DE4309213A1 - Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE4309213A1 DE19934309213 DE4309213A DE4309213A1 DE 4309213 A1 DE4309213 A1 DE 4309213A1 DE 19934309213 DE19934309213 DE 19934309213 DE 4309213 A DE4309213 A DE 4309213A DE 4309213 A1 DE4309213 A1 DE 4309213A1
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Volkhard Dipl Chem Dr Austel
Guenter Dipl Chem Dr Linz
Helmut Dipl Chem Dr Pieper
Brian Dr Guth
Thomas Dipl Chem Dr Mueller
Johannes Dipl Che Weisenberger
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Description

Die Erfindung betrifft cyclische Harnstoffderivate der allge­ meinen Formel
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge­ mische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch ver­ trägliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche u. a. wertvolle pharmakologische Eigen­ schaften aufweisen, vorzugsweise aggregationshemmende Wir­ kungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
X eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkyl- oder Cyanogruppe substituierte Carbiminogruppe, eine Carbo­ nyl-, Thiocarbonyl-, Sulfonyl-, 1-Nitro-ethen-2,2-diyl- oder 1,1-Dicyano-ethen-2,2-diyl-Gruppe,
Y eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substi­ tuierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoff­ atomen, wobei eine Methylengruppe in einer Ethylengruppe zu­ sätzlich durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substi­ tuierte Vinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substitu­ ierte 1,2-Cycloalkylengruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substitu­ ierte 1,2-Cycloalkenylengruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
eine 1,2-Phenylengruppe, in der eine oder zwei Methingruppen durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei zusätz­ lich das Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Brom­ atome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfe­ nyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen mono- oder di­ substituiert sein kann und die Substituenten gleich oder ver­ schieden sein können, oder
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd substituierte -CO-NH-, -NH-CO-, -CH=N- oder -N=CH-Gruppe,
einer der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der Formel
A-B-C-, in der
A eine geradkettige oder verzweigte Aminoalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Amino-, Amidino- oder Guani­ dinogruppe, wobei in jeder der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils an einem der Stickstoffatome ein oder zwei Wasser­ stoffatome durch eine Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Koh­ lenstoffatomen, durch eine Benzyloxycarbonylgruppe oder durch eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe ersetzt sein kann, wobei
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Koh­ lenstoffatomen oder eine Phenylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen,
eine Cyano- oder Cyanoalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff­ atomen im Alkylteil oder
auch, falls A an ein Stickstoffatom der Reste B oder C ge­ bunden ist, das nicht Teil einer Lactamgruppe ist, ein Was­ serstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Benzylgruppe, in der der Phenylteil durch 1 bis 2 Methoxygruppen substituiert sein kann, eine Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO- Gruppe, wobei R1 bis R3 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
B eine Bindung,
eine Alkylengruppe,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Al­ kylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen mono- oder disubsti­ tuiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder ver­ schieden sein können,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cyc­ lohexylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substi­ tuierte Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyri­ dazinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch einen Rest Re substituierte Cyc­ loalkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, welche zu­ sätzlich durch 1 bis 4 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist, wobei
Re eine Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Phenylalkoxycarbonyl-, Alkyl­ carbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl­ aminocarbonyl-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylamino­ gruppe darstellt,
eine gegebenenfalls durch einen Rest Re substituierte Cyc­ loalkylengruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, welche zu­ sätzlich durch 1 bis 4 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist und zusätzlich eine weitere im Cycloalkylteil in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei außerdem in den vorstehend erwähn­ ten 6- bis 8-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stick­ stoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonyl­ gruppe ersetzt sein kann, wobei Re wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cyc­ loalkenylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, welche zu­ sätzlich durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkenylenteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist, wobei das Stickstoffatom durch mindestens eine gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Methylen­ gruppe von der Doppelbindung getrennt ist, oder
B zusammen mit A eine Pyridylgruppe oder eine Piperidinyl­ gruppe, in der das Wasserstoffatom in 1-Stellung zusammen mit einem Wasserstoffatom in 3- oder 4-Stellung durch eine gerad­ kettige Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ersetzt ist, wobei außerdem das Kohlenstoffgerüst dieser bicyclischen Gruppen durch ein bis zwei Alkylgruppen substituiert sein kann und zusätzlich das Stickstoffatom dieser bicyclischen Gruppen durch Boran komplexiert oder durch eine im Phenylkern gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methoxygruppen substituierte Benzylgruppe quartärnisiert sein kann, und
C eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, oder in der eine Ethylengruppe durch eine gegebenen­ falls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe substituierte -CONH- oder -NHCO-Gruppe ersetzt sein kann,
eine über die Carbonylgruppe mit dem Rest B verbundene Al­ kylencarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Al­ kylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen mono- oder disubsti­ tuiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder ver­ schieden sein können,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substi­ tuierte Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyri­ dazinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte 4- bis 7gliedrige Cycloalkylengruppe,
eine Cyclohexylengruppe, in der ein Wasserstoffatom in 1-Stellung zusammen mit einem Wasserstoffatom in 4-Stellung durch eine geradkettige Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlen­ stoffatomen ersetzt ist, wobei diese bicyclische Gruppe außerdem durch ein bis zwei Alkylgruppen substituiert sein kann, oder
zusammen mit A und B eine Pyridyl- oder 1-(4-Pyridyl)-piperi­ dinylgruppe oder eine Piperidinylgruppe, in der das Wasser­ stoffatom in 1-Stellung zusammen mit einem Wasserstoffatom in 3- oder 4-Stellung durch eine geradkettige Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ersetzt ist, wobei außerdem das Kohlenstoffgerüst dieser bicyclischen Gruppen durch ein bis zwei Alkylgruppen substituiert sein kann und zusätzlich das Stickstoffatom dieser bicyclischen Gruppen durch Boran kom­ plexiert oder durch eine im Phenylkern gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methoxygruppen substituierte Benzylgruppe quartärni­ siert sein kann, oder
C auch, wenn B eine Bindung darstellt,
  • a) eine Indanylen- oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylengruppe, in denen jeweils der gesättigte Ring an den Rest A und der aromatische Ring an den cyclischen Rest der allgemeinen For­ mel I gebunden ist,
  • b) eine gegebenenfalls durch den Rest Re substituierte Cycloalkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, welche zu­ sätzlich durch 1 bis 4 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist, wobei Re wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder
  • c) eine gegebenenfalls durch den Rest Re substituierte Cycloalkylengruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, welche zusätzlich durch 1 bis 4 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist und zusätzlich eine weitere im Cycloalkyl­ teil in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stick­ stoffatom ersetzt sein kann, wobei außerdem in den vorste­ hend erwähnten 6- bis 8-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, wobei Re wie vorstehend definiert erwähnt ist, oder
  • d) eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cycloalkenylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, welche zusätzlich durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkenylenteil jeweils eine CH-Ein­ heit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist, wobei das Stickstoffatom durch mindestens eine gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Methylengruppe von der Doppelbindung getrennt ist, darstel­ len,
ein zweiter der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der Formel
F - E - D -, in der
D eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Al­ kylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen mono- oder disubsti­ tuiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder ver­ schieden sein können,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substi­ tuierte Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyri­ dazinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cyc­ loalkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom und zusätzlich eine zum Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbo­ nylgruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cyc­ loalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, in der eine oder zwei zueinander in 1,4-Stellung befindliche CH-Einhei­ ten jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei außerdem in den vorstehend erwähnten 6- oder 7-glied­ rigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine Cyclohexylengruppe, in der ein Wasserstoffatom in 1-Stellung zusammen mit einem Wasserstoffatom in 4-Stellung durch eine geradkettige Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlen­ stoffatomen ersetzt ist, wobei diese bicyclische Gruppe außerdem durch ein bis zwei Alkylgruppen substituiert sein kann, oder
eine Alkylencarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 6 Kohlenstoff­ atomen, wobei die Carbonylgruppe jeweils an das Stickstoff­ atom der cyclischen Iminogruppe der Gruppe E gebunden ist,
eine durch den Rest W unterbrochene Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, in der W ein Sauerstoff- oder Schwefel­ atom, eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NR4-, -NH-CO- oder -CO-NH- Gruppe und R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkylcarbo­ nyl- oder Alkylsulfonylgruppe darstellt, oder auch, falls E keine Bindung darstellt, eine Bindung,
E eine Bindung,
eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die jeweils durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 8 Koh­ lenstoffatomen, durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 8 Koh­ lenstoffatomen im Alkylteil, durch eine Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR5- oder N-Phenylalkyl-NR5-Gruppe oder durch eine N-Alkyl-NR5- Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substitu­ iert sein können, wobei
R5 eine Alkylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Al­ kyloxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoff­ atomen, eine Cycloalkylcarbonyl- oder Cycloalkylsulfo­ nylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cyc­ loalkylteil, eine Phenylalkylcarbonyl-, Phenylalkylsul­ fonyl-, Phenylalkoxycarbonyl-, Phenylcarbonyl- oder Phe­ nylsulfonylgruppe darstellt und die bei der Definition von R5 erwähnten Phenylteile jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfo­ nylgruppe mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Al­ kylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen mono- oder disubsti­ tuiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder ver­ schieden sein können,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substi­ tuierte Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der jeweils eine < CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, wel­ ches mit der Alkylencarbonylgruppe des Restes D verknüpft ist, ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit je­ weils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit je­ weils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, durch eine Di­ alkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR5- oder N-Phenylalkyl-NR5-Gruppe oder durch eine N-Alkyl-NR5-Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Al­ kylteil substituierte Cycloalkylengruppe mit 4 bis 7 Kohlen­ stoffatomen im Cycloalkylenteil, wobei R5 wie vorstehend definiert ist, oder auch, falls D keine Bindung darstellt, eine über den Rest W mit dem Rest D verknüpfte Alkylengruppe, in der W wie eingangs erwähnt definiert ist und die Alkylen­ gruppe zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen mit je­ weils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit je­ weils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, durch eine Di­ alkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR5- oder N-Phenylalkyl-NR5-Gruppe oder durch eine N-Alkyl-NR5-Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoff­ atomen im Alkylteil substituiert sein kann, wobei das Hetero­ atom des zusätzlichen Substituenten durch mindestens 2 Koh­ lenstoffatomen von einem Heteroatom des Restes W getrennt ist und R5 wie vorstehend definiert ist, und
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Phenylalkoxygruppe oder durch eine R6O-Gruppe substituiert ist, wobei
R6 eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoff­ atomen im Cycloalkylteil, in denen jeweils die Cycloal­ kylgruppe durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff­ atomen, durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff­ atomen und durch 1 bis 3 Methylgruppen, durch eine Alk­ oxy- oder Dialkylaminogruppe substituiert und zusätzlich eine Methylengruppe in einem 4- bis 8gliedrigen Cycloal­ kylteil durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Alkyliminogruppe ersetzt sein kann, eine Bicycloalkyl- oder Bicycloalkylalkylgrup­ pe, in denen der Bicycloalkylteil jeweils 6 bis 10 Koh­ lenstoffatome enthält und zusätzlich durch 1 bis 3 Me­ thylgruppen substituiert sein kann, eine Benzocycloal­ kylgruppe mit 9 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und in der zusätzlich zwei benachbarte Wasserstoffatome durch eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ersetzt sein können, dar­ stellt,
eine Phosphono-, O-Alkylphosphono-, Tetrazol-5-yl- oder R7CO-O-CHR8-O-CO-Gruppe darstellen, wobei
R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkoxygruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Alkoxy­ gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Phenoxy-, Phenylalkyl- oder Phenylalkoxygruppe und
R8 ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkyl- oder Phenylgruppe darstellen,
und, sofern A eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom benzyloxycarbonylierte Amino- oder Aminoalkyl­ gruppe darstellt, der kürzeste Abstand zwischen dem Stick­ stoffatom dieser Gruppen und dem Rest F mindestens 10 Bin­ dungen beträgt,
der dritte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Amino-, Al­ kylamino-, Dialkylamino-, Phenyl- oder Phenylalkylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch Fluor-, Chlor- oder Brom­ atome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfe­ nyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen mono- oder di­ substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substi­ tuierte Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl- oder Thiazolylgruppe und
der vierte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen-, Alkoxy-, Alkyl­ sulfenyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind mit der Maßgabe, daß
  • (i) F eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 3 bis 7 Kohlen­ stoffatomen, eine R6O-CO-, R7CO-O-CHR8-O-CO- oder Tetrazol- 5-yl-Gruppe,
  • (ii) C eine Cyclohexylengruppe oder zusammen mit A und B eine 4-Chinuclidinylgruppe oder auch, wenn B eine Bindung darstellt, eine 1,2,3,4-Tetrahydronapthylengruppe, in der der gesättigte Ring an den Rest A und der aromatische Ring an den cyclischen Rest der allgemeinen Formel I gebunden ist, eine gegebenen­ falls durch 1 bis 4 Methylgruppen substituierte Cycloalkylen­ gruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, in denen im Cycloal­ kylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist, oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cycloal­ kylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, welche zusätzlich durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist und zusätzlich eine weitere in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei außerdem in den vorstehend erwähnten 6- oder 7-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Me­ thylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
  • (iii) D eine m-Phenylengruppe, die durch ein Fluor- oder Chloratom, durch eine Alkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxy­ gruppe mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können, eine gege­ benenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cycloalkylen­ gruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, in der eine CH-Einheit im Cycloalkylteil durch ein Stickstoffatom und zusätzlich eine zum Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, in der eine oder zwei zueinander in 1,4-Stellung befindliche CH-Einheiten im Cycloalkylteil jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei außerdem in den vorstehend erwähnten 6- oder 7gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
  • (iv) B eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substitu­ ierte Cycloalkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, welche zusätzlich durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen jeweils eine CH-Einheit im Cycloalkyl­ teil durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A ver­ knüpft ist, ersetzt ist, oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, welche zusätzlich durch 1 bis 3 Methyl­ gruppen substituiert sein kann und in denen jeweils eine CH- Einheit im Cycloalkylteil durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist und zusätzlich eine weitere in 4-Stellung befindliche CH-Einheit im Cycloalkyl­ teil durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei außer­ dem in den vorstehend erwähnten 6- oder 7gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylen­ gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder zu­ sammen mit A eine 4-Chinuclidinylgruppe,
  • (v) E eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe substituierte HNR5-Gruppe substitu­ iert ist, oder eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoff­ atomen, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff­ atomen substituiert ist, oder eine über den Rest W′ mit dem Rest D verknüpfte Alkylengruppe, in der der Alkylenteil durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
  • (vi) der dritte der Reste Ra bis Rd eine gegebenenfalls durch Fluor- oder Chloratome, durch Alkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
  • (vii) A eine geradkettige oder verzweigte Aminoalkylgruppe, eine Amino- oder Amidinogruppe, wobei in jeder der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils an einem der Stickstoffatome ein Wasserstoffatom durch eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe er­ setzt ist,
darstellt, diejenigen, in denen
X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
Y eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substi­ tuierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoff­ atomen, wobei eine Methylengruppe in einer Ethylengruppe zu­ sätzlich durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substi­ tuierte Vinylengruppe oder
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd substituierte -CO-NH-, -NH-CO-, -CH=N- oder -N=CH-Gruppe,
einer der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der Formel
A - B - C -, in der
A eine geradkettige oder verzweigte Aminoalkylgruppe, eine Amino- oder Amidinogruppe, wobei in jeder der vorstehend er­ wähnten Gruppen jeweils an einem der Stickstoffatome ein oder zwei Wasserstoffatome durch eine Alkylgruppe oder ein Wasser­ stoffatom durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, durch eine Benzyloxycarbonylgruppe oder durch eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe ersetzt sein kann, wobei
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe,
99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002004309213 00004 99880 R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom darstellen,
eine Cyano- oder Cyanoalkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoff­ atomen im Alkylteil oder
auch, falls A an ein Stickstoffatom der Reste B oder C ge­ bunden ist, das nicht Teil einer Lactamgruppe ist, ein Was­ serstoffatom, eine Alkyl-, Benzyl-, tert.Butyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Trifluoracetyl- oder R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO- Gruppe, wobei R1 bis R3 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
B eine Bindung,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor- oder Chloratome, durch Alkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disub­ stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyrida­ zinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, welche zusätzlich durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, welche zusätzlich durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist und zusätzlich eine weitere im Cycloalkyl­ teil in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stick­ stoffatom ersetzt sein kann, wobei außerdem in den vorste­ hend erwähnten 6- oder 7gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder
zusammen mit A eine 4-Chinuclidinylgruppe und
C eine Alkylengruppe,
eine über die Carbonylgruppe mit dem Rest B verbundene Me­ thylencarbonylgruppe,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor- oder Chloratome, durch Alkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disub­ stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyrida­ zinylengruppe,
eine Cyclohexylengruppe oder
zusammen mit A und B eine 4-Chinuclidinylgruppe oder
auch, wenn B eine Bindung darstellt, eine Indanylen- oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylengruppe, in denen jeweils der ge­ sättigte Ring an den Rest A und der aromatische Ring an den cyclischen Rest der allgemeinen Formel I gebunden ist, eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen substituierte Cy­ cloalkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoff­ atom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist, oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cy­ cloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, welche zu­ sätzlich durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, er­ setzt ist und zusätzlich eine weitere im Cycloalkylteil in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei außerdem in den vorstehend erwähnten 6- oder 7-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoff­ atom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe er­ setzt sein kann, darstellen,
ein zweiter der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der Formel
F - E - D -, in der
D eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor- oder Chloratome, durch Alkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disub­ stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyrida­ zinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, in der eine CH-Einheit im Cycloalkylteil durch ein Stickstoffatom und zusätzlich eine zum Stickstoffatom benachbarte Methylen­ gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, in der eine oder zwei zueinander in 1,4-Stellung befindliche CH-Ein­ heiten im Cycloalkylteil jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei außerdem in den vorstehend erwähn­ ten 6- oder 7-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stick­ stoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonyl­ gruppe ersetzt sein kann,
E eine Bindung,
eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoff­ atomen, durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Dialkylamino-, HNR5-, N-Alkyl-NR5- oder N-Phenylalkyl-NR5-Gruppe substitu­ iert sein können, wobei
R5 eine Alkylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Phenylalkylcarbonyl-, Phenylalkylsulfonyl-, Phenylcarbo­ nyl-, Phenylsulfonyl-, Cycloalkylcarbonyl- oder Cycloal­ kylsulfonylgruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, darstellt,
eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Koh­ lenstoffatomen substituiert sein kann,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor- oder Chloratome, durch Alkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disub­ stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Cyclohexylengruppe oder
eine über den Rest W′ mit dem Rest D verknüpfte Alkylengrup­ pe, in der der Alkylenteil durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann und in der W′ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sul­ finyl- oder Sulfonylgruppe darstellt, und
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Phenylalkoxy- oder R6O-Gruppe substituiert ist, wobei
R6 eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff­ atomen im Cycloalkylteil, in denen der Cycloalkylteil jeweils zusätzlich durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und durch 1 bis 3 Methylgruppen oder durch eine Alkoxygruppe substituiert und zusätzlich eine Methylengruppe im Cycloalkylteil durch ein Sauerstoff­ atom oder durch eine Alkyliminogruppe ersetzt sein kann, eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substi­ tuierte Bicycloalkylgruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Benzocycloalkenylgruppe mit 9 bis 11 Kohlen­ stoffatomen darstellt,
eine Tetrazol-5-yl- oder R7CO-O-CHR8-O-CO-Gruppe, wobei
R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkoxygruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und
R8 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstel­ len,
und sofern A eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom benzyloxycarbonylierte Amino- oder Aminoalkyl­ gruppe darstellt, der kürzeste Abstand zwischen dem Stick­ stoffatom dieser Gruppen und dem Rest F mindestens 10 Bin­ dungen beträgt,
der dritte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl- oder Phenylalkylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch Fluor- oder Chloratome, durch Alkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl- oder Thiazolylgruppe und
der vierte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge­ mische und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen For­ mel I sind mit Ausnahme von
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-imi­ dazolidin-2-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-cyclo­ hexyl]-imidazolidin-2-on,
1-(4-Cyano-phenyl)-3-[4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]- imidazolidin -2-on,
1-(4-Methoxycarbonylamidino-phenyl)-3-[4-(2-methoxycarbonyl- ethyl)-cyclohexyl]-imidazolidin-2-on,
4-[4-(2-Isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phenyl]-2-(4-methoxycar­ bonylamidino-phenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
2-(4-Amidino-phenyl)-4-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe­ nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
1-(4-Ethoxycarbonylamidino-phenyl)-3-[4-(2-ethoxycarbonyl- ethyl)-phenyl]-3H-imidazol-2-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-phenyl]- 3H-imidazol-2-on,
1-(4-Ethoxycarbonylamidino-phenyl)-3-[4-(2-ethoxycarbonyl- ethyl)-phenyl]-imidazolidin-2-on,
4-[4-(2-isobutyloxycarbonyl-ethyl)-phenyl]-2-(4-methoxycar­ bonylamidino-phenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
2-(4-Amidino-phenyl)-4-[4-(2-isobutyloxycarbonyl-ethyl)-phe­ nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe­ nyl]-4-methyl-3H-imidazol-2-on,
1-(4-A midino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe­ nyl]-3H-imidazol-2-on und
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe­ nyl]-imidazolidin-2,4-dion,
sowie mit der Maßgabe, daß
  • (i) F eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 3 bis 7 Kohlen­ stoffatomen, eine R6O-CO-, R7CO-O-CHR8-O-CO- oder Tetrazol- 5-yl-Gruppe,
  • (ii) C eine Cyclohexylengruppe oder auch, wenn B eine Bin­ dung darstellt, eine 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylengruppe, wo­ bei der gesättigte Ring an den Rest A und der aromatische Ring an den cyclischen Rest der allgemeinen Formel I gebun­ den ist, oder eine Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlen­ stoffatomen, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verbunden ist, ersetzt ist,
  • (iii) D eine m-Phenylen- oder Cyclohexylengruppe,
  • (iv) B eine Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffato­ men, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, wel­ ches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist und zusätz­ lich eine weitere in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
  • (v) E eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine HNR5-Gruppe substituiert ist, oder eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte -O-CH2-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom mit dem Rest D ver­ bunden ist,
  • (vi) der dritte der Reste Ra bis Rd eine Phenylgruppe oder
  • (vii) A eine durch eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe subsitutierte Amidinogruppe
darstellt, diejenigen, in denen
X eine Carbonylgruppe,
Y eine gegebenenfalls durch Rc und Rd oder Rc und Rd substi­ tuierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoff­ atomen, wobei eine Methylengruppe in einer Ethylengruppe zu­ sätzlich durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substi­ tuierte Vinylengruppe oder
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd substituierte -CH=N- oder -N=CH-Gruppe,
einer der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der Formel
A - B - C -, in der
A eine gegebenenfalls durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, durch eine Benzyloxy­ carbonyl- oder R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe subsitutierte Amidinogruppe, wobei
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom darstellen,
eine Cyano-, Amino- oder Aminomethylgruppe, oder
auch, falls A an ein Stickstoffatom der Reste B oder C ge­ bunden ist, ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl-, tert.Butyloxycarbonyl- oder Trifluoracetylgruppe,
B eine Bindung oder
eine Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist und zusätzlich eine weitere in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stick­ stoffatom ersetzt sein kann, und
C eine Ethylengruppe,
eine über die Carbonylgruppe mit dem Rest B verbundene Me­ thylencarbonylgruppe,
eine Phenylengruppe,
eine Cyclohexylengruppe oder
auch, wenn B eine Bindung darstellt, eine 1,2,3,4-Tetrahy­ dronaphthylengruppe, wobei der gesättigte Ring an den Rest A und der aromatische Ring an den cyclischen Rest der allge­ meinen Formel I gebunden ist, oder eine Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist, darstellen,
ein zweiter der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der Formel
F - E - D -, in der
D eine Alkylengruppe,
eine Phenylen- oder Cyclohexylengruppe,
E eine Bindung oder
eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine HNR5-Gruppe substituiert sein kann, wobei
R5 eine Alkylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Phenylalkylcarbonyl- oder Phenylalkylsulfonylgruppe dar­ stellt,
oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte -O-CH2-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom mit dem Rest D verbunden ist, und
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine R6O-Gruppe substituiert ist, wobei
R6 eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff­ atomen im Cycloalkylteil, in denen der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine Alkylgruppe, durch eine Alkylgrup­ pe und eine Methylgruppe oder durch eine Methoxygruppe substituiert sein kann, eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituierte Bicycloalkylgruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Benzocycloalkylengrup­ pe mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen darstellt,
eine Tetrazol-5-yl- oder R7CO-O-CHR8-O-CO-Gruppe, wobei
R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen und
R8 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstel­ len,
und der kürzeste Abstand zwischen der Gruppe A und dem Rest F mindestens 10 Bindungen beträgt,
der dritte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Phenylgruppe und
der vierte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom dar­ stellen,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl- oder Alkylenteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können,
insbesondere diejenigen Verbindungen mit Ausnahme von
2-(4-Amidino-phenyl)-4-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe­ nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-phenyl]- 3H-imidazol-2-on,
2-(4-Amidino-phenyl)-4-[4-(2-isobutyloxycarbonyl-ethyl)-phe­ nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe­ nyl]-4-methyl-3H-imidazol-2-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe­ nyl]-3H-imidazol-2-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe­ nyl]-imidazolidin-2,4-dion,
1-(1-Amidino-4-piperidinyl)-3-[4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl]- imidazolidin-2-on,
1-(1-Amidino-4-piperidinyl)-3-[4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)- phenyl]-imidazolidin-2-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-butyloxycarbonyl-ethyl)-phenyl]- imidazolidin-2-on,
1-(4-Aminomethyl-phenyl)-3-[3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl]-imi­ dazolidin-2-on,
1-(4-Aminomethyl-phenyl)-3-[3-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phe­ nyl]-imidazolidin-2-on,
4-(4-Amidino-phenyl)-2-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe­ nyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on und
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe­ nyl]-imidazolidin-2-on
sowie mit der Maßgabe, daß
  • (i) F eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 3 bis 6 Koh­ lenstoffatomen, eine R6O-CO- oder R7CO-O-CHR8-O-CO-Gruppe,
  • (ii) C eine 1,4-Piperidinylen-Gruppe, in der das Stickstoff­ atom mit dem Rest A verknüpft ist,
  • (iii) D eine m-Phenylen- oder 1,4-Cyclohexylengruppe,
  • (iv) B eine Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffato­ men, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist und zusätzlich eine weitere in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stick­ stoffatom ersetzt sein kann,
  • (v) E eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine HNR5-Gruppe substituiert ist, oder
  • (vii) A eine durch eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe substitu­ ierte Amidinogruppe
darstellt, in denen
X eine Carbonylgruppe,
Y eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substi­ tuierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoff­ atomen, wobei eine Methylengruppe in einer Ethylengruppe zu­ sätzlich durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substi­ tuierte Vinylengruppe oder
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd substituierte -CH=N- oder -N=CH-Gruppe,
einer der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der Formel
A - B - C -, in der
A eine gegebenenfalls durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, durch eine Benzyloxy­ carbonylgruppe oder durch eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe subsituierte Amidinogruppe, wobei
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom darstellen,
eine Cyano- oder Aminomethylgruppe oder
auch, falls A an ein Stickstoffatom der Reste B oder C gebun­ den ist, ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl-, tert.Bu­ tyloxycarbonyl- oder Trifluoracetylgruppe,
B eine Bindung oder
eine Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist und zusätzlich eine weitere in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stick­ stoffatom ersetzt sein kann, und
C eine Ethylengruppe, in welcher die mit dem Rest B verbun­ dene Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine 1,4-Phenylengruppe oder eine 1,4-Piperidinylen­ gruppe, in der das Stickstoffatom mit dem Rest A verknüpft ist, darstellen,
ein zweiter der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der Formel
F - E - D -, in der
D eine Ethylen-, m-Phenylen-, p-Phenylen- oder 1,4-Cyclo­ hexylengruppe,
E eine Bindung oder
eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine HNR5-Gruppe substituiert sein kann, wobei
R5 eine Alkylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Phenylalkylcarbonyl- oder Phenylalkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil darstellt,
oder eine -O-CH2-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom mit dem Rest D verknüpft ist, und
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine R6O-Gruppe substituiert ist, wobei
R6 eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoff­ atomen im Cycloalkylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, in denen der Cycloalkylteil jeweils zu­ sätzlich durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff­ atomen, durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff­ atomen und eine Methylgruppe oder durch eine Methoxy­ gruppe substituiert sein kann, eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituierte Bicycloalkylgruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine 2-Indanylgruppe darstellt,
oder eine R7-CO-O-CHR8-O-CO-Gruppe, wobei
R7 eine tert.Butyl- oder Cyclohexyloxygruppe und
R8 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstel­ len,
und der kürzeste Abstand zwischen der Gruppe A und dem Rest F mindestens 10 Bindungen beträgt,
der dritte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe und
der vierte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom dar­ stellen,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge­ mische und deren Additionssalze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind mit Ausnahme von
2-(4-Amidino-phenyl)-4-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe­ nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-phenyl]- 3H-imidazol-2-on,
2-(4-Amidino-phenyl)-4-[4-(2-isobutyloxycarbonyl-ethyl)-phe­ nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe­ nyl] -4-methyl-3H-imidazol-2-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe­ nyl]-3H-imidazol-2-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe­ nyl]-imidazolidin-2,4-dion,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-butyloxycarbonyl-ethyl)-phenyl]- imidazolidin-2-on,
1-(4-Aminomethyl-phenyl)-3-[3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl]-imi­ dazolidin-2-on,
1-(4-Aminomethyl-phenyl)-3-[3-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phe­ nyl]-imidazolidin-2-on,
4-(4-Amidino-phenyl)-2-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe­ nyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on und
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe­ nyl]-imidazolidin-2-on
sowie mit der Maßgabe, daß
  • (i) F eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 3 bis 6 Koh­ lenstoffatomen oder eine R6O-CO-Gruppe,
  • (ii) C eine 1,4-Piperidinylengruppe, die über das Ringstick­ stoffatom mit dem Rest A verknüpft ist,
  • (iii) D eine m-Phenylen-, cis-1,4-Cyclohexylen- oder trans- 1,4-Cyclohexylengruppe,
  • (iv) B eine 1-Aza-4-cycloheptylengruppe, eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen substituierte 1,4-Piperidinylen­ gruppe, die zusätzlich in 4-Stellung durch eine Cyano- oder Aminocarbonylgruppe substituiert sein kann, oder eine 1,4-Pi­ perazinylengruppe, wobei ein Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen mit dem Rest A verknüpft ist, oder B zusam­ men mit A eine 4-Chinuclidinylgruppe,
  • (v) E eine Ethylengruppe, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Alkylsulfonylamino­ gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
  • (vii) A eine durch eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe substi­ tuierte Amidinogruppe darstellt,
diejenigen, in denen
X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe oder eine am Stickstoff­ atom durch eine Cyanogruppe substituierte Carbiminogruppe,
Y eine Ethylen-, n-Propylen-, Vinylen- oder -CH2CO-Gruppe oder eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd substituierte -N=CH-Gruppe,
Ra eine Gruppe der Formel
A - B - C -, in der
A eine gegebenenfalls durch eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe substituierte Amidinogruppe, wobei
R1 eine Methylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom darstellen,
eine Cyano- oder Aminomethylgruppe oder, falls A an ein Stickstoffatom der Reste B oder C gebunden ist, ein Wasser­ stoffatom oder eine Methylgruppe,
B eine Bindung, eine 1-Aza-4-Cycloheptylengruppe, eine gege­ benenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen substituierte 1,4-Pi­ peridinylengruppe, die zusätzlich in 4-Stellung durch eine Cyano- oder Aminocarbonylgruppe substituiert sein kann, oder eine 1,4-Piperazinylengruppe, wobei ein Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen mit dem Rest A verknüpft ist, oder
A und B zusammen eine 4-Chinuclidinylgruppe und
C eine über die Carbonylgruppe mit der 1,4-Piperazinylen­ gruppe des Restes B verbundene Carbonylmethylengruppe, eine Ethylen- oder 1,4-Phenylengruppe oder auch, wenn B eine Bin­ dung darstellt, eine 1,4-Piperidinylengruppe, die über das Ringstickstoffatom mit dem Rest A verknüpft ist, darstellen,
Rb eine Gruppe der Formel
F - E - D -, in der
D eine geradkettige Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff­ atomen, eine m-Phenylen-, p-Phenylen- oder 1,4-Cyclohexylen­ gruppe,
E eine Bindung oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgrup­ pe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Alkylsulfo­ nylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine R6O-Gruppe substituiert ist, wobei
R6 eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cyclohexylme­ thylgruppe darstellt,
und der kürzeste Abstand zwischen der Gruppe A und dem Rest F mindestens 10 Bindungen beträgt,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Phenylgruppe und
Rd ein Wasserstoffatom darstellen,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge­ mische und deren Salze.
