DE4302052A1 - Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft cyclische Harnstoffderivate der allge
meinen Formel
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge
mische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch ver
trägliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren
oder Basen, welche u. a. wertvolle pharmakologische Eigen
schaften aufweisen, vorzugsweise aggregationshemmende Wir
kungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren
Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
X eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkyl- oder Cyanogruppe substituierte Carbiminogruppe, eine Carbo nyl-, Thiocarbonyl-, Sulfonyl-, 1-Nitro-ethen-2,2-diyl- oder 1,1-Dicyano-ethen-2,2-diyl-Gruppe,
Y eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substi tuierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoff atomen, wobei eine Methylengruppe in einer Ethylengruppe zu sätzlich durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substi tuierte Vinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substitu ierte 1,2-Cycloalkylengruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substitu ierte 1,2-Cycloalkenylengruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
eine 1,2-Phenylengruppe, in der eine oder zwei Methingruppen durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei zusätz lich das Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Brom atome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfe nyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen mono- oder di substituiert sein kann und die Substituenten gleich oder ver schieden sein können, oder
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd substituierte -CO-NH-, -NH-CO-, -CH=N- oder -N=CH-Gruppe,
einer der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der Formel
X eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkyl- oder Cyanogruppe substituierte Carbiminogruppe, eine Carbo nyl-, Thiocarbonyl-, Sulfonyl-, 1-Nitro-ethen-2,2-diyl- oder 1,1-Dicyano-ethen-2,2-diyl-Gruppe,
Y eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substi tuierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoff atomen, wobei eine Methylengruppe in einer Ethylengruppe zu sätzlich durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substi tuierte Vinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substitu ierte 1,2-Cycloalkylengruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substitu ierte 1,2-Cycloalkenylengruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
eine 1,2-Phenylengruppe, in der eine oder zwei Methingruppen durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei zusätz lich das Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Brom atome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfe nyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen mono- oder di substituiert sein kann und die Substituenten gleich oder ver schieden sein können, oder
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd substituierte -CO-NH-, -NH-CO-, -CH=N- oder -N=CH-Gruppe,
einer der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der Formel
A-B-C-,
in der
A eine geradkettige oder verzweigte Aminoalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Amino-, Amidino- oder Guani dinogruppe, wobei in jeder der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils an einem der Stickstoffatome ein oder zwei Wasser stoffatome durch eine Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Koh lenstoffatomen, durch eine Benzyloxycarbonylgruppe oder durch eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe ersetzt sein kann, wobei
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Koh lenstoffatomen oder eine Phenylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen,
eine Cyano- oder Cyanoalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen im Alkylteil oder
auch, falls A an ein Stickstoffatom der Reste B oder C ge bunden ist, das nicht Teil einer Lactamgruppe ist, ein Was serstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Benzylgruppe, in der der Phenylteil durch 1 bis 2 Methoxygruppen substituiert sein kann, eine Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO- Gruppe, wobei R1 bis R3 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
B eine Bindung,
eine Alkylengruppe,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Al kylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen mono- oder disubsti tuiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder ver schieden sein können,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cyclohexylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substi tuierte Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyri dazinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch einen Rest Re substituierte Cyc loalkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, welche zu sätzlich durch 1 bis 4 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist, wobei
Re eine Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Phenylalkoxycarbonyl-, Alkyl carbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl aminocarbonyl-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylamino gruppe darstellt,
eine gegebenenfalls durch einen Rest Re substituierte Cyc loalkylengruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, welche zu sätzlich durch 1 bis 4 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist und zusätzlich eine weitere im Cycloalkylteil in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei außerdem in den vorstehend erwähn ten 6- bis 8-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stick stoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonyl gruppe ersetzt sein kann, wobei Re wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cyc loalkenylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, welche zu sätzlich durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkenylenteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist, wobei das Stickstoffatom durch mindestens eine gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Methylen gruppe von der Doppelbindung getrennt ist, oder
zusammen mit A eine Pyridyl- oder Chinuclidinylgruppe und
C eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, oder in der eine Ethylengruppe durch eine gegebenen falls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe substituierte -CONH- oder -NHCO-Gruppe ersetzt sein kann,
eine über die Carbonylgruppe mit dem Rest B verbundene Alkylencarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Al kylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen mono- oder disubsti tuiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder ver schieden sein können,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substi tuierte Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyri dazinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylengruppe oder
zusammen mit A und B eine Pyridyl-, 1-(4-Pyridyl)-piperidi nyl- oder Chinuclidinylgruppe oder
auch, wenn B eine Bindung darstellt,
A eine geradkettige oder verzweigte Aminoalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Amino-, Amidino- oder Guani dinogruppe, wobei in jeder der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils an einem der Stickstoffatome ein oder zwei Wasser stoffatome durch eine Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Koh lenstoffatomen, durch eine Benzyloxycarbonylgruppe oder durch eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe ersetzt sein kann, wobei
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Koh lenstoffatomen oder eine Phenylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen,
eine Cyano- oder Cyanoalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen im Alkylteil oder
auch, falls A an ein Stickstoffatom der Reste B oder C ge bunden ist, das nicht Teil einer Lactamgruppe ist, ein Was serstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Benzylgruppe, in der der Phenylteil durch 1 bis 2 Methoxygruppen substituiert sein kann, eine Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO- Gruppe, wobei R1 bis R3 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
B eine Bindung,
eine Alkylengruppe,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Al kylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen mono- oder disubsti tuiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder ver schieden sein können,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cyclohexylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substi tuierte Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyri dazinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch einen Rest Re substituierte Cyc loalkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, welche zu sätzlich durch 1 bis 4 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist, wobei
Re eine Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Phenylalkoxycarbonyl-, Alkyl carbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl aminocarbonyl-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylamino gruppe darstellt,
eine gegebenenfalls durch einen Rest Re substituierte Cyc loalkylengruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, welche zu sätzlich durch 1 bis 4 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist und zusätzlich eine weitere im Cycloalkylteil in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei außerdem in den vorstehend erwähn ten 6- bis 8-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stick stoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonyl gruppe ersetzt sein kann, wobei Re wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cyc loalkenylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, welche zu sätzlich durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkenylenteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist, wobei das Stickstoffatom durch mindestens eine gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Methylen gruppe von der Doppelbindung getrennt ist, oder
zusammen mit A eine Pyridyl- oder Chinuclidinylgruppe und
C eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, oder in der eine Ethylengruppe durch eine gegebenen falls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe substituierte -CONH- oder -NHCO-Gruppe ersetzt sein kann,
eine über die Carbonylgruppe mit dem Rest B verbundene Alkylencarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Al kylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen mono- oder disubsti tuiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder ver schieden sein können,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substi tuierte Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyri dazinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylengruppe oder
zusammen mit A und B eine Pyridyl-, 1-(4-Pyridyl)-piperidi nyl- oder Chinuclidinylgruppe oder
auch, wenn B eine Bindung darstellt,
- (a) eine Indanylen- oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylengruppe, in denen jeweils der gesättigte Ring an den Rest A und der aromatische Ring an den cyclischen Rest der allgemeinen For mel I gebunden ist,
- (b) eine gegebenenfalls durch den Rest Re substituierte Cycloalkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, welche zu sätzlich durch 1 bis 4 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist, wobei Re wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder
- (c) eine gegebenenfalls durch den Rest Re substituierte Cycloalkylengruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, welche zusätzlich durch 1 bis 4 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist und zusätzlich eine weitere im Cycloalkyl teil in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stick stoffatom ersetzt sein kann, wobei außerdem in den vorste hend erwähnten 6- bis 8-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, wobei Re wie vorstehend definiert erwähnt ist, oder
- (d) eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cycloalkenylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, welche zusätzlich durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkenylenteil jeweils eine CH-Ein heit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist, wobei das Stickstoffatom durch mindestens eine gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Methylengruppe von der Doppelbindung getrennt ist, darstel len,
ein zweiter der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der Formel
F-E-D-,
in der
D eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Al kylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen mono- oder disubsti tuiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder ver schieden sein können,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substi tuierte Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyri dazinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cyc loalkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom und zusätzlich eine zum Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbo nylgruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cyc loalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, in der eine oder zwei zueinander in 1,4-Stellung befindliche CH-Einhei ten jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei außerdem in den vorstehend erwähnten 6- oder 7-glied rigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine durch den Rest W unterbrochene Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, in der W ein Sauerstoff- oder Schwefel atom, eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NR4-, -NH-CO- oder -CO-NH- Gruppe und R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkylcarbo nyl- oder Alkylsulfonylgruppe darstellt, oder auch, falls E keine Bindung darstellt, eine Bindung,
E eine Bindung,
eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die jeweils durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 8 Koh lenstoffatomen, durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 8 Koh lenstoffatomen im Alkylteil, durch eine Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR5- oder N-Phenylalkyl-NR5-Gruppe oder durch eine N-Alkyl-NR5- Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substitu iert sein können, wobei
R5 eine Alkylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Al kyloxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoff atomen, eine Cycloalkylcarbonyl- oder Cycloalkylsulfo nylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cyc loalkylteil, eine Phenylalkylcarbonyl-, Phenylalkylsul fonyl-, Phenylalkoxycarbonyl-, Phenylcarbonyl- oder Phe nylsulfonylgruppe darstellt und die bei der Definition von R5 erwähnten Phenylteile jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfo nylgruppe mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Al kylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen mono- oder disubsti tuiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder ver schieden sein können,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit je weils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit je weils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, durch eine Di alkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR5- oder N-Phenylalkyl-NR5-Gruppe oder durch eine N-Alkyl-NR5-Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Al kylteil substituierte Cycloalkylengruppe mit 4 bis 7 Kohlen stoffatomen im Cycloalkylenteil, wobei R5 wie vorstehend definiert ist, oder auch, falls D keine Bindung darstellt, eine über den Rest W mit dem Rest D verknüpfte Alkylengruppe, in der W wie eingangs erwähnt definiert ist und die Alkylen gruppe zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen mit je weils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit je weils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, durch eine Di alkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR5- oder N-Phenylalkyl-NR5-Gruppe oder durch eine N-Alkyl-NR5-Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoff atomen im Alkylteil substituiert sein kann, wobei das Hetero atom des zusätzlichen Substituenten durch mindestens 2 Koh lenstoffatomen von einem Heteroatom des Restes W getrennt ist und R5 wie vorstehend definiert ist, und
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Phenylalkoxygruppe oder durch eine R6O-Gruppe substituiert ist, wobei
R6 eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoff atomen im Cycloalkylteil, in denen jeweils die Cycloal kylgruppe durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen und durch 1 bis 3 Methylgruppen, durch eine Alk oxy- oder Dialkylaminogruppe substituiert und zusätzlich eine Methylengruppe in einem 4- bis 8-gliedrigen Cycloal kylteil durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Alkyliminogruppe ersetzt sein kann, eine Bicycloalkyl- oder Bicycloalkylalkylgrup pe, in denen der Bicycloalkylteil jeweils 6 bis 10 Koh lenstoffatome enthält und zusätzlich durch 1 bis 3 Me thylgruppen substituiert sein kann, oder eine Benzocycloalkylgruppe mit 9 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt,
eine Phosphono-, O-Alkylphosphono-, Tetrazol-5-yl- oder R7CO-O-CHR8-O-CO-Gruppe darstellen, wobei
R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkoxygruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Alkoxy gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Phenoxy-, Phenylalkyl- oder Phenylalkoxygruppe und
R8 ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkyl- oder Phenylgruppe darstellen,
und, sofern A eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom benzyloxycarbonylierte Amino- oder Aminoalkyl gruppe darstellt, der kürzeste Abstand zwischen dem Stick stoffatom dieser Gruppen und dem Rest F mindestens 10 Bin dungen beträgt,
der dritte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Amino-, Al kylamino-, Dialkylamino-, Phenyl- oder Phenylalkylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch Fluor-, Chlor- oder Brom atome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfe nyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen mono- oder di substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substi tuierte Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl- oder Thiazolylgruppe und
der vierte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen-, Alkoxy-, Alkyl sulfenyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können.
D eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Al kylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen mono- oder disubsti tuiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder ver schieden sein können,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substi tuierte Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyri dazinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cyc loalkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom und zusätzlich eine zum Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbo nylgruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cyc loalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, in der eine oder zwei zueinander in 1,4-Stellung befindliche CH-Einhei ten jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei außerdem in den vorstehend erwähnten 6- oder 7-glied rigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine durch den Rest W unterbrochene Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, in der W ein Sauerstoff- oder Schwefel atom, eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NR4-, -NH-CO- oder -CO-NH- Gruppe und R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkylcarbo nyl- oder Alkylsulfonylgruppe darstellt, oder auch, falls E keine Bindung darstellt, eine Bindung,
E eine Bindung,
eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die jeweils durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 8 Koh lenstoffatomen, durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 8 Koh lenstoffatomen im Alkylteil, durch eine Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR5- oder N-Phenylalkyl-NR5-Gruppe oder durch eine N-Alkyl-NR5- Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substitu iert sein können, wobei
R5 eine Alkylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Al kyloxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoff atomen, eine Cycloalkylcarbonyl- oder Cycloalkylsulfo nylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cyc loalkylteil, eine Phenylalkylcarbonyl-, Phenylalkylsul fonyl-, Phenylalkoxycarbonyl-, Phenylcarbonyl- oder Phe nylsulfonylgruppe darstellt und die bei der Definition von R5 erwähnten Phenylteile jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfo nylgruppe mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Al kylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen mono- oder disubsti tuiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder ver schieden sein können,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit je weils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit je weils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, durch eine Di alkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR5- oder N-Phenylalkyl-NR5-Gruppe oder durch eine N-Alkyl-NR5-Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Al kylteil substituierte Cycloalkylengruppe mit 4 bis 7 Kohlen stoffatomen im Cycloalkylenteil, wobei R5 wie vorstehend definiert ist, oder auch, falls D keine Bindung darstellt, eine über den Rest W mit dem Rest D verknüpfte Alkylengruppe, in der W wie eingangs erwähnt definiert ist und die Alkylen gruppe zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen mit je weils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit je weils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, durch eine Di alkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR5- oder N-Phenylalkyl-NR5-Gruppe oder durch eine N-Alkyl-NR5-Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoff atomen im Alkylteil substituiert sein kann, wobei das Hetero atom des zusätzlichen Substituenten durch mindestens 2 Koh lenstoffatomen von einem Heteroatom des Restes W getrennt ist und R5 wie vorstehend definiert ist, und
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Phenylalkoxygruppe oder durch eine R6O-Gruppe substituiert ist, wobei
R6 eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoff atomen im Cycloalkylteil, in denen jeweils die Cycloal kylgruppe durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen und durch 1 bis 3 Methylgruppen, durch eine Alk oxy- oder Dialkylaminogruppe substituiert und zusätzlich eine Methylengruppe in einem 4- bis 8-gliedrigen Cycloal kylteil durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Alkyliminogruppe ersetzt sein kann, eine Bicycloalkyl- oder Bicycloalkylalkylgrup pe, in denen der Bicycloalkylteil jeweils 6 bis 10 Koh lenstoffatome enthält und zusätzlich durch 1 bis 3 Me thylgruppen substituiert sein kann, oder eine Benzocycloalkylgruppe mit 9 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt,
eine Phosphono-, O-Alkylphosphono-, Tetrazol-5-yl- oder R7CO-O-CHR8-O-CO-Gruppe darstellen, wobei
R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkoxygruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Alkoxy gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Phenoxy-, Phenylalkyl- oder Phenylalkoxygruppe und
R8 ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkyl- oder Phenylgruppe darstellen,
und, sofern A eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom benzyloxycarbonylierte Amino- oder Aminoalkyl gruppe darstellt, der kürzeste Abstand zwischen dem Stick stoffatom dieser Gruppen und dem Rest F mindestens 10 Bin dungen beträgt,
der dritte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Amino-, Al kylamino-, Dialkylamino-, Phenyl- oder Phenylalkylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch Fluor-, Chlor- oder Brom atome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfe nyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen mono- oder di substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substi tuierte Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl- oder Thiazolylgruppe und
der vierte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen-, Alkoxy-, Alkyl sulfenyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind
mit der Maßgabe, daß
- (i) F eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 3 bis 7 Kohlen stoffatomen, eine R6O-CO-, R7CO-O-CHR8-O-CO- oder Tetrazol- 5-yl-Gruppe,
- (ii) C eine Cyclohexylengruppe oder zusammen mit A und B eine 4-Chinuclidinylgruppe oder auch, wenn B eine Bindung darstellt, eine 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylengruppe, in der der gesättigte Ring an den Rest A und der aromatische Ring an den cyclischen Rest der allgemeinen Formel I gebunden ist, eine gegebenen falls durch 1 bis 4 Methylgruppen substituierte Cycloalkylen gruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, in denen im Cycloal kylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist, oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cycloal kylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, welche zusätzlich durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist und zusätzlich eine weitere in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei außerdem in den vorstehend erwähnten 6- oder 7-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Me thylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
- (iii) D eine m-Phenylengruppe, die durch ein Fluor- oder Chloratom, durch eine Alkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxy gruppe mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können, eine gege benenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cycloalkylen gruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, in der eine CH-Einheit im Cycloalkylteil durch ein Stickstoffatom und zusätzlich eine zum Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, in der eine oder zwei zueinander in 1,4-Stellung befindliche CH-Einheiten im Cycloalkylteil jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei außerdem in den vorstehend erwähnten 6- oder 7-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
- (iv) B eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substitu ierte Cycloalkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, welche zusätzlich durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen jeweils eine CH-Einheit im Cycloalkyl teil durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A ver knüpft ist, ersetzt ist, oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, welche zusätzlich durch 1 bis 3 Methyl gruppen substituiert sein kann und in denen jeweils eine CH- Einheit im Cycloalkylteil durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist und zusätzlich eine weitere in 4-Stellung befindliche CH-Einheit im Cycloalkyl teil durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei außer dem in den vorstehend erwähnten 6- oder 7-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylen gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder zu sammen mit A eine 4-Chinuclidinylgruppe,
- (v) E eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe substituierte HNR5-Gruppe substitu iert ist, oder eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoff atomen, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen substituiert ist, oder eine über den Rest W′ mit dem Rest D verknüpfte Alkylengruppe, in der der Alkylenteil durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
- (vi) der dritte der Reste Ra bis Rd eine gegebenenfalls durch Fluor- oder Chloratome, durch Alkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
- (vii) A eine geradkettige oder verzweigte Aminoalkylgruppe, eine Amino- oder Amidinogruppe, wobei in jeder der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils an einem der Stickstoffatome ein Wasserstoffatom durch eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe er setzt ist,
darstellt, diejenigen, in denen
X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
Y eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substi tuierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoff atomen, wobei eine Methylengruppe in einer Ethylengruppe zu sätzlich durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substi tuierte Vinylengruppe oder
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd substituierte -CO-NH-, -NH-CO-, -CH=N- oder -N=CH-Gruppe,
einer der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der Formel
X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
Y eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substi tuierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoff atomen, wobei eine Methylengruppe in einer Ethylengruppe zu sätzlich durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substi tuierte Vinylengruppe oder
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd substituierte -CO-NH-, -NH-CO-, -CH=N- oder -N=CH-Gruppe,
einer der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der Formel
A-B-C-,
in der
A eine geradkettige oder verzweigte Aminoalkylgruppe, eine Amino- oder Amidinogruppe, wobei in jeder der vorstehend er wähnten Gruppen jeweils an einem der Stickstoffatome ein oder zwei Wasserstoffatome durch eine Alkylgruppe oder ein Wasser stoffatom durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, durch eine Benzyloxycarbonylgruppe oder durch eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe ersetzt sein kann, wobei
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom darstellen,
eine Cyano- oder Cyanoalkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoff atomen im Alkylteil oder
auch, falls A an ein Stickstoffatom der Reste B oder C ge bunden ist, das nicht Teil einer Lactamgruppe ist, ein Was serstoffatom, eine Alkyl-, Benzyl-, tert.Butyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Trifluoracetyl- oder R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO- Gruppe, wobei R1 bis R3 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
B eine Bindung,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor- oder Chloratome, durch Alkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disub stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyrida zinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, welche zusätzlich durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, welche zusätzlich durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist und zusätzlich eine weitere im Cycloalkyl teil in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stick stoffatom ersetzt sein kann, wobei außerdem in den vorste hend erwähnten 6- oder 7-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder
zusammen mit A eine 4-Chinuclidinylgruppe und
C eine Alkylengruppe,
eine über die Carbonylgruppe mit dem Rest B verbundene Me thylencarbonylgruppe,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor- oder Chloratome, durch Alkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disub stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
eine Cyclohexylengruppe oder
zusammen mit A und B eine 4-Chinuclidinylgruppe oder
auch, wenn B eine Bindung darstellt, eine Indanylen- oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylengruppe, in denen jeweils der ge sättigte Ring an den Rest A und der aromatische Ring an den cyclischen Rest der allgemeinen Formel I gebunden ist, eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen substituierte Cy cloalkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoff atom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist, oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cy cloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, welche zu sätzlich durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, er setzt ist und zusätzlich eine weitere im Cycloalkylteil in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei außerdem in den vorstehend erwähnten 6- oder 7-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoff atom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe er setzt sein kann, darstellen,
ein zweiter der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der Formel
A eine geradkettige oder verzweigte Aminoalkylgruppe, eine Amino- oder Amidinogruppe, wobei in jeder der vorstehend er wähnten Gruppen jeweils an einem der Stickstoffatome ein oder zwei Wasserstoffatome durch eine Alkylgruppe oder ein Wasser stoffatom durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, durch eine Benzyloxycarbonylgruppe oder durch eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe ersetzt sein kann, wobei
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom darstellen,
eine Cyano- oder Cyanoalkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoff atomen im Alkylteil oder
auch, falls A an ein Stickstoffatom der Reste B oder C ge bunden ist, das nicht Teil einer Lactamgruppe ist, ein Was serstoffatom, eine Alkyl-, Benzyl-, tert.Butyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Trifluoracetyl- oder R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO- Gruppe, wobei R1 bis R3 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
B eine Bindung,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor- oder Chloratome, durch Alkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disub stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyrida zinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, welche zusätzlich durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, welche zusätzlich durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist und zusätzlich eine weitere im Cycloalkyl teil in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stick stoffatom ersetzt sein kann, wobei außerdem in den vorste hend erwähnten 6- oder 7-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder
zusammen mit A eine 4-Chinuclidinylgruppe und
C eine Alkylengruppe,
eine über die Carbonylgruppe mit dem Rest B verbundene Me thylencarbonylgruppe,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor- oder Chloratome, durch Alkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disub stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
eine Cyclohexylengruppe oder
zusammen mit A und B eine 4-Chinuclidinylgruppe oder
auch, wenn B eine Bindung darstellt, eine Indanylen- oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylengruppe, in denen jeweils der ge sättigte Ring an den Rest A und der aromatische Ring an den cyclischen Rest der allgemeinen Formel I gebunden ist, eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen substituierte Cy cloalkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoff atom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist, oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cy cloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, welche zu sätzlich durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, er setzt ist und zusätzlich eine weitere im Cycloalkylteil in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei außerdem in den vorstehend erwähnten 6- oder 7-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoff atom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe er setzt sein kann, darstellen,
ein zweiter der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der Formel
F-E-D-,
in der
D eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor- oder Chloratome, durch Alkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disub stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, in der eine CH-Einheit im Cycloalkylteil durch ein Stickstoffatom und zusätzlich eine zum Stickstoffatom benachbarte Methylen gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, in der eine oder zwei zueinander in 1,4-Stellung befindliche CH-Ein heiten im Cycloalkylteil jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei außerdem in den vorstehend erwähn ten 6- oder 7-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stick stoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonyl gruppe ersetzt sein kann,
E eine Bindung,
eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Dialkylamino-, HNR5-, N-Alkyl-NR5- oder N-Phenylalkyl-NR5-Gruppe substitu iert sein können, wobei
R5 eine Alkylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Phenylalkylcarbonyl-, Phenylalkylsulfonyl-, Phenylcarbo nyl-, Phenylsulfonyl-, Cycloalkylcarbonyl- oder Cycloal kylsulfonylgruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, darstellt,
eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Koh lenstoffatomen substituiert sein kann,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor- oder Chloratome, durch Alkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disub stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Cyclohexylengruppe oder
eine über den Rest W′ mit dem Rest D verknüpfte Alkylengrup pe, in der der Alkylenteil durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann und in der W′ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sul finyl- oder Sulfonylgrup 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002004302052 00004 99880pe darstellt, und
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Phenylalkoxy- oder R6O-Gruppe substituiert ist, wobei
R6 eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff atomen im Cycloalkylteil, in denen der Cycloalkylteil jeweils zusätzlich durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und durch 1 bis 3 Methylgruppen oder durch eine Alkoxygruppe substituiert und zusätzlich eine Methylengruppe im Cycloalkylteil durch ein Sauerstoff atom oder durch eine Alkyliminogruppe ersetzt sein kann, eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substi tuierte Bicycloalkylgruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Benzocycloalkenylgruppe mit 9 bis 11 Kohlen stoffatomen darstellt,
eine Tetrazol-5-yl- oder R7CO-O-CHR8-O-CO-Gruppe, wobei
R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkoxygruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und
R8 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstel len,
und sofern A eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom benzyloxycarbonylierte Amino- oder Aminoalkyl gruppe darstellt, der kürzeste Abstand zwischen dem Stick stoffatom dieser Gruppen und dem Rest F mindestens 10 Bin dungen beträgt,
der dritte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl- oder Phenylalkylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch Fluor- oder Chloratome, durch Alkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl- oder Thiazolylgruppe und
der vierte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge mische und deren Salze.
D eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor- oder Chloratome, durch Alkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disub stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, in der eine CH-Einheit im Cycloalkylteil durch ein Stickstoffatom und zusätzlich eine zum Stickstoffatom benachbarte Methylen gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, in der eine oder zwei zueinander in 1,4-Stellung befindliche CH-Ein heiten im Cycloalkylteil jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei außerdem in den vorstehend erwähn ten 6- oder 7-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stick stoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonyl gruppe ersetzt sein kann,
E eine Bindung,
eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Dialkylamino-, HNR5-, N-Alkyl-NR5- oder N-Phenylalkyl-NR5-Gruppe substitu iert sein können, wobei
R5 eine Alkylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Phenylalkylcarbonyl-, Phenylalkylsulfonyl-, Phenylcarbo nyl-, Phenylsulfonyl-, Cycloalkylcarbonyl- oder Cycloal kylsulfonylgruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, darstellt,
eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Koh lenstoffatomen substituiert sein kann,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor- oder Chloratome, durch Alkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disub stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Cyclohexylengruppe oder
eine über den Rest W′ mit dem Rest D verknüpfte Alkylengrup pe, in der der Alkylenteil durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann und in der W′ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sul finyl- oder Sulfonylgrup 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002004302052 00004 99880pe darstellt, und
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Phenylalkoxy- oder R6O-Gruppe substituiert ist, wobei
R6 eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff atomen im Cycloalkylteil, in denen der Cycloalkylteil jeweils zusätzlich durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und durch 1 bis 3 Methylgruppen oder durch eine Alkoxygruppe substituiert und zusätzlich eine Methylengruppe im Cycloalkylteil durch ein Sauerstoff atom oder durch eine Alkyliminogruppe ersetzt sein kann, eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substi tuierte Bicycloalkylgruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Benzocycloalkenylgruppe mit 9 bis 11 Kohlen stoffatomen darstellt,
eine Tetrazol-5-yl- oder R7CO-O-CHR8-O-CO-Gruppe, wobei
R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkoxygruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und
R8 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstel len,
und sofern A eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom benzyloxycarbonylierte Amino- oder Aminoalkyl gruppe darstellt, der kürzeste Abstand zwischen dem Stick stoffatom dieser Gruppen und dem Rest F mindestens 10 Bin dungen beträgt,
der dritte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl- oder Phenylalkylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch Fluor- oder Chloratome, durch Alkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl- oder Thiazolylgruppe und
der vierte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge mische und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen
Formel I sind mit Ausnahme von
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-imi dazolidin-2-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-(4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-cyclo hexyl]-imidazolidin-2-on,
1-(4-Cyano-phenyl)-3-[4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]- imidazolidin-2-on,
1-(4-Methoxycarbonylamidino-phenyl)-3-[4-(2-methoxycarbonyl ethyl)-cyclohexyl]-imidazolidin-2-on,
4-[4-(2-Isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phenyl]-2-(4-methoxycar bonylamidino-phenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
2-(4-Amidino-phenyl)-4-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
1-(4-Ethoxycarbonylamidino-phenyl)-3-[4-(2-ethoxycarbonyl ethyl)-phenyl]-3H-imidazol-2-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-phenyl]- 3H-imidazol-2-on,
1-(4-Ethoxycarbonylamidino-phenyl)-3-[4-(2-ethoxycarbonyl ethyl)-phenyl]-imidazolidin-2-on,
4-[4-(2-Isobutyloxycarbonyl-ethyl)-phenyl]-2-(4-methoxycar bonylamidino-phenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
2-(4-Amidino-phenyl)-4-[4-(2-isobutyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-4-methyl-3H-imidazol-2-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonylethyl)-phe nyl]-3H-imidazol-2-on und
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-imidazolidin-2,4-dion
sowie mit der Maßgabe, daß
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-imi dazolidin-2-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-(4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-cyclo hexyl]-imidazolidin-2-on,
1-(4-Cyano-phenyl)-3-[4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]- imidazolidin-2-on,
1-(4-Methoxycarbonylamidino-phenyl)-3-[4-(2-methoxycarbonyl ethyl)-cyclohexyl]-imidazolidin-2-on,
4-[4-(2-Isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phenyl]-2-(4-methoxycar bonylamidino-phenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
2-(4-Amidino-phenyl)-4-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
1-(4-Ethoxycarbonylamidino-phenyl)-3-[4-(2-ethoxycarbonyl ethyl)-phenyl]-3H-imidazol-2-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-phenyl]- 3H-imidazol-2-on,
1-(4-Ethoxycarbonylamidino-phenyl)-3-[4-(2-ethoxycarbonyl ethyl)-phenyl]-imidazolidin-2-on,
4-[4-(2-Isobutyloxycarbonyl-ethyl)-phenyl]-2-(4-methoxycar bonylamidino-phenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
2-(4-Amidino-phenyl)-4-[4-(2-isobutyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-4-methyl-3H-imidazol-2-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonylethyl)-phe nyl]-3H-imidazol-2-on und
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-imidazolidin-2,4-dion
sowie mit der Maßgabe, daß
- (i) F eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 3 bis 7 Kohlen stoffatomen, eine R6O-CO-, R7CO-O-CHR8-O-CO- oder Tetrazol- 5-yl-Gruppe,
- (ii) C eine Cyclohexylengruppe oder auch, wenn B eine Bin dung darstellt, eine 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylengruppe, wo bei der gesättigte Ring an den Rest A und der aromatische Ring an den cyclischen Rest der allgemeinen Formel I gebun den ist, oder eine Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlen stoffatomen, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verbunden ist, ersetzt ist,
- (iii) D eine m-Phenylen- oder Cyclohexylengruppe,
- (iv) B eine Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffato men, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, wel ches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist und zusätz lich eine weitere in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
- (v) E eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine HNR5-Gruppe substituiert ist, oder eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte -O-CH2-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom mit dem Rest D ver bunden ist,
- (vi) der dritte der Reste Ra bis Rd eine Phenylgruppe oder
- (vii) A eine durch eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe substitutierte Amidinogruppe
darstellt, diejenigen, in denen
X eine Carbonylgruppe,
Y eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substi tuierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoff atomen, wobei eine Methylengruppe in einer Ethylengruppe zu sätzlich durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substi tuierte Vinylengruppe oder
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd substituierte -CH=N- oder -N=CH-Gruppe,
einer der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der Formel
X eine Carbonylgruppe,
Y eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substi tuierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoff atomen, wobei eine Methylengruppe in einer Ethylengruppe zu sätzlich durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substi tuierte Vinylengruppe oder
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd substituierte -CH=N- oder -N=CH-Gruppe,
einer der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der Formel
A-B-C-,
in der
A eine gegebenenfalls durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, durch eine Benzyloxy carbonyl- oder R1-CO-O- (R2CR3)-O-CO-Gruppe substitutierte Amidinogruppe, wobei
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom darstellen,
eine Cyano-, Amino- oder Aminomethylgruppe, oder
auch, falls A an ein Stickstoffatom der Reste B oder C ge bunden ist, ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl-, tert.Butyloxycarbonyl- oder Trifluoracetylgruppe,
B eine Bindung oder
eine Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist und zusätzlich eine weitere in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stick stoffatom ersetzt sein kann, und
C eine Ethylengruppe,
eine über die Carbonylgruppe mit dem Rest B verbundene Me thylencarbonylgruppe,
eine Phenylengruppe,
eine Cyclohexylengruppe oder
auch, wenn B eine Bindung darstellt, eine 1,2,3,4-Tetrahy dronaphthylengruppe, wobei der gesättigte Ring an den Rest A und der aromatische Ring an den cyclischen Rest der allge meinen Formel I gebunden ist, oder eine Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist, darstellen,
ein zweiter der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der Formel
A eine gegebenenfalls durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, durch eine Benzyloxy carbonyl- oder R1-CO-O- (R2CR3)-O-CO-Gruppe substitutierte Amidinogruppe, wobei
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom darstellen,
eine Cyano-, Amino- oder Aminomethylgruppe, oder
auch, falls A an ein Stickstoffatom der Reste B oder C ge bunden ist, ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl-, tert.Butyloxycarbonyl- oder Trifluoracetylgruppe,
B eine Bindung oder
eine Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist und zusätzlich eine weitere in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stick stoffatom ersetzt sein kann, und
C eine Ethylengruppe,
eine über die Carbonylgruppe mit dem Rest B verbundene Me thylencarbonylgruppe,
eine Phenylengruppe,
eine Cyclohexylengruppe oder
auch, wenn B eine Bindung darstellt, eine 1,2,3,4-Tetrahy dronaphthylengruppe, wobei der gesättigte Ring an den Rest A und der aromatische Ring an den cyclischen Rest der allge meinen Formel I gebunden ist, oder eine Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist, darstellen,
ein zweiter der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der Formel
F-E-D-,
in der
D eine Alkylengruppe,
eine Phenylen- oder Cyclohexylengruppe,
E eine Bindung oder
eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine HNR5-Gruppe substituiert sein kann, wobei
R5 eine Alkylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Phenylalkylcarbonyl- oder Phenylalkylsulfonylgruppe dar stellt,
oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte -O-CH2-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom mit dem Rest D verbunden ist, und
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine R6O-Gruppe substituiert ist, wobei
R6 eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff atomen im Cycloalkylteil, in denen der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine Alkylgruppe, durch eine Alkylgrup pe und eine Methylgruppe oder durch eine Methoxygruppe substituiert sein kann, eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituierte Bicycloalkylgruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Benzocycloalkylengruppe mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen darstellt,
eine Tetrazol-5-yl- oder R7CO-O-CHR8-O-CO-Gruppe, wobei
R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen und
R8 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstel len,
und der kürzeste Abstand zwischen der Gruppe A und dem Rest F mindestens 10 Bindungen beträgt,
der dritte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Phenylgruppe und
der vierte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom dar stellen,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl- oder Alkylenteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
insbesondere diejenigen Verbindungen mit Ausnahme von
2-(4-Amidino-phenyl)-4-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-phenyl]- 3H-imidazol-2-on,
2-(4-Amidino-phenyl)-4-[4-(2-isobutyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-4-methyl-3H-imidazol-2-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-3H-imidazol-2-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-imidazolidin-2,4-dion,
1-(1-Amidino-4-piperidinyl)-3-[4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl]- imidazolidin-2-on,
1-(1-Amidino-4-piperidinyl)-3-[4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)- phenyl]-imidazolidin-2-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-butyloxycarbonyl-ethyl)-phenyl]- imidazolidin-2-on,
1-(4-Aminomethyl-phenyl)-3-[3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl]-imi dazolidin-2-on,
1-(4-Aminomethyl-phenyl)-3-[3-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-imidazolidin-2-on,
4-(4-Amidino-phenyl)-2-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on und
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-imidazolidin-2-on
sowie mit der Maßgabe, daß
D eine Alkylengruppe,
eine Phenylen- oder Cyclohexylengruppe,
E eine Bindung oder
eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine HNR5-Gruppe substituiert sein kann, wobei
R5 eine Alkylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Phenylalkylcarbonyl- oder Phenylalkylsulfonylgruppe dar stellt,
oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte -O-CH2-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom mit dem Rest D verbunden ist, und
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine R6O-Gruppe substituiert ist, wobei
R6 eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff atomen im Cycloalkylteil, in denen der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine Alkylgruppe, durch eine Alkylgrup pe und eine Methylgruppe oder durch eine Methoxygruppe substituiert sein kann, eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituierte Bicycloalkylgruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Benzocycloalkylengruppe mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen darstellt,
eine Tetrazol-5-yl- oder R7CO-O-CHR8-O-CO-Gruppe, wobei
R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen und
R8 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstel len,
und der kürzeste Abstand zwischen der Gruppe A und dem Rest F mindestens 10 Bindungen beträgt,
der dritte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Phenylgruppe und
der vierte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom dar stellen,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl- oder Alkylenteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
insbesondere diejenigen Verbindungen mit Ausnahme von
2-(4-Amidino-phenyl)-4-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-phenyl]- 3H-imidazol-2-on,
2-(4-Amidino-phenyl)-4-[4-(2-isobutyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-4-methyl-3H-imidazol-2-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-3H-imidazol-2-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-imidazolidin-2,4-dion,
1-(1-Amidino-4-piperidinyl)-3-[4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl]- imidazolidin-2-on,
1-(1-Amidino-4-piperidinyl)-3-[4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)- phenyl]-imidazolidin-2-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-butyloxycarbonyl-ethyl)-phenyl]- imidazolidin-2-on,
1-(4-Aminomethyl-phenyl)-3-[3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl]-imi dazolidin-2-on,
1-(4-Aminomethyl-phenyl)-3-[3-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-imidazolidin-2-on,
4-(4-Amidino-phenyl)-2-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on und
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-imidazolidin-2-on
sowie mit der Maßgabe, daß
- (i) F eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 3 bis 6 Koh lenstoffatomen, eine R6O-CO- oder R7CO-O-CHR8-O-CO-Gruppe,
- (ii) C eine 1,4-Piperidinylen-Gruppe, in der das Stickstoff atom mit dem Rest A verknüpft ist,
- (iii) D eine m-Phenylen- oder 1,4-Cyclohexylengruppe,
- (iv) B eine Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffato men, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist und zusätzlich eine weitere in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stick stoffatom ersetzt sein kann,
- (v) E eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine HNR5-Gruppe substituiert ist, oder
- (vi) A eine durch eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe substitu ierte Amidinogruppe
darstellt, in denen
X eine Carbonylgruppe,
Y eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substi tuierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoff atomen, wobei eine Methylengruppe in einer Ethylengruppe zu sätzlich durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substi tuierte Vinylengruppe oder
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd substituierte -CH=N- oder -N=CH-Gruppe,
einer der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der Formel
X eine Carbonylgruppe,
Y eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substi tuierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoff atomen, wobei eine Methylengruppe in einer Ethylengruppe zu sätzlich durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substi tuierte Vinylengruppe oder
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd substituierte -CH=N- oder -N=CH-Gruppe,
einer der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der Formel
A-B-C-,
in der
A eine gegebenenfalls durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, durch eine Benzyloxy carbonylgruppe oder durch eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe substituierte Amidinogruppe, wobei
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom darstellen,
eine Cyano- oder Aminomethylgruppe oder
auch, falls A an ein Stickstoffatom der Reste B oder C gebun den ist, ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl-, tert.Bu tyloxycarbonyl- oder Trifluoracetylgruppe,
B eine Bindung oder
eine Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist und zusätzlich eine weitere in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stick stoffatom ersetzt sein kann, und
C eine Ethylengruppe, in welcher die mit dem Rest B verbun dene Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine 1,4-Phenylengruppe oder eine 1,4-Piperidinylen gruppe, in der das Stickstoffatom mit dem Rest A verknüpft ist, darstellen,
ein zweiter der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der Formel
A eine gegebenenfalls durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, durch eine Benzyloxy carbonylgruppe oder durch eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe substituierte Amidinogruppe, wobei
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom darstellen,
eine Cyano- oder Aminomethylgruppe oder
auch, falls A an ein Stickstoffatom der Reste B oder C gebun den ist, ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl-, tert.Bu tyloxycarbonyl- oder Trifluoracetylgruppe,
B eine Bindung oder
eine Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist und zusätzlich eine weitere in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stick stoffatom ersetzt sein kann, und
C eine Ethylengruppe, in welcher die mit dem Rest B verbun dene Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine 1,4-Phenylengruppe oder eine 1,4-Piperidinylen gruppe, in der das Stickstoffatom mit dem Rest A verknüpft ist, darstellen,
ein zweiter der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der Formel
F-E-D-,
in der
D eine Ethylen-, m-Phenylen-, p-Phenylen- oder 1,4-Cyclo hexylengruppe,
E eine Bindung oder
eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine HNR5-Gruppe substituiert sein kann, wobei
R5 eine Alkylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Phenylalkylcarbonyl- oder Phenylalkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil darstellt,
oder eine -O-CH2-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom mit dem Rest D verknüpft ist, und
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine R6O-Gruppe substituiert ist, wobei
R6 eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoff atomen im Cycloalkylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, in denen der Cycloalkylteil jeweils zu sätzlich durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen, durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen und eine Methylgruppe oder durch eine Methoxy gruppe substituiert sein kann, eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituierte Bicycloalkylgruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine 2-Indanylgruppe darstellt,
oder eine R7-CO-O-CHR8-O-CO-Gruppe, wobei
R7 eine tert.Butyl- oder Cyclohexyloxygruppe und
R8 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen,
und der kürzeste Abstand zwischen der Gruppe A und dem Rest F mindestens 10 Bindungen beträgt,
der dritte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe und
der vierte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom dar stellen,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge mische und deren Additionssalze.
D eine Ethylen-, m-Phenylen-, p-Phenylen- oder 1,4-Cyclo hexylengruppe,
E eine Bindung oder
eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine HNR5-Gruppe substituiert sein kann, wobei
R5 eine Alkylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Phenylalkylcarbonyl- oder Phenylalkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil darstellt,
oder eine -O-CH2-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom mit dem Rest D verknüpft ist, und
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine R6O-Gruppe substituiert ist, wobei
R6 eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoff atomen im Cycloalkylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, in denen der Cycloalkylteil jeweils zu sätzlich durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen, durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen und eine Methylgruppe oder durch eine Methoxy gruppe substituiert sein kann, eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituierte Bicycloalkylgruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine 2-Indanylgruppe darstellt,
oder eine R7-CO-O-CHR8-O-CO-Gruppe, wobei
R7 eine tert.Butyl- oder Cyclohexyloxygruppe und
R8 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen,
und der kürzeste Abstand zwischen der Gruppe A und dem Rest F mindestens 10 Bindungen beträgt,
der dritte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe und
der vierte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom dar stellen,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge mische und deren Additionssalze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemei
nen Formel I sind mit Ausnahme von
2-(4-Amidino-phenyl)-4-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-phenyl]- 3H-imidazol-2-on,
2-(4-Amidino-phenyl)-4-[4-(2-isobutyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-4-methyl-3H-imidazol-2-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-3H-imidazol-2-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-imidazolidin-2,4-dion,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-butyloxycarbonyl-ethyl)-phenyl]- imidazolidin-2-on,
1-(4-Aminomethyl-phenyl)-3-[3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl]-imi dazolidin-2-on,
1-(4-Aminomethyl-phenyl)-3-[3-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-imidazolidin-2-on,
4-(4-Amidino-phenyl)-2-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on und
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-imidazolidin-2-on
sowie mit der Maßgabe, daß
2-(4-Amidino-phenyl)-4-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-phenyl]- 3H-imidazol-2-on,
2-(4-Amidino-phenyl)-4-[4-(2-isobutyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-4-methyl-3H-imidazol-2-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-3H-imidazol-2-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-imidazolidin-2,4-dion,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-butyloxycarbonyl-ethyl)-phenyl]- imidazolidin-2-on,
1-(4-Aminomethyl-phenyl)-3-[3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl]-imi dazolidin-2-on,
1-(4-Aminomethyl-phenyl)-3-[3-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-imidazolidin-2-on,
4-(4-Amidino-phenyl)-2-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on und
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-imidazolidin-2-on
sowie mit der Maßgabe, daß
- (i) F eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 3 bis 6 Koh lenstoffatomen oder eine R6O-CO-Gruppe,
- (ii) D eine m-Phenylen-, cis-1,4-Cyclohexylen- oder trans- 1,4-Cyclohexylengruppe
- (iii) B eine 1-Aza-4-cycloheptylengruppe, eine gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine Cyano- oder Aminocarbonylgruppe sub stituierte 1,4-Piperidinylengruppe oder eine 1,4-Piperaziny lengruppe, in denen ein Stickstoffatom mit dem Rest A ver knüpft ist,
- (iv) E eine Ethylengruppe, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Alkylsulfonylamino gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
- (v) A eine durch eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe substi tuierte Amidinogruppe darstellt,
diejenigen, in denen
X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe oder eine am Stickstoff atom durch eine Cyanogruppe substituierte Carbiminogruppe,
Y eine Ethylen-, n-Propylen-, Vinylen- oder -CH2CO-Gruppe oder eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd substituierte -N=CH-Gruppe,
Ra eine Gruppe der Formel
X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe oder eine am Stickstoff atom durch eine Cyanogruppe substituierte Carbiminogruppe,
Y eine Ethylen-, n-Propylen-, Vinylen- oder -CH2CO-Gruppe oder eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd substituierte -N=CH-Gruppe,
Ra eine Gruppe der Formel
A-B-C-,
in der
A eine gegebenenfalls durch eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe substituierte Amidinogruppe, wobei
R1 eine Methylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom darstellen,
eine Cyano- oder Aminomethylgruppe oder, falls A an ein Stickstoffatom des Restes B gebunden ist, ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe,
B eine Bindung, eine 1-Aza-4-cycloheptylengruppe, eine gege benenfalls in 4-Stellung durch eine Cyano- oder Aminocarbo nylgruppe substituierte 1,4-Piperidinylengruppe oder eine 1,4-Piperazinylengruppe, in denen ein Stickstoffatom mit dem Rest A verknüpft ist, und
C eine über die Carbonylgruppe mit dem Rest B verbundene Car bonylmethylengruppe, eine Ethylen- oder 1,4-Phenylengruppe darstellen,
Rb eine Gruppe der Formel
A eine gegebenenfalls durch eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe substituierte Amidinogruppe, wobei
R1 eine Methylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom darstellen,
eine Cyano- oder Aminomethylgruppe oder, falls A an ein Stickstoffatom des Restes B gebunden ist, ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe,
B eine Bindung, eine 1-Aza-4-cycloheptylengruppe, eine gege benenfalls in 4-Stellung durch eine Cyano- oder Aminocarbo nylgruppe substituierte 1,4-Piperidinylengruppe oder eine 1,4-Piperazinylengruppe, in denen ein Stickstoffatom mit dem Rest A verknüpft ist, und
C eine über die Carbonylgruppe mit dem Rest B verbundene Car bonylmethylengruppe, eine Ethylen- oder 1,4-Phenylengruppe darstellen,
Rb eine Gruppe der Formel
F-E-D-,
in der
D eine m-Phenylen-, p-Phenylen- oder 1,4-Cyclohexylengruppe,
E eine Bindung oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgrup pe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Alkylsulfo nylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine R6O-Gruppe substituiert ist, wobei
R6 eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cyclohexylme thylgruppe darstellt,
und der kürzeste Abstand zwischen der Gruppe A und dem Rest F mindestens 10 Bindungen beträgt,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Phenylgruppe und
Rd ein Wasserstoffatom darstellen,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge mische und deren Salze.
D eine m-Phenylen-, p-Phenylen- oder 1,4-Cyclohexylengruppe,
E eine Bindung oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgrup pe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Alkylsulfo nylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine R6O-Gruppe substituiert ist, wobei
R6 eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cyclohexylme thylgruppe darstellt,
und der kürzeste Abstand zwischen der Gruppe A und dem Rest F mindestens 10 Bindungen beträgt,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Phenylgruppe und
Rd ein Wasserstoffatom darstellen,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge mische und deren Salze.
Als besonders bevorzugte cyclische Harnstoffderivate der all
gemeinen Formel I seien beispielsweise folgende erwähnt:
- (a) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-(2-carboxy-1-propyl)phenyl]-5- methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
- (b) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-(2-carboxyethyl)phenyl]-5-phe nyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
- (c) 4-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-5-methyl-2-[2-(4-piperidin yl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on,
- (d) 1-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-3-[2-(4-piperidinyl)ethyl]- imidazolidin-2-on,
- (e) 4-[4-(2-Carboxy-1-pentyl)phenyl]-5-methyl-2-[2-(4-piperi dinyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on,
- (f) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[4-[2-(n-butylsulfonylamino)-2- carboxy-ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on,
- (g) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[trans-4-(2-carboxyethyl)cyclo hexyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on,
- (h) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-(cyclohexyloxycarbonyl) ethyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
- (i) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[trans-4-(2-carboxyethyl)cyclo hexyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
- (j) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[trans-4-(2-carboxyethyl)cyclo hexyl]-imidazolidin-2-on,
- (k) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[trans-4-(2-carboxyethyl)cyclohex yl]-imidazolidin-2,4-dion,
- (l) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[trans-4-[2-(methoxycarbonyl) ethyl]cyclohexyl]-imidazolidin-2-on,
- (m) 1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[4-(4-cyano-4-piperidi nyl)-phenyl]-imidazolidin-2-on,
- (n) 1-[4-(4-Aminocarbonyl-4-piperidinyl)phenyl]-3-(trans- 4-carboxycyclohexyl)-imidazolidin-2-on,
- (o) 1-[2-(4-Piperidinyl)ethyl]-3-[4-[2-(isopropyloxycarbo nyl)ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on und
- (p) 1-(trans-4-Carboxy-cyclohexyl)-3-[4-(4-piperidinyl) phenyl]-imidazolidin-2-on,
deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
Die neuen Verbindungen lassen sich beispielsweise nach fol
genden Verfahren herstellen:
Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß einer der Reste Ra bis Rd eine F′-E-D-Gruppe dar stellt, in der
E und D wie eingangs definiert sind und
F′ eine mittels Hydrolyse, Behandeln mit Säuren, Thermo lyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführ bare Gruppe bedeutet,
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der F eine Carboxylgruppe darstellt.
Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß einer der Reste Ra bis Rd eine F′-E-D-Gruppe dar stellt, in der
E und D wie eingangs definiert sind und
F′ eine mittels Hydrolyse, Behandeln mit Säuren, Thermo lyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführ bare Gruppe bedeutet,
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der F eine Carboxylgruppe darstellt.
Beispielsweise können funktionelle Derivate der Carboxylgrup
pe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester,
Thioester, Trimethylsilylester, Orthoester, Iminoester, Ami
dine oder Anhydride, oder die Nitrilgruppe mittels Hydrolyse
in eine Carboxylgruppe,
Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert.Butylester,
mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine
Carboxylgruppe und
Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, mittels Hydro
genolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden.
Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart
einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren
Gemische oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid,
Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lö
sungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Äthanol,
Wasser/Isopropanol, Methanol, Äthanol, Wasser/Tetrahydrofuran
oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C,
z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siede
temperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Unter den vorstehend erwähnten Reaktionsbedingungen können
gegebenenfalls vorhandene N-Acylamino- oder N-Acyliminogruppen
wie eine N-Trifluoracetyliminogruppe in die entsprechen
den Amino- oder Iminogruppen übergeführt werden. Außerdem
können gegebenenfalls vorhandene alkoholische Hydroxygruppen
bei der Behandlung mit einer organischen Säure wie Trichlor
essigsäure oder Trifluoressigsäure gleichzeitig in eine ent
sprechende Acyloxygruppe wie die Trifluoracetoxygruppe über
geführt werden.
Bedeutet F′ in einer Verbindung der Formel II eine Cyano-
oder Aminocarbonylgruppe, so können diese Gruppen auch mit
einem Nitrit, z. B. Natriumnitrit, in Gegenwart einer Säure
wie Schwefelsäure, wobei diese zweckmäßigerweise gleichzeitig
als Lösungsmittel verwendet wird, bei Temperaturen zwischen
0 und 50°C in die Carboxylgruppe übergeführt werden.
Bedeutet F′ in einer Verbindung der Formel II beispielsweise
die tert.Butyloxycarbonylgruppe, so kann die tert.Butyl
gruppe auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluor
essigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäu
re, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebe
nenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid,
Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran
oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und
120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch
thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie
Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran
oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen
Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der
Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Tem
peraturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden. Bei den
vorstehend erwähnten Reaktionsbedingungen können gegebenen
falls vorhandene N-tert.Butyloxycarbonylamino- oder N-tert.
Butoxycarbonyliminogruppen in die entsprechenden Amino- oder
Iminogruppen übergeführt werden.
Bedeutet F′ in einer Verbindung der Formel II beispielsweise
die Benzyloxycarbonylgruppe, so kann die Benzylgruppe auch
hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators
wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie
Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureäthyl
ester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Tempera
turen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem
Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden. Bei der
Hydrogenolyse können gleichzeitig andere Reste, z. B. eine
Nitrogruppe in eine Aminogruppe, eine Benzyloxygruppe in eine
Hydroxygruppe und eine N-Benzylamino-, N-Benzylimino-, N-Ben
zyloxycarbonylamino- oder N-Benzyloxycarbonyliminogruppe in
eine entsprechende Amino- oder Iminogruppe übergeführt wer
den.
Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten
Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß einer der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der Formel
Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß einer der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der Formel
Z1-C(=NH)-B-C-
darstellt, in der
B und C wie eingangs definiert sind und
Z1 eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy-, Eth oxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethyl thio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe oder eine Amino gruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
B und C wie eingangs definiert sind und
Z1 eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy-, Eth oxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethyl thio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe oder eine Amino gruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
R9-NH-R10 (IV)
in der
R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können, Wasser stoffatome oder Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoff atomen bedeuten, oder mit deren Säureadditionssalzen.
R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können, Wasser stoffatome oder Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoff atomen bedeuten, oder mit deren Säureadditionssalzen.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel
wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Wasser, Methanol/Wasser,
Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und
150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C,
mit einem entsprechenden freien Amin oder mit einem entspre
chenden Säureadditionssalz wie beispielsweise den entspre
chenden Ammoniumcarbonaten, -acetaten oder -chloriden durch
geführt.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel III erhält man bei
spielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden Nitrils mit
einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propa
nol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure
wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids
mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetrafluor
borat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydro
furan oder Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 50°C,
vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 30°C,
oder eines entsprechenden Nitrils mit Schwefelwasserstoff
zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder
Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin
und anschließender Alkylierung des gebildeten Thioamids mit
einem entsprechenden Alkyl- oder Aralkylhalogenid oder durch
Umsetzung eines entsprechenden Nitrils mit einem Alkoholat
wie Natriummethylat in einem Lösungsmittel wie Dioxan oder
Tetrahydrofuran, vorzugsweise jedoch in dem entsprechenden
Alkohol. Bei den Umsetzungen mit einem Alkohol kann gleich
zeitig eine vorhandene Estergruppe umgeestert werden.
Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(R11CZ2) = N-NR12-CO-HN-R13 (V)
in der
R11 die für Rc oder Rd eingangs erwähnten Bedeutungen be sitzt,
einer der Reste R12 oder R13 die für Ra eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und
der andere der Reste R12 oder R13 die für Rb eingangs erwähn ten Bedeutungen besitzt und
Z2 eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Methoxy-, Ethoxy- oder Methylsulfenylgruppe, darstellt.
R11 die für Rc oder Rd eingangs erwähnten Bedeutungen be sitzt,
einer der Reste R12 oder R13 die für Ra eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und
der andere der Reste R12 oder R13 die für Rb eingangs erwähn ten Bedeutungen besitzt und
Z2 eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Methoxy-, Ethoxy- oder Methylsulfenylgruppe, darstellt.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie
Toluol, Xylol, Decalin, Dioxan, Dimethylformamid, Methylen
chlorid, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Pyridin, Essigsäure
oder Trifluoressigsäure bei Temperaturen zwischen 20 und
250°C, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base oder einer
Säure wie Trifluoressigsäure oder eines wasserentziehenden
Mittels wie Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid oder
N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid durchgeführt. Die Umsetzung wird
jedoch bevorzugt ohne Lösungsmittel durchgeführt.
Bedeutet Z2 ein Halogenatom, so wird die Umsetzung gegebe
nenfalls in einem der vorstehend erwähnten Lösungsmittel vor
zugsweise in Gegenwart einer Base wie Kaliumkarbonat, Natri
umhydrid, Kalium-tert.butylat oder Triethylamin bei Tempera
turen zwischen 20 und 60°C durchgeführt, oder
bedeutet Z2 eine Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Amino-,
Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, so wird die Umsetzung
gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressig
säure, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen
kann, bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, vorzugsweise
jedoch ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 100 und
220°C durchgeführt.
Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebil
deten Verbindung der allgemeinen Formel
R14-CO-CHR15-NR12-CO-NHR13 (VI)
in der
einer der Reste R12 oder R13 die für Ra eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und
der andere der Reste R12 oder R13 die für Rb eingangs erwähn ten Bedeutungen besitzt,
einer der Reste R14 oder R15 die für Rc eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und
der andere der Reste R14 oder R15 die für Rd eingangs erwähn ten Bedeutungen besitzt, und gegebenenfalls anschließende Hy drierung.
einer der Reste R12 oder R13 die für Ra eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und
der andere der Reste R12 oder R13 die für Rb eingangs erwähn ten Bedeutungen besitzt,
einer der Reste R14 oder R15 die für Rc eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und
der andere der Reste R14 oder R15 die für Rd eingangs erwähn ten Bedeutungen besitzt, und gegebenenfalls anschließende Hy drierung.
Die Cyclisierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie
Methylenchlorid, Chloroform, Essigsäure, Benzol, Toluol oder
Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Trifluor
essigsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Salzsäure und gegebenen
falls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Phos
phoroxychlorid, Phosphorpentachlorid oder N,N′-Dicyclohexyl
carbodiimid bei Temperaturen zwischen 20 und 150°C, vorzugs
weise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur
des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt.
Die gegebenenfalls anschließende Hydrierung erfolgt vorzugs
weise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie
Palladium/Kohle oder Platin in einem Lösungsmittel wie Metha
nol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenen
falls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen
zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur,
und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise
jedoch von 3 bis 5 bar.
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
R12-NH-CHR15-R14C(OR16)2 (VII)
mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel
O = C = N-R13 (VIII)
in denen
einer der Reste R12 oder R13 die für Ra eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und
der andere der Reste R12 oder R13 die für Rb eingangs erwähn ten Bedeutungen besitzt,
einer der Reste R14 oder R15 die für Rc eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und
der andere der Reste R14 oder R15 die für Rd eingangs erwähn ten Bedeutungen besitzt und
R16 jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und gegebenenfalls anschließende Hydrierung.
einer der Reste R12 oder R13 die für Ra eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und
der andere der Reste R12 oder R13 die für Rb eingangs erwähn ten Bedeutungen besitzt,
einer der Reste R14 oder R15 die für Rc eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und
der andere der Reste R14 oder R15 die für Rd eingangs erwähn ten Bedeutungen besitzt und
R16 jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und gegebenenfalls anschließende Hydrierung.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem inerten Lösungs
mittel wie Dioxan oder Toluol bei Temperaturen zwischen 20
und 200°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und
160°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lö
sungsmittel durchgeführt werden.
