DE69925865T2 - 4-(aminomethyl)-piperidinbenzamide zur behandlung von gastrointestinalen störungen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel (I) mit günstigen gastrointestinalen Eigenschaften. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung derartiger neuer Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die neuen Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen als Arzneimittel.
  • In der am 18. März 1993 veröffentlichten WO 93/05038 (SmithKline Beecham PLC) wird eine Reihe von substituierten 4-Piperidinylmethyl-8-amino-7-chlor-1,4-benzodioxan-5-carbonsäureamiden mit 5HT4-Rezeptor-antagonistischer Wirkung offenbart.
  • In der am 11. Mai 1994 veröffentlichten WO 94/10174 (SmithKline Beecham PLC) wird eine Reihe von substituierten 4-Pyridinylmethyloxazino-[3,2-a]-indolcarbonsäureamid-Derivat en mit 5HT4-Rezeptor-antagonistischer Wirkung beschrieben.
  • In der am 19. August 1993 veröffentlichten WO 93/16072 wird N-[(1-Butyl-4-piperidinyl)-methyl]-6-chlor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-8-carbonsäureamid mit 5HT4-Rezeptor-antagonistischer Wirkung beschrieben.
  • Die erfindungsgemäßen Erfindungen unterscheiden sich von den aufgeführten Verbindungen aus dem Stand der Technik strukturell durch die Gegenwart einer Hydroxy- oder C1-6-Alkyloxygruppe in der 3- oder 4-Stellung der Piperidingruppierung, durch die Gegenwart einer Methylengruppe zwischen der Carbamyolgruppe und dem Piperidinring und durch das Fehlen einer Aminogruppe in der 4-Stellung der Benzamidgruppierung.
  • Die vorliegenden Erfindungen der Formel (I) haben unerwarteterweise günstige gastrointestinale Eigenschaften.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel (I)
    Figure 00020001
    eine stereochemisch isomere Form davon, eine N-Oxidform davon oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säure- oder Basenadditionssalz davon, wobei:
    -R1-R2- für einen zweiwertigen Rest der Formel -O-CH2-CH2- (a-2), -O-CH2-CH2-O- (a-3), -O-CH2-CH2-CH2- (a-4), -O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5), -O-CH2-CH2-CH2-CH2-O- (a-7)steht, wobei in den zweiwertigen Resten gegebenenfalls ein oder zwei Wasserstoffatome am gleichen oder einem anderen Kohlenstoffatom durch Methyl ersetzt sein können,
    R3 für Fluor, Chlor oder Brom steht;
    R4 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht;
    R5 für Wasserstoff steht;
    L für einen Rest der Formel -Alk-R6 (b-1), -Alk-X-R7 (b-2), -Alk-Y-C(=O)-R9 (b-3)oder -Alk-Y-C(=O)-NR11R12 (b-4)steht, wobei Alk jeweils für C1-12-Alkandiyl steht; und
    R6 für Wasserstoff, Cyano, Amino, C1-6-Alkylsulfonylamino, Aryl oder Het1 steht;
    R7 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Aryl oder Het2 steht;
    X für O, oder NR8 steht, wobei R8 Wasserstoff bedeutet;
    R9 für C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Hydroxyl oder Aryl steht;
    Y für eine direkte Bindung oder NR10 steht, wobei R10 Wasserstoff bedeutet;
    R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das R11 und R12 gebunden sind, einen Pyrrolidinylring bilden können und
    Aryl jeweils für gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Phenyl steht; und
    Het1 und Het2 jeweils unabhängig voneinander unter Tetrahydrofuran; Dioxolan; durch C1-6-Alkyl substituiertes Dioxolan; Dioxan; durch einen oder zwei jeweils unabhängig voneinander unter Hydroxy oder C1-6-Alkyloxy ausgewählte Substituenten substituiertes Pyrimidinyl; Pyrazinyl und durch C1-6-Alkyl substituiertes Pyrazinyl ausgewählt sind;
    Het1 auch für einen Rest der Formel
    Figure 00030001
    stehen kann; Het1 und Het2 auch jeweils unabhängig voneinander unter den Resten der Formel
    Figure 00030002
    ausgewählt sein können, wobei R13 und R14 für C1-4-Alkyl stehen.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet Halogen generell Fluor, Chlor, Brom und Iod; C1-4-Alkyl bedeutet geradkettige und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 1-Methylethyl, 2-Methylpropyl und dergleichen; C1-6-Alkyl bedeutet C1-4-Alkyl und die höheren Homologen davon mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise 2-Methylbutyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen; C3-6-Cycloalkyl bedeutet generell Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl; C2-6-Alkenyl bedeutet geradkettige und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl oder Hexenyl; C1-12-Alkandiyl bedeutet zweiwertige geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, 1,5-Pentandiyl, 1,6-Hexandiyl, 1,7-Heptandiyl, 1,8-Octandiyl, 1,9-Nonandiyl, 1,10-Decandiyl, 1,11-Undecandiyl, 1,12-Dodecandiyl und die verzweigten Isomere davon. C1-6-Alkandiyl ist analog C1-12-Alkandiyl definiert.
  • Der Rest -OR4 befindet sich vorzugsweise in der 3- oder 4-Stellung in der Piperidingruppierung.
  • Unter dem vorhergehend verwendeten Begriff „stereochemisch isomere Formen" sind alle möglichen isomeren Formen, die die Verbindungen der Formel (2) besitzen können, zu verstehen. Sofern nichts anderes angegeben ist, bezeichnet die chemische Bezeichnung der Verbindungen das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei diese Gemische alle Diastereomere und Enantiomere der grundlegenden Molekülstruktur enthalten. Insbesondere können stereogene Zentren R- oder S-Konfiguration und Substituenten an zweiwertigen cyclischen (teilweise) gesättigten Resten entweder cis- oder trans-Konfiguration aufweisen. Verbindungen mit Doppelbindungen können an der Doppelbindung E- oder Z-Stereochemie aufweisen. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen selbstverständlich in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Im gesamten Text sind unter dem Begriff Prodrug solche pharmakologisch unbedenklichen Derivat e, z.B. Ester und Amide, zu verstehen, daß es sich bei dem resultierenden Biotransformationsprodukt des Derivat s um den aktiven Arzneistoff gemäß der Definition in den Verbindungen der Formel (I) handelt. Auf die Literaturstelle von Goodman und Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8. Auflage, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", S. 13–15), in der Prodrugs allgemein beschrieben werden, wird hiermit ausdrücklich Bezug genommen.
  • Unter den oben genannten pharmazeutisch unbedenklichen Säure- und Basenadditionssalzen versteht man die therapeutisch wirksamen nichttoxischen Säure- und Basenadditionssalzformen, die die Verbindungen der Formel (I) zu bilden vermögen. Die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze sind zweckmäßigerweise durch Behandeln der Basenform mit einer derartigen geeigneten Säure erhältlich. Als Säuren eignen sich beispielsweise anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen; oder organische Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure (d.h. Ethandisäure), Malonsäure, Bernsteinsäure (d.h. Butandisäure), Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und dergleichen.
  • Umgekehrt können die Salzformen durch Behandlung mit einer geeigneten Base in die Form der freien Base überführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), die ein saures Proton enthalten, können auch durch Behandlung mit geeigneten organischen und anorganischen Basen in ihre nichttoxischen Metall- oder Aminadditionssalzformen umgewandelt werden. Beispiele für geeignete Basensalzformen sind Ammoniumsalze, die Alkali- und Erdalkalimetalsalze, z.B. die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calciumsalze und dergleichen, Salze mit organischen Basen, z.B. die Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin- und Hydrabaminsalze, sowie Salze mit Aminosäuren, wie beispielsweise Arginin, Lysin und dergleichen.
  • Der Begriff Additionssalz umfaßt im Sinne der obigen Verwendung auch die Solvate, die die Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Salze zu bilden vermögen. Beispiele für derartige Solvate sind Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
  • Einige Verbindungen der Formel (I) können auch in ihren tautomeren Formen vorliegen. Derartige Formen sind in der obigen Formel nicht explizit dargestellt, sollen aber trotzdem in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen. So kann beispielsweise ein hydroxy-substituierter aromatischer heterocyclischer Ring hauptsächlich in der Keto-Form vorliegen.
  • Die N-Oxid-Formen der Verbindung der Formel (I), die auf an sich bekannten Wegen hergestellt werden können, umfassen diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen ein oder mehrere Stickstoffatome zum N-Oxid oxidiert sind. Insbesondere sind diejenigen N-Oxide vorgesehen, in denen der Piperidinstickstoff N-oxidiert ist.
