
Rf-Wert: 0,43 (Reversed-Phase-Platte RP8; Methanol/5%ige Natri¬ umchloridlösung = 6:4) Ber. X 2,4 H20: C 61,12 H 7,77 N 10,18 Gef.: 61,45 7,34 10,25
(3) 7- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -1, 3,4-thiadia- zol-5-yl] -2, 3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
Man verfährt analog (2) .
(4) 7- [2- [4- (2-Carboxy-ethyl) -phenyl] -1, 3,4-thiadiazol-5-yl] - 2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
Man verfährt analog (2) .
(5) 7- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -4-thiazolyl] - 8-hydroxy-2, 3,4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
Man verfährt analog (2) .
(6) 7- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -4-thiazolyl] - 8-methyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
Man verfährt analog (2) . (7) 7- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -4-thiazolyl] - 8-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
Man verfährt analog (2) .
(8) 7- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -4-thiazolyl] - 8-methylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
Man verfährt analog (2) .
(9) 7- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -4-thiazolyl] - 8-trifluormethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
Man verfährt analog (2) .
(10) 7- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -4-thiazolyl] - 8-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
Man verfährt analog (2) .
(11) 7- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -4-thiazolyl] - 8-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
Man verfährt analog (2) .
(12) 7-Brom-8- [2- [trans-4- (2-carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -4-thia- zolyl] -2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
Man verfährt analog (2) .
(13) 7- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -5-methyl-4- thiazolyl] -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
Man verfährt analog (2) .
(14) 7- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -4-thiazolyl] - 8-dimethylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
Man verfährt analog (2) .
(15) 7- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -4-thiazolyl] - 8-methylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
Man verfährt analog (2) . (16) 7-Amino-8- [2- [trans-4- (2-carboxy-ethyl) -cyclohexyl] - 4-thiazolyl] -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
Man verfährt analog (2) .
(17) 7- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -4-thiazolyl] - 8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
Man verfährt analog (2) .
(18) 7- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -4-thiazolyl] ■ 1,l-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
Man verfährt analog (2) .
(19) 7- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -4-thiazolyl] - 1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
Man verfährt analog (2) .
(20) 7- [2- [4- (2-Carboxy-ethyl) -3-methoxy-phenyl] -4-thiazolyl] ■ 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
Man verfährt analog (2) .
(21) 7- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -1-methyl- 4-imidazolyl] -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
(22) 7- [1- [4- (2-Carboxy-ethyl) -phenyl] -4-imidazolyl] -2,3,4,5- tetrahydro-lH-3-benzazepin
Man verfährt analog (2) .
(23) 7- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -4-thiazolyl] 8-methylsulfinyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
Man verfährt analog (2) .
(24) 7- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -4-thiazolyl] 8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
Man verfährt analog (2) .
(25) 7- [2- [4- (2-Carboxy-ethyl) -3-fluor-phenyl] -4-thiazolyl] - 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
Man verfährt analog (2) . (26) 7- [2- [3-Brom-4- (2-carboxy-ethyl) -phenyl] -4-thiazolyl] - 2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
Man verfährt analog (2) .
(27) 7- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -4-imidazolyl] - 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
(28) 1- (6-n-Butyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thiazolo[4,5-d]azepin- 2-yl) -3- [trans-4- (2-carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -imidazolidin-2- on
(29) 7- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -1,3,4-thiadia- zol-5-yl] -3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
(30) 7- [2- [4- (2-Carboxy-ethyl) -phenyl] -1,3,4-thidiazol-5-yl] - 3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
(31) 7- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -4-thiazolyl] - 8-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
(32) 7- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -4-thiazolyl] - 3,8-dimethyl-2,3, ,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
(33) 7- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -4-thiazolyl] - 3-methyl-8-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
(34) 7- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -4-thiazolyl] - 3-methyl-8-methylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
(35) 7- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -4-thiazolyl] - 3-methyl-8-trifluormethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
(36) 7- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -4-thiazolyl] - 8-fluor-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
(37) 7- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -4-thiazolyl] - 8-chlor-3-methyl-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (38) 7-Brom-8- [2- [trans-4- (2-carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -4-thia- zolyl] -3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
(39) 7- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -5-methyl-4- thiazolyl] -3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
(40) 7- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -4-thiazolyl] - 8-dimethylaminό"-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
(41) 7- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -4-thiazolyl] - 3-methyl-8-methylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
(42) 7-Amino-8- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -4- thiazolyl] -3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