Ein gegebenenfalls bei der Umsetzung einer Verbindung der
allgemeinen Formel VII und mit einem Isocyanat der allgemei
nen Formel VIII als Zwischenprodukt erhaltener offenkettiger
Harnstoff wird anschließend gegebenenfalls in Gegenwart einer
Säure wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsäure oder
Salzsäure in die gewünschte Verbindung übergeführt.
Die gegebenenfalls anschließende Hydrierung erfolgt vorzugs
weise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie
Palladium/Kohle oder Platin in einem Lösungsmittel wie Metha
nol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenen
falls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen
zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur,
und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise
jedoch von 3 bis 5 bar.
Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra und Rb wie eingangs definiert sind,
einer der Reste U1 oder U2 ein Wasserstoffatom und der andere der Reste U1 oder U2 entweder eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substituierte Z3-CO-CH2-Gruppe darstellt, in welcher
Z3 eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogen atom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Sulfonyloxygruppe, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, Isopropyloxy-, Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyl oxygruppe, darstellt,
oder eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd substituierte Z3′-CONH-Gruppe darstellt, in welcher
Z3′ eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogen atom oder eine Alkoxygruppe, z. B. ein Chlor- oder Brom atom oder eine Methoxygruppe, oder
Z3′ zusammen mit dem Wasserstoffatom der NH-Gruppe eine weitere Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung darstellt.
Ra und Rb wie eingangs definiert sind,
einer der Reste U1 oder U2 ein Wasserstoffatom und der andere der Reste U1 oder U2 entweder eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substituierte Z3-CO-CH2-Gruppe darstellt, in welcher
Z3 eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogen atom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Sulfonyloxygruppe, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, Isopropyloxy-, Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyl oxygruppe, darstellt,
oder eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd substituierte Z3′-CONH-Gruppe darstellt, in welcher
Z3′ eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogen atom oder eine Alkoxygruppe, z. B. ein Chlor- oder Brom atom oder eine Methoxygruppe, oder
Z3′ zusammen mit dem Wasserstoffatom der NH-Gruppe eine weitere Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung darstellt.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie
Ethanol, Isopropanol, Methylenchlorid, Dioxan, Toluol, Dime
thylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegen
wart einer Base wie Pyridin, Triethylamin, Natriumhydrid
oder Kalium-tert.butylat und gegebenenfalls in Gegenwart
eines wasserentziehenden Mittels wie N,N′-Dicyclohexylcarbo
diimid bei Temperaturen zwischen 20 und 200°C durchgeführt.
Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchge
führt werden.
Bedeutet Z3 oder Z3′ eine nukleophile Austrittsgruppe wie
ein Halogenatom oder eine Sulfonestergruppe, so wird die Um
setzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Kaliumcar
bonat, Natriumhydrid, Kalium-tert.butylat, Pyridin oder Tri
ethylamin bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C durchgeführt,
bedeutet Z3 oder Z3′ eine Alkoxygruppe, so wird die Um setzung vorzugsweise ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwi schen 50 und 250°C durchgeführt, oder
bedeutet Z3 eine Hydroxygruppe, so wird die Umsetzung vor zugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, N,N′-Dicyclohexyl carbodiimid oder N,N′-Carbonyldiimidazol durchgeführt.
bedeutet Z3 oder Z3′ eine Alkoxygruppe, so wird die Um setzung vorzugsweise ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwi schen 50 und 250°C durchgeführt, oder
bedeutet Z3 eine Hydroxygruppe, so wird die Umsetzung vor zugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, N,N′-Dicyclohexyl carbodiimid oder N,N′-Carbonyldiimidazol durchgeführt.
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß einer der Reste Ra bis Rd eine A′-B-C-Gruppe dar stellt, in der
B und C wie eingangs definiert sind und
A′ eine H2N-C1-5alkyl-, H2N-C(=NH)- oder H2N-C(=NH)-NH- oder H2N-Gruppe oder ein Wasserstoffatom darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß einer der Reste Ra bis Rd eine A′-B-C-Gruppe dar stellt, in der
B und C wie eingangs definiert sind und
A′ eine H2N-C1-5alkyl-, H2N-C(=NH)- oder H2N-C(=NH)-NH- oder H2N-Gruppe oder ein Wasserstoffatom darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z4-R17 (XI)
in der
R17 eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlen stoffatomen, eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO- oder Benzyloxycarbo nylgruppe und
Z4 eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine Aryloxy-, Arylthio-, Alkoxycarbonyloxy-, Aralkoxycarbonyloxy- oder N-Imidazolylgruppe, z. B. ein Chlor- oder Bromatom oder eine 4-Nitro-phenoxygruppe, darstellen.
R17 eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlen stoffatomen, eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO- oder Benzyloxycarbo nylgruppe und
Z4 eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine Aryloxy-, Arylthio-, Alkoxycarbonyloxy-, Aralkoxycarbonyloxy- oder N-Imidazolylgruppe, z. B. ein Chlor- oder Bromatom oder eine 4-Nitro-phenoxygruppe, darstellen.
Die Acylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel
wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, Dimethyl
formamid, Wasser oder Gemischen aus diesen Lösungsmitteln ge
gebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat,
Kaliumcarbonat oder Natronlauge oder in Gegenwart einer ter
tiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopro
pylamin, N-Methyl-morpholin oder Pyridin, welche gleichzeitig
als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen
-30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen
-10 und 60°C, durchgeführt.
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß einer der Reste Ra bis Rd eine F′′-E-D-Gruppe dar stellt, in der
E und D wie eingangs definiert sind und
F′′ eine Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe darstellt,
mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß einer der Reste Ra bis Rd eine F′′-E-D-Gruppe dar stellt, in der
E und D wie eingangs definiert sind und
F′′ eine Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe darstellt,
mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
HO-R18 (XIII)
in der
R18 die für R6 eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist oder auch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe darstellt.
R18 die für R6 eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist oder auch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe darstellt.
Die Umsetzung einer Carboxyverbindung wird gegebenenfalls in
einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylen
chlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Te
trahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder beson
ders vorteilhaft in einem entsprechenden Alkohol der allge
meinen Formel XIII gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure
wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden
Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutyl
ester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure,
Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid,
Phosphorpentoxid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N′-Dicyclo
hexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztri
azol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dim
ethylamino-pyridin, N,N′-Carbonyldiimidazol oder Triphenyl
phosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Tempe
raturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen
zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Die Umsetzung einer entsprechenden Alkoxycarbonylverbindung
mit einem Alkohol der allgemeinen Formel XIII wird vorzugs
weise in einem entsprechenden Alkohol als Lösungsmittel gege
benenfalls in Gegenwart eines weiteren Lösungsmittels wie
Methylenchlorid oder Ether vorzugsweise in Gegenwart einer
Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C,
vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchge
führt.
Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß einer der Reste Ra bis Rd eine NC-V-B-C-Gruppe darstellt, in der
B und C wie eingangs definiert sind und
V eine Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß einer der Reste Ra bis Rd eine NC-V-B-C-Gruppe darstellt, in der
B und C wie eingangs definiert sind und
V eine Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
Die Reduktion wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungs
mittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Methanol/Wasser/Ammo
niak, Ethanol, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethyl
formamid gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salz
säure in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff,
z. B. von Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, Platin
oder Palladium/Kohle, oder in Gegenwart eines Metallhydrids
wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminium
hydrid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise
bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchgeführt.
Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß einer der Reste Ra bis Rd eine A-B-C-Gruppe dar stellt, in der
A, B und C mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß eine im Rest A, im Rest A und B zusammen oder im Rest A und C zusammen vorhandene H2N-CH- oder H2N-CH2-Grup pe durch eine HO-N=C- oder HO-N=CH-Gruppe ersetzt ist.
Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß einer der Reste Ra bis Rd eine A-B-C-Gruppe dar stellt, in der
A, B und C mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß eine im Rest A, im Rest A und B zusammen oder im Rest A und C zusammen vorhandene H2N-CH- oder H2N-CH2-Grup pe durch eine HO-N=C- oder HO-N=CH-Gruppe ersetzt ist.
Die Reduktion wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungs
mittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Methanol/Wasser/Ammo
niak, Ethanol, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethyl
formamid, gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salz
säure in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff
z. B. von Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, Platin
oder Palladium/Kohle, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C,
vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchge
führt.
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ra-NH-Y′-NH-Rb (XVI)
in der
Ra und Rb wie eingangs definiert sind und
Y′ eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd sub stituierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlen stoffatomen, wobei eine Methylengruppe in einer Ethylengruppe zusätzlich durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd substituierte -CO-NH-, -NH-CO-, -CH=N- oder -N=CH-Gruppe darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ra und Rb wie eingangs definiert sind und
Y′ eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd sub stituierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlen stoffatomen, wobei eine Methylengruppe in einer Ethylengruppe zusätzlich durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd substituierte -CO-NH-, -NH-CO-, -CH=N- oder -N=CH-Gruppe darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z5-X′-Z6 (XVII)
in der
X′ eine durch eine Cyanogruppe substituierte Carbiminogruppe, eine Carbonyl-, Thiocarbonyl- oder Sulfonylgruppe,
Z5 und Z6, die gleich oder verschieden sein können, nukleo phile Austrittsgruppen wie Halogenatome, Alkoxy- oder Aryloxy gruppen, z. B. jeweils ein Chloratom oder eine Methoxy-, Eth oxy-, Phenyloxy- oder N-Imidazolylgruppe, darstellen.
X′ eine durch eine Cyanogruppe substituierte Carbiminogruppe, eine Carbonyl-, Thiocarbonyl- oder Sulfonylgruppe,
Z5 und Z6, die gleich oder verschieden sein können, nukleo phile Austrittsgruppen wie Halogenatome, Alkoxy- oder Aryloxy gruppen, z. B. jeweils ein Chloratom oder eine Methoxy-, Eth oxy-, Phenyloxy- oder N-Imidazolylgruppe, darstellen.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie
Methylenchlorid, Chloroform, Toluol oder Dioxan gegebenen
falls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Triethylamin
oder Pyridin bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugs
weise bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, durchgeführt.
Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra und Rb wie eingangs definiert sind,
X′′ eine durch eine Cyanogruppe substituierte Carbiminogruppe, eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
einer der Reste U3 oder U4 ein Wasserstoffatom und
der andere der Reste U3 oder U4 eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substituierte geradkettige Alkylen gruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die zusätzlich end ständig durch eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halo genatom, eine Hydroxy- oder Sulfonsäureestergruppe, z. B. durch ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Methansul fonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, substituiert ist.
Ra und Rb wie eingangs definiert sind,
X′′ eine durch eine Cyanogruppe substituierte Carbiminogruppe, eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
einer der Reste U3 oder U4 ein Wasserstoffatom und
der andere der Reste U3 oder U4 eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substituierte geradkettige Alkylen gruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die zusätzlich end ständig durch eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halo genatom, eine Hydroxy- oder Sulfonsäureestergruppe, z. B. durch ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Methansul fonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, substituiert ist.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie
Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dime
thylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegen
wart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumkarbonat, Kalium-
tert.butylat oder N-Ethyl-diisopropylamin und gegebenenfalls
in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Triphenyl
phospin/Azodicarbonsäure-diethylester bei Temperaturen zwi
schen -20 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen
0 und 60°C, durchgeführt.
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z7-R13 (XX)
in denen Y wie eingangs definiert ist,
X′′ eine durch eine Cyanogruppe substituierte Carbiminogrup pe, eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
einer der Reste R12 oder R13 die für Ra eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und
der andere der Reste R12 oder R13 die für Rb eingangs erwähn ten Bedeutungen besitzt und
Z7 eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder Sulfonsäureestergruppe, z. B. ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, bedeuten.
X′′ eine durch eine Cyanogruppe substituierte Carbiminogrup pe, eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
einer der Reste R12 oder R13 die für Ra eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und
der andere der Reste R12 oder R13 die für Rb eingangs erwähn ten Bedeutungen besitzt und
Z7 eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder Sulfonsäureestergruppe, z. B. ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, bedeuten.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie
Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Pyri
din, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder N-Methyl-pyrro
lidon gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhy
drid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.butylat, N-Ethyl-diisopro
pylamin oder N,N,N′,N′-Tetramethylethylendiamin und gegebe
nenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie
Triphenylphosphin/Azodicarbonsäure-diethylester und gegebe
nenfalls in Gegenwart von Kupferpulver oder eines Kupfersal
zes wie Kupfer(I)jodid als Reaktionsbeschleuniger bei Tempe
raturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Tem
peraturen zwischen 0 und 60°C, falls Z7 an ein alipha
tisches Kohlenstoffatom gebunden ist, oder bei Temperaturen
zwischen 60 und 160°C, falls Z7 an ein aromatisches Kohlen
stoffatom gebunden ist, wobei in diesem Falle Z7 nur ein
Halogenatom darstellen kann.
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß einer der Reste Ra bis Rd eine A′′-B-C-Gruppe dar stellt, in der
B und C wie eingangs definiert sind und
A′′ ein Wasserstoffatom darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß einer der Reste Ra bis Rd eine A′′-B-C-Gruppe dar stellt, in der
B und C wie eingangs definiert sind und
A′′ ein Wasserstoffatom darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z8 - R19 (XXII)
in der
R19 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
Z8 eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Sulfonsäure estergruppe, z. B. eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsul fonyloxygruppe, oder
Z8 zusammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom des Restes R19 ein Sauerstoffatom bedeuten.
R19 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
Z8 eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Sulfonsäure estergruppe, z. B. eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsul fonyloxygruppe, oder
Z8 zusammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom des Restes R19 ein Sauerstoffatom bedeuten.
Die Alkylierung mit einer Verbindung der Formel XXII, in der
Z8 eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, wird zweck
mäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Te
trahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid
gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat,
Kaliumcarbonat oder Natronlauge oder in Gegenwart einer ter
tiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder
N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel
dienen können, bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vor
zugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C,
durchgeführt.
Die reduktive Alkylierung mit einer Carbonylverbindung der
allgemeinen Formel XXII wird in Gegenwart eines komplexen
Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder
Natriumcyanborhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von
6-7 und bei Raumtemperatur oder in Gegenwart eines Hydrie
rungskatalysators, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von
Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck 1 bis 5 bar
durchgeführt. Die Methylierung wird jedoch vorzugsweise in
Gegenwart von Ameisensäure als Reduktionsmittel bei erhöhten
Temperaturen, z. B. bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C,
durchgeführt.
Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß mindestens einer der Reste B, C, D oder E eine ge gebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Phenylen gruppe darstellt.
Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß mindestens einer der Reste B, C, D oder E eine ge gebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Phenylen gruppe darstellt.
Die katalytische Hydrierung wird vorzugsweise in einem geeig
neten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Essigsäu
re, Essigester, Ethanol, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder
Dimethylformamid, gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie
Salzsäure in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasser
stoff, z. B. von Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel,
Platin, Rhodium oder Palladium/Kohle, bei Temperaturen zwi
schen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20
und 80°C, durchgeführt.
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß einer der Reste Ra bis Rd eine A-B-C-Gruppe darstellt, in der A zusammen mit einer -CH-Gruppe in einem der für B oder C eingangs erwähnten 4- bis 7-gliedrigen Cycloalkylgruppen eine Carbonylgruppe darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß einer der Reste Ra bis Rd eine A-B-C-Gruppe darstellt, in der A zusammen mit einer -CH-Gruppe in einem der für B oder C eingangs erwähnten 4- bis 7-gliedrigen Cycloalkylgruppen eine Carbonylgruppe darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z9-CH2-NC (XXV)
in der Z9 eine nukleophile Austrittsgruppe wie die p-Toluol
sulfonylgruppe darstellt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie
Tetrahydrofuran, Ethylenglykoldimethylether, tert.Butanol
oder Ethylenglykoldimethylether/tert.Butanol in Gegenwart
einer Base wie Kalium-tert.butylat bei Temperaturen zwischen
-25 und 50°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -20°C
und Raumtemperatur, durchgeführt.
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß einer der Reste Ra bis Rd eine F′′′-E-D-Gruppe dar stellt, in der
E und D wie eingangs definiert sind und
F′′′ eine Carboxylgruppe darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß einer der Reste Ra bis Rd eine F′′′-E-D-Gruppe dar stellt, in der
E und D wie eingangs definiert sind und
F′′′ eine Carboxylgruppe darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z10-R20 (XXVII)
in der
R20 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phe nylalkyl- oder R7-CO-O-CHR8-Gruppe darstellt, wobei R7 und R8 wie eingangs definiert sind, und
Z10 eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonsäureestergruppe, z. B. ein Chlor- oder Brom atom, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, bedeuten.
R20 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phe nylalkyl- oder R7-CO-O-CHR8-Gruppe darstellt, wobei R7 und R8 wie eingangs definiert sind, und
Z10 eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonsäureestergruppe, z. B. ein Chlor- oder Brom atom, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, bedeuten.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie
Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid
oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart eines
Reaktionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumjodid und
vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumkarbonat,
Kaliumkarbonat oder Natronlauge oder in Gegenwart einer ter
tiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder
N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmit
tel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Sil
berkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und
100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und
80°C, durchgeführt.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen
Formel I, die eine Cyanogruppe enthält, so kann diese durch
Behandlung mit einer wäßrigen Säure oder Base in eine Amino
carbonyl- oder Carboxygruppe übergeführt werden.
Die nachträgliche Umwandlung einer Cyanogruppe in eine Amino
carbonylgruppe wird zweckmäßigerweise in Schwefelsäure in Ge
genwart von Wasser oder mit Natriumcarbonat oder Kaliumcar
bonat in Gegenwart von wäßriger Wasserstoffperoxidlösung ge
gebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Dime
thylsulfoxid, vorzugsweise jedoch in 85%iger Schwefelsäure
bei Raumtemperatur, durchgeführt.
Die nachträgliche Umwandlung einer Cyanogruppe in eine Carb
oxygruppe wird zweckmäßigerweise mit wäßriger Schwefelsäure
oder Natron- oder Kalilauge bei erhöhten Temperaturen, vor
zugsweise jedoch mit wäßriger Schwefelsäure bei Temperaturen
zwischen 80°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches,
durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebe
nenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-,
Phosphono-, O-Alkyl-phosphono-, Amino-, Alkylamino-, Imino-
oder Amidinogruppen während der Umsetzung durch übliche
Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung
wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe
die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-,
Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranyl gruppe,
als Schutzreste für eine Phosphonogruppe eine Alkylgruppe wie die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- oder n-Butylgruppe, die Phe nyl- oder Benzylgruppe,
als Schutzrest für eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Amidinogruppe die Benzyloxycarbonylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl, Benzyl-, Methoxy benzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogrup pe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranyl gruppe,
als Schutzreste für eine Phosphonogruppe eine Alkylgruppe wie die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- oder n-Butylgruppe, die Phe nyl- oder Benzylgruppe,
als Schutzrest für eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Amidinogruppe die Benzyloxycarbonylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl, Benzyl-, Methoxy benzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogrup pe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten
Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem
wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser,
Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser,
in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure
oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie
Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspal
tung, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Tempera
turen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen
zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy
carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenoly
tisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators
wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol,
Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls
unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwi
schen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen
zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1
bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspal
tung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugs
weise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl
restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure
wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung
mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines
Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder
Ether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugswei
se durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenen
falls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei
Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit
Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels
wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in
Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl
amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie
Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei
Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Die Abspaltung nur eines Alkylrestes von einer O,O′-Dialkyl
phosphonogruppe erfolgt beispielsweise mit Natriumjodid in
einem Lösungsmittel wie Aceton, Ethylmethylketon, Acetoni
tril oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 40 und
150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 60 und
100°C.
Die Abspaltung beider Alkylreste von einer O,O′-Dialkylphos
phonogruppe erfolgt beispielsweise mit Jodtrimethylsilan,
Bromtrimethylsilan oder Chlortrimethylsilan/Natriumjodid in
einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform oder
Acetonitril bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetem
peratur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise jedoch bei Tem
peraturen zwischen 20 und 60°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen
Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enan
tiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So kön
nen beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und
trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch
aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt
werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge
mische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren,
die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche
in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (sie
he Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereoche
mistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre op
tischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I
mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund
ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich be
kannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder frak
tionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen,
die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie
oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen
trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus
einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit
einer mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie
z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz,
insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alko
hole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereo
meren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von ver
schiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren
Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung
geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders ge
bräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und
L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolyl
weinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glu
taminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch ak
tiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und
als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-
oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.
Des weiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I
in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwen
dung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorga
nischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als
Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasser
stoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bern
steinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Male
insäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der
Formel I, falls diese eine Carboxylgruppe enthalten, gewünsch
tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder
organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische An
wendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überfüh
ren. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Äthanolamin, Diätha
nolamin und Triäthanolamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind teilwei
se literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbe
kannten Verfahren (siehe Beispiele).
So wird beispielsweise in "The Organic Chemistry of Hetero
cyclic Compounds", Band 37, von C. Temple, Jr., Verlag John
Wiley & Sons, 1981, in den Kapiteln 13, 14 und 19 die Her
stellung von entsprechenden Triazol-Verbindungen beschrieben.
In Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", Band E4,
von H. Hagemann, Georg Thieme Verlag, 1983, wird beispiels
weise ab Seite 368 die Herstellung von entsprechenden cyc
lischen Harnstoffverbindungen beschrieben. Außerdem wird im
gleichen Band ab Seite 355 beispielsweise auch die Herstel
lung von entsprechenden gegebenenfalls als Ausgangsverbin
dungen benötigten offenkettigen Harnstoffverbindungen be
schrieben.
So erhält man beispielsweise ein entsprechendes cyclisches
Harnstoffderivat durch Cyclisierung eines entsprechend sub
stituierten Harnstoffs, welcher seinerseits durch Umsetzung
eines entsprechenden Amins mit einem entsprechenden Isocyanat
erhalten wird, oder durch Umsetzung eines entsprechend sub
stituierten Diamins mit einem Kohlensäurederivat wie Phosgen
oder
ein entsprechendes Triazolonderivat durch Cyclisierung eines entsprechenden Semicarbazids, welches seinerseits durch Um setzung eines entsprechenden Isocyanats mit einem entspre chenden Hydrazid erhalten wird.
ein entsprechendes Triazolonderivat durch Cyclisierung eines entsprechenden Semicarbazids, welches seinerseits durch Um setzung eines entsprechenden Isocyanats mit einem entspre chenden Hydrazid erhalten wird.
In den so erhaltenen cyclischen Harnstoffderivaten kann gege
benenfalls anschließend eine Carbonylgruppe in eine entspre
chende Thiocarbonyl- oder Carbiminogruppe mittels bekannten
Methoden übergeführt werden.
In den so erhaltenen cyclischen Ausgangsverbindungen bzw.
bereits in den für ihre Herstellung erforderlichen Ausgangs
verbindungen kann
eine gegebenenfalls vorhandene Estergruppe mittels Hydrolyse in eine Carboxygruppe,
eine gegebenenfalls vorhandene Carboxygruppe in eine Ester- oder Amidgruppe,
eine gegebenenfalls vorhandene Aminocarbonylgruppe mittels Dehydratisierung in eine Cyanogruppe,
eine gegebenenfalls vorhandene Cyanogruppe in eine Amidino gruppe,
eine gegebenenfalls vorhandene Carbonylgruppe in ihr Oxim,
eine gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppe wie eine Hydroxy-, Amino- oder 5-Tetrazolylgruppe mittels Alkylierung, Sulfonylierung, Acylierung oder Tritylierung in das entspre chende Derivat,
eine gegebenenfalls vorhandene Cyanogruppe in eine Tetrazo lylgruppe oder
ein gegebenenfalls vorhandenes reaktives Bromatom mittels eines Metallcyanids in die Cyanogruppe übergeführt werden.
eine gegebenenfalls vorhandene Estergruppe mittels Hydrolyse in eine Carboxygruppe,
eine gegebenenfalls vorhandene Carboxygruppe in eine Ester- oder Amidgruppe,
eine gegebenenfalls vorhandene Aminocarbonylgruppe mittels Dehydratisierung in eine Cyanogruppe,
eine gegebenenfalls vorhandene Cyanogruppe in eine Amidino gruppe,
eine gegebenenfalls vorhandene Carbonylgruppe in ihr Oxim,
eine gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppe wie eine Hydroxy-, Amino- oder 5-Tetrazolylgruppe mittels Alkylierung, Sulfonylierung, Acylierung oder Tritylierung in das entspre chende Derivat,
eine gegebenenfalls vorhandene Cyanogruppe in eine Tetrazo lylgruppe oder
ein gegebenenfalls vorhandenes reaktives Bromatom mittels eines Metallcyanids in die Cyanogruppe übergeführt werden.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen cyclischen
Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I und deren Salze,
insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anor
ganischen oder organischen Säuren oder Basen, wertvolle
Eigenschaften auf. So weisen die neuen Verbindungen der all
gemeinen Formel I, in denen A, A zusammen mit B oder A zusam
men mit C eine gegebenenfalls substituierte Amino-, Imino-,
Amidino- oder Guanidinogruppe oder eine gegebenenfalls in
vivo in eine gegebenenfalls substituierte Amino-, Amidino-
oder Guanidinogruppe überführbare Gruppe, z. B. eine durch
eine Alkoxycarbonyl- oder R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe substi
tuierte Amino-, Imino-, Amidino- oder Guanidinogruppe, ent
hält und F eine Carboxyl-, Phosphono-, O-Alkyl-phosphono-
oder 5-Tetrazolylgruppe oder eine gegebenenfalls in vivo in
eine Carboxyl-, Phosphono-, O-Alkyl-phosphono- oder 5-Tetra
zolylgruppe überführbare Gruppe, z. B. eine durch eine Alkoxy-
oder Cycloalkoxygruppe substituierte Carbonylgruppe, dar
stellt, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben
einer entzündungshemmenden und den Knochenabbau hemmenden
Wirkung insbesondere antithrombotische, antiaggregatorische
und tumor- bzw. metastasenhemmende Wirkungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine Cy
ano- oder Cyanoalkylgruppe darstellt, stellen wertvolle Zwi
schenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Aminoalkyl-
und Amidinoverbindungen der allgemeinen Formel I dar. Ferner
stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A
eine gegebenenfalls im Phenylteil durch 1 bis 2 Methoxygrup
pen substituierte Benzylgruppe, eine Formyl-, Acetyl-, Tri
fluoracetyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Alkoxycarbonylgruppe
darstellt, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der
entsprechenden Iminoverbindungen der allgemeinen Formel I
dar.
Beispielsweise wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel
I auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:
Eine Suspension von Humanthrombozyten in Plasma wird mit
3H-BIBU 52 [=(3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]-
3-[(carboxyl)methyl]-2-pyrrolidinon(3-3H-4-biphenylyl)], das
den literaturbekannten Liganden 125J-Fibrinogen ersetzt (siehe
deutsche Patentanmeldung P 42 14 245.8 der gleichen Anmelde
rin vom 30. 04. 1992, internes Zeichen: Case 5/1093-FL), und
verschiedenen Konzentrationen der zu testenden Substanz in
kubiert. Der freie und gebundene Ligand wird durch Zentrifu
gation getrennt und durch Szintillationszählung quantitativ
bestimmt. Aus den Meßwerten wird die Hemmung der 3H-BIBU 52-
Bindung durch die Testsubstanz bestimmt.
Hierzu wird aus einer Antikubitalvene Spenderblut entnommen
und mit Trinatriumzitrat antikoaguliert (Endkonzentration
13 mM). Das Blut wird 10 Minuten bei 170 × g zentrifugiert
und das überstehende plättchenreiche Plasma (PRP) abgenom
men. Das Restblut wird zur Gewinnung von Plasma noch einmal
scharf abzentrifugiert. Das PRP wird mit autologem Plasma
1 : 10 verdünnt. 750 µl werden mit 50 µl physiologischer
Kochsalzlösung, 100 µl Testsubstanzlösung, 50 µl 14C-
Sucrose (3700 Bq) und 50 µl 3H-BIBU 52 (Endkonzentra
tion: 5 nM) bei Raumtemperatur 20 Minuten inkubiert. Zur
Messung der unspezifischen Bindung wird anstelle der Testsub
stanz 5 µl BIBU 52 (Endkonzentration: 30 µM) eingesetzt.
Die Proben werden 20 Sekunden bei 10 000 × g zentrifugiert und
der Überstand abgezogen. 100 µl hiervon werden zur Bestim
mung des freien Liganden gemessen. Das Pellet wird in 500 µl
0,2N NaOH gelöst, 450 µl werden mit 2 ml Szintillator und 25 µl
5N HCl versetzt und gemessen. Das im Pellet noch verblie
bene Restplasma wird aus dem 14C-Gehalt bestimmt, der ge
bundene Ligand aus der 3H-Messung. Nach Abzug der unspezi
fischen Bindung wird die Pelletaktivität gegen die Konzentra
tion der Testsubstanz aufgetragen und die Konzentration für
eine 50%ige Hemmung der Bindung ermittelt.
Die Thrombozytenaggregation wird nach der Methode von Born
und Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) in plättchenreichem
Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Zur Gerinnungs
hemmung wird das Blut mit Natriumcitrat 3,14% im Volumen
verhältnis 1 : 10 versetzt.
Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plättchen
suspension wird nach Zugabe der aggregationsauslösenden Sub
stanz photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Nei
gungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsge
schwindigkeit geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die
größte Lichtdurchlässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung
der "optical density".
Die Collagen-Menge wird möglichst gering gewählt, aber doch
so, daß sich eine irreversibel verlaufende Reaktionskurve
ergibt. Verwendet wird das handelsübliche Collagen der Firma
Hormonchemie, München.
Vor der Collagen-Zugabe wird das Plasma jeweils 10 Minuten
mit der Substanz bei 37°C inkubiert.
