DE60017446T2

DE60017446T2 - Isochinolin- und Chinazolinderivate mit kombinierter 5-HT1A-, 5-HT1B- und 5-HT1D- Rezeptoraffinität

Info

Publication number: DE60017446T2
Application number: DE60017446T
Authority: DE
Inventors: Laramie Mary Harlow GASTER; Thomas Daniel Harlow HEIGHTMAN; Jean-pierre Harlow PILLEUX
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 1999-11-05
Filing date: 2000-11-02
Publication date: 2006-03-02
Anticipated expiration: 2020-11-03
Also published as: ES2234683T3; US20050239797A1; AU1028601A; JP2003513075A; EP1228043B1; EP1228043A1; UY26426A1; DE60017446D1; ATE286883T1; WO2001032626A1; PE20010956A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Isochinolin- und Chinazolinderivate, Verfahren für ihre Herstellung, Arzneimittel, welche diese enthalten, und ihre Verwendung bei der Behandlung von verschiedenen Störungen.
WO 98/50358, WO 98/50346, WO 98/47868, WO 98/47885, WO 98/50543 und WO 99/31086 offenbaren alle eine Reihe von neuen Verbindungen, von welchen behauptet wird, dass sie eine kombinierte 5-HT_1A-, 5-HT_1B- und 5-HT_1D-Rezeptoraffinität besitzen, und welche bei der Behandlung von verschiedenen CNS-Störungen nützlich sind. Sowohl WO 97/36867 als auch WO 98/14433 offenbaren eine Reihe von Lactamderivaten, von welchen behauptet wird, dass sie selektive Agonisten oder Antagonisten von einem oder von beiden von 5-HT_1A- und 5-HT_1D-Rezeptoren sind.
Nun wurde gefunden, dass eine strukturell unterschiedliche Klasse von Verbindungen auch eine kombinierte 5-HT_1A-, 5-HT_1B- und 5-HT_1D-Rezeptoraffinität zeigt. Es wird erwartet, dass solche Verbindung für die Behandlung und Prophylaxe von verschiedenen Störungen nützlich sind. In einer ersten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung deshalb eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereit:
wobei der Rest R¹ aus einer Gruppe der Formel (i) oder (ii) ausgewählt ist Gruppe der Formel (i)
wobei der Rest P¹ Phenyl, Naphtyl, ein 5- oder 6-gliedriger Heteroarylring, welcher 1 bis 3 Heteroatome enthält, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind, ein benzokondensierter heterocyclischer Ring, welcher 1 bis 3 Heteroatome enthält, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind, oder ein pyridokondensierter heterocyclischer Ring, welcher 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, ist; der Rest R^a Halogen, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, CF₃, C_1-6-Alkoxy, OCF₃, Hydroxy, Cyano, Nitro, Hydroxy-C_1-6-Alkyl, COC_1-6-Alkyl, CO₂R⁵, SO₂R⁵, NR⁵R⁶, CONR⁵R⁶ und SO₂NR⁵R⁶ ist, wobei die Reste R⁵ und R⁶ unabhängig Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl sind;
n gleich 0, 1, 2 oder 3 ist; Gruppe der Formel (ii)
wobei die Reste P² und P³ unabhängig wie für den Rest P¹ vorstehend definiert sind;
die Reste R^b und R^c unabhängig wie für den Rest R^a vorstehend definiert sind;
p und q unabhängig wie für n vorstehend definiert sind;
L eine Einfachbindung oder NH ist;
der Rest R² Wasserstoff ist oder zusammen mit dem Rest R³ eine weitere Gruppe -CH=CH- oder -(CR⁷R⁸)₂- bildet, wobei die Reste R⁷ und R⁸ unabhängig Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl sind;
der Rest R³ Wasserstoff ist oder zusammen mit dem Rest R² eine weitere Gruppe, wie vorstehend definiert, bildet;
Y die Bedeutung N oder CH hat;
X die Bedeutung N oder CH hat;
der Rest R⁴ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist.
C_1-6-Alkylreste können sowohl alleine oder als Teil eines anderen Rests geradkettig oder verzweigt sein. Wo hier der Ausdruck Naphthyl verwendet wird, ist beabsichtigt, wenn nichts anderes angegeben ist, sowohl Naphth-1-yl- als auch Naphth-2-ylgruppen anzugeben. Der Ausdruck „Halogen" wird hier verwendet, um eine Gruppe, die aus Fluor, Chlor, Brom oder Iod ausgewählt ist, zu beschreiben, wenn nichts anderes angegeben ist.
Innerhalb der Definition von R¹ von Formel (i)
Wenn der Rest P¹ ein 5- oder 6-gliedriger Heteroarylring ist, schließen geeignete Beispiele Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl und Pyrazinyl ein. Wo hier der Ausdruck „benzokondensierter heterocyclischer Ring" verwendet wird, wird er zur Beschreibung von sowohl 6,5- und 6,6-benzokondensierten Heteroarylringen als auch benzokondensierten heterocyclischen Nichtarylringen verwendet. Geeignete Beispiele von benzokondensierten Heteroarylringen schließen Indolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Chinolinyl und Isochinolinyl ein. Benzokondensierte heterocyclische Nichtarylringe können mit einer Oxogruppe substituiert sein. Geeignete Beispiele von benzokondensierten heterocyclischen Nichtarylringen schließen Indolinyl, Benzoxazinyl und Benzoxazinonyl ein. Wenn der Rest P¹ ein pyridokondensierter heterocyclischer Ring ist, ist Pyrazolopyridinyl ein bevorzugtes Beispiel. Die für den Rest P¹ definierten Ringe können mit dem Rest des Moleküls über jedwedes geeignete Kohlenstoffatom oder, wenn vorhanden, ein Stickstoffatom verknüpft sein.
Bevorzugt ist der Rest P¹ Phenyl, Naphthyl, Chinolinyl, Isochinolinyl oder ein 5- oder 6-gliedriger Heteroarylring, wie Pyridyl, Oxazolyl, Furyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl oder Pyrazolyl.
Wenn n nicht die Bedeutung 0 hat, ist der Rest R^a bevorzugt Halogen (insbesondere Fluor, Chlor oder Brom), ein C_1-6-Alkylrest (insbesondere Methyl, Ethyl, Isopropyl oder t-Butyl), CF₃, Cyano, ein C_1-6-Alkoxyrest (insbesondere Methoxy oder Ethoxy) oder SO₂R⁵, wobei der Rest R⁵ Methyl ist. Wenn n die Bedeutung 2 oder 3 hat, können die Reste R^a gleich oder unterschiedlich sein. Bevorzugt hat n die Bedeutung 1 oder 2.
Innerhalb der Definition von R¹ von Formel (ii)
Geeignete Reste P² und P³ schließen jene ein, welche für den Rest P¹ vorstehend aufgeführt sind. Die für die Reste P² und P³ definierten Ringe können mit dem Rest des Moleküls über jedwedes geeignete Kohlenstoffatom oder, wenn vorhanden, ein Stickstoffatom verknüpft sein. Bevorzugt ist der Rest P² Phenyl, Naphthyl oder ein 5- oder 6-gliedriger Heteroarylring, wie Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, und am stärksten bevorzugt Pyrazolyl. Bevorzugt ist der Rest P³ Pyridyl oder am stärksten bevorzugt Phenyl.
Wenn p und/oder q nicht die Bedeutung 0 haben, sind die Reste R^b und R^c bevorzugt Halogen (insbesondere Fluor, Chlor oder Brom), ein C_1-6-Alkylrest (insbesondere Methyl, Ethyl, Isopropyl oder t-Butyl), CF₃, Cyano, ein C_1-6-Alkoxyrest (insbesondere Methoxy oder Ethoxy). Wenn p und/oder q die Bedeutung 2 oder 3 haben, können die Reste R^b und R^c jeweils gleich oder unterschiedlich sein. Bevorzugt hat p die Bedeutung 0 oder 1. Bevorzugt hat q die Bedeutung 0, 1 oder 2.
Wenn L die Bedeutung NH hat, ist R¹ bevorzugt ein Rest von Formel (i). Bevorzugt ist L eine Einfachbindung.
Wenn der Rest R² zusammen mit dem Rest R³ einen Rest -(CR⁷R⁸)₂- bildet, sind beide Reste R⁷ und R⁸ bevorzugt Wasserstoff.
Bevorzugt hat Y die Bedeutung CH.
Bevorzugt hat X die Bedeutung N.
Bevorzugt ist der Rest R⁴ Wasserstoff oder eine Methylgruppe.
Bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind die Beispiele E1 bis E89 (wie nachstehend beschrieben) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. Besonders bevorzugt Verbindungen gemäß dieser Erfindung sind:
2,3-Dihydro-1-(5-methyl-1-phenylpyrazol-4-ylcarbonyl)-8-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin,
1-(2-Fluorbenzoyl)-2,3-dihydro-8-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin,
1-[1-(4-Cyanophenyl)-5-ethylpyrazol-4-ylcarbonyl]-2,3-dihydro-8-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin,
1-[1-(4-Cyanophenyl)-5-methylpyrazol-4-ylcarbonyl]-2,3-dihydro-8-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin,
2,3-Dihydro-1-(4-ethyl-2-methyloxazol-5-ylcarbonyl)-8-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Die Verbindungen der Formel (I) können Säureadditionssalze davon bilden. Es ist selbstverständlich, dass für eine Verwendung in der Medizin die Salze der Verbindungen der Formel (I) pharmazeutisch verträglich sein sollten. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze werden für den Fachmann offensichtlich sein und schließen jene ein, welche in J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1 bis 19, beschrieben sind, wie Säureadditionssalze, welche mit anorganischen Säuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure; und organischen Säuren, z.B. Bernsteinsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Benzoesäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Naphthalinsulfonsäure, gebildet werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können in kristalliner oder nicht-kristalliner Form hergestellt werden und wenn sie kristallin sind, können sie gegebenenfalls hydriert oder solvatisiert sein. Diese Erfindung schließt innerhalb ihres Bereiches stöchiometrische Hydrate sowie Verbindungen, die variable Mengen an Wasser enthalten, ein.
Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können in stereoisomeren Formen (z.B. Diastereomere und Enantiomere) vorliegen und die Erfindung erstreckt sind auf jede dieser stereoisomeren Formen und auf Gemische davon, einschließlich Racemate. Die verschiedenen stereoisomeren Formen können voneinander über die normalen Verfahren getrennt werden oder jedwedes gegebene Isomer kann über stereospezifische oder asymmetrische Synthese erhalten werden. Die Erfindung erstreckt sich auch auf jedwede tautomeren Formen und Gemische davon.
In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, welches umfasst:

(a) wenn L eine Einfachbindung ist, das Kuppeln einer Verbindung der Formel (II)
wobei der Rest R¹ wie in Formel (I) definiert ist und A eine aktivierte Carbonsäuregruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (III);
wobei die Reste R², R³, R⁴, X und Y wie in Formel (I) definiert sind; oder
(b) wenn L die Bedeutung NH hat, das Kuppeln einer Verbindung der Formel (IV)
wobei der Rest R¹ wie in Formel (I) definiert ist und B entweder -N=C=O ist oder NH₂ ist, in der Gegenwart eines geeigneten Harnstoff-bildenden Mittels, mit einer Verbindung der Formel (III), welche wie vorstehend definiert ist; und gegebenenfalls danach für beide Verfahren (a) oder (b): – Entfernen von allen Schutzgruppen; – Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.

