JP2000508307A - 凝集阻止作用を有するカルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、有用な薬理的性質、好ましくは凝集阻止作用を示す一般式(Ｉ)(式中、Ｒ_a〜Ｒ_c、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＸ₁〜Ｘ₃は請求項１で定義した通りである。）のカルボン酸誘導体、その立体異性体又はその混合物、又は無機又は有機酸又は塩基による生理的に許容された塩に関する。本発明は、また、その化合物を含有する薬剤、使用、及び調製方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 凝集阻止作用を有するカルボン酸誘導体 本発明は、有用な薬理的性質、好ましくは凝集阻止作用を有する、下記一般式 で表されるカルボン酸誘導体、その互変異性体、立体異性体又はその混合物、又 は塩、特に、生理的に許容された酸又は塩基との塩、その化合物を含む薬剤、使 用、及び製造方法に関する。 上記一般式Ｉ中、 Ｒ_aは水素原子、Ｃ_1-5アルキル基又はフェニルＣ_1-3アルキル基である、ここで 、各アルキル部分はカルボキシル基、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル基、アミノカ ルボニル基、Ｎ−Ｃ_1-3アルキルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-3アルキ ル）アミノカルボニル基、ビニル基又はエチニル基で置換されてもよく、上記置 換基が窒素原子に隣接したα炭素原子上にない場合には、ヒドロキシル基、Ｃ_{1- 3} アルコシキ基、アミノ基、Ｃ_1-3アルキルアミノ基又はジ（Ｃ_1-3アルキル）ア ミノ基で置換されてもよい、か又は生体内で切断される基であり、 Ｒ_b及びＲ_cは同一でも異なってもよく、各々水素原子又は天然Ｄ−又はＬ−α− アミノ酸又はそのエステル又はエーテルの側鎖であり、 Ａは−ＨＣＲ₁−ＨＣＲ₂−、−ＣＯ−ＨＣＲ₁−、−ＨＣＲ₁−ＣＯ−、−ＮＲ₃ −ＨＣＲ₁−、−ＨＣＲ₁−ＮＲ₃−，−ＮＲ₂−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ₂−、−Ｏ −ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＨＣＲ₁−又は−ＨＣＲ₁−Ｏ−であり、 ここで、Ｒ₁は水素原子、Ｃ_1-3アルキル基、フェニルＣ_1-3アルキル基又はフ ェニル基であり、 Ｒ₂は水素原子、Ｃ_1-3アルキル基又はフェニルＣ_1-3アルキル基であり、 Ｒ₃は水素原子、Ｃ_1-3アルキル基、フェニルＣ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルキル カルボニル基又はＣ_1-5アルキルスルホニル基である、 Ｘ₁、Ｘ₂及びＸ₃は同一でも異なってもよく、各々窒素原子又はメチン基であり 、更に上記複素環のＸ₂かＸ₃か又はＸ₂とＸ₃は各々カルボニル基で置換される環 窒素原子に結合したメチレン基の窒素原子であってもよく、 Ｂは３−ピペリジニレン基、４−ピペリジニレン基又は1,4−ピペラジニレン基 である、ここで、各々窒素原子に隣接したメチレン基はカルボニル基で置換され てもよく、更に1,4−ピペラジニレン基はＲ_bとＲ_cで置換されてもよく、Ｒ_bとＲ_c は上記の通り定義される、か又はフェニレン基、シクロヘキシレン基、ピリジ ニレン基、ピリダジニレン基、ピリミジニレン基又はピラジニレン基であり、Ｄ は−ＯＲ₁ＣＲ₄−ＣＯ−、−ＮＲ₃−ＨＣＲ₁−ＣＯ−、−ＮＲ₃−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ Ｏ−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＨＲ₁ＣＨ₂ＣＯ−又は（−Ｏ−）₂ＣＨ−ＣＯ−であ り、 ここで、Ｒ₁及びＲ₃は上記の通り定義され、 Ｒ₄は水素原子、Ｃ_1-3アルキル基、ヒドロキシＣ_1-3アルキル基、カルボキシ Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-3アルキル基、Ｃ_3-7シクロア ルコキシカルボニルＣ_1-3アルキル基、フェニルＣ_1-3アルキル基、フェニル基、 ピリジルＣ_1-3アルキル基又はピリジル基であり、 Ｅはヒドロキシル基、炭素原子１〜６個を有するアルコキシ基、アルコキシ部分 が炭素原子１〜３個を有するフェニルアルコキシ基、炭素原子５〜８個を有する シクロアルキル部分が各々炭素原子１〜３個を有する１又は２個のアルキル基で 置換されていてもよい炭素原子３〜９個を有するシクロアルコキシ基、シクロア ルキル部分の３又は４位のメチレン基が酸素原子又はアルキル基、フェニルアル キル基又はフェニルアルコキシカルボニル基、ここで、アルキルとアルコキシ部 分は各々炭素原子１〜３個を有する、で置換されていてもよいイミノ基、又は炭 素原子２〜６個を有するアルカノイル基で置換され、シクロアルキル部分が炭素 原子１〜３個を有する１又は２個のアルキル基で更に置換されていてもよい炭素 原子５〜８個を有するシクロアルコキシ基、又はシクロアルケニル部分が炭素原 子４〜７個を有するシクロアルケニルオキシ基、酸素原子への結合が二重結合又 は三重結合をもつ炭素原子から開始せずかつアルケニルとアルキニル部分が炭素 原子３〜５個を有するアルケニルオキシ基、フェニルアルケニルオキシ基、アル キニルオキシ基又はフェニルアルキニルオキシ基、シクロアルキル部分が炭素原 子３〜８個を有しかつアルコキシ部分が炭素原子１〜３個を有するシクロアルキ ルアルコキシ基、ビシクロアルキル部分が炭素原子１〜３個を有する１又は２個 のアルキル基で置換されていてもよい全炭素原子８〜１０個を有するビシクロア ルコキシ基、1,3−ジヒドロ−３−オキソ−１−イソベンゾフラニルオキシ基又 はＲ₇−ＣＯ−Ｏ−(Ｒ₅ＣＲ₆)−Ｏ−、 ここで、Ｒ₅は水素原子、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル又はフェニル 基であり、 Ｒ₆は水素原子又はＣ_1-6アルキル基であり、 Ｒ₇はＣ_1-5アルキル基、Ｃ_1-5アルコキシ基、又はＣ_5-7シクロアルキル基又は Ｃ_5-7シクロアルコキシ基である、 又は天然Ｄ−又はＬ−アミノ酸又はそのエステルのα−アミノ基である。 上記基の定義で述べた“フェニル基”又は“フェニレン基”という表現は、各 々フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、Ｃ_1-3アルキル基、トリフ ルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_1-3アルキルアミノ基、ジ（Ｃ_1-3アル キル）アミノ基、Ｃ_1-4アルカノイルアミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-3アルコキ シ基、カルボキシル基、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル基、Ｃ_3-7シクロアルコキシ カルボニルアルコキシ基、ヒドロキシカルボニルＣ_1-3アルコキシ基、Ｃ_1-3アル コキシカルボニルＣ_1-3アルコキシ基、アミノカルボニル基、Ｃ_1-3アルキルアミ ノカルボニル基又はジ（Ｃ_1-3アルキル）アミノカルボニル基でモノ、ジ又はト リ置換されていてもよいフェニル基又はフェニレン基を意味するものとして特に 理解され、置換基は同一でも異なってもよく、 天然α−アミノ酸のエステルは、Ｃ_1-6アルキルエステル、Ｃ_2-6アルケニルエス テル、Ｃ_5-7シクロアルキルエステル、フェニルエステル又はフェニルＣ_1-3アル キルエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル、n-プロピルエステル 、イソプロピルエステル、tert−ブチルエステル、アリルエステル、フェニルエ ステル又はベンジルエステルを意味するものとして理解され、 天然Ｄ−又はＬ−α−アミノ酸の側鎖のエーテルは、C_1-5アルキルエーテル、フ ェニルＣ_1-3アルキルエーテル、フェニルエーテル又はＣ_4-7シクロアルキルエー テルを意味するものとして理解され、 生体内で切断される基は、全炭素原子１〜６個を有するアルカノイル基、ベンゾ イル基、アリルオキシカルボニル基、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル基又はフェニ ルＣ_1-3アルコキシカルボニル基、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオ ニル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、ベンゾイル基、アリ ルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポ キシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、tert −ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基、ヘキソキシカルボニル基、 ベンジルオキシカルボニル基、フェニルエトキシカルボニル基又はフェニルプロ ポキシカルボニル基を意味するものとして理解される。 上記一般式Ｉの好ましい化合物は、下記のように定義される化合物、その互変 異性体、立体異性体又はその混合物、又は塩である。 Ｒ_aは水素原子、Ｃ_1-5アルキル基又はフェニルＣ_1-3アルキル基である、ここで 、各アルキル部分はカルボキシル基、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル基、アミノカ ルボニル基、Ｎ−Ｃ_1-3アルキルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-3アルキ ル）アミノカルボニル基、ビニル基又はエチニル基で置換されてもよく、上記置 換基が窒素原子に隣接したα炭素原子上にない場合には、ヒドロキシル基、Ｃ_{1- 3} アルコシキ基、アミノ基、Ｃ_1-3アルキルアミノ基又はジ（Ｃ_1-3アルキル）ア ミノ基で置換されてもよい、か又は生体内で切断される基であり、 Ｒ_b及びＲ_cは同一でも異なってもよく、各々水素原子又は天然Ｄ−又はＬ−α− アミノ酸又はそのエステル又はエーテルの側鎖であり、 Ａは−ＨＣＲ₁−ＨＣＲ₂−、−ＣＯ−ＨＣＲ₁−、−ＨＣＲ₁−ＣＯ−、−ＮＲ₃ −ＨＣＲ₁−、−ＨＣＲ₁−ＮＲ₃−，−ＮＲ₂−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ₂−、−Ｏ −ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＨＣＲ₁−又は−ＨＣＲ₁−Ｏ−であり、 ここで、Ｒ₁は水素原子、Ｃ_1-3アルキル基、フェニルＣ_1-3アルキル基又はフ ェニル基であり、 Ｒ₂は水素原子、Ｃ_1-3アルキル基又はフェニルＣ_1-3アルキル基であり、 Ｒ₃は水素原子、Ｃ_1-3アルキル基、フェニルＣ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルキル カルボニル基又はＣ_1-5アルキルスルホニル基である、 Ｘ₁、Ｘ₂及びＸ₃は同一でも異なってもよく、各々窒素原子又はメチン基であり 、更に上記複素環のＸ₂かＸ₃か又はＸ₂とＸ₃は各々カルボニル基で置換される環 窒素原子に結合したメチレン基の窒素原子であってもよく、 Ｂは３−ピペリジニレン基、４−ピペリジニレン基又は1,4−ピペラジニレン基 である、ここで、各々窒素原子に隣接したメチレン基はカルボニル基で置換され てもよく、更に1,4−ピペラジニレン基はＲ_bとＲ_cで置換されてもよく、Ｒ_bとＲ_c は上記の通り定義される、か又はフェニレン基、シクロヘキシレン基又はピリ ダジニレン基であり、 Ｄは−ＯＲ₁ＣＲ₄−ＣＯ−、−ＮＲ₃−ＨＣＲ₁−ＣＯ−、−ＮＲ₃−ＣＨ₂ＣＨ₂ ＣＯ−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＨＲ₁ＣＨ₂ＣＯ−又は（−Ｏ−)₂ＣＨ−ＣＯ−で あり、 ここで、Ｒ₁及びＲ₃は上記の通り定義され、 Ｒ₄は水素原子、Ｃ_1-3アルキル基、ヒドロキシＣ_1-3アルキル基、カルボキシ Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-3アルキル基、Ｃ_3-7シクロア ルコキシカルボニルＣ_1-3アルキル基、フェニルＣ_1-3アルキル基、フェニル基、 ピリジルＣ_1-3アルキル基又はピリジル基である、 Ｅはヒドロキシル基、C_1-6アルコキシ基、Ｃ_3-9シクロアルコキシ基、フェニル Ｃ_1-3アルコキシ基又はＲ₇−ＣＯ−Ｏ−(Ｒ₅Ｒ₆)−Ｏ−であり、 ここで、Ｒ₅は水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-7シクロアルキル基又はフエ ニル基であり、 Ｒ₆は水素原子又はＣ_1-6アルキル基であり、 Ｒ₇はＣ_1-5アルキル基、Ｃ_1-5アルコキシ基、又はＣ_5-7シクロアルキル基又は Ｃ_5-7シクロアルコキシ基である、 上記基の定義で述べた“フェニル基”又は“フェニレン基”という表現は、各々 フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、Ｃ_1-3アルキル基、トリフル オロメチル基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_1-3アルキルアミノ基、ジ（Ｃ_1-3アル キル）アミノ基、Ｃ_1-4アルカノイルアミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-3アルコキ シ基、カルボキシル基、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル基、Ｃ_3-7シクロアルコキシ カルボニルアルコキシ基、ヒドロキシカルボニルＣ_1-3アルコキシ基、Ｃ_1-3アル コキシカルボニルＣ_1-3アルコキシ基、アミノカルボニル基、Ｃ_1-3アルキルアミ ノカルボニル基又はジ（Ｃ_1-3アルキル）アミノカルボニル基でモノ、ジ又はト リ置換されていてもよいフェニル基又はフェニレン基を意昧するものとして特に 理解され、置換基は同一又は異なってもよく、 天然α−アミノ酸のエステルは、Ｃ_1-6アルキルエステル、Ｃ_2-6アルケニルエス テル、Ｃ_5-7シクロアルキルエステル、フェニルエステル又はフェニルＣ_1-3アル キルエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル、n-プロピルエステル 、イソプロピルエステル、tert−ブチルエステル、アリルエステル、フェニルエ ステル又はベンジルエステルを意味するものとして理解され、 天然Ｄ−又はＬ−α−アミノ酸の側鎖のエーテルは、Ｃ_1-5アルキルエーテル、 フェニルＣ_1-3アルキルエーテル、フェニルエーテル又はＣ_4-7シクロアルキルエ ーテルを意味するものとして理解され、 生体内で切断される基は、全炭素原子１〜６個を有するアルカノイル基、ベンゾ イル基、アリルオキシカルボニル基、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル基又はフェニ ルＣ_1-3アルコキシカルボニル基、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオ ニル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、ベンゾイル基、アリ ルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポ キシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、tert −ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基、ヘキソキシカルボニル基、 ベンジルオキシカルボニル基、フェニルエトキシカルボニル基又はフェニルプロ ポキシカルボニル基を意味するものとして理解される。 上記一般式Ｉの特に好ましい化合物は、下記のように定義される化合物、その 互変異性体、立体異性体又はその混合物、又はその塩である。 Ｒ_aは水素原子、Ｃ_1-3アルキル基、フェニルＣ_1-3アルキル基、Ｃ_1-5アルコキシ カルボニル基又はフェニルＣ_1-3アルコキシカルボニル基であり、 Ｒ_b及びＲ_cは同一でも異なってもよく、各々水素原子又は天然Ｄ−又はＬ−α −アミノ酸又はそのエステル又はエーテルの側鎖であり、 Ａは−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＯ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＯ−、−ＣＨ₂−ＮＲ₃−、 −ＮＲ₃−ＣＨ₂−又は−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−又は−ＣＨ₂−Ｏ−であり 、 ここで、Ｒ₃は水素原子、Ｃ_1-3アルキル基、フェニルＣ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3 アルキルカルボニル基又はＣ_1-5アルキルスルホニル基である、 Ｘ₁、Ｘ₂及びＸ₃は同一でも異なってもよく、各々窒素原子又はメチン基であり 、更に上記複素環のＸ₂かＸ₃か又はＸ₂とＸ₃は各々カルボニル基で置換される環 窒素原子に結合したメチレン基の窒素原子であってもよく、 Ｂは４−ピペリジニレン基又は1,4−ピペラジニレン基である、ここで、窒素原 子に隣接したメチレン基はカルボニル基で置換されてもよく、更に上記1,4−ピ ペラジニレン基はカルボキシメチル基又はＣ_1-5アルコキシカルボニル基で置換 されてもよい、か又はＥ−ＣＯ−ＣＨ₂−、Ｅは下で定義される、で置換されて いてもよい1,3−又は1,4−フェニレン基、又は1,4−シクロヘキシレン基又は2,5 −ピリダジニレン基であり、 Ｄは−ＯＲ₁ＣＲ₄−ＣＯ−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＨＲ₁ＣＨ₂ＣＯ−、−ＮＲ₃Ｃ Ｈ₂ＣＯ−又は(−Ｏ−)₂ＣＨ−ＣＯ−であり、 ここで、Ｒ₃は上記の通り定義され、 Ｒ₁は水素原子又はＣ_1-3アルキル基であり、 Ｒ₄は水素原子、Ｃ_1-3アルキル基、ヒドロキシＣ_1-2アルキル基、カルボキシ メチル基、ベンジル基、クロロベンジル基又はフェニル基であり、 Ｅはヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_3-9シクロアルコキシ基又はフェニ ルＣ_1-3アルコキシ基であり、 上記基の定義の天然α−アミノ酸のエステルは、Ｃ_1-6アルキルエステル、Ｃ_2-6 アルケニルエステル、Ｃ_5-7シクロアルキルエステル、フェニルエステル又はフ ェニルＣ_1-3アルキルエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル、n- プロピルエステル、イソプロピルエステル、tert−ブチルエステル、アリルエス テル、フェニルエステル又はベンジルエステルを意味するものとして理解され、 天然Ｄ−又はＬ−α−アミノ酸の側鎖のエーテルは、Ｃ_1-5アルキルエーテル、 フェニルＣ_1-3アルキルエーテル、フェニルエーテル又はＣ_4-7シクロアルキルエ ーテルを意昧するものとして理解される。 上記一般式Ｉの特に好ましい化合物は、下記のように定義される化合物、その 互変異性体、立体異性体又はその混合物、又はその塩である。 Ｒ_aは水素原子、ベンジル基、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル基又はベンジルオキシ カルボニル基であり、 Ｒ_b及びＲ_cは同一でも異なってもよく、各々水素原子又は天然Ｄ−又はＬ−α− アミノ酸又はそのエステル又はエーテルの側鎖であり、 Ａは−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＯ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＯ−、−ＣＨ₂−ＮＲ₃−、 −ＮＲ₃−ＣＨ₂−又は−ＮＨ−ＣＯ−であり、 ここで、Ｒ₃は水素原子、メチル基、ベンジル基、アセチル基又はn-ブチルス ルホニル基である、 Ｘ₁、Ｘ₂及びＸ₃は同一でも異なってもよく、各々窒素原子又はメチン基であり 、更に上記複素環のＸ₂かＸ₃か又はＸ₂とＸ₃は各々カルボニル基で置換される環 窒素原子に結合したメチレン基の窒素原子であってもよく、 Ｂは４−ピペリジニレン基又は1,4−ピペラジニレン基である、ここで、各々窒 素原子に隣接したメチレン基はカルボニル基で置換されてもよく、更に上記1,4 −ピペラジニレン基はカルボキシメチル基又はＣ_1-5アルコキシカルボニル基で 置換されてもよい、か又はＥ−ＣＯ−ＣＨ₂−、Ｅは下で定義される、で置換さ れていてもよい1,3−又は1,4−フェニレン基、又は1,4−シクロヘキシレン基又 は2,5−ピリダジニレン基であり、 Ｄは−ＯＲ₁ＣＨ−ＣＯ−、−Ｏ−(ＣＨ₃ＣＣＨ₃)−ＣＯ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ −、−(ＣＨＣＨ₃)ＣＨ₂ＣＯ−、−ＮＲ₃ＣＨ₂ＣＯ−又は(−Ｏ−)₂ＣＨ−ＣＯ −であり、 ここで、Ｒ₃は上記の通り定義され、 Ｒ₁は水素原子、メチル基、２−ヒドロキシエチル基、カルボキシメチル基、 ベンジル基、クロロベンジル基又はフェニル基であり、 Ｅはヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_3-9シクロアルコキシ基又はフェ ニルＣ_1-3アルコキシ基であり、 上記基の定義の天然α−アミノ酸のエステルは、Ｃ_1-6アルキルエステル、Ｃ_2-6 アルケニルエステル、Ｃ_5-7シクロアルキルエステル、フェニルエステル又はフ ェニルＣ_1-3アルキルエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル、n- プロピルエステル、イソプロピルエステル、tert−ブチルエステル、アリルエス テル、フェニルエステル又はベンジルエステルを意味するものとして理解され、 天然Ｄ−又はＬ−α−アミノ酸の側鎖のエーテルは、Ｃ_1-5アルキルエーテル、 フェニルＣ_1-3アルキルエーテル、フェニルエーテル又はＣ_4-7シクロアルキルエ ーテルを意味するものとして理解される。 例えば、一般式Ｉの下記の特に好ましい化合物が挙げられる。 （１）１−（４−カルボキシメチルオキシフェニル）−４−［２−（ピペリジン −４−イル）エチル］ピペラジン、 （２）１−（４−カルボキシメチルオキシフェニル）−４−［２−（ピペリジン −４−イル）エチル］ピペラジン−２−オン、 （３）１−［3,4−ジ（カルボキシメチルオキシ）フェニル］−４−［２−（ピ ペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン、 （４）１−（４−カルボキシメチルオキシフェニル）−２−メチル−４−［２− （ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン、 （５）トランス−１−（４−カルボキシメチルオキシフェニル）−４−[(ピペリ ン−４−イル)−Ｎ−メチルメチルアミノ］シクロヘキサン、 （６）１−（トランス−４−カルボキシメチルオキシシクロヘキシル）−４−［ ２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン−２−オン、 （７）１−［４−（１−カルボキシベンジルオキシ）フェニル］−４−［２−（ ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン、 そのＣ_1-4アルキルエステル、シクロペンチルエステル及びシクロヘキシルエス テル、立体異性体及びその混合物、及び塩、 特に化合物 １−（４−シクロヘキシルオキシカルボニルメチルオキシフェニル）−４−［２ −（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン及び １−［3,4−ジ（シクロペンチルオキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］− ４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン 及びその塩。 ａ）Ｒ_aが上記のように定義され、Ｅがヒドロキシル基であるか又はヒドロキシ 基及びＥがＲ₇−ＣＯ−Ｏ−(Ｒ₅ＣＲ₆)−Ｏ−を除いて上記で定義した通りであ りＲ_aが水素原子である一般式Ｉの化合物を調製するためには、下記一般式で表 される化合物 （式中、Ｒ_b、Ｒ_c、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＸ₁〜Ｘ₃は上で定義した通りである。但し、 Ｅ’は上記Ｅに示された意味を有し、Ｒ_a’はイミノ基の保護基であり、加水分 解、酸又は塩基による処理、熱分解又は水素化分解によって除去されるか又はＲ_a ’は上記Ｒ_aに示された意味を有し、Ｅ’は加水分解、酸又は塩基による処理、 熱分解又は水素化分解によってヒドロキシル基へ変換される基である。）を一般 式Ｉの化合物（式中、Ｒ_aは上で定義した通りであり、Ｅはヒドロキシル基であ るか又はヒドロキシル基及びＲ₇−ＣＯ−Ｏ−(Ｒ₅Ｒ₆)−Ｏ−を除いて上で定義 した通りであり、Ｒ_aは水素原子である。）へ変換する。 カルボキシル基のヒドロキシル基の保護基として、無置換又は置換アミド、エ ステル、チオエステル、トリメチルシリルエステル、オルトエステル又はイミノ エステルのようなカルボキシル基の機能誘導体は加水分解によってカルボキシル 基へ変換され、 第三アルコールによるエステル、例えば、ｔ−ブチルエステルは酸による処理又 は熱分解によってカルボキシル基へ変換され、 アラルカノールによるエステル、例えば、ベンジルエステルは水素化分解によっ てカルボキシル基へ変換される。 加水分解は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸 又はその混合物のような酸の存在下或いは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又 は水酸化カリウムのような塩基の存在下に水、水／メタノール、水／エタノール 、水／イソプロパノール、メタノール、エタノール、水／テトラヒドロフラン又 は水／ジオキサンのような適切な溶媒中で−10〜120℃の温度で、例えば、室温 から反応混合液の沸点温度までの温度で便利に行われる。 上記反応条件下、Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ基又はｔ−ブチルオキシカ ルボニルアミノ基のようなＮ−アシルアミノ又はＣ_1-5アルコキシカルボニルア ミノ基が存在すると対応するアミノ基へ変換される。 一般式IIの化合物のＥ’が、例えば、ｔ−ブチルオキシ基である及び／又はＲ_a ’がｔ−ブチルオキシカルボニル基である場合、これらの基はトリフルオロ酢 酸、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸、リン酸又はポリリン酸のよう な酸で、適切な場合には塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ジ エチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンのような不活性溶媒中で、 好ましくは−10〜120℃、例えば、０〜60℃の温度で、又は熱的に、適切な場合 には塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン又 はジオキサンのような不活性溶媒中で、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸、硫 酸、リン酸又はポリリン酸のような酸の触媒量の存在下で、好ましくは使用溶媒 の沸点温度、例えば、40〜120℃の温度で処理することにより除去される。上記 反応条件下で、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ基が存在すると対応する アミノ基へ変換される。 式IIの化合物のＥ’が、例えば、ベンジルオキシ基である及び／又はＲ_a’が ベンジル基である場合、これらの基はパラジウム／炭素のような水素添加触媒の 存在下にメタノール、エタノール、エタノール／水、氷酢酸、酢酸エチル、ジオ キサン又はジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中で、好ましくは０〜50℃ の温度、例えば、室温及び１〜５バールの水素圧において水素化分解で除去され る。水素化分解中、他の基、例えば、ニトロ基はアミノ基へ、ベンジルオキシ基 はヒドロキシル基へ及びＮ−ベンジルアミノ基、Ｎ−ベンジルイミノ基、Ｎ−ベ ンジルオキシカルボニルアミノ基又はＮ−ベンジルオキシカルボニルイミノ基は 対応するアミノ基又はイミノ基へ同時に変換される。 ｂ）Ｘ₂が窒素原子であり、Ａが−ＨＣＲ₁−ＨＣＲ₂−、−ＣＯ−ＨＣＲ₁−又は −ＨＣＲ₁−ＣＯ−である一般式Ｉの化合物の調製については、下記一般式で表 される化合物 （式中、Ｒ_b、Ｒ_c、Ｘ₃、Ｂ、Ｄ及びＥは上で定義した通りであり、 Ｘ₂は窒素原子である。） と下記一般式の化合物 （式中、Ｘ₁は上で定義した通りであり、 Ｒ_a’は水素原子を除いて上記Ｒ_aで示した意味を有するか又はイミノ基の保護基 であり、 Ａ’は−ＨＣＲ₁−ＨＣＲ₂−、−ＣＯ−ＨＣＲ₁−又は−ＨＣＲ₁−ＣＯ−であり 、Ｒ₁及びＲ₂は上で定義した通りであり、 Ｚ₁はヒドロキシル基又はハロゲン原子、例えば、塩素、臭素又はヨウ素、スル ホン酸エステル基、例えば、メタンスルホニルオキシ基又はｐ−トルエンスルホ ニルオキシ基、イミダゾリル基、トリアゾリル基又は４−ニトロフェニルオキシ 基のような離核脱離基である。） とを反応させ、適切な場合には使用した保護基が引き続き除去される。 反応は、メタノール、エタノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トル エン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミドのような溶 媒中、適切な場合には無機塩基又は第三有機塩基の存在下に又は適切な場合には −30〜200℃の温度で脱水又は酸を活性化する物質の存在下に行われることが好 ましい。 一般式ＩＶのカルボン酸の反応は、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベ ンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒ ドロフラン又はジオキサンのような溶媒又は溶媒混合物中又は一般式IIIの適切 なアミン中、適切な場合には脱水剤の存在下に、例えば、クロロギ酸イソブチル 、オルト炭酸テトラエチル、オルト酢酸トリメチル、2,2−ジメトキシプロパン 、テトラメトキシシラン、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン 、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシク ロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシク ロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、２−（１Ｈ− ベンゾトリアゾール−１−イル）−1,1,3,３−テトラメチルウロニウム四フルオ ロホウ酸塩、２−（１Ｈ−べンゾトリアゾール−１−イル）−1,1,3,３−テトラ メチルウロニウム四フルオロホウ酸塩／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の 存在下に、適切な場合にはピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチル モルホリン又はトリエチルアミンのような塩基を添加して、便利には０〜150℃ の温度、好ましくは０〜100℃の温度で行われてもよい。 