DE19624069A1

DE19624069A1 - Benzazepinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE19624069A1
Application number: DE1996124069
Authority: DE
Inventors: Frank Dipl Chem Dr Himmelsbach; Volkhard Prof Dipl Chem Austel; Guenter Dipl Chem Dr Linz; Helmut Dipl Chem Dr Pieper; Brian Dr Guth; Johannes Dipl Che Weisenberger
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1996-06-17
Filing date: 1996-06-17
Publication date: 1997-12-18
Also published as: AU3172597A; WO1997048702A1

Description

Die Erfindung betrifft Benzazepinderivate der allgemeinen For mel

deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge mische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch ver trägliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufwei sen, vorzugsweise aggregationshemmende Wirkungen, diese Verbin dungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl- oder Benzylgruppe,
X₁, X₂ und X₃, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Methingruppe oder ein Stickstoffatom, wobei jedoch min destens einer der Reste X₁, X₂ oder X₃ ein Stickstoffatom dar stellen muß,
A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -N=CH- oder -CH=N-Gruppe, eine gege benenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte -CH₂CO- oder -COCH₂-Gruppe,
D eine 1,4-Cyclohexylen-, 1,4-Phenylen- oder 1,4-Piperidinylen gruppe, wobei das Stickstoffatom der 1,4-Piperidinylengruppe mit dem Rest E verknüpft sein muß,
E eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte -CH₂CH₂-Gruppe oder eine -OCH₂-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom der -OCH₂-Gruppe mit einem Kohlenstoffatom des Restes D ver knüpft sein muß, und
F eine Carboxy- oder C_1-4-Alkoxycarbonylgruppe,
wobei die Verbindungen
1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(7-benzyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-2-yl)-3H-imidazol- 2-on,
1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(6,7,8,9-te trahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepi n-2-yl)-imidazolidin-2-on,
1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(6,7,8,9-tetrahydro- 5H-pyrimido[4,5-d]azepin-2-yl)-imidazolidin-2-on,
1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(7-methyl-6,7,8,9-te trahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on,
1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(7-ethyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-3H-imidazol- 2-on und
1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(7-ethyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin- 2-on
vom Schutze ausgeschlossen sind.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen
R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl- oder Benzylgruppe,
X₁, X₂ und X₃, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Methingruppe oder ein Stickstoffatom, wobei jedoch min destens einer der Reste X₁, X₂ oder X₃ ein Stickstoffatom dar stellen muß,
A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -N=CH- oder -CH=N-Gruppe, eine gege benenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte -CH₂CO- oder -COCH₂-Gruppe,
D eine 1,4-Cyclohexylen-, 1,4-Phenylen- oder 1,4-Piperidinylen gruppe, wobei das Stickstoffatom der 1,4-Piperidinylengruppe mit dem Rest E verknüpft sein muß,
E eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte -CH₂CH₂-Gruppe oder eine -OCH₂-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom der -OCH₂-Gruppe mit einem Kohlenstoffatom des Restes D ver knüpft sein muß, und
F eine Carboxy- oder C_1-4-Alkoxycarbonylgruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze,
wobei die Verbindungen
1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(7-benzyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-2-yl)-3H-imidazol- 2-on,
1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(6,7,8,9-te trahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepi n-2-yl)-imidazolidin-2-on,
1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(6,7,8,9-tetrahydro- 5H-pyrimido[4,5-d]azepin-2-yl)-imidazolidin-2-on,
1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(7-methyl-6,7,8,9-te trahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-2-yl)-imidazolidin-2-on,
1-[tran s-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(6,7,8,9-tetrahydro- 5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin-2-on,
1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(7-methyl-6,7,8,9-te trahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin-2-on,
1-[trans-4-[2(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(6,7,8,9-te trahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin-2-on,
1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(7-methyl-6,7,8,9-te trahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin-2-on,
1-[trans-4-[2-( Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(7-ethyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-3H-imidazol- 2-on und
1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(7-ethyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin- 2-on
vom Schutze ausgeschlossen sind.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen
R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl- oder Benzylgruppe,
X₁ ein Stickstoffatom sowie X₂ und X₃ jeweils eine Methingruppe oder
X₂ ein Stickstoffatom sowie X₁ und X₃ jeweils eine Methingruppe oder
X₃ ein Stickstoffatom sowie X₁ und X₂ jeweils eine Methingruppe oder
X₁ und X₃ jeweils ein Stickstoffatom sowie X₂ eine Methingrup pe,
A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte -CH₂CH₂- oder -CH=CH-Gruppe oder eine -CH₂CO-Gruppe, wobei die Methylengruppe der -CH₂CO-Gruppe mit dem Stickstoffatom ver knüpft sein muß, das mit dem benachbarten heteroaromatischen Ring verbunden ist,
D eine 1,4-Cyclohexylen-, 1,4-Phenylen- oder 1,4-Piperidinylen gruppe, wobei das Stickstoffatom der 1,4-Piperidinylengruppe mit dem Rest E verknüpft sein muß,
E eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte -CH₂CH₂-Gruppe oder eine -OCH₂-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom der -OCH₂-Gruppe mit einem Kohlenstoffatom des Restes D ver knüpft sein muß, und
F eine Carboxy- oder C_1-2-Alkoxycarbonylgruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze,
wobei die Verbindungen
1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(6,7,8,9-tetrahydro- 5H-pyrrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin-2-on,
1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(7-methyl-6,7,8,9-te trahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin -2-on,
1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(6,7,8,9-te trahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin-2-on,
1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(7-methyl-6,7,8,9-te trahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin-2-on,
1 -[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(7-ethyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-3H-imidazol- 2-on und
1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(7-ethyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin- 2-on
vom Schutze ausgeschlossen sind.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl- oder Benzylgruppe,
X₁ und X₃ jeweils ein Stickstoffatom sowie X₂ eine Methingrup pe,
A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte -CH₂CH₂- oder -CH=CH-Gruppe oder eine -CH₂CO-Gruppe, wobei die Methylengruppe der -CH₂CO-Gruppe mit dem Stickstoffatom ver knüpft sein muß, das mit dem benachbarten heteroaromatischen Ring verbunden ist,
D eine 1,4-Cyclohexylen-, 1,4-Phenylen- oder 1,4-Piperidinylen gruppe, wobei das Stickstoffatom der 1,4-Piperidinylengruppe mit dem Rest E verknüpft sein muß,
E eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte -CH₂CH₂-Gruppe oder eine -OCH₂-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom der -OCH₂-Gruppe mit einem Kohlenstoffatom des Restes D ver knüpft sein muß, und
F eine Carboxy- oder C_1-2-Alkoxycarbonylgruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze,
wobei die Verbindungen
1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(6,7,8,9-tetrahydro- 5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin-2-on,
1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(7-methyl-6,7,8,9-te trahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin2-on,
1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(7-ethyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-3H-imidazol- 2-on und
1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(7-ethyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin- 2-on
vom Schutze ausgeschlossen sind.

Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt:

(a) 1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(7-methyl-6,7,8,9-te trahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin-2-on und
(b) 3-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-1-(7-methyl-6,7,8,9-te trahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin-2,4-dion

sowie deren Salze.

Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen der allgemei nen Formel I beispielsweise nach folgenden Verfahren:

a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der F eine Carboxylgruppe darstellt:
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
A, D, E, R und X₁ bis X₃ wie eingangs definiert sind und F′ eine mittels Hydrolyse, Behandeln mit Säuren, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe bedeutet,
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der F eine Carboxylgruppe darstellt.

Beispielsweise können funktionelle Derivate der Carboxylgruppe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethylsilylester, Orthoester, Iminoester, Amidine oder Anhydride, oder die Nitrilgruppe mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe,
Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert.Butylester, mit tels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Car boxylgruppe und
Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, mittels Hydro genolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden.

Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essig säure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Ge mische oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natri umhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungs mittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Äthanol, Wasser/Iso propanol, Methanol, Äthanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Was ser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Bedeutet F′ in einer Verbindung der Formel II eine Cyano- oder Aminocarbonylgruppe, so können diese Gruppen auch mit einem Nitrit, z. B. Natriumnitrit, in Gegenwart einer Säure wie Schwe felsäure, wobei diese zweckmäßigerweise gleichzeitig als Lö sungsmittel verwendet wird, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C in die Carboxylgruppe übergeführt werden.

Bedeutet F′ in einer Verbindung der Formel II beispielsweise die tert.Butyloxycarbonylgruppe, so kann die tert.Butylgruppe auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure. Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluol sulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphor säure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden. Bei den vorstehend erwähnten Reaktionsbe dingungen können gegebenenfalls vorhandene N-tert.Butyloxycarbo nylamino- oder N-tert.Butyloxycarbonyliminogruppen in die ent sprechenden Amino- oder Iminogruppen übergeführt werden.

Bedeutet F′ in einer Verbindung der Formel II beispielsweise die Benzyloxycarbonylgruppe, so kann die Benzylgruppe auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden.

b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substitu ierte Ethylengruppe darstellt:
Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
D, E, F, R und X₁ bis X₃ wie eingangs definiert sind, einer der Reste U₁ oder U₂ ein Wasserstoffatom und der andere der Reste U₁ oder U₂ eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Ethylengruppe, an die zusätzlich endständig eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogen atom, eine Hydroxy- oder Sulfonsäureestergruppe, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Hydroxy-, Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, gebunden ist.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me thylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethyl formamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumkarbonat, Kalium-tert.buty lat oder N-Ethyl-diisopropylamin oder gegebenenfalls in Gegen wart eines wasserentziehenden Mittels wie Triphenylphospin/Azo dicarbonsäure-diethylester bei Temperaturen zwischen -20 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt.

c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substitu ierte Ethylengruppe darstellt:
Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
D, E, F, R und X₁ bis X₃ wie eingangs definiert sind und A′ eine gegebenenfalls durch ein Methylgruppe substituierte Ethenylengruppe darstellt.