Aus den erhaltenen Meßzahlen wird graphisch eine EC50 be
stimmt, die sich auf eine 50%ige Änderung der "optical den
sity" im Sinne einer Aggregationshemmung bezieht.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse:
Außerdem hemmt beispielsweise die Verbindung des Beispiels
6(14) die durch Collagen-induzierte Thrombozytenaggregation
ex vivo am Rhesusaffen nach oraler Gabe von 1 mg/kg bis zu 4
Stunden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gut verträglich, da
beispielsweise nach intravenöser Gabe von 30 mg/kg der Ver
bindungen der Beispiele 1(1), 1(4), 1(6) und 17 an der Maus
keines der 3 getesteten Tiere verstarb.
Auf Grund ihrer Hemmwirkung auf Zell-Zell- bzw. Zell-Matrix-
Wechselwirkungen eignen sich die neuen cyclischen Harnstoff
derivate der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch ver
träglichen Salze zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankhei
ten, bei denen kleinere oder größere Zell-Aggregate auftreten
oder Zell-Matrixinteraktionen eine Rolle spielen, z. B. bei
der Bekämpfung bzw. Verhütung von venösen und arteriellen
Thrombosen, von zerebrovasculären Erkrankungen, von Lungen
embolien, des Herzinfarktes, der Arteriosklerose, der Osteo
porose und der Metastasierung von Tumoren und der Therapie
genetisch bedingter oder auch erworbener Störungen der Inter
aktionen von Zellen untereinander oder mit soliden Struktu
ren. Weiterhin eignen sich diese zur Begleittherapie bei der
Thrombolyse mit Fibrinolytica oder Gefäßinterventionen wie
transluminaler Angioplastie oder auch bei der Therapie von
Schockzuständen, der Psoriasis, des Diabetes und von Entzün
dungen.
Für die Bekämpfung bzw. Verhütung der vorstehend erwähnten
Krankheiten liegt die Dosis zwischen 0,1 µg und 30 mg/kg
Körpergewicht, vorzugsweise bei 1 µg bis 15 mg/kg Körper
gewicht, bei bis zu 4 Gaben pro Tag. Hierzu lassen sich die
erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, ge
gebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie
Thromboxan-Rezeptor-Antagonisten und Thromboxansynthesehemmer
oder deren Kombinationen, Serotonin-Antagonisten, α-Rezep
torantagonisten, Alkylnitrate wie Glycerintrinitrat, Phospho
diesterasehemmer, Prostacyclin und deren Analoga, Fibrinoly
tica wie tPA, Prourokinase, Urokinase, Streptokinase, oder
Antikoagulantien wie Heparin, Dermatansulfat, aktiviertes
Protein C, Vitamin K-Antagonisten, Hirudin, Inhibitoren des
Thrombins oder anderer aktivierter Gerinnungsfaktoren, zu
sammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen
und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milch
zucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesium
stearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Was
ser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/
Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Stearylalkohol, Carboxy
methylcellulose oder fetthaltigen Substanze wie Hartfett oder
deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zuberei
tungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen,
Lösungen, Sprays oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu
tern:
2,79 g 1-Acetyl-2-(4-cyanophenyl)-hydrazin und 4,13 g
[4-(1-Ethoxycarbonyl-2-propyl)phenyl]isocyanat werden unter
Stickstoff 2 Stunden bei 100°C gerührt. Danach wird abge
kühlt. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in Beispiel 3
weiter umgesetzt.
Ausbeute: 6,5 g (94% der Theorie),
Rf-Wert: 0,37 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester/Cyclo hexan = 20 : 1 : 1).
Ausbeute: 6,5 g (94% der Theorie),
Rf-Wert: 0,37 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester/Cyclo hexan = 20 : 1 : 1).
Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten:
- (1) 1-Acetyl-2-(4-cyanophenyl)-4-[4-(2-ethoxycarbonyl-1-pro
pyl)phenyl]-semicarbazid
Rf-Wert: 0,32 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester = 20 : 1) - (2) 1-Acetyl-2-(4-cyanophenyl)-4-[cis-4-[2-(methoxycarbonyl)
ethyl]cyclohexyl]-semicarbazid
Schmelzpunkt: 138-140°C
Rf-Wert: 0,54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester = 4 : 1) - (3) 1-Acetyl-2-(4-cyanophenyl)-4-[trans-4-[2-(methoxycarbo
nyl)ethyl]cyclohexyl]-semicarbazid
Schmelzpunkt: 132-134°C
Rf-Wert: 0,54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester = 4 : 1) - (4) 1-Acetyl-2-(4-cyanophenyl)-4-[3-[2-(methoxycarbonyl)
ethyl]phenyl]-semicarbazid
Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester = 9 : 1) - (5) 1-Trifluoracetyl-2-(4-cyanophenyl)-4-[4-[2-(methoxycarbo
nyl)ethyl]phenyl]-semicarbazid
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 20 : 1) - (6) 1-Acetyl-2-(4-cyanophenyl)-4-[4-[2-(methoxycarbonyl)
ethyl]phenyl]-semicarbazid
Rf-Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester = 9 : 1) - (7) 1-Benzoyl-2-(4-cyanophenyl)-4-[4-[2-(methoxycarbonyl)
ethyl]phenyl]-semicarbazid
Schmelzpunkt: 76-81°C
Rf-Wert: 0,32 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester = 20 : 1) - (8) 1-Acetyl-4-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-semicarbazid
Schmelzpunkt: 159-165°C
Rf-Wert: 0,37 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) - (9) 2-(4-Cyanophenyl)-1-formyl-4-[trans-4-[2-(methoxycarbon
yl)ethyl]cyclohexyl]-semicarbazid
Schmelzpunkt: 140-142°C
Rf-Wert: 0,57 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester = 4 : 1) - (10) 1-Acetyl-4-[4-[2-(methoxycarbonyl)-1-pentyl]phenyl]-
semicarbazid
Schmelzpunkt: 109-111°C
Ber.: C 60,88; H 7,51; N 12,53;
Gef.: C 60,81; H 7,51; N 12,30. - (11) 1-Acetyl-4-[4-[2-(methoxycarbonyl)-3-methyl-1-butyl] phenyl]-semicarbazid
- (12) 1-Acetyl-4-[4-[2-(methoxycarbonyl)-1-butyl]phenyl] semicarbazid
- (13) 1-Acetyl-4-[4-[2-(methoxycarbonyl)-1-propyl]phenyl]- semicarbazid
- (14) 1-Acetyl-2-(4-cyanophenyl)-4-[4-[2-(methoxycarbonyl)- 1-pentyl]phenyl]-semicarbazid
- (15) 1-Formyl-4-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-semi
carbazid
Schmelzpunkt: 146-148°C
Rf-Wert: 0,34 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 100 : 5)
12,7 g 3-(4-Bromphenyl)-1-[4-[2-(ethoxycarbonyl)ethyl]phe
nyl]-imidazolidin-2-on, 300 ml Tetrahydrofuran, 100 ml Wasser
und 23,6 ml 4N Natronlauge werden über Nacht bei Raumtempera
tur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, in 1 l Wasser
suspendiert, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und 2
Stunden gerührt. Anschließend wird abgesaugt, mit Wasser ge
waschen und bei 60°C getrocknet.
Ausbeute: 7,8 g (66% der Theorie),
Schmelzpunkt: 244-246°C,
Ber.: C 55,54; H 4,40; N 7,20; Br 20,53;
Gef.: C 55,65; H 4,48; N 7,24; Br 20,37.
Ausbeute: 7,8 g (66% der Theorie),
Schmelzpunkt: 244-246°C,
Ber.: C 55,54; H 4,40; N 7,20; Br 20,53;
Gef.: C 55,65; H 4,48; N 7,24; Br 20,37.
Zu einer Lösung von 13,5 g N-(4-Bromphenyl)-N′-[4-[2-(ethoxy
carbonyl)ethyl]phenyl]-N′-(2-hydroxyethyl)-harnstoff in 40 ml
Methylenchlorid werden 3,7 g Methansulfonylchlorid gegeben
und dann unter Kühlung in einem Eis/Methanol-Bad 3,8 g Tri
ethylamin in 10 ml Methylenchlorid zugetropft. Nach einer
Stunde Rühren ohne Kühlung wird Wasser zugesetzt, die Phasen
getrennt und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid ausge
schüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit
Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand
wird mit 9,3 g Natriumjodid in 250 ml Aceton 3 Stunden am
Rückfluß erhitzt. Es wird zur Trockne eingeengt, der Rück
stand in 100 ml Dimethylformamid gelöst und 3,7 g Kalium
tert.butylat in 25 ml Dimethylformamid unter Eiskühlung zu
gegeben. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird ein
geengt, der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid
verteilt und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extra
hiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser
gewaschen, getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird über
Nacht mit Ethanol gerührt, es wird abgekühlt und das Produkt
abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 8,9 g (69% der Theorie),
Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid),
Ber.: C 57,57; H 5,07; N 6,71; Br 19,15;
Gef.: C 57,34; H 4,99; N 6,83; Br 19,27.
Ausbeute: 8,9 g (69% der Theorie),
Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid),
Ber.: C 57,57; H 5,07; N 6,71; Br 19,15;
Gef.: C 57,34; H 4,99; N 6,83; Br 19,27.
Zu 11,3 g N-(2-Chlorethyl)-N′-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]
phenyl]-harnstoff in 15 ml Dimethylformamid wird eine Lösung
von 4,45 g Kalium-tert.butylat in 15 ml Dimethylformamid ohne
Kühlung zugetropft. Nach 2 Stunden Rühren wird das Reaktions
gemisch auf 600 ml Wasser gegossen. Der Niederschlag wird ab
gesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 100°C getrocknet.
Ausbeute: 8,84 g (89% der Theorie),
Schmelzpunkt: 171-172°C,
Rf-Wert: 0,46 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 20 : 1).
Ausbeute: 8,84 g (89% der Theorie),
Schmelzpunkt: 171-172°C,
Rf-Wert: 0,46 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 20 : 1).
Analog Beispiel IV werden folgende Verbindungen erhalten:
- (1) 1-[4-[2-(Methoxycarbonyl)-1-pentyl]phenyl]-imidazolidin- 2-on
- (2) 1-[4-(1-Trifluoracetyl-4-piperidinyl)phenyl]-imidazoli
din-2-on
Schmelzpunkt: 198-201°C
Rf-Wert: 0,51 (Kieselgel; Essigester) - (3) 1-[4-(4-Cyano-1-trifluoracetyl-4-piperidinyl)phenyl]-
imidazolidin-2-on
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 3 : 2)
5,0 g 4-[2-(n-Butylsulfonylamino)-2-(methoxycarbonyl)-ethyl]-
anilin in 50 ml Acetonitril werden mit 1N Salzsäure versetzt,
bis ein pH-Wert von 6-7 resultiert. In diesem Gemisch werden
1,02 g Glycolaldehyd (dimer) gelöst und dazu 1,13 g Natrium
cyanoborhydrid portionsweise zugegeben. Nach einer Stunde
Rühren bei Raumtemperatur wird eingeengt und der Rückstand
zwischen Eiswasser und Essigester verteilt. Die wäßrige Phase
wird alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung ge
waschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch
Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/
Essigester (1 : 1 bis 3 : 7) gereinigt.
Ausbeute: 1,6 g (29% der Theorie),
Rf-Wert: 0,31 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 3 : 7).
Ausbeute: 1,6 g (29% der Theorie),
Rf-Wert: 0,31 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 3 : 7).
Zu einer siedenden Lösung aus 2,35 g 1-(1-Oxo-1,2,3,4-tetra
hydronaphthalin-6-yl)-3-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-
imidazolidin-2-on in einem Gemisch aus 100 ml Methanol, 50 ml
Dioxan und 1,5 ml Pyridin werden 460 mg Hydroxylamin-hydro
chlorid gegeben und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach
dem Abkühlen über Nacht wird abgesaugt, mit Methanol, Wasser
und nochmals Methanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 2,3 g (94% der Theorie),
Rf-Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5),
Ber.: C 67,80; H 6,18; N 10,31;
Gef.: C 67,70; H 6,04; N 10,21.
Ausbeute: 2,3 g (94% der Theorie),
Rf-Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5),
Ber.: C 67,80; H 6,18; N 10,31;
Gef.: C 67,70; H 6,04; N 10,21.
Zu einer Lösung von 3,7 g Triphenylphosphin und 5,5 g N-(1-
Oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-6-yl)-N′-(2-hydroxyethyl)-
N′-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-harnstoff in 40 ml
Acetonitril werden bei 40-45°C 2,84 g Azodicarbonsäure-di
ethylester in 10 ml Acetonitril zugetropft. Nach 1,5 Stunden
wird abgekühlt, das Produkt abgesaugt und mit wenig Aceton
und Diethylether gewaschen.
Ausbeute: 4,27 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt 180-182°C,
Ber.: C 70,39; H 6,16; N 7,14;
Gef.: C 70,43; H 6,13; N 7,14.
Ausbeute: 4,27 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt 180-182°C,
Ber.: C 70,39; H 6,16; N 7,14;
Gef.: C 70,43; H 6,13; N 7,14.
19 g 4-[2-(n-Butylsulfonylamino)-2-(methoxycarbonyl)-ethyl]-
nitrobenzol (Schmelzpunkt: 102-104°C; hergestellt aus
β-(4-Nitrophenyl)-D,L-alanin-methylester durch Umsetzung mit
n-Butylsulfonsäurechlorid in Gegenwart von N-Ethyl-diisopro
pylamin) werden in 200 ml Essigester bei Raumtemperatur und
einem Wasserstoffdruck von 3,4 bar in Gegenwart von 2 g Pal
ladium auf Aktivkohle (10% Palladium) 1,5 Stunden hydriert.
Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat eingeengt.
Ausbeute: 17,8 g (100% der Theorie),
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1).
Ausbeute: 17,8 g (100% der Theorie),
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1).
Analog Beispiel VIII werden folgende Verbindungen erhalten:
- (1) 4-(4-Cyano-1-trifluoracetyl-4-piperidinyl)-anilin
Rf-Wert: 0,28 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1) - (2) 4-(1-Trifluoracetyl-4-piperidinyl)-anilin
Schmelzpunkt 111-112°C
Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)
8,1 g 1-Acetyl-4-[4-(2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-semi
carbazid werden mit 60 ml 1N Natronlauge 1,5 Stunden auf dem
Dampfbad erhitzt. Anschließend wird etwas abgekühlt, fil
triert und das Filtrat mit Zitronensäure schwach angesäuert.
Es wird filtriert und das Filtrat mit konzentrierter Salz
säure versetzt. Der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser
gewaschen und getrocknet. Das Zwischenprodukt wird über Nacht
in Methanol mit etwas methanolischer Salzsäure gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand mit tert.
Butyl-methylether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 4,98 g (65% der Theorie),
Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel; Toluol/Dioxan/Ethanol/Eisessig = 90 : 10 : 10 : 6),
Ber.: C 59,76; H 5,79; N 16,08;
Gef.: C 59,54; H 5,86; N 16,05.
Ausbeute: 4,98 g (65% der Theorie),
Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel; Toluol/Dioxan/Ethanol/Eisessig = 90 : 10 : 10 : 6),
Ber.: C 59,76; H 5,79; N 16,08;
Gef.: C 59,54; H 5,86; N 16,05.
Analog Beispiel IX werden folgende Verbindungen erhalten:
- (1) 4-[4-[2-(Methoxycarbonyl)-1-pentyl]phenyl]-5-methyl-4H-
1,2,4-triazol-3-on
Schmelzpunkt 135-137°C
Ber.: C 63,35; H 6,98; N 13,85;
Gef.: C 63,39; H 7,04; N 13,83. - (2) 4-[4-[2-(Methoxycarbonyl)-3-methyl-1-butyl)phenyl]-5-me thyl-4H-1,2,4-triazol-3-on
- (3) 4-[4-[2-(Methoxycarbonyl)-1-butyl]phenyl]-5-methyl-4H- 1,2,4-triazol-3-on
- (4) 4-[4-[2-(Methoxycarbonyl)-1-propyl]phenyl]-5-methyl-4H- 1,2,4-triazol-3-on
- (5) 4-[4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-4H-1,2,4-triazol-
3-on
Schmelzpunkt: 174-176°C
Rf-Wert: 0,57 (Kieselgel; Toluol/Dioxan/Ethanol/Eisessig = 90 : 10 : 10 : 6)
Eine Lösung von 1,3 g 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-(2-hydroxy
ethyl)-piperidin in 30 ml Methylenchlorid werden mit 710 mg
Methansulfonylchlorid versetzt und im Eisbad abgekühlt. Dazu
werden 640 mg Triethylamin langsam zugetropft. Nach 1 Stunde
Rühren wird mit Eiswasser versetzt, das Gemisch 15 Minuten
gerührt und anschließend die organische Phase abgetrennt und
eingeengt. Der Rückstand wird mit wenig Diisopropylether und
Petrolether gerührt, das Produkt abgesaugt, mit Petrolether
gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1,37 g (80% der Theorie),
Schmelzpunkt: 81-84°C,
Rf-Wert: 0,43 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1).
Ausbeute: 1,37 g (80% der Theorie),
Schmelzpunkt: 81-84°C,
Rf-Wert: 0,43 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1).
Analog Beispiel X wird folgende Verbindung erhalten:
- (1) 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]-
1-azacycloheptan
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 1-tert.Butyloxycarbonyl- 4-(2-hydroxyethyl)-1-azacycloheptan wird ausgehend von 1-Aza- 4-cycloheptylessigsäureethylester durch Umsetzung mit Pyro kohlensäure-di-tert.butylester und anschließender Reduktion mit Lithiumborhydrid erhalten.
Rf-Wert: 0,48 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1).
Zu 4,1 g N-(2-Hydroxyethyl)-4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]-
anilin in 10 ml Dioxan werden 3,9 g (1-Oxo-1,2,3,4-tetrahy
dronaphthalin-6-yl)-isocyanat in 10 ml Dioxan gegeben und das
Gemisch über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einge
engt, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit ver
dünnter Zitronensäurelösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die
organische Phase wird eingeengt und durch Chromatographie
über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (3 : 7) ge
reinigt.
Ausbeute: 5,6 g (73% der Theorie),
Rf-Wert: 0,21 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 3 : 7).
Ausbeute: 5,6 g (73% der Theorie),
Rf-Wert: 0,21 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 3 : 7).
Analog Beispiel XI werden folgende Verbindungen erhalten:
- (1) N-(2,2-Diethoxyethyl)-N-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yl)-
N′-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-harnstoff
Rf-Wert: 0,34 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1) - (2) N-(4-Cyanophenyl)-N′-(2-hydroxyethyl)-N′-[4-[2-(methoxy
carbonyl)ethyl]phenyl]-harnstoff
Schmelzpunkt: 98-101°C - (3) N-(4-Bromphenyl)-N′-[4-[2-(ethoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-
N′-(2-hydroxyethyl)-harnstoff
Rf-Wert: 0,38 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 6 : 4) - (4) N-(4-Cyanophenyl)-N-(methoxycarbonylmethyl)-N′-[trans-
4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-harnstoff
Schmelzpunkt: 108-110°C
Rf-Wert: 0,62 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester = 4 : 1) - (5) N-(2-Chlorethyl)-N′-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-
harnstoff
Schmelzpunkt: 124-125°C - (6) N-(2-Chlorethyl)-N′-[4-[2-(methoxycarbonyl)-1-pentyl] phenyl]-harnstoff
- (7) N-(1-Benzyl-4-piperidinyl)-N-(2-hydroxyethyl)-N′-[4-[4- (methoxycarbonyl)butyl]phenyl]-harnstoff
- (8) N-[trans-4-(Ethoxycarbonyl)cyclohexyl]-N-(2-hydroxy
ethyl)-N′-[4-(1-trifluoracetyl-4-piperidinyl)phenyl]-harnstoff-
Umsetzung des Isocyanats mit dem cis/trans-Gemisch der Amino
verbindung und Isolierung der trans-Verbindung durch Chroma
tographie über Kieselgel.
Schmelzpunkt: 158-160°C
Rf-Wert: 0,32 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1) - (9) N-(2-Chlorethyl)-N′-[4-(1-trifluoracetyl-4-piperidinyl)
phenyl]-harnstoff
Rf-Wert: 0,68 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 7 : 3) - (10) N-[4-[2-(n-Butylsulfonylamino)-2-(methoxycarbonyl)
ethyl]phenyl]-N′-4-(cyanophenyl)-N-(2-hydroxyethyl)-harnstoff
Rf-Wert: 0,26 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 3 : 7) - (11) N-[4-(Ethoxycarbonyl)phenyl]-N-(2-hydroxyethyl)-
N′-[4-(1-trifluoracetyl-4-piperidinyl)phenyl]-harnstoff
Schmelzpunkt: 105-108°C
Rf-Wert: 0,23 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1) - (12) N-[4-(4-Cyano-1-trifluoracetyl-4-piperidinyl)phenyl]-
N′-(2-hydroxyethyl)-N′-[trans-4-(methoxycarbonyl)cyclohexyl]-
harnstoff
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 4-(4-Cyano-1-trifluor acetyl-4-piperidinyl)phenylisocyanat wird aus dem entspre chenden Amin durch Behandlung mit Phosgen hergestellt.
Schmelzpunkt: ab 189°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,58 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 1) - (13) N-(2-Chlorethyl)-N′-4-[4-(4-cyano-1-trifluoracetyl-4-
piperidinyl)phenyl]-harnstoff
Rf-Wert: 0,66 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 96 : 4) - (14) N-(2-Hydroxyethyl)-N-[trans-4-(methoxycarbonyl)cyclo
hexyl]-N′-[4-(1-trifluoracetyl-4-piperidinyl)phenyl]-harnstoff
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 4-(1-Trifluoracetyl- 4-piperidinyl)phenylisocyanat wird aus dem entsprechenden Amin durch Behandlung mit Phosgen hergestellt.
Schmelzpunkt: 162-163°C
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 5 : 1) - (15) N-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-1-aza-4-cycloheptyl)
ethyl]-N-(2-hydroxyethyl)-N′-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]
phenyl]-harnstoff
Das als Aminkomponente eingesetzte N-[2-(1-tert.Butyloxycar bonyl-1-aza-4-cycloheptyl)ethyl]-ethanolamin wird durch Um setzung von 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-[2-(methansulfonyloxy) ethyl]-1-azacycloheptan mit Ethanolamin erhalten.
Rf-Wert: 0,27 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 3 : 7)
Unter Stickstoff werden 0,9 g 1-(4-Bromphenyl)-3-[4-[2-
(N-trityl-5-tetrazolyl)ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on,
140 mg Kaliumcyanid, 62 mg Palladium-(II)-acetat, 142 mg
Triphenylphosphin, 18 mg Calciumhydroxid und 7 ml trockenes
Dimethylformamid eine Stunde bei 100°C gerührt. Nach dem Ab
kühlen wird mit Eiswasser versetzt und mehrmals mit Essig
ester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden
mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der
Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule
mit Cyclohexan/Essigester (1 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 270 mg (32% der Theorie),
Schmelzpunkt 192-194°C (Zers.),
Rf-Wert: 0,65 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 3 : 7).
Ausbeute: 270 mg (32% der Theorie),
Schmelzpunkt 192-194°C (Zers.),
Rf-Wert: 0,65 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 3 : 7).
Zu 3,1 g 1-(4-Bromphenyl)-3-[4-[2-(5-tetrazolyl)ethyl]phe
nyl]-imidazolidin-2-on in 80 ml Methylenchlorid werden 0,91 g
Triethylamin und 2,51 g Tritylchlorid zugegeben und 1,5 Stun
den bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit
Wasser gewaschen, die organische Phase abgetrennt, getrocknet
und eingeengt. Der Rückstand wird mit 70 ml Essigester kurz
aufgekocht, etwas abgekühlt und das Produkt abgesaugt, mit
Essigester gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 3,38 g (68% der Theorie),
Schmelzpunkt 194-197°C (Zers.),
Rf-Wert: 0,67 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1).
Ausbeute: 3,38 g (68% der Theorie),
Schmelzpunkt 194-197°C (Zers.),
Rf-Wert: 0,67 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1).
7,12 g 1-(4-Bromphenyl)-3-[4-[2-(2-cyanoethyl)phenyl]-imida
zolidin-2-on und 7,7 g Tributylzinnazid werden in 33 ml Di
methylformamid 9 Stunden bei 120-130°C gerührt. Es werden
nochmals 3 g Tributylzinnazid zugegeben und weitere 50 Stun
den erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen
und das Gemisch gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit
etwas Methanol gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen.
Diese Lösung wird mit Kaliumfluorid-Lösung gewaschen, die
organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kiesel
gelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) gereinigt. Das
Produkt wird noch mit Methanol gerührt, abgesaugt und ge
trocknet.
Ausbeute: 4,15 g (52% der Theorie),
Schmelzpunkt 232-236°C (Zers.),
Rf-Wert: 0,29 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5).
Ausbeute: 4,15 g (52% der Theorie),
Schmelzpunkt 232-236°C (Zers.),
Rf-Wert: 0,29 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5).
Zu 750 mg 1-(4-Bromphenyl)-3-[4-[2-(aminocarbonyl)ethyl]
phenyl]-imidazolidin-2-on und 320 mg Pyridin in 10 ml Tetra
hydrofuran werden bei -10°C unter Rühren 460 mg Trifluor
essigsäure-anhydrid in 1 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach
Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird das Reaktionsge
misch mit Eiswasser verdünnt und der ausgefallene Nieder
schlag abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 700 mg (98% der Theorie),
Schmelzpunkt: 188-192°C.
Ausbeute: 700 mg (98% der Theorie),
Schmelzpunkt: 188-192°C.
Zu einer Lösung von 12,8 g N-(2,2-Diethoxyethyl)-N-(1,4-di
oxa-spiro[4.5]decan-8-yl)-N′-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]
phenyl]-harnstoff in 20 ml Dioxan werden 5,6 ml 3N Salzsäure
gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reak
tionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand zwischen Me
thylenchlorid und Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wird
abgetrennt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinig
ten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrock
net und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie
über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (35 : 65)
gereinigt.
Ausbeute: 2,3 g (25% der Theorie),
Schmelzpunkt: 113-115°C,
Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 25 : 75).
Ausbeute: 2,3 g (25% der Theorie),
Schmelzpunkt: 113-115°C,
Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 25 : 75).
9,2 g 3-(4-Bromphenyl)-1-[4-(2-carboxyethyl)phenyl]-imidazo
lidin-2-on werden in einem Gemisch aus 50 ml Tetrahydrofuran
und 25 ml Dimethylformamid mi 67398 00070 552 001000280000000200012000285916728700040 0002004302052 00004 67279t 3,8 g N,N′-Carbonyldiimidazol
versetzt und 2,5 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen
wird auf ein Gemisch aus 20 ml konzentriertes wäßriges Am
moniak und 100 g Eis gegeben und 15 Minuten gerührt. Das
Produkt wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 8,8 g (97% der Theorie),
Schmelzpunkt: 248-253°C.
Ausbeute: 8,8 g (97% der Theorie),
Schmelzpunkt: 248-253°C.
Zu 1,6 g 4-Cyano-4-phenyl-1-trifluoracetyl-piperidin (herge
stellt durch Umsetzung von 4-Cyano-4-phenyl-piperidin mit
Trifluoressigsäureanhydrid) in 5 ml konz. Schwefelsäure wer
den unter Kühlung in einem Eis/Aceton-Kältebad 590 mg Kalium
nitrat, gelöst in 5 ml konz. Schwefelsäure, zugetropft. Nach
1,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird auf Eis gegossen,
der Niederschlag wird abgesaugt, in Essigester gelöst und
die Essigesterlösung mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit tert.Bu
tyl-methylether verrührt, abgesaugt und mit tert.Butyl
methylether gewaschen.
Ausbeute: 500 mg (26% der Theorie),
Schmelzpunkt 135-138°C.
Ausbeute: 500 mg (26% der Theorie),
Schmelzpunkt 135-138°C.
Analog Beispiel XVIII wird folgende Verbindung erhalten:
- (1) 4-(1-Trifluoracetyl-4-piperidinyl)-nitrobenzol
Die Nitrierung wird in Eisessig/Acetanhydrid mit rauchender Salpetersäure durchgeführt.
Schmelzpunkt: 96-100°C
RfWert: 0,50 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)
13 g trans-4-[N-Benzyl-N-(2-hydroxyethyl)-amino]-cyclohexan
carbonsäure-methylester werden in 150 ml Methanol mit 3,5 g
Palladium auf Aktivkohle (10% Palladium) unter einem Was
serstoffdruck von 50 psi 20 Minuten bei 50°C hydriert. Der
Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat zur Trockene ein
geengt. (Das Ausgangsmaterial wird aus trans-4-Amino-cyclo
hexancarbonsäure-methylester durch Umsetzung mit Benzaldehyd
und Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel und nachfolgen
der Umsetzung mit 2-Bromethanol in Gegenwart von N-Ethyl-di
isopropylamin erhalten.)
Ausbeute; 8,3 g (93% der Theorie),
Schmelzpunkt: 66-68°C,
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 4 : 1 : 0,2).
Ausbeute; 8,3 g (93% der Theorie),
Schmelzpunkt: 66-68°C,
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 4 : 1 : 0,2).
3,25 g N,N′-Carbonyldiimidazol und 2,3 g Imidazol werden in
60 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Stickstoff auf 0°C
abgekühlt. Unter Rühren werden 6,15 g 4-[2-(n-Butylsulfonyl
amino)-2-(methoxycarbonyl)-ethyl]-anilin in 30 ml Tetrahy
drofuran rasch zugetropft und 4 Minuten unter Kühlung weiter
gerührt. Dann werden 6 g N-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-pi
peridinyl)ethyl]-ethanolamin (hergestellt durch Umsetzung von
1-tert.Butyloxycarbonyl-4-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]-piperi
din mit Ethanolamin) in 30 ml Tetrahydrofuran zugetropft.
Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird eingeengt, in
tert.Butyl-methylether aufgenommen und mit verdünnter Zitro
nensäure und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase
wird getrocknet, eingeengt und der Rückstand durch Chromato
graphie über eine Kieselgelsäule gereinigt.
Ausbeute: 1,6 g (13% der Theorie),
Rf-Wert: 0,31 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5).
Ausbeute: 1,6 g (13% der Theorie),
Rf-Wert: 0,31 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5).
7,1 g Cyanimino-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-phenoxy
methan und 7,2 g N-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidi
nyl)ethyl]-ethanolamin (hergestellt durch Umsetzung von
1-tert.Butyloxycarbonyl-4-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]-piperi
din mit Ethanolamin) werden in 150 ml Isopropanol 20 Stunden
am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und
der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule
mit Methylenchlorid/Essigester (4 : 6) gereinigt.
Ausbeute: 4,6 g (46% der Theorie),
Rf-Wert: 0,26 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 4 : 6).
Ausbeute: 4,6 g (46% der Theorie),
Rf-Wert: 0,26 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 4 : 6).
7,3 g Cyancarbimidsäure-diphenylester und 5,0 g 3-(4-Amino
phenyl)propionsäure-methylester werden in 100 ml Isopropanol
20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wird
abgesaugt, mit Isopropanol und Petrolether gewaschen und bei
50°C getrocknet.
Ausbeute: 7,3 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: 156-158°C,
Rf-Wert: 0,62 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 9 : 1).
Ausbeute: 7,3 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: 156-158°C,
Rf-Wert: 0,62 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 9 : 1).
0,5 g 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-(1-methoxycarbonyl-2-propyl)
phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid werden
in einer Mischung aus 5 ml halbkonzentrierter Salzsäure und
1 ml Eisessig bei Raumtemperatur gerührt. Nach 30, 70 und
100 Minuten werden jeweils nochmals 1 ml Eisessig zugesetzt
und über Nacht weitergerührt. Es wird zur Trockene eingeengt,
mit 5 ml Wasser versetzt und unter Rühren mit 1N Natronlauge
ein pH-Wert von 6 eingestellt. Der Niederschlag wird abge
saugt, mit wenig Eiswasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 0,41 g (92% der Theorie),
Rf-Wert: 0,55 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/10%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 1),
Ber.: C 62,57; H 5,65; N 18,24;
Gef.: C 62,70; H 5,71; N 18,00.
Ausbeute: 0,41 g (92% der Theorie),
Rf-Wert: 0,55 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/10%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 1),
Ber.: C 62,57; H 5,65; N 18,24;
Gef.: C 62,70; H 5,71; N 18,00.
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
- (1) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-(2-carboxy-1-propyl)phenyl]-5-
methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on × 0,5 Wasser
Rf-Wert: 0,55 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/10%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 1)
Ber.: C 61,85; H 5,71; N 18,03;
Gef.: C 61,97; H 5,77; N 18,05. - (2) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-(2-carboxyethyl)phenyl]-5-phe
nyl-4H-1,2,4-triazol-3-on × 2 Wasser
Rf-Wert: 0,47 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/10%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 1)
Ber.: C 62,47; H 5,46; N 14,88;
Gef.: C 62,23; H 5,18; N 15,18. - (3) 1-(1-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-6-yl)-3-[4-
(2-carboxyethyl)phenyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 236-238°C
Rf-Wert: 0,39 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 63,53; H 6,30; N 10,10; Cl 8,52;
Gef.: C 63,81; H 6,50; N 10,00; Cl 8,21. - (4) 4-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-5-methyl-2-[2-(4-piperidin
yl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-toluolsulfonat × Wasser
Das Ausgangsmaterial lag als Toluolsulfonat vor.
Rf-Wert: 0,59 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 56,92; H 6,61; N 10,21; S 5,84;
Gef.: C 56,82; H 6,74; N 9,95; S 5,88. - (5) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[trans-4-(2-carboxyethyl)cyclo
hexyl]-imidazolidin-2,4-dion
Rf-Wert: 0,45 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4) - (6) 1-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-3-[2-(4-piperidinyl)ethyl]
imidazolidin-2-on-hydrochlorid × Wasser
Schmelzpunkt: 216-225°C
Rf-Wert: 0,54 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 57,06; H 7,56; N 10,51; Cl 8,86;
Gef.: C 57,27; H 7,55; N 10,61; Cl 19,14. - (7) 1-[4-(2-Carboxy-1-pentyl)phenyl]-3-[2-(4-piperidinyl) ethyl]imidazolidin-2-on-hydrochlorid
- (8) 4-[4-(2-Carboxy-1-pentyl)phenyl]-5-methyl-2-[2-(4-piperi
dinyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,44 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4) - (9) 4-[4-(2-Carboxy-3-methyl-1-butyl)phenyl]-5-methyl-2-[2- (4-piperidinyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
- (10) 4-[4-(2-Carboxy-1-butyl)phenyl]-5-methyl-2-[2-(4-piperi dinyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
- (11) 4-[4-(2-Carboxy-1-propyl)phenyl]-5-methyl-2-[2-(4-pipe ridinyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
- (12) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-(2-carboxy-1-pentyl)phenyl]- 5-methyl-4H-1,2, 4-triazol-3-on
- (13) 4-(4-Amidinophenyl)-2-[trans-4-(2-carboxyethyl)cyclo hexyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on
- (14) 1-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-3-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-
3,4,5,6-tetrahydro-1H-pyrimidin-2-on-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,60 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 360 - (15) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[trans-4-[(carboxymethyl)oxy] cyclohexyl]-imidazolidin-2-on
- (16) 2-[4-(Aminomethyl)phenyl]-4-[4-(2-carboxy-1-propyl)
phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,69 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/10%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 1) - (17) 4-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-5-methyl-2-[(1-pipera zinyl)carbonylmethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
- (18) 4-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-5-methyl-2-[2-(1-aza-4- cycloheptyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
- (19) 4-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-5-methyl-2-[2-(1,4-diaza- 1-cycloheptyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-dihydrochlorid
- (20) 1-[4-(4-Carboxybutyl)phenyl]-3-(4-piperidinyl)-imida zolidin-2-on-hydrochlorid
- (21) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[4-[2-(n-butylsulfonylamino)-2-
carboxy-ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,43 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4) - (22) 4-[4-(2-(n-Butylsulfonylamino)-2-carboxy-ethyl]phenyl]- 5-methyl-2-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on- hydrochlorid
- (23) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[4-[2-carboxy-2-(n-hexanoylamino) ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
- (24) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[4-[2-carboxy-2-(3-phenylpropio nylamino)-ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
- (25) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[4-[2-(benzylsulfonylamino)-2- carboxy-ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
- (26) 4-[4-[2-Carboxy-2-(methansulfonylamino)-ethyl]phenyl]- 5-methyl-2-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on- hydrochlorid
- (27) 4-[4-[2-(Acetylamino)-2-carboxy-ethyl]phenyl]-5-methyl- 2-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
- (28) 4-[4-(2-Carboxy-1-octyl)phenyl]-5-methyl-2-[2-(4-piperi dinyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
- (29) 4-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-2-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-
4H-1,2,4-triazol-3-on × 1,05 HCl × 0,25 H2O
Schmelzpunkt: 252-255°C
Rf-Wert: 0,65 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 55,84; H 6,65; N 14,47; Cl 9,61;
Gef.: C 55,73; H 6,73; N 14,49; Cl 9,60. - (30) 2-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-5-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-
3,4-dihydro-2H,5H-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Rf-Wert: 0,71 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4) - (31) 1-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-3-[(1-piperazinyl)carbo
nylmethyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,58 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Massenspektrum: M⁺ = 360 - (32) 1-[4-[2-(n-Butylsulfonylamino)-2-carboxy-ethyl]phenyl]-
3-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,51 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4) - (33) 4-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-2-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-
4H-1,2,4-triazol-3-on × 2,1 HCl × 0,15 H2O
Rf-Wert: 0,69 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 48,08; H 6,03; N 16,49; Cl 17,53;
Gef.: C 48,24; H 6,11; N 16,45; Cl 17,40.
Massenspektrum: M⁺ = 345 - (34) 1-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-3-[2-(2,2,6,6-tetramethyl- 4-piperidinyl)ethyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
- (35) 1-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-3-[2-(4-chinuclidinyl) ethyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
- (36) 1-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-4-methyl-3-[2-(4-piperidi nyl)ethyl]-3H-imidazol-2-on-hydrochlorid
- (37) 2-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-5-methyl-4-[2-(4-piperidi nyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
- (38) 1-[2-(1-Aza-4-cycloheptyl)ethyl]-3-[4-(2-carboxyethyl)
phenyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 205-207°C
Rf-Wert: 0,52 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 60,67; H 7,64; N 10,61; Cl 8,96;
Gef.: C 60,37; H 7,85; N 10,73; Cl 9,05.
3,2 g 2-(4-Cyanophenyl)-4-[4-(1-ethoxycarbonyl-2-propyl)phe
nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on, suspendiert in 75 ml
trockenem Methanol, werden zu 120 ml trockenem Methanol ge
geben, das bei 0°C mit Salzsäuregas gesättigt wurde. Das Ge
misch wird bei 0°C mit Salzsäuregas gesättigt, es wird etwas
Petrolether zugesetzt und über Nacht bei Raumtemperatur ge
rührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, mit 50 ml trocke
nem Methanol versetzt und erneut eingeengt. Der Rückstand
wird in 120 ml Methanol gelöst, es wird mit methanolischem
Ammoniak ein pH-Wert von 8-9 eingestellt, 2,28 g Ammonium
acetat zugegeben und 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem
Einengen wird der Rückstand durch Chromatographie über eine
Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (4 : 1) gereinigt.
Das Produkt wird in Methanol/Methylenchlorid gelöst und unter
Rühren mit 5 ml methanolischer Salzsäure versetzt. Die Lösung
wird fast zur Trockene eingeengt, erneut Toluol zugesetzt und
zur Trockene eingeengt.
Ausbeute: 2,01 g (57% der Theorie),
Rf-Wert: 0,40 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/10%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 1).
Ausbeute: 2,01 g (57% der Theorie),
Rf-Wert: 0,40 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/10%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 1).
Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen erhalten:
- (1) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-(2-methoxycarbonyl-1-propyl)phe
nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on × 1,1 Chlorwasserstoff
Rf-Wert: 0,40 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/10%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 1)
Ber.: C 58,18; H 5,37; N 16,15; Cl 9,00;
Gef.: C 57,90; H 5,65; N 16,24; Cl 9,14. - (2) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[trans-4-[2-(methoxycarbonyl)
ethyl]cyclohexyl]-3H-imidazol-2-on-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,59 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/10%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 1) - (3) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[cis-4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]
cyclohexyl]-3H-imidazol-2-on-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,46 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4) - (4) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]
phenyl]-5-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,37 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/10%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 1) - (5) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[4-[2-(5-tetrazolyl)ethyl]phenyl]
imidazolidin-2-on
Rf-Wert: 0,50 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4) - (6) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[trans-4-[2-(methoxycarbonyl)
ethyl]cyclohexyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid × H2O
Schmelzpunkt: 247°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,35 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 53,58; H 6,62; N 16,44; Cl 8,32;
Gef.: C 53,80; H 6,81; N 16,44; Cl 8,17. - (7) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[trans-4-[2-(methoxycarbonyl)
ethyl]cyclohexyl]-imidazolidin-2,4-dion-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,32 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4) - (8) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-(methoxycarbonyl)-1-pentyl] phenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
- (9) 4-(4-Amidinophenyl)-2-[trans-4-[2-(methoxycarbonyl) ethyl]cyclohexyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
- (10) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[trans-4-[(methoxycarbonylmethyl) oxy]cyclohexyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
- (11) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[4-[2-(n-butylsulfonylamino)-
2-(methoxycarbonyl)-ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on-acetat
Das Produkt wird als Acetat isoliert.
Schmelzpunkt: 220°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,34 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 55,60; H 6,28; N 12,47; S 5,71;
Gef.: C 55,64; H 6,26; N 12,31; S 5,61. - (12) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[4-[2-(n-hexanoylamino)-2-(meth oxycarbonyl)-ethyl]phenyl)-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
- (13) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[4-[2-(methoxycarbonyl)-2-(3-phe nylpropionylamino)-ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
- (14) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[4-[2-(benzylsulfonylamino)- 2-(methoxycarbonyl)-ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
- (15) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phe
nyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,45 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 2)
Ber.: C 59,63; H 5,75; N 13,91; Cl 8,80;
Gef.: C 59,59; H 5,85; N 13,70; Cl 8,55. - (16) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phe
nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-acetat
Das Produkt wird als Acetat isoliert.
Rf-Wert: 0,32 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 2)
Ber.: C 59,59; H 5,69; N 15,79;
Gef.: C 59,79; H 5,72; N 16,01. - (17) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phe
nyl]-5-trifluormethyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,37 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 2)
6,5 g 1-Acetyl-2-(4-cyanophenyl)-4-[4-(1-ethoxycarbonyl-
2-propyl)phenyl]-semicarbazid werden in einem auf 200°C vor
geheizten Ölbad 1,5 Stunden im Vakuum erhitzt. Nach dem Ab
kühlen wird das Reaktionsgemisch durch Chromatographie über
eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Essigester/Cyclohexan
(20 : 1 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 3,2 g (51% der Theorie),
Schmelzpunkt 134-138°C,
Rf-Wert: 0,51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester/Cyclo hexan = 20 : 1 : 1).
Ausbeute: 3,2 g (51% der Theorie),
Schmelzpunkt 134-138°C,
Rf-Wert: 0,51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester/Cyclo hexan = 20 : 1 : 1).
Analog Beispiel 3 werden folgende Verbindungen erhalten:
- (1) 2-(4-Cyanophenyl)-4-[4-(2-ethoxycarbonyl-1-propyl)phe
nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on
Schmelzpunkt: 124-128°C
Rf-Wert: 0,77 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester = 20 : 1) - (2) 2-(4-Cyanophenyl)-4-[cis-4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]
cyclohexyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on
Schmelzpunkt: 92-96°C
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester = 9 : 1) - (3) 2-(4-Cyanophenyl)-4-[trans-4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]
cyclohexyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on
Schmelzpunkt: 166-167°C
Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester = 9 : 1) - (4) 2-(4-Cyanophenyl)-4-[3-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-
5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on
Schmelzpunkt: 134-137°C
Rf-Wert: 0,67 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester = 9 : 1) - (5) 2-(4-Cyanophenyl)-4-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-
5-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-on
Schmelzpunkt: 190-194°C
Rf-Wert: 0,80 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester = 20 : 1)
Ber.: C 70,74; H 4,75; N 13,20;
Gef.: C 70,61; H 4,81; N 13,41. - (6) 2-(4-Cyanophenyl)-4-[trans-4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]
cyclohexyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on
Schmelzpunkt: 152-153°C - (7) 2-(4-Cyanophenyl)-4-[4-[2-(methoxycarbonyl)-1-pentyl]phe nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on
- (8) 2-(4-Cyanophenyl)-4-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-
5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on
Schmelzpunkt: 162-165°C - (9) 2-(4-Cyanophenyl)-4-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phe
nyl]-5-trifluormethyl-4H-1,2,4-triazol-3-on
Durchführung in siedender Trifluoressigsäure
Rf-Wert: 0,46 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1).
Zu einer Lösung von 400 mg 2-(4-Amidinophenyl)-4-[cis-4-
[2-(methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-5-methyl-4H-1,2,4-
triazol-3-on × 1,2 Chlorwasserstoff × 1 Wasser in 4 ml Metha
nol werden 0,71 ml 4N Natronlauge zugegeben und 4 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Dann werden 178 mg Ammoniumchlorid
zugegeben und eine Stunde gerührt. Der Niederschlag wird ab
gesaugt, mit wenig kaltem Methanol gewaschen und bei 50°C im
Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 230 mg (65% der Theorie),
Rf-Wert: 0,50 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 61,44; H 6,78; N 18,85;
Gef.: C 61,21; H 6,87; N 18,76.
Ausbeute: 230 mg (65% der Theorie),
Rf-Wert: 0,50 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 61,44; H 6,78; N 18,85;
Gef.: C 61,21; H 6,87; N 18,76.
Analog Beispiel 4 werden folgende Verbindungen erhalten:
- (1) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[trans-4-(2-carboxyethyl)cyclo
hexyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on
Rf-Wert: 0,50 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 61,44; H 6,78; N 18,55;
Gef.: C 61,38; H 6,93; N 18,66. - (2) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[trans-4-(2-carboxyethyl)cyclo
hexyl]-imidazolidin-2-on × 0,4 H2O
Rf-Wert: 0,64 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/10%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 1)
Ber.: C 62,41; H 7,39; N 15,32;
Gef.: C 62,50; H 7,37; N 15,00. - (3) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[cis-4-(2-carboxyethyl)cyclo
hexyl]-imidazolidin-2-on × 0,25 Wasser
Rf-Wert: 0,64 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/10%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 1)
Ber.: C 62,88; H 7,36; N 15,44;
Gef.: C 63,00; H 7,32; N 15,19. - (4) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[trans-4-(2-carboxyethyl)cyclo
hexyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on
Rf-Wert: 0,44 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4) - (5) 1-[4-(Aminomethyl)cyclohexyl]-3-[4-(2-carboxyethyl)
phenyl]-imidazolidin-2-on
Rf-Wert: 0,55 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4) - (6) 1-[4-[2-(n-Butylsulfonylamino)-2-carboxy-ethyl]phenyl]-
3-(4-cyanophenyl)-imidazolidin-2-on
Aufarbeitung mit Salzsäure.
Rf-Wert: 0,36 (Kieselgel; Toluol/Dioxan/Ethanol/Eisessig = 90 : 10 : 10 : 6)
Ber.: C 58,71; H 5,57; N 11,91;
Gef.: C 58,73; H 5,69; N 11,82. - (7) 2-[4-(Benzyloxycarbonylamidino)phenyl]-4-[4-(2-carboxy ethyl)phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on
- (8) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-(2-carboxyethyl)phenyl]-5-me
thyl-4H-1,2,4-triazol-3-on
Rf-Wert: 0,61 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 2)
Ber.: C 62,46; H 5,24; N 19,17;
Gef.: C 62,21; H 5,33; N 19,39. - (9) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-(2-carboxyethyl)phenyl]-5-tri
fluormethyl-4H-1,2,4-triazol-3-on
Rf-Wert: 0,52 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 54,42; H 3,85; N 16,70;
Gef.: C 54,29; H 3,86; N 17,06. - (10) 1-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-2-cyanimino-3-[2-(4-piperi
dinyl)ethyl]-imidazolidin × 0,95 HCl × 0,3 H2O
Rf-Wert: 0,44 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 58,52; H 7,24; N 17,06; Cl 8,21;
Gef.: C 58,84; H 7,05; N 16,89; Cl 8,05.
0,9 g 2-(4-Cyanophenyl)-4-[cis-4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]
cyclohexyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on in 10 ml trockenem
Methanol werden zu 30 ml trockenem Methanol gegeben, das mit
Salzsäuregas gesättigt wurde. Das Gemisch wird bei 0°C mit
Salzsäuregas gesättigt und bei Raumtemperatur über Nacht
stehengelassen. Es wird zur Trockene eingeengt, mit trockenem
Methanol versetzt und erneut eingeengt. Der Rückstand wird
in 20 ml Methanol aufgenommen und mit 10 ml konzentriertem
wäßrigem Ammoniak versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt. Es wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand
durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylen
chlorid/Methanol (6 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 600 mg (60% der Theorie),
Rf-Wert: 0,37 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 53,71; H 6,80; N 15,65; Cl 9,51;
Gef.: C 53,74; H 6,87; N 15,78; Cl 9,01.
Ausbeute: 600 mg (60% der Theorie),
Rf-Wert: 0,37 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 53,71; H 6,80; N 15,65; Cl 9,51;
Gef.: C 53,74; H 6,87; N 15,78; Cl 9,01.
Analog Beispiel 5 werden folgende Verbindungen erhalten:
- (1) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[trans-4-[2-(methoxycarbonyl)
ethyl]cyclohexyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on × 1,1 Chlor
wasserstoff × 0,3 Wasser
Rf-Wert: 0,37 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 55,12; H 6,63; N 16,07; Cl 8,95; Gef.: C 55,33; H 6,74; N 15,97; Cl 8,88. - (2) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[3-(2-carboxyethyl)phenyl]-5-me
thyl-4H-1,2,4-triazol-3-on (es wurde direkt die Amidino-
Säure erhalten)
Rf-Wert: 0,62 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4).
750 mg 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-(2-carboxyethyl)phenyl]-
5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on werden 3 Stunden in ethano
lischer Salzsäure gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einro
tiert, mit Toluol versetzt und erneut eingedampft. Dieser
Vorgang wird einigemale wiederholt, dann wird der Rückstand
mit Aceton gerührt, das Produkt abgesaugt und mit Aceton ge
waschen.
Ausbeute: 770 mg (87% der Theorie),
Schmelzpunkt: 279-283°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,39 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4).
Ausbeute: 770 mg (87% der Theorie),
Schmelzpunkt: 279-283°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,39 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4).
Analog Beispiel 6 werden folgende Verbindungen erhalten:
- (1) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-[(3-pentyl)oxycarbonyl]
ethyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,27 (Reversed Phase Kieselgel, Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4) - (2) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-(neopentyloxycarbonyl)ethyl]
phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 295-297°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,25 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4) - (3) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-(isopropyloxycarbonyl)ethyl]
phenyl]-5-trifluormethyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 319-320°C
Rf-Wert: 0,30 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4) - (4) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[trans-4-[2-(isopropyloxycarbonyl)
ethyl]cyclohexyll-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,29 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4) - (5) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[cis-4-[2-(isopropyloxycarbonyl)
ethyl]cyclohexyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,29 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4) - (6) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[trans-4-[2-(isopropyloxycarbonyl)
ethyl]cyclohexyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,52 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/10%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 1) - (7) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[trans-4-[2-(ethyloxycarbonyl)
ethyl]cyclohexyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid × 0,5 Wasser
Rf-Wert: 0,55 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/10%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 1)
Ber.: C 58,39; H 7,47; N 12,97;
Gef.: C 58,58; H 7,41; N 12,94. - (8) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[cis-4-[2-(isopropyloxycarbonyl)
ethyl]cyclohexyl)-imidazolidin-2-on × 1,05 Chlorwasserstoff
× 0,2 Wasser
Rf-Wert: 0,52 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/10%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 1)
Ber.: C 59,72; H 7,62; N 12,66; Cl 8,41;
Gef.: C 59,81; H 7,67; N 12,83; Cl 8,59. - (9) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[cis-4-[2-(ethoxycarbonyl)ethyl]
cyclohexyl]-imidazolidin-2-on × 1,1 Chlorwasserstoff × 0,5
Wasser
Rf-Wert: 0,55 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/10%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 1)
Ber.: C 58,14; H 7,45; N 12,91; Cl 8,99;
Gef.: C 58,37; H 7,39; N 13,08; Cl 9,03. - (10) 4-[4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-5-methyl-2-[2-(1- methyl-4-piperidinyl)ethyl]-4H-1,2, 4-triazol-3-on-hydrochlorid
- (11) 1-[4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-[2-(4-pipe ridinyl)ethyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
- (12) 1-[trans-4-(Methoxycarbonyl)cyclohexyl]-3-[4-(4-piperi
dinyl)phenyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
Verwendung von Thionylchlorid statt Salzsäuregas.
Rf-Wert: 0,38 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/10%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Massenspektrum: M⁺ = 385 - (13) 1-[4-(Methoxycarbonyl)butyl]-3-[4-(4-piperidinyl)phe nyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
- (14) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-(cyclohexyloxycarbonyl)
ethyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,16 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 62,04; H 6,25; N 14,47; Cl 7,33;
Gef.: C 61,87; H 6,24; N 14,50; Cl 7,60. - (15) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-(cyclohexylmethyloxycar
bonyl)ethyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 273-275°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,10 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 62,70; H 6,48; N 14,06; Cl 7,12;
Gef.: C 62,43; H 6,61; N 14,00; Cl 7,27. - (16) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-(cyclopentyloxycarbonyl)
ethyl] phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,22 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 61,34; H 6,01; N 14,90; Cl 7,54; Gef.: C 61,13; H 6,03; N 14,79; Cl 7,84. - (17) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-(cycloheptyloxycarbonyl) ethyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
- (18) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-(cyclooctyloxycarbonyl) ethyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
- (19) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-[(2-cyclohexylethyl)oxycar bonyl]ethyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
- (20) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-[(cyclopentylmethyl)oxycar bonyl]ethyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
- (21) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-[(4-methylcyclohexyl)oxycar bonyl]ethyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
- (22) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-[(3,5-dimethylcyclohexyl) oxycarbonyl]ethyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlori-d
- (23) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-[(4-ethylcyclohexyl)oxycar bonyl]ethyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
- (24) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-(menthyloxycarbonyl)ethyl] phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
- (25) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-[(4-methoxycyclohexyl)oxy carbonyl]ethyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
- (26) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-[(2-norbornyl)oxycarbonyl] ethyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
- (27) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-[(3-pinanyl)oxycarbonyl] ethyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2, 4-triazol-3-on-hydrochlorid
- (28) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-(fenchyloxycarbonyl]ethyl] phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
- (29) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[(2-indanyl)oxycarbonyl]ethyl] phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
- (30) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-(isopropyloxycarbonyl)-
1-propyl] phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 260-262°C
Rf-Wert: 0,36 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4) - (31) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-(isopropyloxycarbonyl)
ethyl]phenyl]-5-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 295-297°C
Rf-Wert: 0,24 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4) - (32) 1-[4-[2-(Cyclohexyloxycarbonyl)ethyl]phenyl]-3-[2-(4-
piperidinyl)ethyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid × H2O
Schmelzpunkt: 185-188°C
Rf-Wert: 0,24 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 62,29; H 8,36; N 8,72; Cl 7,35;
Gef.: C 62,34; H 8,38; N 8,74; Cl 8,04. - (33) 1-[2-(4-Piperidinyl)ethyl]-3-[4-[2-(isopropyloxycar
bonyl)ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 185-188°C
Rf-Wert: 0,32 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 62,32; H 8,08; N 9,91; Cl 8,36;
Gef.: C 62,10; H 8,04; N 9,96; Cl 8,20. - (34) 1-[4-[2-(Ethoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-3-[2-(4-piperidi
nyl)ethyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid.
Verwendung von Thionylchlorid statt Salzsäuregas.
Schmelzpunkt: 177-180°C Rf-Wert: 0,33 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 61,53; H 7,87; N 10,25; Cl 8,65;
Gef.: C 61,30; H 7,92; N 10,28; Cl 8,83.
1,1 g 1-(4-Amidinophenyl)-3-[trans-4-[2-(methoxycarbonyl)
ethyl]cyclohexyl]-3H-imidazol-2-on-hydrochlorid in 55 ml Me
thanol werden mit 1 g Palladium auf Aktivkohle bei Raumtem
peratur unter einem Wasserstoffdruck von 51 psi 3 Stunden
hydriert. Es wird vom Katalysator abgesaugt, das Filtrat
eingeengt und der Rückstand mit Methylenchlorid gerührt. Das
Produkt wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 870 mg (79% der Theorie),
Rf-Wert: 0,52 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/10%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 1)
Ber.: C 58,74; H 7,15; N 13,70;
Gef.: C 58,54; H 7,31; N 13,53.
Ausbeute: 870 mg (79% der Theorie),
Rf-Wert: 0,52 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/10%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 1)
Ber.: C 58,74; H 7,15; N 13,70;
Gef.: C 58,54; H 7,31; N 13,53.
Analog Beispiel 7 wird folgende Verbindung erhalten:
- (1) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[cis-4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]
cyclohexyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid × 1 Wasser
Rf-Wert: 0,52 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/10%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 1)
Ber.: C 56,27; H 7,32; N 13,12;
Gef.: C 56,46; H 7,16; N 13,45.
6,8 g 4-[(2,2-Diethoxyethyl)amino]benzonitril und 6,81 g
[trans-4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]isocyanat wer
den 8 Stunden bei 65°C und dann 2 Stunden bei 100°C gerührt.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch durch Chromato
graphie über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester
(1 : 1) gereinigt. Das Produkt wird über Nacht in einem Gemisch
aus 15 ml Dioxan und 10 ml 2N Salzsäure gerührt. Der Nieder
schlag wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 1,9 g (19% der Theorie),
Schmelzpunkt 136-142°C.
Ausbeute: 1,9 g (19% der Theorie),
Schmelzpunkt 136-142°C.
Analog Beispiel 8 wird folgende Verbindung erhalten:
- (1) 1-(4-cyanophenyl)-3-[cis-4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]
cyclohexyl]-3H-imidazol-2-on
Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1).
2,2 g 1-(1-Hydroxyimino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-6-yl)-
3-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on in
einem Gemisch aus 100 ml Methanol und 5 ml methanolischer
Salzsäure werden 5 Stunden in bei 50°C und einem Wasserstoff
druck von 3,4 bar in Gegenwart von 0,3 g Palladium auf Aktiv
kohle (10% Palladium) hydriert. Der Katalysator wird abge
saugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand mit wenig Me
thanol gerührt. Das Produkt wird abgesaugt, mit wenig Metha
nol und Diethylether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 2,1 g (90% der Theorie),
Rf-Wert: 0,73 (Kieselgel; Toluol/Dioxan/Methanol/konz. wäß riges Ammoniak = 20 : 50 : 20 : 5).
Ausbeute: 2,1 g (90% der Theorie),
Rf-Wert: 0,73 (Kieselgel; Toluol/Dioxan/Methanol/konz. wäß riges Ammoniak = 20 : 50 : 20 : 5).
Zu 1,3 g 2-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]-
4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-
3-on in 13 ml Methylenchlorid werden 4 ml Trifluoressigsäure
gegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reak
tionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand in Methylen
chlorid aufgenommen. Es wird mit Eiswasser versetzt, mit Na
tronlauge lange alkalisch gestellt und die organische Phase
abgetrennt. Die organische Phase wird eingeengt, der Rück
stand in Aceton aufgenommen und mit einer Lösung von 500 mg
p-Toluolsulfonsäure-hydrat in Aceton versetzt. Dann wird Di
ethylether zugegeben, die Mischung wird unter Eiskühlung ge
rührt und der Niederschlag abgesaugt und mit Aceton ge
waschen.