Ｚ₁が離核脱離基である一般式ＩＶの化合物の反応は、塩化メチレン、アセト ニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ジメチルホルムアミド 又はジメチルスルホキシドのような溶媒中、適切な場合には水素化ナトリウム、 炭酸カリウム、カリウムtert−ブトキシド又はＮ−エチルジイソプロピルアミン のような塩基の存在下に−20〜100℃の温度で、好ましくは０〜60℃の温度で行 われることが好ましい。 使用した保護基のその後の除去は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリクロロ酢 酸、トリフルオロ酢酸又はその混合物のような酸の存在下或いは水酸化リチウム 、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような塩基の存在下に水、水／メタノ ール、水／エタノール、水／イソプロパノール、メタノール、エタノール、水／ テトラヒドロフラン又は水／ジオキサンのような適切な溶媒中で−10〜120℃、 例えば、室温から反応混合液の沸点温度までの温度で加水分解で行われるか又は パラジウム／炭素のような水素添加触媒の存在下にメタノール、エタノール、エ タノール／水、氷酢酸、酢酸エチル、ジオキサン又はジメチルホルムアミドのよ う な適切な溶媒中で、好ましくは０〜50℃の温度、例えば、室温で１〜５バールの 水素圧において水素化分解で行われることが便利である。 ｃ）Ａが−ＮＲ₃−ＣＯ−であり、Ｘ₂が窒素原子である一般式Ｉの化合物の調製 については、下記一般式で表される化合物 （式中、Ｒ_b、Ｒ_c、Ｘ₃、Ｂ、Ｄ及びＥは上で定義した通りであり、Ｘ₂’は窒素 原子である。） と下記一般式で表される化合物 （式中、Ｒ₂は上で定義した通りであり、 Ｒ_a’は水素原子を除いて上記Ｒ_aで述べた意味をもつか又はイミノ基の保護基で あり、 Ｚ₂はハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、イミダゾリ ル基、チアゾリル基又は４−ニトロフェニルオキシ基のような離核脱離基である か又はＲ₂と共に炭素−窒素結合である。） とを反応させ、適切な場合には使用した保護基が引き続き除去される。 反応は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジメチ ルスルホキシド又はジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中、適切な場合に は無機塩基又は第三有機塩基の存在下に又は適切な場合には脱水剤の存在下に− 30〜200℃の温度で行われることが好ましい。 Ｚ₂が離核脱離基である一般式Ｖの化合物と一般式Ｖのイソシアネートとの反 応は、塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トル エン、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのような溶媒中、適切な 場合には水素化ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムtert−ブトキシド又はＮ− エチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下に−20〜100℃、好ましくは ０〜60℃の温度で行われることが好ましい。 使用した保護基のその後の除去は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリクロロ酢 酸、トリフルオロ酢酸又はその混合物のような酸の存在下或いは水酸化リチウム 、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような塩基の存在下に水、水／メタノ ール、水／エタノール、水／イソプロパノール、メタノール、エタノール、水／ テトラヒドロフラン又は水／ジオキサンのような適切な溶媒中−10〜120℃、例 えば、室温から反応混合液の沸点温度までの温度で加水分解で行われるか又はパ ラジウム／炭素のような水素添加触媒の存在下にメタノール、エタノール、エタ ノール／水、氷酢酸、酢酸エチル、ジオキサン又はジメチルホルムアミドのよう な適切な溶媒中で、好ましくは０〜50℃の温度、例えば、室温で１〜５バールの 水素圧において水素添加で行われることが便利である。 ｄ）Ｄが−Ｏ−Ｒ₁ＣＲ₄−ＣＯ−である一般式Ｉの化合物の調製については、下 記一般式で表される化合物 （式中、Ｒｂ、ＲｃＡ、Ｂ及びＸ₁〜Ｘ₃は上で定義した通りであり、Ｒ_a’は水 素原子を除いて上記Ｒ_aで述べた意味をもつか又はイミノ基の保護基である。） と下記一般式で表される化合物 Ｚ₃−Ｒ₁ＣＲ₄−ＣＯ−Ｅ （VII） （式中、Ｒ₁、Ｒ₄及びＥは上で定義した通りであり、Ｚ₃はハロゲン原子、例え ば、塩素又は臭素のような脱離基であるか又はＢが上で述べたフェニレン基の１ 種である場合にはヒドロキシル基である。） とを反応させ、適切な場合には使用した保護基が引き続き除去される。 反応は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキ シド、ジメチルホルムアミド又はアセトンのような溶媒中、適切な場合にはヨウ 化ナトリウム又はヨウ化カリウムのような反応促進剤の存在下に、好ましくは炭 酸ナトリウム又は炭酸カリウムのような塩基の存在下又は同時に溶媒として働く ことができるＮ−エチルジイソプロピルアミン又はＮ−メチルモルホリンのよう な第三有機塩基の存在下、又は適切な場合には炭酸銀又は酸化銀の存在下又はア ゾジカルボン酸ジエステルとホスフィンの存在下に−30℃から使用した溶媒の沸 点温度までの温度、好ましくは−10〜80℃の温度で行われることが便利である。 Ｚ₃がヒドロキシル基である場合には、反応は、ジエチルエーテル、テトラヒ ドロフラン、ジオキサン、ジグリム、ベンゼン又はトルエンのような非プロトン 性溶媒中ジエチルアゾジカルボキシレートのようなアゾジカルボン酸ジエステル とトリフェニルホスフィンのようなホスフィンの存在下に−20℃から使用した溶 媒の沸点温度までの温度でで行われることが好ましい。 使用した保護基のその後の除去は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリクロロ酢 酸、トリフルオロ酢酸又はその混合物のような酸の存在下或いは水酸化リチウム 、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような塩基の存在下に水、水／メタノ ール、水／エタノール、水／イソプロパノール、メタノール、エタノール、水／ テトラヒドロフラン又は水／ジオキサンのような適切な溶媒中−10〜120℃、例 えば、室温から反応混合液の沸点温度までの温度で加水分解で行われるか又はパ ラジウム／炭素のような水素添加触媒の存在下にメタノール、エタノール、エタ ノール／水、氷酢酸、酢酸エチル、ジオキサン又はジメチルホルムアミドのよう な適切な溶媒中で、好ましくは０〜50℃の温度、例えば、室温で１〜５バールの 水素圧において水素化分解で行われることが便利である。 ｅ）Ｂが３−ピペリジニレン基、４−ピペリジニレン基又は1,4−ピペラジニレ ン基であり、更に1,4−ピペラジニレン基をＲ_bとＲ_c（ここで、Ｒ_b及びＲ_cは上 記の通り定義される。）で置き換えることも可能であり、Ｄがエチレン基である 一般式Ｉの化合物の調製については、下記一般式で表される化合物（式中、Ｒ_a〜Ｒ_c、Ｘ₁〜Ｘ₃及びＡは上で定義した通りであり、Ｂ’は３− ピペリジニレン基、４−ピペリジニレン基又は1,4−ピペラジニレン基である。 ） と下記一般式で表される化合物 ＣＨ₂＝ＣＨ₂−ＣＯ−Ｅ （IX） （式中、Ｅはヒドロキシル基の除いて上で定義した通りである。） とを反応させる。 反応は、メタノール、エタノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トル エン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミドのような溶 媒中、適切な場合にはＮ−エチルジイソプロピルアミン又はＮ−メチルモルホリ ンのような第三有機塩基の存在下に−30〜150℃、好ましくは０〜100℃の温度で 行われることが好ましい。 ｆ）ＢとＸ₃が炭素−窒素結合又は窒素−炭素結合を介して相互に結合する一般 式Ｉの化合物の調製については、下記一般式で表される化合物 を下記一般式で表される化合物 Ｂ”−Ｄ−Ｅ （XI） （式中、Ｒ_a〜Ｒ_c、Ｘ₁、Ｘ₂、Ａ、Ｄ及びＥは上で定義した通りであり、Ｕはカ ルボニル基であり、 Ｂ”は３−ピペリジニレン基、４−ピペリジニレン基又は1,4−ピペラジニレン 基であり、更に1,4−ピペラジニレン基をＲ_bとＲ_c（Ｒ_b及びＲ_cは上記のように 定義される。）で置き換えることが可能である、又は Ｕはイミノ基であり、 Ｂ”はシクロヘキサノン基である。） で還元的アミノ化する。 還元的アミノ化は、ナトリウムボロヒドリド、リチウムボロヒドリド、ナトリ ウムシアノボロヒドリド、亜鉛ボロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒ ドリド又はボラン／ピリジンのような複合金属水素化物の存在下に、便利にはpH １〜７において、適切な場合にはモレキュラーシーブ又はチタン(IV)イソプロポ キシドのような脱水剤の存在下に室温で又は水素を用いて水素添加触媒、例えば 、パラジウム／炭素の存在下に１〜５バールの水素圧で、好ましくは20℃から使 用した溶媒の沸点温度までの温度で行われることが好ましい。 ｇ）Ｅがヒドロキシル基を除いて上で定義した通りである一般式Ｉの化合物の調 製については、下記一般式で表される化合物 （式中、Ｒ_a〜Ｒ_c、Ｘ₁〜Ｘ₃、Ａ、Ｂ及びＤは上で定義した通りであるか又はそ の反応性誘導体である。） を下記一般式で表されるアルコール ＨＯ−Ｒ_d （XIII） 又はそのホルムアミドアセタールで還元するか又は一般式XIIの化合物を下記一 般式で表される化合物 Ｚ₄−Ｒ_e （XIV） （式中、Ｒ_dは炭素原子１〜６個を有するアルキル基、アルキル部分が炭素原子 １〜３個を有するフェニルアルキル基、炭素原子５〜８個を有するシクロアルキ ル基が各々炭素原子１〜３個を有する１又は２個のアルキル基、シクロアルキル 部分の３又は４位のメチレン基が酸素原子又はアルキル基、アルキル部分とアル コキシ部分が各々炭素原子１〜３個を有するフェニルアルキル基又はフェニルア ルコキシカルボニル基で置換されてもよいイミノ基、又は炭素原子２〜６個を有 するアルカノイル基で置換され、該シクロアルキル部分が各々炭素原子１〜３個 を有する１又は２個のアルキル基で更に置換される炭素原子３〜９個を有するシ クロアルキル基、シクロアルケニル部分が炭素原子４〜７個を有するシクロアル ケニル基、酸素原子への結合が二重結合又は三重結合を有する炭素原子から始ま らずアルケニル部分とアルキニル部分が各々炭素原子３〜５個を有するアルケニ ル基、フェニルアルケニル基、アルキニル基又はフェニルアルキニル基、シクロ アルキル部分が炭素原子３〜８個を有し、アルキル部分が炭素原子１〜３個を有 するシクロアルキルアルキル基、ビシクロアルキル部分が各々炭素原子１〜３個 を有する１又は２個のアルキル基で更に置換される炭素原子の合計が８〜10個の ビシクロアルキル基、又は1,3−ジヒドロ−３−オキソ−１−イソベンゾフラニ ルオキシ基であり、 Ｒ_eは上記Ｒ_dで述べた意味をもち、更にＲ₇−ＣＯ−Ｏ−(Ｒ₅ＣＲ₆)−Ｏ−（Ｒ₅ 〜Ｒ₇は上で定義した通りである）であり、 Ｚ₄はハロゲン原子、例えば、塩素原子又は臭素原子のような脱離基である。） と反応させる。 一般式XIIのアルコールとの反応は、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、ク ロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン又はジオキ サンのような溶媒又は溶媒混合物中、好ましくは一般式XIIのアルコール中、適 切な場合には塩酸のような酸の存在下又は脱水剤の存在下、例えば、クロロギ酸 イソブチル、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、塩酸、硫酸、メタンスル ホン酸、p-トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロ ヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒ ドロキシスクシンイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−チ オニルジイミダゾール、トリフェニルホスフィン／四塩化炭素又はトリフェニル ホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレートの存在下に、適切な場合には炭酸 カリウム、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジ ンのような塩基の存在下に、便利には０〜150℃、好ましくは０〜80℃の温度で 行われることが便利である。 式ＸＩＶの化合物との反応は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサ ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド又はアセトンのような溶媒中 、適切な場合にはヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムのような反応促進剤の存 在下、好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのような塩基の存在下又は同 時に溶媒としても働くＮ−エチルジイソプロピルアミン又はＮ−メチルモルホリ ンのような第三有機塩基の存在下、又は適切な場合には炭酸銀又は酸化銀の存在 下に−30〜100℃、好ましくは−10〜80℃の温度で行われることが好ましい。 ｈ）Ａが−ＨＣＲ₁−ＮＨ−である一般式Ｉの化合物の調製については、下記一 般式で表される化合物を還元する。 （式中、Ｒ_a−Ｒ_c、Ｘ₁〜Ｘ₃、Ｂ及びＤは上で定義した通りであり、Ａ”は−Ｈ ＣＲ₁−Ｎ＝（ここで、Ｒ₁は上で定義した通りである。）である。） 還元は、ナトリウムボロヒドリド、リチウムボロヒドリド、ナトリウムシアノ ボロヒドリド、亜鉛ボロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド又は ボラン／ピリジンのような複合金属水素化物の存在下に、便利にはpH１〜７にお いて、適切な場合にはモレキュラーシーブ又はチタン(IV)イソプロポキシドのよ うな脱水剤の存在下に室温で又は水素を用いて水素添加触媒、例えば、パラジウ ム／炭素の存在下に１〜５バールの水素圧で、好ましくは20℃から使用した溶媒 の沸点温度までの温度で行われることが好ましい。 本発明に従ってイミノ基を有する一般式Ｉの化合物が得られる場合には、続い てのアルキル化又はアシル化によって一般式Ｉのアルキル化又はアシル化した所 望の化合物に変換される。 続いてのアルキル化は、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、ト ルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン 又はジオキサンのような溶媒又は溶媒混合物中適切なハロゲン化物又はスルホン 酸エステルのようなアルキル化剤、例えば、ヨウ化メチル、臭化エチル、硫酸ジ メチル又は塩化ベンジルを用いて、適切な場合には第三有機塩基又は無機塩基の 存在下に、便利には０〜150℃、好ましくは０〜100℃の温度で、又はホルムアル デヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド又はアセトンのような適切な カルボニル化合物を用いてナトリウムボロヒドリド、リチウムボロヒドリド又は ナトリウムシアノボロヒドリドのような複合金属水素化物の存在下に、便利には pH６〜７で室温において又は水素添加触媒の存在下に、例えば、パラジウム／炭 素の存在下に水素を用いて１〜５バールの水素圧において行われてもよい。し かしながら、メチル化は、還元剤としてギ酸の存在下に高温、例えば、60〜120 ℃の温度で行われる。 続いてのアシル化は、アシルハロゲン化物のような適切な反応性カルボン酸誘 導体、適切な場合には塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエ ン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒又は溶媒 混合物中、適切な場合には第三有機塩基の存在下又は無機塩基の存在下に又は適 切なカルボン酸を用いて脱水剤の存在下に、例えば、クロロギ酸イソブチル、塩 化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、２−（１Ｈ−ベンゾトリア ゾール−１−イル）−1,1,3,３−テトラメチルウロニウム四フルオロホウ酸塩、 Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカル ボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾ ールの存在下に、適切な場合には４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ’−カル ボニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下に、便 利には０〜150℃、好ましくは０〜80℃の温度で行われる。 上記の反応においては、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、アルキ ルアミノ基又はイミノ基のような存在することができる反応性基は反応中慣用の 保護基によって保護され、反応後に除去される。 例えば、ヒドロキシル基に適切な保護基はトリメチルシリル基、アセチル基、 ベンゾイル基、tert−ブチル基、トリチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラ ニル基であり、 カルボキシル基の保護基はトリメチルシリル基、メチル基、エチル基、tert−ブ チル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であり、 アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基の保護基はホルミル基、アセチル基、 トリフルオロアセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert −ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシ ベンジル基又は2,4−ジメトキシベンジル基であり、イミノ基の保護基はメチル 基であり、アミノ基の保護基はフタル基である。 使用した保護基の続いての可能な除去は、例えば、水性溶媒、例えば、水、イ ソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中 でトリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸の存在下又は水酸化ナトリウム又は水酸化カ リウムのようなアルカリ塩基の存在下又はエーテル切断によって、例えば、ヨー ドトリメチルシランの存在下に、０〜120℃、好ましくは10〜100℃の温度で加水 分解で行われる。 しかしながら、ベンジル基、メトキシベンジル基又はべンジルオキシカルボニ ル基の除去は、例えば、水素化分解で、例えば、パラジウム／炭素のような触媒 の存在下に水素を用いてメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチ ル又は氷酢酸のような溶媒中で、適切な場合には塩酸のような酸を加えて０〜10 0℃、好ましくは20〜60℃の温度で１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水 素圧において行われる。 tert−ブチル基又はtert−ブチルオキシカルボニル基の除去は、トリフルオロ 酢酸又は塩酸のような酸による処理又はヨードトリメチルシランによる処理によ って、適切な場合には塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はエーテルのよ うな溶媒を用いて行われることが好ましい。 トリフルオロアセチル基の除去は、塩酸のような酸による処理によって、適切 な場合には酢酸又はメタノールのような溶媒の存在下に50〜120℃の温度で又は 水酸化ナトリウム溶液による処理によって、適切な場合にはテトラヒドロフラン 又はメタノールのような溶媒の存在下に０〜50℃の温度で行われることが好まし い。 メチル基のメチルイミノ基からの除去は、クロロギ酸１−クロロエチルのよう なクロロギ酸１−クロロアルキルの存在下に、好ましくは1,8−ビス（ジメチル アミノ）ナフタレンの存在下に塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、トルエン 又はジオキサンのような溶媒の存在下に０から150℃、好ましくは20℃から反応 混合液の沸点温度までの温度で行われ、引き続いてメタノールのようなアルコー ルで20℃から使用したアルコールの沸点温度までの温度で処理されることが好ま しい。 フタリル基の除去は、ヒドラジンの存在下又はメチルアミン、エチルアミン又 はn-ブチルアミンのような第一アミンの存在下にメタノール、エタノール、イソ プロパノール、トルエン／水又はジオキサンのような溶媒中20〜50℃の温度で行 われることが好ましい。 更に、上で述べたように得られた一般式Ｉの化合物は、エナンチオマー及び／ 又はジアステレオマーに分離される。従って、例えば、シス／トランス混合物は そのシス異性体とトランス異性体に分離され、キラル化合物はそのエナンチオマ ーに分離される。 従って、例えば、得られたシス／トランス混合物は、シス異性体とトランス異 性体にクロマトグラフィーで分離され、ラセミ体で生じる得られた一般式Ｉの化 合物はそれ自体既知の方法(Allinger N.L．& Eliel E.L.,“Topics in Stereoch emistry”,Vol.6，Wiley Interscience，1971)によってその光学対掌体に分離さ れ、少なくとも２つの立体形成中心をもつ一般式Ｉの化合物はそれ自体既知の方 法、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶に従って物理化学的差異に 基づいてそのジアステレオマーに分離され、ラセミ体で得られる場合には上記の ようにエナンチオマーに分離される。 エナンチオマーの分離は、キラル相に対してカラム分離するか又は光学活性溶 媒から再結晶するか又は光学的に活性な物質と反応させてラセミ化合物、特に、 酸又はその活性化誘導体又はアルコールとの塩又は誘導体、例えば、エステル又 はアミドを形成し、このようにして得られたジアステレオマー塩混合物又は誘導 体を、例えば、適切な薬剤の作用によって純粋なジアステレオマー塩又は誘導体 から遊離対掌体を遊離させることが可能である溶解度の差異に基づいて分離する ことにより行われることが好ましい。特に有効な光学的に活性な酸は、例えば、 酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ−ｏ−トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸 、カンファスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のＤ形及びＬ 形である。適切な光学的活性アルコールは、例えば、(+)又は(-)メタノールであ り、アミドでの適切な光学的に活性なアシル基は、例えば、(+)又は(-)メチルオ キシカルボニルである。 更に、得られた式Ｉの化合物は、その塩、特に、医薬使用のために無機酸又は 有機酸との生理的に許容されたその塩に変換される。そのために適切な酸は、例 えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸 、酒石酸又はマレイン酸である。 更に、こうして得られた式Ｉの新規な化合物がカルボキシル基を含む場合には 、場合によっては無機塩基又は有機塩基との塩、特に、医薬使用のために生理的 に許容された塩に変換される。ここで適切な塩基は、例えば、水酸化ナトリウム 、水酸化カリウム、アルギニン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジ エタノールアミン及びトリエタノールアミンである。 出発物質として用いられる化合物は、ある場合には文献から既知であり、文献 から既知の方法に従っても得られる（実施例Ｉ〜XXIII参照）。 上で述べたように、一般式Ｉの新規なカルボン酸誘導体及びその塩、特に、無 機塩基又は有機塩基との生理的に許容された塩は、抗炎症作用及び抗破骨細胞作 用、特に、抗血栓作用、抗凝血作用及び抗腫瘍作用又は抗転移作用のほかに有用 な性質、特に、有用な薬理的性質をもつ。 例えば、一般式Ｉの化合物について下記の生物作用を調べた。 1.³H-BIBU 52のヒト血小板への結合阻害： 血漿中ヒト血小板の浮遊液を³H-BIBU 52[=（３Ｓ，５Ｓ）−５−[(４’−アミ ジノ−４−ビフェニリル)オキシメチル］−３−[(カルボキシ)メチル]−２−ピ ロリジノン[３−³H−４−ビフェニリル]]とインキュベートし、文献から既知の リガンド¹²⁵Ｉ−フィブリノーゲン（ドイツ出願第4,214,245号参照）と試験すべ き物質の各濃度を置き換える。遊離リガンドと結合リガンドを遠心分離により分 離し、シンチレーション計数で定量的に求める。測定から、³H-BIBU 52結合の試 験物質による阻害が求められる。 これを行うために、ドナー血液を肘前静脈から採血し、クエン酸三ナトリウム （最終濃度13mM）で凝血を阻害する。その血液を170×ｇで10分間遠心し、上清 の血小板に富む血漿(PRP)を除去する。残りの血液を１回以上急速に遠心して血 漿を得る。PRPをオートロガス血漿で1:10に希釈する。750μlを50mlの生理的食 塩水、100μlの試験物質溶液、50μlの¹⁴Ｃスクロース(3700Bq)及び50μlの³H-B IBU 52(最終濃度:5nM)と室温で20分間インキュベートする。非特異的結合を測定 するために、試験物質の代わりに100μlのBIBU 52(最終濃度:30μM)を用いる。 試料を10,000×ｇで20秒間遠心し、上清を除去する。その100μlを測定して遊離 リガンドを求める。沈降物を500μlの0.2N NaOHに溶解し、450 μlを２mlのシンチレーター及び25μlの5N HClと混合し、測定する。沈降物中に なお残っている残りの血漿を¹⁴Ｃ含量から求め、³H測定から結合リガンドを求め る。非特異的結合を引いた後、沈降物の活性を試験物質の濃度に対してプロット し、50％結合阻害の濃度を求める。 ２．抗血栓作用：方法 健常者の血小板を多く含んだ血漿においてBorn & Cross(J．Physiol．170,397 (1964))の方法に従って血小板凝集を測定する。凝血を阻止するために、血液を クエン酸ナトリウム3.14％で容量比１：10で処理する。コラーゲン誘導凝集 血小板浮遊液の光学濃度の低下の過程を光学測定し、凝集誘導物質の添加後に 記録する。濃度曲線の傾き角から凝集速度を推測する。最大光透過が提示する曲 線の点は、光学濃度の計算に役立つ。 コラーゲンの量はできるだけ少量であるように選ばれるが、不可逆的な実験反 応曲線が生じるように選ばれることは当然のことである。ホルモンケミー、ミュ ンヘンから市販されているコラーゲンが用いられる。 コラーゲンの添加前に、血漿を物質と37℃で各10分間インキュベートする。 得られた測定値から、凝集阻止の意味での光学濃度の50％変化に関するEC₅₀を グラフで求める。 下記の表は、判明した結果である。 更に、１mg/kgの経口投与後のアカゲザルにおいて実施例２、９、９（１）、 ９（２）及び２（４）の化合物は、８時間を超える時間にわたって高い血漿レベ ルを示す。 新規な化合物は、例えば、100mg/kgの上記例の本発明の化合物をマウスに静脈 内投与した後に毒性副作用を見ることが可能でなかったので十分に許容される。 細胞−細胞又は細胞−マトリックス相互作用に関する阻止作用のために、一般 式Ｉの新規なカルボン酸誘導体及びその生理的に許容された塩は、例えば、静脈 と動脈の血栓症、脳血管障害、肺動脈塞栓症、心臓梗塞症、動脈硬化症、骨粗鬆 症及び腫瘍の転移及び細胞相互の又は細胞と充実性構造との相互作用の遺伝的又 は後天的疾患の治療の制御又は予防において相対的に小さな又は相対的に大きな 細胞凝集体が生じるか又は細胞−マトリックス相互作用が役割を果たしている疾 病の改善又は予防に適する。更に、繊維素溶解による血栓溶解又は経管腔血管形 成術のような血管インターベンションにおいて又はショック状態、乾癬、糖尿病 及び炎症の治療においての随伴治療に適する。 上記疾病の改善又は予防のための用量は、0.1〜30mg/kg体重、好ましくは１〜 15mg/kg体重であり、１日４回まで投与される。これを目的として、式Ｉの化合 物は、適切な場合にはトロンボキサン受容体拮抗剤及びトロンボキサン合成阻害 剤又はその組合わせ、セロトニン拮抗剤、α受容体拮抗剤、三硝酸グリセリンの ようなアルキル硝酸塩、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタサイクリン及 びその類縁体、tpA、プロウロキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼの ような繊維素溶解剤、又はヘパリン、デルマタン硫酸塩、活性プロテインＣ、ビ タミンＫ拮抗剤、ヒルジン、トロンビン又は他の活性凝血因子の阻害剤のような 他の活性物質と併用して１種以上の慣用の不活性賦形剤及び／又は希釈剤、例え ば、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ミクロクリスタリンセル ロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸 、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレ ングリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチ ルセルロース又は粘性の高い脂肪のような脂肪含有物質又はその適切な混合物と 共に錠剤、剤皮をかけた錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁液剤、液剤、シロップ剤 又は坐薬のような慣用の医薬製剤に本発明に従って調製される。 下記の実施例は、本発明を更に詳細に例示するものである。 出発物質の調製：実施例Ｉ １−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル)ピペラジントリフルオロアセテート ａ）１−（tert−ブチルオキシカルボニル)−４−（４−ヒドロキシフェニル)ピペラジン 50mlのジオキサン中52.4ｇ（0.24モル)のジ−tert−ブチルジカーボネートの 溶液を300mlのジオキサンと300mlの水中35.6ｇ(0.2モル)の４−ヒドロキシフェ ニルピペラジンの溶液に0℃で攪拌しながら滴下する。添加が完了した後、反応 混合液を室温まで温め、この温度で一晩攪拌する。次に、この溶液を減圧下で少 量まで濃縮し、硫酸水素カリウムを用いてpH３まで酸性にする。混合液を酢酸エ チルで抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固す る。