WO1996005194A1 - Benzazepin cyclische harnstoffderivate mit aggregationshemmender wirkung - Google Patents

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WO1996005194A1
WO1996005194A1 PCT/EP1995/003233 EP9503233W WO9605194A1 WO 1996005194 A1 WO1996005194 A1 WO 1996005194A1 EP 9503233 W EP9503233 W EP 9503233W WO 9605194 A1 WO9605194 A1 WO 9605194A1
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WO
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carbon atoms
alkyl
substituted
methyl
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PCT/EP1995/003233
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Frank Himmelsbach
Volkhard Austel
Helmut Pieper
Johannes Weisenberger
Brian Guth
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Dr. Karl Thomae Gmbh
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the invention relates to cyclic urea derivatives of the general formula
  • A is a straight-chain alkylene group with 2 to 3 carbon atoms substituted by one or two alkyl groups, in which a methylene group can be replaced by a carbonyl group, or a -CH-N group in which the hydrogen atom is replaced by an alkyl group ,
  • R 9 is a cyclopropyl group, an alkenyl group with 3 to 6 carbon atoms substituted by an aryl group or an alkynyl group with 3 to 6 carbon atoms optionally substituted by an aryl group, a heteroarylalkyl group with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, a 2, 2,2- trifluoroethyl group, an alkyl group which is substituted by an alkoxy, cyano, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylcarbonylamino, N-alkylalkylcarbonylamino, Alkylsulfonylamino- or N-alkyl-alkylsulfonylamino group is substituted, an alkyl group with 2 to 4 carbon
  • D is a cycloalkylene group with 5 to 7 carbon atoms, optionally substituted by one or two alkyl groups, in which a> CH unit is replaced by a nitrogen atom and, moreover, one each in the 5- to 7-membered rings mentioned above a methylene group adjacent to a nitrogen atom can be replaced by a carbonyl group,
  • E is a -CONH-alkylene, -CON (alkyl) alkylene, -NHCO-alkylene or -N (alkyl) C0-alkylene group, the alkylene part of the above-mentioned groups in each case by one or two alkyl ⁇ groups or can be substituted by an aryl or heteroaryl group, or an -N (Ri 4 ) alkylene group, the alkyl part additionally having one or two alkyl groups each having 1 to 6 carbon atoms, one Alkenyl or alkynyl group each having 2 to 4 carbon atoms, by a hydroxy, amino, aryl or heteroaryl group, by an alkoxy or alkylamino group each having 1 to 6 carbon atoms, by a dialkylamino group having a total of 2 to 8 carbon atoms , can be substituted by an HNR 13 - or N-alkyl-N ⁇ _ 3 group, (vi) R a is not a hydrogen
  • A is a straight-chain alkylene or alkenylene group each having 2 to 3 carbon atoms, which can additionally be substituted by one or two alkyl groups, by a trifluoromethyl, aryl or arylalkyl group and in which a methyl group can additionally be replaced by a carbonyl group ,
  • 1,2-cycloalkylene or 1,2-cycloalkenylene group each having 5 to 7 carbon atoms, each of which can be substituted by one or two alkyl groups
  • R a and Rb which may be the same or different, are a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, an alkyl, trifluoromethyl, alkoxy or cyano group,
  • R 1 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl, aryl, hydroxy, alkoxy, cyano, carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl group,
  • R2, R 4 , R ⁇ and Rg independently of one another each have a hydrogen atom or an alkyl group or
  • R l together with R2 or R 3 together with R 4 each also have an oxygen atom
  • R5 and R 7 independently of one another each represent a hydrogen atom, an alkyl, aryl, carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl group,
  • Rg is a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3 to 7 carbon atoms, a cycloalkylalkyl group with 3 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl part and 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, an alkenyl group optionally substituted by an aryl group with 3 to 6 carbon atoms, where the alkenyl group cannot be connected to the nitrogen atom via the vinyl part, an alkynyl group with 3 to 6 carbon atoms optionally substituted by an aryl group, the alkynyl group not with the stick part via the ethynyl part
  • Substance atom can be connected, an arylalkyl or heteroaryl alkyl group each having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, a hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoal
  • R is a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group with 5 to 7 carbon atoms or an aryl group and
  • R ! 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • D is an alkylene group
  • E is an alkylene group with 1 to 6 carbon atoms, through one or two alkyl groups, each with 1 to 6 carbon atoms, with an alkenyl or alkynyl group, each with 2 to 4 carbon atoms, with a hydroxy, amino, aryl or He ⁇ teroaryl group, by an alkoxy or alkylamino group each having 1 to 6 carbon atoms, by a dialkylamino group having a total of 2 to 8 carbon atoms, by an HNR13 or N-alkyl-NRi 3 group, where
  • R 13 is an alkylcarbonyl or alkylsulfonyl group each having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl part, an alkyloxycarbonyl group having a total of 2 to 5 carbon atoms, a cycloalkylcarbonyl or cycloalkylsulfonyl group each having 5 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl part, an arylalkylcarbonyl, arylalkylsulfonyl group, Represents arylalkoxycarbonyl, arylcarbonyl or arylsulfonyl group,
  • R 14 is a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylcarbonyl or cycloalkylsulfonyl group each having 3 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl part, an aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, alkylcarbonyl, Represents alkylsulfonyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, arylsulfonyl or heteroarylsulfonyl group,
  • alkylene group additionally by one or two alkyl groups each having 1 to 6 carbon atoms, by an alkenyl or alkynyl group each having 2 to 4 carbon atoms, by a hydroxyl, amino, aryl or heteroaryl group, by one Alkoxy or alkylamino groups each having 1 to 6 carbon atoms, by a dialkylamino group having a total of 2 to 8 carbon atoms, can be substituted by an -HNR13- or N-alkyl-NRi3 group, the heteao atom of the additional substituent being substituted by at least 2 carbons ⁇ is separated from a heteroatom of the radical W and R ⁇ 3 is as defined above,
  • a -CO H-alkylene, -CON (alkyl) alkylene, -NHCO-alkylene or -N (alkyl) CO-alkylene group the alkylene part of the above-mentioned groups in each case having one or two alkyl groups or an aryl or heteroaryl group may be substituted, and
  • F is a carbonyl group which is substituted by a hydroxyl group, by an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, by an arylalkoxy group or by an R ⁇ O group, where
  • R 5 represents a cycloalkyl group with 4 to 7 carbon atoms or a cycloalkylalkyl group with 3 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl part, a benzocycloalkyl group with 9 to 12 carbon atoms or an aryl group, or represent an R 1 gC0-0-CHR 17 -0-C0 group, wherein
  • R g is an alkyl or alkoxy group each having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl or cycloalkoxy group each having 5 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl part, an aryl, aryloxy, arylalkyl or arylalkoxy group and
  • R ⁇ 7 represent a hydrogen atom or an alkyl group
  • a phenyl group which is monosubstituted by rig, mono-, di- or trisubstituted by R_g or monosubstituted by rig and additionally mono- or disubstituted by rig, where the substituents can be the same or different and
  • Ri a cyano, carboxy, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyl, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonyloxy, perfluoroalkyl, perfluoroalkoxy, nitro, Amino, alkylamino, dialkylamino, alkylcarbonylamino, phenylalkylcarbonylamino, no, phenylcarbonylamino, alkylsulfonylamino, phenylalkylsulfonylamino, phenylsulfonylamino, N, alkylalkylcarbonylami.no, N-alkylphenylalkylcarbonylam , N-alkyl-phenylcarbonylamino, N-alkyl-alky
  • R ⁇ g represent an alkyl, hydroxyl or alkoxy group, a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, two radicals Rig, provided that these are bonded to adjacent carbon atoms, can also represent an alkylene group with 3 to 5 carbon atoms, a 1,3-butadiene-1,4-diylene group or a methylenedioxy group,
  • a phenylene group which can be mono-substituted by R i, mono- or disubstituted by Rig or mono-substituted by R i and additionally mono-substituted by Rig, where the substituents can be the same or different and as above mentioned are defined
  • a 5-membered heteroaromatic ring which contains an oxygen, sulfur or nitrogen atom, a nitrogen atom and an oxygen, sulfur or nitrogen atom or two nitrogen atoms and one oxygen atom, Contains sulfur or nitrogen atom, or a 6-membered heteroaromatic ring which contains 1, 2 or 3 nitrogen atoms and in which one or two -CH-N groups can each be replaced by a -CO-NH group, in which
  • heteroaromatic rings mentioned above can be substituted by one or two alkyl groups or on the carbon skeleton by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a hydroxyl or alkoxy group,
  • alkyl, alkylene or alkoxy parts mentioned above can each contain 1 to 4 carbon atoms, and each carbon atom in the above-mentioned alkylene and cycloalkylene parts with at most one Heteroatom is linked
  • Preferred compounds of the above general formula I are with the exception of 2- [trans-4- (2-carboxyethyl) cyclohexyl] -4- (2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -5-methyl-4H-l, 2.4 -triazol-3-one,
  • Rg is a cyclopropyl group, an alkenyl group with 3 to 6 carbon atoms substituted by an aryl group or an alkynyl group with 3 to 6 carbon atoms optionally substituted by an aryl group, a heteroarylalkyl group with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, a 2.2 , 2-Trif1uorethyl distr, an .Alkyl distr through an alkoxy, cyano, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylcarbonylamino, N-alkylalkylcarbonylamino, Alkylsulfonylamino or N-alkyl-alkylsulfonylamino group is substituted, an alkyl group with 2 to 4 carbon atoms which is substituted by a carboxy or alkoxycarbonyl group, or an al
  • D is a cycloalkylene group with 5 to 7 carbon atoms, optionally substituted by one or two alkyl groups, in which a> CH unit is replaced by a nitrogen atom and, moreover, one each in the 5- to 7-membered rings mentioned above a methylene group adjacent to a nitrogen atom can be replaced by a carbonyl group,
  • (v) E is a -CONH-alkylene, -CON (alkyl) -alkylene, -NHCO-alkylene or -N (alkyl) CO-alkylene group, the alkylene part of the above-mentioned groups each having one or two alkyl groups ⁇ groups or can be substituted by an aryl or heteroaryl group, or an -N (R ⁇ 4 ) alkylene group, the alkyl part additionally by one or two alkyl groups each having 1 to 6 carbon atoms, by one Alkenyl or alkynyl group each having 2 to 4 carbon atoms, by a hydroxy, amino, aryl or heteroaryl group, by an alkoxy or alkylamino group each having 1 to 6 carbon atoms, by a dialkylamino group having a total of 2 to 8 carbon atoms , can be substituted by an H R1 3 or N-alkyl-NR 3 group, and
  • R a is not a hydrogen atom
  • A is a straight-chain alkylene or alkenylene group each having 2 to 3 carbon atoms, which can additionally be substituted by one or two alkyl groups, by a trifluoromethyl, aryl or arylalkyl group and in which a methyl group can also be replaced by a carbonyl group , a 1,2-cycloalkylene or 1,2-cycloalkenylene group each having 5 to 7 carbon atoms, each of which can be substituted by one or two alkyl groups,
  • a -CO-NH or -NH-CO group in which the hydrogen atom can in each case be replaced by an alkyl, aryl or arylalkyl group, or a -CH-N or -N-CH group, in which the hydrogen atom can in each case be replaced by an alkyl, trifluoromethyl, aryl or arylalkyl group,
  • R a and R_ > which may be the same or different, a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, an alkyl, trifluoromethyl, alkoxy or cyano group,
  • R 1 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl, aryl, hydroxy, alkoxy, cyano, carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl group,
  • R2 R 4 , ⁇ and Rg independently of one another each have a hydrogen atom or an alkyl group or
  • R l together with R2 or R 3 together with R4 each also have an oxygen atom
  • R5 and R 7 independently of one another each represent a hydrogen atom, an alkyl, aryl, carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl group,
  • Rg is a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3 to 7 carbon atoms, a cycloalkylalkyl group with 3 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl part and 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, an AI optionally substituted by an aryl group kenyl group with 3 to 6 carbon atoms, where the alkenyl group cannot be connected to the nitrogen atom via the vinyl part, an alkynyl group with 3 to 6 carbon atoms optionally substituted by an aryl group, the alkynyl group not with the stick via the ethynyl part ⁇ substance atom can be connected, an arylalkyl or heteroarylalkyl group each having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, a hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalky
  • R 11 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group with 5 to 7 carbon atoms or an aryl group and
  • R 2 l is a hydrogen atom or an alkyl group
  • D is an alkylene group
  • E is an alkylene group with 1 to 6 carbon atoms, through one or two alkyl groups, each with 1 to 6 carbon atoms, with an alkenyl or alkynyl group, each with 2 to 4 carbon atoms, with a hydroxy, amino, aryl or He ⁇ teroaryl group, by an alkoxy or alkylamino group each having 1 to 6 carbon atoms, by a dialkylamino group having a total of 2 to 8 carbon atoms, by an HNR 13 - or N-alkyl-NR 1 3 group, where
  • R 13 is an alkylcarbonyl or alkylsulfonyl group each having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl part, an alkyloxycarbonyl group having a total of 2 to 5 carbon atoms, a cycloalkylcarbonyl or cycloalkylsulfonyl group each having 5 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl part, an arylalkylcarbonyl, arylalkylsulfonyl, Represents arylalkoxycarbonyl, arylcarbonyl or arylsulfonyl group,
  • W represents an oxygen or sulfur atom, a sulfonyl, sulfonyl or -NR 1 4 group, where
  • R 14 is a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylcarbonyl or cycloalkylsulfonyl group each having 3 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl part, an aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, alkylcarbonyl, Represents alkylsulfonyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, arylsulfonyl or heteroarylsulfonyl group, and the alkylene group additionally by one or two alkyl groups each having 1 to 6 carbon atoms, by an alkenyl or alkynyl group each having 2 to 4 carbon atoms, by a hydroxyl, amino, aryl or heteroaryl group, by one Alkoxy or alkylamino groups each having 1 to 6 carbon atoms, by a .dialkylamino group having
  • a -CONH-alkylene, -CON (alkyl) alkylene, -NHCO-alkylene or -N (alkyl) CO-alkylene group the alkylene part of the aforementioned groups in each case by one or two alkyl groups or by an aryl or Heteroaryl group can be substituted, and
  • F is a carbonyl group which is substituted by a hydroxyl group, by an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, by an arylalkoxy group or by a RisO group, where
  • R 15 represents a cycloalkyl group with 4 to 7 carbon atoms or a cycloalkylalkyl group with 3 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl part, a benzocycloalkyl group with 9 to 12 carbon atoms or an aryl group,
  • Ri is an alkyl or alkoxy group each having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl or cycloalkoxy group each having 5 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl part, an aryl, aryloxy, arylalkyl or arylalkoxy group and
  • R 17 represents a hydrogen atom or an alkyl group, and the shortest distance between the radical F and the nitrogen atom substituted by Rg is at least 11 bonds,
  • a phenyl group which is monosubstituted by R i, mono-, di- or tri-substituted by R i or monosubstituted by R i and additionally mono- or disubstituted by R g, the Substituents can be the same or different and
  • Ri a cyano, carboxy, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyl, alkylsulfenyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonyloxy, perfluoroalkyl, perfluoroalkoxy, nitro, Amino, alkylamino, dialkylamino, alkylcarbonylamino, phenylalkylcarbonylamino, phenylcarbonylamino, alkylsulfonylamino, phenylalkylsulfonylamino, phenylsulfonylamino no, N-alkylalkylcarbonylamino, N-alkylphenylalkylcarbonylamino -phenylcarbonylamino, N-alkyl-alkyl-sulfonyla
  • Rig represent an alkyl, hydroxyl or alkoxy group, a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, two residues of the rig, if these are bonded to adjacent carbon atoms, also an alkylene group with 3 to 5 carbon atoms, a 1,3- Can represent butadiene-1,4-diylene group or a methylenedioxy group,
  • a phenylene group each of which is mono-substituted by rig, mono- or disubstituted by rig or monosubstituted by ri and additionally monosubstituted by rig where the substituents may be the same or different and are defined as mentioned above,
  • heteroaromatic rings mentioned above can be substituted by one or two alkyl groups or, on the carbon skeleton, also by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a hydroxyl or alkoxy group,
  • alkyl, alkylene or alkoxy parts mentioned above can each contain 1 to 4 carbon atoms, and each carbon atom in the above-mentioned alkylene and cycloalkylene parts with at most one Heteroatom is linked
  • Rg is a cyclopropyl, cinnamyl or 2,2,2-trifluoroethyl group, an alkynyl group with 3 or 4 carbon atoms, a pyridylalkyl group with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part or an alkyl group which is substituted by an alkoxy, cyano , Amino ⁇ carbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, amino, alkyla ino, dialkylamino, alkylcarbonylamino, N-alkyl-alkylcarbonylamino, alkylsulfonylamino or N-alkyl-alkylsulfonylamino group, an alkyl group with 2 to 4 carbon atoms substituted by a carboxy or alkoxycarbonyl group or an alkyl group having 3 or 4 carbon atoms substituted by a hydroxy group,
  • D is a 1,4-piperidinylene group optionally substituted by one or two methyl groups
  • (v) E is a -N (R i4) alkylene, -CONH-alkylene or -CON (alkyl) - group Alkylennosti- 'in each of which the alkylene moiety is straight-chain and in each case by an alkyl, pyridyl , Pyrida- zinyl, pyrimidinyl or pyrazinyl group or can be substituted by an optionally substituted phenyl group,
  • A is a -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH-CH-, -CH CO- or -C0CH 2 - group, each of which can be substituted by one or two methyl groups,
  • a -CH N- or -N-CH group, in each of which the hydrogen atom can be replaced by a methyl group,
  • R a is a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a methyl, trifluoromethyl, methoxy or cyano group,
  • Rj- a hydrogen atom
  • R 1 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl, phenyl, hydroxy, alkoxy, cyano, carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl group,
  • R2, R 4 , Rg and Rg each independently of one another are a hydrogen atom or an alkyl group or
  • R l together with R2 or R 3 together with R 4 each also have an oxygen atom
  • R5 and R7 independently of one another each represent a hydrogen atom, an alkyl, phenyl, carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl group,
  • Rg is a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3 to 7 carbon atoms men, a cycloalkylalkyl group with 3 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl part and 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, an alkenyl group with 3 to 6 carbon atoms optionally substituted by a phenyl group, it being possible for the alkenyl group not to be connected to the nitrogen atom via the vinyl part, an alkynyl group with 3 or 4 carbon atoms, where the alkynyl group cannot be connected to the nitrogen atom via the ethynyl part, a phenylalkyl or pyridylalkyl group each with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, a hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, aminocarbonylalkyl
  • D is an alkylene group
  • E is a straight-chain alkylene group which can be substituted by an alkyl, phenyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl or pyrazinyl group,
  • the Alkylene part can be substituted by an alkyl, phenyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl or pyrazinyl group and
  • R 4 l is a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylcarbonyl or Cycloalkylsul- fonyl distr each having 3 to 7 carbon atoms in the alkyl part Cyclo ⁇ , a phenylalkyl, Pyridylalkyl-, alkylcarbonyl, alkylsulfonyl, phenylsulfonyl or phenylcarbonyl each having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl parts of the cycloalkylalkyl, phenylalkyl and pyridylalkyl group,
  • a -CONH-alkylene or -CON (alkyl) alkylene group in each of which the alkylene part is straight-chain and can in each case be substituted by an alkyl, phenyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl or pyrazinyl group,
  • F is a carbonyl group which is substituted by a hydroxyl group or by an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or by a cycloalkoxy group having 5 to 7 carbon atoms,
  • alkyl, alkoxy and alkylene parts can each contain 1 to 4 carbon atoms
  • each carbon atom in the above-mentioned alkylene and cycloalkylene parts is linked to at most one heteroatom
  • the phenyl parts of the groups mentioned above can each be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl, tri-fluoromethyl, hydroxyl or methoxy group, their tautomers, their stereoisomers and salts.
  • Rg is cyclopropyl, propargyl, cinnamyl, pyridylmethyl, 2-carboxyethyl, 2- (Ci- 4- alkoxycarbonyl) ethyl, 2- (aminocarbonyl) ethyl, 2- (methylaminocarbonyl) ethyl -, 2- (dimethylaminocarbonyl) ethyl, 2-cyanoethyl, 2-methoxyethyl, 2-aminoethyl, 2- (methylamino) ethyl, 2- (dimethylamino) ethyl. 3-hydroxypropyl, 3-aminopropyl, 3- (methylamino) propyl,
  • (v) E is a -N (Ri 4 ) -CH2 group in which the -CH2 ⁇ group can be substituted by a methyl, phenyl or pyridyl group, or
  • R a is a fluorine or chlorine atom
  • A is a -CH 2 CH2- / -CH2CO- or -COCH2 group, which can each be substituted by one or two methyl groups,
  • a -CH N or -N-CH group in which the hydrogen atom can be replaced by a methyl group
  • R a is a hydrogen, fluorine or chlorine atom
  • R_ a hydrogen atom
  • Rl and R3 independently of one another each represent a hydrogen atom, a methyl, phenyl, hydroxy, methoxy, cyano, carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl or dimethylaminocarbonyl group,
  • R2, R4, Rg and Rg each independently of one another are a hydrogen atom or a methyl group or R l together with R2 or R 3 together with R 4 each also have an oxygen atom,
  • R5 and R 7 independently of one another each represent a hydrogen atom, a methyl, phenyl, carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl or dimethylaminocarbonyl group,
  • Rg is a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3 to 6 carbon atoms, an allyl group optionally substituted in the 3-position by a phenyl group or one or two methyl groups, a propargyl, 2-carboxyethyl, 2- (Ci.
  • D is a methylene, ethylene or 1,4-phenylene group
  • E is a straight-chain alkylene group with 1 to 3 carbon atoms, which can be substituted by a methyl, phenyl or pyridyl group,
  • a methylene group linked via the radical W to the radical D in which W represents an oxygen atom or an —NR 4 group, where the methylene group can be substituted by a methyl, phenyl or pyridyl group, and R 14 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl, cycloalkylcarbonyl or cycloalkylsulfonyl group each having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl part, a benzyl, alkylcarbonyl or alkylsulfonyl group each having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part represents a phenylcarbonyl or phenylsulfonyl group,
  • F represents a carbonyl group which is substituted by a hydroxyl group or by an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms,
  • the shortest distance between the radical F and the nitrogen atom substituted by Rg is at least 11 bonds
  • Rg is a cyclopropyl, cinnamyl, propargyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2-carboxyethyl, 2- (tert-butyloxycarbonyl) ethyl or 2-cyanoethyl group,
  • E is a -N (Ri4) -CH 2 group or a -CONHCH 2 CH 2 group, in which the ethylene part can be substituted by a methyl, phenyl or pyridyl group,
  • R a is a fluorine atom
  • R a is a hydrogen or fluorine atom
  • Rb is a hydrogen atom
  • R1 and R2 which may be the same or different, each represent a hydrogen atom or a methyl group
  • R3 to Rg each represent a hydrogen atom
  • Rg is a hydrogen atom, a methyl, cyclopropyl, cinnamyl, propargyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2-carboxyethyl, 2- (tert-butyloxycarbonyl) ethyl or 2-cyanoethyl group,
  • D is a -CH2-, -CH2CH2-, 1,4-cyclohexylene group or
  • E is a -CH2 group, a -CH2CH2 group which is optionally substituted by a methyl group or a -CONHCH2CH2 group in which the ethylene part can be substituted by a methyl, phenyl or pyridyl group,
  • R 14 represents a hydrogen atom, a methyl, benzyl, acetyl or methanesulfonyl group
  • F represents a carbonyl group which is substituted by a hydroxyl, methoxy or ethoxy group
  • the shortest distance between the radical F and the nitrogen atom substituted by Rg is at least 11 bonds
  • the new compounds can be produced, for example, by the following processes:
  • F has the meanings mentioned for F and Rg one by means of hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or Hydrogenolysis removable protective residue for an imino group or
  • Rg has the meanings given for Rg and F 'by means of a means Hydrolysis treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis into a Carboxy1xx über ⁇ group convertible,
  • Esters with tertiary alcohols for example the tert. Butyl ester, by means of treatment with an acid or thermolysis in a Carboxy1xx and Esters with aralkanols, for example the benzyl ester, by means of hydrolysis in a carboxyl group and
  • Benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl derivatives are converted into the corresponding imino compounds by means of hydrogenolysis.
  • the hydrolysis is expediently carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or a mixture thereof or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as Water, water / methanol, water / ethanol, water / - isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, e.g. at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or a mixture thereof
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • a suitable solvent such as Water, water
  • any N-acylamino or N-acylimino groups present can be converted into the corresponding amino or imino groups.
  • alcoholic hydroxyl groups which may be present can be converted simultaneously into a corresponding acyloxy group such as the trifluoroacetoxy group in the treatment with an organic acid such as trichloroacetic acid or trifluoroacetic acid.
  • F "in a compound of the formula II denotes a cyano or aminocarbonyl group
  • these groups can also be mixed with a nitrite, for example sodium nitrite, in the presence of an acid such as sulfuric acid, which expediently simultaneously as Solvent is used, be converted into the carboxy1 group at temperatures between 0 and 50 ° C.
  • F 'and / or Rg' in a compound of the formula II means, for example, the tert. Butyloxycarbonyl distr, so in the case of F 'the tert. Butyl group or in the case of Rg 'the tert-butyloxycarbonyl group also by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid, formic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid or polyphosphoric acid, optionally in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, Toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane preferably at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between 0 and 60 ° C, or also thermally optionally in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, tetrahydrofuran or dio
  • F 'and / or Rg' in a compound of the formula II means, for example, the benzyloxycarbonyl group
  • the benzyloxycarbonyl group can also be hydrogenolytically in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide, preferably at temperatures between 0 and 50 ° C, for example at room temperature, and a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • residues for example a nitro group in an amino group, a benzyloxy group in a hydroxyl group and an N-benzylamino group, N-benzylimino, N-benzyloxycarbonylamino or N-benzyloxycarbonylimino group can be converted into a corresponding amino or imino group.
  • R 1 to Rg, R a , R_ ,, D, E and F are as defined in the introduction, one of the radicals Ui or U 2 is a hydrogen atom and the other of the radicals Ui or U is one, if appropriate, by one or two alkyl groups, by a trifluoromethyl , Aryl- or Arylalkyl ⁇ group substituted straight-chain alkylene group with 2 to 3 carbon atoms, in which a terminal methylene group is replaced by a Zi-CO group, where Z is a nucleophilic leaving group such as a halogen atom, a hydroxy, alkoxy, aryl - oxy or arylalkoxy group, e.g. B. represents a chlorine or bromine atom, a hydroxyl, methoxy, ethoxy, phenoxy or benzyloxy group.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dimethyl formamide or dimethyl sulfoxide, optionally in the presence of a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert-butylate or N-ethyl-diisopropylamine or optionally in the presence of a dehydrating agent such as triphenylphosphine / diethyl azodicarboxylate or N, N'-carbonyldiimidazole Temperatures between -20 and 200 ° C, preferably at temperatures between 0 and 160 ° C, carried out.
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dimethyl formamide or dimethyl sulfoxide
  • a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert-butylate or N-ethy
  • Rg is one of the optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, arylalkyl or heteroarylalkyl radicals mentioned in the definition of the radical Rg :
  • R20 is an alkyl group with 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3 to 7 carbon atoms, a cycloalkylalkyl group with 3 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl part and 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, an alkenyl group with 3 to 6 carbons optionally substituted by an aryl group ⁇ atoms, the alkenyl group does not have the vinyl part can be connected to the nitrogen atom, an alkynyl group with 3 to 6 carbon atoms optionally substituted by an aryl group, where the alkynyl group cannot be connected to the nitrogen atom via the ethynyl part, an arylalkyl or heteroarylalkyl group each with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, a hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, 2,2,2-trifluoroethyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dial
  • Z2 is a nucleophilic leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine, bromine or iodine atom, or a sulfonic acid ester group, for example a methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group, or Z2 together with an adjacent hydrogen atom of the radical R2 0 is an oxygen atom.