Für Verfahren (a) schließen geeignete aktivierte Carbonsäuregruppen Acylchloride oder Acylbromide ein. Aktivierte Verbindungen der Formel (II) können auch über Umsetzung der entsprechenden Carbonsäure mit einem Kopplungsmittel, wie Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid oder Diphenylphosphorylazid, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formeln (II) und (III) werden typischerweise zusammen in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Dimethylformamid, bei Umgebungs- oder erhöhter Temperatur in der Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder Pyridin, umgesetzt. Die Verbindungen der Formel (I) können auch über Umsetzung der Verbindungen der Formel (II), wobei A ein Carbonsäureester ist, mit Verbindungen der Formel (III) in der Gegenwart von Trimethylaluminium bei Umgebungs- oder erhöhter Temperatur in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, hergestellt werden.
Für Verfahren (b), bei welchem B die Bedeutung -N=C=O hat, erfolgt die Umsetzung praktischerweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, verwirklicht. Für Verfahren (b), bei welchem B die Bedeutung NH₂ hat, sind geeignete Harnstoff-bildende Mittel Carbonyldiimidazol, Triphosgen und Phosgen und die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, bei Umgebungs- oder erhöhter Temperatur in der Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder Pyridin, durchgeführt.
Es wird für den Fachmann ersichtlich sein, dass es notwendig sein kann, bestimmte reaktive Substituenten während einiger der vorstehenden Verfahren zu schützen. Standardschutz- und -entschützungstechniken, wie jene, welche in Greene T.W., „Protective groups in organic synthesis", New York, Wiley (1981), beschrieben sind, können verwendet werden. Zum Beispiel können primäre Amine als Phthalimid-, Benzyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Tritylderivate geschützt werden. Carbonsäuredegruppen können als Ester geschützt werden. Aldehyd- oder Ketongruppen können als Acetale, Ketale, Thioacetale oder Thioketale geschützt werden. Eine Entschützung von solchen Resten wird unter Verwendung von herkömmlichen Verfahren, welche auf dem Fachgebiet bekannt sind, erreicht.
Pharmazeutisch verträgliche Salze können herkömmlicherweise durch Umsetzung mit der/dem geeigneten Säure oder Säurederivat hergestellt werden.
Zwischenverbindungen der Formeln (II), (III) und (IV) sind im Handel erhältlich oder können unter Verwendung von hier beschriebenen Verfahren oder über analoge Verfahren dazu oder unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Standardverfahren hergestellt werden.
Die Beteiligung von Serotoninrezeptoren bei einer Anzahl von pharmakologischen Wirkungen wurde durch R.A. Glennon in „Serotonin Receptors: Clinical Implications", Neuroscience and Behavioural Reviews, 1990, 14, 35 und durch L.O. Wilkinson und C.T. Dourish in „Serotonin Receptor Subtypes: Basic and Clinical Aspects", S. Peroutka, Herausg., John Wiley and Sons, New York, 1991, S. 147 besprochen.
Serotonin (5-Hydroxytryptamin; 5-HT)-Rezeptoren wurden mit einer Anzahl von pharmakologischen Wirkungen in Zusammenhang gebracht, einschließlich allektiven Psychosen, einschließlich Depression, saisonale affektive Psychose und Dysthymie, Angststörungen, einschließlich generalisierte Angst, Panikstörung, Platzangst, Gesellschaftsphobie, obsessivkompulsive Störung und posttraumatische Stressstörung; Gedächtnisstörungen, einschließlich Demenz, amnesische Störungen und altersbedingte Gedächtnisbeeinträchtigung; Störungen des Essverhaltens, einschließlich Anorexia nervosa und Bulimia nervosa, Schlafstörungen (einschließlich Störungen des zirkadianen Rhythmus), motorische Störungen, wie Parkinson-Erkrankung, Demenz bei Parkinson-Erkrankung, durch Neurolepsie hervorgerufener Parkinsonismus und dystones Syndrom, sowie anderen psychiatrischen Störungen. Es zeigte sich, dass Serotoninrezeptorliganden bei der Behandlung von Erbrechen und Übelkeit nützlich sind und auch bei endokrinen Störungen, wie Hyperlaktazidämie, Vasospasmus (insbesondere im zerebralen Gefäßsystem), zerebellärer Ataxie und Hypertension sowie bei Störungen des Gastrointestinaltrakts, wo Veränderungen bei der Beweglichkeit und der Sekretion eine Rolle spielen, nützlich sein können. Sie können auch bei der Behandlung von sexueller Funktionsstörung und Hypothermie nützlich sein.
Liganden mit hoher Affinität zu den 5-HT₁-Rezeptoren sind als mit therapeutischem Nutzen für die Behandlung der vorstehenden Zustände gut anerkannt. Zum Beispiel: WO 95/31988 betrifft die Verwendung eines 5-HT_1D-Rezeptorantagonisten in Verbindung mit einem 5-HT_1A-Rezeptorantagonisten zur Behandlung von CNS-, endokrinen und GI-Störungen; K. Rasmussen (Annual Reports in Medicinal Chemistry, (1995), 30, 1) beschreibt den Nutzen von 5-HT_1A-Rezeptoragonisten und partiellen Agonisten bei der Behandlung von verschiedenen CNS-Störungen; P. Trouillas (Progress in Brain Research, C.I. de Zeeuw, P. Stara und J. Voogd, Herausg., 1997, 144, 589) und G. Maura (J. Neurochemistry, 1996, 66, 202) schlagen vor, dass eine Verabreichung von Agonistliganden, welche selektiv für den 5-HT_1A-Rezeptor oder für beide Rezeptoren 5-HT_1A und 5-HT_1D sind, eine wirksame Behandlung für menschliche zerebelläre Ataxien bereitstellen sollte.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz zur Verwendung bei der Behandlung der vorstehend erwähnten Störungen bereit. Insbesondere stellt die Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Depression bereit.
In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen (insbesondere den vorstehend erwähnten), bei welchen ein Ligand mit einer Affinität zu 5-HT_1A-, 5-HT_1B- und 5-HT_1D-Rezeptoren vorteilhaft ist, bereit.
In noch einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen oder Störungen (insbesondere den vorstehend erwähnten Störungen), bei welchen ein Ligand mit einer Affinität zu 5-HT_1A-, 5-HT_1B- und 5-HT_1D-Rezeptoren vorteilhaft ist, bereit, welches Verabreichen einer sicheren und therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an einen Patienten, der dessen bedarf, umfasst.
Es wird für den Fachmann selbstverständlich sein, dass die Verbindungen gemäß der Erfindung vorteilhafterweise zusammen mit einem oder mehreren anderen therapeutischen Mittel(n), zum Beispiel einem Antidepressivum vom Typ eines selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmers (SSRI) verwendet werden können.
Die Affinitäten der Verbindungen dieser Erfindung zu den 5-HT_1A-, 5-HT_1B- und 5-HT_1D-Rezeptoren können über den folgenden Radioliganden-Bindungstest bestimmt werden. HEK 293-Zellen, welche 5-HT_1A-Rezeptoren exprimieren, (4 × 10⁷/ml), werden in Tris-Puffer homogenisiert und in 1 ml-Aliquoten gelagert. CHO-Zellen, welche 5-HT_1B-Rezeptoren exprimieren, (4 × 10⁷ Zellen/ml), werden in Tris-Puffer homogenisiert und in 1,5 ml-Aliquoten gelagert. CHO-Zellen, welche 5-HT_1D-Rezeptoren exprimieren, (0,563 × 10⁸/ml), werden in Tris-Puffer homogenisiert und in 1 ml-Aliquoten gelagert. 0,4 ml einer Zellsuspension werden mit [³H]-5-HT (4 nM) für 5-HT_1B/1D-Rezeptoren und [³H]-8-OH DPAT (1 nM) für 5-HT_1A-Rezeptoren in Tris/Mg/HCl-Puffer (pH-Wert 7,7) und Testarzneistoff bei 37°C für 45 Minuten inkubiert. Jeder Testarzneistoff wird in 10 Konzentrationen (0,01 mM bis 0,3 nM Endkonzentration) getestet, wobei die nicht-spezifische Bindung unter Verwendung von 0,01 mM 5-HT bestimmt wurde. Das Gesamttestvolumen beträgt 0,5 ml. Die Inkubation wird durch schnelle Filtration unter Verwendung eines Packard Filtermate (Filter, welche vorher in 0,3 % Polyethylenimin eingeweicht wurden) abgestoppt und die Radioaktivität wird über Topcount-Szintillationszählung gemessen. pKi-Werte werden aus den IC₅₀-Werten berechnet, welche über ein Programm zum Anpassen von Kurven nach einem iterativen Verfahren der kleinsten Quadrate erzeugt wurden.
Alle Beispiele wurden gemäß diesem Radioliganden-Bindungstest getestet und es wurde gefunden, dass sie einen pKi-Wert von größer als 7,5 bei 5-HT_1A-, 5-HT_1B- und 5-HT_1D-Rezeptoren aufweisen.
Die Selektivität der Verbindungen dieser Erfindung gegenüber 5-HT_1A-, 5-HT_1B- und 5-HT_1D-Rezeptoren kann unter Verwendung von Bindungstestverfahren bestimmt werden, welche dem Fachmann bekannt sind. Man fand, dass alle getesteten Verbindungen eine Selektivität von größer als 20-fach gegenüber anderen Bindungsstellen im CNS, insbesondere anderen 5-HT-Rezeptorsubtypen und dopaminergen Rezeptoren, aufweisen. Man fand, dass besonders bevorzugt Beispiele eine Selektivität von größer als 100-fach gegenüber anderen Bindungsstellen aufweisen.
Die intrinsische Aktivität der Verbindungen dieser Erfindung kann gemäß dem folgenden Verfahren bestimmt werden. HEK 293-Zellmembrane, welche stabil menschliche 5-HT_1A-Rezeptoren exprimieren, und CHO-Zellmembrane, welche stabil menschliche 5-HT_1B-Rezeptoren exprimieren, werden in HEPES/EDTA-Puffer homogenisiert und in 1 ml-Aliquoten gelagert und [³⁵S]GTPγS-Bindungsstudien werden durchgeführt, im Wesentlichen wie von Lazareno et al. (Life Sci., 1993, 52, 449) beschrieben, mit einigen kleineren Modifizierungen. Membranen von 10⁶ Zellen werden bei 30°C für 30 Min. in 20 mM HEPES-Puffer (pH-Wert 7,4) in der Gegenwart von MgCl₂ (3 mM), NaCl (100 mM), GDP (10 μM) und Ascorbat (0,2 mM) mit oder ohne Verbindungen vorinkubiert. Die Reaktion wird durch die Zugabe von 10 μl [³⁵S]GTPγS (100 pM, Testkonzentration) gestartet, gefolgt von einer weiteren Inkubation für 30 Minuten bei 30°C. Nicht-spezifische Bindung wurde unter Verwendung von nicht-radioaktiv markiertem GTPγS (20 μM), welches vorher zu den Membranen gegeben wurde, bestimmt. Die Reaktion wird über eine schnelle Filtration durch Whatman-Filter mit GF/B-Qualität abgebrochen, gefolgt von Waschen mit 5 × 1 ml eiskaltem HEPES (20 mM)/MgCl₂ (3 mM)-Puffer. Die Radioaktivität wird unter Verwendung von Flüssigszintillationsspektrometrie gemessen. Dieses Verfahren wird hier nachstehend als der funktionelle [³⁵S]GTPγS-Test bezeichnet.