残留物をエーテルから結晶化し、乾燥する。 収量:38ｇ(理論値の68%)、 Ｒ_f：0.40（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=9:1） ｂ）１−（tert−ブチルオキシカルボニル)−４−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル)ピペラジン 20.5ｇ（0.15モル)の炭酸カリウムを、150mlの乾燥ジメチルホルムアミド中38 ｇ(0.137モル)の１−（tert−ブチルオキシカルボニル)−４−（４−ヒドロキシ フェニル)ピペラジンの溶液に室温で攪拌しながら加え、混合液を45分間攪拌す る。次に、23.0g=14.2ml(0.15モル)のブロモ酢酸エチルを攪拌しながら加え、混 合液を一晩攪拌する。次に、その溶液を減圧下で濃縮乾固し、残留物を水と酢酸 エチルに分配する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残留 物をエーテルで摩砕し、吸引ろ過し、乾燥する。 収量:35.7ｇ(理論値の75%)、 融点:102-104℃ Ｒ_f：0.65（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=9.5:0.5） ｃ）１−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル)ピペラジントリフルオロ酢酸塩 190mlのトリフルオロ酢酸と190mlの塩化メチレン中35.7ｇ(0.1モル)の１−（t ert−ブチルオキシカルボニル)−４−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフ ェニル)ピペラジンの溶液を室温で３時間放置する。この後でその溶液を減圧下 で濃縮乾固する。残留物をエーテルで結晶化し、吸引ろ過し、乾燥する。 収量:38ｇ(定量的)、 融点:106-108℃ Ｒ_f:0.40（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=9:1）実施例II １−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)−２−メタンスルホニルオキシエタン ａ）２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)エタノール １リットルの50％酢酸中100ｇ(0.812モル)の４−（２−ヒドロキシエチル)ピ リジンの溶液を室温及び50psiの水素圧で10ｇの二酸化白金により完全に水素添 加する。触媒を吸引ろ過し、その溶液を減圧下で濃縮乾固する。４−（２−ヒド ロキシエチル)ピペリジン酢酸塩の油状残留物を500mlのジオキサンと500mlの水 に溶解し、10N水酸化ナトリウム溶液でpH10に調整し、200mlのジオキサン 中177.2ｇ(0.812モル)のジ−tert−ブチルジカーボネートの溶液で処理する。そ の混合液を室温で一晩攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有 機相を乾燥し、減圧下で濃縮乾固する。残留物を、溶離剤として酢酸エチル／シ クロヘキサン=1:2と1:1が用いられるシリカゲルカラムでクロマトグラフィーで 精製する。 収量:44.3ｇ(理論値の24%)、 Ｒ_f：0.40（シリカグル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） ｂ）１−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)−２−メタンスルホニルオキシエタン 28ml(0.193モル)のトリエチルアミンを、200ml中塩化メチレン中44.3ｇ（0.19 3モル)の２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)エタ ノールの溶液に加える。次に、15ml(0.193モル)の塩化メタンスルホニルを氷冷 却及び攪拌しながら滴下し、添加が完了した後に混合液を室温で一晩放置する。 次に、水で処理し、有機相を分離し、水相を塩化メチレンで１回以上抽出する。 合わせた有機相を乾燥し、減圧下で濃縮乾固する。残存している残留物を石油エ ーテルから結晶化する 収量:51ｇ(理論値の86%)、 融点:76-78℃ Ｒ_f：0.30（シリカゲル;酢酸エチル／シクロヘキサン=1:1）実施例III １−（４−エトキシカルボニルメチルオキシフェニル)ピペラジン−２−オン塩酸塩 ａ）４−ニトロフェノキシ酢酸エチル 125.4ｇ(0.9モル)の４−ニトロフェノールを1000mlの無水ジメチルホルムアミ ドに溶解し、150.6ｇ(0.9モル)の乾燥炭酸カリウムを添加した後にその溶液を室 温で45分間攪拌する。次に、150.6ｇ=100ml(0.9モル)のブロモ酢酸エチルを攪拌 しながら滴下し、その懸濁液を80℃の油浴温度で５時間加熱する。加熱のスイッ チを切り、懸濁液を15時間攪拌し、反応混合液を徐々に室温にする。溶解しなか った無機塩を吸引ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固する。残留物を酢酸エ チルと水に分配する。有機相を水で２回抽出してから硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過し、濃縮する。残留物を石油エーテルで摩砕し、吸引ろ過する。192.0ｇ(理 論値の95%)の所望の生成物を得、精製せずに処理する。 Ｒ_f：0.80（シリカゲル;塩化メチレン） ｂ）４−アミノフェノキシ酢酸エチル 144.9ｇ(0.643モル)の４−ニトロフェノキシ酢酸メチルを1500mlの酢酸エチル 中室温で50psiの水素圧下に1.5ｇパラジウム／炭素(10％濃度）により完全に水 素添加する。触媒を吸引ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固する。残留物を石油エ ーテルで摩砕し、吸引ろ過する。 収量:123.4ｇ(理論値の98%)、 Ｒ_f：0.26（シリカゲル;塩化メチレン） ｃ）４−（2,2−ジエトキシエチルアミノ）フェノキシ酢酸エチル 60mlの乾燥ジメチルホルムアミド中20ｇ(0.102モル)の４−アミノフェノキシ 酢酸エチル、18.5ml(0.123モル)のブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール と21.4ml(0.123モル)のＮ−エチルジイソプロピルアミンの溶液を100℃で30時間 加熱し、減圧下で濃縮乾固する。残留物を酢酸エチルと水に分配し、有機相を水 洗し、乾燥し、減圧下で濃縮乾固する。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン ／酢酸エチル=4:1が用いられるシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーで精 製する。 収量:18.05ｇ(理論値の57%)、 質量スペクトル:M⁺=311 Ｒ_f：0.78（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=9:1） ｄ）４−［Ｎ−（beンジルオキシカルボニルグリシル)−Ｎ−（2,2−ジエトキシエチル)アミノ］フェノキシ酢酸エチル 150mlの乾燥テトラヒドロフラン中６ｇ(0.0193モル)の４−（2,2−ジエトキシ エチルアミノ）フェノキシ酢酸エチル、4.03ｇ(0.0193モル)のＮ−ベンジルオキ シカルボニルグリシン、3.2ml(0.029モル)のＮ−メチルモルホリンと7.1ｇ(0.01 93モル)の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−1,1,3,３−テトラメチ ルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩の混合液を室温で一晩攪拌 してから還流温度で８時間加熱する。次に、混合液を減圧下で濃縮乾固する。残 留物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルに分配し、水相を酢酸エチル で２回以上抽出する。合わせた有機相を乾燥し、減圧下で濃縮乾固する。残留物 を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル=1:1が用いられるシリカゲルカラ ムによるクロマトグラフィーで精製する。 収量:9.69ｇ(定量的)の油状物、 質量スペクトル:M⁺=502 Ｒ_f：0.42（シリカゲル;シクロヘキサン／酢酸エチル=1:1） ｅ）４−ベンジルオキシカルボニル−１−（４−エトキシカルボニルメチルオキシフェニル)ピペラジン−５−エン−２−オン 200mlのトルエン中9.6ｇ(0.019モル)の４−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ ルグリシル)−Ｎ−（2,2−ジエトキシエチル)アミノ］フェノキシ酢酸エチルの 溶液に２ｇのp^-トルエンスルホン酸を加え、混合液を75℃で４時間加熱する。減 圧下で濃縮乾固し、残留物を炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルに分配する。 水相を酢酸エチルで２回以上抽出する。合わせた酢酸エチル抽出液を乾燥し、減 圧下で濃縮乾固する。粗残留物(7ｇ)を、溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキ サン=1:1が用いられるシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーで精製する。 蒸発後、残留物をエーテル／石油エーテルから結晶化する。 収量:1.64ｇ(理論値の21%)、 融点:85-88℃ Ｒ_f：0.60（シリカゲル;酢酸エチル／シクロヘキサン=1:1） ｆ）１−（４−エトキシカルボニルメチルオキシフェニル)ピペラジン−２−オン塩酸塩 1.6ｇ(0.0039モル)の４−ベンジルオキシカルボニル−１−（４−エトキシカ ルボニルメチルオキシフェニル)ピペラジン−５−エン−２−オンを室温で50psi の水素圧下に100mlの酢酸エチル中１ｇのパラジウム／炭素(10%濃度)により完全 に水素添加した後、等モル量の塩酸を加える。触媒を除去し、ろ液を減圧下で濃 縮した後に、残留物をエーテルで摩砕し、吸引ろ過し、乾燥する。 収量:0.97ｇ(理論値の77%)、 融点:163-168℃ Ｒ_f：0.45（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1）実施例IV １−［４−（２−メトキシカルボニルエチル）フェニル］ピペラジン ａ）４−ニトロケイ皮酸メチル 1200mlのメタノール中50ｇ(0.258モル)の４−ニトロケイ皮酸と５mlの濃硫酸 の懸濁液を還流温度で10時間加熱する。冷却後、固形物を吸引ろ過し、乾燥する 。 収量:51.lｇ(理論値の96%)、 融点:135-138℃ Ｒ_f：0.9(シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=9:1） ｂ）３−（４−アミノフェニル)プロピオン酸メチル 50ｇ(0.241モル)の４−ニトロケイ皮酸メチルを1000mlの酢酸エチル中触媒の ５ｇのパラジウム／炭素(10%濃度)により室温及び50psi水素圧で完全に水素添加 する。触媒をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮乾固する。残留物をエーテル／石油エ ーテルから結晶化する。 収量:40.5ｇ(理論値の94%)、 融点:52-54℃ Ｒ_f：0.75（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=9.5:0.5） ｃ）４−ベンジル−１−［４−（２−メトキシカルボニルエチル)フェニル］ピペラジン 60mlの無水エタノール中３ｇ(0.0167モル)の３−（４−アミノフェニル)プロ ピオン酸メチル、4.5ｇ(0.0167モル)のビス（２−クロロエチル)ベンジルアミン と7.57ｇ(10ml)(0.059モル)のＮ−エチルジイソプロピルアミンの混合液を還流 温度で20時間加熱する。次に、混合液を減圧下で濃縮乾固し、残留物を溶離剤と して塩化メチレン／メタノール=50:1が用いられるシリカゲルカラムによるクロ マトグラフィーで精製する。 収量:2.9ｇ(理論値の51%)、 融点:56-58℃ Ｒ_f：0.80（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=9:1） ｄ）１−［４−（２−メトキシカルボニルエチル)フェニル］ピペラジン 2.9ｇ(0.0083モル)の４−ベンジル−１−［４−（２−メトキシカルボニルエ チル)フェニル］ピペラジンを100mlのメタノール中１ｇのパラジウム／炭素（10 %濃度）により室温で45psiの水素圧下に完全に水素添加する。触媒を吸引ろ過し 、ろ液を減圧下で濃縮乾固する。 収量:2.2ｇ(理論値の78%)の樹脂、 Ｒ_f：0.13（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=9:1）実施例Ｖ １−（3,4−ジメトキシカルボキシメチルオキシフェニル)ピペラジン ａ）3,4 −ジメトキシカルボニルメチルオキシニトロベンゼン 100mlの乾燥ジメチルホルムアミド中10ｇ(0.0645モル)の４−ニトロピロカテ コール、12.8ml(0.1354モル)のブロモ酢酸メチルと18.7ｇ(0.1354モル)の炭酸カ リウムの混合液を80℃で５時間攪拌しながら加熱する。次に、減圧下で濃縮乾固 し、残留物を水と酢酸エチルに分配する。水相を酢酸エチルで２回以上抽出する 。合わせた有機抽出液を乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をエーテルで摩砕し 、吸引ろ過する。 収量:11.4ｇ(理論値の59%)、 Ｒ_f：0.85（シリカゲル;塩化メチレン) ｂ）3,4 −ジメトキシカルボニルメチルオキシアニリン塩酸塩 11.4ｇ(0.0381モル)の3,4−ジメトキシカルボニルメチルオキシニトロベンゼ ンを40mlの1N塩酸の存在下に２ｇのパラジウム／炭素(10%濃度)により160mlのメ タノール中室温で50psiの水素圧下に完全に水素添加する。触媒をろ別し、ろ液 を減圧下で濃縮乾固し、残留物をアセトンで摩砕し、吸引ろ過する。 収量:10.96ｇ(理論値の94%)、 Ｒ_f：0.65（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=9:1） ｃ）４−ベンジル−１−（3,4−ジメトキシカルボニルメチルオキシフェニル）ピペラジン 50mlの無水エタノール中4ｇ(0.013モル)の3,4−ジメトキシカルボニルメチル オキシアニリン塩酸塩、3.5ｇ(0.013モル)のビス（２−クロロエチル）ベン ジルアミンと5.09ｇ(6.74ml)(0.039モル)のＮ−エチルジイソプロピルアミンの 懸濁液を20時間攪拌しながら加熱還流し、透明な溶液を得る。減圧下で濃縮乾固 した後、残存している残留物を溶離剤として塩化メチレン／メタノール=50:1が 用いられるシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーで精製する。 収量:1.3ｇ(理論値の23%)の油状物、 Ｒ_f：0.15（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） ｄ）１−（3,4−ジメトキシカルボニルメチルオキシフェニル）ピベラジン 1.25ｇ(0.0029モル)の４−ベンジル−１−（3,4−ジメトキシカルボニルメチ ルオキシフェニル)ピペラジンを50℃で50psiの水素圧下に100mlのメタノール中 触媒として１ｇのパラジウム／炭素により完全に水素添加する。触媒を吸引ろ過 し、ろ液を減圧下で濃縮乾固する。残留物を精製せずに反応させる。 収量:0.7ｇ(理論値の71%)の樹脂、 Ｒ_f：0.11（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=9:1）実施例 VI １−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル酢酸 ａ）ピペリジン−４−イル酢酸 75ｇの４−ピリジル酢酸塩酸塩を750mlの氷酢酸(50%濃度)で処理し、６ｇの二 酸化白金を加え、その混合液を３バール及び室温で３時間かけて水素添加する。 触媒を吸引ろ過し、母液を減圧下で濃縮乾固する。残留物をアセトンで摩砕し、 吸引ろ過する。アセトンで２回洗浄し、エーテルで１回洗浄する。 収量:71.7ｇ(理論値の92%)の白色物質、 融点:150-153℃ ｂ）１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル酢酸 20mlのテトラヒドロフラン中24.3ｇ(0.11モル)のジ−tert−ブチルジカーボネ ートの溶液を250mlの1N水酸化ナトリウム溶液中20ｇ(0.11モル)のピペリジン− ４−イル酢酸の溶液に滴下し、その混合液を室温で一晩放置する。次に、250ml の1N塩酸で中和し、塩化メチレンで３回抽出する。合わせた有機相を乾燥し、減 圧下で蒸発乾固する。油状残留物を石油エーテルから結晶化する。 収量:19ｇ(理論値の70%)、 融点:97-99℃実施例 VII １−ベンジル−４−カルボキシメチルピペラジン ａ）１−ベンジル−４−メトキシカルボニルメチルピペラジン 4.9ｇ=6.7ml(0.048モル)のトリエチルアミンと7.4ｇ=4.6ml(0.048モル)のブロ モ酢酸メチルを100mlのメタノール中8.5ｇ(0.048モル)の１−ベンジルピペラジ ンの溶液に加え、その混合液を室温で一晩攪拌する。次に、減圧下で濃縮乾固す る。残留物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルに分配し、水相を酢酸 エチルで抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥し、減圧下で濃縮乾固する。 収量:10.4ｇ(理論値の87%)の油状物、 Ｒ_f：0.50（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=9:1） ｂ）１−ベンジル−４−カルボキシメチルピペラジン 83.8mlの1N水酸化ナトリウム溶液を120mlのテトラヒドロフランと60mlの水中1 0.4ｇ(41.9ミリモル)の１−ベンジル−４−メトキシカルボニルメチルピペラジ ンの溶液に加え、その混合液を室温で４時間攪拌する。次に、83.8mlの1N塩酸を 加え、その混合液を減圧下で濃縮乾固する。残留物を無水エタノールで３回処理 し、そのエタノールを各回毎に減圧下で留去する。残留物を塩化メチレン／メタ ノール=1:1で攪拌して沈殿し、有機固形物をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮乾固す る。 収量:7.3ｇ(理論値の74%)、 融点:190-192℃ Ｒ_f：0.16（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=4:1）実施例 VIII ４−カルボキシ−１−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル)ピペラジン ａ）４−ベンジルオキシカルボニルメチル−１−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル)ピペラジン 4.6ｇ=3.2ml(0.02モル)のブロム酢酸ベンジルを150mlのメタノール中 9.6ｇ(0.02モル)の１−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）ピペ ラジントリフルオロ酢酸塩と6.1ｇ=8.4ml(0.06モル)のトリエチルアミンの溶液 に加え、その混合液を還流温度で８時間加熱し、室温で一晩放置する。その溶液 を減圧下で濃縮乾固し、残留物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液と酢酸エチルに分 配する。水相を酢酸エチルで１回以上抽出する。合わせた酢酸エチル抽出液を乾 燥し、減圧下で濃縮乾固する。残留物を、溶離剤として2%メタノールを含む塩化 メチレンが用いられるシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーで精製する。 収量:3.2ｇ(理論値の40%)、 融点:93-94℃ Ｒ_f：0.80（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=9:1） ｂ）４−カルボキシメチル−１−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）ピペラジン ４−ベンジルオキシカルボニルメチル−１−（４−メトキシカルボニルメチル オキシフェニル)ピペラジンから塩酸を用いない以外は実施例５と同様にパラジ ウム／炭素(10%濃度)による水素添加により調製する。 収量:2.2ｇ(理論値の92%)、 Ｒ_f：0.09（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=9:1）実施例 IX １−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）−２−メチルピペラジントリフルオロ酢酸塩 ａ）４−tert−ブチルオキシカルボニル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルピペラジン 50mlの濃塩酸中10ｇ(0.0485モル)の１−（４−メトキシフェニル）−２−メチ ルピペラジンの溶液を180℃で10時間オートクレーブで加熱してから減圧下で濃 縮乾固する。残存している残留物を100mlのジオキサン／水=1:1に溶解する。10N 水酸化ナトリウム溶液を用いてpH11に調整し、15mlのジオキサン中11gのジ−ter t−ブチルジカーボネートの溶液を氷冷しながら滴下し、その混合液を室温で一 晩攪拌する。次に、減圧下で濃縮乾固する。残留物をメタノール／エーテル から結晶化する。結晶を吸引ろ過し、エーテルで洗浄する。 収量:8.09ｇ(理論値の57%)、 Ｒ_f：0.45（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=9:1） ｂ）４−tert−ブチルオキシカルボニル−１−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）−２−メチルピペラジン 50mlのジメチルホルムアミド中6ｇ(0.0205モル)の４−tert−ブチルオキシカ ルボニル−１−（４−ヒドロキシフェニル)−２−メチルピペラジン、2.4ml（0. 0246モル）のブロモ酢酸メチルと3.4ｇ(0.0246モル)の炭酸カリウムの懸濁液を1 00℃で６時間加熱し、冷却した後に減圧下で濃縮乾固する。残留物を酢酸エチル と水に分配し、水相を酢酸エチルで１回以上抽出する。合わせた酢酸エチル抽出 液を減圧下で濃縮乾固する。残留物を溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン が用いられるシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーで精製する。蒸発した 後、残留物をエーテル／石油エーテルから結晶化する。 収量:６ｇ(理論値の80%)、 融点:62-65℃ ｃ）１−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル)−２−メチルピペラジントリフルオロ酢酸塩 ６ｇ(0.0165モル)の４−tert−ブチルオキシカルボニル−１−（４−メトキシ カルボニルメチルオキシフェニル)−２−メチルピペラジンを20mlの塩化メチレ ンと20mlのトリフルオロ酢酸に溶解する。この溶液を室温で４時間放置してから 減圧下で濃縮乾固する。残留物をアセトンで３回処理し、各回毎に濃縮乾固する 。残存している残留物をエーテルで摩砕し、吸引ろ過する。 収量:8.95ｇ（定量的）、 融点:140-143℃ Ｒ_f：0.22（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1）実施例Ｘ ２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン−４−イル)エチルブロミド ５mlの1,2−ジブロモメタン中1.0ｇの１−tert−ブチルオキシカルボニルピ ペラジンと0.7ｇ(0.005モル)のＮ−エチルジイソプロピルアミンの溶液を室温で ３日間放置してから減圧下で濃縮乾固する。残留物を、溶離剤として最初にメタ ノールを1%、次に2%含む塩化メチレンが用いられるシリカゲルカラムによるクロ マトグラフィーで精製する。 収量:0.6ｇ(理論値の38%)、 質量スペクトル:(M+H)⁺=293/295 Ｒ_f：0.40（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=9:1）実施例 XI １−（４−メトキシカルボニルメチルフェニル）ピペラジン塩酸塩 ａ）４−アミノフェニル酢酸メチル塩酸塩 7.6ｇ=4.7mlの塩化チオニルを−10〜−20℃で攪拌しながら100mlのメタノール に滴下してから混合液を−20℃で30分間攪拌する。この溶液に8.0ｇ(0.053モル) の４−アミノフェニル酢酸を−20℃で加え、−20℃で２時間、次に室温で一晩攪 拌する。その溶液を減圧下で濃縮乾固し、残留物を石油エーテルで摩砕し、吸引 ろ過する。 収量:9.0ｇ(理論値の84%)、 融点:194-196℃ Ｒ_f：0.85（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=9:1） ｂ）４−ベンジル−１−（４−メトキシカルボニルメチルフェニル）ピペラジン ４−アミノフェニル酢酸メチル塩酸塩、ビス（２−クロロエチル）ベンジルア ミンとＮ−エチルジイソプロピルアミンから実施例IVcと同様に調製する。 収量:1.8ｇ(理論値の55%)、 融点:73-75℃ 質量スペクトル:M⁺=324 Ｒ_f：0.7（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=9.5:0.5） ｃ）１−（４−メチルオキシカルボニルメチルフェニル）ピペラジン塩酸塩 ４−ベンジル−１−（４−メトキシカルボニルメチルフェニル)ピペラジンを パラジウム／炭素(10%濃度)による水素添加で実施例IVdと同様に調製する。 収量:1.5ｇ（定量的）の油状物、 Rf：0.10（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=9.5:0.5）実施例 XII （Ｓ）−１−（４−エトキシカルボニルメチルオキシフェニル）−３−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−２−オン ａ）４−（2,2−ジエトキシエチルアミノ）フェノキシ酢酸エチル 30mlの乾燥ジメチルホルムアミド中10ｇ(0.051モル)の４−アミノフェノキシ 酢酸エチル、8.5ml(0.056モル)のブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールと 9.8ml(0.056モル)のＮ−エチルジイソプロピルアミンの溶液を100℃で30時間加 熱する。冷却後、混合液を減圧下で濃縮乾固し、残存している油状物を酢酸エチ ルと水に分配する。有機相を水洗し、乾燥し、減圧下で濃縮乾固する。残留物を 、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル=1:1が用いられるシリカゲルカラム によるクロマトグラフィーで精製する。蒸発後、9.9ｇ(理論値の62%)のほとんど 無色の油状物が残留する。 Ｒ_f：0.70（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=1:1） ｂ）４−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル)−2,2 −ジエトキシエチルアミノ］フェノキシ酢酸エチル 50mlの乾燥ジメチルホルムアミド中2.1ｇ(67ミリモル)の４−（2,2−ジエトキ シエチルアミノ）フェノキシ酢酸エチル、２ｇ(61ミリモル)のベンジルオキシカ ルボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン、0.73ml(67ミリモル)のＮ−メチルモルホ リンと0.9ml(67ミリモル)のクロロギ酸イソブチルの溶液を室温で一晩放置して から減圧下で濃縮乾固する。残留物を0.5モル硫酸水素カリウム溶液と酢酸エチ ルに分配する。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮乾固する。残留物を、溶離剤とし て酢酸エチル／シクロヘキサン=1:2が用いられるシリカゲルカラムによるクロマ トグラフィーで精製する。蒸発後、3.3ｇ(理論値の87%)のほどんど無色の油状物 が残留する。 Ｒ_f：0.60（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=1:1） ｃ）（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−１−（４−エトキシカルボニルメ チルオキシフェニル）−３−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−５−エン−２−オン 15mlのトリフルオロ酢酸中3.3ｇ(53ミリモル)の４−［Ｎ−（ベンジルオキシ カルボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル）−2,2−ジエトキシエチルアミノ］フ ェノキシ酢酸エチルの溶液を室温で一晩放置してから減圧下で濃縮乾固する。残 留物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルに分配する。酢酸エチル相を 乾燥し、減圧下で濃縮乾固する。残留物を、溶離剤として酢酸エチル／シクロヘ キサン=1:2が用いられるシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーで精製する 。蒸発後、3.6ｇ(理諭値の76%)がほとんど無色の油状物として残留する。 Ｒ_f：0.50（シリカゲル;シクロヘキサン／酢酸エチル=1:1） ｄ）（Ｓ）−１−（４−エトキシカルボニルメチルオキシフェニル)−３−（４−メトキシベンジルピペラジン−２−オン 1.7ｇ(82ミリモル)の（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−１−（４−エ トキシカルボニルメチルオキシフェニル)−３−（４−メトキシベンジル)ピペラ ジン−５−エン−２−オンをパラジウム／炭素(10%濃度)により水素添加するこ とにより実施例IVdと同様に調製する。 収量:1.2ｇ(理論値の98%)の油状物、 融点:93-94℃ Ｒ_f：0.05（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=9:1）実施例 XIII １−（４−tert−ブチルオキシカルボニルメチルオキシフェニル）−４−［(１ −tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)メチレンアミノ］シク ロヘキサン ａ）４−（４−tert−ブチルオキシカルボニルメチルオキシフェニル）シクロヘキサノン 13ml(78.9ミリモル)のtert−ブロモ酢酸ブチルを100mlのジメチルホルムアミ ド中15.0ｇ(78.8ミリモル)の４−（４−ヒドロキシフェニル)シクロヘキサノン と12.4ｇ(90ミリモル)の炭酸カリウムの混合液に室温で攪拌しながら滴下し、そ の混合液を一晩攪拌する。