(43) 7- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -4-thiazolyl] - 3-methyl-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
(44) 7- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -4-thiazolyl] - 1,1,3-trimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
(45) 7- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -4-thiazolyl] - 1,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
(46) 7- [2- [4- (2-Carboxy-ethyl) -3-methoxy-phenyl] -4-thiazolyl] - 3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
(47) 7- [1- [4- (2-Carboxy-ethyl) -phenyl] -4-pyrazolyl] -3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
(48) 7- [1- [4- (2-Carboxy-ethyl) -phenyl] -4-imidazolyl] -3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
(49) 7- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -4-thiazolyl] - 3-methyl-8-methylsulfinyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (50) 7- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -4-thiazolyl] - -methoxy-3-methyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
(51) 7- [2- [4- (2-Carboxy-ethyl) -3-fluor-phenyl] -4-thiazolyl] - -methyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
(52) 7- [2- [3-Brom-4- (2-carboxy-ethyl) -phenyl] -4-thiazolyl] - -methyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
(53) 1- [4- (2-Carboxy-ethyl) -2-fluor-phenyl] -3- (6-methyl- 5,6,7, 8-tetrahydro-4H-thiazolo [4, 5-d] azepin-2-yl) -imidazolidin- -on
(54) 1- [4- (2-Carboxy-ethyl) -2-methyl-phenyl] -3- (6-methyl- 5,6,7, 8-tetrahydro-4H-thiazolo[4, 5-d]azepin-2-yl) -imidazolidin- 2-on
(55) 7- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -1,3, 4-oxadia- zol-5-yl] -3-methyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
(56) 1- (4-Carboxymethyloxy-phenyl) -3- (6-methyl-5, 6,7, 8-tetrahy- dro-4H-thiazolo [4, 5-d] azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on
(57) 1- [4- (2-Carboxy-ethyl) -phenyl] -3- (1, 6-dimethyl-5, 6, 7, 8-te- trahydro-4H-imidazo [4, 5-d] azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on
(58) 1- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -3- (1, 6-dimethyl- 5,6,7, 8-tetrahydro-4H-imidazo [4, 5-d] azepin-2-yl) -imidazolidin- 2-on
(59) 3-n-Butyl-7- [2- [trans-4- (2-carboxy-ethyl) -cyclohexyl] - 4-thiazolyl] -2,3,4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
(60) 3-Allyl-7- [2- [trans-4- (2-carboxy-ethyl) -cyclohexyl] - 4-thiazolyl] -2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
(61) 3-Benzyl-7- [2- [trans-4- (2-carboxy-ethyl) -cyclohexyl] - 4-thiazolyl] -2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (62) 1- (6-Allyl-5, 6,7, 8-tetrahydro-4H-thiazolo [4, 5-d] azepin- 2-yl) -3- [trans-4- (2-carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -imidazolidin- 2-on
(63) 1- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -3- (6-cyclopropyl- methyl-5, 6,7, 8-tetrahydro-4H-thiazolo [4, 5-d] azepin-2-yl) - imidazolidin-2-on
Beispiel 6
7- [2- [trans-4- (2-tert .Butyloxycarbonyl-ethyl) -cyclohexyl] -4- thiazolyl] -3-trifluoracetyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin
Zu einer Suspension von 1,2 g 7-Chloracetyl-3-trifluoracetyl- 2, 3 ,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin und 1,0 g 4- (2-tert .Butyl¬ oxycarbonyl-ethyl) -cyclohexan-thiocarbonsäureamid (cis/trans- Gemisch) in 6 ml Isopropanol werden 0,31 g Natriumbicarbonat gegeben. Man erhitzt 2 Stunden zum Rückfluß, dampft ein, ver¬ rührt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Orga¬ nischen Phasen werden eingedampft und der Rückstand über Kie¬ selgel gereinigt (Elutionsmittel : Cyclohexan/Essigester = 7:3) . Ausbeute: 1,8 g (91 % der Theorie) , Rf-Wert: 0,65 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 7:3)
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 7- [2- [4- (2-Methoxyearbonyl-ethyl) -phenyl] -4-imidazolyl] -3- trifluoracetyl-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
Man geht aus von 4- (2-Methoxyearbonyl-ethyl) -benzamidin-hydro- chlorid und arbeitet in Dioxan mit Natriumcarbonat . Rf-Wert: 0,31 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2:3)
(2) 7- [2- [4- (2-Isopropyloxycarbonyl-ethyl) -phenyl] -4-thiazol¬ yl] -3-trifluoracetyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin
Man arbeitet ohne Basenzusatz.
Rf-Wert: 0,66 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2:1) (3) 2- [2- [4- (2-Methoxyearbonyl-ethyl) -phenyl] -4-thiazolyl] -6- methyl-5, 6,7, 8-tetrahydro-4H-thiazolo [4, 5-d] azepin-hydrobromid Man geht aus von 4-Brom-l-methyl-hexahydro-azepin-5-on und
2- [4- (2-Methoxyearbonyl-ethyl) -phenyl] -thiazol-4-thiocarbon- säureamid.
Rf-Wert: 0,19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
(4) 2- [4- [4- (2-Ethoxycarbonyl-ethyl) -phenyl] -2-thiazolyl] -6-me¬ thyl-5, 6,7, 8-tetrahydro-4H-thiazolo [4, 5-d] azepin-hydrobromid Ausgangsmaterialien analog (3), man verwendet Ethanol ohne Base und erhitzt 60 Stunden unter Rückfluß.
Schmelzpunkt: 80-82°C
Rf-Wert: 0,08 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Beispiel 7
1- [trans-4- (2-Methoxyearbonyl-ethyl) -cyclohexyl] -3- (6-methyl- 5,6,7, 8-tetrahydro-4H-oxazolo [4,5-d] azepin-2-yl) -imidazolidin- 2-on
0,8 g 1- [trans-4- (2-Methoxyearbonyl-ethyl) -cyclohexyl] -3- (6-me- thyl-5, 6,7, 8-tetrahydro-4H-oxazolo [4, 5-d] azepin-2-yl) -3H-imida- zol-2-on werden in 15 ml Methanol in Gegenwart von 0,3 g 10%iger Palladium/Kohle bei Raumtemperatur 8,5 Stunden mit Was¬ serstoff von 3 bar behandelt. Die nach dem Abfiltrieren des Ka¬ talysators verbleibende Lösung wird eingedampft. Ausbeute: 0,75 g (93 % der Theorie) , Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4:1)
Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 1- (6-Benzyl-5, 6,7, 8-tetrahydro-4H-thiazolo [4, 5-d] azepin-2- yl) -3- [trans-4- (2-methoxyearbonyl-ethyl) -cyclohexyl] -imidazo- lidin-2-on-hydrochlorid
Man arbeitet unter Zusatz von 6 % IN Salzsäure. Rf-Wert: 0,29 (Reversed-Phase-Platte RP8 ; Methanol/5%ige Na¬ triumchloridlösung = 6:4) (2) 1- [trans-4- (2-Methoxyearbonyl-ethyl) -cyclohexyl] -3- (5,6,7, 8-tetrahydro-4H-thiazolo [4, 5-d] azepin-2-yl) -imidazoli- din-2-on-hydrochlorid
Man verfährt wie unter (1) unter Verwendung desselben Ausgangs- materials.
