DE69634183T2 - Substituierte Heterocyclen - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen, die die pharmakologischen Wirkungen eines der unter der Bezeichnung Neurokinine bekannten endogenen Neuropeptid-Tachykinine, insbesondere am Neurokinin-2-Rezeptor (NK2-Rezeptor), antagonisieren. Die neuen heterocyclischen Verbindungen eignen sich überall dort, wo ein derartiger Antagonismus erwünscht ist. Derartige Verbindungen können sich somit bei der Behandlung von Krankheiten, an denen ein NK2-Rezeptor beteiligt ist, als wertvoll erweisen, beispielsweise bei der Behandlung von Asthma und verwandten Beschwerden. Die Erfindung betrifft außerdem die neuen heterocyclischen Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung bei einer derartigen Behandlung, Verfahren zu ihrer Verwendung sowie Verfahren und Zwischenprodukte für die Herstellung der neuen heterocyclischen Verbindungen.
• Die Säugetier-Neurokinine bilden eine Klasse von Peptidneurotransmittern, die im peripheren und im zentralen Nervensystem anzutreffen sind. Die drei wichtigsten Neurokinine sind Substanz P (SP), Neurokinin A (NKA) und Neurokinin B (NKB). Außerdem gibt es zumindest von NKA N-terminal verlängerte Formen. Für diese drei wichtigsten Neurokinine sind mindestens drei Rezeptortypen bekannt. Die Rezeptoren werden auf der Grundlage ihrer die Neurokinin-Agonisten SP, NKA und NKB bevorzugenden relativen Selektivitäten als Neurokinin-1-Rezeptoren (NK1-Rezeptoren), Neurokinin-2-Rezeptoren (NK2-Rezeptoren) bzw. Neurokinin-3-Rezeptoren (NK3-Rezeptoren) bezeichnet. In der Peripherie sind SP und NKA in C-afferenten sensorischen Neuronen, die durch als C-Fasern bekannte marklose Nervenenden gekennzeichnet sind, lokalisiert und werden durch selektive Depolarisation dieser Neuronen oder selektive Stimulation der C-Fasern ausgeschüttet. C- Fasern befinden sich im Atemwegepithel, und die Tachykinine rufen bekanntlich starke Wirkungen hervor, die eindeutig vielen der bei Asthmatikern zu beobachtenden Symptome gleichen. Zu den Wirkungen der Freisetzung oder Einbringung von Tachykininen in Atemwege von Säugetieren gehören Bronchokonstriktion, erhöhte mikrovaskuläre Permeabilität, Vasodilation und Aktivierung von Mastzellen. Da die Tachykinine somit an der bei Asthmatikern zu beobachtenden Pathophysiologie und Atemwegshyperreaktivität beteiligt sind, kann sich die Blockade der Wirkung von ausgeschütteten Tachykininen bei der Behandlung von Asthma und verwandten Beschwerden als nützlich erweisen. Über peptidische NK2-Antagonisten wurde bereits berichtet. So wurde beispielsweise über ein als L-659,877 bekanntes cyclisches Hexapeptid als selektiver NK2-Antagonist berichtet. Es wurde auch schon über nichtpeptidische NK2-Antagonisten berichtet, beispielsweise in der europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer (EPA) 428434, EPA 474561, EPA 512901, EPA 512902, EPA 515240 und EPA 559538 sowie in WO 94/10146, EPA 0625509, EPA 0630887, WO 95/05377, WO 95/12577, WO 95/15961, EPA 680962 und WO 95/16682. Es wurde nun eine Reihe von nichtpeptidischen NK2-Antagonisten entdeckt, was die Grundlage der vorliegenden Erfindung bildet.
• Gegenstand der Erfindung ist eine erfindungsgemäße Verbindung, bei der es sich um eine Verbindung der Formel I (die Formel ist nachstehend zusammen mit anderen, durch römische Zahlen bezeichneten Formeln im Anschluß an die Beispiele aufgeführt) handelt, worin:
  Q¹ für einen (an Z, wobei Z in Formel Id für CH steht und in den Formeln Ia, Ib, Ic, Ie, If, Ig, Ih, Ij, Ik und Im für N steht, gebundenen) Rest steht, der aus der Gruppe der Reste der Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ij, Ik und Im ausgewählt ist, worin für einen Rest der Formel Ia Z^a für Stickstoff oder eine Gruppe CR^ad, worin R^ad Wasserstoff bedeutet oder R^ad gemeinsam mit R^ac und der bestehenden Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung eine Doppelbindung bildet, steht; R^aa für Ar oder Het steht; R^ab für Wasserstoff steht und R^ac für Wasserstoff oder Hydroxy steht oder R^ac gemeinsam mit R^ad und der bestehenden Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung eine Doppelbindung bildet, oder R^ac und R^ad gemeinsam ein Diradikal -(CH₂)_j-, worin j für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, bilden; oder R^ab und R^ac gemeinsam ein Diradikal -(CH₂)_k-, worin k für eine ganze Zahl von 2 bis 6 steht, bilden, oder R^ab und R^ac gemeinsam für Oxo oder Dialkylaminoalkyloxyimino der Formel =N-O-(CH₂)_q-NR^aeR^af, worin q die ganze Zahl 2 oder 3 bedeutet und R^ae und R^af unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl bedeuten oder der Rest NR^aeR^af Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino bedeutet, stehen;
  für einen Rest der Formel Ib Z^b für eine substituierte Iminogruppe R^baN oder R^baCH₂N, worin R^ba C_3-7-Cycloalkyl, Ar oder Het bedeutet, oder für eine disubstituierte Methylengruppe R^bb(CH₂)_p-C-R^bc, worin R^bb Ar oder Het bedeutet, p die ganze Zahl 0 oder 1 bedeutet und R^bc Wasserstoff, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkanoyloxy, COOR^bd (worin R^bd für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht), Cyano, NR^beR^bf oder SR^bg, worin R^be und R^bf unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl oder C_1-4-Alkanoyl stehen oder der Rest NR^beR^bf für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino steht und R^bg für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht, bedeutet oder der Rest R^bc mit dem Kohlenstoffatom, an das er gebunden ist, und mit dem benachbarten Kohlenstoffatom im Piperidinring eine Doppelbindung bildet, steht;
  für einen Rest der Formel Ic R^ca für Ar oder Het steht und Z^c für Oxo, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl oder Imino der Formel -NR^cb-, worin R^cb C_1-3-Alkyl oder R^ccR^cdN-(CH₂)_q-, worin q für die ganze Zahl 2 oder 3 steht und R^cc und R^cd unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl stehen oder der Rest R^ccR^cdN für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino steht, bedeutet, steht;
  für einen Rest der Formel Id R^da für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Ar, Het, α-Hydroxybenzyl, Styryl oder R^db-C_1-3-Alkyl steht, worin R^db für Aryl, Pyridyl, Pyridylthio oder 1-Methyl-2-imidazolylthio steht, wobei der aromatische Teil von R^da einen oder mehrere Halogen-, Hydroxy-, C_1-4-Alkyl- oder C_1-4-Alkoxysubstituenten tragen kann; X_d für Oxy oder -CHR^dc- steht; R^dc für Wasserstoff, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy, C_1-4-Alkanoyloxy, NR^ddR^de oder C_1-4-Alkanoylamino steht; R^dd und R^de unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl stehen oder der Rest NR^ddR^de für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino steht; p für die ganze Zahl 0 oder 1 steht und Z^d für eine Einfachbindung (außer wenn R^da für Wasserstoff steht oder p für 1 steht), Methylen oder Carbonyl steht;
  für einen Rest der Formel Ie J^e für Sauerstoff, Schwefel oder NR^ea, worin R^ea Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl bedeutet, steht; R^eb für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls einen Hydroxysubstituenten und/oder einen bis drei Fluorsubstituenten tragen kann, C_3-6-Alkenyl (worin ein Vinylkohlenstoff nicht an Stickstoff gebunden ist), 2-Hydroxyethyl, C_3-7-Cycloalkyl, Ar oder Het steht; R^ec für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls einen Hydroxysubstituenten und/oder einen bis drei Fluorsubstituenten tragen kann, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-5-Alkoxy (nur wenn J^e für Sauerstoff steht), C_3-6-Cycloalkoxy (nur wenn J^e für Sauerstoff steht) oder eine Aminogruppe der Formel NR^edR^ee mit null bis sieben Kohlenstoffatomen, worin R^ed und R^ee jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-5-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl bedeuten oder der Rest NR^edR^ee Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino (oder dessen S-Oxid) oder Piperazinyl (welches in 4-Stellung einen C_1-3-Alkylsubstituenten tragen kann) bedeutet, steht;
  für einen Rest der Formel If J^f für Sauerstoff, Schwefel oder NR^fa, worin R^fa Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl bedeutet, steht; L^f für eine zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe, in der die 1-Stellung an den die Gruppe J^f tragenden Kohlenstoff gebunden ist, steht, wobei die zweiwertige Gruppe L^f unter Trimethylen, cis-Propenylen, Tetramethylen, cis-Butenylen, cis-But-3-enylen, cis,cis-Butadienylen, Pentamethylen und cis-Pentenylen ausgewählt ist und einen oder zwei Methylsubstituenten tragen kann;
  für einen Rest der Formel Ig Z^g für C_1-8-Alkyl oder C_3-8-Cycloalkyl, das einen oder mehrere aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C_3-6-Cycloalkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-5-Alkanoyloxy, Aroyl, Heteroaroyl, Oxo, Imino (das einen C_1-6-Alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl-, C_1-5-Alkanoyl- oder Aroylsubstituenten tragen kann), Hydroxyimino (welches am Sauerstoff einen C_1-4-Alkyl- oder Phenylsubstituenten tragen kann), einer Aminogruppe der Formel NR^gaR^gb, einer Aminogruppe der Formel NR^gcR^gd, einer Amidinogruppe der Formel C(=NR^gg)NR^geR^gf und einer Carbamoylgruppe der Formel CON(OR^gh)R^gi, aber unter Ausschluß aller Reste, in denen ein Hydroxy- und ein Oxosubstituent gemeinsam eine Carboxygruppe bilden, ausgewählte Substituenten tragen kann, wobei eine Aminogruppe der Formel NR^gaR^gb null bis sieben Kohlenstoffatome enthält und R^ga und R^gb jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-5-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl bedeuten oder der Rest NR^gaR^gb Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino (oder dessen S-Oxid) oder Piperazinyl (welches in 4-Stellung einen C_1-3-Alkylsubstituenten tragen kann) bedeutet; R^gc Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl bedeutet und R^gd C_1-5-Alkanoyl, Aroyl oder Heteroaroyl bedeutet oder R^gd eine Gruppe der Formel C(=J^g)NR^geR^gf, worin J^g für Sauerstoff, Schwefel, NR^gg oder CHR^gj steht und die Aminogruppe NR^geR^gf null bis sieben Kohlenstoffatome enthält und R^ge und R^gf jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-5-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl stehen oder der Rest NR^geR^gf für Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino (oder dessen S-Oxid) oder Piperazinyl (welches in 4-Stellung einen C_1-3-Alkylsubstituenten tragen kann) steht oder R^ge für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und R^gf gemeinsam mit R^gg eine Ethylen- oder Trimethylengruppe bildet, R^gg für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht oder gemeinsam mit R^gf eine Ethylen- oder Trimethylengruppe bildet, R^gj für Cyano, Nitro oder SO₂R^gk steht und R^gk für C_1-4-Alkyl oder Phenyl steht, bedeutet und R^gh und R^gi unabhängig voneinander C_1-3-Alkyl bedeuten, steht, wobei eine cyclische Gruppe, die ein Substituent an Z^g ist oder durch Substitution an Z^g entsteht, als weitere Substituenten an Kohlenstoff eine oder mehrere C_1-3-Alkylgruppen tragen kann und jede Aryl- oder Heteroarylgruppe, die Teil der Gruppe Z^g ist, einen oder mehrere Halogen-, C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy-, Cyano-, Trifluormethyl- oder Nitrosubstituenten tragen kann;
  für einen Rest der Formel Ih G^h für eine Einfachbindung, eine Doppelbindung oder einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest steht; J^h für einen über eine Einfachbindung an den Ring gebundenen Rest steht, wenn G^h für eine Doppelbindung steht, oder ansonsten für einen über eine Doppelbindung gebundenen Rest steht; M^h für ein Heteroatom, ein substituiertes Heteroatom oder eine Einfachbindung steht und L^h für einen Kohlenwasserstoffrest steht, in dem die 1-Stellung an M^h gebunden ist; wobei die Werte von G^h, J^h, M^h und L^h ausgewählt sind unter:
• (a) G^h steht für eine Einfachbindung; J^h steht für Oxo oder Thioxo; M^h steht für Oxy, Thio oder NR^ha und L^h steht für L^ha;
• (b) G^h steht für eine Einfachbindung; J^h steht für NR^hb; M^h steht für NR^ha und L^h steht für L^ha;
• (c) G^h steht für eine Doppelbindung; J^h steht für OR^ha, SR^ha oder NR^hcR^hd; M^h steht für Stickstoff und L^h steht für L^ha;
• (d) G^h steht für Methylen, das einen oder zwei Methylsubstituenten tragen kann; J^h steht für Oxo, Thio oder NR^he; M^h steht für Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl oder NR^ha und L^h steht für L^hb;
• (e) G^h steht für eine Einfachbindung; J^h steht für Oxo, Thioxo oder NR^he; M^h steht für Stickstoff und L^h steht für L^hc;
• (f) G^h steht für Methin, das einen C_1-3-Alkylsubstituenten tragen kann; J^h steht für Oxo, Thioxo oder NR^he; M^h steht für Stickstoff und L^h steht für L^hd;
• (g) G^h steht für cis-Vinylen, das einen oder zwei Methylsubstituenten tragen kann; J^h steht für Oxo, Thioxo oder NR^he; M^h steht für Stickstoff und L^h steht für L^he; und
• (h) G^h steht für eine Einfachbindung; J^h steht für Oxo oder Thioxo; M^h steht für eine Einfachbindung und L^h steht für L^hf; wobei
R^ha für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht; R^hb für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, Cyano, C_1-3-Alkylsulfonyl oder Nitro steht; R^hc und R^hd unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl stehen oder der Rest NR^hcR^hd für Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino (oder dessen S-Oxid) oder Piperazinyl (welches in 4-Stellung einen C_1-3-Alkylsubstituenten tragen kann) steht; R^he für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht; L^ha für Ethylen, cis-Vinylen, Trimethylen oder Tetramethylen steht, wobei der Rest L^ha selbst einen oder zwei Methylsubstituenten tragen kann; L^hb für Ethylen oder Trimethylen steht, wobei der Rest L^hb selbst einen oder zwei Methylsubstituenten tragen kann; L^hc für Prop-2-en-1-yliden-3-yl steht, wobei der Rest L^hc selbst einen oder zwei Methylsubstituenten tragen kann; L^hd für cis-Vinylen steht, wobei der Rest L^hd selbst einen oder zwei Methylsubstituenten tragen kann; L^he für Methin steht, wobei der Rest L^he selbst einen C_1-3-Alkylsubstituenten tragen kann und L^hf für 4-Oxabutan-1,4-diyl steht;
für einen Rest der Formel Ij X^j für C_1-6-Alkyl, -CH₂OR^ja, -CH₂SR^ja, -CH₂S(O)R^jg, -CH₂S(O)₂R^jg, -COR^ja, -COOR^ja, -C(=J^ja)NR^jbR^jc, -C(R^ja)(OR^jd)(OR^je), -CH₂N(R^ja)C(=J^ja)R^jf, -CH₂N(R^ja)COOR^jg oder -CH₂N(R^ja)C(=J^ja)NR^jbR^jc steht; B^j für eine direkte Bindung steht und L^j für eine Kohlenwasserstoffkette, in der die 1-Stellung an B^j gebunden ist, steht, und unter Trimethylen, Tetramethylen, cis-1-Butenylen und cis,cis-Butadienylen ausgewählt ist; oder B^j für N(R^jh) steht und L^j für eine unter Ethylen, Trimethylen und cis-Vinylen ausgewählte Kohlenwasserstoffkette steht, oder B^j für N steht und L^j für eine Kohlenwasserstoffkette, in der die 1-Stellung an B^j gebunden ist, steht und für cis,cis-Prop-2-en-1-ylidin-3-yl steht; J^j und J^ja unabhängig voneinander für Sauerstoff oder Schwefel stehen; R^ja, R^jf und R^jh unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl stehen; R^jb und R^jc unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl stehen oder der Rest NR^jbR^jc für Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino (oder dessen S-Oxid) oder Piperazinyl (welches in 4-Stellung einen C_1-3-Alkylsubstituenten tragen kann) steht; R^jd und R^je unabhängig voneinander für C_1-3-Alkyl stehen oder gemeinsam eine unter Ethylen und Trimethylen ausgewählte zweiwertige Kohlenwasserstoffkette bilden und R^jg für C_1-6-Alkyl steht;
für einen Rest der Formel Ik Z^k für einen über Stickstoff verknüpften Rest der Formel II,
worin E¹, E², E³ und E⁴ eine zweiwertige viergliedrige Kette (-E¹=E²-E³=E⁴-) bilden, in der E¹, E², E³ und E⁴ jeweils für Methin stehen oder in der eine oder zwei der Gruppen E¹, E², E³ und E⁴ für Stickstoff stehen und die übrigen Gruppen E¹, E², E³ und E⁴ für Methin stehen, und ferner eine oder mehrere der Gruppen E¹, E², E³ und E⁴, die für Methin stehen, einen Halogen-, C_1-3-Alkyl-, Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, C_1-3-Alkylthio-, C_1-3-Alkylsulfinyl- oder C_1-3-Alkylsulfonylsubstituenten tragen können; und die Reste F^k, G^k und I^k(X^k) ausgewählt sind unter:
• (a) G^k steht für eine direkte Bindung, I^k(X^k) steht für einen Rest der Formel =C(Z^k)- und F^k steht für einen unter -CH= und -N= ausgewählten Rest;
• (b) G^k steht für eine direkte Bindung, I^k(X^k) steht für einen Rest der Formel -C(=J^k)- und F^k steht für einen unter -N(R^kf)-, -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -CH₂-N(R^kf)- und -CH=N- ausgewählten Rest;
• (c) G^k steht für einen Rest der Formel -CH₂-, I^k(X^k) steht für einen Rest der Formel -C(=J^k)- und F^k ist unter -CH₂- und -N(R^kf)- ausgewählt;
• (d) G^k ist unter -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH=CH- und -N=CH- ausgewählt, I^k(X^k) steht für einen Rest der Formel -C(=J^k)- und F^k steht für eine direkte Bindung; wobei
J^k Sauerstoff oder Schwefel bedeutet; Z^k -OR^ka, -SR^ka, -COR^ka, -COOR^ka, -C(=J^ka)NR^kbR^kc oder -C(R^ka)(OR^kd)(OR^ke) bedeutet; J^ka für Sauerstoff oder Schwefel steht; R^ka und R^kf unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl stehen; R^kb und R^kc unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl stehen oder der Rest NR^kbR^kc für Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino (oder dessen S-Oxid) oder Piperazinyl (welches in 4-Stellung einen C_1-3-Alkylsubstituenten tragen kann) steht; R^kd und R^ke unabhängig voneinander für C_1-3-Alkyl stehen oder gemeinsam Ethylen oder Trimethylen bilden; oder für einen unter Phthalimido, Succinimido, Maleimido, Glutarimido und 3-Oxa-, 3-Thia- und 3-Azaglutarimido ausgewählten Imidorest, der einen oder mehrere C_1-3-Alkylsubstituenten tragen kann, wobei außerdem der aromatische Teil des Phthalimidorests einen oder mehrere Halogen-, Hydroxy- oder C_1-3-Alkoxysubstituenten tragen kann, steht; und
für einen Rest der Formel Im R^ma und R^mb unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, Benzyl und Phenethyl ausgewählt sind und R^mc für Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino (oder dessen S-Oxid) oder Piperazinyl (welches in 4-Stellung einen C_1-3-Alkylsubstituenten tragen kann) steht; und worin:
für einen Rest Q¹ Ar für einen Phenylrest oder einen ortho-anellierten bicyclischen carbocyclischen Rest mit neun oder zehn Ringatomen steht, wobei mindestens einer der Ringe aromatisch ist und der Rest Ar gegebenenfalls einen oder mehrere unter Halogen, Cyano, Trifluormethyl, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Methylendioxy, Hydroxy, Mercapto, -S(O)_nR^xa, C_1-5-Alkanoyl, C_1-5-Alkanoyloxy, Nitro, NR^xbR^xc, NR^xdR^xe, C(=NR^xf)NR^xgR^xh, CONR^xbR^xc und COOR^xj ausgewählte Substituenten tragen kann, wobei n für die ganze Zahl 0, 1 oder 2 steht; R^xa für C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl oder Phenyl (welches einen Halogen-, Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxysubstituenten tragen kann) steht; der Rest NR^xbR^xc null bis sieben Kohlenstoffatome enthält und R^xb und R^xc jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-5-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl stehen oder der Rest NR^xbR^xc Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino (oder dessen S-Oxid) oder Piperazinyl (welches in 4-Stellung einen C_1-3-Alkylsubstituenten tragen kann) bedeutet; R^xd für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und R^xe für C_1-5-Alkanoyl, Benzoyl oder eine Gruppe der Formel C(=J^x)NR^xgR^xh, worin J^x Sauerstoff, Schwefel, NR^xf oder CHR^xi bedeutet, steht; R^xf für Wasserstoff oder C_1-5-Alkyl steht oder gemeinsam mit R^xg ein Ethylen- oder Trimethylendiradikal bildet, der Rest NR^xgR^xh null bis sieben Kohlenstoffatome enthält und R^xg und R^xh jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-5-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl stehen oder der Rest NR^xgR^xh Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino (oder dessen S-Oxid) oder Piperazinyl (welches in 4-Stellung einen C_1-3-Alkylsubstituenten tragen kann) bedeutet; oder R^xg gemeinsam mit R^xf ein Ethylen- oder Trimethylendiradikal bildet und R^xh für Wasserstoff oder C_1-5-Alkyl steht; R^xi für Cyano, Nitro, C_1-5-Alkylsulfonyl oder Phenylsulfonyl steht und R^xj für Wasserstoff, C_1-5-Alkyl oder Benzyl steht; und Het für einen Rest (oder ein stabiles N-Oxid davon), der über ein Ringkohlenstoffatom eines monocyclischen aromatischen Rings mit fünf oder sechs Ringatomen, bestehend aus Kohlenstoff und einem bis vier unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen, gebunden ist, oder einen davon durch Anellierung eines Propenylen-, Trimethylen-, Tetramethylen- oder Benz-Diradikals abgeleiteten ortho-anellierten bicyclischen Heterocyclus steht, wobei der Rest Het gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere der oben für Ar definierten Substituenten und an Stickstoff durch C_1-3-Alkyl substituiert sein kann;