Die Hydrierung erfolgt vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegen wart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Platin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salz säure oder unter Zusatz eines Salzes der Essigsäure wie des Ka liumsalzes bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Enthält eine eingesetzte Verbindung der allge meinen Formel IV eine N-Benzyl- oder O-Benzylgruppe, so kann diese während der Hydrierung gleichzeitig in ein Wasserstoff atom übergeführt werden.

d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substitu ierte Ethenylengruppe darstellt:
Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebilde ten Verbindung der allgemeinen Formel in der
D, E, F, R und X₁ bis X₃ wie eingangs definiert sind, einer der Reste U₃ oder U₄ ein Wasserstoffatom und der andere der Reste U₃ oder U₄ eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Ethylengruppe, in der zwei endstän dige Wasserstoffatome jeweils durch eine C_1-3-Alkoxygruppe ersetzt sind, darstellt.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran oder Toluol vorzugsweise in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Schwefel säure oder p-Toluolsulfonsäure bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 160°C, durchgeführt.

e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Methyl-, Ethyl- oder Benzylgruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
A, D, F, E und X₁ bis X₃ wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ₁-R₁ (VII)in der
R₁ eine Methyl-, Ethyl- oder Benzylgruppe und
Z₁ eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Sulfonsäureester gruppe, z. B. eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxy gruppe, oder
Z₁ zusammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom des Restes R₁ ein Sauerstoffatom bedeuten.

Die Alkylierung mit einer Verbindung der Formel VII, in der Z₁ eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, wird zweckmäßiger weise in einem Lösungsmittel wie Acetonitril, Methylenchlorid, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dime thylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Na triumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natronlauge oder in Gegen wart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropyl amin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig als Lösungs mittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -30 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, durchgeführt.

Die reduktive Alkylierung mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel VII wird in Gegenwart eines komplexen Me tallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Natri umcyanborhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 6-7 und bei Raumtemperatur oder in Gegenwart eines Hydrierungska talysators, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck 1 bis 5 bar durchgeführt. Die Methylierung wird jedoch vorzugsweise in Gegenwart von Ameisensäure als Reduktionsmittel bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C, durchgeführt.

f) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgrup pen substituierte -CH₂CO- oder -COCH₂-Gruppe darstellt:
Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebil deten Verbindung der allgemeinen Formel in der
D, E, F, R und X₁ bis X₃ wie eingangs definiert sind, einer der Reste U₅ oder U₆ ein Wasserstoffatom und der andere der Reste U₅ oder U₆ eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Ethylengruppe, in der eine endständige Methylengruppe durch eine Z₂-CO-Gruppe ersetzt ist, wobei Z₂ eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Ha logenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy- oder Aryl alkoxygruppe, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydro xy-, Methoxy-, Ethoxy-, Phenoxy- oder Benzyloxygruppe, darstellt.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Chlorbenzol, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Ge genwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumkarbonat, Kalium tert.butylat oder N-Ethyl-diisopropylamin oder gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Triphenyl phosphin/Azodicarbonsäure-diethylester, Dicyclohexylcarbodiimid oder N,N′-Carbonyldiimidazol bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 160°C, durchgeführt.

g) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der D eine 1,4-Piperidinylengruppe und E eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Ethylengruppe darstellen:
Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
A, R und X₁ bis X₃ wie eingangs definiert sind und
D′ eine 4-Piperidinylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ₃-E′-F (XII)oder mit einer Verbindung der allgemeinen FormelE′′-F (XIII)in denen
F wie eingangs definiert ist,
E′ eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Ethylengruppe,
E′′ eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Ethenylengruppe und
Z₃ eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder Sulfonsäureestergruppe, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Hydroxy-, Methansulfonyloxy- oder p-Toluol sulfonyloxygruppe, bedeuten.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base oder gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehendes Mittels bei Temperaturen zwischen -30 und 200°C durchgeführt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XII, in der Z₃ eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung vor zugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetoni tril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid oder Dimethyl sulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natrium hydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.butylat oder N-Ethyl-diiso propylamin bei Temperaturen zwischen -20 und 180°C, vorzugs weise bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, durchgeführt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII wird die Um setzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwi schen -20 und 180°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, durchgeführt.

h) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der F eine C_1-4-Alkoxycarbonylgruppe darstellt:
Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel in der
D, E, R und X₁ bis X₃ wie eingangs definiert sind, oder deren gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellten reaktions fähigen Derivate mit einem Alkohol der allgemeinen FormelHO-R₂ (XV)in der
R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.

Als reaktionsfähige Derivate einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV kommen beispielsweise deren Säurechloride, Säure azide, gemischte Anhydride mit aliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren oder Kohlensäuremonoester, deren Imidazolide und deren Ester wie deren Alkyl-, Aryl- und Aralkylester wie der Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Pentyl-, Phenyl-, Nitrophenyl- oder Benzylester in Betracht.

Die Umsetzung einer Carboxyverbindung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylen chlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Te trahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder beson ders vorteilhaft in einem entsprechenden Alkohol der allgemei nen Formel XV gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salz säure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlo rid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxy succinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gege benenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, N,N′-Carbonyldiimidazol oder Triphenyl-phosphin/Tetrachlorkoh lenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.

Die Umsetzung einer entsprechende Alkoxycarbonylverbindung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel XV wird vorzugsweise in einem entsprechenden Alkohol als Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines weiteren Lösungsmittels wie Methylenchlorid oder Ether vorzugsweise in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Tempe raturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen For mel I, welche eine ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung enthält, so kann diese mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende gesättigte Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden.

Die katalytische Hydrierung erfolgt vorzugsweise mit Wasser stoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salz säure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise je doch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Was serstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen falls vorhandene reaktive Gruppen wie Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.But oxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl-, 2,4-Dimethoxybenzyl- oder Methylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäß rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essig säure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Ge genwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhy droxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palla dium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essig säureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vor zugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes er folgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lö sungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Ether.

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure oder Methanol bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungs mittels wie Tetrahydrofuran oder Methanol bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.

Die Abspaltung einer Methylgruppe von einer Methyliminogruppe erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Chlorameisensäure- 1-chloralkylestern wie Chlorameisensäure-1-chlorethylester vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie 1,8-Bis-(dimethyl amino)-naphthalin in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Methy lenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Toluol oder Dioxan bei Tempe raturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, und nachfolgender Behandlung mit einem Alkohol wie Methanol bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwen deten Alkohols.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enan tiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans- Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemi sche durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Ra cematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Al linger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 asym metrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-che mischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enan tiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salz gemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Lös lichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder De rivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch ak tive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolyl-Weinsäure, Äpfelsäure, Mandel säure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.

Des weiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hier für beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Methansul fonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernstein säure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxylgruppe enthalten, gewünsch tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Ba sen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhy droxid, Arginin, Cyclohexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele).

So wird beispielsweise in "The Organic Chemistry of Heterocyc lic Compounds", Band 37, von C. Temple, Jr., Verlag John Wiley & Sons, 1981, in den Kapiteln 13, 14 und 19 die Herstellung von entsprechenden Triazol-Verbindungen beschrieben.

In Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", Band E4, von H. Hagemann, Georg Thieme Verlag, 1983, wird beispielsweise ab Seite 368 die Herstellung von entsprechenden cyclischen Harn stoffverbindungen beschrieben. Außerdem wird im gleichen Band ab Seite 355 beispielsweise auch die Herstellung von entspre chenden gegebenenfalls als Ausgangsverbindungen benötigten of fenkettigen Harnstoffverbindungen beschrieben.

So erhält man beispielsweise ein entsprechendes cyclisches Harnstoffderivat durch Cyclisierung eines entsprechend sub stituierten Harnstoffs, welcher seinerseits durch Umsetzung eines entsprechenden Amins mit einem entsprechenden Isocyanat erhalten wird, oder durch Umsetzung eines entsprechend substi tuierten Diamins mit einem Kohlensäurederivat wie Phosgen oder ein entsprechendes Triazolonderivat durch Cyclisierung eines entsprechenden Semicarbazids, welches seinerseits durch Um setzung eines entsprechenden Isocyanats mit einem entspre chenden Hydrazid erhalten wird.

In den so erhaltenen cyclischen Ausgangsverbindungen bzw. be reits in den für ihre Herstellung erforderlichen Ausgangsver bindungen kann eine gegebenenfalls vorhandene Estergruppe mit tels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe oder eine gegebenenfalls vorhandene Carboxylgruppe in eine Estergruppe übergeführt wer den.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Benzazepinderi vate der allgemeinen Formel I und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, wertvolle Eigenschaften auf. So weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvol le pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer entzündungs hemmenden und den Knochenabbau hemmenden Wirkung insbesondere antithrombotische, antiaggregatorische und tumor- bzw. metasta senhemmende Wirkungen.

Beispielsweise wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:

1. Hemmung der Bindung von ³H-BIBU 52 an Humanthrombozyten

Eine Suspension von Humanthrombozyten in Plasma wird mit ³H-BIBU 52 [= (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]- 3-[(carboxy)methyl]-2-pyrrolidinon[3-³H-4-biphenylyl]], das den literaturbekannten Liganden ¹²⁵J-Fibrinogen ersetzt, (siehe DE-A-4,214,245) und verschiedenen Konzentrationen der zu testenden Substanz inkubiert. Der freie und gebundene Li gand wird durch Zentrifugation getrennt und durch Szintilla tionszählung quantitativ bestimmt. Aus den Meßwerten wird die Hemmung der ³H-BIBU 52-Bindung durch die Testsubstanz be stimmt.