Ausbeute: 760 mg (49% der Theorie),
Rf-Wert: 0,19 (Kieselgel; Toluol/Dioxan/Methanol/konz. wäß riges Ammoniak = 20 : 50 : 20 : 5)
Ber.: C 57,63; H 6,81; N 9,96; S 5,70;
Gef.: C 57,84; H 6,77; N 9,78; S 6,04.
Ausbeute: 760 mg (49% der Theorie),
Rf-Wert: 0,19 (Kieselgel; Toluol/Dioxan/Methanol/konz. wäß riges Ammoniak = 20 : 50 : 20 : 5)
Ber.: C 57,63; H 6,81; N 9,96; S 5,70;
Gef.: C 57,84; H 6,77; N 9,78; S 6,04.
Analog Beispiel 10 werden folgende Verbindungen erhalten:
- (1) 1-[4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-3-[2-(4-piperidin
yl)ethyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
Isolierung als Hydrochlorid
Rf-Wert: 0,38 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4) - (2) 1-[4-[2-(Methoxycarbonyl)-1-pentyl]phenyl)-3-[2-(4-pipe ridinyl)ethyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
- (3) 4-[4-[2-(Methoxycarbonyl)-1-pentyl]phenyl]-5-methyl-2-[2-
(4-piperidinyl)ethyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid × 0,5 Wasser
Schmelzpunkt: 132-140°C
Ber.: C 60,05; H 7,89; N 12,18; Cl 7,71;
Gef.: C 60,04; H 7,82; N 12,16; Cl 8,25. - (4) 4-[4-[2-(Methoxycarbonyl)-3-methyl-1-butyl]phenyl]-5- methyl-2-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-4H-1,2, 4-triazol-3-on- ydrochlorid
- (5) 4-[4-[2-(Methoxycarbonyl)-1-butyl]phenyl]-5-methyl-2-[2- (4-piperidinyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
- (6) 4-[4-[2-(Methoxycarbonyl)-1-propyl)phenyl]-5-methyl-2-[2- (4-piperidinyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
- (7) 1-[4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-3-[2-(4-piperidin yl)ethyl]-3,4,5,6-tetrahydro-1H-pyrimidin-2-on-hydrochlorid
- (8) 4-[4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-5-methyl-2-[(1-pi perazinyl)carbonylmethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
- (9) 4-[4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-5-methyl-2-[2-(1- aza-4-cycloheptyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
- (10) 4-[4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-5-methyl-2-[2- (1,4-diaza-1-cycloheptyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-dihydrochlorid-
- (11) 4-[4-[2-(n-Butylsulfonylamino)-2-(methoxycarbonyl) ethyl]phenyl]-5-methyl-2-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-4H-1,2,4- triazol-3-on-hydrochlorid
- (12) 4-[4-[2-(Methansulfonylamino)-2-(methoxycarbonyl) ethyl]phenyl]-5-methyl-2-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-4H-1,2,4- triazol-3-on-hydrochlorid
- (13) 4-[4-[2-(Acetylamino)-2-(methoxycarbonyl)-ethyl]phenyl]- 5-methyl-2-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on- hydrochlorid
- (14) 4-[4-[2-(Methoxycarbonyl)-1-octyl]phenyl)-5-methyl-2-[2- (4-piperidinyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
- (15) 4-[4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-2-[2-(4-piperi
dinyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid × 0,5 H2O
Durchführung mit methanolischer Salzsäure.
Schmelzpunkt: 188-191°C
Rf-Wert: 0,52 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 56,50; H 6,99; N 13,87; Cl 8,78;
Gef.: C 56,79; H 6,93; N 13,76; Cl 8,83. - (16) 2-[4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-5-[2-(4-piperi
dinyl)ethyl]-3,4-dihydro-2H,5H-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid-
hydrochlorid
Durchführung mit methanolischer Salzsäure.
Rf-Wert: 0,63 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4) - (17) 1-[4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-3-[(1-piperazi
nyl)carbonylmethyl)-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
Durchführung mit methanolischer Salzsäure (die erhaltene Ver bindung wurde direkt in die Verbindung des Beispiels 1(31) übergeführt). - (18) 1-[4-[2-(n-Butylsulfonylamino)-2-(methoxycarbonyl)
ethyl]phenyl]-3-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-imidazolidin-2-on-
hydrochlorid
Durchführung mit methanolischer Salzsäure.
Schmelzpunkt: 208°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,43 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4). - (19) 4-[4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-2-[2-(1-pipera
zinyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on × 2,1 HCl × 0,3 H2O
Durchführung mit methanolischer Salzsäure.
Schmelzpunkt 210-213°C
Rf-Wert: 0,61 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 48,98; H 6,32; N 15,87; Cl 16,87;
Gef.: C 48,96; H 6,36; N 15,88; Cl 16,99.
Massenspektrum: M⁺ = 359. - (20) 2-Cyanimino-1-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl)phenyl]-3-
[2-(4-piperidinyl)ethyl]-imidazolidin × HCl × 0,5 H2O
Durchführung mit Trimethyljodsilan in Methylenchlorid und Isolierung als Hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 162-165°C
Rf-Wert: 0,34 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 58,80; H 7,28; N 16,33; Cl 8,27;
Gef.: C 58,70; H 7,22; N 16,18; Cl 8,51. - (21) 1-[2-(1-Aza-4-cycloheptyl)ethyl]-3-[4-[2-(methoxycarbo
nyl)ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid × 0,15 Wasser
Durchführung mit methanolischer Salzsäure.
Schmelzpunkt: 134-136°C
Rf-Wert: 0,38 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 61,13; H 7,89; N 10,18; Cl 8,59;
Gef.: C 61,18; H 7,89; N 10,29; Cl 8,38.
500 mg 1-(4-Cyanocyclohexyl]-3-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]
phenyl]-3H-imidazol-2-on werden in einem Gemisch aus 20 ml
Methanol und 1 ml methanolischer Salzsäure in Gegenwart von
500 mg Palladium auf Aktivkohle (10% Palladium) bei Raum
temperatur und einem Wasserstoffdruck von 5 bar hydriert. Der
Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der
Rückstand wird mit Aceton verrieben, abgesaugt und mit Aceton
und Petrolether gewaschen.
Ausbeute: 110 mg (20% der Theorie),
Rf-Wert: 0,46 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4).
Ausbeute: 110 mg (20% der Theorie),
Rf-Wert: 0,46 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4).
Analog Beispiel 11 wird folgende Verbindung erhalten:
- (1) 2-[4-(Aminomethyl)phenyl]-4-[4-[2-(ethoxycarbonyl)-1-pro
pyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
Durchführung in Ethanol
Schmelzpunkt: 194-197°C
Rf-Wert: 0,54 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/10%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 1).
Zu 2,7 g 3-[4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-1-(4-oxocyc
lohexyl)-3H-imidazol-2-on und 2,0 g p-Toluolsulfonyl-methyl
isocyanid in 60 ml Ethylenglykoldimethylether werden bei -12
bis -16°C 1,8 g Kalium-tert.butylat in 50 ml tert.Butanol
zugetropft. Nach 45 Minuten wird das Kühlbad entfernt und
weitere 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit
Salzsäure neutralisiert und dann eingeengt. Der Rückstand
wird in Chloroform gelöst, es wird dreimal mit Wasser ge
waschen, getrocknet und die organische Phase eingeengt. Der
Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule
mit Cyclohexan/Essigester (1 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 500 mg (18% der Theorie),
Schmelzpunkt: 177-180°C
Rf-Wert: 0,24 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 3 : 7).
Ausbeute: 500 mg (18% der Theorie),
Schmelzpunkt: 177-180°C
Rf-Wert: 0,24 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 3 : 7).
In ein Gemisch aus 400 mg 1-(4-Amidinophenyl)-3-[4-[2-(meth
oxycarbonyl)ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid und
300 ml Isopropanol wird Salzsäuregas eingeleitet und dann
1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird ein
geengt und der Rückstand mit Aceton vertrieben und abgesaugt.
Das Produkt wird mit Aceton und Diethylether gewaschen und
getrocknet.
Ausbeute: 400 mg (92% der Theorie),
Rf-Wert: 0,32 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 2)
Ber.: C 60,80; H 6,29; N 12,89; S 8,97;
Gef.: C 60,73; H 6,29; N 12,86; S 8,86.
Ausbeute: 400 mg (92% der Theorie),
Rf-Wert: 0,32 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 2)
Ber.: C 60,80; H 6,29; N 12,89; S 8,97;
Gef.: C 60,73; H 6,29; N 12,86; S 8,86.
Analog Beispiel 13 werden folgende Verbindungen erhalten:
- (1) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[4-[2-(cyclohexyloxycarbonyl)
ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,07 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4) - (2) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[trans-4-[2-(cyclohexyloxycarbo
nyl)ethyl]cyclohexyl]-imidazolidin-2,4-dion-hydrochlorid × Cyclohexanol
Rf-Wert: 0,11 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 62,98; H 8,01; N 9,48; S 6,00;
Gef.: C 63,05; H 7,97; N 9,79; S 6,40. - (3) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-(cyclohexyloxycarbonyl)-1-
propyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,12 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4) - (4) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[4-[2-(n-butylsulfonylamino)-2- (cyclohexyloxycarbonyl)-ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid-.
5,5 g N-(4-Cyanophenyl)-N-(methoxycarbonylmethyl)-N′-[trans-
4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-harnstoff werden im
Vakuum 4,5 Stunden auf 180°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wer
den 10 ml Essigester zugegeben, es wird kurz zum Sieden er
hitzt und dann im Eisbad abgekühlt. Der Feststoff wird abge
saugt und mit etwas Essigester gewaschen.
Ausbeute: 3,8 g (75% der Theorie),
Schmelzpunkt: 207-208°C,
Rf-Wert: 0,75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester = 3 : 1).
Ausbeute: 3,8 g (75% der Theorie),
Schmelzpunkt: 207-208°C,
Rf-Wert: 0,75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester = 3 : 1).
900 mg 1-[4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-3-[2-(4-piperi
dinyl)ethyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid, 600 mg Ameisen
säure und 250 mg wäßrige Formaldehydlösung (37%) werden 4
Stunden bei 70-80°C gerührt. Es werden 1,1 ml 2N Natronlauge
und 0,2 ml wäßrige Formaldehydlösung (37%) zugegeben und
weitere 3 Stunden bei 70-80°C gerührt. Es wird eingeengt, der
Rückstand wird mit 3 ml Salzsäure versetzt und 1 Stunde bei
70°C gerührt. Es wird abgekühlt, Aceton zugegeben und vom
Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird eingeengt und mit
Aceton verrührt. Der Feststoff wird abgesaugt und getrocknet.
Der Rückstand wird mit 70 ml Methylenchlorid ausgekocht, es
wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Dieser Vorgang
wird mit 70 ml Chloroform wiederholt. Die vereinigten Ein
dampfrückstände werden mit Aceton verrührt, der Feststoff
wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 400 mg (46% der Theorie),
Schmelzpunkt: 220°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,45 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 60,12; H 7,59; N 10,52; Cl 9,76;
Gef.: C 60,04; H 7,64; N 10,30; Cl 9,63.
Ausbeute: 400 mg (46% der Theorie),
Schmelzpunkt: 220°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,45 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 60,12; H 7,59; N 10,52; Cl 9,76;
Gef.: C 60,04; H 7,64; N 10,30; Cl 9,63.
Analog Beispiel 15 wird folgende Verbindung erhalten:
- (1) 4-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-5-methyl-2-[2-(1-methyl-4- piperidinyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid.
Herstellung aus 1-(1-Benzyl-4-piperidinyl)-3-[4-[4-(methoxy
carbonyl)butyl]phenyl]-imidazolidin-2-on durch Hydrierung mit
Palladium auf Aktivkohle.
940 mg 1-[trans-4-(Ethoxycarbonyl)cyclohexyl)-3-[4-(1-tri
fluoracetyl-4-piperidinyl)phenyl]-imidazolidin-2-on (enthält
noch Hydrazin-1,2-dicarbonsäure-diethylester aus der Her
stellung gemäß Beispiel 19), 10 ml Eisessig, 10 ml Wasser und
10 ml konzentrierte Salzsäure werden 5,5 Stunden auf 90°C
erhitzt. Anschließend wird abgekühlt, 2 Tage bei Raumtempe
ratur stehen gelassen, eingedampft, 2 × mit Wasser versetzt
und jeweils erneut eingedampft und dann mit 10 ml Wasser im
Eisbad 1,5 Stunden lang gerührt. Der erhaltene Niederschlag
wird abgesaugt, getrocknet und über Nacht mit 20 ml tert.Bu
tyl-methylether gerührt. Das Produkt wird abgesaugt, mit
tert.Butyl-methylether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 47 mg (7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 315-320°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,55 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Massenspektrum: M⁺ = 371.
Ausbeute: 47 mg (7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 315-320°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,55 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Massenspektrum: M⁺ = 371.
Analog Beispiel 17 werden folgende Verbindungen erhalten:
- (1) 1-(4-Carboxybutyl)-3-[4-(4-piperidinyl)phenyl]-imida
zolidin-2-on-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 245-248°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,49 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 59,75; H 7,39; N 11,00; Cl 9,28;
Gef.: C 59,38; H 7,41; N 10,84; Cl 9,02. - (2) 1-(4-Carboxypheny1)-3-[4-(4-piperidinyl)phenyl]-imida
zolidin-2-on-hydrochlorid × H2O
Schmelzpunkt: < 250°C
Ber.: C 60,09; H 6,24; N 10,01; Cl 8,44;
Gef.: C 60,31; H 6,25; N 10,27; Cl 8,52.
Massenspektrum: M⁺ = 365.
400 mg 1-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-3-[2-(4-piperidinyl)
ethyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid in 10 ml Eisessig wer
den mit 50 mg Platin-(IV)-oxid unter einem Wasserstoffdruck
von 3,4 bar 13 Stunden bei 60°C hydriert. Das Reaktionsge
misch wird filtriert, das Filtrat eingeengt, in einem Gemisch
aus verdünnter Salzsäure und Tetrahydrofuran aufgenommen,
filtriert und erneut eingeengt. Das Produkt wird mit Tetra
hydrofuran und dann mit Aceton und Diethylether verrührt, ab
gesaugt, mit Aceton und Diethylether gewaschen und getrock
net.
Ausbeute: 244 mg (58% der Theorie),
Rf-Wert: 0,49 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4).
Ausbeute: 244 mg (58% der Theorie),
Rf-Wert: 0,49 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4).
Zu 1,3 g N-[4-[2-(n-Butylsulfonylamino)-2-(methoxycarbonyl)
ethyl]phenyl]-N′-4-(cyanophenyl)-N-(2-hydroxyethyl)-harnstoff
und 0,71 g Triphenylphosphin in 8 ml Acetonitril werden bei
Raumtemperatur 495 mg Azodicarbonsäure-diethylester in 2 ml
Acetonitril rasch zugetropft und dann 3,5 Stunden bei Raum
temperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit
wenig Acetonitril und Methanol gewaschen und dann getrocknet.
Ausbeute: 1,05 g (84% der Theorie),
Schmelzpunkt: 181-183°C.
Ausbeute: 1,05 g (84% der Theorie),
Schmelzpunkt: 181-183°C.
Analog Beispiel 19 werden folgende Verbindungen erhalten:
- (1) 1-(4-Cyanophenyl)-3-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]
phenyl]-imidazolidin-2-on
Schmelzpunkt: 162-164°C - (2) 1-[trans-4-(Ethoxycarbonyl)cyclohexyl]-3-[4-(1-trifluor
acetyl-4-piperidinyl)phenyl]-imidazolidin-2-on
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1) - (3) 1-[4-(Ethoxycarbonyl)phenyl]-3-[4-(1-trifluoracetyl-4-Pi
peridinyl)phenyl]-imidazolidin-2-on
Schmelzpunkt: 235-239°C (Zers.) - (4) 1-[4-(4-Cyano-1-trifluoracetyl-4-piperidinyl)phenyl]-3-
[trans-4-(methoxycarbonyl)cyclohexyl]-imidazolidin-2-on
Durchführung in Dimethylformamid bei 50°C.
Rf-Wert: 0,70 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 5 : 1) - (5) 1-[trans-4-(Methoxycarbonyl)cycloheyl]-3-[4-(1-trifluor
acetyl-4-piperidinyl)phenyl]-imidazolidin-2-on
Durchführung in Dimethylformamid bei 50°C.
Rf-Wert: 0,77 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 5 : 1) - (6) 1-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]-3-[4-
[2-(n-butylsulfonylamino)-2-(methoxycarbonyl)-ethyl]phenyl]
imidazolidin-2-on
Schmelzpunkt: 124-126°C
Rf-Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester = 7 : 3) - (7) 1-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]-2-
cyanimino-3-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-imidazolidin
Rf-Wert: 0,27 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 3 : 7) - (8) 1-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-1-aza-4-cycloheptyl)ethyl]-
3-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on
Rf-Wert: 0,38 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1).
220 mg 1-(4-Amidinophenyl)-3-[4-[2-(isopropyloxycarbonyl)
ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid, 190 mg Kohlen
säure-(1-acetoxyethyl)-(4-nitrophenyl)-ester und 168 mg
N-Ethyl-diisopropylamin werden in 20 ml Methylenchlorid 4
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird
mit etwas Methylenchlorid verdünnt und dann mit Eiswasser,
zweimal mit 0,2N Natronlauge und wieder mit Eiswasser ge
waschen. Die organische Phase wird getrocknet, eingeengt und
der Rückstand mit tert.Butylmethylether gerührt. Das Produkt
wird abgesaugt, mit etwas tert.Butylmethylether gewaschen und
getrocknet.
Ausbeute: 250 mg (95% der Theorie),
Rf-Wert: 0,47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Ber.: C 61,82; H 6,15; N 10,68;
Gef.: C 61,69; H 6,21; N 10,63.
Ausbeute: 250 mg (95% der Theorie),
Rf-Wert: 0,47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Ber.: C 61,82; H 6,15; N 10,68;
Gef.: C 61,69; H 6,21; N 10,63.
Analog Beispiel 20 werden folgende Verbindungen erhalten:
- (1) 1-[4-[(Acetoxymethyl)oxycarbonylamidino]phenyl]-3-[4-[2- (isopropyloxycarbonyl)ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on
- (2) 2-[4-[(1-Acetoxyethyl)oxycarbonylamidino]phenyl]-4-[4-[2- (cyclohexyloxycarbonyl)ethyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-tria zol-3-on
- (3) 2-[4-[(Acetoxymethyl)oxycarbonylamidino]phenyl]-4-[4-[2- (cyclohexyloxycarbonyl)ethyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-tria zol-3-on
- (4) 4-[4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-5-methyl-2-[4- [(pivaloyloxymethyl)oxycarbonylamidino]phenyl]-4H-1,2,4-tria zol-3-on
- (5) 4-[4-[2-(Cyclohexyloxycarbonyl)ethyl]phenyl)-2-[4-(meth oxycarbonylamidino)phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on
- (6) 4-[4-[2-(Cyclohexyloxycarbonyl)ethyl]phenyl]-2-[4-(eth oxycarbonylamidino)phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on
- (7) 2-[4-(Benzyloxycarbonylamidino)phenyl]-4-[4-[2-(meth oxycarbonyl)ethyl)phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on
- (8) 2-[4-[(1-Acetoxyethyl)oxycarbonylamidino]phenyl]-4-[4-[2-
(isopropyloxycarbonyl)ethyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4,tria
zol-3-on
Schmelzpunkt ab 167°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Ber.: C 60,33; H 5,81; N 13,03;
Gef.: C 60,25; H 5,86; N 13,25. - (9) 2-[4-[(Acetoxymethyl)oxycarbonylamidino]phenyl]-4-[4-[2-
(isopropyloxycarbonyl)ethyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4,tria
zol-3-on
Schmelzpunkt 152-153°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Ber.: C 59,65; H 5,58; N 13,38;
Gef.: C 59,25; H 5,65; N 13,51.
Herstellung aus 2-[4-(Benzyloxycarbonylamidino)phenyl]-4-
[4-(2-carboxyethyl)phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on
durch Umsetzung mit Kohlensäure-(1-chlorethyl)-cyclohexyl
ester in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Natriumjodid in
Dimethylsulfoxid.
Analog Beispiel 21 wird folgende Verbindung erhalten:
- (1) 2-[4-(Benzyloxycarbonylamidino)phenyl]-5-methyl-4-[4-[2-
[(pivaloyloxymethyl)oxycarbonyl]ethyl]phenyl]-4H-1,2,4-tria
zol-3-on
Alkylierungsmittel: Pivalinsäure-chlormethylester
Herstellung aus 2-[4-(Benzyloxycarbonylamidino)phenyl]-4-
[4-[2-[[1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl]oxycarbonyl]ethyl]
phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on durch katalytische
Hydrierung mit Palladium auf Aktivkohle in Gegenwart von
Salzsäure.
Analog Beispiel 22 wird folgende Verbindung erhalten:
- (1) 2-(4-Amidinophenyl)-5-methyl-4-[4-[2-[(pivaloyloxyme thyl)oxycarbonyl]ethyl]phenyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydro chlorid.
Zu 1,1 g 4-[4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-5-methyl-
4H-1,2,4,-triazol-3-on in 6 ml Dimethylformamid werden 500 mg
Kalium-tert.butylat gegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt. Danach wird im Eisbad gekühlt und mit 1,3 g 1-tert.
Butyloxycarbonyl-4-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]-piperidin
versetzt. Danach wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser versetzt und mit Zi
tronensäurelösung neutral gestellt. Es wird abdekantiert und
der Rückstand mit Diethylether digeriert. Das Produkt wird
abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1,38 g (69% der Theorie),
Rf-Wert: 0,61 (Kieselgel; Essigester).
Ausbeute: 1,38 g (69% der Theorie),
Rf-Wert: 0,61 (Kieselgel; Essigester).
Analog Beispiel 23 werden folgende Verbindungen erhalten:
- (1) 1-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]-3-
[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on
Durchführung in Dimethylformamid mit Natriumhydrid
Rf-Wert: 0,41 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1) - (2) 1-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]-3- [4-[2-(methoxycarbonyl)-1-pentyl]phenyl]-imidazolidin-2-on
- (3) 2-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]-4-
[4-[2-(methoxycarbonyl)-1-pentyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-
triazol-3-on
Rf-Wert: 0,73 (Kieselgel; Essigester)
Ber.: C 65,34; H 8,22; N 10,89;
Gef.: C 65,54; H 8,32; N 10,75. - (4) 2-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]-4- [4-[2-(methoxycarbonyl)-3-methyl-1-butyl]phenyl]-5-methyl- 4H-1,2,4-triazol-3-on
- (5) 2-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]-4- [4-[2-(methoxycarbonyl)-1-butyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4- triazol-3-on
- (6) 2-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]-4- [4-[2-(methoxycarbonyl)-1-propyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4- triazol-3-on
- (7) 1-[4-(Methoxycarbonyl)butyl]-3-[4-(1-trifluoracetyl-
4-piperidinyl)phenyl]-imidazolidin-2-on
Durchführung in Dimethylformamid mit Natriumhydrid.
Schmelzpunkt: 115-117°C
Rf-Wert: 0,73 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 4 : 1) - (8) 1-[4-(4-Cyano-1-trifluoracetyl-4-piperidinyl)phenyl]-
3-[4-(methoxycarbonyl)butyl]-imidazolidin-2-on
Durchführung in Dimethylformamid mit Natriumhydrid.
Rf-Wert: 0,49 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 7 : 3) - (9) 2-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethy1]-4-
[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on
Schmelzpunkt: 139-141°C
Rf-Wert: 0,58 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 7 : 3) - (10) 2-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]-5-
[4-[2-(methoxycarboxiyl)ethyl]phenyl]-3,4-dihydro-2H,5H-
1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Durchführung in Dimethylformamid mit Natriumhydrid.
Rf-Wert: 0,41 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1) - (11) 1-[(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperazinyl)carbonyl
methyl]-3-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl] phenyl]-imidazolidin-
2-on
Durchführung in Dimethylformamid mit Natriumhydrid.
(Das als Alkylierungsmittel eingesetzte (1-tert.Butyloxycar bonyl-4-piperazinyl)carbonylmethylchlorid wird aus 1-Benzyl piperazin durch Umsetzung mit Pyrokohlensäure-di-tert.butyl ester, anschließender Hydrierung mit Palladium auf Aktiv kohle und nachfolgender Umsetzung mit Chloracetylchlorid erhalten.)
Schmelzpunkt: 185-187°C
Rf-Wert: 0,44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester = 1 : 1)
Ber.: C 60,74; H 7,22; N 11,81;
Gef.: C 60,70; H 7,31; N 11,87. - (12) 1-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]-3-
[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-1H-
pyrimidin-2-on
Durchführung in Dimethylformamid mit Natriumhydrid.
Rf-Wert: 0,36 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 200 : 3) - (13) 2-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperazinyl)ethyl]-4-
[4-(2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on
Das eingesetzte Alkylierungsmittel (Schmelzpunkt: 238-240°C) wird aus 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin durch Umsetzung mit Pyrokohlensäure-di-tert.butylester und nachfolgender Umset zung mit Methansulfonsäurechlorid in Gegenwart von Triethyl amin erhalten.
Schmelzpunkt: 128-130°C
Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel; Essigester).
Zu 1,4 g 1-[4-(4-Cyano-1-trifluoracetyl-4-piperidinyl)phe
nyl]-3-[trans-4-(methoxycarbonyl)cyclohexyl]-imidazolidin-2-
on in 25 ml Tetrahydrofuran und 6 ml Wasser werden 2,8 ml 2N
Natronlauge gegeben und über Nacht gerührt. Es werden 5,6 ml
1N Salzsäure zugegeben, das Tetrahydrofuran wird abrotiert
und der Rückstand mit Natronlauge auf einen pH-Wert von 7,0
gebracht. Es wird eine Stunde im Eisbad gerührt, das Produkt
wird abgesaugt, mit wenig Eiswasser und mit Aceton gewaschen
und dann getrocknet.
Ausbeute: 1,0 g (91% der Theorie),
Rf-Wert: 0,61 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Massenspektrum: M+ = 396.
Ausbeute: 1,0 g (91% der Theorie),
Rf-Wert: 0,61 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Massenspektrum: M+ = 396.
Analog Beispiel 24 wird folgende Verbindung erhalten:
- (1) 1-(4-Carboxybutyl)-3-[4-(4-cyano-4-piperidinyl)phenyl]
imidazolidin-2-on
Rf-Wert: 0,62 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Massenspektrum: M⁺ = 370.
200 mg 1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[4-(4-cyano-4-piperi
dinyl)phenyl]-imidazolidin-2-on werden mit 2 ml 85%iger
Schwefelsäure 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Es wird un
ter Kühlung mit Wasser versetzt, der Niederschlag wird abge
saugt, mit Eiswasser gewaschen und bei 90°C im Vakuum ge
trocknet.
Ausbeute: 154 mg (54% der Theorie), Rf-Wert: 0,65 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 53,60; H 6,46; N 11,36; S 5,20;
Gef.: C 53,68; H 6,76; N 11,23; 5,89.
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 415.
Ausbeute: 154 mg (54% der Theorie), Rf-Wert: 0,65 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 53,60; H 6,46; N 11,36; S 5,20;
Gef.: C 53,68; H 6,76; N 11,23; 5,89.
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 415.
Zusammensetzung | |
Wirkstoff|2,5 mg | |
Mannitol | 50,0 mg |
Wasser für Injektionszwecke, ad | 1,0 ml |
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfül
lung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Was
ser für Injektionszwecke.
Zusammensetzung | |
Wirkstoff|35,0 mg | |
Mannitol | 100,0 mg |
Wasser für Injektionszwecke, ad | 2,0 ml |
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfül
lung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Was
ser für Injektionszwecke.
Zusammensetzung | |
(1) Wirkstoff|50,0 mg | |
(2) Milchzucker | 98,0 mg |
(3) Maisstärke | 50,0 mg |
(4) Polyvinylpyrrolidon | 15,0 mg |
(5) Magnesiumstearat | 2,0 mg |
215,0 mg |
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lö
sung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5)
zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt,
biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Zusammensetzung | |
(1) Wirkstoff|350,0 mg | |
(2) Milchzucker | 136,0 mg |
(3) Maisstärke | 80,0 mg |
(4) Polyvinylpyrrolidon | 30,0 mg |
(5) Magnesiumstearat | 4,0 mg |
600,0 mg |
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lö
sung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5)
zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt,
biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Zusammensetzung | |
(1) Wirkstoff|50,0 mg | |
(2) Maisstärke getrocknet | 58,0 mg |
(3) Milchzucker pulverisiert | 50,0 mg |
(4) Magnesiumstearat | 2,0 mg |
160,0 mg |
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mi
schung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in
Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Zusammensetzung | |
(1) Wirkstoff|350,0 mg | |
(2) Maisstärke getrocknet | 46,0 mg |
(3) Milchzucker pulverisiert | 30,0 mg |
(4) Magnesiumstearat | 4,0 mg |
430,0 mg |
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mi
schung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in
Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.