  • Eine erste Gruppe von interessanten Verbindungen bilden Verbindungen der Formel (I), stereochemisch isomere Formen davon, N-Oxidformen davon oder pharmazeutisch unbedenkliche Säure- oder Basenadditionssalzformen davon, wobei
    -R1-R2- für einen zweiwertigen Rest der Formel -O-CH2-O- (a-1), -O-CH2-CH2- (a-2), -O-CH2-CH2-O- (a-3), -O-CH2-CH2-CH2- (a-4), -O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5), -O-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-6), -O-CH2-CH2-CH2-CH2-O- (a-7), -O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-8),steht, wobei in den zweiwertigen Resten gegebenenfalls ein oder zwei Wasserstoffatome am gleichen oder einem anderen Kohlenwasserstoffatom durch C1-6-Alkyl oder Hydroxy ersetzt sein können,
    R3 für Wasserstoff oder Halogen steht;
    R4 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht;
    R5 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht;
    L für C3-6-Cycloalkyl, Oxo-C5-6-cycloalkyl oder C2-6-Alkenyl steht,
    oder L für einen Rest der Formel: -Alk-R6 (b-1), -Alk-X-R7 (b-2), -Alk-Y-C(=O)-R9 (b-3)oder-Alk-Y-C(=O)-NR11R12 (b-4)steht, wobei Alk jeweils für C1-12-Alkandiyl steht; und
    R6 für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Amino, C1-6-Alkylsulfonylamino, C3-6-Cycloalkyl, Oxo-C5-6-cycloalkyl, Aryl oder Het1 steht;
    R7 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl oder Het2 steht;
    X für O, S, SO2 oder NR8, wobei R8 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, steht;
    R9 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy oder Aryl steht;
    Y für eine direkte Bindung oder NR10, wobei R10 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, steht;
    R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl stehen oder R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das R11 und R12 gebunden sind, einen Pyrrolidinyl- oder Piperidinyl-Ring, der gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl, Amino oder Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino substituiert sein kann, bilden können oder R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das R11 und R12 gebunden sind, einen Piperazinyl- oder 4-Morpholinylrest, der gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl substituiert ist, bilden können; und
    Aryl jeweils für gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Aminosulfonyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Nitro, Trifluormethyl, Amino oder Aminocarbonyl ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl steht; und
    Het1 und Het2 jeweils unabhängig voneinander unter Furan, durch C1-6-Alkyl oder Halogen substituiertem Furan; Tetrahydrofuran; durch C1-6-Alkyl substituiertem Tetrahydrofuran; Dioxolan; durch C1-6-Alkyl substituiertem Dioxolan; Dioxan; durch C1-6-Alkyl substituiertem Dioxan; Tetrahydropyran; durch C1-6-Alkyl substituiertem Tetrahydropyran; Pyrrolidinyl; durch einen oder zwei jeweils unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxy, Cyano oder C1-6-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiertem Pyrrolidinyl; Pyridinyl; durch einen oder zwei jeweils unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxy, Cyano und C1-6-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiertem Pyridinyl; Pyrimidinyl; durch einen oder zwei jeweils unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Amino und Mono- und Di-(C1-6-alkyl)amino ausgewählte Substituenten substituiertem Pyrimidinyl; und durch einen oder zwei jeweils unabhängig voneinander unter Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyl oder Halogen ausgewählte Substituenten substituiertem Pyridazinyl; Pyrazinyl; durch einen oder zwei jeweils unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxy, Cyano und C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Amino, Mono- und Di-(C1-6-alkyl)amino und C1-6-Alkyloxycarbonyl ausgewählte Substituenten substituiertem Pyrazinyl ausgewählt sind;
    Het1 auch für einen Rest der Formel
    Figure 00090001
    stehen kann;
    Het1 und Het2 auch jeweils unabhängig voneinander unter den Resten der Formel
    Figure 00100001
    ausgewählt sein können,
    wobei R13 und R14 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen.
  • Eine andere Gruppe von interessanten Verbindungen besteht aus denjenigen Verbindungen der Formel (I), in denen eine oder mehrere der folgenden Einschränkungen zutreffen:
    • a) -R1-R2- steht für einen Rest der Formel (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6) oder (a-7), wobei gegebenenfalls ein oder zwei Wasserstoffatome durch C1-4-Alkyl substituiert sind;
    • b) R3 steht für Fluor, Chlor oder Brom und insbesondere Chlor;
    • c) R4 steht für Hydrogen, Methyl oder Ethyl und der Rest -OR4 befindet sich in der 3- oder 4-Stellung des Piperidinrings; oder
    • d) R5 steht für Wasserstoff.
  • Interessantere Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen der zweiwertige Rest -R1-R2- der Formel (a-2) oder (a-4) entspricht, wobei in den zweiwertigen Resten gegebenenfalls ein oder zwei Wasserstoffatome am gleichen oder einem anderen Kohlenstoffatom durch Methyl ersetzt sind.
  • Andere interessantere Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen der zweiwertige Rest -R1-R2- der Formel (a-3), (a-5) oder (a-7) entspricht, wobei in den zweiwertigen Resten gegebenenfalls ein oder zwei Wasserstoffatome am gleichen oder am anderen Kohlenstoffatom durch Methyl ersetzt sind.
  • Weitere interessantere Verbindungen sind diejenigen interessanten Verbindungen der Formel (I), in denen R4 für Wasserstoff oder Methyl steht.
  • Spezielle Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen der Rest L der Formel -Alk-R6 (b-1), worin R6 für Wasserstoff, Cyano oder Het1 steht und Het1 für Furan; durch C1-6-Alkyl oder Halogen substituiertes Furan; Tetrahydrofuran; durch C1-6-Alkyl substituiertes Tetrahydrofuran; Dioxolan; durch C1-6-Alkyl substituiertes Dioxolan; Dioxan; durch C1-6-Alkyl substituiertes Dioxan; Tetrahydropyran oder durch C1-6-Alkyl substituiertes Tetrahydropyran steht, entspricht.
  • Andere spezielle Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen der Rest L der Formel -Alk-X-R7 (b-2), worin X für O und R7 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Hydroxy-C1-4-alkyl steht, entspricht.
  • Weitere spezielle Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen der Rest L der Formel -Alk-Y-C(=O)-R9 (b-3), worin Y für eine direkte Bindung steht und R9 für C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder Hydroxy steht, entspricht.
  • Besondere Verbindungen sind diejenigen interessanteren Verbindungen, in denen der Rest -OR4, der vorzugsweise für Hydroxy steht, sich in der 3-Stellung der Piperidingruppierung mit trans-Konfiguration befindet, d.h. der Rest -OR4 steht in bezug auf die Methylengruppe an der Piperidingruppierung in trans-Stellung.
  • Andere besondere Verbindungen sind diejenigen interessanteren Verbindungen, in denen der Rest -OR4 sich in der 4-Stellung der Piperidingruppierung befindet.
  • Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen der zweiwertige Rest -R1-R2- für einen Rest der Formel (a-3) oder (a-5) steht, der Rest -OR4 sich in der 3-Stellung der Piperidingruppierung mit trans-Konfiguration befindet und L der Formel -Alk-Y-C(=O)-R9 (b-3), worin Y für eine direkte Bindung steht und R9 für C1-6-Alkyloxy oder Hydroxy steht, entspricht.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ganz allgemein durch N-Alkylierung eines Zwischenprodukts der Formel (III) mit einem Zwischenprodukt der Formel (II), worin W für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen z.B. Fluor, Chlor, Brom, Iod, steht oder in einigen Fällen auch für eine Sulfonyloxygruppe, z.B. Methansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy und dergleichen, stehen kann, hergestellt werden. Die Umsetzung kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Löungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril, und gegebenenfalls in einer geeigneten Base, wie beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Triethylamin, durchgeführt werden. Durch Rühren kann die Reaktionsgeschwindigkeit erhöht werden. Die Umsetzung kann günstigerweise bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt werden.
  • Figure 00120001
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) kann man auch ein Zwischenprodukt der Formel (III) nach an sich bekannten Methoden zur reduktiven N-Alkylierung mit einem Zwischenprodukt der Formel L'=O (IV), worin L'=O ein Derivat der Formel L-H, in dem zwei geminale Wasserstoffatome durch Sauerstoff ersetzt sind, darstellt, reduktiv N-alkylieren.
  • Figure 00130001
  • Die reduktive N-Alkylierung kann in einem unter den Reaktionsbedingung inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, Ethanol, Toluol oder einem Gemisch davon, und in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie beispielsweise einem Borhydrid, z.B. Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Triacetoxyborhydrid, durchgeführt werden. Es kann auch zweckmäßig sein, als Reduktionsmittel Wasserstoff in Kombination mit einem geeigneten Katalysator, wie beispielsweise Palladium auf Kohle oder Platin auf Kohle, zu verwenden. Bei Verwendung von Wasserstoff als Reduktionsmittel kann es von Vorteil sein, der Reaktionsmischung ein Dehydratisierungsmittel zuzusetzen, wie beispielsweise Aluminium-tert.-butoxid. Zur Verhinderung der unerwünschten Weiterhydrierung bestimmter funktioneller Gruppen in den Reaktanten und den Reaktionsprodukten kann es auch von Vorteil sein, der Reaktionsmischung ein geeignetes Katalysatorgift zuzusetzen, z.B. Thiophen oder Chinolin-Schwefel. Zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit kann man die Temperatur in einem Bereich zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung erhöhen und gegebenenfalls den Wasserstoffgasdruck anheben.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) kann man ein Zwischenprodukt der Formel (V) mit einem Carboxylsäurederivat der Formel (VI) oder einem reaktiven funktionellen Derivat davon, wie beispielsweise Carbonylimidazolderivaten oder gemischten Anhydriden, umsetzen. Die Bildung der Amidbindung kann durch Rühren der Reaktanten in einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Natriumimidazolid oder Triethylamin, durchgeführt werden.
  • Figure 00140001
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) kann man ferner ein Zwischenprodukt der Formel (VII), worin X für Brom oder Iod steht, in Gegenwart eines Zwischenprodukts der Formel (V) carbonylieren.
  • Figure 00140002
  • Die Carbonylierungsreaktion kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und einer geeigneten Base, wie eines Tertiäramins, z.B. Triethylamin, einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt werden. Als Katalysatoren eignen sich beispielsweise Palladium(triphenylphosphin)-Komplexe. Kohlenmonoxid wird bei Normaldruck oder Überdruck zugeführt. Analoge Carbonylierungsreaktionen werden in Kapitel 8 von "Palladium reagents in organic syntheses", Academic Press Ltd., Benchtop Edition 1990, von Richard F. Heck; und den dort aufgeführten Literaturstellen beschrieben.
  • Weiterhin kann man die Verbindungen der Formel (I) auch herstellen, indem man Verbindungen der Formel (I) durch an sich bekannte Gruppentransformationsreaktionen ineinander umwandelt. So kann man beispielsweise in Verbindungen der Formel (I), in denen L für einen Rest der Gruppe der Formel -Alk-R6 steht und R6 für Cyano steht, die Cyanogruppe nach an sich bekannten Hydriermethoden, wie z.B. Hydrierung unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator, in eine Aminogruppe umwandeln.
  • Die Ausgangsstoffe und einige der Zwischenprodukte sind bekannt und im Handel erhältlich oder nach allgemein bekannten üblichen Reaktionsvorschriften zugänglich. So kann man beispielsweise eine Reihe von Zwischenprodukten der Formel (VI) nach an sich bekannten Techniken gemäß der EP 0,389,037 herstellen.