Es wurde gefunden, dass unter Verwendung des funktionellen [³⁵S]GTPγS-Tests bestimmte Verbindungen der Formel (I) variierende Level an intrinsischer Wirksamkeit, welche über eine Skala definiert ist, die über einen Bereich von 1,0 bis 0 reicht (1 definiert die maximale Antwort, welche durch den Agonisten 5-HT hervorgerufen wird, 0 definiert eine intrinsische Wirksamkeit von Null), aufweisen. Die Schwierigkeiten bei der Beschreibung von intrinsischer Aktivität von Arzneistoffen, welche an G Protein-gekoppelten Rezeptoren wirken, sind auf dem Fachgebiet bekannt (Hoyer und Boddeke, Trends in Pharmacological Sciences, Juli 1993, [Bd. 14], Seite 270 bis 275). Für Verbindungen der Formel (I), welche eine niedrige intrinsische Aktivität in dem funktionellen [³⁵S]GTPγS-Test aufweisen, ist es wahrscheinlich, dass sie in vivo Antagonisten sind. Wie in WO 95/31988 offenbart wird, wird der simultane Antagonismus an pre-synaptischen 5-HT_1A/1B/1D-Rezeptoren in einer erhöhten Freisetzung von 5-HT in vivo resultieren und dies sollte die 5-HT-Neurotransmission verbessern. Dementsprechend glauben wir, dass die Verbindungen dieser Erfindung bei der Behandlung von CNS-Störungen nützlich sein werden und dass sie in vivo als Antidepressiva wirken werden.
Um die Verbindungen der Formel (I) bei einer Therapie zu verwenden, werden sie normalerweise zu einem Arzneimittel gemäß pharmazeutischer Standardpraktik formuliert. Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Arzneimittel bereit, welches eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfasst.
Ein erfindungsgemäßes Arzneimittel, welches durch Vermischen, geeigneterweise bei Umgebungstemperatur und Atmosphärendruck, hergestellt werden kann, wird normalerweise für orale, parenterale oder rektale Verabreichung angepasst und kann als solches in der Form von Tabletten, Kapseln, oralen flüssigen Zubereitungen, Pulvern, Granula, Pastillen, rekonstituierbaren Pulvern, injizierbaren oder unfundierbaren Lösungen oder Suspensionen oder Zäpfchen vorliegen. Oral verabreichbare Zusammensetzungen sind im Allgemeinen bevorzugt.
Tabletten und Kapseln für orale Verabreichung können in Einheitsdosisform vorliegen und können herkömmliche Exzipienten, wie Bindemittel, Füllstoffe, Tablettierungsgleitmittel, Sprengmittel und verträgliche Netzmittel, enthalten. Die Tabletten können gemäß Verfahren beschichtet werden, welche in normaler pharmazeutischer Praxis gut bekannt sind.
Orale flüssige Zubereitungen können zum Beispiel in der Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder sie können in der Form eines trockenen Produkts zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung vorliegen. Solche flüssigen Zubereitungen können herkömmliche Additive, wie Suspendiermittel, Emulgiermittel, nicht-wässrige Vehikel (welche Speiseöle einschließen), Konservierungsstoffe und, wenn gewünscht, herkömmliche Geschmacksstoffe oder farbgebende Stoffe, enthalten.
Für parenterale Verabreichung werden flüssige Einheitsdosierungsformen unter Verwendung einer Verbindung der Erfindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und eines sterilen Vehikels hergestellt. Abhängig vom Vehikel und der verwendeten Konzentration kann die Verbindung entweder in dem Vehikel suspendiert oder gelöst sein. Beim Herstellen von Lösungen kann die Verbindung für Injektion gelöst und vor dem Füllen in eine) geeignetes) Fläschchen oder Ampulle und Versiegeln steril filtriert werden. Vorteilhafterweise werden Zusatzstoffe, wie ein Lokalanästhetikum, Konservierungsmittel und puffernde Mittel, in dem Vehikel gelöst. Um die Stabilität zu erhöhen, kann die Zusammensetzung nach dem Füllen in ein Fläschchen gefroren werden und das Wasser kann unter Vakuum entfernt werden. Parenterale Suspensionen werden im Wesentlichen in der gleichen Weise hergestellt, außer, dass die Verbindung in dem Vehikel suspendiert anstatt gelöst wird und die Sterilisation nicht durch Filtration erreicht werden kann. Die Verbindung kann durch Einwirkung von Ethylenoxid vor dem Suspendieren in einem sterilen Vehikel sterilisiert werden. Vorteilhafterweise wird ein oberflächenaktives Mittel oder Netzmittel in die Zusammensetzung eingeschlossen, um eine einheitliche Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
Die Zusammensetzung kann abhängig vom Verabreichungsverfahren von 0,1 Gew.-% bis 99 Gew.-%, bevorzugt von 10 bis 60 Gew.-% aktives Material enthalten.
Die Dosis der Verbindung, welche bei der Behandlung der vorstehend erwähnten Störungen verwendet wird, wird in normaler Weise mit der Schwere der Störungen, dem Gewicht des Leidenden und anderen ähnlichen Faktoren variieren. Jedoch können geeignete Einheitsdosen als eine allgemeine Richtgröße 0,05 bis 1000 mg, stärker geeignet 1,0 bis 200 mg sein und solche Einheitsdosen können häufiger als einmal pro Tag, zum Beispiel zwei- oder dreimal pro Tag, verabreicht werden. Eine solche Therapie kann sich über eine Anzahl an Wochen oder Monaten erstrecken.
Alle Veröffentlichungen, einschließlich, aber nicht eingeschränkt auf Patente und Patentanmeldungen, welche in dieser Beschreibung aufgeführt sind, werden hier durch Bezugnahme aufgenommen, als wäre für jede einzelne Veröffentlichung speziell und individuell angegeben, dass sie hier durch Bezugnahme aufgenommen ist, so als ob sie vollständig dargelegt wäre.
Die folgenden Beschreibungen und Beispiele veranschaulichen die Herstellung von Verbindungen der Erfindung.
Beschreibung 1
5-Nitro-1-chlorisochinolin und 7-Nitro-1-chlorisochinolin (D1)
Eine gerührte Lösung eines Gemisches von 5- und 7-Nitroisochinolin-1-olen (Chem. Pharm. Bull., 1968, 16, 715; 3,8 g, 20 mmol) in POCl₃ (15 ml) unter Argon wurde unter Rückfluss für 3 Std. erwärmt. Nach Kühlen wurde das POCl₃ im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen DCM und gesättigter wässriger NaHCO₃ aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene konzentriert, wobei die Titelverbindungen als ein blassgelber Feststoff (3,7 g, 89 %) erhalten wurden.
MS: m/z (MH⁺) = 209.
Beschreibung 2
5-Nitro-1-(4-methylpiperazin-1-yl)isochinolin und 7-Nitro-1-(4-methylpiperazin-1-yl)isochinolin (D2)
Eine gerührte Lösung von 1-Chlor-5/7-nitroisochinolinen (D1, 1,8 g, 8,6 mmol) in DMF (20 ml) wurde mit N-Methylpiperazin (1,7g, 17,2 mmol) behandelt und bei 100°C für 3 Std. erwärmt.
Nach Kühlen wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Wasser und EtOAc aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene konzentriert. Man ließ den Rückstand durch eine Kieselsäuregel-Säule laufen, wobei mit DCM/MeOH/NHaOH 19:1:0,1 eluiert wurde, wobei die Titelverbindungen als ein rotes Öl (1,2 g, 51 %) erhalten wurden.
MS: m/z (MH⁺) = 273.
Beschreibung 3
7-Amino-1-(4-methylpiperazin-1-yl)isochinolin (D3)
Eine gerührte Lösung von 1-(4-Methylpiperazin-1-yl)-5/7-nitroisochinolinen (D2, 1,2 g, 4,4 mmol) in EtOH (50 ml) wurde mit konz. HCl (5 ml) und SnCl₂·2H₂O (4 g, 17,6 mmol) behandelt und unter Rückfluss für 15 Std. erwärmt. Die Suspension wurde auf Eis gegossen und mit 40 %iger NaOH auf einen basischen pH-Wert eingestellt. Die wässrige Suspension wurde zweimal mit EtOAc extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, im Vakuum konzentriert und über Kieselsäuregel-Chromatographie, wobei mit DCM/MeOH/NH₄OH 19:2:0,1 eluiert wurde, gereinigt, wobei die Titelverbindung als ein rot-brauner Feststoff (140 mg, 13 %) erhalten wurde.
MS: m/z (MH⁺) = 243. 1H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ (ppm): 7,96 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 3,98 (br. s, 2H), 3,38 (br. s, 4H), 2,69 (br. s, 4H), 2,40 (s, 3H).
Beschreibung 4
4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-6-nitrochinazolin (D4)
Eine gerührte Lösung von 4-Chlor-6-nitrochinazolin (J. Chem. Soc., 1948, 360; 1,0 g, 4,8 mmol) in trockenem DCM unter Ar wurde mit N-Methylpiperazin (1,06 ml, 9,6 mmol) behandelt. Nach 18 Std. wurde die Lösung unter Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde zwischen DCM und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene konzentriert, wobei die Titelverbindung als ein orangefarbener Gummi (1,18 g, 90 %) erhalten wurde.
MS: m/z (MH⁺) = 274. 1H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ (ppm): 8,83 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,46 (dd, 1H), 7,94 (d, 1H), 4,00 (t, 4H), 2,65 (t, 4H), 2,41 (s, 3H).
Beschreibung 5
6-Amino-4-(4-methylpiperazin-1-yl)chinazolin (D5)
Eine gerührte Suspension von 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-6-nitrochinazolin (D4, 1,2 g, 4,3 mmol) und 10 % Pd/C (150 mg) in EtOH wurde bei 1 bar für 48 Std. hydriert, dann durch Kieselgur filtriert. Die Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden zur Trockene konzentriert, wobei die Titelverbindung als ein gelber Feststoff (1,01 g, 97 %) erhalten wurde.
MS: m/z (MH⁺) = 244. 1H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ (ppm): 8,41 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,71 (br. s, 2H), 3,56 (br. s, 4H), 2,71 (br. s, 4H), 2,39 (s, 3H).
Beschreibung 6
Benzyl(1-benzyl)indol-6-carboxylat (D6)
Eine gerührte Lösung von Indol-6-carbonsäure (5,4 g, 33 mmol) in DMF (100 ml) unter Argon wurde portionsweise mit Natriumhydrid (60 %ige Öldispersion, 4,0 g, 100 mmol) behandelt. Nach 30 Minuten wurde Benzylbromid (16,5 ml, 140 mmol) zugegeben und die Lösung wurde für 16 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des DMF im Vakuum wurde der Rückstand zwischen Wasser und EtOAc aufgeteilt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert und die kombinierten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde über Flash-Chromatographie gereinigt, wobei mit DCM/Hexanen (40:60) eluiert wurde, wobei ein weißer kristalliner Feststoff (13,2 g, 90 %) erhalten wurde.