Rf-Wert: 0,38 (Reversed-Phase-Platte RP8; Methanol/5%ige Na¬ triumchloridlösung = 6:4)
(3) 1- [trans-4~- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -3- (6-methyl- 5,6,7, 8-tetrahydro-4H-thiazolo [4, 5-d] azepin-2-yl) -imidazoli- din-2-on-dihydrochlorid
Man arbeitet mit einem l:l-Gemisch aus Methanol und 2N Salz¬ säure bei 50°C. Nach dem Einengen erhitzt man mit 3N Salzsäure 3 Stunden auf dem Dampfbad. Schmelzpunkt: 286-290°C
Rf-Wert: 0,46 (Reversed-Phase-Platte RP8; Methanol/5%ige Na¬ triumchloridlösung = 6:4) Ber. X 1,4 H20: C 47,60 H 6,95 N 11,10 Cl 14,05 Gef. : 47,55 6,96 11,09 14,44
Beispiel 8
1- [trans-4- (2-Methoxyearbonyl-ethyl) -cyclohexyl] -3- (6-methyl- 5,6,7, 8-tetrahydro-4H-oxazolo[4,5-d] azepin-2-yl) -3H-imidazol-2- on
3,0 g N- (2, 2-bis-Ethoxy-ethyl) -N- [trans-4- (2-methoxyearbonyl- ethyl) -cyclohexyl] -N1 - (6-methyl-5, 6,7, 8-tetrahydro-4H-oxazolo- [4 , 5-d] azepin-2-yl) -harnstoff und 6 g Pyridin-hydrochlorid wer¬ den 20 Minuten bei einer Badtemperatur von 150°C gerührt. Man verteilt zwischen Methylenchlorid und gesättigter Kaliumcarbo- natlösung und engt die organische Phase ein. Das Produkt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel : Methylenchlorid/Methanol = 4:1) . Ausbeute: 0,85 g (35 % der Theorie),
Rf-Wert: 0,39 (Reversed-Phase-Platte RP8 ; Methanol/5%ige Na¬ triumchloridlösung = 6:4) Analog werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 1- (6-Benzyl-5, 6,7, 8-tetrahydro-4H-thiazolo [4 , 5-d] azepin-2- yl) -3- [trans-4- (2-methoxyearbonyl-ethyl) -cyclohexyl] -3H-imi-da- zol-2-on
Man arbeitet in Methylenchlorid unter Zusatz von Trifluoressig¬ säure .
Schmelzpunkt: 186-188°C Rf-Wert: 0,27 (Kieselgel; Essigester)
(2) 1- [trans-4- (2-Methoxyearbonyl-ethyl) -cyclohexyl] -3- (6-me- thyl-5, 6,7, 8-tetrahydro-4H-thiazolo [4, 5-d] azepin-2-yl) -3H-imi- dazol-2-on
Schmelzpunkt: 124-125°C
Rf-Wert: 0,46 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz .Ammo¬ niak = 9:1:0,1)
Beispiel 9
7- [2- [trans-4- (2-Methoxyearbonyl-ethyl) -cyclohexyl] 1, 3,4-oxa- diazol-5-yl] -3-trifluoracetyl-2, 3,4, 5tetrahydro-lH-3-benzazepin
1,7 g 7-Hydrazinocarbonyl-3-trifluoracetyl-2,3,4, 5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin werden in 10 ml Pyridin gelöst, mit 1,9 g trans-4- (2-Methoxyearbonyl-ethyl) -cyclohexaniminocarbonsäure- ethylester-hydrochlorid versetzt und 5 Stunden zum Rückfluß er¬ hitzt. Man dampft ein, verteilt zwischen Methylenchlorid und Wasser und säuert mit 2N Zitronensäure an. Die organische Phase wird eingedampft und der Rückstand über Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel : Methylenchlorid/Essigester = 9:1) . Ausbeute: 1,7 g (63 % der Theorie) , Schmelzpunkt: 135-137°C Rf-Wert: 0,31 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Beispiel 10
Trockenampulle mit 2,5 mg Wirkstoff pro 1 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 2,5 mg
Mannitol 50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 1,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfül¬ lung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfer¬ tigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 11
Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 35,0 mg
Mannitol 100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfül¬ lung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Was¬ ser für Injektionszwecke. Beispiel 12
Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat 2.0 mg
215,0 mg
Herstellung:
(1) , (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lö¬ sung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel 13
Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magnesiumstearat 4.0 mg
600,0 mg
Herstellung:
(1) , (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lö¬ sung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel 14
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat 2.0 mg
160, 0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mi¬ schung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel 15
Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg
(4) Magnesiumstearat 4,0 mg
430,0 mg Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mi¬ schung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Kondensierte Azepinderivate der allgemeinen Formel
Figure imgf000073_0001
in der
R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen¬ stoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstof.fato- men, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen,
eine Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Al- kylamino-, Dialkylamino-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
eine Amidinogruppe,
eine Carbonylgruppe, die durch ein Wasserstoffatom, durch eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Arylalkoxy-, Allyloxy- oder RlO-CO-0- (R1:LCR12) -O-Gruppe substituiert ist, wobei
R10 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cyclo¬ alkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Aryl- oder Arylalkylgruppe,
R11 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkyl¬ gruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe und
R12 ein Wasserstof atom oder eine Alkylgruppe darstellen, R2 bis R9, die gleich oder verschieden sein können, Wasser¬ stoffatome, Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppen oder
R2 und R4 zusammen und/oder R6 und R8 zusammen jeweils eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
A und B, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine -CR13=CR14-, -N=CR15-, -0-, -S-, -N=, =CR15- oder -NR 6-Gruppe, wobei
R13 und R14, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Alkyl-, Hy¬ droxy-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Alkylsulfenyl-, Alkylsul- finyl-, Alkylsulfonyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dial- kylamino- oder Alkylcarbonylaminogruppen,
R15 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Hydroxy- oder Alkoxygrup¬ pe und
R16 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen¬ stoffatomen oder eine Arylalkylgruppe darstellen,
X1 eine >C= oder >N- Gruppe,
X2 und X5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine -CR17=, -0-, -S-, -N=, -NR18-, -CO- oder - (R17CR18) -Grup¬ pe, wobei
R17 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und
R18 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen¬ stoffatomen oder eine Arylalkylgruppe darstellen,
einer der Reste X3 oder X4 eine γ3-γ2_γl-c< oder Y3-Y2-Y1-N< Gruppe, wobei
Y1 eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder -NR19-Gruppe ersetzt sein kann, oder in der eine Ethylengruppe durch eine -CO-NR20- oder -NR2°-CO-Gruppe ersetzt sein kann, wobei
R19 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkylcarbonyl-, Alkylsul- fonyl-, Arylcarbonyl- oder Arylsulfonylgruppe und
R20 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen,
eine Alkenylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
eine Arylengruppe,
eine Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyrida- zinylengruppe, in denen eine oder zwei -CH=N-Gruppen jeweils durch eine -CO-NH-Gruppe ersetzt sein können und eines der Stickstoffatome statt an ein Wasserstoffatom auch an den Rest Y2 gebunden sein kann, sofern dieser nicht eine Bindung bedeu¬ tet oder nicht mit einem Heteroatom oder einer Carbonylgruppe an den Rest Y1 anschließt, wobei die vorstehend erwähnten he- terocyclischen Gruppen zusätzlich durch eine oder zwei Alkyl¬ gruppen substituiert sein können,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu¬ ierte Cycloalkylengruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu¬ ierte Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine >CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt ist, wobei außerdem in den vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu¬ ierte Piperazinylengruppe, in der jeweils eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder, wenn Y2 eine cyclische Iminogruppe darstellt, auch eine Carbonylalkylengruppe mit insgesamt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Carbonylgruppe jeweils an das Stickstoffatom der cyclischen Iminogruppe der Gruppe Y2 gebunden ist,
