WO1996002504A1 - 6-biphenyloxymethyl-4-carboxy-2-piperidinone, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

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WO1996002504A1
WO1996002504A1 PCT/EP1995/002670 EP9502670W WO9602504A1 WO 1996002504 A1 WO1996002504 A1 WO 1996002504A1 EP 9502670 W EP9502670 W EP 9502670W WO 9602504 A1 WO9602504 A1 WO 9602504A1
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WO
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group
carbon atoms
general formula
compound
amidino
Prior art date
Application number
PCT/EP1995/002670
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English (en)
French (fr)
Inventor
Frank Himmelsbach
Klaus Wagner
Volkhard Austel
Helmut Pieper
Johannes Weisenberger
Brian Guth
Elke Seewaldt-Becker
Original Assignee
Dr. Karl Thomae Gmbh
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Publication date
Application filed by Dr. Karl Thomae Gmbh filed Critical Dr. Karl Thomae Gmbh
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Definitions

  • EP-A-0, 483, 667 includes a. already 2 -piperidinones of the general formula
  • R a is a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms
  • R --- J is a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms and
  • R c is a cyano group, an aminomethyl group or an amidino group which is optionally substituted by an alkoxycarbonyl group with a total of 2 to 5 carbon atoms, although no such connection is described in this document with physical data.
  • R 1 is a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms
  • R2 is a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to -6 carbon atoms, a cycloalkyl group with 5 to 7 carbon atoms or an R 4 -CO-O- (HCR 5 ) group and
  • R 3 represents a cyano group, an aminomethyl group, an amidino group optionally substituted by an alkoxycarbonyl group with a total of 2 to 5 carbon atoms or an Rg-C O- (KCR 7 ) -O-CO-NH-C (-sNH) group, in which
  • alkyl or alkoxy group each having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl or cycloalkoxy group each having 5 to 7 carbon atoms, a phenyl or phenoxy group, a phenylalkyl or phenylalkoxy group each having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part,
  • R5 represents a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms
  • Rg is an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group with 5 to 7 carbon atoms, a phenyl group or a phenylalkyl group with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part and
  • R 7 represents a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, their tautomers, their stereoisomers including their mixtures and their salts, in particular their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids or bases, have surprisingly favorable pharmacological properties, preferably anti-aggregation effects.
  • the present invention thus relates to the 2-piperidones of the above general formula I, their tautomers, their stereoisomers including their mixtures and their salts, in particular their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids or bases, medicaments containing these compounds and Process for their production.
  • Preferred compounds of the present invention are the compounds of the general formula I above with the exception of
  • R2 is a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl group with 5 to 7 carbon atoms or an R4-CO-O- (HCR5) group and
  • R 4 is an alkyl or alkoxy group each having 1 to 4 carbon atoms or a cycloalkoxy group having 5 to 7 carbon atoms,
  • R5 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • Rg is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms
  • R 7 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • Tautomers their stereoisomers including their mixtures and their salts, in particular their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids or bases.
  • R l is a hydrogen atom
  • R2 represents a hydrogen atom or an alkyl group with 1 or 2 carbon atoms
  • R3 is an amidino group optionally substituted by an alkoxycarbonyl group with a total of 2 or 3 carbon atoms
  • the new compounds can be produced, for example, by the following processes:
  • Rl and R2 are as defined above and
  • R 3 'a Group represents in the
  • Zi represents an alkoxy or aralkoxy group such as the methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy or benzyloxy group or an alkylthio or aralkylthio group such as the methylthio, ethylthio, n-propylthio or benzylthio group, with NH3 or with its salts.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, water, methanol / water, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between -10 and 150 ° C., preferably at temperatures between 0 and 120 ° C., with ammonia or carried out with a corresponding salt such as, for example, ammonium carbonate, acetate or chloride.
  • a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, water, methanol / water, tetrahydrofuran or dioxane
  • ammonia or carried out with a corresponding salt such as, for example, ammonium carbonate, acetate or chloride.
  • a compound of general formula II is obtained, for example, by reacting an appropriate nitrile with an appropriate alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or benzyl alcohol in the presence of an acid such as hydrochloric acid or by reacting an appropriate amide with a trialkyloxonium salt like triethyloxonium tetrafluoroborate in one.
  • Solvents such as methylene chloride, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between -10 and 50 ° C, preferably each at temperatures between 0 and 30 ° C, or a corresponding nitrile with hydrogen sulfide expediently in a:?.
  • Solvents such as pyridine or Dirnethylformamid and in the presence of a base such as triethylamine and subsequent alkylation of the thioamide formed with a corresponding alkyl or aralkyl halide or by reacting a corresponding nitrile with an alcoholate such as sodium methylate in one.
  • Solvents such as dioxane or tetrahydrofuran, but preferably in the corresponding alcohol.
  • an existing ester group can be transesterified at the same time.
  • R - * _ and R3 are defined as above and
  • B represents a group which can be converted into a carboxy group by means of hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis.
  • functional derivatives of the carboxyl group such as their esters, thioesters, trimethylsilyl esters or orthoesters can be hydrolysed into a carboxyl group, esters with tertiary alcohols, e.g. the tert. Butyl ester, by treatment with an acid or thermolysis into a carboxyl group and ester with aralkanols, e.g. the benzyl ester can be converted into a carboxyl group by means of hydrogenolysis.
  • the hydrolysis is expediently carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof, or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, Water / methanol, water / ethanol, water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • a suitable solvent such as water, Water / methanol, water
  • B in a compound of formula III means, for example, the tert. Butyloxycarbonyl devis, so the tert. Butyl group also by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid, formic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, Phosphoric acid or polyphosphoric acid optionally in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, preferably at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between 0 and 60 ° C, or also thermally optionally in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, tetrahydrofuran or dioxane and preferably in the presence of a catalytic amount of an acid such as p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid,
  • the benzyl group can also be hydrogenolytically in the presence of a hydrogenation catalyst w palladium / carbon in a suitable solvent such as methanoethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, diox or dirnethylformamide, preferably at temperatures between and 50 ° C, e.g. at room temperature and a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • a suitable solvent such as methanoethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, diox or dirnethylformamide
  • R 1 and R 3 are as defined in the introduction, with an alcohol of the general formula
  • R2 ' is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or one
  • R2 is an R 4 -CO-O-CHR5 group, wherein
  • R 4 and R5 are as defined in the introduction, an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms or a cycloalkyl group with 5 to 7 carbon atoms and Zi is a leaving group such as a halogen atom, e.g. B. represent a chlorine or bromine atom.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, but preferably in an appropriate alcohol, if appropriate in the presence of one Acid such as hydrochloric acid or in the presence of a water-removing agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodimide N, N '-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N, N' -carbonyldiimid
  • the reaction is expediently carried out in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, dirnethylformamide or acetone, optionally in the presence of a reaction accelerator such as sodium or potassium iodide and preferably in the presence of a base such as sodium carbonate or Potassium carbonate or in the presence of a tertiary organic base such as N-ethyl diiscpropylamine or N-methyl-morpholine, which can also serve as a solvent, or optionally in the presence of silver carbonate or silver oxide at temperatures between -30 and 100 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 80 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, dirnethylformamide or acetone
  • a reaction accelerator such as sodium or potassium iodide
  • a base such as sodium carbonate
  • R * L and R2 are as defined at the beginning, with a connection of the general formula
  • Rg is an Rg-CO-O- (CHR7) -O group, where
  • Rg and R7 are as defined at the beginning, or an alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms and Z2 is a leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine or bromine atom, or an aryloxy group, for example a p-nitrophenoxy group.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide, preferably in the presence of a base such as sodium carbonate, potassium carbonate or sodium hydroxide solution or in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine , Pyridine or N-methylmorpholine, which can also serve as a solvent, or if appropriate in the presence of silver carbonate or silver oxide at temperatures between -30 and 100 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 80 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide
  • a base such as sodium carbonate, potassium carbonate or sodium hydroxide solution
  • a tertiary organic base such as tri
  • R * j _ and R2 are as defined at the beginning.