  • Zur Herstellung eines Zwischenprodukts der Formel (III) kann man ein Zwischenprodukt der Formel (VIII), worin PG für eine geeignete Schutzgruppe, wie beispielsweise eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine fotolytisch abspaltbare Gruppe, steht, mit einer Säure der Formel (VI) oder einem geeigneten reaktiv funktionellen Derivat davon, wie beispielsweise Carbonylimidazolderivaten, umsetzen und danach das so gebildete Zwischenprodukt entschützen, d.h. die PG nach an sich bekannten Methoden abspalten.
  • Figure 00150001
  • Zur Herstellung eines Zwischenprodukts der Formel (V) kann man ein Zwischenprodukt der Formel (X) mit einem Zwischenprodukt der Formel (II) umsetzen. Das Zwischenprodukt der Formel (X) kann durch Entschützen eines Zwischenprodukts der Formel (VIII) hergestellt werden.
  • Figure 00160001
  • In einigen Fällen kann es angebracht sein, die Aminfunktionalität mit dem Rest R5 in der oben beschriebenen Reaktionssequenz zu schützen. Schutzgruppen für Aminfunktionalitäten sind an sich bekannt. Diese Schutzgruppen können dann im weiteren Verlauf der Synthese zu einem geeigneten Zeitpunkt gespalten werden.
  • Zwischenprodukte der Formel (VIII-a), bei denen es sich um Zwischenprodukte der Formel (VIII), in denen PG1 für eine nicht durch Hydrierung abspaltbare Schutzgruppe, wie beispielsweise tert.-Butoxycarbonyl, steht, handelt, können gemäß Schema 1 hergestellt werden.
  • Schema 1
    Figure 00160002
  • In Schema 1 wird ein Zwischenprodukt der Formel (XI-a) in ein Zwischenprodukt der Formel (XII), worin W1 für eine Abgangsgruppe, wie Halogen oder Sulfonyloxy, steht, umgewandelt. Danach wird das Zwischenprodukt (XII) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XIII), worin PG2 für eine durch Hydrierung abspaltbare Schutzgruppe, wie z.B. Benzyl, steht, behandelt. Durch Abspaltung der Schutzgruppe PG2 aus dem Zwischenprodukt (XIV) erhält man Zwischenprodukte der Formel (VIII-a).
  • Zwischenprodukte der Formel (VIII-a-1), die als Zwischenprodukte der Formel (VIII-a), worin R4 für Methyl steht, definiert sind, können gemäß Schema 2 hergestellt werden.
  • Schema 2
    Figure 00170001
  • In Schema 2 wird ein Zwischenprodukt der Formel (XI-a), worin R4a für Wasserstoff steht, in ein Zwischenprodukt der Formel (XII-1), worin W2 für eine geeignete Abgangsgruppe, wie z.B. eine Tosylatgruppe, steht, umgewandelt. Danach wird die sekundäre Hydroxylgruppe des Zwischenprodukts (XII-1), d.h. die -OR4a-Gruppierung, unter geeigneten Methylierungsbedingungen, wie z.B. Behandlung mit Natriumhydrid in Tetrahydrofuran und Zugabe von Methyliodid, in eine Methoxygruppe umgewandelt. Die Umwandlung von Zwischenprodukt (XX) in Zwischenprodukt (VIII-a-1) kann nach an sich bekannten Reaktionsvorschriften erfolgen.
  • Gemäß einer Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung werden neue Verbindungen der Formel (IX) bereitgestellt, in denen R15 und R16 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff oder einer Schutzgruppe PG ausgewählt sind und R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung besitzen. Beispiele für geeignete Schutzgruppen PG sind C1-4-Alkylcarbonyl, C1-4-Alkyloxycarbonyl, Trihalogenmethylcarbonyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl oder Arylmethyl, wobei Aryl für gegebenenfalls durch bis zu zwei unter C1-4-Alkyloxy oder Halogen ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl steht. Derartige neue Verbindungen der Formel (IX) umfassen die Zwischenprodukte der Formel (VIII), (X) und (XIV).
  • Figure 00180001
  • Zwischenprodukte der Formel (XI-a), worin PG1 für eine nicht durch Hydrierung abspaltbare Schutzgruppe, wie z.B. tert.-Butoxycarbonyl, steht, können nach einer geeigneten Entschützungs-Schützungs-Reaktionssequenz in Zwischenprodukte der Formel (XI-b), worin PG2 für eine durch Hydrierung abspaltbare Schutzgruppe, wie z.B. Benzyl, steht, umgewandelt werden. Umgekehrt können Zwischenprodukte der Formel (XI-b) auch in Zwischenprodukte der Formel (XI-a) umgewandelt werden.
  • Figure 00180002
  • Ein Zwischenprodukt der Formel (XI-b) mit trans-Konfiguration, in der sich die -OR4-Gruppierung in der 3-Stellung der Piperidingruppierung befindet, R4 für Wasserstoff steht und PG2 für eine Benzylgruppe steht, ist aus J. Med. Chem. 16, S. 156–159 (1973), bekannt. In diesem Aufsatz wird auch ein Zwischenprodukt der Formel (XIX) mit trans-Konfiguration beschrieben, worin sich die -OR4-Gruppierung in 3-Stellung der Piperidingruppierung befindet und R4 für Wasserstoff steht.
  • Zwischenprodukte der Formel (XI-1-a) sind als Zwischenprodukte der Formel (XI-a) definiert, in denen sich die -OR4-Gruppierung in der 3-Stellung der Piperidingruppierung befindet.
  • Figure 00190001
  • Diejenigen Zwischenprodukte der Formel (XI-1-a), in denen R4 für C1-6-Alkyl steht und die cis-Konfiguration aufweisen, können durch Hydrierung eines Zwischenprodukts der Formel (XVI) nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Das Zwischenprodukt (XVI), worin PG1 und PG2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, kann durch Umsetzung eines geschützten Piperidons der Formel (XV) mit einem Phosphoniumreagens der Formel [(Aryl)3P-CH2-O-PG2]+-halogenid– unter geeigneten Bedingungen zur Durchführung einer Reaktion vom Wittig-Typ hergestellt werden. Die nachfolgende Abspaltung von PG2 liefert Zwischenprodukte der Formel (XI-1-a) mit cis-Konfiguration.
  • Figure 00190002
  • Es wurde ein Weg zur Herstellung eins Zwischenprodukts der Formel (XI-1-b) mit trans-Konfiguration gefunden. Hierbei geht man von einem Zwischenprodukt der Formel (XI-1-b) mit cis-Konfiguration oder einem Zwischenprodukt der Formel (XVII) mit cis-Konfiguration aus. In den Zwischenprodukten der Formel (XI-1-b) und (XVII) hat PG2 die oben angegebene Bedeutung und R4a steht für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder eine Schutzgruppe, wie beispielsweise Benzyl, tert.-Butoxycarbonyl und dergleichen.
  • Figure 00200001
  • Die Inversionsreaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Ether, z.B. Tetrahydrofuran in Gegenwart von CuO.Cr2O3 unter Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Calciumoxid, durchgeführt.
  • Der bevorzugte Wasserstoffdruck und die bevorzugte Reaktionstemperatur hängen vom Ausgangsstoff ab. Ausgehend von cis-(XI-1-b) liegt der Wasserstoffdruck vorzugsweise im Bereich von 900 bis 2000 kPa (gemessen bei Raumtemperatur), und die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von Raumtemperatur bis 200°C und beträgt vorzugsweise etwa 120°C.
  • Bei Verwendung von cis-(XVII) als Ausgangsstoff liegt der Wasserstoffdruck vorzugsweise im Bereich von 1500 kPa bis 2200 kPa und vorzugsweise zwischen 1800 kPa bis 2000 kPa. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 100°C und 200°C und beträgt vorzugsweise etwa 125°C. Offenbar wird ein Gleichgewicht erreicht, in der Regel mit einem diastereomerischen Verhältnis von etwa 65:35 (trans:cis) gemäß Gaschromatographie. Durch Umkristallisieren kann man jedoch das gewünschte trans-Isomer reinigen. Als Lösungsmittel für das Umkristallisieren eignet sich ein Ether, z.B. Diisopropylether.
  • Das reine Zwischenprodukt der Formel trans-(XI-1-b) mit trans-Konfiguration ist auch aus dem cis/trans-Gemisch des Zwischenprodukts (XI-1-b) nach chromatographischen Techniken, wie beispielsweise Gravitationschromatographie oder (H)PLC, erhältlich.
  • Zwischenprodukte der Formel (XXXV), worin PG2 die oben angegebene Bedeutung besitzt und X für OH, NH-PG oder NH2 steht, sind durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (XVIII) mit Boran oder einem Boranderivat zugänglich. Boran selbst ist im Handel erhältlich, z.B. als Boran-Tetrahydrofuran-Komplex. Boranderivate, insbesondere chirale Boranderivate, sind ebenfalls im Handel erhältlich. Die Reaktion mit Boran wird in einem unter den Reaktionsbedingunen inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Ether, z.B. Tetrahydrofuran, durchgeführt. Bei der Zugabe des Borans oder des Boranderivats wird die Reaktionsmischung bei Temperaturen von 0°C, interessanterweise bei einer Temperatur von etwa –30°C, gehalten. Nach der Zugabe des Borans oder des Boranderivats zur Reaktionsmischung wird die Mischung unter weiterem Rühren erwärmen gelassen. Die Mischung wird einige Stunden gerührt. Danach gibt man ein Hydroxid, z.B. Natriumhydrid, sowie ein Peroxid, z.B. Wasserstoffperoxid, zu und rührt die Reaktionsmischung einige Stunden bei erhöter Temperatur. Danach wurde das Reaktionsprodukt auf an sich bekannte Art und Weise isoliert.
  • Figure 00210001
  • In einigen Fällen kann es angebracht sein, bei der oben beschriebenen Reaktionssequenz die Hydroxy- oder Aminfunktionalität der Zwischenprodukte der Formel (XVIII) zu schützen. Schutzgruppen für Hydroxy- oder Aminfunktionalitäten sind an sich bekannt. Diese Schutzgruppen können dann im weiteren Verlauf der Synthese zu einem geeigneten Zeitpunkt abgespalten werden.