Als besonders bevorzugte cyclische Harnstoffderivate der all­ gemeinen Formel I seien beispielsweise folgende erwähnt:
  • (a) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-(2-carboxy-1-propyl)phenyl]-5- methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
  • (b) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-(2-carboxyethyl)phenyl]-5-phe­ nyl-4H-1,2, 4-triazol-3-on,
  • (c) 4-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-5-methyl-2-[2-(4--piperidin­ yl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on,
  • (d) 1-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-3-[2-(4-piperidinyl)ethyl]- imidazolidin-2-on,
  • (e) 4-[4-[(2-Carboxy-1-pentyl)phenyl]-5-methyl-2-[2-(4-piperi­ dinyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on,
  • (f) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[4-[2-(n-butylsulfonylamino)-2- carboxy-ethyl)phenyl]-imidazolidin-2-on,
  • (g) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[trans-4-(2-carboxyethyl)cyclo­ hexyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on,
  • (h) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-(cyclohexyloxycarbonyl) ethyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
  • (i) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[trans-4-(2-carboxyethyl)cyclo­ hexyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
  • (j) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[trans-4-(2-carboxyethyl)cyclo­ hexyl]-imidazolidin-2-on,
  • (k) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[trans-4-(2-carboxyethyl)cyclohex­ yl]-imidazolidin-2,4-dion,
  • (l) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[trans-4-[2-(methoxycarbonyl)­ ethyl]cyclohexyl]-imidazolidin-2-on,
  • (m) 1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[4-(4-cyano-4-piperidi­ nyl)-phenyl]-imidazolidin-2-on,
  • (n) 1-[4-(4-Aminocarbonyl-4-piperidinyl)phenyl]-3-(trans- 4-carboxycyclohexyl)-imidazolidin-2-on,
  • (o) 1-[2-(4-Piperidinyl)ethyl]-3-[4-[2-(isopropyloxyycarbo­ nyl)ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on,
  • (p) 1-(trans-4-Carboxy-cyclohexyl)-3-[4-(4-piperidinyl)­ phenyl]-imidazolidin-2-on,
  • (q) 1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-[2-(4-piperi­ dinyl)ethyl]-imidazolidin-2-on,
  • (r) 1-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-3-[2-(4-chinuclidinyl)­ ethyl]-imidazolidin-2-on und
  • (s) 1-[2-(4-Chinuclidinyl)ethyl]-3-[4-[2-(ethoxycarbonyl)­ ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on,
deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
Die neuen Verbindungen lassen sich beispielsweise nach fol­ genden Verfahren herstellen:
  • a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der F eine Carboxygruppe darstellt:
Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß einer der Reste Ra bis Rd eine F′ - E - D-Gruppe dar­ stellt, in der
E und D wie eingangs definiert sind und
F′ eine mittels Hydrolyse, Behandeln mit Säuren, Thermo­ lyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführ­ bare Gruppe bedeutet,
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der F eine Carboxylgruppe darstellt.
Beispielsweise können funktionelle Derivate der Carboxylgrup­ pe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethylsilylester, Orthoester, Iminoester, Ami­ dine oder Anhydride, oder die Nitrilgruppe mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe,
Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert.Butylester, mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carboxylgruppe und
Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, mittels Hydro­ genolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden.
Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemische oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lö­ sungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Äthanol, Wasser/Isopropanol, Methanol, Äthanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siede­ temperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Unter den vorstehend erwähnten Reaktionsbedingungen können gegebenenfalls vorhandene N-Acylamino- oder N-Acyliminogrup­ pen wie eine N-Trifluoracetyliminogruppe in die entsprechen­ den Amino- oder Iminogruppen übergeführt werden. Außerdem können gegebenenfalls vorhandene alkoholische Hydroxygruppen bei der Behandlung mit einer organischen Säure wie Trichlor­ essigsäure oder Trifluoressigsäure gleichzeitig in eine ent­ sprechende Acyloxygruppe wie die Trifluoracetoxygruppe über­ geführt werden.
Bedeutet F′ in einer Verbindung der Formel II eine Cyano- oder Aminocarbonylgruppe, so können diese Gruppen auch mit einem Nitrit, z. B. Natriumnitrit, in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure, wobei diese zweckmäßigerweise gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet wird, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C in die Carboxylgruppe übergeführt werden.
Bedeutet F′ in einer Verbindung der Formel II beispielsweise die tert. Butyloxycarbonylgruppe, so kann die tert. Butyl­ gruppe auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluor­ essigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäu­ re, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebe­ nenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Tem­ peraturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden. Bei den vorstehend erwähnten Reaktionsbedingungen können gegebenen­ falls vorhandene N-tert.Butyloxycarbonylamino- oder N-tert. Butoxycarbonyliminogruppen in die entsprechenden Amino- oder Iminogruppen übergeführt werden.
Bedeutet F′ in einer Verbindung der Formel II beispielsweise die Benzyloxycarbonylgruppe, so kann die Benzylgruppe auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureäthyl­ ester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Tempera­ turen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden. Bei der Hydrogenolyse können gleichzeitig andere Reste, z. B. eine Nitrogruppe in eine Aminogruppe, eine Benzyloxygruppe in eine Hydroxygruppe und eine N-Benzylamino-, N-Benzylimino-, N-Ben­ zyloxycarbonylamino- oder N-Benzyloxycarbonyliminogruppe in eine entsprechende Amino- oder Iminogruppe übergeführt wer­ den.
  • b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine H2N-C(=NH)-Gruppe darstellt, in welcher ein Stickstoffatom durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann:
Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß einer der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der Formel
Z1 - C(=NH) - B - C - darstellt, in der
B und C wie eingangs definiert sind und
Z1 eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy-, Eth­ oxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethyl­ thio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe oder eine Amino­ gruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
R9 - NH - R10 ,(IV)
in der
R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können, Wasser­ stoffatome oder Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoff­ atomen bedeuten, oder mit deren Säureadditionssalzen.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Wasser, Methanol/Wasser, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, mit einem entsprechenden freien Amin oder mit einem entspre­ chenden Säureadditionssalz wie beispielsweise den entspre­ chenden Ammoniumcarbonaten, -acetaten oder -chloriden durch­ geführt.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel III erhält man bei­ spielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden Nitrils mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propa­ nol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetrafluor­ borat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydro­ furan oder Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 30°C, oder eines entsprechenden Nitrils mit Schwefelwasserstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließender Alkylierung des gebildeten Thioamids mit einem entsprechenden Alkyl- oder Aralkylhalogenid oder durch Umsetzung eines entsprechenden Nitrils mit einem Alkoholat wie Natriummethylat in einem Lösungsmittel wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise jedoch in dem entsprechenden Alkohol. Bei den Umsetzungen mit einem Alkohol kann gleich­ zeitig eine vorhandene Estergruppe umgeestert werden.
  • c) Zur Herstellung von 4H-1,2,4-Triazol-3-onen der allgemei­ nen Formel I:
Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(R11CZ2) = N - NR12 - CO - HN - R13 ,(V)
in der
R11 die für Rc oder Rd eingangs erwähnten Bedeutungen be­ sitzt,
einer der Reste R12 oder R13 die für Ra eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und
der andere der Reste R12 oder R13 die für Rb eingangs erwähn­ ten Bedeutungen besitzt und
Z2 eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Methoxy-, Ethoxy- oder Methylsulfenylgruppe, darstellt.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Toluol, Xylol, Decalin, Dioxan, Dimethylformamid, Methylen­ chlorid, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Pyridin, Essigsäure oder Trifluoressigsäure bei Temperaturen zwischen 20 und 250°C, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base oder einer Säure wie Trifluoressigsäure oder eines wasserentziehenden Mittels wie Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid oder N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid durchgeführt. Die Umsetzung wird jedoch bevorzugt ohne Lösungsmittel durchgeführt.
Bedeutet Z2 ein Halogenatom, so wird die Umsetzung gegebe­ nenfalls in einem der vorstehend erwähnten Lösungsmittel vor­ zugsweise in Gegenwart einer Base wie Kaliumkarbonat, Natri­ umhydrid, Kalium-tert.butylat oder Triethylamin bei Tempera­ turen zwischen 20 und 60°C durchgeführt, oder bedeutet Z2 eine Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, so wird die Umsetzung gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressig­ säure, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen kann, bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, vorzugsweise jedoch ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 100 und 220°C durchgeführt.
  • d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine Carbonylgruppe und Y eine der eingangs erwähn­ ten Ethylen- oder Vinylengruppen darstellen:
Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebil­ deten Verbindung der allgemeinen Formel
R14 - CO - CHR15 - NR12 - CO - NHR13 ,(VI)
in der
einer der Reste R12 oder R13 die für Ra eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und
der andere der Reste R12 oder R13 die für Rb eingangs erwähn­ ten Bedeutungen besitzt,
einer der Reste R14 oder R15 die für Rc eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und
der andere der Reste R14 oder R15 die für Rd eingangs erwähn­ ten Bedeutungen besitzt, und gegebenenfalls anschließende Hy­ drierung.
Die Cyclisierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Essigsäure, Benzol, Toluol oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Trifluor­ essigsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Salzsäure und gegebenen­ falls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Phos­ phoroxychlorid, Phosphorpentachlorid oder N,N′-Dicyclohexyl­ carbodiimid bei Temperaturen zwischen 20 und 150°C, vorzugs­ weise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt.
Die gegebenenfalls anschließende Hydrierung erfolgt vorzugs­ weise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Platin in einem Lösungsmittel wie Metha­ nol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenen­ falls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
  • e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine Carbonylgruppe und Y eine der eingangs erwähn­ ten Ethylen- oder Vinylengruppen darstellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
R12 - NH - CHR15 - R14C(OR16)2′ (VII)
mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel
O = C = N - R13 ,(VIII)
in denen
einer der Reste R12 oder R13 die für Ra eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und
der andere der Reste R12 oder R13 die für Rb eingangs erwähn­ ten Bedeutungen besitzt,
einer der Reste R14 oder R15 die für Rc eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und
der andere der Reste R14 oder R15 die für Rd eingangs erwähn­ ten Bedeutungen besitzt und
R16 jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und gegebenenfalls anschließende Hydrierung.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem inerten Lösungs­ mittel wie Dioxan oder Toluol bei Temperaturen zwischen 20 und 200°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 160°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lö­ sungsmittel durchgeführt werden.
Ein gegebenenfalls bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII und mit einem Isocyanat der allgemei­ nen Formel VIII als Zwischenprodukt erhaltener offenkettiger Harnstoff wird anschließend gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsäure oder Salzsäure in die gewünschte Verbindung übergeführt.
Die gegebenenfalls anschließende Hydrierung erfolgt vorzugs­ weise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Platin in einem Lösungsmittel wie Metha­ nol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenen­ falls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
  • f) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine Carbonylgruppe und Y eine der eingangs erwähn­ ten -COCH2-, -CH2CO-, -CONH- oder -NHCO-Gruppen darstellt:
Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra und Rb wie eingangs definiert sind, einer der Reste U1 oder U2 ein Wasserstoffatom und der andere der Reste U1 oder U2 entweder eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substituierte Z3-CO-CH2-Grup­ pe darstellt, in welcher
Z3 eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogen­ atom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Sulfonyloxygruppe, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, Isopropyloxy-, Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyl­ oxygruppe, darstellt,
oder eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd substituierte Z3′-CONH-Gruppe darstellt, in welcher
Z3′ eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogen­ atom oder eine Alkoxygruppe, z. B. ein Chlor- oder Brom­ atom oder eine Methoxygruppe, oder
Z3′ zusammen mit dem Wasserstoffatom der NH-Gruppe eine weitere Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung darstellt.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Isopropanol, Methylenchlorid, Dioxan, Toluol, Dime­ thylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegen­ wart einer Base wie Pyridin, Triethylamin, Natriumhydrid oder Kalium-tert.butylat und gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie N,N′-Dicyclohexylcarbo­ diimid bei Temperaturen zwischen 20 und 200°C durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchge­ führt werden.
Bedeutet Z3 oder Z3′ eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonestergruppe, so wird die Um­ setzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Kaliumcar­ bonat, Natriumhydrid, Kalium-tert.butylat, Pyridin oder Tri­ ethylamin bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C durchgeführt, bedeutet Z3 oder Z3′ eine Alkoxygruppe, so wird die Um­ setzung vorzugsweise ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwi­ schen 50 und 250°C durchgeführt, oder bedeutet Z3 eine Hydroxygruppe, so wird die Umsetzung vor­ zugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, N,N′-Dicyclohexyl­ carbodiimid oder N,N′-Carbonyldiimidazol durchgeführt.
  • g) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine durch eine Alkoxycarbonylgruppe, durch eine Benzyloxycarbonylgruppe oder durch eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO- Gruppe substituierte Amino-, Aminoalkyl-, Ainidino- oder Guani­ dinogruppe oder eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß einer der Reste Ra bis Rd eine A′ - B - C-Gruppe dar­ stellt, in der
B und C wie eingangs definiert sind und
A′ eine H2NC1-5alkyl-, H2N-C(=NH)- oder H2N-C(=NH)-NH- oder H2N-Gruppe oder ein Wasserstoffatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z4 - R17 ,(XI)
in der
R17 eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlen­ stoffatomen, eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO- oder Benzyloxycarbo­ nylgruppe und
Z4 eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine Aryloxy-, Arylthio-, Alkoxycarbonyloxy-, Aralkoxycarbonyloxy- oder N-Imidazolylgruppe, z. B. ein Chlor- oder Bromatom oder eine 4-Nitro-phenoxygruppe, darstellen.
Die Acylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Aretrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, Dimethyl­ formamid, Wasser oder Gemischen aus diesen Lösungsmitteln ge­ gebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natronlauge oder in Gegenwart einer ter­ tiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopro­ pylamin, N-Methyl-morpholin oder Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 60°C, durchgeführt.
  • h) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der F eine durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlen­ stoffatomen, durch eine Phenylalkoxygruppe oder durch eine R6O-Gruppe substituierte Carbonylgruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind,
daß einer der Reste Ra bis Rd eine F′′ - E - D-Gruppe dar­ stellt, in der
E und D wie eingangs definiert sind und
F′′ eine Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe darstellt,
mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
HO - R18 ,(XIII)
in der
R18 die für R6 eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist oder auch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe darstellt.
Die Umsetzung einer Carboxyverbindung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylen­ chlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Te­ trahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder beson­ ders vorteilhaft in einem entsprechenden Alkohol der allge­ meinen Formel XIII gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutyl­ ester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N′-Dicyclo­ hexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztri­ azol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dim­ ethylamino-pyridin, N,N′-Carbonyldiimidazol oder Triphenyl­ phosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Tempe­ raturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Die Umsetzung einer entsprechende Alkoxycarbonylverbindung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel XIII wird vorzugs­ weise in einem entsprechenden Alkohol als Lösungsmittel gege­ benenfalls in Gegenwart eines weiteren Lösungsmittels wie Methylenchlorid oder Ether vorzugsweise in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchge­ führt.
  • i) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine H2N-CH2-V-Gruppe, in der V eine Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, darstellt:
Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß einer der Reste Ra bis Rd eine NC - V - B - C-Gruppe darstellt, in der
B und C wie eingangs definiert sind und
V eine Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
Die Reduktion wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungs­ mittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Methanol/Wasser/Ammo­ niak, Ethanol, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethyl­ formamid gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salz­ säure in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff, z. B. von Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, Platin oder Palladium/Kohle, oder in Gegenwart eines Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminium­ hydrid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchgeführt.
  • j) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine Aminoalkylgruppe darstellt, in der die Ainino­ gruppe nicht an ein quartäres Kohlenstoffatom gebunden ist, oder eine Aminogruppe darstellt, die an eine CH- oder CH2- Gruppe des Restes B oder C gebunden ist:
Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß einer der Reste Ra bis Rd eine A - B - C-Gruppe dar­ stellt, in der
A, B und C mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß eine im Rest A, im Rest A und B zusammen oder im Rest A und C zusammen vorhandene H2N-CH- oder H2N-CH2-Grup­ pe durch eine HO-N=C- oder HO-N=CH-Gruppe ersetzt ist.
Die Reduktion wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungs­ mittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Methanol/Wasser/Ammo­ niak, Ethanol, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethyl­ formamid, gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salz­ säure in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff, z. B. von Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, Platin oder Palladium/Kohle, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchge­ führt.
  • k) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Carbimino­ gruppe, eine Carbonyl-, Thiocarbonyl- oder Sulfonylgruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ra - NH - Y′ - NH - Rb ,(XVI)
in der
Ra und Rb wie eingangs definiert sind und
Y′ eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd sub­ stituierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlen­ stoffatomen, wobei eine Methylengruppe in einer Ethylengruppe zusätzlich durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd substituierte -CO-NH-, -NH-CO-, -CH=N- oder -N=CH-Gruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z5 - X′ - Z6 ,(XVII)
in der
X′ eine durch eine Cyanogruppe substituierte Carbiminogruppe,
eine Carbonyl-, Thiocarbonyl- oder Sulfonylgruppe,
Z5 und Z6, die gleich oder verschieden sein können, nukleo­ phile Austrittsgruppen wie Halogenatome, Alkoxy- oder Aryloxy­ gruppen, z. B. jeweils ein Chloratom oder eine Methoxy-, Eth­ oxy-, Phenyloxy- oder N-Imidazolylgruppe, darstellen.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Toluol oder Dioxan gegebenen­ falls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugs­ weise bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, durchgeführt.
  • l) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Carbimino­ gruppe, eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe und Y eine gege­ benenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substituierte ge­ radkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen dar­ stellt:
Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra und Rb wie eingangs definiert sind,
X′′ eine durch eine Cyanogruppe substituierte Carbiminogrup­ pe, eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
einer der Reste U3 oder U4 ein Wasserstoffatom und
der andere der Reste U3 oder U4 eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substituierte geradkettige Alkylen­ gruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die zusätzlich end­ ständig durch eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halo­ genatom, eine Hydroxy- oder Sulfonsäureestergruppe, z. B. durch ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Methansul­ fonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, substituiert ist.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dime­ thylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegen­ wart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumkarbonat, Kalium­ tert.butylat oder N-Ethyl-diisopropylamin und gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Triphenyl­ phospin/Azodicarbonsäure-diethylester bei Temperaturen zwi­ schen -20 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt.
  • m) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z7 - R13 ,(XX)
in denen Y wie eingangs definiert ist,
X′′ eine durch eine Cyanogruppe substituierte Carbiminogrup­ pe, eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
einer der Reste R12 oder R13 die für Ra eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und
der andere der Reste R12 oder R13 die für Rb eingangs erwähn­ ten Bedeutungen besitzt und
Z7 eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder Sulfonsäureestergruppe, z. B. ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, bedeuten.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Pyri­ din, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder N-Methyl-pyrro­ lidon gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhy­ drid, Kaliumkarbonat, Kalium-tert.butylat, N-Ethyl-diisopro­ pylamin oder N,N,N′,N′-Tetramethylethylendiamin und gegebe­ nenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Triphenylphosphin/Azodicarbonsäure-diethylester und gegebe­ nenfalls in Gegenwart von Kupferpulver oder eines Kupfersal­ zes wie Kupfer(I)jodid als Reaktionsbeschleuniger bei Tempe­ raturen zwischen -20 und 220°C, vorzugsweise jedoch bei Tem­ peraturen zwischen 0 und 60°C, falls Z7 an ein alipha­ tisches Kohlenstoffatom gebunden ist, oder bei Temperaturen zwischen 60 und 180°C, falls Z7 an ein aromatisches Kohlen­ stoffatom gebunden ist, wobei in diesem Falle Z7 nur ein Halogenatom darstellen kann.
  • n) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine Alkylgruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß einer der Reste Ra bis Rd eine A′′ - B - C-Gruppe dar­ stellt, in der
B und C wie eingangs definiert sind und
A′′ ein Wasserstoffatom darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z8 - R19 ,(XXII)
in der
R19 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
Z8 eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Sulfonsäure­ estergruppe, z. B. eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsul­ fonyloxygruppe, oder
Z8 zusammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom des Restes R19 ein Sauerstoffatom bedeuten.
Die Alkylierung mit einer Verbindung der Formel XXII, in der Z8 eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, wird zweck­ mäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Te­ trahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natronlauge oder in Gegenwart einer ter­ tiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vor­ zugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.
Die reduktive Alkylierung mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel XXII wird in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Natriumcyanborhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 6-7 und bei Raumtemperatur oder in Gegenwart eines Hydrie­ rungskatalysators, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck 1 bis 5 bar durchgeführt. Die Methylierung wird jedoch vorzugsweise in Gegenwart von Ameisensäure als Reduktionsmittel bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C, durchgeführt.
  • o) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste B, C, D oder E eine gege­ benenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cyclohexylen­ gruppe darstellt:
Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß mindestens einer der Reste B, C, D oder E eine ge­ gebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Phenylen­ gruppe darstellt.