Y2 eine Bindung,
eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffato¬ men, durch eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy-, Amino-, Aryl- oder He¬ teroarylgruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine Dialkylaminogrup¬ pe mit insgesamt 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR21- oder N- (Alkyl) -NR21-Gruppe substituiert sein kann, wobei
R21 eine Alkylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkyloxycarbonyl- gruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloal- kylcarbonyl- oder Cycloalkylsulfonylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Arylalkylcarbonyl-, Arylalkylsulfonyl-, Arylalkoxycarbonyl-, Arylcarbonyl- oder Arylsulfonylgruppe darstellt,
eine Alkenylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
eine Arylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu¬ ierte Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyrida- zinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu¬ ierte Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine >CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit einem Kohlenstoffatom des Restes Y1 verknüpft ist, ersetzt ist, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit je¬ weils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkenyl- oder Al¬ kinylgruppe mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy-, Amino-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, durch eine Alk¬ oxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffato¬ men, durch eine Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 10 Koh¬ lenstoffatomen, durch eine HNR21- oder N- (Alkyl) -NR21-Gruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylenteil, wobei R21 wie vorstehend definiert ist,
oder auch eine über den Rest W mit dem Rest Y1 verknüpfte Al¬ kylengruppe, in der W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NR19-, -NR20-CO- oder -CO-NR20-Gruppe darstellt, wobei R19 und R20 wie eingangs definiert sind und die Alkylengruppe zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Hy¬ droxy-, Amino-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 10 Kohlen¬ stoffatomen, durch eine -HNR21- oder N- (Alkyl) -NR21-Gruppe substituiert sein kann, wobei das Heteroatom des zusätzlichen Substituenten durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von einem Heteroatom des Restes W getrennt ist und R21 wie vorstehend de¬ finiert ist, und
Y3 eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch ei¬ ne Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine Arylalkoxygruppe oder durch eine R220-Gruppe substituiert ist, wobei
R22 eine Cycloalkyl- oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit je¬ weils 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, in denen je¬ weils die Cycloalkylgruppe durch eine Alkyl-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppe, durch eine Alkylgruppe und durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert und zusätzlich eine Methylengruppe in einem 4 bis 8-gliedrigen Cycloalkylteil durch ein Sauer¬ stoffatom oder durch eine Alkyliminogruppe ersetzt sein kann, eine Benzocycloalkylgruppe mit 9 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe darstellt,
eine Sulfo-, Phosphono-, O-Alkylphosphono-, 0,0' -Dialkylphos- phono-, Tetrazol-5-yl- oder R23C0-0-CHR24-0-C0-Gruppe dar¬ stellen, wobei
R23 eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 8 Kohlen¬ stoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkoxygruppe mit je¬ weils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Aryl-, Aryloxy-, Arylalkyl- oder Arylalkoxygruppe und
R24 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen,
und der andere der Reste X3 oder X4 eine -CR17=, -0-, -S-, -N=, -NR18-, -CO- oder - (R17CR18) -Gruppe, wobei R17 und R18 wie ein¬ gangs definiert sind, mit der Maßgabe bedeuten, daß
das im Ring befindliche Atom von mindestens einem der Reste X1 bis X5 ein Kohlenstoffatom ist,
maximal einer der Reste X1 bis X5 eine -0-, -S- oder -NR18- Gruppe darstellt und,
falls A oder B eine -CR13=CR14-Gruppe darstellt, -X1-X2-X3- oder -X1-X5-X4- keine >N-CO-N(Y1-Y2-Y3) -Gruppe darstellen,
und der kürzeste Abstand zwischen dem Rest Y3 und dem Stick¬ stoffatom des Azepinteils mindestens 11 Bindungen beträgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe, die jeweils durch R ^ monosubsti¬ tuiert, durch R26 mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R25 monosubstituiert und zusätzlich durch R26 mono- oder disub- stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder ver¬ schieden sein können und R2^ eine Cyano-, Carboxy- , Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl- , Alkoxycarbonyl- , Alkylcarbonyl-, Al¬ kylsulfenyl- , Alkylsulfinyl- , Alkylsulfonyl- , Alkylsulfonyl- oxy-, Perfluoralkyl-, Perfluoralkoxy-, Nitro-, Amino-, Alkyl- amino-, Dialkylamino- , Alkylcarbonylamino- , Phenylalkylcarbo- nylamino-, Phenylcarbonylamino-, - Alkylsulfonylamino- , Phenylal- kylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbo¬ nylamino-, N-Älkyl-phenylalkylcarbonylamino- , N-Alkyl-phenyl- carbonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-phenyl- alkylsulfonylamino- , N-Alkyl-phenylsulfonylamino- , Aminosul- fonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe und
R26 eine Alkyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellen, wobei zwei Reste R26 so¬ fern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine Alkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine 1,3-Bu- tadien-1,4-diylengruppe oder eine Methylendioxygruppe darstel¬ len können,
unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Arylenteilen eine Phenylengruppe, die jeweils durch R25 mono¬ substituiert, durch R26 mono- oder disubstituiert oder durch R25 monosubstituiert und zusätzlich durch R26 monosubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wie vorstehend erwähnt definiert sind,
unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Heteroarylteilen ein 5-gliedriger heteroaromatischer Ring, wel¬ cher ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom, ein Stick¬ stoffatom und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder zwei Stickstoffatome und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, oder ein 6-gliedriger heteroaromati¬ scher Ring, welcher 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthält und in dem zusätzlich eine oder zwei -CH=N-Gruppen jeweils durch eine -CO-NR20-Gruppe ersetzt sein können, wobei R20 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und zusätzlich die vorstehend erwähnten heteroaromatischen Ringe durch eine oder zwei Alkylgruppen oder am Kohlenstoffgerüst auch durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein können, zu verstehen ist,
sowie, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl-,-Alkylen- oder Alkoxyteile je¬ weils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können, und jedes Koh¬ lenstoffatom in den vorstehend erwähnten Alkylen- und Cycloal- kylenteilen höchstens mit einem Heteroatom verknüpft ist,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge¬ mische und deren Salze.
