EP0892783A1 - Carbonsäurederivate mit aggregationshemmender wirkung - Google Patents

Carbonsäurederivate mit aggregationshemmender wirkung

Info

Publication number
EP0892783A1
EP0892783A1 EP97918113A EP97918113A EP0892783A1 EP 0892783 A1 EP0892783 A1 EP 0892783A1 EP 97918113 A EP97918113 A EP 97918113A EP 97918113 A EP97918113 A EP 97918113A EP 0892783 A1 EP0892783 A1 EP 0892783A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
alkyl
phenyl
piperidin
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP97918113A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Helmut Pieper
Günter Linz
Volkhard Austel
Frank Himmelsbach
Brian Guth
Johannes Weisenberger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
Publication of EP0892783A1 publication Critical patent/EP0892783A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4

Definitions

  • the present invention relates to carboxylic acid derivatives of the general formula
  • R a is a hydrogen atom, a C-j__5-alkyl or phenyl-C ⁇ __3-alkyl group, in each of which the alkyl part is replaced by a carboxy-, C- ] __3-alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, NC- j __ 3 -alkylamino- carbonyl, N, N-di- (C ⁇ ._3-alkyl) aminocarbonyl, vinyl or ethynyl group or, if the above-mentioned substituents are not on an ⁇ -carbon atom adjacent to a nitrogen atom, by a hydroxy, C- L _ 3 -alkoxy-, amino-, C-j__3-alkylamino or di- (C-j__3-alkyl) amino group, or a residue which can be split off in vivo, R] -, and R c , which may be the same or different, each have a hydrogen
  • R-j_ is a hydrogen atom, a C- j ⁇ -alkyl, phenyl-C ⁇ _3-alkyl or phenyl group,
  • R 2 is a hydrogen atom, a C-j__3 alkyl or phenyl C-_ 3 alkyl group and
  • R 3 represents a hydrogen atom, a C 1 _ 3 -alkyl, phenyl-C- j __ 3 -alkyl, C-L_3-alkylcarbonyl or C- ] __5-alkyl ⁇ ulfonyl group,
  • B is a 3-piperidinylene, 4-piperidinylene or 1,4-piperazinylene group, in each of which a methylene group adjacent to a nitrogen atom can be replaced by a carbonyl group, a 1,4-piperazinylene group additionally being represented by R 1 and R 2 c can be substituted and Rj and R c are defined as mentioned above, a phenylene, cyclohexylene, pyridinylene, pyridazinylene, pyrimidinylene or pyrazinylene group,
  • D a -OR 1 CR 4 -CO-, -NI ⁇ -HCR-L-CO-, -NR 3 -CH 2 CH 2 C0-, -CH 2 CO-, -CHR ⁇ CH 2 CO- or (-0-) 2 CH-C0 group in which R- j _ and R3 are defined as mentioned above and R 4 is a hydrogen atom, a C-j__3-alkyl-, hydroxy- C 1 _3-alkyl-, carboxy-C ⁇ _ 3 -alkyl-, Cj_.3-alkoxycarbonyl- c l -3 "represents alkyl, C3_7-cycloalkoxycarbonyl-Ci_3-alkyl, phenyl-C ⁇ _3-alkyl, phenyl, pyridyl-C * j__3-alkyl or pyridyl group,
  • E is a hydroxyl group, an alkoxy group with 1 to 6 carbon atoms, a phenylalkoxy group in which the alkoxy part can contain 1 to 3 carbon atoms, a cycloalkoxy group with 3 to 9 carbon atoms in which the cycloalkyl part with 5 to 8 carbon atoms can additionally be substituted by one or two alkyl groups each having 1 to 3 carbon atoms, a cycloalkoxy group having 5 to 8 carbon atoms, in which in the cycloalkyl part a methylene group in the 3- or 4-position by an oxygen atom or by one optionally by a Alkyl, phenylalkyl or phenylalkoxycarbonyl group in which the alkyl and alkoxy part can each contain 1 to 3 carbon atoms, or is replaced by an alkanoyl group having 2 to 6 carbon atoms and the imino group substituted and the cycloalkyl part additionally by or two alkyl groups each having 1
  • Rg represents a hydrogen atom or a C-j__g alkyl group and R 7 represents a C ⁇ 5-alkyl, C-j__5-alkoxy, C 5 _7-cycloalkyl or C5_7-cycloalkoxy group,
  • E is an ⁇ -amino group of a natural D- or L-amino acid and its ester.
  • a phenyl group or "a phenylene group” is in each case in particular one optionally by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, by C 1 -C 3 -alkyl, trifluoromethyl or nitro -, Amino-, C-j_.3-alkylamino-, di- (C - * __ 3-alkyl) -amino-, C 1 _4-alkanoylamino-, hydroxy-, C -] __ 3-alkoxy-, carboxy-, C ⁇ _3 -Alkoxycarbonyl-, C3_7-cycloalkoxycarbonylalkoxy-, hydroxycarbonyl-C - * __ 3-alkoxy-, C -] __ 3-alkoxycarbonyl-C- j __3-alk-oxy-, aminocarbonyl-, C ⁇ __3-alkyl, aminocarbonyl-, C ⁇ __3
  • esters of a natural ⁇ -amino acid whose C- ] __g_alkyl-, C 2 _g-alkenyl-, C5_7-cycloalkyl-, phenyl- or phenyl-C ⁇ _3-alkyl esters such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl , tert-butyl, allyl, phenyl or benzyl ester,
  • alkanoyl group with a total of 1 to 6 carbon atoms a benzoyl, allyloxycarbonyl, C ⁇ _5alkoxycarbonyl or phenyl-C; -__ 3-alkoxycarbonyl group such as the formyl, acetyl, propionyl, Butanoyl, pentanoyl, hexanoyl, benzoyl, allyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert.
  • pen-toxoxycarbonyl, hexoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, phenylethoxycarbonyl or phenylpropoxycarbonyl group isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert.
  • R a is a hydrogen atom, a or phenyl-C - * __ 3-alkyl group, in each of which the alkyl part is replaced by a carboxy-, C ] __ 3 -alkoxycarbonyl-, aminocarbonyl-, NC-j__ 3 -alkylamino-carbonyl-, N, N-di- ( C - * __ 3-alkyl) aminocarbonyl, vinyl or ethynyl group or, if the abovementioned substituents are not on an ⁇ -carbon atom adjacent to a nitrogen atom, by a hydroxy, C - * __ 3-alkoxy or amino -, C -] __ 3-alkylamino or di- (C ⁇ _3-alkyl) amino group, or a residue which can be split off in vivo,
  • Rj- and R c which may be the same or different, each represent a hydrogen atom or the side chain of a natural D- or L- ⁇ -amino acid and its esters and ethers,
  • R 1 is a hydrogen atom, a C 1 _3 * alkyl, phenyl-Ci.3-alkyl or phenyl group,
  • R 2 is a hydrogen atom, a C-t__3-alkyl or phenyl-C- j __3-alkyl group and
  • R3 represents a hydrogen atom, a C ⁇ _3-alkyl, phenyl-C ⁇ _3-alkyl, C ⁇ _3-alkylcarbonyl or C ⁇ _5-alkylsulfonyl group, X ⁇ _, X 2 and X 3 , which may be the same or different, each a nitrogen atom or a methine group, in addition in the heterocyclic rings mentioned above in which X 2 or X3 or X 2 and X3 each represent a nitrogen atom a methylene group linked to a ring nitrogen atom can be replaced by a carbonyl group,
  • B is a 3-piperidinylene, 4-piperidinylene or 1,4-piperazinylene group, in each of which a methylene group adjacent to a nitrogen atom can be replaced by a carbonyl group, a 1,4-piperazinylene group additionally being substituted by R-- ) and R c can be substituted and R ⁇ and R c are defined as mentioned above, a phenylene, cyclohexylene or pyridazinylene group,
  • R l and R3 are as defined above and R 4 is a hydrogen atom, a C ⁇ _3 * alkyl, hydroxy C ⁇ _3-alkyl, carboxy-C ⁇ _3-alkyl, Ci. 3 -alkoxycarbonyl- C * 3 * -alkyl-, C 3 _ 7 -cycloalkoxycarbonyl-C ⁇ _ 3 -alkyl-, phenyl-C x _3-alkyl, phenyl, pyridyl-C ⁇ _ 3 -alkyl or pyridyl group,
  • E is a hydroxyl, C 6 alkoxy, C 3 _9 cycloalkoxy, phenyl C 3 alkoxy or R7-CO-O- (R 5 CRg) -O group, in which
  • R 5 is a hydrogen atom, a C ⁇ _g-alkyl, C3_ 7 -cycloalkyl or phenyl group,
  • Rg represents a hydrogen atom or a C ⁇ _g alkyl group and R 7 represents a C ⁇ _ 5 alkyl, C x _5 alkoxy, C 5 _ 7 cycloalkyl or C5_ 7 cycloalkoxy group,
  • a phenyl group or "a phenylene group” is in each case one in particular by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, by C ⁇ _ 3 alkyl, trifluoromethyl, nitro, amino, C ⁇ _ 3 alkylamino, di (C ⁇ _3-alkyl) amino, C ⁇ _ 4 alkanoylamino , Hydroxy-, C ⁇ _3-alkoxy-, carboxy-, C ⁇ _3-alkoxycarbonyl-, C3_7-Cycloalkoxycarbon- nylalkoxy-, hydroxycarbonyl-C ⁇ _ 3 -alkoxy-, C ⁇ _ 3 -alkoxycarbonyl • C ⁇ _ 3 -alkoxy-, aminocarbonyl-, C ⁇ _3- Alkylaminocarbonyl or di- (C 1-3 alkyl) -aminocarbonyl groups mono-, di- or
  • esters of a natural ⁇ -amino acid whose C ⁇ _g-alkyl, C 2 -g-alkenyl, C 5 _ 7 cycloalkyl, phenyl or phenyl C ⁇ _ 3 alkyl esters such as the methyl, ethyl, n Propyl, isopropyl, tert.butyl, allyl, phenyl or benyl ester,
  • an alkanoyl group with a total of 1 to 6 carbon atoms a benzoyl, allyloxycarbonyl, C ⁇ _5-alkoxycarbonyl or phenyl-C ⁇ _3-alkoxy ⁇ carbonyl group such as the formyl, acetyl, propionyl, butanoyl -, Pentanoyl, hexanoyl, benzoyl, allyloxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl, pen-toxoxycarbonyl, hexoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, phenylethoxycarbonyl or phenylpropoxycarbonyl group is to be understood,
  • Particularly preferred compounds of the above general formula I are those in which R a is a hydrogen atom, a C ⁇ _3-alkyl, phenyl-C ⁇ _3-alkyl, C ⁇ _5-alkoxycarbonyl or phenyl-C ⁇ _ 3 alkoxycarbonyl group,
  • Rj- and R c which may be the same or different, each represent a hydrogen atom or the side chain of a natural D- or L- ⁇ -amino acid and its esters and ethers,
  • A is a -CH 2 CH 2 -, -CO-CH 2 -, -CH 2 -CO-, -CH 2 -NR 3 -, -NR 3 -CH2-, -NH-CO-, -O-CO- or -CH2 "0 group in which
  • R3 represents a hydrogen atom, a C 3 alkyl, phenyl C 3 alkyl, C 3 alkylcarbonyl or C 5 alkyl sulfonyl group,
  • B is a 4-piperidinylene group or a 1,4-piperazinylene group in which a methylene group adjacent to a nitrogen atom can be replaced by a carbonyl group, the 1,4-piperazinylene groups mentioned above additionally being replaced by a carboxymethyl or C ⁇ _5 Alkoxycarbonyl group, a 1,3- or 1,4-phenylene group optionally substituted by an E-CO-CH 2 group, where E is as defined below, a 1,4-cyclohexylene or 2,5-pyridazinylene group ,
  • R3 is defined as mentioned above,
  • R l is a hydrogen atom or a C ⁇ _3 alkyl group and R 4 represents a hydrogen atom, a C 3 alkyl, hydroxy C 2 alkyl, carboxymethyl, benzyl, chlorobenzyl or phenyl group,
  • E represents a hydroxy, Ci_g-alkoxy, C3_9-cycloalkoxy or phenyl-Ci_3-alkoxy group
  • esters of a natural ⁇ -amino acid whose C ⁇ _g alkyl, C 2 _6 alkenyl, C 5 _ 7 cycloalkyl, phenyl or phenyl C ⁇ _ 3 alkyl such as methyl -, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, allyl, phenyl or benzyl ester and
  • R a is a hydrogen atom, a benzyl, C ⁇ _5-alkoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl group,
  • R D and R c which may be the same or different, each represent a hydrogen atom or the side chain of a natural D or L- ⁇ -amino acid and its esters and ethers,
  • A is a -CH 2 CH 2 -, -CO-CH 2 -, -CH 2 -CO-, -CH 2 -NR 3 -, -NR 3 -CH 2 - or -NH-CO group, in which
  • R3 represents a hydrogen atom, a methyl, benzyl, acetyl or n-butylsulfonyl group, X 1 , X 2 and X 3 , which may be the same or different, each have a nitrogen atom or a methine group, with in the heterocyclic rings mentioned above in which X 2 or X 3 or X 2 and X3 each represent a nitrogen atom ⁇ additionally a methylene group linked to a ring nitrogen atom can be replaced by a carbonyl group,
  • B is a 4-piperidinylene group or a 1,4-piperazinylene group, in which a methylene group adjacent to a nitrogen atom can be replaced by a carbonyl group, the 1,4-piperazinylene groups mentioned above additionally being replaced by a carboxymethyl or C ⁇ _5 Alkoxycarbonyl group, a 1,3- or 1,4-phenylene group optionally substituted by an E-CO-CH 2 group, where E is as defined below, a 1,4-cyclohexylene or 2,5-pyridazinylene group ,
  • R3 is defined as mentioned above and R 1 represents a hydrogen atom, methyl, 2-hydroxyethyl, carboxymethyl, benzyl, chlorobenzyl or phenyl group,
  • E is a hydroxy, C ⁇ _g-alkoxy, C 3 _9-cycloalkoxy or phenyl-Ci_3-alkoxy group,
  • esters of a natural ⁇ -amino acid mentioned in the definition of the above their C ⁇ _-alkyl, C 2 _g-alkenyl, C5_7-cycloalkyl, phenyl or phenyl-Ci.3- alkyl esters such as the methyl, ethyl , n-propyl, isopropyl, tert-butyl, allyl, phenyl or benzyl ester and
  • R a ' has the meanings mentioned for R a and E' denotes a group which can be converted into a hydroxyl group by hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis,
  • R a is defined as above and E represents a hydroxyl group or E with the exception of the hydroxyl and R 7 -CO-O- (R 5 CRg) -O group as ein ⁇ is initially defined and R a represents a hydrogen atom.
  • protective groups for a hydroxyl group of a carboxyl group for example the functional derivatives of a carbo- oxy groups such as their unsubstituted or substituted amides, esters, thioesters, trimethylsilyl esters, orthoesters or iminoesters by means of hydrolysis into a carboxyl group,
  • Esters with tertiary alcohols e.g. the tert. Butyl ester, by means of treatment with an acid or thermolysis in a carboxy group and
  • Esters with aralkanols e.g. the benzyl ester can be converted into a carboxyl group by means of hydrogeolysis.
  • the hydrolysis is expediently carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, Water / methanol, water / ethanol, water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • a suitable solvent such as water, Water / methanol, water
  • any N-acylamino or C 5 alkoxycarbonylamino groups present such as an N-trifluoroacetylamino or tert.butyloxycarbonylamino group, can be converted into the corresponding amino groups.
  • E 'in a compound of the general formula II means, for example, the tert-butyloxy group and / or R a ' the tert-butyloxycarbonyl group
  • these groups can also be treated with an acid such as trifluoroacetic acid, formic acid, p-toluenesulfonic acid , Sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid or polyphosphoric acid, optionally in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, preferably at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between see 0 and 60 ° C, or thermally optionally in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, tetrahydrofuran or dioxane and preferably in the presence of a catalytic amount of an
  • E 'in a compound of formula II means, for example, the benzyloxy group and / or R a ' the benzyl group
  • these groups can also be hydrogenolytically in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethanol / Water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide are preferably split off at temperatures between 0 and 50 ° C., for example at room temperature, and a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • radicals for example a nitro group in an amino group, a benzyloxy group in a hydroxyl group and an N-benzylamino, N-benzylimino, N-benzyloxycarbonylamino or N-benzyloxycarbonylimino group, can simultaneously be converted into a corresponding amino or imino group the.
  • R * - ,, R c , X3, B, D and E are as defined in the introduction and X2 represents a nitrogen atom, with a compound of the general formula
  • R a ' with the exception of the hydrogen atom, has the meanings mentioned for R a or a protective radical for an imino group,
  • Zi is a hydroxy group or a nucleofugic leaving group such as a halogen atom, e.g. a chlorine, bromine or iodine atom, a sulfonic acid ester group, e.g. are a methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group, an imidazolyl, triazolyl or 4-nitrophenyloxy group and, if appropriate, subsequent cleavage of a protective radical used.
  • a halogen atom e.g. a chlorine, bromine or iodine atom
  • a sulfonic acid ester group e.g. are a methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group, an imidazolyl, triazolyl or 4-nitrophenyloxy group and, if appropriate, subsequent cleavage of a protective radical used.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally in the presence of an inorganic or a tertiary organic base or, if appropriate, in the presence of a dehydrating or acid-activating agent at temperatures performed between -30 and 200 ° C.
  • a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide
  • reaction of a carboxylic acid of the general formula IV is optionally in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane or in a corresponding amine of the general formula III if appropriate in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, tetraethyl orthocarbonate, trimethyl orthoacetate, 2,2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dimethylcarbodi, N, N'-dimethylcarbodi N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N, N '-dic
  • the reaction of a compound of the general formula IV in which Zi represents a nucleofugic leaving group is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, optionally in the presence of a base such as sodium hydride, Potassium carbonate, potassium tert-butoxide or N-ethyl-di-isopropylamine at temperatures between -20 and 100 ° C, preferably at temperatures between 0 and 60 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide
  • a base such as sodium hydride, Potassium carbonate, potassium tert-butoxide or N-ethyl-di-isopropylamine at temperatures between -20
  • the subsequent cleavage of a protective radical used is advantageously carried out hydrolytically either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in one suitable solvents such as water, water / methanol, water / ethanol, water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between room temperature and the boiling temperature of the reaction mixture, or hydrogenolytically in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon in a suitable Solvents such as methanol, ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide preferably at temperatures between
  • R 1, R 3 , C 3 , B, D and E are as defined in the introduction and X 2 'represents a nitrogen atom, with a compound of the general formula
  • R 2 is as defined at the outset
  • R a ' with the exception of the hydrogen atom, has the meanings mentioned for R a or a protective radical for an imino group and
  • Z 2 is a nucleofugic leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine, bromine or iodine atom, an imidazolyl, triazolyl or 4-nitrophenyloxy group or
  • Z2 together with R2 represent a further carbon-nitrogen bond and, if appropriate, subsequent cleavage of a protective radical used.
  • the reaction is preferably carried out in a suitable solvent, such as methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally in the presence of an inorganic or a tertiary organic base or, if appropriate, in the presence of a dehydrating agent at from -30 to 200 ° C. carried out.
  • reaction of a compound of the general formula V, in which Z 2 represents a nucleofugic leaving group, or with an isocyanate of the general formula V is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, if appropriate in the presence a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert-butoxide or N-ethyl-diisopropylamine at temperatures between -20 and 100 ° C, preferably at temperatures between 0 and 60 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, if appropriate in the presence a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert-butoxide or N-ethyl-
  • the subsequent cleavage of a protective radical used is advantageously carried out hydrolytically either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in one suitable solvents such as water, water / methanol, water / ethanol, water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C., for example at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture, or hydrogenolytically in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide, preferably at temperatures between
  • R ⁇ , R c , A, B and Xi to X3 are as defined in the introduction and R a ', with the exception of the hydrogen atom, has the meanings mentioned for R a at the outset or means a protective radical for an imino group, with a compound of the general formula
  • R l , R 4 and E are as defined at the beginning and
  • Z3 is a leaving group such as a halogen atom, e.g. B. a chlorine or bromine atom, or if B is one of the phenylene groups mentioned at the outset, means a hydroxyl group and, if appropriate, subsequent cleavage of a protective radical used.
  • a halogen atom e.g. B. a chlorine or bromine atom
  • B is one of the phenylene groups mentioned at the outset
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or acetone, optionally in the presence of a reaction accelerator such as sodium or potassium iodide and preferably in the presence of a base such as sodium carbonate or potassium carbonate or in the presence of a tertiary organic base such as N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine, which can also serve as a solvent, or optionally in the presence of silver carbonate or silver oxide or in the presence of an azodicarboxylic acid diester and a phosphine at temperatures between -30 and the boiling point of solvent used, but preferably at temperatures between -10 and 80 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or acetone
  • a reaction accelerator such
  • the reaction is preferably carried out in an aprotic solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, diglyme, benzene or toluene in the presence of a diester of azodicarboxylic acid such as diethyl azodicarboxylic acid and a phosphine such as triphenylphosphine at temperatures between -20 ° C and the boiling point of the solvent used.
  • an aprotic solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, diglyme, benzene or toluene
  • a diester of azodicarboxylic acid such as diethyl azodicarboxylic acid
  • a phosphine such as triphenylphosphine
  • the subsequent cleavage of a protective radical used is advantageously carried out hydrolytically either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in one suitable solvents such as water, water / methanol, water / ethanol, water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C., for example at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture, or hydrogenolytically in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide, preferably at temperatures between
  • R a to R c , Xi to X3 and A are defined as above and
  • B represents a 3-piperidinylene, 4-piperidinylene or 1,4-piperazinylene group, with a compound of the general
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally in the presence of a tertiary organic base such as N-ethyldiisopropylamine or N-methylmorpholine at temperatures between -30 and 150 ° C, but preferably at temperatures between 0 and 100 ° C.
  • a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide
  • a tertiary organic base such as N-ethyldiisopropylamine or N-methylmorpholine
  • R a to R c , Xi, X 2 , A, D and E are as defined at the beginning,
  • U is a carbonyl group
  • B is a 3-piperidinylene, 4-piperidinylene or 1,4-piperazinylene group, wherein additionally a 1,4-piperazinylene group by RJ, and R c may be substituted, in which R D and R c as mentioned above, are defined, or
  • the reductive amination is preferably carried out in the presence of a complex metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, zinc borohydride, sodium triacetoxyborohydride or borane / pyridine, preferably at a pH of 1-7, optionally in the presence of a dehydrating agent such as molecular sieve or titanium IV isopropylate and at Room temperature or with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, for example in the presence of palladium / carbon, at a hydrogen pressure of 1 to 5 bar, preferably at temperatures between 20 ° C. and the boiling point of the solvent used.
  • a complex metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, zinc borohydride, sodium triacetoxyborohydride or borane / pyridine
  • a dehydrating agent such as molecular sieve or titanium IV isopropylate
  • a hydrogenation catalyst for example in the
  • R a to R c , Xi to X3, A, B and D are as defined in the introduction, or their reactive derivatives with an alcohol of the general formula
  • R Q an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, a phenylalkyl group in which the alkyl part can contain 1 to 3 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3 to 9 carbon atoms, in which the cycloalkyl part with 5 to 8 carbon atoms can additionally be substituted by one or two alkyl groups each having 1 to 3 carbon atoms, a cycloalkyl group having 5 to 8 carbon atoms in which in the cycloalkyl part a methylene group in the 3- or 4-position by an oxygen atom or by an optionally is replaced by an alkyl, phenylalkyl or phenylalkoxycarbonyl group in which the alkyl and alkoxy part can each contain 1 to 3 carbon atoms, or by an alkanoyl group having 2 to 6 carbon atoms substituted imino group and the cycloalkyl part additionally by a or two alkyl groups each having 1 to 3 carbon atoms can
  • R e for R Q has the meanings mentioned above and additionally an R 7 -CO-O- (R 5 CRg) -O group in which
  • R5 to R7 are as defined in the introduction, and
  • Z 4 is a leaving group such as a halogen atom, e.g. B. represent a chlorine or bromine atom.
  • reaction with an alcohol of the general formula XII is advantageously carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, but preferably in an alcohol of the general formula XII, if appropriate in the presence of an acid such as hydrochloric acid or in the presence of a dehydrating agent, e.g.
  • the reaction is expediently carried out in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or acetone, optionally in the presence of a reaction accelerator such as sodium or potassium iodide and preferably in the presence of a base such as sodium carbonate or potassium carbonate or in the presence of a tertiary organic base such as N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine, which can also serve as a solvent, or optionally in the presence of silver carbonate or silver oxide at temperatures between -30 and 100 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 80 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or acetone
  • a reaction accelerator such as sodium or potassium iodide
  • a base such as sodium carbonate or potassium carbonate
  • R a to R c , Xi to X 3 , B and D are as defined above and A "a Represents group, in which Ri is as initially defined.
  • the reduction is preferably carried out in the presence of a complex metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, zinc borohydride, sodium triacetoxyborohydride or borane / pyridine, preferably at a pH of 1-7, optionally in the presence of a dehydrating agent such as molecular sieve or titanium IV isopropylate and at room temperature or with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, for example in the presence of palladium / carbon, at a hydrogen pressure of 1 to 5 bar, preferably at temperatures between 20 ° C. and the boiling point of the solvent used.
  • a compound of the general formula I is obtained which contains an imino group, this can be converted into the desired alkylated or acylated compound of the general formula I by means of subsequent alkylation or acylation.
  • the subsequent alkylation is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane with an alkylating agent such as a corresponding halide or sulfonic acid ester, e.g.
  • methyl iodide ethyl bromide, dimethyl sulfate or benzyl chloride
  • a tertiary organic base preferably at temperatures between 0 and 100 ° C.
  • a complex metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride or sodium cyanoborohydride
  • a hydrogenation catalyst for example carried out with hydrogen in the presence of palladium / coal, at a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • the methylation can also be carried out in the presence of formic acid as a reducing agent at elevated temperatures, e.g. at temperatures between 60 and 120 ° C, are carried
  • the subsequent acylation is optionally carried out with a corresponding reactive carboxylic acid derivative such as the acid halide in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran or dioxane, optionally in the presence of a tertiary organic base or in the presence an inorganic base or with a corresponding carboxylic acid in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, tri- methylchlorosilane, phosphorus trichloride, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide or l
  • any reactive groups present such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups, which are split off again after the reaction.
  • the trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyrany1 group comes as a protective radical for a hydroxyl group
  • a protective radical for an amino, alkylamino or imino group the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group for the imino group in addition the methyl group and the phthalyl group for the amino group.
  • the subsequent subsequent splitting off of a protective residue used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or Sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or by means of ether cleavage, for example in Presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
  • an aqueous solvent for example in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or Sulfuric acid or in the presence
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is split off, for example by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at temperatures between ⁇ 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon
  • a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or ether.
  • a trifluoroacetyl radical is preferably cleaved by treatment with an acid such as hydrochloric acid, if appropriate in the presence of a solvent such as acetic acid or methanol at temperatures between 50 and 120 ° C. or by treatment with sodium hydroxide solution if appropriate in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran or methanol at temperatures between between 0 and 50 ° C.
  • a methyl group is preferably cleaved from a methylimino group in the presence of 1-chloroalkyl chloroformate such as 1-chloroethyl chloroformate, preferably in the presence of a base such as 1,8-bis (dimethylamino) naphthalene in the presence of a solvent such as methylene chloride , 1,2-dichloroethane, toluene or dioxane at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 20 ° C and the boiling point of the reaction mixture, and subsequent treatment with an alcohol such as methanol at temperature temperatures between 20 ° C and the boiling point of the alcohol used.
  • 1-chloroalkyl chloroformate such as 1-chloroethyl chloroformate
  • a base such as 1,8-bis (dimethylamino) naphthalene
  • a solvent such as methylene chloride , 1,2-dichloroethane, toluen
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • cis / trans mixtures can be separated into their eis and trans isomers, and chiral compounds into their enantiomers.
  • the cis / trans mixtures obtained can be chromatographed into their eis and trans isomers, the compounds of general formula I obtained which occur in racemates, according to methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and compounds of general formula I with at least 2 stereogenic centers on the basis of their physico-chemical differences according to methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers, which, if they occur in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the enantiomers are separated preferably by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with an optically active substance which forms salts or derivatives such as esters or amides, in particular acids and their acids, with the racemic compound activated derivatives or alcohols, and separating the diastereomeric salt mixtures or derivatives, for example on the basis of different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyl tartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • suitable optically active alcohols are (+) - or (-) menthol and optically active acyl radicals in amides are, for example, (+) or (-) menthyloxycarbonyl.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • Suitable acids are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of formula I thus obtained can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • suitable bases are sodium hydroxide, potassium hydroxide, arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the new carboxylic acid derivatives of the general formula I and their salts in particular their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids or bases, have valuable properties, in particular, valuable pharmacological properties, in addition to an anti-inflammatory and bone-depleting effect, in particular antithrombotic, antiaggregatory and anti-tumor or metastatic effects.
  • donor blood is drawn from an antecubital vein and anticoagulated with trisodium citrate (final concentration 13 mM).
  • the blood is centrifuged at 170 xg for 10 minutes and the supernatant platelet-rich plasma (PRP) is removed. The remaining blood is sharply centrifuged off again to obtain plasma.
  • the PRP is diluted 1:10 with autologous plasma. 750 ⁇ l are incubated with 50 ml physiological saline, 100 ⁇ l test substance solution, 50 ⁇ l 14 C-sucrose (3,700 Bq) and 50 ⁇ l 3 H-BIBU 52 (final concentration: 5 nM) at room temperature for 20 minutes.
  • 100 ⁇ l BIBU 52 (final concentration: 30 ⁇ M) is used to measure the non-specific binding.
  • the samples are centrifuged at 10,000 xg for 20 seconds and the supernatant is removed. 100 ⁇ l of this are measured to determine the free ligand.
  • the pellet is dissolved in 500 ul 0.2N NaOH, 450 ul are mixed with 2 ml scintillator and 25 ul 5N HCl and measured. The residual plasma remaining in the pellet is determined from the 14 C content, the bound ligand from the 3 H measurement. After deduction of the non-specific binding, the pellet activity is plotted against the concentration of the test substance and the concentration for a 50% inhibition of binding is determined.
  • Platelet aggregation is measured according to the method of Born and Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) in platelet-rich plasma from healthy test subjects. To inhibit coagulation, the blood is mixed with 3.14% sodium citrate in a volume ratio of 1:10.
  • the course of the decrease in the optical density of the platelet suspension is measured and recorded photometrically after the addition of the aggregation-triggering substance.
  • the rate of aggregation is inferred from the angle of inclination of the density curve.
  • the point on the curve at which the greatest light transmittance is present is used to calculate the "optical density".
  • the amount of collagen is chosen to be as small as possible, but in such a way that an irreversible reaction curve results.
  • the commercial collagen from Hormonchemie, Kunststoff, is used.
  • the plasma is incubated with the substance at 37 ° C. for 10 minutes.
  • the compounds of Examples 2, 9, 9 (1), 9 (2) and 2 (4) on rhesus monkeys after oral administration of 1 mg / kg have high plasma levels over a period of more than 8 hours.
  • the new compounds are well tolerated since, for example, after intravenous administration of 100 mg / kg of the compound according to the invention of the above examples, no toxic side effects could be observed on the mouse.
  • the new carboxylic acid derivatives of general formula I and their physiologically tolerable salts are suitable for combating or preventing diseases in which smaller or larger cell aggregates occur or Cell matrix interactions play a role, for example in combating or preventing venous and arterial thrombosis, cerebrovascular diseases, pulmonary embolism, heart attack, arteriosclerosis, osteoporosis and the metastasis of tumors and the therapy of genetically determined or also acquired disturbances in the interactions of cells with one another or with solid structures.
  • These are also suitable for accompanying therapy for thrombosis with fibrinolytics or vascular Interventions such as transluminal angioplasty or also in the treatment of shock, psoriasis, diabetes and inflammation.
  • the dose is between 0.1 mg and 30 mg / kg body weight, preferably 1 mg to 15 mg / kg body weight, with up to 4 doses per day.
  • the compounds of the formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances such as thromboxane receptor antagonists and thromboxane synthesis inhibitors or their combinations, serotonin antagonists, ⁇ -receptor antagonists, alkyl nitrates such as glycerol trinitrate, phosphodiesterase inhibitors, prostacyclin and their Analogs, fibrinolytics such as tPA, prourokinase, urokinase, streptokinase, or anticoagulants such as heparin, dermatan sulfate, activated protein C, vitamin K antagonists, hirudin, inhibitors of thrombin or other activated coagulation factors, together with one or more inert ones usual carriers and
  • the combined ethyl acetate extracts are dried and evaporated to dryness in vacuo.
  • the catalyst is filtered off, the filtrate under vacuum
  • a suspension of 6 g (0.0205 mol) of 4-tert-butyloxycarbonyl-1- (4-hydroxyphenyl) -2-methyl-piperazine, 2.4 ml (0.0246 mol) of methyl bromoacetate and 3.4 g (0.0246 mol) of potassium carbonate in 50 ml of dimethylformamide is heated to 100 ° C. for 6 hours and, after cooling under reduced pressure, evaporated to dryness. The residue is partitioned between ethyl acetate and water and the aqueous phase is extracted again with ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts are evaporated to dryness in vacuo.
  • the organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted with 20 ml of methylene chloride.
  • the combined organic phases are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure.
  • the remaining residue (1.3 g) is left in 2.5 ml of trifluoroacetic acid overnight at room temperature and then 0.5 g of p-toluenesulfonic acid is added and the mixture is stirred at 70-75 ° C. for 4 hours. After cooling, the toluene solution is washed with aqueous sodium bicarbonate solution and evaporated to dryness under reduced pressure.
  • Rf value 0.35 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
  • Rf value 0.065 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc.
  • trans-4- [(l-tert-butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) methyloxy! -1- (4-methoxycarbonylmethylox ⁇ -phenyl) cyclohexane Made from trans-4- [(l-tert-butyloxycarbonylpiperidin-4-yl) methyloxy] -1- (4-hydroxyphenyl) cyclohexane and bromoacetic acid, methyl ester.
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying. The ready-to-use solution is dissolved with water for injections.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel (I), in der Ra bis Rc, A, B, D, E und X1 bis X3 wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise aggregationshemmende Wirkungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