  • Zur Herstellung von Zwischenprodukten der Formel (XVIII) kann man ein Zwischenprodukt der Formel (XXI), worin PG2 für die oben angegebene Bedeutung besitzt und W für eine Abgangsgruppe gemäß obiger Definition steht, mit einem Zwischenprodukt der Formel (XXII), worin X für OH oder NH2 steht, umsetzen und danach das so erhaltene Zwischenprodukt (XXIII) mit Natriumborhydrid zu Zwischenprodukten der Formel (XVIII) reduzieren.
  • Figure 00220001
  • Nach dieser Reaktionsvorschrift können auch Zwischenprodukte der Formel (V) hergestellt werden. Folglich setzt man ein Zwischenprodukt der Formel (II) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XXII) um und reduziert das so erhaltene Zwischenprodukt der Formel (XXIV) mit Natriumborhydrid zu einem Zwischenprodukt der Formel (XXV). Danach werden die Zwischenprodukte der Formel (XXV) nach der oben beschriebenen Reaktionsvorschrift für die Umwandlung von Zwischenprodukten der Formel (XVIII) in Zwischenprodukte der Formel trans-(XI-b) in Zwischenprodukte der Formel (XXVI) umgewandelt.
  • Figure 00220002
  • In einigen Fällen kann es angebracht sein, bei der oben beschriebenen Reaktionssequenz den Rest X, d.h. die Hydroxy- oder Aminunktionalität, der Zwischenprodukte der Formel (XVII), (XXIV), (XXV) oder (XXVI) zu schützen. Schutzgruppen für Hydroxy- oder Aminfunktionalitäten sind an sich bekannt. Diese Schutzgruppen können dann im weiteren Verlauf der Synthese zu einem geeigneten Zeitpunkt abgespalten werden.
  • Zwischenprodukte der Formel (XXVI) können nach der oben in Schema 1 oder 2 beschriebenen Reaktionsvorschrift der Zwischenprodukte der Formel (V) mit trans-Konfiguration umgewandelt werden.
  • Zwischenprodukte der Formel (VIII-a) sind als Zwischenprodukte der Formel (VIII) definiert, in denen sich die -OR4-Gruppierung in 4-Stellung der Piperidingruppierung befindet und R4 für Wasserstoff steht.
  • Figure 00230001
  • Zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel (VIII-a) kann man ein Zwischenprodukt der Formel (XXVII) unter geeigneten Reaktionsbedingungen, wie z.B. Natriummethoxid in Methanol, mit Nitromethan umsetzen und danach die Nitrogruppe in eine Aminogruppe umwandeln, wobei man die Zwischenprodukte der Formel (VIII-a) erhält.
  • Figure 00230002
  • Zwischenprodukte der Formel (V-a), die als Zwischenprodukte der Formel (V) definiert sind, in denen R5 für Wasserstoff steht und -OR4 für eine OH- Gruppe in der 3-Stellung der Piperidingruppierung mit trans-Konfiguration steht, können folgendermaßen hergestellt werden:
  • Figure 00240001
  • Ein Zwischenprodukt der Formel (II) wird mit einem Zwischenprodukt der Formel (XXIX), worin PG3 für eine geeignete Abgangsgruppe, wie p-Toluolsulfonyl, steht, wonach das so erhaltene Zwischenprodukt der Formel (XXX) mit Natriumborhydrid zu einem Zwischenprodukt der Formel (XXXI) reduziert wird. Danach werden die Zwischenprodukte der Formel (XXXI) gemäß der oben beschriebenen Reaktionsvorschrift zur Umwandlung von Zwischenprodukten der Formel (XVIII) in Zwischenprodukte der Formel trans-(XI-b) in Zwischenprodukte der Formel (XXXII) umgewandelt. Danach erhält man durch Abspaltung der Schutzgruppen PG3 aus den Zwischenprodukten der Formel (XXXII) die Zwischenprodukte der Formel (V-a).
  • Zwischenprodukte der Formel (V-b), die als Zwischenprodukte der Formel (V) definiert sind, worin R5 für Wasserstoff steht und sich die -OR4-Gruppierung in der 3-Stellung der Piperidingruppierung mit trans-Konfiguration befindet, können durch Umsetzung von Zwischenprodukten der Formel (XXXIII) mit Lithiumcyanid und anschließende Reduktion der Zwischenprodukte der Formel (XXXIV) hergestellt werden. Bei Durchführung der Umwandlung der Zwischenprodukte der Formel (XXXIII) in Zwischenprodukte der Formel (XXXIV) in Gegenwart eines geeigneten Alkylierungsmittels, wie beispielsweise Dimethylsulfat oder Diethylsulfat (siehe beispielsweise Beispiel A.10.a), wird der Rest -OR4 von einer Hydroxygruppe in eine Alkyloxygruppe umgewandelt. Ohne geeignetes Alkylierungsmittel steht die -OR4-Gruppierung für eine Hydroxygruppe. Die Umwandlung von Zwischenprodukten der Formel (XXXIV) in Zwischenprodukte der Formel (V-b) kann nach an sich bekannten Methoden zur Umwandlung einer Cyanogruppe in eine Aminogruppe erfolgen (siehe beispielsweise Beispiel A.10.b).
  • Figure 00250001
  • Die oben beschriebene Reaktion kann auch zur Herstellung von Zwischenprodukten verwendet werden, in denen der Rest L durch eine geeignete Schutzgruppe ersetzt wird.
  • Verbindungen der Formel (I), die N-Oxid-Formen davon, die Pro-Drugs davon, die pharmazeutisch unbedenklichen Salze und stereoisomeren Formen davon besitzen günstige gastrointestinale Eigenschaften.
  • Es hat sich gezeigt, daß die meisten Zwischenprodukte der Formel (III) eine analoge Aktivität wie die Endverbindungen der Formel (I) aufweisen.
  • Die günstigen gastrointestinalen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch ihre 5HT4-antagonistische Wirkung wie in Beispiel C.1 beschrieben demonstriert. Die Wirkung der in Rede stehenden 5HT4-antagonistischen Verbindungen kann in einem Versuch demonstriert werden, bei dem die Magen-Compliance durch Vorbehandlung mit einem 5-HT-Transporterinhibitor (z.B. Fluvoxamin) beeinträchtigt oder verringert und dann durch Verabreichung einer erfindungsgemäßen 5HT4-antagonistischen Verbindung normalisiert wird. Dieser in-vivo-Versuch wird in der WO-97/29739 auf den Seiten 8 bis 10 ausführlich beschrieben.
  • Angesichts ihrer günstigen gastrointestinalen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen allgemein bei der Behandlung oder Prophylaxe von Magen-Darm-Erkrankungen, wie Hypermotilität, Reizkolon, Verstopfung- oder Durchfallerscheinungen geprägtem Reizkolon, von Schmerzen geprägtem und nicht von Schmerzen geprägtem Reizkolon, Darmüberempfindlichkeit und der Verringerung von mit Magen-Darm-Überempfindlichkeit und/oder -Hyperaktivität assoziierten Schmerzen.
  • Es wird auch angenommen, daß die Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung bei der Prävention oder Prophylaxe von Dyspepsie geeignet sind. Beispiele für dyspeptische Symptome sind epigastrischer Druck, Appetitlosigkeit, frühzeitiges Sättigungsgefühl, Übelkeit, Erbrechen, Blähungen und Aufstoßen.
  • Angesichts der Nützlichkeit der Verbindungen der Formel (I) folgt, daß die vorliegende Erfindung außerdem ein Verfahren zur Behandlung von Warmblütern einschließlich Menschen (hier allgemein als Patienten bezeichnet), die an Magen-Darm-Erkrankungen, wie Reizkolon, leiden, bereitstellt. Bereitgestellt wird folglich ein Behandlungsverfahren zur Hilfe von Patienten, die an Erkrankungen wie Hypermotilität, Reizkolon, durch Verstopfungs- oder Durchfallerscheinungen geprägtem Reizkolon, durch Schmerzen geprägtem und nicht durch Schmerzen geprägtem Reizkolon, Darmüberempfindlichkeit leiden, und zur Verringerung der mit Magen-Darm-Überempfindlichkeit und/oder -Hyperaktivität assoziierten Schmerzen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) eignen sich möglicherweise auch zur Verwendung bei anderen Magen-Darm-Störungen, wie mit der Motilität des oberen Intestinalbereichs verbundenen Störungen. Insbesondere eignen sie sich möglicherweise zur Verwendung bei der Behandlung von gastrischen Symptomen des gastrooesophagealen Reflux, wie Sodbrennen (einschließlich episodenhaftem Sodbrennen, nächtlichem Sodbrennen und mahlzeiteninduziertem Sodbrennen).
  • Daher stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel und insbesondere die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Magen-Darm-Erkrankungen, wie Hypermotilität, Reizkolon, durch Verstopfungs- oder Durchfallerscheinungen geprägtem Reizkolon, durch Schmerzen geprägtem oder nicht durch Schmerzen geprägtem Reizkolon, Darmüberempfindlichkeit, und zur Verringerung von mit Magen-Darm-Überempfindlichkeit und/oder -Hyperaktivität assoziierten Schmerzen bereit. Vorgesehen sind sowohl prophylaktische als auch therapeutische Behandlung.
  • Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen vereinigt man eine wirksame Menge der jeweiligen Verbindung in Basen- oder Säureadditionssalz-Form als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise zur oralen oder rektalen Verabreichung oder zur parenteralen Injektion eignet. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform können beispielsweise alle üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie beispielsweise Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei oralen Flüssigpräparaten wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen, oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einzeldosisform dar, wobei man natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet. Bei Zusammensetzungen zur parenteralen Applikation besteht der Träger in der Regel zumindest größtenteils aus sterilem Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile, z.B. zur Förderung der Löslichkeit, vorhanden sein können. Es lassen sich beispielsweise Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger aus Kochsalzlösung, Glucoselösung oder einer Mischung aus Kochsalz- und Glucoselösung besteht. Ferner lassen sich Injektionssuspensionen herstellen, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Bei den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen enthält der Träger gegebenenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleineren Mengen geeigneter Zusatzstoffe jeglicher Art, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentliche negative Wirkung auf die Haut ausüben. Derartige Zusatzstoffe können die Aufbringung auf die Haut erleichtern und/oder für die Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, z.B. als transdermales Pflaster, Direktauftrag oder Salbe. Säureadditionssalze von (I) sind aufgrund ihrer erhöhten Wasserlöslichkeit im Vergleich zu der entsprechenden Basenform für die Zubereitung wäßriger Zusammensetzungen offensichtlich besser geeignet. Zwecks einfacher Verabreichung und einheitlicher Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die obengenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform zu formulieren. Unter dem Begriff Einzeldosisform sind in der Beschreibung und in den Ansprüchen physikalisch diskrete Einheiten zu verstehen, die sich als Einheitsdosen eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, daß in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele für solche Einzeldosisformen sind Tabletten (darunter Tabletten mit Bruchrille und Dragees), Kapseln, Pillen, Pulverbeutel, Oblaten, Injektionslösungen, Injektionssuspensionen, ein Teelöffel voll, ein Eßlöffel voll und dergleichen sowie deren getrennt vorliegende Vielfache.
  • Zur oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form fester Dosierungsformen, beispielsweise als Tabletten (sowohl nur verschluckbare als auch kaubare Formen), Kapseln oder Gelkapseln vorliegen, die auf herkömmliche Art und Weise mit pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffen, wie Bindemitteln (z.B. Maisquellstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose), Füllstoffen (z.B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat), Gleitmitteln (z.B. Magnesiumstearat, Talk oder Siliciumoxid), Sprengmitteln (z.B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat) oder Netzmitteln (z.B. Natriumlaurylsulfat), hergestellt werden. Die Tabletten können nach an sich gut bekannten Methoden überzogen werden.
  • Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können beispielsweise in Form von Lösungen, Sirupen oder Suspensionen oder als Trockenprodukt zur Konstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung vorliegen. Derartige flüssige Zubereitungen können auf herkömmliche Art und Weise hergestellt werden, gegebenenfalls mit pharmazeutisch unbedenklichen Zusatzstoffen, wie Suspendiermitteln (z.B. Sorbitsirup, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder hydrierten Speisefetten), Emulgatoren (z.B. Lecithin oder Gummi arabicum), nichtwäßrigen Vehikeln (z.B. Mandelöl, öligen Estern oder Ethylalkohol) und Konservierungsstoffen (z.B. p-Hydroxybenzoesäuremethylester oder -propylester oder Sorbinsäure).
  • Pharmazeutisch unbedenkliche Süßungsmittel umfassen vorzugsweise mindestens einen Süßstoff, wie Saccharin, Natrium- oder Calciumsaccharin, Aspartam, Acesulfam-Kalium, Natriumcyclamat, Alitam, einen Dihydrochalcon-Süßstoff, Monellin, Steviosid oder Sucralose (4,1',6'-Trichlor-4,1',6'-tridesoxygalactosaccharose), vorzugsweise Saccharin oder Natrium- oder Calciumsaccharin, und gegebenenfalls einen Zuckeraustauschstoff, wie Sorbit, Mannit, Fructose, Saccharose, Maltose, Isomalt, Glucose, hydrierten Glucosesirup, Xylit, Karamel oder Honig.
  • Süßstoffe werden zweckmäßigerweise in geringen Konzentrationen eingesetzt. So kann die Konzentration beispielsweise im Fall von Natriumsaccharin im Bereich von 0,04 bis 0,1% (w/v), bezogen auf das Gesamtvolumen der fertigen Formulierung, liegen und beträgt vorzugsweise etwa 0,06 in den niedrig dosierten Formulierungen und 0,08 in den hochdosierten Formulierungen. Der Zuckeraustauschstoff kann effektiv in größeren Mengen im Bereich von etwa 10 bis etwa 35% und vorzugsweise etwa 10 bis 15% (w/v) verwendet werden.
  • Die pharmazeutisch unbedenklichen Geschmacksstoffe, die die bitter schmeckenden Bestandteile in den niedrig dosierten Formulierungen maskieren können, sind vorzugsweise Fruchtgeschmacksstoffe, wie Kirsch-, Himbeer-, Johannisbeer- oder Erdbeergeschmack. Eine Kombination von zwei Geschmacksstoffen kann sehr gute Ergebnisse liefern. Bei hoch dosierten Formulierungen sind möglicherweise stärkere Geschmacksstoffe erforderlich, wie Karamelschokoladegeschmack, Mint-Cool-Geschmack, Fantasy-Geschmack und ähnliche pharmazeutisch unbedenkliche starke Geschmacksstoffe. Jeder Geschmacksstoff kann in der fertigen Zusammensetzung in einer Konzentration im Bereich von 0,05 bis 1% (w/v) vorliegen. Vorteilhafterweise werden Kombinationen dieser starken Geschmacksstoffe verwendet. Vorzugsweise verwendet man einen Geschmacksstoff, der unter den sauren Bedingungen der Formulierung weder seinen Geschmack noch seine Farbe ändert oder verliert.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gegebenenfalls ein Antiflatulenzmittel, wie Simethicon, alfa-D-Galactosidase und dergleichen, enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Depotzubereitungen formuliert werden. Derartige Formulierungen mit langanhaltender Wirkung können durch Implantation (beispielsweise subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So kann man die Verbindungen beispielsweise mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (zum Beispiel als Emulsion in einem unbedenklichen Öl) oder Ionenaustauscherharzen oder als schlecht lösliche Derivate, beispielsweise als ein schlecht lösliches Salz, formulieren.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur parenteralen Verabreichung durch Injektion, zweckmäßigerweise intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion, beispielsweise durch Bolusinjektion oder kontinuierliche intravenöse Infusion, formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in Einzeldosisform, z.B. in Ampullen, oder in Mehrdosenbehältern mit Konservierungsstoffzusatz dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können beispielsweise in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Vehikeln vorliegen und Formulierungshilfsmittel wie Isotonisierungs-, Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel enthalten. Der Wirkstoff kann aber auch in Pulverform zur Konstitution mit einem geeigneten Vehikel, z.B. sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Rektalformulierungen, wie z.B. Suppositorien oder Bleibeklistieren, die z.B. herkömmliche Suppositoriengrundlagen wie Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten, formuliert werden.
  • Zur intranasalen Verabreichung kann man die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise als Flüssigspray, als Pulver oder in Form von Tropfen verwenden.
  • Im allgemeinen ist vorgesehen, daß eine therapeutisch wirksame Menge etwa 0,001 mg/kg bis etwa 2 mg/kg Körpergewicht und vorzugsweise etwa 0,02 mg/kg bis etwa 0,5 mg/kg Körpergewicht beträgt. Man kann den Wirkstoff auch nach einem Dosierungsschema von zwei bis vier Gaben pro Tag verabreichen.
  • Versuchsteil
  • Bei den nachstehend beschriebenen Verfahrensweisen wurden die folgenden Abkürzungen verwendet: „ACN" steht für Acetonitril; "THF" steht für Tetrahydrofuran; „DCM" steht für Dichlormethan; "DIPE" steht für Diisopropylether; "EtOAc" steht für Essigsäureethylester; "NH4OAc" steht für Ammoniumacetat; "HOAc" steht für Essigsäure; "MIK" steht für Methylisobutylketon.
  • Für einige Chemikalien wurde die chemische Formel verwendet, z.B. NaOH für Natriumhydroxid, Na2CO3 für Natriumcarbonat, K2CO3 für Kaliumcarbonat, H2 für Wasserstoffgas, MgSO4 für Magnesiumsulfat, CuO.Cr2O3 für Kupferchromit, N2 für Stickstoffgas, CH2Cl2 für Dichlormethan, CH3OH für Methanol, NH3 für Ammoniak, HCl für Salzsäure, NaH für Natriumhydrid, CaCO3 für Calciumcarbonat, CO für Kohlenmonoxid und KOH für Kaliumhydroxid.
  • A. Herstellung der Zwischenprodukte
  • Beispiel A.1
    • a) Eine Lösung von 4-Pyridinmethanol (1,84 mol) in ACN (1000 ml) wurde zu einer Lösung von Benzylchlorid (2,2 mol) in ACN (1000 ml) gegeben, wonach die Reaktionsmischung 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgegeben und eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in Diethylether suspendiert, filtriert und getrocknet, was 1-(Phenylmethyl)-4-(hydroxymethyl)-pyridinylchlorid (411 g, 97%) ergab.
    • b) 1-(Phenylmethyl)-4-(hydroxymethyl)-pyridinylchlorid (0,87 mol) wurde in Methanol (2200 ml) gelöst und auf –20°C abgekühlt. Dann wurde unter Stickstoffatmosphäre portionsweise Natriumborhydrid (1,75 mol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten gerührt und tropfenweise mit Wasser (200 ml) versetzt. Dann wurde die Reaktionsmischung teilweise eingedampft, mit Wasser versetzt und mit DCM extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: DCM), was 155 g 1,2,3,6-Tetrahydro-1-(phenylmethyl)-4-pyridinmethanol ergab.
  • Beispiel A.2
    • a) Eine Lösung von 1,2,3,6-Tetrahydro-1-(phenylmethyl)-4-pyridinmethanol (0,5 mol) in THF (1000 ml) wurde auf –30°C abgekühlt und unter Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von Boran in THF (1 M, 1000 ml) getropft, wobei die Reaktionsmischung bei einer Temperatur zwischen –20°C und –30°C gehalten wurde. Danach wurde die Reaktionsmischung 4 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur kommen gelassen und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf –10°C abgekühlt und tropfenweise mit Wasser (25 ml) versetzt. Danach wurden gleichzeitig NaOH (3 M in Wasser, 70 ml) und Wasserstoffperoxid (30%ige Lösung in Wasser, 63,3 ml) zugetropft, wobei die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von –10°C gehalten wurde. Nach erneuter Zugabe von NaOH (50%ig in Wasser, 140 ml) wurde die Reaktionsmischung 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und filtriert. Der nach Eindampfen des Filtrats erhaltene Niederschlag wurde in Wasser (500 ml) gelöst und mit K2CO3 gesättigt. Das Produkt wurde mit DCM extrahiert. Die erhaltene Lösung wurde über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus DIPE/CH3CN kristallisiert. Nach mehreren Kristallisationen wurde (±)-trans-1-(Phenylmethyl)-3-hydroxy-4-piperidinmethanol erhalten (Ausbeute: 50,1%).