Hierzu wird aus einer Antikubitalvene Spenderblut entnommen und mit Trinatriumzitrat antikoaguliert (Endkonzentration 13 mM). Das Blut wird 10 Minuten bei 170 × g zentrifugiert und das überstehende plättchenreiche Plasma (PRP) abgenommen. Das Restblut wird zur Gewinnung von Plasma nocheinmal scharf ab zentrifugiert. Das PRP wird mit autologem Plasma 1 : 10 ver dünnt. 750 ml werden mit 50 ml physiologischer Kochsalzlösung, 100 ml Testsubstanzlösung, 50 ml ¹⁴C-Sucrose (3.700 Bq) und 50 ml ³H-BIBU 52 (Endkonzentration: 5 nM) bei Raumtemperatur 20 Minuten inkubiert. Zur Messung der unspezifischen Bindung wird anstelle der Testsubstanz 5 ml BIBU 52 (Endkonzentration: 30 mM) eingesetzt. Die Proben werden 20 Sekunden bei 10 000 × g zentrifugiert und der Überstand abgezogen. 100 ml hiervon wer den zur Bestimmung des freien Liganden gemessen. Das Pellet wird in 500 ml 0,2N NaOH gelöst, 450 ml werden mit 2 ml Szin tillator und 25 ml 5N HCl versetzt und gemessen. Das im Pellet noch verbliebene Restplasma wird aus dem ¹⁴C-Gehalt bestimmt, der gebundene Ligand aus der ³H-Messung. Nach Abzug der unspe zifischen Bindung wird die Pelletaktivität gegen die Konzen tration der Testsubstanz aufgetragen und die Konzentration für eine 50%ige Hemmung der Bindung ermittelt.

2. Antithrombotische Wirkung Methodik

Die Thrombozytenaggregation wird nach der Methode von Born und Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Zur Gerinnungshemmung wird das Blut mit Natriumcitrat 3,14% im Volumenverhältnis 1 : 10 versetzt.

Collagen-induzierte Aggregation

Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plättchen suspension wird nach Zugabe der aggregationsauslösenden Sub stanz photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Nei gungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsge schwindigkeit geschlossen. Der Punkt der Kurve bei dem die größte Lichtdurchlässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der "optical density".

Die Collagen-Menge wird möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversibel verlaufende Reaktionskurve er gibt. Verwendet wird das handelsübliche Collagen der Firma Hormonchemie, München.

Vor der Collagen-Zugabe wird das Plasma jeweils 10 Minuten mit der Substanz bei 37°C inkubiert.

Aus den erhaltenen Meßzahlen wird graphisch eine EC₅₀ be stimmt, die sich auf eine 50%ige Änderung der "optical densi ty" im Sinne einer Aggregationshemmung bezieht.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse:

Auf Grund ihrer Hemmwirkung auf Zell-Zell- bzw. Zell-Matrix- Wechselwirkungen eignen sich die neuen cyclischen Harnstoffde rivate der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch ver träglichen Salze zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankhei ten, bei denen kleinere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Matrixinteraktionen eine Rolle spielen, z. B. bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von venösen und arteriellen Throm bosen, von zerebrovasculären Erkrankungen, von Lungenembolien, des Herzinfarktes, der Arteriosklerose, der Osteoporose und der Metastasierung von Tumoren und der Therapie genetisch be dingter oder auch erworbener Störungen der Interaktionen von Zellen untereinander oder mit soliden Strukturen. Weiterhin eignen sich diese zur Begleittherapie bei der Thrombolyse mit Fibrinolytica oder Gefäßinterventionen wie transluminaler An gioplastie oder auch bei der Therapie von Schockzuständen, der Psoriasis, des Diabetes und von Entzündungen.

Für die Bekämpfung bzw. Verhütung der vorstehend erwähnten Krankheiten liegt die Dosis zwischen 0,1 mg und 30 mg/kg Kör pergewicht, vorzugsweise bei 1 mg bis 15 mg/kg Körpergewicht, bei bis zu 4 Gaben pro Tag. Hierzu lassen sich die erfindungs gemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie Thromboxan-Re zeptor-Antagonisten und Thromboxansynthesehemmer oder deren Kombinationen, Serotonin-Ahtagonisten, a-Rezeptorantagonisten, Alkylnitrate wie Glycerintrinitrat, Phosphodiesterasehemmer, Prostacyclin und deren Analoga, Fibrinolytica wie tPA, Prouro kinase, Urokinase, Streptokinase, oder Antikoagulantien wie Heparin, Dermatansulfat, aktiviertes Protein C, Vitamin K-An tagonisten, Hirudin, Inhibitoren des Thrombins oder anderer aktivierter Gerinnungsfaktoren, zusammen mit einem oder meh reren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmit teln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokri stalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Gly cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylengly kol, Stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanze wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in üb liche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kap seln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen einarbeiten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu tern:

Herstellung der Ausgangsprodukte Beispiel I N-(2,2-Dimethoxyethyl)-N-[trans-4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]-cyclo hexyl]-N′-(7-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]-azepin- 2-yl)-harnstoff

Zu 13.3 g N,N′-Carbonyldimidazol und 7.62 g Imidazol in 110 ml Tetrahydrofuran werden unter Stickstoff 13.3 g 2-Amino-7-me thyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin (siehe EP-A-0,047,412, als Dihydrochlorid) in 90 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zugetropft. Nach einer Stunde Rühren werden 22.4 g N-(2,2-Dimethoxyethyl)-N-[trans-4-[2-(methoxycarbonyl) ethyl]cyclohexyl]-amin (siehe WO-96/05194, als Semifumarat) in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Es wird 3 Stunden bei 70°C und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsge misch wird eingeengt, der Rückstand in 500 ml Essigester auf genommen, dreimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung ge waschen, getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 37.1 g eines Öl, das ohne Reinigung umgesetzt wird.
R_f-Wert: 0.53 (Kieselgel; Toluol/Dioxan/Methanol/konz. wäß riges Ammoniak = 20 : 50 : 20 : 2).

Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) N-(2,2-Dimethoxyethyl)-N-[trans-4-[2-(methoxycarbonyl) ethyl]cyclohexyl]-N′-(7-benzyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino- [2,3-d]azepin-2-yl)-harnstoff
Schmelzpunkt: 127-131°C
R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel Methylenchlorid/Methanol/konz. wäß riges Ammoniak = 95 : 5 : 2).
(2) N-(2,2-Diethoxyethyl)-N-[trans-4-[2-(methoxycarbonyl) ethyl]cyclohexyl]-N′-(7-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido- [2,3-d]azepin-3-yl)-harnstoff
Durchführung mit 1,1′-Carbonyl-di-(1,2,4-triazol)
R_f-Wert: 0,44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäß riges Ammoniak = 95 : 10 : 1).
(3) N-(2,2-Diethoxyethyl)-N-[trans-4-[2-(methoxycarbonyl) ethyl]cyclohexyl]-N′-(7-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido- [3,4-d]azepin-3-yl)-harnstoff
Durchführung mit 1,1′-Carbonyl-di-(1,2,4-triazol)
R_f-Wert: 0,44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäß riges Ammoniak = 90 : 10 : 1).
(4) N-(2,2-Diethoxyethyl)-N-[trans-4-[2-(methoxycarbonyl) ethyl]cyclohexyl]-N′-(7-benzyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido- [2,3-d]azepin-2-yl)-harnstoff
R_f-Wert: 0,79 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäß riges Ammoniak = 90 : 10 : 1).
(5) N-(2,2-Diethoxyethyl)-N-[4-[(ethoxycarbonylmethyl)oxy] phenyl]-N′-(7-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]aze pin-2-yl)-harnstoff
Durchführung mit 1,1′-Carbonyl-di-(1,2,4-triazol); das einge setzte N-(2,2-Diethoxyethyl)-N-[4-[(ethoxycarbonylmethyl)oxy] phenyl]amin [R_f-Wert: 0,33 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 8 : 2)] wird durch Umsetzung von 4-Aminophenyl-oxyessigsäure ethylester mit Bromacetaldehyd-diethylacetal in Dimethylform amid in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin erhalten.
R_f-Wert: 0,27 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Essigester = 8 : 2).
(6) N-(2,2-Diethoxyethyl)-N-[trans-4-[(methoxycarbonylmethyl) oxy]cyclohexyl]-N′-(7-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5-H-pyrazino- [2,3-d]azepin-2-yl)-harnstoff.
Das eingesetzte N-(2,2-Diethoxyethyl)-N-[trans-4-[(methoxy carbonylmethyl)oxy]cyclohexyl]-amin [R_f-Wert: 0,64 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)] wird aus (trans-4-Aminocyclohexyl)-oxyessigsäure-methylester hydrochlorid durch Benzylierung (Benzaldehyd, N-Ethyl-diiso propylamin, Wasserstoff in Methanol in Gegenwart von Raney- Nickel), Umsetzung mit Bromacetaldehyd-diethylacetal (Acetoni tril, N-Ethyl-diisopropylamin, Kaliumjodid, 18-Krone-6) und anschließender Entbenzylierung (Methanol; Wasserstoff, Palla diumhydroxid) hergestellt
R_f-Wert: 0,59 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäß riges Ammoniak = 90 : 10 : 2).
(7) N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)-N-(2,2-diethoxy ethyl)-N′-(7-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]aze pin-2-yl)-harnstoff
Durchführung mit 1,1′-Carbonyl-di-(1,2,4-triazol).
Das eingesetzte: N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)- N-(2,2-diethoxyethyl)-amin [R_f-Wert: 0,48 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)] wird durch reduktive Aminierung von 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-pi peridon mit Aminoacetaldehyd-diethylacetal hergestellt
R_f-Wert: 0,69 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäß riges Ammoniak = 90 : 10 : 2).
(8) N-(2,2-Dimethoxyethyl)-N-[cis-4-[2-(methoxycarbonyl) ethyl]cyclohexyl]-N′-(7-benzyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyra zino[2,3-d]azepin-2-yl)-harnstoff
Schmelzpunkt: 104-107°C.
(9) N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)-N-(2,2-diethoxy ethyl)-N′-(7-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]aze pin-2-yl)-harnstoff
Durchführung mit 1,1′-Carbonyl-di-(1,2,4-triazol)
R_f-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäß riges Ammoniak = 90 : 10 : 1).
(10) N-(2,2-Diethoxyethyl)-N-[trans-4-[(methoxycarbonylme thyl)oxy]cyclohexyl]-N′-(7-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-py razino[2,3-d]azepin-2-yl)-harnstoff
Durchführung mit 1,1′-Carbonyl-di-(1,2,4-triazol)
R_f-Wert: 0,29 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß rige Kochsalzlösung = 6 : 4).
(11) N-(2-Hydroxyethyl)-N-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phe nyl]-N′-(7-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin- 2-yl)-harnstoff
Durchführung mit 1,1′-Carbonyl-di-(1,2,4-triazol)
R_f-Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäß riges Ammoniak = 4 : 1 : 0,1).
(12) N-(1,1-Dimethoxy-2-propyl)-N-[trans-4-[2-(methoxycar bonyl)ethyl]-cyclohexyl]-N′-(7-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H- pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-harnstoff
Durchführung mit 1,1′-Carbonyl-di(1,2,4-triazol).
Das eingesetzte N-(1,1-Dimethoxy-2-propyl)-N-[trans-4-[2- (methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-amin [R_f-Wert: 0,74 (Kie selgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 90 : 10 : 1) wird durch reduktive Aminierung von 4-[2-(Methoxycar bonyl)ethyl]cyclohexanon mit 1,1-Dimethoxy-2-propylamin erhal ten.
R_f-Wert: 0,57 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäß riges Ammoniak = 90 : 10 : 1).
(13) N-(1,1-Dimethoxy-2-propy)-N-[trans-4-[2-(methoxycarbo nyl)ethyl]cyclohexyl]-N′-(7-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyra zino[2,3-d]azepin-2-yl)-harnstoff
Durchführung mit 1,1′-Carbonyl-di-(1,2,4-triazol)
R_f-Wert: 0,46 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäß riges Ammoniak = 90 : 10 : 1).
(14) N-(2-Hydroxy-1-propyl)-N-[trans-4-[2-(methyloxycarbonyl) ethyl]cyclohexyl]-N′-(7-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyra zino[2,3-d]azepin-2-yl)-harnstoff
Durchführung mit 1,1′-Carbonyl-di-(1,2,4-triazol).
Das eingesetzte N-(2-Hydroxy-1-propyl)-N-[trans-4-[2-(methoxy carbonyl)ethyl]cyclohexyl]-amin [R_f-Wert: 0,22 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol = 98 : 2)] wird durch reduktive Aminie rung von 4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexanon mit 2-Hy droxypropylamin erhalten.
R_f-Wert: 0,32 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäß riges Ammoniak = 90 : 10 : 1).

Beispiel II 2-Amino-7-benzyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin

Zu 186.0 g 1-Benzyl-2,3,6,7-tetrahydro-4,5-bis(trimethylsilyl oxy)azepin (Finch, N. et al., J. Org. Chem 42, 3933 (1977)) in 1.7 l Dioxan und 162 g Pyridin werden bei einer Innentem peratur von 10-13°C in etwa 45 Minuten 81.6 g Brom zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch 20 Minuten bei 8-12°C Innen temperatur nachgerührt und dann unter Eiskühlung zu einer ge rührten Mischung aus 74.6 g Aminoacetamidin-dihydrochlorid (hergestellt aus 2-Benzyloxycarbonylamino-acetamidin-hydro chlorid (Mengelberg, Chem. Ber. 89, 1185 (1956) durch kataly tische Hydrierung in Methanol in Gegenwart von Salzsaure und Palladium/Kohle), 1 l Wasser und 1 kg zerstoßenem Eis gege ben. Dieses Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff ohne wei tere Kühlung 6 Stunden gerührt und dann über Nacht stehenge lassen. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 1 l tert.- Butyl-methylether gerührt und-die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wird unter Rühren mit 1 l Essigester versetzt, portions weise 200 g Kaliumcarbonat eingetragen und mit etwa 6 g Na triumdithionit versetzt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase noch zweimal mit je 1 l Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 0.5 l Koch salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird einmal mit Toluol versetzt und erneut eingeengt. Nach Reinigung über das Maleinsäure-Salz wird mit Natronlauge die freie Base isoliert.
Ausbeute: 73,7 g (56% der Theorie),
Schmelzpunkt: 117-120°C.

Beispiel III (7-Ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) aminoessigsäure-ethylester

2.7 g 2-Amino-7-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d] azepin werden unter Eiskühlung und Rühren mit 3.88 g 70%iger Perchlorsäure versetzt. Dann werden 1.45 g 40%iges Glyoxal in 10 ml Ethanol zugefügt und 22 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wird im Eisbad abgekühlt, mit Methylenchlorid versetzt und mit Kaliumcarbonatlösung alkalisch gestellt. Der Feststoff wird abgesaugt, die organische Phase des Filtrats abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Aluminiumoxid-Säule mit Methylenchlorid und Methylenchlorid/Ethanol (99 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 430 mg (15% der Theorie),
Schmelzpunkt: 116-188°C.

Analog Beispiel III wird folgende Verbindung erhalten:

(1) (7-Methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino(2,3-d]azepin 2-yl)-aminoessigsäure-ethylester
Schmelzpunkt: 115-117°C
R_f-Wert: 0,43 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol = 98 : 2).

Beispiel IV 1-(4-Piperidinyl)-3-(7-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino- [2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin-2-on

2.2 g 1-(4-Piperidinyl)-3-(7-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-py razino[2,3-d]azepin-2-yl)-3H-imidazol-2-on werden in 50 ml Me thanol bei 50°C und einem Wasserstoffdruck von 50 psi 2.5 Tage in Gegenwart von insgesamt 1.5 g Palladium auf Kohle (Zugabe in 3 Portionen) hydriert. Anschließend wird vom Katalysator ab gesaugt und eingedampft.
Ausbeute: 2.0 g (90% der Theorie),
R_f-Wert: 0,19 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5).

Analog Beispiel IV wird folgende Verbindung erhalten:

(1) 1-(4-Piperidinyl)-3-(7-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyra zino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin-2-on
R_f-Wert: 0,22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäß riges Ammoniak = 9 : 1 : 0,1).

Beispiel V 1-(4-Piperidinyl)-3-(7-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino- [2,3-d]azepin-2-yl)-3H-imidazol-2-on

4.0 g N-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)-N-(2,2-dieth oxyethyl)-N′-(7-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d] azepin-2-yl)-harnstoff und 35 ml Trifluoressigsäure werden 2.5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Es wird eingeengt, in Wasser aufgenommen, mit 15 N Natronlauge auf pH 12-13 gestellt und viermal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt.
Rohausbeute: 2,8 g,
R_f-Wert: 0,51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäß riges Ammoniak = 90 : 10 : 2).

Analog Beispiel V wird folgende Verbindung erhalten:

(1) 1-(4-Piperidinyl)-3-(7-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyra zino[2,3-d]azepin-2-yl)-3H-imidazol-2-on
R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäß riges Ammoniak = 90 : 10 : 1).

Beispiel VI 2-Amino-7-benzyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepin

Hergestellt durch Umsetzung von 2-Chlor-7-benzyl-6,7,8,9-te trahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepin mit Ammoniumtetrachlorzinkat bei 230°C.
Schmelzpunkt: 79-87°C
R_f-Wert: 0,54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäß riges Ammoniak = 10 : 1 : 0,1).

a) 2-Chlor-7-benzyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepin

Hergestellt durch Umsetzung von 2-Hydroxy-7-benzyl-6,7,8,9-te trahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepin-dihydrochlorid mit Phosphor oxychlorid bei 140°C.
Schmelzpunkt: 77-79°C.

a) 2-Hydroxy-7-benzyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-d]aze pin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 2-Hydroxy-3-ethoxycarbonyl-7-benzyl-6,7,8,9- tetrahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepin durch Behandeln mit Salz säure bei 180°C.
Schmelzpunkt: 260-271°C.

c) 2-Hydroxy-3-ethoxycarbonyl-7-benzyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H- pyrido[2,3-d]azepin

Hergestellt aus 1-Benzyl-hexahydro-azepin-4-on mit Aminosäure ethylester und Malonsäureethylester-amid in Gegenwart von Na triumhydrid.
Schmelzpunkt: 181-183°C.