  • a halogen atom for example a chlorine, bromine or iodine atom
  • a sulfonic acid ester group for example a methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group
  • the alkylation with a compound of the formula V, in which Z2 represents a nucleophilic leaving group is expediently carried out in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, if appropriate in the presence of a base such as sodium carbonate, potassium carbonate or Sodium hydroxide solution or in the presence of a tertiary organic base such as N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine, which can simultaneously serve as a solvent, at temperatures between -30 and 150 ° C., but preferably at temperatures between 20 and 120 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, if appropriate in the presence of a base such as sodium carbonate, potassium carbonate or Sodium hydroxide solution or in the presence of a tertiary organic base such
  • the reductive alkylation with a carbonyl compound of the general formula V is advantageously carried out in the presence of a complex metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride or sodium cyanoborohydride at a pH of 6-7 and at room temperature or in the presence of a hydrogenation catalyst, for example with hydrogen in the presence of palladium / carbon, at a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • a complex metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride or sodium cyanoborohydride
  • a hydrogenation catalyst for example with hydrogen in the presence of palladium / carbon, at a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • the methyl tion is preferably in the presence of formic acid as a reducing agent at elevated temperatures, for. B. at temperatures between 60 and 120 ° C.
  • Rl to Rg R a, Rl > AA ,, DD ,, and E are as defined in the introduction, or their reactive derivatives optionally prepared in the reaction mixture with an alcohol of the general formula
  • R2 1 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, one
  • R 15 represents a cycloalkyl group with 4 to 7 carbon atoms or a cycloalkylalkyl group with 3 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl part, a benzocycloalkyl group with 9 to 12 carbon atoms or an aryl group,
  • Examples of reactive derivatives of a compound of the general formula VI are their acid chlorides, acid azides, mixed anhydrides with aliphatic or aromatic carboxylic acids or carbonic acid monoesters, their imidazolides and their esters such as their alkyl, aryl and aralkyl esters such as methyl, ethyl, Isopropyl, pentyl, phenyl, nitrophenyl or benzyl ester into consideration.
  • reaction of a carboxy compound is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane or particularly advantageously in a corresponding alcohol of the general formula VII, if appropriate in Presence of an acid such as hydrochloric acid or in the presence of a dehydrating agent, e.g.
  • reaction of a corresponding alkoxycarbonyl compound with an alcohol of the general formula VII is preferably carried out in a corresponding alcohol as solvent, if appropriate in the presence of a further solvent such as methylene chloride or ether, preferably in the presence of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 150 ° C., preferably at temperature temperatures between 50 and 100 ° C.
  • a further solvent such as methylene chloride or ether
  • R22 is a RIQCO-O- (R1 1 CR12) group, Rio to R12 being defined as mentioned at the beginning, and
  • Z3 is a nucleophilic leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine or bromine atom.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally in the presence of a reaction accelerator such as sodium or potassium iodide and preferably in the presence of a base such as sodium carbonate, potassium carbonate or sodium hydroxide solution or in the presence of a tertiary organic base such as .N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine, which can also serve as a solvent, or optionally in the presence of silver carbonate or silver oxide at temperatures between -30 and 100 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 80 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide
  • a reaction accelerator such as sodium or potassium iodide
  • a base such as sodium carbonate, potassium carbonate or sodium hydro
  • Rg represents an alkyl group with 2 carbon atoms, which is in the 2-position by a cyano, carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, N-alkylaminocarbonyl or N, N-dialkylaminocar - bonyl group is substituted: -
  • Rl to Rg, R a , Rt ,, A, D, E and F are as defined above,
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally in the presence of a tertiary organic base such as N-ethyldiisopropylamine or N-methylmorpholine at temperatures between -30 and 150 ° C, but preferably at temperatures between 0 and 100 ° C.
  • a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide
  • a tertiary organic base such as N-ethyldiisopropylamine or N-methylmorpholine
  • R 1 to Rg, R a , Rj-, D, E and F are as defined in the introduction, one of the radicals U 3 or U 4 is a hydrogen atom and the other of the radicals U 3 or U 4 is a R2 3 -CO-NH- Group, where R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl, trifluoromethyl, aryl or aralkyl group.
  • the reaction is optionally carried out in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, decalin, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, optionally in the presence of a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert-butoxide or N-ethyl-diisopropylamine or optionally in the presence of an acid such as toluenesulfonic acid or optionally in the presence of a dehydrating agent such as acetic anhydride or trifluoroacetic anhydride at temperatures between 0 and 200 ° C, preferably at temperatures between 20 and 180 ° C, but particularly advantageously by dry heating to temperatures between 120 and carried out at 200 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, decalin, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide
  • a base such
  • Rl to Rg, R a , Rb, D, E and F are as defined in the introduction, one of the radicals U5 or Ug is a hydrogen atom and the other of the radicals U5 or Ug is optionally one or two alkyl groups, a trifluoromethyl, aryl or aralkyl group substituted straight-chain alkylene group having 2 or 3 carbon atoms, which are additionally terminated by a nucleophilic leaving group such as a halogen atom, a hydroxyl or sulfonic acid ester group, for example by a chlorine, bromine or iodine atom, by a hydroxyl or methanesulfonyloxy - or p-toluenesulfonyloxy group is substituted.
  • a nucleophilic leaving group such as a halogen atom, a hydroxyl or sulfonic acid ester group, for example by a chlorine, bromine or iodine atom, by
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, if appropriate in the presence of a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert. - Butylate or N-ethyl-diisopropylamine or optionally in the presence of a dehydrating agent such as triphenylphosphine / diethyl azodicarboxylate at temperatures between -20 and 100 ° C, preferably at temperatures between 0 and 60 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, if appropriate in the presence of a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert. - Butylate or N-ethyl-diisopropy
  • R 1 to R 9 , R a , R and A are as defined in the introduction and D 1 represents a cycloalkylene group with 5 to 7 carbon atoms optionally substituted by one or two alkyl groups, in which a> CH unit is replaced by a nitrogen atom is, wherein the ring nitrogen atom is linked to a hydrogen atom and, moreover, in the above 5- to 7-membered rings a methylene group adjacent to a nitrogen atom can be replaced by a carbonyl group, with a compound of the general formula
  • E ' is an alkylene group with 1 to 6 carbon atoms, which is separated by one or two alkyl groups each having 1 to 6 carbon atoms, by an alkenyl or alkynyl group each having 2 to 4 Carbon atoms, by a hydroxyl, amino, aryl or heteroaryl group, by an alkoxy or alkylamino group each having 1 to 6 carbon atoms, by a dialkylamino group having a total of 2 to 8 carbon atoms, by an HNR 13 - or N Alkyl NRi 3 group can be substituted, where R1 3 is as defined at the outset,
  • Z 5 is a nucleophilic leaving group such as a halogen atom, a hydroxyl or sulfonic acid ester group, for example a chlorine, bromine or iodine atom, a hydroxyl, methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group, and in addition the vinyl group in a compound of the general formula XIII can be substituted by one or two alkyl groups each having 1 to 6 carbon atoms, by an alkenyl or alkynyl group each having 2 to 4 carbon atoms, by an aryl or heteroaryl group.
  • a halogen atom such as a halogen atom, a hydroxyl or sulfonic acid ester group, for example a chlorine, bromine or iodine atom, a hydroxyl, methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally in the presence of an inorganic or a tertiary organic base or, if appropriate, in the presence of a dehydrating agent at temperatures between -30 and 200 ° C carried out.
  • a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, optionally in the presence of a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert-butylate or N-ethyl-diisopropylamine or, if appropriate, in the presence of a dehydrating agent such as triphenylphosphine / azodicarboxylic acid diethyl ester at temperatures between -20 and 100 ° C., preferably at temperatures between 0 and 60 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide
  • a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert-butylate or N-ethyl-diisopropylamine or,
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methanol, Ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally in the presence of a tertiary organic base such as N-ethyldiisopropylamine or N-methylmorpholine at temperatures between -30 and 150 ° C, but preferably at temperatures between 0 and 100 ° C.
  • a solvent such as methanol, Ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide
  • a tertiary organic base such as N-ethyldiisopropylamine or N-methylmorpholine at temperatures between -30 and 150 ° C, but preferably at temperatures between 0 and 100 ° C.
  • R 1 to Rg, R a , Rb, D, E and F are as defined in the introduction, one of the radicals U 7 or Ug is a hydrogen atom and the other of the radicals U 7 or Ug is one in the alkylidene part, if appropriate, by one or two alkyl groups, - (CH2) m HC (0R24) 2 group substituted by a trifluoromethyl, aryl or aralkyl group, where
  • n 1 or 2
  • R24 represents an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms.
  • the reaction is optionally carried out in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran or toluene. preferably in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid or hydrochloric acid at temperatures between 20 and 200 ° C, preferably at temperatures between 20 and 100 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran or toluene.
  • an acid such as trifluoroacetic acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid or hydrochloric acid at temperatures between 20 and 200 ° C, preferably at temperatures between 20 and 100 ° C.
  • R l to Rg, R a , Rb, A, D and F are as defined in the introduction,
  • R25 and R 26 ' which may be the same or different, each represent a hydrogen atom or an alkyl group, or their reactive derivatives.
  • the reaction is optionally in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane with a corresponding derivative, if appropriate in the presence of a tertiary organic base or in the presence of an inorganic base and / or in the presence of a dehydrating agent, e.g.
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane with a corresponding derivative, if appropriate in the presence of a tertiary organic base or in the presence of an inorganic base and / or in the presence of a dehydrating agent, e.g.
  • a compound of the general formula I in which R1 4 represents a hydrogen atom is obtained, this can be converted into a corresponding compound of the general formula I by means of acylation or sulfonation, in which R1 4 is an alkylcarbonyl-, alkylsulfonyl- Represents cycloalkylcarbonyl, cycloalkylsulfonyl, arylcarbonyl, heteroarylsulfonyl or heteroarylcarbonyl group, or a compound of the general formula I which contains a carbon-carbon double bond, this can be converted into a corresponding saturated compound by means of hydrogenation.
  • the subsequent acylation or sulfonation is optionally in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane with a corresponding acyl or sulfonyl derivative, optionally in the presence of a tertiary organic base or in the presence of an inorganic base or in the presence of a dehydrating agent, for example tylester in the presence of Chlorameisenklareisobu-, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N '-dicyclohexylcarbodiimide, N, N' -Dicyclo- hex
  • the subsequent hydrogenation is preferably carried out with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably of 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid
  • any reactive groups present such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino, imino or amidino groups
  • customary protective groups which are split off again after the reaction.
  • the trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as a protective radical for a hydroxyl group
  • a protective radical for an amino, alkylamino or imino group the for yl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group for the imino group additionally the methyl group and the phthalyl group for the amino group.
  • the subsequent subsequent splitting off of a protective residue used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or by ether cleavage, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
  • an aqueous solvent e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is split off, for example by hydrogenolysis, for example using hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 1 00 ° C, but preferably at temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or ether.
  • a trifluoroacetyl radical is preferably cleaved by treatment with an acid such as hydrochloric acid, if appropriate in the presence of a solvent such as acetic acid or methanol at temperatures between 50 and 120 ° C. or by treatment with sodium hydroxide solution if appropriate in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran or methanol at temperatures between between 0 and 50 ° C.
  • a methyl group is preferably cleaved from a methylimino group in the presence of 1-chloroalkyl chloroformate such as 1-chloroethyl chloroformate, preferably in the presence of a base such as 1,8-bis (dimethylamino) naphthalene in the presence of a solvent such as methylene chloride , 1,2-dichloroethane, toluene or dioxane at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 20 ° C and the boiling point of the reaction mixture, and subsequent treatment with an alcohol such as methanol at temperatures between 20 ° C and the boiling point of the alcohol used.
  • 1-chloroalkyl chloroformate such as 1-chloroethyl chloroformate
  • a base such as 1,8-bis (dimethylamino) naphthalene
  • a solvent such as methylene chloride , 1,2-dichloroethane, toluene
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • cis / trans mixtures can be separated into their ice and trans isomers, and compounds with at least one optically active carbon atom can be separated into their enantiomers.
  • the cis / trans mixtures obtained can be chromatographed into their eis and trans isomers, the compounds of general formula I obtained which occur in racemates, according to methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in their optical antipodes and compounds of the general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms on the basis of their physico-chemical differences according to methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers, which, if they occur in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the enantiomers are separated preferably by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with an optically active substance which forms salts or derivatives, such as esters or amides, with the racemic compound, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separation of the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, for example on the basis of different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyl tartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • (+) - or (-) menthol is used as optically active alcohol and as optically active Acyl radical in amides, for example, ⁇ +) or (-) menthyloxycarbonyl.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of formula I thus obtained can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, dieethanolamine and triethanolamine.
  • the new cyclic urea derivatives of the general formula I and their salts have valuable properties.
  • the new compounds of general formula I have valuable pharmacological properties, in addition to an anti-inflammatory and bone-depleting action, in particular antithrombotic, anti-aggregation and anti-tumor or metastatic effects.
  • donor blood is drawn from an anti-cubital vein and anticoagulated with trisodium citrate (final concentration 13 mM).
  • the blood is centrifuged at 170 xg for 10 minutes and the supernatant platelet-rich plasma (PRP) is removed.
  • the residual blood is sharply centrifuged off again to obtain plasma.
  • the PRP is diluted 1:10 with autologous plasma. 750 ⁇ l are incubated with 50 ⁇ l physiological saline, 100 ⁇ l test substance solution, 50 ⁇ l 1 C-sucrose (3,700 Bq) and 50 ⁇ l 3 H-BIBU 52 (final concentration: 5 nM) at room temperature for 20 minutes.
  • BIBU 52 final concentration: 30 ⁇ M
  • the samples are centrifuged at 10,000 xg for 20 seconds and the supernatant is removed. 100 ⁇ l of this are measured to determine the free ligand.
  • the pellet is dissolved in 500 ⁇ l of 0.2N NaOH, 450 ⁇ l are mixed with 2 ml of scintillator and 25 ⁇ l of 5N HC1 and measured. The residual plasma remaining in the pellet is determined from the 14 C content, the bound ligand from the 3 H measurement. After deduction of the non-specific binding, the pellet activity is plotted against the concentration of the test substance and the concentration for a 50% inhibition of binding is determined. 2nd Antithrombotic effect:
  • Platelet aggregation is measured by the method of Born and Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) in platelet-rich plasma from healthy subjects. To inhibit coagulation, the blood is mixed with 3.14% sodium citrate in a volume ratio of 1:10.
  • the course of the decrease in the optical density of the platelet suspension is measured and registered photometrically after the addition of the aggregation-triggering substance.
  • the rate of aggregation is inferred from the angle of inclination of the density curve.
  • the point of the curve at which the greatest light transmittance is present is used to calculate the "optical density".
  • the amount of collagen is chosen to be as small as possible, but in such a way that there is an irreversible reaction curve.
  • the commercial collagen from Hormonchemie, Kunststoff, is used.
  • the plasma is incubated with the substance at 37 ° C. for 10 minutes.
  • An EC5 0 is determined graphically from the measured numbers obtained and relates to a 50% change in the "optical density" in the sense of an inhibition of aggregation.
  • the following table contains the results found
  • the new cyclic urea derivatives of the general formula I and their physiologically tolerable salts are suitable for combating or preventing diseases in which smaller or larger ones Zeil aggregates occur or Zeil-matrix interactions play a role, for example in combating or preventing venous and arterial thrombosis, cerebrovaseular diseases, pulmonary embolism, myocardial infarction, arteriosclerosis, osteoporosis and the metastasis of tumors and therapy genetically related or acquired disorders of the interactions of cells with one another or with solid structures.
  • the dose is between 0.1 ⁇ g and 30 mg / kg body weight, preferably 1 ⁇ g to 15 mg / kg body weight, with up to 4 doses per day.
  • the compounds of the formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances such as thromboxane receptor antagonists and thromboxane synthesis inhibitors or their combinations, serotonin antagonists, ⁇ -receptor antagonists, alkyl nitrates such as glycerol trinitrate, phosphodiesterase inhibitors, prostacyclin and their Analogs, fibrinolytics such as tPA, prourokinase, urokinase, streptokinase, or anticoagulants such as heparin, dermatan sulfate, activated protein C, vitamin K antagonists, hirudin, inhibitors of thrombin or other activated coagulation factors, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, for example with corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid
  • kol stearyl alcohol
  • the (3-trifluoroacetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-7-yl) isocyanate is obtained by reacting the corresponding amine with phosgene.
  • the 7-carboxy-3-trifluoroacetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine (melting point: 244-246 ° C.) used as the starting material is obtained by reacting 7-carboxy-2,3, 4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepine hydrochloride with methyl trifluoroacetate in methanol and in the presence of triethylamine.
  • reaction mixture After stirring for 30 minutes, the reaction mixture is mixed with tert-butyl methyl ether and saturated sodium chloride solution, the aqueous phase is extracted with tert-butyl methyl ether and the combined organic phases are washed with sodium chloride solution. The organic phase is dried concentrated and the residue by chromatography on a
  • a mixture of 3.2 g of cyclopropylamine and 15.2 g of N-ethyl-diisopropylamine are added to 20.5 g of 3,4-bis- [2- (methanesulfonyloxy) ethyl] nitrobenzene in 200 ml of dimethylformamide at 70-80 ° C. added dropwise within 30 minutes. The mixture is then stirred at 90 ° C for 6 hours. The reaction mixture is poured onto 600 g of ice water mixture and extracted again with tert-butyl methyl ether. The combined extracts are with water and Washed saline, dried and concentrated.
  • the aqueous phase is extracted with ethyl acetate and the combined organic phases with Na trium thiosulfate and saline solution, dried and evaporated.
  • the residue is taken up in methylene chloride and mixed with 60 ml of trifluoroacetic acid while cooling with ice. After stirring overnight, the mixture is diluted with methylene chloride and methanol and washed neutral with water and sodium hydrogen carbonate solution.
  • the organic phase is concentrated, the residue is boiled with 150 ml of ethyl acetate, the mixture is cooled with stirring and the precipitate is filtered off with suction.
  • the organic phase is separated off, the aqueous phase is extracted with methylene chloride and the combined organic phases are washed with sodium hydrogen sulfate solution and water, dried and concentrated. The residue is separated by chromatography on silica gel with cyclohexane / ethyl acetate (1: 1 to 2: 8).
  • nitrosonium tetrafluoroborate 1.2 g of nitrosonium tetrafluoroborate are added to 2.9 g of 9-amino-7-methoxycarbonyl-3-trifluoroacetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepine in 50 ml of methylene chloride, and the mixture is stirred for 30 minutes stirs. 30 ml of 1,2-dichlorobenzene are added and the methylene chloride is then distilled off at a bath temperature of 110 ° C. The mixture is heated to 150 ° C. for one hour, cooled, concentrated and the residue is purified by chromatography on a silica gel column using cyclohexane / ethyl acetate (2: 8).
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying is carried out. The dissolution to the ready-to-use solution takes place with water for injection purposes.
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying is carried out.
  • the ready-to-use solution is dissolved with water for injection purposes.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
  • This powder mixture is filled into size 3 hard gelatin capsules on a capsule filling machine.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft cyclische Harnstoffderivate der allgemeinen Formel (I), in der R1 bis R9, Ra, Rb, A, D, E und F wie im Anspruch (1) definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche u.a. wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise aggregationshemmende Wirkungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

BENZAZEPIN CYCLISCHE HARNSTOFFDERIVATE MIT AGGREGAT IONSHEMMENDER WIRKUNG
Die Erfindung betrifft cyclische Harnstoffderivate der allge¬ meinen Formel
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deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi¬ sche und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträg¬ liche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Ba¬ sen, welche u. a. wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf¬ weisen, vorzugsweise aggregationshemmende Wirkungen, diese Ver¬ bindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Ver¬ fahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet mit den Maßgaben, daß
(i) A eine durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte ge- radkettige Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, in der eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder eine -CH-N- Gruppe , in der das Wasserstoffatom durch eine Alkylgruppe ersetzt ist,
(ii) mindestens einer der Reste R]_ bis Rg kein Wasserstoffatom, (iii) R9 eine Cyclopropylgruppe, einen durch eine Arylgruppe substituierten Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierten Al- kinylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Heteroarylalkyl- gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine 2,2,2- Trifluorethylgruppe, eine Alkylgruppe, die durch eine Alkoxy-, Cyano-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocar- bonyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonyl- amino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino- oder N-Alkyl-alkylsulfonylaminogruppe substituiert ist, eine Alkyl¬ gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, oder eine Alkyl¬ gruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxy- gruppe substituiert ist,
(iv) D eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkylgruppen substituierte Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine >CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt ist und wobei außerdem in den vorstehend erwähnten 5- bis 7-glied- rigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
(v) E eine -CONH-Alkylen-, -CON(Alkyl) -Alkylen-, -NHCO-Alkylen- oder -N(Alkyl)C0-Alkylengruppe, wobei der Alkylenteil der vor¬ stehend erwähnten Gruppen jeweils durch eine oder zwei Alkyl¬ gruppen oder durch eine Aryl- oder Heteroarylgruppe substitu¬ iert sein kann, oder eine -N(Ri4) -Alkylen-Gruppe, wobei der Al¬ kylenteil zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen mit je¬ weils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkenyl- oder Al- kinylgruppe mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy-, Amino-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoff- atomen, durch eine Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR13- oder N-Alkyl-N τ_3-Gruppe substituiert sein kann, (vi) Ra kein Wasserstoffatom
darstellen, wobei mindestens eine der obigen Bedingungen (i) bis (vi) erfüllt sein muß, diejenigen, in denen
A eine geradkettige Alkylen- oder Alkenylengruppe mit jeweils 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, die zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen, durch eine Trifluormethyl-, Aryl- oder Arylalkyl- gruppe substituiert sein kann und in der zusätzlich eine Methy¬ lengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine 1,2-Cycloalkylen- oder 1,2-Cycloalkenylengruppe mit je¬ weils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, die jeweils durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine 1,2-Arylengruppe,
eine -CO-NH- oder - H-CO-Gruppe, in der das Wasserstoffatom je¬ weils durch eine Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe ersetzt sein kann, oder eine -CH=N- oder -N-CH-Gruppe, in der das Was¬ serstoffatom jeweils durch eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe ersetzt sein kann,
Ra und Rb, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasser¬ stoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkyl-, Tri¬ fluormethyl-, Alkoxy- oder Cyanogruppe,
Rl und R3 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Cyano-, Carboxy-, Alk- oxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkyl- aminocarbonylgruppe,
R2, R4, Rζ und Rg unabhängig voneinander jeweils ein Wasser¬ stoffatom oder eine Alkylgruppe oder
Rl zusammen mit R2 oder R3 zusammen mit R4 jeweils auch ein Säuerstoffatom, R5 und R7 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe,
Rg ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlen¬ stoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffato¬ men, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierte Al- kenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkenyl- gruppe nicht über den Vinylteil mit dem Stickstoffatom verbun¬ den sein kann, eine gegebenenfalls durch eine Arylgruppe sub¬ stituierte Alkinylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkinylgruppe nicht über den Ethinylteil mit dem Stick¬ stoffatom verbunden sein kann, eine Arylalkyl- oder Heteroaryl- alkylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoal- kyl-, Dialkylaminoalkyl-, Alkylcarbonylaminoalkyl-, N-Alkyl- alkylcarbonylaminoalkyl-, Alkylsulfonylaminoalkyl-, N-Alkyl- alkylsulfonylaminoalkyl-, Cyanoalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxy- carbonylalkyl-, Aminocarbonylalkyl-, N-Alkylaminocarbonylal- kyl-, N,N-Dialkylaminocarbonylalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Aryl- methyloxycarbonyl-, Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Amidino- oder R^CO-O- ( __CR_2) -O-CO- Gruppe, in der
R^O -ine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cy¬ cloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Aryl- oder Arylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkyl¬ teil,
R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkyl¬ gruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe und
R!2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen, D eine Alkylengruppe,
eine Arylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu¬ ierte Cycloalkylengruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu¬ ierte Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine >CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt ist, wobei das Ringstickstoffatom mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe E verknüpft ist, und außerdem in den vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom be¬ nachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
E eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffato¬ men, durch eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy-, Amino-, Aryl- oder He¬ teroarylgruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Dialkylaminogrup- pe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR13- oder N-Alkyl-NRi3-Gruppe substituiert sein kann, wobei
Rl3 eine Alkylcarbonyl- oder AIkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkyloxycar- bonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylcarbonyl- oder Cycloalkylsulfonylgruppe mit je¬ weils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Arylalkylcarbonyl-, Arylalkylsulfonyl-, Arylalkoxycarbonyl-, Arylcarbonyl- oder Arylsulfonylgruppe darstellt,
oder eine über den Rest W mit dem Rest D verknüpfte Alkylen¬ gruppe, in der W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sul- finyl-, Sulfonyl- oder -NRi4~Gruppe darstellt, wobei Rl4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkylcarbonyl- oder Cycloalkylsul- fonylgruppe mit jeweils 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cyclo- alkylteil, eine Aryl-, Heteroaryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl- alkyl-, Alkylcarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Arylcarbonyl-, He- teroarylcarbonyl-, Arylsulfonyl-, oder Heteroarylsulfonyl- gruppe darstellt,
und die Alkylengruppe zusätzlich durch eine oder zwei Alkyl¬ gruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Al¬ kenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffato¬ men, durch eine Hydroxy-, Amino-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine -HNR13- oder N-Alkyl-NRi3-Gruppe substituiert sein kann, wobei das Heteao- atom des zusätzlichen Substituenten durch mindestens 2 Kohlen¬ stoffatome von einem Heteroatom des Restes W getrennt ist und R^3 wie vorstehend definiert ist,
eine -CO H-Alkylen-, -CON(Alkyl) -Alkylen-, -NHCO-Alkylen- oder -N(Alkyl)CO-Alkylengruppe, wobei der Alkylenteil der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils durch eine oder zwei Alkylgruppen oder durch eine Aryl- oder Heteroarylgruppe subsituiert sein kann, und
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine Arylalk- oxygruppe oder durch eine R^O-Gruppe substituiert ist, wobei
R^5 eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Benzocycloalkylgruppe mit 9 bis 12 Koh¬ lenstoffatomen oder eine Arylgruppe darstellt, oder eine R1gC0-0-CHR17-0-C0-Gruppe darstellen, wobei
R g eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 6 Koh¬ lenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkoxygruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Aryl-, Aryloxy-, Arylalkyl— oder Arylalkoxygruppe und
R^7 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen,
und der kürzeste Abstand zwischen dem Rest F und dem durch Rg substituierten Stickstoffatom mindestens 11 Bindungen beträgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe, die jeweils durch Rig monosubsti¬ tuiert, durch R_g mono-, di- oder trisubstituiert oder durch Rig monosubstituiert und zusätzlich durch Rig mono- oder disub- stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder ver¬ schieden sein können und