減圧下で濃縮乾固し、残留物を水と酢酸エチルに分配 する。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮乾固する。残留物をシクロヘキサンから結 晶化する。 収量:17.5ｇ(理論値の73%)、 融点:78-80℃ Ｒ_f：0.50（シリカゲル;シクロヘキサン／酢酸エチル2:1） ｂ）１−（４−tert−ブチルオキシカルボニルメチルオキシフェニル）−４−[( １−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチレンイミノ］シクロヘキサン 100mlのトルエン中4.57ｇ(15ミリモル)の４−（４−tert−ブチルオキシカル ボニルメチルオキシフェニル)シクロヘキサノン、3.21ｇ(15ミリモル)の１−（t ert−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミンと10ｇのモ レキュラーシーブ３Åの混合液を室温で一晩攪拌する。次に、0.75ｇの１−（te rt−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルアミンを加え、その 混合液を60℃で８時間、次に室温で一晩攪拌する。モレキュラーシーブをろ別し 、ろ液を減圧下で濃縮乾固する。 収量:8.85ｇの粗生成物。実施例 XIV ４−[(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)メトキシ］−１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン ａ）１−ベンジル−４−[(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)メチルオキシ］ピペリジン 4.71ｇ(0.108モル)の55％水素化ナトリウム／油懸濁液を300mlの乾燥テトラヒ ドロフラン中20ｇ(0.1モル)のＮ−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジンの溶液 に加え、その混合液を室温で４時間攪拌する。この後、30mlのテトラヒドロフラ ン中29.3ｇ(0.1モル)の１−（１−tert−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン −４−イル−２−メタンスルホニルオキシエタンの懸濁液を加え、その混合液を 室温で２日間攪拌してから水と酢酸エチルに分配する。有機相を乾燥し、減圧下 で濃縮乾固する。残留物を、溶離剤として塩化メチレン／メタノール(30:1)と(1 0:1)が用いられるシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製する。 収量:16.6ｇ(理論値の42%)の橙色油状物、 Ｒ_f：0.17（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=15:1) ｂ）４−[(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)メチルオキシ］ピペリジン 8.04ｇ(21ミリモル)の１−ベンジル−４−[(１−tert−ブチルオキシカルボニ ルピベリジン−４−イル)メチルオキシ］ピペリジンをメタノール中水酸化パラ ジウム／炭素により実施例５と同様に完全に水素添加する。 収量:6.21ｇ(理論値の99%) ｃ）１−（４−ベンジルオキシフェニル)−４−[(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)メトキシ］ピペリジン 20mlのトルエン中600mg(2ミリモル)の４−[(１−tert−ブチルオキシカルボニ ルピペリジン−４−イル)メトキシ］ピペリジン、526mg(2ミリモル)の４−ベン ジルオキシブロモベンゼン、314mg(2.8ミリモル)のカリウムtert−ブトキシド、 23mg(O.04ミリモル)のビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（Ｏ）と24mg (0.08ミリモル)のトリ−ｏ−トリルホスフィンの混合液を窒素下還流温度で６時 間加熱する。冷却した後、混合液を水と酢酸エチルに分配し、有機相を乾燥し、 蒸発乾固する。残存している残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチ ル=2:1が用いられるシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーで精製する。 収量:420mg(理論値の44%)、 Ｒ_f：0.35（シリカゲル;シクロヘキサン／酢酸エチル2:1） ｄ）４−[(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)メトキシ ］−１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン 540mg(1.1ミリモル)の１−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−［(１−ter t−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)メトキシ］ピペリジンを、メ タノール中パラジウム／炭素(10%濃度)により実施例５と同様に完全に水素添加 する。 収量:410mg(理論値の93%)の粘稠な油状物、 Ｒ_f：0.60（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1）実施例 XV １−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル ］ピペラジン ａ）１−ベンジル−４[［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン １−（１−tert−ブチルオキシカルボニル)ピペリジン−４−イル−２−メタ ンスルホニルオキシエタンと１−ベンジルピペラジンから実施例３と同様に調製 する。 収量:21ｇ(理論値の90%)、 Ｒ_f:0.50（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） ｂ）１−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン １−ベンジル−４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン− ４−イル）エチル］ピペラジンからパラジウム／炭素(10%濃度)による完全な水 素添加により実施例５と同様に調製する。 収量:12.4ｇ(理論値の95%)の油状物、 Ｒ_F：0.19（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1）実施例 XVI １−（トランス−４−メトキシカルボニルメチルオキシシクロヘキシル）ピペラジン−２−オン ａ）４−トランス−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルグリシル)−Ｎ−（2,2−ジエトキシエチル)アミノ］シクロヘキシルオキシ酢酸メチル Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシン、４−トランス−2,2−ジエトキシエ チルアミノシクロヘキシルオキシ酢酸メチルと２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール −１−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム四フルオロホウ酸塩から実施例 IIIdと同様に調製する。 収量:2.42ｇ(理論値の93%)の粘稠な油状物、 Ｒ_f：0.75（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） ｂ）４−ベンジルオキシカルボニル−１−（トランス−４−メトキシカルボニルメチルオキシシクロヘキシル）ピペリジン−５−エン−２−オン ４−トランス−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルグリシル)−Ｎ−（2,2− ジエトキシエチル)アミノ］シクロヘキシルオキシ酢酸メチルとトリフルオロ酢 酸から実施例IIIeと同様に調製する。 収量:1.33ｇ(理論値の68%)の樹脂、 Ｒ_f：0.55（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） ｃ）１−（トランス−４−メトキシカルボニルメチルオキシシクロヘキシル）ピペラジン−２−オン 実施例IIIfと同様に４−ベンジルオキシカルボニル−１−（トランス−４−メ トキシカルボニルメチルオキシシクロヘキシル)ピペラジン−５−エン−２−オ ンを水素添加することにより調製する。 収量:780mg(理論値の90%)の油状物、 Ｒ_f：0.45（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1）実施例 XVII ４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル］−１−( ピペリジン−４−イル）ピペラジン ａ）１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン １−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチ ル］ピペラジン、１−ベンジルピペリジン−４−オンとナトリウムシアノボロヒ ドリドから実施例11と同様に調製する。 収量:4.27ｇ(理論値の91%)、 Ｒ_f：0.45（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） ｂ）４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］−１−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン １−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−［２−（１−tert−ブチル オキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジンをパラジウム／炭 素(10%濃度)により水素添加することにより実施例５と同様に調製する。 収量:1.55ｇ(理論値の87%)、 Ｒ_f：0.38（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.25）実施例 XVIII トランス−４−[(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)メチルオキシ］−１−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキサン ａ）トランス−４−（４−ヒドロキシフェニル)シクロヘキサノール ４−（４−ヒドロキシフエニル)シクロヘキサノンとナトリウムボロヒドリド から実施例10と同様に調製する。 収量:3.9ｇ(理論値の68%)、 Ｒ_f：0.34（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=15:1） ｂ）トランス−４−（４−ベンジルオキシフェニル）シクロヘキサノール 30mlのジメチルホルミアミド中3.9ｇ(0.02モル)のトランス−４−（４−ヒド ロキシフェニル)シクロヘキサノール、2.4m1(0.02モル)の臭化ベンジルと3.45ｇ (0.025モル)の炭酸カリウムの混合液を室温で１日間攪拌し、70℃まで１時間加 熱し、冷却後に200mlの水に攪拌しながら徐々に注入する。沈殿した結晶をろ別 し、乾燥する。 収量:5.07ｇ(理論値の89%)の白色結晶、 Ｒ_f：0.45（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=15:1） ｃ）トランス−（４−ベンジルオキシフェニル−４−[(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)メチルオキシ］シクロヘキサン トランス−４−（４−ベンジルオキシフェニル）シクロヘキサノールと１−（ １−tert−ブチルオキシカルボニル)ピペリジン−４−イル−２−メタンスルホ ニルオキシエタンから実施例XIVaと同様に調製する。 収量:1.3ｇ(理論値の39%)、 Ｒ_f：0.55（シリカゲル;シクロヘキサン／酢酸エチル=2:1） ｄ）トランス−４−[(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル )メチルオキシ］−１−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキサン トランス−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−[(１−tert−ブチルオ キシカルボニルピペリジン−４−イル)メチルオキシ］シクロヘキサンをパラジ ウム／炭素(10%濃度)により水素添加することにより実施例５と同様に調製する 。 収量：850mg(理論値の81%)、 Ｒ_f：0.45（シリカゲル;シクロヘキサン／酢酸エチル=2:1）実施例 XIX [(１−tert−ブチルオキシカルボニルピベリジン−４−イル)メトキシ］シクロヘキサン−４−オン ａ）４−[(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)メチルオキシ］シクロヘキサンエチレンケタール ４−ヒドロキシシクロヘキサンエチレンケタールと１−（１−tert−ブチルオキ シカルボニル)ピペリジン−４−イル−２−メタンスルホニルオキシエタンから 実施例XIVaと同様に調製する。 収量:6.2ｇ(理論値の27%)の油状物、 Ｒ_f：0.35（シリカゲル;シクロヘキサン／酢酸エチル=1:1） ｂ）[(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)メチルオキシ]シクロヘキサン−４−オン 120mlの氷酢酸と30mlの水中8.5ｇ(0.024モル)の４−[(１−tert−ブチルオキ シカルボニルピペリジン−４−イル)メチルオキシ］シクロヘキサンエチレンケ タールの溶液を65℃で５分間加熱する。冷却後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液と 酢酸エチルに分配する。水相を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機抽出液 を乾燥し、減圧下で濃縮乾固する。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢 酸エチル=2:1が用いられるシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーで精製す る。 収量:４ｇ(理論値の54%)、 Ｒ_f：0.50（シリカゲル;シクロヘキサン／酢酸エチル=1:1）実施例 XX １−（３−エトキシカルボニルメチルオキシフェニル）ピペラジントリフルオロ酢酸塩 ａ）４−tert−ブチルオキシカルボニル−１−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン １−（３−メトキシフェニル）ピペラジンを濃塩酸で酸性加水分解し、引き続 きこのようにして調製した１−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジンとジ−te rt−ブチルジカーボネートとを反応させることにより実施例IXaと同様に調製 する。 収量:6.5ｇ（定量的）の粗油状物、 Ｒ_f：0.60（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） ｂ）４−tert−ブチルオキシカルボニル−１−（３−エトキシカルボニルメチルオキシフェニル）ピペラジン ４−tert−ブチルオキシカルボニル−１−（３−ヒドロキシフェニル)ピペラ ジン、ブロモ酢酸エチルと炭酸カリウムから実施例IXbと同様に調製する。 収量:3.9ｇ(理論値の46%)の無定形固形物 、 Ｒ_f：0.85（シリカゲル;シクロヘキサン／酢酸エチル=1:1） ｃ）１−（３−エトキシカルボニルメチルオキシフェニル）ピペラジントリフルオロ酢酸塩 ４−tert−ブチルオキシカルボニル−１−（３−エトキシカルボニルメチルオ キシフェニル)ピペラジンとトリフルオロ酢酸から実施例IXcと同様に調製する。 収量:３ｇ(理論値の74%)の無定形固形物、 Ｒ_f：0.15（シリカゲル;シクロヘキサン／酢酸エチル=1:1）実施例 XXI （Ｓ）−４−[(２−エトキシカルボニルエチル)−３−イソプロピルオキシカルボニルメチル−２−オキソピペラジニル]ピペリジン ａ）（Ｓ）−１−（２−エトキシカルボニルエチル）−３−メトキシカルボニルメチル−２−オキソ−ピペラジン 44ｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを、 20mlの塩化メチレン中0.8ｇのＮ−（2,2−ジメトキシエチル）−８−アラニンエ チルエステルと１ｇの８−メチルＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパル テートの溶液に攪拌及び氷冷しながら加える。この混合液を氷冷しながら10分間 、次に室温で50分間攪拌する。20mlの水と10mlの5%硫酸水素カリウム水溶液を攪 拌しながら加える。有機相を分離し、水相を20mlの塩化メチレンで抽出する。合 わせた有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固する。残存 している残留物(1.3ｇ)を2.5mlのトリフルオロ酢酸中室温で一晩放置し、0.5ｇ のp-トルエンスルホン酸を加え、混合液を70〜75℃で４時間攪拌する。冷 却後、トルエン溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮乾固す る。残留物を、溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン=1:1が用いられるシリ カゲルカラムによるクロマトグラフィーで精製する。蒸発後、残留物(0.9ｇ)を2 5mlのエタノールに溶解し、0.3ｇのパラジウム／炭素(10%濃度)により水素で完 全に水素添加する。触媒をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮乾固する。0.9ｇの無色 の油状物が残留する。 ｂ）（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−［１−（２−エトキシカルボ ニルエチル）−３−イソプロピルオキシカルボニルメチル−２−オキソピペラジニル］ピペリジン ２ｇ(0.0083モル)のＮ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドンと2.27ｇ (O.0083モル)の（Ｓ）−１−（２−エトキシカルボニルエチル）−３−メトキシ カルボニルメチル−２−オキソピペラジンを40mlの無水エタノールに溶解し、室 温で２時間放置した後に3.4ｇ(0.016モル)のトリアセトキシボロヒドリド、2.8m l(0.0092モル)のチタン(IV)イソプロポキシドと1.05mlの酢酸を室温で撹拌しな がら加え、混合液を室温で一晩攪拌する。減圧下で濃縮乾固し、残留物を酢酸エ チルと炭酸水素ナトリウム溶液に分配し、水相を酢酸エチルで２回以上抽出する 。合わせた酢酸エチル相を乾燥し、減圧下で濃縮乾固する。残留物を、溶離剤と してメタノールを２〜３％含む塩化メチレンが用いられるシリカゲルカラムで精 製する。 収量:1.64ｇ(理論値の66%)、 Ｒ_f：0.50（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=9:1） ｃ）（Ｓ）−４−［１−（２−エトキシカルボニルエチル）−３−イソプロピルオキシカルボニルメチル−２−オキソピペラジニル］ピペリジン 0.8ｇ(1.5ミリモル)の（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−１−［１−（ ２−エトキシカルボニルエチル）−３−イソプロピルオキシカルボニルメチル− ２−オキソピペラジニル］ピペリジンを80mlのエタノール中0.5ｇのパラジウム ／炭素(10%濃度)により50psiの水素圧下に完全に水素添加する。触媒を吸引ろ過 し、ろ液を減圧下で濃縮乾固する。 収量:0.52ｇ(理論値の88%)の油状物、 Ｒ_f：0.10（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=9:1）実施例 XXII １−［４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メトキシカルボニルメチルアミノ）フエニル］ピペラジン塩酸塩 ａ）４−tert−ブチルオキシカルボニル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン 500mlのテトラヒドロフラン中16.5ｇ(0.067モル)の４−ニトロフェニルピペラ ジンの溶液を148mlの1N水酸化ナトリウム溶液、次に17.7ｇ(0.081モル)のジ−te rt−ブチルジカーボネートで室温において攪拌しながら処理する。混合液を室温 で一晩攪拌してからそのテトラヒドロフランを減圧下で留去し、残留物を酢酸エ チルで抽出する。合わせた酢酸エチル抽出液を水洗し、乾燥し、減圧下で濃縮乾 固する。残留物をエーテルで摩砕し、固形物を吸引ろ過し、乾燥する。 収量：17.4ｇ(理論値の83.6%)の油状物、 融点:146℃ Ｒ_f：0.8（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=9.5:0.5） ｂ）１−（４−アミノフェニル）−４−（４−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン 200mlの酢酸エチル中10.7ｇ(0.035モル)の４−tert−ブチルオキシカルボニル −１−（４−ニトロフェニル)ピペラジンの溶液を200mlの酢酸エチル中室温で50 psiの水素圧下に１ｇのパラジウム／炭素(10%濃度)により完全に水素添加する。 触媒をろ別した後、母液を減圧下で濃縮乾固する。 収量:9.6ｇ(理論値の100%)の油状物、結晶化する。 融点:92℃ Ｒ_f：0.41（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=9:1） ｃ）１−（４−アセトアミノフェニル)−４−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン 2.8ｇ(0.01モル)の１−（４−アミノフェニル）−４−tert−ブチルオキシカ ルボニルピペラジンと0.78ｇ=0.7ml(0.01モル)の塩化アセチルを50mlの乾燥ジメ チルホルムアミドに溶解し、1.3ｇ=1.8ml(0.013モル)のトリエチルア ミンを室温で攪拌しながら滴下し、混合液を一晩攪拌する。次に、減圧下で濃縮 乾固し、残留物を酢酸エチルと1N塩酸に分配する。合わせた有機抽出液を炭酸水 素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮乾固する。 収量:2.Oｇ(理論値の62.0%)、 融点:143℃ Ｒ_f：0.49（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=9:1） ｄ）１−［４−Ｎ−アセチル−Ｎ−メトキシカルボニルメチルアミノ）フェニル ］−１−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン 0.74ｇ(6.6ミリモル)のカリウムtert−ブトキシドを20mlのジメチルスルホキ シド中2.0ｇ(6.3ミリモル)の１−（４−アセトアミノフエニル）−４−tert−ブ チルオキシカルボニルピペラジンの溶液に室温で攪拌しながら加え、その混合液 を30分間攪拌する。次に、1.0ｇ=0.6ml(6.3ミリモル)のブロモ酢酸メチルを攪拌 しながら滴下し、その混合液を室温で一晩攪拌する。その後、水に注入し、塩化 メチレンで抽出する。合わせた有機抽出液を0.5モル硫酸水素カリウム溶液と炭 酸水素ナトリウム飽和溶液で連続して洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発乾固する。 収量:1.8ｇ(理論値の73.4%)、 質量スペクトル:M⁺=391 Ｒ_f：0.55（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=9:1） ｅ）１−［４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メトキシカルボニルメチルアミノ）フェニル］ピペラジン塩酸塩 15mlのエーテル塩酸を20mlのメタノール中1.77ｇ(4.5ミリモル)の１−［４− （Ｎ−アセチル−Ｎ−メトキシカルボニルメチルアミノ）フェニル］−４−tert −ブチルオキシカルボニルピペラジンの溶液に加え、その混合液を室温で５時間 放置する。次に、減圧下で濃縮乾固する。 収量:1.5ｇ（定量的）の油状物、 Ｒ_f：0.13（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=9:1）実施例 XXIII １−［４−（Ｎ−ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−メトキシカルボニルメチルアミノ ）フェニル］ピペラジン塩酸塩 ａ）４−tert−ブチルオキシカルボニル−１−（４−ｎ−ブチルスルホニルアミノフェニル）ピペラジン 2.8ｇ(0.01モル)の１−（４−アミノフェニル)−４−tert−ブチルオキシカル ボニルピペラジンと1.7ｇ=1.4ml(0.01モル)のｎ−ブタンスルホニルクロリドを5 0mlの乾燥塩化メチレンに溶解し、1.0ｇ=1.0ml(0.013モル)のピリジンを攪拌し ながら室温で滴下し、混合液を一晩攪拌する。次に、減圧下で濃縮乾固し、残留 物を酢酸エチルと1N塩酸に分配する。合わせた有機抽出液を炭酸水素ナトリウム 飽和溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮乾固する。 収量:3.9ｇ（定量的）の油状物、 質量スペクトル:M⁺=397 Ｒ_f：0.52（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=9:1） ｂ）４−tert−ブチルオキシカルボニル−１−［４−（Ｎ−ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−メトキシカルボニルメチルアミノ）フェニル］ピペラジン 10mlの乾燥ジメチルスルホキシド中4.0ｇ(0.01モル)の４−tert−ブチルオキ シカルボニル−１−（４−ｎ−ブチルスルホニルアミノフェニル）ピペラジン、 1.3ｇ(0.011モル)のカリウムtert−ブトキシドと1.8ｇ=1.1ml(0.011モル)のブロ モ酢酸メチルから実施例XXIIdと同様に調製する。 収量:4.6ｇ(理論値の97.3%)の油状物、 Ｒ_f：0.73（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=9:1） ｃ）１−［４−（Ｎ−ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−メトキシカルボニルメチルアミノ）フェニル］ピペラジン塩酸塩 10mlのメタノール中3.0ｇ(6.4モル)の４−tert−ブチルオキシカルボニル−１ −［４−（Ｎ−ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−メトキシカルボニルメチルアミノ） フェニル］ピペラジンと10mlのエーテル塩酸から実施例XXIIeと同様に調製する 。 収量:2.6ｇ（定量的）の油状物、 Ｒ_f：0.27（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=9:1） 最終生成物の調製:実施例１ １−（４−カルボキシメチルオキシフェニル)−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 25mlの3N塩酸中450mg(1.2ミリモル)の１−（４−メトキシカルボニルメチルオ キシフェニル）−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩 酸塩の溶液を室温で５時間放置してから減圧下で濃縮乾固する。固体残留物をア セトンで摩砕し、吸引ろ過し、乾燥する。 収量:400mg(理論値の76%)、 融点:258-260℃ 質量スペクトル:(M+H)⁺=348 Ｒ_f：0.08（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:10.2） 下記の化合物は、実施例１と同様に調製される： （１）１−（４−カルボキシメチルオキシフェニル）−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン−２−オン二塩酸塩 １−（４−エトキシカルボニルメチルオキシフェニル）−４−［２−（ピペリ ジン−４−イル）エチル］ピペラジン−２−オン二塩酸塩から調製する。 収量:理論値の96％の無定形固形物、 質量スペクトル:M⁺=361 Ｒ_f：0.70（逆相プレートRP18;メタノール/50％塩化ナトリウム溶液=3:2） （２）１−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 １−［４−（２−メトキシカルボニルエチル）フェニル］−４−［２−（ピペ リジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩から調製する。 収量:理論値の98％、 融点:268-271℃（分解） 質量スペクトル:(M+H)⁺=346 Ｒ_f：0.65（逆相プレートRP18;メタノール/50％塩化ナトリウム溶液=3:2） （３）１−［3,4−ジ（カルボキシメチルオキシ）フェニル］−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 ４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチ ル］−１−［3,4−ジ（メトキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］ピペラジ ンから調製する。 収量:理論値の99％、 融点:118-121℃（分解） 質量スペクトル:M⁺=421 Ｒ_f：0.65（逆相プレートRP18;メタノール／50％塩化ナトリウム溶液=3:2） （４）１−（４−カルボキシメチルオキシフェニル）−４−[(ピペリジン−４−イル)アセチル]ピペラジン塩酸塩 １−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル)−４−[(ピペリジン− ４−イル)アセチル]ピペラジン塩酸塩から調製する。 収量:理論値の93％、 融点：88-90℃ 質量スペクトル:M⁺=361 Ｒ_f：0.08（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.2） （５）１−（４−カルボキシメチルオキシフェニル）−４−[(ピペリジン−４−イル)アミノカルボニル]ピペラジン塩酸塩 １−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル)−４−[(ピペリジン− ４−イル)アミノカルボニル]ピペラジン塩酸塩から調製する。 