Beispiel VII 3-Amino-7-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepin

Hergestellt aus 3-Amino-2-chlor-7-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H- pyrido[2,3-d]azepin durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium-dichlorid in Methanol.
R_f-Wert: 0,18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäß riges Ammoniak = 90 : 10 : 1).

a) 3-Amino-2-chlor-7-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido- [2,3-d]azepin

Hergestellt aus 3-Amino-2-hydroxy-7-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro- 5H-pyrido[2,3-d]azepin durch Umsetzung mit Phosphoroxychlorid bei 150°C.
Schmelzpunkt: 260-265°C (als Dihydrochlorid).

b) 3-Amino-2-hydroxy-7-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido- [2,3-d]azepin

Hergestellt aus 3-Aminocarbonyl-2-hydroxy-7-ethyl-6,7,8,9-te trahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepin durch Umsetzung mit Kaliumhy droxid/Brom.
Schmelzpunkt: 165-175°C.

c) 3-Aminocarbonyl-2-hydroxy-7-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-py rido[2,3-d]azepin

Hergestellt aus 3-Cyan-2-hydroxy-7-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro- 5H-pyrido[2,3-d]azepin durch Behandlung mit Polyphosphorsäure bei 120°C.
Schmelzpunkt: 265-270°C.

d) 3-Cyan-2-hydroxy-7-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido- [2,3-d]azepin

Hergestellt aus 1-Ethyl-hexahydro-azepin-4-on durch Umsetzung mit Ameisensäureethylester und Cyanacetamid in Gegenwart von Natriumhydrid.
Schmelzpunkt: 210-220°C.

Beispiel VIII 3-Amino-7-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[3,4-d]azepin

Hergestellt aus 3-Chlor-7-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyri do[3,4-d]azepin durch Umsetzung mit Ammoniumtetrachlorozinkat bei 220°C.
Schmelzpunkt: 107-110°C.

a) 3-Chlor-7-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[3,4-d]azepin

Hergestellt aus 3-Hydroxy-7-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyri do[3,4-d]azepin-dihydrochlorid durch Umsetzung mit Phosphor oxychlorid bei 130°C.

b) 3-Hydroxy-7-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[3,4-d]aze pin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-Ethoxycarbonyl-3-hydroxy-7-ethyl-6,7,8,9-te trahydro-5H-pyrido[3,4-d]azepin durch Behandlung mit Salzsäure bei 130°C.
Schmelzpunkt: 220-230°C.

c) 4-Ethoxycarbonyl-3-hydroxy-7-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H- pyrido[3,4-d]azepin

Hergestellt aus 4-Ethoxycarbonyl-3-hydroxy-7-benzyl-2-oxido- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[3,4-d]azepin durch Hydrierung in Ethanol bei 130°C in Gegenwart von Raney-Nickel.
Schmelzpunkt: 121-126°C.

d) 4-Ethoxycarbonyl-3-hydroxy-7-benzyl-2-oxido-6,7,8,9-tetra hydro-5H-pyrido[3,4-d]azepin

Hergestellt aus 1-Benzyl-4-chlor-5-hydroxylminomethyl-2,3,6,7- tetrahydro-1H-azepin durch Umsetzung mit Malonsäurediethyl ester in Gegenwart von Natriumhydrid und katalytischer Mengen Kupfer-(I)-bromid bei 100°C.
Schmelzpunkt: 98-105°C.

e) 1-Benzyl-4-chlor-5-hydroxyiminomethyl-2,3,6,7-tetrahydro- 1H-azepin

Hergestellt durch Umsetzung von 1-Benzyl-4-chlor-5-formyl- 2,3,6,7-tetrahydro-1H-azepin-hydrochlorid mit Hydroxylamin hydrochlorid in Ethanol bei 30°C.
Schmelzpunkt: 138-145°C.

f) 1-Benzyl-4-chlor-5-formyl-2,3,6,7-tetrahydro-1H-azepin-hy drochorid

Hergestellt aus 1-Benzyl-hexahydro-azepin-4-on-hydrochlorid durch Umsetzung mit Dimethylformamid/Phosphoroxychlorid in Me thylenchlorid bei 20-35°C.
Schmelzpunkt: 205-215°C.

Herstellung der Endprodukte Beispiel 1 1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(7-methyl-6,7,8,9- tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin-2-on methansulfonat

19.0 g 1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(7-methyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazoli din-2-on × 1 H₂O werden zu einer Mischung von 4,39 g Methan sulfonsäure und 10 ml Wasser gegeben. Es werden weitere 20 ml Wasser zugefügt und bei 60°C bis zur Auflösung des Feststoffs gerührt. Es werden ca. 100 ml Aceton zugegeben, rasch fil triert und das Filtrat mit 500 ml Aceton versetzt. Es wird 0.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann im Eisbad abge kühlt. Der Feststoff wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und bei 60°C getrocknet.
Ausbeute: 18,76 g (83% der Theorie),
Schmelzpunkt: 246°C
R_f-Wert: 0,39 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß rige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 53,10, H 7,09, N 14,07, S 6,44;
Gef.: C 53,04, H 7,10, N 13,98, S 6,12.

Analog Beispiel 1 wird folgende Verbindung erhalten:

(1) 1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(7-methyl 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazoli din-2-on-hydrochlorid
Durchführung mit Salzsäure
Schmelzpunkt: ca. 290°C (Zers.)
Ber.: C 57,59, H 7,36, N 15,99, Cl 8,09;
Gef.: C 57,42, H 7,45, N 15,71, Cl 8,52.

Beispiel 2 1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(7-methyl-6,7,8,9-te trahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin-2-on × 1 H₂O

Zu 17.05 g 1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]- 3-(7-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) imidazolidin-2-on in 300 ml Tetrahydrofuran werden 120 ml 1N Natronlauge gegeben und über Nacht gerührt. Das Reaktionsge misch wird filtriert und der Tetrahydrofuran-Anteil des Fil trats im Vakuum entfernt. Die verbleibende wäßrige Lösung wird im Eisbad gekühlt und mit 2N Salzsäure in pH-Wert von 6.5 ein gestellt. Der Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser und Aceton gewaschen und bei 60°C getrocknet.
Ausbeute: 14,74 g (85% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 260°C (Zers.)
Ber.: C 60,12, H 7,93, N 16.69;
Gef.: C 60,11, H 7,97, N 16,53.

Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(7-ethyl-6,7,8,9- tetrahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepin-3-yl)-imidazolidin-2-on × 1 H₂O.
Schmelzpunkt: 243-250°C (Zers.)
R_f-Wert: 0,41 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß rige Kochsalzlösung = 6 : 4).
(2) 1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(7-ethyl-6,7,8,9- tetrahydro-5H-pyrido[3,4-d]azepin-3-yl)-imidazolidin-2-on
R_f-Wert: 0,43 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß rige Kochsalzlösung = 6 : 4).
(3) 1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(6,7,8,9-tetrahy dro-5H-pyrido[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin-2-on
Schmelzpunkt: ab 265°C (Zers.)
R_f-Wert: 0,45 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß rige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 65,26, H 7,82, N 14,50;
Gef.: C 65,07, H 7,91, N 14,30.
(4) 1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(7-benzyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazoli din-2-on
Schmelzpunkt: 211-214°C
Ber.: C 67,90, H 7,39, N 14,66;
Gef.: C 68,01, H 7,45, N 14,47.
(5) 1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(6,7,8,9-tetrahy dro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazoiidin-2-on
Schmelzpunkt: ab 290°C (Zers.)
Ber.: C 62,00, H 7,54, N 18,07;
Gef.: C 61,91, H 7,52, N 18,13.
(6) 1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(6,7,8,9-tetra ydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-3H-imidazol-2-on
R_f-Wert: 0,43 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß rige Kochsalzlösung = 6 : 4).
(7) 1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(7-methyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-3H-imidazol- 2-on × 0,5 H₂O
Schmelzpunkt: ca. 290°C (Zers.; ab 250°C Sintern)
Ber.: C 61,27, H 7,40, N 17,14;
Gef.: C 61,18, H 7,64, N 17,01.
(8) 1-[cis-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(7-methyl-6,7,8,9- tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin-2-on × 1.2 H₂O
R_f-Wert: 0,43 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß rige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 59,61, H 7,96, N 16,55;
Gef.: C 59,89, H 7,90, N 16,34.
(9) 1-[cis-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(6,7,8,9-tetrahy dro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin-2-on × 0.3 H₂O Schmelzpunkt: 278°C (Zers.)
Ber.: C 61,19, H 7,52, N 17,84;
Gef.: C 61,17, H 7,51, N 17,73.
(10) 3-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-1-(7-ethyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-4-methyl imidazolidin-2-on × 2 H₂O
Schmelzpunkt: 182-184°C
Ber.: C 59,33, H 8,44, N 15,04;
Gef.: C 59,51, H 8,50, N 14,70.
(11) 3-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-1-(7-ethyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-4-methyl-3H- imidazol-2-on
R_f-Wert: 0,42 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß rige Kochsalzlösung = 6 : 4).

Beispiel 3 1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(7-methyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazoli din-2-on

19.3 g 1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(7- methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-3H- imidazol-2-on werden in 500 ml Methanol bei 50°C und einem Wasserstoffdruck von 50 psi 20 Stunden in Gegenwart von 10 g Palladium auf Kohle (10% Palladium) hydriert. Das Reaktions gemisch wird auf dem Dampfbad erhitzt, filtriert und das Fil trat eingeengt.
Ausbeute: 17.7 g (91% der Theorie),
Schmelzpunkt: 136-142°C
R_f-Wert: 0,31 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäß riges Ammoniak = 90 : 10 : 2).

Eine Probe wird durch Chromatographie über eine Aluminiumoxid säule mit Methylenchlorid/Methanol (99,5 : 0,5) gereinigt.
Schmelzpunkt: 145-154°C
Ber.: C 63,59, H 8,00, N 16,85;
Gef.: C 63,74, H 8,00, N 16,67.