  • the reduction is preferably carried out in a suitable solvent such as methanol, methanol / water, methanol / water / ammonia, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid in the presence of catalytically excited hydrogen, for example from Hydrogen in the presence of Raney nickel, platinum or palladium / carbon le, or in the presence of a metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride or lithium aluminum hydride at temperatures between 0 and 100 ° C., preferably at temperatures between and 80 ° C.
  • a suitable solvent such as methanol, methanol / water, methanol / water / ammonia, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide
  • an acid such as hydrochloric acid
  • catalytically excited hydrogen for example from Hydrogen in the presence of Raney nickel, platinum
  • R ** is a hydrogen atom
  • R2 is an alkyl group having 1 to carbon atoms or a cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms
  • R3 is a cyano group:
  • R2 "' is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or one
  • the O-alkylation is carried out with an alkylating agent such as a sulfuric acid ester, sulfonic acid ester or chloroformate, but preferably with a trialkyloxonium salt such as trimethyloxonium tetrafluoroborate in a solvent such as methylene chloride, chloroform, acetonitrile, toluene or acetic ester at temperatures between 0 and 150 ° C. , preferably at temperatures between 20 and the boiling point of the ⁇ C verwen ⁇ Deten solvent performed, wherein if the R2 "0-CO- group 'represents a t-butoxycarbonyl group, it can be gleich ⁇ temporarily converted into a carboxy group.
  • the subsequent hydrolysis is advantageously carried out in the presence of water at temperatures between 0 and 50 ° C., preferably at temperatures between 10 and 25 ° C., and
  • a dehydrating agent customary for the formation of amide bonds such as 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,2,2-tetramethyluronium tetrafluoroborate or N, N-dicyclocarbodiimide / Hydroxybenztriazole in a solvent such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or acetonitrile and optionally in the presence of a base such as triethylamine or N-ethyldiisopropylamine at temperatures between 0 and 50 ° C, preferably at temperatures between 10 and 25 ° C, carried out.
  • a dehydrating agent customary for the formation of amide bonds such as 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,2,2-tetramethyluronium tetrafluoroborate or N, N-dicyclocarbodiimide / Hydroxybenztriazole in a solvent such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or acet
  • any reactive groups present such as carboxy, amino, imino or amidino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups, which are split off again after the reaction.
  • the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as a protective radical for a carboxyl group
  • a protective radical for an amino or imino group the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, allyloxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybene zyl- or 2,4-Dimethoxybenzyl distr and for the amino group z additionally the phthalyl group into consideration.
  • the subsequent subsequent splitting off of a protective residue used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or by means of ether cleavage, e.g. i Presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 °
  • a benzyl, methoxybenzyl or Benzyloxyca bonyirestes is cleaved off, for example, hydrogenolytically, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at temperatures between 20 and 60 ° C , and b a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably v 3 to 5 bar.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical e is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or ether.
  • a trifluoroacetyl radical is preferably split off by treatment with an acid such as hydrochloric acid, if appropriate in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C. or by treatment with sodium hydroxide solution or aqueous lithium hydroxide solution, if appropriate in Presence of a solvent such as tetrahydrofuran or methanol at temperatures between 0 and 50 ° C.
  • an acid such as hydrochloric acid
  • a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C.
  • sodium hydroxide solution or aqueous lithium hydroxide solution if appropriate in Presence of a solvent such as tetrahydrofuran or methanol at temperatures between 0 and 50 ° C.
  • An allyloxycarbonyl radical is split off by treatment with a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O), preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an allyl group acceptor such as morpholine or 1,3-dimedone Temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at room temperature and under inert gas, or by treatment with a catalytic amount of tris (triphenylphosphine) rhodium (I) chloride in a solvent such as aqueous ethanol and optionally in the presence a base such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane at temperatures between 20 and 70 ° C.
  • a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an ally
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • the compounds of the general formula Z obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • ice / trans mixtures can be separated into their ice and trans isomers, and compounds with at least one optically active carbon atom can be separated into their enantiomers.
  • the cis / trans mixtures obtained can be chromatographed into their eis and trans isomers, the compounds of general formula I obtained which occur in racemates, according to methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and compounds of general formula I with at least 2 stereogenic centers on the basis of their physico-chemical differences according to methods known per se, for example by chroma topography and / or fractional crystallization into their diastereomers, which, if they occur in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by removing the column from chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with a salt or derivative such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separation of the diastereomeric salt mixture or derivative thus obtained, e.g. due to different solubilities, the free antipodes can be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • a salt or derivative such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols
  • the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyl tartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or chinoic acid.
  • Suitable optically active alcohols are, for example, (+) - or (-) menthol, and optically active acyl radicals in amides are, for example, (+) - or (-) menthyloxycarbonyl.
  • the compounds of the formula I i obtained, their salts, in particular for pharmaceutical use, can be converted into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • Suitable acids are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of formula I thus obtained if they contain a carboxyl group, can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • the bases here are, for example, sodium hydroxide, potassium umhydroxid, arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the new 2-piperidinones of the general formula I and their salts have valuable properties.
  • the new compounds of the general formula I in which R3 is a basic group or a group which can optionally be converted into a basic group in vivo e.g. represents a methoxycarbonyiamidino group
  • the R2 ⁇ -CO group represents a carboxy group or a group which can optionally be converted into a carboxy group in vivo, e.g. a methoxycarbonyl group
  • donor blood is drawn from an anti-cubital vein and anticoagulated with trisodium citrate (final concentration 13 mM).