Q² für einen über Stickstoff verknüpften fünfgliedrigen aromatischen Ring mit 1–4 Stickstoffatomen steht, der in einer zur Stickstoffverknüpfung benachbarten Ringstellung durch eine Gruppe Q⁵ substituiert ist;
Q³ für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht;
Q⁴ für Phenyl, das einen oder zwei unabhängig voneinander unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Alkyl und Methylendioxy ausgewählte Substituenten tragen kann; Thienyl, Imidazolyl, Benzo[b]thiophenyl oder Napthyl, wobei jede dieser Gruppen einen Halogensubstituenten tragen kann; Biphenylyl oder über Kohlenstoff verknüpftes Indolyl, das in 1-Stellung einen Benzylsubstituenten tragen kann, steht und
Q⁵ für Phenyl, das einen oder mehrere unter C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, Methylendioxy, Halogen, Hydroxy, C_1-4-Acyloxy und NR^AR^B, worin R^A und R^B unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl bedeuten oder R^A Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl bedeutet und R^B C_1-4-Acyl bedeutet, ausgewählte Substituenten enthalten kann, steht;
oder das N-Oxid eines mit Δ bezeichneten Piperidinstickstoffs (bzw. eines der beiden basischen Piperazinylstickstoffatome von Q¹, wenn Z^a für Stickstoff steht)
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon
oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, in dem der mit Δ bezeichnete Piperidinstickstoff (bzw. eines der beiden basischen Piperazinylstickstoffatome von Q¹, wenn Z^a für Stickstoff steht) ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R¹ am Stickstoff für C_1-4-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch annehmbares Anion darstellt.
• Eine Untergruppe der Erfindung bildet eine Verbindung der Formel III oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin Q¹, Q² und Q⁵ eine der oben für eine Verbindung der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen.
• Es versteht sich, daß eine Verbindung der Formel I (oder III) ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome enthalten kann, so daß eine derartige Verbindung in optisch aktiven, racemischen und/oder diastereomeren Formen isoliert werden kann. Eine Verbindung kann Tautomerisierung aufweisen. Eine Verbindung kann Polymorphismus aufweisen. Die vorliegende Erfindung umfaßt selbstverständlich alle racemischen, optisch aktiven, diastereomeren, tautomeren, polymorphen oder stereoisomeren Formen mit NK2-antagonistischen Eigenschaften oder Gemische davon, wobei in der Technik gut bekannt ist, wie optisch aktive Formen herzustellen sind (beispielsweise durch Trennung der racemischen Form oder durch Synthese aus optisch aktiven Edukten) und wie die NK2-antagonistischen Eigenschaften nach den im folgenden beschriebenen Standardtests zu bestimmen sind. Es kann bevorzugt sein, die Verbindung der Formel I (oder III) in einer optisch reinen Form zu verwenden, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie eine bestimmte Form beispielsweise in einem Enantiomerenüberschuß von mindestens 95%, 98% oder 99% enthält. So kann es beispielsweise bevorzugt sein, die Verbindung der Formel I (oder III) oder ein spezielles Diastereomer davon in einer Form zu verwenden, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie die Form, die an dem in den Formeln mit * bezeichneten Zentrum(S)-Konfiguration aufweist, in einem Enantiomerenüberschuß von mindestens 95%, 98% oder 99% enthält.
• In der vorliegenden Beschreibung stehen R^aa, R^ab, R¹, R² usw. für generische Reste und haben keine andere Bedeutung. Es versteht sich, daß der generische Begriff „C_1-6-Alkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylreste umfaßt, bei Bezügen auf einzelne Alkylreste wie „Propyl" aber nur der geradkettige („normale") Rest gemeint ist und verzweigtkettige Isomere wie „Isopropyl" im einzelnen genannt werden. Ähnliches gilt für andere generische Gruppen, wie beispielsweise Alkoxy, Alkanoyl usw. Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Aryl bezeichnet (außer bei genauerer Definition) einen Phenylrest oder einen ortho-anellierten bicyclischen carbocyclischen Rest mit etwa neun bis zehn Ringatomen, wobei mindestens ein Ring aromatisch ist. Heteroaryl umfaßt (außer bei genauerer Definition) einen Rest, der über ein Ringkohlenstoffatom eines monocyclischen aromatischen Rings mit fünf Ringatomen, bestehend aus Kohlenstoff und einem bis vier unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen, oder mit sechs Ringatomen, bestehend aus Kohlenstoff und einem oder zwei Stickstoffatomen, gebunden ist, sowie einem davon abgeleiteten Rest eines ortho-anellierten bicyclischen Heterocyclus mit etwa acht bis zehn Atomen, insbesondere eines Benz-Derivats oder eines durch Anellierung eines Propenylen-, Trimethylen- oder Tetramethylendiradikals abgeleiteten Derivats, sowie ein stabiles N-Oxid davon. Aroyl steht für Arylcarbonyl; Heteroaroyl steht für Heteroarylcarbonyl.
• Bei einem pharmazeutisch annehmbaren Salz handelt es sich um ein Salz, das mit einer Säure hergestellt wird, die ein physiologisch annehmbares Anion liefert.
• Nachstehend aufgeführte besondere Werte für Reste oder Teile davon (beispielsweise liefern besondere Werte für C_1-3-Alkyl besondere Werte für den Alkylteil von C_1-3-Alkoxy oder C_1-3-Alkylsulfinyl), Substituenten und Bereiche für eine Verbindung der Formel I oder der Formel III gemäß obiger Beschreibung dienen lediglich zur Erläuterung und schließen andere definierte Werte oder andere Werte innerhalb von definierten Bereichen für die Reste und Substituenten nicht aus.
• Ein besonderer Wert für Ar ist Phenyl, das gegebenenfalls einen Chlor-, Methyl-, Methoxy-, Hydroxy- oder Methylsulfinylsubstituenten tragen kann. Ein besonderer Wert für Het ist Furyl, Thienyl, 2-Imidazolyl, 1,3,4-Oxadiazol-2-yl, Pyridyl oder Pyrimidinyl, wobei der Ring gegebenenfalls einen Chlor-, Methyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Methylsulfinyl-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylsubstituenten tragen kann. Ein besonderer Wert für Aryl ist Phenyl. Ein besonderer Wert für Heteroaryl ist Furyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl. Ein besonderer Wert für Halogen ist Chlor oder Brom. Ein besonderer Wert für C_1-3-Alkyl ist Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl, für C_1-4-Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder t-Butyl; für C_1-5-Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl oder Isopentyl; für C_1-6-Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl; und für C_1-8-Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isopentyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, Isohexyl, 1-Propylbutyl oder Octyl. Ein besonderer Wert für C_3-6-Cycloalkyl ist Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl; für C_3-7-Cycloalkyl Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl; für C_3-8-Cycloalkyl Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Ein besonderer Wert für C_3-6-Alkenyl ist Allyl, 2-Butenyl oder 3-Methyl-2-butenyl. Ein besonderer Wert für C_1-4-Alkanoyl ist Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Isobutyryl und für C_1-5- Alkanoyl Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl oder Pivaloyl.
• Ein speziellerer Wert für Ar ist Phenyl, das gegebenenfalls einen Methoxy-, Hydroxy- oder Methylsulfinylsubstituenten tragen kann. Ein speziellerer Wert für Het ist Pyridyl oder Pyrimidinyl, wobei der Ring gegebenenfalls einen Methoxy-, Hydroxy- oder Methylsulfinylsubstituenten tragen kann. Ein speziellerer Wert für Heteroaryl ist Pyridyl. Ein speziellerer Wert für Halogen ist Chlor. Ein speziellerer Wert für C_1-3-Alkyl ist Methyl; für C_1-4-Alkyl Methyl oder Ethyl; für C_1-5-Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl; für C_1-6-Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder t-Butyl und für C_1-8-Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Ethylpropyl oder 1-Propylbutyl. Ein speziellerer Wert für C_3-6-Cycloalkyl ist Cyclopropyl oder Cyclopentyl; für C_3-7-Cycloalkyl Cyclopropyl oder Cyclopentyl und für C_3-8-Cycloalkyl Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Ein speziellerer Wert für C_3-6-Alkenyl ist Allyl. Ein speziellerer Wert für C_1-4-Alkanoyl ist Formyl oder Acetyl und für C_1-5-Alkanoyl Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Isobutyryl.
• Ein besonderer Wert für Q¹ ist 4-Benzylpiperidino, 4-(3-Methoxyphenyl)piperidino, 4-(2-Methylsulfinyl)phenylpiperidino, 4-(2-Pyridyl)piperidino, 4-(3-Pyridyl)piperidino, 4-(2-Methylsulfinylpyrid-3-yl)piperidino, 4-Hydroxy-4-phenylpiperidino, 4-Acetamido-4-phenylpiperidino, 4-(N-Phenylacetamido)piperidino, 4-(2-Hydroxyethyl)piperidino, 4-(1-Hydroxy-1-propylbutyl)piperidino, 4-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)piperidino, 4-(2-Oxopiperidino)piperidino, 4-(2-Thioxopiperidino)piperidino, 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino, 4-Ethoxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidino, 4-Methoxycarbonyl-4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino, 4-(1-Oxoisoindolin-2-yl)piperidino, 4-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)piperidino, 4-(2-Oxo-1,2,3,4- tetrahydrochinazolin-3-yl)piperidino, 4-Methylaminocarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidino, 4-Aminocarbonyl-4-(piperidino)piperidino, 4-(3-Methyl-2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino, 4-(3-Ethyl-2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino, 4-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)-4-(2-oxopiperidino)piperidino, 4-Methyl-4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino, 4-Methyl-4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino, 4-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)piperidino), 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)piperidino, 4-(5,5-Dimethyl-2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino oder 4-Methyl-4-(2-oxopiperidino)piperidino.
• Ein besonderer Wert für Q² ist Tetrazol-1-yl, Imidazol-1-yl oder 1,3,4-Triazol-1-yl.
• Ein besonderer Wert für Q³ ist Wasserstoff.
• Ein besonderer Wert für Q⁴ ist 3,4-Dichlorphenyl oder 3,4-Methylendioxyphenyl.
• Ein besonderer Wert für R¹ ist Methyl oder Benzyl und für A beispielsweise Chlorid, Bromid oder Methansulfonat.
• Ein speziellerer Wert für Q¹ ist 4-Hydroxy-4-phenylpiperidino, 4-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)piperidino, 4-Acetamido-4-phenylpiperidino, 4-Acetamido-4-(2-oxopiperidino)piperidino, 4-Ethoxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidino, 4-Methoxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidino, 4-Methylaminocarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidino, 4-(Dimethylamino)carbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidino, 4-Aminocarbonyl-4-(piperidino)piperidino, 4-(3-Methyl-2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino, 4-(3-Ethyl-2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino, 4-Methyl-4-(2-oxopiperidino)piperidino, 4-Methyl-4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino, 4-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)piperidino, 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)piperidino oder 4-(5,5-Dimethyl-2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino.
• Ein speziellerer Wert für Q² ist Imidazol-1-yl.
• Eine besondere Gruppe von Verbindungen der Formel I (oder Formel III) ist diejenige, in der Q¹ unter den Resten der Formel Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ij, Ik oder Im ausgewählt ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
• Eine besondere Gruppe von Verbindungen der Formel I (oder Formel III) ist diejenige, in der Q¹ unter einer Kombination der Reste der Formel Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ij, Ik und Im ausgewählt ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
• Eine besondere Gruppe von Verbindungen der Formel I ist diejenige, in der J^e, J^f, J^g, J^j, J^ja, J^k und J^ka für Sauerstoff stehen und J^h für Oxo steht; Q² für einen der oben für Q² aufgeführten spezielleren Werte steht; Q³ für Wasserstoff steht; Q⁴ für Phenyl, das einen oder zwei unter Halogen, Trifluormethyl und Methylendioxy ausgewählte Substituenten tragen kann, steht und Q⁵ für Phenyl steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
• Eine speziellere Gruppe von Verbindungen der Formel I ist diejenige, in der Q¹ für einen Rest der Formel If, Ih oder Ij steht, J für Sauerstoff steht und die Reste und Substituenten einen der Werte, besonderen Werte oder spezielleren Werte gemäß obiger Definition annehmen können; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
• Für erfindungsgemäße Verbindungen mit Gruppen, die durch „einen oder mehrere" Substituenten gemäß obiger Definition substituiert sein können, kann der Begriff „einer oder mehrere" vorzugsweise für 1, 2, 3 oder 4 stehen.
• Spezielle Verbindungen der Formel I (und der Formel III) werden in den beigefügten Beispielen beschrieben.
• Zu den pharmazeutisch annehmbaren Salzen einer Verbindung der Formel I (oder der Formel III) gehören diejenigen, die mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, die ein physiologisch annehmbares Anion liefert, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure oder para-Toluolsulfonsäure, hergestellt werden.
• Eine Verbindung der Formel I (oder der Formel III) kann u.a. nach Verfahren hergestellt werden, die in der Chemie zur Herstellung von strukturanalogen heterocyclischen Verbindungen bekannt sind. Derartige Verfahren und Zwischenprodukte für die Herstellung einer Verbindung der Formel I (oder der Formel III) gemäß obiger Definition werden als weitere Merkmale der Erfindung bereitgestellt und anhand der folgenden Verfahrensweisen erläutert, wobei die Bedeutungen der generischen Reste wie oben definiert sind, sofern nicht anders vermerkt:
• (a) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Z ein Stickstoffatom bedeutet, (oder einer Verbindung der Formel III), Alkylierung eines Piperidins der Formel IIIa (worin Q^1a für einen Rest der Formel Q¹ mit der oben für eine Verbindung der Formel I, worin Z ein Stickstoffatom bedeutet, angegebenen Bedeutung steht), mit einem Aldehyd der Formel IV durch reduktive Alkylierung. Die Alkylierung wird vorzugsweise durch konventionelle reduktive Alkylierung durchgeführt, beispielsweise wie in Beispiel 1 beschrieben durch säurekatalysierte Bildung eines Iminumsalzes in situ und anschließende Reduktion mit Natriumcyanoborhydrid in alkoholischem Lösungsmittel.
• (b) Alkylierung eines Piperidins der Formel IIIa mit einem Alkylierungsmittel der Formel V, worin Y für eine Abgangsgruppe steht. Typische Werte für Y sind beispielsweise Iodid, Bromid, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat, Trifluormethansulfonat und dergleichen. Die Umsetzung kann unter Standardbedingungen durchgeführt werden, beispielsweise in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von –20 bis 100°C, vorzugsweise im Bereich von 0 bis 50°C.
• (c) Zur Herstellung eines N-Oxids des mit Δ bezeichneten Piperidinstickstoffs einer Verbindung der Formel I (oder der Formel III) Oxidation des mit Δ bezeichneten Piperidinstickstoffs einer entsprechenden Verbindung der Formel I nach einer herkömmlichen Verfahrensweise, wie beispielsweise unter Verwendung von Wasserstoffperoxid in Methanol, Peressigsäure, 3-Chlorperoxybenzoesäure in einem inerten Lösungsmittel (wie Dichlormethan) oder Dioxiran in Aceton.
• (d) Zur Herstellung eines quartären Ammoniumsalzes des mit Δ bezeichneten Piperidinstickstoffs einer Verbindung der Formel I (oder der Formel III) Alkylierung des mit Δ bezeichneten Piperidinstickstoffs einer Verbindung der Formel I (oder der Formel III) mit einem Alkylierungsmittel der Formel R¹Y oder Alkylierung eines Piperidins der Formel IIIb mit einem Alkylierungsmittel der Formel V, worin Y für eine Abgangsgruppe steht, gegebenenfalls mit anschließendem Austausch des Gegenions Y gegen ein anderes Gegenion A nach einem herkömmlichen Verfahren. Typische Werte für Y sind u.a. die oben aufgeführten Werte. Der Austausch von Gegenionen kann zweckmäßigerweise mit einem basischen Ionenaustauscherharz in der „A"-Form durchgeführt werden.
• (e) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Q¹ der Formel Id entspricht, Reduktion der Doppelbindung eines entsprechenden Edukts der Formel VI nach einer herkömmlichen Verfahrensweise.
• (f) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Q¹ der Formel Id entspricht, Substitution des Stickstoffs einer Verbindung der Formel VIa durch einen Rest der Formel R^da-(X^d)_p-Z^d- nach einer herkömmlichen Verfahrensweise.
• (g) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I (oder der Formel III) mit einer Sulfinylgruppe Oxidation des Schwefels einer entsprechenden Verbindung der Formel I (oder der Formel III) mit einer Sulfidgruppe nach einer herkömmlichen Verfahrensweise.
• (h) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I (oder der Formel III) mit einer Sulfonylgruppe Oxidation einer Sulfid- oder Sulfinylgruppe einer entsprechenden Verbindung der Formel I (oder der Formel III) nach einer herkömmlichen Verfahrensweise.
• (i) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I (oder der Formel III) mit einer aromatischen Hydroxylgruppe Spaltung des Ethers einer entsprechenden Verbindung der Formel I (oder der Formel III) mit einer aromatischen Alkoxygruppe nach einer herkömmlichen Verfahrensweise.
• Es kann erwünscht sein, bei allen oder Teilen der oben beschriebenen Verfahren gegebenenfalls eine Schutzgruppe zu verwenden; die Schutzgruppe kann dann abgespalten werden, wenn die Endverbindung gebildet werden soll.
• Danach kann man für jede der obigen Verfahrensweisen ein gegebenenfalls gewünschtes pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel I durch Umsetzung der Verbindung der Formel I mit einer Säure, die ein physiologisch annehmbares Gegenion liefert, oder nach einer anderen üblichen Verfahrensweise herstellen.
• Es versteht sich außerdem, daß bestimmte der verschiedenen fakultativen Substituenten der erfindungsgemäßen Verbindungen entweder vor oder unmittelbar nach dem obigen Verfahren durch standardmäßige aromatische Substitutionsreaktionen eingeführt oder durch übliche Modifikationen funktioneller Gruppen erzeugt werden können und als solche zum Verfahrensaspekt der Erfindung gehören. Beispiele für derartige Reaktionen und Modifikationen sind die Einführung von Nitro oder Halogen und die Reduktion von Nitro. Die Reagentien und Reaktionsbedingungen für derartige Verfahrensweisen sind in der Chemie gut bekannt.
• Wenn die für die obigen Verfahrensweisen benötigten Edukte nicht im Handel erhältlich sind, können sie nach Standardmethoden der heterocyclischen Chemie in Anlehnung an die Synthese von bekannten, strukturell ähnlichen Verbindungen (insbesondere den in den oben aufgeführten EPA-Veröffentlichungen und deren Gegenstücken beschriebenen Techniken) und in Anlehnung an die obenbeschriebenen Verfahrensweisen oder die in den Beispielen beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt werden. Die Edukte und die Verfahrensweisen zu ihrer Herstellung bilden weitere Aspekte der Erfindung.