Analog Beispiel 3 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3- (6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imida zolidin-2-on
Hergestellt aus Verbindung des Beispiels 4(1) in Gegenwart von Kaliumacetat und Isolierung der freien Base
Schmelzpunkt: 154-158°C
Ber.: C 62,82, H 7,78, N 17,44;
Gef.: C 63,10, H 7,82, N 17,32.
Bei vorzeitigem Abbruch der Hydrierung der Verbindung des Bei spiels 4(1) erhält man die Verbindung
1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl)cyclohexyl]-3-(6,7,8,9- tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-3H-imidazol-2-on
R_f-Wert: 0,30 (Kieselgel; Toluol/Dioxan/Methanol/konz. wäß riges Ammoniak = 20 : 50 : 20 : 2).
(2) 1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(7- ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepin-3-yl)-imi dazolidin-2-on
Schmelzpunkt: 120-124°C
Ber.: C 67,26, H 8,47, N 13,07;
Gef.: C 67,21, H 8,46, N 12,80.
(3) 1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(7- ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[3,4-d]azepin-3-yl)-imidazo lidin-2-on × 0,4 H₂O
Schmelzpunkt: 106-110°C
Ber.: C 66,15, H 8,51, N 12,86;
Gef.: C 66,15, H 8,41, N 12,44.
(4) 1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3- (6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin- 2-on
Durchführung mit Palladium auf Kohle und Palladiumhydroxid auf Kohle.
Schmelzpunkt: 143-160°C
R_f-Wert: 0,40 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß rige Kochsalzlösung = 6 : 4).
(5) 1-[4-[(Ethoxycarbonylmethyl)oxy]phenyl]-3-(7-ethyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazo lidin-2-on
Schmelzpunkt: 175-177°C.
(6) 1-[trans-4-[(Methoxycarbonylmethyl)oxy]cyclohexyl]-3-(7- methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imi dazolidin-2-on
Schmelzpunkt: 118-120°C.
(7) 1-[cis-4-[2-(Methoxycarbonylethyl)cyclohexyl]-3-(6,7,8,9- tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin-2-on
Schmelzpunkt: 124-134°C
Ber.: C 62,82, H 7,78, N 17,44;
Gef.: C 62,86, H 7,75, N 17,56.
(8) 1-[1-[2-(Ethoxycarbonyl)ethyl]piperidin-4-yl]-3-(7-ethyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazoli din-2-on
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäß riges Ammoniak = 9 : 1 : 0,1).
(9) 1-[trans-4-[(Methoxycarbonylmethyl)oxy]cyclohexyl]-3-(7- ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imi dazolidin-2-on
R_f-Wert: 0,71 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäß riges Ammoniak = 9 : 1 : 0,1).
(10) 3-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-1-(7- ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-4-me thyl-imidazolidin-2-on
R_f-Wert: 0,67 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäß riges Ammoniak = 9 : 1 : 0,1).
(11) 3-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-1-(7-me thyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-4-me thyl-imidazolidin-2-on
R_f-Wert: 0,32 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige. wäß rige Kochsalzlösung = 6 : 4).

Beispiel 4 1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(7-methyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-3H-imidazol- 2-on

In eine Lösung von 35.0 g N-(2,2-Dimethoxyethyl)-N-[trans-4- [2-(methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-N′-(7-methyl-6,7,8,9- tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-harnstoff in Metha nol werden unter Eiskühlung und Rühren 37 g Salzsäuregas ein geleitet. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 40 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktions gemisch wird zur Trockne eingeengt, in 300 ml Eiswasser gelöst und mit gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Eiswasser und Diethyl ether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 15,45 g (50% der Theorie),
Schmelzpunkt: 121-126°C
R_f-Wert: 0,44 (Kieselgel; Toluol/Dioxan/Methanol/konz. wäß riges Ammoniak = 20 : 50 : 20 : 2).

Analog Beispiel 4 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(7- benzyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-3H- imidazol-2-on-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 225-227°C (Zers.).
(2) 1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyciohexyl]-3- (7-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepin-3-yl)-3H- imidazol-2-on
Durchführung mit Trifluoressigsäure.
Schmelzpunkt: 117-124°C
R_f-Wert: 0,30 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäß riges Ammoniak = 90 : 10 : 1).
(3) 1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(7- ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[3,4-d]azepin-3-yl)-3H-imi dazol-2-on
Durchführung mit Trifluoressigsäure.
R_f-Wert: 0,45 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol = 99 : 1).
(4) 1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(7-ben zyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepin-2-yl)-3H-imida zol-2-on
Durchführung mit Trifluoressigsäure
Schmelzpunkt 141-148°C
R_f-Wert: 0,17 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß rige Kochsalzlösung = 6 : 4).
(5) 1-[4-[(Ethoxycarbonylmethyl)oxy]phenyl]-3-(7-ethyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-3-imidazol- 2-on
Durchführung mit Trifluoressigsäure.
Schmelzpunkt: 157-159°C.
(6) 1-[trans-4-[[Methoxycarbonylmethyl)oxy]cyclohexyl]-3-(7- methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-3H- imidazol-2-on
Durchführung mit Trifluoressigsäure.
Schmelzpunkt: 127-130°C.
(7) 1-[cis-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(7-me thyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-3H- imidazol-2-on
Schmelzpunkt: 123-126°C.
(8) 1-[trans-4-[(Methoxycarbonylmethyl)oxy]cyclohexyl]-3-(7- ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-3H- imidazol-2-on
Durchführung mit Trifluoressigsäure
R_f-Wert: 0,48 (Reversed Phase. Kieselgel; Methanol/5%ige wäß rige Kochsalzlösung = 6 : 4).
(9) 3-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-1-(7- ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-4-me thyl-3H-imidazol-2-on
R_f-Wert: 0,68 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wäß riges Ammoniak = 9 : 1 : 0,1).
(10) 3-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-1-(7-me thyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-4-me thyl-3H-imidazol-2-on
R_f-Wert: 0,73 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wäß riges Ammoniak = 9 : 1 : 0,1).

Beispiel 5 1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(7-methyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazoli din-2-on

10.7 g 1-[trans-4-[2-Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3- (6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazo lidin-2-on-acetat (Rohprodukt des Beispiels 3(1)), 10 ml Was ser, 7.5 ml Ameisensäure und 2.2 ml 37%ige Formalinlösung werden 4 Stunden bei 70°C gerührt. Es werden weitere 0.5 ml Formalinlösung zugegeben und weitere 1.5 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand mit Toluol gerührt und erneut zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 13,5 g Rohprodukt, das direkt zur Synthese der Verbindung des Beispiels 2 eingesetzt wird.
R_f-Wert: 0,44 (Kieselgel; Toluol/Dioxan/Methanol/konz. wäß riges Ammoniak = 20 : 50 : 20 : 2).

Analog Beispiel 5 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(7-methyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin- 2-on-dihydrochlorid × 2 H₂O
Schmelzpunkt: < 250°C
R_f-Wert: 0,35 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol (5%ige wäß rige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 51,86, H 7,52, N 11,00, Cl 13,92;
Gef.: C 51,94, H 7,48, N 10,93, Cl 14,21.
(2) 1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(7-me thyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-3H-imi dazol-2-on × 0.5 H₂O
Durchführung mit Formaldehyd/Natriumcyanborhydrid
R_f-Wert: 0,57 (Kieselgel; Toluol/Dioxan/Methanol/konz. wäß riges Ammoniak = 20 : 50 : 20 : 2)
Ber.: C 62,54, H 7,63, N 16,57;
Gef.: C 62,60, H 7,52, N 16,50.
(3) 1-[cis-4-[2-Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(7-methyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazoli din-2-on
Schmelzpunkt: 115-121°C.

Beispiel 6 3-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-1-(7-ethyl-6,7,8,9- tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin-2,4- dion-hydrochlorid × 0,5 H₂O

500 mg 3-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]- 1-(7-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl) imidazolidin-2,4-dion werden unter Erhitzen bis auf 50°C in 10 ml 3N Salzsäure gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingeengt, der Rückstand mit Aceton verrührt, abgesaugt, mit Aceton und Di ethylether gewaschen und bei 30°C getrocknet.
Ausbeute: 500 mg (94% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 285°C (Zers.)
R_f-Wert: 0,41 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß rige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 55,63, H 7,00, N 14,74, Cl 7,46;
Gef.: C 56,04, H 6,93, N 14,48, Cl 7,71.