  • the 3lut is centrifuged at 170 xg for 10 minutes and the supernatant platelet-rich plasma (PRP) is removed.
  • the residual blood is again sharply centrifuged to obtain plasma.
  • the PRP is diluted 1:10 with autologous plasma. 750 ⁇ l are incubated with 50 ⁇ l of physiological saline, 100 ⁇ l of test substance solution, 50 ⁇ l of 14 C-sucrose (3,700 Bq) and 50 ⁇ l of 3 H-BIBU 52 (final concentration: 5 nM) at room temperature for 20 minutes.
  • BIBU 52 final concentration: 30 ⁇ M
  • the samples are centrifuged for 20 seconds at 10,000 xg and the supernatant is removed. 100 ⁇ l of this are measured to determine the free ligand.
  • the pellet is dissolved in 5 ul 0.2N NaOH, 450 ul are mixed with 2 ml scintillator and 2 ul 5 HC1 and measured. The residual plasma remaining in the pellet is determined from the 14 C content, the bound ligand from the 3 H measurement. After subtracting the non-specific binding, the pellet activity is plotted against the concentration of the test substance and the concentration is determined for a 50% inhibition of binding.
  • Platelet aggregation is measured according to the method of Born un Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) in platelet-rich plasma from healthy subjects. To inhibit coagulation, the 3lut is mixed with sodium citrate 3.14% in a volume ratio of 1:10.
  • the course of the decrease in the optical density of the platelet suspension is measured and recorded photometrically after the addition of the aggregation-triggering substance. From the angle of inclination the density curve is concluded on the aggregation speed. The point of the curve at which the greatest light transmittance is present is used to calculate the "optical density".
  • the amount of collagen is chosen to be as small as possible, but in such a way that an irreversible reaction curve results.
  • the commercial collagen from Hormonchemie, Kunststoff, is used.
  • the plasma is incubated with the substance at 37 ° C. for 10 minutes.
  • An EC5 0 which relates to a 50% change in the “optical density” in the sense of an inhibition of aggregation, is determined graphically from the measurement numbers obtained.
  • the compounds according to the invention are well tolerated since, for example, none of the 3 animals tested died after intravenous administration of 30 mg / kg of the compound of Example 3 to the mouse.
  • the new 2-piperidinones of the general formula I and their physiologically tolerable salts are suitable for combating or preventing diseases in which small Nere or larger Zeil aggregates occur or Zeil matrix interactions play a role, e.g. in the fight or prevention of venous and arterial thrombosis, cerebro-vascular diseases, pulmonary embolism, heart attacks, arteriosclerosis, osteoporosis and metastasis of tumors and the therapy of genetically determined or also acquired disorders of the interactions of cells with each other or with solid structures.
  • These are also suitable for accompanying therapy in thrombolysis with fibrinolytics or vascular interventions such as transluminal angioplasty or also in the therapy of shock conditions, psoriasis, diabetes and inflammation.
  • the dose is between 0.1 ⁇ g and 30 mg / kg body weight, preferably 1 ⁇ g to 15 mg / kg body weight, with up to 4 doses per day.
  • the compounds of formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances such as thromboxane receptor antagonists and thromboxane synthesis inhibitors or their combinations, serotonin antagonists, ⁇ -receptor antagonists, alkyl nitrates such as glycerol trinitrate, phosphodiesterase inhibitors, pro stacycline and its analogs, fibrinolytics such as tPA, prourokinase, urokinase, streptokinase, or anticoagulants such as heparin, dermatan sulfate, activated protein C, vitamin K antagonists, hirudin, inhibitors of thrombin or other activated coagulation factors, together with one or more inert customary carriers and
  • the precipitate is filtered off with suction, the filtrate is concentrated and the residue is between 750 ml of water and 200 ml of ethyl acetate, the ethyl acetate phase is separated off and the water phase is extracted twice more with 150 ml of ethyl acetate and then with 100 ml of petroleum ether, the aqueous phase is somewhat concentrated in vacuo and then at 45 ° C. with stirring using a Solution of 19.6 g of p-toluenesulfonic acid hydrate in IN sodium hydroxide solution, which has a pH of 8. It is cooled to 20 ° C. with stirring, the precipitate is filtered off, washed with water and dried.
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying is carried out. The resolution to ready for use. Solution is done with water for injections.
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying is carried out.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
  • This powder mixture is filled into size 3 hard gelatin capsules on a capsule filling machine.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
  • This powder mixture is filled in a size 0 hard gelatin capsule on a capsule filling machine.

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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
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Abstract

Die Erfindung betrifft 2-Piperidinone der allgemeinen Formel (I) in der R1, R2 und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemische und deren Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere aggregationshemmende Wirkungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

6-BIPHENYL0XYMETHYL-4-CARB0XY-2-PIPERIDIN0NE, DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG.
Unter den Schutzumfang der EP-A- 0 , 483 , 667 fallen u . a . bereits 2 -Piperidinone der allgemeinen Formel
Figure imgf000003_0001
in αer
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh¬ lenstoffatomen,
R---J ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Koh- lenstoffatomen und
Rc eine Cyanogruppe, eine Aminomethylgruppe oder eine gegebe¬ nenfalls durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substuituierte Amidinogruppe bedeuten, obwohl in dieser keine derartige Verbindung mit physikalischen Daten beschrieben wird.
Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen
Formel
Figure imgf000004_0001
in αer
Rl ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh¬ lenstoffatomen,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis -6 Kohlen¬ stoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffato men oder eine R4-CO-O- (HCR5) -Gruppe und
R3 eine Cyanogruppe, eine Aminomethylgruppe, eine gegebenen¬ falls durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substuituierte Amidinogruppe oder eine Rg-C O- (KCR7) -O-CO-NH-C(-sNH) -Gruppe bedeuten, wobei
4 eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 6 Koh¬ lenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkoxygruppe m jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Phen- oxygruppe, eine Phenylalkyl- oder Phenylalkoxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Rg eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phe- nylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen¬ stoffatomen im Alkylteil und
R7 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge¬ mische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch ver¬ trägliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, überraschend günstige pharmakologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise aggregationshemmende Wirkungen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die 2-Piperi- dinone der obigen allgemeinen Formel I, deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorga¬ nischen oder organischen Säuren oder Basen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I mit Ausnahme von
(4R,6S) -6- [ (4* -Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl] -4-methoxycar- bonyl-2-piperidinon und
(4R, 6S) -6- t(4' -Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl] -4-carboxy- 2-piperidinon,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge¬ mische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch ver¬ trägliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Besonders bevorzugte Verbidungen der obigen allgemeinen Formel I sind mit Ausnahme von
(4R,6S) -6- [ (4'-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl] -4-methoxycar- bonyl-2-piperidinon und
(4R,6S) -6- [(4'-Amidino- -biphenylyl)oxymethyl] -4-carboxy- 2-piperidinon, diejenigen, in denen Rl ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen¬ stoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffato¬ men oder eine R4-CO-O- (HCR5) -Gruppe und
R3 eine Cyanogruppe, eine Aminomethylgruppe, eine gegebenen¬ falls durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substuituierte Amidinogruppe oder eine Rg-CO O- (HCR7) -O-CO-NH-C(=NH) -Gruppe bedeuten, wobei
R4 eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 4 Koh¬ lenstoffatomen oder eine Cycloalkoxygruppe mit 5- bis 7 Koh lenstoffatomen,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Rg eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
R7 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen,
derer. Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge¬ mische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch ver¬ trägliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Ganz besonders bevorzugte Verbidungen der obigen allgemeinen Formel I sind mit Ausnahme von
(4R,6S) -6- [ (4' -Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl] -4-methoxycar- bonyl-2-piperidinon und
(4R,6S) -6- [(4' -Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl] -4-carboxy- 2-piperidinon, diejenigen, in denen
Rl ein Wasserstoffatom, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Koh¬ lenstoffatomen und
R3 eine gegebenenfalls durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit ins¬ gesamt 2 oder 3 Kohlenstoffatomen substuituierte Amidinogruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge¬ mische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch ver¬ trägliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Die neuen Verbindungen lassen sich beispielsweise nach folgen¬ den Verfahren herstellen:
a) Zur Herstellung von Verbindungender allgemeinen Formel I, in der R3 eine Amidinogrupppe darstellt:
Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000007_0001
in der
Rl und R2 wie eingangs definiert sind und
R3 ' eine
Figure imgf000007_0002
-Gruppe darstellt, in der
Zi eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkyl- thio- oder Aralkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt, mit NH3 oder mit dessen Salzen. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wi Methanol, Ethanol, n-Propanol, Wasser, Methanol/Wasser, Tetra- hydrcfuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 150°C vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, mit Ammoni ak oder mit einem entsprechenden Salz wie beispielsweise dem Ammor.iumcarbonat, -acetat oder -chlorid durchgeführt.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel II erhält man beispiels weise durch Umsetzung eines entsprechenden Nitrils mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Iso- propanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salz¬ säure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit eine Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetrafluorborat in einer. Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 50°C, vorzugsweise je doch bei Temperaturen zwischen 0 und 30°C, oder eines entspre¬ chenden Nitrils mit Schwefelwasserstoff zweckmäßigerweise in eine:?. Lösungsmittel wie Pyridin oder Dirnethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließender Alky- lierung des gebildeten Thioamids mit einem entsprechenden Al- kyl- oder Aralkylhalogenid oder durch Umsetzung eines entspre¬ chenden Nitrils mit einem Alkoholat wie Natriummethylat in einer. Lösungsmittel wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, vorzugs¬ weise jedoch in dem entsprechenden Alkohol. Bei den Umsetzunge mit einem Alkohol kann gleichzeitig eine vorhandene Estergrupp umgeestert werden.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ und R3 wie eingangs definiert sind und R2 ein Wasser stoffatom darstellt:
Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000009_0001
in der
R-*_ und R3 wie eingangs definiert sind und
B eine mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführ¬ bare Gruppe darstellt.
Beispielsweise können funktioneile Derivate der Carboxylgruppe wie deren Ester, Thioester, Trimethylsilylester oder Orthoester mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe, Ester mit tertiären Alkoholen, z.B. der tert. Butylester, mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carboxylgruppe und Ester mit Aralkanolen, z.B. der Benzylester, mittels Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden.
Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart ei¬ ner Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essig¬ säure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemi¬ sche oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natrium¬ hydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Äthanol, Wasser/Isopropa- nol, Methanol, Äthanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Di¬ oxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Tempe¬ raturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Bedeutet B in einer Verbindung der Formel III beispielsweise die tert. Butyloxycarbonylgruppe, so kann die tert. Butylgruppe auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweis bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperature zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluol- sulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphor¬ säure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden.
Bedeutet B in einer Verbindung der Formel III beispielsweise die 3enzyloxycarbonylgruppe, so kann die Benzylgruppe auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators w Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methano Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureäthylester, Diox oder Dirnethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen und 50°C, z.B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden.
c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für R2 eingan erwähnten Bedeutungen aufweist:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
, (I
Figure imgf000010_0001
in der
Rl und R3 wie eingangs definiert sind, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
HO - R2' , (V)
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Zi - R2" , (VI)
in denen
R2' eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine
Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
R2" eine R4-CO-O-CHR5-Gruppe, wobei
R4 und R5 wie eingangs definiert sind, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclo¬ alkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen und Zi eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor¬ oder Bromatom, darstellen.
Mit einem Alkohol der allgemeinen Formel V wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lδsungsmittelge- misch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetra¬ hydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem entsprechenden Alkohol, gegebenenfalls in Ge¬ genwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines was¬ serentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlora eisen- säureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salz¬ säure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbo- diimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N' -Carbonyldiimidazol- oder N,N' -Thionyldiimidazol oder Tri- phenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, gegebenenfalls in Gegen¬ wart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dimethylamino-pyridin zweckmäßigerweise bei Temperatu¬ ren zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt. Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI wird die Umset zung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchl rid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dirnethylform- amid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsb schleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise i Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethy diiscpropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.
d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 eine durch eine Rg-CO-O- (CHR7) -O-CO-Gruppe oder eine durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlen¬ stoffatomen substituierte Amidinogruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000012_0001
in der
R*L und R2 wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung de allσεmeinen Formel
Z2-CO-R8 (VIII)
Rg eine Rg-CO-O- (CHR7) -O-Gruppe, wobei
Rg und R7 wie eingangs definiert sind, oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Z2 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor¬ oder Bromatom, oder eine Aryloxygruppe, z.B. eine p-Nitro- phenoxygruppe, bedeuten.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me¬ thylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Essigester, Dioxan oder Dimethylformamid, vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat oder Natronlauge oder in Gegen¬ wart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, Pyridin oder N-Methylmorpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebe¬ nenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.
e) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine Aminomethylgruppe darstellt:
Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000013_0001
in der
R*j_ und R2 wie eingangs definiert sind.
Die Reduktion wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungs¬ mittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Methanol/Wasser/Ammoniak, Ethanol, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure in Gegen¬ wart von katalytisch angeregtem Wasserstoff, z.B. von Wasser¬ stoff in Gegenwart von Raney-Nickel, Platin oder Palladium/Koh- le, oder in Gegenwart eines Metallhydrids wie Natriumborhydri Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen und 80°C, durchgeführt.
f) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R**_ ein Wasserstoffatom, R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Koh¬ lenstoffatomen und R3 eine Cyanogruppe darstellen:
O-Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000014_0001
in αer
R2"' eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine
Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, anschließende Hydrolyse und Cyclisierung einer so erhaltenen Verbindung.
