WO1996002514A1 - Harnstoff- und carbaminsäurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Harnstoff- und carbaminsäurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung Download PDF

Info

Publication number
WO1996002514A1
WO1996002514A1 PCT/EP1995/002669 EP9502669W WO9602514A1 WO 1996002514 A1 WO1996002514 A1 WO 1996002514A1 EP 9502669 W EP9502669 W EP 9502669W WO 9602514 A1 WO9602514 A1 WO 9602514A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
general formula
carbon atoms
phenyl
hydrogen atom
Prior art date
Application number
PCT/EP1995/002669
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Frank Himmelsbach
Volkhard Austel
Helmut Pieper
Günter Linz
Johannes Weisenberger
Brian Guth
Original Assignee
Dr. Karl Thomae Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr. Karl Thomae Gmbh filed Critical Dr. Karl Thomae Gmbh
Publication of WO1996002514A1 publication Critical patent/WO1996002514A1/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/10—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the invention relates to urea and carbamic acid derivatives of the general formula
  • A is a carbonyl or sulfonyl group
  • R l is an amidinophenyl, amidinobiphenylyl, piperidinylphenyl or piperazinylphenyl group,
  • R4 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and
  • r. represent the number 0, 1 or 2
  • R2 eir Hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms and
  • R3 is a R5O or (RsNRg) group, where
  • R5 has the meanings mentioned for R ⁇ with the proviso that one of the radicals R or R5 contains an R4 ⁇ -CO group and the other of the radicals R ⁇ or R5 contains an iono or amidino group, and
  • ⁇ . ⁇ represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • A is a carbonyl or sulfonyl group
  • R ⁇ _ is a 4-amidinophenyl, 4-amidinobiphenylyl, 4-piperidinylphenyl or 4-piperazinophenyl group,
  • an alkyl group with 2 to 4 carbon atoms which is substituted in the 2-, 3- or 4-position by an R4O-CO, 4-piperidinyl or piperazine group, a 2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl group which is optionally substituted in the 3-position by an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms,
  • R4 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and
  • n the number 0, 1 or 2
  • R2 represents a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms and
  • R3 is an R5O or (R5NR5) group, wherein
  • R5 has the meanings mentioned for R- at the outset, with the proviso that one of the radicals R ⁇ or R5 contains an R4 ⁇ -CO group and the other of the radicals R- or R5 contains an imino or amidino group, and
  • Rg represents a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms
  • A is a carbonyl or sulfonyl group
  • R is a 4-amidinophenyl, 4-amidinobiphenylyl, 4-piperidinylphenyl or 4-piperazinophenyl group, an n-alkyl group with 2 to 4 carbon atoms which is substituted in the 2-, 3- or 4-position by an R 4 O-CO, 4-piperidinyl or piperazine group,
  • R 4 represents a hydrogen atom or an alkyl group with 1 or 2
  • Carbon atoms and n represent the number 0, 1 or 2
  • R2 represents a hydrogen atom or an alkyl group with 1 or 2 carbon atoms and
  • R 3 is an R5O or (RsNR) group, wherein
  • R5 has the meanings mentioned for R- at the outset, with the proviso that one of the radicals R- or R5 contains an R 4 ⁇ -CO group and the other of the radicals R- or R5 contains an imino or amidino group, and
  • Rg represents a hydrogen atom or an alkyl group with 1 or 2 carbon atoms
  • A is a carbonyl or sulfonyl group
  • R 1 is a 4-amidinophenyl, 4-amidinobiphenylyl or 4-piperidinylphenyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 3 is an R5O or (RsNR) group, wherein
  • R5 has the meanings mentioned for R ⁇ with the proviso that one of the radicals R or R5 contains an R 4 ⁇ -CO group and the other of the radicals R ] _ or R5 contains an imino or amidino group, and
  • Rg represents a hydrogen atom or a methyl group
  • the new compounds of the general formula I are obtained, for example, by the following processes:
  • a and R- to R3 are provided that one of the radicals R 1 or R 3 is a group which can be converted into a carboxyl, amide or immuno group by means of hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis contains
  • R 4 represents a hydrogen atom and R ⁇ as defined above or 4 as defined above and R ⁇ contains an amide moiety or Immcrete.
  • Esters with tertiary alcohols e.g. the tert. Butyl ester, by treatment with an acid or thermolysis in a carboxyl group,
  • Esters with aralkanols e.g. the benzyl ester, by means of hydrogenolysis in a carboxyl group,
  • Imir.c groups which are substituted by a protective radical, such as by the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, allyloxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl group, by hydrolysis into an immune group,
  • Immc groups which are protected by a protective group such as tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-Dimethoxybenzyl distr are substituted, by means of hydrogeolysis in an imino group and
  • Iminc groups which are substituted by a protective radical such as the allyloxycarbonyl group are converted into a free imino group in the presence of a catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O).
  • a protective radical such as the allyloxycarbonyl group
  • a catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O).
  • the hydrolysis is advantageously carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, water / methanol, Water / ethanol, water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, eg at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • a suitable solvent such as water, water / methanol, Water
  • any N-acylimino groups present such as an N-trifluoroacetylimino group, can be converted into the corresponding imino group.
  • one of the radicals R 3 or R 3 means one through the tert.
  • Protected radical butyloxycarbonyl group, the tert. Butyl group also preferably by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid, formic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid or polyphosphoric acid in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane
  • the benzyl group can also be hydrogenolytically in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, Ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or Dirnethylformamid preferably at temperatures between 0 and 50 ° C, for example at room temperature and a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon
  • a suitable solvent such as methanol, Ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or Dirnethylformamid preferably at temperatures between 0 and 50 ° C, for example at room temperature and a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • a and R- to R3 are defined with the proviso that one of the radicals R 1 or R 5 represents a 2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepinyl group,
  • R 7 is an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms and
  • Z ] _ a nucleophilic leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine, bromine or iodine atom, or a sulfonic acid ester group, for example a methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group, or
  • R 7 represents an oxygen atom.
  • the alkylation with a compound of the formula IV, in which Zi represents a nucleophilic leaving group is expediently carried out in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethyl formamide, if appropriate in the presence of a base such as sodium carbonate, potassium carbonate or Sodium hydroxide solution or in the presence of a tertiary organic base such as N-ethyl-diisopropylamine or N-methylmorpholine, which can simultaneously serve as a solvent, at temperatures between -30 and 150 ° C, but preferably at temperatures between 20 and 120 ° C. .
  • a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethyl formamide, if appropriate in the presence of a base such as sodium carbonate, potassium carbonate or Sodium hydroxide solution or in the presence of a tertiary organic base such as
  • the reductive alkylation with a carbonyl compound of the general formula IV is advantageously carried out in the presence of a complex metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride or sodium cyanoborohydride at a pH of 6-7 and at room temperature or in the presence of a hydrogenation catalyst, e.g. with hydrogen in the presence of palladium / coal, at a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • a complex metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride or sodium cyanoborohydride
  • a hydrogenation catalyst e.g. with hydrogen in the presence of palladium / coal
  • the methylation is preferably carried out in the presence of formic acid as a reducing agent at elevated temperatures, e.g. B. at temperatures between 60 and 120 ° C.
  • a and R- to R3 with the proviso as initially defined that one of the radicals R ⁇ or R5 represents a Z2-C ( NH) group, and
  • Z2 represents an alkoxy or aralkoxy group such as the methoxy, ethoxy, n-prppoxy, isopropoxy or benzyloxy group or an alkylthio or aralkylthio group such as the methylthio, ethylthio, n-prcpylthio or benzylthio group with ammonia or its acid addition salts.
  • the reaction is conveniently carried out in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, water, methanol / water, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between -20 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 120 ° C, with ammonia or a corresponding acid addition salt such as for example the corresponding carbonate, acetate or chloride.
  • a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, water, methanol / water, tetrahydrofuran or dioxane
  • ammonia or a corresponding acid addition salt such as for example the corresponding carbonate, acetate or chloride.
  • a compound of the general formula V is obtained, for example, by reacting a corresponding nitrile with a corresponding alcohol, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or benzyl alcohol in the presence of an acid such as hydrochloric acid or by reacting a corresponding amide with a: trialkyloxonium salt such as Triethyloxonium tetrafluoroborate in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between -10 and 50 ° C, but preferably at temperatures between 0 and 30 ° C.
  • a corresponding nitrile such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or benzyl alcohol
  • an acid such as hydrochloric acid
  • a corresponding amide with a: trialkyloxonium salt such as Triethyloxonium tetrafluoroborate in a solvent such as m
  • any reactive groups present such as carboxy, imino or amide, can be replaced during the reaction by conventional protective groups. are protected, which are split off again after the implementation.
  • the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as a protective radical for a carboxyl group
  • the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, allyloxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group are considered.
  • the subsequent subsequent splitting off of a protective residue used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or by means of ether cleavage, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
  • an aqueous solvent e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is cleaved off, for example, by hydrogenolysis, for example using hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or ether.
  • a trifluoroacetyl radical is preferably split off by treatment with an acid such as hydrochloric acid, if appropriate in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C., or by treatment with sodium hydroxide solution or aqueous lithium hydroxide solution, if appropriate in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran or Methanol at temperatures between 0 and 50 ° C.
  • an acid such as hydrochloric acid
  • a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C.
  • sodium hydroxide solution or aqueous lithium hydroxide solution if appropriate in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran or Methanol at temperatures between 0 and 50 ° C.