Ri eine Cyano-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocar- bonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkylcar- bonyl-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, AIkylsulfonyl-, Al¬ kylsulfonyloxy-, Perfluoralkyl-, Perfluoralkoxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Phenylalkylcarbonylami.no-, Phenylcarbonylamino-, Alkylsul- fonylamino-, Phenylalkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylami- no-, N-Alkyl-alkylcarbonylami.no-, N-Alkyl-phenylalkyl- carbonylamino-, N-Alkyl-phenylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkyl- sulfonylamino-, N-Alkyl-phenylalkylsulfonylamino-, N-Alkyl- phenylsulfonylamino-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfσnylgruppe und
R^g eine Alkyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellen, wobei zwei Reste Rig, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine Alkylengruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine 1,3-Butadien-1,4-diylengruppe oder eine Methylendioxygruppe darstellen können,
unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Arylenteilen eine Phenylengruppe, die jeweils durch Ri mono¬ substituiert, durch Rig mono- oder disubstituiert oder durch Ri monosubstituiert und zusätzlich durch Rig monosubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wie vorstehend erwähnt definiert sind,
unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Heteroarylteilen ein 5-gliedriger heteroaromatischer Ring, wel¬ cher ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom, ein Stick¬ stoffatom und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder zwei Stickstoffatome und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, oder ein 6-gliedriger heteroaroma¬ tischer Ring, welcher 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthält und in dem zusätzlich eine oder zwei -CH-N-Gruppen jeweils durch eine -CO-NH-Gruppe ersetzt sein können, wobei
die vorstehend erwähnten heteroaromatischen Ringe durch eine oder zwei Alkylgruppen oder am Kohlenstroffgerüst auch durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein können,
zu verstehen ist, sowie, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile je¬ weils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können, und jedes Koh¬ lenstoffatom in den vorstehend erwähnten Alkylen- und Cycloal- kylenteilen höchstens mit einem Heteroatom verknüpft ist,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind mit Ausnahme von 2- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -4- (2,3,4,5-tetrahydro- lH-3-benzazepin-7-yl) -5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on,
2- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -4- (3-methyl-2,3,4,5-te- trahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on,
1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (3-cyclopropyl- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on,
1- [1- (2-Carboxyethyl) -4-piperidinyl] -3- (2,3,4,5-tetrahydro-lH- 3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on,
1- [1- (2-Carboxyethyl) -4-piperidinyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetra- hydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on und
1- [2- [ (2-Carboxyethyl)aminocarbonyl]ethyl] -3- (2,3,4,5-tetrahy- dro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on
sowie mit den Maßgaben, daß
(i) A eine durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte ge¬ radkettige Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, in der eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder eine -CH=N- Gruppe , in der das Wasserstoffatom durch eine Alkylgruppe ersetzt ist,
(ii) mindestens einer der Reste Ri bis Rg kein Wasserstoffatom,
(iii) Rg eine Cyclopropylgruppe, einen durch eine Arylgruppe substituierten Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierten Al- kinylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Heteroarylalkyl- gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine 2,2,2- Trif1uorethylgruppe, eine .Alkylgruppe, die durch eine Alkoxy-, Cyano-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocar- bonyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonyl¬ amino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino- oder N-Alkyl-alkylsulfonylaminogruppe substituiert ist, eine Alkyl¬ gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, oder eine Alkyl¬ gruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxy¬ gruppe substituiert ist,
(iv) D eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkylgruppen substituierte Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine >CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt ist und wobei außerdem in den vorstehend erwähnten 5- bis 7-glied- rigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
(v) E eine -CONH-Alkylen-, -CON(Alkyl) -Alkylen-, -NHCO-Alkylen- oder -N(Alkyl)CO-Alkylengruppe, wobei der Alkylenteil der vor¬ stehend erwähnten Gruppen jeweils durch eine oder zwei Alkyl¬ gruppen oder durch eine Aryl- oder Heteroarylgruppe substitu¬ iert sein kann, oder eine -N(Rι4) -Alkylen-Gruppe, wobei der Al¬ kylenteil zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen mit je¬ weils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkenyl- oder Al¬ kinylgruppe mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy-, Amino-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoff- atomen, durch eine Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine H R13- oder N-Alkyl-NR 3-Gruppe substituiert sein kann, und
(vi) Ra kein Wasserstoffatom
darstellen, wobei mindestens eine der obigen Bedingungen (i) bis (vi) erfüllt sein muß, diejenigen, in denen
A eine geradkettige Alkylen- oder Alkenylengruppe mit jeweils 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, die zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen, durch eine Trifluormethyl-, Aryl- oder Arylalkyl- gruppe substituiert sein kann und in der zusätzlich eine Methy¬ lengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine 1,2-Cycloalkylen- oder 1,2-Cycloalkenylengruppe mit je¬ weils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, die jeweils durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine 1,2-Arylengruppe,
eine -CO-NH- oder -NH-CO-Gruppe, in der das Wasserstoffatom je¬ weils durch eine Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe ersetzt sein kann, oder eine -CH-N- oder -N-CH-Gruppe, in der das Was¬ serstoffatom jeweils durch eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe ersetzt sein kann,
Ra und R_>, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasser¬ stoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkyl-, Tri¬ fluormethyl-, Alkoxy- oder Cyanogruppe,
Rl und R3 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Cyano-, Carboxy-, Alk¬ oxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkyl- aminocarbonylgruppe,
R2 R4, ß und Rg unabhängig voneinander jeweils ein Wasser¬ stoffatom oder eine Alkylgruppe oder
Rl zusammen mit R2 oder R3 zusammen mit R4 jeweils auch ein Sauerstoffatom,
R5 und R7 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe,
Rg ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlen¬ stoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffato¬ men, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und l bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierte AI- kenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkenyl- gruppe nicht über den Vinylteil mit dem Stickstoffatom verbun¬ den sein kann, eine gegebenenfalls durch eine Arylgruppe sub¬ stituierte Alkinylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkinylgruppe nicht über den Ethinylteil mit dem Stick¬ stoffatom verbunden sein kann, eine Arylalkyl- oder Heteroaryl- alkylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylamino- alkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Alkylcarbonylaminoalkyl-, N-Alkyl- alkylcarbonylaminoalkyl-, Alkylsulfonylaminoalkyl-, N-Alkyl- alkylsulfonylaminoalkyl-, Cyanoalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxy- carbonylalkyl-, Aminocarbonylalkyl-, N-Alkylaminocarbonylal- kyl-, N,N-Dialkylaminocarbonylalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Aryl- methyloxycarbonyl-, Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Amidino- oder RIQCO-O- (R11CR12) -O-CO- Gruppe, in der
Rio eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cy- cloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Aryl- oder Arylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkyl¬ teil,
Rll ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkyl- gruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe und
Rl2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen,
D eine Alkylengruppe,
eine Arylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu¬ ierte Cycloalkylengruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu¬ ierte Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine >CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt ist, wobei das Ringstickstoffatom mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe E verknüpft ist, und außerdem in den vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom be¬ nachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
E eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffato¬ men, durch eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy-, Amino-, Aryl- oder He¬ teroarylgruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Dialkylaminogrup- pe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR13- oder N-Alkyl-NR13-Gruppe substituiert sein kann, wobei
R13 eine Alkylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkyloxycar- bonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylcarbonyl- oder Cycloalkylsulfonylgruppe mit je¬ weils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Arylalkylcarbonyl-, Arylalkylsulfonyl-, Arylalkoxycarbonyl-, Arylcarbonyl- oder Arylsulfonylgruppe darstellt,
oder eine über den Rest W mit dem Rest D verknüpfte Alkylen¬ gruppe, in der W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sul- finyl-, Sulfonyl- oder -NR14-Gruppe darstellt, wobei
R14 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkylcarbonyl- oder Cycloalkylsul¬ fonylgruppe mit jeweils 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cyclo¬ alkylteil, eine Aryl-, Heteroaryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl- alkyl-, Alkylcarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Arylcarbonyl-, He¬ teroarylcarbonyl-, Arylsulfonyl-, oder Heteroarylsulfonyl- gruppe darstellt, und die Alkylengruppe zusätzlich durch eine oder zwei Alkyl¬ gruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Al¬ kenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffato¬ men, durch eine Hydroxy-, Amino-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine .Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine -HNR13- oder N-Alkyl-NR13-Gruppe substituiert sein kann, wobei das Hetero- atom des zusätzlichen Substituenten durch mindestens 2 Kohlen¬ stoffatome von einem Heteroatom des Restes W getrennt ist und Rl3 wie vorstehend definiert ist,
eine -CONH-Alkylen-, -CON(Alkyl) -Alkylen-, -NHCO-Alkylen- oder -N(Alkyl)CO-Alkylengruppe, wobei der Alkylenteil der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils durch eine oder zwei Alkylgruppen oder durch eine Aryl- oder Heteroarylgruppe subsituiert sein kann, und
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine Arylalk- oxygruppe oder durch eine RisO-Gruppe substituiert ist, wobei
Rl5 eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Benzocycloalkylgruppe mit 9 bis 12 Koh¬ lenstoffatomen oder eine Arylgruppe darstellt,
oder eine RigCO-O-CHR^-O-CO-Gruppe darstellen, wobei
Ri eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 6 Koh¬ lenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkoxygruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Aryl-, Aryloxy-, Arylalkyl- oder Arylalkoxygruppe und
Rl7 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen, und der kürzeste Abstand zwischen dem Rest F und dem durch Rg substituierten Stickstoffatom mindestens 11 Bindungen beträgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe, die jeweils durch Ri monosubsti¬ tuiert, durch Ri mono-, di- oder trisubstituiert oder durch Ri monosubstituiert und zusätzlich durch R g mono- oder disub- stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder ver¬ schieden sein können und
Ri eine Cyano-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocar- bonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkylcar¬ bonyl-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Al¬ kylsulfonyloxy-, Perfluoralkyl-, Perfluoralkoxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, AIkylcarbonylamino-, Phenylalkylcarbonylamino-, Phenylcarbonylamino-, Alkylsul- fonylamino-, Phenylalkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylami¬ no-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-phenylalkyl¬ carbonylamino-, N-Alkyl-phenylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkyl- sulfonylamino-, N-Alkyl-phenylalkylsulfonylamino-, N-Alkyl- phenylsulfonyl-amino-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe und
Rig eine Alkyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellen, wobei zwei Reste Rig, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine Alkylengruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine 1,3-Butadien-1,4-diylengruppe oder eine Methylendioxygruppe darstellen können,
unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Arylenteilen eine Phenylengruppe, die jeweils durch Rig mono¬ substituiert, durch Rig mono- oder disubstituiert oder durch Ri monosubstituiert und zusätzlich durch Rig monosubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sei können und wie vorstehend erwähnt definiert sind,
unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Heteroarylteilen ein 5-gliedriger heteroaromatischer Ring, wel¬ cher ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom, ein Stick¬ stoffatom und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder zwei Stickstoffatome und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, oder ein 6-gliedriger heteroaroma¬ tischer Ring, welcher 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthält und in dem zusätzlich eine oder zwei -CH=N-Gruppen jeweils durch eine -CO-NH-Gruppe ersetzt sein können, wobei
die vorstehend erwähnten heteroaromatischen Ringe durch eine oder zwei Alkylgruppen oder am Kohlenstoffgerüst auch durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein können,
zu verstehen ist, sowie, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile je¬ weils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können, und jedes Koh¬ lenstoffatom in den vorstehend erwähnten Alkylen- und Cycloal- kylenteilen höchstens mit einem Heteroatom verknüpft ist,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind mit Ausnahme von
2- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -4- (2,3,4,5-tetrahydro- lH-3-benzazepin-7-yl) -5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on,
2- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -4- (3-methyl-2,3,4,5-te- trahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on,
1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (3-cyclopropyl- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on, 1- [1- (2-Carboxyethyl) -4-piperidinyl] -3- (2,3,4,5-tetrahydro-lH- 3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on,
1- [1- (2-Carboxyethyl) -4-piperidinyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetra- hydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on und
1- [2- [ (2-Carboxyethyl)aminocarbonyl]ethyl] -3- (2,3,4,5-tetrahy- dro-1H-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on
sowie mit den Maßgaben, daß
(i) A eine -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CO- oder -COCH -Gruppe, die jeweils durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert ist, oder eine -C(CH3)=N- Gruppe,
(ii) mindestens einer der Reste Ri bis Rg kein Wasserstoffatom,
(iii) Rg eine Cyclopropyl-, Cinnamyl- oder 2,2,2-Trifluorethyl- gruppe, eine Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine Pyridylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder eine Alkylgruppe, die durch eine Alkoxy-, Cyano-, Amino¬ carbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Amino-, Alkyla ino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl- alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino- oder N-Alkyl-alkylsul- fonylaminogruppe substituiert ist, eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Carboxy- oder Alkoxycarbonyl- gruppe substituiert ist, oder eine Alkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxygruppe substituiert ist,
(iv) D eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 1,4-Piperidinylengruppe,
(v) E eine -N(Ri4) -Alkylen- , -CONH-Alkylen- oder -CON(Alkyl) - Alkylengruppe-'Gruppe, in denen jeweils der Alkylenteil gerad- kettig ist und jeweils durch eine Alkyl-, Pyridyl-, Pyrida- zinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe oder durch eine ge¬ gebenenfalls substituierte Phenylgruppe substituiert sein kann,
(vi) Ra kein Wasserstoffatom
darstellen, wobei mindestens eine der obigen Bedingungen (i) bis (vi) erfüllt sein muß, diejenigen, in denen
A eine -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH-CH-, -CH CO- oder -C0CH2- Gruppe, die jeweils durch eine oder zwei Methylgruppen substi¬ tuiert sein kann,
eine -CH=N- oder -N-CH-Gruppe, in der jeweils das Wasserstoff¬ atom durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann,
Ra ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder Cyanogruppe,
Rj-, ein Wasserstoffatom,
Rl und R3 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Cyano-, Carboxy-, Alk¬ oxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkyl- aminocarbonylgruppe,
R2, R4, Rg und Rg unabhängig voneinander jeweils ein Wasser¬ stoffatom oder eine Alkylgruppe oder
Rl zusammen mit R2 oder R3 zusammen mit R4 jeweils auch ein Sauerstoffatom,
R5 und R7 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine■Alkyl-, Phenyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbon¬ yl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe,
Rg ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen¬ stoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffato- men, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alke- nylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkenylgrup- pe nicht über den Vinylteil mit dem Stickstoffatom verbunden sein kann, eine Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkinylgruppe nicht über den Ethinylteil mit dem Stickstoffatom verbunden sein kann, eine Phenylalkyl- oder Pyridylalkylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Aminocarbonylalkyl-, Alkylaminocarbo- nylalkyl-, Dialkylaminocarbonylalkyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Alkoxycarbonyl-, Phenylmethyloxycarbonyl-, Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylgruppe oder eine Alkylgruppe, die durch eine Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Cyano-, Alkylcarbonyl¬ amino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino- oder N-Alkyl-alkylsulfonylaminogruppe substituiert ist,
D eine Alkylengruppe,
eine 1,4-Phenylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substi¬ tuierte 1,4-Cyclohexylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substi¬ tuierte 1,4-Piperidinylengruppe, wobei das Ringstickstoffatom mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe E verknüpft ist,
E eine geradkettige Alkylengruppe, die durch eine Alkyl-, Phe¬ nyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe substituiert sein kann,
eine über den Rest W mit dem Rest D verknüpfte geradkettige Al¬ kylengruppe, in der W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder -NR 4~Gruppe darstellt, wobei der Alkylenteil durch eine Alkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe substituiert sein kann und
Rl4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkylcarbonyl- oder Cycloalkylsul- fonylgruppe mit jeweils 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cyclo¬ alkylteil, eine Phenylalkyl-, Pyridylalkyl-, Alkylcarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Phenylcarbonyl- oder Phenylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylteilen der Cyc¬ loalkylalkyl-, Phenylalkyl- und Pyridylalkylgruppe darstellt,
eine -CONH-Alkylen- oder -CON(Alkyl) -Alkylengruppe-Gruppe, in denen jeweils der Alkylenteil geradkettig ist und jeweils durch eine Alkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe substituiert sein kann,
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe oder durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten,
wobei der kürzeste Abstand zwischen dem Rest F und dem durch Rg substituierten Stickstoffatom mindestens 11 Bindungen beträgt, und
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend er¬ wähnten Alkyl-, Alkoxy- und Alkylenteile jeweils 1 bis 4 Koh¬ lenstoffatome enthalten können, und
jedes Kohlenstoffatom in den vorstehend erwähnten Alkylen- und Cycloalkylenteilen höchstens mit einem Heteroatom verknüpft ist, und
die Phenylteile der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Tri¬ fluormethyl-, Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sein können, deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind mit Ausnahme von
2- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -4- (2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin-7-yl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
2- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -4- (3-methyl-2,3,4,5-te- trahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on,
1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (3-cyclopropyl- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on,
1- [1- (2-Carboxyethyl) -4-piperidinyl] -3- (2,3,4,5-tetrahydro-lH- 3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on,
1- [1- (2-Carboxyethyl) -4-piperidinyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetra- hydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on und
1- [2- [ (2-Carboxyethyl)aminocarbonyl]ethyl] -3- (2,3,4,5-tetrahy- dro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on
sowie mit den Maßgaben, daß
(i) A eine -CH2CH2"' -CH2CO- oder -COCH2-Gruppe, die jeweils durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert ist, oder eine -C(CH3)=N- Gruppe,
(ii) mindestens einer der Reste Ri bis Rg kein Wasserstoffatom,
(iii) Rg eine Cyclopropyl-, Propargyl-, Cinnamyl-, Pyridylme- thyl-, 2-Carboxyethyl-, 2- (Ci-4-Alkoxycarbonyl)ethyl-, 2- (Aminocarbonyl)ethyl-, 2- (Methylaminocarbonyl)ethyl-, 2- (Di- methylaminocarbonyl)ethyl-, 2-Cyanoethyl-, 2-Methoxyethyl-, 2-Aminoethyl-, 2- (Methylamino)ethyl-, 2- (Dimethylamino)ethyl- . 3-Hydroxypropyl-, 3-Aminopropyl-, 3- (Methylamino)propyl-,
3- (Dimethylamino)propyl-, 3- (Acetylamino)propyl-, 3- (Methansul- fönylamino)propyl- oder 2,2,2-Trifluorethylgruppe,
(iv) D eine 1,4-Piperidinylengruppe,
(v) E eine -N(Ri4) -CH2-Gruppe, in der die -CH2~Gruppe durch eine Methyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein kann, oder
eine -C0NHCH2-, -CON(CH3)CH2-, -C0NHCH2CH2- oder
-CON(CH3)CH2CH2-Gruppe, in denen der Alkylenteil jeweils durch eine Methyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein kann,
(vi) Ra ein Fluor- oder Chloratom
darstellen, wobei mindestens eine der obigen Bedingungen (i) bis (vi) erfüllt sein muß, diejenigen, in denen
A eine -CH2CH2-/ -CH2CO- oder -COCH2-Gruppe, die jeweils durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
eine -CH=N- oder -N-CH-Gruppe, in der jeweils das Wasserstoff- atom durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann,
Ra ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom,
R_, ein Wasserstoffatom,
Rl und R3 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Cyano-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylamino- carbonyl- oder Dimethylaminocarbonylgruppe,
R2, R4, Rg und Rg unabhängig voneinander jeweils ein Wasser¬ stoffatom oder eine Methylgruppe oder Rl zusammen mit R2 oder R3 zusammen mit R4 jeweils auch ein Sauerstoffatom,
R5 und R7 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Phenyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbo- nyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl- oder Dimethylamino- carbonylgruppe,
Rg ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen¬ stoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffato¬ men, eine in 3-Stellung gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe oder ein oder zwei Methylgruppen substituierte Allylgruppe, eine Propargyl-, 2-Carboxyethyl-, 2- (Ci.4-Alkoxycarbonyl) - ethyl-, 2- (Aminocarbonyl)ethyl-, 2- (Methylaminocarbonyl)ethyl-, 2- (Dimethylaminocarbonyl)ethyl-, 2-Cyanoethyl-, 2-Methoxy- ethyl-, 2-Aminoethyl-, 2- (Methylamino)ethyl-, 2- (Dimethyl- amino)ethyl- . 3-Hydroxypropyl-, 3-Aminopropyl- , 3- (Methyl¬ amino)propyl-, 3- (Dimethylamino)propyl-, 3- (Acetylamino) - propyl-, 3- (Methansulfonylamino)propyl-, 2,2,2-Trifluorethyl- oder Pyridylmethylgruppe,
D eine Methylen-, Ethylen- oder 1,4-Phenylengruppe,
eine 1,4-Cyc1ohexy1engruppe oder
eine 1,4-Piperidinylengruppe, wobei das Ringstickstoffatom mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe E verknüpft ist,
E eine geradkettige Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffato¬ men, die durch eine Methyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe sub¬ stituiert sein kann,
eine über den Rest W mit dem Rest D verknüpfte Methylengruppe, in der W ein Sauerstoffatom oder eine -NR 4-Gruppe darstellt, wobei die Methylengruppe durch eine Methyl-, Phenyl- oder Pyri¬ dylgruppe substituiert sein kann, und Rl4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh¬ lenstoffatomen, eine Cycloalkyl-, Cycloalkylcarbonyl- oder Cycloalkylsulfonylgruppe mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffato¬ men im Cycloalkylteil, eine Benzyl-, Alkylcarbonyl- oder Al- kylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Phenylcarbonyl- oder Phenylsulfonylgruppe darstellt,
eine -C0NHCH2-' -C0N(CH3)CH2-, -CONHCH2CH2- oder -CON(CH3)CH2CH2-Gruppe, wobei der Alkylenteil der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils durch eine Methyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein kann, und
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe oder durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten,
wobei der kürzeste Abstand zwischen dem Rest F und dem durch Rg substituierten Stickstoffatom mindestens 11 Bindungen beträgt,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze,
insbesondere die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I mit Ausnahme von
2- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -4- (2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin-7-yl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
2- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -4- (3-methyl-2,3,4,5-te- trahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (3-cyclopropyl- 2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on,
1- [1- (2-Carboxyethyl) -4-piperidinyl] -3- (2,3,4,5-tetrahydro-lH- 3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on, 1- [1- (2-Carboxyethyl) -4-piperidinyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetra- hydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on und
1- [2- [ (2-Carboxyethyl)aminocarbonyl]ethyl] -3- (2,3,4,5-tetrahy- dro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on
sowie mit den Maßgaben, daß
(i) A eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte -CH2CO-Gruppe oder eine -C(CH3)=N-Gruppe,
(ii) Rg eine Cyclopropyl-, Cinnamyl-, Propargyl-, 2,2,2-Tri- fluorethyl-, 2-Carboxyethyl-, 2- (tert.Butyloxycarbonyl)ethyl- oder 2-Cyanoethy1gruppe,
(iii) D eine 1,4-Piperidinylengruppe,
(iv) E eine -N(Ri4) -CH2-Gruppe oder eine -CONHCH2CH2-Gruppe, in der der Ethylenteil durch eine Methyl-, Phenyl- oder Pyridyl¬ gruppe substituiert sein kann,
(v) Ri oder R2 oder Ri und R eine Methylgruppe,
(vi) Ra ein Fluoratom
darstellen, wobei mindestens eine der obigen Bedingungen (i) bis (vi) erfüllt sein muß, diejenigen, in denen
A eine -CH2-CH2-Gruppe, eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte -C^CO-Gruppe oder eine -C(CH3)=N-Gruppe,
Ra ein Wasserstoff- oder Fluoratom,
Rb ein Wasserstoffatom, Rl und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R3 bis Rg jeweils ein Wasserstoffatom,
Rg ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Cyclopropyl-, Cinnamyl-, Propargyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, 2-Carboxyethyl-, 2-(tert.Bu- tyloxycarbonyl)ethyl- oder 2-Cyanoethylgruppe,
D eine -CH2-, -CH2CH2-, 1,4-Cyclohexylengruppe oder
eine 1,4-Piperidinylengruppe, wobei das Ringstickstoffatom mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe E verknüpft ist,
E eine -CH2-Gruppe, eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte -CH2CH2-Gruppe oder eine -CONHCH2CH2-Gruppe, in der der Ethylenteil durch eine Methyl-, Phenyl- oder Pyridyl¬ gruppe substituiert sein kann,
eine über das Stickstoffatom mit der 1,4-Cyclohexylengruppe des Restes D verknüpfte -NR 4-CH2- Gruppe, wobei
Rl4 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl-, Acetyl- oder Methansulfonylgruppe darstellt,
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxy- , Methoxy- oder Ethoxygruppe substituiert ist, bedeuten,
wobei der kürzeste Abstand zwischen dem Rest F und dem durch Rg substituierten Stickstoffatom mindestens 11 Bindungen beträgt,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze.
Als besonders bevorzugte Verbindungen seien folgende erwähnt:
(1) 1- [trans-4- (Carboxymethylamino)cyclohexyl] -3- (2,3,4,5-te- trahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on, (2) 1- [trans-4- (N-Methyl-N-carboxymethyl-amino) cyclohexyl] -
3- (2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on,
(3) 1- [trans-4- (N-Benzyl-N-carboxymethyl-amino) cyclohexyl] -
3- (2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on,
(4) 1- [trans-4- (N-Methyl-N-carboxymethyl-amino)cyclohexyl] -3- (3-methyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazoli- din-2-on,
(5) 1- [trans-4- (N-Benzyl-N-carboxymethyl-amino) cyclohexyl] -3- (3-methyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazoli- din-2-on,
(6) 1- [trans-4- (Carboxymethylamino)cyclohexyl] -3- (3-methyl- 2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on und
(7) 1- [trans-4- (N-Acetyl-N-carboxymethyl-amino)cyclohexyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazoli- din-2-on,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze.
Die neuen Verbindungen lassen sich beispielsweise nach folgen¬ den Verfahren herstellen:
a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rg wie eingangs definiert ist und F eine Carboxy1gruppe darstellt oder F wie eingangs definiert ist und Rg ein Wasser¬ stoffatom darstellt: Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000030_0001
in der
A, D, E, Ri bis Rg, Ra und R_, mit der Maßgabe wie eingangs de¬ finiert sind, daß F' die für F eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und Rg einen mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse abspaltbaren Schutzrest für eine Iminogruppe oder
Rg■ die für Rg eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und F' eine mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxy1gruppe über¬ führbare Gruppe bedeutet,
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R9 wie eingangs definiert ist und F eine Carboxy1gruppe darstellt oder F wie eingangs definiert ist und Rg ein Wasserstoffatom darstellt.
Beispielsweise können funktionelle Derivate der Carboxy1gruppe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethylsilylester, Orthoester, Iminoester, Amidi- ne oder Anhydride, oder die Nitrilgruppe mittels Hydrolyse in eine Carboxy1gruppe,
Ester mit tertiären Alkoholen, z.B. der tert. Butylester, mit¬ tels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Car¬ boxy1gruppe und Ester mit Aralkanolen, z.B. der Benzylester, mittels Hydroge¬ nolyse in eine Carboxylgruppe sowie
funktionelle Derivate der Iminogruppe wie deren Formyl-, Ace- tyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylderivate mittels Hydrolyse und
Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimeth- oxybenzylderivate mittels Hydrogenolyse in die entsprechenden IminoVerbindungen übergeführt werden.
Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart ei¬ ner Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essig¬ säure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemi¬ sche oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natri¬ umhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungs¬ mittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/- Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetempe¬ ratur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Unter den vorstehend erwähnten Reaktionsbedingungen können ge¬ gebenenfalls vorhandene N-Acylamino- oder N-Acyliminogruppen wie eine N-Trifluoracetyliminogruppe in die entsprechenden Amino- oder Iminogruppen übergeführt werden. Außerdem können gegebenenfalls vorhandene alkoholische Hydroxygruppen bei der Behandlung mit einer organischen Säure wie Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure gleichzeitig in eine entsprechende Acyloxygruppe wie die Trifluoracetoxygruppe übergeführt wer¬ den.
Bedeutet F" in einer Verbindung der Formel II eine Cyano- oder Aminocarbonylgruppe, so können diese Gruppen auch mit einem Nitrit, z.B. Natriumnitrit, in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure, wobei diese zweckmäßigerweise gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet wird, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C in die Carboxy1gruppe übergeführt werden.
Bedeutet F' und/oder Rg' in einer Verbindung der Formel II beispielsweise die tert. Butyloxycarbonylgruppe, so kann im Falle von F' die tert. Butylgruppe bzw. im Falle von Rg' die tert.Butyloxycarbonylgruppe auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfon- säure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphos- phorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Te- trahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwi¬ schen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lö¬ sungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugs¬ weise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten wer¬ den. Bei den vorstehend erwähnten Reaktionsbedigungen können gegebenenfalls vorhandene N-tert.Butyloxycarbonylamino- oder N-tert.Butyloxycarbonyliminogruppen in die entsprechenden Amino- oder Iminogruppen übergeführt werden.