MS: m/z (MH⁺) = 342. 1H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ (ppm): 8,12 (s, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,40 (m, 10H), 7,12 (dd, 1H), 6,58 (d, 1H), 5,36 (s, 4H).
Beschreibung 7
Benzyl(1-benzyl)indolin-6-carboxylat (D7)
Eine gerührte Lösung von Benzyl(1-benzyl)indol-6-carboxylat (D6, 6,8 g, 20 mmol) in Essigsäure (35 ml) wurde mit Natriumcyanoborhydrid (3,8 g, 60 mmol) in zwei Portionen behandelt. Nach 16 Std. wurde die Essigsäure im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, dann mit 2 M wässriger NaOH-Lösung auf einen basischen pH-Wert eingestellt. Eine Extraktion mit EtOAc, gefolgt von Waschen mit Salzlösung, Trockenen über Na₂SO₄ und Konzentration im Vakuum führte zu einem blassgelben Feststoff (6,9 g, quant.).
MS: m/z (MH⁺) = 344. 1H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ (ppm): 7,30 (m, 11H), 7,18 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,00 (t, 2H).
Beschreibung 8
1-Benzylindolin-6-carbonsäure (D8)
Eine Lösung von Benzyl(1-benzyl)indolin-6-carboxylat (D7, 7,55 g, 22 mmol) in 1,4-Dioxan (200 ml) wurde mit 1 M wässr. NaOH (200 ml) behandelt und unter Rückfluss für 16 Std. erwärmt. Flüchtige Stoffe wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, dann mit 5 M wässriger HCl angesäuert. Eine Extraktion mit EtOAc, gefolgt von Waschen mit Salzlösung, Trocknen über Na₂SO₄ und Konzentration im Vakuum führte zu einem gelben Feststoff (5,4 g, 85 %).
MS: m/z (MH⁺) = 342. 1H-NMR (250 MHz, d₆-DMSO): δ (ppm): 12,58 (s, 1H), 7,39 bis 7,28 (m, 5H), 7,24 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,35 (t, 2H), 2,96 (t, 2H).
Beschreibung 9
1-Benzylindolin-6-carbonsäure(2,2-dimethoxyethyl)amid (D9)
Eine gerührte Lösung von 1-Benzylindolin-6-carbonsäure (D8, 5,4 g, 19 mmol) in DMF (300 ml) wurde mit Triethylamin (3,5 ml, 25 mmol), EDC (4,6 g, 24 mmol), HOBt·H₂O (3,7 g, 24 mmol) und Aminoacetaldehyddimethylacetal (3,2 ml, 30 mmol) behandelt. Nach 16 Std. wurde das DMF im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt. Eine Extraktion mit EtOAc, gefolgt von Waschen mit wässriger NaHCO₃, dann Salzlösung, Trocknen über Na₂SO₄ und Konzentration im Vakuum führte zu einem lederfarbenen wachsartigen Feststoff (6,3 g, 99 %).
MS: m/z (MH⁺) = 341. 1H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ (ppm): 7,26 (m, 5H), 7,08 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,24 (t, 1H), 4,47 (t, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,43 (s, 6H), 3,36 (t, 2H), 2,99 (t, 2H).
Beschreibung 10
1-Benzyl-2,3-dihydro-8-hydroxypyrrolo[3,2-g]isochinolin (D10)
Eine Lösung von 1-Benzylindolin-6-carbonsäure(2,2-dimethoxyethyl)amid (D9, 2,4 g, 7 mmol) in wasserfreiem THF (100 ml) wurde mit BF₃·Et₂O behandelt und das Reaktionsgemisch wurde bei 80°C für 16 Std. unter Argon erwärmt. Das DMF wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen einer Salzlösung und EtOAc aufgeteilt. Eine Extraktion der wässrigen Phase mit EtOAc, gefolgt von Waschen der kombinierten organischen Phasen mit wässriger NaHCO₃, dann Salzlösung, Trocknen über Na₂SO₄ und Konzentration im Vakuum führte zu einem braunen Feststoff (1,83 g, 94 %).
MS: m/z (MH⁺) = 277. 1H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ (ppm): 10,80 (s, 1H), 7,33 (m, 7H), 6,95 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,10 (t, 2H).
Beschreibung 11
1-Benzyl-2,3-dihydro-8-trifluormethansulfonyloxypyrrolo[3,2-g]isochinolin (D11)
Eine eisgekühlte Lösung von 1-Benzyl-2,3-dihydro-8-hydroxypyrrolo[3,2-g]isochinolin (D10, 0,83 g, 3 mmol) in wasserfreiem DCM (10 ml) und Pyridin (10 ml) wurde tropfenweise mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,56 ml, 3,3 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Ar bei 0°C für 5 Minuten gerührt, dann bei Raumtemperatur für 16 Std. Nach dem Entfernen der flüchtigen Stoffe im Vakuum wurde der Rückstand durch ein Kieselsäure-Shortpad filtriert, wobei mit DCM eluiert wurde, wobei ein blassgrüner Feststoff (1,04 g, 85 %) erhalten wurde.
1H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ (ppm): 7,87 (d, 1H), 7,37 (m, 7H), 6,68 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,20 (t, 2H).
Beschreibung 12
1-Benzyl-2,3-dihydro-8-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]-isochinolin (D12)
Eine gerührte Lösung von 1-Benzyl-2,3-dihydro-8-trifluormethansulfonyloxypyrrolo[3,2-g]isochinolin (D11, 680 mg, 1,67 mmol) in N-Methylpiperazin (20 ml) wurde bei 70°C für 3 Std. erwärmt, dann im Vakuum zur Trockene konzentriert. Eine Filtration durch Kieselsäure, wobei mit DCM/MeOH 19:1 eluiert wurde, ergab das Produkt als einen braunen Feststoff (560 mg, 94 %).
MS: m/z (MH⁺) = 359. 1H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ (ppm): 7,91 (d, 1H), 7,33 (m, 6H), 7,08 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,27 (br. s, 4H), 3,16 (t, 2H), 2,55 (br. s, 4H), 2,37 (s, 3H).
Beschreibung 13
2,3-Dihydro-8-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (D13)
Eine gerührte Lösung von 1-Benzyl-2,3-dihydro-8-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (D12, 250 mg, 0,7 mmol) in EtOH (50 ml) unter Argon wurde mit Ammoniumformiat (1,5 g, 2,4 mmol) und 10 % Pd/C (150 mg) behandelt und das Reaktionsgemisch wurde für 20 Std. unter einer Ar-Atmosphäre unter Rückfluss gehalten. Der Katalysator wurde über Filtration durch Kieselgur entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde über Flash-Chromatographie gereinigt, wobei ein brauner Feststoff (50 mg, 27 %) erhalten wurde.
MS: m/z (MH⁺) = 269. 1H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ (ppm): 7,93 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 3,70 (t, 2H), 3,38 (br. s, 4H), 3,18 (t, 2H), 2,72 (br. s, 4H), 2,42 (s, 3H).
Beschreibung 14
Ethyl(N,N-dimethylamino)methylenacetoacetat (D14)
Eine Lösung von Ethylacetoacetat (2,6 g, 20 mmol) und N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (6,6 ml, 50 mmol) wurde für 1,5 Std. unter Rückfluss gehalten. Nach Konzentration im Vakuum wurde der Rückstand mit Salzlösung verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei ein orangefarbenes Öl (3,4 g, 91 %) erhalten wurde.
1H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ (ppm): 7,67 (s, 1H), 4,22 (q, 2H), 2,95 (br. s, 6H), 2,32 (s, 3H), 1,30 (t, 3H).
Beschreibung 15
Ethyl-1-(4-cyanophenyl)-5-methylpyrazol-4-carboxylat (D15)
Eine Lösung von Ethyl(N,N-dimethylamino)methylenacetoacetat (D14, 0,37 g, 2,0 mmol), 4-Cyanophenylhydrazin-Hydrochlorid (0,34 g, 2,0 mmol) und Triethylamin (0,31 ml, 2,2 mmol) in EtOH (10 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 Std. gerührt. Das Ethanol wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen H₂O und Et₂O aufgeteilt. Die wässrige Phase wurde mit Ether extrahiert und die kombinierten organischen Phasen wurden mit 1 M wässriger HCl, gefolgt von Salzlösung, gewaschen, dann über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei ein gelber Feststoff (0,45 g, 88 %) erhalten wurde.
MS: m/z (MH⁺) = 256. 1H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ (ppm): 8,06 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 4,35 (q, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,41 (t, 3H).
Beschreibung 16
Ethyl-1-(4-cyanophenyl)-5-ethylpyrazol-4-carboxylat (D16)
Die Titelverbindung wurde aus Ethyl(N,N-dimethylamino)methylenpropionoacetat (hergestellt aus Ethylpropionoacetat wie bei D14; 1,17 g, 5,9 mmol) und 4-Cyanophenylhydrazin-Hydrochlorid (1,0 g, 5,9 mmol) gemäß dem Verfahren von Beschreibung 15 hergestellt: blassbraune Kristalle (1,4 g, 88 %).
MS: m/z (MH⁺) = 270. 1H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ (ppm): 8,06 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 4,34 (q, 2H), 3,02 (q, 2H), 1,39 (t, 3H), 1,23 (t, 3H).
Beschreibung 17
1-Benzyl-2,3-dihydro-8-(4-tert-butyloxycarbonylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (D17)
Eine Lösung von 1-Benzyl-2,3-dihydro-8-trifluormethansulfonyloxypyrrolo[3,2-g]isochinolin (D11, 408 mg, 1,0 mmol) und N-tert-Butyloxycarbonylpiperazin (3,7 g, 20 mmol) in DMF (4 ml) wurde bei 70°C für 5 Std. erwärmt. Nach Konzentration im Vakuum wurde der Rückstand über Flash-Chromatographie an einer Kieselsäure-Säule über Elution mit Pentan/EtOAc (100:0 bis 80:20) gereinigt, wobei ein orangefarbener Feststoff (270 mg, 61 %) erhalten wurde.
MS: m/z (MH⁺) = 445. 1H-NMR (250 MHz, CDCl₃, freie Base): δ (ppm): 7,91 (d, 1H), 7,36 (m, 6H), 7,11 (d, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,48 (m, 4H), 3,16 (m, 6H), 1,48 (s, 9H).
Beschreibung 18
1-Benzyl-2,3-dihydro-8-(piperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (D18)
Eine Lösung von 1-Benzyl-2,3-dihydro-8-(4-tert-butyloxycarbonylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (D17, 260 mg, 0,58 mmol) in TFA (1 ml) wurde bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt. Die TFA wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in DCM gelöst und mit einer wässrigen, gesättigten Lösung von K₂CO₃ gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet, dann im Vakuum konzentriert, wobei ein orangefarbener Feststoff (160 mg, 80 %) erhalten wurde.