2. Kondensierte Azepinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen¬ stoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffato¬ men, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
eine Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl- aminocarbonyl- oder Arylgruppe oder durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
eine Amidinogruppe,
eine Carbonylgruppe, die durch ein Wasserstoffatom, durch eine Methyl-, Trifluormethyl-, Allyl-, Alkoxy-, Arylmethoxy- oder RIO-CO-O- (R11CR12) -O-Gruppe substituiert ist, wobei
R10 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cyclo¬ alkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Aryl- oder Arylalkylgruppe, R11 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkyl¬ gruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe und
R12 ein Wasserstoffatom darstellen,
R2 bis R9, die gleich oder verschieden sein können, Wasser¬ stoffatome, Alkyl- oder Arylalkylgruppen oder
R2 und R4 zusammen und/oder R^ und R8 zusammen jeweils weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
A und B, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine -CR13=CR14-, -0-, -S-, -N=, =CR15- oder -NR16-Gruppe, wobei
R13 und R14, die gleich oder verschieden sein können, Wasser¬ stoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Alkyl-, Hydroxy-, Alk¬ oxy-, Trifluormethyl-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkyl¬ sulfonyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Al- kylcarbonylaminogruppen,
R15 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Hydroxy- oder Alkoxy¬ gruppe und
R16 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen¬ stoffatomen oder eine Arylalkylgruppe darstellen,
X1 eine >C= oder >N- Gruppe,
X2 und X5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine -CR17=, -O-, -S-, -N=, -NR18-, -CO- oder - (R17CR18) -Grup¬ pe, wobei
R17 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und
R18 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Arylalkylgruppe dar¬ stellen, einer der Reste X3 oder X4 eine Y3-Y2-Y1-C< oder Y3-Y2-Y1-N< Gruppe, wobei
Y1 eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder -NR19-Gruppe ersetzt sein kann, oder in der eine Ethylengruppe durch eine -CO-NR20- oder -NR20-CO-Gruppe ersetzt sein kann, wobei
R19 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkylcarbonyl-, Alkylsul- fonyl-, Arylcarbonyl- oder Arylsulfonylgruppe und
R20 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen,
eine Alkenylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
eine Arylengruppe,
eine Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyrida- zinylengruppe, in denen eine oder zwei -CH=N-Gruppen jeweils durch eine -CO-NH-Gruppe ersetzt sein können, wobei die vor¬ stehend erwähnten heterocyclischen Gruppen zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein können,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu¬ ierte Cycloalkylengruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu¬ ierte Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine >CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt ist, wobei außerdem in den vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu¬ ierte Piperazinylengruppe, in der jeweils eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, - Bl ¬
öder, wenn Y2 eine cyclische Iminogruppe darstellt, auch eine Carbonylalkylengruppe mit insgesamt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Carbonylgruppe jeweils an das Stickstoffatom der cy- clischen Iminogruppe der Gruppe Y2 gebunden ist,
Y2 eine Bindung,
eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei3'Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffato¬ men, durch eine Hydroxy-, Amino- oder Arylgruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoff- atomen, durch eine Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR21- oder N- (Alkyl) -NR21-Gruppe substituiert sein kann, wobei
R21 eine Alkylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkyloxycarbonyl- gruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloal- kylcarbonyl- oder Cycloalkylsulfonylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Arylalkylcarbonyl-, Arylalkylsulfonyl-, Arylalkoxycarbonyl-, Arylcarbonyl- oder Arylsulfonylgruppe darstellt,
eine Alkenylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
eine Arylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu¬ ierte Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyrida- zinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu¬ ierte Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine >CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit einem Kohlenstoffatom des Restes Y1 verknüpft ist, ersetzt ist, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit je¬ weils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy-, Amino- oder Arylgruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Dialkylamino¬ gruppe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR21- oder N- (Alkyl) -NR 1-Gruppe substituierte Cycloalkylen¬ gruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylenteil, wobei R21 wie vorstehend definiert ist,
oder auch eine über den Rest W mit dem Rest Y1 verknüpfte Al¬ kylengruppe, in der W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NR19-, -NR20-CO- oder -CO-NR20-Gruppe darstellt, wobei R19 und R20 wie eingangs definiert sind und die Alkylengruppe zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy-, Amino- oder Arylgruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylamino¬ gruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Dial¬ kylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine -HNR21- oder N- (Alkyl) -NR 1-Gruppe substituiert sein kann, wobei das Heteroatom des zusätzlichen Substituenten durch min¬ destens 2 Kohlenstoffatome von einem Heteroatom des Restes W getrennt ist und R21 wie vorstehend definiert ist, und
Y3 eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch ei¬ ne Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Aryl- alkoxygruppe oder durch eine R220-Gruppe substituiert ist, wo¬ bei
R22 eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, in denen jeweils die Cycloalkylgruppe durch eine Alkyl-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppe, durch eine Alkyl¬ gruppe und durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert und zusätz¬ lich eine Methylengruppe in einem 4 bis 7-gliedrigen Cyclo¬ alkylteil durch ein Sauerstoffatom oder durch eine Alkylimino- gruppe ersetzt sein kann, eine Benzocycloalkylgruppe mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe darstellt, eine Phosphono-, O-Alkylphosphono-, 0,0' -Dialkylphosphono-, Tetrazol-5-yl- oder R 3CO-0-CHR24-0-CO-Gruppe darstellen, wobei