  • An allyloxycarbonyl radical is split off by treatment with a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O), preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an allyl group acceptor such as morpholine or 1,3-dimedone Temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at room temperature and under inert gas, or by treatment with a catalytic amount of tris (triphenylphosphine) rhodium (I) chloride in a solvent such as aqueous ethanol and optionally in the presence a base such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane at temperatures between 20 and 70 ° C.
  • a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an ally
  • the compounds of the general formula Z obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • cis / trans mixtures can be separated into their eis and trans isomers, and compounds with at least one optically active carbon atom can be separated into their enantiomers.
  • the cis / trans mixtures obtained can be chromatographed into their eis and trans isomers, the compounds of general formula I obtained which occur in racemates, according to methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and compounds of general formula I with at least 2 stereogenic centers on the basis of their physico-chemical differences according to known per se Separate methods, for example by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers which, if they occur in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the enantiomer separation is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with a salt or derivative such as e.g. Optically active substance forming esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separation of the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, e.g. due to various solubilities, the free antipodes being able to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • a salt or derivative such as e.g. Optically active substance forming esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols
  • Suitable optically active alcohols are, for example, (+) - or (-) menthol, and optically active acyl radicals in amides are, for example, (+) - or (-) menthyloxycarbonyl.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • Suitable acids are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of formula I thus obtained if they contain a carboxyl group, can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • suitable bases are sodium hydroxide, potassium hydroxide, arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the new urea and carbamic acid derivatives of the general formula I and their salts have valuable properties. So the new connections of the general. Formula I valuable pharmacological properties, besides. an anti-inflammatory and bone-degrading effect, in particular antithrombotic, antiaggregatory and anti-tumor or metastatic effects.
  • donor blood is drawn from an anti-cubital vein and anticoagulated with trisodium citrate (final concentration 13 mM).
  • the blood is centrifuged at 170 xg for 10 minutes and the supernatant platelet-rich plasma (PRP) is removed. The remaining blood is sharply centrifuged off again to obtain plasma.
  • the PRP is diluted 1:10 with autologous plasma. 750 ⁇ l are incubated with 50 ⁇ l physiological saline, 100 ⁇ l test substance solution, 50 ⁇ l 14 C-sucrose (3,700 Bq) and 50 ⁇ l 3 H-BIBU 52 (final concentration: 5 nM) at room temperature for 20 minutes.
  • BIBU 52 final concentration: 30 ⁇ M
  • the samples are centrifuged at 10,000 xg for 20 seconds and the supernatant is removed. 100 ⁇ l of this are measured to determine the free ligand.
  • the pellet is dissolved in 500 ⁇ l of 0.2N NaOH, 450 ⁇ l are mixed with 2 ml of scintillator and 25 ⁇ l of 5N HCl and measured. The residual plasma remaining in the pellet is determined from the 14 C content, the bound ligand from the 3 H measurement. After subtracting the non-specific binding, the pellet activity is plotted against the concentration of the test substance and the concentration is determined for 50% inhibition of the binding.
  • Platelet aggregation is measured by the method of Born and Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) in platelet-rich plasma from healthy subjects. To inhibit coagulation, the 3lut is mixed with 3.14% sodium citrate in a volume ratio of 1:10.
  • the course of the decrease in the optical density of the platelet suspension becomes apparent after the addition of the aggregation-triggering substance measured and registered photometrically.
  • the rate of aggregation is inferred from the angle of inclination of the density curve.
  • the point of the curve at which the greatest light transmittance is present is used to calculate the "optical density".
  • the amount of collagen is chosen to be as small as possible, but in such a way that an irreversible reaction curve results.
  • the commercial collagen from Hormonchemie, Kunststoff, is used.
  • the plasma is incubated with the substance at 37 ° C. for 10 minutes.
  • An EC50 is determined graphically from the measurement numbers obtained, which relates to a 50% change in the "optical density" in the sense of an inhibition of aggregation.
  • the new urea and carbamic acid derivatives of the general formula I and their physiologically tolerable salts are suitable for combating or preventing diseases in which smaller ones or larger cell aggregates occur or cell-matrix interactions play a role, for example in combating or preventing venous and arterial thrombosis, cerebrovascular diseases, lung bolia, myocardial infarction, arteriosclerosis, osteoporosis and the metastasis of tumors and the therapy of genetic or acquired disorders of the interactions of cells with one another or with solid structures.
  • These are also suitable for accompanying therapy in thrombolysis with fibrinolytics or vascular interventions such as transluminal angioplasty or also in the therapy of shock conditions, psoriasis, diabetes and inflammation.
  • the dose is between 0.1 ⁇ g and 30 mg / kg body weight, preferably 1 ⁇ g to 15 mg / kg body weight, with up to 4 doses per day.
  • the compounds of formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances such as thromboxane receptor antagonists and thromboxane synthesis inhibitors or their combinations, serotonin antagonists, ⁇ -receptor antagonists, alkylnirrates such as glycerol trinitrate, phosphodiesterase inhibitors , Prostacin and their analogs, fibrinolytics such as tPA, prourokinase, urokinase, streptokinase, or anticoagulants such as heparin, dermatan sulfate, activated protein C, vitamin K antagonists, hirudin, inhibitors of thrombin or other activi ⁇ fourth Coagulation factors, together with one or more inert custom
  • 208 g of methyl 4-hydroxyhydrocinnamate are hydrogenated in 1000 ml of methanol with 25 g of rhodium / platinum catalyst at room temperature and a hydrogen pressure of 50 psi.
  • the catalyst is suctioned off and the filtrate is evaporated.
  • the residue is distilled at 0.4 mbar. Bp: 108 ° C.
  • R f value of the trans compound 0.31 (silica gel; cyclohexane /
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying is carried out. The dissolution to the ready-to-use solution takes place with water for injection purposes.
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying.
  • the ready-to-use solution is dissolved with water for injections.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
  • This powder mixture is filled into size 3 hard gelatin capsules on a capsule filling machine.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of, 2) and (4) with intensive mixing.
  • This powder mixture is filled in a size 0 hard gelatin capsule on a capsule filling machine.

Abstract

Die Erfindung betrifft Harnstoff- und Carbaminsäurederivate der allgemeinen Formel (I) (R1NR2)-A-R3, in der A und R1 bis R3 wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemischen und deren Salzen, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise aggregationshemmende Wirkungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

Harnstoff- und Carbaminsäurederivate, diese Verbindungen ent¬ haltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft Harnstoff- und Carbaminsäurederivate der allgemeinen Formel
(R1NR2)-A-R3 , (I)
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge¬ mischen und deren Salzen, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise aggregationshemmende Wirkungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
A eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
Rl eine Amidinophenyl-, Amidinobiphenylyl-, Piperidinylphenyl- oder Piperazinylphenylgruppe,
eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine R4O-CO-, Piperidinyl- oder Piperazi- nylgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls in 3-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-3- benzazepinylgruppe, wobei die Verknüpfung über den Phenylkern mit dem Stickstoffatom erfolgt,
eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, die durch eine R4O-CD- (CH2) n -GruPPe subsituiert ist, wobei
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
r. die Zahl 0, 1 oder 2 darstellen,
R2 eir. Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh- lens cffatomen und
R3 eine R5O- oder (RsNRg) -Gruppe, wobei
R5 die für R^ eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß einer der Reste R- oder R5 eine R4θ-CO-Gruppe und der andere der Reste R^ oder R5 eine I ino- oder Amidinogruppe enthält, und
~.ς ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
Rη_ eine 4-Amidinophenyl-, 4-Amidinobiphenylyl-, 4-Piperidinyl- phenyl- oder 4-Piperazinophenylgruppe,
eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine R4O-CO-, 4-Piperidinyl- oder Pipera- zinogruppe substituiert ist, eine gegebenenfalls in 3-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte 2, 3, 4, 5-Tetrahydro-lH-3- benzazepin-7-ylgruppe,
eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, die in 4-Stellung durch eine R4O-CO- (CH2)n-Gruppe substituiert ist, wobei
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
n die Zahl 0, 1 oder 2 darstellen,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh¬ lenstoffatomen und
R3 eine R5O- oder (R5NR5) -Gruppe, wobei
R5 die für R- eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß einer der Reste R^ oder R5 eine R4θ-CO-Gruppe und der andere der Reste R- oder R5 eine Imino- oder Amidinogruppe enthält, und
Rg ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemische und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen For¬ mel I sind diejenigen, in denen
A eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
R- eine 4-Amidinophenyl-, 4-Amidinobiphenylyl- , 4-Piperidinyl- phenyl- oder 4-Piperazinophenylgruppe, eine n-Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine R4O-CO-, 4-Piperidinyl- oder Pipera- zinogruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls in 3-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituierte 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-3- benzazepin-7-ylgruppe,
eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, die in 4-Stellung durch ein R4O-CO- (CH2)n-Gruppe subsituiert ist, wobei
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 oder 2
Kohlenstoffatomen und n die Zahl 0, 1 oder 2 darstellen,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Koh¬ lenstoffatomen und
R3 eine R5O- oder (RsNR ) -Gruppe, wobei
R5 die für R- eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß einer der Reste R- oder R5 eine R4θ-CO-Gruppe und der andere der Reste R- oder R5 eine Imino- oder Amidinogruppe enthält, und
Rg ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen darstellt,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich derer. Gemische und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe, Rl eine 4-Amidinophenyl-, 4-Amidinobiphenylyl- oder 4-Piperidi- nylphenylgruppe,
eine Ξthylgruppe, die in 2-Stellung durch eine 4-Piperidinyl- oder R4θ-CO-Gruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls in 3-Stellung durch eine Methylgruppe substituierte 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-ylgruppe,
eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, die in 4-Stellung durch eine R4O-CO-CH2-CH2-Gruppe subsituiert ist, wobei
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R3 eine R5O- oder (RsNR ) -Gruppe, wobei
R5 die für R^ eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß einer der Reste R- oder R5 eine R4θ-CO-Gruppe und der andere der Reste R]_ oder R5 eine Imino- oder Amidinogruppe enthält, und
Rg ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich derer. Gemische und deren Salze.