Analog Beispiel 6 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 1-[4-[(Carboxyniethyl)oxy]phenyl]-3-(7-ethyl-6,7,8,9-tetra hydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin-2-on × 1,75 HCl × H₂O
Schmelzpunkt: < 250°C
R_f-Wert: 0,43 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß rige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 51,13, H 5,87, N 14,20, Cl 12,58;
Gef.: C 51,52, H 5,86, N 14,13, Cl 12,54.
(2) 1-[trans-4-[(Carboxyniethyl)oxy]cyclohexyl]-3-(7-methyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazoli din-2-on-dihydrochlorid
Schmelzpunkt: < 250°C
R_f-Wert: 0,54 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß rige Kochsalzlösung = 6 : 4).
(3) 1-[1-(2-Carboxyethyl)piperidin-4-yl]-3-(7-methyl-6,7,8,9- tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin-2-on trihydrochlorid
Schmelzpunkt: ab 247°C (Zers.)
R_f-Wert: 0,71 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß rige Kochsalzlösung = 6 : 4).
(4) 1-[1-(1-Carboxy-2-propyl)piperidin-4-yl]-3-(7-methyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazoli din-2-on-trihydrochlorid
Schmelzpunkt: 233-234°C (Zers.)
R_f-Wert: 0,67 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß rige Kochsalzlösung = 6 : 4).
(5) 1-[1-(2-Carboxy-1-propyl)piperidin-4-yl]-3-(7-methyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazoli din-2-on-trihydrochlorid
Schmelzpunkt: ab 190°C (Zers.)
R_f-Wert: 0,69 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß rige Kochsalzlösung = 6 : 4).
(6) 1-[1-(2-Carboxy-1-propyl)piperidin-4-yl]-3-(7-ethyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazoli din-2-on-trihydrochlorid
R_f-Wert: 0,64 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß rige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 431.
(7) 1-[1-(1-Carboxy-2-propyl)piperidin-4-yl]-3-(7-ethyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazoli din-2-on-trihydrochlorid
R_f-Wert: 0,15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol (konz. wäß riges Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 431.
(8) 1-[1-(2-Carboxyethyl)piperidin-4-yl]-3-(7-ethyl-6,7,8,9- tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin-2-on trihydrochlorid
Schmelzpunkt: 274-280°C.
(9) 1-[trans-4-[(Carboxyniethyl)oxy]cyclohexyl]-3-(7-ethyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazoli din-2-on-dihydrochlorid
Schmelzpunkt: 223-225°C
Massenspektrum: M⁺ = 417.
(10) 1-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-3-(7-ethyl-6,7,8,9-tetrahy dro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin-2-on × 1,4 HCl × 2 H₂O
Schmelzpunkt: 280-283°C
Ber.: C 53,21, H 6,58, N 14,10, Cl 10,00;
Gef.: C 53,68, H 6,63, N 13,96, Cl 10,20.
(11) 3-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-1-(7-methyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-4-methyl imidazolidin-2-on-dihydrochlorid
R_f-Wert: 0,40 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß rige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Massenspektrum: M⁺ = 415.
(12) 3-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-1-(7-methyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazoli din-2,4-dion-hydrochlorid
R_f-Wert: 0,49 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5-%ige wäß rige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 55,81, H 6,69, N 15,50, Cl 7,84;
Gef.: C 55,80, H 6,72, N 15,32, Cl 7,97.
(13) 1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(7-methyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-4-methyl imidazolidin-2-on-dihydrochlorid
R_f-Wert: 0,38 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß rige Kochsalzlösung = 6 : 4).

Beispiel 7 3-[trans-4-(2-Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-1-(7-ethyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazoli din-2,4-dion

830 mg (7-Ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin- 2-yl)-aminoessigsäure-ethylester und 670 mg [trans-4-[2-(Meth oxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]isocyanat werden unter Stickstoff 1 Stunde in einem 160°C heißen Ölbad erhitzt. Nach 1 Stunde werden nochmals 700 mg des Isocyanats zugesetzt und weitere 3 Stunden erhitzt. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird der Rückstand in 20 ml Toluol mit einer Spatelspitze Kalium-tert.butylat versetzt und für eine halbe Stunde unter Rückfluß erhitzt. Es wird abgekühlt mit einigen Tropfen Eis essig versetzt und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chroma tographie über eine Aluminiumoxidsäule mit Methylenchlorid und anschließender Kristallisation aus Methanol gereinigt.
Ausbeute: 0.8 g (62% der Theorie),
Schmelzpunkt: 168-170°C
R_f-Wert: 0,78 (Kieselgel; Toluol/Dioxan/Methanol/Ammoniak = 20 : 50 : 20 : 2)
Ber.: C 62,28, H 7,50, N 15,79;
Gef.: C 62,15, H 7,40, N 15,98.

Analog Beispiel 7 wird folgende Verbindung erhalten:

(1) 3-[trans-4-[2-Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-l-(7-me thyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imi dazolidin-2,4-dion
Schmelzpunkt: 121-123°C
Ber.: C 60,76, H 7,32, N 16,10;
Gef.: C 60,97, H 7,28, N 15,96.

Beispiel 8 1-[1-[2-(Ethoxycarbonyl)ethyl]piperidin-4-yl]-3-(7-methyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazoli din-2-on

600 mg 1-(4-Piperidinyl)-3-(7-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H- pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin-2-on und 1,35 g Acrylsäureethylester werden in 10 ml Ethanol 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wird eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie über eine Aluminiumoxid-Säule mit Cyclohexan/Methylen chlorid/Methanol = (40 : 60 : 1) gereinigt.
Ausbeute; 310 mg (40% der Theorie),
Schmelzpunkt: 119-121°C
R_f-Wert: 0,36 (Aluminiumoxid; Cyclohexan/Methylenchlorid/Metha nol = 30 : 70 : 1).

Analog Beispiel 8 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 1-[1-[1-(Ethoxycarbonyl)-2-propyl]-piperidin-4-yl]-3-(7- methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imi dazolidin-2-on
Durchführung mit Crotonsäureethylester
R_f-Wert: 0,35 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol = 100 : 1).
(2) 1-[1-[2-(Methoxycarbonyl)-1-propyl]-piperidin-4-yl]-3-(7- methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imi dazolidin-2-on
Durchführung mit Methacrylsäuremethylester
R_f-Wert: 0,40 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol = 100 : 1).
(3) 1-[1-[2-(Methoxycarbonyl)-1-propyl]-piperidin-4-yl]-3-(7- ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imi dazolidin-2-on
Durchführung mit Methacrylsäuremethylester
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäß riges Ammoniak = 9 : 1 : 0,1).
(4) 1-[1-[1-(Methoxycarbonyl)-2-propyl]-piperidin-4-yl]-3-(7- ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imi dazolidin-2-on
Durchführung mit Crotonsäuremethylester
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäß riges Ammoniak = 9 : 1 : 0,1).
(5) 1-[1-[2-(Ethoxycarbonyl)ethyl]piperidin-4-yl]-3-(7-ethyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-3H-imidazol- 2-on
Schmelzpunkt: 118-120°C.

Beispiel 9 1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(7-benzyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazoli din-2-on

1.5 g 1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3- (6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazoli din-2-on, 480 mg Benzylchlorid, 520 mg N-Ethyl-diisoproylamin und 100 mg Natriumjodid werden in 20 ml Acetonitril 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Es wird abgekühlt, der Feststoff abge saugt und durch Chromatographie über eine Aluminiumoxidsäule mit Methylenchlorid/Methanol (99 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 1.26 g (69% der Theorie),
Schmelzpunkt: 166-168°C
Ber.: C 68,41, H 7,58, N 14,24;
Gef.: C 68,38, H 7,59, N 14,18.

Beispiel 10 1-[trans-4-[2-(Ethoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(7-methyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazoli din-2-on

Zu 1.0 g 1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(7-methyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazoli din-2-on in 30 ml Ethanol wird 10 Minuten lang Salzsäuregas eingeleitet und anschließend 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Stehen bei Raumtemperatur über Nacht wird erneut zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wird mit verdünnter wäßriger Natriumcarbonatlösung verrührt. Der Feststoff wird abgesaugt, mit-Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 0.95 g (93 -% der Theorie),
Schmelzpunkt: 148-151°C.

Beispiel 11 1-[4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-3-(7-ethyl-6,7,8,9-te trahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin-2-on

Zu 2.54 g N-(2-Hydroxyethyl)-N-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl] phenyl]-N′-(7-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]aze pin-2-yl)-harnstoff in 12.5 ml Acetonitril werden 1,51 g Tri phenylphosphin und 0.95 ml Azodicarbonsäure-diethylester zuge geben und noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Fest stoff wird abgesaugt, mit wenig Acetonitril gerührt und erneut abgesaugt. Der Feststoff wird mit 20 ml tert.Butyl-methylether verrührt, abgesaugt, mit tert.Butyl-methylether nachgewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 0.57 g (23% der Theorie),
Schmelzpunkt: 170-172°C.

Analog Beispiel 11 wird folgende Verbindung erhalten:

(1) 1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(7-me thyl-6,7,8,9-tetr 03426 00070 552 001000280000000200012000285910331500040 0002019624069 00004 03307ahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-4-me thyl-imidazolidin-2-on
Schmelzpunkt: 94-96°C
R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäß riges Ammoniak = 9 : 1 : 0,1).

Beispiel 12 Trockenampulle mit 2,5 mg Wirkstoff pro 1 ml

Zusammensetzung:
Wirkstoff\|2,5 mg
Mannitol	50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad	1,0 ml

Herstellung:

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lö sung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 13 Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml

Zusammensetzung:
Wirkstoff\|35,0 mg
Mannitol	100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad	2,0 ml

Herstellung:

Beispiel 14 Tablette mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff\|50,0 mg
(2) Milchzucker	98,0 mg
(3) Maisstärke	50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	15,0 mg
(5) Magnesiumstearat	2,0 mg
	215,0 mg

Herstellung:

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 9 mm.

Beispiel 15 Tablette mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff\|350,0 mg
(2) Milchzucker	136,0 mg
(3) Maisstärke	80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	30,0 mg
(5) Magnesiumstearat	4,0 mg
	600,0 mg

Herstellung:

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 12 mm.

Beispiel 16 Kapseln mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff\|50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet	58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	50,0 mg
(4) Magnesiumstearat	2,0 mg
	160,0 mg

Herstellung:

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.

Beispiel 17 Kapseln mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff\|350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet	46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	30,0 mg
(4) Magnesiumstearat	4,0 mg
	430,0 mg

Herstellung:

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.