• Für den Fachmann ist leicht ersichtlich, daß zur Herstellung der Edukte verschiedene Sequenzen zur Verfügung stehen und die zu den Edukten und Produkten der Erfindung führenden Sequenzen unter entsprechender Berücksichtigung der Synthesemethoden und vorhandenen Reste abgeändert werden können.
• Der Nutzen einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon (im folgenden zusammen als eine "Verbindung" bezeichnet) läßt sich anhand von Standardtests und klinischen Studien einschließlich denjenigen gemäß den in den oben zitierten EPA-Veröffentlichungen, wie z.B. EPA 428434 oder EPA 474561 (bzw. US 5,236,921 ), und den im nachfolgenden beschriebenen nachweisen.
• Neurokinin-A-Rezeptor-Bindungstest (NKA-Rezeptor-Bindungstest) (Test A)
• Die Fähigkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Antagonisierung der Bindung von NKA am NK2-Rezeptor kann anhand eines Tests unter Verwendung des in Erythroleukämie-Zellen der Maus (MEL-Zellen) exprimierten humanen NK2-Rezeptors nachgewiesen werden, wie in Aharony, D., Little, J., Thomas, C., Powell, S., Berry, D. und Graham, A., Isolation and Pharmacological Characterization of a Hampster Neurokinin A Receptor cDNA, Molecular Pharmacology, 1994, 45, 9–19, beschrieben. Bei einer Erstanwendung dieses Tests ergab sich für die Standardverbindung L-659,877 ein IC₅₀-Wert von 30 nM bezüglich ³H-NKA-Bindung an MEL.
• Die Selektivität einer Verbindung für die Bindung an den NK2-Rezeptor kann durch Bestimmung ihrer Bindung an andere Rezeptoren anhand von Standardtests, beispielsweise unter Verwendung eines tritiierten Derivats von SP in einer für NK1-Rezeptoren selektiven Gewebepräparation oder unter Verwendung eines tritiierten Derivats von NKB in einer für NK3-Rezeptoren selektiven Gewebepräparation, gezeigt werden.
• Meerschweinchentest (Test B)
• Die Fähigkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Antagonisierung der Wirkung eines Agonisten, und zwar entweder NKA oder [b-ala⁸]-NKA(4-10), in Lungengewebe kann anhand eines funktionellen Tests in Meerschweinchentrachea nachgewiesen werden, der in Analogie zu dem in der internationalen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 94/10146, beginned auf den Seiten 19–20, beschriebenen Test durchgeführt wird.
• Klinische Studien zum Nachweis der Wirksamkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung können anhand von Standardmethoden durchgeführt werden. So kann man beispielsweise die Fähigkeit einer Verbindung zur Verhinderung oder Behandlung der Symptome von Asthma oder asthmaähnlichen Beschwerden durch Provokation mit inhalierter Kaltluft oder Allergen und Evaluierung mittels Standard-Pulmonalmessungen wie beispielsweise FEV₁ (forciertes expiratorisches Volumen in einer Sekunde) und FVC (forcierte Vitalkapazität), unter Analyse nach Standardmethoden der statistischen Analyse nachweisen.
• Es versteht sich, daß sich die Implikationen der Wirkung einer Verbindung bei Test A oder Test B nicht auf Asthma beschränken, sondern der Test vielmehr einen generellen NKA-Antagonismus belegt. Im allgemeinen zeigten die getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen in Test A eine statistisch signifikante Wirkung mit einem K_i-Wert von 1 μM oder viel weniger. So ergab sich beispielsweise für die in Beispiel 2 beschriebene Verbindung ein K_i-Wert von 23 nM. In Test B wurde für eine erfindungsgemäße Verbindung in der Regel ein pK_B-Wert von 5 oder mehr gemessen. So wurde beispielsweise für die in Beispiel 3 beschriebene Verbindung ein pK_b-Wert von 8,7 gemessen.
• Wie oben bereits besprochen, besitzt eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon NKA-antagonistische Eigenschaften. Demgemäß antagonisiert sie mindestens eine der Wirkungen von NKA, zu denen bekanntlich Bronchokonstriktion, erhöhte mikrovaskuläre Permeabilität, Vasodilatation und Aktivierung von Mastzellen gehören. Ein Merkmal der Erfindung ist demgemäß die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Behandlung einer Erkrankung bei einem Menschen oder einem anderen Säugetier, der bzw. das einer derartigen Behandlung bedarf, an der NKA beteiligt ist und bei der Antagonismus seiner Wirkung erwünscht ist, wie beispielsweise bei der Behandlung von Asthma oder verwandten Beschwerden. Ein weiteres Merkmal der Erfindung bildet darüber hinaus die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon als pharmakologischer Standard für die Entwicklung und Standardisierung neuer Erkrankungsmodelle oder Tests zur Anwendung bei der Entwicklung von neuen Therapeutika zur Behandlung von Erkrankungen, an denen NKA beteiligt ist, oder für Tests zu deren Diagnose. Bei Verwendung bei der Behandlung einer derartigen Erkrankung wird eine erfindungsgemäße Verbindung im allgemeinen in Form einer geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäß obiger Definition und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält und auf den gewählten speziellen Verabreichungsweg abgestellt ist, verabreicht. Eine derartige Zusammensetzung bildet ein weiteres Merkmal der Erfindung. Sie ist nach herkömmlichen Verfahrensweisen und unter Verwendung von Hilfsstoffen und Bindemitteln erhältlich und kann in einer von verschiedenen Dosierungsformen vorliegen. Dazu gehören beispielsweise Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen für die orale Verabreichung; Suppositorien für die rektale Verabreichung; sterile Lösungen oder Suspensionen zur Verabreichung durch intravenöse oder intramuskuläre Infusion oder Injektion; Aerosole oder Verneblerlösungen oder -suspensionen zur Verabreichung durch Inhalation oder Pulver zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren festen Verdünnungsmitteln wie Lactose zur Verabreichung durch Insufflation.
• Für die orale Verabreichung kann man zweckmäßigerweise eine Tablette oder Kapsel mit bis zu 250 mg (und in der Regel 5 bis 100 mg) einer Verbindung der Formel I verwenden. Zur Verabreichung durch Inhalation verabreicht man Menschen eine Verbindung der Formel I in einer Tagesdosis von beispielsweise 5 bis 100 mg in einer einzigen Dosis oder auf zwei bis vier Tagesdosen verteilt. Ganz analog kann man zweckmäßigerweise zur intravenösen oder intramuskulären Injektion oder Infusion eine sterile Lösung oder Suspension mit bis zu 10 Gew.-% (und in der Regel 0,05 bis 5 Gew.-%) einer Verbindung der Formel I verwenden.
• Die zu verabreichende Dosis einer Verbindung der Formel I wird notwendigerweise gemäß an sich gut bekannten Prinzipien unter Berücksichtigung des Verabreichungswegs, der Schwere des Leidens und der Größe und des Alters des behandelten Patienten variiert. Im allgemeinen wird die Verbindung der Formel I einem Warmblüter (wie dem Menschen) jedoch so verabreicht, daß eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,01 bis 25 mg/kg (und in der Regel 0,1 bis 5 mg/kg) empfangen wird. Selbstverständlich kann man im allgemeinen auch äquivalente Mengen eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer Verbindung der Formel I verwenden.
• Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, ohne sie zu beschränken, wobei, sofern nicht anders vermerkt:
• (i) Temperaturen in Grad Celsius (°C) angegeben sind; Arbeiten bei Raum- oder Umgebungstemperatur, d.h. bei einer Temperatur im Bereich von 18–25°C, durchgeführt wurden;
• (ii) organische Lösungen über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurden; Abdampfungen von Lösungsmitteln am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck (600–4000 Pascal; 4,5–30 mm Hg) bei einer Badtemperatur von bis zu 60°C durchgeführt wurden;
• (iii) Chromatographie für Flash-Chromatographie an Kieselgel steht; Umkehrphasenchromatographie für Chromatographie an einem mit Octadecylsilan (ODS) beschichteten Träger mit einem Teilchendurchmesser von 32–74 μ mit der Bezeichnung „PREP-40-ODS" (Art. 731740-100 von Bodman Chemicals, Aston, PA, USA) steht; Dünnschichtchromatographie (DC) an Kieselgelplatten durchgeführt wurde; Radialchromatographie sich auf Chromatographie an kreisrunden Platten mit dünner Kieselgelschicht (Analtech) auf einem Chromatotron Modell 8924 von Harrison Research bezieht;
• (iv) der Verlauf von Reaktionen im allgemeinen mittels DC verfolgt wurde und Reaktionszeiten lediglich zur Veranschaulichung angegeben sind;
• (v) Schmelzpunkte unkorrigiert sind und (Zers.) Zersetzung bezeichnet; die angegebenen Schmelzpunkte mit den wie beschriebenen Substanzen erhalten wurden; Polymorphismus bei einigen Präparationen zur Isolierung von Substanzen mit unterschiedlichen Schmelzpunkten führen kann;
• (vi) Endprodukte zufriedenstellende Protonen-Kernresonanzspektren (NMR) aufwiesen;
• (vii) Ausbeuten lediglich zur Veranschaulichung angegeben sind und nicht notwendigerweise die durch sorgfältige Verfahrensentwicklung erhältlichen Ausbeuten darstellen; Synthesen wiederholt wurden, wenn mehr Substanz benötigt wurde;
• (viii) NMR-Daten, sofern angegeben, in Form von delta-Werten für diagnostische Hauptprotonen in Teilen pro Million (ppm) relativ zu Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard angegeben sind, die bei 300 MHz unter Verwendung von perdeuteriertem Dimethylsulfoxid (DMSO-d₆) als Lösungsmittel gemessen werden; übliche Abkürzungen für die Signalform verwendet werden; für AB-Spektren die direkt beobachteten Verschiebungen angegeben sind; Kopplungskonstanten (J) in Hz angegeben sind; Ar für ein aromatisches Proton steht, wenn eine derartige Zuordnung getroffen wird;
• (ix) chemische Symbole mit der üblichen Bedeutung belegt sind; SI-Einheiten und -symbole verwendet werden;
• (x) verminderte Drücke als Absolutdrücke in Pascal (Pa) angegeben sind; erhöhte Drücke als Überdrücke in bar angegeben sind;
• (xi) Lösungsmittelverhältnisse volumenbezogen (v/v; Volumen:Volumen) angegeben sind; und
• (xii) Massenspektren (MS) mit einer Elektronenenergie von 70 Elektronenvolt in der Elektronenexpositionssonde gefahren wurden; die Ionisation durch chemische Ionisation (CI) oder FAB (fast atom bombardment) durchgeführt wurde, wo dies angegeben ist; Werte für m/z angegeben sind; im allgemeinen nur Ionen, die die Molekülmasse anzeigen, angegeben sind.
• Beispiel 1. 1-[3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(5-phenyltetrazol-1-yl)butyl]-4-hydroxy-4-phenylpiperidin.
• 3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(5-phenyltetrazol-1-yl)butyraldehyd (0,200 g) in Methanol (1 mL) und Dichlormethan (1 mL) wurde zu zu einer Lösung von 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin (0,147 g) und Essigsäure (0,047 mL) in Methanol (1 mL) gegeben. Nach 2 Minuten wurde Natriumcyanoborhydrid (52 mg) in Methanol (1 mL) in einer Portion zugegeben. Nach Rühren über Nacht wurde die Reaktionsmischung mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat verdünnt, 30 Minuten gerührt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde in Methanol/Ether suspendiert und filtriert, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,13 g) ergab; NMR: 7,57 (m, 5); 7,44 (m, 2); 7,36–7,18 (m, 5); 6,87 (dd, 1, J = 1,6 und 8,2); 4,98 (dd, 1, J = 5,2 und 14,3); 4,81 (dd, 1, J = 10,1 und 14,2); 4,71 (s, 1); 3,20 (m, 1); 2,54 (m, 1); 2,34–2,16 (m, 3); 2,09 (m, 2); 1,91 (m, 1); 1,75 (m, 3); 1,50 (m, 2); MS: m/z = 522 (M + 1). Analyse für C₂₈H₂₉Cl₂N₅O: Berechnet: C, 64,37; H, 5,59; N, 13,40; Gefunden: C, 64,10; H, 5,56; N, 13,28.
• Das Aldehyd-Zwischenprodukt wurde folgendermaßen hergestellt:
• a. 1-Brom-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethan. Zu einer mechanisch gerührten Lösung von Dihydropyran (1000 mL) und einem stark sauren Ionenaustauscherharz (10,0 g) in Hexan (2 L) wurde über einen Zeitraum von 1,5 Stunden 2-Bromethanol (985 g) getropft, wobei die Innentemperatur mit Hilfe eines Kaltwasserbads bei 35–40°C gehalten wurde. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung chromato graphiert, wobei mit Hexan (6 L) eluiert wurde. Das Eluat wurde zu einer bernsteinfarbenen Flüssigkeit eingedampft, welche über eine 2-Zoll-Vigreux-Kolonne destilliert wurde, wobei die zwischen 75–95°C (3300–4700 Pa) siedende Substanz aufgefangen wurde. Diese Substanz wurde erneut destilliert, was den Ether in Form eines Öls (1195,5 g) ergab; Kp. 80–90°C (2666 Pa); NMR: 4,68 (m, 1); 4,01 (m, 1); 3,89 (m, 1); 3,77 (m, 1); 3,52 (m, 3); 1,75–1,50 (m, 6).
• b. α-[(2-Tetrahydropyran-2yloxy)ethyl]-3,4-dichlorphenylacetonitril. Eine Lösung von Natriumhydrid (218,0 g einer 55%igen Ölsuspension) in Tetrahydrofuran (4 L) wurde bei 10°C in einem Eis/Wasser-Bad über einen Zeitraum von 45 Minuten mit 3,4-Dichlorphenylacetonitril (893,0 g) in Tetrahydrofuran (2 L) versetzt, wonach die erhaltene Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren gelassen wurde. Die Mischung wurde in einem Eis/Wasser-Bad abgekühlt, wonach 1-Brom-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethan (1076,0 g) als unverdünntes Öl über einen Zeitraum von 25 Minuten zugetropft wurden. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und in vier 2-Liter-Portionen aufgeteilt. Jede Portion wurde mit gesättigtem Ammoniumchlorid (3 L) verdünnt und mit Ether (500 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden gewaschen (wäßriges Ammoniumchlorid), getrocknet und eingedampft. Die erhaltene Substanz wurde mit Hexan:Dichlormethan (Gradient 100:0, 0:100) als Elutionsmittel chromatographiert, was das Nitril in Form eines Öls (932 g) ergab; NMR: 7,47 (m, 4); 7,20 (m, 2); 4,57 (m, 2); 4,08 (m, 2); 3,85 (m, 4); 3,54 (m, 3); 3,37 (m, 1); 2,15 (m, 4); 1,77 (m, 4); 1,56 (m, 8).
• c. 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butylamin. Eine Lösung des obigen Nitrils (128,3 g) in 95%igem Ethanol (1,1 L) und konzentriertem Ammoniumhydroxid (550 mL) wurde mit Raney-Nickel (25,0 g) versetzt. Die Mischung wurde unter Wasserstoffatmo sphäre bei 3,6 bar 1,5 Tage hydriert. Die Mischung wurde zur Entfernung des Katalysators über Diatomeenerde filtriert, wonach das erhaltene Filtrat eingedampft wurde. Die erhaltene Substanz wurde mit Dichlormethan:Methanol (Gradient 100:0, 95:5) als Elutionsmittel chromatographiert, was das Amin in Form eines Öls (91 g) ergab; NMR: 7,40 (s, 1); 7,38 (s, 1); 7,32 (d, 1, J = 2,1); 7,28 (d, 1, J = 2,0); 7,07 (dd, 1, J = 2,1 und 4,9); 7,04 (dd, 1, J = 2,1 und 4,9); 4,50 (m, 1); 4,43 (m, 1); 3,70 (m, 4); 3,45 (m, 2); 3,27 (m, 1); 3,17 (m, 1); 2,97–2,75 (m, 6); 2,00 (m, 2); 1,82–1,66 (m, 6); 1,53 (m, 8); 1,18 (ls, 4); MS: m/z = 318 (M + 1).
• d. N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butyl]benzamid. Eine Lösung des obigen Amins (2,5 g) in Dichlormethan (35 mL) wurde mit Triethylamin (1,1 mL) und Benzoesäureanhydrid (1,85 g) versetzt, wonach die erhaltene Lösung 45 Minuten rühren gelassen wurde. Dann wurde die Mischung gewaschen (0,2 N Salzsäure, 1 N Natriumhydroxid, Wasser), getrocknet und eingedampft, was das Amid in Form eines Öls (3,3 g) ergab; NMR: 7,63 (m, 4); 7,46 (m, 2); 7,37 (m, 8); 7,09 (m, 2); 6,22 (m, 2); 4,50 (m, 1); 4,43 (m, 1); 3,8 (m, 5); 3,63 (m, 1); 3,5 (m, 4); 3,36 (m, 1); 3,23 (m, 1); 3,11 (m, 2); 2,06 (m, 2); 1,90–1,77 (m, 4); 1,68 (m, 2); 1,51 (m, 8); MS: m/z = 338 [(M + 1)-Tetrahydropyranyl].
• e. N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]benzamid. Eine Lösung des obigen Ethers (4,0 g) in Tetrahydrofuran (20 mL) und 3 N Salzsäure (20 mL) wurde 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, mit 1 N Natriumhydroxid neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet, eingedampft und mit Dichlormethan:Methanol (95:5) als Elutionsmittel chromatographiert, was die Hydroxybenzamidverbindung in Form eines viskosen Öls (2,9 g) ergab; NMR: 7,63 (m, 2); 7,47 (m, 1); 7,37 (m, 3); 7,32 (d, 1, J = 2,1); 7,06 (dd, 1, J = 2,1 und 8,3); 6,46 (m, 1); 3,82 (m, 1); 3,69 (m, 1); 3,57–3,39 (m, 2); 3,12 (m, 1); 2,60 (m, 1); 1,97 (m, 1); 1,82 (m, 1); MS: m/z = 338 (M + 1).
• f. Essigsäure-4-benzoylamino-3-(3,4-dichlorphenyl)butylester. Der obige Alkohol (2,9 g) in Dichlormethan (3 mL) wurde zu einer Lösung von Pyridin (0,90 mL) und Acetylchlorid (0,67 mL) in Dichlormethan (37 mL) gegeben. Nach 1,5 Stunden Rühren wurde die Reaktionsmischung gewaschen (Wasser, gesättigtes wäßriges Kupfer(II)-sulfat und Wasser), wonach die abgetrennte organische Phase getrocknet und eingedampft wurde, was den Ester in Form eines viskosen Öls (3,0 g) ergab; NMR: 7,63 (m, 2); 7,48 (m, 1); 7,39 (m, 3); 7,32 (d, 1, J = 2,1); 7,06 (dd, 1, J = 2,1 und 8,2); 6,21 (m, 1); 4,03 (m, 1); 3,87 (m, 2); 3,41 (m, 1); 3,07 (m, 1); 2,09 (m, 1); 1,98 (s, 3); 1,92 (m, 1); MS: m/z = 380 (M + 1).
• g. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(5-phenyltetrazol-1-yl)butan-1-ol. Eine Lösung des obigen Amids (1,0 g) und von Phosphorpentachlorid (0,548 g) in Toluol (20 mL) wurde 2 Stunden auf 80°C und dann kurz zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde zu einem viskosen, gelben Öl eingedampft und in N,N-Dimethylformamid (12 mL) mit Natriumazid (0,845 g) gelöst. Nach 2 Tagen Rühren wurde die Reaktionsmischung mit Wasser (700 mL) verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet, eingedampft und in Methanol (4 mL) und 50 gew.-%igem Natriumhydroxid (0,16 mL) gelöst. Nach 45 Minuten Rühren wurde die Mischung mit 1 N Salzsäure/Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, was den Alkohol (0,845 g) in Form eines Feststoffs ergab, der mit einer unbestimmten Menge des Benzamids aus 1e verunreinigt war; das Rohprodukt wurde ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet; MS: m/z = 363 (M + 1).
• h. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(5-phenyltetrazol-1-yl)butyraldehyd. Eine Lösung von Oxalylchlorid (0,28 mL) in Dichlormethan (8 mL) wurde bei –78°C mit Methylsulfoxid (0,46 mL) in Dichlormethan (4 mL) versetzt. Nach 5 Minuten wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(5-phenyltetrazol-1-yl)butan-1-ol (0,840 g), das mit einer unbestimmten Menge von N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]benzamid verunreinigt war, in Dichlormethan (4 mL) zugetropft, wonach die Mischung 25 Minuten gerührt wurde. Dann wurde Triethylamin (1,81 mL) zugegeben und die Lösung allmählich auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde gewaschen (1 N Salzsäure, wäßriges Natriumhydrogencarbonat, Wasser), wonach die abgetrennte organische Phase getrocknet und eingedampft wurde. Das Rohprodukt wurde mit Ether:Hexan (5:1) als Elutionsmittel chromatographiert, was den Aldehyd (0,212 g) in Form eines weißen Feststoffs ergab; NMR: 9,70 (m, 1); 7,49 (m, 3); 7,29 (m, 2); 7,18 (d, 1, J = 8,2); 6,89 (d, 1, J = 1,6); 6,63 (dd, 1, J = 8,1 und 1,8); 4,76 (dd, 1, J = 5,8 und 13,9); 4,58 (dd, 1, J = 7,8 und 13,9); 3,81 (m, 1); 3,04 (dd, 1, J = 7,3 und 18,5); 2,88 (dd, 1, J = 6,9 und 18,5); MS: m/z = 361 (M + 1).
• Beispiel 2. 1-[3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(2-phenylimidazol-1-yl)butyl]-4-hydroxy-4-phenylpiperidindihydrochlorid.
• 3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(2-phenylimidazol-1-yl)butyraldehyd (1,0 g) in Methanol (7 mL) wurde zu einer Lösung von 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin (0,741 g) und Essigsäure (0,24 mL) in Methanol (7 mL) gegeben. Nach 5 Minuten wurde Natriumcyanoborhydrid (0,263 g) in Methanol (7 mL) in einer Portion zugegeben. Nach 2 Stunden Rühren wurde die Reaktionsmischung mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat verdünnt, 30 Minuten gerührt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet, eingedampft und mit Dichlormethan:Methanol (Gradient 98:2, 90:10) als Elutionsmittel chromatographiert. Die gereinigte Substanz wurde in Dichlormethan gelöst, mit etherischem Chlorwasserstoff in Form des Hydrochloridsalzes ausgefällt und über Nacht unter Hochvakuum gesetzt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,760 g) ergab; NMR: 7,92 (m, 1); 7,69 (m, 2); 7,59 (m, 2); 7,50 (m, 2); 7,36 (m, 2); 7,28 (m, 4); 7,10 (d, 1, J = 2,1); 6,85 (dd, 1, J = 2,1 und 8,3); 4,70 (dd, 1, J = 4,5 und 14,0); 4,57 (dd, 1, J = 10,5 und 13,9); 3,47 (m, 3); 3,27 (m, 2); 3,14 (m, 1); 2,84 (m, 1); 2,47–2,20 (m, 4); 1,93 (m, 2); MS: m/z = 520 (M + 1); Analyse für C₃₀H₃₁Cl₂N₃O·2,80HCl·0,15Et₂O: Berechnet: C, 58,00; H, 5,61; N, 6,63; Gefunden: C, 57,99; H, 5,80; N, 6,77.