Erfir.dungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen der allge¬ meinen Formel I beispielsweise nach folgenden Verfahren:
a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom darstellt und Ri wie eingangs definiert ist oder R4 wie eingangs definiert ist und R^ eine Amidino- oder Iminogruppe enthält: ϋnerführung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(R1NR2)-A-R3 , (II)
in der
A und R- bis R3 m t der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß einer der Reste R^ oder R3 eine mittels Hydrolyse, Behan¬ deln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxyl-, Amidmo- oder Immogruppe überführbare Gruppe enthält,
m e ne Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom darstellt und R^ wie eingangs definiert ist oder 4 wie eingangs definiert ist und R^ eine Amidmo- oder Immcgruppe enthält.
Beispielsweise können funktionelle Derivate der Carboxylgrup- pe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethylsilylester, Orthoester, Iminoester, Ami- dme oder Anhydride, oder die Nitrilgruppe mittels Hydrolyse m e ne Carboxylgruppe,
Ester mit tertiären Alkoholen, z.B. der tert. Butylester, mit¬ tels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Car¬ boxylgruppe,
Ester mit Aralkanolen, z.B. der Benzylester, mittels Hydro¬ genolyse in eine Carboxylgruppe,
Imir.c ruppen, die durch einen Schutzrest wie durch die For- myl-, Acetyl-, Tπfluoracetyl- , Allyloxycarbonyl-, Ethoxycar- bonyl-, tert.Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe substituiert sind, mittels Hydrolyse in eine Immogruppe,
Immc ruppen, die durch ein Schutzrest wie durch die tert.But- oxycaroonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe substituiert sind, mittels Hydroge¬ nolyse in eine Iminogruppe und
Imincgruppen, die durch einen Schutzrest wie die Allyloxycar- bonylgruppe substituiert sind, in Gegenwart eines Katalysators wie Tetrakis- (triphenylphosphin) -palladium(O) in eine freie Iminogruppe übergeführt werden.
Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Es¬ sigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemische oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lö¬ sungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Äthanol, Was- ser/Isopropanol, Methanol, Äthanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siede¬ temperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Unter den vorstehend erwähnten Reaktionsbedingungen können ge¬ gebenenfalls vorhandene N-Acyliminogruppen wie eine N-Tri- fluoracetyliminogruppe in die entsprechende Iminogruppe über¬ geführt werden.
Bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel II bei¬ spielsweise einer der Reste R- oder R3 einen durch die tert. Butyloxycarbonylgruppe geschützten Rest, so kann die tert. Butylgruppe auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trif¬ luoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefel¬ säure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebe¬ nenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylen- chlcrid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Di¬ oxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphor¬ säure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetempe¬ ratur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden. Bei den vorstehend erwähnten Reaktionsbedigungen können gegebenenfalls vorhandene N-tert.Butyloxycarbonylamino- oder N-tert.Butyloxycarbonyl- iminogruppen in die entsprechenden Amino- oder Iminogruppen übergeführt werden.
Bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel II bei¬ spielsweise einer der Reste R- oder R3 einen durch die Benz- yloxycarbonylgruppe geschützten Rest, so kann die Benzylgruppe auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysa¬ tors wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureäthyl- ester, Dioxan oder Dirnethylformamid vorzugsweise bei Tempera¬ turen zwischen 0 und 50°C, z.B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R]_ oder R5 eine in 3-Stellung durch eine Alkylgruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte 2, 3, 4, 5-Tetrahy- dro-lH-3-benzazepinylgruppe darstellt :
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(R!NR2)-A-R3 , (III)
in der
A und R- bis R3 mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß einer der Reste R^ oder R5 eine 2, 3 , 4 , 5-Tetrahydro-lH-3- benzazepinylgruppe darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z- - R7 , (IV) in der
R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
Z]_ eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Sulfonsäureester- gruppe, z.B. eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyl- oxygruppe, oder
Zi zusammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom des Restes
R7 ein Sauerstoffatom bedeuten.
Die Alkylierung mit einer Verbindung der Formel IV, in der Zi eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, wird zweckmäßiger¬ weise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydro¬ furan, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dirnethylformamid gegebe¬ nenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Kalium- carbonat oder Natronlauge oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl- morpholin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -30 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, durchgeführt.
Die reduktive Alkylierung mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel IV wird in Gegenwart eines komplexen Me¬ tallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Natri- umcyanborhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 6-7 und bei Raumtemperatur oder in Gegenwart eines Hydrierungska¬ talysators, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladi¬ um/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck 1 bis 5 bar durchgeführt. Die Methylierung wird jedoch vorzugsweise in Gegenwart von Ameisensäure als Reduktionsmittel bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C, durchgeführt.
c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R- oder R5 eine Amidinogruppe enthält: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(R!NR2)-A-R3 , (V)
in der
A und R- bis R3 mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß einer der Reste R^ oder R5 eine Z2-C(=NH) -Gruppe dar¬ stellt, und
Z2 e ne Alkoxy- oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Prcpoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkyl- thio- oder Aralkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethylthio-, n-Prcpylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt, mit Ammoniak oder dessen Säureadditionssalzen.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Wasser, Methanol/Wasser, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen -20 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, mit Ammoniak oder einem entsprechenden Säureadditionssalz wie bei¬ spielsweise dem entsprechenden Carbonat, Acetat oder Chlorid durchgeführt.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel V erhält man beispiels¬ weise durch Umsetzung eines entsprechenden Nitrils mit einem entpsrechenden Alkohol, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einer: Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-Tetrafluorborat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 50°C, vorzugs¬ weise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 30°C.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen¬ falls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Imino- oder Amid r_.ogru.ppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgrup- pen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abge¬ spalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Te- trahydropyranylgruppe,
als Schutzrest für eine Amidinogruppe die Benzyloxycarbonyl- gruppe und
als Schutzrest für eine Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Tri- fluoracetyl-, Allyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxy- carbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wä߬ rigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essig¬ säure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Ge¬ genwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhy¬ droxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycar- bonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palla¬ dium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essig- säureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vor¬ zugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes er¬ folgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol. Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylre- stes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lö¬ sungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Ether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperatu¬ ren zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge oder wäßriger Lithiumhydroxid-Lösung gegebenenfalls in Gegen¬ wart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran oder Methanol bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Be¬ handlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis- (triphenylphos- phin) -palladium(O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Te¬ trahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Allylgruppen- akzeptors wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwi¬ schen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris- (triphenylphosphin) -rhodium(I)chlorid in einem Lö¬ sungsmittel wie wäßrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegen¬ wart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Temperatu¬ ren zwischen 20 und 70°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For¬ mel Z , wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei¬ spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlen¬ stoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge- mische durch Chromatographie in ihre eis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 ste- reogenen Zentren auf Grund ihrer physikalisch chemischen Unter¬ schiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromato¬ graphie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diaste- reomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfal¬ len, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomeren rennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentren¬ nung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbeson¬ dere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemi¬ sches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslich¬ keiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Deriva¬ ten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch ak¬ tive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibe zoylWeinsäure, Di-o-TolylWeinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäu¬ re, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chi¬ nasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+) - oder (-) -Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+) - oder (-) -Menthyloxycarbonyl in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hier¬ für beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel¬ säure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxylgruppe enthalten, gewünsch- tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or¬ ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendun in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Ba¬ sen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhy¬ droxid, Arginin, Cyclohexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin un Triäthanolamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele und Ferri, Reaktionen der Orga¬ nischen Chemie, G. Thieme Verlag, Stuttgart) .
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Harnstoff- und Carbaminsäurederivate der allgemeinen Formel I und deren Salze insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze mit anor¬ ganischen oder organischen Säuren oder Basen, wertvolle Eigenschaften auf. So weisen die neuen Verbindungen der allge¬ meiner. Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neber. einer entzündungshemmenden und den Knochenabbau hemmende Wirkung insbesondere antithrombotische, antiaggregatorische un tumor- bzw. metastasenhemmende Wirkungen.