CARBONSÄUREDERIVATE MIT AGGREGATIONSHEMMENDER WIRKUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge¬ mische, und deren Salze, insbesondere deren Salze mit physio¬ logisch verträglichen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise aggre¬ gationshemmende Wirkungen, diese Verbindungen enthaltende Arz¬ neimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Her¬ stellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
Ra ein Wasserstoffatom, eine C-j__5-Alkyl- oder Phenyl-Cι__3-al¬ kylgruppe, in denen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxy-, C-]__3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, N-C-j__3-Alkylamino- carbonyl-, N,N-Di- (Cτ._3-alkyl)aminocarbonyl-, Vinyl- oder Ethinylgruppe oder auch, sofern die vorstehend erwähnten Sub¬ stituenten nicht an einem zu einem Stickstoffatom benachbarten α-Kohlenstoffatom stehen, durch eine Hydroxy-, C-L_3-Alkoxy-, Amino-, C-j__3-Alkylamino- oder Di- (C-j__3-alkyl)aminogruppe substituiert sein kann, oder einen in vivo abspaltbaren Rest, R]-, und Rc, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder die Seitenkette einer natürlichen D- oder L-α-Aminosäure sowie deren Ester und Ether,
A eine -HCRX-HCR2-, -CO-HCR--.-, -HCRi-CO-, -M^-HCR].-, -HCR1-NR3-, -NR2-C0-, -CO-NR2"' -O-CO-, -CO-O-, -0-HCRχ- oder -CHRχ-0-Gruppe, in denen
R-j_ ein Wasserstoffatom, eine C-j^-Alkyl-, Phenyl-Cχ_3-al¬ kyl- oder Phenylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, eine C-j__3-Alkyl- oder Phenyl- Cχ_3-alkylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom, eine C1_3-Alkyl-, Phenyl-C-j__3-al¬ kyl-, C-L_3-Alkylcarbonyl- oder C-]__5-AlkylΞulfonylgruppe darstellen,
Xl, X2 und X3, die gleich oder verschieden sein können, je¬ weils ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe, wobei in vor¬ stehend erwähnten heterocylischen Ringen, in denen X2 oder X3 oder X2 und X3 jeweils ein Stickstoffatom darstellen, zusätz¬ lich jeweils eine mit einem Ringstickstoffatom verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
B eine 3-Piperidinylen-, 4-Piperidinylen- oder 1,4-Piper¬ azinylengruppe, in denen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, wobei zusätzlich eine 1,4-Piperazinylengruppe durch Ri-, und Rc substituiert sein kann sowie Rj-, und Rc wie vorste¬ hend erwähnt definiert sind, eine Phenylen-, Cyclohexylen-, Pyridinylen-, Pyridazinylen-, Pyrimidinylen- oder Pyrazinylen- gruppe,
D eine -O-R1CR4-CO-, -NI^-HCR-L-CO-, -NR3-CH2CH2C0-, -CH2CO-, -CHRιCH2CO- oder (-0-)2CH-C0-Gruppe, in denen R-j_ und R3 wie vorstehend erwähnt definiert sind und R4 ein Wasserstoffatom, eine C-j__3-Alkyl-, Hydroxy- C1_3-alkyl-, Carboxy-Cχ_3-alkyl-, Cj_.3-Alkoxycarbonyl- c l-3"alkyl-, C3_7-Cycloalkoxycarbonyl-Ci_3-alkyl-, Phenyl-Cι_3-alkyl-, Phenyl-, Pyridyl-C*j__3-alkyl- oder Pyridylgruppe darstellt,
und E eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Koh¬ lenstoffatomen, eine Phenylalkoxygruppe, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkoxygrup- pe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, in welcher der Cycloalkyl- teil mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sub¬ stituiert sein kann, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 8 Koh¬ lenstoffatomen, in der im Cycloalkylteil eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phenyl- alkoxycarbonylgruppe, in denen der Alkyl- und Alkoxyteil je¬ weils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthalten kann, oder durch eine AIkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen substi¬ tuierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkylteil zu¬ sätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloalkenyl- oxygruppe, in der der Cyclσalkenylteil 4 bis 7 Kohlenstoff- atome enthalten kann, eine Alkenyloxy-, Phenylalkenyloxy-, Alkinyloxy- oder Phenylalkinyloxygruppe mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt und in denen der Alkenyl- und Alkinylteil jeweils 3 bis 5 Kohlen¬ stoffatome enthalten kann, eine Cycloalkylalkoxygruppe, in der der Cycloalkylteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome und der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Bicycloalkoxy- gruppe mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, die im Bicyc- loalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine l,3-Dihydro-3-oxo-l-isobenzfuranyloxygruppe oder eine R7-CO-O- (R5CRg) -0-Gruppe, in der R5 ein Wasserstoffatom, eine C-*__g-Alkyl-, C3..7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,
Rg ein Wasserstoffatom oder eine C-j__g-Alkylgruppe und R7 eine C^5-Alkyl-, C-j__5-Alkoxy- , C5_7-Cycloalkyl- oder C5_7-Cycloalkoxygruppe darstellen,
oder E eine α-Aminogruppe einer natürlichen D- oder L-Amino- säure und deren Ester.
Unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Ausdrücken "eine Phenylgruppe" oder "eine Phenylengruppe" ist jeweils insbesondere eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch C-j__3-Alkyl- , Trifluormethyl-, Ni¬ tro-, Amino-, C-j_.3-Alkylamino-, Di- (C-*__3-alkyl) -amino- , C1_4-Alkanoylamino-, Hydroxy-, C-]__3-Alkoxy- , Carboxy-, Cι_3-Alkoxycarbonyl- , C3_7-Cycloalkoxycarbonylalkoxy- , Hydroxycarbonyl-C-*__3-alkoxy- , C-]__3-Alkoxycarbonyl-C-j__3-alk- oxy-, Aminocarbonyl-, Cι__3-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (C-j__3-alkyl) -aminocarbonylgruppen mono-, di- oder tri- substituierte Phenyl- oder Phenylengruppe, wobei die Substi¬ tuenten gleich oder verschieden sein können,
unter den Estern einer natürlichen α-Aminosäure deren C-]__g_Alkyl-, C2_g-Alkenyl- , C5_7-Cycloalkyl- , Phenyl- oder Phenyl-Cι_3-alkylester wie der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, tert.Butyl-, Allyl-, Phenyl- oder Benzylester,
unter den Ethern der Seitenkette einer natürlichen D- oder L-α-Aminosäure deren C-ι__5-Alkyl-, Phenyl-Cι__3-alkyl- , Phenyl- oder C4_7-Cycloalkylether und
unter einem in vivo abspaltbaren Rest eine AIkanoylgruppe mit insgesamt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyl-, Allyloxy- carbonyl-, Cι_5-Alkoxycarbonyl- oder Phenyl-C;-__3-alkoxy- carbonylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Buta- noyl-, Pentanoyl-, Hexanoyl-, Benzoyl-, Allyloxycarbonyl- , Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopro- poxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Pen- toxycarbonyl-, Hexoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Phenyleth- oxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe zu verstehen.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom, eine oder Phenyl-C-*__3-al¬ kylgruppe, in denen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxy-, C]__3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, N-C-j__3-Alkylamino- carbonyl-, N,N-Di- (C-*__3-alkyl)aminocarbonyl-, Vinyl- oder Ethinylgruppe oder auch, sofern die vorstehend erwähnten Sub¬ stituenten nicht an einem zu einem Stickstoffatom benachbarten α-Kohlenstoffatom stehen, durch eine Hydroxy-, C-*__3-Alkoxy-, Amino-, C-]__3-Alkylamino- oder Di- (Cχ_3-alkyl)aminogruppe substituiert sein kann, oder einen in vivo abspaltbaren Rest,
Rj-, und Rc, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder die Seitenkette einer natürlichen D- oder L-α-Aminosäure sowie deren Ester und Ether,
A eine -HCR1-HCR2-, -CO-HCR-i-, -HCR-i-CO-, -NR3-HCR-1.-, -HCR-L-NR3-, -NR2-CO-, -CO-NR2-, -O-CO-, -CO-O-, -0-HCRχ- oder -CHRi-O-Gruppe, in denen
Rl ein Wasserstoffatom, eine C1_3*-Alkyl-, Phenyl-Ci.3-al¬ kyl- oder Phenylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, eine C-t__3-Alkyl- oder Phenyl- C-j__3-alkylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom, eine Cχ_3-Alkyl-, Phenyl-Cι_3-al¬ kyl-, Cι_3-Alkylcarbonyl- oder Cι_5-Alkylsulfonylgruppe darstellen, Xι_, X2 und X3, die gleich oder verschieden sein können, je¬ weils ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe, wobei in vorstehend erwähnten heterocylischen Ringen, in denen X2 oder X3 oder X2 und X3 jeweils ein Stickstoffatom darstellen, zu¬ sätzlich jeweils eine mit einem Ringstickstoffatom verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
B eine 3-Piperidinylen-, 4-Piperidinylen- oder 1,4-Piper¬ azinylengruppe, in denen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, wobei zusätzlich eine 1,4-Piperazinylengruppe durch R--) und Rc substituiert sein kann sowie R^ und Rc wie vorste¬ hend erwähnt definiert sind, eine Phenylen-, Cyclohexylen- oder Pyridazinylengruppe,
D eine -0-R1CR4-CO-, -NR3 -KCR1-CO- , -NR3-CH2CH2CO-, -CH2CO-, -CHR1CH2CO- oder (-0-)2CH-CO-Gruppe, in denen
Rl und R3 wie vorstehend erwähnt definiert sind und R4 ein Wasserstoffatom, eine Cι_3*-Alkyl-, Hydroxy- Cι_3-alkyl-, Carboxy-Cι_3-alkyl-, Ci.3-Alkoxycarbonyl- Cι_3*-alkyl-, C3_7-Cycloalkoxycarbonyl-Cι_3-alkyl-, Phenyl-Cx_3-alkyl-, Phenyl-, Pyridyl-Cι_3-alkyl- oder Pyridylgruppe darstellt,
und E eine Hydroxy-, Cι_6-Alkoxy-, C3_9-Cycloalkoxy-, Phenyl- Cι_3~alkoxy- oder R7-CO-O- (R5CRg) -O-Gruppe, in der
R5 ein Wasserstoffatom, eine Cχ_g-Alkyl-, C3_7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,
Rg ein Wasserstoffatom oder eine Cι_g-Alkylgruppe und R7 eine Cι_5-Alkyl-, Cx_5-Alkoxy-, C5_7-Cycloalkyl- oder C5_7-Cycloalkoxygruppe darstellen,
bedeuten, wobei unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Ausdrücken "eine Phenylgruppe" oder "eine Phenylengruppe" ist jeweils insbesondere eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch Cι_3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Cι_3-Alkylamino-, Di- (Cι_3-alkyl) -amino-, Cι_4-Alkanoylamino-, Hydroxy-, Cι_3-Alk- oxy-, Carboxy-, Cι_3-Alkoxycarbonyl-, C3_7-Cycloalkoxycarbo- nylalkoxy-, Hydroxycarbonyl-Cι_3-alkoxy-, Cχ_3-Alkoxycarbonyl• Cι_3-alkoxy-, Aminocarbonyl-, Cι_3-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (Cι_3~alkyl) -aminocarbonylgruppen mono-, di- oder trisub- stituierte Phenyl- oder Phenylengruppe, wobei die Substituen¬ ten gleich oder verschieden sein können,
unter den Estern einer natürlichen α-Aminosäure deren Cι_g-Al- kyl-, C2-g-Alkenyl-, C5_7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- Cχ_3-alkylester wie der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopro- pyl-, tert.Butyl-, Allyl-, Phenyl- oder Ben∑ylester,
unter den Ethern der Seitenkette einer natürlichen D- oder L-α-Aminosäure deren Cι_5-Alkyl-, Pheny1-Ci_3-alkyl-, Phenyl- oder C4_7-Cycloalkylether und
unter einem in vivo abspaltbaren Rest eine AIkanoylgruppe mit insgesamt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyl-, Allyloxy- carbonyl-, Cι_5-Alkoxycarbonyl- oder Phenyl-Cι_3-alkoxy¬ carbonylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Buta- noyl-, Pentanoyl-, Hexanoyl-, Benzoyl-, Allyloxycarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopro- poxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Pen- toxycarbonyl-, Hexoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Phenyleth- oxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe zu verstehen ist,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge¬ mische, und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen For¬ mel I sind diejenigen, in denen Ra ein Wasserstoffatom, eine Cι_3-Alkyl-, Phenyl-Cι_3-alkyl-, Cι_5-Alkoxycarbonyl- oder Phenyl-Cι_3-alkoxycarbonylgruppe,
Rj-, und Rc, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder die Seitenkette einer natürlichen D- oder L-α-Aminosäure sowie deren Ester und Ether,
A eine -CH2CH2-, -CO-CH2-, -CH2-CO-, -CH2-NR3-, -NR3-CH2-, -NH-CO-, -O-CO- oder -CH2"0-Gruppe, in denen
R3 ein Wasserstoffatom, eine Cι_3-Alkyl-, Phenyl-Cι_3-al¬ kyl-, Cι_3-Alkylcarbonyl- oder Cι_5-Alkylsulfonylgruppe darstellt,
Xl, X2 und X3, die gleich oder verschieden sein können, je¬ weils ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe, wobei in vorstehend erwähnten heterocylischen Ringen, in denen X2 oder X3 oder X2 und X3 jeweils ein Stickstoffatom darstellen, zu¬ sätzlich jeweils eine mit einem Ringstickstoffatom verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
B eine 4-Piperidinylengruppe oder eine l,4-Piperazinylengrup- pe, in der eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylen¬ gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, wobei zu¬ sätzlich die vorstehend erwähnten 1,4-Piperazinylengruppen durch eine Carboxymethyl- oder Cι_5-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein können, eine gegebenenfalls durch eine E-CO-CH2-Gruppe substituierte 1,3- oder 1,4-Phenylengruppe, wobei E wie nachstehend definiert ist, eine 1,4-Cyclohexylen- oder 2,5-Pyridazinylengruppe,
D eine -0-R!CR4-C0-, -CH2CO-, -CHRιCH2C0-, -NR3CH2CO- oder (-0-)2CH-CO-Gruppe, in denen
R3 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
Rl ein Wasserstoffatom oder eine Cι_3-Alkylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom, eine Cι_3-Alkyl-, Hydroxy-Cι_2-al¬ kyl-, Carboxymethyl-, Benzyl-, Chlorbenzyl- oder Phenyl¬ gruppe darstellen,
und E eine Hydroxy-, Ci_g-Alkoxy-, C3_9-Cycloalkoxy- oder Phenyl-Ci_3-alkoxygruppe bedeuten,
wobei unter den bei der Definition der vorstehenden erwähnten Ester einer natürlichen α-Aminosäure deren Cι_g-Alkyl-, C2_6-Alkenyl-, C5_7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Cι_3-al- kylester wie der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, tert.Butyl-, Allyl-, Phenyl- oder Benzylester und
unter den Ethern der Seitenkette einer natürlichen D- oder L-α-Aminosäure deren Cι_5-Alkyl-, Phenyl-Cι_3-alkyl-, Phenyl- oder C4_7-Cycloalkylether zu verstehen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge¬ mische, und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom, eine Benzyl-, Cι_5-Alkoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe,
RD und Rc, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder die Seitenkette einer natürlichen D- oder L-α-Aminosäure sowie deren Ester und Ether,
A eine -CH2CH2-, -CO-CH2-, -CH2-CO-, -CH2-NR3-, -NR3-CH2- oder -NH-CO-Gruppe, in denen
R3 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl-, Acetyl- oder n-Butylsulfonylgruppe darstellt, Xl, X2 und X3, die gleich oder verschieden sein können, je¬ weils ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe, wobei in vorstehend erwähnten heterocylischen Ringen, in denen X2 oder X3 oder X2 und X3 jeweils ein Stickstoffatom darstellen, zu¬ sätzlich jeweils eine mit einem Ringstickstoffatom verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
B eine 4-Piperidinylengruppe oder eine 1,4-Piperazinylengrup¬ pe, in der eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylen¬ gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, wobei zu¬ sätzlich die vorstehend erwähnten 1,4-Piperazinylengruppen durch eine Carboxymethyl- oder Cι_5-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein können, eine gegebenenfalls durch eine E-CO-CH2-Gruppe substituierte 1,3- oder 1,4-Phenylengruppe, wobei E wie nachstehend definiert ist, eine 1,4-Cyclohexylen- oder 2,5-Pyridazinylengruppe,
D eine -O-RiCH-CO-, -0- (CH3CCH3) -CO-, -CH2CH2C0-,
- (CHCH3)CH2CO-, -NR3CH2CO- oder (-0-) 2CH-C0-Gruppe, in denen
R3 wie vorstehend erwähnt definiert ist und Rl ein Wasserstoffatom, Methyl-, 2-Hydroxyethyl-, Carboxy¬ methyl-, Benzyl-, Chlorben∑yl- oder Phenylgruppe dar¬ stellt,
und E eine Hydroxy-, Cι_g-Alkoxy-, C3_9-Cycloalkoxy- oder Phenyl-Ci_3-alkoxygruppe bedeuten,
wobei unter den bei der Definition der vorstehenden erwähnten Estern einer natürlichen α-Aminosäure deren Cι_g-Alkyl-, C2_g-Alkenyl-, C5_7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Ci.3- alkylester wie der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, tert.Butyl-, Allyl-, Phenyl- oder Benzylester und
unter den Ethern der Seitenkette einer natürlichen D- oder L-α-Aminosäure deren C-^s-Alkyl-, Phenyl-Cι_3-alkyl-, Phenyl- oder C4_7-Cycloalkylether zu verstehen sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge¬ mische, und deren Salze.
Beispielsweise seien folgende besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt:
(1) 1- (4-Carboxymethyloxy-phenyl) -4- [2- (piperidin-4-yl) - ethyl] -piperazin,
(2) 1- (4-Carboxymethyloxy-phenyl) -4- [2- (piperidin-4-yl) - ethyl] -piperazin-2-on,
(3) 1- [3.4-Di- (carboxymethyloxy) -phenyl] -4- [2- (piperidin- 4-yl) -ethyl] -piperazin,
(4) 1- (4-Carboxymethyloxy-phenyl) -2-methyl-4- [2- (piperidin- 4-yl) -ethyl] -piperazin,
(5) trans-1- (4-Carboxymethyloxy-phenyl) -4- [ (piperidin-4-yl) - N-methyl-methylamino] -cyclohexan,
(6) 1- (trans-4-Carboxymethyloxy-cyclohexyl) -4- [2- (piperidin- 4-yl) -ethyl] -piperazin-2-on,
(7) l- [4- (1-Carboxybenzyloxy) -phenyl] -4- [2- (piperidin-4-yl) - ethyl] -piperazin,
deren Cι_4-Alkyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylester, deren Stereoisomere, einschließlich deren Gemische, und deren Salze,
insbesondere jedoch die Verbindungen
1- (4-Cyclohexyloxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4- [2- (piperidin- 4-yl) -ethyl] -piperazin und 1- [3.4-Di- (cyclopentyloxycarbonylmethyloxy) -phenyl] -4- [2- (pi- peridin-4-yl) -ethyl] -piperazin
sowie deren Salze.
a) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra wie eingangs definiert ist und E eine Hydroxygruppe oder E mit Ausnahme der Hydroxy- und R7-CO-O- (R5CRg) -O-Gruppe wie eingangs definiert ist und Ra ein Wasserstoffatom dar¬ stellt:
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Rb, Rc, A, B, D und Xi bis X3 mit der Maßgabe wie eingangs de¬ finiert sind, daß E' die für E eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und Ra' einen mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse abspaltbaren Schutzrest für eine Iminogruppe oder
Ra' die für Ra eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und E' eine mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Hydroxygruppe überführ¬ bare Gruppe bedeutet,
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra wie ein¬ gangs definiert ist und E eine Hydroxygruppe darstellt oder E mit Ausnahme der Hydroxy- und R7-CO-O- (R5CRg) -O-Gruppe wie ein¬ gangs definiert ist und Ra ein Wasserstoffatom darstellt.
Als Schutzgruppen für eine Hydroxygruppe einer Carboxylgruppe können beispielsweise die funktioneile Derivate einer Carb- oxygruppe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethylsilylester, Orthoester oder Imino- ester mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe,
Ester mit tertiären Alkoholen, z.B. der tert. Butylester, mit¬ tels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carb¬ oxylgruppe und
Ester mit Aralkanolen, z.B. der Benzylester, mittels Hydroge¬ nolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden.
Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essig¬ säure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsaure oder deren Gemi¬ schen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natri¬ umhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmit¬ tel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopro- panol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/ Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Tem¬ peraturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Unter den vorstehend erwähnten Reaktionsbedingungen können ge¬ gebenenfalls vorhandene N-Acylamino- oder Cι_5-Alkoxycarbonyl- aminogruppen wie eine N-Trifluoracetylamino- oder tert.Butyl- oxycarbonylaminogruppe in die entsprechenden Aminogruppen über¬ geführt werden.
Bedeutet E' in einer Verbindung der allgemeinen Formel II bei¬ spielsweise die tert.Butyloxygruppe und/oder Ra' die tert.Bu- tyloxycarbonylgruppe, so können diese Gruppen auch durch Be¬ handlung mit einer Säure wie Trifluoressigsaure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsaure gegebenenfalls in einem inerten Lösungs¬ mittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Di¬ ethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Tem¬ peraturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwi- sehen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegen¬ wart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfon- säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsaure vor¬ zugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmit¬ tels, z.B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden. Bei den vorstehend erwähnten Reaktionsbedingungen kön¬ nen gegebenenfalls vorhandene N-tert.Butyloxycarbonylamino- gruppen in die entsprechenden Aminogruppen übergeführt werden.
Bedeutet E' in einer Verbindung der Formel II beispielsweise die Benzyloxygruppe und/oder Ra' die Benzylgruppe, so können diese Gruppen auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrie¬ rungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lö¬ sungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsaureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z.B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden. Bei der Hydrogenolyse können gleichzeitig andere Reste, z.B. eine Nitrogruppe in eine Aminogruppe, eine Benzyloxygruppe in eine Hydroxygruppe und eine N-Benzylamino-, N-Benzylimino-, N-Benzyloxycarbonylamino- oder N-Benzyloxycarbonyliminogruppe in eine entsprechende Amino- oder Iminogruppe übergeführt wer¬ den.
b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X2 ein Stickstoffatom und A eine -HCR1-HCR2-, -CO-HCRi- oder -HCRi-CO-Gruppe darstellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Rc in der
R*-,, Rc, X3 , B, D und E wie eingangs definiert sind und X2 ein Stickstoffatom darstellt, mit einer Verbindung der all¬ gemeinen Formel
R. - Z, , (IV)
V-/1
in der
Xl wie eingangs definiert ist sowie
Ra' mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für Ra eingangs er¬ wähnten Bedeutungen aufweist oder einen Schutzrest für eine Iminogruppe,
A' -HCR1-HCR2-, -CO-HCRi- oder -HCRi-CO-Gruppe, wobei Rx und R2 wie eingangs definiert sind, und
Zi eine Hydroxygruppe oder eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Sul- fonsäureestergruppe, z.B. eine Methansulfonyloxy- oder p-Tolu- olsulfonyloxygruppe, eine Imidazolyl-, Triazolyl- oder 4-Nitro- phenyloxygruppe bedeuten und gegebenenfalls anschließende Ab¬ spaltung eines verwendeten Schutzrestes.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me¬ thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di¬ oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base oder gegebenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden oder die Säure aktivierenden Mittels bei Temperaturen zwischen -30 und 200°C durchgeführt.
Die Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IV wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlor¬ benzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder in einem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel III gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokoh- lensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Di- methoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethyl- chlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N' -Dicyclo- hexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuc- cinimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/l-Hydroxy-benztriazol, 2- (lH-Benzotriazol-1-yl) -1, 1,3, 3-tetramethyluronium-tetrafluor- borat, 2- (lH-Benzotriazol-1-yl) -l, l,3,3-tetramethyluronium-te¬ trafluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenen¬ falls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyri- din, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperatu¬ ren zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der Zi eine nukleofuge Austrittsgruppe darstellt, wird vorzugs¬ weise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Dimethylformamid oder Dime¬ thylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natri¬ umhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.butylat oder N-Ethyl-di- isopropylamin bei Temperaturen zwischen -20 und 100°C, vorzugs¬ weise bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt.
Die anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes er¬ folgt zweckmäßigerweise hydrolytisch entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essig¬ säure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsaure oder deren Gemi¬ schen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natri¬ umhydroxid oder Kaiiumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmit¬ tel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopro- panol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/ Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Tem¬ peraturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, oder hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsaureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z.B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von l bis 5 bar.
c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine -NR3-CO-Gruppe und X2 ein Stickstoffatom dar¬ stellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
H X, Ä - B (III) j
R,
in der
Rj-,, Rc, X3, B, D und E wie eingangs definiert sind und X2 ' ein Stickstoffatom darstellt, mit einer Verbindung der all¬ gemeinen Formel
Ra' - N rv) - NR2 -COZ2 , (V)
in der
R2 wie eingangs definiert ist,
Ra' mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für Ra eingangs er¬ wähnten Bedeutungen aufweist oder einen Schutzrest für eine Iminogruppe und
Z2 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Imidazolyl-, Triazolyl- oder 4-Nitrophenyloxygruppe oder
Z2 zusammen mit R2 eine weitere Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung bedeuten und gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines ver¬ wendeten Schutzrestes. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmit¬ tel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Dime¬ thylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base oder gegebenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels bei Temperaturen zwischen -30 und 200°C durchgeführt.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V, in der Z2 eine nukleofuge Austrittsgruppe darstellt, oder mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel V wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofu¬ ran, Dioxan, Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kali¬ umcarbonat, Kalium-tert.butylat oder N-Ethyl-diisopropylamin bei Temperaturen zwischen -20 und 100°C, vorzugsweise bei Tem¬ peraturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt.
Die anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes er¬ folgt zweckmäßigerweise hydrolytisch entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essig¬ säure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsaure oder deren Gemi¬ schen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natri¬ umhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmit¬ tel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopro- panol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/ Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Tem¬ peraturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, oder hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsaureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z.B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar.
d) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der D eine -O-R1CR4-CO-Gruppe darstellt: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
R - B - OH , (VI)
RC
in der
R^, Rc, A, B und Xi bis X3 wie eingangs definiert sind und Ra' mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für Ra eingangs er¬ wähnten Bedeutungen aufweist oder einen Schutzrest für eine Iminogruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z3-R1CR4-CO-E , (VII)
in der
Rl, R4 und E wie eingangs definiert sind und
Z3 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor¬ oder Bromatom, oder auch, wenn B eine der eingangs erwähnten Phenylengruppen darstellt, eine Hydroxygruppe bedeutet und gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Di¬ methylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vor¬ zugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silbercarbonat oder Silberoxid oder in Gegenwart eines Azodicarbonsäurediesters und eines Phos- phins bei Temperaturen zwischen -30 und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.
Bedeutet Z3 eine Hydroxygruppe, so wird die Umsetzung vorzugs¬ weise in einem aprotischen Lösungsmittel wie Diethylether, Te¬ trahydrofuran, Dioxan, Diglyme, Benzol oder Toluol in Gegenwart eines Azodicarbonsäurediesters wie Azodicarbonsäure-diethyl- ester und eines Phosphins wie Triphenylphosphin bei Temperatu¬ ren zwischen -20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Die anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes er¬ folgt zweckmäßigerweise hydrolytisch entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essig¬ säure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsaure oder deren Gemi¬ schen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natri¬ umhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmit¬ tel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopro- panol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/ Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Tem¬ peraturen zwischen Raumtemperatur und- der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, oder hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsaureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z.B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar.
e) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der B eine 3-Piperidinylen-, 4-Piperidinylen- oder 1,4-Piperazinylengruppe, wobei zusätzlich eine 1,4-Pipera- zinylengruppe durch Rfc, und Rc substituiert kann, in der Rj-, und Rc wie vorstehend erwähnt definiert sind, und D eine Ethylen- gruppe bedeuten:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra bis Rc, Xi bis X3 und A wie eingangs definiert sind und
B' eine 3-Piperidinylen-, 4-Piperidinylen- oder 1,4-Pipera- zinylengruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel
CH2=CH2-CO-E , (IX)
in der
E mit Ausnahme der Hydroxygruppe wie eingangs definiert ist.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me¬ thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di¬ oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diiso- propylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen -30 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
f) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Reste B und X3 über eine Kohlenstoff-Stickstoff¬ oder Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung miteinander verknüpft sind:
Reduktive Aminierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