    • b) Eine Mischung von (±)-trans-1-(Phenylmethyl)-3-hydroxy-4-piperidinmethanol (17,8 g, 0,085 mol) (vorbeschrieben in J. Med Chem. 16, S. 156–159 (1973)) in Methanol (250 ml) wurde mit Palladium auf Aktivkohle (10%, 2 g) als Katalysator bei 50°C hydriert. Nach Aufnahme von H2 (1 Äquivalent) wurde der Katalysator filtriert und das Filtrat eingedampft, was 12 g (±)-trans-3-Hydroxy-4-piperidinmethanol (Zwischenp. 1-a) (was ohne weitere Reinigung im nächsten Reaktionsschritt verwendet wurde). Das entsprechende cis-Isomer ist aus J. Org. Chem. 34, S. 3674–3676 (1969), bekannt.
    • c) Eine Mischung von Zwischenprodukt (1-a)(0,086 mol) in DCM (250 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zutropfen einer Lösung von di-tert.-Butyldicarbonat (BOC-Anhydrid)(0,086 mol) in DCM (50 ml) wurde die erhaltene Reaktionsmischung bei Raumtemperatur gerührt. Dabei schied sich ein Öl ab. Nach Zugabe von Methanol (60 ml) wurde die erhaltene Reaktionslösung 60 min. bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde aus DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 13,7 g (68,8%)(trans)-3-Hydroxy-4-(hydroxymethyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (Zwischenprodukt 1-b) ergab.
    • d) Das Zwischenprodukt (1-b)(0,087 mol) wurde in Chloroform (400 ml) und Pyridin (7,51 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und dann über einen Zeitraum von 20 Minuten portionsweise mit 4-Methylbenzensulfonylchlorid (0,091 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von weiterem 4-Methylbenzensulfonylchlorid (1,7 g) und Pyridin (1,4 ml) wurde die erhaltene Reaktionsmischung unter Rühren 6 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt, mit Zitronensäure (10% w/w in H2O) gewaschen, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: DCM). Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 9 g (Zwischenprodukt 1-c) in Form eines farblosen Öls ergab. Das Zwischenprodukt (1-c)(0,13 mol) wurde durch chirale Säulenchromatographie an einer Säule mit dynamischer axialer Kompression mit Chiralcel AD (20 μm, 100 Å, Code 061347)(Raumtemperatur, Säulendurchmesser: 11 cm, Elutionsmittel: Hexan/Ethanol 80/20, 50 g Produkt in 5 Liter Elutionsmittel) in seine Enantiomere getrennt. Zwei Fraktionsgruppen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 26,2 g einer zuerst eluierenden Fraktion (I) und 26 g einer als zweites eluierenden Fraktion (II) ergab. Fraktion (I) wurde aus DIPE kristallisiert, abfiltriert und getrocknet, was 12,5 g (+)-(trans)-3-Hydroxy-4-[[(4-methylphenyl)-sulfonyl]-oxymethyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester [Zwischenprodukt (1-c-I); [α] 20 / D = +13,99° (c = 27,87 mg/5 ml in CH3OH)]. Fraktion (II) wurde aus DIPE kristallisiert, abfiltriert und getrocknet, was 15 g (–)-(trans)-3-Hydroxy-4-[[(4-methylphenyl)-sulfonyl]-oxymethyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester [Zwischenprodukt (1-c-II); [α] 20 / D = –38,46° (c = 25,35 mg/5 ml in CH3OH)] ergab.
    • e) Eine Mischung von Zwischenprodukt (1-c)(0,023 mol) und Benzylamin (0,084 mol) in THF (100 ml) wurde 16 Stunden bei 125°C gerührt (autoklav). Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen DCM und wäßriger K2CO3-Lösung verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit, was 15,4 g (trans)-3-Hydroxy-4-[[(phenylmethyl)-amino]-methyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (Zwischenprodukt 1-d) ergab.
    • f) Eine Mischung von Zwischenprodukt (1-d)(max. 0,023 mol Rohrückstand) in Methanol (100 ml) wurde mit Palladium auf Kohle (10%, 1 g) als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von H2 (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in DIPE + ACN verfestigt, abfiltriert und getrocknet (Vakuum, 40°C), was 4 g (76%)(trans)-4-(Aminomethyl)-3-hydroxy-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (Zwischenprodukt 1-e, Fp. 178°C) ergab. In Analogie dazu, aber ausgehend von cis-3-Hydroxy-4-piperidinmethanol (in J. Org. Chem. 34, S. 3674-3676 (1969)), beschrieben, wurde (cis)-4-(Aminomethyl)-3-hydroxy-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethyl (Zwischenp. 1-f) hergestellt.
  • Beispiel A.3
  • Eine Lösung von 5-Chlor-2,3-dihydro-7-benzofurancarboxylsäure (0,14 mol) in Chloroform (500 ml) wurde auf < 10°C abgekühlt und mit Triethylamin (0,14 mol) versetzt. Dann wurde bei < 10°C Ethoxycarbonylchlorid (0,14 mol) zugegeben. Die Mischung wurde bei 45 min. bei < 10°C gerührt, was Mischung (A) ergab. Das Zwischenprodukt (1-f)(0,14 mol) wurde in Chloroform (250 ml) gerührt, was Mischung (B) ergab. Dann wurde die Mischung (A) bei < 10°C zu Mischung (B) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten gerührt, mit 5%igem NaOH und Wasser gewaschen und dann getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus ACN kristallisiert dann auf 0°C abgekühlt, wonach der erhaltene Niederschlag abfiltriert und getrocknet wurde, was 26 g (cis)-4[[[(5-Chlor-2,3-dihydro-7-benzofuranyl)-carbonyl]amino]methyl]-3- hydroxy-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethyletser (Zwischenprodukt 2) ergab.
  • Beispiel A.4
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (2)(0,068 mol) in einer Mischung von HCl/2-Propanol (80 ml) und 2-Propanol (80 ml) wurde unter Rühren 45 Minuten am Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus einer Mischung von 2-propanol und Wasser kristallisiert und dann auf 0°C abgekühlt, wonach der Niederschlag abfiltriert und getrocknet wurde, was 16 g (76%)(±)-(cis)-5-Chlor-2,3-dihydro-N-[(3-hydroxy-4-piperidinyl)-methyl-7-benzofurancarbonsäureamidmonohydrochlorid (Zwischenp. 3-a, Fp. 230°C) ergab.
  • Beispiel A.5
  • Eine Mischung von 4-[[[(7-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)carbonyl]amino]methyl]-3-methoxy-1-piperidincarbonsäureethylester (0,051 mol) und Kaliumhydroxid (0,5 mol) in Ethanol (200 ml) wurde unter Rühren 30 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde in Wasser gelöst und erneut vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde zwischen DCM und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 93/7). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 9 g (cis)-7-Chlor-2,3-dihydro-N-[(3-methoxy-4-piperidinyl)methyl]-1,4-benzodioxin-5-carbonsäureamid (Zwischenp. 3-i) ergab. Ein Teil von Zwischenprodukt (3-i) wurde in 2-Propanol gelöst und in das Ethandisäuresalz (1:1) umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet was 1,2 g (cis)-7- Chlor-2,3-dihydro-N-[(3-methoxy-4-piperidinyl)-methyl]-1,4-benzodioxin-5-carbonsäureamidEthandisäuresalz (1:1) (Zwischenp. 3-j, Fp. 208°C) ergab.
  • Beispiel A.6
    • a) Eine Mischung von 4-(Aminomethyl)-4-hydroxy-1-piperidincarbonsäureethylester (0,125 mol) und Kaliumhydroxid (1,25 mol) in 2-Propanol (700 ml) wurde unter Rühren 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und dann mit DCM mit etwas Methanol extrahiert. Die Mischung wurde mit NaCl ausgesalzt. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit, was 11,2 g Zwischenprodukt (4) ergab.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (4)(0,1 mol), 2-(Brommethyl)-1,3-dioxolan (0,1 mol) und Na2CO3 (0,2 mol) in ACN (1000 ml) wurde unter Rühren 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurde der Niederschlag abfiltriert und gewaschen, wonach das Filtrat eingedampft wurde. Der Rückstand wurde auf einem Glasfilter an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10). Die reinen Fraktionen wurde gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 8,2 g 4-(Aminomethyl)-1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-4-piperidinol (Zwischenprodukt 5, Fp. 137°C) ergab.
  • Beispiel A.7
    • a) Eine Mischung von Zwischenprodukt (1-d)(0,33 mol) in einer Mischung von HCl in 2-Propanol (500 ml) und 2-Propanol (2500 ml) wurde unter Rühren 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in CH2Cl2/CH3OH(H2O/NH3) aufgenommen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH 90/10 und CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 49 g des Zwischenprodukts (trans)-4-[[(Phenylmethyl)-amino]-methyl]-3-piperidinol (Zwischenprodukt 6) ergab.
    • b) Eine Mischung von 2-(2-Bromethyl)-1,3-dioxolan (0,04 mol), Zwischenprodukt (6)(0,04 mol) und Na2CO3 (10%, 0,08 mol) in MIK (400 ml) wurde unter Rühren 20 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde in DCM und Wasser aufgenommen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 96/4). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Dann wurde Toluol zugegeben und wieder abgedampft, was 6 g (trans)-1-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)-ethyl]-4-[[(phenylmethyl)amino]methyl]-3-piperidinol (Zwischenprodukt 7) ergab.
    • c) Eine Mischung von Zwischenprodukt (7)(0,019 mol) in Methanol (150 ml) wurde mit Palladium auf Kohle (10%, 2 g) als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von Wasserstoff (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft, was 4 g (trans)-4-(Aminomethyl)-1-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)-ethyl]-3-piperidinol (Zwischenprodukt 8) ergab.