Bedeutet F' und/oder Rg' in einer Verbindung der Formel II beispielsweise die Benzyloxycarbonylgruppe, so kann im Falle von F' die Benzylgruppe bzw. im Falle von Rg' die Benzyloxy¬ carbonylgruppe auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hy¬ drierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugswei¬ se bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z.B. bei Raumtempera¬ tur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden. Bei der Hydrogenolyse können gleichzeitig andere Re¬ ste, z.B. eine Nitrogruppe in eine Aminogruppe, eine Benzyl- oxygruppe in eine Hydroxygruppe und eine N-Benzylamino-, N-Benzylimino-, N-Benzyloxycarbonylamino- oder N-Benzyl- oxycarbonyliminogruppe in eine entsprechende Amino- oder Iminogruppe übergeführt werden.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlen¬ stoffatomen, die zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen, durch eine Trifluormethyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe substi¬ tuiert sein kann und in der zusätzlich eine endständige Methy¬ lengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist:
Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebilde¬ ten Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000033_0001
in der
Rl bis Rg, Ra, R_,, D, E und F wie eingangs definiert sind, einer der Reste Ui oder U2 ein Wasserstoffatom und der andere der Reste Ui oder U eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen, durch eine Trifluormethyl-, Aryl- oder Arylalkyl¬ gruppe substituierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, in der eine endständige Methylengruppe durch eine Zi-CO-Gruppe ersetzt ist, wobei Z eine nukleophile Aus¬ trittsgruppe wie ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy-, Aryl- oxy- oder Arylalkoxygruppe, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Phenoxy- oder Benzyloxygrup- pe, darstellt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me¬ thylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethyl- formamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumkarbonat, Kalium-tert .buty- lat oder N-Ethyl-diisopropylamin oder gegebenenfalls in Gegen¬ wart eines wasserentziehenden Mittels wie Triphenylphosphin/- Azodicarbonsäure-diethylester oder N,N' -Carbonyldiimidazol bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise bei Tempera¬ turen zwischen 0 und 160°C, durchgeführt.
c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rg eine der bei der Definition des Restes Rg eingangs erwähnten gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alki- nyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- , Arylalkyl- oder Hetero¬ arylalkylreste darstellt :
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000034_0001
in der
Rl bis R8, la» R_,, A, D, E und F wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
z2 " R20 . (V)
in der
R20 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cyclo¬ alkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylal¬ kylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierte Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlen¬ stoffatomen, wobei die Alkenylgruppe nicht über den Vinylteil mit dem Stickstoffatom verbunden sein kann, eine gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierte Alkinylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkinylgruppe nicht über den Ethinylteil mit dem Stickstoffatom verbunden sein kann, eine Arylalkyl- oder Heteroarylalkylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Koh¬ lenstoffatomen im Alkylteil, eine Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkyl- aminoalkyl-, Alkylcarbonylaminoalkyl-, N-Alkyl-alkylcarbonyl¬ aminoalkyl-, Alkylsulfonylaminoalkyl-, N-Alkyl-alkylsulfonyl- aminoalkyl-, Cyanoalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Aminocarbonylalkyl-, N-Alkylaminocarbonylalkyl- oder N,N-Dial- kylaminocarbonylalkylgruppe, in denen der Arylteil und die Al- kylteile wie eingangs definiert sind, und
Z2 eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Sulfonsäureestergrup- pe, z.B. eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygrup- pe, oder Z2 zusammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom des Restes R20 ein Sauerstoffatom bedeuten.
Die Alkylierung mit einer Verbindung der Formel V, in der Z2 eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, wird zweckmäßiger¬ weise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofu¬ ran, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenen¬ falls in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbo- nat oder Natronlauge oder in Gegenwart einer tertiären organ¬ ischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-mor- pholin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -30 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, durchgeführt.
Die reduktive Alkylierung mit einer CarbonylVerbindung der all¬ gemeinen Formel V wird in Gegenwart eines komplexen Metallhy¬ drids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Natriumcyan- borhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 6-7 und bei Raumtemperatur oder in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck 1 bis 5 bar durchgeführt. Die Methylie- rung wird jedoch vorzugsweise in Gegenwart von Ameisensäure al Reduktionsmittel bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Tempera¬ turen zwischen 60 und 120°C, durchgeführt.
d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der F eine Carbonylgruppe, die durch eine Alkoxygruppe mit bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine Arylalkoxygruppe oder durc eine RisO-Gruppe substituiert ist, darstellt:
Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
Figure imgf000036_0001
in der
Rl bis Rg Ra , Rl > A A,, DD,, und E wie eingangs definiert sind, oder deren gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellten re¬ aktionsfähigen Derivate mit einem Alkohol der allgemeinen For¬ mel
HO - R21 , (VII)
in der
R21 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine
Arylalkylgruppe oder eine R 5-Gruppe, wobei
Rl5 eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen ode eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Benzocycloalkylgruppe mit 9 bis 12 Koh¬ lenstoffatomen oder eine Arylgruppe darstellt,
bedeuten. Als reaktionsfähige Derivate einer Verbindung der allgemeinen Formel VI kommen beispielsweise deren Säurechloride, Säure- azide, gemischte Anhydride mit aliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren oder Kohlensäuremonoester, deren Imidazolide und deren Ester wie deren Alkyl-, Aryl- und Aralkylester wie der Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Pentyl-, Phenyl-, Nitrophenyl- oder Benzylester in Betracht.
Die Umsetzung einer Carboxyverbindung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lδsungsmittelgemisch wie Methylenchlo¬ rid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Te¬ trahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder beson¬ ders vorteilhaft in einem entsprechenden Alkohol der allgemei¬ nen Formel VII gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thio- nylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansul- fonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphor- pentoxid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcar- bodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-py- ridin, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenyl-phosphin/Tetra- chlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Die Umsetzung einer entsprechende Alkoxycarbonylverbindung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel VII wird vorzugsweise in einem entsprechenden Alkohol als Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines weiteren Lösungsmittels wie Methylenchlorid oder Ether vorzugsweise in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Tempe¬ raturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt. e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der F eine RIQCO-0- ( 11CR12) -O-CO-Gruppe darstellt:
Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
Figure imgf000038_0001
in der
Rl bis Rg, Ra, Rjj, A, D, und E wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
z3 " R22 , (VIII)
in der
R22 eine RIQCO-O- (R11CR12) -Gruppe, wobei Rio bis R12 wie eingangs erwähnt definiert sind, und
Z3 eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z B. ein Chlor- oder Bromatom, bedeuten.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me¬ thylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbe¬ schleunigers wie Natrium- oder Kaliumjodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat oder Natronlauge oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie .N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebe¬ nenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt. f) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rg eine Alkylgruppe mit 2 Kohlenstoffatomen darstellt, die in 2-Stellung durch eine Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, N-Alkylaminocarbonyl- oder N,N-Dialkylaminocar- bonylgruppe substituiert ist : -
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000039_0001
in der
Rl bis Rg, Ra, Rt,, A, D, E und F wie eingangs definiert sind,
mit einem Ethylen, das durch eine Cyano-, Carboxy-, Alkoxycar¬ bonyl-, Aminocarbonyl-, N-Alkylaminocarbonyl- oder N,N-Di- alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist .
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me¬ thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di¬ oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diiso- propylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen -30 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
g) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Trifluorme¬ thyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe substituierte -CH=N- oder -N-CH-Gruppe darstellt : Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebilde¬ ten Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000040_0001
in der
Rl bis Rg, Ra, Rj-,, D, E und F wie eingangs definiert sind, einer der Reste U3 oder U4 ein Wasserstoffatom und der andere der Reste U3 oder U4 eine R23-CO-NH-Gruppe bedeuten, wobei R 3 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe darstellen.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Decalin, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegen¬ wart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumkarbonat, Kalium- tert.butylat oder N-Ethyl-diisopropylamin oder gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Toluolsulfonsäure oder gegebenen¬ falls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Acetan- hydrid oder Trifluoressigsäureanhydrid bei Temperaturen zwi¬ schen 0 und 200°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 180°C, besonders vorteilhaft jedoch durch trockenes Erhit¬ zen auf Temperaturen zwischen 120 und 200°C durchgeführt.
h) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine geradkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlen¬ stoffatomen darstellt, die zusätzlich durch eine oder zwei Al¬ kylgruppen, durch eine Trifluormethyl-, Aryl- oder Arylalkyl¬ gruppe substituiert sein kann: Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebilde¬ ten Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000041_0001
in der
Rl bis Rg, Ra, Rb, D, E und F wie eingangs definiert sind, einer der Reste U5 oder Ug ein Wasserstoffatom und der andere der Reste U5 oder Ug eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen, durch eine Trifluormethyl-, Aryl- oder Aralkyl- gruppe substituierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, welche zusätzlich endständig durch eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine Hy¬ droxy- oder Sulfonsäureestergruppe, z.B. durch ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Hydroxy-, Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe substituiert ist.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me¬ thylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethyl¬ formamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert . - butylat oder N-Ethyl-diisopropylamin oder gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Triphenylphos- phin/Azodicarbonsäure-diethylester bei Temperaturen zwischen -20 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt.
i) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der D eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, in der eine >CH-Einheit durch ein Stickstoffatom er- setzt ist und außerdem in den vorstehend erwähnten 5- bis 7- gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benach¬ barte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann:
Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000042_0001
in der
Rl bis R9, Ra, R und A wie eingangs definiert sind und D1 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen sub¬ stituierte Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, in der eine >CH-Einheit durch ein Stickstoffatom er¬ setzt ist, wobei das Ringstickstoffatom mit einem Wasserstoff- atom verknüpft ist und außerdem in den vorstehend 5- bis 7- gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benach¬ barte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z5-E'-F (XII)
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH2=CH-F , (XIII)
in denen
F wie eingangs definiert ist,
E' eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffato¬ men, durch eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstof atomen, durch eine Hydroxy-, Amino-, Aryl- oder He¬ teroarylgruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Dialkylaminogrup- pe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR13- oder N-Alkyl-NRi3-Gruppe substituiert sein kann, wobei R13 wie eingangs definiert ist,
Z5 eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder Sulfonsäureestergruppe, z.B. ein Chlor-, Brom¬ oder Jodatom, eine Hydroxy-, Methansulfonyloxy- oder p-Toluol- sulfonyloxygruppe, bedeuten und zusätzlich die Vinylgruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Aryl- oder He¬ teroarylgruppe substituiert sein kann.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me¬ thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di¬ oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base oder gegebenfalls in Gegenwart eins wasserentziehendes Mittels bei Temperaturen zwischen -30 und 200°C durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XII, in der Z5 eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.butylat oder N- Ethyl-diisopropylamin oder gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Triphenylphosphin/Azodicarbon- säure-diethylester bei Temperaturen zwischen -20 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchge¬ führt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl- diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen -30 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
j) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine der eingangs erwähnten geradkettigen Alkenylen- gruppen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellt, die zusätz¬ lich durch eine oder zwei Alkylgruppen, durch eine Trifluorme¬ thyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe substituiert sein kann:
Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebilde¬ ten Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000044_0001
in der
Rl bis Rg, Ra, Rb, D, E und F wie eingangs definiert sind, einer der Reste U7 oder Ug ein Wasserstoffatom und der andere der Reste U7 oder Ug eine im Alkylidenteil gege¬ benenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen, durch eine Tri¬ fluormethyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe substituierte - (CH2)mHC(0R24)2-Gruppe bedeuten, wobei
m die Zahl 1 oder 2 und
R24 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran oder Toluol vor- zugsweise in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Salzsäure bei Temperaturen zwischen 20 und 200°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C, durchgeführt.
k) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E eine im Alkylenteil gegebenenfalls substituierte -CONH-Alkylen-, -CON(Alkyl) -Alkylen- , -NHCO-Alkylen- oder -N(Alkyl)CO-Alkylen-Gruppe darstellt :
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000045_0001
mit einem Amin der allgemeinen Formel
HNR25 E" - F , (XVI)
oder Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel
Figure imgf000045_0002
mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
HOOC - E" - F , (XVIII)
in denen
Rl bis Rg, Ra, Rb, A, D und F wie eingangs definiert sind,
E" eine gegebenenfalls wie eingangs erwähnte substituierte
Alkylengruppe,
R25 und R26' die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen, oder deren reaktionsfähigen Derivaten.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetra¬ hydrofuran oder Dioxan mit einem entsprechenden Derivat gege¬ benenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base und/oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlor- ameisensäureisobutylester, ThionylChlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N' -Dicyclohexylcarbo- diimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol, Triphenyl- phosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder 2- (lH-Benzotriazol-4-yl) - 1,1,3, 3-tetramethyluroniumtetrafluorborat und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, zweck¬ mäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugs¬ weise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen For¬ mel I, in der R14 ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese mittels Acylierung oder Sulfonierung in eine entspechende Ver¬ bindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, in der R14 eine Alkylcarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Cycloalkylcarbonyl-, Cyc¬ loalkylsulfonyl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylsulfonyl- oder He- teroarylcarbonylgruppe darstellt, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Kohlenstoff- Kohlenstoff-Doppelbindung enthält, so kann diese mittels Hy¬ drierung in eine entspechende gesättigte Verbindung übergeführt werden.
Die nachträgliche Acylierung oder Sulfonierung wird gegebenen¬ falls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Me¬ thylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem entsprechenden Acyl- oder Sulfonylderivat gegebenenfalls in Ge¬ genwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base oder in Gegenwart eines wasserentzie¬ henden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobu- tylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclo- hexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Di¬ rnethylamino-pyridin, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenyl- phosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Tempera¬ turen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwi¬ schen 0 und 80°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Hydrierung wird vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoff¬ druck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar, durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen¬ falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Ami¬ no-, Alkylamino-, Imino- oder Amidinogruppen während der Um¬ setzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden. Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Ben- zyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxy1gruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranyl- gruppe,
als Schutzrest für eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Amidinogruppe die Benzyloxycarbonylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die For yl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxyben- zyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe, für die Iminogruppe zu¬ sätzlich die Methylgruppe und für die Aminogruppe die Phthal- ylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wä߬ rigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Es¬ sigsäure/Wasser, Tetrahydrofüran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Na¬ triumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwi¬ schen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy- carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B.' mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen' 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugs¬ weise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl- restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Ether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure oder Methanol bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmit¬ tels wie Tetrahydrofuran oder Methanol bei Temperaturen zwi¬ schen 0 und 50°C.
Die Abspaltung einer Methylgruppe von einer Methyliminogruppe erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Chlorameisensäure-1- chloralkylestern wie Chlorameisensäure-1-chlorethylester vor¬ zugsweise in Gegenwart einer Base wie 1,8-Bis- (dimethylamino) - naphthalin in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Methylenchlo¬ rid, 1,2-Dichlorethan, Toluol oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, und nach¬ folgender Behandlung mit einem Alkohol wie Methanol bei Tempe¬ raturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Alkohols.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl¬ amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C. Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For¬ mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiome- ren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei¬ spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-Iso- mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantipmeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge- mische durch Chromatographie in ihre eis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch¬ chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi- scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen¬ trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins¬ besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Wein¬ säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäu¬ re, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparagin- säure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt bei¬ spielsweise (+)- oder (-) -Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise {+) -oder (-) -Menthyloxycar- bonyl in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe¬ felsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milch¬ säure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxylgruppe enthalten, gewünsch- tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or¬ ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwen¬ dung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kali¬ umhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Dieethanola- min und Triethanolamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind teilwei¬ se literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbe¬ kannten Verfahren (siehe Beispiele) .
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen cyclischen Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit an¬ organischen oder organischen Säuren oder Basen, wertvolle Eigenschaften auf. So weisen die neuen Verbindungen der all¬ gemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer entzündungshemmenden und den Knochenabbau hemmenden Wirkung insbesondere antithrombotische, antiaggre- gatorische und tumor- bzw. metastasenhemmende Wirkungen.
Beispielsweise wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht: 1. Hemmung der Bindung von 3H-BIBU 52 an Humanthrombozyten:
Eine Suspension von Humanthrombozyten in Plasma wird mit 3H-BIBU 52 [= (3S,5S) -5- [ (4' -Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl] - 3- [ (carboxy)methyl] -2-pyrrolidinon[3-3H-4-biphenylyl] ] , das den literaturbekannten Liganden 125J-Fibrinogen ersetzt, (siehe DE-A-4,214.245) und verschiedenen Konzentrationen der zu testenden Substanz inkubiert. Der freie und gebundene Li- gand wird durch Zentrifugation getrennt und durch Szintilla- tionszählung quantitativ bestimmt. Aus den Meßwerten wird die Hemmung der 3H-BIBU 52-Bindung durch die Testsubstanz be¬ stimmt.
Hierzu wird aus einer Antikubitalvene Spenderblut entnommen und mit Trinatriumzitrat antikoaguliert (Endkonzentration 13 mM) . Das Blut wird 10 Minuten bei 170 x g zentrifugiert und das überstehende plättchenreiche Plasma (PRP) abgenommen. Das Restblut wird zur Gewinnung von Plasma nocheinmal scharf ab- zentrifugiert. Das PRP wird mit autologem Plasma 1:10 ver¬ dünnt. 750 μl werden mit 50 μl physiologischer Kochsalzlösung, 100 μl TestSubstanzlösung, 50 μl 1 C-Sucrose (3.700 Bq) und 50 μl 3H-BIBU 52 (Endkonzentration: 5 nM) bei Raumtemperatur 20 Minuten inkubiert. Zur Messung der unspezifischen Bindung wird anstelle der Testsubstanz 5 μl BIBU 52 (Endkonzentration: 30 μM) eingesetzt. Die Proben werden 20 Sekunden bei 10000 x g zentrifugiert und der Überstand abgezogen. 100 μl hiervon werden zur Bestimmung des freien Liganden gemessen. Das Pellet wird in 500 μl 0,2N NaOH gelöst, 450 μl werden mit 2 ml Szintillator und 25 μl 5N HC1 versetzt und gemessen. Das im Pellet noch verbliebene Restplasma wird aus dem 14C-Gehalt bestimmt, der gebundene Ligand aus der 3H-Messung. Nach Abzug der unspezifischen Bindung wird die Pelletaktivität gegen die Konzentration der Testsubstanz aufgetragen und die Konzentra¬ tion für eine 50%ige Hemmung der Bindung ermittelt. 2 . Antithrombotische Wirkung :
Methodik
Die Thrombozytenaggregation wird nach der Methode von Born und Cross (J. Physiol. 170. 397 (1964)) in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Zur Gerinnungshemmung wird das Blut mit Natriumeitrat 3,14 % im Volumenverhältnis 1:10 versetzt.
Collagen-induzierte Aασreαation
Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plättchen¬ suspension wird nach Zugabe der aggregationsauslösenden Sub¬ stanz photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Nei¬ gungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsge- schwindigkeit geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurchlässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der "optical density" .
Die Collagen-Menge wird möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversibel verlaufende Reaktionskurve er¬ gibt. Verwendet wird das handelsübliche Collagen der Firma Hormonchemie, München.
Vor der Collagen-Zugabe wird das Plasma jeweils 10 Minuten mit der Substanz bei 37°C inkubiert.
Aus den erhaltenen Meßzahlen wird graphisch eine EC50 be¬ stimmt, die sich auf eine 50%ige Änderung der "optical densi¬ ty" im Sinne einer Aggregationshemmung bezieht. Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse
Substanz Fibrinogen- Hemmung der
(Beispiel Nr.) Bindungstest Plattchenaggregation
IC50[nM] EC50 [nM]
3 390 1200
1(3) 57 150
1(2) 150 140
9 100 160
1(6) 750 3700
3(5) 340 1000
1(18) 26 3300
1(20) 360 3700
11(11) 250 4000
11(13) 450
15(6) 880
Auf Grund ihrer Hemmwirkung auf Zeil-Zeil- bzw. Zell-Matrix- Wechselwirkungen eignen sich die neuen cyclischen Harnstoffde- rivate der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch ver¬ träglichen Salze zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankhei¬ ten, bei denen kleinere oder größere Zeil-Aggregate auftreten oder Zeil-Matrixinteraktionen eine Rolle spielen, z.B. bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von venösen und arteriellen Throm¬ bosen, von zerebrovaseulären Erkrankungen, von Lungenembolien, des Herzinfarktes, der Arteriosklerose, der Osteoporose und der Metastasierung von Tumoren und der Therapie genetisch be¬ dingter oder auch erworbener Störungen der Interaktionen von Zellen untereinander oder mit soliden Strukturen. Weiterhin eignen sich diese zur Begleittherapie bei der Thrombolyse mit Fibrinolytica oder Gefäßinterventionen wie transluminaler An- gioplastie oder auch bei der Therapie von Schockzuständen, der Psoriasis, des Diabetes und von Entzündungen. Für die Bekämpfung bzw. Verhütung der vorstehend erwähnten Krankheiten liegt die Dosis zwischen 0,1 μg und 30 mg/kg Kör¬ pergewicht, vorzugsweise bei 1 μg bis 15 mg/kg Körpergewicht, bei bis zu 4 Gaben pro Tag. Hierzu lassen sich die erfindungs- gemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie Thromboxan-Re- zeptor-Antagonisten und Thromboxansynthesehemmer oder deren Kombinationen, Serotonin-Antagonisten, α-Rezeptorantagonisten, Alkylnitrate wie Glycerintrinitrat, Phosphodiesterasehemmer, Prostacyclin und deren Analoga, Fibrinolytica wie tPA, Prouro- kinase, Urokinase, Streptokinase, oder Antikoagulantien wie Heparin, Dermatansulfat, aktiviertes Protein C, Vitamin K-An- tagonisten, Hirudin, Inhibitoren des Thrombins oder anderer aktivierter Gerinnungsfaktoren, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungs¬ mitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikro¬ kristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Gly- cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylengly- kol, Stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanze wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kap¬ seln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu¬ tern:
Hfi-ra el l unςr der Ausςiangsprodukte :
Beispiel I
N- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -N' - [1- (meth- oxycarbonyl)ethyl] -N' - (3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro- lH-3-benzazepin-7-yl) -harnstoff
4,9 g 7- [ [1- (Methoxycarbonyl)ethyl]amino] -3-trifluoracetyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin und 3,0 g [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] -isocyanat (hergestellt aus dem entsprechenden Amin-hydrochlorid durch Umsetzung mit Phos¬ gen) werden in 5 ml Dioxan 3 Tage bei Raumtemperatur und an¬ schließend noch 4 Stunden bei 70°C gerührt. Das Reaktionsge¬ misch wird eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (65:35 und 50:50) gereinigt.
Ausbeute: 5,4 g (68 % der Theorie), Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) N- (1-Benzyl-4-piperidinyl) -N- (2,2-dimethoxyethyl) -N1 - (3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl) - harnstoff
Das (3-Trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzazepin-7-yl) - isocyanat wird durch Umsetzung des entsprechenden Amins mit Phosgen erhalten. Das N- (1-Benzyl-4-piperidinyl) -N- (2,2-di- methoxyethyl) -amin [Rf-Wert: 0,64 (Kieselgel; Toluol/Dioxan/ Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 20:50:20:10)] wird durch reduktive Aminierung von 1-Benzyl-4-piperidon mit Aminoacetal- dehyd-dimethylacetal erhalten.
Rf-Wert: 0,47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Aceton/konz. wä߬ riges Ammoniak = 80:20:1) (2) l-Acetyl-2- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] - 4- (3-trifluoracetyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl) - semicarbazid
Umsetzung von l-Acetyl-2- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl) ethyl] - cyclohexyl] hydrazin mit (3-Trifluoracetyl-2, 3.4, 5-tetrahydro- lH-3-benzazepin-7-yl) isocyanat,
Schmelzpunkt: 163-165°C
Rf-Wert: 0,38 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:4)
(3) N- (2,2-Diethoxyethyl) -N- (1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-yl) - N' - (3-trifluoracetyl-2, 3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl) - harnstoff
Das eingesetzte N- (2, 2-Diethoxyethyl) -N- (1,4-dioxaspiro[4, 5] - decan-8-yl) -amin [Rf-Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/- Methanol = 20:1)] wird durch reduktive Aminierung von 1,4- Cyclohexandion-monoethylenketal mit Aminoacetaldehyd-diethyl- acetal erhalten. Rf-Wert: 0,75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 20:1)
(4) N- (3-tert.Butyloxycarbonyl-9-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 3-benzazepin-7-yl) -N' - (2,2-diethoxyethyl) -N' - [trans-4- [2- (meth¬ oxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl]harnstoff
Herstellung des Isocyanats in situ durch Behandlung der Verbindung des Beispiels VI (3) mit Phosphorsäurediphenyl- esterazid in Gegenwart von Triethylamin. Rf-Wert: 0,53 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)
(5) N- (3-tert .Butyloxycarbonyl-8-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 3-benzazepin-7-yl) -N" - (2,2-dimethoxyethyl) -N' - [trans-4- [2- (me¬ thoxycarbonyl) ethyl] cyclohexyl]harnstoff Beispiel II
7- [ [1- (Methoxycarbonyl)ethyl] amino] -3-trifluoracetyl-2, 3,4,5- tetrahydro-1H-3-benzazepin
Zu 4,59 g 7-Amino-3-trifluoracetyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-1H-3- benzazepin und 2,3 g N-Ethyl-diisopropylamin in 5 ml Dimethyl¬ formamid werden 2,97 g D,L-2-Brompropionsäure-methylester ge¬ geben und 18 Stunden bei Raumtemperatur, 1 Stunde bei 50°C und dann noch 4 Stunden bei 75°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Eiswasser versetzt und mit tert.Butyl-methyl- ether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser, ver¬ dünnter Zitronensäure und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (73:27) gereinigt.
Ausbeute: 5,7 g (93 % der Theorie) , Schmelzpunkt: 95-98°C Rf-Wert: 0,75 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 6:4)
Analog Beispiel II wird folgende Verbindung enthalten:
(1) 7- [ [2- (Ethoxycarbonyl) -2-propyl] amino] -3-trifluoracetyl-
2,3,4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 6:4)
Beispiel III
7-Amino-3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
17,3 g 7-Nitro-3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benz- azepin werden in 200 ml Essigester mit 3 g 10%igem Palladium auf Aktivkohle bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 50 psi eine Stunde hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit tert.Butyl- methylether erhitzt und abgekühlt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit tert .Butyl-methylether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 12, 2 g (79 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 102-104°C
Rf-Wert: 0,31 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2:1)
Analog Beispiel III werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 7-Amino-3-cyclopropyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin x 2 HC1 x 0,5 H20
Durchführung in Methanol/methanolischer Salzsäure Schmelzpunkt: 220-230°C
Rf-Wert: 0,47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 95:5:2) Ber.: C 54,94 H 7,45 N 9,85 Cl 24,95 Gef. : 54,64 7,56 9,69 25,12
(2) 7-Amino-3, 5-dimethyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin- 4-on
Schmelzpunkt: 186-191°C
(3) 7-Amino-1, 1,3-trimethyl-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin- 2-on
Schmelzpunkt: 117-121°C
(4) 8-Amino-7-methoxycarbonyl-3-trifluoracetyl-2, 3,4, 5-tetra¬ hydro-1H-3-benzazepin
Schmelzpunkt: 125-128°C
9-Amino-7-methoxycarbonyl-3-trifluoracetyl-2, 3,4, 5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin Schmelzpunkt: 201-203°C
Hydrierung des Gemisches der entsprechenden Nitroverbindungen aus Beispiel IV(2) und anschließende chromatographische Tren¬ nung der Isomeren auf Kieselgel mit Cyclohexan/Methylenchlorid (8:100) und Methylenchlorid/Essigester (100:6) Beispiel IV
7-Nitro-3-trifluoracetyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
Zu einer auf -10°C abgekühlten Lösung von 100 g 3-Trifluor- acetyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-3τbenzazepin [Rf-Wert: 0,76 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1) , hergestellt durch Umsetzung von 2, 3,4, 5-Tetrahydro-lH-3-benzazepin mit Trifluor- essigsäuremethylester] in 260 ml konzentrierterSchwefelsäure wird innerhalb von 2 Stunden eine Mischung aus 29,9 ml 65%ige Salpetersäure und 10 ml konzentrierte Schwefelsäure bei einer Innentemperatur von -5 bis -12°C zugetropft. Danach wird noch 4 Stunden bei -10°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegeben, mit Essigester extrahiert und die vereinigten organi¬ schen Phasen 3x mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 80 ml tert.Butyl-Methylether unter Rühren zum Sieden erhitzt, anscließend im Eisbad abgekühlt und der Niederschlag abgesaugt . Das erhaltene Produkt wird mit tert.Butyl-methylether gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 75 g (64% der Theorie), Schmelzpunkt: 121-123°C Rf-Wert: 0,57 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester 2:1)
Analog Beispiel IV werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 3,4-Bis- (carboxymethyl) -nitrobenzol Schmelzpunkt: 198-200°C
Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/Eisessig =
95:5:2)
(2) 7-Methoxycarbonyl-8-nitro-3-trifluoracetyl-2, 3,4, 5-tetrahy- dro-lH-3-benzazepin und
7-Methoxycarbonyl-9-nitro-3-trifluoracetyl-2, 3,4, 5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin
Rf-Wert: 0,28 (Kieselgel; Cyclohexan/Methylenchlorid = 1:9) Das nach der Nitrierung erhaltene Rohprodukt wird durch Behand¬ lung mit Thionylchlorid und anschließender Umsetzung mit Metha- nol in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin in die Methylester überführt. Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 7-Carboxy- 3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (Schmelz¬ punkt: 244-246°C) wird durch Umsetzung von 7-Carboxy-2,3,4,5- tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrochlorid mit Trifluoressigsäure- methylester in Methanol und in Gegenwart von Triethylamin er¬ halten.