Die O-Alkylierung wird mit einem Alkylierungsmittel wie einem Schwefelsäureester, Sulfonsäureester oder Chlorameisensäure¬ ester, vorzugsweise jedoch mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Trimethyloxonium-tetrafluorborat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Acetonitril, Toluol oder Essig¬ ester bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20βC und der Siedetemperatur des verwen¬ deten Lösungsmittel, durchgeführt, wobei, falls die R2"'0-CO- Gruppe eine tert.Butoxycarbonylgruppe darstellt, diese gleich¬ zeitig in eine Carboxygruppe übergeführt werden kann. Die anschließende Hydrolyse erfolgt in Gegenwart von Wasser zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vor¬ zugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 25°C, und
die anschließende Cyclisierung gegebenenfalls in Gegenwart eines für die Knüpfung von Amidbindungen üblichen wasserentzie¬ henden Mittels wie 2- (lH-Benzotriazol-1-yl) -1,1,2,2-tetrame- thyluronium-tetrafluorborat oder N,N-Dicyclocarbodiimid/Hy- droxybenztriazol in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril und gegebenenfalls in Gegen¬ wart einer Base wie Triethylamin oder N-Ethyl-diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei Tempera¬ turer- zwischen 10 und 25°C, durchgeführt.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen For¬ mel I, in der R*j_ ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese mittels üblicher Alkylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R-j_ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, übergeführt werden.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen¬ falls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Amino-, Imino- oder Amidinogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutz- gruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder ab¬ gespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Te- trahydropyranylgruppe,
als Schutzrest für eine Amidinogruppe die Benzyloxycarbonyl- gruppe und
als Schutzrest für eine Amino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Allyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxyben- zyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe z sätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäß rigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essi säure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in G genwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumh droxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z.B. i Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxyca bonyirestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pall dium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essi säureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz ein Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vo zugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und b einen Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch v 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes e folgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylre- stes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wi Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lö¬ sungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Ether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweis durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperat ren zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlau oder wäßriger Lithiumhydroxid-Lösung gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran oder Metha¬ nol bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Be¬ handlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis- (triphenylphos- phin) -palladium(O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Te¬ trahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Allylgruppen- akzeptors wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwi¬ schen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris- (triphenylphosphin) -rhodium(I)Chlorid in einem Lö¬ sungsmittel wie wäßrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegen¬ wart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Temperatu¬ ren zwischen 20 und 70°C.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Ge¬ genwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethyiamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperatu¬ ren zwischen 20 und 50°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For¬ mel Z , wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei¬ spielsweise eis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlen¬ stoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge- mische durch Chromatographie in ihre eis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 Ste¬ reogenen Zentren auf Grund ihrer physikalisch chemischen Unter¬ schiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chroma tographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Dia stereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form an fallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren ge¬ trennt werden können.
Die Ξnantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentre nung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus eine optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbeson dere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgem sches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslic keiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Deriv ten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch a tive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsä re, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chi nasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+) - oder (-) -Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+) - oder (-) -Menthyloxycarbonyl in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I i ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hier für beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel¬ säure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxylgruppe enthalten, gewünsch- tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or¬ ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendun in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Ba¬ sen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kali umhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Athanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren (siehe beispielsweise EP-A-0,483,667) .
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen 2-Piperidinone der allgemeinen Formel I und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder orga¬ nischen Säuren oder Basen, wertvolle Eigenschaften auf. So wei¬ sen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R3 eine basische Gruppe oder eine gegebenenfalls in vivo in eine basische Gruppe überführbare Gruppe, z.B. eine Methoxycar- bonyiamidinogruppe, darstellt und die R2θ-CO-Gruppe eine Carbo¬ xygruppe oder eine gegebenenfalls in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, z.B. eine Methoxycarbonylgruppe, dar¬ stellt, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer entzündungshemmenden und den Knochenabbau hemmenden Wirkung insbesondere antithrombotische, antiaggregatorische und tumor- bzw. metastasenhemmende Wirkungen.
Beispielsweise wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:
1. Hemmung der Bindung von 3H-BIBU 52 an Humanthrombozyten:
Eine Suspension von Humanthrombozyten in Plasma wird mit 3H-BIBU 52 [= (3S,5S) -5- [(4'-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl] - 3- [(carboxyl)methyl] -2-pyrrolidinon[3-3H-4-biphenylyl]] , das den literaturbekannten Liganden 125J-Fibrinogen ersetzt, (siehe DE-A-4,214,245) und verschiedenen Konzentrationen der zu te¬ stenden Substanz inkubiert. Der freie und gebundene Ligand wird durch Zentrifugation getrennt und durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt. Aus den Meßwerten wird die Hemmung der 3H-BIBU 52-Bindung durch die Testsubstanz bestimmt. Hierzu wird aus einer Antikubitalvene Spenderblut entnommen u mit Trinatriumzitrat antikoaguliert (Endkonzentration 13 mM) . Das 3lut wird 10 Minuten bei 170 x g zentrifugiert und das überstehende plattchenreiche Plasma (PRP) abgenommen. Das Res blut wird zur Gewinnung von Plasma nocheinmal scharf abzentri fugiert. Das PRP wird mit autologem Plasma 1:10 verdünnt. 750 μl werden mit 50 μl physiologischer Kochsalzlösung, 100 μl TestSubstanzlösung, 50 μl 14C-Sucrose (3.700 Bq) und 50 μl 3H-BIBU 52 (Endkonzentration: 5 nM) bei Raumtemperatur 20 Min ten inkubiert. Zur Messung der unspezifischen Bindung wird an stelle der Testsubstanz 5 μl BIBU 52 (Endkonzentration: 30 μM) eingesetzt. Die Proben werden 20 Sekunden bei 10000 x g zentr fugiert und der Überstand abgezogen. 100 μl hiervon werden zu Bestimmung des freien Liganden gemessen. Das Pellet wird in 5 μl 0,2N NaOH gelöst, 450 μl werden mit 2 ml Szintillator und 2 μl 5 HC1 versetzt und gemessen. Das im Pellet noch verbliebe Restplasma wird aus dem 14C-Gehalt bestimmt, der gebundene Li gand aus der 3H-Messung. Nach Abzug der unspezifischen Bindun wird die Pelletaktivität gegen die Konzentration der Testsub¬ stanz aufgetragen und die Konzentration für eine 50%ige Hemmu der Bindung ermittelt.