Beispielsweise wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:
1. Hemmung der Bindung von 3H-BIBU 52 an Humanthrombozyten:
Eine Suspension von Humanthrombozyten in Plasma wird mit 3H-BIΞU 52 [= (3S,5S) -5- [ (4' -Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl] - 3- [ (zarboxyl)methyl] -2-pyrrolidinon[3-3H-4-biphenylyl] ] , das den literaturbekannten Liganden 125J-Fibrinogen ersetzt, (sieh DE-A- ,214,245) und verschiedenen Konzentrationen der zu te¬ stenden Substanz inkubiert. Der freie und gebundene Ligand wir durch Zentrifugation getrennt und durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt. Aus den Meßwerten wird die Hemmung der 3H-BI3U 52-Bindung durch die Testsubstanz bestimmt. Hierzu wird aus einer Antikubitalvene Spenderblut entnommen und mit Trinatriumzitrat antikoaguliert (Endkonzentration 13 mM) . Das Blut wird 10 Minuten bei 170 x g zentrifugiert und das überstehende plattchenreiche Plasma (PRP) abgenommen. Das Rest- blut wird zur Gewinnung von Plasma nocheinmal scharf abzentri- fugiert. Das PRP wird mit autologem Plasma 1:10 verdünnt. 750 μl werden mit 50 μl physiologischer Kochsalzlösung, 100 μl TestSubstanzlösung, 50 μl 14C-Sucrose (3.700 Bq) und 50 μl 3H-BIBU 52 (Endkonzentration: 5 nM) bei Raumtemperatur 20 Minu¬ ten inkubiert. Zur Messung der unspezifischen Bindung wird an¬ stelle der Testsubstanz 5 μl BIBU 52 (Endkonzentration: 30 μM) eingesetzt. Die Proben werden 20 Sekunden bei 10000 x g zentri¬ fugiert und der Überstand abgezogen. 100 μl hiervon werden zur Bestimmung des freien Liganden gemessen. Das Pellet wird in 500 μl 0,2N NaOH gelöst, 450 μl werden mit 2 ml Szintillator und 25 μl 5N HCl versetzt und gemessen. Das im Pellet noch verbliebene Restplasma wird aus dem 14C-Gehalt bestimmt, der gebundene Li- gand aus der 3H-Messung. Nach Abzug der unspezifischen Bindung wird die Pelletaktivität gegen die Konzentration der Testsub¬ stanz aufgetragen und die Konzentration für eine 50%ige Hemmung der Bindung ermittelt.
2. Antithrombotische Wirkung:
M ho i
Die Thrombozytenaggregation wird nach der Methode von Born und Cross (J. Physiol. 170. 397 (1964)) in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Zur Gerinnungshemmung wird das 3lut mit Natriumeitrat 3,14 % im Volumenverhältnis 1:10 versetzt.
Collagen-induzierte Aσσregation
Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plattchensus- pension wird nach Zugabe der aggregationsauslösenden Substanz photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit ge¬ schlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurch¬ lässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der "optical densi- ty" .
Die Collagen-Menge wird möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversibel verlaufende Reaktionskurve ergibt. Verwendet wird das handelsübliche Collagen der Firma Hormonche¬ mie, München.
Vor der Collagen-Zugabe wird das Plasma jeweils 10 Minuten mit der Substanz bei 37°C inkubiert.
Aus den erhaltenen Meßzahlen wird graphisch eine EC50 bestimmt, die sich auf eine 50%ige Änderung der "optical density" im Sinne einer Aggregationshemmung bezieht.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse:
Figure imgf000018_0001
Auf Grund ihrer Verträglichkeit und Hemmwirkung auf Zell-Zell- bzw. Zeil-Matrix-Wechselwirkungen eignen sich die neuen Harn¬ stoff- und Carbaminsäurederivate der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze zur Bekämpfung bzw. Ver¬ hütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zell- Aggregate auftreten oder Zeil-Matrixinteraktionen eine Rolle spielen, z.B. bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von venösen und arteriellen Thrombosen, von zerebrovasculären Erkrankungen, von Lungene bolien, des Herzinfarktes, der Arteriosklerose, der Osteoporose und der Metastasierung von Tumoren und der Therapie genetisch bedingter oder auch erworbener Störungen der Interaktionen von Zellen untereinander oder mit soliden Strukturen. Weiterhin eignen sich diese zur Begleittherapie bei der Thrombolyse mit Fibrinolytica oder Gefäßinterventionen wie transluminaler Angioplastie oder auch bei der Therapie von Schockzuständen, der Psoriasis, des Diabetes und von Entzündun¬ gen.
Für die Bekämpfung bzw. Verhütung der vorstehend erwähnten Krankheiten liegt die Dosis zwischen 0,1 μg und 30 mg/kg Kör¬ pergewicht, vorzugsweise bei 1 μg bis 15 mg/kg Körpergewicht, bei bis zu 4 Gaben pro Tag. Hierzu lassen sich die erfindungs- gemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie Thromboxan-Rezep- tor-Antagonisten und Thromboxansynthesehemmer oder deren Kombi¬ nationen, Serotonin-Antagonisten, α-Rezeptorantagonisten, Al- kylnirrate wie Glycerintrinitrat, Phosphodiesterasehemmer, Pro- stacyclin und deren Analoga, Fibrinolytica wie tPA, Prouroki- nase, Urokinase, Streptokinase, oder Antikoagulantien wie Hepa- rin, Dermatansulfat, aktiviertes Protein C, Vitamin K-Antago- nisten, Hirudin, Inhibitoren des Thrombins oder anderer akti¬ vierter Gerinnungsfaktoren, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronen¬ säure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Was¬ ser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Stearyl- alkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanze wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspen¬ sionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu¬ tern: Herstellung der Ausgangsverbindungen:
Beispiel I
N- (4 ' -Cyano-4-biphenylyl) -N' - (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -sulfamid
a) N- ;2-Ethoxycarbonyl-ethyl) -sulfaminsäure- (2-hydroxy-phe- nyl . -°ster
Zu einer Lösung von 1,54 g ß-Alaninethylester-hydrochlorid und 1,55 g N-Ethyl-diisopropylamin gibt man unter Kühlen mit Eis 1,9 g Brenzkatechinsulfat und läßt anschließend 2 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren. Anschließend dampft man unter Hoch¬ vakuum bei maximal 30°C Badtemperatur zur Trockne ein und rei¬ nigt den Rückstand mittels Chromatographie über Kieselgel (Elu ionsmittel: Cyclohexan/Essigester = 80/20) . Ausbeute: 1,4 g eines hellen Öls (48 % der Theorie), Rf-Wert: 0,3 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 7:3) Ber.: C 45,67 H 5,23 N 4,84 S 11,08 Gef.: 45,87 5,37 5,08 10,82
b) N- (4 ' -Cyano-4-biphenylyl) -N' - (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -sulf¬ amid
Eine Lösung von 1,1 g N- (2-Ethoxycarbonyl-ethyl) -sulfamin¬ säure- (2-hydroxy-phenyl) -ester und 680 mg 4-Amino-4 ■ -cyano-bi- phenyl in 5 ml Dimethylformamid wird 15 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Anschließend wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen. Diese Lösung wird sorgfältig mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat ge¬ trocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Das ver¬ bleibende dunkle Öl wird mittels Chromatographie über Kiesel- gel gereinigt (Elutionsmittel: Cyclohexan/Essigester = 70/30). Ausbeute: 800 mg eines dunkel gelben Öls (62 % der Theorie), Rf-Wert: 0,17 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 70:30) Beispiel II
N- (4-Cyanophenyl) -N' - [4- (2-methoxycarbonyl-ethyl) -phenyl] - harnstoff
Eine Lösung von 3,58 g 3- (4-Amino-phenyl) -propionsäuremethyl- ester und 2,9 g 4-Cyano-phenylisocyanat in 35 ml 1,2-Dimeth- oxyethan wird bei Raumtemperatur während 18 Stunden stehen gelassen. Anschließend wird unter Vakuum zur Trockne einge¬ dampft und der Rückstand mittels Chromatographie über Kiesel- gel gereinigt (Elutionsmittel : Cyclohexan/Essigester = 1:1) . Ausbeute: 1,2 g eines hellen Festkörpers (18,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: 170-173°C.
Beispiel ITT
N- [2- (1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) -ethyl] - N' - [4- (2-methoxycarbonyl-ethyl) -phenyl] -harnstoff
a) 2- (N-ter .Butyloxvcarbonvl-4-piperidinyl. -ethanol
Zu einer Suspension von 7,3 g Lithiumborhydrid in 180 ml abso¬ luter. Tetrahydrofuran gibt man unter Eiskühlung tropfenweise eine Lösung von 76 g N-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyles- sigsäuremethylester. Man erhitzt während 1,5 Stunden auf Rück¬ fluß-Temperatur und läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Anschließend tropft man unter Rühren 230 ml einer 2n wässeri¬ gen Zitronensäure-Lösung zu und extrahiert mit tert .Butylme- thylether. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesät¬ tigter Kochsalzlösung gewaschen und unter Vakuum zur Trockne eingeengt .
Ausbeute: 59,3 g eines hellen dünnflüssigen Öls (97 % der Theorie) .
b) 2- fN-tert .Bn ylnxvnarbonv] -4-piperidiny] . -et-.hvl-.odid
Zu einer Lösung von 13,1 g 2- (N-tert .Butyloxycarbonyl-4-pi¬ peridinyl) -ethanol, 16,5 g Triphenylphosphin und 5,8 g Imida- zol in 600 ml Toluol gibt man 16,0 g Jod. Nach etwa 20 Minuten beginnen sich gelbe Kristalle abzuscheiden, die nach einer weiteren Stunde Stehen bei Raumtemperatur abgesaugt und ver¬ worfen,werden. Das Filtrat wird unter Vakuum zur Trockne ein¬ gedampft. Der Rückstand wird mit Petrolether ausgekocht und die Petrolether-Lösung mittels Chromatographie über Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel : Petrolether/Essigester = 2:1) . Ausbeute: 14 g eines hellgelben Öls (73 % der Theorie) , Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 95:5)
c) 2- fN-ter .Butyloxycarbonyl- -piperidinyl) -ethylamin Eine Lösung von 10,7 g 2- (N-tert .Butyloxycarbonyl-4-pi¬ peridinyl) -ethyljodid in 80 ml Methanol und eine Lösung von 2,7 g Natriumazid in 10 ml Wasser werden zusammen etwa 7 Stun¬ den lang in einem Autoklaven bei 95°C geschüttelt. Nach Abküh¬ len auf Raumtemperatur hydriert man nach Zusatz von Palladium auf Aktivkohle (10%ig) bei 5 bar. Nach beendeter Wasserstoff- Aufnahme wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid erschöpfend extra¬ hiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrock-net und unter Vakuum zur Trockne ein¬ gedampft.