収量:理論値の91％、 融点：73-78℃ 質量スペクトル:(M+H)⁺=363 Ｒ_f：0.18（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.25） （６）１−（４−カルボキシメチルオキシフェニル）−４−[(４−ピペラジニル )カルボニルメチル]ピペラジン １−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル)−４−[(４−ピペラジ ニル)カルボニルメチル]ピペラジン二塩酸塩から調製する。 収量:理論値の62％、 融点：248-252℃ 質量スペクトル:M⁺=362 Ｒ_f：0.40（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.25） （７）１−（４−カルボキシメチルオキシフェニル)−２−メチル−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 １−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）−２−メチル−４−［ ２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩から調製する。 収量:理論値の83％の無定形固形物、 質量スペクトル:M⁺=361 Ｒ_f：0.70（逆相プレートRP18;メタノール／50％塩化ナトリウム溶液=3:2） （８）１−（４−カルボキシメチルオキシフェニル）−４−［２−（ピペラジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 １−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル)−４−［２−（ピペラ ジン−４−イル)エチル］ピペラジン二塩酸塩から調製する。 収量:理論値の78％、 融点：253-256℃ 質量スペクトル:M⁺=348 Ｒ_f：0.07（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.2） （９）１−（４−カルボキシメチルフェニル）−４−［２−（ピペラジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 １−（４−メトキシカルボニルメチルフェニル）−４−［２−（ピペラジン− ４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩から調製する。 収量:理論値の69％、 融点：235-238℃ 質量スペクトル:M⁺=332 Ｒ_f：0.35（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.25） (10)（Ｓ）−１−（４−カルボキシメチルオキシフェニル）−３−（４−メトキ シベンジル）−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン−２−オン二塩酸塩 （Ｓ）−１−（４−エトキシカルボニルメチルオキシフェニル）−３−（４− メトキシベンジル）−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン −２−オン二塩酸塩から調製する。 収量:理論値の81％、 融点:109-115℃（分解） 質量スペクトル:(M+H)⁺=482 Ｒ_f：0.55（逆相プレートRP18;メタノール／50％塩化ナトリウム溶液=3:2） (11)１−［2,4−ジ（カルボキシメチルオキシ）フェニル］−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 １−［2,4−ジ（エトキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］−４−［２− （ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩から調製する。 (12)１−［3,5−ジ（カルボキシメチルオキシ）フェニル］−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン２塩酸塩 １−［3,5−ジ（エトキシカルボニルメチルオキシフェニル］−４−［２−（ ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩から調製する。 (13)１−（３−カルボキシメチルオキシフェニル）−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 １−（３−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）−４−［２−（ピペリ ジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩から調製する。 収量:理論値の98％、 融点：218-220℃ 質量スペクトル:M⁺=347 Ｒ_f：0.20（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.25） (14)１−（４−カルボキシメチルオキシフェニル）−４−[(ピペリジン−４−イル)オキシカルボニル]ピペラジン塩酸塩 １−（４−tert−ブチルオキシカルボニルメチルオキシフェニル)−４−[(ピ ペンリジン−４−イル）オキシカルボニル］ピペラジン塩酸塩とトリフルオロ酢 酸から調製する。 (15)１−（２−カルボキシベンゾ−1,3−ジオキソール−５−イル)−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 １−（２−エトキシカルボニルベンゾ−1,3−ジオキソール−５−イル)−４− ［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩から調製する。 (16)１−（４−カルボキシメチルオキシフェニル）−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペリジン塩酸塩 １−（４−エトキシカルボニルメチルオキシフェニル）−４−［２−（ピペリ ジン−４−イル）エチル］ピペリジン塩酸塩から調製する。 (17)１−（４−カルボキシメチルアミノフェニル）−４−［２−（ピペリジン）−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 １−（４−エトキシカルボニルメチルアミノフェニル）−４−［２−（ピペリ ジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩から調製する。 (18)１−（４−カルボキシメチルオキシフェニル）−２−（４−メトキシベンジ ル）−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン−３−オン塩酸塩 １−（４−エトキシカルボニルメチルオキシフェニル）−２−（４−メトキシ ベンジル）−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン−３−オ ン塩酸塩から調製する。 (19)（Ｓ）−４−［１−（２−カルボキシエチル）−３−イソプロピルオキシカ ルボニル−２−オキソピペラジニル］−１−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペリジン塩酸塩 （Ｓ）−４−［１−（２−エトキシカルボニルエチル）−３−イソプロピルオ キシカルボニルメチル−２−オキソピペラジニル］−１−［２−（ピペリジン− ４−イル）エチル］ピペリジン塩酸塩から調製する。 収量:理論値の83％、無定形 質量スペクトル:(M+H)=467 Ｒ_f：0.65（逆相プレートRP18;メタノール／5%塩化ナトリウム溶液=3:2） (20)（Ｒ）−２−ベンジル−１−（４−カルボキシメチルオキシフェニル）−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン−３−オン塩酸塩 （Ｒ）−２−ベンジル−１−（４−エトキシカルボニルメチルオキシフェニル ）−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン−３−オン塩酸塩 から調製する。 (21)トランス−１−（４−カルボキシメチルオキシフェニル）−４−［（ピペリ ジン−４−イル）メチルアミノ］シクロヘキサン二塩酸塩 トランス−１−（４−tert−ブチルオキシカルボニルメチルオキシフェニル) −４−[(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)メチルアミ ノ］シクロヘキサンと6N塩酸／酢酸=1:1から調製する。 収量:理論値の98％、 融点：309-311℃（分解） 質量スペクトル:M⁺=346 Ｒ_F：0.12（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.25） (22)トランス−１−（４−カルボキシメチルオキシフェニル）−４−[(ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチルメチルアミノ]シクロヘキサン二塩酸塩 トランス−１−(４−tert−ブチルオキシカルボニルメチルオキシフェニル） −４−[(1−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−キル)−Ｎ−メチル メチルアミノ]シクロヘキサンと6N塩酸／酢酸=1:1から調製する。 収量:理論値の99％、 融点：123-126℃（分解） 質量スペクトル:M⁺=360 Ｒ_f：0.18（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.25） (23)１−（４−カルボキシメチルオキシフェニル）−４−[(ピペリジン−４−イル)メチルオキシ]ピペリジン塩酸塩 １−（４−メチルオキシカルボニルメチルオキシフェニル）−４−[(ピペリジ ン−４−イル)メチルオキシ]ピペリジン塩酸塩から調製する。 収量:理論値の99％、無定形固形物 質量スペクトル:M⁺=348 Ｒ_f：0.30（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.25） (24)１−［１−（２−カルボキシエチル）ピペリジン−４−イル］−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン三塩酸塩 １−［１−（２−メトキシカルボニルエチル）ピペリジン−４−イル］−４− ［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン三塩酸塩から調製する。 収量:理論値の99％、 融点：341-345℃（分解） 質量スペクトル:M⁺=352 Ｒ_f：0.09（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.25） (25)トランス−１−（４−カルボキシメチルオキシフェニル）−４−[(ピペリジン−４−イル)メチルオキシ)]シクロヘキサン塩酸塩 トランス−１−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル)−４−[(ピ ペリジン−４−イル)メチルオキシ]シクロヘキサン塩酸塩と6N塩酸／酢酸=1:1か ら調製する。 収量:理諭値の95％、 融点：242-245℃（分解） 質量スペクトル:(M+H)⁺=348 Ｒ_f：0.40（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.25） (26)トランス−１−（４−カルボキシメチルオキシフェニル)−４−[(ピペリジン−４−イル)−Ｎ−アセチルメチルアミノ]シクロヘキサン塩酸塩 トランス−１−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル)−４−[(ピ ンペリジン−４−イル)−Ｎ−アセチルメチルアミノ]シクロヘキサン塩酸塩と6N 塩酸から調製する。 収量:定量的、 融点：113-115℃(分解） 質量スペクトル:M⁺=388 Ｒ_f：0.35（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.25） (27)トランス−１−（４−カルボキシメチルオキシピペリジノ）−４−[(ピペリジン−４−イル）メチルオキシ］シクロヘキサン二トリフルオロ酢酸塩 トランス−１−（４−tert−ブチルオキシカルボニルメチルオキシピペリジノ ）−４−[(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)メチルオ キシ]シクロヘキサンとトリフルオロ酢酸から調製する。 収量:定量的、樹脂 質量スペクトル:M⁺=354 Ｒ_f：0.10（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.2） (28)１−（３−カルボキシメチルオキシピリダジン−６−イル）−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 ４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチ ル］−１−（３−メトキシカルボニルメチルオキシピリダジン−６−イル）ピペ ラジンから調製する。 収量:理論値の6%、 融点：265-270℃ 質量スペクトル:(M+H)⁺=350 Rf：0.20（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.2） (29)シス／トランス−１−（４−カルボキシメチルピペラジノ）−４−[(ピペリジン−４−イル)メチルオキシ]シクロヘキサン三塩酸塩 シス／トランス−１−（４−メトキシカルボニルメチルピペラジノ）−４−[( ピペリジン−４−イル)メチルオキシ]シクロヘキサン三塩酸塩から調製する。 収量:定量的、 質量スペクトル:(M+H)⁺=340 Ｒ_f：0.13（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.2） (30)シス／トランス−１−［４−（１−カルボキシプロパ−２−イル）ピペラジノ］−４[(ピペリジン−４−イル)メチルオキシ]シクロヘキサン三塩酸塩 シス／トランス−１−［４−（１−メトキシカルボニルプロパ−２−イル）ピ ペラジノ］−４−[(ピペリジン−４−イル)メチルオキシ]シクロヘキサン三塩酸 塩から調製する。 収量:理論値の80％、 融点：90-110℃ 質量スペクトル:(M+H)⁺=368 Ｒ_f：0.15（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.2） (31)１−（４−カルボキシメチルフェニル）−４−[(ピペリジン−４−イル)メチルアミノ]ピペリジン二塩酸塩 １−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）−４−[(ピペリジン− ４−イル)メチルアミノ]ピペリジン二塩酸塩から調製する。 (32)１−（４−カルボキシメチルオキシフェニル）−４−［（ピペリジン−４− イル）−Ｎ−メチルメチルアミノ］ピペリジン二塩酸塩 １−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル)−４−[(ピペリジン− ４−イル)−Ｎ−メチルメチルアミノ]ピペリジン二塩酸塩から調製する。 (33)１−（４−カルボキシメチルオキシフェニル）−４−[(ピペリジン−４−イル)−Ｎ−ベンジルメチルアミノ]ピベリジン二塩酸塩 １−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル)−４−[(ピペリジン− ４−イル)−Ｎ−ベンジルメチルアミノ]ピペリジン二塩酸塩から調製する。 (34)１−（４−カルボキシメチルオキシフェニル）−４−[(ピペリジン−４−イル)アミノメチル]ピペリジン二塩酸塩 １−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル)−４−[(ピペリジン− ４−イル)アミノメチル]ピペリジン二塩酸塩から調製する。 (35)１−（４−カルボキシメチルオキシフェニル）−４−[(ピペリジン−４−イル)−Ｎ−ベンジルアミノメチル]ピペリジン二塩酸塩 １−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル)−４−[(ピペリジン− ４−イル)−Ｎ−ベンジルアミノメチル]ピペリジン二塩酸塩から調製する。 (36)４−（４−カルボキシメチルオキシフェニル）−１−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペリジン二塩酸塩 ４−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフエニル）−１−［２−（ピペリ ジン−４−イル）エチル］ピペリジン二塩酸塩から調製する。 (37)１−［４−（1,2−ジカルボキシエチルオキシ）フェニル］−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン塩酸塩 １−［４−（1,2−ジメトキシカルボニルエトキシ）フェニル）−４−［２− （ピペリジン−４−イル)エチル］ピペラジン二塩酸塩から調製する。 (38)１−［４−（１−カルボキシ−２−フェニルエチルオキシ）フェニル］−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 １−［４−（１−メトキシカルボニル−２−フェニルエチルオキシフェニル） −４−［２−（ピペリジン−４−イル)エチル］ピペラジン二塩酸塩から調製す る。 (39)１−［４−（１−カルボキシ−３−ヒドロキシプロピルオキシ）フェニル］−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 １−［４−（１−メトキシカルボニル−３−ヒドロキシプロピル）フェニル］ −４−［２−（ピペリジン−４−イル)エチル］ピペラジン二塩酸塩から調製す る。 (40)１−［４−（１−カルボキシ−２−（４−クロロフェニル）エチルオキシ）フェニル］−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 １−［４−（２−（４−クロロフェニル）−１−メトキシカルボニルエチルオ キシ］フェニル］−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二 塩酸塩から調製する。 (41)１−（４−カルボキシメチルオキシフェニル）−４−［２−（ピペリジン−４−イル）チル］ピペラジン−３−オン塩酸塩 １−（４−エトキシカルボニルメチルオキシフェニル）−４−［２−（ピペリ ジン−４−イル）エチル］ピペラジン−３−オン塩酸塩から調製する。 (42)１−（４−カルボキシメチルオキシフェニル）−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン−2,5−ジオン塩酸塩 １−（４−エトキシカルボニルメチルオキシフェニル）−４−［２−（ピペリ ジン−４−イル）エチル］ピペラジン−2,5−ジオン塩酸塩から調製する。 (43)１−［４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−カルボキシメチルアミノ）フェニル］−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 １−［４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メトキシカルボニルメチルアミノ）フェニル ］−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩から調製 する。 収量:理論値の78.3％、 融点：118-121℃ 質量スペクトル:M⁺=388 Ｒ_f：0.19（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.25） (44)１−［４−（Ｎ−ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−カルボキシメチルアミノ）フェニル］−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 １−［４−（Ｎ−ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−メトキシカルボニルメチルアミ ノ）フェニル］−４−［２−（ピペリジン−４−イル)エチル］ピペラジン二塩 酸塩から調製する。 収量:理論値の75.9％、 融点：104-105℃ 質量スペクトル:M⁺=466 Ｒ_f：0.22（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.25）実施例２ １−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 20mlのメタノールと30mlのエーテル塩酸中1.0ｇ(2.2ミリモル)の４−［２−（ １−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)エチル］−１−（４ −メトキシカルボニルメチルオキシフェニル)ピペラジンの溶液を室温で５時間 放置する。次に、減圧下で濃縮乾固する。固形残留物をアセトンで摩砕し、吸引 ろ過し、乾燥する。 収量:900mg（理論値の96%）、 融点：225-227℃ 質量スペクトル:M⁺=361 Ｒ_f：0.08（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=9:1） 下記の化合物は、実施例２と同様に調製される： （１）１−（４−エトキシカルボニルメチルオキシフェニル）−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン−２−オン二塩酸塩 ４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチ ル］−１−（４−エトキシカルボニルメチルオキシフェニル)ピペラジン−２− オンとエーテル塩酸から調製する。 収量:理論値の92％、 融点：212-217℃（分解） 質量スペクトル:M⁺=389 Ｒ_f：0.09（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=9:1） （２）１−［４−（２−メトキシカルボニルエチル）フェニル］−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 ４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチ ル］−１−［４−（２−メトキシカルボニルエチル）フェニル］ピペラジンとト リフルオロ酢酸から調製する。 収量:理論値の92％、 融点：253-256℃（分解） 質量スペクトル:M⁺=359 Ｒ_f：0.36（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.2） （３）１−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）−４−[(ピペリジン−４−イル)アセチル]ピペラジン塩酸塩 ４−[(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)アセチル]− １−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル)ピペラジンとエーテル塩 酸から調製する。 収量:理論値の82％、 融点：98-99℃ 質量スペクトル:M⁺=375 Ｒ_f：0.10（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=9:1） （４）１−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）−２−メチル−４−［２−（ピペンリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 ４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチ ル］−１−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）−２−メチルピペ ラジンとトリフルオロ酢酸から調製する。 収量:理論値の27％、 融点：230-231℃（分解） 質量スペクトル:M⁺=375 Ｒ_f：0.25（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） （５）１−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）−４−［２−（ピペラジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 ４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン−４−イル）エチ ル］−１−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル)ピペラジンとトリ フルオロ酢酸から調製する。 収量:理論値の93％、 融点：210-212℃（160℃から半融） 質量スペクトル:M⁺=362 Ｒ_f：0.13（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） （６）１−（４−メトキシカルボニルメチルフェニル）−４−［２−（ピペラジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 ４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン−４−イル）エチ ル］−１−（４−メトキシカルボニルメチルフェニル）ピペラジンとトリフルオ ロ酢酸から調製する。 収量:理論値の93％、 融点：238-242℃ 質量スペクトル:M⁺=346 Ｒ_f：0.25（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.2） （７）（Ｓ）−１−（４−エトキシカルボニルメチルオキシフエニル）−３− （４−メトキシベンジル）−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン−２−オン二塩酸塩 （Ｓ）−４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イ ル）エチル］−１−（４−エトキシカルボニルメチルオキシフェニル）−３−（ ４−メトキシベンジルピペラジン−２−オンとトリフルオロ酢酸から調製する。 収量:理論値の77％、泡状物 融点：212-217℃(分解） 質量スペクトル:M⁺=509 Ｒ_f：0.20（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=9:1） （８）１−［2,4−ジ（エトキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 ４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチ ル］−１−［2,4−ジ（エトキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］ピペラジ ンとトリフルオロ酢酸から調製する。 （９）１−［3,5−ジ（エトキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 ４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチ ル］−１−[3,5−ジ（エトキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］ピペラジン とトリフルオロ酢酸から調製する。 (10)１−（３−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 メタノール中４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４ −イル)エチル］−１−（３−エトキシカルボニルメチルオキシフェニル)ピペラ ジンとエーテル塩酸から調製する。 収量:理論値の34％、 融点：>270℃ 質量スペクトル:M⁺=361 Ｒ_f：0.65（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア2:1:0.25） （11）１−（２−エトキシカルボニルベンゾ−1,3−ジオキソ−５−イル）−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 ４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチ ル］−１−（２−エトキシカルボニルベンゾ−1,3−ジオキソ−５−イル）ピペ ラジンとトリフルオロ酢酸から調製する。 （12）１−（４−エトキシカルボニルメチルオキシフェニル）−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペリジン塩酸塩 ４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチ ル］−１−（４−エトキシカルボニルメチルオキシフェニル）ピペリジンとトリ フルオロ酢酸から調製する。 （13）１−（４−エトキシカルボニルメチルアミノフェニル）−４−［２−（ピペリジン−４−イル）フェニル］ピペラジン二塩酸塩 ４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチ ル］−１−（４−エトキシカルボニルメチルオキシフェニル）ピペラジンとトリ フルオロ酢酸から調製する。 （14）１−（４−エトキシカルボニルメチルオキシフェニル）−２−（４−メト キシベンジル）−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン−３−オン塩酸塩 ４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチ ル］−１−（４−エトキシカルボニルメチルオキシフェニル）−２−（４−メト キシベンジル）ピペラジン−３−オンとトリフルオロ酢酸から調製する。 (15)(Ｓ)−４−［１−（２−エトキシカルボニルエチル）−３−イソプロピル オキシカルボニルメチル−２−オキソピペラジニル］−１−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペリジン塩酸塩 （Ｓ）−４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イ ル）エチル］−４−［１−（２−エトキシカルボニルエチル）−３−イソプロピ ルオキシカルボニルメチル−２−オキソピペラジニル］ピペリジンとトリフルオ ロ酢酸から調製する。 質量スペクトル: (M+H)⁺=495 Ｒ_f：0.10（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=9:1） (16)(Ｒ)−２−ベンジル−１−（４−エトキシカルボニルメチルオキシフェニ ル）−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン−３−オン塩酸塩 （Ｒ）−２−ベンジル−４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペ リジン−４−イル）エチル］−１−（４−エトキシカルボニルメチルオキシフェ ニル）ピペラジン−３−オンとトリフルオロ酢酸から調製する。 （17）１−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）−４−[(ピペリジン−４−イル）メチルオキシ］ピペリジン塩酸塩 ４−[(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチルオキ シ］−１−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）ピペラジンとエー テル塩酸から調製する。 