2. Ar.tithrombotische Wirkung:
Die Thrombozytenaggregation wird nach der Methode von Born un Cross (J. Physiol. 170. 397 (1964)) in plättchenreichem Plasm gesunder Versuchspersonen gemessen. Zur Gerinnungshemmung wir das 3lut mit Natriumeitrat 3,14 % im Volumenverhältnis 1:10 versetzt.
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Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plättchensus¬ pension wird nach Zugabe der aggregationsauslösenden Substanz photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit ge¬ schlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurch¬ lässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der "optical densi- ty".
Die Collagen-Menge wird möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversibel verlaufende Reaktionskurve ergibt. Verwendet wird das handelsübliche Collagen der Firma Hormonche¬ mie, München.
Vor der Collagen-Zugabe wird das Plasma jeweils 10 Minuten mit der Substanz bei 37°C inkubiert.
Aus den erhaltenen Meßzahlen wird graphisch eine EC50 bestimmt, die sich auf eine 50%ige Änderung der "optical density" im Sinne einer Aggregationshemmung bezieht.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse:
Substanz Fibrinogen- Hemmung der (Beispiel Nr.) Bindungstest Plättchenaggregation IC50 [nM] EC50 [nM]
2 3.400 400 3 14 39
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gut verträglich, da beispielsweise nach intravenöser Gabe von 30 mg/kg der Verbin¬ dung des Beispiels 3 an der Maus keines der 3 getesteten Tiere verstarb.
Auf Grund ihrer Hemmwirkung auf Zeil-Zeil- bzw. Zeil-Matrix- Wechselwirkungen eignen sich die neuen 2-Piperidinone der all¬ gemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen klei- nere oder größere Zeil-Aggregate auftreten oder Zeil-Matrixin teraktionen eine Rolle spielen, z.B. bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von venösen und arteriellen Thrombosen, von zerebro vasculären Erkrankungen, von Lungenembolien, des Herzinfarkte der Arteriosklerose, der Osteoporose und der Metastasierung v Tumoren und der Therapie genetisch bedingter oder auch erworb ner Störungen der Interaktionen von Zellen untereinander oder mit soliden Strukturen. Weiterhin eignen sich diese zur Be¬ gleittherapie bei der Thrombolyse mit Fibrinolytica oder Gefä interventionen wie transluminaler Angioplastie oder auch bei der Therapie von Schockzuständen, der Psoriasis, des Diabetes und von Entzündungen.
Für die Bekämpfung bzw. Verhütung der vorstehend erwähnten Krankheiten liegt die Dosis zwischen 0,1 μg und 30 mg/kg Kör¬ pergewicht, vorzugsweise bei 1 μg bis 15 mg/kg Körpergewicht, bei bis zu 4 Gaben pro Tag. Hierzu lassen sich die erfindungs- gemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie Thromboxan-Rezep tor-Antagonisten und Thromboxansynthesehemmer oder deren Kombi nationen, Serotonin-Antagonisten, α-Rezeptorantagonisten, Al- kylnitrate wie Glycerintrinitrat, Phosphodiesterasehemmer, Pro stacyclin und deren Analoga, Fibrinolytica wie tPA, Prouroki- nase, Urokinase, Streptokinase, oder Antikoagulantien wie Hepa rin, Dermatansulfat, aktiviertes Protein C, Vitamin K-Antago- nisten, Hirudin, Inhibitoren des Thrombins oder anderer akti¬ vierter Gerinnungsfaktoren, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalline Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronen¬ säure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Was ser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Stearyl- alkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanze wi Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenisch Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspen¬ sionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen einarbeiten. Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu¬ tern:
Beispiel 1
(4S,6S) -6- [ (4' -Cyano-4-biphenylyl)oxymethyl] -4- (methoxycar- bonyl) -2-piperidinon
Zu 60,5 g (3S,5S) -5- [ (4 ' -Cyano-4-biphenylyl)oxymethyl] -3- [ (tert.butyloxycarbonyDmethyl] -2-pyrrolidinon werden 22 g Tri- methyloxonium-tetrafluorborat und dann 100 ml Methylenchlorid zugegeben. Anschließend wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Methylenchlorid gewaschen und im Vakuum ge¬ trocknet. Der so erhaltene Feststoff wird mit 120 ml Wasser und 500 ml Essigester versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur ge¬ rührt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase mit Ξssigester extrahiert und die vereinigten organischen Pha¬ sen getrocknet und eingeengt. Nach Versetzen des Rückstands mit 350 ml Dimethylformamid werden 37,3 g 2- (lH-Benzotriazol-1-yl) - 1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat und nach 2 Minuten 33,3 ml Triethylamin in 30 ml Dimethylformamid zugegeben. Nach 4 1/2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird auf 1,7 1 Wasser gegeben, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit 1 1 Was¬ ser gewaschen und dann in Methylenchlorid aufgenommen. Die or¬ ganische Phase wird vom restlichen Wasser abgetrennt, getrock¬ net und eingeengt. Der Rückstand wird aus 600 ml Methanol um¬ kristallisiert und das Produkt zur weiteren Reinigung über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Essigester (2:3) chromato- graphiert.