Ausbeute: 6,3 g eines trüben Öls (88 % der Theorie) , Rf-Wert: 0,5 (Kieselgel; Toluol/Methylenchlorid/Methanol/ Ammoniak-Lösung = 20/50/20/10)
d) 4-Amino-hydrozimtsäuremethylester
66,8 g 4-Nitro-zimtsäuremethylester werden in Essigester mit 6 g Palladium auf Aktivkohle (10%ig) bei Raumtemperatur und 5 bar Wasserstoff-Druck hydriert. Nach beendeter Wasserstoff- Aufnahme wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat un¬ ter Vakuum zur Trockne eingedampft . Ausbeute: 57,3 g (99 % der Theorie) , Schmelzpunkt: 58-60°C. e) 4- fS- (Methoxycarbonyl) -ethyl 1 -phpnyl -i aocyanat.
Man verdünnt 43,5 ml einer 20%igen Phosgen-Lösung in Toluol mit 100 ml Toluol und tropft hierzu unter Eis-Kühlung eine Lö¬ sung von 5 g 4-Amino-hydrozimtsäuremethylester in 50 ml To¬ luol. Nach beendeter Zugabe erhitzt man während einer Stunde auf 70-80°C und während weiterer 4 Stunden auf 160°C. An¬ schließend dampft man unter Vakuum zur Trockne ein. Ausbeute: 5,8 g eines gelb-braunen Öls (100 % der Theorie) .
f) N- [2- (1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) -ethyl] -N' - - .2-τnet.hoxγπarbnι.vl-et.hvl _ -phenvT 1 -Harnstoff
Zu einer Lösung von 3,1 g 2- (N-tert .Butyloxycarbonyl-4-piperi¬ dinyl] -ethylamin in 15 ml Dioxan gibt man bei Raumtemperatur 2,8 g 4- [2- (Methoxycarbonyl) -ethyl] -phenyl-isocyanat, gelöst in 10 ml Dioxan, und läßt 1,5 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Man engt unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Essigester auf und wäscht mit Wasser. Nach Trocknen und Eindampfen verbleibt ein braunes Öl, welches mittels Chromatographie über Kieselgel gereinigt wird (Elutionsmittel : Cyclohexan/Essigester = 40:60) . Ausbeute: 4,2 g eines hellgelben Öls (71 % der Theorie) , Rf-Wert: 0,3 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 40:60) .
Beispiel TV
N- [trans- (4-Methoxycarbonyl-cyclohexyl) ] -N' - [4- [4- (1-trifluor- acetyl) -piperidinyl] -phenyl] -harnstoff
a) 4- .'4-Nitro-phenyl. -1-trifluoracetyl -piperidin Man löst 80 g 4-Phenyl-l-trifluoracetyl-piperidin in 400 ml Eisessig und 200 ml Acetanhydrid und gibt zu der so herge¬ stellten Lösung unter Kühlung mit Eis/Wasser 1,6 g Natriumni¬ trit. Unter Rühren und weiterer Kühlung tropft man 51,9 ml rauchende Salpetersäure zu. Bei dieser Zugabe muß die Tempera¬ tur des Reaktionsmediums unter +10°C gehalten werden. Nach be¬ endeter Zugabe läßt man über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen und gießt anschließend portionsweise auf 1000 ml Wasser, das 200 g Eis enthält. Mittels 8n Natronlauge wird innerhalb 4 1/2 Stunden ein pH von 8 eingestellt. Hierbei darf die Temperatur 20°C nicht übersteigen. Man extrahiert erschöpfend mit Me¬ thylenchlorid, wäscht die vereinigten Methylenchlorid-Phasen mit C,ln Natronlauge und anschließend mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus einer Mischung aus 1000 ml Cyclohexan und 120 ml Essigester kristallisiert. Ausbeute: 109,4 g (58 % der Theorie), Schmelzpunkt: 100-102°C.
b) 4- '4-Amirιn-phenyl) -1-trifluoracetyl -piperidin
60,4 g 4- (4-Nitro-phenyl) -1-trifluoracetyl-piperidin werden in
700 ml Essigester mit 7 g Palladium auf Aktivkohle (10%ig) bei
Raumtemperatur und 50 psi Wasserstoffdruck hydriert. Es wird filtriert und eingedampft.
Ausbeute: 54,4 g (100 % der Theorie),
Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2:1)
c) ans-4-Methoxycarbonyl-cyclohexylisoeyana
In e ne Suspension von 14,7 g trans-4-Amino-cyclohexancarbon- säuremethylester in 70 ml Toluol werden unter Rühren und bei 145°C Ölbadtemperatur 200 ml einer 1,93 molaren Lösung von Phosgen in Toluol während 4 Stunden eingetropft. Nach beende¬ ter Zugabe erhitzt man weitere 2 Stunden auf Rückfluß-Tempera¬ tur. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 13,9 g gelbes Öl (100 % der Theorie).
d) N- itrans- (4-Methoxycarbonyl-cyclohexyl) ] -N' - [4- [4- (1-tri- uoracetyl) -piperidinyl! -phenyll -harnstoff
Zu einer Lösung von 1,9 g 4- (4-Amino-phenyl) -1-trifluoracetyl- piperidin in 15 ml absolutem Dioxan tropft man bei Raumtempe¬ ratur und unter Rühren eine Lösung von 0,8 g trans-4-Methoxy¬ carbonyl-cyclohexylisoeyanat in 5 ml absolutem Dioxan und er¬ wärmt nach beendeter Zugabe während 2 Stunden auf 50°C. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird unter Vakuum zur Trockne ein- gedampft. Der Rückstand wird in tert.Butyl-methylether aufge¬ rührt, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 1,67 g (84 % der Theorie) , Schmelzpunkt: 215-216°C. Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Beispiel V
N- [trans-4- (2-Methoxycarbonyl-ethyl] -cyclohexyl) ] -N1 - [ (3-tri- fluoracetyl) -2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl] -harn- stoff
a) 7-Amino-3-trifluoracetyl-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benz- azepin
17,3 g 7-Nitro-3-trifluoracetyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH-3-benz- azepin werden in 200 ml Essigester mit 3 g Palladium auf Ak¬ tivkohle (10 % Palladium) bei Raumtemperatur und einem Wasser¬ stoffdruck von 50 psi eine Stunde hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit tert.Butyl-methylether erhitzt und abgekühlt. Der Nieder¬ schlag wird abgesaugt, mit tert.Butyl-methylether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 12,2 g (79 % der Theorie) ,
Schmelzpunkt: 102-104°C.
Rf-Wert: 0,31 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2:1)
b) 7-Nitro-3-trifluoracetyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benz- azepir.
Zu einer Lösung von 23,3 g 3-Trifluoracetyl-2, 3 ,4, 5-tetrahy- dro-lK-3-benzazepin [Rf-Wert: 0,76 (Kieselgel; Cyclohexan/- Essigester = 1:1) , hergestellt durch Umsetzung von 2,3,4,5- Tetrahydro-lH-3-benzazepin mit Trifluoressigsäureanhydrid in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin] in 60 ml konzentrierter Schwefelsäure wird bei 0 bis 8°C eine Mischung aus 9,7 g Kaliumnitrat und 50 ml konzentrierter Schwefelsäure innerhalb von 1,5 Stunden zugetropft. Es wird auf Raumtemperatur er¬ wärmt, auf 1 1 Eis gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigesterphasen werden mit Wasser und mit ge¬ sättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und einge¬ dampft. Der Rückstand wird mit tert.Butyl-methylether erhitzt. Anschließend wird abgekühlt, das Produkt abgesaugt und mit tert.Butyl-methylether gewaschen. Ausbeute: 16,2 g (59 % der Theorie), Schmelzpunkt: 116-119°C. Rf-Wert: 0,57 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2:1)
b) N- [trans-4- (2-Methoxycarbonyl-ethyl) -cyclohexyl] -N' - (3- trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -harn-
Stθf_
Zu 1,38 g Imidazol und 2, 04 g N,N' -Carbonyldiimidazol in 100 ml Tetrahydrofuran werden bei einer Temperatur von 0 bis 10°C 3 g 7-Amino-3-trifluoracetyl-2,3,4,δ-tetrahydro-lH-S- benzazepin in 15 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach etwa 10 Minuten Rühren gibt man 1,63 g N-Ethyl-diisopropylamin zu und anschließend 2,93 g trans-4- (2-Methoxycarbonyl-ethyl) -cyclo- hexylamin-hydrochlorid und rührt weitere 3 Stunden bei Raum¬ temperatur. Anschließend engt man unter Vakuum zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in Essigester auf. Die Essigester-Lö- sung wird mit verdünnter wässeriger Zitronensäure-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der verbleibende feste Rückstand wird aus Methanol kristallisiert. Ausbeute: 2,6 g (47,7 % der Theorie), Schmelzpunkt: 165-170°C.