Die katalytische Hydrierung wird vorzugsweise in einem geeig­ neten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Essigsäu­ re, Essigester, Ethanol, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid, gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasser­ stoff, z. B. von Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, Platin, Rhodium oder Palladium/Kohle, bei Temperaturen zwi­ schen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchgeführt.
  • p) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine Cyanogruppe, B eine Bindung und C eine gegebe­ nenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte 4- bis 7-glie­ drige Cycloalkylengruppe oder B eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cyclohexylengruppe darstellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß einer der Reste Ra bis Rd eine A-B-C-Gruppe darstellt, in der A zusammen mit einer -CH-Gruppe in einem der für B oder C eingangs erwähnten 4- bis 7-gliedrigen Cycloalkylgrup­ pen eine Carbonylgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z9 - CH2 - NC ,(XXV)
in der Z9 eine nukleophile Austrittsgruppe wie die p-Toluol­ sulfonylgruppe darstellt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Ethylenglykoldimethylether, tert.Butanol oder Ethylenglykoldimethylether/tert.Butanol in Gegenwart einer Base wie Kalium-tert.butylat bei Temperaturen zwischen -25 und 50°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -20°C und Raumtemperatur, durchgeführt.
  • q) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der F eine Carbonylgruppe darstellt, die durch eine Alk­ oxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkoxy­ gruppe oder R7-CO-O-CHR8-O-Gruppe substituiert ist, dar­ stellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß einer der Reste Ra bis Rd eine F′′′ - E - D-Gruppe dar­ stellt, in der
E und D wie eingangs definiert sind und F′′′ eine Carboxylgruppe darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z10 - R20 ,(XXVII)
in der
R20 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phe­ nylalkyl- oder R7-CO-O-CHR8-Gruppe darstellt, wobei R7 und R8 wie eingangs definiert sind, und
Z10 eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonsäureestergruppe, z. B. ein Chlor- oder Brom­ atom, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, bedeuten.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumjodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat oder Natronlauge oder in Gegenwart einer ter­ tiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmit­ tel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Sil­ berkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Cyanogruppe enthält, so kann diese durch Behandlung mit einer wäßrigen Säure oder Base in eine Amino­ carbonyl- oder Carboxygruppe übergeführt werden.
Die nachträgliche Umwandlung einer Cyanogruppe in eine Amino­ carbonylgruppe wird zweckmäßigerweise in Schwefelsäure in Ge­ genwart von Wasser oder mit Natriumcarbonat oder Kaliumcar­ bonat in Gegenwart von wäßriger Wasserstoffperoxidlösung ge­ gebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Dime­ thylsulfoxid, vorzugsweise jedoch in 85%iger Schwefelsäure bei Raumtemperatur, durchgeführt.
Die nachträgliche Umwandlung einer Cyanogruppe in eine Carb­ oxygruppe wird zweckmäßigerweise mit wäßriger Schwefelsäure oder Natron- oder Kalilauge bei erhöhten Temperaturen, vor­ zugsweise jedoch mit wäßriger Schwefelsäure bei Temperaturen zwischen 80°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebe­ nenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Phosphono-, O-Alkyl-phosphono-, Amino-, Alkylamino-, Imino- oder Amidinogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranyl­ gruppe,
als Schutzreste für eine Phosphonogruppe eine Alkylgruppe wie die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- oder n-Butylgruppe, die Phe­ nyl- oder Benzylgruppe,
als Schutzrest für eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Amidinogruppe die Benzyloxycarbonylgruppe,
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy­ benzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogrup­ pe zusätzlich die Phthalylgruppe und
als Schutzrest für das Stickstoffatom einer 1-Aza-bicyclo­ alkylgruppe wie der Chinuclidinylgruppe die Benzylgruppe oder Boran in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspal­ tung, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Tempera­ turen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy­ carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenoly­ tisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwi­ schen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspal­ tung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugs­ weise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl­ restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Ether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugswei­ se durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenen­ falls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl­ amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Die Spaltung des Komplexes einer 1-Aza-bicycloalkylgruppe wie der Chinuclidinylgruppe mit Boran erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure und vorzugsweise in Gegenwart eines Alkohols wie Methanol, Ethanol oder Butanol bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Die Abspaltung nur eines Alkylrestes von einer O,O′-Dialkyl­ phosphonogruppe erfolgt beispielsweise mit Natriumjodid in einem Lösungsmittel wie Aceton, Ethylmethylketon, Acetoni­ tril oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 40 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 60 und 100°C.
Die Abspaltung beider Alkylreste von einer O,O′-Dialkylphos­ phonogruppe erfolgt beispielsweise mit Jodtrimethylsilan, Bromtrimethylsilan oder Chlortrimethylsilan/Natriumjodid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform oder Acetonitril bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetem­ peratur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise jedoch bei Tem­ peraturen zwischen 20 und 60°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enan­ tiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So kön­ nen beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge­ mische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (sie­ he Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereoche­ mistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre op­ tischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich be­ kannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder frak­ tionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen­ trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alko­ hole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereo­ meren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von ver­ schiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders ge­ bräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolyl­ weinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glu­ taminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch ak­ tiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwen­ dung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorga­ nischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasser­ stoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bern­ steinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Male­ insäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxylgruppe enthalten, gewünsch­ tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische An­ wendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überfüh­ ren. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Äthanolamin, Diätha­ nolamin und Triäthanolamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind teilwei­ se literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbe­ kannten Verfahren (siehe Beispiele).
So wird beispielsweise in "The Organic Chemistry of Hetero­ cyclic Compounds", Band 37, von C. Temple, Jr., Verlag John Wiley & Sons, 1981, in den Kapiteln 13, 14 und 19 die Her­ stellung von entsprechenden Triazol-Verbindungen beschrieben.
In Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", Band E4, von H. Hagemann, Georg Thieme Verlag, 1983, wird beispiels­ weise ab Seite 368 die Herstellung von entsprechenden cyc­ lischen Harnstoffverbindungen beschrieben. Außerdem wird im gleichen Band ab Seite 355 beispielsweise auch die Herstel­ lung von entsprechenden gegebenenfalls als Ausgangsverbin­ dungen benötigten offenkettigen Harnstoffverbindungen be­ schrieben.
So erhält man beispielsweise ein entsprechendes cyclisches Harnstoffderivat durch Cyclisierung eines entsprechend sub­ stituierten Harnstoffs, welcher seinerseits durch Umsetzung eines entsprechenden Amins mit einem entsprechenden Isocyanat erhalten wird, oder durch Umsetzung eines entsprechend sub­ stituierten Diamins mit einem Kohlensäurederivat wie Phosgen oder
ein entsprechendes Triazolonderivat durch Cyclisierung eines entsprechenden Semicarbazids, welches seinerseits durch Um­ setzung eines entsprechenden Isocyanats mit einem entspre­ chenden Hydrazid erhalten wird.
In den so erhaltenen cyclischen Harnstoffderivaten kann gege­ benenfalls anschließend eine Carbonylgruppe in eine entspre­ chende Thiocarbonyl- oder Carbiminogruppe mittels bekannten Methoden übergeführt werden.
In den so erhaltenen cyclischen Ausgangsverbindungen bzw. bereits in den für ihre Herstellung erforderlichen Ausgangs­ verbindungen kann
eine gegebenenfalls vorhandene Estergruppe mittels Hydrolyse in eine Carboxygruppe,
eine gegebenenfalls vorhandene Carboxygruppe in eine Ester- oder Amidgruppe,
eine gegebenenfalls vorhandene Aminocarbonylgruppe mittels Dehydratisierung in eine Cyanogruppe,
eine gegebenenfalls vorhandene Cyanogruppe in eine Amidino­ gruppe,
eine gegebenenfalls vorhandene Carbonylgruppe in ihr Oxim,
eine gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppe wie eine Hydroxy-, Amino- oder 5-Tetrazolylgruppe mittels Alkylierung, Sulfonylierung, Acylierung oder Tritylierung in das entspre­ chende Derivat,
eine gegebenenfalls vorhandene Cyanogruppe in eine Tetrazo­ lylgruppe oder
ein gegebenenfalls vorhandenes reaktives Bromatom mittels eines Metallcyanids in die Cyanogruppe übergeführt werden.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen cyclischen Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anor­ ganischen oder organischen Säuren oder Basen, wertvolle Ei­ genschaften auf. So weisen die neuen Verbindungen der allge­ meinen Formel I, in denen A, A zusammen mit B, A zusammen mit C oder A zusammen mit B und C eine basische Gruppe oder eine gegebenenfalls in vivo in eine basische Gruppe überführ­ bare Gruppe enthält und F eine Carboxyl-, Phosphono-, O-Al­ kyl-phosphono- oder 5-Tetrazolylgruppe oder eine gegebenen­ falls in vivo in eine Carboxyl-, Phosphono-, O-Alkyl-phos­ phono- oder 5-Tetrazolylgruppe überführbare Gruppe, z. B. eine durch eine Alkoxy- oder Cycloalkoxygruppe substituierte Carbonylgruppe, darstellt, wertvolle pharmakologische Eigen­ schaften auf, neben einer entzündungshemmenden und den Kno­ chenabbau hemmenden Wirkung insbesondere antithrombotische, antiaggregatorische und tumor- bzw. metastasenhemmende Wir­ kungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine Cy­ ano- oder Cyanoalkylgruppe darstellt, stellen wertvolle Zwi­ schenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Aminoalkyl- und Amidinoverbindungen der allgemeinen Formel I dar. Ferner stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine gegebenenfalls im Phenylteil durch 1 bis 2 Methoxygrup­ pen substituierte Benzylgruppe, eine Formyl-, Acetyl-, Tri­ fluoracetyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Alkoxycarbonylgruppe darstellt, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Iminoverbindungen der allgemeinen Formel I dar.
Beispielsweise wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:
1. Hemmung der Bindung von 3H-BIBU 52 an Humanthrombozyten
Eine Suspension von Humanthrombozyten in Plasma wird mit 3H-BIBU 52 [= (3S, 5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]- 3-[(carboxyl)methyl]-2-pyrrolidinon[3-3H-4-biphenylyl]], das den literaturbekannten Liganden 125 J-Fibrinogen ersetzt (siehe deutsche Patentanmeldung P 42 14 245.8 der gleichen Anmelde­ rin vom 30. 04. 1992, internes Zeichen: Case 5/1093-FL) und verschiedenen Konzentrationen der zu testenden Substanz in­ kubiert. Der freie und gebundene Ligand wird durch Zentrifu­ gation getrennt und durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt. Aus den Meßwerten wird die Hemmung der 3H-BIBU-52- Bindung durch die Testsubstanz bestimmt.
Hierzu wird aus einer Antikubitalvene Spenderblut entnommen und mit Trinatriumzitrat antikoaguliert (Endkonzentration 13 mM). Das Blut wird 10 Minuten bei 170×g zentrifugiert und das überstehende plättchenreiche Plasma (PRP) abgenom­ men. Das Restblut wird zur Gewinnung von Plasma noch einmal scharf abzentrifugiert. Das PRP wird mit autologem Plasma 1 : 10 verdünnt. 750 µl werden mit 50 µl physiologischer Kochsalzlösung, 100 µl Testsubstanzlösung, 50 µl 14C- Sucrose (3700 Bq) und 50 µl 3H-BIBU 52 (Endkonzentra­ tion: 5 nM) bei Raumtemperatur 20 Minuten inkubiert. Zur Messung der unspezifischen Bindung wird anstelle der Testsub­ stanz 5 µl BIBU 52 (Endkonzentration: 30 µM) eingesetzt. Die Proben werden 20 Sekunden bei 10 000×g zentrifugiert und der Überstand abgezogen. 100 µl hiervon werden zur Bestim­ mung des freien Liganden gemessen. Das Pellet wird in 500 µl 0,2N NaOH gelöst, 450 µl werden mit 2 ml Szintillator und 25 µl 5N HCl versetzt und gemessen. Das im Pellet noch verblie­ bene Restplasma wird aus dem 14C-Gehalt bestimmt, der ge­ bundene Ligand aus der 3H-Messung. Nach Abzug der unspezi­ fischen Bindung wird die Pelletaktivität gegen die Konzentra­ tion der Testsubstanz aufgetragen und die Konzentration für eine 50%ige Hemmung der Bindung ermittelt.
2. Antithrombotische Wirkung Methodik
Die Thrombozytenaggregation wird nach der Methode von Born und Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Zur Gerinnungs­ hemmung wird das Blut mit Natriumcitrat 3,14% im Volumen­ verhältnis 1 : 10 versetzt.
Collagen-induzierte Aggregation
Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plättchen­ suspension wird nach Zugabe der aggregationsauslösenden Sub­ stanz photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Nei­ gungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsge­ schwindigkeit geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurchlässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der "optical density".
Die Collagen-Menge wird möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversibel verlaufende Reaktionskurve ergibt. Verwendet wird das handelsübliche Collagen der Firma Hormonchemie, München.
Vor der Collagen-Zugabe wird das Plasma jeweils 10 Minuten mit der Substanz bei 37°C inkubiert.
Aus den erhaltenen Meßzahlen wird graphisch eine EC50 be­ stimmt, die sich auf eine 50%ige Änderung der "optical den­ sity" im Sinne einer Aggregationshemmung bezieht.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse:
Außerdem hemmt beispielsweise die Verbindung des Beispiels 6(14) die durch Collagen-induzierte Thrombozytenaggregation ex vivo am Rhesusaffen nach oraler Gabe von 1 mg/kg bis zu 4 Stunden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gut verträglich, da beispielsweise nach intravenöser Gabe von 30 mg/kg der Ver­ bindungen der Beispiele 1(1), 1(4), 1(6) und 17 an der Maus keines der 3 getesteten Tiere verstarb.
Auf Grund ihrer Hemmwirkung auf Zell-Zell- bzw. Zell-Matrix- Wechselwirkungen eignen sich die neuen cyclischen Harnstoff­ derivate der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch ver­ träglichen Salze zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankhei­ ten, bei denen kleinere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Matrixinteraktionen eine Rolle spielen, z. B. bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von venösen und arteriellen Thrombosen, von zerebrovasculären Erkrankungen, von Lungen­ embolien, des Herzinfarktes, der Arteriosklerose, der Osteo­ porose und der Metastasierung von Tumoren und der Therapie genetisch bedingter oder auch erworbener Störungen der Inter­ aktionen von Zellen untereinander oder mit soliden Struktu­ ren. Weiterhin eignen sich diese zur Begleittherapie bei der Thrombolyse mit Fibrinolytica oder Gefäßinterventionen wie transluminaler Angioplastie oder auch bei der Therapie von Schockzuständen, der Psoriasis, des Diabetes und von Entzün­ dungen.
Für die Bekämpfung bzw. Verhütung der vorstehend erwähnten Krankheiten liegt die Dosis zwischen 0,1 µg und 30 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 1 µg bis 15 mg/kg Körper­ gewicht, bei bis zu 4 Gaben pro Tag. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, ge­ gebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie Thromboxan-Rezeptor-Antagonisten und Thromboxansynthesehemmer oder deren Kombinationen, Serotonin-Antagonisten, α-Rezep­ torantagonisten, Alkylnitrate wie Glycerintrinitrat, Phospho­ diesterasehemmer, Prostacyclin und deren Analoga, Fibrinoly­ tica wie tPA, Prourokinase, Urokinase, Streptokinase, oder Antikoagulantien wie Heparin, Dermatansulfat, aktiviertes Protein C, Vitamin K-Antagonisten, Hirudin, Inhibitoren des Thrombins oder anderer aktivierter Gerinnungsfaktoren, zu­ sammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milch­ zucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesium­ stearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Was­ ser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/ Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Stearylalkohol, Carboxy­ methylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zuberei­ tungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu­ tern:
Beispiel I 1-Acetyl-2-(4-cyanophenyl)-4-[4-(1-ethoxycarbonyl-2-propyl)­ phenyl]-semicarbazid
2,79 g 1-Acetyl-2-(4-cyanophenyl)-hydrazin und 4,13 g [4-(1-Ethoxycarbonyl-2-propyl)phenyl]isocyanat werden unter Stickstoff 2 Stunden bei 100°C gerührt. Danach wird abge­ kühlt. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in Beispiel 3 weiter umgesetzt.
Ausbeute: 6,5 g (94% der Theorie),
Rf-Wert: 0,37 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester/Cyclo­ hexan = 20 : 1 : 1)
Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) 1-Acetyl-2-(4-cyanophenyl)-4-[4-(2-ethoxycarbonyl-1-pro­ pyl)phenyl]-semicarbazid
Rf -Wert: 0,32 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester = 20 : 1)
  • (2) 1-Acetyl-2-(4-cyanophenyl)-4-[cis-4-[2-(methoxycarbonyl)­ ethyl]cyclohexyl)-semicarbazid
Schmelzpunkt: 138-140°C
Rf-Wert: 0,54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester = 4 : 1)
  • (3) 1-Acetyl-2-(4-cyanophenyl)-4-[trans-4-[2-(methoxycarbo­ nyl)ethyl]cyclohexyl]-semicarbazid
Schmelzpunkt: 132-134°C
Rf-Wert: 0,54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester = 4 : 1)
  • (4) 1-Acetyl-2-(4-cyanophenyl)-4-[3-[2-(methoxycarbonyl) ethyl]phenyl]-semicarbazid
Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester = 9 : 1)
  • (5) 1-Trifluoracetyl-2-(4-cyanophenyl)-4-[4-[2-(methoxycarbo­ nyl)ethyl]phenyl]-semicarbazid
Rf -Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 20 : 1)
  • (6) 1-Acetyl-2-(4-cyanophenyl)-4-[4-[2-(methoxycarbonyl)­ ethyl]phenyl]-semicarbazid
Rf -Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester = 9 : 1)
  • (7) 1-Benzoyl-2-(4-cyanophenyl)-4-[4-[2-(methoxycarbonyl)­ ethyl]phenyl]-semicarbazid
Schmelzpunkt: 76-81°C
Rf-Wert: 0,32 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester = 20 : 1)
  • (8) 1-Acetyl-4-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl)-semicarb­ azid
Schmelzpunkt: 159-165°C
Rf-Wert: 0,37 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
  • (9) 2-(4-Cyanophenyl)-1-formyl-4-[trans-4-[2-(methoxycarbon­ yl)ethyl]cyclohexyl]-semicarbazid
Schmelzpunkt: 140-142°C
Rf-Wert: 0,57 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester = 4 : 1)
  • (10) 1-Acetyl-4-[4-[2-(methoxycarbonyl)-1-pentyl]phenyl]- semicarbazid
Schmelzpunkt 109-111°C
Ber.: C 60,88; H 7,51; N 12,53;
Gef.: C 60,81; H 7,51; N 12,30.
  • (11) 1-Acetyl-4-[4-[2-(methoxycarbonyl)-3-methyl-1-butyl]­ phenyl]-semicarbazid,
  • (12) 1-Acetyl-4-[4-[2-(methoxycarbonyl)-1-butyl]phenyl]- semicarbazid,
  • (13) 1-Acetyl-4-[4-[2-(methoxycarbonyl)-1-propyl]phenyl]- semicarbazid,
  • (14) 1-Acetyl-2-(4-cyanophenyl)-4-[4-[2-(methoxycarbonyl)- 1-pentyl]phenyl]-semicarbazid,
  • (15) 1-Formyl-4-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-semi­ carbazid
Schmelzpunkt: 146-148°C
Rf-Wert: 0,34 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 100 : 5)
  • (16) 1-Formyl-4-[trans-4-(methoxycarbonyl)cyclohexyl]-semi­ carbazid
Schmelzpunkt: 183°C
Rf-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 5 : 1)
  • (17) 1-Acetyl-4-[trans-4-(methoxycarbonyl)cyclohexyl]-semi­ carbazid
Schmelzpunkt: 191°C
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 5 : 1)
Beispiel II 3-(4-Bromphenyl)-1-[4-(2-carboxyethyl)phenyl]-imidazolidin- 2-on
12,7 g 3-(4-Bromphenyl)-1-[4-[2-(ethoxycarbonyl)ethyl]phe­ nyl]-imidazolidin-2-on, 300 ml Tetrahydrofuran, 100 ml Wasser und 23,6 ml 4N Natronlauge werden über Nacht bei Raumtempera­ tur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, in 1 l Wasser suspendiert, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und 2 Stunden gerührt. Anschließend wird abgesaugt, mit Wasser ge­ waschen und bei 60°C getrocknet.
Ausbeute: 7,8 g (66% der Theorie),
Schmelzpunkt: 244-246°C
Ber.: C 55,54; H 4,40; N 7,20; Br 20,53;
Gef.: C 55,65; H 4,48: N 7,24; Br 20,37.
Beispiel III 1-(4-Bromphenyl)-3-[4-[2-(ethoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-imida­ zolidin-2-on
Zu einer Lösung von 13,5 g N-(4-Bromphenyl)-N′-[4-[2-(ethoxy­ carbonyl)ethyl]phenyl]-N′-(2-hydroxyethyl)-harnstoff in 40 ml Methylenchlorid werden 3,7 g Methansulfonylchlorid gegeben und dann unter Kühlung in einem Eis/Methanol-Bad 3,8 g Tri­ ethylamin in 10 ml Methylenchlorid zugetropft. Nach einer Stunde Rühren ohne Kühlung wird Wasser zugesetzt, die Phasen getrennt und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid ausge­ schüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit 9,3 g Natriumjodid in 250 ml Aceton 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Es wird zur Trockne eingeengt, der Rück­ stand in 100 ml Dimethylformamid gelöst und 3,7 g Kalium­ tert.butylat in 25 ml Dimethylformamid unter Eiskühlung zu­ gegeben. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird ein­ geengt, der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extra­ hiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird über Nacht mit Ethanol gerührt, es wird abgekühlt und das Produkt abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 8,9 g (69% der Theorie),
Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid)
Ber.: C 57,57; H 5,07; N 6,71; Br 19,15;
Gef.: C 57,34; H 4,99; N 6,83; Br 19,27.
Beispiel IV 1-[4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on
Zu 11,3 g N-(2-Chlorethyl)-N′-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]­ phenyl]-harnstoff in 15 ml Dimethylformamid wird eine Lösung von 4,45 g Kalium-tert.butylat in 15 ml Dimethylformamid ohne Kühlung zugetropft. Nach 2 Stunden Rühren wird das Reaktions­ gemisch auf 600 ml Wasser gegossen. Der Niederschlag wird ab­ gesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 100°C getrocknet.
Ausbeute: 8,84 g (89% der Theorie),
Schmelzpunkt: 171-172°C,
Rf-Wert: 0,46 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 20 : 1)
Analog Beispiel IV werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) 1-[4-[2-(Methoxycarbonyl)-1-pentyl]phenyl]-imidazolidin- 2-on,
  • (2) 1-[4-(1-Trifluoracetyl-4-piperidinyl)phenyl]-imidazoli­ din-2-on,
Schmelzpunkt: 198-201°C,
Rf-Wert: 0,51 (Kieselgel; Essigester)
  • (3) 1-[4-(4-Cyano-1-trifluoracetyl-4-piperidinyl)phenyl]- imidazolidin-2-on,
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 3 : 2)
Beispiel V 4-[2-(n-Butylsulfonylamino)-2-(methoxycarbonyl)-ethyl]-N- (2-hydroxyethyl)-anilin
5,0 g 4-[2-(n-Butylsulfonylamino)-2-(methoxycarbonyl)-ethyl]- anilin in 50 ml Acetonitril werden mit 1N Salzsäure versetzt, bis ein pH-Wert von 6-7 resultiert. In diesem Gemisch werden 1,02 g Glycolaldehyd (dimer) gelöst und dazu 1,13 g Natrium­ cyanoborhydrid portionsweise zugegeben. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird eingeengt und der Rückstand zwischen Eiswasser und Essigester verteilt. Die wäßrige Phase wird alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung ge­ waschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/ Essigester (1 : 1 bis 3 : 7) gereinigt.
Ausbeute: 1,6 g (29% der Theorie),
Rf-Wert: 0,31 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 3 : 7)
Analog Beispiel V wird folgende Verbindung erhalten:
  • (1) 1-Benzyl-4-[(2-hydroxyethyl)amino]-piperidin
Rf-Wert: 0,33 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/Cyclo­ hexan/konz. wäßriges Ammoniak = 7 : 1,5 : 1,5 : 0,2)
Beispiel VI 1-(1-Hydroxyimino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-6-yl)-3-[4-[2- (methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on
Zu einer siedenden Lösung aus 2,35 g 1-(1-Oxo-1,2,3,4-tetra­ hydronaphthalin-6-yl)-3-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyliphenyl]- imidazolidin-2-on in einem Gemisch aus 100 ml Methanol, 50 ml Dioxan und 1,5 ml Pyridin werden 460 mg Hydroxylamin-hydro­ chlorid gegeben und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen über Nacht wird abgesaugt, mit Methanol, Wasser und nochmals Methanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 2,3 g (94% der Theorie),
Rf-Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Ber.: C 67,80; H 6,18; N 10,31;
Gef.: C 67,70; H 6,04; N 10,21.
Beispiel VII 1-(1-Oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-6-yl)-3-[4-[2-(methoxy­ carbonyl)ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on
Zu einer Lösung von 3,7 g Triphenylphosphin und 5,5 g N-(1- Oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-6-yl)-N′-(2-hydroxyethyl)- N′-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-harnstoff in 40 ml Acetonitril werden bei 40-45°C 2,84 g Äzodicarbonsäure-di­ ethylester in 10 ml Acetonitril zugetropft. Nach 1,5 Stunden wird abgekühlt, das Produkt abgesaugt und mit wenig Aceton und Diethylether gewaschen.
Ausbeute: 4,27 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: 180-182°C
Ber.: C 70,39; H 6,16; N 7,14;
Gef.: C 70,43; H 6,13; N 7,14.
Beispiel VIII 4-[2-(n-Butylsulfonylamino)-2-(methoxycarbonyl)-ethyl]-anilin
19 g 4-[2-(n-Butylsulfonylamino)-2-(methoxycarbonyl)-ethyl]- nitrobenzol (Schmelzpunkt: 102-104°C; hergestellt aus β-(4-Nitrophenyl)-D,L-alanin-methylester durch Umsetzung mit n-Butylsulfonsäurechlorid in Gegenwart von N-Ethyl-diisopro­ pylamin) werden in 200 ml Essigester bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 3,4 bar in Gegenwart von 2 g Pal­ ladium auf Aktivkohle (10% Palladium) 1,5 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat eingeengt.