Beispiel V
1- (4-Piperidinyl) -3- (3-ter .butyloxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahy¬ dro-1H-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on
10,9 g 1- (1-Benzyl-4-piperidinyl) -3- (3-tert.butyloxycarbonyl- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -3H-imidazol-2-on wer¬ den in 200 ml Methanol bei 50°C und einem Wasserstoffdruck von 50 psi 14 Stunden in Gegenwart von 4,5 g Palladium auf Kohle hydriert. Es wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Ausbeute: 8,42 g (94 % der Theorie),
Rf-Wert: 0,08 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 95:5:1)
Beispiel VT
1- (1-Benzyl-4-piperidinyl) -3- (3-tert.butyloxycarbonyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl) -3H-imidazol-2-on
Zu 15,79 g 1- (1-Benzyl-4-piperidinyl) -3- (3-trifluoracetyl- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -3H-imidazol-2-on in 150 ml Methanol werden 9 ml 4N Natronlauge gegeben und 45 Mi¬ nuten auf dem Dampfbad erhitzt. Der beim Einengen erhaltene Rückstand wird mit 100 ml Tetrahydrofuran und 7,9 g Pyrokoh- lensäure-di-tert.butylester versetzt, wonach 15 ml 2N Natron¬ lauge zugetropft werden. Nach 30 Minuten Rühren wird das Reak¬ tionsgemisch mit tert.Butyl-methylether und gesättigter Koch¬ salzlösung versetzt, die wäßrige Phase wird mit tert.Butyl-me¬ thylether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie über eine
Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (97:3 und 95:5) gereinigt.
Ausbeute: 9,6 g (60 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 171-174°C
Rf-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Analog Beispiel VI werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 1- (2-Carboxyethyl) -3- (3-tert.butyloxycarbonyl-2,3,4,5-te¬ trahydro-1H-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on Schmelzpunkt: 149-151°C
(2) 1-Carboxymethyl-3- (3-tert.butyloxycarbonyl-2,3,4,5-tetra¬ hydro-1H-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on
Rf-Wert: 0,16 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)
(3) 7-Carboxy-9-fluor-3-tert.butyloxycarbonyl-2,3,4,5-tetra¬ hydro-1H-3-benzazepin
Rf-Wert: 0,30 {Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 7:3)
(4) 7-Carboxy-8-fluor-3-tert.butyloxycarbonyl-2,3,4,5-tetra¬ hydro-1H-3-benzazepin
Beispiel VII
1- (1-Benzyl-4-piperidinyl) -3- (3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetra¬ hydro-1H-3-benzazepin-7-yl) -3H-imidazol-2-on
23,01 g N- (1-Benzyl-4-piperidinyl) -N- (2,2-dimethoxyethyl) -N' - (3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl) - harnstoff werden mit 85 ml Trifluoressigsäure eine Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Es wird eingeengt und der Rückstand zwi¬ schen Essigester und wäßriger Natriumcarbonatlδsung verteilt. Die wäßrige Phase wird mit Essigester extrahiert und die ver¬ einigten organischen Phasen mit Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet. Es wird eingeengt, der Rückstand mit tert . - Butyl-methylether gerührt und der Feststoff abgesaugt und ge¬ trocknet.
Ausbeute: 15,89 g (89 % der Theorie), Schmelzpunkt: 169-171°C
Rf-Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Aceton/konz. wä߬ riges Ammoniak = 80:20:1)
Analog Beispiel VII werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 1- (4-Oxocyclohexyl) -3- (3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin-7-yl) -3H-imidazol-2-on Ausgangsmaterial: Verbindung des Beispiels 1(3) . Schmelzpunkt. 214-216°C
Rf-Wert: 0,34 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:3)
(2) 1- [trans-4- (2-Methoxycarbonyl) ethyl] cyclohexyl] -3- (3-tri- fluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -3H-imi- dazol-2-on
Schmelzpunkt: 132-134°C
Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester = 85:15)
Beispiel VIII
l-Acetyl-2- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -hy- drazin
Zu 22,2 g 4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexanon-acetylhy- drazon (Schmelzpunkt: 101-104°C, hergestellt durch Umsetzung von Acetylhydrazin mit 4- [2- (Methoxycarbonyl) ethyl] cyclohexa- non) und 7,9 g Natriumcyanborhydrid in 1,9 1 Methanol werden 5,3 ml Eisessig zugegeben und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, mit Wasser ver¬ setzt, mit Natriumbicarbonat leicht alkalisch gestellt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten orga¬ nischen Phasen werden getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird in Essigester durch Erwärmen gelöst, die Lösung im Eisbad abgekühlt, der Niederschlag abgesaugt und mit kaltem Essigester gewaschen. Der Feststoff wird in tert .Butyl-methylether erhitzt, es wird abgekühlt, das Produkt wird abgesaugt, mit tert.Butyl-methylether gewaschen und dann getrocknet. Ausbeute: 7,0 g (31 % der Theorie), Schmelzpunkt: 98-100°C
Analog Beispiel VIII werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 1- [trans-4- (Benzylamino) -cyclohexyl] -3- (3-trifluoracetyl- 2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on Ausgangsmaterial: Verbindung des Beispiels IX und Benzylamin, Isolierung der trans-Verbindung durch Chromatographie über Aluminiumoxid.
Schmelzpunkt: 205-208°C
Rf-Wert: 0,35 {Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol =
100:2)
(2) 1- [trans-4- (Methylamino) -cyclohexyl] -3- (3-trifluoracetyl- 2,3,4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on Ausgangsmaterial: Verbindung des Beispiels IX und Methylamin, Isolierung der trans-Verbindung durch Chromatographie über Aluminiumoxid.
Schmelzpunkt: 169-171°C
Rf-Wert: 0,19 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol =
100:3)
Beispiel IX
1- (4-Oxocyclohexyl) -3- (3-trifluoracetyl-2 , 3,4, 5-tetrahydro-lH- 3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on
12,7 g 1- (4-Hydroxycyclohexyl) -3- (3-trifluoracetyl-2, 3,4,5-te- trahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on und 9,7 g Py- ridiniumchlorchromat werden in 60 ml Methylenchlorid 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt . Es wird nochmal 1 g Pyridinium- chlorchromat zugegeben und weitere 3 Stunden gerührt . Es wird vom Feststoff abgesaugt, das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit
Methylenchlorid/Methanol (40 : 1 ) gereinigt .
Ausbeute : 7 , 6 g ( 60 % der Theorie ) ,
Schmelzpunkt : 80- 82 °C
Rf -Wert : 0 , 50 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 20 : 1 )
Beispiel X
1- (4-Hydroxycyclohexyl) -3- (3-trifluoracetyl-2,3,4, 5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on
23,5 g 1- (4-Oxocyclohexyl) -3- (3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetra- hydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -3H-imidazol-2-on werden in 600 ml Methanol 6 Stunden bei Raumtemperatur in Gegenwart von 6 g Platinoxid und einem Wasserstoffdruck von 3 bar hydriert. Es wird vom Katalysator abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (100:5) gereinigt. Ausbeute: 12,8 g (54 % der Theorie), Rf-Wert: 0,41 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 20:1)
Analog Beispiel X werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 1- [trans-4- (2-Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] -3- (3-tri- fluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazo- lidin-2-on
Durchführung in Essigester mit Palladium/Kohle
Schmelzpunkt: 165-168°C
Rf-Wert: 0,44 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)
(2) 1- [2- (Ethoxycarbonyl)ethyl] -3- (3-trifluoracetyl-2,3,4,5-te¬ trahydro-1H-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on Durchführung in Essigester mit Palladium/Aktivkohle. Schmelzpunkt: 108-110°C
(3) 1- (Ethoxycarbonylmethyl) -3- (3-trifluoracetyl-2,3,4,5- e¬ trahydro-1H-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on
Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1) Beispiel XI
3- [trans-4- [ (2,2-Dimethoxyethyl)amino] cyclohexan]propionsäure- methylester x 0,5 Fumarsäure
23,8 g 3- (4-Oxocyclohexan)propionsäure-methylester, 14,1 ml Aminoacetaldehyd-dimethylacetal und 60 g Molekularsieb (3Ä) werden mit 300 ml Toluol 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird filtriert und das Filtrat bei 40°C im Vakuum einrotiert. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst und bei -25 bis -30°C portionsweise mit 3,8 g Natriumborhydrid versetzt. Es werden 15 Minuten bei -25°C, 30 Minuten bei -10°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wird einge¬ engt, mit Wasser versetzt und mit Salzsäure ein pH-Wert von 5 eingestellt. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und mit Essigester ex¬ trahiert. Die Essigesterextrakte werden getrocknet und einge¬ engt.
Ausbeute: 34,7 g (98 % der Theorie),
Zur eis/trans-Trennung werden 1,35 g in 6 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren mit 0,29 g Fumarsäure in 1 ml Tetra¬ hydrofuran versetzt. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, der Feststoff wird abgesaugt und mit Tetrahydrofuran und tert.Butyl-methylether gewaschen. Ausbeute: 0,97 g (58,5 % der Theorie),
Zur weiteren Reinigung wird aus Isopropanol umkristallsiert. Schmelzpunkt: 163-164°C
Rf-Wert: 0,52 (Kieselgel, mit Ammoniak behandelt;Essig¬ ester/Methanol = 9:1) Beispiel XII
N- (2,2-Dimethoxyethyl) -N- [trans-4- [2- (methoxycarbonyl)ethyl] - cyclohexyl] -N' - (3-trifluoracetyl-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benz- azepin-7-yl) -harnstoff
Zu 1,02 g Imidazol und 1,78 g N, ' -Carbonyldiimidazol in 7 ml Dimethylformamid werden bei -8°C 2,58 g 7-Amino-3-trifluor- acetyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin in 7 ml Dimethyl¬ formamid innerhalb von 18 Minuten zugetropft. Nach 25 Minuten Rühren bei -5°C wird eine Mischung aus 3,31 g 3- [trans-4- [ (2,2- Dimethoxyethyl) amino] cyclohexan]propionsäure-methylester x 0, 5 Fumarsäure, 2,77 ml Triethylamin aund 15 ml Dimethylformamid auf einmal zugegeben. Nach 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird auf 150 ml Wasser gegeben, 10 Minuten gerührt und abdekantiert. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus tert.Butyl-methylether/Cyclohexan kristallisiert. Ausbeute: 4,83 g (86 % der Theorie), Schmelzpunkt: 116-118°C
Rf-Wert: 0,28 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 7:3) Ber. : C 58,16 H 6,87 N 7,54 Gef. : 58,28 7,00 7,65
Analog Beispiel XII werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) N- (2-Hydroxyethyl) -N- [trans-4- [2- (methoxycarbonyl)ethyl] - cyclohexyl] -N' - (3-cyclopropyl-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benz- azepin-7-yl) -harnstoff
Schmelzpunkt: 162-165°C
Rf-Wert: 0,12 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
(2) N- (2, 2-Dimethoxyethyl) -N- [trans-4- [2- (methoxycarbonyl) - ethyl] cyclohexyl] -N1 - (3 , 5-dimethyl-2,3,4, 5-tetrahydro-1H-3- benzazepin-7-yl) -harnstoff
Rf-Wert: 0,25 (Aluminiumoxid; Cyclohexan/Essigester = 1:1) (3) N- (2,2-Dimethoxyethyl) -N- [trans-4- [2- (methoxycarbonyl) - ethyl] cyclohexyl] -N' - (1, 1, 3-trimethyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-1H- 3-benzazepin-7-yl) -harnstoff
Schmelzpunkt: 103-105°C
(4) N- (2,2-Dimethoxyethyl) -N- [trans-4- [2- (methoxycarbonyl) - ethyl] cyclohexyl] -N1 - [3- (2,2,2-trifluorethyl-2, 3, 4, 5-tetra- hydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -harnstoff
Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 3:2)
Beispiel XIII
1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (2,3,4, 5-tetrahydro- lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on x HC1
Hergestellt analog Beispiel 1 aus der Verbindung des Beispiels X(l) .
Schmelzpunkt: >250°C
Rf-Wert: 0,46 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ riges Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 62,62 H 7,64 N 9,98 Cl 8,40 Gef. : 62,24 7,67 10,01 8,86
Beispiel XTV
1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl) ethyl] cyclohexyl] -3- (2,3,4,5- tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 4 aus der Verbindung des Beispiels XIII.
Rf-Wert: 0,26 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung : 6:4) Ber.: C 63,36 H 7,86 N 9,64 Cl 8,13 Gef. : 63,34 7,88 9,73 8,11 Beispiel XV
N- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] -ethanolamin
5,0 g N-Benzyl-N- [trans-4- [2-methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] ethanolamin werden in 150 ml Methanol mit 1,0 g 10%igem Palladium auf Aktivkohle 1 3/4 Sunden bei 50 C und einem Was¬ serstoffdruck von 50 psi hydriert. Es wird filtriert und ein¬ gedampft.
Ausbeute: 3,3 g (92 % der Theorie),
Rf-Wert: 0,20 {Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 9:1:0,4)
Analog Beispiel XV wird folgende Verbindung erhalten:
(1) N- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] -aminoacet- aldehyd-diethylacetal
Rf-Wert: 0,60 (Aluminiumoxid; Cyclohexan/Essigester = 3:2)
Beispiel XVI
N-Benzyl-N- [trans-4- [2- (methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] - ethanolamin
6,2 g N- [trans-4- [2-Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] -benzyl- amin-hydrochlorid, 12,8 g N-Ethyl-diisopropylamin und 5,0 g 2-Bromethanol werden 22 Stunden bei 100°C gerührt und dann ab¬ gekühlt. Es wird zwischen Essigester und Wasser verteilt, die wäßrige Phase wird mit Essigester ausgeschüttelt und die ver¬ einigten Essigesterphasen mit gesättigter Kochsalzlösung gewa¬ schen. Die Essigesterphase wird eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylen¬ chlorid/Methanol (9:1) gereinigt." Ausbeute: 5,1 g (80 % der Theorie), Rf-Wert: 0,67 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Analog Beispiel XVI wird folgende Verbindung erhalten: (1) N-Benzyl-N- [trans-4- [2- (methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] - aminoacetaldehyd-diethylacetal Rf-Wert: 0,44 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 9:1)
Beispiel XVII
N- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] -benzylamin- hydrochlorid
8,0 g 3- (trans-4-Aminocyclohexyl)propionsäure-methylester- hydrochlorid, 4,3 g Benzaldehyd und 5,0 ml Triethylamin in 150 ml Methanol werden mit 1,0 g Raney-Nickel bei 50 C und einem Wasserstoffdruck von 50 psi 4 Stunden hydriert. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Rück¬ stand wird zwischen Essigester und Wasser verteilt, die wäßrige Phase wird mit Natronlauge auf pH 8-9 gestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigesterphasen mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und einro¬ tiert. Der Rückstand wird in Diethylether suspendiert und mit methanolischer Salzsäure versetzt. Der Niederschlag wird abge¬ saugt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 7,4 g (66 % der Theorie), Schmelzpunkt: 170-172°C
Ber.: C 65,47 H 8,40 N 4,49 Cl 11,37 Gef.: 65,38 8,44 4,46 11,40
Beispiel XVTTT
3-Cyclopropyl-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin- hydrochlorid
Zu 20,5 g 3,4-Bis- [2- (methansulfonyloxy)ethyl] -nitrobenzol in 200 ml Dimethylformamid werden bei 70-80°C eine Mischung aus 3,2 g Cyclopropylamin und 15,2 g N-Ethyl-diisopropylamin in¬ nerhalb von 30 Minuten zugetropft. Anschließend wird 6 Stunden bei 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 600 g Eiswas¬ ser-Mischung gegossen und mit tert.Butyl-methylether nochmals extrahier . Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rück¬ stand wird in einem Gemisch aus 50 ml Aceton und 50 ml Diethyl¬ ether gelöst und dann mit etherischer Salzsäure versetzt. Nach einigem Rühren wird abgesaugt und der Feststoff wenig Diethyl¬ ether und Aceton gewaschen. Ausbeute: 4,7 g (30 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 220°C (Zers.)
Rf-Wert der freien Base: 0,65 (Kieselgel; Methylenchlorid/-
Methanol = 95:5)
Beispiel XTX
3,4-Bis- [2- (methansulfonyloxy)ethyl] -nitrobenzol
Zu 13,6 g 3,4-Bis- (2-hydroxyethyl) -nitrobenzol (Schmelzpunkt: 117-119°C; hergestellt aus 2,4-Bis- (carboxymethyl) -nitrobenzol durch Veresterung mit Methanol/Thionylchlorid und nachfolgender Reduktion mit Lithiumborhydrid in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Methanol) und 18,44 g Methansulfonsäurechlorid in 160 ml Methylenchlorid werden bei 0 bis 10°C unter Rühren 17,6 g Triethylamin zugetropft. Nach zwei Stunden Rühren wird mit Eiswasser versetzt, die organische Phase wird abgetrennt, mit Eiswasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Kristallisation mit wenig Essigster und Rühren mit tert.Butyl-methylether gereinigt. Ausbeute: 20,5 g (87 % der Theorie), Schmelzpunkt: 91-100°C (Zers.) Rf-Wert: 0,81 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Beispiel XX
7-Amino-3,5-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
Zu 450 mg 7-Amino-3,5-dimethyl-2,3,4, 5-tetrahydro-1H-3-benz¬ azepin-4-on in 10 ml Tetrahydrofuran werden unter Rühren 8,8 ml einer 1-molaren Boranlösung in Tetrahydrofuran zugegeben und dann 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wird nochmal 1 ml der Boranlösung zugegeben und weitere 4 Stunden erhitzt. Anschließend wird eingeengt, der Rückstand mit 10 ml halbkonzentrierter Salzsäure versetzt und 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Es wird eingeengt und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Natronlauge verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase nochmals mit Methylenchlorid extrahiert . Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 410 mg (93 % der Theorie) , Rf-Wert: 0,11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Analog Beispiel XX werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 7-Amino-l, 1, 3-dimethyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin- dihydrochlorid
Isolierung als Hydrochlorid
Schmelzpunkt: 267-280°C
Ber. : C 56,32 H 8,00 N 10,10 Cl 25,58
Gef . : 56 , 19 8 , 02 10 , 01 24 , 98
(2) 7-Amino-3- (2, 2, 2-trifluorethyl) -2,3,4, 5-tetrahydro-1H- 3-benzazepin
Darstellung aus der entsprechenden TrifluoracetylVerbindung Rf-Wert: 0,78 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Beispiel XXI
7-Nitro-l, l,3-trimethyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-2-on und
3 , 5-Dimethyl-7-nitro-4 , 5-dihydro-3H-3-benzazepin-4-on
Zu 60 g 3-tert .Butyloxycarbonyl-7-nitro-2, 3,4, 5-tetrahydro-1H- 3-benzazepin in 600 ml Essigester wird unter starkem Rühren ein Gemisch aus 190 g Natriummetaperjodat und 6,2 g Rutheniumtri- chlorid-hydrat in 800 ml Wasser zugegeben. Nach 2 und 3 Stunden Rühren werden jeweils weitere 22 g Natriummetaperjodat in wenig Wasser zugegeben. Nach einer weiteren Stunde wird mit Essig¬ ester verdünnt und abgesaugt. Die wäßrige Phase wird mit Essig¬ ester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Na- triumthiosulfat- und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und unter Eiskühlung mit 60 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach Rühren über Nacht wird mit Methylenchlorid und Methanol verdünnt und mit Wasser und Natriumhydrogencarbonat-Lösung neu¬ tral gewaschen. Die organische Phase wird eingeengt, der Rück¬ stand mit 150 ml Essigester aufgekocht, es wird unter Rühren abgekühlt und der Niederschlag abgesaugt.
8,0 g dieses Gemisches bestehend aus 7-Nitro-2,3,4,5-tetra- hydro-lH-3-benzazepin-2-on und 7-Nitro-2, 3, , 5-tetrahydro-lH- 3-benzazepin-4-on, 120 ml Methylenchlorid, 22,2 g Methyljodid, 20,5 g pulverisiertes Kaliumhydroxid und 800 mg Dibenzo-18-kro- ne- 6 werden 5 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Es werden noch 5 ml Methyljodid zugegeben und weitere 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid und Was¬ ser verdünnt und mit Salzsäure angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extra¬ hiert und die vereinigten organischen Phasen mit Natriumhydro¬ gensulfat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und einge¬ engt . Der Rückstand wird durch Chromatographie über Kieselgel mit Cyclohexan/Essigester (1:1 bis 2:8) getrennt.
Dabei werden folgende Verbindungen erhalten:
3,5-Dimethyl-7-nitro-4, 5-dihydro-3H-3-benzazepin-4-on
Ausbeute: 240 mg (2,6 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 192-194°C
Rf-Wert: 0,56 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)
und
7-Nitro-l, 1, 3-trimethyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-
2-on
Ausbeute: 2,4 g (25 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 85-89°C
Rf-Wert: 0,44 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1) Beispiel XXTI
1- [2- (Ethoxycarbonyl)ethyl] -3- (3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetra- hydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -3H-imidazol-2-on
20 g 7- [ (2,2-Dimethoxyethyl)amino] -3-trifluoracetyl-2,3,4, 5- tetrahydro-lH-3-benzazepin [Rf-Wert: 0,59 (Kieselgel; Cyclo- hexan/Essiges_er = 3:2), hergestellt durch Umsetzung von 7-Amino-3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin mit Bromacetaldehyddimethylacetal in Gegenwart von N-Ethyl- diisopropylamin] und 8,3 g 2- (Ethoxycarbonyl)ethylisocyanat werden in 10 ml Dioxan 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand durch Chro¬ matographie über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (3:7) gereinigt.
Ausbeute: 17,2 g (70 % der Theorie), Schmelzpunkt: 88-91°C
Analog Beispiel XXII wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 1- (Ethoxycarbonylmethyl) -3- (3-trifluoracetyl-2,3,4,5-te¬ trahydro-1H-3-benzazepin-7-yl) -3H-imidazol-2-on Schmelzpunkt: 105-110°C
Beispiel XXITT
1- (2-Carboxyethyl) -3- (3-methyl-2,3,4, 5-tetrahydro-1H-3-benz¬ azepin-7-yl) -imidazolidin-2-on-hydrochlorid
7,5 g 1- [2- (Ethoxycarbonyl)ethyl] -3- (3-trifluoracetyl-2,3, ,5- tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on, 80 ml Te¬ trahydrofuran, 4,5 ml Wasser und 17,5 ml 2N Natonlauge werden 3 Stunden bei 50°C gerührt. Es wird abgekühlt, mit 4,8 ml Ameisensäure versetzt und eingeengt. Der Rückstand wird mit 16 ml Wasser versetzt, es werden 6,6 ml Ameisensäure, 5,3 ml 37%ige Formalinlösung und 2,95 g Natriumhydrogencarbonat zuge¬ geben und 18 Stunden bei 65°C gerührt. Es werden 16 ml 2N Salzsäure zugegeben, eingeengt, nochmals 16 ml 2N Salzsäure zugesetzt und erneut eingedampft. Der Rückstand wird mit Etha¬ nol gerührt, der Feststoff abgesaugt und das Filtrat einge¬ dampft. Der Rückstand wird mit Aceton zur Kristallisation ge¬ bracht, abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Rf-Wert: 0,69 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)
Analog Beispiel XXIII wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 1-Carboxymethyl-3- {3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benz- azepin-7-yl) -imidazolidin-2-on-hydrochlorid Schmelzpunkt: 273-275°C
Beispiel XXIV
9-Fluor-7-methoxycarbonyl-3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin
Zu 2,9 g 9-Amino-7-methoxycarbonyl-3-trifluoracetyl-2,3,4,5- tetrahydro-lH-3-benzazepin in 50 ml Methylenchlorid werden 1,2 g Nitrosonium-tetrafluorborat gegeben und 30 Minuten ge¬ rührt. Es werden 30 ml 1,2-Dichlorbenzol zugesetzt und an¬ schließend bei einer Badtemperatur von 110°C das Methylen¬ chlorid abdestilliert. Es wird noch eine Stunde auf 150°C er¬ hitzt, abgekühlt, eingeengt und der Rückstand durch Chromato¬ graphie über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (2:8) gereinigt.
Ausbeute: 2,1 g (72 % der Theorie), Schmelzpunkt: 100-102°C
Analog Beispiel XXIV wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 8-Fluor-7-methoxycarbonyl-3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetra- hydro-1H-3-benzazepin Hp- ellung der Endprodukte:
Beispiel 1
3- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -1- (2,3,4, 5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin-7-yl) -5-methylrhydantoin-hydrochlorid
4,7 g 3- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -1- (3- trifluoracetyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -5-me- thyl-hydantoin werden mit 20 ml Eisessig und 50 ml 3N Salzsäure 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Stehen bei Raum¬ temperatur über Nacht wird eingeengt und der Rückstand mehrmals mit Toluol nachgedampft. Der Rückstand wird mit Aceton verrührt, der Feststoff abgesaugt, mit Aceton und Diethylether gewaschen und dann getrocknet. Ausbeute: 3,28 g (88 % der Theorie), Schmelzpunkt: >250°C
Rf-Wert: 0,42 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 61,39 H 7,17 N 9,34 Cl 7,88 Gef. : 61,48 7,20 9,37 8,03
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 3- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -1- (2, 3,4,5-tetrahy- dro-lH-3-benzazepin-7-yl) -5, 5-dimethyl-hydantoin-hydrochlorid x H20
Schmelzpunkt: >250°C
Rf-Wert: 0,41 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 59,80 H 7,53 N 8,72 Cl 7,36 Gef. : 59,43 7,86 8,69 7,85
(2) 1- [1- (2-Carboxyethyl) -4-piperidinyl] -3- (3-methyl-2, 3,4, 5- tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on x 2 HC1 x H20
Durchführung mit 3N Salzsäure Rf-Wert: 0,68 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 53,77 H 7,38 N 11,40 Cl 14,43 Gef.: 53,52 7,46 10,92 14,75
(3) 1- [1- (2-Carboxyethyl) -4-piperidinyl] -3- (2,3,4, 5-tetrahydro- lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on x 2 HCl x 0,5 H2O Schmelzpunkt: >250°C
Rf-Wert: 0,74 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 53,85 H 7,10 N 11,96 Cl 15,14 Gef. : 53,76 7,10 11,75 15,79
(4) 1- (1-Carboxymethyl-4-piperidinyl) -3- (2,3,4,5-tetrahydro-1H- 3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on-dihydrochlorid
Rf-Wert: 0,71 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)
(5) 2- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -4- (2,3,4, 5-tetrahy- dro-lH-3-benzazepin-7-yl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on x 1,1 HCl
Schmelzpunkt: >220°C
Rf-Wert: 0,58 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 60,24 H 7,15 N 12,77 Cl 8,89 Gef. : 60,33 7,16 12,92 8,63
(6) 1- [trans-4- (N-Benzyl-N-carboxymethyl-amino)cyclohexyl] - 3- (2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on x 2,5 HCl x 3,5 H20
Durchführung mit 2N Salzsäure
Rf-Wert: 0,53 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber.: C 53,31 H 7,27 N 8,88 Cl 14,05 Gef. : • 53,43 7,37 8,88 14,17 (7) 1- [trans-4- (N-Methyl-N-carboxymethyl-amino) cyclohexyl] - 3- (2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on x 2,6 HCl x 4 H20
Rf-Wert: 0,67 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber.: C 46,57 H 7,56 N 9,87 Cl 16,25 Gef.: 46,43 7,55 9,79 16,21
(8) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (3-cinnamyl- 2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on x 1, 1 HCl
Schmelzpunkt: >250°C
Rf-Wert: 0,08 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 90:10:2) Ber. : C 68,73 H 7,46 N 7,76 Cl 7,20 Gef. : 68,87 7,61 7,71 7,40
(9) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (3-cyclopropyl- 2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on x HCl
Schmelzpunkt: >230°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,29 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 64,99 H 7,85 N 9,09 Cl 7,67 Gef. : C 64,35 7,86 9,02 7,64
(10) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (3 , 5-dimethyl- 2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on x 1,2 HCl x 0,5 H20
Schmelzpunkt: 240°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,34 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 61,82 H 8,04 N 9,01 Cl 9,12 Gef. : C 62,13 8,05 9,08 9,00 (11) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (3,5,5-tri- methyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2- on-hydrochlorid
(12) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (1, 1,3, 5, 5-pen- tamethyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazoli¬ din-2-on-hydrochlorid
(13) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (3,4-dimethyl- 2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on- hydrochlorid
(14) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (2,3,4-tri- methyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2- on-hydrochlorid
(15) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (2,2,3-tri- methyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2- on-hydrochlorid
(16) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (3-methyl-5-oxo- 2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on-hy- drochlorid
(17) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (2-carboxy-3- methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2- on-hydrochlorid
(18) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (3-propargyl- 2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on Schmelzpunkt: 182-185°C
Ber. : C 70,89 H 7,85 N 9,92 Gef. : C 70,64 7,82 -9,87
(19) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (1,1,3-trimethyl- 2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on-hy¬ drochlorid x H2O Schmelzpunkt: 176-180°C (Zers.)