Ausbeute: 23,2 g (47 % der Theorie), Schmelzpunkt: 165-166°C Be spi el 2
(4S,6S) -6- [ (4 ' -Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl] -4- (methoxycar- bonyl) -2-piperidinon-p-toluolsulfonat x 0,5 H2O
55 ml Methanol werden bei 0 bis 5°C mit Salzsäuregas gesättig Zu dieser Lösung werden 23,5 g "(4S,6S) -6- [(4' -Cyano-4-bipheny yl)oxymethyl] -4- (methoxycarbonyl) -2-piperidinon gegeben. An¬ schließend werden zu der so erhaltenen Mischung nochmals 15 ml Methanol gegeben, welche dann nochmals mit Salzsäuregas ge¬ sättigt wird. Der Ansatz wird dann 18 Stunden im Eisbad ge¬ rührt, auf -20 bis -30°C abgekühlt und anschließend mit 400 ml Methanol versetzt. Bei -10 bis -30°C werden 115 ml konz. wäßri ges Ammoniak zugetropft und dann 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, das Filtrat eingeen und der Rückstand zwischen 750 ml Wasser und 200 ml Essigester verteilt. Die Essigester-Phase wird abgetrennt und die Wasser¬ phase noch zweimal mit je 150 ml Essigester und dann mit 100 m Petrolether extrahiert. Die wäßrige Phase wird im Vakuum etwas eingeengt und dann bei 45°C unter Rühren mit einer Lösung von 19,6 g p-Toluolsulfonsäure-hydrat in IN Natronlauge, die einen pH von 8 aufweist, versetzt. Es wird unter Rühren auf 20°C ab¬ gekühlt, der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 31,5 g (88 % der Theorie), Schmelzpunkt: 276°C
Ber.: C 59,77 H 5,73 N 7,47 S 5,70 Gef.: 60,14 5,77 7,65 5,75
Analog kann folgende Verbindung erhalten werden:
(1) (4S,6S) -6- [(4•-Amidino- -biphenylyl)oxymethyl] -4- (methoxy¬ carbonyl) -1-methyl-2-piperidinon-p-toluolsulfonat Beispiel 3
(4S,SS) -6- [ (4' -Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl] -4-carboxy- 2-piperidinon x 0,5 H2O
15 g (4S,6S) -6- [ (4' -Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl] -4- (methoxy¬ earbonyl) -2-piperidinon-p-toluölsulfonat x 0,5 H2O werden 21 Stunden bei Raumtemperatur in einem Gemisch aus 75 ml konz. Salzsäure, 75 ml Wasser und 75 ml Eisessig gerührt. Es wird mit 400 τr.1 Eis/Wasser-Gemisch versetzt, der Niederschlag wird abge¬ saugt: und mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wird in 400 ml Wasser suspendiert und bei 70°C mit IN Natronlauge auf einem pH von 9,3 eingestellt. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt, ab¬ gesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 6,8 g (67 % der Theorie), Schmelzpunkt: 299-300°C Ber.: C 63,82 H 5,89 N 11,16 Gef.: 63,78 5,99 11,32
Analog kann folgende Verbindung erhalten werden:
(1) (4S,6S) -6- [ (4 '-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl] -4-carboxy- 1-methyl-2-piperidinon
Beispiel 4
(4S,SS) -6- [ (4 ' -Methoxycarbonylamidino-4-biphenylyl)oxymethyl] - 4- (methoxyearbonyl) -2-piperidinon
Zu 15 g (4S,6S) -6- [(4'-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl] - 4- (methoxyearbonyl) -2-piperidinon-p-toluolsulfonat x 0,5 H2O in einem Gemisch aus 100 ml Aceton und 350 ml Wasser werden 10,4 g Kaliumcarbonat in 150 ml Wasser zugegeben und das Gemisch bei ca. 16°C mit 2,7 ml Chlorameisensäure-methylester versetzt. Es wird noch mit 20 ml Aceton nachgespült und dann 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Entfernen von etwa 700 ml Ace¬ ton im Vakuum werden 400 ml Wasser zugegeben, der Nieder schlag abgesaugt und getrocknet. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlo¬ rid/Methanol (19:1) gereinigt. Ausbeute: 9,4 g (80 % der Theorie), Schmelzpunkt: 193-194°C Ber. : C 62,85 H 5,73 N 9,56 Gef.: 62,51 5,86 9,54
Analcg können folgende Verbindungen erhalten werden:
(1) (4S,6S) -6- [(4' -Benzyloxycarbonylamidino-4-biphenylyl)oxym thyl. -4- (methoxyearbonyl) -2-piperidinon
(2) (4S,6S) -6- [ (4'-Ethoxycarbonylamidino-4-biphenylyl)oxyme¬ thyl. -4- (methoxyearbonyl) -2-piperidinon
(3) (4S,6S) -6- [ (4' -Methoxycarbonylamidino-4-biphenylyl)oxyme¬ thyl] -4- (methoxyearbonyl) -1-methyl-2-piperidinon
Beispiel 5
(4S, SS) -6- [(4' -Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl] -4- (isobutyloxy- carbonyl) 2-piperidinon-hydrochlorid
Herstellung aus (4S,6S) -6- [(4' -Amidino-4-biphenyl)oxymethyl] - 4-carboxy-2-piperidinon und Isobutanol durch Behandlung mit Salzsäuregas.
Analog kann folgende Verbindung erhalten werden:
(1) (4S,6S) -6- [ (4'-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl] -4- (cyclo- hexyioxycarbonyl) -2-piperidinon-hydrochlorid Beispiel 6
(4S, 6S) -6- [ (4' -Acetoxymethyloxycarbonylamidino-4-biphenylyl) - oxymethyl] -4-(methoxyearbonyl) -2-piperidinon
Herstellung aus (4S,6S) -6- [ (4'-Amidino-4-biphenyl)oxymethyl] - 4- (methoxyearbonyl) -2-piperidinon durch Umsetzung mit Kohlen- säure-acetoxymethyl- (4-nitrophenyl) -ester in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin
Analog kann folgende Verbindung erhalten werden:
(1) (4S,6S) -6- [ [4' - (1-Acetoxyethyl)oxyearbonylamidino-4-biphe¬ nylyl]oxymethyl] -4- (methoxyearbonyl) -2-piperidinon
Beispiel 7
(4S, 6S) -6- [ (4'-Benzyloxycarbonylamidino-4-biphenylyl)oxyme¬ thyl] -4-carboxy-2-piperidinon
Herstellung aus (4S,6S) -6- [ (4'-Benzyloxycarbonylamidino-4-bi¬ phenylyl)oxymethyl] -4- (methoxyearbonyl) -2-piperidinon durch Um¬ setzung mit Natronlauge.
Analog kann folgende Verbindung erhalten werden:
(1) (4S,6S) -6- [(4'-Ethoxycarbonylamidino-4-biphenylyl)oxy¬ methyl] -4-carboxy-2-piperidinon
Beispiel 8
(4S,6S) -6- [ (4' -Benzyloxycarbonylamidino-4-biphenylyl)oxyme¬ thyl] -4- [ [1- (eyelohexyloxyearbonyloxy)ethyl]oxycarbonyl] - 2-piperidinon
Herstellung aus (4S,6S) -6- [ (4'-Benzyloxycarbonylamidino-4-bi¬ phenylyl)oxymethyl] -4-carboxy-2-piperidinon durch Umsetzung mit Kohlensäure- (1-chlorethyl) -eyelohexylester in Gegenwart von K liumcarbonat und Natriumjodid.
Analog können folgende Verbindungen erhalten werden:
(1) (4S,6S) -6- [(4' -Ethoxycarbonylamidino-4-biphenylyl)oxyme¬ thyl] -4- (pivaloyloxymethyloxycärbonyl) -2-piperidinon
(2) (4S,6S) -6- [(4' -Ethoxycarbonylamidino-4-biphenylyl)oxyme¬ thyl] -4- [1- (ethoxycarbonyloxy)ethyl]oxycarbonyl] -2-piperidino
Seispiel 9
(4S,SS) -6- [ (4' -Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl] -4- [ [1- (cyclohe- xyloxycarbonyloxy)ethyl]oxycarbonyl] -2-piperidinon-hydrochlor
Herstellung aus (4S,6S) -6- [(4'-Benzyloxycarbonylamidino-4-bi- phenylyl)oxymethyl] -4- [ [1- (eyelohexyloxyearbonyloxy)ethyl]oxy¬ carbonyl] -2-piperidinon durch katalytische Hydrierung in Gege wart von Palladium auf Kohle und Salzsäure.