• Das Aldehyd-Zwischenprodukt wurde folgendermaßen hergestellt:
• a. Essigsäure-3-(3,4-dichlorphenyl)-4-[(2,2-dimethoxyethylimino)phenylmethyl]aminobutylester und Essigsäure-3-(3,4-dichlorphenyl)-4-[(2,2-dimethoxyethylamino)phenylmethylenamino]butylester. Eine Lösung von Essigsäure-4-benzoylamino-3-(3,4-dichlorphenyl)butylester (1,5 g, aus Beispiel 1f) in Thionylchlorid (4,0 mL) wurde 1 Stunde kräftig unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Toluol verdünnt und eingedampft. Der erhaltene Rückstand in N,N-Dimethylformamid (5 mL) wurde bei 0°C mit 2,2-Dimethoxyethylamin (0,47 mL) in N,N-Dimethylformamid (5 mL) versetzt. Nach 20 Minuten Rühren wurde die Mischung mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Wegen unvollständiger Extraktion wurden die vereinigten Dichlormethanextrakte in den Tropftrichter mit der wäßrigen Phase zurückgegeben und mit verdünnter wäßriger Salzsäure angesäuert. Die Dichlormethanschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographie mit Dichlormethan:Methanol (Gradient 95:5, 70:30) als Elutionsmittel wurde der Aldehyd in Form eines viskosen Öls (1,4 g) erhalten; MS: m/z = 467 (M + 1).
• b. Essigsäure-3-(3,4-dichlorphenyl)-4-(2-phenylimidazol-1-yl)butylester. Eine Lösung des obigen Amidins (1,2 g) und von p-Toluolsulfonsäure-monohydrat (0,540 mg) in Toluol (25 mL) wurde unter Auskreisen von Wasser mit einer Dean-Stark-Falle 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft, mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und eingedampft, was ein Gemisch aus dem Imidazolylester (1,0 g) und 3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(2-phenylimidazol-1-yl)butan-1-ol in Form eines hellbraunen, viskosen Öls ergab; das Rohprodukt wurde ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet; MS: m/z = 403 (M + 1), 361 (M + 1).
• c. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(2-phenylimidazol-1-yl)butan-1-ol. Eine Lösung des Esters (1,4 g) in Tetrahydrofuran (40 mL), Wasser (16 mL), 1 N Natriumhydroxid (7 mL) und Methanol (2 mL) wurde 2 Stunden gerührt. Nach Abdampfen der flüchtigen organischen Substanzen wurde die erhaltene wäßrige Mischung mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, was den Imidazolylalkohol (1,0 g) ergab; das Rohprodukt wurde ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet; MS: m/z = 361 (M + 1).
• d. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(2-phenylimidazol-1-yl)butyraldehyd. Der obige #Alkohol (1,0 g) in Dichlormethan (5 mL) wurde per Kanüle in eine Lösung von Dess-Martin-Periodinan (1,7 g) und tert.-Butanol (0,52 mL) in Dichlormethan (25 mL) gegeben. Nach 5 Minuten Rühren wurde die Reaktionsmischung mit Ether (25 mL) verdünnt und mit einer Lösung von Natriumhydrogencarbonat (2,4 g) und Natriumthiosulfat-pentahydrat (7,9 g) in Wasser (100 mL) versetzt. Das Zweiphasensystem wurde kräftig gerührt, bis beide Schichten klar wurden (ungefähr 30 Minuten). Die abgetrennte organische Schicht wurde gewaschen (gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat), getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol (Gradient 95:5, 80:20) als Elutionsmittel wurde der Aldehyd in Form eines schaumigen, weißen Feststoffs (1,0 g) erhalten; NMR (CDCl₃/CF₃COOH): 9,67 (m, 1); 7,67 (m, 1); 7,52 (m, 2); 7,45 (m, 1); 7,35 (m, 1); 7,22 (m, 1); 7,13 (m, 2); 6,82 (d, 1, J = 2,1); 6,62 (dd, 1, J = 2,2 und 8,3); 4,52 (dd, 1, J = 4,3 und 13,8); 4,34 (dd, 1, J = 10,5 und 13,8); 3,54 (m, 1); 2,96 (m, 2); MS: m/z = 359 (M + 1).
• Beispiel 3. 1-[1-[3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(2-phenyl-1,3,4-triazol-1-yl)butyl]piperidin-4-yl]tetrahydropyrimidin-2-on-hydrochlorid.
• 3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(2-phenyl-1,3,4-triazol-1-yl)butyraldehyd (0,80 g) in Methanol (4 mL) wurde zu einer Lösung von 1-(Piperidin-4-yl)tetrahydropyrimidin-2-on (0,408 g) und Essigsäure (0,13 mL) in Methanol (4 mL) gegeben. Nach 40 Minuten wurde Natriumcyanoborhydrid (0,140 g) in Methanol (4 mL) in einer Portion zugegeben. Nach Rühren über Nacht wurde die Reaktionsmischung mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat verdünnt, 30 Minuten gerührt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet, eingedampft und mit Dichlormethan:Methanol (Gradient 95:5, 70:30) als Elutionsmittel chromatographiert. Die gereinigte Substanz wurde in Dichlormethan gelöst, mit etherischem Chlorwasserstoff in Form des Hydrochloridsalzes ausgefällt und über Nacht unter Hochvakuum gesetzt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (1,0 g) ergab; NMR (CD₃OD): 9,55 (s, 1); 7,74 (m, 1); 7,62 (m, 2); 7,42 (m, 2); 7,29 (d, 1, J = 8,3); 7,16 (d, 1, J = 2,1); 6,89 (dd, 1, J = 2,1 und 8,3); 4,83 (dd, 1, J = 4,7 und 14,3); 4,64 (dd, 1, J = 10,2 und 14,2); 4,36 (m, 1); 3,60 (m, 2); 3,26 (m, 5); 3,03 (m, 3); 2,75 (m, 1); 2,22 (m, 4); 1,91 (m, 4); MS: m/z = 527 (M + 1). Analyse für C₂₇H₃₂Cl₂N₆O·4,20HCl·0,20Et₂O: Berechnet: C, 48,01; H, 5,53; N, 12,08; Gefunden: C, 48,09; H, 5,64; N, 12,06.
• Das Aldehyd-Zwischenprodukt wurde folgendermaßen hergestellt:
• a. Essigsäure-3-(3,4-dichlorphenyl)-4-(2-phenyl-1,3,4-triazol-1-yl)butylester. Eine Lösung von Essigsäure-4-benzoylamino-3-(3,4-dichlorphenyl)butylester (3,0 g, aus Beispiel 1f) in Thionylchlorid (16 mL) wurde 1 Stunde kräftig unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Toluol verdünnt und eingedampft. Der erhaltene Rückstand in N,N-Dimethylformamid (8 mL) wurde bei 0°C mit festem Ameisensäurehydrazid (0,526 g) versetzt. Nach 20 Minuten Rühren wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Salzsäure angesäuert (pH = 3) und mit Dichlormethan extrahiert. Wegen unvollständiger Extraktion wurde die wäßrige Phase mit Natriumhydroxid basisch gestellt (pH = 10) und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die wäßrige Phase wurde wieder angesäuert (pH = 3) und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet, eingedampft und mit Dichlormethan:Methanol (Gradient 98:2, 90:10) als Elutionsmittel chromatographiert, was den Triazolylester in Form eines viskosen, organgeroten Öls (2,4 g) ergab; NMR (CD₃OD): 8,50 (s, 1); 7,53 (m, 3); 7,37 (m, 2); 7,25 (d, 1, J = 8,3); 7,01 (d, 1, J = 2,1); 6,76 (dd, 1, J = 2,1 und 8,3); 4,55 (dd, 1, J = 5,1 und 14,3); 4,34 (dd, 1, J = 10,4 und 14,2); 3,96 (m, 1); 3,76 (m, 1); 2,98 (m, 1); 1,96 (m, 2); 1,89 (s, 3); MS: m/z = 404 (M + 1).
• b. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(2-phenyl-1,3,4-triazol-1-yl)butan-1-ol. In Analogie zu Beispiel 2c wurde Essig säure-3-(3,4-dichlorphenyl)-4-(2-phenyl-1,3,4-triazol-1-yl)butylester in den gewünschten Alkohol umgewandelt, der in Form eines weißen Feststoffs erhalten wurde; NMR (CDCl₃): 8,06 (s, 1); 7,48 (m, 3); 7,36 (m, 2); 7,23 (d, 1, J = 8,2); 6,94 (d, 1, J = 2,1); 6,67 (dd, 1, J = 2,1 und 8,2); 4,39 (dd, 1, J = 5,6 und 14,1); 4,17 (dd, 1, J = 9,5 und 14,1); 3,59 (m, 1); 3,38 (m, 1); 3,13 (m, 1); 2,05 (m, 1); 1,88 (m, 1); 1,75 (m, 1); das Rohprodukt wurde ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet; MS: m/z = 362 (M + 1).
• c. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(2-phenyl-1,3,4-triazol-1-yl)butyraldehyd. Eine Lösung des obigen Alkohols (1,8 g) in Acetonitril (75 mL) wurde in einer Portion mit Dess-Martin-Periodinan (4,2 g) versetzt, was zur sofortigen Bildung eines weißen Niederschlags führte. Nach 10 Minuten Rühren wurde die Reaktionslösung mit einer wäßrigen Lösung (100 mL) von Natriumhydrogencarbonat (2,4 g) und Natriumthiosulfat-pentahydrat (7,9 g) verdünnt. Das Zweiphasensystem wurde kräftig gerührt, bis beide Schichten klar wurden, mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet, eingedampft und mit Dichlormethan:Methanol (Gradient 95:5, 80:20) als Elutionsmittel chromatographiert, was den Aldehyd in Form eines schaumigen, weißen Feststoffs (1,7 g) ergab; NMR (CDCl₃/CF₃COOH): 9,66 (m, 1); 9,21 (s, 1); 7,75 (m, 1); 7,61 (m, 2); 7,37 (m, 2); 7,27 (m, 1); 6,90 (d, 1, J = 2,1); 6,70 (dd, 1, J = 2,2 und 8,3); 4,75 (dd, 1, J = 4,9 und 14,1); 4,49 (dd, 1, J = 10,1 und 14,1); 3,54 (m, 1); 3,01 (m, 2); MS: m/z = 360 (M + 1). Das Piperidin-Zwischenprodukt wurde folgendermaßen hergestellt:
• d. 8-Benzyloxycarbonyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan. Zu einer Lösung von 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]decan (50,2 g) und Pyridin (54,0 mL) in Dichlormethan (300 mL) wurde bei –5°C Chlorameisensäurebenzylester (57,0 g) getropft. Nach vollständiger Zugabe wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und über Nacht gerührt. Dann wurde die Mischung nacheinander mit 1 N Salzsäure und wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und eingedampft, was das Ketal in Form eines Öls (92,9 g) ergab; NMR (CDCl₃): 7,35 (m, 5); 5,13 (s, 2); 3,96 (s, 4); 3,59 (m, 4); 1,67 (m, 4); das Rohprodukt wurde ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet; MS: m/z = 278 (M + 1).
• e. 4-Oxopiperidin-1-carbonsäurebenzylester. Eine Lösung des obigen Ketals (92,9 g) in Trifluoressigsäure (100 mL) und Wasser (20 mL) wurde 1,5 Stunden auf 50°C und dann zwei Minuten zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung eingedampft, mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet, eingedampft und destilliert (156–164°C, 11,33–12,00 Pa), was die Titelverbindung in Form einer farblosen Flüssigkeit (59 g) ergab; NMR (CDCl₃): 7,37 (m, 5); 5,18 (s, 2); 3,80 (m, 4); 2,46 (m, 4); MS: m/z = 234 (M + 1).
• f. 4-(3-Aminopropylamino)piperidin-1-carbonsäurebenzylester. Das obige Keton (32,0 g) wurde in Methanol (250 mL) zu einer Lösung von 1,3-Diaminopropan (17,2 mL) und Essigsäure (23,6 mL) in Methanol (250 mL) gegeben. Nach 30 Minuten wurde in einer Portion Natriumcyanoborhydrid (25,9 g) in Methanol (250 mL) zugegeben. Nach Rühren über Nacht wurde die Mischung im Vakuum aufkonzentriert, wonach der erhaltene Rückstand in 1 N Salzsäure (100 mL) gelöst wurde. Dann wurde konzentrierte Salzsäure zugetropft und weitergerührt, bis die Gasentwicklung abgeklungen war. Die saure wäßrige Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert (verworfen), mit 10 N Natriumhydroxid auf pH 10 basisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die letzteren Dichlormethanextrakte wurden getrocknet und eingedampft, was den Benzylester in Form eines viskosen, hellgelben Öls (25,4 g) ergab; NMR (CD₃OD): 7,33 (m, 5); 5,10 (s, 2); 4,13 (m, 2); 2,86 (m, 2); 2,65 (m, 5); 1,90 (m, 2); 1,65 (m, 2); 1,23 (m, 2); MS: m/z = 292 (M + 1).
• g. 4-(2-Oxotetrahydropyrimidin-1-yl)piperidin-1-carbonsäurebenzylester. Eine gerührte Lösung des obigen Diamins (10,1 g) und von 1,1'-Carbonyldiimidazol (6,2 g) in Chloroform (250 mL) wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung mit Wasser gewaschen, wonach die abgetrennte organische Phase getrocknet, eingedampft und mit Dichlormethan:Methanol (90:10) als Elutionsmittel chromatographiert wurde. Das Pyrimidin wurde in Form eines weißen Feststoffs (7,4 g) erhalten; NMR (CDCl₃): 7,35 (m, 5); 5,12 (s, 2); 4,75 (m, 1); 4,50 (m, 1); 4,26 (m, 2); 3,27 (m, 2); 3,13 (m, 2); 1,89 (m, 2); 1,63 (m, 4); MS: m/z = 318 (M + 1).
• h. 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin. Eine Lösung des Piperidins (3,0 g) und von 20% Palladiumhydroxid auf Kohle (0,410 g) in Ethanol (100 mL) wurde unter 1 Atmosphäre Wasserstoff 3,5 Stunden gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung über Diatomeenerde filtriert und das Filtrat eingedampft, was das Pyrimidon (1,6 g) in Form eines weißen Feststoffs ergab; NMR (CD₃OD): 4,25 (m, 1); 3,22 (m, 4); 3,08 (m, 2); 2,63 (m, 2); 1,87 (m, 2); 1,60 (m, 4); MS: m/z = 184 (M + 1).
• Beispiel 4. N-[1-[3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(2-phenyl-1,3,4-triazol-1-yl)butyl]-4-phenylpiperidin-4-yl]acetamid.
• In Analogie zu Beispiel 3, aber unter Ersatz von 1-(Piperidin-4-yl)tetrahydropyrimidin-2-on durch N-(4-Phenylpiperidin-4-yl)acetamid wird die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs erhalten; NMR (CD₃OD): 9,53 (s, 1); 7,74 (m, 1); 7,62 (m, 2); 7,43–7,25 (m, 8); 7,18 (d, 1, J = 2,1); 6,90 (dd, 1, J = 2,1 und 8,3); 4,84 (dd, 1, J = 4,6 und 14,2); 4,65 (dd, 1, J = 10,3 und 14,2); 3,50 (m, 2); 3,19 (m, 4); 2,82 (m, 1); 2,73 (m, 2); 2,30 (m, 4); 2,01 (s, 3); MS: m/z = 562 (M + 1). Analyse für C₃₁H₃₃Cl₂N₅O·3,00HCl·0,20Et₂O: Berechnet: C, 55,61; H, 5,57; N, 10,19; Gefunden: C, 55,66; H, 5,76; N, 10,13.
• Das Piperidin-Zwischenprodukt wurde folgendermaßen hergestellt:
• a. 4-Hydroxy-4-phenyl-1-trifluoracetylpiperidin. Eine Suspension von 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin (20 g) in Dichlormethan (100 mL) wurde mit Trifluoressigsäureethylester (14,8 mL) versetzt. Nach Zugabe von Acetonitril (50 mL) als Cosolvens wurde die Lösung über Nacht gerührt. Dann wurde die Mischung gewaschen (wäßriges Natriumhydrogencarbonat), wonach die abgetrennte organische Phase getrocknet und eingedampft wurde, was die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs ergab; das Rohprodukt wurde ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet; MS: m/z = 274 (M + 1).
• b. 4-Azido-4-phenyl-1-trifluoracetylpiperidin. Eine auf 0°C abgekühlte Suspension von Natriumazid (9,5 g) in Chloroform (100 mL) und Trifluoressigsäure (115 mL) wurde über einen Zeitraum von 1 Stunde tropfenweise mit dem obigen Piperidin (20 g) in Chloroform (100 mL) versetzt. Die Mischung wurde allmählich auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und über Nacht gerührt. Nach Abdampfen des Chloroforms und der Trifluoressigsäure wurde die erhaltene Mischung mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, was das Azidopiperidin in Form eines viskosen Öls (20 g) ergab; NMR (CDCl₃): 7,41 (m, 5); 4,51 (m, 1); 3,97 (m, 1); 3,61 (m, 1); 3,26 (m, 1); 2,10 (m, 4); das Rohprodukt wurde ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet; MS: m/z = 299 (M + 1).
• c. 4-Amino-4-phenyl-1-trifluoracetylpiperidin und N-[4-Phenyl-1-(2,2,2-trifluoracetyl)piperidin-4-yl]acetamid. Eine Lösung des obigen Azids (15 g) und von 20% Palladiumhydroxid auf Kohle (1,5 g) in Ethanol wurde unter 1 bar Wasserstoff über Nacht gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung über Diatomeenerde filtriert und das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert. Das erhaltene Öl wurde in Dichlormethan gelöst und mit verdünnter wäßriger Salzsäure extrahiert. Die saure wäßrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert (verworfen), mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, was das Amin-Zwischenprodukt ergab; NMR (CD₃OD): 7,34 (m, 5); 3,17 (m, 1); 3,04 (m, 1); 2,64 (m, 1); 2,15 (m, 1). Das Amin wurde in Dichlormethan (80 mL) mit Essigsäureanhydrid (1,6 mL) und Triethylamin (2,5 mL) versetzt. Nach Rühren über Nacht wurde die Mischung nacheinander mit verdünnter Salzsäure und verdünntem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und eingedampft, was das Acetamid in Form eines weißen Feststoffs (13,0 g) ergab; NMR (CDCl₃): 7,30 (m, 5); 6,08 (s, 1); 4,24 (m, 1); 3,82 (m, 1); 3,48 (m, 1); 3,23 (m, 1); 2,65 (m, 1); 2,42 (m, 1); 2,09 (m, 2); 2,00 (s, 3); das Rohprodukt wurde ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet; MS: m/z = 315 (M + 1).
• d. N-(4-Phenylpiperidin-4-yl)acetamid. Eine Lösung des obigen Piperidins (13,0 g) in Methanol (120 mL) wurde mit Lithiumhydroxid-monohydrat (5,2 g) in Wasser (30 mL) versetzt. Nach 3 Stunden Rühren wurde die Mischung eingedampft, mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, was durch Ausfällen aus Acetonitril das entschützte Acetamid in Form eines weißen Feststoffs (2,5 g) ergab; NMR (CD₃OD): 7,29 (m, 5); 2,98 (m, 4); 2,44 (m, 2); 1,97 (m, 5); NMR (CD₃OD/CF₃COOH): 7,31 (m, 5); 3,28 (m, 4); 2,68 (m, 2); 2,18 (m, 2); 2,02 (s, 3); MS: m/z = 219 (M + 1).
• Beispiel 5. 1-[3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(5-phenylimidazol-1-yl)butyl]-4-hydroxy-4-phenylpiperidin.
• 3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(5-phenylimidazol-1-yl)butyraldehyd (0,570 g) in Methanol (3 mL) wurde zu einer Lösung von 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin (0,422 mg) und Essigsäure (0,14 mL) in Methanol (4 mL) gegeben. Nach 2 Minuten wurde Natriumcyanoborhydrid (0,150 g) in Methanol (3 mL) in einer Portion zugegeben. Nach Rühren über Nacht wurde die Reaktionsmischung mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat verdünnt, 30 Minuten gerührt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet, eingedampft und mit Dichlormethan:Methanol (Gradient 95:5, 90:10) als Elutionsmittel chromatographiert, was die Titelverbindung (0,550 g) in Form eines weißen Feststoffs ergab; NMR (CDCl₃): 7,49 (m, 2); 7,38 (m, 5); 7,25 (m, 5); 6,94 (m, 2); 6,67 (dd, 1, J = 2,1 und 8,3); 4,25 (dd, 1, J = 6,2 und 14,1); 4,08 (dd, 1, J = 8,8 und 14,1); 2,81 (m, 1); 2,59 (m, 2); 2,36 (m, 2); 2,08 (m, 5); 1,72 (m, 2); MS: m/z = 520 (M + 1). Analyse für C₃₀H₃₁Cl₂N₃O·0,25CH₂Cl₂: Berechnet: C, 67,07; H, 5,86; N, 7,75; Gefunden: C, 66,88; H, 5,93; N, 7,78.
• Das Aldehyd-Zwischenprodukt wurde folgendermaßen hergestellt:
• a. 4-Amino-3-(3,4-dichlorphenyl)butan-1-ol. Eine mechanisch gerührte Lösung von 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butylamin (550 g) in Methanol (3,3 L) wurde in einer Portion mit 6,0 N Salzsäure (352 mL) versetzt, was eine schwache Exotherme ergab. Nach 3 Stunden Rühren wurde die Reaktionsmischung eingedampft und der erhaltene Rückstand mit Wasser auf ein Volumen von 3 L verdünnt. Diese Lösung wurde mit Ether (2 × 500 mL) extrahiert, mit Natriumhydroxidplätzchen (100 g) basisch gestellt und mit Essigsäureethylester (4 × 500 mL) extrahiert. Die vereinigten Essigsäureethylesterextrakte wurden gewaschen (800 mL gesättigtes Natriumchlorid), getrocknet und eingedampft, was den Alkohol in Form eines bernsteinfarbenen Öls (367 g) ergab, welches unter Hochvakuum fest wurde; NMR: 7,39 (d, 1, J = 8,2); 7,28 (d, 1, J = 2,0); 7,04 (dd, 1, J = 8,2 und 2,0); 3,65 (m, 1); 3,50 (m, 1); 2,90 (m, 2); 2,71 (m, 1); 2,25 (m, 2); 1,86 (m, 2).
• b. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(5-phenylimidazol-1-yl)butan-1-ol. Das obige Amin (9,7 g) wurde in Methanol (37 mL) über einen Zeitraum von 15 Minuten zu einer gerührten Lösung von 1-Isocyano-2-phenyl-1-tosylethen (11,8 g) in Methanol (185 mL) getropft. Nach 30 Minuten wurde Triethylamin (5,8 mL) zugegeben und die Mischung über Nacht gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft, was einen Rückstand ergab, der in Toluol gelöst und mit 1 N Salzsäure extrahiert wurde. Unter der sauren wäßrigen Phase sammelte sich eine viskose, dunkelorange Schicht, die abgetrennt, mit Toluol verdünnt und mit 1 N Salzsäure extrahiert wurde. Die vereinigten sauren wäßrigen Extrakte wurden mit 10 N Natriumhydroxid basisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, was einen hellorangen Festoff ergab, der in der kleinstmöglichen Menge von refluxierendem Dichlormethan gelöst wurde. Durch Zugabe von Ether und Hexan wurde ein Niederschlag erhalten, der abfiltriert und unter Vakuum getrocknet wurde, was den Imidazolylalkohol in Form eines gebrochen weißen Feststoffs (9,5 g) ergab; NMR (CD₃OD): 7,52 (d, 1, J = 1,1); 7,40 (m, 3); 7,24 (m, 3); 6,98 (d, 1, J = 2,1); 6,84 (d, 1, J = 1,1); 6,78 (dd, 1, J = 2,1 und 8,3); 4,36 (dd, 1, J = 5,6 und 14,2); 4,22 (dd, 1, J = 9,7 und 14,2); 3,34 (m, 1); 3,19 (m, 1); 2,91 (m, 1); 1,75 (m, 2); MS: m/z = 361 (M + 1).