Ber. : C 62,29 H 8,36 N 8,72 Cl 7,35
Gef. : C 62,15 8,53 8,80 7,58
(20) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- [3- (2-carboxy¬ ethyl) -2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl] -imidazolidin- 2-on-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 293-299°C (Zers.)
Ber. : C 60,78 H 7,34 N 8,50 Cl 7,18
Gef. : C 60,62 7,41 8,30 7,35
(21) 1- [trans-4- (2-Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -3- [3- (2-carboxyethyl) -2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl] - imidazolidin-2-on-hydrochlorid
Ausgangsmaterial: Verbindung des Beispiels 5(1) Durchführung mit Trifluoressigsäure, Isolierung als Hydrochlorid
Rf-Wert: 0,30 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 61,47 H 7,54 N 8,27 Cl 6,98 Gef. : C 61,41 7,63 8,24 6,82
(22) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- [3- (2,2, 2-tri- fluorethyl) -2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl] -imidazoli¬ din-2-on-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,18 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)
(23) 1- [1- (1-Phenyl-2-carboxyethyl) -4-piperidinyl] -3- (2,3,4,5- tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on-dihydrochlo- rid
(24) 1- [1- [1- (3-Pyridyl) -2-carboxyethyl] -4-piperidinyl] -3- (2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on- trihydrochlorid
Rf-Wert: 0,55 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Massenspektrum: (M+H) + = 464
(25) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- [3- (3-aminopro- pyl) -2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl] -imidazolidin-
2-on-dihydrochlorid
(26) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (9-fluor-2,3,4, 5- tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on-hydrochlorid Rf-Wert: 0,44 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)
(27) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (9-chlor-2,3,4,5- tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on-hydrochlorid
(28) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (8-fluor-2,3,4,5- tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on-hydrochlorid
(29) 1- [trans-4- [ (α-Carboxybenzyl)amino]cyclohexyl] -3- (2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on- dihydrochlorid
(30) 1- [trans-4- [ (α-Carboxybenzyl)amino]cyclohexyl] -3- (3-me- thyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin- 2-on-dihydrochlorid
(31) 1- [trans-4- [ [ (3-Pyridyl) -carboxymethyl]amino] cyclohexyl] - 3- (2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on- trihydrochlorid
(32) 1- [trans-4- [ [ (3-Pyridyl) -carboxymethyl]amino] cyclohexyl] - 3- (3-methyl-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazoli¬ din-2-on-trihydrochlorid
(33) 1- [1- (1-Carboxy-2-propyl) -4-piperidinyl] -3- (2,3,4,5-tetra¬ hydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on-dihydrochlorid Rf-Wert: 0,65 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) (34) 1- [1- (2-Carboxy-1-propyl) -4-piperidinyl] -3- (2,3,4, 5-tetra- hydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on-dihydrochlorid Rf-Wert: 0,61 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)
Massenspektrum: M+ = 400
(35) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- [3- (3-pyridyl- methyl) -2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl] -imidazolidin- 2-on-dihydrochlorid x 0,8 H2O
Rf-Wert: 0,39 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung - 6:4) Ber. : C 59,63 H 7,08 N 9,93 Cl 12,57 Gef. : C 59,40 7,09 10,22 12,32
(36) 1- [trans-4- [ (1-Carboxyethyl) amino] cyclohexyl] -3- (3-me- thyl) -2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl] -imidazolidin-2- on-dihydrochlorid
(37) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- [3- (2-methoxy- ethyl) -2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl] -imidazolidin- 2-on-hydrochlorid x 0,5 H2O
Rf-Wert: 0,33 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 61,40 H 8,04 N 8,59 Cl 7,25 Gef. : C 61,44 7,97 8,55 7,42
(38) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- [3- (3-hydroxy- propyl) -2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl] -imidazolidin- 2-on-hydrochlorid x 0,3 H2O
Ausgangsmaterial: Verbindung des Beispiels 6(7) ; Durchführung der Esterspaltung mit Lithiumhydroxid
Schmelzpunkt: 212-215°C
Ber. : C 66,88 H 8,44 N 9,36
Gef.: C 66,92 8,47 9,47 (39) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- [3- (2-dimethyl- aminoethyl) -2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl] -imidazo- lidin-2-on-dihydrochlorid
Schmelzpunkt: >250°C
Rf-Wert: 0,39 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)
(40) 1- [trans 4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (6-fluor-2,3,4, 5- tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on-hydrochlorid
Beispiel 2
3- [trans-4- (2-Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -1- (3-trifluor- acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -5-methyl-hy- dantoin
Zu 5,0 g N- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -N1 - [1- (methoxycarbonyl)ethyl] -N' - (3-trifluoracetyl-2,3, , 5-tetra- hydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -harnstoff in siedendem Toluol wer¬ den 60 mg Kalium-tert.butylat gegeben und 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit wenig Eisessig versetzt und eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und zweimal mit gesättigter Kochsalz¬ lösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 5,1 g ( 100 % der Theorie) Rf-Wert: 0,53 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Analog Beispiel 2 wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 3- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -1- (3-tri- fluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -5, 5-di- methy1-hydantoin
Herstellung durch mehrstündiges Erhitzen von 7- [ [2- (Ethoxy¬ carbonyl) -2-propyl] amino] -3-trifluoracetyl-2,3,4, 5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin und [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl) ethyl] cyclo¬ hexyl] -isocyanat auf 160-170°C. Schmelzpunkt: 131-133°C Rf-Wert: 0,61 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Beispiel 3
3- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -1- (3-methyl-2, 3,4, 5- tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -5-methyl-hydantoin-hydro- chlorid x 0,65 NaCl
Eine Mischung aus 900 mg 3- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclo¬ hexyl] -1- (2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -5-methyl- hydantoin-hydrochlorid, 336 mg Natriumhydrogencarbonat, 490 mg 37%iger Formalinlösung und 920 mg Ameisensäure in 8 ml Wasser werden 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, mit Salzsäure versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wird mit 2 ml Wasser gerührt und der Überstand vom Rückstand abdekantiert. Der Rückstand wird mit Toluol versetzt, es wird eingeengt und der Rückstand mit Aceton verrührt. Der Feststoff wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 860 mg (86 % der Theorie) , Rf-Wert: 0,11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäß riges Ammoniak = 90:10:2) Ber.: C 57,42 H 6,63 N 8,37 Cl 11,65 Gef.: 56,88 6,83 8,37 11,77
Analog Beispiel 3 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 3- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -1- (3-methyl-2, 3,4,5- tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -5, 5-dimethyl-hydantoin x 1,5 HCl x 0,2 H20
Rf-Wert: 0,40 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 60,07 H 7,44 N 8,41 Cl 10,64 Gef. : 60,63 7,73 8,20 10,36
(2) 1- [1- (2-Carboxyethyl) -4-piperidinyl] -3- (3-methyl-2, 3 , 4 , 5- tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on x 3,3 HCl x 1 NaCl x 3 H20 Rf-Wert: 0,73 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 41,72 H 6,57 N 8,85 Cl 24,07 Gef. : 40,90 6,21 8,58 24,08
(3) 2- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -4- (3-methyl-2, 3,4,5- tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -5-methyl-4H-1, 2,4-triazol-3- on-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,50 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)
(4) 1- [trans-4- (N-Benzyl-N-carboxymethyl-amino) cyclohexyl] -3- [3-methyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazoli- din-2-on x 2,5 HCl x 2,5 H2O
Ausgangsmaterial: Verbindung des Beispiels 8; nachfolgende Esterspaltung durch Erhitzen mit 2N Salzsäure. Rf-Wert: 0,56 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 55,57 H 7,32 N 8,93 Cl 14,14 Gef. : 55,73 7,15 8,73 13,71
(5) 1- [trans-4- (N-Methyl-N-carboxymethyl-amino) cyclohexyl] -3- [3-methyl-2, 3, 4, 5- etrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazoli- din-2-on x 2,7 HCl x 4,1 H20
Ausgangsmaterial: Verbindung des Beispiels 8(1) ; nachfolgende Esterspaltung durch Erhitzen mit 2N Salzsäure. Rf-Wert: 0,67 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 47,07 H 7,71 N 9,55 Cl 16,31 Gef. : 47,02 7,81 9,53 16,28
(6) 1- [trans-4- (N-Cyclopropyl-N-carboxymethyl-amino) cyclo¬ hexyl] -3- (3-methyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) - imidazolidin-2-on-dihydrochlorid
Durchführung analog Beispiel 3(4)
(7) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (3-methyl-5- phenyl-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -5-methyl- imidazolidin-2-on-hydrochlorid
(8) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -5-methyl-imida- zolidin-2-on-hydrochlorid
(9) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -5,5-dimethyl-imida¬ zolidin-2-on-hydrochlorid
(10) 1- [trans-4- (N-Butyl-N-carboxymethyl-amino)cyclohexyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazoli¬ din-2-on-dihydrochlorid
Durchführung analog Beispiel 3(4)
(11) 1- [trans-4- (N-Cyclopentyl-N-carboxymethyl-amino)cyclo¬ hexyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) - imidazolidin-2-on-dihydrochlorid
Durchführung analog Beispiel 3(4)
(12) 1- [4- (2-Carboxyethyl)phenyl] -3- (3,4-dimethyl-2,3,4,5- tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on-hydro¬ chlorid
(13) 1- [1- (1-Phenyl-2-carboxyethyl) -4-piperidinyl] -3- (3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-
2-on-dihydrochlorid
(14) 1- [1- [1- (3-Pyridyl) -2-carboxyethyl] -4-piperidinyl] -3- (3- methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin- 2-on-trihydrochlorid
(15) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- [3- (3-dimethyl- aminopropyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl] -imidazo- lidin-2-on-dihydrochlorid (16) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (9-fluor-3-me- thyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin- 2-on-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,36 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige
Kochsalzlösung = 6:4)
(17) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (9-chlor-3-me¬ thyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin- 2-on-hydrochlorid
(18) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (8-fluor-3-me- thyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin- 2-on-hydrochlorid
(19) 1- [1- (1-Carboxy-2-propyl) -4-piperidinyl] -3- (3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on- dihydrochlorid
Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 80:20:2)
(20) 1- [1- (2-Carboxy-1-propyl) - -piperidinyl] -3- (3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on- dihydrochlorid
Rf-Wert: 0,47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 80:20:2)
(21) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (6-fluor-3-me¬ thyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl] -imidazolidin- 2-on-dihydrochlorid
Beispiel 4
1- [1- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] -4-piperidinyl] -3- (3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on
Zu 750 mg 1- [1- [2- (Carboxyethyl) -4-piperidinyl] -3- (3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on x 3,3 HCl x 1 NaCl x 3 H20 in 25 ml Methanol werden bei -40°C 720 mg Thionylchlorid zugetropft. Es wird auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird ein¬ gedampft und der Rückstand mehrfach mit Toluol und Methanol versetzt und eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Methy¬ lenchlorid und 2N Kaiiumcarbonat-Lösung verteilt, die organi¬ sche Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 450 mg (90 % der Theorie),
Rf-Wert: 0,75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 80:20:2)
Analog Beispiel 4 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 1- [trans-4- (Methoxycarbonylmethyl-amino)cyclohexyl] -3- (3- methyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2- on-dihydrochlorid
Durchführung mit Thionylchlorid und Salzsäuregas Rf-Wert: 0,64 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßri¬ ge Kochsalzlösung = 6:4)
(2) 1- [trans-4- (Ethoxycarbonylmethyl-amino)cyclohexyl] -3- (2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on- dihydrochlorid
Durchführung mit Salzsäuregas
(3) 1- [trans-4- (Ethoxycarbonylmethyl-amino)cyclohexyl] -3-
(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazoli- din-2-on-dihydrochlorid Durchführung mit Salzsäuregas
(4) 1- [trans-4- [2- (Ethoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -3-
(2-ethoxycarbonyl-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin- 7-yl) -imidazolidin-2-on-hydrochlorid Durchführung mit Salzsäuregas
(5) 1- [1- [2- (Ethoxycarbonyl)ethyl]4-piperidinyl] -3- (3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on-di- hydrochlorid
Durchführung mit Salzsäuregas und Thionylchlorid Rf-Wert: 0,80 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 80:20:2)
(6) 1- [1- [2- (Ethoxycarbonyl)ethyl] -4-piperidinyl] -3- (2,3,4,5- tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on-dihydro¬ chlorid
Durchführung mit Salzsäuregas und Thionylchlorid Rf-Wert: 0,53 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 80:20:2)
(7) 1- [l- [2- (Isobutyloxycarbonyl) ethyl] - -piperidinyl] -3- (2,3,4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on- dihydrochlorid
(8) 1- [1- [1- (3-Pyridyl) -2- (ethoxycarbonyl) -ethyl] -4-piperi- dinyl] -3- (2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazo¬ lidin-2-on-trihydrochlorid
(9) 1- [1- [1- (3-Pyridyl) -2- (ethoxycarbonyl) -ethyl] -4-piperi- dinyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) - imidazolidin-2-on-trihydrochlorid
(10) 1-[1-[1- (Methoxycarbonyl) -2-propyl] -4-piperidinyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazo- lidin-2-on-dihydrochlorid
Rf-Wert: 0,81 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 8:2:0,2)
Beispiel 5
1- [1- [2- (Methoxycarbonyl) ethyl] -4 -piperidinyl] -3 - (3 -tert .bu- tyloxycarbonyl-2 , 3 , 4 , 5 -tetrahydro-lH-3 -benzazepin-7-yl) -imida- zolidin-2 -on
2 , 08 g l - (4 -Piperidinyl ) -3 - (3 -tert . butyl oxycarbonyl -2 , 3 , 4 , 5- tetrahydro-lH-3 -benzazepin-7-yl ) -imidazolidin- 2 -on und 4 , 3 g Acrylsäuremethylester werden 3 Stunden in 10 ml Methanol unter Rückfluß erhitzt. Es wird eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/ Methanol und anschließend durch Kristallisation aus Methanol gereinigt . Ausbeute: 1,8 g (72 % der Theorie) ,
Schmelzpunkt: 168-170°C
Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 95:5:2)
Analog Beispiel 5 werden folgende Verbindungen enthalten:
(1) 1- [trans-4- (2-Methoxycarbonyl) ethyl] cyclohexyl] -3- [3- [2- (tert .butyloxycarbonyl) ethyl] -2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benz- azepin-7-yl] -imidazolidin-2-on
Durchführung mit Acrylsäure-tert .butylester
Rf-Wert: 0,18 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 68,29 H 8,60 N 7,96 Gef. : 68,27 8,80 8,01
(2) 1- [trans-4- (2-Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -3- [3- (2- cyanoethyl) -2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl] -imida- zolidin-2-on
Durchführung mit Acrylnitril
Rf-Wert: 0,80 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Ber. : C 68,99 H 8,02 N 12,38
Gef.: 69,00 8,12 12,32
(3) 1- [1- [1- (Methoxycarbonyl) -2-propyl] -4-piperidinyl] -3-
(3-tert .butyloxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-
7-yl) -imidazolidin-2-on
Durchführung mit Crotonsäuremethylester
Schmelzpunkt: 168-173°C
Rf-Wert: 0,68 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
(4) 1- [1- [2- (Methoxycarbonyl) -1-propyl] -4-piperidinyl] -3- (3-tert.butyloxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-
7-yl) -imidazolidin-2-on
Durchführung mit Methacrylsäuremethylester
Schmelzpunkt: 165-167,5°C
(5) 1- [1- [1- (3-Pyridyl) -2- (ethoxycarbonyl) -ethyl] -4-piperi- dinyl] -3- (3-tert.butyloxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3- benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on
Durchführung mit 3- (3-Pyridyl) -acrylsäure-ethylester in Etha¬ nol bei 100°C im Druckgefäß
Rf-Wert: 0,49 (Kieselgel: Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 95:5:0,2)
Beispiel 6
1- [1- (Methoxycarbonylmethyl) -4-piperidinyl] -3- (3-tert.butyl¬ oxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -i idazo- lidin-2-on
2,08 g 1- (4-Piperidinyl) -3- (3-tert.butyloxycarbonyl-2,3,4,5- tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on, 1,26 g Bromessigsäuremethylester, 0,3 g Natriumjodid, 10 ml Acetoni¬ tril und 1,05 g N-Ethyl-diisopropylamin werden 6 Stunden bei 60°C gerührt. Es wird eingeengt, der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, die organische Phase ab¬ getrennt und getrocknet. Es wird eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylen¬ chlorid/Methanol (95:5) gereinigt. Das Produkt wird mit 5 ml Methanol bei 0°C gerührt, der Feststoff abgesaugt, mit wenig kaltem Methanol gewaschen und dann getrocknet. Ausbeute: 0,95 g (39 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 173-178°C
Rf-Wert: 0,39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Analog Beispiel 6 werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 1- [trans-4- (N-Benzyl-N-tert.butyloxycarbonylmethyl-amino) - cyclohexyl] -3- (3-trifluoracetyl-2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benz- azepin-7-yl) -imidazolidin-2-on
Schmelzpunkt: 168-171°C
Rf-Wert: 0,56 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 3:2)
(2) 1- [trans-4- (N-Methyl-N-tert.butyloxycarbonylmethyl-amino) - cyclohexyl] -3- (3-trifluoracetyl-2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benz- azepin-7-yl) -imidazolidin-2-on
Schmelzpunkt: 151-153°C
Rf-Wert: 0,53 (Aluminiumoxid; Cyclohexan/Essigester = 1:1)
(3) 1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl) ethyl] -cyclohexyl] -3- (3- cinnamyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin- 2-on
Ausgangsmaterial: Verbindung des Beispiels XIV und Cinnamyl- chlorid. Durchführung bei Raumtemperatur ohne Zusatz von Na¬ triumjodid.
Rf-Wert: 0,34 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 95:5:1)
(4) 1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl) ethyl] -cyclohexyl] -3- (3- propargyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazoli¬ din-2-on
Schmelzpunkt: 104-106°C
(5) 1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] -cyclohexyl] -3- [3- (3-pyridylmethyl) -2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) - imidazolidin-2-on
Schmelzpunkt: 144-146°C
Rf-Wert: 0,22 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Essigester = 8:2)
(6) 1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] -cyclohexyl] -3- [3- (2-methoxyethyl) -2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl] - imidazolidin-2-on
Schmelzpunkt: 110-112°C
Rf-Wert: 0,42 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Essigester = 8:2) (7) l- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] -cyclohexyl] -3- [3- (3-hydroxypropyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl] - imidazolidin-2-on
Schmelzpunkt: 143-145°C
Rf-Wert: 0,23 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol = 100:1)
(8) 1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] -cyclohexyl] -3- [3- [2- (dimethylamino)ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin- 7-yl] -imidazolidin-2-on
Schmelzpunkt: Sintern ab 134°C
Rf-Wert: 0,29 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol =
100:1,5)
Beispiel 7
2- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] -4- (3-tri- fluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -5-methyl-
4H-l,2,4-triazol-3-on
4,9 g l-Acetyl-2- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl]cyclo¬ hexyl] -4- (3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin- 7-yl) -semicarbazid werden 3 Stunden auf 165-175°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (2:3) gereinigt. Ausbeute: 1,6 g (34 % der Theorie), Rf-Wert: 0,36 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2:3)
Beispiel 8
1- [trans-4- (N-Benzyl-N-tert.butyloxycarbonylmethyl-amino) - cyclohexyl] -3- (2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imi- dazolidin-2-on
Zu 1,9 g 1- [trans-4- (N-Benzyl-N-tert.butyloxycarbonylmethyl- amino)cyclohexyl] -3- (3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3- benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on in einem Gemisch aus 20 ml Methanol und 20 ml Tetrahydrofuran werden 3 ml 2N Natronlauge gegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 3 ml 2N Salzsäure zugesetzt und dann eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung versetzt und mehr¬ mals mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und einrotiert.
Ausbeute: 1,6 g (100 % der Theorie),
Rf-Wert: 0,38 (Reversed Phase Kieselgel; Methano/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)
Analog Beispiel 8 wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 1- [trans-4- (N-Methyl-N-tert.butyloxycarbonylmethyl-amino) - cyclohexyl] -3- (2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imi- dazolidin-2-on
Rf-Wert: 0,51 (Reversed Phase Kieselgel; Methano/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)
Beispiel 9
1- [trans-4- (Carboxymethylamino)cyclohexyl] -3- (2,3,4,5-tetra- hydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on x 2 HCl x 2,5 H20
690 mg 1- [trans-4- (N-Benzyl-N-carboxymethyl-amino)cyclohexyl] - 3- (2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on x 2,5 HCl x 3,5 H2O werden in 40 ml Methanol 4 Stunden bei Raumtemperatur in Gegenwart von 500 mg Palladium auf Kohle und einem Wasserstoffdruck von 50 psi hydriert. Es wird vom Kata¬ lysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton gerührt, der Feststoff abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 410 mg (74 % der Theorie),
Rf-Wert: 0,76 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber.: C 50,00 H 7,39 N 11,10 Cl 14,10 Gef.: 49,58 7,44 10,90 14,18.
Analog Beispiel 9 wird folgende Verbindung erhalten: (1) 1- [trans-4- (Carboxymethylamino)cyclohexyl] -3- (3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on X 2,5 HCl x 4 H20
Rf-Wert: 0,72 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber.: C 46,87 H 7,59 N 9,94 Cl 15,72 Gef.: 46,85 7,73 10,04 15,26
Beispiel 10
1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] -3- (3-cyclo- propyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2- on
Zu 0,88 g N- (2-Hydroxyethyl) -N- [trans-4- [2- (methoxycarbonyl) - ethyl]cyclohexyl] -N'- (3-cyclopropyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3- benzazepin-7-yl) -harnstoff und 0,6 g Triphenylphosphin in 20 ml Acetonitril werden unter Rühren bei Raumtemperatur 470 mg Azodicarbonsäure-diethylester in 5 ml Acetonitril zugetropft. Nach Rühren über Nacht wird eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/- Methanol (99:1 bis 97:3) gereinigt. Das Produkt wird mit wenig Diethylether gerührt, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 0,3 g (23 % der Theorie), Schmelzpunkt: 165-169°C Rf-Wert: 0,28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Beispiel 11
1- [trans-4- (N-Acetyl-N-carboxymethyl-amino)cyclohexyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazoli- din-2-on
Zu 240 mg 1- [trans-4- (N-Acetyl-N-methoxycarbonylmethyl-amino) - cyclohexyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7- yl) -imidazolidin-2-on in 5 ml Methanol werden 0,2 ml 8N NaOH zugegeben und 2 1/2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Es wird 96/05194 PCIYEP95/03233
- 94 - mit 0,8 ml 2N Salzsäure versetzt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton gerührt, der Feststoff abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet . Ausbeute: 290 mg (enthält Natriumchlorid)
Rf-Wert: 0,53 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßri¬ ge Kochsalzlösung = 6:4)
Analog Beispiel 11 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 1- [trans-4- (N-Methansulfonyl-N-carboxymethyl-amino)cyclo¬ hexyl] -3- (3-methyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) - imidazolidin-2-on
Rf-Wert: 0,62 (Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung
= 6:4) Massenspektrum: (M + H) + = 479
(2) 1- [trans-4- (N-Cyclopropylcarbonyl-N-carboxymethyl-amino) - cyclohexyl] -3- (3-methyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin- 7-yl) -imidazolidin-2-on
(3) 1- [trans-4- (N-Cyclopentylcarbonyl-N-carboxymethyl-amino) - cyclohexyl] -3- (3-methyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin- 7-yl) -imidazolidin-2-on
(4) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (5-hydroxy-3-me¬ thyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2- on
(5) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (2-dimethylamino¬ carbonyl-3-methyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imi¬ dazolidin-2-on
(6) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (5-cyan-3-methyl- 2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on
(7) 1- [trans-4r (N-Butyryl-N-carboxymethyl-amino) cyclohexyl] - (3-methyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazoli- din-2 -on
(8) 1- [trans-4- (N-Butylsulfonyl-N-carboxymethyl-amino) cyclo¬ hexyl] - (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imi¬ dazolidin-2-on
(9) 1- [trans-4- (N-Phenylsulfonyl-N-carboxymethyl-amino) cyclo¬ hexyl] - (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imi¬ dazolidin-2-on
(10) 1- [trans-4- (N-Benzoyl-N-carboxymethyl-amino) cyclohexyl] - (3-methyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazoli- din-2-on
(11) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- [3- (2-cyano- ethyl) -2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl] -imidazolidin- 2-on x H2O
Rf-Wert: 0,52 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber.: C 65,76 H 7,95 N 12,27 Gef. : 65,60 8,09 12,09.
(12) 1- [2- [ (2-Carboxyethyl)aminocarbonyl]ethyl] -3- (3-tert.bu¬ tyloxycarbonyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imi¬ dazolidin-2-on
Rf-Wert: 0,26 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)
(13) 1- [2- [ (2-Carboxyethyl) aminocarbonyl] ethyl] -3- (3-methyl- 2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on x 2 H20
Rf-Wert: 0,69 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber.: C 56,59 H 7,60 N 13,20 Gef. : 56,91 7,20 13,18 (14) 1- [2- [ (1-Carboxy-2-propyl)aminocarbonyl]ethyl] -3- (3-me- thyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on Rf-Wert: 0,70 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)
Massenspektrum: M+ = 402
(15) 1- [2- [ (1-Phenyl-2-carboxyethyl)aminocarbonyl]ethyl] - 3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl) -imida- zolidin-2-on x 0,6 H2O
Schmelzpunkt: 273-276°C
Ber . : C 65 , 69 H 7 , 04 N 11 , 79
Gef . : 65 , 91 6 , 95 11 , 73
(16) 1- [2- [ [1- (3-Pyridyl)2-carboxyethyl] aminocarbonyl]ethyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazo- lidin-2-on
Rf-Wert: 0,67 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Massenspektrum: M+ = 465
(17) 1- [2- [ (l-Carboxy-2-propyl)aminocarbonyl]ethyl] -3- (3-tert.- butyloxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imi¬ dazolidin-2-on
Schmelzpunkt: 123-125°C
Rf-Wert: 0,23 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)
(18) 1- [2- [ [1-Phenyl-2-carboxyethyl)aminocarbonyl]ethyl] -3- (3-tert.butyloxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin- 7-yl) -imidazolidin-2-on
Schmelzpunkt: 145-147°C
Rf-Wert: 0,14 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)
(19) 1- [2- [ [1- (3-Pyridyl) -2-carboxyethyl] aminocarbonyl] ethyl] - 3- (3-tert.butyloxycarbonyl-2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin- 7-yl) -imidazolidin-2-on Rf-Wert: 0,23 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)
(20) 1- [ [ (2-Carboxyethyl)aminocarbonyl]methyl]-3-(3-tert.butyl- oxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazo- lidin-2-on
Schmelzpunkt: 155°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,26 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)
(21) 1- [ [ (1-Phenyl-2-carboxyethyl)aminocarbonyl]methyl] -3- (3-tert.butyloxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin- 7-yl) -imidazolidin-2-on
Schmelzpunkt: 120-125°C
(22) 1- [ [ [1- (3-Pyridyl) -2-carboxyethyl]aminocarbonyl]methyl] -3- (3- ert.butyloxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7- yl) -imidazolidin-2-on
Rf-Wert: 0,15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol 9:1)
(23) 1- [ [ (2-Carboxyethyl)aminocarbonyl]methyl] -3- (3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on Rf-Wert: 0,63 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige
Kochsalzlösung = 6:4) Massenspektrum: M+ = 374
(24) 1- [ [ (1-Phenyl-2-carboxyethyl)aminocarbonyl]methyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazo- lidin-2-on
Rf-Wert: 0,40 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige
Kochsalzlösung = 6:4) Massenspektrum: M+ = 450
(25) 1- [ [ [1- (3-Pyridyl) -2-carboxyethyl]aminocarbonyl] ethyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazo- lidin-2-on x 2 H2O
Schmelzpunkt: 170-175°C Ber . : C 59 , 12 H 6 , 82 N 14 , 14
Gef . : 59 , 10 6 , 65 14 , 36
(26) 1- [2- [ (Carboxymethyl)aminocarbonyl]ethyl] -3- (3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on
(27) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- [3- [3- (acetyl- amino)propyl] -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl] -imida- zolidin-2-on
(28) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- [3- [3- (methan- sulfonylamino)propyl] -2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl] - imidazolidin-2-on
(29) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- [3- [2- (aminocar¬ bonyl)ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl] -imidazo- lidin-2-on
(30) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- [3- [2- (dimethyl- aminocarbonyl)ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl] - imidazolidin-2-on
(31) 1- [2- [N- (2-Carboxyethyl) -N-methyl-aminocarbonyl]ethyl] -
3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl] -imidazoli- din-2-on
(32) 1- [2- [N- (1-Carboxy-2-propyl) -N-methyl-aminocarbonyl] - ethyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl] - imidazolidin-2-on
(33) 1- [2- [N- (l-Phenyl-2-carboxy-ethyl) -N-methyl-aminocarbon- yl] ethyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl] - imidazolidin-2-on
(34) 1- [2- [N- [1- (3-Pyridyl) -2-carboxy-ethyl] -N-methyl-aminocar¬ bonyl] ethyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7- yl] -imidazolidin-2-on (35) 1- [2- [N- (Carboxymethyl) -N-methyl-aminocarbonyl] ethyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl] -imidazoli- din-2-on
(36) 1- [2- [ (1-Carboxyethyl)aminocarbonyl]ethyl] -3- (3-methyl- 2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl] -imidazolidin-2-on
(37) l- [2- [ (α-Carboxybenzyl)aminocarbonyl]ethyl] -3- (3-methyl- 2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl] -imidazolidin-2-on
(38) 1- [2- [ [ {3-Pyridyl) -carboxymethyl]aminocarbonyl]ethyl] -
3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl] -imidazoli- din-2-on
Beispiel 12
1- [trans-4- (N-Acetyl-N-methoxycarbonylmethyl-amino) cyclo¬ hexyl] -3- (3-methyl-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) - imidazolidin-2-on
Zu 300 mg 1- [trans-4- (Methoxycarbonylmethyl-amino) cyclohexyl] - 3- (3-methyl-2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazo¬ lidin-2-on-dihydrochlorid in 3 ml Methylenchlorid werden 0,07 ml Acetanhydrid und 0,2 ml Triethylamin zugegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert . Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 270 mg (96 % der Theorie)
Rf-Wert: 0,45 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßri¬ ge Kochsalzlösung = 6:4) Beispiel 13
1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -3- (3, 5-dime- thyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin- 2-on-hydrochlorid
600 mg 1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl) ethyl] cyclohexyl] -3- (3, 5-dimethyl-2, 3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -3H-imi- dazol-2-on in 10 ml Methanol werden 5 Stunden bei 50°C und einem Wasserstoffdruck von 50 psi in Gegenwart von 200 mg Pal¬ ladium auf Aktivkohle hydriert. Der Katalysator wird abfil¬ triert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Aluminiumoxidsäule mit Methylenchlo¬ rid/Methanol (98:2) gereinigt und anschließend mit methano¬ lischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt. Ausbeute: 403 mg (61 % der Theorie), Schmelzpunkt: 230-235°C (Zers.)