収量:定量的、 融点：195-198℃ 質量スペクトル:M⁺=362 Ｒ_f：0.12（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） （18）１−（トランス−４−カルボキシメチルオキシシクロヘキシル）−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 ４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチ ル］−１−（トランス−４−カルボキシメチルオキシシクロヘキシル）ピペラジ ンと濃塩酸／水=1:1から調製する。 収量:定量的、 融点：288-289℃（分解） 質量スペクトル: (M+H)⁺=354 Ｒ_f：0.12（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.25） （19）１−（トランス−４−メトキシカルボニルメチルオキシシクロヘキシル）−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン−２−オン二塩酸塩 ４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチ ル］−１−（トランス−４−メトキシカルボニルメチルオキシシクロヘキシル） ピペラジン−２−オンとエーテル塩酸から調製する。 収量:理論値の80％、 融点：255-256℃（分解） 質量スペクトル:M⁺=381 Ｒ_f：0.26（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.25） （20）１−（１−メトキシカルボニルメチルピペリジン−４−イル）−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン三塩酸塩 ４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチ ル］−１−（１−メトキシカルボニルメチルピペリジン−４−イル）ピペラジン とメタノール塩酸から調製する。 収量:理論値の93％、 融点：294-297℃（分解） 質量スペクトル:M⁺=352 Ｒ_f：0.20（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.25） （21）１−［１−（２−メトキシカルボニルエチル）ピペリジン−４−イル］−４−２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン三塩酸塩 ４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチ ル］−１−［１−（２−メトキシカルボニルエチル）ピペリジン−４−イル］ピ ペラジンとメタノール塩酸から調製する。 収量:理論値の97％、 融点：324-326℃（分解） 質量スペクトル:M⁺=366 Ｒ_f：0.37（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.25） (22)トランス−１−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）−４−[ （ピペリジン−４−イル）メチルオキシ］シクロヘキサン塩酸塩 トランス−４−[(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル) メチルオキシ］−１−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）シクロ ヘキサンとエーテル塩酸から調製する。 収量:理論値の86％、 融点：198-200℃（分解） 質量スペクトル:M⁺=361 Ｒ_f：0.10（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） （23）トランス−１−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）−４−[( ピペリジン−４−イル)−Ｎ−アセチルメチルアミノ]シクロヘキサン塩酸塩 トランス−１−（４−tert−ブチルオキシカルボニルメチルオキシフェニル） −４−[(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)−Ｎ−アセ チルメチルアミノ]シクロヘキサンとエーテル塩酸から調製する。 収量:定量的、 融点：90-92℃ 質量スペクトル:M⁺=402 Ｒ_f：0.50（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.25） （24）シス／トランス−１−（４−メトキシカルボニルメチル）ピペラジノ−４−[(ピペリジン−４−イル)メチルオキシ]シクロヘキサン三塩酸塩 シス／トランス−４−[(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４− イル)メチルオキシ]−１−[(４−メトキシカルボニルメチル)ピペラジノ]シクロ ヘキサンとメタノール塩酸から調製する。 収量:理論値の46％、 融点：218-228℃ 質量スペクトル:M⁺=353 Ｒ_f：0.35（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.2） （25）シス／トランス−１−［４−（２−エトキシカルボニルエチル）ピペラジノ］−４−[(ピペリジン−４−イル)メチルオキシ]シクロヘキサン三塩酸塩 シス／トランス−４−[(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４− イル)メチルオキシ]−１−［４−（２−エトキシカルボニルエチル）ピペラジノ ］シクロヘキサンとエーテル塩酸から調製する。 収量:理論値の98％、 融点：285-288℃ 質量スペクトル:M⁺=381 Ｒ_f：0.20（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.2） （26）シス／トランス−１−［４−（１−メトキシカルボニルプロパ−２−イル ）ピペラジノ］−４−[(ピペリジン−４−イル)メチルオキシ]シクロヘキサン三塩酸塩 シス／トランス−４−[(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４− ィル)メチルオキシ]−１−［４−（１−メトキシカルボニルプロパ−２−イル） ピペラジノ］シクロヘキサンとメタノール塩酸から調製する。 収量:理論値の90％、 融点：281-285℃ 質量スペクトル: M⁺=381 Ｒ_f：0.33（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） （27）１−［４−（１−メトキシカルボニルエチルオキシ）フェニル］−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 ４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチ ル］−１−［４−（１−メトキシカルボニルエチルオキシ）フェニル］ピペラジ ンとエーテル塩酸から調製する。 収量:理論値の80％、 融点：265-270℃ 質量スペクトル:M⁺=375 Ｒ_f：0.25（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.2） （28）１−［４−（２−エトキシカルボニルプロパ−２−イルオキシ）フェニル ］−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 ４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチ ル］−１−［４−（２−エトキシカルボニルプロパ−２−イルオキシ）フェニル ］ ピペラジンとエーテル塩酸から調製する。 収量:理論値の76％、 融点：260-266℃ 質量スペクトル:M⁺=403 Ｒ_f：0.35（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.2） （29）１−［４−（１−メトキシカルボニルベンジル）フェニル］−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 ４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチ ル］−１−［４−（１−メトキシカルボニルベンジル）フェニル］ピペラジンと エーテル塩酸から調製する。 収量:理論値の76％、 融点：224-228℃ 質量スペクトル: (M+H)⁺=438 Ｒ_f：0.27（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.2） （30）１−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）−４−[(ピペリジン−４−イル)メチルアミノ]ピペリジン二塩酸塩 ４−[(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)メチルアミ ノ]−１−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）ピペリジンとエー テル塩酸から調製する。 （31）１−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）−４−[(ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチルメチルアミノ]ピペリジン二塩酸塩 ４−[(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチ ルメチルアミノ]−１−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）ピペ リジンとエーテル塩酸から調製する。 （32）１−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）−４−[(ピペリジン−４−イル)−Ｎ−ベンジルメチルアミノ]ピペリジン二塩酸塩 ４−[(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)−Ｎ−ベン ジルメチルアミノ]−１−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）ピ ペリジンとエーテル塩酸から調製する。 （33）１−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）−４−[(ピペリジン−４−イル）アミノメチル］ピペリジン二塩酸塩 ４−[(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)アミノメチ ル]−１−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）ピペリジンとエー テル塩酸から調製する。 （34）１−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）−４−[(ピペリジン−４−イル)−Ｎ−ベンジルアミノメチル]ピペリジン二塩酸塩 ４−[(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)−Ｎ−ベン ジルアミノメチル]−１−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）ピ ペリジンとエーテル塩酸から調製する。 （35）４−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）−１−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペリジン二塩酸塩 １−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチ ル］−４−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）ピペリジンとエー テル塩酸から調製する。 （36）１−［４−（1,2−ジメトキシカルボニルエチルオキシ）フェニル］−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 ４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチ ル］−１−［４−（1,2−ジメトキシカルボニルエチルオキシ）フェニル］ピペ ラジンとトリフルオロ酢酸から調製する。 （37）１−［４−（１−メトキシカルボニル−２−フェニルエチルオキシ）フェニル］−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 ４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチ ル］−１−［４−（１−メトキシカルボニル−２−フェニルエチルオキシ）フェ ニル］ピペラジンとトリフルオロ酢酸から調製する。 （38）１−［４−（２−（４−クロロフェニル）−１−メトキシカルボニルエチ ルオキシ）フェニル］−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 ４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチ ル］−１−［４−（２−（４−クロロフェニル）−１−メトキシカルボニルエチ ルオキシ）フェニル］ピペラジンとエーテル塩酸から調製する。 （39）１−（４−エトキシカルボニルメチルオキシフェニル）−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン−３−オン塩酸塩 ４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチ ル］−１−（４−エトキシカルボニルメチルオキシフェニル）ピペラジン−３− オンとエーテル塩酸から調製する。 （40）１−（４−エトキシカルボニルメチルオキシフェニル）−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン−2,5−ジオン塩酸塩 ４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチ ル］−１−（４−エトキシカルボニルメチルオキシフェニル）ピペラジン−2,5 −ジオンとエーテル塩酸から調製する。 （41）１−［４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メトキシカルボニルメチルアミノ）フェニル］−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 １−［４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メトキシカルボニルメチルアミノ）フェニル ］−４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エ チル］ピペラジンから調製する。 収量:理論値の99.1％、 融点：198-199℃ 質量スペクトル：M⁺=402 Ｒ_f：0.25（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.2） （42）１−［４−（Ｎ−ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−メトキシカルボニルメチル アミノ）フェニル］−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 ４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチ ル］−１−［４−（Ｎ−ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−メトキシカルボニルメチル アミノ）フェニル］ピペラジンから調製する。 収量:理論値の85.2％、 融点：194-196℃ 質量スペクトル:M⁺=480 Ｒ_f：0.27（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.2）実施例３ ４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル ］−１−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）ピペラジン 100mlのメタノール中4.8ｇ(0.01モル)の１−（４−メトキシカルボニルメチル オキシフェニル）ピペラジントリフルオロ酢酸塩、3.0ｇ(0.01モル)の１−[(１ −tert−ブチルオキシカルボニル)ピペリジン−４−イル]−２−メタンスルホニ ルオキシエタンと3.9ｇ=5.2ml(0.03モル)のＮ−エチルジイソプロピルアミンの 溶液を還流温度で24時間加熱する。次に、そのメタノールを減圧下で留去する。 残留物を溶離剤としてメタノールを3%含む塩化メチレンが用いられるシリカゲル カラムによるクロマトグラフィーで精製する。 収量:2.1ｇ(理論値の46.6%)、 融点：197-199℃ 質量スペクトル:M⁺=461 Ｒ_f：0.55（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=9:1） 下記の化合物は実施例３と同様に調製される： （１）４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル） エチル］−１−（４−エトキシカルボニルメチルオキシフェニル）ピペラジン−２−オン １−（４−エトキシカルボニルメチルオキシフェニル）ピペラジン−２−オン 塩酸塩と１−[(１−tert−ブチルオキシカルボニル)ピペリジン−４−イル]−２ −メタンスルホニルオキシエタンから調製する。 収量:理論値の48％、 融点：94-96℃ Ｒ_f：0.65（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=9:1） （２）４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］−１−［４−（２−メトキシカルボニルエチル）フェニル］ピペラジン １−［４−（２−メトキシカルボニルエチル）フェニル］ピペラジンと１−[( １−tert−ブチルオキシカルボニル)ビペリジン−４−イル］−２−メタンスル ホニルオキシエタンから調製する。 収量:理論値の56％、 融点：92-94℃ Ｒ_f：0.75（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） （３）４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル） エチル］−１−［3,4−ジ（メトキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］ピペラジン １−［3,4−ジ（メトキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］ピペラジンと １−[(１−tert−ブチルオキシカルボニル)ピペリジン−４−イル]−２−メタン スルホニルオキシエタンから調製する。 収量:理論値の30％の樹脂、 質量スペクトル:M⁺=549 Ｒ_f：0.70（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） （４）４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル） エチル］−１−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）−２−メチルピペラジン １−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）−２−メチルピペラジ ントリフルオロ酢酸塩と１−[(１−tert−ブチルオキシカルボニル)ピペリジン −４−イル]−２−メタンスルホニルオキシエタンから調製する。 収量:理論値の70％の油状物、 質量スペクトル:M⁺=475 Ｒ_f：0.55（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=9:1） (５)(Ｓ)−４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４− イル）エチル］−１−（４−エトキシカルボニルメチルオキシフェニル）−３−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−２−オン （Ｓ）−１−（４−エトキシカルボニルメチルオキシフェニル）−３−（４− メトキシベンジル）ピペラジン−２−オンと１−[(１−tert−ブチルオキシカル ボニル)ピペリジン−４−イル]−２−メタンスルホニルオキシエタンから調製 する。 収量:理論値の42％、無定形固形物、 質量スペクトル:M⁺=609 Ｒ_f：0.25（シリカゲル;酢酸エチル／シクロヘキサン=1:1） （６）４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル） エチル］−１−［2,4−ジ（エトキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］ピペラジン １−［2,4−ジ（エトキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］ピペラジンと １−[(１−tert−ブチルオキシカルボニル)ピペリジン−４−イル]−２−メタン スルホニルオキシエタンから調製する。 （７）４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル） エチル］−１−［3,5−ジ（エトキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］ピペラジン １−［3,5−ジ（エトキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］ピペラジンと １−[(１−tert−ブチルオキシカルボニル)ピペリジン−４−イル]−２−メタン スルホニルオキシエタンから調製する。 （８）４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］−１−（３−エトキシカルボニルメチルオキシフェニル）ピペラジン １−（３−エトキシカルボニルメチルオキシフェニル）ピペラジンと１−[(１ −tert−ブチルオキシカルボニル)ピペリジン−４−イル]−２−メタンスルホニ ルオキシエタンから調製する。 収量:理論値の29％、 融点：80-82℃ 質量スペクトル:M⁺=475 Ｒ_f：0.50（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=9:1） （９）４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］−１−（４−エトキシカルボニルメチルアミノフェニル）ピペラジン １−（４−エトキシカルボニルメチルアミノフェニル）ピペラジンと１−[(１ −tert−ブチルオキシカルボニル)ピペリジン−４−イル]−２−メタンスルホ ニルオキシエタンから調製する。 (10)(Ｓ)−１−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４− イル）エチル］−４−［１−（２−エトキシカルボニルエチル）−３−イソプロピルオキシカルボニルメチル−２−オキソピペラジニル］ピペリジン （Ｓ）−４−［１−（２−エトキシカルボニルエチル）−３−イソプロピルオ キシカルボニルメチル−２−オキソピペラジニル］ピペリジンと１−[(１−tert −ブチルオキシカルボニル)ピペリジン−４−イル]−２−メタンスルホニルオキ シエタンから調製する。 収量:理論値の26％、無定形固形物 質量スペクトル:M⁺=594 Ｒ_f：0.50（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=9:1） （11）４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル） エチル］−１−（トランス−４−メトキシカルボニルメチルオキシシクロヘキシル）ピペラジン−２−オン １−（トランス−４−メトキシカルボニルメチルオキシシクロヘキシル）ピペ ラジン−２−オンと１−[(１−tert−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４ −イル］−２−メタンスルホニルオキシエタンから調製する。 収量:理論値の71％、 質量スペクトル:M⁺=481 融点：85-87℃ Ｒ_f：0.65（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） （12）１−［４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メトキシカルボニルメチルアミノ）フェ ニル］−４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル ）エチル］ピペラジン １−［４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メトキシカルボニルメチルアミノ）フェニル ］ピペラジン塩酸塩と１−[(１−tert−ブチルオキシカルボニル)ピペリジン− ４−イル]−２−メタンスルホニルオキシエタンから調製する。 収量:理論値の34.8％の油状物、 質量スペクトル:M⁺=502 Ｒ_f：0.6（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=9:1） （13）４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル） エチル］−１−［４−（Ｎ−ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−メトキシカルボニルメチルアミノ）フェニル］ピペラジン １−［４−（Ｎ−ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−メトキシカルボニルメチルアミ ノ）フェニル］ピペラジン塩酸塩と１−[(１−tert−ブチルオキシカルボニル) ピペリジン−４−イル]−２−メタンスルホニルオキシエタンから調製する。 収量:理論値の69.9％の油状物、 質量スペクトル:M⁺=580 Ｒ_f：0.77（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=9:1）実施例４ ４−[(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)アセチル]−１−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）ピペラジン 100mlの乾燥ジメチルホルムアミド中1.5ｇ(0.062モル)の１−tert−ブチルオ キシカルボニルピペリジン−４−イル酢酸、2.94ｇ(0.0062モル)の１−（４−メ トキシカルボニルメチルオキシフェニル）ピペラジントリフルオロ酢酸塩、1.9 ｇ=2.6m1(0.0185モル)のトリエチルアミンと2.0ｇ(0.0062モル)の２−（１Ｈ− ベンゾトリアゾール−１−イル）−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフ ルオロホウ酸塩の混合液を室温で一晩攪拌する。次に、減圧下で濃縮乾固し、残 留物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルに分配し、水相を酢酸エチル で２回以上抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥し、減圧下で濃縮乾固する。残 留物を、溶離剤として3%メタノールを含む塩化メチレンが用いられるシリカゲル カラムによるクロマトグラフィーで精製する。 収量:1.3ｇ(理論値の44%)、無定形固形物、 Ｒ_f：0.40（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=9:1） 下記の化合物は実施例４と同様に調製される。 （１）４−［４−（１−ベンジルピペラジニル）アセチル］−１−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）ピペラジン １−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）ピペラジントリフルオ ロ酢酸塩と１−ベンジル−４−カルボキシメチルピペラジンから調製する。 収量:理論値の45％、 融点：128-130℃ 質量スペクトル:M⁺=466 Ｒ_f：0.75（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） （２）４−［４−（１−ベンジルピペラジニル）カルボニルメチル］−１−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）ピペラジン ４−カルボキシメチル−１−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル ）ピペラジンと１−ベンジルピペラジンから調製する。 収量:理論値の81％、 融点：95-96℃ 質量スペクトル:M⁺=466 Ｒ_f：0.40（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=9:1）実施例５ １−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）−４−[(ピペリジン−４−イル）−アミノカルボニル］ピペラジン塩酸塩 2.0ｇ(4.3ミリモル)の４−[(１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノカル ボニル］−１−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）ピペラジンを 、4.3mlの1N塩酸の存在下に50mlのメタノール中0.5ｇのパラジウム／炭素（10% 濃度）により室温で50psiの水素圧下に完全に水素添加する。触媒をろ別し、ろ 液を減圧下で濃縮乾固し、残留物をエーテルで摩砕し、吸引ろ過する。 収量:1.5ｇ(理論値の84.8%)、 融点：90-92℃ 質量スペクトル:M⁺=376 Ｒ_f：0.20（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.2） 下記の化合物は、実施例５と同様に調製される： （１）１−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）−４−[(４−ピペラジニル）アセチル］ピペラジン二塩酸塩 ４−［４−（１−ベンジルピペラジニル）アセチル］−１−（４−メトキシカ ルボニルメチルオキシフェニル）ピペラジンから調製する。 収量:理論値の96％、 融点：70-72℃ 質量スペクトル:M⁺=376 Ｒ_f：0.50（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.2） （２）１−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）−４−[(４−ピペラジニル)カルボニルメチル]ピペラジン二塩酸塩 ４−［４−（１−ベンジルピペラジニル）カルボニルメチル］−１−（４−メ トキシカルボニルメチルオキシフェニル）ピペラジンから調製する。 収量:理論値の96％、 融点：53-58℃ 質量スペクトル:M⁺=376 Ｒ_f：0.10（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） （３）１−（４−tert−ブチルオキシカルボニルメチルオキシフェニル）−４− [（ピペリジン−４−イル）オキシカルボニル］ピペラジン ４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシカルボニル］−１−（４ −tert−ブチルオキシカルボニルメチルオキシフェニル）ピペラジンから調製す る。