Rf-Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Ber.: C 58,84 H 6,44 N 8,95 Gef. : 58,85 6,54 8,94 Beispiel VI
N- (3-Trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) carbaminsäure- [4-trans- (2-methoxycarbonyl-ethyl) -cyclohexyl] ester
a) (3-Trifluoracetyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-3-bezazepin-7-yl) - isQcyanat
Zu einer Lösung von 24,3 g 7-Amino-3-trifluoracetyl-2,3 ,4, 5- tetrahydro-lH-3-benzazepin in 350 ml Toluol gibt man unter Rühren und Kühlen mit Eis/Methanol bei -5°C tropfenweise 146 ml einer 1,93 molaren Lösung von Phosgen in Toluol. Man rührt eine weitere Stunde ohne Kühlung und erhitzt anschlie¬ ßend während einer Stunde auf 70°C und während 4 Stunden auf Rückflußtemperatur. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Ausbeute: 26,39 g (98,76 % der Theorie) . Dunkelbraunes Öl, das beim Stehenlassen kristallisiert.
b) 4 - ran.s- (2 -Methoxycarbonyl -ethyl ) -r.yclohexanr.1
208 g 4-Hydroxy-hydrozimtsäuremethylester werden in 1000 ml Methanol mit 25 g Rhodium/Platin-Katalysator bei Raumtempera¬ tur und einem Wasserstoffdruck von 50 psi hydriert. Der Kata¬ lysator wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Rück¬ stand wird bei 0,4 mbar destilliert. Kp. : 108°C.
Das Destillat wird über Kieselgel in die eis- und trans-Form getrennt, wobei Cyclohexan/Essigester = 3:2 als Elutionsmittel dient.
Rf-Wert der trans-Verbindung: 0,31 (Kieselgel; Cyclohexan/
Essigester = 3:2)
c) N- (3-Trifluoracetyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin- 7-yl) -carbaminsäure- [4-trans- (2-methoxycarbonyl-ethyl) -cyclo- yyl 1 -fs PT
Eine Lösung von 1 , 8 g (3 -Trifluoracetyl-2 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-lH- 3 -benzazepin-7-yl) - isoeyanat und 1 , 2 g 4 -trans- (2 -Methoxycar- bonyl-ethyl) -cyclohexanol in 5 ml Dioxan wird nach 18-stün- dige Stehen bei Raumtemperatur unter Vakuum zur Trockne ein¬ geengt.. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule gereinigt, wobei Cyclohexan/Essigester = 3:2 als Elutionsmittel dient. Ausbeute: 2,7 g (90 % der Theorie) , Schmelzpunkt: 129-132°C. Rf-Werr: 0,58 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 3:2)
Beispiel VIT
N- [4-ιrans- (2-Methoxycarbonyl-ethyl) -cyclohexyl] -N-methyl- carbaminsäure- (3-trifluoracetyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benza- zepiπ-7-yl] -ester
a) 7-Hydroxy-3-trifluoracetyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benz- zepir.
Zu ei er Suspension von 6,1 g 7-Amino-3-trifluoracetyl-
2, 3 , , 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin in 122 ml einer 5,4 igen (Vol V) wässerigen Schwefelsäure tropft man unter Rühren und Eis/Methanol-Außenkühlung langsam eine Lösung von 1,6 g Natri¬ umnitrit in 6 ml Wasser, rührt eine Stunde bei 0°C und dann eine Stunde bei Raumtemperatur und erhitzt eine Stunde lang auf Rückflußtemperatur. Nach Abkühlen im Eisbad saugt man die ausgeschiedenen Kristalle ab und wäscht sie mit Wasser. Ausbeute: 4,7 g (77 % der Theorie) , Schmelzpunkt: 167-169°C.
Rf-Wert: 0,35 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wässerige Kochsalzlösung = 6:4)
b) Chlorameisensäure- (3-trifluoracetyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-
•a-hp-73zepin-7-yl ) -ester
Zu einer Suspension von 4,6 g 7-Hydroxy-3-trifluoracetyl-
2, 3 , , 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin in 40 ml Toluol gibt man 2,3 g N,N-Dimethylanilin und tropft anschließend unter Rühren und Ξiskühlung 16,6 g einer 1,93 molaren Phosgenlösung in To¬ luol zu. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, wobei sich ein dicker Brei bildet. Man verdünnt mit Toluol und Wasser, trennt die Toluol-Phase ab und wäscht sie sorgfältig mit ver¬ dünnter Salzsäure und mit Wasser. Nach Trocknen und Eindampfen erhält man ein gelb-rotes Öl. Ausbeute: 5,6 g (98 % der Theorie) .
c) (trans-N-Benzyl-N-methyl-4-amino-cyclohexan) -3-propion- säure-met y ester
Eine Suspension von (trans-4-Benzylamino-cyclohexan) -3-pro- pionsäuremethylester in Wasser wird zusammen mit etwas Ameisensäure und Formalinlδsung während 5 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach dem Eindampfen unter Vakuum wird der Rückstand zwischen Methylenchlorid und verdünnter Natriumearbonat-Lösung verteilt. Die Methylenchlorid-Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromato¬ graphie über AI2O3 (N, Stufe 3) gereinigt, wobei Cyclohe¬ xan/Essigester = 100:5 als Elutionsmittel verwendet wird.
Öl, Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel; AI2O3 ; Cyclohexan/Essigester =
100:7)
d) f rans-4-Methylamino-cyclohexan) -3-p-rnpionsäureme hy ester 2,3 g (trans-N-Benzyl-N-methyl-4-amino-cyclohexan) -3-propion- säuremethylester werden in 30 ml Methanol mit 500 mg Palla¬ dium auf Aktivkohle (10 %ig) bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 50 psi hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat eingeengt.
Ausbeute: 1,55 g 01(97 % der Theorie) ,
Rf-Wert: 0,68 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
e) N- [4-trans- (2-Methoxycarbonyl-ethyl) -cyclohexyl] -N-methyl- carbaminsäure- (3-trifluoracetyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benz- azegin-7-yl) -ester
Eine Lösung von 2,2 g Chlorameisensäure- (3-trifluoracetyl- 2, 3 , , 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -ester, 1,5 g (trans- 4-Methylamino-cyclohexan) -3-propionsäuremethylester und 830 mg Triethylamin in 20 ml Methylenchlorid wird 2 Tage bei Raumtem¬ peratur stehen gelassen. Man verdünnt mit Methylenchlorid und Wasser und säuert mit 2n wässeriger Zitronensäure an. Die or- ganische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrock¬ net und eingedampft. Das verbleibende braun-gelbe Öl wird durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei Cyclohe¬ xan/Essigester = 75:25 als Elutionsmittel verwendet wird. Ausbeute: 2,1 g Öl (64 % der Theorie), Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 75:25)
Herstellung der Endverbindungen:
Beispiel 1
N- (4 ' -Amidino-4-biphenylyl) -N' - (2-carboxy-ethyl) -sulf mid
200 mg N- (4 ' -Amidino-4-biphenylyl) -N' - (2-methoxycarbonyl- ethyl) -sulfamid werden in 6 ml Tetrahydrofuran und 3 ml Wasser gelöst. In diese Lösung gibt man unter Rühren 1,95 ml einer 1- molaren Lithiumhydroxid-Lösung. Nach 10 Minuten setzt man 105 mg Ammonchlorid zu, engt auf ein kleines Volumen ein und versetzt mit Wasser. Das gebildete Kristallisat wird abge¬ saugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 130 mg (74 % der Theorie) , Schmelzpunkt: über 265°C.
Rf-Wert: 0,83 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wässerige Kochsalzlösung = 6:4)
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) N- [4-Amidino-phenyl) -N' - [4- (2-carboxy-ethyl) -phenyl] - harnstoff
Man verseift mit 4n Natronlauge bei Raumtemperatur.
Schmelzpunkt: über 250°C.
Rf-Wert: 0,55 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wässerige Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 61,55 H 5,65 N 16,89 Gef. : 61,74 5,58 16,53
(2) N- [trans- (4-Carboxy-cyclohexyl) ] -N' - [4- (4-piperidinyl) - phenyl] -harnstoff
Hergestellt aus N- [trans- (4-Methoxycarbonyl-cyclohexyl) ] -N' - [4- [4- (1-trifluoracetyl) -piperidinyl] -phenyl] -harnstoff mit Natronlauge.
Schmelzpunkt: über 250°C.
Rf-Wert: 0,69 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wässerige Kochsalzlösung = 6:4)
Figure imgf000032_0001
(3) N- [2,3,4, 5-Tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -carbaminsäure- [4-trans- (2-carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -ester-hydrochlorid
Man verseift mit 2n Natronlauge bei Raumtemperatur.
Schmelzpunkt: über 250°C.
Rf-Wert: 0,52 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wässerige Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 60,52 H 7,36 N 7,06 Cl 8,93 Gef. : 60,29 7,44 7,04 8,86
(4) N- [4-trans- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -N-methyl-carb¬ aminsäure- (2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -ester Hergestellt aus N- [4-trans- (2-Methoxycarbonyl-ethyl) -cyclo¬ hexyl] -N-methyl-carbaminsäure- (3-trifluoracetyl-2 ,3,4, 5-tetra- hydrc-lH-3-benzazepin-7-yl) -ester mit 4n Natronlauge. Schmelzpunkt: 211-214°C.
Rf-Wert: 0,36 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wässerige Kochsalzlösung = 6:4)
(5) - (2,3,4,5-Tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -N' - [4- (2-carb- oxy-ethyl) -phenyl] -harnstoff
Hergestellt aus N- (3-Trifluoracetyl-2, 3 ,4, 5-tetrahydro-lH-3- benzazepin-7-yl) -N' - [4- (2-methoxycarbonyl-ethyl) -phenyl] -harn¬ stoff mit 4n Natronlauge.