Analog Beispiel 13 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -3- (1, 1, 3-trimethyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) - imidazolidin-2-on-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 250°C (Zers.)
Ber.: C 65,32 H 8,43 N 8,79 Cl 7,42
Gef.: 65,00 8,56 8,63 7,46
(2) 1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] -3- [3- (2,2,2-trifluorethyl) -2, 3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl] imidazolidin-2-on
Schmelzpunkt: 167-170°C
Ber. : C 62,35 H 7,12 N 8,73
Gef. : 62,33 7,11 8,63
(3) 1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -3- (9-flu- or-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on- hydrochlorid
Durchführung in Gegenwart von 1,2 Äquivalenten IN Salzsäure Rf-Wert: 0,18 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige
Kochsalzlösung = 6:4)
(4) 1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] -3- (8-flu- or-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on- hydrochlorid
Beispiel 14
1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] -3- (3,5-dime- thyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -3H-imidazol-2-on
950 mg N- (2,2-Dirnethoxyethyl) -N- [trans-4- [2- (methoxycarbonyl) - ethyl]cyclohexyl] -N1 - (3,5-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3- benzazepin-7-yl) -harnstoff werden mit 10 ml Trifluoressigsäure
7 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid und etwas Methanol aufgenommen und mit verdünnter Natronlauge und dann mit Wasser geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 630 mg (76 % der Theorie),
Rf-Wert: 0,17 (Aluminiumoxid; Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Analog Beispiel 14 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] -3- (1,1,3- trimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -3H-imidazol- 2-on
Rf-Wert: 0,38 (Aluminiumoxid; Cyclohexan/Essigester = 1:1)
(2) 1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] -3- [3- (2,2,2-trifluorethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl] - 3H-imidazol-2-on
Schmelzpunkt: 132-135°C
(3) 1- [trans-4.- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] -3- (9-flu- or-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -3H-imidazol-2-on Ausgangsmaterial: Verbindung des Beispiels 1(4) Rf-Wert: 0,38 (Aluminiumoxid; Cyclohexan/Essigester = 100:5)
(4) 1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -3- (8-flu- or-2, 3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -3H-imidazol-2-on
Beispiel 15
1- [2- [ (2-Carboxyethyl) aminocarbonyl] ethyl] -3- (2,3,4, 5-tetra- hydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on x 3,3 Trifluor¬ essigsäure x H2O
Zu 310 mg l-[2-[ (2-Carboxyethyl) aminocarbonyl] ethyl] -3- (3- tert.butyloxycarbonyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin- 7-yl) -imidazolidin-2-on in 3 ml Methylenchlorid werden 3 ml Trifluoressigsäure gegeben und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird eingeengt, zweimal mit Methylenchlorid versetzt und jeweils wieder eingeengt und getrocknet. Rf-Wert: 0,73 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige
Kochsalzlösung = 6:4) Ber.: C 40,00 H 4,10 N 7,29 Gef. : 39,95 4,13 7,29 Massenspektrum: M+ = 374
Analog Beispiel 15 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 1- [2- [[2- (Ethoxycarbonyl)ethyl] aminocarbonyl]ethyl] -3- (2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on, x 2,5 Trifluoressigsäure x H2O
Rf-Wert: 0,56 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige
Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 44,25 H 4,93 N 7,94 Gef. : 43,91 4,84 7,63
(2) 1- [2- [ (1-Carboxy-2-propyl) aminocarbonyl] ethyl] -3- (2,3,4,5- tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on-trifluor- acetat
Rf-Wert: 0,68 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige
Kochsalzlösung = 6:4) Massenspektrum: M+ = 388
(3) 1- [2- [ [1- (Ethoxycarbonyl) -2-propyl] aminocarbonyl] ethyl] -3- (2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on- trifluoracetat
Rf-Wert: 0,52 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige
Kochsalzlösung = 6:4) Massenspektrum: M+ = 416
(4) l- [2- [ (1-Phenyl-2-carboxyethyl) aminocarbonyl] ethyl] -3- (2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on- trifluoracetat
Rf-Wert: 0,58 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige
Kochsalzlösung = 6:4) Massenspektrum: M+ = 450
(5) 1- [2- [ [l-Phenyl-2- (ethoxycarbonyl) -ethyl] aminocarbonyl] - ethyl] -3- (2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazo- lidin-2-on x 3,5 Trifluoressigsäure x 1,5 H2O
Rf-Wert: 0,41 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige
Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 45,54 H 4,55 N 6,25 Gef. : 45,45 4,50 6,17
(6) l-[2-[[l-(3-Pyridyl) -2-carboxyethyl] aminocarbonyl] ethyl] - 3- (2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on- trifluoracetat
Rf-Wert: 0,71 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige
Kochsalzlösung = 6:4)
(7) 1- [2- [ [1- (3-Pyridyl) -2- (ethoxycarbonyl) -ethyl] aminocar¬ bonyl] ethyl] -3- (2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl) -imi¬ dazolidin-2-on-trifluoracetat
Rf-Wert: 0,59 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige
Kochsalzlösung = 6:4) Massenspektrum: M+ = 479 (8) 1- [ [ (2-Carboxyethyl) aminocarbonyl] methyl] -3- (2, 3, 4, 5-te¬ trahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on-trifluor- acetat
Rf-Wert: 0,76 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige
Kochsalzlösung = 6:4) Massenspektrum: M+ = 360
(9) 1- [ [ (1-Phenyl-2-carboxyethyl)aminocarbonyl]methyl] -3- (2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on- trifluoracetat
Rf-Wert: 0,43 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige
Kochsalzlösung = 6:4) Massenspektrum: M+ = 436
(10) 1- [ [ [1-Phenyl-2- (ethoxycarbonyl) -ethyl] aminocarbonyl] - methyl] -3- (2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazoli¬ din-2-on x 2 Trifluoressigsäure x 0,5 H 0
Rf-Wert: 0,25 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige
Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 51,36 H 5,03 N 7,98 Gef. : 51,10 5,06 7,71
(11) l- [ [ [1- (3-Pyridyl) -2-carboxyethyl] aminocarbonyl]methyl] - 3- (2, 3 , 4 , 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on- trifluoracetat
Rf-Wert: 0,63 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige
Kochsalzlösung = 6:4)
(12) 1- [ [ [1- (3-Pyridyl) -2- (ethoxycarbonyl) -ethyl] aminocarbon¬ yl]methyl] -3- (2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imida- zolidin-2-on-trifluoracetat
Rf-Wert: 0,65 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige
Kochsalzlösung = 6:4) Massenspektrum: M+ = 465 (13) 1- [2- [ (Carboxymethyl) aminocarbonyl] ethyl] -3- (2, 3,4, 5-te¬ trahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on-trifluor¬ acetat
Beispiel 16
1- [2- [ [2- (Ethoxycarbonyl)ethyl] aminocarbonyl] ethyl] -3- (3- 'tert.butyloxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin- 7-yl) -imidazolidin-2-on
Zu 1,0 g 1- (2-Carboxyethyl) -3- (3-tert.butyloxycarbonyl- 2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on, 410 mg ß-Alaninethylester-hydrochlorid und 860 mg 2- (lH-Ben- zotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat in 25 ml Dimethylformamid werden 2,1 ml Triethylamin zugegeben und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsge¬ misch wird mit 150 ml Wasser versetzt, der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 60°C getrocknet. Ausbeute: 870 mg (70 % der Theorie), Schmelzpunkt: 86-89°C Rf-Wert: 0,73 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Analog Beispiel 16 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 1- [2- [ [2- (Ethoxycarbonyl) ethyl] aminocarbonyl] ethyl] -3- (3- methyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin- 2-on
Rf-Wert: 0,57 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)
(2) 1- [2- [ [1- (Ethoxycarbonyl) -2-propyϊ] aminocarbonyl] ethyl] -3- (3-methyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazoli- din-2-on x 0, 5 H2O
Schmelzpunkt: 87-90°C
Ber . : C 62 , 85 H 8 , 03 N 12 , 75
Gef . : 62 , 93 8 , 10 12 , 54 (3) 1- [2- [ [1-Phenyl-2- (ethoxycarbonyl) -ethyl] aminocarbonyl] - ethyl] -3- (3-methyl-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) - imidazolidin-2-on
Rf-Wert: 0,40 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)
(4) 1- [2- [ [1- (3-Pyridyl) -2- (ethoxycarbonyl) -ethyl] aminocarbo¬ nyl] ethyl] -3- (3-methyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin- 7-yl) -imidazolidin-2-on
Rf-Wert: 0,57 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Massenspektrum: M+ = 493
(5) 1- [2- [ [1- (Ethoxycarbonyl) -2-propyl] aminocarbonyl] ethyl] - 3- (3-tert.butyloxycarbonyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin- 7-yl) -imidazolidin-2-on
Schmelzpunkt: 93-96°C
Rf-Wert: 0,73 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
(6) 1- [2- [ [l-Phenyl-2- (ethoxycarbonyl) -ethyl] aminocarbonyl] - ethyl] -3- (3-tert.butyloxycarbonyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-IH-3- benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on
Rf-Wert: 0,81 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 3:1)
(7) 1- [2- [ [1- (3-Pyridyl) -2- (ethoxycarbonyl) -ethyl] aminocar¬ bonyl] ethyl] -3- (3-tert.butyloxycarbonyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-1H- 3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on
Rf-Wert: 0,10 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)
(8) 1- [ [ [2- (Ethoxycarbonyl)ethyl]aminocarbonyl]methyl] -3- (3-tert.butyloxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin- 7-yl) -imidazolidin-2-on
Schmelzpunkt: 135-137°C
(9) 1- [ [ [1-Phenyl-2- (ethoxycarbonyl) -ethyl] aminocarbonyl] - methyl] -3- (3-tert .butyloxycarbonyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-IH- 3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on Schmelzpunkt: 122-124°C
(10) 1- [ [ [1- (3-Pyridyl) -2- (ethoxycarbonyl) -ethyl] aminocarbo¬ nyl]methyl] -3- (3- ert. utyloxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on
Schmelzpunkt: 138-141°C
(11) 1- [ [ [2- (Ethoxycarbonyl)ethyl] aminocarbonyl]methyl] -3- (3-methyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazo- lidin-2-on
Schmelzpunkt: 116-118°C Massenspektrum: M+ = 402
(12) 1- [ [ [1-Phenyl-2- (ethoxycarbonyl) -ethyl] aminocarbonyl] - methyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) - imidazolidin-2-on
Rf-Wert: 0,57 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 4:1:0,1) Massenspektrum: M+ = 478
(13) 1- [ [ [1- (3-Pyridyl) -2- (ethoxycarbonyl) -ethyl] aminocar¬ bonyl]methyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin- 7-yl) -imidazolidin-2-on x 0,5 H2O
Rf-Wert: 0,62 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 4:1:0,1) Ber. : C 63,91 H 7,01 N 14,33 Gef. : 63,88 7,05 13,97
Beispiel 17
Trockenampulle mit 2,5 mg Wirkstoff pro l ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 2,5 mg
Mannitol 50,0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 1,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfül¬ lung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfer¬ tigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 18
Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 35,0 mg
Mannitol 100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfül¬ lung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Was¬ ser für Injektionszwecke.
Beispiel 19
Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat 2.0 mσ
215, 0 mg Herstellung:
(1) , (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lö¬ sung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel 20
Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magnesiumstearat 4.0 mg
600,0 mg
Herstellung:
(1) , (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lö¬ sung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel 21
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg (4) Magnesiumstearat 2.0 mg
160,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mi¬ schung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel 22
Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg
(4) Magnesiumstearat 4-0
430,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mi¬ schung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Cyclische Harnstoffderivate der allgemeinen Formel
Figure imgf000113_0001
in der mit den Maßgaben, daß
(i) A eine durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte ge¬ radkettige Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, in der eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder eine -CH=N- Gruppe , in der das Wasserstoffatom durch eine Alkylgruppe ersetzt ist,
(ii) mindestens einer der Reste Ri bis Rß kein Wasserstoffatom,
(iii) Rg eine Cyclopropylgruppe, einen durch eine Arylgruppe substituierten Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierten Al- kinylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Heteroarylalkyl- gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine 2,2,2- Trifluorethylgruppe, eine Alkylgruppe, die durch eine Alkoxy-, Cyano-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocar- bonyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonyl¬ amino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino- oder N-Alkyl-alkylsulfonylaminogruppe substituiert ist, eine Alkyl¬ gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe 'substituiert ist, oder eine Alkyl¬ gruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxy¬ gruppe substituiert ist, (iv) D eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkylgruppen substituierte Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine >CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt ist und wobei außerdem in den vorstehend erwähnten 5- bis 7-glied- rigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
(v) E eine -CONH-Alkylen-, -CON(Alkyl) -Alkylen-, -NHCO-Alkylen- oder -N(Alkyl)CO-Alkylengruppe, wobei der Alkylenteil der vor¬ stehend erwähnten Gruppen jeweils durch eine oder zwei Alkyl¬ gruppen oder durch eine Aryl- oder Heteroarylgruppe substitu¬ iert sein kann, oder eine -N(Ri4) -Alkylen-Gruppe, wobei der Al¬ kylenteil zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen mit je¬ weils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkenyl- oder Al¬ kinylgruppe mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy-, Amino-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoff- atomen, durch eine Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine HN 13- oder N-Alkyl-NRi3-Gruppe substituiert sein kann,
(vi) Ra kein Wasserstoffatom
darstellen, wobei mindestens eine der obigen Bedingungen (i) bis (vi) erfüllt sein muß, diejenigen, in denen
A eine geradkettige Alkylen- oder Alkenylengruppe mit jeweils 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, die zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen, durch eine Trifluormethyl-, Aryl- oder Arylalkyl¬ gruppe substituiert sein kann und in der zusätzlich eine Methy¬ lengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine 1,2-Cycloalkylen- oder 1,2-Cycloalkenylengruppe mit je¬ weils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, die jeweils durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein kann, eine 1,2-Arylengruppe,
eine -CO-NH- oder -NH-CO-Gruppe, in der das Wasserstoffatom je¬ weils durch eine Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe ersetzt sein kann, oder eine -CH=N- oder -N-CH-Gruppe, in der das Was¬ serstoffatom jeweils durch eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe ersetzt sein kann,
Ra und R]-), die gleich oder verschieden sein können, ein Wasser¬ stoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkyl-, Tri¬ fluormethyl-, Alkoxy- oder Cyanogruppe,
Rl und R3 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Cyano-, Carboxy-, Alk¬ oxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkyl- aminocarbonylgruppe,
R2, R4, Rζ und Rg unabhängig voneinander jeweils ein Wasser¬ stoffatom oder eine Alkylgruppe oder
R zusammen mit R2 oder R3 zusammen mit R4 jeweils auch ein Sauerstoffatom,
R5 und R7 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe,
Rg ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlen¬ stoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffato¬ men, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierte Al¬ kenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkenyl¬ gruppe nicht über den Vinylteil mit dem Stickstoffatom verbun¬ den sein kann, eine gegebenenfalls durch eine Arylgruppe sub¬ stituierte Alkinylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkinylgruppe nicht über den Ethinylteil mit dem Stick- Stoffatom verbunden sein kann, eine Arylalkyl- oder Heteroaryl alkylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoal- kyl-, Dialkylaminoalkyl-, Alkylcarbonylaminoalkyl-, N-Alkyl- alkylcarbonylaminoalkyl-, Alkylsulfonylaminoalkyl-, N-Alkyl- alkylsulfonylaminoalkyl-, Cyanoalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxy- carbonylalkyl-, Aminocarbonylalkyl-, N-Alkylaminocarbonylal- kyl-, N,N-Dialkylaminocarbonylalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Aryl- methyloxycarbonyl-, For yl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Amidino- oder Rι0CO-O- ( 11CR12) -0-CO- Gruppe, in der
Rio eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cy¬ cloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Aryl- oder Arylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkyl¬ teil,
Rll ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkyl¬ gruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe und
Rl2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen,
D eine Alkylengruppe,
eine Arylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu¬ ierte Cycloalkylengruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu¬ ierte Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine >CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt ist, wobei das Ringstickstoffatom mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe E verknüpft ist, und außerdem in den vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom be- nachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
E eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffato¬ men, durch eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy-, Amino-, Aryl- oder He¬ teroarylgruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Dialkylaminogrup¬ pe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR13- oder N-Alkyl-NRi3-Gruppe substituiert sein kann, wobei
Rl3 eine Alkylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkyloxycar- bonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylcarbonyl- oder Cycloalkylsulfonylgruppe mit je¬ weils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Arylalkylcarbonyl-, Arylalkylsulfonyl-, Arylalkoxycarbonyl-, Arylcarbonyl- oder Arylsulfonylgruppe darstellt,
oder eine über den Rest W mit dem Rest D verknüpfte Alkylen¬ gruppe, in der W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sul- finyl-, Sulfonyl- oder -NR^-Gruppe darstellt, wobei
R14 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkylcarbonyl- oder Cycloalkylsul¬ fonylgruppe mit jeweils 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cyclo¬ alkylteil, eine Aryl-, Heteroaryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl- alkyl-, Alkylcarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Arylcarbonyl-, He- teroarylcarbonyl-, Arylsulfonyl-, oder Heteroarylsulfonyl- gruppe darstellt,
und die Alkylengruppe zusätzlich durch eine oder zwei Alkyl¬ gruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Al¬ kenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffato¬ men, durch eine Hydroxy-, Amino-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine -HNR13- oder N-Alkyl-NR13-Gruppe substituiert sein kann, wobei das Hetero- atom des zusätzlichen Substituenten durch mindestens 2 Kohlen¬ stoffatome von einem Heteroatom des Restes W getrennt ist und R 13 w:"-e vorstehend definiert ist,
eine -CONH-Alkylen-, -CON(Alkyl) -Alkylen-, -NHCO-Alkylen- oder -N(Alkyl)CO-Alkylengruppe, wobei der Alkylenteil der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils durch eine oder zwei Alkylgruppen oder durch eine Aryl- oder Heteroarylgruppe subsituiert sein kann, und
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine Arylalk¬ oxygruppe oder durch eine R^O-Gruppe substituiert ist, wobei
Rl5 eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Benzocycloalkylgruppe mit 9 bis 12 Koh¬ lenstoffatomen oder eine Arylgruppe darstellt,
oder eine RιgC0-0-CHRi7-0-C0-Gruppe darstellen., wobei
Rig eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 6 Koh¬ lenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkoxygruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Aryl-, Aryloxy-, Arylalkyl- oder Arylalkoxygruppe und
Rl7 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen,
und der kürzeste Abstand zwischen dem Rest F und dem durch Rg substituierten Stickstoffatom mindestens 11 Bindungen beträgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe, die jeweils durch Rig monosubsti¬ tuiert, durch Rig mono-, di- oder trisubstituiert oder durch Ri monosubstituiert und zusätzlich durch Ri mono- oder disub- stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder ver¬ schieden sein können und
Rig eine Cyano-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocar¬ bonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkylcar¬ bonyl-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Al- kylsulfonyloxy-, Perfluoralkyl-, Perfluoralkoxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Phenylalkylcarbonylamino-, Phenylcarbonylamino-, Alkylsul- fonylamino-, Phenylalkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylami¬ no-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-phenylalkyl¬ carbonylamino-, N-Alkyl-phenylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkyl¬ sulfonylamino-, N-Alkyl-phenylalkylsulfonylamino-, N-Alkyl- phenylsulfonylamino-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe und
Rig eine Alkyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellen, wobei zwei Reste Rig, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine Alkylengruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine 1,3-Butadien-1,4-diylengruppe oder eine Methylendioxygruppe darstellen können,
unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Arylenteilen eine Phenylengruppe, die jeweils durch Rig mono¬ substituiert, durch Ri mono- oder disubstituiert oder durch Rig monosubstituiert und zusätzlich durch Rig monosubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wie vorstehend erwähnt definiert sind,
unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Heteroarylteilen ein 5-gliedriger heteroaromatischer Ring, wel¬ cher ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom, ein Stick- stoffatom und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder zwei Stickstoffatome und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, oder ein 6-gliedriger heteroaroma¬ tischer Ring, welcher 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthält und in dem zusätzlich eine oder zwei -CH-N-Gruppen jeweils durch eine -CO-NH-Gruppe ersetzt sein können, wobei
die vorstehend erwähnten heteroaromatischen Ringe durch eine oder zwei Alkylgruppen oder am Kohlenstoffgerüst auch durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein können,
zu verstehen ist, sowie, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile je¬ weils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können, und jedes Koh¬ lenstoffatom in den vorstehend erwähnten Alkylen- und Cycloal- kylenteilen höchstens mit einem Heteroatom verknüpft ist,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze.