• c. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(5-phenylimidazol-1-yl)butyraldehyd. Eine Lösung von Oxalylchlorid (0,60 mL) in Dichlormethan (10 mL) wurde bei –78°C mit Methylsulfoxid (0,98 mL) in Dichlormethan (5 mL) versetzt. Nach 10 Minuten wurde der obige Alkohol (1,0 g) in Dichlormethan (10 mL) zugetropft und die Mischung 45 Minuten gerührt. Dann wurde Triethylamin (3,86 mL) zugegeben und die Mischung allmählich auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt, gewaschen (1 N Salzsäure, wäßriges Natriumhydrogencarbonat und Wasser), getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde mit Ether:Dichlormethan:Methanol (20:10:1) gefolgt von Dichlormethan:Methanol (90:10) als Elutionsmittel chromatographiert, was den Aldehyd in Form eines gebrochen weißen Feststoffs (0,610 g) ergab; NMR (CDCl₃/CF₃COOH): 9,58 (m, 1); 8,74 (m, 1); 7,56 (m, 3); 7,27 (m, 2); 7,20 (m, 2); 6,87 (m, 1); 6,69 (m, 1); 4,56 (m, 1); 4,35 (m, 1); 3,42 (m, 1); 2,90 (m, 2); MS: m/z = 359 (M + 1). Das Isocyanid-Zwischenprodukt wurde folgendermaßen hergestellt:
• d. N-(α-Tosylstyryl)formamid. Tosylmethylisocyanid (73,4 g) wurde in Tetrahydrofuran (250 mL) bei –30°C zu einer gerührten 1,0 M Lösung von Kalium-tert.-butoxid in Tetrahydrofuran (500 mL) getropft. Dann wurde bei einer Temperatur zwischen –40 und –30°C Benzaldehyd (38,2 mL) in Tetrahydrofuran (150 mL) zugetropft. Nach 1,5 Stunden Rühren wurde die Mischung in Eiswasser gegossen, durch Zutropfen von Essigsäure (41,5 mL) angesäuert, 20 Minuten gerührt und mit festem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Durch Abziehen des Tetrahydrofurans im Vakuum wurde eine wäßrige Lösung mit einem hellbraunen Niederschlag erhalten, der abfiltriert wurde. Der Feststoff wurde in Dichlormethan gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, was das Rohprodukt (101 g) ergab. Diese Substanz wurde unter Rühren in Acetonitril (400 mL) suspendiert, durch Erhitzen unter Rückfluß gelöst und auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Nach Abdekantieren des dunkelroten Überstands wurde der Niederschlag in weiterem Acetonitril gelöst, filtriert und unter Vakuum getrocknet, was die erste Fraktion des Formamids in Form eines hellbraunen Feststoffs (56,6 g) ergab. Das Filtrat wurde aufkonzentriert und nach der gleichen Verfahrensweise umkristallisiert, was eine zweite Fraktion (18,7 g) ergab; NMR (CDCl₃): in Form eines Olefinisomerengemischs im Verhältnis 1,7/1: Zuordnung 8,06 (CHO); 7,10 (NH); 2,43 (s, CH₃); 2,40 (s, CH₃); Integration 8,06–7,09 (12); 2,43–2,40 (3); MS: m/z = 302 (M + 1).
• e. 1-Isocyano-2-phenyl-1-tosylethen. Eine Lösung des obigen Formamids (2,0 g) in Dichlormethan (26 mL) wurde bei –78°C mit Triethylamin (5,6 mL) und Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1,7 mL) versetzt. Nach 1 Stunde Rühren wurde die Reaktionsmischung mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet, eingedampft und mit Ether:Hexan (1:1) als Elutionsmittel chromatographiert, was das Ethen in Form eines viskosen, hellgelben Öls (1,6 g) ergab; NMR (CD₃OD): 7,88 (m, 5); 7,54 (m, 5); 2,49 (s, 3); MS: m/z = 284 (M + 1).
• Die Synthesen 5b, 5d und 5e erfolgten in Anlehnung an Literaturvorschriften [van Leusen, A. M.; Schaart, F. J.; van Leusen, D. Recl. Trav. Chin. Paye-Bas 111, 517–523 (1992)].
• Beispiel 6. 1-[1-[(3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(5-phenyltetrazol-1-yl)butyl]piperidin-4-yl]tetrahydropyrimidin-2-on-dihydrochlorid.
• (3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(5-phenyltetrazol-1-yl)butyraldehyd (0,90 g) wurde in Methanol (6 mL) und Dichlormethan (2 mL) zu einer Lösung von 1-(Piperidin-4-yl)tetrahydropyrimidin-2-on (0,458 g) und Essigsäure (0,14 mL) in Methanol (5 mL) gegeben. Nach 40 Minuten wurde Natriumcyanoborhydrid (0,157 g) in Methanol (5 mL) in einer Portion zugegeben. Nach 2 Stunden Rühren wurde die Reaktionsmischung mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat verdünnt, 30 Minuten gerührt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet, eingedampft und mit Dichlormethan:Methanol (Gradient 98:2, 70:30) als Elutionsmittel chromatographiert. Die gereinigte Substanz wurde in Dichlormethan gelöst, mit etherischem Chlorwasserstoff in Form des Hydrochloridsalzes ausgefällt und über Nacht unter Hochvakuum gesetzt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,928 g) ergab; NMR (CD₃OD): 7,61–7,47 (m, 3); 7,30 (m, 2); 7,21 (d, 1, J = 8,2); 7,03 (d, 1, J = 2,1); 6,75 (dd, 1, J = 2,1 und 8,3); 4,94 (dd, 1, J = 4,8 und 14,2); 4,74 (dd, 1, J = 9,4 und 14,2); 4,34 (m, 1); 3,58 (m, 2); 3,25 (m, 5); 3,15–2,98 (m, 3); 2,76 (m, 1); 2,33–2,11 (m, 4); 1,90 (m, 4); MS: m/z = 528 (M + 1). Analyse für C₂₆H₃₁Cl₂N₇O·0,15Et₂O·2,50HCl: Berechnet: C, 50,65; H, 5,59; N, 15,54; Gefunden: C, 50,58; H, 5,61; N, 15,27.
• Das Zwischenprodukt (3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(5-phenyltetrazol-1-yl)butyraldehyd wurde folgendermaßen hergestellt.
• a. (3S)-4-Amino-3-(3,4-dichlorphenyl)butan-1-ol. Eine mechanisch gerührte Lösung von D-Weinsäure (222 g) in Methanol (4000 mL) wurde unter Rückfluß in einer Portion mit 4-Amino-3-(3,4-dichlorphenyl)butan-1-ol (342 g, aus Beispiel 5a) in warmem Methanol (2000 mL) versetzt, wonach mit zusätzlichem Methanol (1000 mL) nachgespült wurde. Die Mischung wurde zum Rückfluß erhitzt. Vor Erreichen des Siedepunkts begannen sich Kristalle zu bilden. Nach 1,5 Stunden unter Rückfluß wurde die Lösung allmählich auf Raumtemperatur abgekühlt und 3 Tage gerührt. Das Tartratsalz wurde abgesaugt und im Vakuumofen bei 60°C getrocknet, was das Produkt (232 g) ergab. Diese Substanz wurde in siedendem Methanol (13,5 L) aufgenommen und 1 Stunde unter Rückfluß gehalten, wobei 1 L Methanol abdestillieren gelassen wurde. Die Mischung wurde allmählich auf Raumtemperatur abgekühlt und 4 Tage gerührt. Die erste Fraktion von Kristallen wurde abgesaugt und getrocknet, was einen Feststoff (178,8 g) ergab. Das Methanolfiltrat wurde im Vakuum auf ein Volumen von ungefähr 3 L eingedampft. Die erhaltene Suspension wurde wieder zum Rückfluß erhitzt, was eine klare Lösung ergab, die unter Rühren allmählich auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Es wurde eine zweite Fraktion von Kristallen (43,8 g) gesammelt. Die vereinigten Fraktionen racematgespaltener Aminoalkoholtartrate (222,6 g) wurden in 1,0 N Natriumhydroxid (1,5 L) aufgenommen und mit Dichlormethan (4 × 500 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, was den chiralen Alkohol in Form eines gebrochen weißen Feststoffs (135,4 g) ergab; Schmelzpunkt: 80–82°C; NMR (CD₃OD): 7,47 (d, 1, J = 8,3); 7,42 (d, 1, J = 2,1); 7,17 (dd, 1, J = 8,2 und 2,1); 3,47 (m, 1); 3,34 (m, 1); 2,83 (m, 3); 1,92 (m, 1); 1,74 (m, 1); MS: m/z = 324 (M + 1).
• b. N-[(2S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]benzamid. Eine Lösung von (3S)-4-Amino-3-(3,4-dichlorphenyl)butan-1-ol (15,0 g) und Triethylamin (9,0 mL) in Dichlormethan (200 mL) wurde bei 0°C tropfenweise mit Benzoesäureanhydrid (14,6 g) in Dichlormethan (50 mL) versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei 0°C und 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung gewaschen (1 N Salzsäure, gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat), wonach die abgetrennte organische Phase getrocknet und eingedampft wurde. Das Rohprodukt wurde mit Dichlormethan:Methanol (Gradient 98:2, 90:10) chromatographiert, was die Benzamidverbindung in Form einer hellgelben gummiartigen Substanz (17,5 g) ergab; NMR (CDCl₃): 7,65 (m, 2); 7,48 (m, 1); 7,38 (m, 3); 7,33 (d, 1, J = 2,1); 7,07 (dd, 1, J = 2,1 und 8,2); 6,44 (m, 1, NH); 3,83 (m, 1); 3,70 (m, 1); 3,58–3,41 (m, 2); 3,13 (m, 1); 2,47 (m, 1, OH); 1,99 (m, 1); 1,84 (m, 1); MS: m/z = 338 (M + 1).
• c. Essigsäure-(3S)-4-benzoylamino-3-(3,4-dichlorphenyl)butylester. Eine Lösung von Essigsäure-(3S)-4-benzoylamino-3-(3,4-dichlorphenyl)butylester (17,5 g) und Pyridin (8,4 mL) in Dichlormethan (400 mL) wurde bei 0°C tropfenweise mit Acetylchlorid (4,6 mL) versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung gewaschen (Wasser, gesättigtes wäßriges Kupfer(II)-sulfat), wonach die abgetrennte organische Phase getrocknet und eingedampft wurde, was die Esterverbindung in Form eines hellgelben Öls ergab. Das Rohprodukt wurde ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet (Spektraldaten wie in Beispiel 1f).
• d. Essigsäure-(3S)-3-(3,4-dichlorphenyl)-4-(5-phenyltetrazol-1-yl)butylester. Eine Lösung von Essigsäure-(3S)-4-benzoylamino-3-(3,4-dichlorphenyl)butylester (7,0 g) in Thionylchlorid (13,6 mL) wurde 1 Stunde unter kräftigem Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Toluol verdünnt und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in auf 0°C abgekühltem N,N-Dimethylformamid (25 mL) mit Lithiumazid (2,7 g) in N,N-Dimethylformamid (35 mL) versetzt. Nach 1 Stunde Rühren wurde die Mischung mit Dichlormethan verdünnt und mit reichlich Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet, eingedampft und mit Dichlormethan:Methanol (Gradient 100:0, 90:10) als Elutionsmittel chromatographiert, was den Tetrazolylester in Form einer hellgelben gummiartigen Substanz (5,0 g) ergab; NMR (CDCl₃): 7,58–7,45 (m, 3); 7,24 (m, 2); 7,17 (d, 1, J = 8,2); 6,85 (d, 1, J = 2,1); 6,59 (dd, 1, J = 2,1 und 8,2); 4,73 (dd, 1, J = 5,5 und 13,7); 4,50 (dd, 1, J = 9,4 und 13,7); 4,04 (m, 1); 3,81 (m, 1); 3,36 (m, 1); 2,12–1,89 (m, 2); 1,99 (s, 3); MS: m/z = 405 (M + 1).
• e. (3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(5-phenyltetrazol-1-yl)butan-1-ol. In Analogie zu Beispiel 2c unter Ersatz von Essigsäure-(3S)-3-(3,4-dichlorphenyl)-4-(2-phenylimidazol-1-yl)butylester durch Essigsäure-(3S)-3-(3,4-dichlorphenyl)-4-(5-phenyltetrazol-1-yl)butylester wird der Alkohol in Form eines viskosen Öls erhalten, das beim Stehen langsam kristallisiert; NMR (CDCl₃): 7,58–7,45 (m, 3); 7,26 (m, 2); 7,15 (d, 1, J = 8,2); 6,87 (d, 1, J = 2,1); 6,62 (dd, 1, J = 2,1 und 8,2); 4,79 (dd, 1, J = 5,5 und 13,8); 4,52 (dd, 1, J = 9,4 und 13,8); 3,64 (m, 1); 3,46 (m, 2); 2,00 (m, 1); 1,84 (m, 1); MS: m/z = 363 (M + 1).
• f. (3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(5-phenyltetrazol-1-yl)butyraldehyd. Eine Lösung von Oxalylchlorid (1,6 mL) in Dichlormethan (44 mL) wurde bei –78°C mit Methylsulfoxid (2,5 mL) in Dichlormethan (22 mL) versetzt. Nach 5 Minuten wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(5-phenyltetrazol-1-yl)butan-1-ol (4,3 g) in Dichlormethan (22 mL) zugetropft und die Mischung 25 Minuten gerührt. Dann wurde Triethylamin (9,9 mL) zugegeben und die Mischung allmählich auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde gewaschen (1 N Salzsäure, wäßriges Natriumhydrogencarbonat und Wasser), und die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde mit Ether:Dichlormethan (1:1) als Elutionsmittel chromatographiert und aus Ether ausgefällt, was den Aldehyd in Form eines weißen Feststoffs (2,7 g) ergab (Spektraldaten wie in Beispiel 1h).
• Beispiel 7. N-[1-[(3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(5-phenyltetrazol-1-yl)butyl]-4-phenylpiperidin-4-yl]acetamid-hydrochlorid.
• Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 6, aber unter Verwendung von N-(4-Phenylpiperidin-4-yl)acetamid, in Form eines weißen Feststoffs erhalten; NMR (CD₃OD): 7,54 (m, 3); 7,38–7,22 (m, 8); 7,06 (d, 1, J = 2,1); 6,77 (dd, 1, J = 2,1 und 8,3); 4,96 (dd, 1, J = 4,9 und 14,2); 4,77 (dd, 1, J = 9,3 und 14,1); 3,53 (m, 2); 3,33–3,11 (m, 4); 2,87 (m, 1); 2,75 (m, 2); 2,28 (m, 4); 2,00 (s, 3); MS: m/z = 563 (M + 1). Analyse für C₃₀H₃₂Cl₂N₆O·0,35Et₂O·1,80HCl: Berechnet: C, 57,57; H, 5,73; N, 12,82; Gefunden: C, 57,33; H, 5,62; N, 12,61.
• Beispiele 8–21
• In Analogie zu Beispiel 6, aber unter Ersatz des dort verwendeten (3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(5-phenyltetrazol-1-yl)butyraldehyd durch (3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(2-phenylimidazol-1-yl)butyraldehyd und Ersatz des dort verwendeten 1-(Piperidin-4-yl)tetrahydropyrimidin-2-ons durch das erforderliche Piperidin, wurden die folgenden Verbindungen der Formel VII, worin Q¹ den angegebenen Wert hat, hergestellt.
• Beispiel 8. Q¹ = 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino; MS: m/z = 526 (M + 1).
• Beispiel 9. Q¹ = 4-Acetamido-4-phenylpiperidino; MS: m/z = 561 (M + 1).
• Beispiel 10. Q¹ = 4-Ethoxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidino; MS: m/z = 597 (M + 1).
• Das Piperidin-Zwischenprodukt für Beispiel 10 wurde folgendermaßen hergestellt.
• a. 8-Benzyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2,4-dion. 1-Benzyl-4-piperidon (100 g) wurde in einer Portion zu einer mechanisch gerührten Suspension von Ammoniumcarbonat (488,5 g) und Natriumcyanid (70,0 g) in Wasser (700 mL) und Ethanol (700 mL) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 12 Stunden bei 60°C gerührt. Die anorganischen Salze gingen allmählich in Lösung, und es bildeten sich Spirohydantoin-Kristalle. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die Feststoffe abfiltriert, mit warmem Wasser (2 L) gewaschen, aus 80%igem Ethanol (2 L) umkristallisiert, mit Ethanol gewaschen und im Vakuumofen bei 50°C getrocknet, was das Hydantoin (122 g) in Form eines weißen Feststoffs ergab; MS: m/z = 260 (M + 1); NMR (DMSO-d₆): 10,64 (ls, 1); 8,45 (ls, 1); 7,29 (m, 5); 3,48 (s, 2); 2,69 (m, 2); 2,28 (m, 2); 1,81 (m, 2); 1,51 (m, 2).
• b. 4-Amino-1-benzyl-4-carboxypiperidin. Eine gerührte Lösung des Hydantoins (40,0 g) und von Lithiumhydroxid-monohydrat (32,4 g) in Wasser (500 mL) wurde 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Entfernung des weißen Niederschlags filtriert, wonach das Filtrat eingedampft wurde. Der pH-Wert des Konzentrats wurde mit konzentrierter Salzsäure von 12 auf 5 eingestellt, wonach die Lösung bis zur Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst, was einen weißen Niederschlag ergab, der abfiltriert, mit Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet wurde, was das Amin (32,7 g) in Form eines weißen Feststoffs ergab; MS: m/z = 235 (M + 1); NMR (DMSO-d₆): 7,40 (m, 5); 3,89 (m, 2); 2,92 (m, 4); 2,12 (m, 2); 1,84 (m, 2).
• c. 4-Amino-1-benzyl-4-ethoxycarbonylpiperidin. Eine Suspension der Aminosäure (23,0 g) in Ethanol (400 mL) wurde bei 0°C tropfenweise mit Thionylchlorid (43,0 mL) versetzt, was eine klare Lösung ergab. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen, 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung eingedampft und zweimal aus Toluol abgestrippt. Das erhaltene Öl wurde in Wasser gelöst, mit 1 N Natriumhydroxid auf pH 3 eingestellt, mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, was den Ester (21,5 g) in Form eines Öls ergab; MS: m/z = 263 (M + 1); NMR: 7,28 (m, 5); 4,17 (q, 2, J = 7,1); 3,52 (s, 2); 2,50 (m, 4); 2,13 (m, 2); 1,54 (m, 4); 1,27 (t, 3, J = 7,1).
• d. 1-Benzyl-4-(5-chlorvaleramido)-4-ethoxycarbonylpiperidin. Eine Lösung des obigen Aminoesters (20,3 g) und von Pyridin (13,1 mL) in Dichlormethan (250 mL) wurde bei 0°C tropfenweise mit 5-Chlorvalerylchlorid (13,2 g) in Dichlormethan (50 mL) versetzt, was innerhalb von 20 Minuten zur Bildung einer dicken Aufschlämmung führte. Die Aufschlämmung wurde über Nacht auf Raumtemperatur kommen gelassen und dann mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat verdünnt, was eine klare, zweiphasige Lösung ergab, die mit Dichlormethan weiter extrahiert wurde. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, was eine hellbraune halbfeste Substanz ergab. Diese wurde in Ether suspendiert und filtriert, was das Amid (16,8 g) in Form eines weißen Feststoffs ergab; MS: m/z = 381 (M + 1); NMR (CD₃OD): 7,28 (m, 5); 4,11 (q, 2, J = 7,1); 3,55 (m, 4); 2,68 (m, 2); 2,26 (m, 4); 2,05 (m, 4); 1,75 (m, 4); 1,21 (t, 3, J = 7,1).
• e. 1-Benzyl-4-ethoxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidin. Eine Lösung des obigen Amids (16,8 g) in Tetrahydrofuran (50 mL) wurde per Kanüle in eine Suspension von Natriumhydrid (2,1 g) in Tetrahydrofuran (150 mL) gegeben. Nach Rühren über Nacht wurde die Reaktionsmischung mit Wasser gequencht, aufkonzentriert (zur Entfernung von Tetrahydrofuran), mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde mit Dichlormethan:Methanol (Gradient 97:3, 95:5) als Elutionsmittel chromatographiert, was 1-Benzyl-4-ethoxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidin (13,2 g) in Form eines Feststoffs ergab; MS: m/z = 345 (M + 1); NMR (CD₃OD): 7,30 (m, 5); 4,11 (q, 2, J = 7,1); 3,54 (s, 2); 3,44 (m, 2); 2,66 (m, 2); 2,52 (m, 2); 2,32 (m, 2); 2,20 (m, 2); 2,01 (m, 2); 1,85 (m, 2); 1,74 (m, 2); 1,20 (t, 3, J = 7,1).
• f. 4-Ethoxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidin. Eine Lösung von 1-Benzyl-4-ethoxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidin (12,4 g) und 20% Palladiumhydroxid auf Kohle (2,0 g) in Ethanol (150 mL) wurde über Nacht unter Wasserstoff (1 bar) gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung über Diatomeenerde filtriert und das Filtrat eingedampft, was 4-Ethoxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidin (9,1 g) in Form eines viskosen Öls ergab; MS: m/z = 255 (M + 1); NMR (CD₃OD): 4,13 (q, 2, J = 7,1); 3,44 (m, 2); 2,95 (m, 4); 2,32 (m, 2); 2,19 (m, 2); 1,88 (m, 4); 1,74 (m, 2); 1,23 (t, 3, J = 7,1).
• Beispiel 11. Q¹ = 4-Methoxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidino; MS: m/z = 583 (M + 1).
• Das Piperidin-Zwischenprodukt für Beispiel 11 wurde folgendermaßen hergestellt.
• a. 1-Benzyloxycarbonyl-4-methoxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidin. Zu einer gerührten Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-carboxy-4-(2-oxopiperidino)piperidin (4,0 g) in Methanol (50 mL) wurde (Trimethylsilyl)diazomethan (17,2 mL, 2,0 M in Hexangemisch) getropft. Nachdem die Lösung klar geworden war und die gelbe Farbe bestehen blieb, wurde die Reaktionsmischung im Vakuum zu einem Öl aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde mit Dichlormethan:Methanol (95:5) als Elutionsmittel chromatographiert, was die Titelverbindung (4,0 g) in Form eines weißen Feststoffs ergab; MS: m/z = 375 (M + 1); NMR (CD₃OD): 7,35 (m, 5); 5,11 (s, 2); 3,95 (m, 2); 3,66 (s, 3); 3,37 (m, 2); 3,29 (m, 2); 2,32 (m, 2); 2,19 (m, 2); 1,83 (m, 4); 1,72 (m, 2).
• b. 4-Methoxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidin. Eine Lösung der Verbindung aus (a) und von 20% Palladiumhydroxid auf Kohle in Ethanol wurde über Nacht unter Wasserstoff gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung über Diatomeenerde filtriert und eingedampft, was das Piperidin ergab; MS: m/z = 241 (M + 1); NMR (CD₃OD): 3,66 (m, 3); 3,44 (m, 2); 2,93 (m, 4); 2,32 (m, 2); 2,17 (m, 2); 1,86 (m, 4); 1,74 (m, 2).
• Beispiel 12. Q¹ = 4-Methylaminocarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidino; MS: m/z = 582 (M + 1).
• Das Piperidin-Zwischenprodukt für Beispiel 12 wurde folgendermaßen hergestellt.
• a. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(methylaminocarbonyl)-4-(2-oxopiperidino)piperidin. Eine Lösung von 1-Benzyloxy-4-carboxy-4-(2-oxopiperidino)piperidin, Methylamin-hydrochlorid, 4-(Dimethylamino)pyridin, Triethylamin und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid in Dichlormethan wurde über Nacht gerührt. Dann wurde die Mischung mit Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit 1,0 N Salzsäure, gesättigem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft, was das Amid ergab; NMR: 7,35 (m, 5); 6,72 (m, 1); 5,12 (s, 2); 3,56 (m, 4); 3,30 (m, 2); 2,78 (d, 3, J = 4,8); 2,43 (m, 2); 2,27 (m, 2); 2,20 (m, 2); 1,76 (m, 4).
• b. 4-Methylaminocarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidin. Eine Lösung der Verbindung aus (a) und von 20% Palladiumhydroxid auf Kohle in Ethanol wurde über Nacht unter Wasserstoff gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung über Diatomeenerde filtriert und eingedampft, was das Piperidin ergab; MS: m/z = 240 (M + 1); NMR (CD₃OD): 3,45 (m, 2); 3,10 (m, 2); 2,96 (m, 2); 2,68 (m, 3); 2,32 (m, 2); 2,22 (m, 2); 1,90 (m, 4); 1,75 (m, 2).
• Beispiel 13. Q¹ = 4-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)-4-(2-oxopiperidino)piperidino; MS: m/z = 596 (M + 1).
• Das Piperidin-Zwischenprodukt für Beispiel 13 wurde folgendermaßen hergestellt.