, (X)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
B" - D - E , (XI)
in denen
Ra bis Rc, Xi, X2, A, D und E wie eingangs definiert sind,
U eine Carbonylgruppe und
B" eine 3-Piperidinylen-, 4-Piperidinylen- oder 1,4-Pipera- zinylengruppe, wobei zusätzlich eine 1,4-Piperazinylengruppe durch Rj-, und Rc substituiert sein kann, in der RD und Rc wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder
U eine Iminogruppe und
B" eine Cyclohexanongruppe bedeuten.
Die reduktive Aminierung wird vorzugsweise in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Zinkborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid oder Boran/Pyridin zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 1-7 gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Molekularsieb oder Titan-IV-isopropylat und bei Raumtem¬ peratur oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungska- talysators, z.B. in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungs¬ mittel, durchgeführt.
g) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E mit Ausnahme der Hydroxygruppe wie eingangs definiert ist:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
R. N X- - A X, X. B - D OH (XII)
<- Rκ, in der
Ra bis Rc, Xi bis X3, A, B und D wie eingangs definiert sind, oder deren reaktionsfähigen Derivaten mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
HO - Rd , (XIII)
oder mit dessen Formamidacetal
oder einer Verbindung der allgemeinen Formel XII mit einer Ver¬ bindung der allgemeinen Formel
Z4 - Re , (XIV) in denen
RQ- eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- alkylgruppe, in der der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome ent¬ halten kann, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffato¬ men, in welcher der Cycloalkylteil mit 5 bis 8 Kohlenstoffato¬ men zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloal¬ kylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, in der im Cycloalkyl¬ teil eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauer¬ stoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe, in denen der Al¬ kyl- und Alkoxyteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthalten kann, oder durch eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoff¬ atomen substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloal¬ kylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloal- kenylgruppe, in der der Cycloalkenylteil 4 bis 7 Kohlenstoff- atome enthalten kann, eine Alkenyl-, Phenylalkenyl-, Alkinyl- oder Phenylalkinylgruppe mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt und in denen der Alke¬ nyl- und Alkinylteil jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkylalkylgruppe, in der der Cycloalkylteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoff- atome enthalten kann, eine Bicycloalkylgruppe mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, die im Bicycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlen¬ stoffatomen substituiert sein kann, oder eine 1,3-Dihydro- 3-oxo-1-isobenzfuranyloxygruppe,
Re die für RQ; vorstehend erwähnten Bedeutungen aufweist und zusätzlich eine R7-CO-O- (R5CRg) -O-Gruppe, in der
R5 bis R7 wie eingangs definiert sind, und
Z4 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor¬ oder Bromatom, darstellen.
Die Umsetzung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel XII wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelge¬ misch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetra¬ hydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Alkohol der allgemeinen Formel XII, gegebenen¬ falls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlor¬ ameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfon¬ säure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N' -Dicyclohexyl- carbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N' -Carbonyldiimidazol-, N,N' -Thionyldiimidazol, Triphenyl- phosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder Triphenylphosphin/Azodicar- bonsäurediethylester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dimethylamino- pyridin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV wird die Umset¬ zung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlo¬ rid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylform¬ amid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbe- schleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl- diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silbercarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.
h) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine -HCRi-NH-Gruppe darstellt:
Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
/ — \
Ra - N X - A"- X /-hX - B - D - E , (XV)
Rc
in der
Ra bis Rc, Xi bis X3, B und D wie eingangs definiert sind und A" eine Gruppe darstellt, in der Ri wie eingangs de¬ finiert ist.
Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natrium¬ cyanborhydrid, Zinkborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid oder Boran/Pyridin zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 1-7 gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Molekularsieb oder Titan-IV-isopropylat und bei Raumtem¬ peratur oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungs- katalysators, z.B. in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungs¬ mittel, durchgeführt. Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Iminogruppe enthält, so kann diese mittels nachträglicher Alkylierung oder Acylierung in die gewünschte alkylierte oder acylierte Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden.
Die nachträgliche Alkylierung wird gegebenenfalls in einem Lö¬ sungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Di¬ methylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem Alkylierungsmit- tel wie einem entsprechenden Halogenid oder Sulfonsäureester, z.B. mit Methyljodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat oder Ben- zylchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären or¬ ganischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vor¬ zugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, oder mit einer entsprechenden Carbonylverbindung wie Formaldehyd, Ace- taldehyd, Propionaldehyd oder Aceton in Gegenwart eines kom¬ plexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 6-7 und bei Raumtemperatur oder in Gegenwart eines Hydrie¬ rungskatalysators, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Pal¬ ladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt. Die Methylierung kann jedoch auch in Gegenwart von Ameisensäure als Reduktionsmittel bei erhöhten Tempera¬ turen, z.B. bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C, durchge¬ führt werden.
Die nachträgliche Acylierung wird mit einem entsprechenden re¬ aktionsfähigen Carbonsäurederivat wie dem Saurehalogenid gege¬ benenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlor¬ benzol, Tetrahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegen¬ wart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base oder mit einer entsprechenden Carbonsäure in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegen¬ wart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Tri- methylchlorsilan, Phosphortrichlorid, 2- (lH-Benzotriazol- 1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, N,N'-Di- cyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hy- droxysuccinimid oder l-Hydroxybenztriazol und gegebenfalls in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßiger¬ weise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen¬ falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Ami¬ no-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umset¬ zung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Ben¬ zyl- oder Tetrahydropyrany1gruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranyl- gruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe, für die Iminogruppe zusätzlich die Methylgruppe und für die Aminogruppe die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wä߬ rigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essig¬ säure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Ge¬ genwart einer Säure wie Trifluoressigsaure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhy¬ droxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy- carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palla¬ dium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Iso¬ propanol, Essigsaureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwi¬ schen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwi¬ schen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl- restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsaure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lö¬ sungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Ether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure oder Methanol bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmit¬ tels wie Tetrahydrofuran oder Methanol bei Temperaturen zwi¬ schen 0 und 50°C.
Die Abspaltung einer Methylgruppe von einer Methyliminogruppe erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Chlorameisensäure- l-chloralkylestern wie Chlorameisensäure-l-chlorethylester vor¬ zugsweise in Gegenwart einer Base wie 1,8-Bis- (dimethylamino) - naphthalin in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Methylenchlo¬ rid, 1,2-Dichlorethan, Toluol oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, und nach¬ folgender Behandlung mit einem Alkohol wie Methanol bei Tempe- raturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Alkohols.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Ge¬ genwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperatu¬ ren zwischen 20 und 50°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For¬ mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei¬ spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-Isomere, und chirale Verbindungen in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge- mische durch Chromatographie in ihre eis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 stereogenen Zentren auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chro¬ matographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren ge¬ trennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen¬ trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit ei¬ ner, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins¬ besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salz- gemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Lös¬ lichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder De¬ rivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch ak¬ tive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandel¬ säure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+) - oder (-) -Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+) -oder (-) -Menthyloxycarbonyl in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hier¬ für beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel¬ säure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsaure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxylgruppe enthalten, gewünsch¬ tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or¬ ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Ba¬ sen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhy¬ droxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis XXIII) .
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Carbonsäurederi¬ vate der allgemeinen Formel I und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, wertvolle Eigenschaften auf, insbesondere wertvolle pharmakologische Eigenschaften, neben einer entzündungshemmenden und den Knochenabbau hemmenden Wir¬ kung insbesondere antithrombotische, antiaggregatorische und tumor- bzw. metastasenhemmende Wirkungen.
Beispielsweise wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:
1. Hemmung der Bindung von 3H-BIBU 52 an Humanthrombozyten:
Eine Suspension von Humanthrombozyten in Plasma wird mit 3H-BIBU 52 [= (3S,5S) -5- [ (4' -Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl] - 3- [ (carboxy)methyl] -2-pyrrolidinon[3-3H-4-biphenylyl] ] , das den literaturbekannten Liganden 125J-Fibrinogen ersetzt, (siehe DE-A-4,214,245) und verschiedenen Konzentrationen der zu testenden Substanz inkubiert. Der freie und gebundene Ligand wird durch Zentrifugation getrennt und durch Szintillations- zählung quantitativ bestimmt. Aus den Meßwerten wird die Hem¬ mung der 3H-BIBU 52-Bindung durch die Testsubstanz bestimmt.
Hierzu wird aus einer Antekubitalvene Spenderblut entnommen und mit Trinatriumzitrat antikoaguliert (Endkonzentration 13 mM) . Das Blut wird 10 Minuten bei 170 x g zentrifugiert und das überstehende plättchenreiche Plasma (PRP) abgenommen. Das Rest- blut wird zur Gewinnung von Plasma nocheinmal scharf abzentri- fugiert. Das PRP wird mit autologem Plasma 1:10 verdünnt. 750 μl werden mit 50 ml physiologischer Kochsalzlösung, 100 μl Testsubstanzlösung, 50 μl 14C-Sucrose (3.700 Bq) und 50 μl 3H-BIBU 52 (Endkonzentration: 5 nM) bei Raumtemperatur 20 Minu¬ ten inkubiert. Zur Messung der unspezifischen Bindung wird an¬ stelle der Testsubstanz 100 μl BIBU 52 (Endkonzentration: 30 μM) eingesetzt. Die Proben werden 20 Sekunden bei 10000 x g zentrifugiert und der Überstand abgezogen. 100 μl hiervon wer¬ den zur Bestimmung des freien Liganden gemessen. Das Pellet wird in 500 μl 0,2N NaOH gelöst, 450 μl werden mit 2 ml Szin- tillator und 25 μl 5N HCl versetzt und gemessen. Das im Pellet noch verbliebene Restplasma wird aus dem 14C-Gehalt bestimmt, der gebundene Ligand aus der 3H-Messung. Nach Abzug der unspezifischen Bindung wird die Pelletaktivität gegen die Konzentration der Testsubstanz aufgetragen und die Konzentra¬ tion für eine 50%ige Hemmung der Bindung ermittelt.
2. Antithrombotische Wirkung:
Methodik
Die Thrombozytenaggregation wird nach der Methode von Born und Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Zur Gerinnungshemmung wird das Blut mit Natriumeitrat 3,14 % im Volumenverhältnis 1:10 versetzt.
Collagen-induzierte Aggregation
Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plättchen- suspension wird nach Zugabe der aggregationsauslösenden Sub¬ stanz photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungs¬ winkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Licht- durchlässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der "optical density" .
Die Collagen-Menge wird möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversibel verlaufende Reaktionskurve ergibt. Verwendet wird das handelsübliche Collagen der Firma Hormonche¬ mie, München.
Vor der Collagen-Zugabe wird das Plasma jeweils 10 Minuten mit der Substanz bei 37°C inkubiert.
Aus den erhaltenen Meßzahlen wird graphisch eine EC50 bestimmt, die sich auf eine 50%ige Änderung der "optical density" im Sin¬ ne einer Aggregationshemmung bezieht. Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse:
Außerdem weisen die Verbindungen der Beispiele 2, 9, 9(1), 9(2) und 2(4) an Rhesus-Affen nach peroraler Gabe von l mg/kg hohe Plasmaspiegel über einen Zeitraum von mehr als 8 Stunden auf.
Die neuen Verbindungen sind gut verträglich, da beispielsweise nach intravenöser Gabe von 100 mg/kg der erfindungsgemäßen Ver¬ bindung der vorstehenden Beispiele an der Maus keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden konnten.
Auf Grund ihrer Hemmwirkung auf Zeil-Zeil- bzw. Zeil-Matrix- Wechselwirkungen eignen sich die neuen Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen klei¬ nere oder größere Zeil-Aggregate auftreten oder Zeil-Matrix¬ interaktionen eine Rolle spielen, z.B. bei der Bekämpfung bzw. Verhütung vcn venösen und arteriellen Thrombosen, von zerebro- vasculären Erkrankungen, von Lungenembolien, des Herzinfarktes, der Arteriosklerose, der Osteoporose und der Metastasierung von Tumoren und der Therapie genetisch bedingter oder auch erworbe¬ ner Störungen der Interaktionen von Zellen untereinander oder mit soliden Strukturen. Weiterhin eignen sich diese zur Be- gleittherapie bei der Thromboiyse mit Fibrinolytica oder Gefäß- Interventionen wie transluminaler Angioplastie oder auch bei der Therapie von Schockzuständen, der Psoriasis, des Diabetes und von Entzündungen.
Für die Bekämpfung bzw. Verhütung der vorstehend erwähnten Krankheiten liegt die Dosis zwischen 0,1 mg und 30 mg/kg Kör¬ pergewicht, vorzugsweise bei 1 mg bis 15 mg/kg Körpergewicht, bei bis zu 4 Gaben pro Tag. Hierzu lassen sich die erfindungs- gemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie Thromboxan-Re- zeptor-Antagonisten und Thromboxansynthesehemmer oder deren Kombinationen, Serotonin-Antagonisten, α-Rezeptorantagonisten, Alkylnitrate wie Glycerintrinitrat, Phosphodiesterasehemmer, Prostacyclin und deren Analoga, Fibrinolytica wie tPA, Prouro- kinase, Urokinase, Streptokinase, oder Antikoagulantien wie Heparin, Dermatansulfat, aktiviertes Protein C, Vitamin K-An¬ tagonisten, Hirudin, Inhibitoren des Thrombins oder anderer aktivierter Gerinnungsfaktoren, zusammen mit einem oder mehre¬ ren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäu¬ re, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Was¬ ser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Stearyl- alkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche ga- lenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu¬ tern: Herstellung der Ausgangsprodukte:
Beispiel I
1- (4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -piperazin-trifluoracetat
a) 1- (tert.Butyloxvcarbonvl) -4- (4-hydroxyphenvl) -piperazin
Zu einer Lösung von 35.6 g (0.2 Mol) 4-Hydroxyphenylpiperazin in 300 ml Dioxan und 300 ml Wasser tropft man bei 0°C unter Rühren eine Lösung von 52.4 g (0.24 Mol) Di-tert.Butyldicarbo- nat in 50 ml Dioxan. Nach beendeter Zugabe läßt man das Reak¬ tionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührt über Nacht bei dieser Temperatur weiter. Anschließend wird die Lösung un¬ ter Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und mit Kaliumhy- drogensulfat bis pH 3 angesäuert. Man extrahiert mit Essig¬ ester, trocknet die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat und engt unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus Ether kristallisiert und getrocknet. Ausbeute: 38 g (68 % der Theorie) , Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel,* Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
b) 1- (tert.Butyloxycarbonyl) -4- (4-methoxycarbonylmethyloxy- phenyl) -piperazin
Zu einer Lösung von 38 g (0.137 Mol) 1- (tert.Butyloxycarbo¬ nyl) -4- (4-hydroxyphenyl) -piperazin in 150 ml trockenem Di¬ methylformamid gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur 20.5 g
(0.15 Mol) Kaliumcarbonat und rührt 45 Minuten lang weiter. Anschließend gibt man unter weiterem Rühren 23.0 g = 14.2 ml (0.15 Mol) Bromessigsäuremethylester zu und rührt über Nacht weiter. Die Lösung wird hiernach unter Vakuum zur Trockne ein¬ geengt und der Rückstand zwischen Wasser und Essigester ver¬ teilt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natri¬ umsulfat getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 35.7 g (75 % der Theorie), Schmelzpunkt: 102-104°C Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel,* Methylenchlorid/Methanol = 9.5:0.5) c) 1- (4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -piperazin-trifluor- acetat
Eine Lösung von 35.7g (0.1 Mol) 1- (tert.Butyloxycarbonyl) - 4- (4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -piperazin in 190 ml Trifluoressigsaure und 190 ml Methylenchlorid wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach dieser Zeit wird die Lösung unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rück¬ stand wird aus Ether kristallisiert, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 38 g (quantitativ), Schmelzpunkt: 106-108°C Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel,* Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Beispiel II
1- (1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -2-methansulfonyl- oxy-ethan
a) 2- (1-tert.Butγloxycarbonyl-piüeridin-4-yl) -ethanol Eine Lösung von 100 g (0.812 Mol) 4- (2-Hydroxyethyl) -pyridin in l 1 50%iger Essigsäure wird über 10 g Platindioxid bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 50 psi erschöp¬ fend hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und die Lösung unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende ölige Rückstand von 4- (2-Hydroxyethyl) -piperidin-acetat wird in 500 ml Dioxan und 500 ml Wasser gelöst, mit ION Natronlauge auf pH 10 eingestellt und mit einer Lösung von 177.2 g (0.812 Mol) Di-tert.Butyldicarbonat in 200 ml Dioxan vesetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Essigester. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne einge¬ engt. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Essigester/Cyclohexan = 1:2 und 1:1 als Elutionsmittel verwendet wird. Ausbeute: 44.3 g (24 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1) b) 1- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -2-methansul- fonyloxy-ethan
Zu einer Lösung von 44.3 g (0.193 Mol) 2- (l-tert.Butyloxycar- bonyl-piperidin-4-yl) -ethanol in 200 ml Methylenchlorid gibt man 28 ml (0.193 Mol) Triethylamin. Anschließend tropft man unter Eiskühlung und Rühren 15 ml (0.193 Mol) Methansulfon- säurechlorid zu und läßt nach beendeter Zugabe über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man versetzt anschließend mit Wasser, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase noch einmal mit Methylenchlorid. Die vereinigten organi¬ schen Phasen werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird aus Petrolether kristallisiert.
Ausbeute: 51 g (86 % der Theorie), Schmelzpunkt: 76-78°C Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1:1)
Beispiel III
1- (4-Ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -piperazin-2-on-hydro- chlorid
a) 4-Nitrophenoxyessigsäureethylester
125.4 g (0.9 Mol) 4-Nitrophenol werden in 1000 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 150.6 g (0.9 Mol) getrocknetem Kaliumcarbonat 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden unter Rühren 150.6 g = 100 ml (0.9 Mol) Bromessigsäureethylester zugetropft, um anschließend die Sus¬ pension 5 Stunden auf 80°C Ölbadtemperatur zu erhitzen. Die Heizung wird abgeschaltet und die Suspension weitere 15 Stun¬ den nachgerührt, wobei das Reaktionsgemisch langsam auf Raum¬ temperatur kommt. Die ungelösten anorganischen Salze werden abgesaugt und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Esssigester und Wasser verteilt. Die organische Phase wird noch 2 x mit Wasser extrahiert und dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Petrolether verrieben und abgesaugt. Man erhält 192.0 g (95 % der Theorie) des gewünschten Produk¬ tes, das ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird. Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel,* Methylenchlorid)
b) 4-Aminophenoxyessigsäureethylester
144.9 g (0.643 Mol) 4-Nitrophenoxyessigsäuremethylester werden in 1500 ml Essigester über 1.5 g Palladium auf Kohle (10%ig) bei Raumtemperatur und unter einem Wasserstoffdruck von 50 psi erschöpfend hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Flitrat unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Petrolether verrieben und abgesaugt. Ausbeute: 123.4 g (98 % der Theorie), Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Methylenchlorid)
c) 4- (2.2-Diethoxvethγlamino) -phenoxyessigsäureethylester Eine Lösung von 20 g (0.102 Mol) 4-Aminophenoxyessigsäure- ethylester, 18.5 ml (0.123 Mol) Bromacetaldehyd-diethylacetal und 21.4 ml (0.123 Mol) N-Ethyl-diisopropylamin in 60 ml trockenem Dimethylformamid wird 30 Stunden lang auf 100°C er¬ hitzt und anschließend unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Essigester und Wasser verteilt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mittels Chro¬ matographie über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Cyclo- hexan/Essigester = 4:1 als Elutionsmittel verwendet wird. Ausbeute: 18.05 g (57 % der Theorie),
Massenspektrum: M+ = 311
Rf-Wert: 0.78 (Kieselgel,* Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
d) 4- [N- (Benzyloxycarbonylglycyl) -N- (2.2-diethoxyethyl)amino] - phenoxyessigsäureethylester _
Eine Mischung von 6 g (0.0193 Mol) 4- (2.2-Diethoxyethylamino) - phenoxyessigsäureethylester, 4.03 g (0.0193 Mol) N-Benzyloxy- carbonyl-glycin, 3.2 ml (0.029 Mol) N-Methyl-morpholin und 7.1 g (0.0193 Mol) 2- (lH-Benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetrame- thyluronium-tetrafluorborat in 150 ml trockenem Tetrahydro- furan wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann wäh¬ rend 8 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Anschließend wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird zwischen gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essigester verteilt und die wäßrige Phase noch zweimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wer¬ den getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über eine Kieselgel- Säule gereinigt, wobei Cyclohexan-Essigester = 1:1 als Elu- tionsmittel verwendet wird. Ausbeute: 9.69 g (quantitativ) öl, Massenspektrum: M+ = 502 Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)
e) 4-Benzyloxycarbonyl-l- (4-ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl) - piperazin-5-en-2-on
Zu einer Lösung von 9.6 g (0.019 Mol) 4- [N- (Benzyloxycarbonyl- glycyl) -N- (2.2-diethoxyethyl) -amino] -phenoxyessigsäureethyl¬ ester in 200 ml Toluol gibt man 2 g p-Toluolsulfonsäure und erhitzt während 4 Stunden auf 75°C. Man engt unter Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essigester. Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigester-Extrakte werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der rohe Rückstand (7 g) wird mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Essigester/Cyclohexan = 1:1 als Elutionsmittel verwendet wird. Der Rückstand wird nach Eindampfen aus Ether/Petrolether kristallisiert.
Ausbeute: 1.64 g (21 % der Theorie), Schmelzpunkt: 85-88°C Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1:1) f) 1- (4-Ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -piperazin-2-on-hydro- chlorid
1.6 g (0.0039 Mol) 4-Benzyloxycarbonyl-l- (4-ethoxycarbonyl- methyloxyphenyl) -piperazin-5-en-2-on werden in 100 ml Essig¬ ester nach Zusatz einer äquimoleren Menge Salzsäure über 1 g Palladium auf Kohle (10%ig) als Katalysator bei Raumtemperatur und unter einem Wasserstoffdruck von 50 psi erschöpfend hy¬ driert. Nach Entfernen des Katalysators und Einengen des Fil¬ trats unter Vakuum wird der Rückstand mit Ether verrieben, ab¬ gesaugt und getrocknet. Ausbeute: 0.97 g (77 % der Theorie) , Schmelzpunkt: 163-168°C
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel,* Methylenchlorid/Methanol/konz . Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
Beispiel IV
1- [4- (2-Methoxycarbonylethyl) -phenyl] -piperazin
a) 4-Nitro-zimtsäuremethylester
Eine Suspension von 50 g (0.258 Mol) 4-Nitrozimtsäure und 5 ml konz. Schwefelsäure in 1200 ml Methanol wird während 10 Stun¬ den auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Festkörper abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 51.1 g (96 % der Theorie), Schmelzpunkt: 135-138°C Rf-Wert: 0.9 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
b) 3- (4-Aminophenyl) -propionsäuremethylester
50 g (0.241 Mol) 4-Nitro-zimtsäuremethylester werden in 1000 ml Essigester über 5 g Palladium auf Kohle (10%ig) als Katalysator bei Raumtemperatur und 50 psi Wasserstoffdruck er¬ schöpfend hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum zur Trockne eingeengt . Der Rückstand wird aus Ether/Petrolether kristallisiert. Ausbeute: 40.5 g (94 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 52-54°C
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9.5:0.5)
c) 4-Benzyl-l- T4- (2-methoxycarbonylethγl) -phenyll -piperazin Eine Mischung von 3 g (0.0167 Mol) 3- (4-Aminophenyl) -propion- säuremethylester, 4.5 g (0.0167 Mol) Bis (2-chlorethyl) -benzyl- amin und 7.57 g (10 ml) (0.059 Mol) N-Ethyl-diisopropylamin in 60 ml absolutem Ethanol wird während 20 Stunden auf Rückfluß- Temperatur erhitzt. Anschließend wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid/Methanol = 50:1 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 2.9 g (51 % der Theorie) ,
Schmelzpunkt: 56-58°C
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
d) 1- f4- (2-Methoxycarbonγlethyl) -phenyll -piperazin
2.9 g (0.0083 Mol) 4-Benzyl-1- [4- (2-methoxycarbonylethyl) -phe¬ nyl] -piperazin werden in 100 ml Methanol über 1 g Palladium auf Kohle (10%ig) bei Raumtemperatur und unter einem Wasser¬ stoff-Druck von 45 psi erschöpfend hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat unter Vakuum zur Trockne einge¬ engt.
Ausbeute: 2.2 g (78 % der Theorie) Harz, Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Beispiel V
l- (3.4-Dimethoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -piperazin
a) 3.4-Dimethoxycarbonylmethyloxy-nitrobenzol Eine Mischung von 10 g (0.0645 Mol) 4-Nitrobrenzkatechin, 12.8 ml (0.1354 Mol) Bromessigsäuremethylester und 18.7 g (0.1354 Mol) Kaliumcarbonat in 100 ml trockenem Dimethylform¬ amid wird während 5 Stunden unter Rühren auf 80°C erwärmt. Anschließend wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser und Essigester verteilt . Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit Essigester extrahiert. Die verei¬ nigten organischen Extrakte werden getrocknet und unter Vakuum eingeengt . Der Rückstand wird mit Ether verrieben und abge¬ saugt .
Ausbeute: 11.4 g (59 % der Theorie) , Rf-Wert: 0.85 (Kieselgel; Methylenchlorid)
b) 3.4-Dimethoxycarbonylmethγloxy-anilin-hydrochlorid
11.4 g (0.0381 Mol) 3.4-Dimethoxycarbonylmethyloxy-nitrobenzol werden in Gegenwart von 40 ml IN Salzsäsure über 2 g Palladium auf Kohle (10%ig) in 160 ml Methanol bei Raumtemperatur und unter einem Wasserstoff-Druck von 50 psi erschöpfend hydriert.
Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat unter Vakuum zur
Trockne eingeengt und der Rückstand mit Aceton verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 10.96 g (94 % der Theorie) ,
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
c) 4-Benzyl-l- (3.4-dimethoxycarbonylmethyloxy-phenyl) - piperazin