Ausbeute: 17,8 g (100% der Theorie),
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
Analog Beispiel VIII werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) 4-(4-Cyano-1-trifluoracetyl-4-piperidinyl)-anilin,
Rf-Wert: 0,28 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1),
  • (2) 4-(1-Trifluoracetyl-4-piperidinyl)-anilin,
Schmelzpunkt: 111-112°C
Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)
Beispiel IX 4-[4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4- triazol-3-on
8,1 g 1-Acetyl-4-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-semi­ carbazid werden mit 60 ml 1N Natronlauge 1,5 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Anschließend wird etwas abgekühlt, fil­ triert und das Filtrat mit Zitronensäure schwach angesäuert. Es wird filtriert und das Filtrat mit konzentrierter Salz­ säure versetzt. Der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Zwischenprodukt wird über Nacht in Methanol mit etwas methanolischer Salzsäure gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand mit tert.- Butyl-methylether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 4,98 g (65% der Theorie),
Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel; Toluol/Dioxan/Ethanol/Eisessig= 90 : 10 : 10 : 6)
Ber.: C 59,76; H 5,79; N 16,08;
Gef.: C 59,54; H 5,86; N 16,05.
Analog Beispiel IX werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) 4-[4-[2-(Methoxycarbonyl)-1-pentyl]phenyl]-5-methyl-4H- 1,2,4-triazol-3-on
Schmelzpunkt: 135-137°C
Ber.: C 63,35; H 6,98; N 13,85;
Gef.: C 63,39; H 7,04; N 13,83.
  • (2) 4-[4-[2-(Methoxycarbonyl)-3-methyl-1-butyl]phenyl]-5-me­ thyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
  • (3) 4-[4-[2-(Methoxycarbonyl)-1-butyl]phenyl]-5-methyl-4H- 1,2,4-triazol-3-on,
  • (4) 4-[4-[2-(Methoxycarbonyl)-1-propyl]phenyl]-5-methyl-4H- 1,2,4-triazol-3-on,
  • (5) 4-[4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-4H-1,2,4-triazol- 3-on
Schmelzpunkt: 174-176°C
Rf-Wert: 0,57 (Kieselgel; Toluol/Dioxan/Ethanol/Eisessig = 90 : 10 : 10 : 6)
  • (6) 4-[trans-4-(Methoxycarbonyl)cyclohexyl]-4H-1,2,4-triazol- 3-on
Schmelzpunkt: 204-206°C
Ber.: C 53,32; H 6,71; N 18,66;
Gef.: C 53,29; H 6,66; N 18,83.
  • (7) 4-[trans-4-(Methoxycarbonyl)cyclohexyl]-5-methyl-4H- 1,2,4-triazol-3-on
Schmelzpunkt: 203-204°C
Ber.: C 55,22; H 7,15; N 17,56;
Gef.: C 55,14; H 7,23; N 17,32.
Beispiel X 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]-pipe­ ridin
Eine Lösung von 1,3 g 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-(2-hydroxy­ ethyl)-piperidin in 30 ml Methylenchlorid werden mit 710 mg Methansulfonylchlorid versetzt und im Eisbad abgekühlt. Dazu werden 640 mg Triethylamin langsam zugetropft. Nach 1 Stunde Rühren wird mit Eiswasser versetzt, das Gemisch 15 Minuten gerührt und anschließend die organische Phase abgetrennt und eingeengt. Der Rückstand wird mit wenig Diisopropylether und Petrolether gerührt, das Produkt abgesaugt, mit Petrolethe 94298 00070 552 001000280000000200012000285919418700040 0002004309213 00004 94179r gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1,37 g (80% der Theorie),
Schmelzpunkt: 81-84°C
Rf-Wert: 0,43 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
Analog Beispiel X werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]- 1-azacycloheptan
    Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 1-tert.Butyloxycarbonyl- 4-(2-hydroxyethyl)-1-azacycloheptan wird ausgehend von 1-Aza- 4-cycloheptylessigsäureethylester durch Umsetzung mit Pyro­ kohlensäure-di-tert.butylester und anschließender Reduktion mit Lithiumborhydrid erhalten.
Rf-Wert: 0,48 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
  • (2) 4-[2-(Methansulfonyloxy)ethyl]-chinuclidin × BH3
Schmelzpunkt: 83-86°C
Rf-Wert: 0,44 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 3 : 7)
Beispiel XI N-(1-Oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-6-yl)-N′-(2-hydroxy­ ethyl)-N′-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-harnstoff
Zu 4,1 g N-(2-Hydroxyethyl)-4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]- anilin in 10 ml Dioxan werden 3,9 g (1-Oxo-1,2,3,4-tetrahy­ dronaphthalin-6-yl)-isocyanat in 10 ml Dioxan gegeben und das Gemisch über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einge­ engt, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit ver­ dünnter Zitronensäurelösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird eingeengt und durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (3 : 7) ge­ reinigt.
Ausbeute: 5,6 g (73% der Theorie),
Rf-Wert: 0,21 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 3 : 7)
Analog Beispiel XI werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) N-(2,2-Diethoxyethyl)-N-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yl)- N′-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-harnstoff
Rf-Wert: 0,34 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
  • (2) N-(4-Cyanophenyl)-N′-(2-hydroxyethyl)-N′-[4-[2-(methoxy­ carbonyl)ethyl]phenyl]-harnstoff
Schmelzpunkt 98-101°C
  • (3) N-(4-Bromphenyl)-N′-[4-[2-(ethoxycarbonyl)ethyl]phenyl]- N′-(2-hydroxyethyl)-harnstoff
Rf-Wert: 0,38 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 6 : 4)
  • (4) N-(4-Cyanophenyl)-N-(methoxycarbonylmethyl)-N′-[trans- 4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-harnstoff
Schmelzpunkt: 108-110°C
Rf-Wert: 0,62 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester = 4 : 1)
  • (5) N-(2-Chlorethyl)-N′-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]- harnstoff
Schmelzpunkt: 124-125°C
  • (6) N-(2-Chlorethyl)-N′-[4-[2-(methoxycarbonyl)-1-pentyl]­ phenyl]-harnstoff,
  • (7) N-(1-Benzyl-4-piperidinyl)-N-(2-hydroxyethyl)-N′-[4-[4- (methoxycarbonyl)butyl]phenyl]-harnstoff
Schmelzpunkt: 118-120°C
Rf-Wert: 0,67 (Kieselgel; Methylenchlorid/Cyclohexan/Metha­ nol/konz. wäßriges Ammoniak = 7 : 1,5 : 1,5 : 0,2)
  • (8) N-[trans-4-(Ethoxycarbonyl)cyclohexyl]-N-(2-hydroxy­ ethyl)-N′-[4-(1-trifluoracetyl-4-piperidinyl)phenyl]-harnstoff
    Umsetzung des Isocyanats mit dem cis/trans-Gemisch der Amino­ verbindung und Isolierung der trans-Verbindung durch Chroma­ tographie über Kieselgel.
Schmelzpunkt: 158-160°C
Rf-Wert: 0,32 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
  • (9) N-(2-Chlorethyl)-N′-[4-(1-trifluoracetyl-4-piperidinyl)­ phenyl]-harnstoff
Rf-Wert: 0,68 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 7 : 3)
  • (10) N-[4-[2-(n-Butylsulfonylamino)-2-(methoxycarbonyl)­ ethyl]phenyl]-N′-4-(cyanophenyl)-N-(2-hydroxyethyl)-harnstoff
Rf-Wert: 0,26 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 3 : 7)
  • (11) N-[4-(Ethoxycarbonyl)phenyl]-N-(2-hydroxyethyl)- N′-[4-(1-trifluoracetyl-4-piperidinyl)phenyl]-harnstoff
Schmelzpunkt: 105-108°C
Rf-Wert: 0,23 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
  • (12) N-[4-(4-Cyano-1-trifluoracetyl-4-piperidinyl)phenyl]- N′-(2-hydroxyethyl)-N′-[trans-4-(methoxycarbonyl)cyclohexyl]- harnstoff
    Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 4-(4-Cyano-1-trifluor­ acetyl-4-piperidinyl)phenylisocyanat wird aus dem entspre­ chenden Amin durch Behandlung mit Phosgen hergestellt.
Schmelzpunkt: ab 189°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,58 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 1)
  • (13) N-(2-Chlorethyl)-N′-4-[4-(4-cyano-1-trifluoracetyl-4- piperidinyl)phenyl]-harnstoff
Rf-Wert: 0,66 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 96 : 4)
  • (14) N-(2-Hydroxyethyl)-N-[trans-4-(methoxycarbonyl)cyclo­ hexyl]-N′-[4-(1-trifluoracetyl-4-piperidinyl)phenyl]-harnstoff
    Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 4-(1-Trifluoracetyl- 4-piperidinyl)phenylisocyanat wird aus dem entsprechenden Amin durch Behandlung mit Phosgen hergestellt.
Schmelzpunkt: 162-163°C
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 5 : 1)
  • (15) N-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-1-aza-4-cycloheptyl)­ ethyl]-N-(2-hydroxyethyl)-N′-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]­ phenyl]-harnstoff
    Das als Aminkomponente eingesetzte N-[2-(1-tert.Butyloxycar­ bonyl-1-aza-4-cycloheptyl)ethyl]-ethanolamin wird durch Um­ setzung von 1-tert.-Butyloxycarbonyl-4-[2-(methansulfonyloxy)­ ethyl]-1-azacycloheptan mit Ethanolamin erhalten.
Rf-Wert: 0,27 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 3 : 7)
Beispiel XII 1-(4-Cyanophenyl)-3-[4-[2-(N-trityl-5-tetrazolyl)ethyl]phe­ nyl]-imidazolidin-2-on
Unter Stickstoff werden 0,9 g 1-(4-Bromphenyl)-3-[4-[2- (N-trityl-5-tetrazolyl)ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on, 140 mg Kaliumcyanid, 62 mg Palladium-(II)-acetat, 142 mg Triphenylphosphin, 18 mg Calciumhydroxid und 7 ml trockenes Dimethylformamid eine Stunde bei 100°C gerührt. Nach dem Ab­ kühlen wird mit Eiswasser versetzt und mehrmals mit Essig­ ester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (1 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 270 mg (32% der Theorie),
Schmelzpunkt 192-194°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,65 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 3 : 7)
Beispiel XIII 1-(4-Bromphenyl)-3-[4-[2-(N-trityl-5-tetrazolyl)ethyl]phenyl]- imidazolidin-2-on
Zu 3,1 g 1-(4-Bromphenyl)-3-[4-[2-(5-tetrazolyl)ethyl]phe­ nyl]-imidazolidin-2-on in 80 ml Methylenchlorid werden 0,91 g Triethylamin und 2,51 g Tritylchlorid zugegeben und 1,5 Stun­ den bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit 70 ml Essigester kurz aufgekocht, etwas abgekühlt und das Produkt abgesaugt, mit Essigester gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 3,38 g (68% der Theorie),
Schmelzpunkt: 194-197°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,67 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
Beispiel XIV 1-(4-Bromphenyl)-3-[4-[2-(5-tetrazolyl)ethyl]phenyl]-imida­ zolidin-2-on
7,12 g 1-(4-Bromphenyl)-3-[4-[2-(2-cyanoethyl)phenyl]-imida­ zolidin-2-on und 7,7 g Tributylzinnazid werden in 33 ml Di­ methylformamid 9 Stunden bei 120-130°C gerührt. Es werden nochmals 3 g Tributylzinnazid zugegeben und weitere 50 Stun­ den erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und das Gemisch gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit etwas Methanol gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Diese Lösung wird mit Kaliumfluorid-Lösung gewaschen, die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kiesel­ gelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) gereinigt. Das Produkt wird noch mit Methanol gerührt, abgesaugt und ge­ trocknet.
Ausbeute: 4,15 g (52% der Theorie),
Schmelzpunkt: 232-236°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,29 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Beispiel XV 1-(4-Bromphenyl)-3-[4-(2-cyanoethyl)phenyl]-imidazolidin- 2-on
Zu 750 mg 1-(4-Bromphenyl)-3-[4-[2-(aminocarbonyl)ethyl]­ phenyl]-imidazolidin-2-on und 320 mg Pyridin in 10 ml Tetra­ hydrofuran werden bei -10°C unter Rühren 460 mg Trifluor­ essigsäure-anhydrid in 1 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird das Reaktionsge­ misch mit Eiswasser verdünnt und der ausgefallene Nieder­ schlag abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 700 mg (98% der Theorie),
Schmelzpunkt: 188-192°C
Beispiel XVI 3-[4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-1-(4-oxocyclohexyl)- 3H-imidazol-2-on
Zu einer Lösung von 12,8 g N-(2,2-Diethoxyethyl)-N-(1,4-di­ oxa-spiro[4.5]decan-8-yl)-N′-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]­ phenyl]-harnstoff in 20 ml Dioxan werden 5,6 ml 3N Salzsäure gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reak­ tionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand zwischen Me­ thylenchlorid und Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinig­ ten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrock­ net und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (35 : 65) gereinigt.
Ausbeute: 2,3 g (25% der Theorie),
Schmelzpunkt: 113-115°C
Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 25 : 75)
Beispiel XVII 1-[4-[2-(Aminocarbonyl)ethyl]phenyl]-3-(4-bromphenyl)-imida­ zolidin-2-on
9,2 g 3-(4-Bromphenyl)-1-[4-(2-carboxyethyl)phenyl]-imidazo­ lidin-2-on werden in einem Gemisch aus 50 ml Tetrahydrofuran und 25 ml Dimethylformamid mit 3,8 g N,N′-Carbonyldiimidazol versetzt und 2,5 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird auf ein Gemisch aus 20 ml konzentriertes wäßriges Am­ moniak und 100 g Eis gegeben und 15 Minuten gerührt. Das Produkt wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 8,8 g (97% der Theorie),
Schmelzpunkt: 248-253°C
Beispiel XVIII 4-(4-Cyano-1-trifluoracetyl-4-piperidinyl)-nitrobenzol
Zu 1,6 g 4-Cyano-4-phenyl-1-trifluoracetyl-piperidin (herge­ stellt durch Umsetzung von 4-Cyano-4-phenyl-piperidin mit Trifluoressigsäureanhydrid) in 5 ml konz. Schwefelsäure wer­ den unter Kühlung in einem Eis/Aceton Kältebad 590 mg Kalium­ nitrat, gelöst in 5 ml konz. Schwefelsäure, zugetropft. Nach 1,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird auf Eis gegossen, der Niederschlag wird abgesaugt, in Essigester gelöst und die Essigesterlösung mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit tert.Bu­ tyl-methylether verrührt, abgesaugt und mit tert.Butyl­ methylether gewaschen.
Ausbeute: 500 mg (26% der Theorie),
Schmelzpunkt: 135-138°C
Analog Beispiel XVIII wird folgende Verbindung erhalten:
  • (1) 4-(1-Trifluoracetyl-4-piperidinyl)-nitrobenzol
    Die Nitrierung wird in Eisessig/Acetanhydrid mit rauchender Salpetersäure durchgeführt.
Schmelzpunkt: 96-100°C
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 2 : 1).
Beispiel XIX trans-4-[(2-Hydroxyethyl)amino]-cyclohexancarbonsäure-methyl­ ester
13 g trans-4-[N-Benzyl-N-(2-hydroxyethyl)-amino]-cyclohexan­ carbonsäure-methylester werden in 150 ml Methanol mit 3,5 g Palladium auf Aktivkohle (10% Palladium) unter einem Was­ serstoffdruck von 50 psi 20 Minuten bei 50°C hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat zur Trockene ein­ geengt. (Das Ausagangsmaterial wird aus trans-4-Amino-cyclo­ hexancarbonsäure-methylester durch Umsetzung mit Benzaldehyd und Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel und nachfolgen­ der Umsetzung mit 2-Bromethanol in Gegenwart von N-Ethyl-di­ isopropylamin erhalten.)
Ausbeute; 8,3 g (93% der Theorie),
Schmelzpunkt: 66-68°C
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 4 : 1 : 0,2).
Beispiel XX N-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]-N′-[4-[2- (n-butylsulfonylamino)-2-(methoxycarbonyl)-ethyl]phenyl]-N-(2- hydroxyethyl)-harnstoff
3,25 g N,N′-Carbonyldiimidazol und 2,3 g Imidazol werden in 60 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Stickstoff auf 0°C abgekühlt. Unter Rühren werden 6,15 g 4-[2-(n-Butylsulfonyl­ amino)-2-(methoxycarbonyl)-ethyl]-anilin in 30 ml Tetrahy­ drofuran rasch zugetropft und 4 Minuten unter Kühlung weiter­ gerührt. Dann werden 6 g N-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-pi­ peridinyl)ethyl]-ethanolamin (hergestellt durch Umsetzung von 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]-piperi­ din mit Ethanolamin) in 30 ml Tetrahydrofuran zugetropft.
Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird eingeengt, in tert.Butyl-methylether aufgenommen und mit verdünnter Zitro­ nensäure und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, eingeengt und der Rückstand durch Chromato­ graphie über eine Kieselgelsäule gereinigt.
Ausbeute: 1,6 g (13% der Theorie),
Rf-Wert: 0,31 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5).
Beispiel XXI 1-Cyan-3-[2-(1-tert.butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]-3- (2-hydroxyethyl)-4-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-gua­ nidin
7,1 g Cyanimino-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-phenoxy­ methan und 7,2 g N-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidi­ nyl)ethyl]-ethanolamin (hergestellt durch Umsetzung von 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]-piperi­ din mit Ethanolamin) werden in 150 ml Isopropanol 20 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Essigester (4 : 6) gereinigt.
Ausbeute: 4,6 g (46% der Theorie),
Rf-Wert: 0,26 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 4 : 6).
Beispiel XXII Cyanimino-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-phenoxy-methan
7,3 g Cyancarbimidsäure-diphenylester und 5,0 g 3-(4-Amino­ phenyl)propionsäure-methylester werden in 100 ml Isopropanol 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wird abgesaugt, mit Isopropanol und Petrolether gewaschen und bei 50°C getrocknet.
Ausbeute: 7,3 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: 156-158°C
Rf-Wert: 0,62 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 9 : 1).
Beispiel XXIII 4-(2-Hydroxyethyl)-chinuclidin × BH3
Zu 2,65 g 4-(2-Methoxyvinyl)-chinuclidin in 20 ml Toluol wer­ den unter Rühren tropfenweise 7 g 70%ige Perchlorsäure zuge­ tropft. Nach 1,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird mit Toluol verdünnt und mit gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt. Die organische Phase wird abdekantiert und die wäßrige Phase dreimal mit tert.Butyl-methylether aus­ gerührt. Die vereinigten organischen Phasen werden eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml Wasser gelöst und mit 360 mg Na­ triumborhydrid versetzt. Nach Stehen über Nacht wird mit Ci­ tronensäure angesäuert, erneut alkalisch gestellt und mehr­ mals mit tert.Butyl-methylester, Essigester und Methyl-ethyl­ keton extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml Tetra­ hydrofuran gelöst und unter Stickstoff im Trockeneisbad mit 15 ml 1 M Boran in Tetrahydrofuran versetzt. Nach Stehen bei Raumtemperatur über Nacht wird 1 ml Methanol zugetropft und eingeengt. Der Rückstand wird in tert.Butyl-methylether auf­ genommen, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrock­ net und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (1 : 1) ge­ reinigt.
Ausbeute: 0,80 g (30% der Theorie),
Rf-Wert: 0,15 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1).
Beispiel XXIV 4-(2-Methoxyvinyl)-chinuclidin
Zu 9,93 g Methoxymethyl-triphenylphosphoniumchlorid in 45 ml Tetrahydrofuran werden unter Rühren bei Raumtemperatur 17,6 ml 1,6 M n-Butyllithium in Hexan zugetropft. Nach 10 Minuten wird bei 0°C eine Lösung von 3,4 g Chinuclidin- 4-aldehyd in 20 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird eingeengt, der Rückstand im Eisbad abgekühlt und mit 20 ml 2N Zitronensäure-Lösung und etwas Eiswasser versetzt. Es wird dreimal mit Chloroform ex­ trahiert. Die wäßrige Phase wird etwas eingeengt, alkalisch gestellt und mit tert.Butyl-methylether extrahiert. Die ver­ einigten Extrakte werden getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 2,4 g (58% der Theorie),
Rf-Wert: 0,27 und 0,36 (Kieselgel; Methylenchlorid/Metha­ nol/konz. wäßriges Ammoniak = 80 : 20 : 3)
Beispiel XXV 4-(4-Jodphenyl)-1-trifluoracetyl-piperidin
24,6 g 4-Phenyl-1-trifluoracetyl-piperidin (hergestellt durch Umsetzung von 4-Phenylpiperidin mit Trifluoressigsäureanhy­ drid in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin), 9,7 g Jod, 4,5 g Perjodsäure-dihydrat, 47,9 ml Eisessig, 9,6 ml Wasser und 1,4 ml konz. Schwefelsäure werden 6 Stunden bei 70°C ge­ rührt. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird zur Trockene eingeengt, mit Toluol versetzt und erneut einge­ dampft. Der Rückstand wird mit 600 ml tert.Butyl-methylether und 300 ml 15%iger Natriumdisulfit-Lösung 5 Minuten heftig gerührt. Es wird abgesaugt, die organische Phase wird abge­ trennt und zweimal mit Natriumdisulfit-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und einge­ engt. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kie­ selgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (3 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 18,3 g (50% der Theorie, enthält ca. 10% Aus­ gangsmaterial),
Rf-Wert: 0,43 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 4 : 1)
Beispiel 1 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-(1-carboxy-2-propyl)phenyl]-5-me­ thyl-4H-1,2,4-triazol-3-on×0,25 Wasser
0,5 g 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-(1-methoxycarbonyl-2-propyl)­ phenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid werden in einer Mischung aus 5 ml halbkonzentrierter Salzsäure und 1 ml Eisessig bei Raumtemperatur gerührt. Nach 30, 70 und 100 Minuten werden jeweils nochmals 1 ml Eisessig zugesetzt und über Nacht weitergerührt. Es wird zur Trockene eingeengt, mit 5 ml Wasser versetzt und unter Rühren mit 1N Natronlauge ein pH-Wert von 6 eingestellt. Der Niederschlag wird abge­ saugt, mit wenig Eiswasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 0,41 g (92% der Theorie),
Rf-Wert: 0,55 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/10%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 1)
Ber.: C 62,57; H 5,65; N 18,24;
Gef.: C 62,70; H 5,71; 18,00.
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-(2-carboxy-1-propyl)phenyl]-5- methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on×0,5 Wasser
Rf-Wert: 0,55 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/10%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 1)
Ber.: C 61,85; H 5,71; N 18,03;
Gef.: C 61,97; H 5,77; N 18,05.
  • (2) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-(2-carboxyethyl)phenyl]-5-phe­ nyl-4H-1,2,4-triazol-3-on×2 Wasser
Rf-Wert: 0,47 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/10%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 1)
Ber.: C 62,47; H 5,46; N 14,88;
Gef.: C 62,23; H 5,18; 15,18.
  • (3) 1-(1-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-6-yl)-3-[4- (2-carboxyethyl)phenyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 236-238°C
Rf-Wert: 0,39 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 63,53; H 6,30; N 10,10; Cl 8,52
Gef.: C 63,81; H 6,50; N 10,00; Cl 8,21.
  • (4) 4-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-5-methyl-2-[2-(4-piperidin­ yl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-toluolsulfonat×Wasser
    Das Ausgangsmaterial lag als Toluolsulfonat vor.
Rf-Wert: 0,59 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kpchsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 56,92; H 6,61; N 10,21; S 5,84;
Gef.: C 56,82; H 6,74; N 9,95; S 5,88.
  • (5) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[trans-4-(2-carboxyethyl)cyclo­ hexyl)-imidazolidin-2,4-dion
Rf-Wert: 0,45 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
  • (6) 1-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-3-[2-(4-piperidinyl)ethyl]- imidazolidin-2-on-hydrochlorid×Wasser
Schmelzpunkt: 216-225°C
Rf-Wert: 0,54 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 57,06; H 7,56; N 10,51; Cl 8,86;
Gef.: C 57,27; H 7,55; N 10,61; Cl 9,14.
  • (7) 1-[4-(2-Carboxy-1-pentyl)phenyl]-3-[2-(4-piperidinyl)­ ethyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid,
  • (8) 4-[4-(2-Carboxy-1-pentyl)phenyl]-5-methyl-2-[2-(4-piperi­ dinyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
Rf -Wert: 0,44 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
  • (9) 4-[4-(2-Carboxy-3-methyl-1-butyl)phenyl]-5-methyl-2-[2- (4-piperidinyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid,
  • (10) 4-[4-(2-Carboxy-1-butyl)phenyl]-5-methyl-2-[2-(4-piperi­ dinyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid,
  • (11) 4-[4-(2-Carboxy-1-propyl)phenyl]-5-methyl-2-[2-(4-pipe­ ridinyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid,
  • (12) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-(2-carboxy-1-pentyl)phenyl]- 5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
  • (13) 4-(4-Amidinophenyl)-2-[trans-4-(2-carboxyethyl)cyclo­ hexyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on,
  • (14) 1-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-3-[2-(4-piperidinyl)ethyl)ethyl]- 3,4,5,6-tetrahydro-1H-pyrimidin-2-on-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,60 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 360
  • (15) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[trans-4-[(carboxymethyl)oxy]- cyclohexyl]-imidazolidin-2-on,
  • (16) 2-[4-(-inomethyl)phenyl]-4-[4-(2-carboxy-1-propyl)­ phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,69 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/10%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 1)
  • (17) 4-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-5-methyl-2-[(1-pipera­ zinyl)carbonylmethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid,
  • (18) 4-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-5-methyl-2-[2-(1-aza-4- cycloheptyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid,
  • (19) 4-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-5-methyl-2-[2-(1,4-diaza- 1-cycloheptyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-dihydrochlorid,
  • (20) 1-[4-(4-Carboxybutyl)phenyl]-3-(4-piperidinyl)-imida­ zolidin-2-on-hydrochlorid
Schmelzpunkt 223-225°C
Rf-Wert: 0,46 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
  • (21) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[4-[2-(n-butylsulfonylamino)-2- carboxy-ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,43 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
  • (22) 4-[4-(2-(n-Butylsulfonylamino)-2-carboxy-ethyl]phenyl]- 5-methyl-2-[2-(4-piperidinyl)ethyl)-4H-1,2,4-triazol-3-on- hydrochlorid,
  • (23) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[4-[2-carboxy-2-(n-hexanoylamino)­ ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid,
  • (24) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[4-[2-carboxy-2-(3-phenylpropio­ nylamino)-ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid,
  • (25) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[4-[2-(benzylsulfonylamino)-2- carboxy-ethyl)phenyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid,
  • (26) 4-[4-[2-Carboxy-2-(methansulfonylamino)-ethyl]phenyl]- 5-methyl-2-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on- hydrochlorid,
  • (27) 4-[4-[2-(Acetylamino)-2-carboxy-ethyl]phenyli-5-methyl- 2-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid,
  • (28) 4-[4-(2-Carboxy-1-octyl)phenyl]-5-methyl-2-[2-(4-piperi­ dinyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid,
  • (29) 4-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-2-[2-(4-piperidinyl)ethyl]- 4H-1,2,4-triazol-3-on×1,05 HCl×0,25 H2O
Schmelzpunkt: 252-255°C
Rf-Wert: 0,65 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 55,84; H 6,65; N 14,47; Cl 9,61;
Gef.: C 55,73; H 6,73; N 14,49; Cl 9,60.