• a. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(dimethylaminocarbonyl)-4-(2-oxopiperidino)piperidin. Eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-carboxy-4-(2-oxopiperidino)piperidin, Dimethylamin-hydrochlorid, 4-(Dimethylamino)pyridin, Triethylamin und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid in Dichlormethan wurde über Nacht gerührt. Dann wurde die Mischung mit Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit 1,0 N Salzsäure, gesättigem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft, was das Amid ergab; NMR: 7,35 (m, 5); 6,72 (m, 1); 5,12 (s, 2); 3,56 (m, 4); 3,30 (m, 2); 2,78 (d, 3, J = 4,8); 2,43 (m, 2); 2,27 (m, 2); 2,20 (m, 2); 1,76 (m, 4).
• b. 4-(Dimethylaminocarbonyl)-4-(2-oxopiperidino)piperidin. Eine Lösung der Verbindung aus (a) und von 20% Palladiumhydroxid auf Kohle in Ethanol wurde über Nacht unter Wasserstoff gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung über Diatomeenerde filtriert und eingedampft, was das Piperidin ergab; MS: m/z = 254 (M + 1); NMR (CD₃OD): 3,45 (m, 2); 3,09 (m, 2); 2,92 (m, 8); 2,38 (m, 2); 2,26 (m, 2); 1,92–1,69 (m, 6).
• Beispiel 14. Q¹ = 4-Aminocarbonyl-4-(piperidino)piperidino; MS: m/z = 554 (M + 1).
• Das Piperidin-Zwischenprodukt für Beispiel 14 wurde folgendermaßen hergestellt.
• a. 1-Benzyl-4-cyano-4-(piperidino)piperidin. Eine Lösung von Piperidin (1,65 g) in 1,0 N Salzsäure (19,4 mL) wurde bei 0°C mit Natriumcyanid (950 mg) versetzt. Nach Zutropfen von 1-Benzyl-4-piperidon (3,7 g) in Methanol (40 mL) über einen Tropftrichter wurde die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Nach 2,5 Stunden Rühren begann sich ein Niederschlag zu bilden, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was die Cyanoverbindung (4,3 g) in Form eines weißen Feststoffs ergab; MS: m/z = 284 (M + 1); NMR (CD₃OD): 7,28 (m, 5); 3,54 (s, 2); 2,90 (m, 2); 2,59 (m, 4); 2,25 (m, 4); 1,73 (m, 2); 1,62 (m, 4); 1,49 (m, 2).
• b. 4-Aminocarbonyl-1-benzyl-4-(piperidino)piperidin. Konzentrierte Schwefelsäure (7 mL) wurde unter Rühren bei 0°C portionsweise mit 1-Benzyl-4-cyano-4-piperidinopiperidin (3,7 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in ein auf 100°C vorerhitztes Ölbad gestellt, 1 Stunde gerührt und in Eiswasser gegossen. Die wäßrige Lösung wurde mit 10 N Natriumhydroxid neutralisiert, mit 1,0 N Natriumhydroxid auf pH 11 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde in Ether suspendiert und filtriert, was die Titelverbindung (3,1 g) in Form eines weißen Feststoffs ergab; MS: m/z = 302 (M + 1); NMR (CD₃OD): 7,28 (m, 5); 3,49 (s, 2); 2,74 (m, 2); 2,50 (m, 4); 2,27 (m, 2); 2,02 (m, 2); 1,81 (m, 2); 1,55 (m, 4); 1,44 (m, 2).
• c. 4-Aminocarbonyl-4-(piperidino)piperidin. Eine Lösung der Verbindung aus (b) (30 g) und von 20% Palladiumhydroxid auf Kohle (4,0 g) in Ethanol (250 mL) und Tetrahydrofuran (90 mL) wurde über Nacht unter 1 Atmosphäre Wasserstoff gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung über Diatomeenerde filtriert und eingedampft, was die Titelverbindung (21 g) in Form eines weißen Feststoffs ergab; MS: m/z = 212 (M + 1); NMR (CD₃OD): 2,98 (m, 2); 2,74 (m, 2); 2,52 (m, 4); 1,96 (m, 2); 1,72 (m, 2); 1,57 (m, 4); 1,45 (m, 2).
• Beispiel 15. Q¹ = 4-(3-Methyl-2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino; MS: m/z = 540 (M + 1).
• Das Piperidin-Zwischenprodukt für Beispiel 15 wurde folgendermaßen hergestellt.
• a. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(3-methyl-2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin. Eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin (3,06 g) in Tetrahydrofuran (88 mL) wurde mit Kalium-tert.-butoxid (19,3 mL, 1 M in Tetrahydrofuran) versetzt. Dann wurde Iodmethan (2,4 mL) zugegeben und die Reaktionsmischung 30 Minuten gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen und mit Dichlormethan:Methanol (Gradient 98:2, 90:10) als Elutionsmittel chromatographiert. Das Produkt wurde aus Ether trituriert und filtriert, was die N-Methylverbindung in Form eines weißen Feststoffs (2,78 g) ergab; MS: m/z = 332 (M + 1); NMR (CDCl₃): 7,34 (m, 5); 5,12 (s, 2); 4,53 (m, 1); 4,26 (m, 2); 3,21 (m, 2); 3,11 (m, 2); 2,93 (s, 3); 2,86 (m, 2); 1,91 (m, 2); 1,60 (m, 4).
• b. 4-(3-Methyl-2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin. Die Verbindung aus (a) wurde unter ähnlichen Bedingungen wie in Beispiel 13, Unterteil (b), hydriert, was das Piperidin ergab; MS: m/z = 198 (M + 1); NMR (CD₃OD): 4,19 (m, 1); 3,14 (m, 4); 2,98 (m, 2); 2,80 (s, 3); 2,53 (m, 2); 1,82 (m, 2); 1,48 (m, 4).
• Beispiel 16. Q¹ = 4-(3-Ethyl-2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino; MS: m/z = 554 (M + 1).
• Das 4-(3-Ethyl-2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin-Zwischenprodukt wurde folgendermaßen hergestellt.
• a. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(3-ethyl-2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin. In Analogie zu Beispiel 15.a, aber unter Ersatz von Iodmethan durch Iodethan, wurde die Benzyloxycarbonylverbindung durch Triturieren mit Ether in Form eines weißen Feststoffs erhalten; MS: m/z = 346 (M + 1); NMR (CDCl₃): 7,34 (m, 5); 5,12 (s, 2); 4,54 (m, 1); 4,26 (m, 2); 3,38 (q, 2, J = 7,1); 3,22 (m, 2); 3,11 (m, 2); 2,86 (m, 2); 1,90 (m, 2); 1,60 (m, 4); 1,10 (t, 3, J = 7,1).
• b. 4-(3-Ethyl-2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin. Die Verbindung aus (a) wurde unter ähnlichen Bedingungen wie in Beispiel 13, Unterteil (b), hydriert, was das Piperidin ergab; MS: m/z = 212 (M + 1); NMR (CDCl₃): 4,45 (m, 1); 3,38 (q, 2, J = 7,1); 3,17 (m, 6); 2,72 (m, 2); 2,15 (m, 1); 1,91 (m, 2); 1,62 (m, 4); 1,10 (t, 2, J = 7,1).
• Beispiel 17. Q¹ = 4-Methyl-4-(2-oxopiperidino)piperidino; MS: m/z = 525 (M + 1).
• Das Piperidin-Zwischenprodukt für Beispiel 17 wurde folgendermaßen hergestellt.
• a. 1-Benzyl-4-hydroxy-4-methylpiperidin. Eine Lösung von Methyllithium (100 mL, 1,4 M in Ether), Methyllithium-Lithiumbromid-Komplex (93,0 mL, 1,5 M in Ether) und Methyllithium-Lithiumiodid-Komplex (100 mL, 1,0 M in Ether) in Tetrahydrofuran (170 mL) wurde tropfenweise mit 1-Benzyl-4-piperidon (33,5 g) in Tetrahydrofuran (500 mL) versetzt. Nach 3 Stunden Rühren wurde die Reaktionsmischung in einem Eisbad abgekühlt, mit Ethanol gequencht und im Vakuum auf konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde destilliert, was den Alkohol (34,4 g) in Form eines farblosen Öls ergab; Kp. C (0,115 mm Hg); MS: m/z = 206 (M + 1); NMR: 7,28 (m, 5); 3,52 (s, 2); 2,54 (m, 2); 2,37 (m, 2); 1,63 (m, 4); 1,29 (ls, 1); 1,24 (s, 3).
• b. 4-Acetamido-1-benzyl-4-methylpiperidin. Eine Lösung von 1-Benzyl-4-hydroxy-4-methylpiperidin (33,9 g) in Acetonitril (190 mL) wurde tropfenweise mit konzentrierter Schwefelsäure (165 mL, 18 M) versetzt. Es bildete sich ein weißer Niederschlag, der sich langsam auflöste. Nach Rühren über Nacht wurde die Reaktionsmischung auf Eis gegossen, mit 3,0 N Natriumhydroxid auf pH 10 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, was das Amid in Form eines weißen Feststoffs (33 g) ergab; MS: m/z = 247 (M + 1); NMR: 7,29 (m, 5); 5,15 (ls, 1); 3,49 (s, 2); 2,55 (m, 2); 2,22 (m, 2); 2,02 (m, 2); 1,95 (s, 3); 1,66 (m, 2); 1,39 (s, 3).
• c. 4-Amino-1-benzyl-4-methylpiperidin. Eine Lösung von 4-Acetamido-1-benzyl-4-methylpiperidin (34,0 g) in konzentrierter Salzsäure (340 mL, 12,1 N) wurde 36 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad abgekühlt und durch Zutropfen von konzentriertem Natriumhydroxid (163 g in Wasser) neutralisiert. Dann wurde die Lösung mit zusätzlicher Natronlauge auf pH 10 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, was das Amin in Form eines bernsteinfarbenen Öls (25,0 g) ergab; MS: m/z = 205 (M + 1); NMR (CD₃OD): 7,28 (m, 5); 3,52 (s, 2); 2,45 (m, 4); 1,54 (m, 4); 1,10 (s, 3).
• d. 1-Benzyl-4-(5-chlorvaleramido)-4-methylpiperidin. Eine Lösung von 4-Amino-1-benzyl-4-methylpiperidin (6,0 g) und Pyridin (5,0 mL) in Dichlormethan (200 mL) wurde bei 0°C mit 5-Chlorvalerylchlorid (4,2 mL) in Dichlormethan (20 mL) versetzt. Nach 1 h Rühren wurde die Reaktionsmischung mit gesättigtem wäßrigem Kupfer(II)-sulfat gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde mit Dichlormethan:Methanol (Gradient 98:2, 90:10) als Elutionsmittel chromatographiert, was die Chlorverbindung in Form eines weißen Feststoffs (2,4 g) ergab; MS: m/z = 323 (M + 1); NMR (CD₃OD): 7,31 (m, 5); 3,57 (m, 2); 3,54 (s, 2); 2,60 (m, 2); 2,28 (m, 2); 2,16 (m, 4); 1,73 (m, 4); 1,60 (m, 2); 1,32 (s, 3).
• e. 1-Benzyl-4-methyl-4-(2-oxopiperidino)piperidin. 1-Benzyl-4-(5-chlorvaleramido)-4-methylpiperidin (2,1 g) in Tetrahydrofuran (37 mL) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,21 g) in Tetrahydrofuran (5 mL) gegeben. Nach 2 Tagen Erhitzen unter Rückfluß wurde die Reaktionsmischung mit verdünnter Salzsäure gequencht und eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft, was 1-Benzyl-4-methyl-4-(2-oxopiperidino)piperidin in Form eines hellorangen Öls (1,5 g) ergab; MS: m/z = 287 (M + 1); NMR (CD₃OD): 7,30 (m, 5); 3,51 (s, 2); 3,30 (m, 2); 2,50–2,29 (m, 8); 1,87 (m, 2); 1,72 (m, 4); 1,33 (s, 3).
• f. 4-Methyl-4-(2-oxopiperidino)piperidin. In Analogie zu Beispiel 1.o unter Ersatz von 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino)-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)piperidin durch 1-Benzyl-4-methyl-4-(2-oxopiperidino)piperidin wurde das Piperidin in Form eines weißen Feststoffs erhalten; MS: m/z = 197 (M + 1); NMR (CD₃OD): 3,33 (m, 2); 2,78 (m, 4); 2,36 (m, 4); 1,79 (m, 6); 1,36 (s, 3).
• Beispiel 18. Q¹ = 4-Methyl-4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino; MS: m/z = 540 (M + 1).
• Das Piperidin-Zwischenprodukt für Beispiel 18 wurde folgendermaßen hergestellt.
• a. 1-Benzyl-4-hydroxy-4-methylpiperidin. Eine Lösung von Methyllithium (100 mL, 1,4 M in Ether), Methyllithium-Lithiumbromid-Komplex (93,0 mL, 1,5 M in Ether) und Methyllithium-Lithiumiodid-Komplex (100 mL, 1,0 M in Ether) in Tetrahydrofuran (170 mL) wurde tropfenweise mit 1-Benzyl-4-piperidon (33,5 g) in Tetrahydrofuran (500 mL) versetzt. Nach 3 Stunden Rühren wurde die Reaktionsmischung in einem Eisbad abgekühlt, mit Ethanol gequencht und im Vakuum aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde destilliert, was den Alkohol (34,4 g) in Form eines farblosen Öls ergab; Kp. 107–14°C (0,115 mm Hg); MS: m/z = 206 (M + 1); NMR: 7,28 (m, 5); 3,52 (s, 2); 2,54 (m, 2); 2,37 (m, 2); 1,63 (m, 4); 1,29 (ls, 1); 1,24 (s, 3).
• b. 4-Acetamido-1-benzyl-4-methylpiperidin. Eine Lösung von 1-Benzyl-4-hydroxy-4-methylpiperidin (33,9 g) in Acetonitril (190 mL) wurde tropfenweise mit konzentrierter Schwefelsäure (165 mL, 18 M) versetzt. Es bildete sich ein weißer Niederschlag, der sich langsam auflöste. Nach Rühren über Nacht wurde die Reaktionsmischung auf Eis gegossen, mit 3,0 N Natriumhydroxid auf pH 10 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, was das Amid in Form eines weißen Feststoffs (33 g) ergab; MS: m/z = 247 (M + 1); NMR: 7,29 (m, 5); 5,15 (ls, 1); 3,49 (s, 2); 2,55 (m, 2); 2,22 (m, 2); 2,02 (m, 2); 1,95 (s, 3); 1,66 (m, 2); 1,39 (s, 3).
• c. 4-Amino-1-benzyl-4-methylpiperidin. Eine Lösung von 4-Acetamido-1-benzyl-4-methylpiperidin (34,0 g) in konzentrierter Salzsäure (340 mL, 12,1 N) wurde 36 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad abgekühlt und durch Zutropfen von konzentriertem Natriumhydroxid (163 g in Wasser) neutralisiert. Dann wurde die Lösung mit zusätzlicher Natronlauge auf pH 10 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, was das Amin in Form eines bernsteinfarbenen Öls (25,0 g) ergab; MS: m/z = 205 (M + 1); NMR (CD₃OD): 7,28 (m, 5); 3,52 (s, 2); 2,45 (m, 4); 1,54 (m, 4); 1,10 (s, 3).
• d. 1-Benzyl-4-[N'-(3-chlorpropyl)ureido)-4-methylpiperidin. Eine Lösung von 4-Amino-1-benzyl-4-methylpiperidin (6,0 g) in Dichlormethan (200 mL) wurde bei 0°C mit 3-Chlorpropylisocyanat (3,0 mL) in Dichlormethan (20 mL) versetzt. Nach Rühren über Nacht wurde die Reaktionsmischung eingedampft, wonach die erhaltene Substanz in Ether gelöst wurde. Es bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert wurde, was die Chlorverbindung in Form eines weißen Feststoffs (8,9 g) ergab; MS: m/z = 324 (M + 1); NMR (CD₃OD): 7,32 (m, 5); 3,59 (m, 2); 3,56 (s, 2); 3,21 (m, 2); 2,61 (m, 2); 2,35 (m, 2); 2,04 (m, 2); 1,89 (m, 2); 1,60 (m, 2); 1,32 (s, 3).
• e. 1-Benzyl-4-methyl-4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin. Eine Lösung von 1-Benzyl-4-[N'-(3-5-chlorpropyl)ureido]-4-methylpiperidin (8,3 g) in Tetrahydrofuran (62 mL) wurde mit Kalium-tert.-butoxid (33,5 mL, 1,0 M in tert.-Butanol) versetzt. Nach Zugabe eines zusätzlichen Äquivalents Kalium-tert.-butoxid (25,8 mL, 1,0 M in tert.-Butanol) wurde die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung eingedampft und der erhaltene Rückstand in Wasser gelöst (pH 2). Die saure wäßrige Lösung wurde mit Dichlormethan extrahiert (verworfen), mit 1,0 N Natriumhydroxid auf pH 10 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet, eingedampft und in Ether gelöst. Es bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert wurde, was das 1-Benzyl-4-methyl-4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin in Form eines weißen Feststoffs (3,2 g) ergab; MS: m/z = 288 (M + 1); NMR (CD₃OD): 7,30 (m, 5); 3,51 (s, 2); 3,23 (m, 2); 3,15 (m, 2); 2,50 (m, 4); 2,34 (m, 2); 1,82 (m, 4); 1,29 (s, 3).
• f. 4-Methyl-4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin. Die Verbindung aus (e) wurde unter ähnlichen Bedingungen wie in Beispiel 13, Unterteil (b), hydriert, was das Piperidin ergab; MS: m/z = 198 (M + 1); NMR (CD₃OD): 3,26 (m, 2); 3,17 (m, 2); 2,77 (m, 4); 2,44 (m, 2); 1,89 (m, 2); 1,67 (m, 2); 1,31 (s, 3).
• Beispiel 19. Q¹ = 4-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)piperidino; MS: m/z = 560 (M + 1).
• Beispiel 20. Q¹ = 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)-4-(pyrrolidinocarbonyl)piperidino; MS: m/z = 623 (M + 1).
• Das Piperidin-Zwischenprodukt für Beispiel 20 wurde folgendermaßen hergestellt.
• a. 1-Benzyl-4-[N'-(3-chlorpropyl)ureido]-4-ethoxycarbonylpiperidin. Eine Lösung von 4-Amino-1-benzyl-4-ethoxycarbonylpiperidin (3,1 g) in Dichlormethan (40 mL) wurde bei 0°C mit 3-Chlorpropylisocyanat in Dichlormethan (20 mL) versetzt. Nach 10 Minuten wurde die Reaktionsmischung eingedampft, in Ether gelöst, was einen Niederschlag ergab, und filtriert, was die Titelverbindung (3,5 g) in Form eines weißen Feststoffs ergab; NMR (CD₃OD): 7,31 (m, 5); 4,12 (q, 2, J = 7,1); 3,58 (t, 2, J = 6,6); 3,53 (s, 2); 3,21 (t, 2, J = 6,6); 2,69 (m, 2); 2,32 (m, 2); 2,11–1,85 (m, 6); 1,22 (t, 3, J = 7,1).
• b. 1-Benzyloxycarbonyl-4-[N'-(3-chlorpropyl)ureido]-4-ethoxycarbonylpiperidin. Eine Lösung von 1-Benzyl-4-[N'-(3-chlorpropyl)ureido]-4-ethoxycarbonylpiperidin (10 g) in 1,2-Dichlorethan wurde bei 0°C tropfenweise mit Chlorameisensäure-1-chlorethylester (2,83 mL) versetzt. Nach 15 Minuten wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, eingedampft, in Methanol (200 mL) gelöst, 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, mit Toluol verdünnt und eingedampft. Der Rohrückstand wurde in Dichlormethan (200 mL) gelöst und dann mit N-(Benzyloxycarbonyloxy)succinimid (6,53 g) und Triethylamin (7,3 mL) versetzt. Nach 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit 1,0 N Salzsäure und verdünntem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, eingedampft und mittels Chromatographie mit Dichlormethan:Ether (Gradient 5:1, 1:1) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines schaumigen, weißen Feststoffs (7,8 g) ergab; MS: m/z = 426 (M + 1); NMR: 7,35 (m, 5); 5,13 (s, 2); 4,87 (m, 2); 4,18 (q, 2, J = 7,1); 3,88 (m, 2); 3,59 (m, 2); 3,27 (m, 4); 1,99 (m, 6); 1,25 (t, 3, J = 7,1).
• c. 1-Benzyloxycarbonyl-4-carboxy-4-[N'-(3-chlorpropyl)ureido]piperidin. Eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-[N'-(3-chlorpropyl)ureido]-4-ethoxycarbonylpiperidin (7,6 g) in Tetrahydrofuran (108 mL), Methanol (35 mL) und 1,0 N Natriumhydroxid (36 mL) wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert, wonach die erhaltene basische wäßrige Lösung mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert wurde. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, wodurch nicht umgesetztes Edukt (2,8 g) zurückgewonnen wurde. Die wäßrige Schicht wurde mit 1,0 N Salzsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, was die Titelverbindung in Form eines schaumigen weißen Feststoffs (4,1 g) ergab; MS: m/z = 380 [(M + 1 – H₂O)]; NMR: 7,34 (m, 5); 5,94 (m, 2); 5,11 (m, 2); 3,85 (m, 2); 3,54 (m, 2); 3,26 (m, 4); 1,96 (m, 6).
• d. 1-Benzyloxycarbonyl-4-carboxy-4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin. Eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-carboxy-4-[N'-(3-chlorpropyl)ureido]piperidin (3,9 g) in Tetrahydrofuran (25 mL) wurde mit Kalium-tert.-butoxid (25 mL, 1,0 M in tert.-Butanol) versetzt. Nach 2 Stunden Rühren wurde die Reaktionsmischung eingedampft, in Wasser gelöst und mit Dichlormethan extrahiert (verworfen). Die wäßrige Schicht wurde mit 1,0 N Salzsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und zu einem schaumigen Feststoff eingedampft, der in Ether suspendiert und filtriert wurde, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (3,2 g) ergab; MS: m/z = 362 (M + 1); NMR: 7,35 (m, 5); 6,58 (m, 1); 5,12 (s, 2); 3,70 (m, 2); 3,53 (m, 2); 3,34 (m, 2); 3,26 (m, 2); 2,27 (m, 2); 1,95 (m, 4).
• e. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)piperidin. Eine Lösung der Verbindung aus (d) und von Pyrrolidin, 4-(Dimethylamino)pyridin und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid in Dichlormethan wurde 3,5 Stunden gerührt. Dann wurde die Mischung mit Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit 1,0 N Salzsäure, gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft, was das Amid ergab; NMR (CD₃OD): 7,35 (m, 5); 5,11 (s, 2); 3,96 (m, 2); 3,38 (m, 8); 3,17 (m, 2); 2,28 (m, 2); 1,91 (m, 4); 1,79 (m, 4).
• f. 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)piperidin. Die Verbindung aus (e) wurde unter ähnlichen Bedingungen wie in Beispiel 13, Unterteil (b), hydriert, was das Piperidin ergab; MS: m/z = 281 (M + 1); NMR (CD₃OD): 3,41 (m, 6); 3,16 (m, 4); 2,98 (m, 2); 2,28 (m, 2); 2,00–1,78 (m, 8).
• Beispiel 21. Q¹ = 4-(5,5-Dimethyl-2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino; MS: m/z = 554 (M + 1).
• Das Zwischenprodukt 4-(2-Oxo-5,5-dimethylperhydropyrimidin-1-yl)piperidin wurde folgendermaßen hergestellt.
• a. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(3-amino-2,2-dimethylpropylamino)piperidin. Eine gerührte Lösung von 2,2-Dimethyl-1,3-propandiamin und Essigsäure in Methanol wurde mit 1-Benzyloxycarbonyl-4-oxopiperidin in Methanol (72 mL) versetzt. Nach 15 Minuten wurde Natriumcyanoborhydrid in Methanol in einer Portion zugegeben. Nach Rühren über Nacht wurde die Reaktionsmischung eingedampft, wonach der Rückstand in 1 N Salzsäure gelöst wurde. Dann wurde konzentrierte Salzsäure zugetropft und weitergerührt, bis die Gasentwicklung abgeklungen war. Die saure wäßrige Mischung wurde mit Dichlormethan gewaschen, mit 10 N Natriumhydroxid auf pH 10 basisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanextrakte wurden getrocknet und eingedampft, was das Diamin ergab; NMR (CD₃OD): 7,34 (m, 5); 5,10 (s, 2); 4,08 (m, 2); 2,93 (m, 2); 2,57 (m, 1); 2,46 (s, 2); 2,44 (s, 2); 1,89 (m, 2); 1,27 (m, 2); 0,89 (s, 6).
• b. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2-oxo-5,5-dimethylperhydropyrimidin-1-yl)piperidin. Eine Lösung des Diamins (3,02 g) und von 1,1'-Carbonyldiimidazol (2,19 g) in Chloroform (40 mL) wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit 1 N Salzsäure und wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet, eingedampft, aus Ether trituriert und filtriert, was den Harnstoff in Form eines weißen Feststoffs (1,72 g) ergab; MS: m/z = 346 (M + 1); NMR (CD₃OD): 7,34 (m, 5); 5,10 (s, 2); 4,35 (m, 1); 4,23 (m, 2); 2,87 (m, 6); 1,58 (m, 4); 1,00 (s, 6).
• c. 4-(2-Oxo-5,5-dimethylperhydropyrimidin-1-yl)piperidin. Die Verbindung aus (b) wurde unter ähnlichen Bedingungen wie in Beispiel 13, Unterteil (b), hydriert, was das Piperidin ergab; MS: m/z = 212 (M + 1); NMR (CD₃OD): 4,28 (m, 1); 3,10 (m, 2); 2,92 (m, 2); 2,89 (m, 2); 2,66 (m, 2); 1,59 (m, 4); 1,03 (s, 6).
• FORMELN