Eine Suspension von 4 g (0.013 Mol) 3.4-Dimethoxycarbonylme- thyloxy-anilin-hydrochlorid, 3.5 g (0.013 Mol) Bis(2-chlor- ethyl) -benzylamin und 5.09 g (6.74 ml) (0.039 Mol) N-Ethyl-di- isopropylamin in 50 ml absolutem Ethanol wird unter Rühren während 20 Stunden am Rückfluß erhitzt, wobei eine klare Lö¬ sung entsteht . Nach Einengen zur Trockne unter Vakuum wird der verbleibende Rückstand durch Chromatographie über eine Kiesel- gel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid/Methanol = 50:1 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 1.3 g (23 % der Theorie) Öl,
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1) d) 1- (3.4-Dimethoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -piperazin 1.25 g (0.0029 Mol) 4-Benzyl-l- (3.4-dimethoxycarbonylmethyl- oxy-phenyl) -piperazin werden in 100 ml Methanol bei 50°C über 1 g Palladium auf Kohle als Katalysator unter einem Wasser¬ stoff-Druck von 50 psi erschöpfend hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat unter Vakuum zur Trockne einge¬ engt. Der Rückstand wird ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 0.7 g (71 % der Theorie) Harz, Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Beispiel VI
1-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl-essigsaure
a) Piperidin-4-yl-essigsaure
75 g 4-Pyridylessigsäure-hydrochlorid werden mit 750 ml Eises¬ sig (50%ig) versetzt, 6 g Platindioxid zugegeben und bei 3 bar und Raumtemperatur innerhalb 3 Stunden hydriert . Der Katalysa¬ tor wird abgesaugt und die Mutterlauge im Vakuum zur Trockne eingeengt . Der Rückstand wird mit Aceton verrieben und abge¬ saugt . Es wird zweimal mit Aceton und einmal mit Ether nachge¬ waschen.
Ausbeute: 71.7 g (92 % der Theorie) weiße Substanz, Schmelzpunkt: 150-153°C
b) l-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-γl-essigsaure
Zu einer Lösung von 20 g (0.11 Mol) Piperidin-4-yl-essigsäure in 250 ml IN Natronlauge tropft man eine Lösung von 24.3 g (0.11 Mol) Di-tert.Butyldicarbonat in 20 ml Tetrahydrofuran und läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Anschließend neutralisiert man mit 250 ml IN Salzsäure und extrahiert drei¬ mal mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus Petrolether kristallisiert. Ausbeute: 19 g (70 % der Theorie) , Schmelzpunkt: 97-99°C Beispiel VII
1-Benzyl-4-carboxymethyl-piperazin
a) 1-Benzyl-4-methoxycarbonylmethyl-piperazin
Zu einer Lösung von 8.5 g (0.048 Mol) 1-Benzyl-piperazin in 100 ml Methanol gibt man 4.9 g = 6.7 ml (0.048 Mol) Triethyl¬ amin und 7.4 g = 4.6 ml (0.048 Mol) Bromessigsäuremethylester und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend engt man unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird zwischen ge¬ sättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essig¬ ester verteilt und die wäßrige Phase erneut mit Essigester ex¬ trahiert . Die vereinigten organischen Extrakte werden getrock¬ net und unter Vakuum zur Trockne eingeengt . Ausbeute: 10.4 g (87 % der Theorie) Öl, Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
b) 1-Benzyl-4-carboxymethyl-piperazin
Zu einer Lösung von 10,4 g (41.9 mMol) 1-Benzyl-4-methoxycar- bonylmethyl-piperazin in 120 ml Tetrahydrofuran und 60 ml Wasser gibt man 83.8 ml IN Natronlauge und rührt 4 Stunden lang bei Raumtemperatur. Anschließend gibt man 83.8 ml IN Salzsäure zu und engt unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird dreimal mit absolutem Ethanol versetzt, welches jedesmal unter Vakuum abdestilliert wird. Der verbleibende Rückstand wird mit Methylenchlorid/Methanol = 1:1 verrührt, anschließend der ausgeschiedene, organische Festkörper abfil¬ triert und das Filtrat unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Ausbeute: 7.3 g (74 % der Theorie), Schmelzpunkt: 190-192°C Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4:1) Beispiel VIII
4-Carboxymethyl-1- (4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) - piperazin
a) 4-Benzyloxycarbonylmethyl-1- (4-methoxycarbonylmethyloxy- phenyl) -piperazin
Zu einer Lösung von 9.6 g (0.02 Mol) 1- (4-Methoxycarbonylme- thyloxy-phenyl) -piperazin-trifluoracetat und 6.1 g = 8.4 ml (0.06 Mol) Triethylamin in 150 ml Methanol gibt man 4.6 g = 3.2 ml (0.02 Mol) Bromessigsäurebenzylester, erhitzt während
8 Stunden auf Rückflußtemperatur und läßt über Nacht bei Raum¬ temperatur stehen. Die Lösung wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen gesättigter Natriumhy¬ drogencarbonat-Lösung und Essigester verteilt. Die wäßrige Phase wird noch einmal mit Essigester extrahiert. Die verei¬ nigten Essigester-Extrakte werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid, das 2 % Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 3.2 g (40 % der Theorie) , Schmelzpunkt: 93-94°C Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
b) 4-Carboxymethyl-l- (4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) - piperazj-n
Hergestellt aus 4-Benzyloxycarbonylmethyl-l- (4-methoxycar- bonylmethyloxy-phenyl) -piperazin durch Hydrieren über Pal¬ ladium auf Kohle (10%ig) analog Beispiel 5, aber ohne Salz¬ säure.
Ausbeute: 2.2 g (92 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Beispiel IX
1- (4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -2-methyl-piperazin- trifluoracetat
a) 4-tert .Buty1oxycarbonyl-1- (4-hydroxyphenyl) -2-methyl- piperazin
Eine Lösung von 10 g (0.0485 Mol) 1- (4-Methoxyphenyl) -2-me¬ thyl-piperazin in 50 ml konzentrierter Salzsäure wird während
10 Stunden in einem Autoklaven auf 180°C erhitzt und an¬ schließend unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verblei¬ bende Rückstand wird in 100 ml Dioxan/Wasser = 1:1 gelöst. Man stellt mit ION Natronlauge pH 11 ein, tropft eine Lösung von
11 g Di-tert.Butyldicarbonat in 15 ml Dioxan unter Eiskühlung zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Me- thanol/Ether kristallisiert. Die Kristalle werden abgesaugt und mit Ether gewaschen.
Ausbeute: 8.09 g (57 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
b) 4-tert .Butyloxycarbonyl-1- (4-methoxycarbonylmethyloxy- phenyl) -2-methyl-piperazin
Eine Suspension von 6 g (0.0205 Mol) 4-tert.Butyloxycarbonyl- 1- (4-hydroxyphenyl) -2-methyl-piperazin, 2.4 ml (0.0246 Mol) Bromessigsäuremethylester und 3.4 g (0.0246 Mol) Kaliumcar¬ bonat in 50 ml Dimethylformamid wird während 6 Stunden auf 100°C erhitzt und nach Abkühlen unter Vakuum zur Trockne ein¬ geengt. Der Rückstand wird zwischen Essigester und Wasser ver¬ teilt und die wäßrige Phase noch einmal mit Essigester extra¬ hiert. Die vereinigten Essigester-Extrakte werden unter Vakuum zur Trockne eingeengt . Der Rückstand wird mittels Chromato¬ graphie über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Essig¬ ester/Cyclohexan als Elutionsmittel verwendet wird. Der Rück¬ stand wird nach Eindampfen aus Ether/Petrolether kristalli¬ siert. Ausbeute: 6 g (80 % der Theorie), Schmelzpunkt: 62-65°C
c) 1- (4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -2-methyl-piperazin- trifluoracetat
6 g (0.0165 Mol) 4-tert.Butyloxycarbonyl-1- (4-methoxycarbonyl- methyloxy-phenyl) -2-methyl-piperazin werden in 20 ml Methylen¬ chlorid und 20 ml Trifluoressigsaure gelöst. Man läßt diese Lösung 4 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen und engt dann unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird dreimal mit Aceton versetzt und jedesmal unter Vakuum zur Trockne einge¬ engt. Der verbleibende Rückstand wird mit Ether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 8.95 g (quantitativ), Schmelzpunkt: 140-143°C
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
Beispiel X
2 - (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperazin-4-yl) -ethylbromid
Eine Lösung von 1,0 g l-tert.Butyloxycarbonyl-piperazin und 0.7 g (0.005 Mol) N-Ethyl-diisopropylamin in 5 ml 1.2-Di- brommethan wird 3 Tage lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rück¬ stand wird mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid, das zunächst 1 % und an¬ schließend 2 % Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 0.6 g (38 % der Theorie), Massenspektrum: (M+H) + = 293/295 Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Beispiel XI
1- (4-Methoxycarbonylmethyl-phenyl) -piperazin-hydrochlorid
a) 4-Aminophenylessigsäuremethylester-hydrochlorid
Man tropft bei -10°C bis -20°C unter Rühren 7.6 g = 4.7 ml Thionylchlorid in 100 ml Methanol und rührt anschließend während einer halben Stunde bei -20°C. Zu dieser Lösung gibt man bei -20°C 8.0 g (0.053 Mol) 4-Aminophenylessigsäure, rührt weitere 2 Stunden bei -20°C und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur. Die Lösung wird unter Vakuum zur Trockne ein¬ geengt und der Rückstand mit Petrolether verrieben und abge¬ saugt .
Ausbeute: 9.0 g (84 % der Theorie) , Schmelzpunkt: 194-196°C Rf-Wert: 0.85 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
b) 4-Benzvl-l- (4-methoxvcarbonvlmethvl-phenyl) -piperazin Hergestellt aus 4-Aminophenylessigsäuremethylester-hydro- chlorid, Bis (2-chlorethyl) -benzylamin und N-Ethyl-diisopro¬ pylamin analog Beispiel IVc.
Ausbeute: 1.8 g (55 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 73-75°C
Massenspektrum: M+ = 324
Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9.5:0.5)
c) 1- (4-Methyloxycarbonylmethyl-phenyl) -piperazin-hydrochlorid Hergestellt durch Hydrieren von 4-Benzyl-1- (4-methoxycarbonyl- methyl-phenyl) -piperazin über Palladium auf Kohle (10%ig) ana¬ log Beispiel IVd.
Ausbeute: 1.5 g (quantitativ) Öl,
Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9.5:0.5) Beispiel XII
(S) -1- (4-Ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -3- (4-methoxybenzyl) - piperazin-2-on
a) 4- (2.2-Diethoxγethylamino) -phenoxyessigsäureethylester Eine Lösung von 10 g (0.051 Mol) 4-Amino-phenoxyessigsäure¬ ethylester, 8.5 ml (0.056 Mol) Bromacetaldehyddiethylacetal und 9.8 ml (0.056 Mol) N-Ethyl-diisopropylamin in 30 ml trockenem Dimethylformamid wird während 30 Stunden auf 100°C erwärmt . Nach Abkühlen wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und das verbleibende Öl zwischen Essigester und Wasser ver¬ teilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, ge¬ trocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule gerei¬ nigt, wobei Cyclohexan/Essigester = 1:1 als Elutionsmittel verwendet wird. Nach Eindampfen verbleiben 9.9 g (62 % der Theorie) eines fast farblosen Öls.
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 1:1)
b) 4- [N- (Benzyloxycarbonyl-O-methyl-L-tyrosyl) -2.2-diethoxy- ethylaminol -phenoxyessigsäureethylester
Man läßt eine Lösung von 2.1 g (67 mMol) 4- (2.2-Diethoxyethyl- amino) -phenoxyessigsäureethylester, 2 g (61 mMol) Benzyloxy- carbonyl-O-methyl-L-tyrosin, 0.73 ml (67 mMol) N-Methyl-mor- pholin und 0.9 ml (67 mMol) Chlorameisensäureisobutylester in 50 ml trockenem Dimethylformamid über Nacht bei Raumtemperatur stehen und engt anschließend unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird zwischen 0.5 molarer Kaliumhydrogensulfat-Lö¬ sung und Essigester verteilt. Die organische Phase wird ge¬ trocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verblei¬ bende Rückstand wird mittels Chromatographie über eine Kiesel- gel-Säule gereinigt, wobei Essigester/Cyclohexan = 1:2 als Elutionsmittel verwendet wird. Nach Eindampfen verbleiben
3.3 g (87 % der Theorie) eines fast farblosen Öls. Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 1:1) c) (S) -4-Benzyloxycarbonyl-1- (4-ethoxycarbonylmethyloxy- phenyl) -3- (4-methoxybenzyl) -piperazin-5-en-2-on
Eine Lösung von 3.3 g (53 mMol) 4- [N- (Benzyloxycarbonyl-O-me- thyl-L-tyrosyl) -2.2-diethoxyethylamino] -phenoxyessigsäure¬ ethylester in 15 ml Trifluoressigsaure wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird zwischen gesättig¬ ter, wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essigester verteilt. Die Essigester-Phase wird getrocknet und unter Vaku¬ um zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Essigester/Cyclohexan = 1:2 als Elutionsmittel verwendet wird. Nach dem Eindampfen verbleiben 3.6 g (76 % der Theorie) als fast farbloses Öl.
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel,- Cyclohexan/Essigester = 1:1)
d) (S) -1- (4-Ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -3- (4-methoxyben- zyl) -piperazin-2-on
Hergestellt durch Hydrieren von 1.7 g (82 mMol) (S) -4-Benzyl- oxycarbonyl-1- (4-ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -3- (4-methoxy- benzyl) -piperazin-5-en-2-on über Palladium auf Kohle (10%ig) analog Beispiel IVd.
Ausbeute: 1.2 g (98 % der Theorie) Öl,
Schmelzpunkt: 93-94°C
Rf-Wert: 0.05 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Beispiel XIII
1- (4-tert.Butyloxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4- [(1-tert.butyl- oxycarbonyl-piperidin-4-yl) -methylenamino] -cyclohexan
a) 4- (4-tert.Butyloxycarbonylmethyloxy-phenyl) -cyclohexanon Zu einer Mischung von 15.0 g (78.8 mMol) 4- (4-Hydroxyphenyl) - cyclohexanon und 12.4 g (90 mMol) Kaliumcarbonat in 100 ml Dimethylformamid tropft man bei Raumtemperatur unter Rühren 13 ml (78.9 mMol) Bromessigsäure-tert.butylester und rührt über Nacht weiter. Man engt unter Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Essigester. Die or¬ ganische Phase wird getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Cyclohexan kristallisiert. Ausbeute: 17.5 g (73 % der Theorie), Schmelzpunkt: 78-80°C Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester 2:1)
b) 1- (4-tert.Butyloxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4- [ (l-tert.- butyloxycarbonγl-piperidin-4-yl) -methyleniminol -cyclohexan Eine Mischung aus 4.57 g (15 mMol) 4- (4-tert.Butyloxycarbonyl- methyloxy-phenyl) -cyclohexanon, 3.21 g (15 mMol) l-(tert.Bu- tyloxycarbonyl) -piperidin-4-yl-methylamin und 10 g Molekular¬ sieb 3Ä in 100 ml Toluol wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend fügt man erneut 0.75 g 1- (tert.Butyloxy- carbonyl) -piperidin-4-yl-methylamin zu und rührt weitere 8 Stunden bei 60°C und anschließend über Nacht bei Raumtem¬ peratur. Man filtriert vom Molekularsieb ab und engt das Fil¬ trat unter Vakuum zur Trockne ein. Ausbeute: 8.85 g Rohprodukt.
Beispiel XIV
4- [ (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -methoxy] -1- (4-hy- droxyphenyl) -piperidin
a) l-Benzyl-4- [ (l-tert.butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -me- thyloxy] -piperidin
Man gibt zu einer Lösung von 20 g (0.1 Mol) N-Benzyl-4-hy- droxy-piperidin in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran 4.71 g (0.108 Mol) einer 55%igen Natriumhydrid/Öl-Suspension und rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur. Nach dieser Zeit gibt man eine Aufschlämmung von 29.3 g (0.1 Mol) 1- (l-tert.Butyloxycar¬ bonyl) -piperidin-4-yl] -2-methansulfonyloxy-ethan in 30 ml Te¬ trahydrofuran zu, rührt 2 Tage bei Raumtemperatur weiter und verteilt anschließend zwischen Wasser und Essigester. Die or¬ ganische Phase wird getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid/Methanol (30:1) und (10:1) als Elutionsmittel verwendt wird. Ausbeute: 16.6 g (42 % der Theorie) oranges Öl, Rf-Wert; 0.17 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15:1)
b) 4- [ (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -methyloxy] - piperidin
8.04 g (21 mMol) l-Benzyl-4- [ (l-tert.butyloxycarbonyl-piperi- din-4-yl) -methyloxy] -piperidin werden in Methanol über Palla¬ diumhydroxid auf Kohle analog Beispiel 5 erschöpfend hydriert. Ausbeute: 6.21 g (99 % der Theorie) .
c) 1- (4-Benzyloxyphenyl) -4- [ (l-tert .butyloxycarbonyl-piperi- din-4-yl) -methoxy! -piperidin
Eine Mischung aus 600 mg (2 mMol) 4- (l-tert .Butyloxycarbonyl- piperidin-4-yl) -methoxy] -piperidin, 526 mg (2 mMol) 4-Benzyl- oxy-brombenzol, 314 mg (2.8 mMol) Kaiium-tert .butylat, 23 mg (0.04 mMol) Bis (dibenzylidenaceton) -palladium(O) und 24 mg (0.08 mMol) Tri-o-tolylphosphin in 20 ml Toluol wird unter Stickstoff 6 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Ab¬ kühlen wird zwischen Wasser und Essigester verteilt, die or¬ ganische Phase getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Cyclohexan/Essigester = 2:1 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 420 mg (44 % der Theorie) ,
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester 2:1)
d) 4- [ (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -methoxy] -
1- (4-hydroxyphenyl) -piperidin
540 mg (1.1 mMol) l- (4-Benzyloxyphenyl) -4- [ (l-tert.butyloxy¬ carbonyl-piperidin-4-yl) -methoxy] -piperidin werden in Methanol über Palladium auf Kohle (10%ig) analog Beispiel 5 erschöpfend hydriert.
Ausbeute: 410 mg (93 % der Theorie) zähes Öl,
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz . Ammo¬ niak = 9:1:0.1) Beispiel XV
1- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -ethyl] -piperazin
a) l-Benzyl-4- [2- (l-tert.butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - ethyl] -p perazin
Hergestellt aus 1- (l-tert.Butyloxycarbonyl) -piperidin-4-yl] - 2-methansulfonyloxy-ethan und 1-Benzylpiperazin analog Bei¬ spiel 3.
Ausbeute: 21 g (90 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
b) 1- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -ethyl] - piperazin
Hergestellt aus l-Benzyl-4- [2- (l-tert.butyloxycarbonyl-pipe- ridin-4-yl) -ethyl] -piperazin durch erschöpfendes Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig) analog Beispiel 5. Ausbeute: 12.4 g (95 % der Theorie) Öl,
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
Beispiel XVI
1- (trans-4-Methoxycarbonylmethyloxy-cyclohexyl) -piperazin-2-on
a) 4-trans- [N- (Benzyloxycarbonylglycyl) -N- (2.2-diethoxyethyl) - amino! -cvclohexvloxvessigsäuremethylester
Hergestellt aus N-Benzyloxycarbonyl-glycin, 4-trans-2.2-Dieth- σxyethylamino-cyclohexyloxyessigsäuremethylester und 2-(lH- Benzotriazol-1-yl) -1.1.3.3-tetramethyluronium-tetrafluorborat analog Beispiel Illd.
Ausbeute: 2.42 g (93 % der Theorie) zähes Öl,
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1) b) 4-Benzyloxycarbonyl-l- (trans-4-methoxycarbonylmethyloxy- cyclohexyl) -piperazin-5-en-2-on
Hergestellt aus 4-trans- [N- (Benzyloxycarbonylglycyl) -
N- (2.2-diethoxyethyl) -amino] -cyclohexyloxyessigsäuremethyl- ester und Trifluoressigsaure analog Beispiel Ille. Ausbeute: 1.33 g (68 % der Theorie) Harz,
Rf-Wert*. 0.55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz . Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
c) 1- (trans-4-Methoxycarbonylmethyloxy-cyclohexyl) -piperazin-
2-on
Hergestellt durch Hydrieren von 4-Benzyloxycarbonyl-l- (trans- 4-methoxycarbonylmethyloxy-cyclohexyl) -piperazin-5-en-2-on analog Beispiel Ulf.
Ausbeute: 780 mg (90 % der Theorie) Öl,
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz . Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
Beispiel XVII
4- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -ethyl] -1- (pi- peridin-4-yl) -piperazin a) 1- (l-Benzyl-piperidin-4-yl) -4- [2- (l-tert.butyloxycar- bonyl-piperidin-4-yl) -ethyl! -piperazin
Hergestellt aus l- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - ethyl] -piperazin, l-Benzyl-piperidin-4-on und Natriumcyanbor¬ hydrid analog Beispiel 11.
Ausbeute: 4.27 g (91 % der Theorie) ,
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
b) 4- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -ethyl] -1- (pi- peridin-4-yl) -piperazin
Hergestellt durch Hydrierung von 1- (l-Benzyl-piperidin-4-yl) - 4- [2- (l-tert.butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -ethyl] -piperazin über Palladium auf Kohle (10%ig) analog Beispiel 5. Ausbeute: 1.55 g (87 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz . Ammo¬ niak = 4:1:0.25)
Beispiel XVIII
trans-4- [ (l-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -methyloxy] - 1- (4-hydroxyphenyl) -cyclohexan
a) trans-4- (4-Hydroxyphenyl) -cylohexanol
Hergestellt aus 4- (4-Hydroxyphenyl) -cyclohexanon und Natrium¬ borhydrid analog Beispiel 10. Ausbeute: 3.9 g (68 % der Theorie), Rf-Wert: 0.34 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15:1)
b) trans-4- (4-Benzyloxyphenyl) -cyclohexanol
Eine Mischung von 3.9 g (0.02 Mol) trans-4- (4-Hydroxyphenyl) - cyclohexanol, 2.4 ml (0.02 Mol) Benzylbromid und 3.45 g (0.025 Mol) Kaliumcarbonat in 30 ml Dimethylformamid wird einen Tag lang bei Raumtemperatur gerührt, eine Stunde auf 70°C erwärmt und dann nach Abkühlen unter Rühren langsam in 200 ml Wasser eingegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle wer¬ den abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute: 5.07 g (89 % der Theorie) weiße Kristalle, Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15:1)
c) trans-1- (4-Benzyloxyphenyl-4- [ (l-tert.butyloxycarbonyl- pjperidin-4-vl) -methvloxv! -cyclohexan
Hergestellt aus trans-4- (4-Benzyloxyphenyl) -cyclohexanol und 1- (l-tert.Butyloxycarbonyl) -piperidin-4-yl] -2-methansulfonyl- oxy-ethan analog Beispiel XlVa.
Ausbeute: 1.3 g (39 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2:1) d) trans-4- [ (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -methyl- oxy! -1- (4-hydroxyphenyl) -cyclohexan
Hergestellt durch Hydrieren von trans-1- (4-Benzyloxyphenyl) - 4- [ (l-tert.butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -methyloxy] -cyclo¬ hexan über Palladium auf Kohle (10%ig) analog Beispiel 5. Ausbeute: 850 mg (81 % der Theorie), Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2:1)
Beispiel XIX
[ (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -methoxy] -cyclo¬ hexan-4-on
a) 4- [ (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -methyloxy] - cyclohexan-ethylenketal
Hergestellt aus 4-Hydroxy-cyclohexan-ethylenketal und
1- (l-tert.Butyloxycarbonyl) -piperidin-4-yl] -2-methansulfonyl- oxy-ethan analog Beispiel XlVa.
Ausbeute: 6.2 g (27 % der Theorie) Öl,
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)
b) [ (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -methoxy] -cyclo- hexan-4-on
Eine Lösung von 8.5 g (0.024 Mol) 4- [ (l-tert.Butyloxycarbonyl- piperidin-4-yl) -methyloxy] -cyclohexan-ethylenketal in 120 ml Eisessig und 30 ml Wasser wird 5 Minuten lang auf 65°C er¬ hitzt. Nach Abkühlen wird zwischen gesättigter Natriumhydro¬ gencarbonat-Lösung und Essigester verteilt. Die wässrige Phase wird noch dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Cyclohexan/Essig¬ ester = 2:1 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 4 g (54 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 48-52°C
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1) Beispiel XX
1- (3-Ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -piperazin-trifluoracetat
a) 4-tert.Butyloxycarbonyl-1- (3-hydroxyphenyl) -piperazin Hergestellt durch saure Hydrolyse von 1- (3-Methoxyphenyl) -pi¬ perazin mit konzentrierter Salzsäure und anschließende Umset¬ zung des so hergestellten l- (3-Hydroxyphenyl) -piperazins mit Di-tert.Butyldicarbonat analog Beispiel IXa.
Ausbeute: 6.5 g roh (quantitativ) Öl,
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz . Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
b) 4-tert.Butyloxycarbonyl-1- (3-ethoxycarbonylmethyloxy-phen- yl) -piperazin
Hergestellt aus 4-tert .Butyloxycarbonyl-1- (3-hydroxyphenyl) - piperazin, Bromessigsäureethylester und Kaliumcarbonat analog Beispiel IXb.
Ausbeute: 3.9 g (46 % der Theorie) amorpher Festkörper, Rf-Wert: 0.85 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)
c) 1- (3-Ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -piperazin-trifluorace- tat
Hergestellt aus 4-tert.Butyloxycarbonyl-1- (3-ethoxycarbonyl- methyloxy-phenyl) -piperazin und Trifluoressigsaure analog Bei¬ spiel IXc.
Ausbeute: 3 g (74 % der Theorie) , amorpher Festkörper Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1) Beispiel XXI
(S) -4- [1- (2-Ethoxycarbonyl-ethyl) -3-isopropyloxycarbonyl- methyl-2-oxo-piperazinyl] -piperidin
a) (S) -l- (2-Ethoxycarbonyl-ethyl) -3-methoxycarbonylmethyl- 2-oxo-piperazin
Zu einer Lösong von 0.8 g N- (2.2-Dimethoxyethyl) -ß-alanin- ethylester und 1 g N-Benzyloxycarbonyl-L-asparaginsäure- ß-methylester in 20 ml Methylenchlorid gibt man unter Rühren und Kühlen mit Eis 44 g l-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -car- bodiimid. Diese Mischung wird 10 Minuten unter Eiskühlung und anschließend 50 Minuten bei Raumtemperatur weiter gerührt. Man gibt unter weiterem Rühren 20 ml Wasser und 10 ml einer 5%igen wässrigen Kaiiumhydrogensulfat-Lösung zu. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit 20 ml Methylenchlo¬ rid extrahiert . Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter ver¬ mindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rück¬ stand (1.3 g) wird in 2.5 ml Trifluoressigsaure über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend gibt man 0.5 g p-Toluolsulfonsäure und rührt 4 Stunden bei 70-75°C. Nach Ab¬ kühlen wird die Toluol-Lösung mit wässriger Natriumhydrogen¬ carbonat-Lösung gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Essigester/Cyclo¬ hexan = 1:1 als Elutionsmittel verwendet wird. Nach Eindampfen wird der Rückstand (0.9 g) in 25 ml Ethanol gelöst und über 0.3 g Palladium auf Kohle (10%ig) mit Wasserstoff erschöpfend hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Es verbleiben 0.9 g eines farblosen Öls.
b) (S) -1-Benzyloxycarbonyl-4- [l- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) - 3-isopropγloxycarbonylmethyl-2-oxo-piperazinvn -piperidin Man löst 2 g (0.0083 Mol) N-Benzyloxycarbonyl-4-piperidon und 2.27 g (0.0083 Mol) (S) -1- (2-Ethoxycarbonyl-ethyl) -3-methoxy- carbonylmethyl-2-oxo-piperazin in 40 ml absolutem Ethanol und gibt zu dieser Lösung nach 2-stündigem Stehen bei Raumtempera¬ tur unter Rühren 3.4 g (0.016 Mol) Triacetoxyborhydrid, 2.8 ml (0.0092 Mol) Titan(IV) -isopropylat und 1.05 ml Essigsäure und rührt über Nacht bei Raumtemperatur weiter. Man engt unter Va¬ kuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen Es¬ sigester und Natriumhydrogencarbonat-Lösung und extrahiert die wäßrige Phase noch zweimal mit Essigester. Die vereinigten Essigester-Phasen werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgel- Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid, das 2 % bzw. 3 % Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird. Ausbeute: 1.64 g (66 % der Theorie), Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
c) (S) -4- [1- (2-Ethoxycarbonyl-ethyl) -3-isopropyloxycarbonyl- methyl-2-oxo-piperazinyπ -piperidin
0.8 g (1.5 mMol) (S) -1-Benzyloxycarbonyl-l- [1- (2-ethoxycar- bonyl-ethyl) -3-isopropyloxycarbonylmethyl-2-oxo-piperazinyl] - piperidin werden in 80 ml Ethanol über 0.5 g Palladium auf Kohle (10%ig) bei einem Wasserstoff-Druck von 50 psi erschöp¬ fend hydriert. Die Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Ausbeute: 0.52 g (88 % der Theorie), Öl Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Beispiel XXII
1- [4- (N-Acetyl-N-methoxycarbonylmethyl-amino) -phenyl] -pi- perazin-hydrochlorid
a) 4-tert.Butyloxycarbonyl-4- (4-nitro-phenyl) -piperazin Eine Lösung von 16.5 g (0.067 Mol) 4-Nitrophenyl-piperazin in 500 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur und unter Rüh¬ ren mit 148 ml IN Natronlauge versetzt und anschließend mit 17,7 g (0.081 Mol) Di-tert.butyldicarbonat. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur weiter, destilliert anschließend unter reduziertem Druck das Tetrahydrofuran ab und extrahiert mit Essigester. Die vereinigten Essigester-Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum zur Trockne ein¬ geengt. Der Rückstand wird mit Ether verrieben, der Festkörper abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 17.4 g (83.6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 146°C Rf-Wert: 0.8 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9.5:0.5)
b) l- (4-Amino-phenyl) -4- (4-tert-butyloxycarbonyl-piperazin Eine Lösung von 10.7 g (0.035 Mol) 4-tert.Butyloxycarbonyl- 1- (4-nitro-phenyl) -piperazin in 200 ml Essigester wird bei Raumtemperatur und unter einem Wasserstoff-Druck von 50-psi über 1 g Palladium auf Kohle (10%ig) erschöpfend hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird die Mutterlauge unter Vakuum zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 9.6 g (100 % der Theorie) Öl, welches kristalli¬ siert,
Schmelzpunkt: 92°C Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
c) l- (4-Acetamino-phenyl) -4-tert.butyloxycarbonyl-piperazin Man löst 2.8 g (0,01 Mol) 1- (4-Aminophenyl) -4-tert.butyloxy¬ carbonyl-piperazin und 0.78 g = 0.7 ml (0.01 Mol) Acetylchlo- rid in 50 ml trockenem Dimethylformamid, fügt unter Rühren und bei Raumtemperatur tropfenweise 1.3 g = 1.8 ml (0.013 Mol) Triethylamin zu und rührt über Nacht weiter. Anschließend engt man unter Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen Essigester und 1 Salzsäure. Die vereinigten organi¬ schen Extrakte werden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung gewaschen, getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 2.0 g (62.0 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 143°C
Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) d) 1- [4- (N-Acetyl-N-methoxycarbonylmethyl-amino) -phenyl] -
1-tert .butyloxycarbonyl-piperazin
Zu einer Lösung von 2.0 g (6.3 mMol) 1- (4-Acetaminophenyl) - 4-tert.butyloxycarbonyl-piperazin in 20 ml Dimethylsulfoxid gibt man bei Raumtemperatur und unter Rühren 0.74 g (6.6 mMol) Kalium-tert.butylat und rührt während weiterer 30 Minuten. An¬ schließend tropft man unter weiterem Rühren 1.0 g = 0.6 ml (6.3 mMol) Bromessigsäuremethylester zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur weiter. Nach dieser Zeit gießt man auf Was¬ ser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die vereinigten or¬ ganischen Extrakte werden nacheinander mit 0.5 molarer Kalium¬ hydrogensulfat-Lösung und gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung gewaschen, getrocknet und unter Vakuum zur Trockne ein¬ gedampft .
Ausbeute: 1.8 g (73.4 % der Theorie), Massenspektrum: M+ = 391 Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
e) 1- [4- (N-Acetyl-N-methoxycarbonylmethyl-amino) -phenyl] - piperazin-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 1.77 g (4.5 mMol) 1- [4- (N-Acetyl-N-meth- oxycarbonylmethyl-amino) -phenyl] -4-tert.butyloxycarbonyl-pipe¬ razin in 20 ml Methanol gibt man 15 ml etherischer Salzsäure und läßt 5 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Hiernach engt man unter Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 1.5 g (quantitativ) Öl,
Rf-Wert.* 0.13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Beispiel XXIII