MS: m/z (MH⁺) = 345. 1H-NMR (250 MHz, CDCl₃, freie Base): δ (ppm): 7,92 (d, 1H), 7,33 (m, 6H), 7,09 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,17 (m, 6H), 2,97 (m, 4H).
Beschreibung 19
1-Benzyl-2,3-dihydro-8-(4-trifluoracetylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (D19)
Eine Lösung von 1-Benzyl-2,3-dihydro-8-(piperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (D18, 0,64 g, 1,85 mmol) in THF (10 ml) wurde mit 2-Trifluoracetoxypyridin (0,39 g, 2,05 mmol) behandelt und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Std. gerührt. Das THF wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit DCM verdünnt, mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Flash-Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Pentan (15:85) führte zu einem gelben Feststoff (0,51 g, 63 %).
MS: m/z (MH⁺) = 441. 1H-NMR (250 MHz, CDCl₃, freie Base): δ (ppm): 7,91 (d, 1H), 7,38 (m, 6H), 7,15 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,65 (m, 6H), 3.21 (m, 4H).
Beschreibung 20
1-Formyl-2,3-dihydro-8-(4-trifluoracetylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (D20)
Eine Lösung von 1-Benzyl-2,3-dihydro-8-(4-trifluoracetylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (D19, 0,51 g, 1,15 mmol) und 10 % Pd/C (0,5 g) in Ameisensäure (60 ml) wurde bei 80°C für 1,5 Std. gerührt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch durch Kieselgur filtriert und im Vakuum konzentriert. Flash-Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Pentan (90:10) führte zu einem blassgelben Feststoff (220 mg, 51 %).
MS: m/z (MH⁺) = 379. 1H-NMR (250 MHz, CDCl₃, freie Base, zwei Rotamere): δ (ppm): 9,14 (s, 0,5H), 8,70 (s, 0.5H), 8,65 (s, 0,5H), 8,10 (m, 1H), 7,72 (s, 0,5H), 7,65 (s, 0,5H), 7,60 (s, 0,5H), 7,23 (m, 1H), 4,25 (t, 1H), 4,17 (t, 1H), 3,94 (m, 4H), 3,46 (m, 4H).
Beschreibung 21
2,3-Dihydro-8-(4-trifluoracetylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (D21)
Eine Lösung von 1-Formyl-2,3-dihydro-8-(4-trifluoracetylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (D20, 210 mg, 0,55 mmol) in 2 M wässriger HCl (10 ml) wurde bei 70°C für 20 Minuten gerührt. Nach Kühlen auf 0°C wurde das Reaktionsgemisch mit festem K₂CO₃ neutralisiert, dann mit CHCl₃ extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet, dann im Vakuum konzentriert, wobei ein blassbrauner Feststoff (190 mg, 98 %) erhalten wurde.
MS: m/z (MH⁺) = 351. 1H-NMR (250 MHz, CDCl₃, freie Base): δ (ppm): 7,93 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 3,92 (br. t, 2H), 3,85 (br. t, 2H), 3,69 (t, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,20 (t, 2H).
Beschreibung 22
Ethyl-4-ethyl-2-methyloxazol-5-carboxylat (D22)
Eine gerührte Lösung von Ethyl-2-chlorpropionylacetat (12,4 g, 69 mmol) in Eisessig (24 ml) wurde mit Acetamid (8,2 g, 139 mmol) behandelt und unter Rückfluss und Argon für 18 Std. erwärmt. Nach Kühlen wurde das Gemisch im Vakuum konzentriert, mit H₂O (50 ml) verdünnt und mit Et₂O (2 × 150 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit verdünnter, wässriger K₂CO₃-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselsäuregel-Chromatographie über Elution mit einem Et₂O/Petrol-Gradienten gereinigt, wobei die Titelverbindung als ein gelbes Öl (3,64 g, 29 %) erhalten wurde.
MS: m/z (MH⁺) = 184. 1H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ (ppm): 4,36 (q, 2H), 2,85 (q, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,39 (t, 3H), 1,24 (t, 3H).
Beschreibung 23
tert-Butyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-trimethylstannylpyridin-1-carboxylat (D23)
Eine Suspension von tert-Butyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-[(trifluormethyl)sulfonyloxy]pyridin-1-carboxylat (Synthesis, 1991, 993; 500 mg, 1,51 mmol), Hexamethyldizinn (550 mg, 1,68 mmol) und LiCl (374 mg, 9,01 mmol) in THF (20 ml) wurde mit Ar entgast, mit Pd(PPh₃)₄ (175 mg, 0,15 mmol) behandelt und unter Rückfluss für 16 Std. erwärmt. Nach Kühlen wurde die Lösung mit Benzin verdünnt und mit gesättigter wässriger NaHCO₃ gewaschen, getrocknet (Na₂CO₃) und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselsäure filtriert (EtOAc/Benzin 1:9), wobei ein farbloses Öl (506 mg, 97 %) erhalten wurde.
1H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ (ppm): 5,77 (br. s, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,47 (t, 2H), 2,28 (br. s, 2H), 1,47 (s, 9H), 0,12 (s, 9H).
Beschreibung 24
1-Benzyl-2,3-dihydro-8-(1-tert-butyloxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (D24)
Eine Lösung von 1-Benzyl-2,3-dihydro-8-trifluormethansulfonyloxypyrrolo[3,2-g]isochinolin (D11, 1,90 g, 4,66 mmol) und tert-Butyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-trimethylstannylpyridin-1-carboxylat (D23, 2,13 g, 6,16 mmol) in DMF (20 ml) wurde mit Ar für 20 Min. entgast, mit CuI (27 mg, 0,14 mmol) und Pd(PPh₃)₂Cl₂ (101 mg, 0,14 mmol) behandelt und bei 110°C für 16 Std. erwärmt. Das Gemisch wurde im Vakuum zur Trockene konzentriert und zwischen gesättigter NaHCO₃ und DCM aufgeteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄) und zur Trockene konzentriert. Eine Filtration des Rückstandes (Kieselsäure, EtOAc/Petrol 1:19) ergab das Produkt als ein gelbes Öl (853 mg, 42 %).
MS: m/z (MH⁺) = 442. 1H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ (ppm): 8,19 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,37 bis 7,26 (m, 6H), 6,70 (br. s, 1H), 5,80 (br. s, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,04 (br. s, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,54 (br. s, 2H), 1,51 (s, 9H).
Beschreibung 25
1-Benzyl-2,3-dihydro-8-(1-tert-butyloxycarbonylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (D25)
Eine Lösung von 1-Benzyl-2,3-dihydro-8-(1-tert-butyloxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (D24, 850 mg, 1,93 mmol) in MeOH (30 ml) wurde über Pd/C (10 %, 1,2 g) für 18 Std. hydriert. Nach Filtration durch Kieselgur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei ein farbloses Glas (842 mg, 99 %) erhalten wurde.
MS: m/z (MH⁺) = 444.
Beschreibung 26
1-Benzyl-2,3-dihydro-8-(piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (D26)
Eine Lösung von 1-Benzyl-2,3-dihydro-8-(1-tert-butyloxycarbonylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (D25, 840 mg, 1,90 mmol) in Trifluoressigsäure (10 ml) wurde bei Raumtemperatur für 15 Std. gerührt, dann im Vakuum zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen gesättigter, wässriger K₂CO₃ und DCM aufgeteilt und die wässrige Schicht wurde zweimal mit DCM extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden getrocknet (Na₂SO₄) und zur Trockene konzentriert, wobei ein gelbes Öl (350 mg, 54 %) erhalten wurde.
MS: m/z (MH⁺) = 344.
Beschreibung 27
1-Benzyl-2,3-dihydro-8-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (D27)
Eine Lösung von 1-Benzyl-2,3-dihydro-8-(piperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (D26, 350 mg, 1,02 mmol) in Methanol (10 ml) wurde mit Formaldehyd (37 %ig, wässrig, 0,60 ml) und NaBH₄CN (200 mg, 2,86 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur für 2 Std. gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde zwischen DCM und 1 M NaOH-Lösung aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde mit DCM extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum zur Trockene konzentriert, wobei ein gelbes Öl (190 mg, 52 %) erhalten wurde.
MS: m/z (MH⁺) = 358.
Beschreibung 28
1-Formyl-2,3-dihydro-8-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (D28)
Die Titelverbindung wurde aus 1-Benzyl-2,3-dihydro-8-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (D27, 190 mg, 0,53 mmol) gemäß dem Verfahren in Beschreibung D20 hergestellt: blassbraune Kristalle (80 mg, 63 %).
MS: m/z (MH⁺) = 296.
Beschreibung 29
2,3-Dihydro-8-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (D29)
Die Titelverbindung wurde aus 1-Formyl-2,3-dihydro-8-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (D28, 80 mg, 0,27 mmol) gemäß dem Verfahren in Beschreibung D21 hergestellt: lederfarbene Kristalle (68 mg, 94 %).
MS: m/z (MH⁺) = 268. 1H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ (ppm): 8,22 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,27 (br. s, 1H), 3,69 (t, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,21 (t, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 1,93 (br. d, 2H).
Beschreibung 30
Ethyl-1-(3-cyanophenyl)-5-trifluormethylpyrazol-4-carboxylat (D30)
Eine Lösung von Ethylethoxymethylen-3-oxo-4,4,4-trifluorbutyrat (1,7 g, 6 mmol) in EtOH (4 ml) wurde über einen Zeitraum von 1,5 Std. zu einer Lösung von 3-Cyanophenylhydrazin (1,0 g, 6 mmol) und Triethylamin (0,8 ml, 6,6 mmol) in EtOH (20 ml) bei 0°C gegeben. Man ließ die Umsetzung auf Raumtemperatur erwärmen und rührte für 20 Std. Nach Entfernen des EtOH im Vakuum wurde der Rückstand über Kieselsäure-Chromatographie gereinigt, wobei ein gelber Feststoff (180 mg, 10 %) erhalten wurde.
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm): 8,15 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 4,38 (q, 2H), 1,39 (t, 3H).
Beschreibung 31
Ethyl-1-(4-cyanophenyl)-3-trifluormethylpyrazol-4-carboxylat (D31)
Eine Lösung von Ethyl-3-trifluormethylpyrazol-4-carboxylat (8,5 g, 41 mmol) in DMF (200 ml) wurde portionsweise mit Natriumhydrid (60 %ige Öldispersion, 1,95 g, 48 mmol) behandelt und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur unter Ar für 1 Std. gerührt. 4-Fluorbenzonitril (5,3 g, 44 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei 110°C für 16 Std. gerührt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde die Umsetzung mit Wasser abgeschreckt, dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde über Kieselsäure-Chromatographie gereinigt, wobei ein weißer Feststoff (11,1 g, 88 %) erhalten wurde.
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm): 8,56 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 4,37 (q, 2H), 1,39 (t, 3H).
Beschreibung 32
3-Aminosalicylsäureethylester (D32)
Eine Lösung von 3-Aminosalicylsäure (0,75 g, 4,9 mmol) in EtOH (30 ml) und konzentrierter H₂SO₄ (5 ml) wurde bei Raumtemperatur für 3 Std. gerührt. Nach Konzentration im Vakuum wurde der Rückstand mit Wasser verdünnt, mit festem K₂CO₃ behandelt und mit EtOAc extrahiert. Nach Trocknen über Na₂SO₄ führte eine Konzentration der organischen Phase im Vakuum zu einem braunen Öl (0,41 g, 46 %).