R23 eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 8 Kohlen¬ stoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkoxygruppe mit je¬ weils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Aryl-, Aryloxy-, Arylalkyl- oder Arylalkoxygruppe und
R24 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen,
und der andere der Reste X3 oder X4eine -CR17=, -0-, -S-, -N=, -NR18-, -CO- oder - (R17CR18) -Gruppe, wobei R17 und R18 wie ein¬ gangs definiert sind, mit der Maßgabe bedeuten, daß
das im Ring befindliche Atom von mindestens einem der Reste X1 bis X5 ein Kohlenstoffatom ist,
maximal einer der Reste X1 bis X5 eine -0-, -S- oder -NR18- Gruppe darstellt und,
falls A oder B eine -CR13=CR14-Gruppe darstellt, -X1-X2-X3- oder -Xx-X5-X4- keine >N-CO-N(Y1-Y2-Y3) -Gruppe darstellen,
und der kürzeste Abstand zwischen dem Rest Y3 und dem Stick¬ stoffatom des Azepinteils mindestens 11 Bindungen beträgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe, die jeweils durch R2^ monosubsti¬ tuiert, durch R26 mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R2^ monosubstituiert und zusätzlich durch R2^ mono- oder disub- stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder ver¬ schieden sein können und
R25 eine Cyano-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl- aminocarbonyl-, Alkylcarbonyl-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl- oder Trifluormethylgruppe und R26 eine Alkyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellen, wobei zwei Reste R26 so¬ fern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine Alkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine 1,3-Bu¬ tadien-1,4-diylengruppe oder eine Methylendioxygruppe darstel¬ len können,
unter den bei~der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Arylenteilen eine Phenylengruppe die jeweils durch R25 monosub¬ stituiert, durch R26 mono- oder disubstituiert oder durch R25 monosubstituiert und zusätzlich durch R26 monosubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein kön¬ nen und wie vorstehend erwähnt definiert sind,
sowie, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile je¬ weils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können, und jedes Koh¬ lenstoffatom in den vorstehend erwähnten Alkylen- und Cycloal- kylenteilen höchstens mit einem Heteroatom verknüpft ist,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge¬ mische und deren Salze.
3. Kondensierte Azepinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen¬ stoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffato¬ men oder eine Alkenylgruppe mit mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
eine Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl- aminocarbonyl- oder Arylgruppe oder durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist, eine Carbonylgruppe, die durch ein Wasserstoffatom, durch eine Methyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Arylmethoxy- oder R10-CO-O- (R11CR12) -O-Gruppe substituiert ist, wobei
R10 eine Alkylgruppe,
R11 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und
R12 ein Wasserstoffatom darstellen,
R2 bis R9, die gleich oder verschieden sein können, Wasser¬ stoffatome, Alkyl- oder Arylalkylgruppen oder
R2 und R4 zusammen und/oder R6 und R8 zusammen jeweils weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
A und B, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine -0-, -S-, -N=, =CR15- oder -NR16-Gruppe oder einer der Reste A oder B auch eine -CR13=CR14-Gruppe, wobei
einer der Reste R13 oder R14 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor¬ oder Bromatom, eine Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- .oder Alkylcarbonaminogruppen und
der andere der Reste R13 oder R14 ein Wasserstoffatom,
R15 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Hydroxy- oder Alkoxy¬ gruppe und
R16 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Arylalkylgruppe dar¬ stellen,
X1 eine >C= oder >N- Gruppe,
X2 und X5, die gleich oder verschieden sein können, eine -CR17=, -O-, -S-, -N=, -NR18-, -CO- oder - (R17CR18) -Gruppe, wo¬ bei - 86 -
R17 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und
R18 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Arylalkylgruppe dar¬ stellen,
einer der Reste X3 oder X4 eine Y3-Y2-Y1-C< oder Y3-Y2-Y1-N< Gruppe, wöbei
Y1 eine Alkylengruppe,
eine Arylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu¬ ierte Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyrida- zinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu¬ ierte Cycloalkylengruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu¬ ierte Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine >CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt ist, wobei außerdem in den vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
oder, wenn Y2 eine cyclische Iminogruppe darstellt, auch eine Carbonylalkylengruppe, wobei die Carbonylgruppe jeweils an das Stickstoffatom der cyclischen Iminogruppe der Gruppe Y2 gefun¬ den ist,
Y2 eine Bindung,
eine Alkylengruppe, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Koh¬ lenstoffatomen, durch eine Amino-, Aryl-, Alkylamino-, Dialkyl- amino-, HNR21- oder N- (Alkyl) -NR21-Gruppe substituiert sein kann, wobei R21 eine Alkylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkyloxycarbonyl- gruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloal- kylcarbonyl- oder Cycloalkylsulfonylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Arylalkylcarbonyl- , Arylalkylsulfonyl- , Arylalkoxycarbonyl-, Arylcarbonyl- oder Arylsulfonylgruppe darstellt,
eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
eine Arylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substi¬ tuierte Pyridinylen- , Pyrimidinylen- , Pyrazinylen- oder Pyri- dazinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substi¬ tuierte Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine >CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit ei¬ nem Kohlenstoffatom des Restes Y1 verknüpft ist, ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu¬ ierte Cycloalkylengruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cy¬ cloalkylenteil,
oder auch eine über den Rest W mit dem Rest Y1 verknüpfte Al¬ kylengruppe, in der W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- , -NR 0-CO- oder -CO-NR20-Gruppe dar¬ stellt, wobei
R20 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt und die Alkylengruppe zusätzlich durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Amino-, Aryl-, Alkylamino-, Dial- kylamino-, -HNR21- oder N- (Alkyl) -NR21-Gruppe substituiert sein kann, wobei das Heteroatom des zusätzlichen Substituenten durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von einem Heteroatom des Restes W getrennt ist und R21 wie vorstehend definiert ist, und Y3 eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Aryl- alkoxy- oder R220-Gruppe substituiert ist, wobei