1- [4- (N-n-Butylsulfonyl-N-methoxycarbonylmethyl-amino) - phenyl] -piperazin-hydrochlorid
a) 4-tert.Butyloxycarbonyl-l- (4-n-butylsulfonylamino-phenyl) - piperazin
Man löst 2,8 g (0,01 Mol) 1- (4-Aminophenyl) -4-tert .butyloxy¬ carbonyl-piperazin und 1,7 g = 1,4 ml (0,01 Mol) n-Butansulfo- nylchlorid in 50 ml trockenem Methylenchlorid, fügt unter Rühren und bei Raumtemperatur tropfenweise 1,0 g = 1,0 ml (0,013 Mol) Pyridin zu und rührt über Nacht weiter. Anschlie¬ ßend engt man unter Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen Essigester und In Salzsäure. Die vereinig¬ ten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumhydro¬ gencarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Ausbeute: 3.9 g (quantitativ) Öl, Massenspektrum: M+ = 397 Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
b) 4-tert.Butyloxycarbonyl-1- [4- (N-n-butylsulfonyl-N-methoxy- carbonylmethyl-amino) -phenyll -piperazin
Hergestellt aus 4,0 g (0,01 Mol) 4-tert.Butyloxycarbonyl-
1- (4-n-butylsulfonylamino-phenyl) -piperazin, 1,3 g (0,011 Mol) Kalium-tert.butylat und 1,8 g = 1,1 ml (0,011 Mol) Bromessig¬ säuremethylester in 10 ml trockenem Dimethylsulfoxid analog Beispiel XXIId.
Ausbeute: 4.6 g (97,3 % der Theorie) Öl, Rf-Wert: 0.73 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
c) 1- [4- (N-n-Butylsulfonyl-N-methoxycarbonylmethyl-amino) - phenyll -piperazin-hydrochlorid
Hergestellt aus 3,0 g (6,4 Mol) 4-tert.Butyloxycarbonyl-
1- [4- (N-n-butylsulfonyl-N-methoxycarbonylmethyl-amino) - phenyl] -piperazin und 10 ml etherischer Salzsäure in 10 ml
Methanol analog Beispiel XXIIe.
Ausbeute: 2.6 g (quantitativ) Öl,
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Herstellung der Endprodukte:
Beispiel 1
1- (4-Carboxymethyloxy-phenyl) -4- [2- (piperidin-4-yl) -ethyl] - piperazin-dihydrochlorid
Man läßt eine Lösung von 450 mg (1.2 mMol) 1- (4-Methoxycar- bonylmethyloxy-phenyl) -4- [2- (piperidin-4-yl) -ethyl] -piperazin- dihydrochlorid in 25 ml 3N Salzsäure während 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen und engt anschließend unter Vakuum zur Trockne ein. Der verbleibende feste Rückstand wird mit Aceton verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 400 mg (76 % der Theorie), Schmelzpunkt: 258-260°C Massenspektrum: (M+H) + = 348
Rf-Wert: 0.08 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz . Ammo¬ niak = 4:1:0.2)
Analog Beispiel 1 können folgende Verbindugen hergestellt werden:
(1) 1- (4-Carboxymethyloxy-phenyl) -4- [2- (piperidin-4-yl) - ethyl1 -piperazin-2-on-dihydrochlorid
Hergestellt aus 1- (4-Ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4- [2- (pi- peridin-4-yl) -ethyl] -piperazin-2-on-dihydrochlorid. Ausbeute: 96 % der Theorie amorpher Festkörper, Massenspektrum: M+ = 361
Rf-Wert: 0.70 (Reversed-Phase Platte RP 18; Methanol/50%ige
Kochsalz-Lösung = 3:2)
(2) 1- [4- (2-Carboxy-ethyl) -phenyl] -4- [2- (piperidin-4-yl) - ethyl1 -piperazin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 1- [4- (2-Methoxycarbonyl-ethyl) -phenyl) - 4- [2- (piperidin-4-yl) -ethyl] -piperazin-dihydrochlorid. Ausbeute: 98 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 268-271°C (Zers.) Massenspektrum: (M+H) + = 346
Rf-Wert: 0.65 (Reversed-Phase Platte RP 18; Methanol/50%ige
Kochsalz-Lösung = 3:2)
(3) 1- [3.4-Di- (carboxymethyloxy) -phenyl] -4- [2- (piperidin-
4-yl) -ethyl! -piperazin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 4- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - ethyl] -l- [3.4-di- (methoxycarbonylmethyloxy) -phenyl] -piperazin. Ausbeute: 99 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 118-121°C (Zers.) Massenspektrum: M+ = 421
Rf-Wert: 0.65 (Reversed-Phase Platte RP 18,* Methanol/50%ige
Kochsalz-Lösung = 3:2)
(4) 1- (4-Carboxymethyloxy-phenyl) -4- [ (piperidin-4-yl) -acetyl] - piperazin-hydrochlorid
Hergestellt aus 1- (4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4- [ (pi- peridin-4-yl) -acetyl] -piperazin-hydrochlorid.
Ausbeute: 93 % der Theorie, Schmelzpunkt: 88-90°C Massenspektrum: M+ = 361
Rf-Wert: 0.08 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.2)
(5) 1- (4-Carboxymethyloxy-phenyl) -4- [ (piperidin-4-yl) -amino- carbonvll -pjperazin-hvdrochlorid
Hergestellt aus 1- (4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4- [ (pi- peridin-4-yl) -aminocarbonyl] -piperazin-hydrochlorid. Ausbeute: 91 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 73-78°C Massenspektrum: (M+H) + = 363
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25) (6) l- (4-Carboxymethyloxy-phenyl) -4- [ (4-piperazinyl) -carbonyl- methyl! -piperazin
Hergestellt aus 1- (4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -
4- [ (4-piperazinyl) -carbonylmethyl] -piperazin-dihydrochlorid. Ausbeute: 62 % der Theorie, Schmelzpunkt: 248-252°C Massenspektrum: M+ = 362
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)
(7) 1- (4-Carboxymethyloxy-phenyl) -2-methyl-4- [2- (piperidin-
4-yl) -ethyl! -piperazin-dihydrochlorid
Hergestellt aus l- (4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -2-me¬ thyl-4- [2- (piperidin-4-yl) -ethyl] -piperazin-dihydrochlorid. Ausbeute: 83 % der Theorie amorpher Festkörper, Massenspektrum: M+ = 361
Rf-Wert: 0.70 (Reversed Phase Platte RP 18; Methanol/5%ige
Kochsalz-Lösung = 3:2)
(8) 1- (4-Carboxymethyloxy-phenyl) -4- [2- (piperazin-4-yl) - ethyl! -piperazin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 1- (4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) - 4- [2- (piperazin-4-yl) -ethyl] -piperazin-dihydrochlorid. Ausbeute: 78 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 253-256°C Massenspektrum: M+ = 348
Rf-Wert: 0.07 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.2)
(9) 1- (4-Carboxymethyl-phenyl) -4- [2- (piperazin-4-yl) -ethyl] - piperazin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 1- (4-Methoxycarbonylmethyl-phenyl) -4- [2- (pi- perazin-4-yl) -ethyl] -piperazin-dihydrochlorid.
Ausbeute: 69 % der Theorie, Schmelzpunkt: 235-238°C Massenspektrum: M+ = 332 Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)
(10) (S) -1- (4-Carboxymethyloxy-phenyl) -3- (4-methoxybenzyl) - 4- \ 2 - (piperidin-4-vl) -ethvll -piperazin-2-on-dihvdrochlorid Hergestellt aus (S) -1- (4-Ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -3-
(4-methoxybenzyl) -4- [2- (piperidin-4-yl) -ethyl] -piperazin-2-on- dihydrochlorid. Ausbeute: 81 % der Theorie, Schmelzpunkt: 109-115°C (Zers.) Massenspektrum: (M+H) + = 482
Rf-Wert: 0.55 (Reversed Phase Platte RP 18; Methanol/5%ige
Kochsalzlösung = 3:2)
(11) 1- [2.4-Di- (carboxymethyloxy) -phenyl] -4- [2- (piperidin-
4-yl) -ethyl! -piperazin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 1- [2.4-Di- (ethoxycarbonylmethyloxy) -phenyl] - 4- [2- (piperidin-4-yl) -ethyl] -piperazin-dihydrochlorid.
(12) l- [3.5-Di- (carboxymethyloxy) -phenyl] -4- [2- (piperidin-
4-yl) -ethyl! -piperazin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 1- [3.5-Di- (ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl] - 4- [2- (piperidin-4-yl) -ethyl] -piperazin-dihydrochlorid.
(13) 1- (3-Carboxymethyloxy-phenyl) -4- [2- (piperidin-4-yl) - ethyl1 -piperazin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 1- (3-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -
4- [2- (piperidin-4-yl) -ethyl] -piperazin-dihydrochlorid. Ausbeute: 98 % der Theorie, Schmelzpunkt: 218-220°C Massenspektrum: M+ = 347
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak =
2:1:0.25) (14) 1- (4-Carboxymethyloxy-phenyl) -4- [ (piperidin-4-yl) - oxycarbonyl1 -piperazin-hydrochlorid
Hergestellt aus 1- (4-tert.Butyloxycarbonylmethyloxy-phenyl) - 4- [ (piperidin-4-yl) -oxycarbonyl] -piperazin-hydrochlorid und Trifluoressigsaure.
(15) 1- (2-Carboxy-benzo-1.3-dioxol-5-yl) -4- [2- (piperidin-
4-γl) -ethyl] -piperazin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 1- (2-Ethoxycarbonyl-benzo-1.3-dioxol-5-yl) - 4- [2- (piperidin-4-yl) -ethyl] -piperazin-dihydrochlorid.
(16) 1- (4-Carboxymethyloxy-phenyl) -4- [2- (piperidin-4-yl) - ethyl! -piperidin-hvdrochlorid
Hergestellt aus 1- (4-Ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4- [2- (pi- peridin-4-yl) -ethyl] -piperidin-hydrochlorid.
(17) 1- (4-Carboxymethylamino-phenyl) -4- [2- (piperidin-4-yl) - ethyl1 -piperazin-dihydrochlorid
Hergestellt aus l- (4-Ethoxycarbonylmethylamino-phenyl) -
4- [2- (piperidin-4-yl) -ethyl] -piperazin-dihydrochlorid.
(18) 1- (4-Carboxymethyloxy-phenyl) -2- (4-methoxybenzyl) - 4- , 2 - (piperidin-4-yl) -ethyl! -piperazin-3-on-hvdrochlorid Hergestellt aus 1- (4-Ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -
2- (4-methoxybenzyl) -4- [2- (piperidin-4-yl) -ethyl] -piperazin- 3-on-hydrochlorid.
(19) (S) -4- [1- (2-Carboxyethyl) -3-isopropyloxycarbonyl-2-oxo- piperazinyl] -1- [2- (piperidin-4-yl) -ethyl] -piperidin-hydrochlo- rid
Hergestellt aus (S) -4- [1- (2-Ethoxycarbonylethyl) -3--isopro- pyloxycarbonylmethyl-2-oxo-piperazinyl] -1- [2- (piperidin-4-yl) - ethyl] -piperidin-hydrochlorid.
Ausbeute: 83 % der Theorie, amorph Massenspektrum: (M+H) = 467 Rf-Wert: 0.65 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige
Kochsalzlösung = 3:2)
(20) (R) -2-Benzyl-l- (4-carboxymethyloxy-phenyl) -4- [2 - (pipe- ridin-4-yl) -ethyll -piperazin-3-on-hydrochlorid
Hergestellt aus (R) -2-Benzyl-l- (4-ethoxycarbonylmethyloxy- phenyl) -4- [2- (piperidin-4-yl) -ethyl] -piperazin-3-on-hydro- chlorid.
(21) trans-1- (4-Carboxymethyloxy-phenyl) -4- [ (piperidin-4-yl) - methylamino! -cyclohexan-dihydrochlorid
Hergestellt aus trans-1- (4-tert.Butyloxycarbonylmethyloxyphe- nyl) -4- (l-tert.butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -methylamino] - cyclohexan und 6N Salzsäure/Essigsäure = 1:1.
Ausbeute: 98 % der Theorie, Schmelzpunkt: 309-311°C (Zers.) Massenspektrum: M+ = 346
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)
(22) trans-1- (4-Carboxymethyloxy-phenyl) -4- [ (piperidin-4-yl) -
N-methyl-methylamino! -cyclohexan-dihydrochlorid
Hergestellt aus trans-1- (4-tert.Butyloxycarbonylmethyloxy- phenyl) -4- [ (l-tert.butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -N-methyl- methylamino] -cyclohexan und 6n-Salzsäure/Essigsäure = 1:1. Ausbeute: 99 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 123-126°C (Zers.) Massenspektrum: M+ = 360
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)
(23) 1- (4-Carboxymethyloxy-phenyl) -4- [ (piperidin-4-yl) - methyloxy! -piperidin-hydrochlorid
Hergestellt aus 1- (4-Methyloxycarbonylmethyloxy-phenyl) - 4- [ (piperidin-4-yl) -methyloxy] -piperidin-hydrochlorid. Ausbeute: 99 % der Theorie, amorpher Festkörper Massenspektrum: M+ = 348
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel,* Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)
(24) 1- [l- (2-Carboxyethyl) -piperidin-4-yl] -4- [2- (piperidin-
4-yl) -ethyl! -piperazin-trihydrochlorid
Hergestellt aus 1- [1- (2-Methoxycarbonylethyl) -piperidin-4-yl] - 4- [2- (piperidin-4-yl) -ethyl] -piperazin-trihydrochlorid. Ausbeute: 99 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 341-345°C (Zers.) Massenspektrum: M+ = 352
Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)
(25) trans-1- (4-Carboxymethyloxy-phenyl) -4- [ (piperidin-4-yl) - methyloxy) 1 -cyclohexan-hydrochlorid
Hergestellt aus trans-1- (4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) - 4- [ (piperidin-4-yl) -methyloxy] -cyclohexan-hydrochlorid und
6N Salzsäure/Essigsäure = 1:1. Ausbeute: 95 % der Theorie, Schmelzpunkt: 242-245°C (Zers.) Massenspektrum: (M+H) + = 348
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)
(26) trans-1- (4-Carboxymethyloxy-phenyl) -4- [ (piperidin-4-yl) -
N-acetyl-methylamino! -cyclohexan-hydrochlorid
Hergestellt aus trans-1- (4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) - 4- [ (piperidin-4-yl) -N-acetyl-methylamino] -cyclohexan-hydro¬ chlorid und 6N Salzsäure.
Ausbeute: quantitativ, Schmelzpunkt: 113-115°C (Zers.) Massenspektrum: M+ = 388
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25) (27) trans-1- (4-Carboxymethyloxy-piperidino) -4- [ (piperidin-
4-γl) -methyloxy! -cyclohexan-ditrifluoracetat
Hergestellt aus trans-1- (4-tert.Butyloxycarbonylmethyloxy- piperidino) -4- [ (l-tert.butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - methyloxy] -cyclohexan und Trifluoressigsaure.
Ausbeute: quantitativ, Harz Massenspektrum: M+ = 354
Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.2)
(28) 1- (3-Carboxymethyloxy-pyridazin-6-yl) -4- [2- (piperidin-
4-yl) -ethyl! -piperazin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 4- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - ethyl] -1- (3-methoxycarbonylmethyloxy-pyridazin-6-yl) -pipera¬ zin.
Ausbeute: 6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 265-270°C Massenspektrum: (M+H) + = 350
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.2)
(29) cis/trans-1- (4-Carboxymethyl-piperazino) -4- [ (piperidin-
4-γl) -methyloxy! -cyclohexan-trihydrochlorid
Hergestellt aus cis/trans-1- (4-Methoxycarbonylmethyl-pipera¬ zino) -4- [ (piperidin-4-yl) -methyloxy] -cyclohexan-trihydrochlo¬ rid.
Ausbeute: quantitativ, Massenspektrum: (M+H) + = 340
Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.2)
(30) cis/trans-1- [4- (l-Carboxyprop-2-yl) -piperazino] -4- [(pi- peridin-4-vl) -methvloxvl -cyclohexan-trihydrochlorid
Hergestellt aus cis/trans-1- [4- (l-Methoxycarbonylprop-2-yl) - piperazino] -4- [ (piperidin-4-yl) -methyloxy] -cyclohexan-trihy¬ drochlorid. Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 90-110°C Massenspektrum: (M+H) + = 368
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.2)
(31) 1- (4-Carboxymethyloxy-phenyl) -4- [ (piperidin-4-yl) -methyl- aminol -piperidin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 1- (4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4- [ (pi- peridin-4-yl) -methylamino] -piperidin-dihydrochlorid.
(32) 1- (4-Carboxymethyloxy-phenyl) -4- [ (piperidin-4-yl) -N-me- thyl-methylamino! -piperidin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 1- (4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4- [ (pi¬ peridin-4-yl) -N-methyl-methylamino] -piperidin-dihydrochlorid.
(33) l- (4-Carboxymethyloxy-phenyl) -4- [ (piperidin-4-yl) -N-ben- zyl-methylamino] -piperidin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 1- (4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4- [ (pi- peridin-4-yl) -N-benzyl-methylamino] -piperidin-dihydrochlorid.
(34) 1- (4-Carboxymethyloxy-phenyl) -4- [ (piperidin-4-yl) -amino- methyl! -piperidin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 1- (4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4- [ (pi- peridin-4-yl) -aminomethyl] -piperidin-dihydrochlorid.
(35) 1- (4-Carboxymethyloxy-phenyl) -4- [ (piperidin-4-yl) -N-ben- zyl-aminomethyl! -piperidin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 1- (4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4- [ (pi- peridin-4-yl) -N-benzyl-aminomethyl] -piperidin-dihydrochlorid.
(36) 4- (4-Carboxymethyloxy-phenyl) -1- [2 - (piperidin-4-yl) - ethvll -piperidin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 4- (4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -
1- [2- (piperidin-4-yl) -ethyl] -piperidin-dihydrochlorid. (37) l- [4- (1,2-Dicarboxy-ethyloxy) -phenyl] -4- [2- (piperidin- 4-yl) -ethyl! -piperazin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 1- [4- (1.2-Dirnethoxycarbonyl-ethoxy) -phenyl) - 4- [2- (piperidin-4-yl) -ethyl] -piperazin-dihydrochlorid.
(38) 1- [4- (l-Carboxy-2-phenyl-ethyloxy) -phenyl] -4- [2- (pipe- ridin-4-yl) -ethyl! -piperazin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 1- [4- (1-Methoxycarbonyl-2-phenyl-ethyloxy- phenyl] -4- [2- (piperidin-4-yl) -ethyl] -piperazin-dihydrochlorid.
(39) 1- [4- (1-Carboxy-3-hydroxy-propyloxy) -phenyl] -4- [2- (pipe- ridin-4-yl) -ethyl! -piperazin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 1- [4- (1-Methoxycarbonyl-3-hydroxy-propyl) - phenyl] -4- [2- (piperidin-4-yl) -ethyl] -piperazin-dihydrochlorid.
(40) l- [4- (i-Carboxy-2- (4-chlorphenyl) -ethyloxy) -phenyl] -
4- f2- (piperidin-4-yl) -ethyl! -piperazin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 1- [4- (2- (4-Chlorphenyl) -l-methoxycarbonyl- ethyloxy] -phenyl] -4- [2- (piperidin-4-yl) -ethyl] -piperazin- dihydrochlorid.
(41) l- (4-Carboxymethyloxy-phenyl) -4- [2- (piperidin-4-yl) - ethyl! -piperazin-3-on-hydrochlorid
Hergestellt aus 1- (4-Ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -
4- [2- (piperidin-4-yl) -ethyl] -piperazin-3-on-hydrochlorid.
(42) 1- (4-Carboxymethyloxy-phenyl) -4- [2- (piperidin-4-yl) - ethyl! -piperazin-2.5-dion-hvdrochlorid
Hergestellt aus 1- (4-Ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -
4- [2- (piperidin-4-yl) -ethyl] -piperazin-2.5-dior.-hydrochlorid.
(43) 1- [4- (N-Acetyl-N-carboxymethyl-amino) -phenyl] -4- [2- (pipe- ridin-4-yl) -ethyl! -piperazin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 1- [4- (N-Acetyl-N-methoxycarbonylmethyl-amino) - phenyl] -4- [2- (piperidin-4-yl) -ethyl] -piperazin-dihydrochlorid. Ausbeute: 78.3 % der Theorie, Schmelzpunkt: 118-121°C Massenspektrum: M+ = 388
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0,25)
(44) 1- [4- (N-n-Butylsulfonyl-N-carboxymethyl-amino) -phenyl] -
4- \2 - (piperidin-4-yl) -ethyll -piperazin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 1- [4- (N-n-Butylsulfonyl-N-methoxycarbonyl- methyl-amino) -phenyl] -4- [2- (piperidin-4-yl) -ethyl] -piperazin- dihydrochlorid. Ausbeute: 75.9 % der Theorie, Schmelzpunkt: 104-105°C Massenspektrum: M+ = 466
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0,25)
Beispiel 2
1- (4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4- [2- (piperidin-4-yl) - ethyl] -piperazin-dihydrochlorid
Eine Lösung von 1.0 g (2.2 mMol) 4- [2- (l-tert.Butyloxycar¬ bonyl-piperidin-4-yl) -ethyl] -1- (4-methoxycarbonylmethyloxy- phenyl) -piperazin in 20 ml Methanol und 30 ml etherischer Salzsäure wird während 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend engt man unter Vakuum zur Trockne ein. Der verbleibende feste Rückstand wird mit Aceton verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 900 mg (96 % der Theorie), Schmelzpunkt: 225-227°C Massenspektrum: M+ = 361 Rf-Wert: 0.08 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Analog Beispiel 2 können folgende Verbindungen hergestellt werden: (1) 1- (4-Ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4- [2- (piperidin-
4-yl) -ethyl! -piperazin-2-on-dihydrochlorid
Hergestellt aus 4- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - ethyl] -1- (4-ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -piperazin-2-on und etherischer Salzsäure.
Ausbeute: 92 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 212-217°C (Zers.)
Massenspektrum: M+ = 389
Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
(2) 1- [4- (2-Methoxycarbonyl-ethyl) -phenyl] -4- [2- (piperidin-
4-yl) -ethyl! -piperazin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 4- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - ethyl] -1- [4- (2-methoxycarbonyl-ethyl) -phenyl] -piperazin und Trifluoressigsaure.
Ausbeute: 96 % der Theorie, Schmelzpunkt: 253-256°C (Zers.) Massenspektrum: M+ = 359
Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.2)
(3) 1- (4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4- [ (piperidin-
4-yl) -acetyl! -piperazin-hydrochlorid
Hergestellt aus 4- [ (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - acetyl] -1- (4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -piperazin und etherischer Salzsäure.
Ausbeute: 82 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 98-99°C
Massenspektrum: M+ = 375
Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
(4) 1- (4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -2-methyl-4- [2- (pipe- ridin-4-yl) -ethyll -piperazin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 4- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - ethyl] -1- (4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -2-methyl-pipera¬ zin und Trifluoressigsaure. Ausbeute: 27 % der Theorie, Schmelzpunkt: 230-231°C (Zers.) Massenspektrum: M+ = 375
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
(5) 1- (4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4- [2- (piperazin-
4-yl) -ethyll -piperazin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 4- [2- (l-tert .Butyloxycarbonyl-piperazin-4-yl) - ethyl] -1- (4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -piperazin und Trifluoressigsaure.
Ausbeute: 93 % der Theorie, Schmelzpunkt: 210-212°C (Sintern ab 160°C) Massenspektrum: M+ = 362
Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
(6) 1- (4-Methoxycarbonylmethyl-phenyl) -4- [2- (piperazin-4-yl) - ethyll -piperazin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 4- [2- (l-tert .Butyloxycarbonyl-piperazin-4-yl) - ethyl] -l- (4-methoxycarbonylmethyl-phenyl) -piperazin und Tri¬ fluoressigsaure.
Ausbeute: 93 % der Theorie, Schmelzpunkt: 238-242°C Massenspektrum: M+ = 346
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.2)
(7) (S) -1- (4-Ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -3- (4-methoxy- benzyl) -4- [2- (piperidin-4-yl) -ethyl] -piperazin-2-on-dihydro- chlorid
Hergestellt aus (S) -4- [2- (l-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin- 4-yl) -ethyl] -1- (4-ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -3- (4-meth- oxybenzyl-piperazin-2-on und Trifluoressigsaure. Ausbeute: 77 % der Theorie, Schaum
Schmelzpunkt: 212-217°C (Zers.) Massenspektrum: M+ = 509
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
(8) 1- [2.4-Di- (ethoxycarbonylmethyloxy) -phenyl] -4- [2- (piperi- din-4-γl) -ethyl! -piperazin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 4- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - ethyl] -1- [2.4-di- (ethoxycarbonylmethyloxy) -phenyl] -piperazin und Trifluoressigsaure.
(9) 1- [3.5-Di- (ethoxycarbonylmethyloxy) -phenyl] -4- [2- (piperi- din-4-γl) -ethyl! -piperazin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 4- [2- (l-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - ethyl] -1- [3.5-di- (ethoxycarbonylmethyloxy) -phenyl] -piperazin und Trifluoressigsaure.
(10) 1- (3-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4- [2- (piperidin-
4-yl) -ethyl! -piperazin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 4- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - ethyl] -1- (3-ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -piperazin und etherischer Salzsäure in Methanol.
Ausbeute: 34 % der Theorie, Schmelzpunkt: >270°C Massenspektrum: M+ = 361
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak 2:1:0.25)
(11) 1- (2-Ethoxycarbonyl-benzo-l.3-dioxo-5-yl) -4- [2- (piperi- din-4-yl) -ethyll -piperazin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 4- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - ethyl] -1- (2-ethoxycarbonyl-benzo-1.3-dioxo-5-yl) -piperazin und Trifluoressigsaure.
(12) 1- (4-Ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4- [2- (piperidin-
4-yl) -ethyl! -piperidin-hydrochlorid
Hergestellt aus 4- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - ethyl] -1- (4-ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -piperidin und Tri¬ fluoressigsaure. (13) 1- (4-Ethoxycarbonylmethylamino-phenyl) -4- [2- (piperidin-
4-yl) -ethyll -piperazin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 4- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - ethyl] -1- (4-ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -piperazin und Tri¬ fluoressigsaure.
(14) l- (4-Ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -2- (4-methoxybenzyl) - 4- \2 - (piperidin-4-γl) -ethyll -piperazin-3-on-hydrochlorid Hergestellt aus 4- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - ethyl] -l- (4-ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -2- (4-methoxyben- zyl) -piperazin-3-on und Trifluoressigsaure.
(15) (S) -4- [1- (2-Ethoxycarbonyl-ethyl) -3-isopropyloxycarbo- nylmethyl-2-oxo-piperazinyl] -1- [2- (piperidin-4-yl) -ethyl] - piperidin-hydrochlorid
Hergestellt aus (S) -4- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin- 4-yl) -ethyl] -4- [1- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -3-isopropyloxycar- bonylmethyl] -2-oxo-piperazinyl] -piperidin und Trifluoressig¬ saure.
Massenspektrum: (M+H) + = 495
Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
(16) (R) -2-Benzyl-l- (4-ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl) - 4- f2- (piperidin-4-yl) -ethyll -piperazin-3-on-hydrochlorid Hergestellt aus (R) -2-Benzyl-4- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl- piperidin-4-yl) -ethyl] -1- (4-ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl) - piperazin-3-on und Trifluoressigsaure.
(17) 1- (4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4- [ (piperidin-
4-yl) -methyloxy! -piperidin-hydrochlorid
Hergestellt aus 4- [ (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - methyloxy] -1- (4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -piperazin und etherischer Salzsäure.
Ausbeute: quantitativ, Schmelzpunkt: 195-198°C Massenspektrum: M+ = 362 Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
(18) 1- (trans-4-Carboxylmethyloxy-cyclohexyl) -4- [2- (piperidin-
4-yl) -ethyl] -piperazin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 4- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - ethyl] -1- (trans-4-carboxymethyloxy-cyclohexyl) -piperazin und konz. Salzsäure/Wasser = 1:1.
Ausbeute: quantitativ, Schmelzpunkt: 288-289°C (Zers.) Massenspektrum: (M+H) + = 354
Rf-Wert*. 0.12 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)
(19) 1- (trans-4-Methoxycarbonylmethyloxy-cyclohexyl) -4- [2- (pi- peridin-4-γl) -ethyl! -piperazin-2-on-dihydrochlorid
Hergestellt aus 4- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - ethyl] -1- (trans-4-methoxycarbonylmethyloxy-cyclohexyl) -pipera- zin-2-on und etherischer Salzsäure.
Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 255-256°C (Zers.) Massenspektrum: M+ = 381
Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel,- Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.25)
(20) 1- (1-Methoxycarbonylmethyl-piperidin-4-yl) -4- [2- (pipe- ridin-4-vl) -ethvll -piperazin-trihvdrochlorid
Hergestellt aus 4- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - ethyl] -l- (l-methoxycarbonylmethyl-piperidin-4-yl) -piperazin und methanolischer Salzsäure.
Ausbeute: 93 % der Theorie, Schmelzpunkt: 294-297°C (Zers.) Massenspektrum: M+ = 352
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.25) (21) 1- [1- (2-Methoxycarbonylethyl) -piperidin-4-yl] -4- [2- (pi- peridin-4-yl) -ethyll -piperazin-trihydrochlorid
Hergestellt aus 4- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - ethyl] -1- [1- (2-methoxycarbonylethyl) -piperidin-4-yl] -piperazin und methanolischer Salzsäure.
Ausbeute: 97 % der Theorie, Schmelzpunkt: 324-326°C (Zers.) Massenspektrum: M+ = 366
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.25)
(22) trans- [1- (4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4- [ (piperi- din-4-yl) -methyloxy! -cyclohexan-hydrochlorid
Hergestellt aus trans-4- [ (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin- 4-yl) -methyloxy] -1- (4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -cyclo¬ hexan und etherischer Salzsäure.
Ausbeute: 86 % der Theorie, Schmelzpunkt: 198-200°C (Zers.) Massenspektrum: M+ = 361
Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
(23) trans-1- (4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4- [ (piperi- din-4-yl) -N-acetyl-methylamino! -cyclohexan-hydrochlorid
Hergestellt aus trans- [1- (4-tert.Butyloxycarbonylmethyloxy- phenyl) -4- [ (l-tert.butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -N-acetyl- methylamino] -cyclohexan and etherischer Salzsäure. Ausbeute: quantitativ,
Schmelzpunkt: 90-92°C Massenspektrum: M+ = 402
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.25) (24) cis/trans-l- (4-Methoxycarbonylmethyl) -piperazino) -4- [ (pi- peridin-4-yl) -methyloxy! -cyclohexan-trihydrochlorid
Hergestellt aus cis/trans-4- [ (l-tert.Butyloxycarbonyl-pipe- ridin-4-yl) -methyloxy] -1- (4-methoxycarbonylmethyl) -pipera¬ zino] -cyclohexan und methanolischer Salzsäure.
Ausbeute: 46 % der Theorie, Schmelzpunkt: 218-228°C Massenspektrum: M+ = 353
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.2)
(25) cis/trans-l-* [4- (2-Ethoxycarbonylethyl) -piperazino] - 4- r (piperidin-4-yl) -methyloxy! -cyclohexan-trihydrochlorid Hergestellt aus cis/trans-4- [ (l-tert.Butyloxycarbonyl-pipe- ridin-4-yl) .-.ethyloxy] -1- [4- (2-ethoxycarbonylethyl) -pipera¬ zino] -cyclohexan und etherischer Salzsäure.
Ausbeute: 98 % der Theorie, Schmelzpunkt: 285-288°C Massenspektrum: M+ = 381
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.2)
(26) cis/trans-l- [4- (l-Methoxycarbonylprop-2-yl) -piperazino] -
4- ' (pjperidin-4-vl) -methvloxvl -cyclohexan-trihydrochlorid
Hergestellt aus cis/trans-4- [ (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperi- din-4-yl) -methyloxy] -l- [4- (l-methoxycarbonylprop-2-yl) -pipera¬ zino] -cyclohexan und methanolischer Salzsäure.
Ausbeute: 90 % der Theorie, Schmelzpunkt: 281-285°C Massenspektrum: M+ = 381
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1) (27) 1- [4- (1-Methoxycarbonylethyloxy) -phenyl] -4- [2- (piperidin-
4-yl) -ethyl] -piperazin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 4- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - ethyl] -1- [4- (1-methoxycarbonylethyloxy) -phenyl] -piperazin und etherischer Salzsäure.
Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 265-270°C Massenspektrum: M+ = 375
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.2)
(28) 1- [4- (2-Ethoxycarbonylprop-2-yloxy) -phenyl] -4- [2- (piperi- din-4-yl) -ethyl] -piperazin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 4- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - ethyl] -1- [4- (2-ethoxycarbonylprop-2-yloxy) -phenyl] -piperazin und etherischer Salzsäure.
Ausbeute: 76 % der Theorie, Schmelzpunkt: 260-266°C Massenspektrum: M+ = 403
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo-
Ammoniak = 2:1:0.2)
(29) 1- [4- (1-Methoxycarbonylbenzyl) -phenyl] -4- [2- [piperidin-
4-yl) -ethyll -piperazin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 4- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - ethyl] -1- [4- (1-methoxycarbonylbenzyl) -phenyl] -piperazin und etherischer Salzsäure.
Ausbeute: 76 % der Theorie, Schmelzpunkt: 224-228°C Massenspektrum: (M+H) + = 438