Beispiel 10
(4S,6S) -6- [(4'Cyano-4-biphenylyl)oxymethyl] -4- (methoxyearbo¬ nyl) -1-methyl-2-piperidinon
Herstellung aus (4S,6S) -6- [(4'Cyano-4-biphenylyl)oxymethyl] - 4- (methoxyearbonyl) -2-piperidinon durch Umsetzung mit Natrium¬ hydrid und Methyljodid. Beispiel 1
Trockenampulle mit 2,5 mg Wirkstoff pro 1 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 2,5 mg
Mannitol 50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 1,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfül¬ lung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfer¬ tiger. Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 12
Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 35,0 mg
Mannitol 100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfül¬ lung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Was¬ ser für Injektionszwecke. Beispiel 13
Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat 2.0 mg
215, 0 mg
Herstellung:
(1) , (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lö¬ sung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel 14
Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magnesiumstearat 4.0 ig
600,0 mg Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lö¬ sung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel 15
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat 2.0 mg
160,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mi¬ schung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Bei spiel I fi
Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg (3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg
(4) Magnesiumstearat 4.0 mg
430, 0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mi¬ schung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.

Claims

Pattan -anHT.-ri.rhf»
1. 2-?iperidinone der allgemeinen Formel
Figure imgf000033_0001
in der
Rl eir. Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh¬ lenstoffatomen,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen¬ stoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffato¬ men cder eine R4-CO-O- (HCR5) -Gruppe und
R3 eine Cyanogruppe, eine Aminomethylgruppe, eine gegebenen¬ falls durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substuituierte Amidinogruppe oder eine Rg-CO- O- (HCR7) -0-C0-NH-C(=NH) -Gruppe bedeuten, wobei
R4 eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 6 Koh¬ lenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkoxygruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Phen- cxygruppe, eine Phenylalkyl- oder Phenylalkoxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Rg eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phe- r.ylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen¬ stoffatomen im Alkylteil und R7 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge¬ mische und deren Salze.
2. 2-Piperidinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 m Ausnahme von
(4R,SS) -6- [ (4' -Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl] -4-methoxyear¬ bonyl-2-piperidinon und
(4R, 6S) -6- [(4'-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl] -4-carboxy- 2-piperidinon,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge¬ mische und deren Salze.
3. 2-Piperidinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
Rl ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen¬ stoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffato men oder eine R4-CO-O- (HCR5) -Gruppe und
R3 eine Cyanogruppe, eine Aminomethylgruppe, eine gegebenen¬ falls durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substuituierte Amidinogruppe oder eine Rg-C O- {HCR7) -0-CO-NH-C(=NH) -Gruppe bedeuten, wobei
R4 eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 4 Koh¬ lenstoffatomen oder eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 7 Ko lenstoffatomen, R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Rg eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
R7 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge¬ mische und deren Salze,
mit Ausnahme von
(4R,6S) -6- [ (4' -Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl] -4-methoxyear¬ bonyl-2-piperidinon und
(4R,6S) -6- [ (4' -Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl] -4-carboxy- 2-piperidinon.
4. 2-Piperidinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
R-j_ ein Wasserstoffatom,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Koh¬ lenstoffatomen und
R3 eine gegebenenfalls durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit ins¬ gesamt 2 oder 3 Kohlenstoffatomen substuituierte Amidinogruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge¬ mische und deren Salze,
mit Ausnahme von
(4R,6S) -6- [ (4'-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl] -4-methoxyear¬ bonyl-2-piperidinon und (4R,6S) -6- [(4 ' -Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl] -4-carboxy- 2-piperidinon.
5. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I:
(4S,6S) -6- [ (4' -Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl] -4- (methoxyear¬ bonyl) -2-piperidinon,
(4S,6S)-6-[(4' -Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl] -4-carboxy- 2-piperidinon und
(4S,SS) -6- [ (4' -Methoxycarbonylamidino- -biphenylyl)oxymethyl] - 4- (methoxyearbonyl) -2-piperidinon
sowie deren Salze.
6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein physiologisch verträg¬ liches Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An¬ sprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zeil-Aggregate auftreten oder Zeil-Matrixinter¬ aktionen eine Rolle spielen, geeignet ist.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An¬ spruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmit¬ tel eingearbeitet wird.
10. Verfahren zur Herstellung der 2-Piperidinone der allgemei¬ nen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeich¬ net, daß
a) zur Herstellung von Verbindungender allgemeinen Formel I, in der H-3 eine Amidinogrupppe darstellt, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000037_0001
in der
R^ und R2 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
R3 ' eine Zι-C(=NH) -Gruppe darstellt, in der
Z**_ eine Alkoxy-, Alkylthio- , Aralkoxy- oder Aralkylthiogruppe darstellt, mit NH3 oder mit dessen Salzen umgesetzt wird oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R*j_ und R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und 2 ein Wasserstoffatom darstellt, eine Verbindung der all¬ gemeinen Formel
Figure imgf000037_0002
in der
R*]_ und R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und B eine mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführ¬ bare Gruppe darstellt, mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine entspre chende Carboxyverbindung der allgemeinen Formel I umgewandelt wird oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für R2 in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen aufweist, eine Verbin dung der allgemeinen Formel
Figure imgf000038_0001
Λ1 in der
R*j_ und R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
HO - R2' , (V)
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Zi - R2" , (VI)
in denen
R2 ' eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine
Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
R2" eine R4-CO-O-CHR5-Gruppe, wobei
R4 und R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclo¬ alkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen und Zi eine Austrittsgruppe darstellen, umgesetzt wird oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 eine durch eine Rg-CO-O- (CHR7) -O-CO-Gruppe oder eine durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlen¬ stoffatomen substituierte Amidinogruppe darstellt, eine Ver¬ bindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000039_0001
in der
Rl und R2 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z2-CO-R8 , (VIII)
in der
Rg eine Rg-CO-O- (CHR7) -O-Gruppe, wobei
Rg und R7 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Z2 eine Austrittsgruppe bedeuten, umgesetzt wird oder
e) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine Aminomethylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000040_0001
in der
Rl und R2 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, redu¬ ziert wird oder
f) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R**_ ein Wasserstoffatom, R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Koh¬ lenstoffatomen und R3 eine Cyanogruppe darstellen, eine Verbin¬ dung der allgemeinen Formel
Figure imgf000040_0002
in der
R2" ' eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, O-alkyliert und anschließend eine so erhaltene Verbindung hy- drolysiert und cyclisiert wird und
gewünschtenfalls anschlißend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R*j_ ein Wasserstoffatom darstellt, mittels Alkylierung in eine entsprechende Verbindung der allge¬ meinen Formel I, in der R*j_ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen¬ stoffatomen darstellt, übergeführt wird und/oder erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umset¬ zungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.
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