  • (30) 2-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-5-[2-(4-piperidinyl)ethyl]- 3,4-dihydro-2H,5H-1,2, 5-thiadiazol-1,1-dioxid
Rf-Wert: 0,71 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
  • (31) 1-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-3-[(1-piperazinyl)carbo­ nylmethyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,58 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Massenspektrum: M⁺ = 360
  • (32) 1-[4-[2-(n-Butylsulfonylamino)-2-carboxy-ethyl)phenyl]- 3-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,51 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
  • (33) 4-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-2-[2-(1-piperazinyl)ethyl]- 4H-1,2,4-triazol-3-on×2,1 HCl×0,15 H2O
Rf-Wert: 0,69 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 48,08; H 6,03; N 16,49; Cl 17,53;
Gef.: C 48,28; H 6,11; N 16,45; 17,40.
Massenspektrum: M⁺ = 345
  • (34) 1-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-3-[2-(4-piperidinyl)ethyl]- 3H-benzimidazol-2-on-hydrochlorid,
  • (35) 1-[4-(Aminomethyl)-bicyclo[2.2.2]octan-1-yl]-3-[4-(2- carboxyethyl)phenyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid,
  • (36) 1-[4-(trans-4-Carboxycyclohexyl)phenyl]-3-(4-piperidi­ nyl)-imidazolidin-2-on-hydrochlorid,
  • (37) 2-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-5-methyl-4-[2-(4-piperidi­ nyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid,
  • (38) 1-[2-(1-Aza-4-cycloheptyl)ethyl]-3-[4-(2-carboxyethyl) phenyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 205-207°C
Rf-Wert: 0,52 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 60,67; H 7,64; N 10,61; Cl 8,96;
Gef.: C 60,37; H 7,85; N 10,73; 9,05.
  • (39) 1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-[2-(4-piperi­ dinyl)ethyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,55 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 58,82; H 8,83; N 10,83; Cl 9,14;
Gef.: C 58,52; H 9,04; N 10,65; Cl 9,02.
  • (40) 1-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-3-[2-(2,2,6,6-tetramethyl- 4-piperidinyl)ethyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
Schmelzpunkt < 250°C
RF-Wert: 0,44 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
  • (41) 1-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-3-[2-(4-piperidinyl)ethyl]­ hydantoin-hydrochlorid,
  • (42) 3-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-1-[2-(4-piperidinyl)ethyl]­ hydantoin-hydrochlorid,
  • (43) 1-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-3-[2-(4-piperidinyl)ethyl]- 4,5-dimethyl-imidazolidin-2-on-hydrochlorid,
  • (44) 1-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-3-[2-(4-piperidinyl)ethyl]- 4-methyl-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
Beispiel 2 1-(4-Amidino-phenyl)-4-[4-(1-methoxycarbonyl-2-propyl)phenyl]- 5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
3,2 g 2-(4-Cyanophenyl)-4-[4-(1-ethoxycarbonyl-2-propyl)phe­ nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on, suspendiert in 75 ml trockenem Methanol, werden zu 120 ml trockenem Methanol ge­ geben, das bei 0°C mit Salzsäuregas gesättigt wurde. Das Ge­ misch wird bei 0°C mit Salzsäuregas gesättigt, es wird etwas Petrolether zugesetzt und über Nacht bei Raumtemperatur ge­ rührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, mit 50 ml trocke­ nem Methanol versetzt und erneut eingeengt. Der Rückstand wird in 120 ml Methanol gelöst, es wird mit methanolischem Ammoniak ein pH-Wert von 8-9 eingestellt, 2,28 g Ammonium­ acetat zugegeben und 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (4 : 1) gereinigt. Das Produkt wird in Methanol/Methylenchlorid gelöst und unter Rühren mit 5 ml methanolischer Salzsäure versetzt. Die Lösung wird fast zur Trockene eingeengt, erneut Toluol zugesetzt und zur Trockene eingeengt.
Ausbeute: 2,01 g (57% der Theorie),
Rf-Wert: 0,40 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/10%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 1)
Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-(2-methoxycarbonyl-1-propyl)phe­ nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on × 1,1 Chlorwasserstoff
Rf -Wert: 0,40 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/10%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 1)
Ber.: C 58,18; H 5,37; N 16,15; Cl 9,00;
Gef.: C 57,90; H 5,65; N 16,24; Cl 9,14.
  • (2) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[trans-4-[2-(methoxycarbonyl)­ ethyl]cyclohexyl]-3H-imidazol-2-on-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,59 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/10%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 1)
  • (3) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[cis-4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]­ cyclohexyl]-3H-imidazol-2-on-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,46 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
  • (4) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]­ phenyl]-5-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,37 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/10%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 1)
  • (5) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[4-[2-(5-tetrazolyl)ethyl]phenyl]­ imidazolidin-2-on
Rf-Wert: 0,50 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
  • (6) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[trans-4-[2-(methoxycarbonyl)­ ethyl]cyclohexyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid× H2O
Schmelzpunkt: 247°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,35 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 53,58; H 6,62; N 16,44; Cl 8,32;
Gef.: C 53,80; H 6,81; N 16,44; Cl 8,17.
  • (7) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[trans-4-[2-(methoxycarbonyl)­ ethyl)cyclohexyl]-imidazolidin-2,4-dion-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,32 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
  • (8) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-(methoxycarbonyl)-1-pentyl]­ phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid,
  • (9) 4-(4-Amidinophenyl)-2-[trans-4-[2-(methoxycarbonyl)­ ethyl]cyclohexyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid,
  • (10) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[trans-4-[(methoxycarbonylmethyl)­ oxy)cyclohexyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid,
  • (11) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[4-[2-(n-butylsulfonylamino)- 2-(methoxycarbonyl)-ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on-acetat
    Das Produkt wird als Acetat isoliert.
Schmelzpunkt: 220°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,34 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 55,60; H 6,28; N 12,47; S 5,71;
Gef.: C 55,64; H 6,26; N 12,31; S 5,61.
  • (12) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[4-[2-(n-hexanoylamino)-2-(meth­ oxycarbonyl)-ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid,
  • (13) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[4-[2-(methoxycarbonyl)-2-(3-phe­ nylpropionylamino)-ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlo­ rid,
  • (14) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[4-[2-(benzylsulfonylamino)- 2-(methoxycarbonyl)-ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlo­ rid,
  • (15) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phe­ nyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,45 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 2)
Ber.: C 59,63; H 5,75; N 13,91; Cl 8,80;
Gef.: C 59,59; H 5,85; N 13,70; Cl 8,55.
  • (16) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phe­ nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-acetat
    Das Produkt wird als Acetat isoliert.
Rf-Wert: 0,32 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 2)
Ber.: C 59,59; H 5,69; N 15,79;
Gef.: C 59,79; H 5,72; N 16,01.
  • (17) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phe­ nyl]-5-trifluormethyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,37 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 2)
Beispiel 3 2-(4-Cyanophenyl)-4-[4-(1-ethoxycarbonyl-2-propyl)phenyl]- 5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on
6,5 g 1-Acetyl-2-(4-cyanophenyl)-4-[4-(1-ethoxycarbonyl- 2-propyl)phenyl]-semicarbazid werden in einem auf 200°C vor­ geheizten Ölbad 1,5 Stunden im Vakuum erhitzt. Nach dem Ab­ kühlen wird das Reaktionsgemisch durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Essigester/Cyclohexan (20 : 1 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 3,2 g (51% der Theorie),
Schmelzpunkt: 134-138°C
Rf-Wert: 0,51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester/Cyclo­ hexan = 20 : 1 : 1)
Analog Beispiel 3 werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) 2-(4-Cyanophenyl)-4-[4-(2-ethoxycarbonyl-1-propyl)phe­ nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on
Schmelzpunkt: 124-128°C
Rf-Wert: 0,77 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester = 20 : 1)
  • (2) 2-(4-Cyanophenyl)-4-[cis-4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]­ cyclohexyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on
Schmelzpunkt: 92-96°C
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester = 9 : 1)
  • (3) 2-(4-Cyanophenyl)-4-[trans-4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]­ cyclohexyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on
Schmelzpunkt: 166-167°C
Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester = 9 : 1)
  • (4) 2-(4-Cyanophenyl)-4-[3-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]- 5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on
Schmelzpunkt: 134-137°C
Rf-Wert: 0,67 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester = 9 : 1)
  • (5) 2-(4-Cyanophenyl)-4-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]- 5-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-on
Schmelzpunkt: 190-194°C
Rf-Wert: 0,80 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester = 20 : 1)
Ber.: C 70,74; H 4,75; N 13,20;
Gef.: C 70,61; H 4,81; N 13,41.
  • (6) 2-(4-Cyanophenyl)-4-[trans-4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]­ cyclohexyl)-4H-1,2,4-triazol-3-on
Schmelzpunkt: 152-153°C
  • (7) 2-(4-Cyanophenyl)-4-[4-[2-(methoxycarbonyl)-1-pentyl]phe­ nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
  • (8) 2-(4-Cyanophenyl)-4-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]- 5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on
Schmelzpunkt: 162-165°C
  • (9) 2-(4-Cyanophenyl)-4-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phe­ nyl]-5-trifluormethyl-4H-1,2,4-triazol-3-on
    Durchführung in siedender Trifluoressigsäure
Rf-Wert: 0,46 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)
Beispiel 4 2-(4-Amidinophenyl)-4-[cis-4-(2-carboxyethyl)cyclohexyl]- 5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on
Zu einer Lösung von 400 mg 2-(4-Amidinophenyl)-4-[cis-4- [2-(methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-5-methyl-4H-1,2,4- triazol-3-on×1,2 Chlorwasserstoff×1 Wasser in 4 ml Metha­ nol werden 0,71 ml 4N Natronlauge zugegeben und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 178 mg Ammoniumchlorid zugegeben und eine Stunde gerührt. Der Niederschlag wird ab­ gesaugt, mit wenig kaltem Methanol gewaschen und bei 50°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 230 mg (65% der Theorie),
Rf-Wert: 0,50 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 61,44; H 6,78; N 18,85;
Gef.: C 61,21; H 6,87; N 18,76.
Analog Beispiel 4 werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[trans-4-(2-carboxyethyl)cyclo­ hexyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on
Rf-Wert: 0,50 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 61,44; H 6,78; N 18,55;
Gef.: C 61,38; H 6,93; N 18,66.
  • (2) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[trans-4-(2-carboxyethyl)cyclo­ hexyl]-imidazolidin-2-on×0,4 H2O
Rf-Wert: 0,64 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/10%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 1)
Ber.: C 62,41; H 7,39; N 15,32;
Gef.: C 62,50; H 7,37; N 15,00.
  • (3) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[cis-4-(2-carboxyethyl)cyclo­ hexyl]-imidazolidin-2-on×0,25 Wasser
Rf-Wert: 0,64 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/10%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 1)
Ber.: C 62,88; H 7,36; N 15,44;
Gef.: C 63,00; H 7,32; N 15,19.
  • (4) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[trans-4-(2-carboxyethyl)cyclo­ hexyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on
Rf-Wert: 0,44 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
  • (5) 1-[4-(Aminomethyl)cyclohexyl]-3-[4-(2-carboxyethyl)­ phenyl]-imidazolidin-2-on
Rf-Wert: 0,55 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
  • (6) 1-[4-[2-(n-Butylsulfonylamino)-2-carboxy-ethyl]phenyl]- 3-(4-cyanophenyl)-imidazolidin-2-on
    Aufarbeitung mit Salzsäure.
Rf-Wert: 0,36 (Kieselgel; Toluol/Dioxan/Ethanol/Eisessig = 90 : 10 : 10 : 6)
Ber.: C 58,71; H 5,57; N 11,91;
Gef.: C 58,73; H 5,69; N 11,82.
  • (7) 2-[4-(Benzyloxycarbonylamidino)phenyl]-4-[4-(2-carboxy­ ethyl)phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
  • (8) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-(2-carboxyethyl)phenyl]-5-me­ thyl-4H-1,2,4-triazol-3-on
Rf-Wert: 0,61 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 2)
Ber.: C 62,46; H 5,24; N 19,17;
Gef.: C 62,21; H 5,33; N 19,39.
  • (9) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-(2-carboxyethyl)phenyl]-5-tri­ fluormethyl-4H-1,2,4-triazol-3-on
Rf-Wert: 0,52 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 54,42; H 3,85; N 16,70;
Gef.: C 54,29; H 3,86; N 17,06.
  • (10) 1-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-2-cyanimino-3-[2-(4-piperi­ dinyl)ethyl]-imidazolidin×0,95 HCl×0,3 H2O
Rf-Wert: 0,44 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 58,52; H 7,24; N 17,06; Cl 8,21;
Gef.: C 58,84; H 7,05; N 16,89; Cl 8,05.
  • (11) 1-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-3-[2-(4-piperidinyl)ethyl]- 4,5-dimethyl-3H-imidazol-2-on,
  • (12) 1-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-3-[2-(4-piperidinyl)ethyl]- 4-methyl-3H-imidazol-2-on,
  • (13) 1-[(4-Carboxy-1-piperidinyl)carbonylmethyl]-3-[2-(4- piperidinyl) ethyl-imidazolidin-2-on
Beispiel 5 2-(4-Amidinophenyl)-4-[cis-4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]cyclo­ hexyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on×1,2 Chlorwasserstoff ×1 Wasser
0,9 g 2-(4-Cyanophenyl)-4-[cis-4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]­ cyclohexyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on in 10 ml trockenem Methanol werden zu 30 ml trockenem Methanol gegeben, das mit Salzsäuregas gesättigt wurde. Das Gemisch wird bei 0°C mit Salzsäuregas gesättigt und bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Es wird zur Trockene eingeengt, mit trockenem Methanol versetzt und erneut eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml Methanol aufgenommen und mit 10 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniak versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylen­ chlorid/Methanol (6 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 600 mg (60% der Theorie),
Rf-Wert: 0,37 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 53,71; H 6,80; N 15,65; Cl 9,51;
Gef.: C 53,74; H 6,87; N 15,78; Cl 9,01.
Analog Beispiel 5 werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[trans-4-[2-(methoxycarbonyl)­ ethyl]cyclohexyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on×1,1 Chlor­ wasserstoff×0,3 Wasser
Rf-Wert: 0,37 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 55,12; H 6,63; N 16,07; Cl 8,95;
Gef.: C 55,33; H 6,74; N 15,97; Cl 8,88.
  • (2) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[3-(2-carboxyethyl)phenyl]-5-me­ thyl-4H-1,2,4-triazol-3-on (es wurde direkt die Amidino- Säure erhalten)
Rf-Wert: 0,62 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Beispiel 6 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-(ethoxycarbonyl)ethyl]phenyl]- 5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
750 mg 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-(2-carboxyethyl)phenyl]- 5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on werden 3 Stunden in ethano­ lischer Salzsäure gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einro­ tiert, mit Toluol versetzt und erneut eingedampft. Dieser Vorgang wird einige Male wiederholt, dann wird der Rückstand mit Aceton gerührt, das Produkt abgesaugt und mit Aceton ge­ waschen.
Ausbeute: 770 mg (87% der Theorie),
Schmelzpunkt: 279-283°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,39 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Analog Beispiel 6 werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-[(3-pentyl)oxycarbonyl]­ ethyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
Rf -Wert: 0,27 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
  • (2) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-(neopentyloxycarbonyl)ethyl]­ phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 295-297°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,25 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
  • (3) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-(isopropyloxycarbonyl)ethyl]­ phenyl)-5-trifluormethyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 319-320°C
Rf-Wert: 0,30 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
  • (4) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[trans-4-[2-(isopropyloxycarbonyl)­ ethyl]cyclohexyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,29 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
  • (5) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[cis-4-(2-(isopropyloxycarbonyl)­ ethyl]cyclohexyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
Rf -Wert: 0,29 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
  • (6) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[trans-4-[2-(isopropyloxycarbonyl)­ ethyl]cyclohexyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,52 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/10%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 1)
  • (7) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[trans-4-[2-(ethyloxycarbonyl)­ ethyl]cyclohexyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid×0,5 Wasser
Rf-Wert: 0,55 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/10%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 1)
Ber.: C 58,39; H 7,47; N 12,97;
Gef.: C 58,58; H 7,41; N 12,94.
  • (8) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[cis-4-[2-(isopropyloxycarbonyl)­ ethyl]cyclohexyl]-imidazolidin-2-on×1,05 Chlorwasserstoff ×0,2 Wasser
Rf-Wert: 0,52 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/10%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 1)
Ber.: C 59,72; H 7,62; N 12,66; Cl 8,41;
Gef.: C 59,81; H 7,67; N 12,83; Cl 8,59.
  • (9) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[cis-4-[2-(ethoxycarbonyl)ethyl]­ cyclohexyl]-imidazolidin-2-on×1,1 Chlorwasserstoff×0,5 Wasser
Rf-Wert: 0,55 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/10%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 1)
Ber.: C 58,14; H 7,45; N 12,91; Cl 8,99;
Gef.: C 58,37; H 7,39; N 13,08; Cl 9,03.
  • (10) 4-[4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-5-methyl-2-[2-(1- methyl-4-piperidinyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid,
  • (11) 1-[4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-[2-(4-pipe­ ridinyl)ethyl)-imidazolidin-2-on-hydrochlorid,
  • (12) 1-[trans-4-(Methoxycarbonyl)cyclohexyl]-3-[4-(4-piperi­ dinyl)phenyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
    Verwendung von Thionylchlorid statt Salzsäuregas.
Rf-Wert: 0,38 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/10%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Massenspektrum: M⁺ = 385
  • (13) 1-(4-[Methoxycarbonyl)butyl]-3-[4-(4-piperidinyl)phe­ nyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid,
  • (14) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-(cyclohexyloxycarbonyl)­ ethyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,16 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 62,04; H 6,25; N 14,47; Cl 7,33;
Gef.: C 61,87; H 6,24; N 14,50; Cl 7,60.
  • (15) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-(2-(cyclohexylmethyloxycar­ bonyl)ethyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlo­ rid
Schmelzpunkt: 273-275°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,10 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 62,70; H 6,48; N 14,06; Cl 7,12;
Gef.: C 62,43; H 6,61; N 14,00; Cl 7,27.
  • (16) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-(cyclopentyloxycarbonyl)­ ethyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlo­ rid
Rf-Wert: 0,22 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 61,34; H 6,01; N 14,90; Cl 7,54;
Gef.: C 61,13; H 6,03; N 14,79; Cl 7,84.
  • (17) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-(cycloheptyloxycarbonyl)­ ethyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlo­ rid,
  • (18) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-(cyclooctyloxycarbonyl)­ ethyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlo­ rid,
  • (19) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-[(2-cyclohexylethyl)oxycar­ bonyl]ethyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlo­ rid,
  • (20) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-[(cyclopentylmethyl)oxycar­ bonyl]ethyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlo­ rid,
  • (21) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-[(4-methylcyclohexyl)oxycar­ bonyl]ethyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlo­ rid,
  • (22) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-[(3,5-dimethylcyclohexyl)­ oxycarbonyl]ethyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hy­ drochlorid,
  • (23) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-[(4-ethylcyclohexyl)oxycar­ bonyl]ethyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlo­ rid,
  • (24) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-(menthyloxycarbonyl)ethyl]­ phenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid,
  • (25) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-[(4-methoxycyclohexyl)oxy­ carbonyl]ethyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydro­ chlorid,
  • (26) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-[(2-norbornyl)oxycarbonyl]­ ethyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid,
  • (27) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-[(3-pinanyl)oxycarbonyl]­ ethyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid,
  • (28) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-(fenchyloxycarbonyl]ethyl]­ phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid,
  • (29) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[(2-indanyl)oxycarbonyl]ethyl]­ phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid,
  • (30) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-(isopropyloxycarbonyl)- 1-propyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlo­ rid,
Schmelzpunkt: 260-262°C
Rf-Wert: 0,36 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
  • (31) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-(isopropyloxycarbonyl)­ ethyl]phenyl]-5-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 295-297°C
Rf-Wert: 0,24 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
  • (32) 1-[4-(2-(Cyclohexyloxycarbonyl)ethyl]phenyl)-3-(2-(4- piperidinyl)ethyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid×H2O
Schmelzpunkt: 185-188°C
Rf-Wert: 0,24 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 62,29; H 8,36; N 8,72; Cl 7,35;
Gef.: C 62,34; H 8,38; N 8,74; Cl 8,04.
  • (33) 1-[2-(4-Piperidinyl)ethyl]-3-[4-[2-(isopropyloxycar­ bonyl)ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 185-188°C
Rf-Wert: 0,32 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 62,32; H 8,08; N 9,91; Cl 8,36;
Gef.: C 62,10; H 8,04; N 9,96; Cl 8,20.
  • (34) 1-[4-[2-(Ethoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-3-[2-(4-piperidi­ nyl)ethyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
    Verwendung von Thionylchlorid statt Salzsäuregas.
Schmelzpunkt: 177-180°C
Rf-Wert: 0,33 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 61,53; H 7,87; N 10,25; Cl 8,65;
Gef.: C 61,30; H 7,92; N 10,28; Cl 8,83.
  • (35) 1-[trans-4-[2-(Ethoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-[2-(4 piperidinyl)ethyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
    Verwendung von Thionylchlorid anstatt Salzsäuregas.
Schmelzpunkt: 188-196°C
Rf-Wert: 0,34 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 60,63; H 9,21; N 10,10; Cl 8,52;
Gef.: C 60,32; H 9,17; N 9,99; Cl 8,79.
  • (36) 1-[trans-4-[2-(Isopropyloxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]- 3-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-imidazolidin-2-on×1,05 HCl
    Verwendung von Thionylchlorid anstatt Salzsäuregas.
Schmelzpunkt: 194-199°C
Rf-Wert: 0,26 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 61,15; H 9,39; N 9,73; Cl 8,67;
Gef.: C 61,00; H 9,33; N 9,77; Cl 8,75.
  • (37) 1-[2-(4-Chinuclidinyl)ethyl]-3-[4-(2-(ethoxycarbonyl)­ ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
    Verwendung von Thionylchlorid anstatt Salzsäuregas.
Schmelzpunkt: 217-220°C
Rf-Wert: 0,29 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
  • (38) 1-[2-(4-Chinuclidinyl)ethyl]-3-[4-[2-(isopropyloxycar­ bonyl)ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
    Verwendung von Thionylchlorid anstatt Salzsäuregas.
Rf-Wert: 0,25 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
  • (39) 1-[4-(4-Cyano-4-piperidinyl)phenyl]-3-[trans-4-(methoxy­ carbonyl)cyclohexyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid×H2O
Schmelzpunkt < 240°C
Rf-Wert: 0,54 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 59,41; H 7,15; N 12,05; Cl 7,62;
Gef.: C 59,71; H 7,21; N 11,95; Cl 7,94.
Massenspektrum: M⁺ = 410
Beispiel 7 1-(4-Amidinophenyl)-3-[trans-4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]cyc­ lohexyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
1,1 g 1-(4-Amidinophenyl)-3-[trans-4-[2-(methoxycarbonyl)­ ethylicyclohexyl]-3H-imidazol-2-on-hydrochlorid in 55 ml Me­ thanol werden mit 1 g Palladium auf Aktivkohle bei Raumtem­ peratur unter einem Wasserstoffdruck von 51 psi 3 Stunden hydriert. Es wird vom Katalysator abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand mit Methylenchlorid gerührt. Das Produkt wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 870 mg (79% der Theorie),
Rf-Wert: 0,52 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/10%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 1)
Ber.: C 58,74; H 7,15; N 13,70;
Gef.: C 58,54; H 7,31; N 13,53.
Analog Beispiel 7 werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[cis-4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]­ cyclohexyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid×1 Wasser
Rf-Wert: 0,52 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/10%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 1)
Ber.: C 56,27; H 7,32; N 13,12;
Gef.: C 56,46; H 7,16; N 13,45.
  • (2) 1-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]-3- [trans-4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-imidazolidin- 2-on
Schmelzpunkt: 92-94°C
Rf-Wert: 0,58 (Kieselgel; Essigester)
Beispiel 8 1-(4-Cyanophenyl)-3-[trans-4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]cyclo­ hexyl]-3H-imidazol-2-on
6,8 g 4-[(2,2-Diethoxyethyl)amino]benzonitril und 6,81 g [trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]isocyanat (her­ gestellt aus dem entsprechenden Amin-hydrochlorid durch Um­ setzung mit Phosgen) werden 8 Stunden bei 65°C und dann 2 Stunden bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reak­ tionsgemisch durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (1 : 1) gereinigt. Das Produkt wird über Nacht in einem Gemisch aus 15 ml Dioxan und 10 ml 2N Salzsäure gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und ge­ trocknet.
Ausbeute: 1,9 g (19% der Theorie),
Schmelzpunkt: 136-142°C
Analog Beispiel 8 werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) 1-(4-Cyanophenyl)-3-[cis-4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]­ cyclohexyl]-3H-imidazol-2-on
Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
  • (2) 1-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]- 3-[trans-4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3H-imidazol- 2-on
Das als Aminkomponente eingesetzte N-[2-(1-tert.Butyloxycar­ bonyl-4-piperidinyl)ethyl]-N-(2,2-diethoxyethyl)-amin wird durch Umsetzung von 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-[2-(methansul­ fonyloxy)ethyl]-piperidin mit Aminoacetaldehyd-diethylacetal erhalten.
Durchführung der Harnstoffbildung bei Raumtemperatur, Ring­ schluß durch trockenes Erhitzen auf 145°C.
Rf-Wert: 0,34 (Kieselgel; Essigester)
Beispiel 9 1-(1-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-6-yl)-3-[4-[2-(meth­ oxycarbonyl)ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
2,2 g l-(1-Hydroxyimino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-6-yl)- 3-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on in einem Gemisch aus 100 ml Methanol und 5 ml methanolischer Salzsäure werden 5 Stunden bei 50°C und einem Wasserstoff­ druck von 3,4 bar in Gegenwart von 0,3 g Palladium auf Aktiv­ kohle (10% Palladium) hydriert. Der Katalysator wird abge­ saugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand mit wenig Me­ thanol gerührt. Das Produkt wird abgesaugt, mit wenig Metha­ nol und Diethylether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 2,1 g (90% der Theorie),
Rf-Wert: 0,73 (Kieselgel; Toluol/Dioxan/Methanol/konz. wäß­ riges Ammoniak = 20 : 50 : 20 : 5)
Beispiel 10 4-[4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-5-methyl-2-[2-(4- piperidinyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-toluolsulfonat ×Wasser
Zu 1,3 g 2-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]- 4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol- 3-on in 13 ml Methylenchlorid werden 4 ml Trifluoressigsäure gegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reak­ tionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand in Methylen­ chlorid aufgenommen. Es wird mit Eiswasser versetzt, mit Na­ tronlauge lange alkalisch gestellt und die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wird eingeengt, der Rück­ stand in Aceton aufgenommen und mit einer Lösung von 500 mg p-Toluolsulfonsäure-hydrat in Aceton versetzt. Dann wird Di­ ethylether zugegeben, die Mischung wird unter Eiskühlung ge­ rührt und der Niederschlag abgesaugt und mit Aceton ge­ waschen.