2. Cyclische Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der mit Ausnahme von
2- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -4- (2,3,4,5-tetrahydro- lH-3-benzazepin-7-yl) -5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on,
2- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -4- (3-methyl-2,3,4,5-te- trahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (3-cyclopropyl- 2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on,
1- [1- (2-Carboxyethyl) -4-piperidinyl] -3- (2,3, , 5-tetrahydro-IH- 3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on,
1- [1- (2-Carboxyethyl) -4-piperidinyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetra- hydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on und 1- [2- [ (2-Carboxyethyl)aminocarbonyl]ethyl] -3- (2,3,4, 5-tetrahy¬ dro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on
sowie mit den Maßgaben, daß
(i) A eine durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte ge¬ radkettige Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, in der eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder eine -CH=N- Gruppe , in der das Wasserstoffatom durch eine Alkylgruppe ersetzt ist,
(ii) mindestens einer der Reste Ri bis Rg kein Wasserstoffatom,
(iii) Rg eine Cyclopropylgruppe, einen durch eine Arylgruppe substituierten Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierten Al- kinylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Heteroarylalkyl- gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine 2,2,2- Trifluorethylgruppe, eine Alkylgruppe, die durch eine Alkoxy-, Cyano-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocar- bonyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonyl¬ amino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino- oder N-Alkyl-alkylsulfonylaminogruppe substituiert ist, eine Alkyl¬ gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, oder eine Alkyl¬ gruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxy¬ gruppe substituiert ist,
(iv) D eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkylgruppen substituierte Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine >CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt ist und wobei außerdem in den vorstehend erwähnten 5- bis 7-glied- rigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, (v) E eine -CONH-Alkylen-, -CON(Alkyl) -Alkylen-, - HCO-Alkylen- oder -N(Alkyl)CO-Alkylengruppe, wobei der Alkylenteil der vor¬ stehend erwähnten Gruppen jeweils durch eine oder zwei Alkyl¬ gruppen oder durch eine Aryl- oder Heteroarylgruppe substitu¬ iert sein kann, oder eine -N(Rι4) -Alkylen-Gruppe, wobei der Al¬ kylenteil zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen mit je¬ weils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkenyl- oder Al¬ kinylgruppe mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy-, Amino-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoff- atomen, durch eine Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR 3- oder N-Alkyl-NR13-Gruppe substituiert sein kann, und
(vi) Ra kein Wasserstoffatom
darstellen, wobei mindestens eine der obigen Bedingungen (i) bis (vi) erfüllt sein muß, diejenigen, in denen
A eine geradkettige Alkylen- oder Alkenylengruppe mit jeweils 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, die zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen, durch eine Trifluormethyl-, Aryl- oder Arylalkyl¬ gruppe substituiert sein kann und in der zusätzlich eine Methy¬ lengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine 1,2-Cycloalkylen- oder 1,2-Cycloalkenylengruppe mit je¬ weils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, die jeweils durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine 1,2-Arylengruppe,
eine -CO-NH- oder -NH-CO-Gruppe, in der das Wasserstoffatom je¬ weils durch eine Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe ersetzt sein kann, oder eine -CH-N- oder -N-CH-Gruppe, in der das Was¬ serstoffatom jeweils durch eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe ersetzt sein kann, Ra und R^, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasser¬ stoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkyl-, Tri¬ fluormethyl-, Alkoxy- oder Cyanogruppe,
Rl und R3 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Cyano-, Carboxy-, Alk¬ oxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkyl- aminocarbonylgruppe,
R2, R4 Rß und Rg unabhängig voneinander jeweils ein Wasser¬ stoffatom oder eine Alkylgruppe oder
Rl zusammen mit R2 oder R3 zusammen mit R4 jeweils auch ein Säuerstoffatom,
R5 und R7 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe,
Rg ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlen¬ stoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffato¬ men, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierte Al¬ kenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkenyl¬ gruppe nicht über den Vinylteil mit dem Stickstoffatom verbun¬ den sein kann, eine gegebenenfalls durch eine Arylgruppe sub¬ stituierte Alkinylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkinylgruppe nicht über den Ethinylteil mit dem Stick¬ stoffatom verbunden sein kann, eine Arylalkyl- oder Heteroaryl- alkylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylamino- alkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Alkylcarbonylaminoalkyl-, N-Alkyl- alkylcarbonylaminoalkyl-, Alkylsulfonylaminoalkyl-, N-Alkyl- alkylsulfonylaminoalkyl-, Cyanoalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxy- carbonylalkyl-, Aminocarbonylalkyl-, N-Alkylaminocarbonylal- kyl-, N,N-Dialkylaminocarbonylalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Aryl- methyloxycarbonyl-, Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-,
2,2,2-Trifluorethyl-, Amidino- oder RIQCO-O- (R11CR12) -O-CO-
Gruppe, in der
Rio eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cy¬ cloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Aryl- oder Arylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkyl¬ teil,
Rll ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkyl¬ gruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe und
Rl2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen,
D eine Alkylengruppe,
eine Arylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu¬ ierte Cycloalkylengruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu¬ ierte Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine >CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt ist, wobei das Ringstickstoffatom mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe E verknüpft ist, und außerdem in den vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom be¬ nachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
E eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffato¬ men, durch eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy-, Amino-, Aryl- oder He¬ teroarylgruppe', durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Dialkylaminogrup- pe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR13- oder N-Alkyl-NR 3-Gruppe substituiert sein kann, wobei
Rl3 eine Alkylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkyloxycar- bonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylcarbonyl- oder Cycloalkylsulfonylgruppe mit je¬ weils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Arylalkylcarbonyl-, Arylalkylsulfonyl-, Arylalkoxycarbonyl-, Arylcarbonyl- oder Arylsulfonylgruppe darstellt,
oder eine über den Rest W mit dem Rest D verknüpfte Alkylen¬ gruppe, in der W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sul- finyl-, Sulfonyl- oder -NR14-Gruppe darstellt, wobei
R14 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkylcarbonyl- oder Cycloalkylsul- fonylgruppe mit jeweils 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cyclo¬ alkylteil, eine Aryl-, Heteroaryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl- alkyl-, Alkylcarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Arylcarbonyl-, He- teroarylcarbonyl-, Arylsulfonyl-, oder Heteroarylsulfonyl- gruppe darstellt,
und die Alkylengruppe zusätzlich durch eine oder zwei Alkyl¬ gruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Al¬ kenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffato¬ men, durch eine Hydroxy-, Amino-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine.-HNRi3- oder N-Alkyl-N 13-Gruppe substituiert sein kann, wobei das Hetero¬ atom des zusätzlichen Substituenten durch mindestens 2 Kohlen¬ stoffatome von einem Heteroatom des Restes W getrennt ist und Rl3 wie vorstehend definiert ist,
eine -CONH-Alkylen-, -CON(Alkyl) -Alkylen-, -NHCO-Alkylen- oder -N(Alkyl)CO-Alkylengruppe, wobei der Alkylenteil der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils durch eine oder zwei Alkylgruppen oder durch eine Aryl- oder Heteroarylgruppe subsituiert sein kann, und
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine Arylalk¬ oxygruppe oder durch eine RisO-Gruppe substituiert ist, wobei
Rl5 eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Benzocycloalkylgruppe mit 9 bis 12 Koh¬ lenstoffatomen oder eine Arylgruppe darstellt,
oder eine RigCO-O-CHR^-O-CO-Gruppe darstellen, wobei
R g eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 6 Koh¬ lenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkoxygruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Aryl-, Aryloxy-, Arylalkyl- oder Arylalkoxygruppe und
Rl7 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen,
und der kürzeste Abstand zwischen dem Rest F und dem durch Rg substituierten Stickstoffatom mindestens 11 Bindungen beträgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe, die jeweils durch Rig monosubsti¬ tuiert, durch Rig mono-, di- oder trisubstituiert oder durch Rig monosubstituiert und zusätzlich durch Rig mono- oder disub- stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder ver¬ schieden sein können und
Rig eine Cyano-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocar¬ bonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkylcar¬ bonyl-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, AI- kylsulfonyloxy-, Perfluoralkyl-, Perfluoralkoxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Phenylalkylcarbonylamino-, Phenylcarbonylamino-, Alkylsul- fonylamino-, Phenylalkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylami- no-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-phenylalkyl- carbonylamino-, N-Alkyl-phenylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkyl- sulfonylamino-, N-Alkyl-phenylalkylsulfonylamino-, N-Alkyl- phenylsulfonyl-amino-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe und
Ri eine Alkyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellen, wobei zwei Reste Rig, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine Alkylengruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine 1,3-Butadien-1,4-diylengruppe oder eine Methylendioxygruppe darstellen können,
unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Arylenteilen eine Phenylengruppe, die jeweils durch Rig mono¬ substituiert, durch Ri mono- oder disubstituiert oder durch Rig monosubstituiert und zusätzlich durch Ri monosubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wie vorstehend erwähnt definiert sind,
unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Heteroarylteilen ein 5-gliedriger heteroaromatischer Ring, wel¬ cher ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom, ein Stick¬ stoffatom und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder zwei Stickstoffatome und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, oder ein 6-gliedriger heteroaroma¬ tischer Ring, welcher 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthält und in dem zusätzlich eine oder zwei -CH-N-Gruppen jeweils durch eine -CO-NH-Gruppe ersetzt sein können, wobei
die vorstehend erwähnten heteroaromatischen Ringe durch eine oder zwei Alkylgruppen oder am Kohlenstoffgerüst auch durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein können,
zu verstehen ist, sowie, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile je¬ weils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können, und jedes Koh lenstoffatom in den vorstehend erwähnten Alkylen- und Cycloal- kylenteilen höchstens mit einem Heteroatom verknüpft ist,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze.
3. Cyclische Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der mit Ausnahme von
2- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -4- (2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin-7-yl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
2- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -4- (3-methyl-2,3,4,5-te- trahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (3-cyclopropyl- 2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on,
1- [1- (2-Carboxyethyl) -4-piperidinyl] -3- (2,3,4,5-tetrahydro-1H- 3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on,
1- [1- (2-Carboxyethyl) -4-piperidinyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetra hydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on und
1- [2- [ (2-Carboxyethyl)aminocarbonyl]ethyl] -3- (2,3,4,5-tetrahy- dro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on
sowie mit den Maßgaben, daß
(i) A eine -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CO- oder -COCH2-Gruppe, die jeweils durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert ist, oder eine -C(CH3)=N- Gruppe, (ii) mindestens einer der Reste R bis Rg kein Wasserstoffatom,
(iii) Rg eine Cyclopropyl-, Cinnamyl- oder 2,2,2-Trifluorethyl- gruppe, eine Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine Pyridylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder eine Alkylgruppe, die durch eine Alkoxy-, Cyano-, Amino¬ carbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl- alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino- oder N-Alkyl-alkylsul- fonylaminogruppe substituiert ist, eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Carboxy- oder Alkoxycarbonyl- gruppe substituiert ist, oder eine Alkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxygruppe substituiert ist,
(iv) D eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 1,4-Piperidinylengruppe,
(v) E eine -N(Rι4) -Alkylen-, -CONH-Alkylen- oder -CON(Alkyl) -Alkylengruppe-Gruppe, in denen jeweils der Alkylen¬ teil geradkettig ist und jeweils durch eine Alkyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe oder durch eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe substituiert sein kann,
(vi) Ra kein Wasserstoffatom
darstellen, wobei mindestens eine der obigen Bedingungen (i) bis (vi) erfüllt sein muß, diejenigen, in denen
A eine -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2C0- oder
-COCH2-Gruppe, die jeweils durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
eine -CH=N- oder -N-CH-Gruppe, in der jeweils das Wasserstoff¬ atom durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann, Ra ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder Cyanogruppe,
R_, ein Wasserstoffatom,
Rl und R3 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Cyano-, Carboxy-, Alk¬ oxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkyl- aminocarbonylgruppe,
R2, R4 , Rg und Rg unabhängig voneinander jeweils ein Wasser¬ stoffatom oder eine Alkylgruppe oder
R zusammen mit R2 oder R3 zusammen mit R4 jeweils auch ein Sauerstoffatom,
R5 und R7 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbon¬ yl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe,
Rg ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit l bis 6 Kohlen¬ stoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffato¬ men, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alke¬ nylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkenylgrup¬ pe nicht über den Vinylteil mit dem Stickstoffatom verbunden sein kann, eine Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkinylgruppe nicht über den Ethinylteil mit dem Stickstoffatom verbunden sein kann, eine Phenylalkyl- oder Pyridylalkylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Aminocarbonylalkyl-, AIkylaminocarbo- nylalkyl-, Dialkylaminocarbonylalkyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Alkoxycarbonyl-, Phenylmethyloxycarbonyl-, Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylgruppe oder eine Alkylgruppe, die durch eine Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Cyano-, Alkylcarbonyl¬ amino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino- oder N-Alkyl-alkylsulfonylaminogruppe substituiert ist,
D eine Alkylengruppe,
eine 1,4-Phenylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substi¬ tuierte 1,4-Cyclohexylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substi¬ tuierte 1,4-Piperidinylengruppe, wobei das Ringstickstoffatσm mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe E verknüpft ist,
E eine geradkettige Alkylengruppe, die durch eine Alkyl-, Phe¬ nyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe substituiert sein kann,
eine über den Rest W mit dem Rest D verknüpfte geradkettige Al¬ kylengruppe, in der W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder -NR14-Gruppe darstellt, wobei der Alkylenteil durch eine Alkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe substituiert sein kann und
Rl4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkylcarbonyl- oder Cycloalkylsul- fonylgruppe mit jeweils 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cyclo¬ alkylteil, eine Phenylalkyl-, Pyridylalkyl-, Alkylcarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Phenylcarbonyl- oder Phenylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylteilen der Cyc¬ loalkylalkyl-, Phenylalkyl- und Pyridylalkylgruppe darstellt,
eine -CONH-Alkylen- oder -C0N(Alkyl) -Alkylengruppe-Gruppe, in denen jeweils der Alkylenteil geradkettig ist und jeweils durch eine Alkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe substituiert sein kann, F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe oder durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten,
wobei der kürzeste Abstand zwischen dem Rest F und dem durch Rg substituierten Stickstoffatom mindestens 11 Bindungen beträgt, und
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend er¬ wähnten Alkyl-, Alkoxy- und Alkylenteile jeweils 1 bis 4 Koh¬ lenstoffatome enthalten können, und
jedes Kohlenstoffatom in den vorstehend erwähnten Alkylen- und Cycloalkylenteilen höchstens mit einem Heteroatom verknüpft ist, und
die Phenylteile der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sein können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze.
4. Cyclische Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der mit Ausnahme von
2- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -4- (2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin-7-yl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
2- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -4- (3-methyl-2,3,4,5-te¬ trahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (3-cyclopropyl- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on, 1- [1- (2-Carboxyethyl) - -piperidinyl] -3- (2,3,4,5-tetrahydro-lH- 3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on,
1- [1- (2-Carboxyethyl) -4-piperidinyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetra- hydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on und
1- [2- [ (2-Carboxyethyl)aminocarbonyl]ethyl] -3- (2,3,4,5-tetrahy¬ dro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on
sowie mit den Maßgaben, daß
(i) A eine -CH2CH2-, -CH CO- oder -COCH -Gruppe, die jeweils durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert ist, oder eine -C(CH3)=N- Gruppe,
(ii) mindestens einer der Reste Ri bis Rg kein Wasserstoffatom,
(iii) Rg eine Cyclopropyl-, Propargyl-, Cinnamyl-, Pyridylme- thyl-, 2-Carboxyethyl-, 2- (Ci.4-Alkoxycarbonyl)ethyl-,
2- (Aminocarbonyl)ethyl-, 2- (Methylaminocarbonyl)ethyl-, 2- (Di- methylaminocarbonyl)ethyl-, 2-Cyanoethyl-, 2-Methoxyethyl- ,
2-Aminoethyl-, 2- (Methylamino)ethyl-, 2- (Dirnethylamino)ethyl- .
3-Hydroxypropyl-, 3-Aminopropyl-, 3- (Methylamino)propyl-,
3- (Dimethylamino)propyl-, 3- (Acetylamino)propyl-, 3- (Methansul- fony1amino)propyl- oder 2,2,2-Trifluorethy1gruppe,
(iv) D eine 1,4-Piperidinylengruppe,
(v) E eine -N(Ri4) -CH2-Gruppe, in der die -CH2~Gruppe durch eine Methyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein kann, oder
eine -CONHCH2-, -CON(CH3)CH2-, -CONHCH2CH2- oder
-CON(CH3)CH2CH2-Gruppe, in denen der Alkylenteil jeweils durch eine Methyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein kann, (vi) Ra ein Fluor- oder Chloratom
darstellen, wobei mindestens eine der obigen Bedingungen (i) bis (vi) erfüllt sein muß, diejenigen, in denen
A eine -CH2CH2-, -CH2CO- oder -COCH2-Gruppe, die jeweils durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
eine -CH=N- oder -N-CH-Gruppe, in der jeweils das Wasserstoff- atom durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann,
Ra ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom,
R_, ein Wasserstoffatom,
Rl und R3 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Cyano-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylamino¬ carbonyl- oder Dimethylaminocarbonylgruppe,
2» R 4 R 6 unc R 8 unabhängig voneinander jeweils ein Wasser¬ stoffatom oder eine Methylgruppe oder
Rl zusammen mit R2 oder R3 zusammen mit R4 jeweils auch ein Sauerstoffatom,
R5 und R7 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Phenyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbo¬ nyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl- oder Dimethylamino¬ carbonylgruppe,
Rg ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen¬ stoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffato¬ men, eine in 3-Stellung gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe oder ein oder zwei Methylgruppen substituierte Allylgruppe, eine Propargyl-, 2-Carboxyethyl-, 2- (Ci.4-Alkoxycarbonyl) - ethyl-, 2- (Aminocarbonyl)ethyl-, 2- (Methylaminocarbonyl)ethyl-, 2- (Dimethylaminocarbonyl)ethyl-, 2-Cyanoethyl-, 2-Methoxy- ethyl-, 2-Aminoethyl-, 2- (Methylamino)ethyl-, 2- (Dimethyl- amino)ethyl- . 3-Hydroxypropyl-, 3-Aminopropyl-, 3- (Methyl¬ amino)propyl-, 3- (Dimethylamino)propyl-, 3- (Acetylamino) - propyl-, 3- (Methansulfonylamino)propyl-, 2,2,2-Trifluorethyl- oder Pyridylmethylgruppe,
D eine Methylen-, Ethylen- oder 1,4-Phenylengruppe,
eine 1,4-Cyclohexylengruppe oder
eine 1,4-Piperidinylengruppe, wobei das Ringstickstoffatom mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe E verknüpft ist,
E eine geradkettige Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffato¬ men, die durch eine Methyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe sub¬ stituiert sein kann,
eine über den Rest W mit dem Rest D verknüpfte Methylengruppe, in der W ein Sauerstoffatom oder eine -NR14-Gruppe darstellt, wobei die Methylengruppe durch eine Methyl-, Phenyl- oder Pyri¬ dylgruppe substituiert sein kann, und
Rl4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh¬ lenstoffatomen, eine Cycloalkyl-, Cycloalkylcarbonyl- oder Cycloalkylsulfonylgruppe mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffato¬ men im Cycloalkylteil, eine Benzyl-, Alkylcarbonyl- oder Al¬ kylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Phenylcarbonyl- oder Phenylsulfonylgruppe darstellt,
eine -CONHCH2-, -CON(CH3)CH2-, -C0NHCH2CH2- oder -C0N(CH3)CH2CH2-Gruppe, wobei der Alkylenteil der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils durch eine Methyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein kann, und F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe oder durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten,
wobei der kürzeste Abstand zwischen dem Rest F und dem durch Rg substituierten Stickstoffatom mindestens 11 Bindungen beträgt,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze,
5. Cyclische Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der mit Ausnahme von
2- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -4- (2,3,4,5-tetrahydro- lH-3-benzazepin-7-yl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
2- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -4- (3-methyl-2,3,4,5-te- trahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (3-cyclopropyl- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on,
1- [1- (2-Carboxyethyl) -4-piperidinyl] -3- (2,3,4,5-tetrahydro-1H- 3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on,
1- [1- (2-Carboxyethyl) -4-piperidinyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetra- hydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on und
1- [2- [(2-Carboxyethyl)aminocarbonyl]ethyl] -3- (2,3,4,5-tetrahy¬ dro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on
sowie mit den Maßgaben, daß
(i) A eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte -CH2CO-Gruppe oder eine -C(CH3) =N-Gruppe, (ii) Rg eine Cyclopropyl-, Cinnamyl-, Propargyl-, 2,2,2-Tri- fluorethyl-, 2-Carboxyethyl-, 2- (tert.Butyloxycarbonyl)ethyl- oder 2-Cyanoethylgruppe,
(iii) D eine 1,4-Piperidinylengruppe,
(iv) E eine -N(Ri4) -CH2-Gruppe oder eine -CONHCH2CH2-Gruppe, in der der Ethylenteil durch eine Methyl-, Phenyl- oder Pyridyl¬ gruppe substituiert sein kann,
(v) Ri oder R2 oder Ri und R2 eine Methylgruppe,
(vi) Ra ein Fluoratom
darstellen, wobei mindestens eine der obigen Bedingungen (i) bis (vi) erfüllt sein muß, diejenigen, in denen
A eine -CH2-CH2-Gruppe, eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte -C^CO-Gruppe oder eine -C(CH3)=N-Gruppe,
Ra ein Wasserstoff- oder Fluoratom,
R_, ein Wasserstoffatom,
Rl und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R3 bis Rg jeweils ein Wasserstoffatom,
Rg ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Cyclopropyl-, Cinnamyl-, Propargyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, 2-Carboxyethyl-, 2- (tert.Bu¬ tyloxycarbonyl)ethyl- oder 2-Cyanoethylgruppe,
D eine -CH2- -CH2CH2-, 1,4-Cyclohexylengruppe oder
eine 1,4-Piperidinylengruppe, wobei das Ringstickstoffatom mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe E verknüpft ist, E eine -CH2~Gruppe, eine gegebenenfalls durch eine Methylgrupp substituierte -CH2CH2-Gruppe oder eine -CONHCH2CH2-Gruppe, in der der Ethylenteil durch eine Methyl-, Phenyl- oder Pyridyl¬ gruppe substituiert sein kann,
eine über das Stickstoffatom mit der 1,4-Cyclohexylengruppe de Restes D verknüpfte -NR14-CH2- Gruppe, wobei
Rl4 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl-, Acetyl- ode Methansulfonylgruppe darstellt,
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxy- , Methoxy- oder Ethoxygruppe substituiert ist, bedeuten,
wobei der kürzeste Abstand zwischen dem Rest F und dem durch R substituierten Stickstoffatom mindestens 11 Bindungen beträgt,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze.
6. Folgende cyclische Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:
(1) 1- [trans-4- (Carboxymethylamino)cyclohexyl] -3- (2,3,4,5-te¬ trahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on,
(2) 1- [trans-4- (N-Methyl-N-carboxymethyl-amino)cyclohexyl] -
3- (2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on,
(3) 1- [trans-4- (N-Benzyl-N-carboxymethyl-amino)cyclohexyl] -
3- (2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on,
(4) 1- [trans-4- (N-Methyl-N-carboxymethyl-amino)cyclohexyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazoli- din-2-on, (5) 1- [trans-4- (N-Benzyl-N-carboxymethyl-amino) cyclohexyl] -3- (3-methyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazoli- din-2-on,
(6) 1- [trans-4- (Carboxymethylamino) cyclohexyl] -3- (3-methyl- 2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on und
(7) 1- [trans-4- (N-Acetyl-N-carboxymethyl-amino) cyclohexyl] -3- (3-methyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazoli- din-2-on,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze.
7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min¬ destens einem der Ansprüche 1 bis 6 mit anorganischen oder or¬ ganischen Säuren oder Basen.
8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein physiologisch verträg¬ liches Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An¬ sprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zeil-Aggregate auftreten oder Zeil-Matrixinter¬ aktionen eine Rolle spielen, geeignet ist.
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An¬ spruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmit¬ tel eingearbeitet wird.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rg wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist und F eine Carboxylgruppe darstellt oder F wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist und Rg ein Wasserstoffatom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000140_0001
in der
A, D, E, Ri bis Rg, Ra und R_, mit der Maßgabe wie in den An¬ sprüchen 1 bis 6 definiert sind, daß F1 die für F in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzt und Rg einen mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Ther¬ molyse oder Hydrogenolyse abspaltbaren Schutzrest für eine Iminogruppe oder
Rg' die für Rg in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzt und F' eine mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe bedeutet,
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rg wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist und F eine Carboxylgruppe darstellt oder F wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist und Rg ein Wasserstoffatom darstellt, mittels Hydrolyse, Be¬ handeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydroge¬ nolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlen- Stoffatomen, die zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen, durch eine Trifluormethyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe substi¬ tuiert sein kann und in der zusätzlich eine endständige Methy¬ lengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, eine gegebe¬ nenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allge¬ meinen Formel
Figure imgf000141_0001
in der
Rl bis Rg, Ra, R]-,, D, E und F wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, einer der Reste Ui oder U2 ein Wasserstoffatom und der andere der Reste Ui oder U eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen, durch eine Trifluormethyl-, Aryl- oder Arylalkyl¬ gruppe substituierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, in der eine endständige Methylengruppe durch eine Zi-CO-Gruppe ersetzt ist, wobei Zi eine nukleophile Aus¬ trittsgruppe darstellt, cyclisiert wird oder
c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rg eine der bei der Definition des Restes Rg in den An¬ sprüchen 1 bis 6 erwähnten gegebenenfalls substituierten Al¬ kyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Arylalkyl- oder Heteroarylalkylreste darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000142_0001
in der
Rl bis Rg, Ra, R_,, A, D, E und F wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z2 - R20 , (V)
in der
R20 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cyclo alkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylal¬ kylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durc eine Arylgruppe substituierte Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlen¬ stoffatomen, wobei die Alkenylgruppe nicht über den Vinylteil mit dem Stickstoffatom verbunden sein kann, eine gegebenenfall durch eine Arylgruppe substituierte Alkinylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkinylgruppe nicht über den Ethinylteil mit dem Stickstoffatom verbunden sein kann, eine Arylalkyl- oder Heteroarylalkylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Koh¬ lenstoffatomen im Alkylteil, eine Hydroxyalkyl- , Alkoxyalkyl-, 2, 2, 2-Trifluorethyl- , Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl- , Dialkyl- aminoalkyl-, Alkylcarbonylaminoalkyl-, N-Alkyl-alkylcarbonyl¬ aminoalkyl-, Alkylsulfonylaminoalkyl- , N-Alkyl-alkylsulfonyl- aminoalkyl-, Cyanoalkyl-, Carboxyalkyl- , Alkoxycarbonylalkyl- , Aminocarbonylalkyl- , N-Alkylaminocarbonylalkyl- oder N,N-Dial- kylaminocarbonylalkylgruppe, in denen der Arylteil und die Al- kylteile wie eingangs definiert sind, und Z2 eine nukleophile Austrittsgruppe oder
Z2 zusammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom des Restes R20 ein Sauerstoffatom bedeuten, umgesetzt wird oder d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der F eine Carbonylgruppe, die durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine Arylalkoxygruppe oder durch eine R^O-Gruppe substituiert ist, darstellt, eine Carbonsäure der allgemeinen Formel
Figure imgf000143_0001
in der
Rl bis Rg, Ra, Rfc, A, D, und E wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, oder deren gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellten reaktionsfähigen Derivate mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
HO - R2i , (VII)
in der
R21 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine
Arylalkylgruppe oder eine R15-Gruppe, wobei
Rl5 eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Benzocycloalkylgruppe mit 9 bis 12 Koh¬ lenstoffatomen oder eine Arylgruppe darstellt,
bedeuten, umgesetzt wird oder
e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der F eine RIQCO-O- ( 11CR12) -O-CO-Gruppe darstellt, eine Carbonsäure der allgemeinen Formel
Figure imgf000144_0001
in der
Rl bis Rg, Ra, Rb, A, D, und E wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z3 - R22 , (VIII)
in der
R22 eine RIQCO-O- (R11CR12) -Gruppe, wobei Rio bis R12 wie in de
Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, und
Z3 eine nukleophile Austrittsgruppe bedeuten, umgesetzt wird oder
f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rg eine Alkylgruppe mit 2 Kohlenstoffatomen darstellt, die in 2-Stellung durch eine Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, N-Alkylaminocarbonyl- oder N,N-Dialkylaminocar- bonylgruppe substituiert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000144_0002
in der
Rl bis Rg, Ra, RJ-J, A, D, E und F wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
mit einem Ethylen, das durch eine Cyano-, Carboxy-, Alkoxycar¬ bonyl-, Aminocarbonyl-, N-Alkylaminocarbonyl- oder N,N-Di- alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, umgesetzt wird oder
g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Trifluorme¬ thyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe substituierte -CH=N- oder -N-CH-Gruppe darstellt, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Rl bis Rg, Ra, R_,, D, E und F wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, einer der Reste U3 oder U4 ein Wasserstoffatom und der andere der Reste U3 oder U4 eine R23-CO-NH-Gruppe bedeuten, wobei R23 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-,
Aryl- oder Aralkylgruppe darstellen, cyclisiert wird oder
h) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine geradkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlen¬ stoffatomen darstellt, die zusätzlich durch eine oder zwei Al¬ kylgruppen, durch eine Trifluormethyl-, Aryl- oder Arylalkyl¬ gruppe substituiert sein kann, eine gegebenenfalls im Reak¬ tionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000146_0001
in der
Rl bis Rg, Ra, R]-,, D, E und F wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, meiner der Reste U5 oder Ug ein Wasserstoffatom und der andere der Reste U5 oder Ug eine gegebenenfalls durch eine oder zwei
Alkylgruppen, durch eine Trifluormethyl-, Aryl- oder Aralkyl- gruppe substituierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3
Kohlenstoffatomen bedeuten, welche zusätzlich endständig durch eine nukleophile Aus rittsgruppe substituiert ist, cyclisiert wird oder
i) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der D eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, in der eine >CH-Einheit durch ein Stickstoffatom er¬ setzt ist und außerdem in den vorstehend erwähnten 5- bis 7- gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benach¬ barte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000146_0002
in der Rl bis Rg, Ra, Rb und A wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
D' eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen sub¬ stituierte Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, in der eine >CH-Einheit durch ein Stickstoffatom er¬ setzt ist, wobei das Ringstickstoffatom mit einem Wasserstoff- atom verknüpft ist und außerdem in den vorstehend 5- bis 7- gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benach¬ barte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z5-E'-F , (XII)
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH2=CH-F , (XIII)
in denen
F wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist, E' eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffato¬ men, durch eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy-, Amino-, Aryl- oder He¬ teroarylgruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Dialkylaminogrup¬ pe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR13- oder N-Alkyl-NRi3-Gruppe substituiert sein kann, wobei R13 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist, Z5 eine nukleophile Austrittsgruppe bedeuten und zusätzlich die Vinylgruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Aryl- oder He¬ teroarylgruppe substituiert sein kann, umgesetzt wird oder
j) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten gerad- kettigen Alkenylengruppen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen dar¬ stellt, die zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen, durc eine Trifluormethyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe substituiert sein kann, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000148_0001
in der
Rl bis Rg, *-a' Rb- D, E und F wie in den Ansprüchen 1 bis 6 de¬ finiert sind, einer der Reste U7 oder Ug ein Wasserstoffatom und der andere der Reste U7 oder Ug eine im Alkylidenteil gegebe¬ nenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen, durch eine Tri¬ fluormethyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe substituierte - (CH2)mHC(OR24)2-GruPPe bedeuten, wobei
m die Zahl 1 oder 2 und
R24 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen,
cyclisiert wir oder
k) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E eine im Alkylenteil gegebenenfalls substituierte -CONH-Alkylen-, -CON(Alkyl) -Alkylen-, -NHCO-Alkylen- oder -N(Alkyl)CO-Alkylen-Gruppe darstellt, eine Verbindung der all¬ gemeinen Formel
Figure imgf000149_0001
mit einem Amin der allgemeinen Formel
HNR25 ~ E" (XVI)
oder ein Amin der allgemeinen Formel
Figure imgf000149_0002
mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
HOOC - E" - F (XVIII)
in denen
Rl bis Rg, Ra, Rb, A, D und F wie in den Ansprüchen 1 bis 6 de¬ finiert sind,
E" eine gegebenenfalls wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnte substituierte Alkylengruppe,
R25 und R26' di gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt wird und gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R14 ein Wasserstoffatom darstellt, mittels Acylierung oder Sulfonierung in eine entspechende Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, in der R14 eine Alkylcarbonyl-, AIkylsulfonyl-, Cycloalkylcarbonyl-, Cycloalkylsulfonyl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylsulfonyl- oder Heteroarylcarbonylgruppe darstellt, und/oder
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umset¬ zungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.
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