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.2) (30) 1- (4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4- [ (piperidin-
4-yl) -methylamino! -piperidin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 4- [ (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - methylamino] -1- (4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -piperidin und etherischer Salzsäure.
(31) 1- (4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4- [ (piperidin-
4-yl) -N-methyl-methylamino! -piperidin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 4- [ (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - N-methyl-methylamino] -1- (4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) - piperidin und etherischer Salzsäure.
(32) 1- (4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4- [ (piperidin-
4-yl) -N-benzyl-methylamino! -piperidin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 4- [ (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - N-benzyl-methylamino] -1- (4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) - piperidin und etherischer Salzsäure.
(33) 1- (4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4- [ (piperidin-
4-yl) -aminomethyl! -piperidin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 4- [ (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - aminomethyl] -1- (4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -piperidin und etherischer Salzsäure.
(34) 1- (4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4- [ (piperidin- 4-yl) -N-benzyl-aminomethyl! -piperidin-dihydrochlorid Hergestellt aus 4- [ (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - N-benzyl-aminomethyl] -1- (4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) - piperidin und etherischer Salzsäure.
(35) 4- (4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -1- [2- (piperidin-
4-γl) -ethyll -piperidin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 1- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - ethyl] -4- (4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -piperidin und etherischer Salzsäure. (36) 1- [4- (l.2-Dimethoxycarbonyl-ethyloxy) -phenyl] -4- [2- (pipe- ridin-4-yl) -ethyll -piperazin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 4- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - ethyl] -1- [4- (1.2-dimethoxycarbonyl-ethyloxy) -phenyl] -piperazin und Trifluoressigsaure.
(37) 1- [4- (l-Methoxycarbonyl-2-phenyl-ethyloxy) -phenyl] - 4- f2- (piperidin-4-yl) -ethyll -piperazin-dihydrochlorid Hergestellt aus 4- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - ethyl] -1- [4- (1-methoxycarbonyl-2-phenyl-ethyloxy) -phenyl] -pi¬ perazin und Trifluoressigsaure.
(38) 1- [4- (2- (4-Chlorphenyl) -l-methoxycarbonyl-ethyloxy) -phen- yll -4- "2- (piperidin-4-γl) -ethyll -piperazin-dihydrochlorid Hergestellt aus 4- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - ethyl] -1- [4- (2- (4-chlorphenyl) -1-methoxycarbonyl-ethyloxy) - phenyl] -piperazin und etherische Salzsäure.
(39) l- (4-Ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4- [2- (piperidin-
4-yl) -ethyll -piperazin-3-on-hydrochlorid
Hergestellt aus 4- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - ethyl] -1- (4-ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -piperazin-3-on und etherischer Salzsäure.
(40) 1- (4-Ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4- [2- (piperidin-
4-yl) -ethyll -pjperazin-2.5-dion-hydrochlorid
Hergestellt aus 4- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - ethyl] -1- (4-ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -piperazin-2.5-dion und etherischer Salzsäure.
(41) 1- [4- (N-Acetyl-N-methoxycarbonylmethyl-amino) -phenyl] -
4- \2 - (piperidin-4-yl) -ethyll -piperazin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 1- [4- (N-Acetyl-N-methoxycarbonylmethyl-amino) - phenyl] -4- [2- (l-tert.butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -ethyl] - piperazin.
Ausbeute: 99,1 % der Theorie, Schmelzpunkt: 198-199°C Massenspektrum: M+ = 402
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0,2)
(42) 1- [4- (N-n-Butylsulfonyl N-methoxycarbonylmethyl-amino) - phenyll -4- "2- (piperidin-4-yl) -ethyll -piperazin-dihydrochlorid Hergestellt aus 4- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - ethyl] -1- [4- (N-n-butylsulfonyl-N-methoxycarbonylmethyl-amino) - phenyl] -piperazin. Ausbeute: 85,2 % der Theorie, Schmelzpunkt: 194-196°C Massenspektrum: M+ = 480
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0,2)
Beispiel 3
4- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -ethyl] - 1- (4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -piperazin
Eine Lösung von 4.8 g (0.01 Mol) 1- (4-Methoxycarbonylmethyl- oxy-phenyl) -piperazin-trifluoracetat, 3.0 g (0.01 Mol) 1- [ (l-tert.Butyloxycarbonyl) -piperidin-4-yl] -2-methansulfonyl- oxy-ethan und 3.9 g = 5.2 ml (0.03 Mol) N-Ethyl-diisopropyl¬ amin in 100 ml Methanol wird während 24 Stunden auf Rückfluß- Temperatur erhitzt. Anschließend wird das Methanol unter Vaku¬ um abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird durch Chro¬ matographie über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methy¬ lenchlorid, das 3 % Methanol enthält, als Elutionsmittel ver¬ wendet wird.
Ausbeute: 2.1 g (46.6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 197-199°C Massenspektrum: M+ = 461 Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel,- Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Analog Beispiel 3 können folgende Verbindungen hergestellt werden: (1) 4- [2- (l-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -ethyl] - l- (4-ethoxγcarbonylmethyloxy-phenyl) -piperazin-2-on ■
Hergestellt aus 1- (4-Ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -pipera- zin-2-on-hydrochlorid und l- [ (l-tert .Butyloxycarbonyl) -piperi¬ din-4-yl] -2-methansulfonyloxy-ethan.
Ausbeute: 48 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 94-96°C
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
(2) 4- [2- (l-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -ethyl] -
1- "4- (2-methoxycarbonyl-ethyl) -phenyll -piperazin
Hergestellt aus 1- [4- (2-Methoxycarbonyl-ethyl) -phenyl] -pipe¬ razin und 1- [ (l-tert .Butyloxycarbonyl) -piperidin-4-yl] -2-me- thansulfonyloxy-ethan.
Ausbeute: 56 % der Theorie, Schmelzpunkt: 92-94°C
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
(3) 4- [2- (l-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -ethyl] - 1- f3.4-di- (methoxycarbonylmethyloxy) -phenyll -piperazin Hergestellt aus 1- [3.4-Di- (methoxycarbonylmethyloxy) -phenyl] - piperazin und 1- [ (l-tert .Butyloxycarbonyl) -piperidin-4-yl] -
2-methansulfonyloxy-ethan. Ausbeute: 30 % der Theorie, Harz Massenspektrum: M+ = 549
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo- Ammoniak = 9:1:0.1)
(4) 4- [2- (l-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -ethyl] - 1- r4-methoxγcarbonylmethyloxy-phenγl) -2-methyl-piperazin Hergestellt aus l- (4-Methoxycarbonylmethyloxyphenyl) -2-methyl- piperazin-trifluoracetat und 1- [ (l-tert .Butyloxycarbonyl) -pi¬ peridin-4-yl] -2-methansulfonyloxy-ethan. Ausbeute: 70 % der Theorie, Öl
Massenspektrum: M+ = 475
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel,- Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
(5) (S) -4- [2- (l-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -ethyl] - 1- (4-ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -3- (4-methoxybenzyl) -pipe- razin-2-on
Hergestellt aus (S) -1- (4-Ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -3- (4- methoxybenzyl) -piperazin-2-on und 1- [ (l-tert .Butyloxycarbo¬ nyl) -piperidin-4-yl] -2-methansulfonyloxy-ethan.
Ausbeute: 42 % der Theorie, amorpher Festkörper
Massenspektrum: M+ = 609
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1:1)
(6) 4- [2- (l-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -ethyl] - l- \2.4-di- (ethoxycarbonylmethyloxy) -phenyl! -piperazin Hergestellt aus 1- [2.4-Di- (ethoxycarbonylmethyloxy) -phenyl] - piperazin und l- [ (l-tert .Butyloxycarbonyl) -piperidin-4-yl] - 2-methansulfonyloxy-ethan.
(7) 4- [2- (l-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -ethyl] -
1- '3.5-di- (ethoxvcarbonvlmethvloxy) -phenvll -piperazin
Hergestellt aus l- [3.5-Di- (ethoxycarbonylmethyloxy) -phenyl] - piperazin und 1- [ (l-tert .Butyloxycarbonyl) -piperidin-4-yl] - 2-methansulfonyloxy-ethan.
(8) 4- [2- (l-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -ethyl] -
1- (3-ethoxycarbonylmethγloxy-phenyl) -piperazin
Hergestellt aus 1- (3-Ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -piperazin und 1- [ (l-tert .Butyloxycarbonyl) -piperidin-4-yl] -2-methansul- fonyloxy-ethan.
Ausbeute: 29 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 80-82°C
Massenspektrum: M+ = 475
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) (9) 4- [2- (l-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -ethyl] -
1- (4-ethoxycarbonylmethγlamino-phenyl) -piperazin
Hergestellt aus 1- (4-Ethoxycarbonylmethylamino-phenyl) -pipe¬ razin und 1- [ (l-tert .Butyloxycarbonyl) -piperidin-4-yl] -2-me¬ thansulfonyloxy-ethan.
(10) (S) -1- [2- (l-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -ethyl] - 4- [1- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -3-isopropyloxycarbonylmethyl-
2-oxo-piperazinyll -piperidin
Hergestellt aus (S) -4- [1- (2-Ethoxycarbonylethyl) -3-isopropyl- oxycarbonylmethyl-2-oxo-piperazinyl] -piperidin und 1- [ (1- tert .Butyloxycarbonyl) -piperidin-4-yl] -2-methansulfonyloxy- ethan.
Ausbeute: 26 % der Theorie, amorpher Festkörper
Massenspektrum: M+ = 594
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
(11) 4- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -ethyl] -
1- (trans-4-methoxycarbonylmethyloxy-cyclohexyl) -piperazin-2-on Hergeteilt aus 1- (trans-4-Methoxycarbonylmethyloxy-cyclo¬ hexyl) -piperazin-2-on und 1- [ (l-tert .Butyloxycarbonyl) -piperi- din-4-yl] -2-methansulfonyloxy-ethan. Ausbeute: 71 % der Theorie, Massenspektrum: M+ = 481 Schmelzpunkt: 85-87°C
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
(12) 1- [4- (N-Acetyl-N-methoxycarbonylmethyl-amino) -phenyl] -
4- "2- (l-tert .butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -ethyll -piperazin Hergestellt aus 1- [4- (N-Acetyl-N-methoxycarbonylmethyl-amino) - phenyl] -piperazin-hydrochlorid und 1- [ (l-tert .Butyloxycarbo¬ nyl) -piperidin-4-yl] -2-methansulfonyloxy-ethan. Ausbeute: 34.8 % der Theorie, Öl Massenspektrum: M+ = 502 Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) (13) 4- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -ethyl] - 1- [4- (N-n-butylsulfonyl-N-methoxycarbonylmethyl-amino) - phenyll -piperazin
Hergestellt aus 1- [4- (N-n-butylsulfonyl-N-methoxycarbonyl- methyl-amino) -phenyl] -piperazin-hydrochlorid und 1- [ (l-tert. -
Butyloxycarbonyl) -piperidin-4-yl] -2-methansulfonyloxy-ethan.
Ausbeute: 69.9 % der Theorie, Öl
Massenspektrum: M+ = 580
Rf-Wert: 0.77 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Beispiel 4
4- [ (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -acetyl] -1- (4-meth- oxycarbonylmethyloxy-phenyl) -piperazin
Eine Mischung von 1.5 g (0.062 Mol) l-tert.Butyloxycarbonyl- piperidin-4-yl-essigsäure, 2.94 g(0.0062 Mol) 1- (4-Methoxycar- bonylmethyloxy-phenyl) -piperazin-trifluoracetat, 1.9 g = 2.6 ml (0.0185 Mol) Triethylamin und 2.0 g (0.0062 Mol) 2- (lH-Benzotriazol-1-yl) -1.1.3.3-tetramethyluronium-tetra- fluorborat in 100 ml trockenem Dimethylformamid wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird unter Va¬ kuum zur Trockne eingeengt und der verbleibende Rückstand zwischen gesättigter, wäßriger Natriumhydrogenkarbont-Lösung und Essigester verteilt und die wäßrige Phase noch zweimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über eine Kieselgel- Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid, das 3 % Methanol ent¬ hält als Elutionsmittel verwendet wird. Ausbeute: 1.3 g (44 % der Theorie), amorpher Festkörper Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Analog Beispiel 4 können folgende Verbindungen hergestellt werden: (1) 4- [4- (1-Benzyl-piperazinyl) -acetyl] -1- (4-methoxycar- bonylmethyloxy-phenyl) -piperazin
Hergestellt aus 1- (4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -pipe- razin-trifluoracetat und l-Benzyl-4-carboxymethyl-piperazin. Ausbeute: 45 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 128-130°C Massenspektrum: M+ = 466
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
(2) 4- [4- (1-Benzyl-piperazinyl) -carbonylmethyl] -1- (4-methoxy- carbonylmethyloxy-phenyl) -piperazin
Hergestellt aus 4-Carboxymethyl-1- (4-methoxycarbonylmethyloxy- phenyl) -piperazin und 1-Benzyl-piperazin.
Ausbeute: 81 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 95-96°C
Massenspektrum: M+ = 466
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol= 9:1)
Beispiel 5
1- (4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4- [ (piperidin-4-yl) - aminocarbonyl] -piperazin-hydrochlorid
2.0 g (4.3 mMol) 4- [ (l-Benzyl-piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] - 1- (4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -piperazin werden in Gegenwart von 4.3 ml IN Salzsäure über 0.5 g Palladium auf Kohle (10%ig) in 50 ml Methanol bei Raumtemperatur und unter einem Wasserstoffdruck von 50 psi erschöpfend hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Ether verrieben und abgesaugt .
Ausbeute: 1.5 g (84.8 % der Theorie) , Schmelzpunkt: 90-92°C Massenspektrum: M+ = 376
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.2) Analog Beispiel 5 können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1) l- (4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4- [ (4-piperazinyl) - acetyl! -piperazin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 4- [4- (1-Benzyl-piperazinyl) -acetyl] -1- (4-meth- oxycarbonylmethyloxy-phenyl) -piperazin.
Ausbeute: 96 % der Theorie, Schmelzpunkt: 70-72°C Massenspektrum: M+ = 376
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.2)
(2) 1- (4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4- [ (4-piperazinyl) - carbonylmethyl! -piperazin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 4- [4- (1-Benzyl-piperazinyl) -carbonylmethyl] - 1- (4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -piperazin.
Ausbeute: 96 % der Theorie, Schmelzpunkt: 53-58°C Massenspektrum: M+ = 376
Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
(3) l- (4-tert.Butyloxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4- [ (piperidin-
4-yl) -oxycarbonyl1 -piperazin
Hergestellt aus 4- [ (i-Benzyl-piperidin-4-yl) -oxycarbonyl] -
1- (4-tert.butyloxycarbonylmethyloxy-phenyl) -piperazin.
Beispiel 6
4- [ (l-Benzyl-piperidin-4-yl) -aminocarbonyl] -1- (4-methoxycarbo¬ nylmethyloxy-phenyl) -piperazin
Zu einer Lösung von 1.3 g (0.008 Mol) 1.1' -Carbonyl-di- (1.2.4- triazol) in 100 ml trockenem Dimethylformamid gibt man bei 0°C 1.5 g (0.008 Mol) l-Benzyl-4-amino-piperidin und rührt 30 Mi- nuten lang bei 0°C und 1 Stunde bei Raumtemperatur. Anschlie¬ ßend gibt man 3.8 g (0.008 Mol) 1- (4-Methoxycarbonylmethyloxy- phenyl) -piperazin-trifluoracetat und 2.4 g = 3.3 ml (0.024 Mol) Triethylamin zu, erhitzt während 2 Stunden auf 80°C und rührt noch weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rück¬ stand zwischen gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Methylenchlorid verteilt. Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne einge¬ engt. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kie¬ selgel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid, das 3 % Metha¬ nol enthält als Elutionsmittel verwendet wird. Ausbeute: 2.0 g (54 % der Theorie), Schmelzpunkt: 140-141°C Massenspektrum: M+ = 466 Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Beispiel 7
l- (4-Carboxymethyloxy-phenyl) -4- [ (4-piperazinyl) -acetyl] - piperazin
Zu einer Lösung von 0.6 g (1.3 mMol) 1- (4-Methoxycarbonyl- methyloxyphenyl) -4- [ (4-piperazinyl) -acetyl] -piperazin-di¬ hydrochlorid in 8 ml Tetrahydrofuran und 4 ml Wasser gibt man 5.3 ml einer IN Natronlauge und läßt bei Raumtemperatur 3 Stunden lang stehen. Nach dieser Zeit gibt man 5.3 ml IN Salzsäure zu und engt die Lösung unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird dreimal mit Aceton versetzt und jedes¬ mal zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird mit einer Mischung aus Methylenchlorid/Methanol = 1:1 verrührt. Die ausgeschiedenen anorganischen Salze werden abgesaugt. Die Mutterlauge wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Ausbeute: 52 % der Theorie, amorpher Schaum Massenspektrum: (M+H)+ = 363
Rf-Wert.* 0.22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25) Analog Beispiel 7 können folgende Verbindungen hergestellt wreden:
(1) 1- (trans-4-Carboxymethyloxy-cyclohexyl) -4- [2- (piperidin-
4-yl) -ethyll -piperazin-2-on
Hergestellt aus 1- (trans-4-Methoxycarbonylmethyloxy-cyclo¬ hexyl) -4- [2- (piperidin-4-yl) -ethyl] -piperazin-2-on-dihydro¬ chlorid.
Ausbeute: quantitativ, Schmelzpunkt: 305-307°C (Zers.) Massenspektrum: (M+H) + = 368
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)
(2) 1- (1-Carboxymethyl-piperidin-4-yl) -4- [2- (piperidin-4-yl) - ethyl! -piperazin
Hergestellt aus 1- (l-Methoxycarbonylmethyl-piperidin-4-yl) - 4- [2- (piperidin-4-yl) -ethyl] -piperazin-trihydrochorid. Ausbeute: quantitativ,
Schmelzpunkt: 262-264°C (Zers.) Massenspektrum: (M+H) + = 339
Rf-Wert: 0.065 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.
Ammoniak = 2:1:0.25)
(3) cis/trans-l- [4- (2-Carboxyethyl) -piperazino] -4- [ (piperidin-
4-yl) -methyloxy! -cyclohexan-trihydrochlorid
Hergestellt aus cis/trans-l- [4- (2-Ethoxycarbonylethyl) -pipe¬ razino] -4- [ (4-piperidin-4-yl) -methyloxy]cyclohexan-trihydro¬ chlorid und Lithiumhydroxid.
Ausbeute: 58 % der Theorie, Schmelzpunkt: 248-256°C Massenspektrum: (M+H) + = 354
Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.2) (4) 1- [4- (1-Carboxyethyloxy) -phenyl] -4- [2- (piperidin-4-yl) - ethyll -piperazin
Hergestellt aus 1- [4- (1-Methoxycarbonylethyloxy) -phenyl] -
4- [2- (piperidin-4-yl) -ethyl] -piperazin-dihydrochlorid und Lithiumhydroxid. Ausbeute: 79 % der Theorie, Schmelzpunkt: 278-288°C Massenspektrum: M+ = 361
Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel,* Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.2)
(5) 1- [4- (2-Carboxyprop-2-yloxy) -phenyl] -4- [2- (piperidin-
4-yl) -ethyll -piperazin
Hergestellt aus 1- [4- (2-Ethoxycarbonylprop-2-yloxy) -phenyl] - 4- [2- (piperidin-4-yl) -ethyl] -piperazin-dihydrochlorid und Lithiumhydroxid.
Ausbeute: 61 % der Theorie, Schmelzpunkt: 262-265°C
Massenspektrum: M+ = 375
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 1:1:0.2)
(6) 1- [4- (l-Carboxybenzyloxy) -phenyl] -4- [2- (piperidin-4-yl) - ethyll -piperazin-dihydrochlorid
Hergestellt aus l- [4- (1-Methoxycarbonylbenzyloxy) -phenyl] - 4- [2- (piperidin-4-yl) -ethyl] -piperazin-dihydrochlorid und Lithiumhydroxid.
Ausbeute: 89 % der Theorie, Schmelzpunkt: >250°C Massenspektrum: M+ = 423
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.2) 94
Beispiel 8
4- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperazin-4-yl) -ethyl] -
1- (4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -piperazin
Eine Lösung von 1.63 g (3.4 mMol) 1- (4-Methoxycarbonylmethyl- oxy-phenyl) -piperazin-trifluoracetat, 1.0 g (3.4 mMol) 2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperazin-4-yl) -ethylbromid und 1.32 g = 1.8 ml (10.2 mMol) N-Ethyl-diisopropylamin in 5 ml Methanol wird 24 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelas¬ sen. Das Methanol wird unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 99:1:0.1 als Elutionsmittel verwendet wird. Ausbeute: 1.6 g (quantitativ) Öl, Massenspektrum: M+ = 462
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
Analog Beispiel 8 kann folgende Verbindung hergestellt werden:
(1) 4- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperazin-4-yl) -ethyl] -
1- (4-methoxycarbonylmethyl-phenyl) -piperazin
Hergestellt aus 1- (4-Methoxycarbonylmethyl-phenyl) -piperazin- hydrochlorid und 2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperazin-4-yl) - ethylbromid.
Ausbeute: 45 % der Theorie, Schmelzpunkt: 161-180°C (Zers.) Massenspektrum: M+ = 446
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1) Beispiel 9
1- [3.4-Di- (ethoxycarbonylmethyloxy) -phenyl] -4- [2- (piperidin- 4-yl) -ethyl] -piperazin-dihydrochlorid
In eine Suspension von 200 mg (0.405 mMol) 1- [3.4-Di- (carboxy¬ methyloxy) -phenyl] -4- [2- (piperidin-4-yl) -ethyl] -piperidin-di¬ hydrochlorid in 50 ml absolutem Ethanol wird unter Rühren und Kühlen mit Eis Chlorwasserstoff bis zur Sättigung eingeleitet, wobei eine klare Lösung entsteht . Diese Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann unter Vakuum zur Trockne eingeengt . Der Rückstand wird mit Aceton verrieben und abgesaugt .
Ausbeute: 0.2 g (83 % der Theorie, Schmelzpunkt: 161-163°C (Zers.) Massenspektrum: M+ = 477
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.2)
Analog Beispiel 9 können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1) 1- [3.4-Di- (isobutyloxycarbonylmethyloxy) -phenyl] -4- [2-pi- peridin-4-yl) -ethyll -piperazin-dihydrochlorid
Hergestellt aus l- [3.4-Di- (carboxymethyloxy) -phenyl] -4- [2- (pi¬ peridin-4-yl) -ethyl] -piperazin-dihydrochlorid und Isobutanol . Schmelzpunkt: 156-158°C (Zers.)
Massenspektrum: M+ = 533
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.2)
(2) l-[3.4-Di- (cyclohexyloxycarbonylmethy1oxy) -phenyl] - 4- f2- (piperidin-4-yl) -ethyl] -piperazin-dihydrochlorid Hergestellt aus 1- [3.4-Di- (carboxymethyloxy) -phenyl] -4- [2- (pi- peridin-4-yl) -ethyl] -piperazin-dihydrochlorid und Cyclohexa¬ nol .
Schmelzpunkt: 148-152°C Massenspektrum: M+ = 585
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.2)
(3) 1- [3.4-Di- [ (cyclopentyloxycarbonylmethyloxy) -phenyl] -
4- \2 - (piperidin-4-yl) -ethyll -piperazin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 1- [3.4-Di- [ (carboxymethyloxy) -phenyl] - 4- [2- (piperidin-4-yl) -ethyl] -piperazin-dihydrochlorid und Cyclopentanol. Schmelzpunkt: 88-90°C Massenspektrum: M+ = 557
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.25)
Beispiel 10
1- (4-Isobutyloxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4- [2- (piperidin- 4-yl) -ethyl] -piperazin
Zu einer Suspension von 0.6 g (1.4 mMol) 1- (4-Carboxymethyl- oxy-phenyl) -4- [2- (piperidin-4-yl) -ethyl] -piperazin-dihydro¬ chlorid in 30 ml Isobutanol gibt man 20 ml etherischer Salz¬ säure und destilliert den Ether bei 50°C ab. Anschließend er¬ hitzt man während 12 Stunden auf 130°C. Die so entstandene Lö¬ sung wird abgekühlt und mit Ether verdünnt. Der ausgeschiedene Festkörper wird abgesaugt und mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid/Metha¬ nol/konz. Ammoniak = 4:1:0.2 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 250 mg (43.4 % der Theorie), Schmelzpunkt: 137-139°C Massenspektrum: M+ = 403
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.2)
Analog Beispiel 10 können folgende Verbindungen hergestellt werden: (1) 1- (4-Cyclohexyloxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4- [2 - (piperi- din-4-yl) -ethyll -piperazin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 1- (4-Carboxymethyloxy-phenyl) -4- [2- (piperidin- 4-yl) -ethyl] -piperazin-dihydrochlorid und Cyclohexanol bei 180°C.
Ausbeute: 42 % der Theorie, Schmelzpunkt: 248-250°C Massenspektrum: M+ = 429
Rf-Wert: 0.40 (Reversed Phase Platte RP 18; Methanol/50%ige
Kochsalz-Lösung = 3:2)
(2) 1- (4-Cyclopentyloxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4- [2- (piperi- din-4-yl) -ethyll -piperazin-dihydrochlorid
Hergestellt aus l- (4-Carboxymethyloxy-phenyl) -4- [2- (piperidin- 4-yl) -ethyl] -piperazin-dihydrochlorid und Cyclopentanol .
(3) 1- (4-n-Butyloxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4- [2- (piperidin-
4-yl) -ethyl! -piperazin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 1- (4-Carboxymethyloxy-phenyl) -4- [2- (piperidin- 4-yl) -ethyl] -piperazin-dihydrochlorid und n-Butanol.
(4) 1- (4-Cycloheptyloxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4- [2- (piperi- din-4-yl) -ethyll -piperazin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 1- (4-Carboxymethyloxy-phenyl) -4- [2- (piperidin- 4-yl) -ethyl] -piperazin-dihydrochlorid und Cycloheptanol .
(5) 1- (4-Cyclohexyloxycarbonylmethyloxy-phenyl) -2-methyl- 4- \ 2 - (piperidin-4-yl) -ethyll -piperazin-dihydrochlorid Hergestellt aus 1- (4-Carboxymethyloxy-phenyl) -2-methyl- 4- [2-piperidin-4-yl) -ethyl] -piperazin-dihydrochlorid und Cyclohexanol .
Ausbeute: 63 % der Theorie, amorpher Festkörper Massenspektrum: M+ = 443
Rf-Wert: 0.27 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige
Kochsalzlösung = 3:2) Beispiel 11
trans-1- (4-tert.Butyloxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4- [ (l-tert. - butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -methylamino] -cyclohexan
Zu einer Lösung von 8.85 g (15 mMol) l- (4-tert.Butyloxycar- bonylmethyloxy-phenyl) -4- [ (l-tert.butyloxycarbonyl-piperidin- 4-yl) -methylenimino] -cyclohexan in 40 ml trockenem Methanol gibt man bei -18°C unter Rühren portionsweise 0.23 g (6.1 mMol) Natriumborhydrid und rührt weitere 2.5 Stunden bei -15°C und anschließend 1 Tag bei Raumtemperatur. Man engt die Lösung unter Vakuum zur Trockne ein, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Essigester, trocknet die organische Phase und dampft sie unter Vakuum zur Trockne ein. Der verbleibende Rückstand wird mittels Chromatographie über eine Kieselgel- Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9:1:0.1 als Elutionsmittel verwendet wird. Ausbeute: 3.88 g (44 % der Theorie), Scmelzpunkt: 64-67°C Massenspektrum: M+ = 502
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
Beispiel 12
trans-1- (4-tert.Butyloxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4- [ (l-tert.- butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -N-methyl-methylamino] -cyclo¬ hexan
Zu einer Lösung von 502 mg (1 mMol) trans-1- (4-tert.Butyloxy- carbonylmethyloxy-phenyl) -4- [ (l-tert.butyloxycarbonyl-piperi¬ din-4-yl) -methylamino] -cyclohexan in 20 ml Methanol gibt man bei Raumtemperatur und unter Rühren 160 ml (2 mMol) Formalin- Lösung (37%ig) und 135 mg (2 mMol) Natriumcyanborhydrid, rührt 1 Stunde lang weiter und dampft unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über eine Kiesel¬ gel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid/Methanol/konz. Am- moniak = 19:1:0.1 und 9:1:0.1 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 370 mg (72 % der Theorie), Öl Massenspektrum: M+ = 516
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
Analog Beispiel 12 können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1) 4- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -ethyl] -
1- (trans-4-carboxymethyloxy-cyclohexyl) -piperazin
Hergestellt aus 450 mg (2.6 mMol) 4-Carboxymethyloxy-cyclo¬ hexanon, 770 mg (2.6 mMol) l- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl- piperidin-4-yl) -ethyl] -piperazin, 0.15 ml (2.6 mMol) Essig¬ säure und 260 mg (3.9 mMol) Natriumcyanborhydrid in 30 ml Te¬ trahydrofuran.
Ausbeute: 28 % der Theorie, Schaum
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.25)
(2) trans-l- (4-tert.Butyloxycarbonylmethyloxy-piperidino) -
4- [ (l-tert.butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -methyloxy] -cyclo- hexan
Hergestellt aus 4- [ (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - methyloxy] -cyclohexanon, 4-tert.Butyloxycarbonylmethyloxy- piperidin und Natriumtriacetoxyborhydrid. Ausbeute: 9 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
(3) cis/trans-4- [ (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - methyloxyl -1- (4-methoxycarbonylmethyl-piperazino) -cyclohexan Hergestellt aus 4- [ (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - methyloxy] -cyclohexanon, 1-Methyloxycarbonylmethyl-piperazin und Natriumtriacetoxyborhydrid.
Ausbeute: 18 % der Theorie, Öl Rf-Wert: 0.90 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.2)
(4) cis/trans-4- [ (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -me- thyloxyl -1- f4- (2-ethoxycarbonylethγl) -piperazinol -cyclohexan Hergestellt aus 4- [ (l-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - methyloxy] -cyclohexanon, 1- (2-Ethoxycarbonylethyl) -piperazin und Natriumtriacetoxyborhydrid.
Ausbeute: 85 % der Theorie, Öl Massenspektrum: M+ = 481
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
(5) cis/trans-4- ( [l-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - methyloxy] -1- [4- (l-methoxycarbonylprop-2-yl) -piperazino] - cyclohexan
Hergestellt aus 4- [ (l-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - methyloxy] -cyclohexanon, 1- (l-Methoxycarbonylprop-2-yl) -pi¬ perazin und Natriumcyanborhydrid.
Ausbeute: 13 % der Theorie, Schmelzpunkt: 70-72°C
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
Beispiel 13
4- [ (l-tert .Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -methyloxy] - 1- (4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -piperidin
Hergestellt aus 400 mg (l mMol) 4- [ (l-tert .Butyloxycarbonyl- piperidin-4-yl) -methyloxy] -1- (4-hydroxyphenyl) -piperidin,
0.1 ml (1 mMol) Bromessigsäuremethylester und 166 mg
(1.2 mMol) Kaliumcarbonat und 10 ml Dimethylformamid analog
Beispiel Xllla.
Ausbeute: 340 mg (72 % der Theorie) ,
Scmelzpunkt: 77-79°C
Massenspektrum: M+ = 462 Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15:1)
Analog Beispiel 13 können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1) 4- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -ethyl] -
1- (l-methoxycarbonylmethyl-piperidin-4-yl) -piperazin
Hergestellt aus 4- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - ethyl] -1- (piperidin-4-yl) -piperazin und Bromessigsäuremethyl- ester.
Ausbeute: 85 % der Theorie, Scmelzpunkt: 71-74°C Massenspektrum: M+ = 452
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
(2) trans-4- [ (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -me- thyloxy! -1- (4-methoxycarbonylmethyloxγ-phenyl) -cyclohexan Hergestellt aus trans-4- [ (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin- 4-yl) -methyloxy] -1- (4-hydroxyphenyl)-cyclohexan und Bromessig¬ säuremethylester.
Ausbeute: 82 % der Theorie,
Scmelzpunkt: 70-72°C
Massenspektrum: M+ = 461
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15:1)