MS: m/z (MH⁺) = 182. 1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm): 7,25 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,71 (t, 1H), 4,37 (q, 2H), 1,41 (t, 3H).
Beschreibung 33
4H-3-Oxo-benz[1,4]oxazin-8-carbonsäureethylester (D33)
Eine Lösung von 3-Aminosalicylsäureethylester (D32) (0,41 g, 2,1 mmol) in DMF (20 ml) wurde mit Chloracetylchlorid (0,185 ml, 2,3 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt. Festes K₂CO₃ (1,38 g, 10 mmol) wurde dann portionsweise zugegeben und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 16 Std. unter Ar gerührt. Nach Konzentration im Vakuum wurde der Rückstand zwischen H₂O und CH₂Cl₂ aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, dann im Vakuum konzentriert, wobei ein brauner Feststoff (0,41 g, 88 %) erhalten wurde.
MS: m/z (MH⁺) = 220. 1H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ (ppm): 8,72 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,36 (q, 2H), 1,36 (t, 3H).
Beschreibung 34
Ethyl-1-(4-methoxyphenyl)-5-methylpyrazol-4-carboxylat (D34)
Die Titelverbindung wurde aus Ethyl(N,N-dimethylamino)methylenacetoacetat (D14, 1,02 g, 5,1 mmol) und 4-Methoxyphenylhydrazin-Hydrochlorid (0,89 g, 5,1 mmol) gemäß dem Verfahren für Beschreibung 15 hergestellt: blassbraune Kristalle (0,99 g, 84 %).
MS: m/z (MH⁺) = 233.
Beschreibung 35
Ethyl-1-(4-methoxyphenyl)-5-ethylpyrazol-4-carboxylat (D35)
Die Titelverbindung wurde aus Ethyl(N,N-dimethylamino)methylenpropionoacetat (hergestellt aus Ethylpropionoacetat wie bei D14, 1,08 g, 5,4 mmol) und 4-Methoxyphenylhydrazin-Hydrochlorid (0,92 g, 5,4 mmol) gemäß dem Verfahren für Beschreibung 15 hergestellt: lederfarbener Feststoff (1,21 g, 91 %).
MS: m/z (MH⁺) = 289.
Beschreibung 36
Ethyl-1-(4-methoxyphenyl)-5-isopropylpyrazol-4-carboxylat (D36)
Die Titelverbindung wurde aus Ethyl(N,N-dimethylamino)methylenpropionoacetat (hergestellt aus Ethylisobutyrylacetat wie bei D14, 1,28 g, 6,2 mmol) und 4-Methoxyphenylhydrazin-Hydrochlorid (1,08 g, 6,2 mmol) gemäß dem Verfahren für Beschreibung 15 hergestellt: blassgelber Feststoff (1,31 g, 81 %).
MS: m/z (MH⁺) = 261.
Beschreibung 37
Ethyl-1-(4-cyanophenyl)-5-isopropylpyrazol-4-carboxylat (D37)
Die Titelverbindung wurde aus Ethyl(N,N-dimethylamino)methylenisobutyrylacetat (hergestellt aus Ethylisobutyrylacetat wie bei D14, 1,70 g, 8,0 mmol) und 4-Cyanophenylhydrazin-Hydrochlorid (1,36 g, 8,0 mmol) gemäß dem Verfahren für Beschreibung 15 hergestellt:
orangefarbener Feststoff (2,1 g, 93 %).
MS: m/z (MH⁺) = 284.
Beschreibung 38
Ethyl-4-methyl-2-(4-cyanophenyl)oxazol-5-carboxylat (D38)
Eine gerührte Lösung von Ethyl-2-chloracetoacetat (5,0 g, 30 mmol) in Eisessig (10 ml) wurde mit 4-Cyanobenzamid (J. Med. Chem., 1991, 34, 1630; 8,9 g, 61 mmol) behandelt und unter Rückfluss und Argon für 20 Std. erwärmt. Nach Kühlen wurde das Gemisch im Vakuum konzentriert, mit H₂O (50 ml) verdünnt und mit Et₂O (2 × 150 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit verdünnter wässriger K₂CO₃-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde über Kieselsäuregel-Chromatographie über Elution mit einem Et₂O/Petrol-Gradienten gereinigt, wobei die Titelverbindung als ein gelbes Öl (0,26 g, 3 %) erhalten wurde.
MS: m/z (MH⁺) = 257.
Beispiel 1 7-(4-Chlorbenzamido)-1-(4-methylpiperazin-1-yl)isochinolin (E1)
Eine gerührte Lösung von 7-Amino-1-(4-methylpiperazin-1-yl)isochinolin (D3, 110 mg, 0,45 mmol) in DCM (5 ml) wurde mit Et₃N (91 mg, 0,90 mmol), DMAP (kat.) und 4-Chlorbenzoylchlorid (95 mg, 0,54 mmol) behandelt. Nach 48 Std. wurde die Lösung mit DCM verdünnt, mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei die Titelverbindung als ein blassbrauner Feststoff (80 mg, 46 %) erhalten wurde.
MS: m/z (MH⁺) = 381/383. 1H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ (ppm): 8,59 (s, 1H), 8,15 bis 8,05 (m, 2H), 7,90 bis 7,80 (m, 2H), 7,80 bis 7,60 (m, 2H), 7,55 bis 7,45 (m, 2H), 7,23 (br. s, 1H), 3,49 (br. s, 4H), 2,78 (br. s, 4H), 2,43 (s, 3H).
Beispiel 2 7-(4-Ethoxybenzamido)-1-(4-methylpiperazin-1-yl)isochinolin (E2)
Eine gerührte Lösung von 4-Ethoxybenzoesäure (32 mg, 0,21 mmol), HOBt (29 mg, 0,21 mmol) und 7-Amino-1-(4-methylpiperazin-1-yl)isochinolin (D3, 35 mg, 0,14 mmol) in DMF (2 ml) wurde mit Polystyrylmethylcyclohexylcarbodiimid (200 mg Harz, 0,28 mmol) behandelt und bei 60°C für 72 Std. erwärmt. Nach Filtration wurde die Lösung zur Trockene konzentriert und über präparative Dünnschichtchromatographie über Elution mit DCM/MeOH/NH₄OH 19:1:0,1 gereinigt, wobei die Titelverbindung als ein gebrochen-weißer Feststoff (30 mg, 53 %) erhalten wurde.
MS: m/z (MH⁺) = 391. 1H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ (ppm): 8,57 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,71 (s, 2H), 7,20 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 4,09 (q, 2H), 3,50 (br. s, 4H), 2,79 (br. s, 4H), 2,43 (s, 3H), 1,45 (t, 3H).
Beispiel 3 7-(3,4-Dichlorbenzamido)-1-(4-methylpiperazin-1-yl)isochinolin (E3)
Die Titelverbindung wurde aus 3,4-Dichlorbenzoesäure und 7-Amino-1-(4-methylpiperazin-1-yl)isochinolin (D3, 35 mg, 0,14 mmol) gemäß dem Verfahren für Beispiel 2 hergestellt, wobei ein rot-brauner Feststoff (46 mg, 79 %) erhalten wurde.
MS: m/z (MH⁺) = 415. 1H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ (ppm): 8,57 (s, 1H), 8,36 (br. s, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,75 bis 7,65 (m, 3H), 7,54 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 3,46 (br. s, 4H), 2,71 (br. s, 4H), 2,37 (s, 3H).
Die Beispiele E4 bis E7 wurden unter Verwendung eines Verfahrens ähnlich zu dem, welches für Beispiel 2 verwendet wurde, hergestellt.
Beispiel 8 6-(2-Chlorbenzamido)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)chinazolin (E8)
Die Titelverbindung wurde aus 2-Chlorbenzoesäure und 6-Amino-4-(4-methylpiperazin-1-yl)chinazolin (D5, 97 mg, 0,39 mmol) gemäß dem Verfahren für Beispiel 2 hergestellt, wobei ein braunes Glas (115 mg, 74 %) erhalten wurde.
MS: m/z (MH⁺) = 382. 1H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ (ppm): 8,78 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,52 (br. s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,43 (m, 3H), 3,87 (br. s, 4H), 2,69 (br. s, 4H), 2,39 (s, 3H).
Die Beispiele E9 bis E12 wurden unter Verwendung eines Verfahrens ähnlich zu dem, welches für Beispiel 8 beschrieben wurde, hergestellt.
Beispiel 13 1-(4-Chlorbenzoyl)-2,3-dihydro-8-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (E13)
Eine gerührte Lösung von 4-Chlorbenzoesäure (44 mg, 0,28 mmol), N,N-Diisopropylcarbodiimid (0,045 ml, 0,28 mmol) und HOBt·H₂O (43 mg, 0,28 mmol) in DMF (3 ml) wurde mit einer Lösung von 2,3-Dihydro-8-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (D13, 50 mg, 0,18 mmol) und Et₃N (0,1 ml) in DMF (5 ml) behandelt und bei 60°C für 16 Std. unter Argon erwärmt. Nach Kühlen wurde die Lösung auf eine SCX-Säule überführt, wobei mit MeOH, gefolgt von DCM, gewaschen wurde. Das Produkt wurde mit 1 M methanolischem Ammoniak eluiert. Eine Konzentration im Vakuum führte zu einem blassbeigefarbenen Feststoff, welcher über Behandlung mit 1 M HCl in Et₂O in das HCl-Salz umgewandelt wurde: gelber Feststoff (62 mg, 78 %).
MS: m/z (MH⁺) = 407. 1H-NMR (250 MHz, CDCl₃, freie Base): δ (ppm): 8,90 (br. s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 4,18 (br. s, 2H), 3,38 (br. s, 4H), 3,28 (t, 2H), 2,70 (br. s, 4H), 2,38 (s, 3H).
Beispiel 14 1-(Chinolin-5-carbonyl)-2,3-dihydro-8-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]-isochinolin (E14)
Eine gerührte Lösung von 2,3-Dihydro-8-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (D13, 75 mg, 0,28 mmol) und Ethylchinolin-5-carboxylat (84 mg, 0,42 mmol) in trockenem Toluol (5 ml) wurde mit AlMe₃ (2 M in Toluol, 0,56 ml) behandelt und unter Rückfluss für 18 Std. erwärmt. Man ließ die Lösung direkt durch eine Kieselsäure-Säule unter Elution mit DCM/MeOH 9:1 laufen, wobei das Produkt erhalten wurde, welches unter Verwendung von 1M HCl in Et₂O in das Hydrochlorid- umgewandelt wurde: gelber Feststoff (78 mg, 66 %).
MS: m/z (MH⁺) = 424. 1H-NMR (250 MHz, CDCl₃, freie Base): δ (ppm): 9,10 (br. s, 1H), 8,99 (dd, 1H), 8,23 (br. d, 1H), 8,24 (br. d, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,15 (m, 1H), 3,87 (br. s, 2H), 3,66 (br. s, 4H), 3,31 (m, 2H), 2,80 (br. s, 4H), 2,40 (s, 3H).