Ausbeute: 760 mg (49% der Theorie),
Rf-Wert: 0,19 (Kieselgel; Toluol/Dioxan/Methanol/konz. wäß­ riges Ammoniak = 20 : 50 : 20 : 5)
Ber.: C 57,63; H 6,81; N 9,96; S 5,70;
Gef.: C 57,84; H 6,77; N 9,78; S 6,04.
Analog Beispiel 10 werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) 1-[4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-3-[2-(4-piperidin­ yl)ethyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
    Isolierung als Hydrochlorid
Rf-Wert: 0,38 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
  • (2) 1-[4-[2-(Methoxycarbonyl)-1-pentyl]phenyl]-3-[2-(4-pipe­ ridinyl)ethyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid,
  • (3) 4-[4-[2-(Methoxycarbonyl)-1-pentyl]phenyl]-5-methyl-2-[2- (4-piperidinyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid× 0,5 Wasser
Schmelzpunkt: 132-140°C
Ber.: C 60,05; H 7,89; N 12,18; Cl 7,71;
Gef.: C 60,04; H 7,82; N 12,16; Cl 8,25.
  • (4) 4-[4-[2-(Methoxycarbonyl)-3-methyl-1-butyl]phenyl]-5- methyl-2-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on- hydrochlorid,
  • (5) 4-[4-[2-(Methoxycarbonyl)-1-butyl]phenyl]-5-methyl-2-[2- (4-piperidinyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid,
  • (6) 4-[4-[2-(Methoxycarbonyl)-1-propyl]phenyl]-5-methyl-2-[2- (4-piperidinyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid,
  • (7) 1-[4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-3-[2-(4-piperidin­ yl)ethyl]-3,4,5,6-tetrahydro-1H-pyrimidin-2-on-hydrochlorid,
  • (8) 4-[4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]phenyl)-5-methyl-2-[(1-pi­ perazinyl)carbonylmethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid,
  • (9) 4-[4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-5-methyl-2-[2-(1- aza-4-cycloheptyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid,
  • (10) 4-[4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-5-methyl-2-[2- (1,4-diaza-1-cycloheptyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-dihydro­ chlorid,
  • (11) 4-[4-[2-(n-Butylsulfonylamino)-2-(methoxycarbonyl)­ ethyl]phenyl]-5-methyl-2-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-4H-1,2,4- triazol-3-on-hydrochlorid,
  • (12) 4-[4-[2-(Methansulfonylamino)-2-(methoxycarbonyl)­ ethyl]phenyl]-5-methyl-2-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-4H-1,2,4- triazol-3-on-hydrochlorid,
  • (13) 4-[4-[2-(Acetylamino)-2-(methoxycarbonyl)-ethyl]phenyl]- 5-methyl-2-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on- hydrochlorid,
  • (14) 4-[4-[2-(Methoxycarbonyl)-1-octyl]phenyl]-5-methyl-2-[2- (4-piperidinyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid,
  • (15) 4-[4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-2-[2-(4-piperi­ dinyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid×0,5 H2O
    Durchführung mit methanolischer Salzsäure.
Schmelzpunkt: 188-191°C
Rf-Wert: 0,52 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 56,50; H 6,99; N 13,87; Cl 8,78;
Gef.: C 56,79; H 6,93; N 13,76; Cl 8,83.
  • (16) 2-[4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-5-[2-(4-piperi­ dinyl)ethyl]-3,4-dihydro-2H,5H-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid­ hydrochlorid
    Durchführung mit methanolischer Salzsäure.
Rf-Wert: 0,63 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
  • (17) 1-[4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-3-[(1-piperazi­ nyl)carbonylmethyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
    Durchführung mit methanolischer Salzsäure (Die erhaltene Ver­ bindung wurde direkt in die Verbindung des Beispiels 1(31) übergeführt).
  • (18) 1-[4-[2-(n-Butylsulfonylamino)-2-(methoxycarbonyl)­ ethyl]phenyl]-3-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-imidazolidin-2-on- hydrochlorid
    Durchführung mit methanolischer Salzsäure.
Schmelzpunkt: 208°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,43 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
  • (19) 4-[4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-2-[2-(1-pipera­ zinyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on×2,1 HCl×0,3 H2O
    Durchführung mit methanolischer Salzsäure.
Schmelzpunkt: 210-213°C
Rf-Wert: 0,61 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 48,98; H 6,32; N 15,87; Cl 16,87;
Gef.: C 48,96; H 6,36; N 15,88; Cl 16,99.
Massenspektrum: M⁺ = 359
  • (20) 2-Cyanimino-1-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-3- [2-(4-piperidinyl)ethyl]-imidazolidin×HCl×0,5 H2O
    Durchführung mit Trimethyljodsilan in Methylenchlorid und Isolierung als Hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 162-165°C
Rf-Wert: 0,34 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 58,80; H 7,28; N 16,33; Cl 8,27;
Gef.: C 58,70; H 7,22; N 16,18; Cl 8,51.
  • (21) 1-[2-(1-Aza-4-cycloheptyl)ethyl]-3-[4-[2-(methoxycarbo­ nyl)ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid×0,15 Wasser
    Durchführung mit methanolischer Salzsäure.
Schmelzpunkt: 134-136°C
Rf-Wert: 0,38 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 61,13; H 7,89; N 10,18; Cl 8,59;
Gef.: C 61,18; H 7,89; N 10,29; Cl 8,38.
  • (22) 1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-[2- (4-piperidinyl)ethyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
    Durchführung mit methanolischer Salzsäure in Gegenwart von Orthokohlensäure-tetramethylester.
Schmelzpunkt 190-195°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,36 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 59,76; H 9,03; N 10,45; Cl 8,82;
Gef.: C 59,47; H 9,11; N 10,58; Cl 8,84.
Beispiel 11 1-[4-(Aminomethyl)cyclohexyl]-3-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]­ phenyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
500 mg 1-(4-Cyanocyclohexyl]-3-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]­ phenyl]-3H-imidazol-2-on werden in einem Gemisch aus 20 ml Methanol und 1 ml methanolischer Salzsäure in Gegenwart von 500 mg Palladium auf Aktivkohle (10% Palladium) bei Raum­ temperatur und einem Wasserstoffdruck von 5 bar hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben, abgesaugt und mit Aceton und Petrolether gewaschen.
Ausbeute: 110 mg (20% der Theorie),
Rf-Wert: 0,46 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Analog Beispiel 11 wird folgende Verbindung erhalten:
  • (1) 2-[4-(Aminomethyl)phenyl]-4-[4-[2-(ethoxycarbonyl)-1-pro­ pyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
    Durchführung in Ethanol
Schmelzpunkt: 194-197°C
Rf-Wert: 0,54 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/10%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 1)
Beispiel 12 1-(4-Cyanocyclohexyl)-3-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]- 3H-imidazol-2-on
Zu 2,7 g 3-(4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-1-(4-oxocyc­ lohexyl)-3H-imidazol-2-on und 2,0 g p-Toluolsulfonyl-methyl­ isocyanid in 60 ml Ethylenglykoldimethylether werden bei -12 bis -16°C 1,8 g Kalium-tert.butylat in 50 ml tert.Butanol zugetropft. Nach 45 Minuten wird das Kühlbad entfernt und weitere 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Salzsäure neutralisiert und dann eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, es wird dreimal mit Wasser ge­ waschen, getrocknet und die organische Phase eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (1 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 500 mg (18% der Theorie),
Schmelzpunkt: 177-180°C
Rf-Wert: 0,24 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 3 : 7)
Beispiel 13 1-(4-Amidinophenyl)-3-[4-[2-(isopropyloxycarbonyl)ethyl]­ phenyl]-imidazolidin-2-on×1,1 Chlorwasserstoff
In ein Gemisch aus 400 mg 1-(4-Amidinophenyl)-3-[4-[2-(meth­ oxycarbonyl)ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid und 300 ml Isopropanol wird Salzsäuregas eingeleitet und dann 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird ein­ geengt und der Rückstand mit Aceton verrieben und abgesaugt. Das Produkt wird mit Aceton und Diethylether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 400 mg (92% der Theorie),
Rf-Wert: 0,32 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 3 : 2)
Ber.: C 60,80; H 6,29; N 12,89; S 8,97;
Gef.: C 60,73; H 6,29; N 12,86; S 8,86.
Analog Beispiel 13 werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[4-[2-(cyclohexyloxycarbonyl)­ ethyl] phenyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,07 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
  • (2) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[trans-4-[2-(cyclohexyloxycarbo­ nyl)ethyl]cyclohexyl]-imidazolidin-2,4-dion-hydrochlorid× Cyclohexanol
Rf-Wert: 0,11 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 62,98; H 8,01; N 9,48; S 6,00;
Gef.: C 63,05; H 7,97; N 9,79; S 6,40.
  • (3) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-(cyclohexyloxycarbonyl)-1- propyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
Rf-Wert: 0,12 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
  • (4) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[4-[2-(n-butylsulfonylamino)-2- (cyclohexyloxycarbonyl)-ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on-hydro­ chlorid
Beispiel 14 1-(4-Cyanophenyl)-3-[trans-4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]­ cyclohexyl]-imidazolidin-2,4-dion
5,5 g N-(4-Cyanophenyl)-N-(methoxycarbonylmethyl)-N′-[trans- 4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-harnstoff werden im Vakuum 4,5 Stunden auf 180°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wer­ den 10 ml Essigester zugegeben, es wird kurz zum Sieden er­ hitzt und dann im Eisbad abgekühlt. Der Feststoff wird abge­ saugt und mit etwas Essigester gewaschen.
Ausbeute: 3,8 g (75% der Theorie),
Schmelzpunkt: 207-208°C,
Rf-Wert: 0,75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester = 3 : 1)
Beispiel 15 1-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl)-3-(2-(1-methyl-4-piperidinyl)­ ethyl]-imidazolidin-2-on×1,1 HCl
900 mg 1-[4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-3-[2-(4-piperi­ dinyl)ethyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid, 600 mg Ameisen­ säure und 250 mg wäßrige Formaldehydlösung (37%) werden 4 Stunden bei 70-80°C gerührt. Es werden 1,1 ml 2N Natronlauge und 0,2 ml wäßrige Formaldehydlösung (37%) zugegeben und weitere 3 Stunden bei 70-80°C gerührt. Es wird eingeengt, der Rückstand wird mit 3 ml Salzsäure versetzt und 1 Stunde bei 70°C gerührt. Es wird abgekühlt, Aceton zugegeben und vom Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird eingeengt und mit Aceton verrührt. Der Feststoff wird abgesaugt und getrocknet. Der Rückstand wird mit 70 ml Methylenchlorid ausgekocht, es wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Dieser Vorgang wird mit 70 ml Chloroform wiederholt. Die vereinigten Ein­ dampfrückstände werden mit Aceton verrührt, der Feststoff wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 400 mg (46% der Theorie),
Schmelzpunkt: 220°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,45 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 60,12; H 7,59; N 10,52; Cl 9,76;
Gef.: C 60,04; H 7,64; N 10,30; Cl 9,63.
Analog Beispiel 15 werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) 4-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-5-methyl-2-[2-(1-methyl-4- piperidinyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid,
  • (2) 1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[4-(1-methyl-4-piperi­ dinyl)phenyl]-imidazolidin-2-on×0,95 HCl×0,5 H2O
    Die Reaktion wird mit der Carbonsäure durchgeführt.
Rf-Wert: 0,49 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 61,57; H 7,74; N 9,79; Cl 7,84;
Gef.: C 61,67; H 7,77; N 9,92; Cl 7,70.
Beispiel 16 1-[4-[4-(Methoxycarbonyl)butyl]phenyl]-3-(4-piperidinyl)­ imidazolidin-2-on-hydrochlorid
1,7 g 1-(1-Benzyl-4-piperidinyl)-3-[4-[4-(methoxycarbonyl)­ butyl]phenyl]-imidazolidin-2-on (enthält noch Triphenylphos­ phinoxid und Hydrazin-1,2-dicarbonsäure-diethylester) werden in 50 ml Methanol in Gegenwart von 0,5 g Palladium auf Ak­ tivkohle (10% Palladium) bei Raumtemperatur und einem Was­ serstoffdruck von 50 psi hydriert. Nach 4,5 Stunden werden nochmal 0,5 g Palladiumkatalysator zugegeben und weitere 8 Stunden hydriert. Es wird vom Katalysator abfiltriert, ein­ gedampft, mit Aceton und etherischer Salzsäure versetzt und erneut eingedampft. Nach Verrühren mit Aceton wird das Pro­ dukt abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 150 mg,
Rf-Wert: 0,22 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Beispiel 17 1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[4-(4-piperidinyl)phenyl]­ imidazolidin-2-on-hydrochlorid
940 mg 1-[trans-4-(Ethoxycarbonyl)cyclohexyl]-3-[4-(1-tri­ fluoracetyl-4-piperidinyl)phenyl]-imidazolidin-2-on (enthält noch Hydrazin-1,2-dicarbonsäure-diethylester), 10 ml Eises­ sig, 10 ml Wasser und 10 ml konzentrierte Salzsäure werden 5,5 Stunden auf 90°C erhitzt. Anschließend wird abgekühlt, 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen, eingedampft, 2× mit Wasser versetzt und jeweils erneut eingedampft und dann mit 10 ml Wasser im Eisbad 1,5 Stunden lang gerührt. Der erhal­ tene Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet und über Nacht mit 20 ml tert.Butyl-methylether gerührt. Das Produkt wird abgesaugt, mit tert.Butyl-methylether gewaschen und getrock­ net.
Ausbeute: 47 mg,
Schmelzpunkt: 315-320°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,55 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Massenspektrum: M⁺ = 371
Analog Beispiel 17 werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) 1-(4-Carboxybutyl)-3-[4-(4-piperidinyl)phenyl]-imida­ zolidin-2-on-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 245-248°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,49 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 59,75; H 7,39; N 11,00; Cl 9,28;
Gef.: C 59,38; H 7,41; N 10,84; Cl 9,02.
  • (2) 1-(4-Carboxyphenyl)-3-[4-(4-piperidinyl)phenyl]-imida­ zolidin-2-on-hydrochlorid×H2O
Schmelzpunkt: < 250°C
Ber.: C 60,09; H 6,24; N 10,01; Cl 8,44;
Gef.: C 60,31; H 6,25; N 10,27; Cl 8,52.
Massenspektrum: M⁺ = 365
Beispiel 18 1-[4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-[2-(4-piperidinyl)ethyl]­ imidazolidin-2-on-hydrochlorid
400 mg 1-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-3-[2-(4-piperidinyl)­ ethyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid in 10 ml Eisessig wer­ den mit 50 mg Platin-(IV)-oxid unter einem Wasserstoffdruck von 3,4 bar 13 Stunden bei 60°C hydriert. Das Reaktionsge­ misch wird filtriert, das Filtrat eingeengt, in einem Gemisch aus verdünnter Salzsäure und Tetrahydrofuran aufgenommen, filtriert und erneut eingeengt. Das Produkt wird mit Tetra­ hydrofuran und dann mit Aceton und Diethylether verrührt, ab­ gesaugt, mit Aceton und Diethylether gewaschen und getrock­ net.
Ausbeute: 244 mg (58% der Theorie),
Rf-Wert: 0,49 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Beispiel 19 1-[4-[2-(n-Butylsulfonylamino)-2-(methoxycarbonyl)-ethyl]­ phenyl]-3-(4-cyanophenyl)-imidazolidin-2-on
Zu 1,3 g N-[4-[2-(n-Butylsulfonylamino)-2-(methoxycarbonyl)­ ethyl]phenyl]-N′-4-(cyanophenyl)-N-(2-hydroxyethyl)-harnstoff und 0,71 g Triphenylphosphin in 8 ml Acetonitril werden bei Raumtemperatur 495 mg Azodicarbonsäure-diethylester in 2 ml Acetonitril rasch zugetropft und dann 3,5 Stunden bei Raum­ temperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig Acetonitril und Methanol gewaschen und dann getrocknet.
Ausbeute: 1,05 g (84% der Theorie),
Schmelzpunkt: 181-183°C
Analog Beispiel 19 werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) 1-(4-Cyanophenyl)-3-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]­ phenyl]-imidazolidin-2-on
Schmelzpunkt: 162-164°C
  • (2) 1-[trans-4-(Ethoxycarbonyl)cyclohexyl]-3-[4-(1-trifluor­ acetyl-4-piperidinyl)phenyl]-imidazolidin-2-on
    Enthält noch Hydrazin-1,2-dicarbonsäure-diethylester
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)
  • (3) 1-[4-(Ethoxycarbonyl)phenyl]-3-[4-(1-trifluoracetyl-4-pi­ peridinyl)phenyl]-imidazolidin-2-on
Schmelzpunkt: 235-239°C (Zers.)
  • (4) 1-[4-(4-Cyano-1-trifluoracetyl-4-piperidinyl)phenyl]-3- [trans-4-(methoxycarbonyl)cyclohexyl)-imidazolidin-2-on
    Durchführung in Dimethylformamid bei 50°C.
Rf-Wert: 0,70 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 5 : 1)
  • (5) 1-[trans-4-(Methoxycarbonyl)cyclohexyl]-3-[4-(1-trifluor­ acetyl-4-piperidinyl)phenyl]-imidazolidin-2-on
    Durchführung in Dimethylformamid bei 50°C.
Rf-Wert: 0,77 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 5 : 1)
  • (6) 1-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]-3-[4- [2-(n-butylsulfonylamino)-2-(methoxycarbonyl)-ethyl]phenyl]­ imidazolidin-2-on
Schmelzpunkt: 124-126°C
Rf-Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester = 7 : 3)
  • (7) 1-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]-2- cyanimino-3-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-imidazolidin
Rf-Wert: 0,27 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 3 : 7)
  • (8) 1-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-1-aza-4-cycloheptyl)ethyl]- 3-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on
Rf-Wert: 0,38 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
  • (9) 1-(1-Benzyl-4-piperidinyl)-3-[4-[4-(methoxycarbonyl)bu­ tyl]phenyl]-imidazolidin-2-on
    Enthält noch Triphenylphosphinoxid und Hydrazin-1,2-dicarbon­ säure-diethylester.
Rf-Wert: 0,46 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester/Me­ thanol = 20 : 0,5 : 1,5)
Beispiel 20 1-[4-[(1-Acetoxyethyl)oxycarbonylamidino]phenyl]-3-[4-[2-(iso­ propyloxycarbonyl)ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on
220 mg 1-(4-Amidinophenyl)-3-[4-[2-(isopropyloxycarbonyl)­ ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid, 190 mg Kohlen­ säure-(1-acetoxyethyl)-(4-nitrophenyl)-ester und 168 mg N-Ethyl-diisopropylamin werden in 20 ml Methylenchlorid 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit etwas Methylenchlorid verdünnt und dann mit Eiswasser, zweimal mit 0,2N Natronlauge und wieder mit Eiswasser ge­ waschen. Die organische Phase wird getrocknet, eingeengt und der Rückstand mit tert.Butylmethylether gerührt. Das Produkt wird abgesaugt, mit etwas tert.Butylmethylether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 250 mg (95% der Theorie),
Rf-Wert: 0,47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Ber.: C 61,82; H 6,15; N 10,68;
Gef.: C 61,69; H 6,21; N 10,63.
Analog Beispiel 20 werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) 1-[4-[(Acetoxymethyl)oxycarbonylamidino]phenyl]-3-[4-[2- (isopropyloxycarbonyl)ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on,
  • (2) 2-[4-[(1-Acetoxyethyl)oxycarbonylamidino]phenyl]-4-[4-[2- (cyclohexyloxycarbonyl)ethyl]phenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-tria­ zol-3-on,
  • (3) 2-[4-[(Acetoxymethyl)oxycarbonylamidino]phenyl]-4-[4-[2- (cyclohexyloxycarbonyl)ethyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-tria­ zol-3-on,
  • (4) 4-[4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-5-methyl-2-[4- [(pivaloyloxymethyl)oxycarbonylamidino]phenyl]-4H-1,2,4-tria­ zol-3-on,
  • (5) 4-[4-[2-(Cyclohexyloxycarbonyl)ethyl]phenyl]-2-(4-(meth­ oxycarbonylamidino)phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
  • (6) 4-[4-[2-(Cyclohexyloxycarbonyl)ethyl]phenyl]-2-[4-(eth­ oxycarbonylamidino)phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
  • (7) 2-[4-(Benzyloxycarbonylamidino)phenyl]-4-[4-[2-(meth­ oxycarbonyl)ethyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
  • (8) 2-[4-[(1-Acetoxyethyl)oxycarbonylamidino]phenyl]-4-[4-[2- (isopropyloxycarbonyl)ethyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4,tria­ zol-3-on
Schmelzpunkt: ab 167°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Ber.: C 60,33; H 5,81; N 13,03;
Gef.: C 60,25; H 5,86; N 13,25.
  • (9) 2-[4-[(Acetoxymethyl)oxycarbonylamidino]phenyl]-4-[4-[2- (isopropyloxycarbonyl)ethyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4,tria­ zol-3-on
Schmelzpunkt: 152-153°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Ber.: C 59,65; H 5,58; N 13,38;
Gef.: C 59,25; H 5,65; N 13,51.
Beispiel 21 2-[4-(Benzyloxycarbonylamidino)phenyl]-4-[4-[2-[[1-(cyclo­ hexyloxycarbonyloxy)ethyl]oxycarbonyl]ethyl]phenyl]-5-methyl- 4H-1,2, 4-triazol-3-on
Herstellung aus 2-[4-(Benzyloxycarbonylamidino)phenyl]-4- [4-(2-carboxyethyl)phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on durch Umsetzung mit Kohlensäure-(1-chlorethyl)-cyclohexyl­ ester in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Natriumjodid in Dimethylsulfoxid.
Analog Beispiel 21 wird folgende Verbindung erhalten:
  • (1) 2-[4-(Benzyloxycarbonylamidino)phenyl]-5-methyl-4-[4-[2- [(pivaloyloxymethyl)oxycarbonyl]ethyl]phenyl]-4H-1,2,4-tria­ zol-3-on
    Alkylierungsmittel: Pivalinsäure-chlormethylester
Beispiel 22 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-[(1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)­ ethyl]oxycarbonyl]ethyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol- 3-on-hydrochlorid
Herstellung aus 2-[4-(Benzyloxycarbonylamidino)phenyl]-4- [4-[2-[ [1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl]oxycarbonyl]ethyl]­ phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on durch katalytische Hydrierung mit Palladium auf Aktivkohle in Gegenwart von Salzsäure.
Analog Beispiel 22 werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) 2-(4-Amidinophenyl)-5-methyl-4-[4-[2-[(pivaloyloxyme­ thyl)oxycarbonyl]ethyl]phenyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydro­ chlorid,
  • (2) 1-[trans-4-(5-Indanyloxycarbonyl)cyclohexyl]-3-[4-(4- piperidinyl)phenyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid,
  • (3) 1-[4-(4-Piperidinyl)phenyl]-3-[trans-4-[(pivaloyl­ oxymethyl)oxycarbonyl]cyclohexyl]-imidazolidin-2-on-hydro­ chlorid,
  • (4) 1-[trans-4-[[1-(Ethyloxycarbonyloxy)ethyl]oxycarbonyl]­ cyclohexyl]-3-[4-(4-piperidinyl)phenyl]-imidazolidin-2-on- hydrochlorid,
  • (5) 1-[trans-4-[[1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl]oxycarbo­ nyl]cyclohexyl]-3-[4-(4-piperidinyl)phenyl)-imidazolidin- 2-on-hydrochlorid
Beispiel 23 2- [2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl)-4-[4- [2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol- 3-on
Zu 1,1 g 4-[4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-5-methyl- 4H-1,2,4,-triazol-3-on in 6 ml Dimethylformamid werden 500 mg Kalium-tert.butylat gegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird im Eisbad gekühlt und mit 1,3 g 1-tert.- Butyloxycarbonyl-4-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]-piperidin versetzt. Danach wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser versetzt und mit Zi­ tronensäurelösung neutral gestellt. Es wird abdekantiert und der Rückstand mit Diethylether digeriert. Das Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1,38 g (69% der Theorie),
Rf-Wert: 0,61 (Kieselgel; Essigester)
Analog Beispiel 23 werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) 1-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]-3- [4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on
    Durchführung in Dimethylformamid mit Natriumhydrid
Rf-Wert: 0,41 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
  • (2) 1-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl)-3- [4-[2-(methoxycarbonyl)-1-pentyl]phenyl]-imidazolidin-2-on,
  • (3) 2-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]-4- [4-[2-(methoxycarbonyl)-1-pentyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4- triazol-3-on
Rf-Wert: 0,73 (Kieselgel; Essigester)
Ber.: C 65,34; H 8,22; N 10,89;
Gef.: C 65,54; H 8,32; N 10,75;
  • (4) 2-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]-4- [4-[2-(methoxycarbonyl)-3-methyl-1-butyl]phenyl]-5-methyl- 4H-1,2,4-triazol-3-on,
  • (5) 2-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]-4- [4-[2-(methoxycarbonyl)-1-butyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4- triazol-3-on,
  • (6) 2-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]-4- [4-[2-(methoxycarbonyl)-1-propyl]phenyl]-5-methyl-4H-1,2,4- triazol-3-on,
  • (7) 1-[4-(Methoxycarbonyl)butyl]-3-[4-(1-trifluoracetyl- 4-piperidinyl)phenyl]-imidazolidin-2-on
    Durchführung in Dimethylformamid mit Natriumhydrid.
Schmelzpunkt: 115-117°C
Rf-Wert: 0,73 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 4 : 1)
  • (8) 1-[4-(4-Cyano-l-trifluoracetyl-4-piperidinyl)phenyl]- 3-[4-(methoxycarbonyl)butyl]-imidazolidin-2-on
    Durchführung in Dimethylformamid mit Natriumhydrid.
Rf-Wert: 0,49 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 7 : 3)
  • (9) 2-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]-4- [4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on
Schmelzpunkt: 139-141°C
Rf-Wert: 0,58 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 7 : 3)
  • (10) 2-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]-5- [4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-3,4-dihydro-2H,5H- 1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
    Durchführung in Dimethylformamid mit Natriumhydrid.