  • Beispiel A.8
    • a) Eine Mischung von Methanol (60 ml) und Schwefelsäure (5,2 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 5-Chlor-2,3-dihydroxybenzoesäure (0,11 mol) wurde die Reaktionsmischung unter Rühren 20 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann auf Eis gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 18,48 g 5-Chlor-2,3- dihydroxybenzoesäuremethylester (Zwischenprodukt 9; Fp. 102°C).
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (9)(0,3 mol), 1,3-Dibrompropan (0,42 mol) und K2CO3 (0,66 mol) in 2-Propanon (500 ml) wurde unter Rühren 20 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann heiß filtriert, wonach das Filtrat eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: DCM). Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Nach Zugabe von Toluol wurde am Rotationsverdampfer aceotropiert, was 69 g 8-Chlor-3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6-carbonsäuremethylester (Zwischenprodukt 10) ergab.
    • c) Eine Mischung von Zwischenprodukt (10)(0,25 mol) und Kaliumhydroxid (1 mol) in Wasser (650 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und mit HCl angesäuert, wonach der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde, was 48 g 8-Chlor-3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6-carboxylsäure (Zwischenprodukt 11) ergab.
  • Beispiel A.9
    • a) Zwischenprodukt (11)(0,1 mol), Triethylamin (0,1 mol) und DCM (500 ml) wurden bei einer Temperatur von weniger als 10°C gerührt. Dann wurde bei einer Temperatur von weniger als 10°C Chlorameisensäureethylester (0,1 mol) zugetropft. Die Mischung wurde 30 Minuten bei einer Temperatur von weniger als 10°C gerührt. Dann wurde bei einer Temperatur von weniger als 10°C eine Lösung von (3S-trans)-4-(Aminomethyl)-3-hydroxy-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (0,1 mol) in Triethylamin (250 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung auf die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingeengt. Das Konzentrat wurde mit Wasser gewaschen, H2O/50%igem NaOH und erneut mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit, was 44 g (3S-trans)-4-[[[(8-Chlor-3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6-yl)carbonyl]amino]methyl)-3-hydroxy-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester-monohydrat (Zwischenprodukt 12)(Fp: 88°C; klebrig)[α] 20 / D = –0,97° (c = 25,71 mg/5 ml in CH3OH) ergab.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (12)(0,095 mol) in einer Mischung von HCl in 2-Propanol (100 ml) und HCl (500 ml) wurde unter Rühren eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM auf genommen und mit NH3/H2O gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde auf einem Glasfilter an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10). Die Produktfraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Eine Probe (2 g) dieser Fraktion wurde aus DIPE mit etwas ACN kristallisiert, abfiltriert, gewaschen und getrocknet, was 1,8 g (3S-trans)-8-Chlor-3,4-dihydro-N-[(3-hydroxy-4-piperidinyl)methyl]-2H-1,5-benzodioxepin-6-carbonsäureamid (Zwischenprodukt 3-t)(Fp.: 114°C)[α] 20 / D = –14,34° (c = 24,41 mg/5 ml in CH3OH) ergab.
  • Beispiel A.10
    • a) Die Umsetzung wurde unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Lithiumhydrid (95%ig)(0,036 mol) wurde in THF (30 ml) suspendiert. Dann wurde eine Lösung von 2-Hydroxy-2-methylpropannitril (0,036 mol) in THF (10 ml) zugetropft (Entwicklung von Wasserstoffgas). Die Mischung wurde 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 7-Oxa-3-azabicyclo-[4.1.0]-heptan-3-carboxylsäureethylestbr (0,03 mol) in THF (15 ml) über einen Zeitraum von 90 Minuten. Die Reaktionsmischung wurde auf 15°C abgekühlt und mit Diethylsulfat (0,039 mol) versetzt (exothermer Temperaturanstieg auf 25°C). Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Rühren 6 Stunden am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit einem Tropfen Wasser versetzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde zwischen Wasser und DCM verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH von 100/0 bis 99/1). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 4,3 g (trans)-4-Cyano-3-ethoxy-1-piperidincarbonsäureethylester Zwischenprodukt 13) ergab.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (13)(0,19 mol) in NH3-gesättigtem Methanol (500 ml) wurde mit Raney-Nickel als Katalysator bei 14°C hydriert. Nach Aufnahme von Wasserstoff (2 Äquivalente) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 12 g (trans)-4-(Aminomethyl)-3-ethoxy-1-piperidincarbonsäureethylester (Zwischenprodukt 14) ergab.
    • c) Bei einer Temperatur von weniger als 10°C wurde 7-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-carboxylsäure (0,01 mol) in Chloroform (40 ml) mit Triethylamin (0,01 mol) versetzt. Nach Zugabe von Chlorameisensäureethylester (01 mol) bei einer Temperatur von weniger als 10°C wurde die Mischung 30 Minuten bei einer Temperatur von weniger als 10°C gerührt. Diese Mischung wurde bei einer Temperatur von weniger als 10°C mit einer Lösung von Zwischenprodukt (14)(0,01 mol) in Chloroform (20 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten gerührt und dann mit 5%iger HCl-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit, was 4 g (trans)-4-[[[(7-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-carbonyl]amino)methyl]-3-ethoxy-1- piperidincarbonsäureethylester (Zwischenprodukt 15) ergab.
    • d) Zwischenprodukt (15) wurde in Analogie zu Beispiel A.5 in Zwischenprodukt (3-p) umgewandelt.
  • Auf diese Art und Weise und in Analogie dazu wurden hergestellt: Tabelle I-1
    Figure 00430001
    .C2H2O4 steht für das Ethandisäuresalz.
  • Tabelle I-1a:
    Figure 00440001
  • B. Herstellung der Endverbindungen
  • Beispiel B.1
  • Eine Mischung von 3-Chlorpropylmethylether (0,014 mol), Zwischenprodukt (3-c)(0,01 mol) und Na2CO3 (0,02 mol) in Methylisobutylketon (100 ml) wurde unter Rühren 20 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde zwischen DCM und H2O verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in DIPE suspendiert, abfiltriert und getrocknet, was 0,8 g (21%)(±)-(trans)-7-Chlor-2,3-dihydro-N-[[3-hydroxy-1-(3-methoxypropyl)-4-piperidinyl]methyl]-1,4-benzodioxin-5-carbonsäureamid (Verb. 67, Fp: ±110°C) ergab.
  • Beispiel B.2
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (3-c)(0,01 mol) und Butyraldehyd (0,014 mol) in Methanol (150 ml) wurde mit Platin auf Kohle (5%, 1 g) als Katalysator in Gegenwart von Thiophen (4%, 2 ml) hydriert. Nach Aufnahme von Wasserstoffgas (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen DCM und H2O verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in DIPE suspendiert, abfiltriert und getrocknet, was 1,4 g (37%) (±)-(trans)-N-[(1-Butyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)methyl]-7-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-carbonsäureamid (Verb. 64, Fp: 112°C) ergab.
  • Beispiel B.3
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (3-c)(0,04 mol) und Acrylnitril (0,05 mol) in 2-Propanol (80 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Der Rückstand wurde in DIPE suspendiert, abfiltriert und getrocknet, was 7,1 g (±)-(trans)-7-Chlor-N-[[1-(2-cyanoethyl)-3-hydroxy-4-piperidinyl]methyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-carbonsäureamid (Verb. 73) ergab.
  • Beispiel B.4
  • Eine Mischung von Verbindung (73)(0,019 mol) in einer Mischung von NH3/CH3OH (300 ml) wurde mit Raney-Nickel (3 g) als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von Wasserstoffgas (2 Äquivalente) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft, was 6 g (±)-trans-N-[[1-(3-Aminopropyl)-3-hydroxy-4-piperidinyl]-methyl-7-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-carbonsäureamid (Verb. 76) ergab.
  • Beispiel B.5
  • Eine Mischung von 2-Chlor-3-methylpyrazin (0,011 mol), Verbindung (76) und Calciumoxid (0,011 mol) wurde 6 Stunden bei 120°C gerührt und dann abgekühlt. Der Rückstand wurde in etwas DCM gelöst. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, wonach das Filtrat mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt wurde (Elutionsmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus ACN kristallisiert, abfiltriert und getrocknet, was 0,6 g (16%)(±)-(trans)-7-Chlor-2,3-dihydro-N-[[3-hydroxy-1-[3-[(3-methyl-2-pyrazinyl)amino]propyl]-4-piperidinyl]-methyl]-1,4-benzodioxin-5-carbonsäureamid (Verb. 84, Fp. ±185°C) ergab.
  • Beispiel B.6
  • Eine Mischung von Verbindung (70)(0,007 mol) und HCl (8 ml) in THF (80 ml) wurde unter Rühren eine Stunde am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in NH3/H2O gegossen, wonach diese Mischung mit DCM extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in DIPE mit einem Tropfen ACN verfestigt, auf 0°C abgekühlt, abfiltriert und getrocknet, was 1,7 g (60%)(±)-(trans)-7-Chlor-2,3-dihydro-N-[[3-hydroxy-1-(4-oxopentyl)-4-piperidinyl]methyl]-1,4-benzodioxin-5-carbonsäureamid (Verb. 65) ergab.
  • Beispiel B.7
  • Eine Mischung von Verbindung (75)(0,012 mol) und 4-Hydroxy-2-methylthiopyrimidin (0,017 mol) in Dimethylacetamid (DMA)(6 ml) wurde 3 Stunden bei 130°C gerührt, dann abgekühlt und zwischen CH2Cl2/H2O verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH 90/10). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in DIPE suspendiert, abfiltriert und getrocknet. Diese Fraktion wurde in siedendem DIPE gerührt, abfiltriert und getrocknet, was 0,58 g (10%)(trans)-7-Chlor-2,3-dihydro-N-[[3-hydroxy-1-[2-[(4-hydroxy-2-pyrimidinyl)amino]ethyl]-4-pi-peridinyl]methyl]-1,4-benzodioxin-5-carbonsäureamid-monohydrat (Verb. 85) ergab.