Beispiel 15 2,3-Dihydro-1-(5-methyl-1-phenylpyrazol-4-ylcarbonyl)-8-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (E15)
Die Titelverbindung wurde aus 5-Methyl-1-phenylpyrazol-4-carbonsäure (170 mg, 0,84 mmol) und 2,3-Dihydro-8-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (D13, 150 mg, 0,56 mmol) unter Verwendung eines Verfahrens ähnlich zu Beispiel 13 hergestellt. Die Verbindung wurde in ihr Hydrochlorid-Salz umgewandelt: gelber Feststoff (176 mg, 68 %).
MS: m/z (MH⁺) = 453. 1H-NMR (250 MHz, CDCl₃, freie Base): δ (ppm): 8,62 (br. s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53 bis 7,46 (m, 5H), 7,16 (d, 1H), 4,38 (t, 2H), 3,45 (br. s, 4H), 3,34 (t, 2H), 2,72 (br. s, 4H), 2,56 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Beispiel 16 1-(2-Fluorbenzoyl)-2,3-dhydro-8-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (E16)
Die Titelverbindung wurde aus 2-Fluorbenzoesäure (157 mg, 1,12 mmol) und 2,3-Dihydro-8-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (D13, 150 mg, 0,56 mmol) unter Verwendung eines Verfahrens ähnlich zu Beispiel 13 hergestellt. Die Verbindung wurde in ihr Hydrochlorid-Salz umgewandelt: gelber Feststoff (176 mg, 74 %).
MS: m/z (MH⁺) = 391. 1H-NMR (250 MHz, CDCl₃, freie Base): δ (ppm): 8,97 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,58 bis 7,42 (m, 3H), 7,30 bis 7,18 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 4,03 (t, 2H), 3,51 (br. s, 4H), 3,26 (t, 2H), 2,79 (br. s, 4H), 2,41 (s, 3H).
Beispiel 17 2,3-Dihydro-1-(2,4-dimethylthiazol-5-ylcarbonyl)-8-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (E17)
Die Titelverbindung wurde aus 2,4-Dimethylthiazol-5-carbonsäure (26 mg, 0,17 mmol) und 2,3-Dihydro-8-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (D13, 30 mg, 0,11 mmol) unter Verwendung eines Verfahrens ähnlich zu Beispiel 13 hergestellt. Die Verbindung wurde in ihr Hydrochlorid-Salz umgewandelt: gelber Feststoff (37 mg, 75 %).
MS: m/z (MH⁺) = 408. 1H-NMR (250 MHz, CDCl₃, freie Base): δ (ppm): 8,38 (br. s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,39 (br. s, 4H), 3,31 (t, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,67 (br. s, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
Beispiel 18 1-(1-Methyl-5-trilluormethylpyrazol-4-carbonyl)-2,3-dihydro-8-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (E18)
Eine gerührte Lösung von 2,3-Dihydro-8-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (D13, 107 mg, 0,4 mmol) und Ethyl-1-methyl-5-trifluormethylpyrazol-4-carboxylat (107 mg, 0,48 mmol) in trockenem Toluol (5 ml) unter Ar wurde mit 2 M AlMe₃ in Toluol (0,30 ml, 0,6 mmol) behandelt und das Reaktionsgemisch wurde für 20 Std. unter Rückfluss gehalten. Nach Kühlen wurde das Gemisch auf eine Kieselsäure-Säule übertragen, wobei mit 10 % MeOH in CH₂Cl₂ eluiert wurde. Konzentration im Vakuum führte zu einem blassbeigefarbenen Feststoff, der durch Behandlung mit 1 M HCl in Et₂O in das HCl-Salz umgewandelt wurde: gelber Feststoff (98 mg, 55 %).
MS: m/z (MH) = 445⁺. 1H-NMR (250 MHz, CDCl₃, freie Base): δ (ppm): 8,85 (br. s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 4,09 (br. t, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,32 (br. s, 4H), 3,29 (t, 2H), 2,70 (br. s, 4H), 2,41 (s, 3H).
Beispiel 19 1-[1-(4-Cyanophenyl)-5-ethylpyrazol-4-ylcarbonyl]-2,3-dihydro-8-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (E19)
Die Titelverbindung wurde aus 2,3-Dihydro-8-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (D13, 1,00 g, 3,72 mmol) und Ethyl-1-(4-cyanophenyl)-5-ethylpyrazol-4-carboxylat (D16, 1,00 g, 3,72 mmol) gemäß dem in Beispiel 18 beschriebenen Verfahren hergestellt: gelber Feststoff (1,36 g, 74 %).
MS: m/z (MH) = 492⁺. 1H-NMR (250 MHz, CDCl₃, freie Base): δ (ppm): 8,58 (br. s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,16 bis 7,14 (m, 2H), 4,33 (t, 2H), 3,42 (br. s, 4H), 3,34 (t, 2H), 3,06 (q, 3H), 2,66 (br. s, 4H), 2,36 (s, 3H).
Beispiel 20 1-(2,4-Dimethyloxazol-5-ylcarbonyl)-2,3-dihydro-8-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (E20)
Die Titelverbindung wurde aus 2,3-Dihydro-8-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (D13, 80 mg, 0,3 mmol) und Ethyl-2,4-dimethyloxazol-5-carboxylat (J. Heterocycl. Chem., 1998, 35, 859; 85 mg, 0,6 mmol) gemäß dem in Beispiel 18 beschriebenen Verfahren hergestellt: gelber Feststoff (60 mg, 51 %).
MS: m/z (MH) = 392⁺. 1H-NMR (250 MHz, CDCl₃, freie Base): δ (ppm): 8,75 (br. s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 4,45 (t, 2H), 3,49 (br. s, 4H), 3,36 (t, 2H), 2,82 (br. s, 4H), 2,52 (s 6H), 2,46 (s, 3H).
Beispiel 21 2,3-Dihydro-1-(5-methyl-2-trifluormethylfuran-3-ylcarbonyl)-8-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (E21)
Die Titelverbindung wurde aus 5-Methyl-2-trifluormethylfuran-3-carbonsäure (54 mg, 0,28 mmol) und 2,3-Dihydro-8-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (D13, 50 mg, 0,19 mmol) unter Verwendung eines Verfahrens ähnlich zu Beispiel 13 hergestellt. Die Verbindung wurde in ihr Hydrochlorid-Salz umgewandelt: blassgelber Feststoff (67 mg, 76 %).
MS: m/z (MH) = 445⁺. 1H-NMR (250 MHz, CDCl₃, freie Base): δ (ppm): 8,91 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,02 (t, 2H), 3,49 (br. s, 4H), 3,30 (t, 2H), 2,79 (br. s, 4H), 2,42 (s, 6H).
Beispiel 22 1-[1-(4-Cyanophenyl)-5-methylpyrazol-4-ylcarbonyl]-2,3-dihydro-8-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (E22)
Die Titelverbindung wurde aus 2,3-Dihydro-8-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (D13, 40 mg, 0,15 mmol) und Ethyl-1-(4-cyanophenyl)-5-methylpyrazol-4-carboxylat (D15, 61 mg, 0,24 mmol) gemäß dem in Beispiel 18 beschriebenen Verfahren hergestellt: gelber Feststoff (31 mg, 42 %).
MS: m/z (MH) = 478⁺. 1H-NMR (250 MHz, CDCl₃, freie Base): δ (ppm): 8,60 (br. s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 4,33 (t, 2H), 3,44 (br. s, 4H), 3,32 (t, 2H), 2,66 (br. s, 4H), 2,62 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
Beispiel 23 2,3-Dihydro-1-(4-ethyl-2-methyloxazol-5-ylcarbonyl)-8-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (E23)
Eine Lösung von Ethyl-4-ethyl-2-methyloxazol-5-carboxylat (D22, 67 mg, 0,36 mmol) und 2,3-Dihydro-8-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (D13, 75 mg, 0,28 mmol) in trockenem Toluol (5 ml) wurde mit einer Lösung von AlMe₃ in Toluol (2 M, 0,2 ml) behandelt und unter Argon bei 110°C für 20 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt und direkt über Flash-Kieselsäure-Chromatographie unter Elution mit einem MeOH/DCM-Gradienten gereinigt, wobei die Titelverbindung als ein blassgelber Feststoff erhalten wurde. Die Verbindung wurde in ihr Hydrochlorid-Salz umgewandelt: gelber Feststoff (52 mg, 42 %).
MS: m/z (MH) = 406⁺. 1H-NMR (250 MHz, CDCl₃, freie Base): δ (ppm): 8,71 (br. s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 4,43 (t, 2H), 3,47 (br. s, 4H), 3,35 (t, 2H), 2,94 (q, 2H), 2,76 (br. s, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,31 (t, 3H).
Beispiele E24 bis E78
Die Beispiele E24 bis E78 wurden gemäß den für die Beispiele 13 oder 18 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Säuren oder Estern aus kommerziellen Quellen hergestellt, außer: Beispiele 54 und 78 (WO 00/35919); Beispiel 61 (J. Amer. Chem. Soc., 1992, 114, 8783); Beispiel 65 (Beschreibung 30); Beispiel 67 (Chem. Pharm. Bull., 1974, 22, 1814); Beispiel 69 (Beschreibung 31); Beispiele 71 bis 74 (Beschreibungen 33 bis 36) und Beispiele 76 bis 77 (Beschreibungen 37 bis 38).
Beispiel 79 1-(2-Chlorphenyl)aminocarbonyl-2,3-dihydro-8-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (E79)
Eine Lösung von 2,3-Dihydro-8-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (D13, 25 mg, 0,09 mmol) in DCM wurde mit 2-Chlorphenylisocyanat (16 mg, 0,11 mmol) behandelt. Nach 24 Std. wurde die Lösung auf eine SCX-Patrone beschickt, wobei mit DCM und MeOH gewaschen wurde. Das Produkt wurde mit methanolischem Ammoniak eluiert und zur Trockene konzentriert, wobei ein gelbes Glas erhalten wurde, der durch Behandlung mit etherischer HCl (1 M) und Konzentration zur Trockene in das Hydrochlorid-Salz umgewandelt wurde: gelbes Pulver (19 mg, 44 %).
MS: m/z (MH⁺) = 422/424. 1H-NMR (250 MHz, CDCl₃, freie Base): δ (ppm): 8,57 (br.s, 1H), 8,39 (m, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,04 (m, 2H), 4,24 (t, 2H), 3,42 (m, 6H), 2,74 (br. s, 4H), 2,42 (s, 3H).
Die Beispiele E80 bis E84 wurden unter Verwendung eines Verfahrens hergestellt, welches ähnlich ist zu dem, das für Beispiel 79 beschrieben wurde.