R22 eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cy¬ cloalkylteil darstellt,
eine Phosphono-, O-Alkylphosphono- oder R23-0-CHR -0-CO-Gruppe darstellen, wobei
R23 eine Alkyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl- oder Cycloalkoxygruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und
R24 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen,
und der andere der Reste X3 oder X4 eine -CR17=, -O-, -S-, =N-, -NR18- oder - (R17CR18) -Gruppe bedeuten, wobei R17 und R18 wie eingangs definiert sind, mit der Maßgabe daß
das im Ring befindliche Atom von mindestens zwei der Reste X1 bis X5 ein Kohlenstoffatom ist,
maximal einer der Reste X2 bis X5 eine -O-, -S- oder -NR18- Gruppe darstellt und,
falls A oder B eine -CR13=CR14-Gruppe darstellt, -X1-X2-X3- oder -X1-X5-X4- keine >N-CO-N(Y1-Y2-Y3) -Gruppe darstellen,
und der kürzeste Abstand zwischen dem Rest Y3 und dem Stick¬ stoffatom des Azepinteils mindestens 11 Bindungen beträgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe, die jeweils durch R25 monosubsti¬ tuiert, durch R26 mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R25 monosubstituiert und zusätzlich durch R26 mono- oder di- substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
R25 eine Cyano-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl- aminocarbonyl-, Alkylcarbonyl-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl- oder Trifluormethylgruppe und
R26 eine Alkyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe, ein Fluor-, Chlor¬ oder Bromatom darstellen, wobei zwei Reste R26 sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine Alkylen¬ gruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine 1,3-Butadien- 1,4-diylengruppe oder eine Methylendioxygruppe darstellen kön¬ nen,
unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Arylenteilen eine Phenylengruppe die jeweils durch R2^ mono¬ substituiert, durch R26 mono- oder disubstituiert oder durch R25 monosubstituiert und zusätzlich durch R26 monosubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wie vorstehend erwähnt definiert sind,
zu verstehen ist, sowie, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile je¬ weils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können, und jedes Koh¬ lenstoffatom in den vorstehend erwähnten Alkylen- und Cycloal- kylenteilen höchstens mit einem Heteroatom verknüpft ist,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge¬ mische und deren Salze.
4. Kondensierte Azepinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R1 ein Waserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlen¬ stoffatomen, eine Allyl-, Cycloprpylmethyl- oder Benzylgruppe,
R2, R3 und R6 bis R9 jeweils ein Wasserstoffatom, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasser¬ stoffatome oder Alkylgruppen,
A eine -N= oder -CH=CR14-Gruppe, wobei
R14 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Al¬ kyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Alkylsulfenyl-, Al¬ kylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppen darstellt,
B eine -O-, -S-, -CH- oder -NR16-Gruppe, wobei
R16 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt,
X1 eine >C= oder >N- Gruppe,
X2 und X5, die gleich oder verschieden sein können, eine -CR17=, -0-, -S-, -N=, -CO- oder - (R17CR18) -Gruppe, wobei
R17 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und
R18 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe darstellen,
einer der Reste X3 oder X4 eine Y3-Y2-Y1-C< oder Y3-Y2-Y1-N< Gruppe, wobei
Y1 eine gegebenfalls durch ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor¬ oder Bromatom oder durch eine Alkoxygruppe substituierte Phenylengruppe oder eine Cyclohexylengruppe,
Y2 eine Alkylen- oder Alkylenoxygruppe, wobei das Sauerstoff- atom mit Y1 verknüpft ist, und
Y3 eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxy- oder Alkoxy¬ gruppe substituiert ist, darstellen, und der andere der Reste X3 oder X4 eine -CR17=, -0-, -S-, -N=, -NR18- oder - (R17CR18) -Gruppe, wobei R17 und R18 wie eingangs definiert sind, mit der Maßgabe bedeuten, daß
das im Ring befindliche Atom von mindestens zwei der Reste X1 bis X5 ein Kohlenstoffatom ist,
maximal einer der Reste X2 bis X5 eine -0-, -S- oder -NR18- Gruppe darstellt und,
falls A oder B eine -CH=CR1 -Gruppe darstellt, -X1-X2-X3- oder -X1-X5-X4- keine >N-CO-N(Y1-Y2-Y3) -Gruppe darstellen,
und der kürzeste Abstand zwischen dem Rest Y3 und dem Stick¬ stoffatom des Azepinteils mindestens 11 Bindungen beträgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend er¬ wähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Koh¬ lenstoffatome enthalten können, und jedes Kohlenstoffatom in den vorstehend erwähnten Alkylen- und Cycloalkylenteilen höch¬ stens mit einem Heteroatom verknüpft ist,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge¬ mische und deren Salze.
5. Kondensierte Azepinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Benzylgruppe,
R2 bis R9 jeweils ein Wasserstoffatom,
A eine -N= oder -CH=CH-Gruppe,
B eine -0- , -S- oder =CH-Gruppe,
X1 eine >C= oder >N- Gruppe, X2 eine -O- , -S- , -N= oder -CO-Gruppe ,
X3 eine Y3-Y2-Y1-C< oder Y3-Y2-Y1-N< Gruppe, wobei
Y1 eine Phenylen- oder Cyclohexylengruppe,
Y2 eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
Y3 eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxy- oder Alkoxy¬ gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, darstel¬ len,
X4 eine -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, -N=, -CH= oder -CH2-Gruppe und
X5 eine -CH=, -O-, -S-, -N= oder -CH2-Gruppe bedeuten,
das im Ring befindliche Atom von mindestens zwei der Reste X1 bis χ5 ein Kohlenstoffatom ist,
maximal einer der Reste X2 bis X5 eine -0-, -S-, -NH- oder -NCH3-Gruppe darstellt und,
falls A eine -CH=CH-Gruppe darstellt, -X1-X2-X3- keine >N-CO-N(Y1-Y2-Y3) -Gruppe darstellt,
und der kürzeste Abstand zwischen dem Rest Y3 und dem Stick¬ stoffatom des Azepinteils mindestens 11 Bindungen beträgt,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze.
6. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I :
7- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -4-thiazolyl] -3-me- thyl-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin,
7- [2- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -4-thiazolyl] - 2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, 1- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -3- (6-methyl-5, 6,7,8- tetrahydro-4H-oxazolo [4, 5-d] azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on,
7- [2- [4- (2-Carboxy-ethyl) -phenyl] -1-methyl-4-imidazolyl] - 3-methyl-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin und
1- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -3- (6-methyl-5, 6,7,8- tetrahydro-4H-thiazolo[4, 5-d] azepin-2-yl) -imidazoli-din-2-on
sowie deren Salze.