(6) N- (2, 3,4,5-Tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -N' - [4- (2-carb- oxy) -ethyl] -N' -methyl-harnstoff
Hergestellt aus N- (3-Trifluoracetyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH-3- benzazepin-7-yl) -N' - [2-methoxycarbonyl-ethyl) -phenyl] -N1 -me¬ thyl-harnstoff mit 4n Natronlauge. Be i spiel 2
N- (4 ' -Amidino-4-biphenylyl) -N' - (2-methoxycarbonyl-ethyl) - sulfamid
Man überschichtet 20 ml Methanol mit 10 ml Petroläther und leitet unter Eiskühlung Chlorwasserstoffgas bis zur Sättigung ein. Man gibt nun eine Lösung von 450 mg N- (4 ' -Cyano-4-biphe- nylyl) -N' - (2-methoxycarbonyl-ethyl) -sulfamid in 4 ml absolutem Methanol zu und läßt während 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Hiernach engt man im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in 15 ml Methanol, setzt 1 g Ammoncarbonat zu, rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur und engt im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) gereinigt. Ausbeute: 350 mg (71 % der Theorie) , Schmelzpunkt: 176°C (Sinterung) .
Ber. : C 48,63 H 5,32 N 12,97 S 7,42 Cl 9,03 Gef. : 48,58 5,27 12,66 7,51 8,81
Analcg Beispiel 2 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) N- (4-Amidino-phenyl) -N' - [4- (2-methoxycarbonyl-ethyl) - phenyl] -harnstoff
Schmelzpunkt: 195-197°C, Sinterung ab 154°C.
Rf-Werr: 0,4 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wässerige Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 54,75 H 5,87 N 14,19 Cl 8,98 Gef. : 54,72 5,90 14,22 8,86
(2) N- (4-Amidino-phenyl) -N' - [4- (2-methoxycarbonyl-ethyl) - phenyl] -N1 -methyl-harnstoff
Hergestellt aus N- (4-Cyano-phenyl) -N' - [4- (2-methoxycarbonyl- ethyl; -phenyl] -N' -methyl-harnstoff (3) N- (4-Amidino-phenyl) -N-methyl-N1 - [4- (2-methoxycarbonyl- ethyl) -phenyl] -harnstoff
Hergestellt aus N- (4-Cyano-phenyl) -N-methyl-N' - [4- (2-methoxy¬ carbonyl-ethyl) -phenyl] -harnstoff
(4) N- (4-Amidino-phenyl) -N-methyl-N' - [4- (2-methoxycarbonyl- ethyl) -phenyl] -N' -methyl-harnstoff
Hergestellt aus N- (4-Cyano-phenyl) -N-methyl-N' - [4- (2-methoxy- carbonyl-ethyl) -phenyl] -N' -methyl-harnstoff
Beisp-iel 3
N- [4- [2-Carboxy-ethyD -phenyl] -N' - [2- (4-piperidinyl) -ethyl] - harnstoff-hydrochlorid
740 mg N- [4- [2-Methoxycarbonyl-ethyl) -phenyl] -N' - [2- (4-pipe- ridinyl) -ethyl] -harnstoff-hydrochlorid werden in 7 ml 3n Salz¬ säure gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach dieser Zeit erhitzt man 30 Minuten lang auf dem Dampfbad und rührt anschließend über Nach bei Raumtemperatur. Man kühlt mit Eis, saugt den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Aceton und anschließend mit Ether. Ausbeute: 650 mg (88 % der Theorie) , Schmelzpunkt: 204-207°C (Zers.) . Rf-Wert: 0,53 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wässerige Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 55,55 H 7,49 N 11,43 Cl 9,65 Gef. : 55,45 7,41 11,52 9,61
Analog Beispiel 3 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) N- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -N'-(2, 3,4, 5- te rahydro-1H-3-benzazepin-7-yl) -harnstoff-hydrochlorid Hergestellt aus N- [trans-4- (2-Methoxycarbonyl-ethyl) -cyclo¬ hexyl] -N' - (3-trifluoracetyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzaze- pin-7-yl) -harnstoff mit 3n Salzsäure/Eisessig = 1:1. Schmelzpunkt: 200-204°C (Zers.) .
Rf-Wert: 0,54 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wässerige Kochsalzlösung = 6:4) Ber.: C 57,00 H 7,34 N 9,97 Cl 14,65 Gef.: 56,53 7,75 9,89 14,48
(2) N- (4-Amidino-phenyl) -N' - [4-i2-Carboxy-ethyD -phenyl] -N' - methyl-harnstoff-hydrochlorid
Hergestellt aus N- (4-Amidino-phenyl) -N' - [4- (2-methoxycarbonyl- ethyl) -phenyl] -N' -methyl-harnstoff und 3n Salzsäure.
(3) N- (4-Amidino-phenyl) -N-methyl-N' - [4- (2-carboxy-ethyl) - phenyl] -harnstoff-hydrochlorid
Hergestellt aus N- (4-Amidino-phenyl) -N-methyl-N' - [4- (2-meth- oxycarbonyl-ethyl) -phenyl] -harnstoff und 3n Salzsäure.
(4) N- (4-Amidino-phenyl) -N-methyl-N' - [4- (2-carboxy-ethyl) - phenyl] -N' -methyl-harnstoff-hydrochlorid
Hergestellt aus N- (4-Amidino-phenyl) -N-methyl-N' - [4- (2-meth- oxycarbonyl-ethyl) -phenyl] -N' -methyl-harnstoff und 3n Salzsäu¬ re.
(5) N- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -N-methyl-N' - [2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl] -harnstoff-hydro¬ chlorid
Hergestellt aus N- [trans-4- (2-Methoxycarbonyl-ethyl) -cyclo¬ hexyl] -N-methyl-N' - [3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH- 3-benzazepin-7-yl] -harnstoff und 3n Salzsäure.
Beispiel 4
N- [4- (2-Methoxycarbonyl-ethyl) -phenyl] -N1 - [2- (4-piperidinyl) - ethyl] -harnstoff-hydrochlorid
In eine Lösung von 4,1 g N- [2- [4- (1-tert.Butyloxycarbonyl-pi¬ peridinyl) ] -ethyl] -N' - [4- (2-methoxycarbonyl-ethyl) -phenyl] - harnstoff in 60 ml absolutem Methanol und 20 ml Petrolether leitet man 10 Minuten lang Chlorwasserstoffgas ein und läßt eine Stunde lang bei Raumtemperatur stehen. Hiernach engt man im Vakuum zur Trockne ein, digeriert den öligen Rückstand mit
Acetcr. und verreibt anschließend mit Ether, der etwa 3 % Ace- ton enthält. Die so entstehende Kristall-Suspension wird
70 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit werden die Kristalle abgesaugt und mit Ether gewaschen.
Ausbeute: 3,0 g (86 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 118-121°C (Zers.).
Rf-Wert: 0,4 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wässerige Kochsalzlösung = 6:4) Ber.: C 58,45 H 7,63 N 11,36 Cl 9,58 Gef.: 60,54 8,04 11,61 9,46
Beispiel 5
N- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -N' - (3-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -harnstoff-hydrochlorid
Zu einer Suspension von 1 g N- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cy¬ clohexyl] -N' - (2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -harn¬ stoff-hydrochlorid und 425 mg Natriumhydrogencarbonat in 6 ml Wasser gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur 0,6 ml Formal- dehyά und 0,95 ml Ameisensäure und rührt weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur und danach weitere 4 Stunden bei 70°C. Man gibt weitere 0,2 ml Formaldehyd und 0,3 ml Ameisensäure zu und läßt 2 Tage bei Raumtemperatur stehen. Nach dieser Zeit engt man unter Vakuum zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit 5 ml 3n Salzsäure und engt erneut zur Trockne ein. Der Rück¬ stand wird mit 5 ml Wasser verrührt. Der Festkörper wird abge¬ saugt und mit Aceton gewaschen. Ausbeute: 490 mg (45,8 % der Theorie), Schmelzpunkt: über 250°C. Rf-Wert: 0,49 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wässerige Kochsalzlösung = 6:4) Ber.: C 58,94 H 8,00 N 9,81 Cl 8,28 Gef.: 58,93 7,99 9,81 8,52 Analog Beispiel 5 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) N- (3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl] -carb¬ aminsäure- [4-trans- (2-carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -ester-hydro- chlorid
Rf-Wert: 0,56 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wässerige Kochsalzlösung = 6:4) Ber.: C 58,80 H 7,75 N 6,53 Cl 8,26 Gef. : 58,54 7,78 6,57 8,40
(2) N- [4-trans- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -N-methyl-carb- amidsäure- (3-methyl-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) - ester
(3) N- [4- (2-Carboxy-ethyl) -phenyl] -N' - (3-methyl-2, 3 ,4, 5-tetra- hydro-1H-3-benzazepin-7-yl) -harnstoff
(4) N- [4- (2-Carboxy-ethyl) -phenyl] -N-methyl-N' - (3-methyl- 2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -harnstoff
(5) N- [4- (2-Carboxy-ethyl) -phenyl] -N' - (3-methyl-2, 3,4, 5-tetra- hydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -N' -methyl-harnstoff
(6) N- [4- (2-Carboxy-ethyl) -phenyl] -N-methyl-N' - (3-methyl- 2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -N' -methyl-harnstoff
Beispiel 6
Trockenampulle mit 2,5 mg Wirkstoff pro 1 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 2,5 mg
Mannitol 50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 1,0 ml Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfül¬ lung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfer¬ tigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Be spiel 7
Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 35,0 mg
Mannitol 100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel fl
Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat 2.0 mσ
215, 0 mg Herstellung:
(1) , (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge¬ mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Be piel 9
Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magnesiumstearat .0 mg
600,0 mg
Herstellung:
(1) , !2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge¬ mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel 10
Kapsein mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg (3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat 2.0 mα
160, 0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel 11
Kapsein mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg
(4) Magnesiumstearat 4,0 mg
430, 0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus ,2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Harnstoff- und Carbaminsäurederivate der allgemeinen Formel
(R1NR2)-A-R3 , (I)
in der
A eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
R- eine Amidinophenyl-, Amidinobiphenylyl-, Piperidinylphenyl- oder Piperazinylphenylgruppe,
eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine R4O-CO-, Piperidinyl- oder Piperazi- nylgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls in 3-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-3- benzazepinylgruppe, wobei die Verknüpfung über den Phenylkern mit dem Stickstoffatom erfolgt,
eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, die durch eine R4O-CO- (CH2)n-Gruppe subsituiert ist, wobei
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
n die Zahl 0, 1 oder 2 darstellen,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh¬ lenstoffatomen und
R3 eine R5O- oder (RsNR ) -Gruppe, wobei R5 die für R]_ eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß einer der Reste R^ oder R5 eine R4θ-CO-Gruppe und der andere der Reste R]_ oder R5 eine Imino- oder Amidinogruppe enthält, und
Rg ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemischen und deren Salzen.