Claims (17)
1. Cyclische Harnstoffderivate der allgemeinen Formel
in der
X eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkyl- oder Cyanogruppe substituierte Carbiminogruppe, eine Carbo nyl-, Thiocarbonyl-, Sulfonyl-, 1-Nitro-ethen-2,2-diyl- oder 1,1-Dicyano-ethen-2,2-diyl-Gruppe,
Y eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substi tuierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoff atomen, wobei eine Ethylengruppe in einer Ethylengruppe zu sätzlich durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substi tuierte Vinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substitu ierte 1,2-Cycloalkylengruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substitu ierte 1,2-Cycloalkenylengruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
eine 1,2-Phenylengruppe, in der eine oder zwei Methingruppen durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei zusätz lich das Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Brom atome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfe nyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen mono- oder di substituiert sein kann und die Substituenten gleich oder ver schieden sein können, oder
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd substituierte -CO-NH-, -NH-CO-, -CH=N- oder -N=CH-Gruppe,
einer der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der FormelA-B-C-,in der
A eine geradkettige oder verzweigte Aminoalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Amino-, Amidino- oder Guani dinogruppe, wobei in jeder der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils an einem der Stickstoffatome ein oder zwei Wasser stoffatome durch eine Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Koh lenstoffatomen, durch eine Benzyloxycarbonylgruppe oder durch eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe ersetzt sein kann, wobei
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Koh lenstoffatomen oder eine Phenylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen,
eine Cyano- oder Cyanoalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen im Alkylteil oder
auch, falls A an ein Stickstoffatom der Reste B oder C ge bunden ist, das nicht Teil einer Lactamgruppe ist, ein Was serstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Benzylgruppe, in der der Phenylteil durch 1 bis 2 Methoxygruppen substituiert sein kann, eine Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO- Gruppe, wobei R1 bis R3 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
B eine Bindung,
eine Alkylengruppe,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Al kylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen mono- oder disubsti tuiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder ver schieden sein können,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cyc lohexylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substi tuierte Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyri dazinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch einen Rest Re substituierte Cyc loalkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, welche zu sätzlich durch 1 bis 4 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist, wobei
Re eine Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Phenylalkoxycarbonyl-, Alkyl carbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl aminocarbonyl-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylamino gruppe darstellt,
eine gegebenenfalls durch einen Rest Re substituierte Cyc loalkylengruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, welche zu sätzlich durch 1 bis 4 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist und zusätzlich eine weitere im Cycloalkylteil in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei außerdem in den vorstehend erwähn ten 6- bis 8-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stick stoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonyl gruppe ersetzt sein kann, wobei Re wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cyc loalkenylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, welche zu sätzlich durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkenylenteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist, wobei das Stickstoffatom durch mindestens eine gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Methylen gruppe von der Doppelbindung getrennt ist, oder
zusammen mit A eine Pyridyl- oder Chinuclidinylgruppe und
C eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, oder in der eine Ethylengruppe durch eine gegebenen falls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe substituierte -CONH- oder -NHCO-Gruppe ersetzt sein kann,
eine über die Carbonylgruppe mit dem Rest B verbundene Al kylencarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Al kylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen mono- oder disubsti tuiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder ver schieden sein können,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substi tuierte Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyri dazinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylengruppe oder
zusammen mit A und B eine Pyridyl-, 1-(4-Pyridyl)-piperidi nyl- oder Chinuclidinylgruppe oder
auch, wenn B eine Bindung darstellt,
X eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkyl- oder Cyanogruppe substituierte Carbiminogruppe, eine Carbo nyl-, Thiocarbonyl-, Sulfonyl-, 1-Nitro-ethen-2,2-diyl- oder 1,1-Dicyano-ethen-2,2-diyl-Gruppe,
Y eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substi tuierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoff atomen, wobei eine Ethylengruppe in einer Ethylengruppe zu sätzlich durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substi tuierte Vinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substitu ierte 1,2-Cycloalkylengruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substitu ierte 1,2-Cycloalkenylengruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
eine 1,2-Phenylengruppe, in der eine oder zwei Methingruppen durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei zusätz lich das Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Brom atome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfe nyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen mono- oder di substituiert sein kann und die Substituenten gleich oder ver schieden sein können, oder
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd substituierte -CO-NH-, -NH-CO-, -CH=N- oder -N=CH-Gruppe,
einer der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der FormelA-B-C-,in der
A eine geradkettige oder verzweigte Aminoalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Amino-, Amidino- oder Guani dinogruppe, wobei in jeder der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils an einem der Stickstoffatome ein oder zwei Wasser stoffatome durch eine Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Koh lenstoffatomen, durch eine Benzyloxycarbonylgruppe oder durch eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe ersetzt sein kann, wobei
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Koh lenstoffatomen oder eine Phenylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen,
eine Cyano- oder Cyanoalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen im Alkylteil oder
auch, falls A an ein Stickstoffatom der Reste B oder C ge bunden ist, das nicht Teil einer Lactamgruppe ist, ein Was serstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Benzylgruppe, in der der Phenylteil durch 1 bis 2 Methoxygruppen substituiert sein kann, eine Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO- Gruppe, wobei R1 bis R3 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
B eine Bindung,
eine Alkylengruppe,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Al kylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen mono- oder disubsti tuiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder ver schieden sein können,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cyc lohexylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substi tuierte Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyri dazinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch einen Rest Re substituierte Cyc loalkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, welche zu sätzlich durch 1 bis 4 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist, wobei
Re eine Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Phenylalkoxycarbonyl-, Alkyl carbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl aminocarbonyl-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylamino gruppe darstellt,
eine gegebenenfalls durch einen Rest Re substituierte Cyc loalkylengruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, welche zu sätzlich durch 1 bis 4 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist und zusätzlich eine weitere im Cycloalkylteil in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei außerdem in den vorstehend erwähn ten 6- bis 8-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stick stoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonyl gruppe ersetzt sein kann, wobei Re wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cyc loalkenylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, welche zu sätzlich durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkenylenteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist, wobei das Stickstoffatom durch mindestens eine gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Methylen gruppe von der Doppelbindung getrennt ist, oder
zusammen mit A eine Pyridyl- oder Chinuclidinylgruppe und
C eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, oder in der eine Ethylengruppe durch eine gegebenen falls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe substituierte -CONH- oder -NHCO-Gruppe ersetzt sein kann,
eine über die Carbonylgruppe mit dem Rest B verbundene Al kylencarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Al kylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen mono- oder disubsti tuiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder ver schieden sein können,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substi tuierte Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyri dazinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylengruppe oder
zusammen mit A und B eine Pyridyl-, 1-(4-Pyridyl)-piperidi nyl- oder Chinuclidinylgruppe oder
auch, wenn B eine Bindung darstellt,
- (a) eine Indanylen- oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylengruppe, in denen jeweils der gesättigte Ring an den Rest A und der aromatische Ring an den cyclischen Rest der allgemeinen For mel I gebunden ist,
- (b) eine gegebenenfalls durch den Rest Re substituierte Cycloalkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, welche zu sätzlich durch 1 bis 4 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist, wobei Re wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder
- (c) eine gegebenenfalls durch den Rest Re substituierte Cycloalkylengruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, welche zusätzlich durch 1 bis 4 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist und zusätzlich eine weitere im Cycloalkyl teil in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stick stoffatom ersetzt sein kann, wobei außerdem in den vorste hend erwähnten 6- bis 8-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, wobei Re wie vorstehend definiert erwähnt ist, oder
- (d) eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cycloalkenylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, welche zusätzlich durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkenylenteil jeweils eine CH-Ein heit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist, wobei das Stickstoffatom durch mindestens eine gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Methylengruppe von der Doppelbindung getrennt ist, darstel len,
ein zweiter der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der Formel
F-E-D-,in der
D eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Al kylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen mono- oder disubsti tuiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder ver schieden sein können,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substi tuierte Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyri dazinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cyc loalkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom und zusätzlich eine zum Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbo nylgruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cyc loalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, in der eine oder zwei zueinander in 1,4-Stellung befindliche CH-Einhei ten jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei außerdem in den vorstehend erwähnten 6- oder 7-glied rigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine durch den Rest W unterbrochene Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, in der W ein Sauerstoff- oder Schwefel atom, eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NR4-, -NH-CO- oder -CO-NH- Gruppe und R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkylcarbo nyl- oder Alkylsulfonylgruppe darstellt, oder auch, falls E keine Bindung darstellt, eine Bindung,
E eine Bindung,
eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die jeweils durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 8 Koh lenstoffatomen, durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 8 Koh lenstoffatomen im Alkylteil, durch eine Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR5- oder N-Phenylalkyl-NR5-Gruppe oder durch eine N-Alkyl-NR5- Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert sein können, wobei
R5 eine Alkylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Al kyloxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoff atomen, eine Cycloalkylcarbonyl- oder Cycloalkylsulfo nylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cyc loalkylteil, eine Phenylalkylcarbonyl-, Phenylalkylsul fonyl-, Phenylalkoxycarbonyl-, Phenylcarbonyl- oder Phe nylsulfonylgruppe darstellt und die bei der Definition von R5 erwähnten Phenylteile jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfo nylgruppe mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Phenylengruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Al kylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen mono- oder disubsti tuiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder ver schieden sein können,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit je weils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit je weils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, durch eine Di alkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR5- oder N-Phenylalkyl-NR5-Gruppe oder durch eine N-Alkyl-NR5-Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Al kylteil substituierte Cycloalkylengruppe mit 4 bis 7 Kohlen stoffatomen im Cycloalkylenteil, wobei R5 wie vorstehend definiert ist, oder auch, falls D keine Bindung darstellt, eine über den Rest W mit dem Rest D verknüpfte Alkylengruppe, in der W wie eingangs erwähnt definiert ist und die Alkylen gruppe zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen mit je weils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit je weils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, durch eine Di alkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR5- oder N-Phenylalkyl-NR5-Gruppe oder durch eine N-Alkyl-NR5-Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoff atomen im Alkylteil substituiert sein kann, wobei das Hetero atom des zusätzlichen Substituenten durch mindestens 2 Koh lenstoffatomen von einem Heteroatom des Restes W getrennt ist und R5 wie vorstehend definiert ist, und
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Phenylalkoxygruppe oder durch eine R6O-Gruppe substituiert ist, wobei
R6 eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoff atomen im Cycloalkylteil, in denen jeweils die Cycloal kylgruppe durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen und durch 1 bis 3 Methylgruppen, durch eine Alk oxy- oder Dialkylaminogruppe substituiert und zusätzlich eine Methylengruppe in einem 4- bis 8-gliedrigen Cycloal kylteil durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Alkyliminogruppe ersetzt sein kann, eine Bicycloalkyl- oder Bicycloalkylalkylgrup pe, in denen der Bicycloalkylteil jeweils 6 bis 10 Koh lenstoffatome enthält und zusätzlich durch 1 bis 3 Me thylgruppen substituiert sein kann, oder eine Benzocy cloalkylgruppe mit 9 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt,
eine Phosphono-, O-Alkylphosphono-, Tetrazol-5-yl- oder R7CO-O-CHR8-O-CO-Gruppe darstellen, wobei
R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkoxygruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Alkoxy gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Phenoxy-, Phenylalkyl- oder Phenylalkoxygruppe und
R8 ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkyl- oder Phenylgruppe darstellen,
und, sofern A eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom benzyloxycarbonylierte Amino- oder Aminoalkyl gruppe darstellt, der kürzeste Abstand zwischen dem Stick stoffatom dieser Gruppen und dem Rest F mindestens 10 Bin dungen beträgt,
der dritte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Amino-, Al kylamino-, Dialkylamino-, Phenyl- oder Phenylalkylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch Fluor-, Chlor- oder Brom atome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfe nyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen mono- oder di substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substi tuierte Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl- oder Thiazolylgruppe und
der vierte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen-, Alkoxy-, Alkyl sulfenyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge mische und deren Salze.
D eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Al kylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen mono- oder disubsti tuiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder ver schieden sein können,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substi tuierte Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyri dazinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cyc loalkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom und zusätzlich eine zum Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbo nylgruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cyc loalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, in der eine oder zwei zueinander in 1,4-Stellung befindliche CH-Einhei ten jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei außerdem in den vorstehend erwähnten 6- oder 7-glied rigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine durch den Rest W unterbrochene Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, in der W ein Sauerstoff- oder Schwefel atom, eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NR4-, -NH-CO- oder -CO-NH- Gruppe und R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkylcarbo nyl- oder Alkylsulfonylgruppe darstellt, oder auch, falls E keine Bindung darstellt, eine Bindung,
E eine Bindung,
eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die jeweils durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 8 Koh lenstoffatomen, durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 8 Koh lenstoffatomen im Alkylteil, durch eine Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR5- oder N-Phenylalkyl-NR5-Gruppe oder durch eine N-Alkyl-NR5- Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert sein können, wobei
R5 eine Alkylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Al kyloxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoff atomen, eine Cycloalkylcarbonyl- oder Cycloalkylsulfo nylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cyc loalkylteil, eine Phenylalkylcarbonyl-, Phenylalkylsul fonyl-, Phenylalkoxycarbonyl-, Phenylcarbonyl- oder Phe nylsulfonylgruppe darstellt und die bei der Definition von R5 erwähnten Phenylteile jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfo nylgruppe mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Phenylengruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Al kylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen mono- oder disubsti tuiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder ver schieden sein können,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit je weils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit je weils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, durch eine Di alkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR5- oder N-Phenylalkyl-NR5-Gruppe oder durch eine N-Alkyl-NR5-Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Al kylteil substituierte Cycloalkylengruppe mit 4 bis 7 Kohlen stoffatomen im Cycloalkylenteil, wobei R5 wie vorstehend definiert ist, oder auch, falls D keine Bindung darstellt, eine über den Rest W mit dem Rest D verknüpfte Alkylengruppe, in der W wie eingangs erwähnt definiert ist und die Alkylen gruppe zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen mit je weils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit je weils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, durch eine Di alkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR5- oder N-Phenylalkyl-NR5-Gruppe oder durch eine N-Alkyl-NR5-Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoff atomen im Alkylteil substituiert sein kann, wobei das Hetero atom des zusätzlichen Substituenten durch mindestens 2 Koh lenstoffatomen von einem Heteroatom des Restes W getrennt ist und R5 wie vorstehend definiert ist, und
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Phenylalkoxygruppe oder durch eine R6O-Gruppe substituiert ist, wobei
R6 eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoff atomen im Cycloalkylteil, in denen jeweils die Cycloal kylgruppe durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen und durch 1 bis 3 Methylgruppen, durch eine Alk oxy- oder Dialkylaminogruppe substituiert und zusätzlich eine Methylengruppe in einem 4- bis 8-gliedrigen Cycloal kylteil durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Alkyliminogruppe ersetzt sein kann, eine Bicycloalkyl- oder Bicycloalkylalkylgrup pe, in denen der Bicycloalkylteil jeweils 6 bis 10 Koh lenstoffatome enthält und zusätzlich durch 1 bis 3 Me thylgruppen substituiert sein kann, oder eine Benzocy cloalkylgruppe mit 9 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt,
eine Phosphono-, O-Alkylphosphono-, Tetrazol-5-yl- oder R7CO-O-CHR8-O-CO-Gruppe darstellen, wobei
R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkoxygruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Alkoxy gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Phenoxy-, Phenylalkyl- oder Phenylalkoxygruppe und
R8 ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkyl- oder Phenylgruppe darstellen,
und, sofern A eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom benzyloxycarbonylierte Amino- oder Aminoalkyl gruppe darstellt, der kürzeste Abstand zwischen dem Stick stoffatom dieser Gruppen und dem Rest F mindestens 10 Bin dungen beträgt,
der dritte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Amino-, Al kylamino-, Dialkylamino-, Phenyl- oder Phenylalkylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch Fluor-, Chlor- oder Brom atome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfe nyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen mono- oder di substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substi tuierte Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl- oder Thiazolylgruppe und
der vierte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen-, Alkoxy-, Alkyl sulfenyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge mische und deren Salze.
2. Cyclische Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I gemäß
Anspruch 1 mit der Maßgabe, daß
- (i) F eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 3 bis 7 Kohlen stoffatomen, eine R6O-CO-, R7CO-O-CHR8-O-CO- oder Tetrazol- 5-yl-Gruppe,
- (ii) C eine Cyclohexylengruppe oder zusammen mit A und B eine 4-Chinuclidinylgruppe oder auch, wenn B eine Bindung darstellt, eine 1,2,3,4-Tetrahydronapthylengruppe, in der der gesättigte Ring an den Rest A und der aromatische Ring an den cyclischen Rest der allgemeinen Formel I gebunden ist, eine gegebenen falls durch 1 bis 4 Methylgruppen substituierte Cycloalkylen gruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, in denen im Cycloal kylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist, oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cycloal kylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, welche zusätzlich durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist und zusätzlich eine weitere in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei außerdem in den vorstehend erwähnten 6- oder 7-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Me thylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
- (iii) D eine m-Phenylengruppe, die durch ein Fluor- oder Chloratom, durch eine Alkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxy gruppe mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können, eine gege benenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cycloalkylen gruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, in der eine CH-Einheit im Cycloalkylteil durch ein Stickstoffatom und zusätzlich eine zum Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, in der eine oder zwei zueinander in 1,4-Stellung befindliche CH-Einheiten im Cycloalkylteil jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei außerdem in den vorstehend erwähnten 6- oder 7-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
- (iv) B eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substitu ierte Cycloalkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, welche zusätzlich durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen jeweils eine CH-Einheit im Cycloalkyl teil durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A ver knüpft ist, ersetzt ist, oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, welche zusätzlich durch 1 bis 3 Methyl gruppen substituiert sein kann und in denen jeweils eine CH- Einheit im Cycloalkylteil durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist und zusätzlich eine weitere in 4-Stellung befindliche CH-Einheit im Cycloalkyl teil durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei außer dem in den vorstehend erwähnten 6- oder 7-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylen gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder zu sammen mit A eine 4-Chinuclidinylgruppe,
- (v) E eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe substituierte HNR5-Gruppe substitu iert ist, oder eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoff atomen, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen substituiert ist, oder eine über den Rest W′ mit dem Rest D verknüpfte Alkylengruppe, in der der Alkylenteil durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
- (vi) der dritte der Reste Ra bis Rd eine gegebenenfalls durch Fluor- oder Chloratome, durch Alkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
- (vii) A eine geradkettige oder verzweigte Aminoalkylgruppe, eine Amino- oder Amidinogruppe, wobei in jeder der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils an einem der Stickstoffatome ein Wasserstoffatom durch eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe er setzt ist,
darstellt, diejenigen, in denen
X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
Y eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substi tuierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoff atomen, wobei eine Methylengruppe in einer Ethylengruppe zu sätzlich durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substituierte Vinylengruppe oder
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd substituierte -CO-NH-, -NH-CO-, -CH=N- oder -N=CH-Gruppe,
einer der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der Formel A-B-C-,in der
A eine geradkettige oder verzweigte Aminoalkylgruppe, eine Amino- oder Amidinogruppe, wobei in jeder der vorstehend er wähnten Gruppen jeweils an einem der Stickstoffatome ein oder zwei Wasserstoffatome durch eine Alkylgruppe oder ein Wasser stoffatom durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, durch eine Benzyloxycarbonylgruppe oder durch eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe ersetzt sein kann, wobei
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom darstellen,
eine Cyano- oder Cyanoalkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoff atomen im Alkylteil oder
auch, falls A an ein Stickstoffatom der Reste B oder C ge bunden ist, das nicht Teil einer Lactamgruppe ist, ein Was serstoffatom, eine Alkyl-, Benzyl-, tert.Butyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Trifluoracetyl- oder R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO- Gruppe, wobei R1 bis R3 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
B eine Bindung,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor- oder Chloratome, durch Alkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disub stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyrida zinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, welche zusätzlich durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, welche zusätzlich durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist und zusätzlich eine weitere im Cycloalkyl teil in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stick stoffatom ersetzt sein kann, wobei außerdem in den vorste hend erwähnten 6- oder 7-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder
zusammen mit A eine 4-Chinuclidinylgruppe und
C eine Alkylengruppe,
eine über die Carbonylgruppe mit dem Rest B verbundene Me thylencarbonylgruppe,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor- oder Chloratome, durch Alkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disub stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyrida zinylengruppe,
eine Cyclohexylengruppe oder
zusammen mit A und B eine 4-Chinuclidinylgruppe oder
auch, wenn B eine Bindung darstellt, eine Indanylen- oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylengruppe, in denen jeweils der ge sättigte Ring an den Rest A und der aromatische Ring an den cyclischen Rest der allgemeinen Formel I gebunden ist, eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen substituierte Cy cloalkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoff atom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist, oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cy cloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, welche zu sätzlich durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, er setzt ist und zusätzlich eine weitere im Cycloalkylteil in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei außerdem in den vorstehend erwähnten 6- oder 7-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoff atom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe er setzt sein kann, darstellen,
ein zweiter der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der FormelF-E-D-,in der
D eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor- oder Chloratome, durch Alkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disub stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyrida zinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, in der eine CH-Einheit im Cycloalkylteil durch ein Stickstoffatom und zusätzlich eine zum Stickstoffatom benachbarte Methylen gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, in der eine oder zwei zueinander in 1,4-Stellung befindliche CH-Ein heiten im Cycloalkylteil jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei außerdem in den vorstehend erwähn ten 6- oder 7-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stick stoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonyl gruppe ersetzt sein kann,
E eine Bindung,
eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Dialkylamino-, HNR5-, N-Alkyl-NR5- oder N-Phenylalkyl-NR5-Gruppe substitu iert sein können, wobei
R5 eine Alkylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Phenylalkylcarbonyl-, Phenylalkylsulfonyl-, Phenylcarbo nyl-, Phenylsulfonyl-, Cycloalkylcarbonyl- oder Cycloal kylsulfonylgruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, darstellt,
eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Koh lenstoffatomen substituiert sein kann,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor- oder Chloratome, durch Alkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disub stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Cyclohexylengruppe oder
eine über den Rest W′ mit dem Rest D verknüpfte Alkylengrup pe, in der der Alkylenteil durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann und in der W′ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sul finyl- oder Sulfonylgruppe darstellt, und
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Phenylalkoxy- oder R6O-Gruppe substituiert ist, wobei
R6 eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff atomen im Cycloalkylteil, in denen der Cycloalkylteil jeweils zusätzlich durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und durch 1 bis 3 Methylgruppen oder durch eine Alkoxygruppe substituiert und zusätzlich eine Methylengruppe im Cycloalkylteil durch ein Sauerstoff atom oder durch eine Alkyliminogruppe ersetzt sein kann, eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substi tuierte Bicycloalkylgruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Benzocycloalkenylgruppe mit 9 bis 11 Kohlen stoffatomen darstellt,
eine Tetrazol-5-yl- oder R7CO-O-CHR8-O-CO-Gruppe, wobei
R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkoxygruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und
R8 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstel len,
und sofern A eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom benzyloxycarbonylierte Amino- oder Aminoalkyl gruppe darstellt, der kürzeste Abstand zwischen dem Stick stoffatom dieser Gruppen und dem Rest F mindestens 10 Bin dungen beträgt,
der dritte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl- oder Phenylalkylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch Fluor- oder Chloratome, durch Alkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl- oder Thiazolylgruppe und
der vierte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge mische und deren Salze.
X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
Y eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substi tuierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoff atomen, wobei eine Methylengruppe in einer Ethylengruppe zu sätzlich durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substituierte Vinylengruppe oder
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd substituierte -CO-NH-, -NH-CO-, -CH=N- oder -N=CH-Gruppe,
einer der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der Formel A-B-C-,in der
A eine geradkettige oder verzweigte Aminoalkylgruppe, eine Amino- oder Amidinogruppe, wobei in jeder der vorstehend er wähnten Gruppen jeweils an einem der Stickstoffatome ein oder zwei Wasserstoffatome durch eine Alkylgruppe oder ein Wasser stoffatom durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, durch eine Benzyloxycarbonylgruppe oder durch eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe ersetzt sein kann, wobei
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom darstellen,
eine Cyano- oder Cyanoalkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoff atomen im Alkylteil oder
auch, falls A an ein Stickstoffatom der Reste B oder C ge bunden ist, das nicht Teil einer Lactamgruppe ist, ein Was serstoffatom, eine Alkyl-, Benzyl-, tert.Butyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Trifluoracetyl- oder R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO- Gruppe, wobei R1 bis R3 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
B eine Bindung,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor- oder Chloratome, durch Alkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disub stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyrida zinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, welche zusätzlich durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, welche zusätzlich durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist und zusätzlich eine weitere im Cycloalkyl teil in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stick stoffatom ersetzt sein kann, wobei außerdem in den vorste hend erwähnten 6- oder 7-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder
zusammen mit A eine 4-Chinuclidinylgruppe und
C eine Alkylengruppe,
eine über die Carbonylgruppe mit dem Rest B verbundene Me thylencarbonylgruppe,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor- oder Chloratome, durch Alkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disub stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyrida zinylengruppe,
eine Cyclohexylengruppe oder
zusammen mit A und B eine 4-Chinuclidinylgruppe oder
auch, wenn B eine Bindung darstellt, eine Indanylen- oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylengruppe, in denen jeweils der ge sättigte Ring an den Rest A und der aromatische Ring an den cyclischen Rest der allgemeinen Formel I gebunden ist, eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen substituierte Cy cloalkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoff atom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist, oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cy cloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, welche zu sätzlich durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, er setzt ist und zusätzlich eine weitere im Cycloalkylteil in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei außerdem in den vorstehend erwähnten 6- oder 7-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoff atom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe er setzt sein kann, darstellen,
ein zweiter der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der FormelF-E-D-,in der
D eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor- oder Chloratome, durch Alkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disub stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyrida zinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, in der eine CH-Einheit im Cycloalkylteil durch ein Stickstoffatom und zusätzlich eine zum Stickstoffatom benachbarte Methylen gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, in der eine oder zwei zueinander in 1,4-Stellung befindliche CH-Ein heiten im Cycloalkylteil jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei außerdem in den vorstehend erwähn ten 6- oder 7-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stick stoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonyl gruppe ersetzt sein kann,
E eine Bindung,
eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Dialkylamino-, HNR5-, N-Alkyl-NR5- oder N-Phenylalkyl-NR5-Gruppe substitu iert sein können, wobei
R5 eine Alkylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Phenylalkylcarbonyl-, Phenylalkylsulfonyl-, Phenylcarbo nyl-, Phenylsulfonyl-, Cycloalkylcarbonyl- oder Cycloal kylsulfonylgruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, darstellt,
eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Koh lenstoffatomen substituiert sein kann,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor- oder Chloratome, durch Alkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disub stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Cyclohexylengruppe oder
eine über den Rest W′ mit dem Rest D verknüpfte Alkylengrup pe, in der der Alkylenteil durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann und in der W′ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sul finyl- oder Sulfonylgruppe darstellt, und
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Phenylalkoxy- oder R6O-Gruppe substituiert ist, wobei
R6 eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff atomen im Cycloalkylteil, in denen der Cycloalkylteil jeweils zusätzlich durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und durch 1 bis 3 Methylgruppen oder durch eine Alkoxygruppe substituiert und zusätzlich eine Methylengruppe im Cycloalkylteil durch ein Sauerstoff atom oder durch eine Alkyliminogruppe ersetzt sein kann, eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substi tuierte Bicycloalkylgruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Benzocycloalkenylgruppe mit 9 bis 11 Kohlen stoffatomen darstellt,
eine Tetrazol-5-yl- oder R7CO-O-CHR8-O-CO-Gruppe, wobei
R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkoxygruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und
R8 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstel len,
und sofern A eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom benzyloxycarbonylierte Amino- oder Aminoalkyl gruppe darstellt, der kürzeste Abstand zwischen dem Stick stoffatom dieser Gruppen und dem Rest F mindestens 10 Bin dungen beträgt,
der dritte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl- oder Phenylalkylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch Fluor- oder Chloratome, durch Alkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl- oder Thiazolylgruppe und
der vierte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge mische und deren Salze.