Beispiel 85 1-(2-Fluorbenzoyl)-2,3-dihydro-8-(piperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (E85)
Eine gerührte Lösung von 2,3-Dihydro-8-(4-trifluoracetylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (D21, 49 mg, 0,14 mmol), N,N-Diisopropylcarbodiimid (0,036 ml, 0,35 mmol) und HOBt·H₂O (54 mg, 0,35 mmol) in DMF (6 ml) wurde mit 2-Fluorbenzoesäure (39 mg, 0,28 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur für 72 Std. unter Argon gerührt. Die Umsetzung wurde mit N-Methylaminopolystyrol-Harz (240 mg, ~ 0,35 mmol) abgeschreckt und bei Raumtemperatur für 16 Std. gerührt. Nach Filtration des Harzes wurde die Lösung auf eine SCX-Säule überführt, wobei mit DCM, gefolgt von MeOH, eluiert wurde. Das Produkt wurde mit 1 M methanolischem Ammoniak eluiert. Konzentration im Vakuum führte zu einem blassbraunen Feststoff, der bei Raumtemperatur für 16 Std. in einer Lösung von MeOH (5 ml) und 1 M wässriger K₂CO₃ (0,8 ml) gerührt wurde. Nach Konzentration im Vakuum wurde der Rückstand zwischen H₂O und CHCl₃ aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Nach Reinigung über präparative DC unter Verwendung von DCM/MeOH (80:20) wurde das Produkt als ein blassbeigefarbener Feststoff erhalten, der durch Behandlung mit 1 M HCl in Et₂O in das HCl-Salz umgewandelt wurde: gelber Feststoff (11 mg, 19 %).
MS: m/z (MH⁺) = 377. 1H-NMR (250 MHz, CDCl₃, freie Base): δ (ppm): 8,93 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,28 (t, 1H), 7,16 (d, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,57 (br. s, 4H), 3,30 (t, 2H), 3,22 (br. s, 4H), 2,94 (br. s, 1H).
Beispiel 86 2,3-Dihydro-8-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (E86)
Die Titelverbindung wurde aus 2,3-Dihydro-8-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (D29, 68 mg, 0,25 mmol) und 2-Fluorbenzoesäure gemäß dem Verfahren in Beispiel 13 hergestellt: gelbes Pulver (61 mg, 56 %).
MS: m/z (MH⁺) = 390. 1H-NMR (250 MHz, CDCl₃, freie Base): δ (ppm): 9,11 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,57 bis 7,45 (m, 2H), 7,40 bis 7,28 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 4,07 (t, 2H), 3,60 (br. t, 1H), 3,31 (t, 2H), 3,09 (br. d, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,37 bis 1,92 (m, 6H).
Beispiel 87 1-[1-(4-Cyanophenyl)-5-ethylpyrazol-4-ylcarbonyl]-2,3-dihydro-8-(piperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (E87)
Eine gerührte Lösung von Ethyl-1-(4-cyanophenyl)-5-ethylpyrazol-4-carboxylat (D16, 86 mg, 0,25 mmol) und 2,3-Dihydro-8-(4-trifluoracetylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (D21, 95 mg, 0,27 mmol) in trockenem Toluol (10 ml) unter Ar wurde mit einer Lösung von Trimethylaluminium in Toluol (2,0 M, 0,24 ml, 0,48 mmol) behandelt und bei 100°C für 65 Std. erwärmt. Nach Kühlen wurde die Lösung direkt auf eine Kieselsäuregel-Säule übertragen, welche mit MeOH/DCM (1:4) eluiert wurde. Das Filtrat wurde auf eine SCX-Säule beschickt, welche mit DCM, gefolgt von MeOH, gewaschen wurde. Das Amid-Zwischenprodukt wurde mit methanolischem Ammoniak (1,0 M) in einer einzigen Fraktion eluiert, welche zur Trockene konzentriert wurde, wobei ein brauner Feststoff erhalten wurde. Eine Lösung dieses Rückstandes in MeOH (8 ml) wurde mit wässriger K₂CO₃-Lösung (1,0 M, 2 ml) behandelt und für 20 Std. gerührt, dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit CHCl₃ (4 x) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert. Die Titelverbindung wurde über präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselsäuregel, wobei mit MeOH/DCM (1:4) eluiert wurde, erhalten und unter Verwendung einer Lösung von HCl in Et₂O (1,0 M) in das Hydrochlorid umgewandelt: gelber Feststoff (44 mg, 36 %).
MS: m/z (MH⁺) = 478. 1H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ (ppm): 8,55 (br. s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,88 bis 7,82 (m, 3H), 7,64 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,35 (t, 2H), 3,45 (br. s, 4H), 3,35 (t, 2H), 3,20 (br. s, 4H), 3,04 (q, 2H), 1,19 (t, 3H). NH nicht sichtbar.
Beispiel 88 2,3-Dihydro-1-(5-methyl-1-phenylpyrazol-4-ylcarbonyl)-8-(piperazin-1-yl)pyrrolo(3,2-g]isochinolin (E88)
Die Titelverbindung wurde aus Ethyl-5-methyl-1-phenylpyrazol-4-carboxylat (76 mg, 0,33 mmol) und 2,3-Dihydro-8-(4-trifluoracetylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (D21, 95 mg, 0,27 mmol) unter Verwendung eines Verfahrens ähnlich zu Beispiel 83 hergestellt. Die Verbindung wurde in ihr Hydrochlorid-Salz umgewandelt: gelber Feststoff (74 mg, 48 %).
MS: m/z (MH⁺) = 439. 1H-NMR (250 MHz, CDCl₃, freie Base): δ (ppm): 8,59 (br. s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,58 bis 7,40 (m, 6H), 7,13 (d, 1H), 4,36 (t, 2H), 3,35 (br. s, 4H), 3,30 (t, 2H), 3,10 (br. s, 4H), 2,53 (s, 3H). NH nicht sichtbar.
Beispiel 89 1-(2-Chlorphenyl-1-aminocarbonyl)-8-(piperazin-1-yl)-2,3-dihydropyrrolo[3,2-g]isochinolin (E89)
Eine gerührte Lösung von 2,3-Dihydro-8-(4-trifluoracetylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin (D21, 84 mg, 0,24 mmol) in DCM (5 ml) wurde mit 2-Chlorphenylisocyanat (74 mg, 0,48 mmol) behandelt. Nach 65 Std. wurde die Lösung auf eine SCX-Säule beschickt, welche mit DCM, gefolgt von MeOH, gewaschen wurde. Das Harnstoff-Zwischenprodukt wurde mit methanolischem Ammoniak (1,0 M) in einer einzigen Fraktion eluiert, welche zur Trockene konzentriert wurde, wobei ein brauner Feststoff erhalten wurde. Eine Lösung dieses Rückstandes in MeOH (8 ml) wurde mit wässriger K₂CO₃-Lösung (1,0 M, 2 ml) behandelt und für 20 Std. gerührt, dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit CHCl₃ (4 x) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert. Die Titelverbindung wurde über präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselsäuregel, wobei mit MeOH/DCM (1:4) eluiert wurde, erhalten und unter Verwendung einer Lösung von HCl in Et₂O (1,0 M) in das Hydrochlorid umgewandelt: gelber Feststoff (40 mg, 38 %).
MS: m/z (MH⁺) = 408. 1H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ (ppm): 8,58 (s, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,40 bis 7,30 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,03 (dt, 1H), 4,23 (t, 2H), 3,43 bis 3,36 (m, 6H), 3,19 bis 3,16 (m, 4H). Piperazin-NH und Harnstoff-NH nicht sichtbar.

Claims

Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
wobei der Rest R¹ aus einer Gruppe der Formel (i) oder (ii) ausgewählt ist Gruppe der Formel (i)
wobei P¹ Phenyl, Naphtyl, ein 5- oder 6-gliedriger Heteroarylring, welcher 1 bis 3 Heteroatome enthält, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind, ein benzokondensierter heterocyclischer Ring, welcher 1 bis 3 Heteroatome enthält, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind, oder ein pyridokondensierter heterocyclischer Ring, welcher 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, ist; der Rest R^a Halogen, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, CF₃, C_1-6-Alkoxy, OCF₃, Hydroxy, Cyano, Nitro, Hydroxy-C_1-6-Alkyl, COC_1-6-Alkyl, CO₂R⁵, SO₂R⁵, NR⁵R⁶, CONR⁵R⁶, und SO₂NR⁵R⁶ ist, wobei die Reste R⁵ und R⁶ unabhängig Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl sind; n gleich 0, 1, 2 oder 3 ist; Gruppe der Formel (ii)
wobei P² und P³ unabhängig wie für P¹ vorstehend definiert sind; die Reste R^b und R^c unabhängig wie für den Rest R^a vorstehend definiert sind; p und q unabhängig wie für n vorstehend definiert sind; L eine Einfachbindung oder NH ist; der Rest R² Wasserstoff ist oder zusammen mit dem Rest R³ eine weitere Gruppe -CH=CH- oder (CR⁷R⁸)₂- bildet, wobei die Reste R⁷ und R⁸ unabhängig Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl sind; der Rest R³ Wasserstoff ist oder zusammen mit dem Rest R² eine weitere Gruppe, wie vorstehend definiert, bildet; Y die Bedeutung N oder CH hat; X die Bedeutung N oder CH hat; der Rest R⁴ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Y die Bedeutung CH hat.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei X die Bedeutung N hat.
Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Rest R² Wasserstoff ist oder zusammen mit dem Rest R³ eine weitere Gruppe -(CH₂)₂- bildet.
Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Rest R⁴ eine Methylgruppe ist.
Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Rest R¹ eine Gruppe der Formel (i) ist, wobei P¹ Phenyl oder Oxazolyl ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 – 5, wobei der Rest R¹ eine Gruppe der Formel (ii) ist, wobei P² Pyrazolyl ist und P³ Phenyl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, welche: 2,3-Dihydro-1-(5-methyl-1-phenylpyrazol-4-ylcarbonyl)-8-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin, 1-(2-Fluorbenzoyl)-2,3-dihydro-8-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin, 1-[1-(4-Cyanophenyl)-5-ethylpyrazol-4-ylcarbonyl]-2,3-dihydro-8-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin, 1-[1-(4-Cyanophenyl)-5-methylpyrazol-4-ylcarbonyl]-2,3-dihydro-8-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin, 2,3-Dihydro-1-(4-ethyl-2-methyloxazol-5-ylcarbonyl)-8-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-g]isochinolin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, welches entweder: (a) wenn L eine Einfachbindung ist, das Kuppeln einer Verbindung der Formel (II)
wobei der Rest R¹ wie in Formel (I) definiert ist und A eine aktivierte Carbonsäuregruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (III) umfaßt;
wobei die Reste R², R³, R⁴, X und Y wie in Formel (I) definiert sind; oder (b) wenn L die Bedeutung NH hat, Kuppeln einer Verbindung der Formel (IV)
wobei der Rest R¹ wie in Formel (I) definiert ist und B entweder -N=C=O ist oder NH₂ ist, in Gegenwart eines geeigneten Harnstoff-bildenden Mittels, mit einer Verbindung der Formel (III), umfaßt, welche wie vorstehend definiert ist; und gegebenenfalls danach für beide Verfahren (a) oder (b): – Entfernen von allen Schutzgruppen; – Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung in der Therapie.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung in der Behandlung von Depressionen.
Arzneimittel, welches eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfasst.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten oder Störungen, bei denen ein Ligand mit einer Affinität zu 5-HT_1A–, 5-HT_1B– und 5-HT_1D– Rezeptoren vorteilhaft ist.