Rf-Wert: 0,41 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
  • (11) 1-[(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperazinyl)carbonyl­ methyl]-3-[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-imidazolidin- 2-on
    Durchführung in Dimethylformamid mit Natriumhydrid. (Das als Alkylierungsmittel eingesetzte (1-tert.Butyloxycar­ bonyl-4-piperazinyl)carbonylmethylchlorid wird aus 1-Benzyl­ piperazin durch Umsetzung mit Pyrokohlensäure-di-tert.butyl­ ester, anschließender Hydrierung mit Palladium auf Aktiv­ kohle und nachfolgender Umsetzung mit Chloracetylchlorid erhalten).
Schmelzpunkt: 185-187°C
Rf-Wert: 0,44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester = 1 : 1)
Ber.: C 60,74; H 7,22; N 11,81;
Gef.: C 60,70; H 7,31; N 11,87.
  • (12) 1-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)ethyl]-3- [4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-1H- pyrimidin-2-on
    Durchführung in Dimethylformamid mit Natriumhydrid.
Rf
-Wert: 0,36 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 200 : 3)
  • (13) 2-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperazinyl)ethyl]-4- [4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on- Das eingesetzte Alkylierungsmittel (Schmelzpunkt: 238-240°C) wird aus 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin durch Umsetzung mit Pyrokohlensäure-di-tert.butylester und nachfolgender Umset­ zung mit Methansulfonsäurechlorid in Gegenwart von Triethyl­ amin erhalten.
Schmelzpunkt: 128-130°C
Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel; Essigester)
  • (14) 1-[4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-3-[2-(2,2,6,6- tetramethyl-4-piperidinyl)ethyl)-imidazolidin-2-on
    Durchführung in Dimethylformamid mit Natriumhydrid.
Schmelzpunkt: 127-129°C
Rf-Wert: 0,32 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 69,36; H 8,97; N 10,11;
Gef.: C 69,21; H 9,07; N 10,03.
  • (15) 1-[4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]-3-[2-(4-chinu­ clidinyl)ethyl]-imidazolidin-2-on×BH3
    Durchführung in Dimethylformamid mit Natriumhydrid.
Schmelzpunkt: 173-176°C
Rf-Wert: 0,56 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 8)
Beispiel 24 1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[4-(4-cyano-4-piperidinyl)­ phenyl]-imidazolidin-2-on
Zu 1,4 g 1-[4-(4-Cyano-1-trifluoracetyl-4-piperidinyl)phe­ nyli-3-(trans-4-(methoxycarbonyl)cyclohexyl]-imidazolidin-2- on in 25 ml Tetrahydrofuran und 6 ml Wasser werden 2,8 ml 2N Natronlauge gegeben und über Nacht gerührt. Es werden 5,6 ml 1N Salzsäure zugegeben, das Tetrahydrofuran wird abrotiert und der Rückstand mit Natronlauge auf einen pH-Wert von 7,0 gebracht. Es wird eine Stunde im Eisbad gerührt, das Produkt wird abgesaugt, mit wenig Eiswasser und mit Aceton gewaschen und dann getrocknet.
Ausbeute: 1,0 g (91% der Theorie),
Rf-Wert: 0,61 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Massenspektrum: M⁺ = 396
Analog Beispiel 24 werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) 1-(4-Carboxybutyl)-3-[4-(4-cyano-4-piperidinyl)phenyl]­ imidazolidin-2-on
Rf-Wert: 0,62 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Massenspektrum: M⁺ = 370
  • (2) 1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[4-(4-methyl-4-piperidi­ nyl)phenyl]-imidazolidin-2-on,
  • (3) 1-[4-(1-Aza-4-cycloheptyl)phenyl]-3-(trans-4-carboxy­ cyclohexyl)-imidazolidin-2-on,
  • (4) 1-(4-Carboxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-3-[4-(4-piperidi­ nyl)phenyl]-imidazolidin-2-on,
  • (5) 4-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-2-[4-(4-piperidinyl)phe­ nyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on×1,1 H2O
Schmelzpunkt: < 220°C
Rf-Wert: 0,59 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 61,55; H 7,28; N 14,36;
Gef.: C 61,88; H 7,28; N 14,06.
  • (6) 4-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-2-[4-(4-piperidinyl)phe­ nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on×H2O
Schmelzpunkt: < 220°C
Rf-Wert: 0,54 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 62,67; H 7,51; N 13,92;
Gef.: C 62,85; H 7,73; N 12,65.
Beispiel 25 1-[4-(4-Aminocarbonyl-4-piperidinyl)phenyl]-3-(trans-4-carb­ oxycyclohexyl)-imidazolidin-2-on×0,8 H2SO4
200 mg 1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[4-(4-cyano-4-piperi­ dinyl)phenyl]-imidazolidin-2-on werden mit 2 ml 85%iger Schwefelsäure 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Es wird un­ ter Kühlung mit Wasser versetzt, der Niederschlag wird abge­ saugt, mit Eiswasser gewaschen und bei 90°C im Vakuum ge­ trocknet.
Ausbeute: 154 mg (54% der Theorie),
Rf-Wert: 0,65 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 53,60; H 6,46; N 11,36; S 5,20;
Gef.: C 53,68; H 6,76; N 11,23; S 5,89.
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 415
Beispiel 26 1-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-3-[2-(4-chinuclidinyl)ethyl]­ imidazolidin-2-on-hydrochlorid
Über eine Mischung aus 1,05 g 1-[4-[2-(Methoxycarbonyl)­ ethyl]phenyl]-3-[2-(4-chinuclidinyl)ethyl]-imidazolidin-2-on ×BH3 und 1 ml Orthokohlensäure-tetramethylester in 35 ml Methanol wird unter Rühren Chlorwasserstoff geleitet. Es wird 2 ½ Tage bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und der Rückstand mit 10 ml halbkonzentrierter Salzsäure versetzt. Es wird 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton verrührt, abgesaugt, mit Aceton und Ether gewaschen und bei 100°C ge­ trocknet.
Ausbeute: 0,90 g (84% der Theorie),
Schmelzpunkt: < 250°C
Rf-Wert: 0,49 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Ber.: C 61,83; H 7,41; N 10,30; S 8,69;
Gef.: C 61,56; H 7,34; N 10,38; S 8,42.
Analog Beispiel 26 werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) 1-[2-(1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-4-yl)ethyl]-3-[4-(2-carb­ oxyethyl)phenyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid,
  • (2) 1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[4-(4-chinuclidinyl)phe­ nyl]-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
Beispiel 27 4-[trans-4-(Methoxycarbonyl)cyclohexyl]-2-[4-(1-trifluorace­ tyl-4-piperidinyl) phenyl] -5-methyl-4H-1,2, 4-triazol-3-on
8,0 g 4-(4-Jodphenyl)-1-trifluoracetyl-piperidin (ca. 90%ig), 4,5 g 4-[trans-4-(Methoxycarbonyl)cyclohexyl]-5-methyl-4H- 1,2,4-triazol-3-on, 5,19 g Kaliumcarbonat, 0,59 ml Tris- [2-(2-methoxyethoxy)ethyl]amin, 0,42 g Kupfer(I)-chlorid, 0,42 g Kupfer(I)-jodid und 80 ml N-Methyl-pyrrolidinon werden unter Stickstoff eine Stunde bei 170°C gerührt. Es wird abge­ kühlt, abgesaugt und mit Dimethylformamid nachgewaschen. Das Filtrat wird auf eine Kieselgelsäule gegeben und mit Cyclo­ hexan/Essigester (1 : 1) eluiert. Die Produktfraktionen werden eingeengt und der Rückstand über Nacht mit Wasser verrührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und bei 100°C im Vakuum ge­ trocknet.
Ausbeute: 650 mg (7% der Theorie),
Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
Analog Beispiel 27 wird folgende Verbindung erhalten:
  • (1) 4-[trans-4-(Methoxycarbonyl)cyclohexyl]-2-[4-(1-trifluor­ acetyl-4-piperidinyl)phenyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on
Schmelzpunkt: 184-186°C
Rf-Wert: 0,26 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
Beispiel 28 Trockenampulle mit 2,5 mg Wirkstoff pro 1 ml Zusammensetzung
Wirkstoff|2,5 mg
Mannitol 50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 1,0 ml
Herstellung
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfül­ lung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Was­ ser für Injektionszwecke.
Beispiel 29 Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml Zusammensetzung
Wirkstoff|35,0 mg
Mannitol 100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml
Herstellung
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfül­ lung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Was­ ser für Injektionszwecke.
Beispiel 30 Tablette mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung
(1) Wirkstoff|50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat 2,0 mg
215,0 mg
Herstellung
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lö­ sung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel 31 Tablette mit 350 mg Wirkstoff Zusammensetzung
(1) Wirkstoff|350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magnesiumstearat 4,0 mg
600,0 mg
Herstellung
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lö­ sung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel 32 Kapseln mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung
(1) Wirkstoff|50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat 2,0 mg
160,0 mg
Herstellung
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mi­ schung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel 33 Kapseln mit 350 mg Wirkstoff Zusammensetzung
(1) Wirkstoff|350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg
(4) Magnesiumstearat 4,0 mg
430,0 mg
Herstellung
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mi­ schung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.

Claims (17)

1. Cyclische Harnstoffderivate der allgemeinen Formel in der
X eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkyl- oder Cyanogruppe substituierte Carbiminogruppe, eine Carbo­ nyl-, Thiocarbonyl-, Sulfonyl-, 1-Nitro-ethen-2,2-diyl- oder 1,1-Dicyano-ethen-2,2-diyl-Gruppe,
Y eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Ra substi­ tuierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoff­ atomen, wobei eine Methylengruppe in einer Ethylengruppe zu­ sätzlich durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls Rc und Rd oder Rc und Rd substi­ tuierte Vinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch Rc oder Ra oder Rc und Rd substitu­ ierte 1,2-Cycloalkylengruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substitu­ ierte 1,2-Cycloalkenylengruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
eine 1,2-Phenylengruppe, in der eine oder zwei Methingruppen durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei zusätz­ lich das Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Brom­ atome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfe­ nyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen mono- oder di­ substituiert sein kann und die Substituenten gleich oder ver­ schieden sein können, oder
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd substituierte -CO-NH-, -NH-CO-, -CH=N- oder -N=CH-Gruppe,
einer der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der FormelA - B - C -, in derA eine geradkettige oder verzweigte Aminoalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Amino-, Amidino- oder Guani­ dinogruppe, wobei in jeder der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils an einem der Stickstoffatome ein oder zwei Wasser­ stoffatome durch eine Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Koh­ lenstoffatomen, durch eine Benzyloxycarbonylgruppe oder durch eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe ersetzt sein kann, wobei
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Koh­ lenstoffatomen oder eine Phenylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen,
eine Cyano- oder Cyanoalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff­ atomen im Alkylteil oder
auch, falls A an ein Stickstoffatom der Reste B oder C ge­ bunden ist, das nicht Teil einer Lactamgruppe ist, ein Was­ serstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Benzylgruppe, in der der Phenylteil durch 1 bis 2 Methoxygruppen substituiert sein kann, eine Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO- Gruppe, wobei R1 bis R3 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
B eine Bindung,
eine Alkylengruppe,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Al­ kylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen mono- oder disubsti­ tuiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder ver­ schieden sein können,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cyc­ lohexylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substi­ tuierte Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyri­ dazinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch einen Rest Re substituierte Cyc­ loalkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, welche zu­ sätzlich durch 1 bis 4 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist, wobei
Re eine Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Phenylalkoxycarbonyl-, Alkyl­ carbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl­ aminocarbonyl-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylamino­ gruppe darstellt,
eine gegebenenfalls durch einen Rest Re substituierte Cyc­ loalkylengruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, welche zu­ sätzlich durch 1 bis 4 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist und zusätzlich eine weitere im Cycloalkylteil in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei außerdem in den vorstehend erwähn­ ten 6- bis 8gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stick­ stoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonyl­ gruppe ersetzt sein kann, wobei Re wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cyc­ loalkenylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, welche zu­ sätzlich durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkenylenteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist, wobei das Stickstoffatom durch mindestens eine gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Methylen­ gruppe von der Doppelbindung getrennt ist, oder
B zusammen mit A eine Pyridylgruppe oder eine Piperidinyl­ gruppe, in der das Wasserstoffatom in 1-Stellung zusammen mit einem Wasserstoffatom in 3- oder 4-Stellung durch eine gerad­ kettige Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ersetzt ist, wobei außerdem das Kohlenstoffgerüst dieser bicyclischen Gruppen durch ein bis zwei Alkylgruppen substituiert sein kann und zusätzlich das Stickstoffatom dieser bicyclischen Gruppen durch Boran komplexiert oder durch eine im Phenylkern gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methoxygruppen substituierte Benzylgruppe quartärnisiert sein kann, und
C eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, oder in der eine Ethylengruppe durch eine gegebenen­ falls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe substituierte -CONH- oder -NHCO-Gruppe ersetzt sein kann,
eine über die Carbonylgruppe mit dem Rest B verbundene Al­ kylencarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Al­ kylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen mono- oder disubsti­ tuiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder ver­ schieden sein können,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substi­ tuierte Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyri­ dazinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte 4- bis 7gliedrige Cycloalkylengruppe,
eine Cyclohexylengruppe, in der ein Wasserstoffatom in 1-Stellung zusammen mit einem Wasserstoffatom in 4-Stellung durch eine geradkettige Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlen­ stoffatomen ersetzt ist, wobei diese bicyclische Gruppe außerdem durch ein bis zwei Alkylgruppen substituiert sein kann, oder
zusammen mit A und B eine Pyridyl- oder 1-(4-Pyridyl)-piperi­ dinylgruppe oder eine Piperidinylgruppe, in der das Wasser­ stoffatom in 1-Stellung zusammen mit einem Wasserstoffatom in 3- oder 4-Stellung durch eine geradkettige Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ersetzt ist, wobei außerdem das Kohlenstoffgerüst dieser bicyclischen Gruppen durch ein bis zwei Alkylgruppen substituiert sein kann und zusätzlich das Stickstoffatom dieser bicyclischen Gruppen durch Boran kom­ plexiert oder durch eine im Phenylkern gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methoxygruppen substituierte Benzylgruppe quartärni­ siert sein kann, oder
C auch, wenn B eine Bindung darstellt,
  • (a) eine Indanylen- oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylengruppe, in denen jeweils der gesättigte Ring an den Rest A und der aromatische Ring an den cyclischen Rest der allgemeinen For­ mel I gebunden ist,
  • (b) eine gegebenenfalls durch den Rest Re substituierte Cycloalkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, welche zu­ sätzlich durch 1 bis 4 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist, wobei Re wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder
  • (c) eine gegebenenfalls durch den Rest Re substituierte Cycloalkylengruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, welche zusätzlich durch 1 bis 4 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist und zusätzlich eine weitere im Cycloalkyl­ teil in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stick­ stoffatom ersetzt sein kann, wobei außerdem in den vorste­ hend erwähnten 6- bis 8-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, wobei Re wie vorstehend definiert erwähnt ist, oder
  • (d) eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cycloalkenylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, welche zusätzlich durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkenylenteil jeweils eine CH-Ein­ heit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist, wobei das Stickstoffatom durch mindestens eine gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Methylengruppe von der Doppelbindung getrennt ist, darstel­ len,
ein zweiter der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der Formel F - E - D -, in derD eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Al­ kylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen mono- oder disubsti­ tuiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder ver­ schieden sein können,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substi­ tuierte Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyri­ dazinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cyc­ loalkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom und zusätzlich eine zum Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbo­ nylgruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cyc­ loalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, in der eine oder zwei zueinander in 1,4-Stellung befindliche CH-Einhei­ ten jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei außerdem in den vorstehend erwähnten 6- oder 7-glied­ rigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine Cyclohexylengruppe, in der ein Wasserstoffatom in 1-Stellung zusammen mit einem Wasserstoffatom in 4-Stellung durch eine geradkettige Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlen­ stoffatomen ersetzt ist, wobei diese bicyclische Gruppe außerdem durch ein bis zwei Alkylgruppen substituiert sein kann, oder
eine Alkylencarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 6 Kohlenstoff­ atomen, wobei die Carbonylgruppe jeweils an das Stickstoff­ atom der cyclischen Iminogruppe der Gruppe E gebunden ist,
eine durch den Rest W unterbrochene Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, in der W ein Sauerstoff- oder Schwefel­ atom, eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NR4-, -NH-CO- oder -CO-NH- Gruppe und R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkylcarbo­ nyl- oder Alkylsulfonylgruppe darstellt, oder auch, falls E keine Bindung darstellt, eine Bindung,
E eine Bindung,
eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die jeweils durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 8 Koh­ lenstoffatomen, durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 8 Koh­ lenstoffatomen im Alkylteil, durch eine Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR5- oder N-Phenylalkyl-NR5-Gruppe oder durch eine N-Alkyl-NR5- Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substitu­ iert sein können, wobei
R5 eine Alkylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Al­ kyloxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoff­ atomen, eine Cycloalkylcarbonyl- oder Cycloalkylsulfo­ nylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cyc­ loalkylteil, eine Phenylalkylcarbonyl-, Phenylalkylsul­ fonyl-, Phenylalkoxycarbonyl-, Phenylcarbonyl- oder Phe­ nylsulfonylgruppe darstellt und die bei der Definition von R5 erwähnten Phenylteile jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfo­ nylgruppe mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Al­ kylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen mono- oder disubsti­ tuiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder ver­ schieden sein können,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substi­ tuierte Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der jeweils eine < CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, wel­ ches mit der Alkylencarbonylgruppe des Restes D verknüpft ist, ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit je­ weils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit je­ weils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, durch eine Di­ alkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR5- oder N-Phenylalkyl-NR5-Gruppe oder durch eine N-Alkyl-NR5-Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Al­ kylteil substituierte Cycloalkylengruppe mit 4 bis 7 Kohlen­ stoffatomen im Cycloalkylenteil, wobei R5 wie vorstehend definiert ist, oder auch, falls D keine Bindung darstellt, eine über den Rest W mit dem Rest D verknüpfte Alkylengruppe, in der W wie eingangs erwähnt definiert ist und die Alkylen­ gruppe zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen mit je­ weils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit je­ weils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, durch eine Di­ alkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR5- oder N-Phenylalkyl-NR5-Gruppe oder durch eine N-Alkyl-NR5-Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoff­ atomen im Alkylteil substituiert sein kann, wobei das Hetero­ atom des zusätzlichen Substituenten durch mindestens 2 Koh­ lenstoffatomen von einem Heteroatom des Restes W getrennt ist und R5 wie vorstehend definiert ist, und
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Phenylalkoxygruppe oder durch eine R6O-Gruppe substituiert ist, wobei
R6 eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoff­ atomen im Cycloalkylteil, in denen jeweils die Cycloal­ kylgruppe durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff­ atomen, durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff­ atomen und durch 1 bis 3 Methylgruppen, durch eine Alk­ oxy- oder Dialkylaminogruppe substituiert und zusätzlich eine Methylengruppe in einem 4- bis 8gliedrigen Cycloal­ kylteil durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Alkyliminogruppe ersetzt sein kann, eine Bicycloalkyl- oder Bicycloalkylalkylgrup­ pe, in denen der Bicycloalkylteil jeweils 6 bis 10 Koh­ lenstoffatome enthält und zusätzlich durch 1 bis 3 Me­ thylgruppen substituiert sein kann, eine Benzocycloal­ kylgruppe mit 9 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und in der zusätzlich zwei benachbarte Wasserstoffatome durch eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ersetzt sein können, dar­ stellt,
eine Phosphono-, O-Alkylphosphono-, Tetrazol-5-yl- oder R7CO-O-CHR8-O-CO-Gruppe darstellen, wobei
R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkoxygruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Alkoxy­ gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Phenoxy-, Phenylalkyl- oder Phenylalkoxygruppe und
R8 ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkyl- oder Phenylgruppe darstellen,
und, sofern A eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom benzyloxycarbonylierte Amino- oder Aminoalkyl­ gruppe darstellt, der kürzeste Abstand zwischen dem Stick­ stoffatom dieser Gruppen und dem Rest F mindestens 10 Bin­ dungen beträgt,
der dritte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfenyl-, Amino-, Al­ kylamino-, Dialkylamino-, Phenyl- oder Phenylalkylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch Fluor-, Chlor- oder Brom­ atome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Alkylsulfe­ nyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen mono- oder di­ substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substi­ tuierte Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl- oder Thiazolylgruppe und
der vierte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen-, Alkoxy-, Alkyl­ sulfenyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge­ mische und deren Salze.
2. Cyclische Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 mit der Maßgabe, daß
  • (i) F eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 3 bis 7 Kohlen­ stoffatomen, eine R6O-CO-, R7CO-O-CHR8-O-CO- oder Tetrazol- 5-yl-Gruppe,
  • (ii) C eine Cyclohexylengruppe oder zusammen mit A und B eine 4-Chinuclidinylgruppe oder auch, wenn B eine Bindung darstellt, eine 2,3,4-Tetrahydronapthylengruppe, in der der gesättigte Ring an den Rest A und der aromatische Ring an den cyclischen Rest der allgemeinen Formel I gebunden ist, eine gegebenen­ falls durch 1 bis 4 Methylgruppen substituierte Cycloalkylen­ gruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, in denen im Cycloal­ kylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist, oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cycloal­ kylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, welche zusätzlich durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist und zusätzlich eine weitere in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei außerdem in den vorstehend erwähnten 6- oder 7-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Me­ thylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
  • (iii) D eine m-Phenylengruppe, die durch ein Fluor- oder Chloratom, durch eine Alkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxy­ gruppe mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können, eine gege­ benenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cycloalkylen­ gruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, in der eine CH-Einheit im Cycloalkylteil durch ein Stickstoffatom und zusätzlich eine zum Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, in der eine oder zwei zueinander in 1,4-Stellung befindliche CH-Einheiten im Cycloalkylteil jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei außerdem in den vorstehend erwähnten 6- oder 7-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
  • (iv) B eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substitu­ ierte Cycloalkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, welche zusätzlich durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen jeweils eine CH-Einheit im Cycloalkyl­ teil durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A ver­ knüpft ist, ersetzt ist, oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, welche zusätzlich durch 1 bis 3 Methyl­ gruppen substituiert sein kann und in denen jeweils eine CH- Einheit im Cycloalkylteil durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist und zusätzlich eine weitere in 4-Stellung befindliche CH-Einheit im Cycloalkyl­ teil durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei außer­ dem in den vorstehend erwähnten 6- oder 7-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylen­ gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder zu­ sammen mit A eine 4-Chinuclidinylgruppe,
  • (v) E eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe substituierte HNR5-Gruppe substitu­ iert ist, oder eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoff­ atomen, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff­ atomen substituiert ist, oder eine über den Rest W′ mit dem Rest D verknüpfte Alkylengruppen, in der der Alkylenteil durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
  • (vi) der dritte der Reste Ra bis Rd eine gegebenenfalls durch Fluor- oder Chloratome, durch Alkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
  • (vii) A eine geradkettige oder verzweigte Aminoalkylgruppe, eine Amino- oder Amidinogruppe, wobei in jeder der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils an einem der Stickstoffatome ein Wasserstoffatom durch eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe er­ setzt ist,
darstellt, diejenigen, in denen
X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
Y eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substi­ tuierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoff­ atomen, wobei eine Methylengruppe in einer Ethylengruppe zu­ sätzlich durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substi­ tuierte Vinylengruppe oder
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd substituierte -CO-NH-, -NH-CO-, -CH=N- oder -N=CH-Gruppe,
einer der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der Formel A - B - C -, in derA eine geradkettige oder verzweigte Aminoalkylgruppe, eine Amino- oder Amidinogruppe, wobei in jeder der vorstehend er­ wähnten Gruppen jeweils an einem der Stickstoffatome ein oder zwei Wasserstoffatome durch eine Alkylgruppe oder ein Wasser­ stoffatom durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, durch eine Benzyloxycarbonylgruppe oder durch eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe ersetzt sein kann, wobei
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom darstellen,
eine Cyano- oder Cyanoalkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoff­ atomen im Alkylteil oder
auch, falls A an ein Stickstoffatom der Reste B oder C ge­ bunden ist, das nicht Teil einer Lactamgruppe ist, ein Was­ serstoffatom, eine Alkyl-, Benzyl-, tert.Butyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Trifluoracetyl- oder R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO- Gruppe, wobei R1 bis R3 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
B eine Bindung,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor- oder Chloratome, durch Alkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disub­ stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyrida­ zinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, welche zusätzlich durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, welche zusätzlich durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist und zusätzlich eine weitere im Cycloalkyl­ teil in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stick­ stoffatom ersetzt sein kann, wobei außerdem in den vorste­ hend erwähnten 6- oder 7-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder
zusammen mit A eine 4-Chinuclidinylgruppe und
C eine Alkylengruppe,
eine über die Carbonylgruppe mit dem Rest B verbundene Me­ thylencarbonylgruppe,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor- oder Chloratome, durch Alkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disub­ stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyrida­ zinylengruppe,
eine Cyclohexylengruppe oder
zusammen mit A und B eine 4-Chinuclidinylgruppe oder
auch, wenn B eine Bindung darstellt, eine Indanylen- oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylengruppe, in denen jeweils der ge­ sättigte Ring an den Rest A und der aromatische Ring an den cyclischen Rest der allgemeinen Formel I gebunden ist, eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen substituierte Cy­ cloalkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoff­ atom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist, oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cy­ cloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, welche zu­ sätzlich durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann und in denen im Cycloalkylteil jeweils eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, er­ setzt ist und zusätzlich eine weitere im Cycloalkylteil in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei außerdem in den vorstehend erwähnten 6- oder 7-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoff­ atom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe er­ setzt sein kann, darstellen,
ein zweiter der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der FormelF - E - D -, in derD eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor- oder Chloratome, durch Alkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disub­ stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyrida­ zinylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, in der eine CH-Einheit im Cycloalkylteil durch ein Stickstoffatom und zusätzlich eine zum Stickstoffatom benachbarte Methylen­ gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, in der eine oder zwei zueinander in 1,4-Stellung befindliche CH-Ein­ heiten im Cycloalkylteil jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei außerdem in den vorstehend erwähn­ ten 6- oder 7-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stick­ stoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonyl­ gruppe ersetzt sein kann,
E eine Bindung,
eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoff­ atomen, durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Dialkylamino-, HNR5-, N-Alkyl-NR5- oder N-Phenylalkyl-NR5-Gruppe substitu­ iert sein können, wobei
R5 eine Alkylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Phenylalkylcarbonyl-, Phenylalkylsulfonyl-, Phenylcarbo­ nyl-, Phenylsulfonyl-, Cycloalkylcarbonyl- oder Cycloal­ kylsulfonylgruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, darstellt,
eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Koh­ lenstoffatomen substituiert sein kann,
eine Phenylengruppe, die durch Fluor- oder Chloratome, durch Alkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disub­ stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Cyclohexylengruppe oder
eine über den Rest W′ mit dem Rest D verknüpfte Alkylengrup­ pe, in der der Alkylenteil durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann und in der W′ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sul­ finyl- oder Sulfonylgruppe darstellt, und
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Phenylalkoxy- oder R6O-Gruppe substituiert ist, wobei
R6 eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff­ atomen im Cycloalkylteil, in denen der Cycloalkylteil jeweils zusätzlich durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und durch 1 bis 3 Methylgruppen oder durch eine Alkoxygruppe substituiert und zusätzlich eine Methylengruppe im Cycloalkylteil durch ein Sauerstoff­ atom oder durch eine Alkyliminogruppe ersetzt sein kann, eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substi­ tuierte Bicycloalkylgruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Benzocycloalkenylgruppe mit 9 bis 11 Kohlen­ stoffatomen darstellt,
eine Tetrazol-5-yl- oder R7CO-O-CHR8-O-CO-Gruppe, wobei
R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkoxygruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und
R8 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstel­ len,
und sofern A eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom benzyloxycarbonylierte Amino- oder Aminoalkyl­ gruppe darstellt, der kürzeste Abstand zwischen dem Stick­ stoffatom dieser Gruppen und dem Rest F mindestens 10 Bin­ dungen beträgt,
der dritte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl- oder Phenylalkylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch Fluor- oder Chloratome, durch Alkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl- oder Thiazolylgruppe und
der vierte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge­ mische und deren Salze.