  • Beispiel B.8
  • Eine Mischung von Verbindung (23)(0,0084 mol), 2-Chlor-4-methoxypyrimidin (0,0106 mol) und K2CO3 (0,017 mol) in 1-Butanol (25 ml) wurde unter Rühren 14 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und mit Wasser (100 ml) versetzt. Diese Mischung wurde mit DCM extrahiert (3 × 80 ml). Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Kurzsäulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) von 97/3 bis 95/5). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 3,60 g (90%) Verbindung (25) ergab.
  • Beispiel B.9
  • Eine Mischung von Verbindung (251 (0,0075 mol) und HCl (36%, 0,075 mol) in Wasser (35 ml) wurde unter Rühren 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und mit DCM (35 ml) versetzt. Danch wurde eine wäßrige NH3-Lösung zugetropft, bis der pH-Wert > 9 war. Dabei bildete sich ein Niederschlag. Nach Abdekantieren des Lösungsmittels wurde der Niederschlag in Methanol gelöst, über ein Glasfilter filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus CH3OH/CH3CN kristallisiert, abfiltriert, getrocknet, aus CH3CN/CH3OH umkristallisiert, abfiltriert und getrocknet, was 1,63 g Verbindung (26)(Fp.: > 160°C) ergab.
  • Beispiel B.10
  • Eine Mischung von 7-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-carboxylsäure (0,009 mol) und Triethylamin (0,009 mol) in DCM (50 ml) wurde bei 5°C gerührt. Dann wurde bei 5°C Chlorameisensäureethylester (0,009 mol) zugetropft. Die Mischung wurde 30 Minuten bei 5°C gerührt und dann bei 5°C mit einer Lösung von Zwischenprodukt (5)(0,009 mol) in DCM (20 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser, 5%iger wäßriger NaOH-Lösung und erneut mit Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 96/4). Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus DIPE + ACN kristallisiert, abfiltriert, gewaschen und getrocknet, was 1,84 g Verbindung (102)(Fp.: 137°C) ergab.
  • Beispiel B.11
  • Durch eine Mischung von Zwischenprodukt (3-f)(0,01 mol) in Methanol (100 ml) wurde über einen Zeitraum von 1 Stunde Ethylenoxid (Gas) geperlt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH 92/8). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in DIPE, einem Tropfen ACN und einem Tropfen Wasser verfestigt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und bei 40°C getrocknet, was 1,3 g Verbindung (147)(Fp.: 108°C) ergab.
  • Beispiel B.12
  • Eine Mischung von Verbindung (155)(0,03 mol), THF (150 ml), Wasser (150 ml) und Amberlite IRA-400 (OH–) (60 g) wurde 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel durch Filtration entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser, THF und erneut mit Wasser gewaschen und dann 30 Minuten in HCl (1 N, 75 ml) gerührt (3 ×; das Amberlite wurde jedes Mal abfiltriert). Das Lösungsmittel wurde abdekantiert. Der Rückstand wurde aus ACN kristallisiert, abfiltriert, gewaschen und getrocknet, was 3,25 g Verbindung (156) (Fp.: 142°C) ergab.
  • Beispiel B.13
  • Verbindung (158)(0,0088 mol), Triethylamin (0,01 mol) und Chloroform (100 ml) wurden bei einer Temperatur von weniger als 10°C gerührt. Dann wurde bei einer Temperatur von weniger als 10°C eine Lösung von Ethoxycarbonylchlorid (0,009 mol) in Chloroform (10 ml) zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde auf einem Glasfilter an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Die Produktfraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus DIPE + ACN und etwas Wasser kristallisiert, abfiltriert, gewaschen und getrocknet, was 2,73 g Verbindung (159)(Fp.: klebrig bei 70°C) ergab.
  • Die gemäß einem der obigen Beispiele hergestellten Verbindungen sind in Tabelle F-1 bis F-5a aufgeführt. In den Tabellen wurden die folgenden Abkürzungen verwendet: .C2H2O4 steht für Ethandisäuresalz, .(E)-C4H4O4 steht für das (E)-2-Butendisäuresalz und .(Z)-C4H4O4 Steht für das .(Z)-2-Butendisäuresalz.
  • Tabelle F-1
    Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Tabelle F-1a
    Figure 00510002
  • Tabelle F-2
    Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Tabelle F-2a
    Figure 00530002
  • Tabelle F-3
    Figure 00530003
  • Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Tabelle F-3a
    Figure 00550002
  • Figure 00560001
  • Tabelle F-4
    Figure 00560002
  • Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Tabelle F-4a
    Figure 00590002
  • Figure 00600001
  • Tabelle F-5
    Figure 00600002
  • Figure 00610001
  • Tabelle F-5a
    Figure 00610002
  • Pharmakologische Beispiele
  • Beispiel C.1: „5HT4-Antagonismus in der Tunika Muscularis Mucosae des Rattenoesophagus"
  • Die Bestimmung der 5HT4-antagonistischen Wirksamkeit der in Rede stehenden Verbindungen erfolgte gemäß Baxter, G. S. et al., Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 343, S. 439–446 (191). Der pA2-Wert wird folgendermaßen berechnet:
  • Figure 00610003
  • Tabelle C.1: Daten für 5HT4-Antagonismus
    Figure 00620001
  • Figure 00630001

Claims (10)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 00640001
    eine stereochemisch isomere Form davon, eine N-Oxidform davon oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säure- oder Basenadditionssalz davon, wobei: -R1-R2- für einen zweiwertigen Rest der Formel -O-CH2-CH2- (a-2), -O-CH2-CH2-O- (a-3), -O-CH2-CH2-CH2- (a-4), -O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5), -O-CH2-CH2-CH2-CH2-O- (a-7)steht, wobei in den zweiwertigen Resten gegebenenfalls ein oder zwei Wasserstoffatome am gleichen oder einem anderen Kohlenstoffatom durch Methyl ersetzt sein können, R3 für Fluor, Chlor oder Brom steht; R4 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht; R5 für Wasserstoff steht; L für einen Rest der Formel -Alk-R6 (b-1), -Alk-X-R7 (b-2), -Alk-Y-C(=O)-R9 (b-3)oder-Alk-Y-C(=O)-NR11R12 (b-4)steht, wobei Alk jeweils für C1-12-Alkandiyl steht; und R6 für Wasserstoff, Cyano, Amino, C1-6-Alkylsulfonylamino, Aryl oder Het1 steht; R7 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Aryl oder Het2 steht; X für O, oder NR8 steht, wobei R8 Wasserstoff bedeutet; R9 für C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Hydroxyl oder Aryl steht; Y für eine direkte Bindung oder NR10 steht, wobei R10 Wasserstoff bedeutet; R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das R11 und R12 gebunden sind, einen Pyrrolidinylring bilden können und Aryl jeweils für gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Phenyl steht; und Het1 und Het2 jeweils unabhängig voneinander unter Tetrahydrofuran; Dioxolan; durch C1-6-Alkyl substituiertes Dioxolan; Dioxan; durch einen oder zwei jeweils unabhängig voneinander unter Hydroxy oder C1-6-Alkyloxy ausgewählte Substituenten substituiertes Pyrimidinyl; Pyrazinyl und durch C1-6-Alkyl substituiertes Pyrazinyl ausgewählt sind; Het1 auch für einen Rest der Formel
    Figure 00650001
    stehen kann; Het1 und Het2 auch jeweils unabhängig voneinander unter den Resten der Formel
    Figure 00660001
    ausgewählt sein können, wobei R13 und R14 für C1-4-Alkyl stehen.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, in der L der Formel -Alk-Y-C(=O)-R9 (b-3), worin Y für eine direkte Bindung steht und R9 für C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder Hydroxy steht, entspricht.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, bei der es sich um (3S-trans)-4-[[[(8-Chlor-3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6-yl)carbonyl]amino]methyl]-3-hydroxy-1-piperidinbutansäure, ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz oder eine N-Oxidform davon handelt.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3.
  5. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 4, bei der man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 innig mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger vermischt.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung als Arzneimittel.
  7. Verbindung der Formel (III)
    Figure 00670001
    ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz davon oder eine stereochemisch isomere Form davon, wobei R1, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
  8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), bei dem man a) ein Zwischenprodukt der Formel (II) in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) N-alkyliert
    Figure 00670002
    b) ein geeignetes Keton- oder Aldehydzwischenprodukt der Formel L'=O (IV), worin L'=O eine Verbindung der Formel L-H, in der zwei geminale Wasserstoffatome in der C1-12-Alkandiylgruppe durch Sauerstoff ersetzt sind, darstellt, mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) umsetzt;
    Figure 00680001
    c) ein Zwischenprodukt der Formel (V) mit einem CarbonsäureDerivat der Formel (VI) oder einem reaktiven funktionellen Derivat davon umsetzt;
    Figure 00680002
    d) ein Zwischenprodukt der Formel (VII), worin X für Brom oder Iod steht, in Gegenwart eines Zwischenprodukts der Formel (V) in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und eines tertiären Amins bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung carbonyliert;
    Figure 00680003
    wobei in den obigen Schemata die Reste L, R1, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und W für eine geeignete Abgangsgruppe steht; e) oder gegebenenfalls Verbindungen der Formel (I) durch an sich bekannte Transformationsreaktionen ineinander umwandelt oder gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz oder umgekehrt ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel (I) mit Alkali in eine freie Basenform umwandelt und gegebenenfalls stereochemisch isomere Formen davon herstellt.
  9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III), bei dem man a) ein Zwischenprodukt der Formel (VIII), wobei PG für eine geeignete Schutzgruppe steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit einer Säure der Formel (VI) oder einem geeigneten reaktiven funktionellen Derivat davon umsetzt und danach die Schutzgruppe PG abspaltet, wobei man Verbindungen der Formel (III) erhält;
    Figure 00690001
    wobei in den obigen Schemata die Reste L, R1, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und W für eine geeignete Abgangsgruppe steht; b) oder gegebenenfalls Verbindungen der Formel (III) durch an sich bekannte Transformationsreaktionen ineinander umwandelt oder gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (III) in ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz oder umgekehrt ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel (III) mit Alkali in eine freie Basenform umwandelt und gegebenenfalls stereochemisch isomere Formen davon herstellt.
  10. Verbindung der Formel (XXXIV), worin L und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
    Figure 00700001
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