3. Cyclische Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I gemäß
Anspruch 1, in der mit Ausnahme von
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-imi dazolidin-2-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-cyclo hexyl]-imidazolidin-2-on,
1-(4-Cyano-phenyl)-3-[4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl] imidazolidin-2-on,
1-(4-Methoxycarbonylamidino-phenyl)-3-[4-(2-methoxycarbonyl ethyl)-cyclohexyl]-imidazolidin-2-on,
4-[4-(2-Isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phenyl]-2-(4-methoxycar bonylamidino-phenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
2-(4-Amidino-phenyl)-4-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
1-(4-Ethoxycarbonylamidino-phenyl)-3-[4-(2-ethoxycarbonyl- ethyl)-phenyl]-3H-imidazol-2-on ,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-phenyl]- 3H-imidazol-2-on,
1-(4-Ethoxycarbonylamidino-phenyl)-3-[4-(2-ethoxycarbonyl- ethyl)-phenyl]-imidazolidin-2-on,
4-[4-(2-Isobutyloxycarbonyl-ethyl)-phenyl]-2-(4-methoxycar bonylamidino-phenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
2-(4-Amidino-phenyl)-4-[4-(2-isobutyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-4-methyl-3H-imidazol-2-o n,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-3H-imidazol-2-on und
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-imidazolidin-2,4-dion
sowie mit der Maßgabe, daß
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-imi dazolidin-2-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-cyclo hexyl]-imidazolidin-2-on,
1-(4-Cyano-phenyl)-3-[4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl] imidazolidin-2-on,
1-(4-Methoxycarbonylamidino-phenyl)-3-[4-(2-methoxycarbonyl ethyl)-cyclohexyl]-imidazolidin-2-on,
4-[4-(2-Isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phenyl]-2-(4-methoxycar bonylamidino-phenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
2-(4-Amidino-phenyl)-4-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
1-(4-Ethoxycarbonylamidino-phenyl)-3-[4-(2-ethoxycarbonyl- ethyl)-phenyl]-3H-imidazol-2-on ,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-phenyl]- 3H-imidazol-2-on,
1-(4-Ethoxycarbonylamidino-phenyl)-3-[4-(2-ethoxycarbonyl- ethyl)-phenyl]-imidazolidin-2-on,
4-[4-(2-Isobutyloxycarbonyl-ethyl)-phenyl]-2-(4-methoxycar bonylamidino-phenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
2-(4-Amidino-phenyl)-4-[4-(2-isobutyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-4-methyl-3H-imidazol-2-o n,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-3H-imidazol-2-on und
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-imidazolidin-2,4-dion
sowie mit der Maßgabe, daß
- (i) F eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 3 bis 7 Kohlen stoffatomen, eine R6O-CO-, R7CO-O-CHR8-O-CO- oder Tetrazol- 5-yl-Gruppe,
- (ii) C eine Cyclohexylengruppe oder auch, wenn B eine Bin dung darstellt, eine 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylengruppe, wo bei der gesättigte Ring an den Rest A und der aromatische Ring an den cyclischen Rest der allgemeinen Formel I gebun den ist, oder eine Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlen stoffatomen, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verbunden ist, ersetzt ist,
- (iii) D eine m-Phenylen- oder Cyclohexylengruppe,
- (iv) B eine Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffato men, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, wel ches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist und zusätz lich eine weitere in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
- (v) E eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine HNR5-Gruppe substituiert ist, oder eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte -O-CH2-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom mit dem Rest D ver bunden ist,
- (vi) der dritte der Reste Ra bis Rd eine Phenylgruppe oder
- (vii) A eine durch eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe substiutuierte Amidinogruppe
darstellt, diejenigen, in denen
X eine Carbonylgruppe,
Y eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substi tuierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoff atomen, wobei eine Methylengruppe in einer Ethylengruppe zu sätzlich durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substi tuierte Vinylengruppe oder
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd substituierte -CH=N- oder -N=CH-Gruppe,
einer der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der Formel A-B-C-,in der
A eine gegebenenfalls durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, durch eine Benzyloxy carbonyl- oder R1-CO-O -(R2CR3)-O-CO-Gruppe substituierte Amidinogruppe, wobei
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom darstellen,
eine Cyano-, Amino- oder Aminomethylgruppe, oder
auch, falls A an ein Stickstoffatom der Reste B oder C ge bunden ist, ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl-, tert.Butyloxycarbonyl- oder Trifluoracetylgruppe,
B eine Bindung oder
eine Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist und zusätzlich eine weitere in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stick stoffatom ersetzt sein kann, und
C eine Ethylengruppe,
eine über die Carbonylgruppe mit dem Rest B verbundene Me thylencarbonylgruppe,
eine Phenylengruppe,
eine Cyclohexylengruppe oder
auch, wenn B eine Bindung darstellt, eine 1,2,3,4-Tetrahy dronaphthylengruppe, wobei der gesättigte Ring an den Rest A und der aromatische Ring an den cyclischen Rest der allge meinen Formel I gebunden ist, oder eine Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist, darstellen,
ein zweiter der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der FormelF-E-D-,in der
D eine Alkylengruppe,
eine Phenylen- oder Cyclohexylengruppe,
E eine Bindung oder
eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine HNR5-Gruppe substituiert sein kann, wobei
R5 eine Alkylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Phenylalkylcarbonyl- oder Phenylalkylsulfonylgruppe dar stellt,
oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte -O-CH2-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom mit dem Rest D verbunden ist, und
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine R6O-Gruppe substituiert ist, wobei
R6 eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff atomen im Cycloalkylteil, in denen der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine Alkylgruppe, durch eine Alkylgrup pe und eine Methylgruppe oder durch eine Methoxygruppe substituiert sein kann, eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituierte Bicycloalkylgruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Benzocycloalkylengrup pe mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen darstellt,
eine Tetrazol-5-yl- oder R7CO-O-CHR8-O-CO-Gruppe, wobei
R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen und
R8 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstel len,
und der kürzeste Abstand zwischen der Gruppe A und dem Rest F mindestens 10 Bindungen beträgt,
der dritte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Phenylgruppe und
der vierte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom dar stellen,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl- oder Alkylenteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge mische und deren Salze.
X eine Carbonylgruppe,
Y eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substi tuierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoff atomen, wobei eine Methylengruppe in einer Ethylengruppe zu sätzlich durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substi tuierte Vinylengruppe oder
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd substituierte -CH=N- oder -N=CH-Gruppe,
einer der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der Formel A-B-C-,in der
A eine gegebenenfalls durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, durch eine Benzyloxy carbonyl- oder R1-CO-O -(R2CR3)-O-CO-Gruppe substituierte Amidinogruppe, wobei
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom darstellen,
eine Cyano-, Amino- oder Aminomethylgruppe, oder
auch, falls A an ein Stickstoffatom der Reste B oder C ge bunden ist, ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl-, tert.Butyloxycarbonyl- oder Trifluoracetylgruppe,
B eine Bindung oder
eine Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist und zusätzlich eine weitere in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stick stoffatom ersetzt sein kann, und
C eine Ethylengruppe,
eine über die Carbonylgruppe mit dem Rest B verbundene Me thylencarbonylgruppe,
eine Phenylengruppe,
eine Cyclohexylengruppe oder
auch, wenn B eine Bindung darstellt, eine 1,2,3,4-Tetrahy dronaphthylengruppe, wobei der gesättigte Ring an den Rest A und der aromatische Ring an den cyclischen Rest der allge meinen Formel I gebunden ist, oder eine Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist, darstellen,
ein zweiter der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der FormelF-E-D-,in der
D eine Alkylengruppe,
eine Phenylen- oder Cyclohexylengruppe,
E eine Bindung oder
eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine HNR5-Gruppe substituiert sein kann, wobei
R5 eine Alkylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Phenylalkylcarbonyl- oder Phenylalkylsulfonylgruppe dar stellt,
oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte -O-CH2-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom mit dem Rest D verbunden ist, und
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine R6O-Gruppe substituiert ist, wobei
R6 eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff atomen im Cycloalkylteil, in denen der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine Alkylgruppe, durch eine Alkylgrup pe und eine Methylgruppe oder durch eine Methoxygruppe substituiert sein kann, eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituierte Bicycloalkylgruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Benzocycloalkylengrup pe mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen darstellt,
eine Tetrazol-5-yl- oder R7CO-O-CHR8-O-CO-Gruppe, wobei
R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen und
R8 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstel len,
und der kürzeste Abstand zwischen der Gruppe A und dem Rest F mindestens 10 Bindungen beträgt,
der dritte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Phenylgruppe und
der vierte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom dar stellen,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl- oder Alkylenteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge mische und deren Salze.
4. Cyclische Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I gemäß
Anspruch 1, in der mit Ausnahme von
2-(4-Amidino-phenyl)-4-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-phenyl]- 3H-imidazol-2-on,
2-(4-Amidino-phenyl)-4-[4-(2-isobutyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl] -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-4-methyl-3H-imidazol-2-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-3H-imidazol-2-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-imidazolidin-2,4-dion,
1-(1-Amidino-4-piperidinyl)-3-[4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl]- imidazolidin-2-on,
1-(1-Amidino-4-piperidinyl)-3-[4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)- phenyl]-imidazolidin-2-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-butyloxycarbonyl-ethyl)-phenyl]- imidazolidin-2-on,
1-(4-Aminomethyl-phenyl)-3-[3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl]-imi dazolidin-2-on,
1-(4-Aminomethyl-phenyl)-3-[3-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-imidazolidin-2-on,
4-(4-Amidino-phenyl)-2-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on und
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-imidazolidin-2-on
sowie mit der Maßgabe, daß
2-(4-Amidino-phenyl)-4-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-phenyl]- 3H-imidazol-2-on,
2-(4-Amidino-phenyl)-4-[4-(2-isobutyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl] -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-4-methyl-3H-imidazol-2-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-3H-imidazol-2-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-imidazolidin-2,4-dion,
1-(1-Amidino-4-piperidinyl)-3-[4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl]- imidazolidin-2-on,
1-(1-Amidino-4-piperidinyl)-3-[4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)- phenyl]-imidazolidin-2-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-butyloxycarbonyl-ethyl)-phenyl]- imidazolidin-2-on,
1-(4-Aminomethyl-phenyl)-3-[3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl]-imi dazolidin-2-on,
1-(4-Aminomethyl-phenyl)-3-[3-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-imidazolidin-2-on,
4-(4-Amidino-phenyl)-2-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on und
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-imidazolidin-2-on
sowie mit der Maßgabe, daß
- (i) F eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 3 bis 6 Koh lenstoffatomen, eine R6O-CO- oder R7CO-O-CHR8-O-CO-Gruppe,
- (ii) C eine 1,4-Piperidinylen-Gruppe, in der das Stickstoff atom mit dem Rest A verknüpft ist,
- (iii) D eine m-Phenylen- oder 1,4-Cyclohexylengruppe,
- (iv) B eine Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffato men, in der eine CN-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist und zusätzlich eine weitere in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stick stoffatom ersetzt sein kann,
- (v) E eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine HNR5-Gruppe substituiert ist, oder
- (vii) A eine durch eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe substitu ierte Amidinogruppe
darstellt, in denen
X eine Carbonylgruppe,
Y eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substi tuierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoff atomen, wobei eine Methylengruppe in einer Ethylengruppe zu sätzlich durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substi tuierte Vinylengruppe oder
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd substituierte -CH=N- oder -N=CH-Gruppe,
einer der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der Formel A-B-C-,in der
A eine gegebenenfalls durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, durch eine Benzyloxy carbonylgruppe oder durch eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe substituierte Amidinogruppe, wobei
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom darstellen,
eine Cyano- oder Aminomethylgruppe oder
auch, falls A an ein Stickstoffatom der Reste B oder C gebun den ist, ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl-, tert.Bu tyloxycarbonyl- oder Trifluoracetylgruppe,
B eine Bindung oder
eine Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist und zusätzlich eine weitere in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stick stoffatom ersetzt sein kann, und
C eine Ethylengruppe, in welcher die mit dem Rest B verbun dene Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine 1,4-Phenylengruppe oder eine 1,4-Piperidinylen gruppe, in der das Stickstoffatom mit dem Rest A verknüpft ist, darstellen,
ein zweiter der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der FormelF-E-D-,in der
D eine Ethylen-, m-Phenylen-, p-Phenylen- oder 1,4-Cyclo hexylengruppe,
E eine Bindung oder
eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine HNR5-Gruppe substituiert sein kann, wobei
R5 eine Alkylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Phenylalkylcarbonyl- oder Phenylalkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil darstellt,
oder eine -O-CH2-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom mit dem Rest D verknüpft ist, und
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine R6O-Gruppe substituiert ist, wobei
R6 eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoff atomen im Cycloalkylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, in denen der Cycloalkylteil jeweils zu sätzlich durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen, durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen und eine Methylgruppe oder durch eine Methoxy gruppe substituiert sein kann, eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituierte Bicycloalkylgruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine 2-Indanylgruppe darstellt,
oder eine R7-CO-O-CHR8-O-CO-Gruppe, wobei
R7 eine tert.Butyl- oder Cyclohexyloxygruppe und
R8 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstel len,
und der kürzeste Abstand zwischen der Gruppe A und dem Rest F mindestens 10 Bindungen beträgt,
der dritte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe und
der vierte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom dar stellen,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge mische und deren Salze.
X eine Carbonylgruppe,
Y eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substi tuierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoff atomen, wobei eine Methylengruppe in einer Ethylengruppe zu sätzlich durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substi tuierte Vinylengruppe oder
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd substituierte -CH=N- oder -N=CH-Gruppe,
einer der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der Formel A-B-C-,in der
A eine gegebenenfalls durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, durch eine Benzyloxy carbonylgruppe oder durch eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe substituierte Amidinogruppe, wobei
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom darstellen,
eine Cyano- oder Aminomethylgruppe oder
auch, falls A an ein Stickstoffatom der Reste B oder C gebun den ist, ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl-, tert.Bu tyloxycarbonyl- oder Trifluoracetylgruppe,
B eine Bindung oder
eine Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist und zusätzlich eine weitere in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stick stoffatom ersetzt sein kann, und
C eine Ethylengruppe, in welcher die mit dem Rest B verbun dene Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine 1,4-Phenylengruppe oder eine 1,4-Piperidinylen gruppe, in der das Stickstoffatom mit dem Rest A verknüpft ist, darstellen,
ein zweiter der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der FormelF-E-D-,in der
D eine Ethylen-, m-Phenylen-, p-Phenylen- oder 1,4-Cyclo hexylengruppe,
E eine Bindung oder
eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine HNR5-Gruppe substituiert sein kann, wobei
R5 eine Alkylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Phenylalkylcarbonyl- oder Phenylalkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil darstellt,
oder eine -O-CH2-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom mit dem Rest D verknüpft ist, und
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine R6O-Gruppe substituiert ist, wobei
R6 eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoff atomen im Cycloalkylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, in denen der Cycloalkylteil jeweils zu sätzlich durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen, durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen und eine Methylgruppe oder durch eine Methoxy gruppe substituiert sein kann, eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituierte Bicycloalkylgruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine 2-Indanylgruppe darstellt,
oder eine R7-CO-O-CHR8-O-CO-Gruppe, wobei
R7 eine tert.Butyl- oder Cyclohexyloxygruppe und
R8 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstel len,
und der kürzeste Abstand zwischen der Gruppe A und dem Rest F mindestens 10 Bindungen beträgt,
der dritte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe und
der vierte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom dar stellen,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge mische und deren Salze.
5. Cyclische Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I gemäß
Anspruch 1, in der mit Ausnahme von
2-(4-Amidino-phenyl)-4-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-phenyl]- 3H-imidazol-2-on,
2-(4-Amidino-phenyl)-4-[4-(2-isobutyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-4-methyl-3H-imidazol-2-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-3H-imidazol-2-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-imidazolidin-2,4-dion,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-butyloxycarbonyl-ethyl)-phenyl]- imidazolidin-2-on,
1-(4-Aminomethyl-phenyl)-3-[3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl]-imi dazolidin-2-on,
1-(4-Aminomethyl-phenyl)-3-[3-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-imidazolidin-2-on,
4-(4-Amidino-phenyl)-2-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on und
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-imidazolidin-2-on
sowie mit der Maßgabe, daß
2-(4-Amidino-phenyl)-4-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-phenyl]- 3H-imidazol-2-on,
2-(4-Amidino-phenyl)-4-[4-(2-isobutyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-4-methyl-3H-imidazol-2-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-3H-imidazol-2-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-imidazolidin-2,4-dion,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-butyloxycarbonyl-ethyl)-phenyl]- imidazolidin-2-on,
1-(4-Aminomethyl-phenyl)-3-[3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl]-imi dazolidin-2-on,
1-(4-Aminomethyl-phenyl)-3-[3-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-imidazolidin-2-on,
4-(4-Amidino-phenyl)-2-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on und
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe nyl]-imidazolidin-2-on
sowie mit der Maßgabe, daß
- (i) F eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 3 bis 6 Koh lenstoffatomen oder eine R6O-CO-Gruppe,
- (iii) D eine m-Phenylen-, cis-1,4-Cyclohexylen- oder trans- 1,4-Cyclohexylengruppe,
- (iv) B eine 1-Aza-4-cycloheptylengruppe, eine gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine Cyano- oder Aminocarbonylgruppe sub stituierte 1,4-Piperidinylengruppe oder eine 1,4-Piperaziny lengruppe, in denen ein Stickstoffatom mit dem Rest A ver knüpft ist,
- (v) E eine Ethylengruppe, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Alkylsulfonylamino gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
- (vii) A eine durch eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe substi tuierte Amidinogruppe darstellt, diejenigen, in denen
X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe oder eine am Stickstoff
atom durch eine Cyanogruppe substituierte Carbiminogruppe,
Y eine Ethylen-, n-Propylen-, Vinylen- oder -CH2CO-Gruppe oder eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd substituierte -N=CH-Gruppe,
Ra eine Gruppe der Formel A-B-C-,in der
A eine gegebenenfalls durch eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe substituierte Amidinogruppe, wobei
R1 eine Methylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom darstellen,
eine Cyano- oder Aminomethylgruppe oder, falls A an ein Stickstoffatom des Restes B gebunden ist, ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe,
B eine Bindung,
eine 1-Aza-4-cycloheptylengruppe, eine gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine Cyano- oder Aminocarbonylgruppe substi tuierte 1,4-Piperidinylengruppe oder eine 1,4-Piperazinylen gruppe, in denen ein Stickstoffatom mit dem Rest A verknüpft ist, und
C eine über die Carbonylgruppe mit dem Rest B verbundene Car bonylmethylengruppe, eine Ethylen- oder 1, 4-Phenylengruppe darstellen,
Rb eine Gruppe der FormelF-E-D-,in der
D eine m-Phenylen-, p-Phenylen- oder 1,4-Cyclohexylengruppe,
E eine Bindung oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgrup pe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Alkylsulfo nylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine R6O-Gruppe substituiert ist, wobei
R6 eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cyclohexylme thylgruppe darstellt,
und der kürzeste Abstand zwischen der Gruppe A und dem Rest F mindestens 10 Bindungen beträgt,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Phenylgruppe und
Rd ein Wasserstoffatom darstellen,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge mische und deren Salze.
Y eine Ethylen-, n-Propylen-, Vinylen- oder -CH2CO-Gruppe oder eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd substituierte -N=CH-Gruppe,
Ra eine Gruppe der Formel A-B-C-,in der
A eine gegebenenfalls durch eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe substituierte Amidinogruppe, wobei
R1 eine Methylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom darstellen,
eine Cyano- oder Aminomethylgruppe oder, falls A an ein Stickstoffatom des Restes B gebunden ist, ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe,
B eine Bindung,
eine 1-Aza-4-cycloheptylengruppe, eine gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine Cyano- oder Aminocarbonylgruppe substi tuierte 1,4-Piperidinylengruppe oder eine 1,4-Piperazinylen gruppe, in denen ein Stickstoffatom mit dem Rest A verknüpft ist, und
C eine über die Carbonylgruppe mit dem Rest B verbundene Car bonylmethylengruppe, eine Ethylen- oder 1, 4-Phenylengruppe darstellen,
Rb eine Gruppe der FormelF-E-D-,in der
D eine m-Phenylen-, p-Phenylen- oder 1,4-Cyclohexylengruppe,
E eine Bindung oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgrup pe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Alkylsulfo nylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine R6O-Gruppe substituiert ist, wobei
R6 eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cyclohexylme thylgruppe darstellt,
und der kürzeste Abstand zwischen der Gruppe A und dem Rest F mindestens 10 Bindungen beträgt,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Phenylgruppe und
Rd ein Wasserstoffatom darstellen,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge mische und deren Salze.
6. Folgende cyclische Harnstoffderivate der allgemeinen For
mel I gemäß Anspruch 1:
- (a) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-(2-carboxy-1-propyl)phenyl]-5- methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
- (b) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-(2-carboxyethyl)phenyl]-5-phe nyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
- (c) 4-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-5-methyl-2-[2-(4-piperidin yl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on,
- (d) 1-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-3-[2-(4-piperidinyl)ethyl]- imidazolidin-2-on ,
- (e) 4-[4-(2-Carboxy-1-pentyl)phenyl]-5-methyl-2-[2-(4-piperi dinyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on,
- (f) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[4-[2-(n-butylsulfonylamino)-2- carboxy-ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on,
- (g) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[trans-4-(2-carboxyethyl)cyclo hexyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on,
- (h) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-(cyclohexyloxycarbonyl) ethyl)phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
- (i) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[trans-4-(2-carboxyethyl)cyclo hexyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
- (j) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[trans-4-(2-carboxyethyl)cyclo hexyl]-imidazolidin-2-on,
- (k) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[trans-4-(2-carboxyethyl)cyclohex yl]-imidazolidin-2,4-dion,
- (l) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[trans-4-[2-(methoxycarbonyl) ethyl]cyclohexyl]-imidazolidin-2-on,
- (m) 1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[4-(4-cyano-4-piperidi nyl)-phenyl]-imidazolidin-2-on,
- (n) 1-[4-(4-Aminocarbonyl-4-piperidinyl)phenyl]-3-(trans- 4-carboxycyclohexyl)-imidazolidin-2-on,
- (o) 1-[2-(4-Piperidinyl)ethyl]-3-[4-[2-(isopropyloxycarbo nyl)ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on und
- (p) 1-(trans-4-Carboxy-cyclohexyl)-3-[4-(4-piperidinyl) phenyl)-imidazolidin-2-on,
deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach
mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 mit anorganischen
oder organischen Säuren oder Basen.
8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens
einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein physiologisch verträg
liches Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder
mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An
sprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur
Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere
oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Matrixinter
aktionen eine Rolle spielen, geeignet ist.
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An
spruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem
Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1
bis 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder
Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
11. Verfahren zur Herstellung der cyclischen Harnstoffderi
vate gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet,
daß
- a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der F eine Carboxygruppe darstellt, eine Verbindung der
allgemeinen Formel
in der
Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, daß einer der Reste Ra bis Rd eine F′-E-D-Gruppe darstellt, in der
E und D wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und F′ eine mittels Hydrolyse, Behandeln mit Säuren, Thermo lyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführ bare Gruppe bedeutet,
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der F eine Carboxylgruppe darstellt, übergeführt wird oder - b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der A eine H2N-C(=NH)-Gruppe darstellt, in welcher ein
Stickstoffatom durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils
1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine gege
benenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der all
gemeinen Formel
in der
Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, daß einer der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der FormelZ1-C(=NH)-B-C-darstellt, in der
B und C wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und Z1 eine Alkoxy-, Aralkoxy-, Alkylthio-, Aralkylthio- oder Aminogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen FormelR9-NH-R10 (IV)in der
R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können, Wasser stoffatome oder Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoff atomen bedeuten, oder mit deren Säureadditionssalzen umge setzt wird oder - c) zur Herstellung von 4H-1,2,4-Triazol-3-onen der allgemei
nen Formel I, eine Verbindung der allgemeinen Formel
(R11CZ2) = N-NR12-CO-HN-R13 (V)in der
R11 die für Rc oder Rd in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzt,
einer der Reste R12 oder R13 die für Ra in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzt und
der andere der Reste R12 oder R13 die für Rb in den An sprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzt und
Z2 eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, cyclisiert wird oder - d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der X eine Carbonylgruppe und Y eine der in den Ansprüchen
1 bis 6 erwähnten Ethylen- oder Vinylengruppen darstellen,
eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung
der allgemeinen Formel
R14-CO-CHR15-NR12-CO-NHR13 (VI)in der
einer der Reste R12 oder R13 die für Ra in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzt und
der andere der Reste R12 oder R13 die für Rb in den An sprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzt,
einer der Reste R14 oder R15 die für Rc in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzt und
der andere der Reste R14 oder R15 die für Rd in den An sprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzt, cyclisiert und eine gegebenenfalls so erhaltene Verbindung anschließend hydriert wird oder - e) zur Herstellung von Verbindungen der-allgemeinen Formel I,
in der X eine Carbonylgruppe und Y eine der in den Ansprüchen
1 bis 6 erwähnten Ethylen- oder Vinylengruppen darstellen,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
R12-NH-CHR15-R14C(OR16)2, (VII)mit einem Isocyanat der allgemeinen FormelO = C = N-R13 (VIII)in denen
einer der Reste R12 oder R13 die für Ra in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzt und
der andere der Reste R12 oder R13 die für Rb in den An sprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzt,
einer der Reste R14 oder R15 die für Rc in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzt und
der andere der Reste R14 oder R15 die für Rd in den An sprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzt und
R16 jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, umgesetzt und gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung anschließend hydriert wird oder - f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der X eine Carbonylgruppe und Y eine der in den Ansprüchen
1 bis 6 erwähnten -COCH2-, -CH2CO-, -CONH- oder -NHCO-
Gruppen darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra und Rb wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
einer der Reste U1 oder U2 ein Wasserstoffatom und der andere der Reste U1 oder U2 entweder eine gegebenenfalls durch Ra oder Rd oder Rc und Rd substituierte Z3-CO-CH2-Grup pe darstellt, in welcher
Z3 eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt,
oder eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd substituierte Z3′-CONH-Gruppe darstellt, in welcher
Z3′ eine nukleophile Austrittsgruppe oder
Z3′ zusammen mit dem Wasserstoffatom der NH-Gruppe eine weitere Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung darstellt,
umgesetzt wird oder - g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der A eine durch eine Alkoxycarbonylgruppe, durch eine
Benzyloxycarbonylgruppe oder durch eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-
Gruppe substituierte Amino-, Aminoalkyl-, Amidino- oder Guani
dinogruppe oder eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe darstellt,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, daß einer der Reste Ra bis Rd eine A′-B-C-Gruppe darstellt, in der
B und C wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
A′ eine H2N-C1-5alkyl-, H2N-C(=NH)- oder H2N-C(=NH)-NH- oder H2N-Gruppe oder ein Wasserstoffatom darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ4-R17 (XI)in der
R17 eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlen stoffatomen, eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO- oder Benzyloxycarbo nylgruppe und
Z4 eine nukleophile Austrittsgruppe darstellen, umgesetzt wird oder - h) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der F eine durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlen
stoffatomen, durch eine Phenylalkoxygruppe oder durch eine
R6O-Gruppe substituierte Carbonylgruppe darstellt, eine
Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, daß einer der Reste Ra bis Rd eine F′′-E-D-Gruppe darstellt, in der
E und D wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
F′′ eine Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe darstellt,
mit einem Alkohol der allgemeinen FormelHO-R18 (XIII)in der
R18 die für R6 in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Be deutungen aufweist oder auch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe darstellt, um gesetzt wird oder - i) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der A eine H2N-CH2-V-Gruppe, in der V eine Bindung oder
eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen bedeutet, darstellt, eine Verbindung der
allgemeinen Formel
in der
Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, daß einer der Reste Ra bis Rd eine NC-V-B-C-Gruppe darstellt, in der
B und C wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
V eine Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
reduziert wird oder - j) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der A eine Aminoalkylgruppe darstellt, in der die Amino
gruppe nicht an ein quartäres Kohlenstoffatom gebunden ist,
oder eine Aminogruppe darstellt, die an eine CH- oder CH2-
Gruppe des Restes B oder C gebunden ist, eine Verbindung der
allgemeinen Formel
in der
Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, daß einer der Reste Ra bis Rd eine A-B-C-Gruppe darstellt, in der
A, B und C mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß eine im Rest A, im Rest A und B zusammen oder im Rest A und C zusammen vorhandene H2N-CH- oder H2N-CH2-Grup pe durch eine HO-N=C- oder HO-N=CH-Gruppe ersetzt ist,
reduziert wird oder - k) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Carbimino
gruppe, eine Carbonyl-, Thiocarbonyl- oder Sulfonylgruppe
darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ra-NH-Y′-NH-Rb (XVI)in der
Ra und Rb wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
Y′ eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd sub stituierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlen stoffatomen, wobei eine Methylengruppe in einer Ethylengruppe zusätzlich durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd substituierte -CO-NH-, -NH-CO-, -CH=N- oder -N=CH-Gruppe darstellt, mit einer Ver bindung der allgemeinen FormelZ5-X′-Z6 (XVII)in der
X′ eine durch eine Cyanogruppe substituierte Carbiminogruppe, eine Carbonyl-, Thiocarbonyl- oder Sulfonylgruppe,
Z5 und Z6, die gleich oder verschieden sein können, nukleo phile Austrittsgruppen darstellen, umgesetzt wird oder - l) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Carbimino
gruppe, eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe und Y eine gege
benenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substituierte ge
radkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen dar
stellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra und Rb wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
X′′ eine durch eine Cyanogruppe substituierte Carbiminogrup pe, eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
einer der Reste U3 oder U4 ein Wasserstoffatom und der andere der Reste U3 oder U4 eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substituierte geradkettige Alkylen gruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die zusätzlich end ständig durch eine nukleophile Austrittsgruppe substituiert ist, cyclisiert wird oder - m) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe darstellt, eine
Verbindung der allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ7-R13 (XX)in denen
Y wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist,
X′′ eine durch eine Cyanogruppe substituierte Carbiminogrup pe, eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
einer der Reste R12 oder R13 die für Ra in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzt und der andere der Reste R12 oder R13 die für Rb in den An sprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzt und
Z7 eine nukleophile Austrittsgruppe bedeuten, umgesetzt wird oder - n) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1,
in der A eine Alkylgruppe darstellt, eine Verbindung der all
gemeinen Formel
in der
Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, daß einer der Reste Ra bis Rd eine A′′-B-C-Gruppe darstellt, in der
B und C wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
A′′ ein Wasserstoffatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ8-R19 (XXII)in der
R19 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
Z8 eine nukleophile Austrittsgruppe oder
Z8 zusammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom des Restes R19 ein Sauerstoffatom bedeuten, umgesetzt wird oder - o) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der mindestens einer der Reste B, C, D oder E eine gege
benenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cyclohexylen
gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, daß mindestens einer der Reste B, C, D oder E eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Phenylengruppe darstellt, hydriert wird oder - p) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der A eine Cyanogruppe, B eine Bindung und C eine gegebe
nenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte 4- bis 7-glie
drige Cycloalkylengruppe oder B eine gegebenenfalls durch
eine Alkylgruppe substituierte Cyclohexylengruppe darstellen,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, daß einer der Reste Ra bis Rd eine A-B-C- Gruppe darstellt, in der A zusammen mit einer -CH-Gruppe in einem der für B oder C eingangs erwähnten 4- bis 7-gliedrigen Cycloalkylgruppen eine Carbonylgruppe darstellt, mit einer Ver bindung der allgemeinen FormelZ9-CH2-NC (XXV)in der
Z9 eine nukleophile Austrittsgruppe wie die p-Toluolsulfo nylgruppe darstellt, umgesetzt wird oder - q) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der F eine Carbonylgruppe darstellt, die durch eine Alk
oxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkoxy
gruppe oder R7-CO-O-CHR8-O-Gruppe substituiert ist, dar
stellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, daß einer der Reste Ra bis Rd eine F′′′-E-D-Gruppe darstellt, in der
E und D wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
F′′′ eine Carboxylgruppe darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ10-R20 (XXVII)in der
R20 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phe nylalkyl- oder R7-CO-O-CHR8-Gruppe darstellt, wobei R7 und R8 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, und
Z10 eine nukleophile Austrittsgruppe bedeuten, umgesetzt wird und
erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Cyanogruppe enthält, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Aminocarbonyl- oder Carb oxygruppe enthält, übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
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