  
• 
• 
• 
• 

Claims (10)

1. Verbindung der Formel I:

   

   worin Q¹ für einen (an Z, wobei Z in Formel Id für CH steht und in den Formeln Ia, Ib, Ic, Ie, If, Ig, Ih, Ij, Ik und Im für N steht, gebundenen) Rest steht, der aus der Gruppe der Reste der Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ij, Ik und Im ausgewählt ist:

   

   

   

   worin für einen Rest der Formel Ia Z^a für Stickstoff oder eine Gruppe CR^ad, worin R^ad Wasserstoff bedeutet oder R^ad gemeinsam mit R^ac und der bestehenden Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung eine Doppelbindung bildet, steht; R^aa für Ar oder Het steht; R^ab für Wasserstoff steht und R^ac für Wasserstoff oder Hydroxy steht oder R^ac gemeinsam mit R^ad und der bestehenden Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung eine Doppelbindung bildet, oder R^ac und R^ad gemeinsam ein Diradikal -(CH₂)_j-, worin j für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, bilden; oder R^ab und R^ac gemeinsam ein Diradikal -(CH₂)_k-, worin k für eine ganze Zahl von 2 bis 6 steht, bilden, oder R^ab und R^ac gemeinsam für Oxo oder Dialkylaminoalkyloxyimino der Formel =N-O-(CH₂)_q-NR^aeR^af, worin q die ganze Zahl 2 oder 3 bedeutet und R^ae und R^af unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl bedeuten oder der Rest NR^aeR^af Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino bedeutet, stehen; für einen Rest der Formel Ib Z^b für eine substituierte Iminogruppe R^baN oder R^baCH₂N, worin R^ba C_3-7-Cycloalkyl, Ar oder Het bedeutet, oder für eine disubstituierte Methylengruppe R^bb(CH₂)_p-C-R^bc, worin R^bb Ar oder Het bedeutet, p die ganze Zahl 0 oder 1 bedeutet und R^bc Wasserstoff, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkanoyloxy, COOR^bd (worin R^bd für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht), Cyano, NR^beR^bf oder SR^bg, worin R^be und R^bf unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl oder C_1-4-Alkanoyl stehen oder der Rest NR^beR^bf für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino steht und R^bg für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht, bedeutet oder der Rest R^bc mit dem Kohlenstoffatom, an das er gebunden ist, und mit dem benachbarten Kohlenstoffatom im Piperidinring eine Doppelbindung bildet, steht; für einen Rest der Formel Ic R^ca für Ar oder Het steht und Z^c für Oxo, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl oder Imino der Formel -NR^cb-, worin R^cb C_1-3-Alkyl oder R^ccR^cdN-(CH₂)_q-, worin q für die ganze Zahl 2 oder 3 steht und R^cc und R^cd unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl stehen oder der Rest R^ccR^cdN für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino steht, bedeutet, steht; für einen Rest der Formel Id R^da für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Ar, Het, α-Hydroxybenzyl, Styryl oder R^db-C_1-3-Alkyl steht, worin R^db für Aryl, Pyridyl, Pyridylthio oder 1-Methyl-2-imidazolylthio steht, wobei der aromatische Teil von R^da einen oder mehrere Halogen-, Hydroxy-, C_1-4-Alkyl- oder C_1-4-Alkoxysubstituenten tragen kann; X_d für Oxy oder -CHR^dc- steht; R^dc für Wasserstoff, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy, C_1-4-Alkanoyloxy, NR^ddR^de oder C_1-4-Alkanoylamino steht; R^dd und R^de unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl stehen oder der Rest NR^ddR^de für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino steht; p für die ganze Zahl 0 oder 1 steht und Z^d für eine Einfachbindung (außer wenn R^da für Wasserstoff steht oder p für 1 steht), Methylen oder Carbonyl steht; für einen Rest der Formel Ie J^e für Sauerstoff, Schwefel oder NR^ea, worin R^ea Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl bedeutet, steht; R^eb für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls einen Hydroxysubstituenten und/oder einen bis drei Fluorsubstituenten tragen kann, C_3-6-Alkenyl (worin ein Vinylkohlenstoff nicht an Stickstoff gebunden ist), 2-Hydroxyethyl, C_3-7-Cycloalkyl, Ar oder Het steht; R^ec für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls einen Hydroxysubstituenten und/oder einen bis drei Fluorsubstituenten tragen kann, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-5-Alkoxy (nur wenn J^e für Sauerstoff steht), C_3-6-Cycloalkoxy (nur wenn J^e für Sauerstoff steht) oder eine Aminogruppe der Formel NR^edR^ee mit null bis sieben Kohlenstoffatomen, worin R^ed und R^ee jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-5-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl bedeuten oder der Rest NR^edR^ee Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino (oder dessen S-Oxid) oder Piperazinyl (welches in 4-Stellung einen C_1-3-Alkylsubstituenten tragen kann) bedeutet, steht; für einen Rest der Formel If J^f für Sauerstoff, Schwefel oder NR^fa, worin R^fa Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl bedeutet, steht; L^f für eine zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe, in der die 1-Stellung an den die Gruppe J^f tragenden Kohlenstoff gebunden ist, steht, wobei die zweiwertige Gruppe L^f unter Trimethylen, cis-Propenylen, Tetramethylen, cis-Butenylen, cis-But-3-enylen, cis,cis-Butadienylen, Pentamethylen und cis-Pentenylen ausgewählt ist und einen oder zwei Methylsubstituenten tragen kann; für einen Rest der Formel Ig Z^g für C_1-8-Alkyl oder C_3-8-Cycloalkyl, das einen oder mehrere aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C_3-6-Cycloalkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-5-Alkanoyloxy, Aroyl, Heteroaroyl, Oxo, Imino (das einen C_1-6-Alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl-, C_1-5-Alkanoyl- oder Aroylsubstituenten tragen kann), Hydroxyimino (welches am Sauerstoff einen C_1-4-Alkyl- oder Phenylsubstituenten tragen kann), einer Aminogruppe der Formel NR^gaR^gb, einer Aminogruppe der Formel NR^gcR^gd, einer Amidinogruppe der Formel C(=NR^gg)NR^geR^gf und einer Carbamoylgruppe der Formel CON(OR^gh)R^gi, aber unter Ausschluß aller Reste, in denen ein Hydroxy- und ein Oxosubstituent gemeinsam eine Carboxygruppe bilden, ausgewählte Substituenten tragen kann, wobei eine Aminogruppe der Formel NR^gaR^gb null bis sieben Kohlenstoffatome enthält und R^ga und R^gb jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-5-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl bedeuten oder der Rest NR^gaR^gb Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino (oder dessen S-Oxid) oder Piperazinyl (welches in 4-Stellung einen C_1-3-Alkylsubstituenten tragen kann) bedeutet; R^gc Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl bedeutet und R^gd C_1-5-Alkanoyl, Aroyl oder Heteroaroyl bedeutet oder R^gd eine Gruppe der Formel C(=J^g)NR^geR^gf, worin J^g für Sauerstoff, Schwefel, NR^gg oder CHR^gj steht und die Aminogruppe NR^geR^gf null bis sieben Kohlenstoffatome enthält und R^ge und R^gf jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-5-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl stehen oder der Rest NR^geR^gf für Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino (oder dessen S-Oxid) oder Piperazinyl (welches in 4-Stellung einen C_1-3-Alkylsubstituenten tragen kann) steht oder R^ge für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und R^gf gemeinsam mit R^gg eine Ethylen- oder Trimethylengruppe bildet, R^gg für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht oder gemeinsam mit R^gf eine Ethylen- oder Trimethylengruppe bildet, R^gj für Cyano, Nitro oder SO₂R^gk steht und R^gk für C_1-4-Alkyl oder Phenyl steht, bedeutet und R^gh und R^gi unabhängig voneinander C_1-3-Alkyl bedeuten, steht, wobei eine cyclische Gruppe, die ein Substituent an Z^g ist oder durch Substitution an Z^g entsteht, als weitere Substituenten an Kohlenstoff eine oder mehrere C_1-3-Alkylgruppen tragen kann und jede Aryl- oder Heteroarylgruppe, die Teil der Gruppe Z^g ist, einen oder mehrere Halogen-, C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy-, Cyano-, Trifluormethyl- oder Nitrosubstituenten tragen kann; für einen Rest der Formel Ih G^h für eine Einfachbindung, eine Doppelbindung oder einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest steht; J^h für einen über eine Einfachbindung an den Ring gebundenen Rest steht, wenn G^h für eine Doppelbindung steht, oder ansonsten für einen über eine Doppelbindung gebundenen Rest steht; M^h für ein Heteroatom, ein substituiertes Heteroatom oder eine Einfachbindung steht und L^h für einen Kohlenwasserstoffrest steht, in dem die 1-Stellung an M^h gebunden ist; wobei die Werte von G^h, J^h, M^h und L^h ausgewählt sind unter: (a) G^h steht für eine Einfachbindung; J^h steht für Oxo oder Thioxo; M^h steht für Oxy, Thio oder NR^ha und L^h steht für L^ha; (b) G^h steht für eine Einfachbindung; J^h steht für NR^hb; M^h steht für NR^ha und L^h steht für L^ha; (c) G^h steht für eine Doppelbindung; J^h steht für OR^ha, SR^ha oder NR^hcR^hd; M^h steht für Stickstoff und L^h steht für L^ha; (d) G^h steht für Methylen, das einen oder zwei Methylsubstituenten tragen kann; J^h steht für Oxo, Thio oder NR^he; M^h steht für Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl oder NR^ha und L^h steht für L^hb; (e) G^h steht für eine Einfachbindung; J^h steht für Oxo, Thioxo oder NR^he; M^h steht für Stickstoff und L^h steht für L^hc; (f) G^h steht für Methin, das einen C_1-3-Alkylsubstituenten tragen kann; J^h steht für Oxo, Thioxo oder NR^he; M^h steht für Stickstoff und L^h steht für L^hd; (g) G^h steht für cis-Vinylen, das einen oder zwei Methylsubstituenten tragen kann; J^h steht für Oxo, Thioxo oder NR^he; M^h steht für Stickstoff und L^h steht für L^he; und (h) G^h steht für eine Einfachbindung; J^h steht für Oxo oder Thioxo; M^h steht für eine Einfachbindung und L^h steht für L^hf; wobei R^ha für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht; R^hb für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, Cyano, C_1-3-Alkylsulfonyl oder Nitro steht; R^hc und R^hd unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl stehen oder der Rest NR^hcR^hd für Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino (oder dessen S-Oxid) oder Piperazinyl (welches in 4-Stellung einen C_1-3-Alkylsubstituenten tragen kann) steht; R^he für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht; L^ha für Ethylen, cis-Vinylen, Trimethylen oder Tetramethylen steht, wobei der Rest L^ha selbst einen oder zwei Methylsubstituenten tragen kann; L^hb für Ethylen oder Trimethylen steht, wobei der Rest L^hb selbst einen oder zwei Methylsubstituenten tragen kann; L^hc für Prop-2-en-1-yliden-3-yl steht, wobei der Rest L^hc selbst einen oder zwei Methylsubstituenten tragen kann; L^hd für cis-Vinylen steht, wobei der Rest L^hd selbst einen oder zwei Methylsubstituenten tragen kann; L^he für Methin steht, wobei der Rest L^he selbst einen C_1-3-Alkylsubstituenten tragen kann und L^hf für 4-Oxabutan-1,4-diyl steht; für einen Rest der Formel Ij X^j für C_1-6-Alkyl, -CH₂OR^ja, -CH₂SR^ja, -CH₂S(O)R^jg, -CH₂S(O)₂R^jg, -COR^ja, -COOR^ja, -C(=J^ja)NR^jbR^jc, -C(R^ja)(OR^jd)(OR^je), -CH₂N(R^ja)C(=J^ja)R^jf, -CH₂N(R^ja)COOR^jg oder -CH₂N(R^ja)C(=J^ja)NR^jbR^jc steht; B^j für eine direkte Bindung steht und L^j für eine Kohlenwasserstoffkette, in der die 1-Stellung an B^j gebunden ist, steht, und unter Trimethylen, Tetramethylen, cis-1-Butenylen und cis,cis-Butadienylen ausgewählt ist; oder B^j für N(R^jh) steht und L^j für eine unter Ethylen, Trimethylen und cis-Vinylen ausgewählte Kohlenwasserstoffkette steht, oder B^j für N steht und L^j für eine Kohlenwasserstoffkette, in der die 1-Stellung an B^j gebunden ist, steht und für cis,cis-Prop-2-en-1-ylidin-3-yl steht; J^j und J^ja unabhängig voneinander für Sauerstoff oder Schwefel stehen; R^ja, R^jf und R^jh unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl stehen; R^jb und R^jc unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl stehen oder der Rest NR^jbR^jc für Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino (oder dessen S-Oxid) oder Piperazinyl (welches in 4-Stellung einen C_1-3-Alkylsubstituenten tragen kann) steht; R^jd und R^je unabhängig voneinander für C_1-3-Alkyl stehen oder gemeinsam eine unter Ethylen und Trimethylen ausgewählte zweiwertige Kohlenwasserstoffkette bilden und R^jg für C_1-6-Alkyl steht; für einen Rest der Formel Ik Z^k für einen über Stickstoff verknüpften Rest der Formel II:

   

   worin E¹, E², E³ und E⁴ eine zweiwertige viergliedrige Kette (-E¹=E²-E³=E⁴-) bilden, in der E¹, E², E³ und E⁴ jeweils für Methin stehen oder in der eine oder zwei der Gruppen E¹, E², E³ und E⁴ für Stickstoff stehen und die übrigen Gruppen E¹, E², E³ und E⁴ für Methin stehen, und ferner eine oder mehrere der Gruppen E¹, E², E³ und E⁴, die für Methin stehen, einen Halogen-, C_1-3-Alkyl-, Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, C_1-3-Alkylthio-, C_1-3-Alkylsulfinyl- oder C_1-3-Alkylsulfonylsubstituenten tragen können; und die Reste F^k, G^k und I^k(X^k) ausgewählt sind unter: (a) G^k steht für eine direkte Bindung, I^k(X^k) steht für einen Rest der Formel =C(Z^k)- und F^k steht für einen unter -CH= und -N= ausgewählten Rest; (b) G^k steht für eine direkte Bindung, I^k(X^k) steht für einen Rest der Formel -C(=J^k)- und F^k steht für einen unter -N(R^kf)-, -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -CH₂-N(R^kf)- und -CH=N- ausgewählten Rest; (c) G^k steht für einen Rest der Formel -CH₂-, I^k(X^k) steht für einen Rest der Formel -C(=J^k)- und F^k ist unter -CH₂- und -N(R^kf)- ausgewählt; (d) G^k ist unter -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH=CH- und -N=CH- ausgewählt, I^k(X^k) steht für einen Rest der Formel -C(=J^k)- und F^k steht für eine direkte Bindung; wobei J^k Sauerstoff oder Schwefel bedeutet; Z^k -OR^ka, -SR^ka, -COR^ka, -COOR^ka, -C(=J^ka)NR^kbR^kc oder -C(R^ka)(OR^kd)(OR^ke) bedeutet; J^ka für Sauerstoff oder Schwefel steht; R^ka und R^kf unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl stehen; R^kb und R^kc unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl stehen oder der Rest NR^kbR^kc für Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino (oder dessen S-Oxid) oder Piperazinyl (welches in 4-Stellung einen C_1-3-Alkylsubstituenten tragen kann) steht; R^kd und R^ke unabhängig voneinander für C_1-3-Alkyl stehen oder gemeinsam Ethylen oder Trimethylen bilden; oder für einen unter Phthalimido, Succinimido, Maleimido, Glutarimido und 3-Oxa-, 3-Thia- und 3-Azaglutarimido ausgewählten Imidorest, der einen oder mehrere C_1-3-Alkylsubstituenten tragen kann, wobei außerdem der aromatische Teil des Phthalimidorests einen oder mehrere Halogen-, Hydroxy- oder C_1-3-Alkoxysubstituenten tragen kann, steht; und für einen Rest der Formel Im R^ma und R^mb unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, Benzyl und Phenethyl ausgewählt sind und R^mc für Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino (oder dessen S-Oxid) oder Piperazinyl (welches in 4-Stellung einen C_1-3-Alkylsubstituenten tragen kann) steht; und worin: für einen Rest Q¹ Ar für einen Phenylrest oder einen ortho-anellierten bicyclischen carbocyclischen Rest mit neun oder zehn Ringatomen steht, wobei mindestens einer der Ringe aromatisch ist und der Rest Ar gegebenenfalls einen oder mehrere unter Halogen, Cyano, Trifluormethyl, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Methylendioxy, Hydroxy, Mercapto, -S(O)_nR^xa, C_1-5-Alkanoyl, C_1-5-Alkanoyloxy, Nitro, NR^xbR^xc, NR^xdR^xe, C(=NR^xf)NR^xgR^xh, CONR^xbR^xc und COOR^xj ausgewählte Substituenten tragen kann, wobei n für die ganze Zahl 0, 1 oder 2 steht; R^xa für C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl oder Phenyl (welches einen Halogen-, Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxysubstituenten tragen kann) steht; der Rest NR^xbR^xc null bis sieben Kohlenstoffatome enthält und R^xb und R^xc jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-5-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl stehen oder der Rest NR^xbR^xc Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino (oder dessen S-Oxid) oder Piperazinyl (welches in 4-Stellung einen C_1-3-Alkylsubstituenten tragen kann) bedeutet; R^xd für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und R^xe für C_1-5-Alkanoyl, Benzoyl oder eine Gruppe der Formel C(=J^x)NR^xgR^xh, worin J^x Sauerstoff, Schwefel, NR^xf oder CHR^xi bedeutet, steht; R^xf für Wasserstoff oder C_1-5-Alkyl steht oder gemeinsam mit R^xg ein Ethylen- oder Trimethylendiradikal bildet, der Rest NR^xgR^xh null bis sieben Kohlenstoffatome enthält und R^xg und R^xh jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-5-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl stehen oder der Rest NR^xgR^xh Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino (oder dessen S-Oxid) oder Piperazinyl (welches in 4-Stellung einen C_1-3-Alkylsubstituenten tragen kann) bedeutet; oder R^xg gemeinsam mit R^xf ein Ethylen- oder Trimethylendiradikal bildet und R^xh für Wasserstoff oder C_1-5-Alkyl steht; R^xi für Cyano, Nitro, C_1-5-Alkylsulfonyl oder Phenylsulfonyl steht und R^xj für Wasserstoff, C_1-5-Alkyl oder Benzyl steht; und Het für einen Rest (oder ein stabiles N- Oxid davon), der über ein Ringkohlenstoffatom eines monocyclischen aromatischen Rings mit fünf oder sechs Ringatomen, bestehend aus Kohlenstoff und einem bis vier unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen, gebunden ist, oder einen davon durch Anellierung eines Propenylen-, Trimethylen-, Tetramethylen- oder Benz-Diradikals abgeleiteten ortho-anellierten bicyclischen Heterocyclus steht, wobei der Rest Het gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere der oben für Ar definierten Substituenten und an Stickstoff durch C_1-3-Alkyl substituiert sein kann; Q² für einen über Stickstoff verknüpften fünfgliedrigen aromatischen Ring mit 1–4 Stickstoffatomen steht, der in einer zur Stickstoffverknüpfung benachbarten Ringstellung durch eine Gruppe Q⁵ substituiert ist; Q³ für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht; Q⁴ für Phenyl, das einen oder zwei unabhängig voneinander unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Alkyl und Methylendioxy ausgewählte Substituenten tragen kann; Thienyl, Imidazolyl, Benzo[b]thiophenyl oder Napthyl, wobei jede dieser Gruppen einen Halogensubstituenten tragen kann; Biphenylyl oder über Kohlenstoff verknüpftes Indolyl, das in 1-Stellung einen Benzylsubstituenten tragen kann, steht und Q⁵ für Phenyl, das einen oder mehrere unter C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, Methylendioxy, Halogen, Hydroxy, C_1-4-Acyloxy und NR^AR^B, worin R^A und R^B unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl bedeuten oder R^A Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl bedeutet und R^B C_1-4-Acyl bedeutet, ausgewählte Substituenten enthalten kann, steht; oder das N-Oxid eines mit Δ bezeichneten Piperidinstickstoffs (bzw. eines der beiden basischen Piperazinylstickstoffatome von Q¹, wenn Z^a für Stickstoff steht) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, in dem der mit Δ bezeichnete Piperidinstickstoff (bzw. eines der beiden basischen Piperazinylstickstoffatome von Q¹, wenn Z^a für Stickstoff steht) ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R¹ am Stickstoff für C_1-4-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch annehmbares Anion darstellt.
2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, bei der es sich um eine Verbindung der Formel III:

   

   worin Q¹, Q² und Q⁵ eine der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, handelt; oder das N-Oxid eines mit Δ bezeichneten Piperidinstickstoffs (bzw. eines der beiden basischen Piperazinylstickstoffatome von Q¹, wenn Z^a für Stickstoff steht) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, in dem der mit Δ bezeichnete Piperidinstickstoff (bzw. eines der beiden basischen Piperazinylstickstoffatome von Q¹, wenn Z^a für Stickstoff steht) ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R¹ am Stickstoff für C_1-4-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch annehmbares Anion darstellt.
3. Verbindung nach Anspruch 1, in der: Ar für Phenyl, das gegebenenfalls einen Chlor-, Methyl-, Methoxy-, Hydroxy- oder Methylsulfinylsubstituenten tragen kann, steht; Het für Furyl, Thienyl, 2-Imidazolyl, 1,3,4-Oxadiazol-2-yl, Pyridyl oder Pyrimidinyl, wobei der Ring gegebenenfalls einen Chlor-, Methyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Methylsulfinyl-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylsubstituenten tragen kann, steht; Aryl für Phenyl steht; Heteroaryl für Furyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl steht; Halogen für Chlor oder Brom steht; C_1-3-Alkyl für Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl steht; C_1-4-Alkyl für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder t-Butyl steht; C_1-5-Alkyl für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl oder Isopentyl steht; C_1-6-Alkyl für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl steht; C_1-8-Alkyl für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isopentyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, Isohexyl, 1-Propylbutyl oder Octyl steht; C_3-6-Cycloalkyl für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht; C_3-7-Cycloalkyl für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl steht; C_3-8-Cycloalkyl für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl steht; C_3-6-Alkenyl für Allyl, 2-Butenyl oder 3-Methyl-2-butenyl steht; C_1-4-Alkanoyl für Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Isobutyryl steht und C_1-5-Alkanoyl für Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl oder Pivaloyl steht; oder das N-Oxid eines mit Δ bezeichneten Piperidinstickstoffs (bzw. eines der beiden basischen Piperazinylstickstoffatome von Q¹, wenn Z^a für Stickstoff steht) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, in dem der mit Δ bezeichnete Piperidinstickstoff (bzw. eines der beiden basischen Piperazinylstickstoffatome von Q¹, wenn Z^a für Stickstoff steht) ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R¹ am Stickstoff für C_1-4-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch annehmbares Anion darstellt.
4. Verbindung nach Anspruch 1, in der: Ar für Phenyl, das gegebenenfalls einen Methoxy-, Hydroxy- oder Methylsulfinylsubstituenten tragen kann, steht; Het für Pyridiyl oder Pyrimidinyl, wobei der Ring gegebenenfalls einen Methoxy-, Hydroxy- oder Methylsulfinylsubstituenten tragen kann, steht; Heteroaryl für Pyridyl steht; Halogen für Chlor steht; C_1-3-Alkyl für Methyl steht; C_1-4-Alkyl für Methyl oder Ethyl steht; C_1-5-Alkyl für Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl steht; C_1-6-Alkyl für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder t-Butyl steht; C_1-8-Alkyl für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1-Ethylpropyl oder 1-Propylbutyl steht; C_3-6-Cycloalkyl für Cyclopropyl oder Cyclopentyl steht; C_3-7-Cycloalkyl für Cyclopropyl oder Cyclopentyl steht; C_3-8-Cycloalkyl für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl steht; C_3-6-Alkenyl für Allyl steht; C_1-4-Alkanoyl für Formyl oder Acetyl steht und C_1-5- Alkanoyl für Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Isobutyryl steht; oder das N-Oxid eines mit Δ bezeichneten Piperidinstickstoffs (bzw. eines der beiden basischen Piperazinylstickstoffatome von Q¹, wenn Z^a für Stickstoff steht) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, in dem der mit Δ bezeichnete Piperidinstickstoff (bzw. eines der beiden basischen Piperazinylstickstoffatome von Q¹, wenn Z^a für Stickstoff steht) ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R¹ am Stickstoff für C_1-4-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch annehmbares Anion darstellt.
5. Verbindung nach Anspruch 1, in der: Q¹ für 4-Benzylpiperidino, 4-(3-Methoxyphenyl)piperidino, 4-(2-Methylsulfinyl)phenylpiperidino, 4-(2-Pyridyl)piperidino, 4-(3-Pyridyl)piperidino, 4-(2-Methylsulfinylpyrid-3-yl)piperidino, 4-Hydroxy-4-phenylpiperidino, 4-Acetamido-4-phenylpiperidino, 4-(N-Phenylacetamido)piperidino, 4-(2-Hydroxyethyl)piperidino, 4-(1-Hydroxy-1-propylbutyl)piperidino, 4-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)piperidino, 4-(2-Oxopiperidino)piperidino, 4-(2-Thioxopiperidino)piperidino, 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino, 4-Ethoxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidino, 4-Methoxycarbonyl-4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino, 4-(1-Oxoisoindolin-2-yl)piperidino, 4-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)piperidino, 4-(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)piperidino, 4-Methylaminocarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidino, 4-Aminocarbonyl-4-(piperidino)piperidino, 4-(3-Methyl-2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino, 4- (3-Ethyl-2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino, 4-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)-4-(2-oxopiperidino)piperidino, 4-Methyl-4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino, 4-Methyl-4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino, 4-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)piperidino), 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)piperidino, 4-(5,5-Dimethyl-2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino oder 4-Methyl-4-(2-oxopiperidino)piperidino steht; Q² für Tetrazol-1-yl, Imidazol-1-yl oder 1,3,4-Triazol-1-yl steht; Q³ für Wasserstoff steht und Q⁴ für 3,4-Dichlorphenyl oder 3,4-Methylendioxyphenyl steht; oder das N-Oxid eines mit Δ bezeichneten Piperidinstickstoffs oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, in dem der mit Δ bezeichnete Piperidinstickstoff ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R¹ am Stickstoff für Methyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A für Chlorid, Bromid oder Methansulfonat steht.
6. Verbindung nach Anspruch 1, in der: Q¹ für 4-Hydroxy-4-phenylpiperidino, 4-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)piperidino, 4-Acetamido-4-phenylpiperidino, 4-Acetamido-4-(2-oxopiperidino)piperidino, 4-Ethoxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidino, 4-Methoxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidino, 4-Methylaminocarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidino, 4-(Dimethylamino)carbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidino, 4-Aminocarbonyl-4-(piperidino) piperidino, 4-(3-Methyl-2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino, 4-(3-Ethyl-2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino, 4-Methyl-4-(2-oxopiperidino)piperidino, 4-Methyl-4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino, 4-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)piperidino, 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)piperidino oder 4-(5,5-Dimethyl-2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino steht und Q² für Imidazol-1-yl steht; oder das N-Oxid eines mit Δ bezeichneten Piperidinstickstoffs oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, in dem der mit Δ bezeichnete Piperidinstickstoff ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R¹ am Stickstoff für C_1-4-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch annehmbares Anion darstellt.
7. Verbindung nach Anspruch 1, in der: Q¹ unter den Resten der Formel Ib, Ih, Ij, Ik und Im ausgewählt ist; oder das N-Oxid eines mit Δ bezeichneten Piperidinstickstoffs oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, in dem der mit Δ bezeichnete Piperidinstickstoff ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R¹ am Stickstoff für C_1-4-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch annehmbares Anion darstellt.
8. Verbindung nach Anspruch 1, in der: J^e, J^f, J^g, J^j, J^ja, J^k und J^ka für Sauerstoff stehen und J^h für Oxo steht; Q² für Imidazol-1-yl steht; Q³ für Wasserstoff steht; Q⁴ für Phenyl, das einen oder zwei unter Halogen, Trifluormethyl und Methylendioxy ausgewählte Substituenten tragen kann, steht und Q⁵ für Phenyl steht; oder das N-Oxid eines mit Δ bezeichneten Piperidinstickstoffs (bzw. eines der beiden basischen Piperazinylstickstoffatome von Q¹, wenn Z^a für Stickstoff steht) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, in dem der mit Δ bezeichnete Piperidinstickstoff (bzw. eines der beiden basischen Piperazinylstickstoffatome von Q¹, wenn Z^a für Stickstoff steht) ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R¹ am Stickstoff für C_1-4-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch annehmbares Anion darstellt.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel I oder das N-Oxid eines mit Δ bezeichneten Piperidinstickstoffs (bzw. eines der beiden basischen Piperazinylstickstoffatome von Q¹, wenn Z^a für Stickstoff steht) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, in dem der mit Δ bezeichnete Piperidinstickstoff (bzw. eines der beiden basischen Piperazinylstickstoffatome von Q¹, wenn Z^a für Stickstoff steht) ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R¹ am Stickstoff für C_1-4-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch annehmbares Anion darstellt, gemäß Anspruch 1 und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder des N-Oxids eines in den Formeln Ia bis Im gemäß Anspruch 1 mit Δ bezeichneten Piperidinstickstoffs (bzw. eines der beiden basischen Piperazinylstickstoffatome von Q¹, wenn Z^a für Stickstoff steht) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder eines quartären Ammoniumsalzes davon, in dem der mit Δ bezeichnete Piperidinstickstoff (bzw. eines der beiden basischen Piperazinylstickstoffatome von Q¹, wenn Z^a für Stickstoff steht) ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R¹ am Stickstoff für C_1-4-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch annehmbares Anion darstellt, gemäß einem der Ansprüche 1–8, gekennzeichnet durch: (a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Z ein Stickstoffatom bedeutet, (oder einer Verbindung der Formel III):

    

    Alkylierung eines Piperidins der Formel IIIa (worin Q^1a für einen Rest der Formel Q¹ mit der oben für eine Verbindung der Formel I, worin Z ein Stickstoffatom bedeutet, angegebenen Bedeutung steht):

    

    mit einem Aldehyd der Formel IV:

    

    durch reduktive Alkylierung; (b) Alkylierung eines Piperidins der Formel IIIa mit einem Alkylierungsmittel der Formel V:

    

    worin Y für eine Abgangsgruppe steht; (c) zur Herstellung eines N-Oxids des mit Δ bezeichneten Piperidinstickstoffs einer Verbindung der Formel I (oder der Formel III) Oxidation des mit Δ bezeichneten Piperidinstickstoffs einer entsprechenden Verbindung der Formel I nach einer herkömmlichen Verfahrensweise; (d) zur Herstellung eines quartären Ammoniumsalzes des mit Δ bezeichneten Piperidinstickstoffs einer Verbindung der Formel I (oder der Formel III) Alkylierung des mit Δ bezeichneten Piperidinstickstoffs einer Verbindung der Formel I (oder der Formel III) mit einem Alkylierungsmittel der Formel R¹Y oder Alkylierung eines Piperidins der Formel IIIb:

    

    mit einem Alkylierungsmittel der Formel V:

    

    worin Y für eine Abgangsgruppe steht, gegebenenfalls mit anschließendem Austausch des Gegenions Y gegen ein anderes Gegenion A nach einem herkömmlichen Verfahren; (e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Q¹ der Formel Id entspricht, Reduktion der Doppelbindung eines entsprechenden Edukts der Formel VI:

    

    (f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Q¹ der Formel Id entspricht, Substitution des Stickstoffs einer Verbindung der Formel VIa:

    

    durch einen Rest der Formel R^da-(X^d)_p-Z^d-; (g) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I (oder der Formel III) mit einer Sulfinylgruppe Oxidation des Schwefels einer entsprechenden Verbindung der Formel I (oder der Formel III) mit einer Sulfidgruppe; (h) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I (oder der Formel III) mit einer Sulfonylgruppe Oxidation einer Sulfid- oder Sulfinylgruppe einer entsprechenden Verbindung der Formel I (oder der Formel III) und (i) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I (oder der Formel III) mit einer aromatischen Hydroxylgruppe Spaltung des Ethers einer entsprechenden Verbindung der Formel I (oder der Formel III) mit einer aromatischen Alkoxygruppe.