(3) 4- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -ethyl] -
1- f4- (1-methoxycarbonylethyloχy) -phenyll -piperazin
Hergestellt aus 4- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - ethyl] -1- (4-hydroxyphenyl) -piperazin und 2-Brom-propionsäure- methylester.
Ausbeute: 90 % der Theorie, Öl
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 2:1:0.1) (4) 4- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -ethyl] -
1- "4- (2-ethoxycarbonylpropyloχy) -phenyl! -piperazin
Hergestellt aus 4- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) ■ ethyl] -1- (4-hydroxyphenyl) -piperazin und 2-Brom-isobutter- säureethylester.
Ausbeute: 47 % der Theorie, Öl
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/ = 20:1)
(5) 4- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -ethyl] -
1- '4- (1-methoxycarbonylbenzyl) -phenyl! -piperazin
Hergestellt aus 4- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - ethyl] -1- (4-hydroxyphenyl) -piperazin und α-Brom-phenylessig- säuremethyleε_er. Ausbeute: 93 % der Theorie, Öl
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel,- Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 20:1:0.1)
Beispiel 14
4- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -ethyl] - 1- [1- (2-methoxycarbonylethyl) -piperidin-4-yl] -piperazin
Eine Lösung von 730 mg (1.9 mMol) 4- [2- (l-tert.Butyloxycarbo- nyl-piperidin-4-yl) -ethyl] -1- (piperidin-4-yl) -piperazin und 0.18 ml (2 mMol) Acrylsäuremethylester in 10 ml Methanol wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mittels Chro¬ matographie über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methy¬ lenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 19:1:0.1 als Elutionsmit¬ tel verwendet wird.
Ausbeute: 840 mg (94 % der Theorie), Scmelzpunkt: 95-97°C
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1) Beispiel 15
trans- [1- (4-tert.Butyloxycarbonylmethyloxyphenyl) -4- [ (l-tert. - butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) -N-acetyl-methylamino] -cyclo¬ hexan
Zu einer Lösung von 740 mg (1.5 mMol) trans-1- (4-tert.Butyl- oxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4- [ (l-tert.butyloxycarbonyl-pipe- ridin-4-yl) -methylamino] -cyclohexan und 0.3 ml (2.1 mMol) Tri¬ ethylamin in 50 ml Methylenchlorid tropft man unter Rühren und bei -10°C eine Lösung von 0.14 ml (2.0 mMol) Acetylchlorid in 5 ml Methylenchlorid und läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man wäscht mit Wasser und engt die organische Phase unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mittels Chro¬ matographie über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methy¬ lenchlorid/Methanol = 30:1 als Elutionsmittel verwendet wird. Ausbeute: 690 mg (86 % der Theorie), Harz Massenspekktrum: M+ = 544
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 9:1:0.1)
Beispiel 16
1- [4- (l-Methoxycarbonyl-3-hydroxy-propyloxy) -phenyl] -4- [2- (pi- peridin-4-yl) -ethyl] -piperazin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 4- [2- (l-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl) - ethyl] -1- [4- (2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl-oxy) -phenyl] -piperazin und etherischer Salzsäure in Methanol. Das Produkt ist mit dem entsprechenden Lacton verunreinigt. Schmelzpunkt: ab 220°C (Zers.) Massenspektrum: (M+H) + = 406
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 4:1:0.2) Beispiel 17
Trockenampulle mit 2,5 mg Wirkstoff pro 1 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 2,5 mg
Mannitol 50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 1,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 18
Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 35, 0 mg
Mannitol 100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke. Beispiel 19
Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat 2.0 mg
215, 0 mg
Herstellung:
(1) , (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge¬ mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel 20
Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magnesiumstearat 4.0 mg
600, 0 mg Herstellung:
(1) , (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge¬ mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel 21
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat 2.0 mg
160, 0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel 22
Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg (3 ) Milchzucker pulverisiert 30 , 0 mg
( 4 ) Magnesiumstearat 4 , 0 mg
430 , 0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel
Ra " 3 " B - D - E , (I)
R, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine Cι_5-Alkyl- oder Phenyl-Cι_3-al¬ kylgruppe, in denen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxy-, Ci_3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, N-Cι_3-Alkylamino- carbonyl-, N,N-Di- (Cι_3-alkyl)aminocarbonyl-, Vinyl- oder Ethinylgruppe oder auch, sofern die vorstehend erwähnten Sub¬ stituenten nicht an einem zu einem Stickstoffatom benachbarten α-Kohlenstoffatom stehen, durch eine Hydroxy-, Cι_3-Alkoxy-, Amino-, Cι_3-Alkylamino- oder Di- (Cι_3-alkyl)aminogruppe substituiert sein kann, oder einen in vivo abspaltbaren Rest,
Rj-, und Rc, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserεtoffatom oder die Seitenkette einer natürlichen D- oder L-α-Aminosäure sowie deren Ester und Ether,
A eine -HCRι-HCR2-, -CO-HCRi-, -HCRi-CO-, -NR3-HCR_-, -HCR1-NR3-, -NR2-C0-, -CO-NR2-, -O-CO-, -CO-O-, -0-HCRι~ oder -CHRi-O-Gruppe, in denen
Rl ein Wasserstoffatom, eine Cι_3-Alkyl-, Phenyl-Cι_3-al¬ kyl- oder Phenylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Cι_3-Alkyl- oder Phenyl- Cι_3-alkylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom, eine Cι_3-Alkyl-, Phenyl-Cι_3-al¬ kyl-, Cι_3-Alkylcarbonyl- oder Cι_5-Alkylsulfonylgruppe darstellen,
Xl, X2 und X3, die gleich oder verschieden sein können, je¬ weils ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe, wobei in vorstehend erwähnten heterocylischen Ringen, in denen X2 oder X3 oder X2 und X3 jeweils ein Stickstoffatom darstellen, zu¬ sätzlich jeweils eine mit einem Ringstickstoffatom verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
B eine 3-Piperidinylen-, 4-Piperidinylen- oder 1,4-Piper- azinylengruppe, in denen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, wobei zusätzlich eine 1,4-Piperazinylengruppe durch RK und Rc substituiert sein kann sowie R_, und Rc wie vorste¬ hend erwähnt definiert sind, eine Phenylen-, Cyclohexylen-, Pyridinylen-, Pyridazinylen-, Pyrimidinylen- oder Pyrazinylen- gruppe,
D eine -O-R1CR4-CO-, -NR3-HCR1-CO-, -NR3-CH2CH2CO-, -CH2CO-, -CHRιCH2CO- oder (-0-) 2CH-C0-Gruppe, in denen
Rl und R3 wie vorstehend erwähnt definiert sind und R4 ein Wasserstoffatom, eine Cι_3-Alkyl-, Hydroxy- Cι_3-alkyl-, Carboxy-Cι_3-alkyl-, Cι_3-Alkoxycarbonyl- Cι_3-alkyl-, C3_7-Cycloalkoxycarbonyl-Cι_3-alkyl-, Phenyl-Cι_3-alkyl-, Phenyl-, Pyridyl-Cι_3-alkyl- oder Pyridylgruppe darstellt,
und E eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Koh¬ lenstoffatomen, eine Phenylalkoxygruppe, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkoxygrup- pe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, in welcher der Cycloalkyl¬ teil mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sub¬ stituiert sein kann, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 8 Koh- lenstoffatomen, in der im Cycloalkylteil eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phenyl- alkoxycarbonylgruppe, in denen der Alkyl- und Alkoxyteil je¬ weils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthalten kann, oder durch eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen substi¬ tuierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkylteil zu¬ sätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloalkenyl- oxygruppe, in der der Cycloalkenylteil 4 bis 7 Kohlenstoff- atome enthalten kann, eine Alkenyloxy-, Phenylalkenyloxy-, Alkinyloxy- oder Phenylalkinyloxygruppe mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt und in denen der Alkenyl- und Alkinylteil jeweils 3 bis 5 Kohlen¬ stoffatome enthalten kann, eine Cycloalkylalkoxygruppe, in der der Cycloalkylteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome und der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Bicycloalkoxy- gruppe mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, die im Bicyc- loalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine 1, 3-Dihydro-3-oxo-l-isobenzfuranyloxygruppe oder eine R7-CO-O- (R5CRg) -O-Gruppe, in der
R5 ein Wasserstoffatom, eine Cι_g-Alkyl-, C3_7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,
Rg ein Wasserstoffatom oder eine Cι_g-Alkylgruppe und R7 eine Cι_5-Alkyl-, Cι_5-Alkoxy-, Cs_7-Cycloalkyl- oder C5_7-Cycloalkoxygruppe darstellen,
oder E eine α-Aminogruppe einer natürlichen D- oder L-Amino- säure und deren Esterbedeuten, wobei
unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Ausdrücken "eine Phenylgruppe" oder "eine Phenylengruppe" ist jeweils insbesondere eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch C1_3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Ni- tro-, Amino-, Ci.3-Alkylamino-, Di- (Cι_3-alkyl) -amino-, Cι_4-Alkanoylamino-, Hydroxy-, Cι_3-Alkoxy-, Carboxy-, Cι_3-Alkoxycarbonyl-, C3_7-Cycloalkoxycarbonylalkoxy-, Hydroxycarbonyl-Ci_3-alkoxy-, Ci_3-Alkoxycarbonyl-Ci_3-alk- oxy-, Aminocarbonyl-, Cι_3-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (Cι_3-alkyl) -aminocarbonylgruppen mono-, di- oder tri- substituierte Phenyl- oder Phenylengruppe, wobei die Substi¬ tuenten gleich oder verschieden sein können,
unter den Estern einer natürlichen α-Aminosäure deren Cι_g-Al¬ kyl-, C2_g-Alkenyl-, C5_7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- Cι_3-alkylester wie der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopro- pyl-, tert.Butyl-, Allyl-, Phenyl- oder Benzylester,
unter den Ethern der Seitenkette einer natürlichen D- oder L-α-Aminosäure deren Cι_5-Alkyl-, Phenyl-Cι_3-alkyl-, Phenyl- oder C4_7-Cycloalkylether und
unter einem in vivo abspaltbaren Rest eine Alkanoylgruppe mit insgesamt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyl-, Allyloxy- carbonyl-, Cι_5-Alkoxycarbonyl- oder Phenyl-Cι_3-alkoxy- carbonylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Buta- noyl-, Pentanoyl-, Hexanoyl-, Benzoyl-, Allyloxycarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopro- poxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Pen- toxycarbonyl-, Hexoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Phenyleth- oxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe zu verstehen ist,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge¬ mische, und deren Salze.
2. Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine Cι_5-Alkyl- oder Phenyl-Cι_3-al¬ kylgruppe, in denen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxy-, Cι_3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, N-Cι_3-Alkylamino- carbonyl-, N,N-Di- (C-__3-alkyl)aminocarbonyl-, Vinyl- oder Ethinylgruppe oder auch, sofern die vorstehend erwähnten Sub¬ stituenten nicht an einem zu einem Stickstoffatom benachbarten α-Kohlenstoffatom stehen, durch eine Hydroxy-, Cι_3-Alkoxy-, Amino-, Cι_3-Alkylamino- oder Di- (Cι_3-alkyl)aminogruppe substituiert sein kann, oder einen in vivo abspaltbaren Rest,
RD und Rc, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder die Seitenkette einer natürlichen D- oder L-α-Aminosäure sowie deren Ester und Ether,
A eine -HCRι-HCR2-, -CO-HCR;_-f -HCRi-CO-, -NR3-HCR1-, -HCR1-NR3-, -NR2-CO-, -CO-NR2-, -O-CO-, -CO-O-, -0-HCRι- oder -CHRi-O-Gruppe, in denen
Rl ein Wasserstoffatom, eine Cι_3-Alkyl-, Phenyl-Cι_3-al¬ kyl- oder Phenylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Cι_3-Alkyl- oder Phenyl- Cι_3-alkylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom, eine Cι_3-Alkyl-, Phenyl-Cι_3-al¬ kyl-, Cι_3-Alkylcarbonyl- oder Cι_5-Alkylsulfonylgruppe darstellen,
Xl, X2 und X3, die gleich oder verschieden sein können, je¬ weils ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe, wobei in vorstehend erwähnten heterocylischen Ringen, in denen X2 oder X3 oder X2 und X3 jeweils ein Stickstoffatom darstellen, zu¬ sätzlich jeweils eine mit einem Ringstickstoffatom verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
B eine 3-Piperidinylen-, 4-Piperidinylen- oder 1,4-Piper- azinylengruppe, in denen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, wobei zusätzlich eine 1,4-Piperazinylengruppe durch RD und Rc substituiert sein kann sowie R--, und Rc wie vorste¬ hend erwähnt definiert sind, eine Phenylen-, Cyclohexylen- oder Pyridazinylengruppe,
D eine -O-R1CR4-CO-, -NR3-HCR1-CO-, -NR3-CH2CH2CO-, -CH2CO-, -CHRιCH2CO- oder (-0-)2CH-C0-Gruppe, in denen
Rl und R3 wie vorstehend erwähnt definiert sind und R4 ein Wasserstoffatom, eine Cι_3~Alkyl-, Hydroxy- Cι_3-alkyl-, Carboxy-Cι_3~alkyl-, Cι_3-Alkoxycarbonyl- Cι_3-alkyl-, C3_7-Cycloalkoxycarbonyl-Cι_3-alkyl-, Phenyl-Cι_3-alkyl-, Phenyl-, Pyridyl-Ci.3-alkyl- oder Pyridylgruppe darstellt,
und E eine Hydroxy-, Cι_g-Alkoxy-, C3_9-Cycloalkoxy-, Phenyl- Cι_3~alkoxy- oder R7-CO-O- (R5CRg) -O-Gruppe, in der
R5 ein Wasserstoffatom, eine Cι_g-Alkyl-, C3_7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,
Rg ein Wasserstoffatom oder eine Cι_g-Alkylgruppe und R7 eine Cι_5-Alkyl-, Ci.5-Alkoxy-, 05.7-Cycloalkyl- oder C5_7~Cycloalkoxygruppe darstellen,
bedeuten, wobei unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Ausdrücken "eine Phenylgruppe" oder "eine Phenylengruppe" ist jeweils insbesondere eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch Cι_3~Alkyl-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Cι_3-Alkylamino-, Di- (Cι_3-alkyl) -amino-, Cι_4-Alkanoylamino-, Hydroxy-, Cι_3-Alk- oxy-, Carboxy-, Cχ_3-Alkoxycarbonyl-, C3_7-Cycloalkoxycarbo¬ nylalkoxy-, Hydroxycarbonyl-Cι_3-alkoxy-, C-_-.3-Alkoxycarbonyl- Cι_3-alkoxy-, Aminocarbonyl-, Cι_3-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (Cι_3-alkyl) -aminocarbonylgruppen mono-, di- oder trisub- stituierte Phenyl- oder Phenylengruppe, wobei die Substituen¬ ten gleich oder verschieden sein können, unter den Estern einer natürlichen α-Aminosäure deren Cι_g-Al¬ kyl-, C2-g-Alkenyl-, C5_7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- Cι_3~alkylester wie der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopro- pyl-, tert.Butyl-, Allyl-, Phenyl- oder Benzylester,
unter den Ethern der Seitenkette einer natürlichen D- oder L-α-Aminosäure deren Cι_5-Alkyl-, Phenyl-Cχ_3-alkyl-, Phenyl- oder C4_7-Cycloalkylether und
unter einem in vivo abspaltbaren Rest eine Alkanoylgruppe mit insgesamt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyl-, Allyloxy- carbonyl-, Cι_5-Alkoxycarbonyl- oder Phenyl-Cι_3-alkoxy- carbonylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Buta- noyl-, Pentanoyl-, Hexanoyl-, Benzoyl-, Allyloxycarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopro- poxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Pen¬ toxycarbonyl-, Hexoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Phenyleth- oxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe zu verstehen ist,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge¬ mische, und deren Salze.
3. Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch l, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine Cι_3-Alkyl-, Phenyl-Cι_3-alkyl-, Cι_5-Alkoxycarbonyl- oder Phenyl-Cι_3-alkoxycarbonylgruppe,
RD und Rc, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder die Seitenkette einer natürlichen D- oder L-α-Aminosäure sowie deren Ester und Ether,
A eine -CH2CH2-, -CO-CH2-, -CH2-CO-, -CH2-NR3-, -NR3-CH2-, -NH-CO-, -O-CO- oder -CH2-O-Gruppe, in denen R3 ein Wasserstoffatom, eine Cι_3-Alkyl-, Phenyl-Cι_3-al¬ kyl-, Cι_3-Alkylcarbonyl- oder Cι_5-Alkylsulfonylgruppe darstellt,
Xl, X2 und X3, die gleich oder verschieden sein können, je¬ weils ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe, wobei in vorstehend erwähnten heterocylischen Ringen, in denen X2 oder X3 oder X2 und X3 jeweils ein Stickstoffatom darstellen, zu¬ sätzlich jeweils eine mit einem Ringstickstoffatom verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
B eine 4-Piperidinylengruppe oder eine 1,4-Piperazinylengrup- pe, in der eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylen¬ gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, wobei zu¬ sätzlich die vorstehend erwähnten 1,4-Piperazinylengruppen durch eine Carboxymethyl- oder Cι_5-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein können, eine gegebenenfalls durch eine E-CO-CH2-Gruppe substituierte 1,3- oder 1,4-Phenylengruppe, wobei E wie nachstehend definiert ist, eine 1,4-Cyclohexylen- oder 2,5-Pyridazinylengruppe,
D eine -O-R1CR4-CO-, -CH2CO-, -CHRιCH2CO-, -NR3CH2CO- oder (-0-)2CH-CO-Gruppe, in denen
R3 wie vorstehend erwähnt definiert ist und Rl ein Wasserstoffatom oder eine Cι_3-Alkylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom, eine Cι_3-Alkyl-, Hydroxy-Cι_2-al¬ kyl-, Carboxymethyl-, Benzyl-, Chlorbenzyl- oder Phenyl¬ gruppe darstellen,
und E eine Hydroxy-, Cι_g-Alkoxy-, C3_9-Cycloalkoxy- oder Phenyl-Ci_3-alkoxygruppe bedeuten,
wobei unter den bei der Definition der vorstehenden erwähnten
Ester einer natürlichen α-Aminosäure deren Cι_g-Alkyl-,
C2_g-Alkenyl-, C5_7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Cι_3-al- kylester wie der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, tert.Butyl-, Allyl-, Phenyl- oder Benzylester und
unter den Ethern der Seitenkette einer natürlichen D- oder L-α-Aminosäure deren Cι_5-Alkyl-, Phenyl-Cι_3-alkyl-, Phenyl- oder C4_7-Cycloalkylether zu verstehen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge¬ mische, und deren Salze.
4. Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine Benzyl-, Cι_5-Alkoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe,
R_, und Rc, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder die Seitenkette einer natürlichen D- oder L-α-Aminosäure sowie deren Ester und Ether,
A eine -CH2CH2-, -CO-CH2-, -CH2-CO-, -CH2-NR3-, -NR3-CH2- oder -NH-CO-Gruppe, in denen
R3 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl-, Acetyl- oder n-Butylsulfonylgruppe darstellt,
Xl, X2 und X3, die gleich oder verschieden sein können, je¬ weils ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe, wobei in vorstehend erwähnten heterocylischen Ringen, in denen X2 oder X3 oder X2 und X3 jeweils ein Stickstoffatcm darstellen, zu¬ sätzlich jeweils eine mit einem Ringstickstoffatom verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
B eine 4-Piperidinylengruppe oder eine 1,4-Piperazinylengrup¬ pe, in der eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylen¬ gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, wobei zu¬ sätzlich die vorstehend erwähnten 1,4-Piperazinylengruppen durch eine Carboxymethyl- oder Cι_5-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein können, eine gegebenenfalls durch eine E-CO-CH2-Gruppe substituierte 1,3- oder 1,4-Phenylengruppe, wobei E wie nachstehend definiert ist, eine 1,4-Cyclohexylen- oder 2,5-Pyridazinylengruppe,
D eine -O-RiCH-CO-, -O- (CH3CCH3) -CO-, -CH2CH2CO-,
- (CHCH3)CH2CO-, -NHCH2CO- oder (-0-)2CH-C0-Gruppe, in denen
R3 wie vorstehend erwähnt definiert ist und Rl ein Wasserstoffatom, Methyl-, 2-Hydroxyethyl-, Carboxy¬ methyl-, Benzyl-, Chlorbenzyl- oder Phenylgruppe dar¬ stellt,
und E eine Hydroxy-, Ci_g-Alkoxy-, C3_9-Cycloalkoxy- oder Phenyl-Ci_3-alkoxygruppe bedeuten,
wobei unter den bei der Definition der vorstehenden erwähnten Estern einer natürlichen α-Aminosäure deren Cι_g-Alkyl-, C2_g-Alkenyl-, C5.7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Cι_3- alkylester wie der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, tert.Butyl-, Allyl-, Phenyl- oder Benzylester und
unter den Ethern der Seitenkette einer natürlichen D- oder L-α-Aminosäure deren Cι_5-Alkyl-, Phenyl-Cι_3-alkyl-, Phenyl- oder C4_7-Cycloalkylether zu verstehen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge¬ mische, und deren Salze.
5. Folgende Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:
(1) 1- (4-Carboxymethyloxy-phenyl) -4- [2- (piperidin-4-yl) - ethyl] -piperazin, (2) 1- (4-Carboxymethyloxy-phenyl) -4- [2- (piperidin-4-yl) - ethyl] -piperazin-2-on,
(3) 1- [3.4-Di- (carboxymethyloxy) -phenyl] -4- [2- (piperidin- 4-yl) -ethyl] -piperazin,
(4) 1- (4-Carboxymethyloxy-phenyl) -2-methyl-4- [2- (piperidin- 4-yl) -ethyl] -piperazin,
(5) trans-1- (4-Carboxymethyloxy-phenyl) -4- [ (piperidin-4-yl) - N-methyl-methylamino] -cyclohexan,
(6) 1- (trans-4-Carboxymethyloxy-cyclohexyl) -4- [2- (piperidin- 4-yl) -ethyl] -piperazin-2-on,
(7) 1- [4- (1-Carboxybenzyloxy) -phenyl] -4- [2- (piperidin-4-yl) - ethyl] -piperazin,
deren Cι_4-Alkyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylester, deren Stereoisomere, einschließlich deren Gemische, und deren Salze.
6. 1- (4-Cyclohexyloxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4- [2- (piperi- din-4-yl) -ethyl] -piperazin und dessen Salze.
7. l- [3.4-Di- (cyclopentyloxycarbonylmethyloxy) -phenyl] -4- [2- (piperidin-4-yl) -ethyl] -piperazin und dessen Salze.
8. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min¬ destens einem der Ansprüche 1 bis 7 mit anorganischen oder or¬ ganischen Säuren oder Basen.
9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein physiologisch verträg¬ liches Salz gemäß Anspruch 8 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
10. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An¬ sprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zeil-Aggregate auftreten oder Zeil-Matrixinter¬ aktionen eine Rolle spielen, geeignet ist.
11. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An¬ spruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmit¬ tel eingearbeitet wird.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß
a) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert ist und E eine Hydroxygruppe oder E mit Ausnahme der Hydroxy- und R7-CO- 0- (RsCRg) -O-Gruppe wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert ist und Ra ein Wasserstoffatom darstellt, eine Verbindung der all¬ gemeinen Formel
in der
RD, Rc, A, B, D und Xi bis X3 mit der Maßgabe wie in den An¬ sprüchen 1 bis 7 definiert sind, daß E' die für E in den An¬ sprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen besitzt und Ra' einen mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermo¬ lyse oder Hydrogenolyse abspaltbaren Schutzrest für eine Imino¬ gruppe oder Ra' die für Ra in den Ansprüchen l bis 7 erwähnten Bedeutungen besitzt und E' eine mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Hydroxy¬ gruppe überführbare Gruppe bedeutet,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermo¬ lyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen For¬ mel I, in der Ra wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert ist und E eine Hydroxygruppe darstellt oder E mit Ausnahme der Hy¬ droxy- und R7-CO-O- (RsCRg) -O-Gruppe wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert ist und Ra ein Wasserstoffatom darstellt, überge¬ führt wird oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X2 ein Stickstoffatom und A eine -HCRι-HCR2-, -CO-HCRi- oder -HCRi-CO-Gruppe darstellen, eine Verbindung der allgemei¬ nen Formel
H -
R,
in der
R-p, Rc, X3, B, D und E wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und
X2 ein Stickstoffatom darstellt, mit einer Verbindung der all¬ gemeinen Formel
in der
Xl wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert ist sowie Ra' mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für Ra in den Ansprü¬ chen l bis 7 erwähnten Bedeutungen aufweist oder einen Schutz- rest für eine Iminogruppe,
A' -HCRι-HCR2-, -CO-HCRi- oder -HCRi-CO-Gruppe, wobei Rx und R2 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, und Zi eine Hydroxygruppe oder eine nukleofuge Austrittsgruppe be¬ deuten, umgesetzt und von einer so erhaltenen Verbindung gege¬ benenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine -NR3-CO-Gruppe und X2 ein Stickstoffatom dar¬ stellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Rb, Rc, X3, B, D und E wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und
X2' ein Stickstoffatom darstellt, mit einer Verbindung der all¬ gemeinen Formel
in der
R2 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert ist, Ra' mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für Ra in den Ansprü¬ chen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen aufweist oder einen Schutz- rest für eine Iminogruppe und Z2 eine nukleofuge Austrittsgruppe oder
Z2 zusammen mit R2 eine weitere Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung bedeuten, umgesetzt und von einer so erhaltenen Verbindung ge- gebenenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespal¬ ten wird oder
d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der D eine -O-R1CR4-CO-Gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
RC
in der
R-_, Rc, A, B und Xi bis X3 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 defi¬ niert sind und
Ra' mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für Ra in den Ansprü¬ chen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen aufweist oder einen Schutz- rest für eine Iminogruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z3-R1CR4-CO-E , (VII)
in der
Rl, R4 und E wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und Z3 eine Austrittsgruppe oder auch, wenn B eine der in den An¬ sprüchen 1 bis 7 erwähnten Phenylengruppen darstellt, eine Hy¬ droxygruppe bedeutet, umgesetzt und von einer so erhaltenen Verbindung gegebenenfalls anschließend ein verwendeter Schutz- rest abgespalten wird oder
e) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der B eine 3-Piperidinylen- , 4-Piperidinylen- oder 1,4-Pi- perazinylengruppe, wobei zusätzlich eine 1,4-Piperazinylen- gruppe durch RK und Rc substituiert kann, in der RK und Rc wie vorstehend erwähnt definiert sind, und D eine Ethylengruppe be¬ deuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel N X. -
R "c-
in der
Ra bis Rc, Xi bis X3 und A wie in den Ansprüchen 1 bis 7 defi¬ niert sind und
B' eine 3-Piperidinylen- , 4-Piperidinylen- oder 1,4-Pipera- ∑inylengruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH2=CH2-CO-E , (IX)
in der
E mit Ausnahme der Hydroxygruppe wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert ist, umgesetzt wird oder
f) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Reste B und X3 über eine Kohlenstoff-Stickstoff- oder Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung miteinander verknüpft sind, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Rc
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
B" - D - E , (XI) in denen
Ra bis Rc, Xi, X2, A, D und E wie in den Ansprüchen l bis 7 definiert sind, U eine Carbonylgruppe und
B" eine 3-Piperidinylen-, 4-Piperidinylen- oder 1,4-Pipera¬ zinylengruppe, wobei zusätzlich eine 1,4-Piperazinylengruppe durch RD und Rc substituiert sein kann, in der R-_ und Rc wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder U eine Iminogruppe und B" eine Cylohexanongruppe bedeuten, reduktiv aminiert wird oder
g) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E mit Ausnahme der Hydroxygruppe wie in den Ansprüchen l bis 7 definiert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra bis Rc, Xi bis X3, A, B und D wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, oder deren reaktionsfähigen Derivaten mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
HO - Rd , (XIII)
oder mit dessen Formamidacetal
oder einer Verbindung der allgemeinen Formel XII mit einer Ver¬ bindung der allgemeinen Formel
Z4 - Re , (XIV) in denen
R_ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- alkylgruppe, in der der Alkylteil l bis 3 Kohlenstoffatome ent¬ halten kann, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffato- men, in welcher der Cycloalkylteil mit 5 bis 8 Kohlenstoffato¬ men zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloal¬ kylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, in der im Cycloalkyl¬ teil eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauer¬ stoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe, in denen der Al¬ kyl- und Alkoxyteil jeweils l bis 3 Kohlenstoffatomen enthalten kann, oder durch eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoff- atomen substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloal¬ kylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloal¬ kenylgruppe, in der der Cycloalkenylteil 4 bis 7 Kohlenstoff- atome enthalten kann, eine Alkenyl-, Phenylalkenyl-, Alkinyl- oder Phenylalkinylgruppe mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt und in denen der Alke¬ nyl- und Alkinylteil jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkylalkylgruppe, in der der Cycloalkylteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoff¬ atome enthalten kann, eine Bicycloalkylgruppe mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, die im Bicycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlen¬ stoffatomen substituiert sein kann, oder eine 1,3-Dihydro- 3-oxo-1-isobenzfürany1oxygruppe,
Re die für Rd vorstehend erwähnten Bedeutungen aufweist und zusätzlich eine R7-CO-O- (R5CR6) -O-Gruppe, in der
R5 bis R7 wie in den Ansprüchen l bis 7 definiert sind, und
Z4 eine Austrittsgruppe darstellen, umgesetzt wird oder
h) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine -HCRi-NH-Gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Rc
in der
Ra bis Rc, Xi bis X3, B und D wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und
A" eine -HCRι-N= Gruppe darstellt, in der Ri wie in den
Ansprüchen 1 bis 7 definiert ist, reduziert wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Iminogruppe enthält, mittels nachträglicher Alkylierung oder Acylierung in die gewünschte alkylierte oder acylierte Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umset¬ zung verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.
EP97918113A 1996-04-10 1997-04-04 Carbonsäurederivate mit aggregationshemmender wirkung Withdrawn EP0892783A1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19614204 1996-04-10
DE19614204A DE19614204A1 (de) 1996-04-10 1996-04-10 Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP1997/001698 WO1997037975A1 (de) 1996-04-10 1997-04-04 Carbonsäurederivate mit aggregationshemmender wirkung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP0892783A1 true EP0892783A1 (de) 1999-01-27