実施例６ ４−[(１−ベンジルピペリジン−４−イル)アミノカルボニル]−１−（４−メトキシカルボニルオキシフェニル）ピペラジン 1.5_g(0.008モル)の１−ベンジル−４−アミノピペリジンを100mlの乾燥ジメチ ルホルムアミド中1.3ｇ(0.008モル)の1,1’−カルボニルジ（1,2,4−トリアゾー ル）の溶液に０℃で加え、その混合液を０℃で30分間及び室温で１時間攪拌する 。次に、3.8ｇ(0.008モル)の１−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニ ル）ピペラジントリフルオロ酢酸塩と2.4ｇ=3.3ml(0.024モル)のトリエチルアミ ンを加え、その混合液を80℃で２時間加熱し、室温で16時間攪拌する。その溶液 を減圧下で濃縮乾固し、残留物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液と塩化メチレンに 分配する。水相を塩化メチレンで２回以上抽出する。合わせた有機相を乾燥し、 減圧下で濃縮乾固する。残留物を、溶離剤として3%メタノールを 含む塩化メチレンが用いられるシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーで精 製する。 収量:2.0ｇ(理論値の54%)、 融点：140-141℃ 質量スペクトル:M⁺=466 Ｒ_f：0.40（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=9:1）実施例７ １−（４−カルボキシメチルオキシフェニル）−４−[(４−ピペラジニル)アセチル]ピペラジン 5.3mlの1N水酸化ナトリウム溶液を8mlのテトラヒドロフランと4mlの水中0.6ｇ (1.3ミリモル)の１−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）−４−[ (４−ピペラジニル)アセチル]ピペラジン二塩酸塩の溶液に加え、その混合液を 室温で３時間放置する。その後、5.3mlの1N塩酸を加え、その溶液を減圧下で濃 縮乾固する。残留物をアセトンで３回処理し、各回毎に濃縮乾固する。残留物を 塩化メチレン／メタノール=1:1の混合液で攪拌する。沈殿した無機塩を吸引ろ過 する。母液を減圧下で濃縮乾固する。 収量:理論値の52％、無定形泡状物 質量スペクトル:(M+H)⁺=363 Ｒ_f：0.22（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.25） 下記の化合物は、実施例７と同様に調製される： （１）１−（トランス−４−カルボキシメチルオキシシクロヘキシル）−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン−２−オン １−（トランス−４−メトキシカルボニルメチルオキシシクロヘキシル）−４ −［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン−２−オン二塩酸塩から 調製する。 収量:定量的、 融点:305-307℃（分解） 質量スペクトル:(M+H)⁺=368 Ｒ_f：0.15（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.25） （２）１−（１−カルボキシメチルピペリジン−４−イル）−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン １−（１−メトキシカルボニルメチルピペリジン−４−イル）−４−［２−（ ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン三塩酸塩から調製する。 収量:定量的、 融点:262-264℃（分解） 質量スペクトル:(M+H)⁺=339 Ｒ_f：0.065（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.25） （３）シス／トランス−１−［４−（２−カルボキシエチル）ピペラジノ］−４−[(ピペリジン−４−イル)メチルオキシ]シクロヘキサン三塩酸塩 シス／トランス−１−［４−（２−エトキシカルボニルエチル）ピペラジノ］ −４−[(４−ピペリジン−４−イル)メチルオキシ]シクロヘキサン三塩酸塩と水 酸化リチウムから調製する。 収量:理論値の58％、 融点:248-256℃ 質量スペクトル:(M+H)⁺=354 Ｒ_f：0.16（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.2） （４）１−［４−（１−カルボキシエチルオキシ）フェニル］−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン １−［４−（１−メトキシカルボニルエチルオキシ）フェニル］−４−［２− （ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩と水酸化リチウムから調 製する。 収量:理論値の79％、 融点:278-288℃ 質量スペクトル:M⁺=361 Ｒ_f：0.17（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.2） （５）１−［４−（２−カルボキシブロパ−２−イルオキシ）フェニル］−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン １−［４−（２−エトキシカルボニルプロパ−２−イルオキシ）フェニル］− ４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン２塩酸塩と水酸化リチ ウムから調製する。 収量:理論値の61％、 融点:262-265℃ 質量スペクトル:M⁺=375 Ｒ_f：0.30（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=1:1:0.2） （６）１−［４−（１−カルボキシベンジルオキシ）フェニル］−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 １−［４−（１−メトキシカルボニルベンジルオキシ）フェニル］−４−［２ −（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩と水酸化リチウムから 調製する。 収量:理論値の89％、 融点:>250℃ 質量スペクトル:M⁺=423 Ｒ_f：0.12（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.2）実施例８ ４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン−４−イル）エチル ］−１−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）ピペラジン ５mlのメタノール中1.63ｇ(3.4ミリモル)の１−（４−メトキシカルボニルメ チルオキシフェニル）ピペラジントリフルオロ酢酸塩、1.0ｇ(3.4ミリモル)の２ −（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン−４−イル）エチルブロミド と1.32ｇ=1.8ml(10.2ミリモル)のＮ−エチルジイソプロピルアミンの溶液を室温 で24時間放置する。そのメタノールを減圧下で留去し、残留物を溶離剤として塩 化メチレン／メタノール／濃アンモニア=99:1:0.1が用いられるシリカゲルによ るクロマトグラフィーで精製する。 収量：1.6ｇ（定量的）の油状物、 質量スペクトル:M⁺=462 Ｒ_f：0.55（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） 下記の化合物は、実施例８と同様に調製される。 （１）４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン−４−イル）エチル］−１−（４−メトキシカルボニルメチルフェニル）ピペラジン １−（４−メトキシカルボニルメチルフェニル）ピペラジン塩酸塩と２−（１ −tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン−４−イル）エチルブロミドから調 製する。 収量:理論値の45％、 融点:161-180℃（分解） 質量スペクトル:M⁺=446 Ｒ_f：0.37（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1）実施例９ １−［3,4−ジ（エトキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］−４−［２−ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 塩化水素を50ミリモルの無水エタノール中200mg(0.405ミリモル)の１−［3,4 −ジ（カルボキシメチルオキシ）フェニル］−４−［２−ピペリジン−４−イル ）エチル］ピペリジン二塩酸塩の懸濁液に攪拌及び氷冷しながら飽和するまで通 過させ、透明な溶液を得る。この溶液を室温で一晩放置してから減圧下で濃縮乾 固する。残留物をアセトンで摩砕し、吸引ろ過する。 収量:0.2ｇ(理論値の83%)、 融点:161-163℃（分解） 質量スペクトル:M⁺=477 Ｒ_f：0.35（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.2） 下記の化合物は、実施例９と同様に調製される。 （１）１−［3,4−ジ（イソブチルオキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］−４−［２−ピペリジン−４−イル）エチル］ピペリジン二塩酸塩 １−［3,4−ジ（カルボキシメチルオキシ）フェニル］−４−［２−（ピペリ ジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩とイソブタノールから調製する。 融点:156-158℃（分解） 質量スペクトル:M⁺=533 Ｒ_f：0.50（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.2） （２）１−［3,4−ジ（シクロヘキシルオキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 １−［3,4−ジ（カルボキシメチルオキシ）フェニル］−４−［２−（ピペリ ジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩とシクロヘキサノールから調製す る。 融点:148-152℃ 質量スペクトル:M⁺=585 Ｒ_f：0.50（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.2） （３）１−［3,4−ジ[(シクロペンチルオキシカルボニルメチルオキシ)フェニル]−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 １−［3,4−ジ[(カルボキシメチルオキシ)フェニル]−４−［２−（ピペリジ ン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩とシクロペンタノールから調製する 。 融点:88-90℃ 質量スペクトル:M⁺=557 Ｒ_f：0.5（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.25）実施例10 １−（４−イソブチルオキシカルボニルメチルオキシフェニル）−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン 20mlのエーテル塩酸を30mlのイソブタノール中0.6ｇ(1.4ミリモル)の１−（４ −カルボキシメチルオキシフェニル）−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エ チル］ピペラジン二塩酸塩の懸濁液に加え、そのエーテルを50℃で留去する。次 に、その混合液を130℃で12時間加熱する。このようにして得られた溶液を冷却 し、エーテルで希釈する。沈殿した固形物を吸引ろ過し、溶離剤として塩化メチ レン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.2が用いられるシリカゲルカラムに よるクロマトグラフィーで精製する。 収量:250mg(理論値の43.4%)、 融点:137-139℃ 質量スペクトル:M⁺=403 Ｒ_f：0.30（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.2） 下記の化合物は、実施例10と同様に調製される： （１）１−（４−シクロヘキシルカルボニルメチルオキシフェニル）−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 １−（４−カルボキシメチルオキシフェニル）−４−［２−（ピペリジン−４ −イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩とシクロヘキサノールから180℃で調製す る。 収量:理論値の42％、 融点:248-250℃ 質量スペクトル:M⁺=429 Ｒ_f：0.40（逆相プレートRP 18;メタノール／50％塩化ナトリウム溶液=3:2） （２）１−（４−シクロペンチルオキシカルボニルメチルオキシフェニル）−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 １−（４−カルボキシメチルオキシフェニル）−４−［２−（ピペリジン−４ −イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩とシクロペンタノールから調製する。 （３）１−（４−ｎ−ブチルオキシカルボニルメチルオキシフェニル）−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 １−（４−カルボキシメチルオキシフェニル）−４−［２−（ピペリジン−４ −イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩とｎ−ブタノールから調製する。 （４）１−（４−シクロヘプチルオキシカルボニルメチルオキシフェニル）−４−［２−（ピペリジン−４−イ）エチル］ピペラジン二塩酸塩 １−（４−カルボキシメチルオキシフェニル）−４−［２−（ピペリジン−４ −イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩とシクロヘプタノールから調製する。 （５）１−（４−シクロヘキシルオキシカルボニルメチルオキシフェニル）−２−メチル−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 １−（４−カルボキシメチルオキシフエニル）−２−メチル−４−［２−ピペ リジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩とシクロヘキサノールから調製 する。 収量:理論値の63％、無定形 質量スペクトル:M⁺=443 Ｒ_f：0.27（逆相プレートRP 18;メタノール／50％塩化ナトリウム溶液=3:2）実施例11 トランス−１−（４−tert−ブチルオキシカルボニルメチルオキシフェニル）− ４−[(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)メチルアミノ]シクロヘキサン 0.23ｇ(6.1ミリモル)のナトリウムボロヒドリドを40mlの乾燥メタノール中8.8 5ｇ(15ミリモル)の１−（４−tert−ブチルオキシカルボニルメチルオキシフェ ニル）−４−[(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)メチ レンイミノ]シクヘキサンの溶液に−18℃で攪拌しながら少しずつ加え、その混 合液を−15℃で2.5時間、次に室温で１日攪拌する。その溶液を減圧下で濃縮乾 固し、残留物を水と酢酸エチルに分配し、有機相を乾燥し、減圧下で蒸発乾固す る。残留物を、溶離剤として塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1 が用いられるシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーで精製する。 収量:3.88ｇ(理論値の44%)、 融点:64-67℃ 質量スペクトル:M⁺=502 Ｒ_f：0.47（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1）実施例12 トランス−１−（４−tert−ブチルオキシカルボニルメチルオキシフェニル）− ４−[(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチルメチルアミノ]シクロヘキサン 160ml(2ミリモル)のホルマリン溶液(濃度37%)と135mg(2ミリモル)のナトリウ ムシアノボロヒドリドを20mlのメタノール中502mg(1ミリモル)のトランス−１− （４−tert−ブチルオキシカルボニルメチルオキシフェニル）−４−[(１ −tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチルアミノ］シクロ ヘキサンの溶液に室温で攪拌しながら加え、その混合液を１時間撹拌し、減圧下 で蒸発乾固する。残留物を、溶離剤として塩化メチレン／メタノール／濃アンモ ニア=19:1:0.1と9:1:0.1が用いられるシリカゲルカラムによるクロマトグラフィ ーで精製する。 収量:370mg(理論値の72%)の油状物、 質量スペクトル:M⁺=516 Ｒ_f：0.60（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） 下記の化合物は、実施例12と同様に調製される。 （１）４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル） エチル］−１−（トランス−４−カルボキシメチルオキシシクロヘキシル）ピペラジン 30mlのテトラヒドロフラン中450mg(2.6ミリモル)の４−カルボキシメチルオキ シシクロヘキサノン、770mg(2.6ミリモル)の１−［２−（１−tert−ブチルオキ シカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン、0.15ml(2.6ミリモル )の酢酸と260mg(3.9ミリモル)のナトリウムシアノボロヒドリドから調製する。 収量:理論値の28％、泡状物 Ｒ_f：0.22（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.25） （２）トランス−１−（４−tert−ブチルオキシカルボニルメチルオキシピペリ ジノ）−４−[(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)メチルオキシ]シクロヘキサン ４−[(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)メチルオキ シ]シクロヘキサノン、４−tert−ブチルオキシカルボニルメチルオキシピペリ ジンとナトリウムトリアセトキシボロヒドリドから調製する。 収量:理論値の9%、 Ｒ_f：0.50（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） （３）シス／トランス−４−[(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン− ４−イル)メチルオキシ]−１−（４−メトキシカルボニルメチルピペラジノ）シクロヘキサノン ４−[(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)メチルオキ シ]シクロヘキサノン、１−メチルオキシカルボニルメチルピペラジンとナトリ ウムトリアセトキシボロヒドリドから調製する。 収量:理論値の18％の油状物、 Ｒ_f：0.90（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.2） （４）シス／トランス−４−[(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン− ４−イル)メチルオキシ]−１−［４−（２−エトキシカルボニルエチル）ピペラジノ］シクロヘキサン ４−[(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)メチルオキ シ]シクロヘキサノン、１−（２−エトキシカルボニルエチル）ピペラジンとナ トリウムトリアセトキシボロヒドリドから調製する。 収量:理論値の85％の油状物、 質量スペクトル:M⁺=481 Ｒ_f：0.45（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） （５）シス／トランス−４−[(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン− ４−イル)メチルオキシ]−１−［４−（１−メトキシカルボニルプロパ−２−イル）ピペラジノ］シクロヘキサン ４−[(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)メチルオキ シ]シクロヘキサノン、１−（１−メトキシカルボニルプロパ−２−イル）ピペ ラジンとナトリウムシアノボロヒドリドから調製する。 収量:理論値の13％、 融点:70-72℃ Ｒ_f：0.50（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1）実施例13 ４−[(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)メチルオキシ]−１−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）ピペリジン 10mlのジメチルホルムアミド中400mg(1ミリモル)の４−[(１−tert−ブチル オキシカルボニルピペリジン−４−イル)メチルオキシ]−１−（４−ヒドロキシ フェニル）ピペリジン、0.1ml(1ミリモル)のブロモ酢酸エチルと166mg(1.2ミリ モル)の炭酸カリウムから実施例XIIIaと同様に調製する。 収量:340mg(理論値の72%)、 融点:77-79℃ 質量スペクトル:M⁺=462 Ｒ_f：0.60（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=15:1） 下記の化合物は、実施例13と同様に調製される: （１）４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル） エチル］−１−（１−メトキシカルボニルメチルピペリジン−４−イル）ピペラジン ４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチ ル］−１−（ピペリジン−４−イル）ピペラジンとブロモ酢酸エチルから調製す る。 収量:理論値の85％、 融点:71-74℃ 質量スペクトル:M⁺=452 Ｒ_f：0.50（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） （２）トランス−４−[(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イ ル)メチルオキシ]−１−（４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニル）シクロヘキサン トランス−４−[(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル) メチルオキシ]−１−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンとブロモ酢 酸メチルから調製する。 収量:理論値の82％、 融点:70-72℃ 質量スペクトル:M⁺=461 Ｒ_f：0.55（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=15:1） （３）４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル） エチル］−１−［４−（１−メトキシカルボニルエチルオキシ）フェニル］ピペラジン ４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチ ル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジンと２−ブロモプロピオン酸メ チルから調製する。 収量:理論値の90％の油状物、 Ｒ_f：0.30（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.1） （４）４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル） エチル］−１−［４−（２−エトキシカルボニルプロピルオキシ）フェニル］ピペラジン ４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチ ル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジンと２−ブロモイソ酪酸エチル から調製する。 収量:理論値の47％の油状物、 Ｒ_f：0.60（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール=20:1） （５）４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル） エチル］−１−［４−（１−メトキシカルボニルベンジル）フェニル］ピペラジン ４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチ ル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジンとα−ブロモフェニル酢酸メ チルから調製する。 収量:理論値の93％の油状物、 Ｒ_f：0.23（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=20:1:0.1）実施例14 ４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル ］−１−［１−（２−メトキシカルボニルエチル）ピペリジン−４−イル］ピペ ラジン 10mlのメタノール中730mg(1.9ミリモル)の４−［２−（１−tert−ブチルオ キシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］−１−（ピペリジン−４−イル ）ピペラジンと0.18ml(2ミリモル)のアクリル酸メチルの溶液を室温で一晩放置 してから減圧下で濃縮乾固する。残留物を、溶離剤として塩化メチレン／メタノ ール／濃アンモニア=19:1:0.1が用いられるシリカゲルカラムによるクロマトグ ラフィーで精製する。 収量:840mg（理論値の94％）、 融点:95-97℃ Ｒ_f：0.55（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1）実施例15 トランス−［１−（４−tert−ブチルオキシカルボニルメチルオキシ）フェニル ］−４−[(１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)−Ｎ−ア セチルメチルアミノ]シクロヘキサン ５mlの塩化メチレン中0.14ml(2.0ミリモル)の塩化アセチルの溶液を50mlの塩 化メチレン中740mg(1.5ミリモル)のトランス−１−（４−tert−ブチルオキシカ ルボニルメチルオキシフェニル）−４−[(１−tert−ブチルオキシカルボニルピ ペリジン−４−イル)メチルアミノ]シクロヘキサンと0.3ml(2.1ミリモル)のトリ エチルアミンの溶液に−10℃で攪拌しながら滴下し、その混合液を室温で一晩放 置する。水洗し、有機相を減圧下で濃縮乾固する。残留物を、溶離剤として塩化 メチレン／メタノール=30:1が用いられるシリカゲルカラムによるクロマトグラ フィーで精製する。 収量:690mg(理論値の86%)の樹脂、 質量スペクトル:M⁺=544 Ｒ_f：0.65（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1）実施例16 １−［４−（１−メトキシカルボニル−３−ヒドロキシプロピルオキシ）フェニル］−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 メタノール中４−［２−（１−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４ −イル）エチル］−１−［４−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルオキ シ）フェニル］ピペラジンとエーテル塩酸から調製する。生成物は対応するラク トンが混入している。 融点:220℃から（分解） 質量スペクトル:(M+H)⁺=406 Ｒ_f：0.22（シリカゲル;塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.2）実施例17 1mlに2.5mgの活性化合物を含有するドライアンプル剤 調製: 活性化合物とマンニトールを水に溶解する。調合した後、その溶液を凍結乾燥 する。用時調製溶液を得るための溶解は、注射用水を用いて行われる。実施例18 2mlに35mgの活性化合物を含有するドライアンプル剤 調製: 活性化合物とマンニトールを水に溶解する。調合した後、その溶液を凍結乾燥 する。用時調製溶液を得るための溶解は、注射用水を用いて行われる。実施例19 50mgの活性化合物を含有する錠剤 調製: (1)、(2)及び(3)を混合し、(4)の水溶液を用いて顆粒を製する。(5)を乾燥し た顆粒に混合する。この混合物から、両側が斜角面で片側に割れ目のある二平面 の錠剤を圧縮する。錠剤の直径:９mm。実施例20 350mgの活性化合物を含有する錠剤 調製: (1)、(2)及び(3)を混合し、(4)の水溶液を用いて顆粒を製する。(5)を乾燥し た顆粒に混合する。この混合物から、両側が斜角面で片側に割れ目のある二平面 の錠剤を圧縮する。錠剤の直径:12mm。実施例21 50mgの活性化合物を含有するカプセル剤 調製: (1)を(3)で摩砕する。この摩砕物を(2)と(4)の混合物に激しく攪拌しながら加 える。 この粉末混合物をカプセル充填機でサイズ３の硬ゼラチンカプセルに充填する 。実施例22 350mgの活性化合物を含有するカプセル剤 調製: (1)を(3)で摩砕する。この摩砕物を(2)と(4)の混合物に激しく攪拌しながら加 える。 この粉末混合物をカプセル充填機でサイズ０の硬ゼラチンカプセルに充填する 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 211/34 Ｃ０７Ｄ 211/34 211/46 211/46 211/58 211/58 295/08 295/08 Ａ 295/20 295/20 Ａ 401/04 401/04 401/08 401/08 401/14 401/14 405/14 405/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 アウシュテル フォルクハルト ドイツ連邦共和国 デー88400 ビベラッ ハ カッペレンヴェーク ７ (72)発明者 ヒンメルスバッハ フランク ドイツ連邦共和国 デー88441 ミッテル ビベラッハ アホルンヴェーク 16 (72)発明者 グート ブリアン ドイツ連邦共和国 デー88447 ヴァルト ハウゼン アム シュレーゲルベルク 24 (72)発明者 ヴァイゼンベルガー ヨハネス ドイツ連邦共和国 デー88400 ビベラッ ハ ハイドゥンヴェーク ５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. 