3. Cyclische Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der mit Ausnahme von
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-imi­ dazolidin-2-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-cyclo­ hexyl]-imidazolidin-2-on,
1-(4-Cyano-phenyl)-3-[4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]- imidazolidin-2-on,
1-(4-Methoxycarbonylamidino-phenyl)-3-[4-(2-methoxycarbonyl- ethyl)-cyclohexyl]-imidazolidin-2-on,
4- [4-(2-Isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phenyl]-2-(4-methoxycar­ bonylamidino-phenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
2-(4-Amidino-phenyl)-4-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe­ nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
1-(4-Ethoxycarbonylamidino-phenyl)-3-[4-(2-ethoxycarbonyl- ethyl)-phenyl]-3H-imidazol-2-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-phenyl]- 3H-imidazol-2-on,
1-(4-Ethoxycarbonylamidino-phenyl)-3-[4-(2-ethoxycarbonyl- ethyl)-phenyl]-imidazolidin-2-on,
4-(4-(2-Isobutyloxycarbonyl-ethyl)-phenyl)-2-(4-methoxycar­ bonylamidino-phenyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
2-(4-Amidino-phenyl)-4-[4-(2-isobutyloxycarbonyl-ethyl)-phe­ nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe­ nyl)-4-methyl-3H-imidazol-2-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe­ nyl]-3H-imidazol-2-on und
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe­ nyl]-imidazolidin-2,4-dion
sowie mit der Maßgabe, daß
  • (i) F eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 3 bis 7 Kohlen­ stoffatomen, eine R6O-CO-, R7CO-O-CHR8-O-CO- oder Tetrazol- 5-yl-Gruppe,
  • (ii) C eine Cyclohexylengruppe oder auch, wenn B eine Bin­ dung darstellt, eine 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylengruppe, wo­ bei der gesättigte Ring an den Rest A und der aromatische Ring an den cyclischen Rest der allgemeinen Formel I gebun­ den ist, oder eine Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlen­ stoffatomen, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verbunden ist, ersetzt ist,
  • (iii) D eine m-Phenylen- oder Cyclohexylengruppe,
  • (iv) B eine Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffato­ men, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, wel­ ches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist und zusätz­ lich eine weitere in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
  • (v) E eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine HNR5-Gruppe substituiert ist, oder eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte -O-CH2-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom mit dem Rest D ver­ bunden ist,
  • (vi) der dritte der Reste Ra bis Rd eine Phenylgruppe oder
  • (vii) A eine durch eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe subsitutierte Amidinogruppe
darstellt, diejenigen, in denen
X eine Carbonylgruppe,
Y eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substi­ tuierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoff­ atomen, wobei eine Methylengruppe in einer Ethylengruppe zu­ sätzlich durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substi­ tuierte Vinylengruppe oder
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd substituierte -CH=N- oder -N=CH-Gruppe,
einer der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der Formel A - B - C -, in derA eine gegebenenfalls durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, durch eine Benzyloxy­ carbonyl- oder R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe subsitutierte Amidinogruppe, wobei
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom darstellen,
eine Cyano-, Amino- oder Aminomethylgruppe, oder
auch, falls A an ein Stickstoffatom der Reste B oder C ge­ bunden ist, ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl-, tert.Butyloxycarbonyl- oder Trifluoracetylgruppe,
B eine Bindung oder
eine Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist und zusätzlich eine weitere in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stick­ stoffatom ersetzt sein kann, und
C eine Ethylengruppe,
eine über die Carbonylgruppe mit dem Rest B verbundene Me­ thylencarbonylgruppe,
eine Phenylengruppe,
eine Cyclohexylengruppe oder
auch, wenn B eine Bindung darstellt, eine 1,2,3,4-Tetrahy­ dronaphthylengruppe, wobei der gesättigte Ring an den Rest A und der aromatische Ring an den cyclischen Rest der allge­ meinen Formel I gebunden ist, oder eine Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist, darstellen,
ein zweiter der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der FormelF - E - D -, in derD eine Alkylengruppe,
eine Phenylen- oder Cyclohexylengruppe,
E eine Bindung oder
eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine HNR5-Gruppe substituiert sein kann, wobei
R5 eine Alkylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Phenylalkylcarbonyl- oder Phenylalkylsulfonylgruppe dar­ stellt,
oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte -O-CH2-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom mit dem Rest D verbunden ist, und
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine R6O-Gruppe substituiert ist, wobei
R6 eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff­ atomen im Cycloalkylteil, in denen der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine Alkylgruppe, durch eine Alkylgrup­ pe und eine Methylgruppe oder durch eine Methoxygruppe substituiert sein kann, eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituierte Bicycloalkylgruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Benzocycloalkylengrup­ pe mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen darstellt,
eine Tetrazol-5-yl- oder R7CO-O-CHR8-O-CO-Gruppe, wobei
R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen und
R8 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstel­ len,
und der kürzeste Abstand zwischen der Gruppe A und dem Rest F mindestens 10 Bindungen beträgt,
der dritte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Phenylgruppe und
der vierte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom dar­ stellen,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl- oder Alkylenteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge­ mische und deren Salze.
4. Cyclische Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der mit Ausnahme von
2-(4-Amidino-phenyl)-4-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe­ nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-phenyl]- 3H-imidazol-2-on,
2-(4-Amidino-phenyl)-4-[4-(2-isobutyloxycarbonyl-ethyl)-phe­ nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe­ nyl]-4-methyl-3H-imidazol-2-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe­ nyl]-3H-imidazol-2-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe­ nyl]-imidazolidin-2,4-dion,
1-(1-Amidino-4-piperidinyl)-3-[4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl]- imidazolidin-2-on,
1-(1-Amidino-4-piperidinyl)-3-[4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)- phenyl]-imidazolidin-2-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-butyloxycarbonyl-ethyl)-phenyl]- imidazolidin-2-on,
1-(4-Aminomethyl-phenyl)-3-[3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl]-imi­ dazolidin-2-on,
1-(4-Aminomethyl-phenyl)-3-[3-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phe­ nyl]-imidazolidin-2-on,
4-(4-Amidino-phenyl)-2-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe­ nyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on und
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe­ nyl]-imidazolidin-2-on
sowie mit der Maßgabe, daß
  • (i) F eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 3 bis 6 Koh­ lenstoffatomen, eine R6O-CO- oder R7CO-O-CHR8-O-CO-Gruppe,
  • (ii) C eine 1,4-Piperidinylen-Gruppe, in der das Stickstoff­ atom mit dem Rest A verknüpft ist,
  • (iii) D eine m-Phenylen- oder 1,4-Cyclohexylengruppe,
  • (iv) B eine Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffato­ men, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist und zusätzlich eine weitere in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stick­ stoffatom ersetzt sein kann,
  • (v) E eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine HNR5-Gruppe substituiert ist, oder
  • (vi) A eine durch eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe substitu­ ierte Amidinogruppe
darstellt, in denen
X eine Carbonylgruppe,
Y eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substi­ tuierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoff­ atomen, wobei eine Methylengruppe in einer Ethylengruppe zu­ sätzlich durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substi­ tuierte Vinylengruppe oder
eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd substituierte -CH=N- oder -N=CH-Gruppe,
einer der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der Formel A - B - C -, in derA eine gegebenenfalls durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, durch eine Benzyloxy­ carbonylgruppe oder durch eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe substituierte Amidinogruppe, wobei
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom darstellen,
eine Cyano- oder Aminomethylgruppe oder
auch, falls A an ein Stickstoffatom der Reste B oder C gebun­ den ist, ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl-, tert.Bu­ tyloxycarbonyl- oder Trifluoracetylgruppe,
B eine Bindung oder
eine Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom, welches mit dem Rest A verknüpft ist, ersetzt ist und zusätzlich eine weitere in 4-Stellung befindliche CH-Einheit durch ein Stick­ stoffatom ersetzt sein kann, und
C eine Ethylengruppe, in welcher die mit dem Rest B verbun­ dene Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine 1,4-Phenylengruppe oder eine 1,4-Piperidinylen­ gruppe, in der das Stickstoffatom mit dem Rest A verknüpft ist, darstellen,
ein zweiter der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der FormelF - E - D -, in derD eine Ethylen-, m-Phenylen-, p-Phenylen- oder 1,4-Cyclo­ hexylengruppe,
E eine Bindung oder
eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine HNR5-Gruppe substituiert sein kann, wobei
R5 eine Alkylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Phenylalkylcarbonyl- oder Phenylalkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil darstellt,
oder eine -O-CH2-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom mit dem Rest D verknüpft ist, und
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine R6O-Gruppe substituiert ist, wobei
R6 eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoff­ atomen im Cycloalkylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, in denen der Cycloalkylteil jeweils zu­ sätzlich durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff­ atomen, durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff­ atomen und eine Methylgruppe oder durch eine Methoxy­ gruppe substituiert sein kann, eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituierte Bicycloalkylgruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine 2-Indanylgruppe darstellt,
oder eine R7-CO-O-CHR8-O-CO-Gruppe, wobei
R7 eine tert.Butyl- oder Cyclohexyloxygruppe und
R8 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstel­ len,
und der kürzeste Abstand zwischen der Gruppe A und dem Rest F mindestens 10 Bindungen beträgt,
der dritte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe und
der vierte der Reste Ra bis Rd ein Wasserstoffatom dar­ stellen,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge­ mische und deren Salze.
5. Cyclische Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der mit Ausnahme von
2-(4-Amidino-phenyl)-4-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe­ nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-phenyl]- 3H-imidazol-2-on,
2-(4-Amidino-phenyl)-4-[4-(2-isobutyloxycarbonyl-ethyl)-phe­ nyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe­ nyl)-4-methyl-3H-imidazol-2-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe­ nyl)-3H-imidazol-2-on,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[ 4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe­ nyl]-imidazolidin-2,4-dion,
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-butyloxycarbonyl-ethyl)-phenyl]- imidazolidin-2-on,
1-(4-Aminomethyl-phenyl)-3-[3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl]-imi­ dazolidin-2-on,
1-(4-Aminomethyl-phenyl)-3-[3-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phe­ nyl]-imidazolidin-2-on,
4-(4-Amidino-phenyl)-2-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe­ nyl)-4H-1,2,4-triazol-3-on und
1-(4-Amidino-phenyl)-3-[4-(2-isopropyloxycarbonyl-ethyl)-phe­ nyl]-imidazolidin-2-on
sowie mit der Maßgabe, daß
  • (i) F eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 3 bis 6 Koh­ lenstoffatomen oder eine R6O-CO-Gruppe,
  • (ii) C eine 1,4-Piperidinylengruppe, die über das Ringstick­ stoffatom mit dem Rest A verknüpft ist,
  • (iii) D eine m-Phenylen-, cis-1,4-Cyclohexylen- oder trans- 1,4-Cyclohexylengruppe,
  • (iv) B eine 1-Aza-4-cycloheptylengruppe, eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen substituierte 1,4-Piperidinylen­ gruppe, die zusätzlich in 4-Stellung durch eine Cyano- oder Aminocarbonylgruppe substituiert sein kann, oder eine 1,4-Pi­ perazinylengruppe, wobei ein Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen mit dem Rest A verknüpft ist, oder B zusam­ men mit A eine 4-Chinuclidinylgruppe,
  • (v) E eine Ethylengruppe, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Alkylsulfonylamino­ gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
  • (vi) A eine durch eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe substi­ tuierte Amidinogruppe darstellt,
diejenigen, in denen
X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe oder eine am Stickstoff­ atom durch eine Cyanogruppe substituierte Carbiminogruppe,
Y eine Ethylen-, n-Propylen-, Vinylen- oder -CH2CO-Gruppe oder eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd substituierte -N=CH-Gruppe,
Ra eine Gruppe der Formel A - B - C -, in derA eine gegebenenfalls durch eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe substituierte Amidinogruppe, wobei
R1 eine Methylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R3 ein Wasserstoffatom darstellen,
eine Cyano- oder Aminomethylgruppe oder, falls A an ein Stickstoffatom der Reste B oder C gebunden ist, ein Wasser­ stoffatom oder eine Methylgruppe,
B eine Bindung, eine 1-Aza-4-cycloheptylengruppe, eine gege­ benenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen substituierte 1,4-Pi­ peridinylengruppe, die zusätzlich in 4-Stellung durch eine Cyano- oder Aminocarbonylgruppe substituiert sein kann, oder eine 1,4-Piperazinylengruppe, wobei ein Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen mit dem Rest A verknüpft ist, oder
A und B zusammen eine 4-Chinuclidinylgruppe und
C eine über die Carbonylgruppe mit der 1,4-Piperazinylen­ gruppe des Restes B verbundene Carbonylmethylengruppe, eine Ethylen- oder 1,4-Phenylengruppe oder auch, wenn B eine Bin­ dung darstellt, eine 1,4-Piperidinylengruppe, die über das Ringstickstoffatom mit dem Rest A verknüpft ist, darstellen,
Rb eine Gruppe der FormelF - E - D -, in derD eine geradkettige Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff­ atomen, eine m-Phenylen-, p-Phenylen- oder 1,4-Cyclohexylen­ gruppe,
E eine Bindung oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgrup­ pe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Alkylsulfo­ nylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine R6O-Gruppe substituiert ist, wobei
R6 eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cyclohexylme­ thylgruppe darstellt,
und der kürzeste Abstand zwischen der Gruppe A und dem Rest F mindestens 10 Bindungen beträgt,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Phenylgruppe und
Rd ein Wasserstoffatom darstellen,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge­ mische und deren Salze.
6. Folgende cyclische Harnstoffderivate der allgemeinen For­ mel I gemäß Anspruch 1:
  • (a) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-(2-carboxy-1-propyl)phenyl]-5- methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
  • (b) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-(2-carboxyethyl)phenyl]-5-phe­ nyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
  • (c) 4-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-5-methyl-2-[2-(4-piperidin­ yl)ethyl)-4H-1,2,4-triazol-3-on,
  • (d) 1-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-3-[2-(4-piperidinyl)ethyl)- imidazolidin-2-on,
  • (e) 4-[4-(2-Carboxy-1-pentyl)phenyl]-5-methyl-2-[2-(4-piperi­ dinyl)ethyl]-4H-1,2,4-triazol-3-on,
  • (f) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[4-[2-(n-butylsulfonylamino)-2- carboxy-ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on,
  • (g) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[trans-4-(2-carboxyethyl)cyclo­ hexyl)-4H-1,2,4-triazol-3-on,
  • (h) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[4-[2-(cyclohexyloxycarbonyl)­ ethyliphenyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
  • (i) 2-(4-Amidinophenyl)-4-[trans-4-(2-carboxyethyl)cyclo­ hexyl]-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
  • (j) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[trans-4-(2-carboxyethyl)cyclo­ hexyl]-imidazolidin-2-on,
  • (k) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[trans-4-(2-carboxyethyl)cyclohex­ yl]-imidazolidin-2,4-dion,
  • (l) 1-(4-Amidinophenyl)-3-[trans-4-[2-(methoxycarbonyl)­ ethyl]cyclohexyl]-imidazolidin-2-on,
  • (m) 1-(trans-4-Carboxycyclohexyl)-3-[4-(4-cyano-4-piperidi­ nyl)-phenyl)-imidazolidin-2-on,
  • (n) 1-[4-(4-Aminocarbonyl-4-piperidinyl)phenyl]-3-(trans- 4-carboxycyclohexyl)-imidazolidin-2-on,
  • (o) 1-[2-(4-Piperidinyl)ethyl]-3-[4-[2-(isopropyloxycarbo­ nyl)ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on,
  • (p) 1-(trans-4-Carboxy-cyclohexyl)-3-[4-(4-piperidinyl)­ phenyl]-imidazolidin-2-on,
  • (q) 1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-[2-(4-piperi­ dinyl)ethyl]-imidazolidin-2-on,
  • (r) 1-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-3-[2-(4-chinuclidinyl)­ ethyl]-imidazolidin-2-on und
  • (s) 1-[2-(4-Chinuclidinyl)ethyl]-3-[4-[2-(ethoxycarbonyl)­ ethyl]phenyl]-imidazolidin-2-on,
deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein physiologisch verträg­ liches Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Matrixinter­ aktionen eine Rolle spielen, geeignet ist.
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An­ spruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
11. Verfahren zur Herstellung der cyclischen Harnstoffderi­ vate gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der F eine Carboxygruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, daß einer der Reste Ra bis Rd eine F′ - E - D-Gruppe darstellt, in der
    E und D wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und F′ eine mittels Hydrolyse, Behandeln mit Säuren, Thermo­ lyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführ­ bare Gruppe bedeutet,
    in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der F eine Carboxylgruppe darstellt, übergeführt wird oder
  • b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine H2N-C(=NH)-Gruppe darstellt, in welcher ein Stickstoffatom durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine gege­ benenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der all­ gemeinen Formel in der
    Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, daß einer der Reste Ra bis Rd eine Gruppe der FormelZ1 - C(=NH) - B - C - darstellt, in derB und C wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und Z1 eine Alkoxy-, Aralkoxy-, Alkylthio-, Aralkylthio- oder Aminogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen FormelR9 - NH - R10 (IV)in der
    R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können, Wasser­ stoffatome oder Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoff­ atomen bedeuten, oder mit deren Säureadditionssalzen umge­ setzt wird oder
  • c) zur Herstellung von 4H-1,2,4-Triazol-3-onen der allgemei­ nen Formel I, eine Verbindung der allgemeinen Formel (R11CZ2) = N - NR12 - CO - HN - R13 (V)in der
    R11 die für Rc oder Rd in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzt,
    einer der Reste R12 oder R13 die für Ra in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzt und
    der andere der Reste R12 oder R13 die für Rb in den An­ sprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzt und
    Z2 eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, cyclisiert wird oder
  • d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine Carbonylgruppe und Y eine der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Ethylen- oder Vinylengruppen darstellen, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel R14 - CO - CHR15 - NR12 - CO - NHR13 (VI)in der
    einer der Reste R12 oder R13 die für Ra in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzt und
    der andere der Reste R12 oder R13 die für Rb in den An­ sprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzt,
    einer der Reste R14 oder R15 die für Rc in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzt und
    der andere der Reste R14 oder R15 die für Rd in den An­ sprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzt, cyclisiert und eine gegebenenfalls so erhaltene Verbindung anschließend hydriert wird oder
  • e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine Carbonylgruppe und Y eine der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Ethylen- oder Vinylengruppen darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel R12 - NH - CHR15 - R14C(OR16)2 (VII)mit einem Isocyanat der allgemeinen FormelO = C = N - R13 (VIII)in denen
    einer der Reste R12 oder R13 die für Ra in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzt und
    der andere der Reste R12 oder R13 die für Rb in den An­ sprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzt,
    einer der Reste R14 oder R15 die für Rc in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzt und
    der andere der Reste R14 oder R15 die für Rd in den An­ sprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzt und R16 jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, umgesetzt und gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung anschließend hydriert wird oder
  • f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine Carbonylgruppe und Y eine der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten -COCH2-, -CH2CO-, -CONH- oder -NHCO- Gruppen darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    Ra und Rb wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, einer der Reste U1 oder U2 ein Wasserstoffatom und der andere der Reste U1 oder U2 entweder eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substituierte Z3-CO-CH2-Grup­ pe darstellt, in welcher
    Z3 eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt,
    oder eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd substituierte Z3′ -CONH-Gruppe darstellt, in welcher
    Z3′ eine nukleophile Austrittsgruppe oder Z3′ zusammen mit dem Wasserstoffatom der NH-Gruppe eine weitere Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung darstellt,
    umgesetzt wird oder
  • g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine durch eine Alkoxycarbonylgruppe, durch eine Benzyloxycarbonylgruppe oder durch eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO- Gruppe substituierte Amino-, Aminoalkyl-, Amidino- oder Guani­ dinogruppe oder eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-Gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, daß einer der Reste Ra bis Rd eine A′ - B - C-Gruppe darstellt, in der
    B und C wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und A′ eine H2N-C1-5alkyl-, H2N-C(=NH)- oder H2N-C(=NH)-NH- oder H2N-Gruppe oder ein Wasserstoffatom darstellt,
    mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ4-R17 (XI)in der
    R17 eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlen­ stoffatomen, eine R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO- oder Benzyloxycarbo­ nylgruppe und
    Z4 eine nukleophile Austrittsgruppe darstellen, umgesetzt wird oder
  • h) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der F eine durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlen­ stoffatomen, durch eine Phenylalkoxygruppe oder durch eine R6O-Gruppe substituierte Carbonylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, daß einer der Reste Ra bis Rd eine F′′ - E - D-Gruppe darstellt, in der
    E und D wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und F′′ eine Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe darstellt,
    mit einem Alkohol der allgemeinen FormelHO - R18 (XIII)in der
    R18 die für R6 in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Be­ deutungen aufweist oder auch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe darstellt, um­ gesetzt wird oder
  • i) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine H2N-CH2-V-Gruppe, in der V eine Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, daß einer der Reste Ra bis Rd eine NC - V - B - C-Gruppe darstellt, in der
    B und C wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und V eine Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
    reduziert wird oder
  • j) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine Aminoalkylgruppe darstellt, in der die Amino­ gruppe nicht an ein quartäres Kohlenstoffatom gebunden ist, oder eine Aminogruppe darstellt, die an eine CH- oder CH2- Gruppe des Restes B oder C gebunden ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, daß einer der Reste Ra bis Rd eine A - B - C-Gruppe darstellt, in der
    A, B und C mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß eine im Rest A, im Rest A und B zusammen oder im Rest A und C zusammen vorhandene H2N-CH- oder H2N-CH2-Grup­ pe durch eine HO-N=C- oder HO-N=CH-Gruppe ersetzt ist,
    reduziert wird oder
  • k) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Carbimino­ gruppe, eine Carbonyl-, Thiocarbonyl- oder Sulfonylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel Ra - NH - Y′ - NH - Rb (XVI)in der
    Ra und Rb wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind
    und Y′ eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd sub­ stituierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlen­ stoffatomen, wobei eine Methylengruppe in einer Ethylengruppe zusätzlich durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd substituierte -CO-NH-, -NH-CO-, -CH=N- oder -N=CH-Gruppe darstellt, mit einer Ver­ bindung der allgemeinen FormelZ5 - X′ - Z6 (XVII)in der
    X′ eine durch eine Cyanogruppe substituierte Carbiminogruppe, eine Carbonyl-, Thiocarbonyl- oder Sulfonylgruppe, Z5 und Z6, die gleich oder verschieden sein können, nukleo­ phile Austrittsgruppen darstellen, umgesetzt wird oder
  • l) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Carbimino­ gruppe, eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe und Y eine gege­ benenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substituierte ge­ radkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen dar­ stellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    Ra und Rb wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
    X′′ eine durch eine Cyanogruppe substituierte Carbiminogrup­ pe, eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
    einer der Reste U3 oder U4 ein Wasserstoffatom und der andere der Reste U3 oder U4 eine gegebenenfalls durch Rc oder Rd oder Rc und Rd substituierte geradkettige Alkylen­ gruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die zusätzlich end­ ständig durch eine nukleophile Austrittsgruppe substituiert ist, cyclisiert wird oder
  • m) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ7 - R13 (XX)in denen
    Y wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist,
    X′′ eine durch eine Cyanogruppe substituierte Carbiminogrup­ pe, eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
    einer der Reste R12 oder R13 die für Ra in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzt und
    der andere der Reste R12 oder R13 die für Rb in den An­ sprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzt und
    Z7 eine nukleophile Austrittsgruppe bedeuten, umgesetzt wird oder
  • n) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine Alkylgruppe darstellt, eine Verbindung der all­ gemeinen Formel in der
    Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, daß einer der Reste Ra bis Rd eine A′′ - B - C-Gruppe darstellt, in der
    B und C wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und A′′ ein Wasserstoffatom darstellt,
    mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ8 - R19 (XXII)in der
    R19 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
    Z8 eine nukleophile Austrittsgruppe oder
    Z8 zusammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom des Restes R19 ein Sauerstoffatom bedeuten, umgesetzt wird oder
  • o) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste B, C, D oder E eine gege­ benenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cyclohexylen­ gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, daß mindestens einer der Reste B, C, D oder E eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Phenylengruppe darstellt, hydriert wird oder
  • p) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine Cyanogruppe, B eine Bindung und C eine gegebe­ nenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte 4- bis 7glie­ drige Cycloalkylengruppe oder B eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Cyclohexylengruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, daß einer der Reste Ra bis Rd eine A-B-C- Gruppe darstellt, in der A zusammen mit einer -CH-Gruppe in einem der für B oder C eingangs erwähnten 4- bis 7gliedrigen Cycloalkylgruppen eine Carbonylgruppe darstellt, mit einer Ver­ bindung der allgemeinen FormelZ9 - CH2 - NC (XXV)in der
    Z9 eine nukleophile Austrittsgruppe wie die p-Toluolsulfo­ nylgruppe darstellt, umgesetzt wird oder
  • q) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der F eine Carbonylgruppe darstellt, die durch eine Alk­ oxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkoxy­ gruppe oder R7-CO-O-CHR8-O-Gruppe substituiert ist, dar­ stellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    Ra, Rb, X und Y mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, daß einer der Reste Ra bis Rd eine F′′′ - E - D-Gruppe darstellt, in der
    E und D wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und F′′′ eine Carboxylgruppe darstellt,
    mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ10 - R20 (XXVII)in der
    R20 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phe­ nylalkyl- oder R7-CO-O-CHR8-Gruppe darstellt, wobei R7 und R8 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, und Z10 eine nukleophile Austrittsgruppe bedeuten, umgesetzt wird und
    erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
    gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Cyanogruppe enthält, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Aminocarbonyl- oder Carb­ oxygruppe enthält, übergeführt wird und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
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