7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min¬ destens einem der Ansprüche 1 bis 6 mit anorganischen oder or¬ ganischen Säuren oder Basen.
8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein physiologisch verträg¬ liches Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An¬ sprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zeil-Aggregate auftreten oder Zeil-Matrixinter¬ aktionen eine Rolle spielen, geeignet ist.
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An¬ spruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmit¬ tel eingearbeitet wird.
11. Verfahren zur Herstellung der kondensierten Azepinderivaten der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 wie wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist und Y3 eine Carboxylgruppe darstellt oder Y3 wie wie in den Ansprü¬ chen 1 bis 6 definiert ist und R1 ein Wasserstoffatom dar¬ stellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000096_0001
in der
A, B, R1 bis R9 und X1 bis X5 mit der Maßgabe wie wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, daß Y3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist und R1 einen mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse ab¬ spaltbaren Schutzrest für eine Iminogruppe oder R1 wie wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist und Y3 eine mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermo¬ lyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe bedeutet,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermo¬ lyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 wie wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist und Y3 eine Carboxylgruppe darstellt oder Y3 wie wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist und R1 ein Wasserstoffatom darstellt, übergeführt wird oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 mit Ausnahme des Wasserstoffatoms wie eingangs defi¬ niert ist und/oder einer der Reste X2, X4 oder X5 eine -NR18- Gruppe, in der R18 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff- atomen oder eine Arylalkylgruppe darstellt, bedeutet, eine Ver¬ bindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000097_0001
in der
A, B, R1 bis R9 und X1 bis X5 mit der Maßgabe wie in den An¬ sprüchen 1 bis~6 definiert sind, daß R1 ein Wasserstoffatom und/oder mindestens einer der Reste X2, X4 oder X5 eine -NH- Gruppe darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z1 - Ra , (IV)
in der
Ra mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für R1 wie in den An¬ sprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzt und Z1 eine nukleophile Austrittsgruppe oder
Z1 zusammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom des Restes Ra ein Sauerstoffatom bedeuten, umgesetzt wird oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y3 eine Carbonylgruppe, die durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine Arylalkoxygruppe oder durch eine R220-Gruppe substituiert ist, wobei R22 wie wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist, eine Verbindung der all¬ gemeinen Formel
, (V)
Figure imgf000097_0002
in der
A, B, R1 bis R9 und X1 bis X5 mit der Maßgabe wie wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, daß Y3 eine Carboxylgruppe darstellt, oder deren Ester
mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
HO - Rb , (VI)
in der
Rb die für R22 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeu¬ tungen besitzt sowie eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoff¬ atomen oder eine Arylalkylgruppe, in welcher der Arylteil wie wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist und der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, darstellt, umgesetzt wird oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y3 eine Carbonylgruppe darstellt, die durch eine Alkoxy¬ gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine Arylalkoxy- gruppe, in der der Arylteil wie wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist und der Alkoxyteil 1 bis 4 Kohlenstoff- atome enthalten kann, durch eine R220- oder R23CO-0-CHR24-0- Gruppe substituiert ist, wobei R22 bis R24 wie wie in den An¬ sprüchen 1 bis 6 definiert sind, eine Verbindung der allgemei¬ nen Formel
Figure imgf000098_0001
in der
A, B, R1 bis R9 und X1 bis X5 mit der Maßgabe wie wie in den
Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, daß Y3 eine Carboxylgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z2 - Rb , (VIII)
in der
RD eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Arylal¬ kylgruppe, in der der Arylteil wie wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist und der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoff¬ atome enthalten kann, eine R22- oder R23CO-0-CHR24-Gruppe, wo¬ bei R22 bis R24 wie wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt defi¬ niert sind, und
Z2 eine nukleophile Austrittsgruppe bedeuten, umgesetzt wird oder
e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X1 ein Stickstoffatom, X2 eine Carbonylgruppe, X3 eine γ3_γ2_yl_N< Gruppe, X4 und X5 jeweils eine -R17CH- Gruppe dar¬ stellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000099_0001
in der
A, B und R1 bis R9 wie wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
X1 ein Stickstoffatom, X2 eine Carbonylgruppe, X3 eine γ3_γ2_yl_N< Gruppe, X4 und X5 jeweils eine -R17C= Gruppe dar¬ stellen, hydriert wird oder
f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X1 eine >C= Gruppe, X2 ein Stickstoffatom, X3 eine γ 3_γ2.γl_c< Gruppe, X4 ein Schwefelatom und X5 eine -CR17= Gruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000100_0001
in der
A, B, R1 bis R9 und R17 wie wie in den Ansprüchen 1 bis 6 defi¬ niert sind und Z3 eine nukleophile Austrittsgruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H2N-CS-Y1-Y2-Y3 , (XI)
in der
Y1 bis Y3 wie wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, um¬ gesetzt wird oder
g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X1 ein Stickstoffatom, X2 eine Carbonylgruppe, X3 eine γ3_γ2_γl_N< Gruppe, X4 und und X5 jeweils eine -CR17= Gruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000100_0002
in der
A, B, R1 bis R9, Y1 bis Y3 und R17 wie wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
Z4 und Z5, die gleich oder verschieden sein können, nukleophile
Austrittsgruppen oder Z4 und Z5 zusammen eine Alkylendioxygruppe mit 2 oder 3 Kohlen- stoffatomem bedeuten, cyclisiert wird oder
h) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X1 eine >C= Gruppe, X2 ein Sauerstoffatom, X3 eine γ3_γ2_γl_c< Gruppe, X4 und X5 jeweils ein Stickstoffatom dar¬ stellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000101_0001
in der
A, B und R1 bis R9 wie wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z6-C(C=NH) -Y1-Y2-Y3 , (XIV)
in der
Y1 bis Y3 wie wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und Z6 eine nukleophile Austrittsgruppen bedeutet, umgesetzt und gegebenenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung hydro- lysiert wird und
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umset¬ zungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.
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