下記一般式で表されるカルボン酸誘導体、その互変異性体、立体異性体又は その混合物、又は塩。 （式中、 Ｒ_aは水素原子、Ｃ_1-5アルキル基又はフェニルＣ_1-3アルキル基である、ここ で、各アルキル部分はカルボキシル基、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル基、アミノ カルボニル基、Ｎ−Ｃ_1-3アルキルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-3アル キル）アミノカルボニル基、ビニル基又はエチニル基で置換されてもよく、上記 置換基が窒素原子に隣接したα炭素原子上にない場合には、ヒドロキシル基、Ｃ_1-3 アルコシキ基、アミノ基、Ｃ_1-3アルキルアミノ基又はジ（Ｃ_1-3アルキル） アミノ基で置換されてもよい、か又は生体内で切断される基であり、 Ｒ_b及びＲ_cは、同一でも異なってもよく、各々水素原子又は天然Ｄ−又はＬ− α−アミノ酸又はそのエステル又はエーテルの側鎖であり、 Ａは−ＨＣＲ₁−ＨＣＲ₂−、−ＣＯ−ＨＣＲ₁−、−ＨＣＲ₁−ＣＯ−、−ＮＲ₃ −ＨＣＲ₁−、−ＨＣＲ₁−ＮＲ₃−，−ＮＲ₂−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ₂−、−Ｏ −ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＨＣＲ₁−又は−ＣＨＲ₁−Ｏ−であり、 ここで、Ｒ₁は水素原子、Ｃ_1-3アルキル基、フェニルＣ_1-3アルキル基又は フェニル基であり、 Ｒ₂は水素原子、Ｃ_1-3アルキル基又はフェニルＣ_1-3アルキル基であり、 Ｒ₃は水素原子、Ｃ_1-3アルキル基、フェニルＣ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルキ ルカルボニル基又はＣ_1-5アルキルスルホニル基である、 Ｘ₁、Ｘ₂及びＸ₃は同一でも異なってもよく、各々窒素原子又はメチン基であ り、更に上記複素環のＸ₂かＸ₃か又はＸ₂とＸ₃は各々カルボニル基で置 換される環窒素原子に結合したメチレン基の窒素原子であってもよく、 Ｂは３−ピペリジニレン基、４−ピペリジニレン基又は1,4−ピペラジニレン基 である、ここで、各々窒素原子に隣接したメチレン基はカルボニル基で置換され てもよく、更に1,4−ピペラジニレン基はＲ_bとＲ_cで置換されてもよく、Ｒ_bとＲ_c は上記の通り定義される、か又はフェニレン基、シクロヘキシレン基、ピリジ ニレン基、ピリダジニレン基、ピリミジニレン基又はピラジニレン基であり、 Ｄは−ＯＲ₁ＣＲ₄−ＣＯ−、−ＮＲ₃−ＨＣＲ₁−ＣＯ−、−ＮＲ₃−ＣＨ₂ＣＨ₂ ＣＯ−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＨＲ₁ＣＨ₂ＣＯ−又は(−Ｏ−)₂ＣＨ−ＣＯ−であ り、 ここで、Ｒ₁及びＲ₃は上記の通り定義され、 Ｒ₄は水素原子、Ｃ_1-3アルキル基、ヒドロキシＣ_1-3アルキル基、カルボキシ Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-3アルキル基、Ｃ_3-7シクロア ルコキシカルボニルＣ_1-3アルキル基、フェニルＣ_1-3アルキル基、フェニル基、 ピリジルＣ_1-3アルキル基又はピリジル基である、 Ｅはヒドロキシル基、炭素原子１〜６個を有するアルコキシ基、アルコキシ部分 が炭素原子１〜３個を有するフェニルアルコキシ基、炭素原子５〜８個を有する シクロアルキル部分が各々炭素原子１〜３個を有する１又は２個のアルキル基で 置換されていてもよい炭素原子３〜９個を有するシクロアルコキシ基、シクロア ルキル部分の３又は４位のメチレン基が酸素原子又はアルキル基、フェニルアル キル基又はフェニルアルコキシカルボニル基、ここで、アルキルとアルコキシ部 分は各々炭素原子１〜３個を有する、で置換されていてもよいイミノ基、又は炭 素原子２〜６個を有するアルカノイル基で置換され、シクロアルキル部分が各々 炭素原子１〜３個を有する１又は２個のアルキル基で更に置換されていてもよい 炭素原子５〜８個を有するシクロアルコキシ基、又はシクロアルケニル部分が炭 素原子４〜７個を有するシクロアルケニルオキシ基、酸素原子への結合が二重結 合又は三重結合をもつ炭素原子から開始せずかつアルケニルとアルキニル部分が 炭素原子３〜５個を有するアルケニルオキシ基、フェニルアルケニルオキシ基、 アルキニルオキシ基又はフェニルアルキニルオキ シ基、シクロアルキル部分が炭素原子３〜８個を有しかつアルコキシ部分が炭素 原子１〜３個を有するシクロアルキルアルコキシ基、ビシクロアルキル部分が炭 素原子１〜３個を有する１又は２個のアルキル基で置換されていてもよい全炭素 原子８〜１０個を有するビシクロアルコキシ基、1,3−ジヒドロ−３−オキソ− １−イソベンゾフラニルオキシ基又はＲ₇−ＣＯ−Ｏ−（Ｒ₅ＣＲ₆）−Ｏ−、 ここで、Ｒ₅は水素原子、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル又はフェニル 基であり、 Ｒ₆は水素原子又はＣ_1-6アルキル基であり、 Ｒ₇はＣ_1-5アルキル基、Ｃ_1-5アルコキシ基、又はＣ_5-7シクロアルキル基又は Ｃ_5-7シクロアルコキシ基である、 又は天然Ｄ−又はＬ−アミノ酸又はそのエステルのα−アミノ基であり、 ここで、上記基の定義で述べた“フェニル基”又は“フェニレン基”という表現 は、各々フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、Ｃ_1-3アルキル基、 トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_1-3アルキルアミノ基、ジ（Ｃ_{1 -3} アルキル）アミノ基、Ｃ_1-4アルカノイルアミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-3ア ルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル基、Ｃ_3-7シクロアル コキシカルボニルアルコキシ基、ヒドロキシカルボニルＣ_1-3アルコキシ基、Ｃ_{1 -3} アルコキシカルボニルＣ_1-3アルコキシ基、アミノカルボニル基、Ｃ_1-3アルキ ルアミノカルボニル基又はジ（Ｃ_1-3アルキル）アミノカルボニル基でモノ、ジ 又はトリ置換されていてもよいフェニル基又はフェニレン基を意味するものとし て特に理解され、置換基は同一でも異なってもよく、 天然α−アミノ酸のエステルは、Ｃ_1-6アルキルエステル、Ｃ_2-6アルケニルエス テル、Ｃ_5-7シクロアルキルエステル、フェニルエステル又はフェニルＣ_1-3アル キルエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル、ｎ-プロピルエステ ル、イソプロピルエステル、tert−ブチルエステル、アリルエステル、フェニル エステル又はベンジルエステルを意味するものとして理解され、天然Ｄ−又はＬ −α−アミノ酸の側鎖のエーテルは、Ｃ_1-5アルキルエーテル、 フェニルＣ_1-3アルキルエーテル、フェニルエーテル又はＣ_4-7シクロアルキルエ ーテルを意昧するものとして理解され、 生体内で切断される基は、全炭素原子１〜６個を有するアルカノイル基、ベン ゾイル基、アリルオキシカルボニル基、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル基又はフェ ニルＣ_1-3アルコキシカルボニル基、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピ オニル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、ベンゾイル基、ア リルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロ ポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、te rt−ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基、ヘキソキシカルボニル基 、ベンジルオキシカルボニル基、フェニルエトキシカルボニル基又はフェニルプ ロポキシカルボニル基を意味するものとして理解される。） 2. Ｒ_aが水素原子、Ｃ_1-5アルキル基又はフェニルＣ_1-3アルキル基である、こ こで、各アルキル部分はカルボキシル基、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル基、アミ ノカルボニル基、Ｎ−Ｃ_1-3アルキルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-3ア ルキル）アミノカルボニル基、ビニル基又はエチニル基で置換されてもよく、上 記置換基が窒素原子に隣接したα炭素原子上にない場合には、ヒドロキシル基、 Ｃ_1-3アルコシキ基、アミノ基、Ｃ_1-3アルキルアミノ基又はジ（Ｃ_1-3アルキル ）アミノ基で置換されてもよい、か又は生体内で切断される基であり、 Ｒ_b及びＲ_cが同一でも異なってもよく、各々水素原子又は天然Ｄ−又はＬ−α −アミノ酸又はそのエステル又はエーテルの側鎖であり、 Ａが−ＨＣＲ₁−ＨＣＲ₂−、−ＣＯ−ＨＣＲ₁−、−ＨＣＲ₁−ＣＯ−、−ＮＲ₃ −ＨＣＲ₁−、−ＨＣＲ₁−ＮＲ₃−，−ＮＲ₂−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ₂−、−Ｏ −ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＨＣＲ₁−又は−ＣＨＲ₁−Ｏ−であり、 ここで、Ｒ₁は水素原子、Ｃ_1-3アルキル基、フェニルＣ_1-3アルキル基又は フェニル基であり、 Ｒ₂は水素原子、Ｃ_1-3アルキル基又はフェニルＣ_1-3アルキル基であり、 Ｒ₃は水素原子、Ｃ_1-3アルキル基、フェニルＣ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ア ルキルカルボニル基又はＣ_1-5アルキルスルホニル基である、 Ｘ₁、Ｘ₂及びＸ₃が同一でも異なってもよく、各々窒素原子又はメチン基であり 、更に上記複素環のＸ₂かＸ₃か又はＸ₂とＸ₃は各々カルボニル基で置換される環 窒素原子に結合したメチレン基の窒素原子であってもよく、 Ｂが３−ピペリジニレン基、４−ピペリジニレン基又は1,4−ピペラジニレン基 である、ここで、各々窒素原子に隣接したメチレン基はカルボニル基で置換され てもよく、更に1,4−ピペラジニレン基はＲ_bとＲ_cで置換されてもよく、Ｒ_bとＲ_c は上記の通り定義される、か又はフェニレン基、シクロヘキシレン基又はピリ ダジニレン基であり、 Ｄが−ＯＲ₁ＣＲ₄−ＣＯ−、−ＮＲ₃−ＨＣＲ₁−ＣＯ−、−ＮＲ₃−ＣＨ₂ＣＨ₂ ＣＯ−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＨＲ₁ＣＨ₂ＣＯ−又は(−Ｏ−)₂ＣＨ−ＣＯ−であ り、 ここで、Ｒ₁及びＲ₃は上記の通り定義され、 Ｒ₄は水素原子、Ｃ_1-3アルキル基、ヒドロキシＣ_1-3アルキル基、カルボキシ Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-3アルキル基、Ｃ_3-7シクロア ルコキシカルボニルＣ_1-3アルキル基、フェニルＣ_1-3アルキル基、フェニル基、 ピリジルＣ_1-3アルキル基又はピリジル基である、 Ｅがヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_3-9シクロアルコキシ基、フェニル Ｃ_1-3アルコキシ基又はＲ₇−ＣＯ−Ｏ−(Ｒ₅Ｒ₆)−Ｏ−であり、 ここで、Ｒ₅は水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-7シクロアルキル基又はフェ ニル基であり、 Ｒ₆は水素原子又はＣ_1-6アルキル基であり、 Ｒ₇はＣ_1-5アルキル基、Ｃ_1-5アルコキシ基、又はＣ_5-7シクロアルキル基又は Ｃ_5-7シクロアルコキシ基である、 上記の定義で述べた“フェニル基”又は“フェニレン基”という表現が、各々フ ッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、Ｃ_1-3アルキル基、トリフルオ ロメチル基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_1-3アルキルアミノ基、ジ（Ｃ_1-3アルキル ）アミノ基、Ｃ_1-4アルカノイルアミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-3アルコキシ基 、カルボキシル基、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル基、Ｃ_3-7シク ロアルコキシカルボニルアルコキシ基、ヒドロキシカルボニルＣ_1-3アルコキシ 基、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-3アルコキシ基、アミノカルボニル基、Ｃ_{1- 3} アルキルアミノカルボニル基又はジ（Ｃ_1-3アルキル）アミノカルボニル基でモ ノ、ジ又はトリ置換されていてもよいフェニル基又はフェニレン基を意味するも のとして特に理解され、置換基は同一又は異なってもよく、 天然α−アミノ酸のエステルが、Ｃ_1-6アルキルエステル、Ｃ_2-6アルケニルエ ステル、Ｃ_5-7シクロアルキルエステル、フェニルエステル又はフェニルＣ_1-3ア ルキルエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル、n-プロピルエステ ル、イソプロピルエステル、tert−ブチルエステル、アリルエステル、フェニル エステル又はベンジルエステルを意味するものとして理解され、 天然Ｄ−又はＬ−α−アミノ酸の側鎖のエーテルが、Ｃ_1-5アルキルエーテル 、フェニルＣ_1-3アルキルエーテル、フェニルエーテル又はＣ_4-7シクロアルキル エーテルを意味するものとして理解され、 生体内で切断される基が、全炭素原子１〜６個を有するアルカノイル基、ベン ゾイル基、アリルオキシカルボニル基、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル基又はフェ ニルＣ_1-3アルコキシカルボニル基、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピ オニル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、ベンゾイル基、ア リルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロ ポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、te rt−ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基、ヘキソキシカルボニル基 、ベンジルオキシカルボニル基、フェニルエトキシカルボニル基又はフェニルプ ロポキシカルボニル基を意味するものとして理解される、 請求項１記載の一般式Ｉのカルボン酸誘導体、その互変異性体、立体異性体又 はその混合物、又はその塩。 3. Ｒ_aが水素原子、Ｃ_1-3アルキル基、フェニルＣ_1-3アルキル基、Ｃ_1-5アルコ キシカルボニル基又はフェニルＣ_1-3アルコキシカルボニル基であり、 Ｒ_b及びＲ_cが同一でも異なってもよく、各々水素原子又は天然Ｄ−又はＬ−α −アミノ酸又はそのエステル又はエーテルの側鎖であり、 Ａが−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＯ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＯ−、−ＣＨ₂−Ｎ Ｒ₃−、−ＮＲ₃−ＣＨ₂−又は−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−又は−ＣＨ₂−Ｏ− であり、 ここで、Ｒ₃は水素原子、Ｃ_1-3アルキル基、フェニルＣ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3 アルキルカルボニル基又はＣ_1-5アルキルスルホニル基である、 Ｘ₁、Ｘ₂及びＸ₃が同一でも異なってもよく、各々窒素原子又はメチン基であり 、更に上記複素環のＸ₂かＸ₃か又はＸ₂とＸ₃は各々カルボニル基で置換される環 窒素原子に結合したメチレン基の窒素原子であってもよく、 Ｂが４−ピペリジニレン基又は1,4−ピペラジニレン基である、ここで、窒素原 子に隣接したメチレン基はカルボニル基で置換されてもよく、更に1,4−ピペラ ジニレン基はカルボキシメチル基又はＣ_1-5アルコキシカルボニル基で置換され てもよい、か又はＥ−ＣＯ−ＣＨ₂−、Ｅは下で定義される、で置換されていて もよい1,3−又は1,4−フェニレン基、又は1,4−シクロヘキシレン基又は2,5−ピ リダジニレン基であり、 Ｄが−ＯＲ₁ＣＲ₄−ＣＯ−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＨＲ₁ＣＨ₂ＣＯ−、−ＮＲ₃Ｃ Ｈ₂ＣＯ−又は（−Ｏ−）₂ＣＨ−ＣＯ−であり、 ここで、Ｒ₃は上記の通り定義され、 Ｒ₁は水素原子又はＣ_1-3アルキル基であり、 Ｒ₄は水素原子、Ｃ_1-3アルキル基、ヒドロキシＣ_1-2アルキル基、カルボキシ メチル基、ベンジル基、クロロベンジル基又はフェニル基であり、 Ｅがヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_3-9シクロアルコキシ基又はフェニ ルＣ_1-3アルコキシ基であり、 上記基の定義の天然α−アミノ酸のエステルが、Ｃ_1-6アルキルエステル、Ｃ_2-6 アルケニルエステル、Ｃ_5-7シクロアルキルエステル、フェニルエステル又はフ ェニルＣ_1-3アルキルエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル、n- プロピルエステル、イソプロピルエステル、tert−ブチルエステル、アリルエス テル、フェニルエステル又はベンジルエステルを意味するものとして理解され、 天然Ｄ−又はＬ−α−アミノ酸の側鎖のエーテルが、Ｃ_1-5アルキルエーテル、 フェニルＣ_1-3アルキルエーテル、フェニルエーテル又はＣ_4-7シクロアルキ ルエーテルを意味するものとして理解される、 請求項１記載の一般式Ｉのカルボン酸誘導体、その互変異性体、立体異性体又は その混合物、又はその塩。 4. Ｒ_aが水素原子、ベンジル基、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル基又はベンジルオ キシカルボニル基であり、 Ｒ_b及びＲ_cが同一でも異なってもよく、各々水素原子又は天然Ｄ−又はＬ−α− アミノ酸又はそのエステル又はエーテルの側鎖であり、 Ａが−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＯ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＯ−、−ＣＨ₂−ＮＲ₃− 、−ＮＲ₃−ＣＨ₂−又は−ＮＨ−ＣＯ−であり、 ここで、Ｒ₃は水素原子、メチル基、ベンジル基、アセチル基又はn-ブチル スルホニル基である、 Ｘ₁、Ｘ₂及びＸ₃が同一でも異なってもよく、各々窒素原子又はメチン基であり 、更に上記複素環のＸ₂かＸ₃か又はＸ₂とＸ₃は各々カルボニル基で置換される環 窒素原子に結合したメチレン基の窒素原子であってもよく、 Ｂが４−ピペリジニレン基又は1,4−ピペラジニレン基である、ここで、各々窒 素原子に隣接したメチレン基はカルボニル基で置換されてもよく、更に1,4−ピ ペラジニレン基はカルボキシメチル基又はＣ_1-5アルコキシカルボニル基で置換 されてもよい、か又はＥ−ＣＯ−ＣＨ₂−、Ｅは下で定義される、で置換されて いてもよい1,3−又は1,4−フェニレン基、又は1,4−シクロヘキシレン基又は2,5 −ピリダジニレン基であり、 Ｄが−ＯＲ₁ＣＨ−ＣＯ−、−Ｏ−(ＣＨ₃ＣＣＨ₃）−ＣＯ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ −、−(ＣＨＣＨ₃)ＣＨ₂ＣＯ−、−ＮＲ₃ＣＨ₂ＣＯ−又は（−Ｏ−)₂ＣＨ−ＣＯ −であり、 ここで、Ｒ₃は上記の通り定義され、 Ｒ₁は水素原子、メチル基、２−ヒドロキシエチル基、カルボキシメチル基 、ベンジル基、クロロベンジル基又はフェニル基であり、 Ｅがヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_3-9シクロアルコキシ基又はフェニ ルＣ_1-3アルコキシ基であり、 上記基の定義の天然α−アミノ酸のエステルが、Ｃ_1-6アルキルエステル、 Ｃ_2-6アルケニルエステル、Ｃ_5-7シクロアルキルエステル、フェニルエステル又 はフェニルＣ_1-3アルキルエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル 、n-プロピルエステル、イソプロピルエステル、tert−ブチルエステル、アリル エステル、フェニルエステル又はベンジルエステルを意味するものとして理解さ れ、 天然Ｄ−又はＬ−α−アミノ酸の側鎖のエーテルが、Ｃ_1-5アルキルエーテル、 フェニルＣ_1-3アルキルエーテル、フェニルエーテル又はＣ_4-7シクロアルキルエ ーテルを意味するものとして理解される、 請求項１記載の一般式Ｉのカルボン酸誘導体、その互変異性体、立体異性体又は その混合物、又は塩。 5. 請求項１記載の一般式Ｉの下記のカルボン酸誘導体、そのＣ_1-4アルキルエ ステル、シクロペンチルエステル又はシクロヘキシルエステル、立体異性体又は その混合物、又はその塩。 （１）１−（４−カルボキシメチルオキシフェニル）−４−［２−（ピペリジ ン−４−イル）エチル］ピペラジン、 （２）１−（４−カルボキシメチルオキシフェニル）−４−［２−（ピベリジ ン−４−イル）エチル］ピペラジン−２−オン、 （３）１−［3,4−ジ（カルボキシメチルオキシ）フェニル］−４−［２−（ ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン、 （４）１−（４−カルボキシメチルオキシフェニル）−２−メチル−４−［２ −（ピベリジン−４−イル）エチル］ピペラジン、 （５）トランス−１−（４−カルボキシメチルオキシフェニル）−４−[(ピペ リジン−４−イル)−Ｎ−メチルメチルアミノ］シクロヘキサン、 （６）１−（トランス−４−カルボキシメチルオキシシクロヘキシル）−４− ［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン−２−オン、 （７）１−［４−（１−カルボキシベンジルオキシ）フェニル］−４−［２− （ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン。 6. １−（４−シクロヘキシルオキシカルボニルメチルオキシフェニル）−４− ［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン又はその塩。 7. １−［3,4−ジ（シクロペンチルオキシカルボニルメチルオキシ）フェニル ］−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン又はその塩。 8. 無機又は有機酸又は塩基による請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物 の生理的に許容された塩。 9. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を、所望される場合に少なくと も１種以上の不活性賦形剤及び／又は希釈剤と共に含む薬剤。 10．相対的に小さな又は相対的に大きな細胞集合体が生じるか又は細胞−マトリ ックス相互作用が役割を果たしている疾病の改善又は子防に適した薬剤を製造す るための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。 11．請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を、１種以上の不活性賦形剤及 び／又は希釈剤に非化学的方法で混合することを特徴とする、請求項９記載の薬 剤の製造方法。 12．ａ）Ｒ_aが請求項１〜７のように定義され、Ｅがヒドロキシル基であるか又 はヒドロキシ基及びＲ₇−ＣＯ−Ｏ−(Ｒ₅Ｒ₆)−Ｏ−を除いて請求項１〜７で定 義した通りであり、Ｒ_aが水素原子である一般式Ｉの化合物の調製については、 下記一般式で表される化合物 （式中、Ｒ_b、Ｒ_c、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＸ₁〜Ｘ₃は上で定義した通りである。但し 、Ｅ’は請求項１〜７のＥで述べた意味をもち、Ｒ_a’は加水分解、酸又は塩基 による処理、熱分解又は水素化分解によって除去されるイミノ基の保護基である か又は請求項１〜７のＲ_aで述べた意味をもち、Ｅ’は加水分解、酸又は塩基に よる処理、熱分解又は水素化分解によってヒドロキシル基へ変換される基である 。） を加水分解、酸又は塩基による処理、熱分解又は水素化分解によって一般式Ｉの 化合物（式中、Ｒ_aは請求項１〜７で定義した通りであり、Ｅはヒドロキシル基 であるか又はヒドロキシル基及びＲ₇−ＣＯ−Ｏ−(Ｒ₅ＣＲ₆)−Ｏ−を 除いて請求項１〜７で定義した通りであり、Ｒ_aは水素原子である。）へ変換す る、 ｂ）Ｘ₂が窒素原子であり、Ａが−ＨＣＲ₁−ＨＣＲ₂−、−ＣＯ−ＨＣＲ₁−又は −ＨＣＲ₁−ＣＯ−である一般式Ｉの化合物の調製については、下記一般式で表 される化合物 （式中、Ｒ_b、Ｒ_C、Ｘ₃、Ｂ、Ｄ及びＥは請求項１〜７で定義した通りであり、 Ｘ₂は窒素原子である。） を下記一般式の化合物 （式中、Ｘ₁は上で定義した通りであり、 Ｒ_a’は水素原子を除いて上記Ｒ_aで述べた意昧をもつか又はイミノ基の保護基で あり、 Ａ’は−ＨＣＲ₁−ＨＣＲ₂−、−ＣＯ−ＨＣＲ₁−又は−ＨＣＲ₁−ＣＯ−であり 、Ｒ₁及びＲ₂は請求項１〜７で定義した通りであり、 Ｚ₁はヒドロキシル基又は離核脱離基である。） と反応させ、適切な場合には使用した保護基はこのようにして得られた化合物か ら引き続き除去される ｃ）Ａが−ＮＲ₃−ＣＯ−であり、Ｘ₂が窒素原子である一般式Ｉの化合物の調製 については、下記一般式で表される化合物 （式中、Ｒ_b、Ｒ_c、Ｘ₃、Ｂ、Ｄ及びＥは請求項１〜７で定義した通りであり、 Ｘ₂’は窒素原子である。） を下記一般式で表される化合物 （式中、Ｒ₂は請求項１〜７で定義した通りであり、 Ｒ_a’は水素原子を除いて上記Ｒ_aで述べた意味をもつか又はイミノ基の保護基で あり、 Ｚ₂は離核脱離基であるか又はＲ₂と共に炭素−窒素結合である。） と反応させ、適切な場合には使用した保護基がこのようにして得られた化合物か ら引き続き除去される、 ｄ）Ｄが−Ｏ−Ｒ₁ＣＲ₄−ＣＯ−である一般式Ｉの化合物の調製については、下 記一般式で表される化合物 （式中、Ｒｂ、Ｒｃ、Ａ、Ｂ及びＸ₁〜Ｘ₃は請求項１〜７で定義した通りであり 、Ｒ_a’は水素原子を除いて請求項１〜７のＲ_aで述べた意味をもつか又はイミノ 基の保護基である。） を下記一般式で表される化合物 Ｚ₃−Ｒ₁ＣＲ₄−ＣＯ−Ｅ （VII） （式中、Ｒ₁、Ｒ₄及びＥは上記１〜７で定義した通りであり、Ｚ₃は脱離基であ るか又はＢが請求項１〜７で述べたフェニレン基の１種である場合にはヒドロキ シル基である。） と反応させ、次に、使用した保護基がこのようにして得られた化合物から除去さ れる、 ｅ）Ｂが３−ピペリジニレン基、４−ピペリジニレン基又は1,4−ピペラジニ レン基であり、更に1,4−ピペラジニレン基をＲ_b及びＲ_c（ここで、Ｒ_b及びＲ_c は上記の通り定義される。）で置き換えることも可能であり、Ｄがエチレン基で ある一般式Ｉの化合物の調製については、下記一般式で表される化合物 （式中、Ｒ_a〜Ｒ_c、Ｘ₁〜Ｘ₃及びＡは請求項１〜７で定義した通りであり、Ｂ’ は３−ピペリジニレン基、４−ピペリジニレン基又は1,4−ピペラジニレン基で ある。） を下記一般式で表される化合物 ＣＨ₂＝ＣＨ₂−ＣＯ−Ｅ （IX） （式中、Ｅはヒドロキシル基の除いて請求項１〜７で定義した通りである。）と 反応させる、 ｆ）Ｂ及びＸ₃が炭素−窒素結合又は窒素−炭素結合を介して相互に結合する一 般式Ｉの化合物の調製については、下記一般式で表される化合物 を下記一般式で表される化合物 Ｂ”−Ｄ−Ｅ （XI） （式中、Ｒ_a〜Ｒ_c、Ｘ₁、Ｘ₂、Ａ、Ｄ及びＥは請求項１〜７で定義した通りであ り、 Ｕはカルボニル基であり、 Ｂ”は３−ピペリジニレン基、４−ピペリジニレン基又は1,4−ピペラジニレン 基であり、更に1,4−ピペラジニレン基をＲ_b及びＲ_c(Ｒ_b及びＲ_cは上記のように 定義される。）で置き換えることが可能であり、又は Ｕはイミノ基であり、 Ｂ”はシクロヘキサノン基である。） で還元的アミノ化する、 ｇ）Ｅがヒドロキシル基を除いて請求項１〜７で定義した通りである一般式Ｉの 化合物の調製については、下記一般式で表される化合物 （式中、Ｒ_a〜Ｒ_c、Ｘ₁〜Ｘ₃、Ａ、Ｂ及びＤは請求項１〜７で定義した通りであ るか又はその反応性誘導体である。） を下記一般式で表されるアルコール ＨＯ−Ｒ_d （XIII） 又はそのホルムアミドアセタールと反応させるか又は一般式XIIの化合物を下記 一般式で表される化合物 Ｚ₄−Ｒ_e （XIV） （式中、Ｒ_dは炭素原子１〜６個を有するアルキル基、アルキル部分が炭素原子 １〜３個を有するフェニルアルキル基、炭素原子５〜８個を有するシクロアルキ ル基が各々炭素原子１〜３個を有する１又は２個のアルキル基、シクロアルキル 部分の３又は４位のメチレン基が酸素原子又はアルキル基、アルキル部分とアル コキシ部分が各々炭素原子１〜３個を有するフェニルアルキル基又はフェニルア ルコキシカルボニル基で置換されてもよいイミノ基、又は炭素原子２〜６個を有 するアルカノイル基で置換され、該シクロアルキル部分が各々炭素原子１〜３個 を有する１又は２個のアルキル基で更に置換される炭素原子３〜９個を有するシ クロアルキル基、シクロアルケニル部分が炭素原子４〜７個を有するシクロアル ケニル基、酸素原子への結合が二重結合又は三重結合を有する炭素原子から始ま らずアルケニル及びアルキニル部分が各々炭素原子３〜５個を有するアルケニル 基、フェニルアルケニル基、アルキニル基又はフェニルアルキニル基、シクロア ルキル部分が炭素原子３〜８個を有し、アルキル部 分が炭素原子１〜３個を有するシクロアルキルアルキル基、ビシクロアルキル部 分が各々炭素原子１〜３個を有する１又は２個のアルキル基で更に置換される炭 素原子の合計が８〜10個のビシクロアルキル基、又は1,3−ジヒドロ−３−オキ ソ−１−イソベンゾフラニルオキシ基であり、 Ｒ_eは上記Ｒ_dで述べた意味をもち、更にＲ₇−ＣＯ−Ｏ−(Ｒ₅ＣＲ₆)−Ｏ−（こ こで、Ｒ₅〜Ｒ₇は請求項１〜７で定義した通りである）であり、 Ｚ₄脱離基である。） と反応させる、又は ｈ）Ａが−ＨＣＲ₁−ＮＨ−である一般式Ｉの化合物の調製については、下記一 般式で表される化合物 （式中、Ｒ_a〜Ｒ_c、Ｘ₁〜Ｘ₃、Ｂ及びＤは請求項１〜７で定義した通りであり、 Ａ”は−ＨＣＲ₁−Ｎ＝（ここで、Ｒ₁は請求項１〜７上で定義した通りである。 ）である。） を還元する、及び 所望される場合にはこのようにして得られた一般式Ｉの化合物がイミノ基を有す る化合物を、引き続きアルキル化又はアシル化によって一般式Ｉの所望のアルキ ル化又はアシル化した化合物に変換する及び／又は 必要な場合には上記反応に使用した保護基を除去する及び／又は このようにして得られた一般式Ｉの化合物をその立体異性体に分離する及び／又 は このようにして得られた一般式Ｉの化合物をその塩、特に医薬使用の場合にはそ の生理的に許容された塩に変換することを特徴とする、請求項１〜８記載の一般 式Ｉの化合物の調製方法。