Family

ID=7790922

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP97918113A Withdrawn EP0892783A1 (de) 1996-04-10 1997-04-04 Carbonsäurederivate mit aggregationshemmender wirkung

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5994356A (de)
EP (1) EP0892783A1 (de)
JP (1) JP2000508307A (de)
AR (1) AR006569A1 (de)
AU (1) AU2636897A (de)
CO (1) CO4560551A1 (de)
DE (1) DE19614204A1 (de)
WO (1) WO1997037975A1 (de)
ZA (1) ZA973002B (de)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6964974B2 (en) * 2000-09-08 2005-11-15 Hoffmann-La Roche Inc. 2,3-oxidosqualene-lanosterol cyclase inhibitors
AU2002251978B2 (en) * 2001-02-09 2007-07-19 Merck & Co., Inc. 2-aryloxy-2-arylalkanoic acids for diabetes and lipid disorders
EP1436281B1 (de) * 2001-10-17 2010-06-16 Schering Corporation Piperidin- und piperazinacetamide als inhibitoren der 17beta-hydroxysteroiddehydrogenase des typs 3 zur behandlung androgenabhängiger krankheiten
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
US20050119251A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
WO2004048334A1 (en) * 2002-11-26 2004-06-10 Pfizer Products Inc. Phenyl substituted piperidine compounds for use as ppar activators
PE20040769A1 (es) * 2002-12-18 2004-11-06 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonisas ccr5
TW200508224A (en) 2003-02-12 2005-03-01 Bristol Myers Squibb Co Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
KR20060037410A (ko) * 2003-07-30 2006-05-03 제논 파마슈티칼스 인크. 피리다진 유도체 및 그의 치료제로서의 용도
WO2005011655A2 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
US7754711B2 (en) * 2003-07-30 2010-07-13 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
US7759348B2 (en) * 2003-07-30 2010-07-20 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
SE0401971D0 (sv) * 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Piperidne derivatives
US8071603B2 (en) 2004-09-20 2011-12-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
US7592343B2 (en) * 2004-09-20 2009-09-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine-piperazine compounds and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
EP1799668A1 (de) * 2004-09-20 2007-06-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterozyklische derivate und ihre verwendung als stearoyl-coa-desaturase-mediatoren
WO2006034341A2 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
US20080167321A1 (en) * 2004-09-20 2008-07-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridine Derivatives For Inhibiting Human Stearoyl-Coa-Desaturase
JP4958786B2 (ja) 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
BRPI0515488A (pt) * 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados de heterocìclicos e seu uso como agentes terapêuticos
CA2580787A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
BRPI0611187A2 (pt) * 2005-06-03 2010-08-24 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana
CA2613236A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited G-protein coupled receptor agonists
GB0514811D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
US20070197590A1 (en) * 2006-01-31 2007-08-23 Demong Duane E Substituted dipiperidine ccr2 antagonists
WO2016040225A1 (en) 2014-09-09 2016-03-17 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl-(aza)cycloalkyl carboxylic acid gpr120 modulators
WO2024072930A1 (en) * 2022-09-30 2024-04-04 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Dopamine d3/d2 receptor partial agonists for the treatment of neuropsychiatric disorders

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4127404A1 (de) * 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5227490A (en) * 1992-02-21 1993-07-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4241632A1 (de) * 1992-12-10 1994-06-16 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
DE4326344A1 (de) * 1993-08-05 1995-02-09 Thomae Gmbh Dr K Carbonamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO9737975A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
CO4560551A1 (es) 1998-02-10
AR006569A1 (es) 1999-09-08
DE19614204A1 (de) 1997-10-16
AU2636897A (en) 1997-10-29
JP2000508307A (ja) 2000-07-04
WO1997037975A1 (de) 1997-10-16
US5994356A (en) 1999-11-30
ZA973002B (en) 1998-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1997037975A1 (de) Carbonsäurederivate mit aggregationshemmender wirkung
DE602004006891T2 (de) Derivate von n-äphenyl(pyrrolidin-2-yl)methylübenzamid und n-ä(azepan-2-yl)phenylmethylübenzamid, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung in therapeutika
DE69103206T2 (de) Neue Derivate des Aminopiperidins, Aminopyrrolidins und des Aminoperhydroazepins, Verfahren zur Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
DE602004005886T2 (de) Derivate von n-äphenyl(alkylpiperidin-2-yl)methylübenzamid, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung in therapeutika
EP0592949A2 (de) N-(Aminocarbonyl-) Piperidin/Piperazin-Derivate als aggregationshemmende Wirkstoffe
DE602004006431T2 (de) Derivate von n-äheteroaryl(piperidin-2-yl)methylübenzamid, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung in therapeutika
DE60225067T2 (de) Pyrrolidin und piperidinderivate als nk1 antagonisten
EP0718287A2 (de) Piperazinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE69221919T2 (de) Piperidin-Derivate
EP0799202A1 (de) Piperazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
DE4241632A1 (de) Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0574808A1 (de) Amidin-Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19643331A1 (de) 1-(4-Piperidinyl)-piperidinylene, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4326344A1 (de) Carbonamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1996004271A1 (de) Kondensierte azepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4446301A1 (de) Piperazinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR20130101503A (ko) 5ht2b 수용체 길항제
EP0824515B1 (de) Substituierte phenylamidine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3000625A1 (de) Cis- und trans-isomere von 3-aryloxy- 4-hydroxypyrrolidinen und deren derivaten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
WO1995024405A1 (de) Imidazolidin-2-one, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE19548798A1 (de) 5-gliedrige Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1996002504A1 (de) 6-biphenyloxymethyl-4-carboxy-2-piperidinone, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE19833105A1 (de) Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1255744A1 (de) Substituierte phenylamidine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE2600557A1 (de) 4-aryl-3/4-amino/hydroxy-piperidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 19981110

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE

17Q First examination report despatched

Effective date: 20030211

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20030624