Claims

1. Benzazepinderivate der allgemeinen Formel in der
R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl- oder Benzylgruppe,
X₁, X₂ und X₃, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Methingruppe oder ein Stickstoffatom, wobei jedoch min destens einer der Reste X₁, X₂ oder X₃ ein Stickstoffatom dar stellen muß,
A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -N=CH- oder -CH=N-Gruppe, eine gege benenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte -CH₂CO- oder -COCH₂-Gruppe,
D eine 1,4-Cyclohexylen-, 1,4-Phenylen- oder 1,4-Piperidinylen gruppe, wobei das Stickstoffatom der 1,4-Piperidinylengruppe mit dem Rest E verknüpft sein muß,
E eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte -CH₂CH₂-Gruppe oder eine -OCH₂-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom der -OCH₂-Gruppe mit einem Kohlenstoffatom des Restes D ver knüpft sein muß, und
F eine Carboxy- oder C_1-4-Alkoxycarbonylgruppe bedeuten,
wobei die Verbindungen
1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(7-benzyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-2-yl)-3H-imidazol- 2-on,
1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(6,7,8,9-te trahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-2-yl)-imidaz olidin-2-on,
1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(6,7,8,9-tetrahydro- 5H-pyrimido[4,5-d]azepin-2-yl)-imidazolidin-2-on,
1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(7-methyl-6,7,8,9-te trahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-2-yl)-imidazolidin2-on,
1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(7-ethyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-3H-imidazol- 2-on und
1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(7-ethyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin- 2-on
vom Schutze ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge mische und deren Salze.

2. Benzazepinderivate der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, in der
R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl- oder Benzylgruppe,
X₁, X₂ und X₃, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Methingruppe oder ein Stickstoffatom, wobei jedoch min destens einer der Reste X₁, X₂ oder X₃ ein Stickstoffatom dar stellen muß,
A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -N=CH- oder -CH=N-Gruppe, eine gege benenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte -CH₂CO- oder -COCH₂-Gruppe,
D eine 1,4-Cyclohexylen-, 1,4-Phenylen- oder 1,4-Piperidinylen gruppe, wobei das Stickstoffatom der 1,4-Piperidinylengruppe mit dem Rest E verknüpft sein muß,
E eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte -CH₂CH₂-Gruppe oder eine -OCH₂-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom der -OCH₂-Gruppe mit einem Kohlenstoffatom des Restes D ver knüpft sein muß, und
F eine Carboxy- oder C_1-4-Alkoxycarbonylgruppe bedeuten,
wobei die Verbindungen
1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(7-benzyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-2-yl)-3H-imidazol- 2-on,
1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(6,7,8,9-te trahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepi n-2-yl)-imidazolidin-2-on,
1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(6,7,8,9-tetrahydro- 5H-pyrimido[4,5-d]azepin-2-yl)-imidazolidin-2-on,
1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(7-methyl-6,7,8,9-te trahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-2-yl) -imidazolidin-2-on,
1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(6,7,8,9-tetrahydro- 5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin-2-on,
1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(7-methyl-6,7,8,9-te trahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidaz olidin-2-on,
1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(6,7,8,9-te trahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin-2-on,
1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(7-methyl-6,7,8,9-te trahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin-2-on,
1 -[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(7-ethyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-3H-imidazol- 2-on und
1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(7-ethyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin- 2-on
vom Schutze ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze.

3. Benzazepinderivate der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, in der
R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl- oder Benzylgruppe,
X₁ ein Stickstoffatom sowie X₂ und X₃ jeweils eine Methingruppe oder
X₂ ein Stickstoffatom sowie X₁ und X₃ jeweils eine Methingruppe oder
X₃ ein Stickstoffatom sowie X₁ und X₂ jeweils eine Methingruppe oder
X₁ und X₃ jeweils ein Stickstoffatom sowie X₂ eine Methingrup pe,
A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte -CH₂CH₂- oder -CH=CH-Gruppe oder eine -CH₂CO-Gruppe, wobei die Methylengruppe der -CH₂CO-Gruppe mit dem Stickstoffatom ver knüpft sein muß, das mit dem benachbarten heteroaromatischen Ring verbunden ist,
D eine 1,4-Cyclohexylen-, 1,4-Phenylen- oder 1,4-Piperidinylen gruppe, wobei das Stickstoffatom der 1,4-Piperidinylengruppe mit dem Rest E verknüpft sein muß,
E eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte -CH₂CH₂-Gruppe oder eine -OCH₂-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom der -OCH₂-Gruppe mit einem Kohlenstoffatom des Restes D ver knüpft sein muß, und
F eine Carboxy- oder C_1-2-Alkoxycarbonylgruppe bedeuten,
wobei die Verbindungen
1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(6,7,8,9-tetrahydro- 5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin-2-on,
1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(7-methyl-6,7,8,9-te trahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin2-on,
1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(6,7,8,9-te trahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin-2-on,
1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(7-methyl-6,7,8,9-te trahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin -2-on,
1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(7-ethyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-3H-imidazol- 2-on und
1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(7-ethyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin- 2-on
vom Schutze ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze.

4. Benzazepinderivate der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, in der
R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl- oder Benzylgruppe,
X₁ und X₃ jeweils ein Stickstoffatom sowie X₂ eine Methingrup pe,
A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte -CH₂CH₂- oder -CH=CH-Gruppe oder eine -CH₂CO-Gruppe, wobei die Methylengruppe der -CH₂CO-Gruppe mit dem Stickstoffatom ver knüpft sein muß, das mit dem benachbarten heteroaromatischen Ring verbunden ist,
D eine 1,4-Cyclohexylen-, 1,4-Phenylen- oder 1,4-Piperidinylen gruppe, wobei das Stickstoffatom der 1,4-Piperidinylengruppe mit dem Rest E verknüpft sein muß,
E eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte -CH₂CH₂-Gruppe oder eine -OCH₂-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom der -OCH₂-Gruppe mit einem Kohlenstoffatom des Restes D ver knüpft sein muß, und
F eine Carboxy- oder C_1-2-Alkoxycarbonylgruppe bedeuten,
wobei die Verbindungen
1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(6,7,8,9-tetrahydro- 5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin-2-on,
1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(7-methyl-6,7,8,9-te trahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin2-on,
1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(7-ethyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-3H-imidazol- 2-on und
1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(7-ethyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin- 2-on
vom Schutze ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze.

5. Folgende Benzazepinderivate der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1:

(a) 1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(7-methyl-6,7,8,9- tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin-2-on und
(b) 3-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-1-(7-methyl-6,7,8,9- tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin-2,4-dion

sowie deren Salze.

6. 1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(7-methyl-6,7,8,9- tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-yl)-imidazolidin-2-on und
dessen Salze.

7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min destens einem der Ansprüche 1 bis 6 mit anorganischen oder or ganischen Säuren oder Basen.

8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein physiologisch verträg liches Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An sprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Matrixinterak tionen eine Rolle spielen, geeignet ist.

10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An spruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmit tel eingearbeitet wird.

11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß

a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der F eine Carboxylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
A, D, E, R und X₁ bis X₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 defi niert sind und
F′ eine mittels Hydrolyse, Behandeln mit Säuren, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe bedeutet,
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der F eine Carboxylgruppe darstellt, übergeführt wird oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substitu ierte Ethylengruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
D, E, F, R und X₁ bis X₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
einer der Reste U₁ oder U₂ ein Wasserstoffatom und
der andere der Reste U₁ oder U₂ eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Ethylengruppe, an die zusätzlich endständig eine nukleophile Austrittsgruppe gebunden ist, cyclisiert wird oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substitu ierte Ethylengruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der D, E, F, R und X₁ bis X₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
A′ eine gegebenenfalls durch ein Methylgruppe substituierte Ethenylengruppe darstellt, hydriert wird oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substitu ierte Ethenylengruppe darstellt, eine gegebenenfalls im Reak tionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel in der
D, E, F, R und X₁ bis X₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
einer der Reste U₃ oder U₄ ein Wasserstoffatom und
der andere der Reste U₃ oder U₄ eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Ethylengruppe, in der zwei endstän dige Wasserstoffatome jeweils durch eine C_1-3-Alkoxygruppe ersetzt sind, darstellt, cyclisiert wird oder
e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Methyl-, Ethyl- oder Benzylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
A, D, F, E und X₁ bis X₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ₁-R₁ (VII)in der
R₁ eine Methyl-, Ethyl- oder Benzylgruppe und
Z₁ eine nukleophile Austrittsgruppe oder
Z₁ zusammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom des Restes
R₁ ein Sauerstoffatom bedeuten, umgesetzt wird oder
f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte -CH₂CO- oder -COCH₂-Gruppe darstellt, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel in der
D, E, F, R und X₁ bis X₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
einer der Reste U₅ oder U₆ ein Wasserstoffatom und
der andere der Reste U₅ oder U₆ eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Ethylengruppe, in der eine endständige Methylengruppe durch eine Z₂-CO-Gruppe ersetzt ist, wobei Z₂ eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird oder
g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der D eine 1,4-Piperidinylengruppe und E eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Ethylengruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
A, R und X₁ bis X₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
D′ eine 4-Piperidinylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ₃-E′-F (XII)oder mit einer Verbindung der allgemeinen FormelE′′-F (XIII)in denen
F wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist,
E′ eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Ethylengruppe,
E′′ eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Ethenylengruppe und
Z₃ eine nukleophile Austrittsgruppe bedeuten, umgesetzt wird oder
h) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der F eine C_1-4-Alkoxycarbonylgruppe darstellt, eine Carbonsäure der allgemeinen Formel in der
D, E, R und X₁ bis X₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, oder deren gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestell ten reaktionsfähigen Derivate mit einem Alkohol der allgemeinen FormelHO-R₂ (XV)in der
R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, umgesetzt wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, welche eine ungesättigte Kohlenstoff-Koh lenstoff-Bindung enthält, mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende gesättigte Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umset zungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt wird.