2. Harnstoff- und Carbaminsäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
A eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
R- eine 4-Amidinophenyl-, 4-Amidinobiphenylyl-, 4-Piperidinyl- phenyl- oder 4-Piperazinophenylgruppe,
eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3- oάer 4-Stellung durch eine R4O-CO-, 4-Piperidinyl- oder Pipera- zinogruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls in 3-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-3- benzazepin-7-ylgruppe,
eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, die in 4-Stellung durch ein R4O-CO- (CH2)n-Gruppe substituiert ist, wobei
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
n die Zahl 0, 1 oder 2 darstellen,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh¬ lenstoffatomen und R3 eine R5O- oder (RsNR ) -Gruppe, wobei
R5 die für R^ eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß einer der Reste R]_ oder R5 eine R4θ-CO-Gruppe und der andere der Reste R^ oder R5 eine Imino- oder Amidinogruppe enthält, und
Rg ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemische und deren Salze.
3. Harnstoff- und Carbaminsäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
A eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
Rτ_ eine 4-Amidinophenyl-, 4-Amidinobiphenylyl-, 4-Piperidinyl- phenyl- oder 4-Piperazinophenylgruppe,
eine n-Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3- oder -Stellung durch eine R4O-CO-, 4-Piperidinyl- oder Pipera- zinogruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls in 3-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituierte 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-3- benzazepin-7-ylgruppe,
eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, die in 4-Stellung durch eine R4O-CO- (CH2)n-Gruppe subsituiert ist, wobei
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 oder 2
Kohlenstoffatomen und n die Zahl 0, 1 oder 2 darstellen, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Koh¬ lenstoffatomen und
R3 eine R5O- oder (RsN ) -Gruppe, wobei
R5 die für R]_ eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß einer- der Reste Ri oder R5 eine R4θ-CO-Gruppe und der andere der Reste R^ oder R5 eine Imino- oder Amidinogruppe enthält, und
Rg ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen darstellt,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich derer. Gemische und deren Salze.
4. Harnstoff- und Carbaminsäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
A eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
Rl eine 4-Amidinophenyl-, 4-Amidinobiphenylyl- oder 4-Piperidi- nylphenylgruppe,
eine Ξthylgruppe, die in 2-Stellung durch eine 4-Piperidinyl- oder R4θ-CO-Gruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls in 3-Stellung durch eine Methylgruppe substituierte 2,3,4,5-Tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-ylgruppe,
eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, die in 4-Stellung durch ein R4O- D-CH2- H2-Gruppe subsituiert ist, wobei
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R3 eine R5O- oder (RsNR ) -Gruppe, wobei
R5 die für R^ eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß einer der Reste R^ oder R5 eine R4O-CO-Gruppe und der andere der Reste R^ oder R5 eine I ino- oder Amidinogruppe enthält, und
Rg ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemische und deren Salze.
5. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß An¬ spruch 1:
N- (4-Amidino-phenyl) -N' - [4- (2-carboxy-ethyl) -phenyl] -harn¬ stoff,
N- [trans- (4-Carboxy-cyclohexyl) ] -N1 - [4- (4-piperidinyl) -phen¬ yl] -harnstoff und
N- (4-Amidino-phenyl) -N' - [4- (2-methoxycarbonyl-ethyl) -phenyl] - harnstoff
sowie deren Salze.
6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min¬ destens einem der Ansprüche 1 bis 5 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein physiologisch verträg¬ liches Additionssalz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungs¬ mitteln.
8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An¬ sprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zeil-Aggregate auftreten oder Zeil-Matrixinter¬ aktionen eine Rolle spielen, geeignet ist.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
10. Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom darstellt und Ri wie in den An¬ sprüchen 1 bis 5 definiert ist oder R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist und Ri eine Amidino- oder Iminogruppe ent¬ hält, eine Verbindung der allgemeinen Formel
(R1NR2)-A-R3 , (II)
in der
A und R]_ bis R3 mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, daß einer der Reste R- oder R3 eine mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxyl-, Amidino- oder Iminogrup¬ pe überführbare Gruppe enthält,
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom darstellt und R]_ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist oder R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist und Rj_ eine Amidino- oder Iminogruppe enthält, übergeführt wird oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ri oder R5 eine in 3-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte 2, 3,4, 5-Tetrahy- dro-lH-3-benzazepinylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
(R1NR2)-A-R3 , (III)
in der
A und R- bis R3 mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, daß einer der Reste R- oder R5 eine 2,3,4,5- Tetrahydro-IH-3-benzazepinylgruppe darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z- - R7 , (IV)
in der
R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
Z- eine nukleophile Austrittsgruppe oder
Zτ_ zusammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom des Restes
R7 ein Sauerstoffatom bedeuten, umgesetzt wird oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R- oder R5 eine Amidinogruppe enthält, eine Verbindung der allgemeinen Formel
(R1NR2)-A-R3 , (V)
in der
A und R]_ bis R3 mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, daß einer der Reste R^ oder R5 eine Z2~C(=NH)- Gruppe darstellt, und
Z2 eine Alkoxy- , Alkylthio- , Aralkoxy- oder Aralkylthiogruppe darstellt, mit Ammoniak oder dessen Säureadditionssalzen umge¬ setzt wird und erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schütze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/cder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
PCT/EP1995/002669 1994-07-15 1995-07-10 Harnstoff- und carbaminsäurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung WO1996002514A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEP4424974.8 1994-07-15
DE4424974A DE4424974A1 (de) 1994-07-15 1994-07-15 Harnstoff- und Carbaminsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1996002514A1 true WO1996002514A1 (de) 1996-02-01

Family

ID=6523214

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1995/002669 WO1996002514A1 (de) 1994-07-15 1995-07-10 Harnstoff- und carbaminsäurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE4424974A1 (de)
WO (1) WO1996002514A1 (de)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0503548A1 (de) * 1991-03-12 1992-09-16 Dr. Karl Thomae GmbH Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0574808A1 (de) * 1992-06-11 1993-12-22 Dr. Karl Thomae GmbH Amidin-Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0612741A1 (de) * 1993-02-22 1994-08-31 Dr. Karl Thomae GmbH Cyclische Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0503548A1 (de) * 1991-03-12 1992-09-16 Dr. Karl Thomae GmbH Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0574808A1 (de) * 1992-06-11 1993-12-22 Dr. Karl Thomae GmbH Amidin-Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0612741A1 (de) * 1993-02-22 1994-08-31 Dr. Karl Thomae GmbH Cyclische Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
DE4424974A1 (de) 1996-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0567966B1 (de) Cyclische Iminoderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0589874B1 (de) Verwendung von (s)(+)-2-äthoxy-4-[n-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]-benzoesäure zur herstellung eines langzeitantidiabetikums
EP0592949A2 (de) N-(Aminocarbonyl-) Piperidin/Piperazin-Derivate als aggregationshemmende Wirkstoffe
EP0718287A2 (de) Piperazinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0574808A1 (de) Amidin-Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0537696A1 (de) Heterobiarylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0858457A1 (de) 5-gliedrige heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung
EP0608858A1 (de) 5-Gliedrige Heterocyclen als Aggregationshemmer
EP0604800A1 (de) 4- 4- 4-(Carboxyalkyl)-phenyl aminocarbonyl -phenyl -Piperidine als Aggregationshemmer
EP0892783A1 (de) Carbonsäurederivate mit aggregationshemmender wirkung
EP0777667A1 (de) Benzazepin cyclische harnstoffderivate mit aggregationshemmender wirkung
WO1996004271A1 (de) Kondensierte azepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE19643331A1 (de) 1-(4-Piperidinyl)-piperidinylene, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0639575A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0567968A1 (de) Cyclische Iminoderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4446301A1 (de) Piperazinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1996002504A1 (de) 6-biphenyloxymethyl-4-carboxy-2-piperidinone, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0824515B1 (de) Substituierte phenylamidine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
WO1996002514A1 (de) Harnstoff- und carbaminsäurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP1102746B1 (de) Substituierte phenylamidine mit antithrombotischer wirkung
WO1995024405A1 (de) Imidazolidin-2-one, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP1255744A1 (de) Substituierte phenylamidine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
WO1997048702A1 (de) Benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4431868A1 (de) Phenylenderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0965591A1 (de) (S)-3-Methyl-1-(2-piperidino-phenyl)-1-butylamin, dessen Salze, Herstellung und Verwendung bei der Langzeittherapie des Diabetes mellitus

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CA JP MX US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA