DE60317709T2 - Substituierte 1-piperidin-3-yl-4-piperidin-4-yl-piperazin-derivate und ihre verwendung als neurokinin-antagonisten - Google Patents

Substituierte 1-piperidin-3-yl-4-piperidin-4-yl-piperazin-derivate und ihre verwendung als neurokinin-antagonisten Download PDF

Info

Publication number
DE60317709T2
DE60317709T2 DE60317709T DE60317709T DE60317709T2 DE 60317709 T2 DE60317709 T2 DE 60317709T2 DE 60317709 T DE60317709 T DE 60317709T DE 60317709 T DE60317709 T DE 60317709T DE 60317709 T2 DE60317709 T2 DE 60317709T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
piperidin
formula
group
radicals
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60317709T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60317709D1 (de
Inventor
Frans Eduard Janssens
Francois Maria Sommen
Benoit Christian De Boeck
Joseph Elisabeth Leenaerts
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of DE60317709D1 publication Critical patent/DE60317709D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60317709T2 publication Critical patent/DE60317709T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft substituierte 1-Piperidin-3-yl-4-Piperidin-4-ylpiperazinderivate mit antagonistischer Neurokinin-Aktivität, insbesondere antagonistischer NK1- und NK1/NK3-Aktivität, deren Herstellung, diese umfassende Zusammensetzungen sowie deren Verwendung als ein Arzneimittel, insbesondere für die Behandlung von Schizophrenie, Emesis bzw. Erbrechen, Angstgefühl und Depression, Reizdarmsyndrom (IBS), zirkadianen Rhythmusstörungen, Schmerz, neurogener Entzündung, Asthma, Blasenentleerungsstörungen, wie Harninkontinenz und Nozirezeption bzw. Schmerzsinn.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Tachykinine gehören zu einer Familie von kurzen Peptiden, die im zentralen und peripheren Nervensystem des Säugers weit verteilt ist (Bertrand und Geppetti, Trends Pharmacol. Sci. 17: 255–259 (1996); Lundberg, Can. J. Physiol. Pharmacol. 73: 908–914 (1995); Maggi, Gen. Pharmacol. 26: 911–944 (1995); Regoli et al., Pharmacol. Rev. 46 (1994)). Diese teilen die gemeinsame C-terminale Sequenz Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2. Von peripheren sensorischen Nervenenden freigesetzte Tachykinine sollen an neurogener Entzündung beteiligt sein. Im Rückenmark/zentralen Nervensystem können Tachykinine eine Rolle bei der Schmerzübermittlung/-wahrnehmung und bei einigen autonomen Reflexen und Verhaltensweisen spielen. Die drei Haupt-Tachykinine sind Substanz P(SP), Neurokinin A (NKA) und Neurokinin B (NKB) mit einer Präferenzaffinität zu drei eigenständigen Rezeptor-Untertypen mit der Bezeichnung NK1, NK2 bzw. NK3. Jedoch deuten Funktionsstudien zu klonierten Rezeptoren auf eine starke funktionelle Kreuzwechselwirkung zwischen den 3 Tachykininen und deren entsprechenden Rezeptoren hin (Maggi und Schwartz, Trends Pharmacol. Sci. 18: 351–355 (1997)).
  • Speziesunterschiede in der Struktur von NK1-Rezeptoren sind für speziesbedingte Wirksamkeitsunterschiede von NK1-Antagonisten verantwortlich (Maggi, Gen. Pharmacol. 26: 911–944 (1995); Regoli et al., Pharmacol. Rev. 46(4): 551–599 (1994)). Der humane NK1-Rezeptor ist dem NK1-Rezeptor von Meerschweinchen und Wüstenspringmäusen sehr ähnlich, unterscheidet sich aber deutlich von dem NK1-Rezeptor von Nagern. Die Entwicklung von Neurokinin-Antagonisten führte bis heute zu einer Reihe von Peptidverbindungen, von denen erwartet werden könnte, daß sie metabolisch zu labil sind, um als pharmazeutisch aktive Substanzen verwendet zu werden (Longmore J. et al., DN&P 8(1): 5–23 (1995)).
  • Die Tachykinine sind bei Schizophrenie, Depression (belastungs- bzw. stressbedingten) Angstzuständen, Emesis, entzündlichen Anwortreaktionen, Kontraktion der glatten Muskulator und der Schmerzwahrnehmung beteiligt. Neurokinin-Antagonisten sind für Indikationen, wie Emesis, Angstgefühl und Depression, Reizdarmsyndrom (IBS), zirkadiane Rhythmusstörungen, viszerale Schmerzen, neurogene Entzündung, Asthma, Blasenentleerungsstörungen und Nozicezeption in Entwicklung. Insbesondere besitzen NK1-Antagonisten ein hohes therapeutisches Potential bei Emesis und Depression, und NK2-Antagonisten haben ein hohes therapeutisches Potential bei Asthma-Behandlungen. NK3-Antagonisten scheinen bei der Behandlung von Schmerzen/Entzündungen (Giardina, G. et al. Exp. Opin. Ther. Patents, 10(6): 939–960 (2000) und Schizophrenie eine Rolle zu spielen.
  • Schizophrenie
  • Der NK3-Antagonist SR142 801 (Sanofi) besitzt, wie vor kurzem gezeigt wurde, antipsychotische Aktivität bei schizophrenen Patienten, ohne negative Symptome zu beeinflussen (Arvantis, L. ACNP Meeting, Dezember 2001). Die Aktivierung von NK1-Rezeptoren verursacht Angstgefühl, stressreiche Ereignisse rufen erhöhte Substanz- P-(SP-)Plasmaspiegel hervor und es wird von NK1-Antagonisten berichtet, die in mehreren Tiermodellen anxiolytisch sind. Der NK1-Antagonist von Merck, MK-869, zeigt Antidepressionswirkungen bei einer größeren Depression, jedoch waren die Daten nicht schlüssig aufgrund einer hohen Plazebo-Response-Rate. Über dies zeigte sich, daß der NK1-Antagonist von Glaxo-Welcome (S)-GR205 171 die Dopamin-Abgabe im frontalen Kortex, aber nicht im Striatum erhöhte (Lejeune et al., Soc. Neurosci., November 2001). Es wird daher die Hypothese aufgestellt, daß NK3-Antagonismus in Kombination mit NK1-Antagonismus sowohl gegenüber positiven als auch gegenüber negativen Symptomen von Schizophrenie vorteilhaft wäre.
  • Angstgefühl und Depression
  • Depression ist eine der häufigsten affektiven Störungen der modernen Gesellschaft mit einer hohen und noch immer zunehmenden Häufigkeit, insbesondere bei den jüngeren Mitgliedern der Bevölkerung. Die Lebenszeit-Prävalenzraten einer größeren Depression (MDD, DSM-IV) wird derzeit auf 10–25% für Frauen und 5–12% für Männer geschätzt, wobei bei etwa 25% der Patienten die Lebenszeit-MDD wiederkehrend ist, ohne eine volle zwischenzeitliche Erholung und eine Überlagerung der dysthymischen Störung. Es gibt eine hohe gleichzeitige Morbidität von Depression mit anderen Geistesstörungen, und besonders bei der jüngeren Bevölkerung einen hohen Zusammenhang mit Arzneimittel- und Alkoholmissbrauch. Angesichts der Tatsache, daß eine Depression in erster Linie die Bevölkerung zwischen 18–44 Jahren, z. B. die produktivste Bevölkerung befällt, wird deutlich, daß diese eine große Bürde für Einzelne, Familien und die ganze Gesellschaft bedeutet.
  • Unter allen therapeutischen Möglichkeiten ist die Therapie mit Antidepressiva unbestreitbar die wirksamste. Eine große Zahl von Antidepressiva ist im Verlauf der letzten 40 Jahre entwickelt und in den Markt eingeführt worden. Trotzdem erfüllt keines der derzeitigen Antidepressiva alle Kriterien eines idealen Arzneimittels (hohe therapeutische und prophylaktische Wirksamkeit, rasches Einsetzen der Wirkung, völlig befriedigende kurz- und langsfristige Sicherheit, einfache und günstige Pharmakokinetik) oder ist ohne Nebenwirkungen, die auf die eine oder andere Weise deren Einsatz bei allen Gruppen und Untergruppen von an Depression leidenden Patienten einschränkt.
  • Da keine Behandlung der Ursache von Depression derzeit existiert und auch nicht unmittelbar bevorzustehen scheint und kein Antidepressivum bei mehr als 60–70% der Patienten wirksam ist, ist die Entwicklung eines neuen Antidepressivums, welches etwaige Nachteile der verfügbaren Arzneistoffe umgehen kann, gerechtfertigt.
  • Mehrere Befunde weisen auf eine Beteiligung von SP bei stressbedingten Angstzuständen hin. Die zentrale Injektion von SP induziert eine kardiovaskuläre Antwortreaktion, welche der klassischen „Kampf oder Flucht"-Reaktion bzw. Alarmreaktion ähnelt, die physiologisch durch eine vaskuläre Dilatation in der skeletalen Muskulatur und die Abnahme des mesenterischen und renalen Blutstroms gekennzeichnet ist. Diese kardiovaskuläre Reaktion wird von einer bei Nagern nach schädlichen Reizen oder Stress beobachteten Verhaltensreaktion begleitet (Culman und Unger, Can. J. Physiol. Pharmacol. 73: 885–891 (1995)). Bei Mäusen sind zentral verabreichte NK1-Agonisten und Antagonisten anxiogen bzw. anxiolytisch (Teixeira et al., Eur. J. Pharmacol. 311: 7–14 (1996). Die Fähigkeit von NK1-Antagonisten zur Inhibierung von durch SP (oder durch Elektroschock; Ballard et al., Trends Pharmacol. Sci. 17: 255–259 (2001) induziertem Klopfen könnte dieser Antidepressions-/anxiolytischen Aktivität entsprechen, da bei Wüstenspringmäusen ein Klopfen eine Rolle als ein Aufmerksamkeits- oder Warnsignal für Conspezifische spielen.
  • Der NK1-Rezeptor ist weit über das limbische System und angstverarbeitende Bahnen des Gehirns, einschließlich der Amygdala, Hippocampus, Septum, Hyothalamus und periaquäduktalem Grau verbreitet. Weiterhin wird Substanz P zentral in Reaktion auf traumatische oder schädliche Reize abgegeben und die Substanz-P-assoziierte Neurotransmission kann zu Angstgefühl bzw. Unruhe, Furcht und den emotionalen Störungen, welche affektive Störungen, wie Depression und Angstgefühl, begleiten, beitragen oder daran beteiligt sein. Zur Unterstützung dieser Ansicht können Veränderungen in dem Substanz-P-Gehalt in einzelnen Gehirnregionen in Reaktion auf Stressreize beobachtet werden (Brodin et al., Neuropeptides 26: 253–260 (1994)).
  • Eine zentrale Injektion von Substanz-P-Mimemetika (Agonisten) führt eine ganze Reihe von Abwehrverhaltens- und kardiovaskulären Veränderungen herbei, einschließlich konditionierter Platzaversion (Elliott, Exp. Brain. Res. 73: 354–356 (1988)), potenzierter akustischer Schreckreaktion (Krase et al., Behav. Brain. Res. 63: 81–88 (1994)), Schmerzvokalisierungen, Fluchtverhalten (Kramer et al., Science 281: 1640–1645 (1998) und Angstgefühl bei dem erhöhten Plus-Labyrinth (Aguiar und Brandao, Physiol. Behav. 60: 1183–1186 (1996)). Diese Verbindungen veränderten nicht die motorische Performance und Koordination auf dem Rotarod-Apparat oder das Umherwandern in einem Aktivitätskäfig. Eine Herunterregulierung der Substanz-P-Biosynthese tritt in Reaktion auf die Verabreichung bekannter anxiolytischer und Antidepressionsarzneimittel auf (Brodin et al., Neuropeptides 26: 253–260 (1994); Shirayama et al., Brain Res. 739: 70–78 (1996)). Desgleichen kann einer durch einen zentral verabreichten NK1-Agonisten herbeigeführten Vokalisierungsantwortreaktion bei Meerschweinchen durch Antidepressiva, wie Imipramin und Fluoxetin sowie L-733 060, einen NK1-Antagonisten, entgegengewirkt werden. Diese Studien liefern Nachweise, die darauf hindeuten, daß die Blockade der zentralen NK1-Rezeptoren physiologischen Stress in einer Weise inhibieren können, die ähnlich wie bei Antidepressiva und Anxiolytika ist (Rupniak und Kramer, Trends Pharmacol. Sci. 20: 1–12 (1999)), jedoch ohne die Nebenwirkungen der vorliegenden Medikationen.
  • Emesis
  • Übelkeit und Erbrechen gehören zu den quälendsten Nebenwirkungen der Krebs-Chemotherapie. Diese verringern die Lebensqualität und können bewirken, daß Patienten potenziell heilende Arzneimittel hinausschieben oder verweigern (Kris et al., J. Clin. Oncol., 3: 1379–1384 (1985)). Das Auftreten, die Intensität und das Muster von Emesis wird durch verschiedene Faktoren bestimmt, wie das Chemotherapeutikum, die Dosierung und die Verabreichungsroute. Typischerweise beginnt eine frühe oder akute Emesis innerhalb der ersten 4 h nach Verabreichung der Chemotherapie und erreicht zwischen 4 h und 10 h einen Peak und nimmt bis 12 bis 24 h ab. Eine verzögerte Emesis (entwickelt sich nach 24 h und hält bis 3–5 Tage nach der Chemotherapie an) ist bei den meisten 'hoch emetogenen' chemotherapeutischen Arzneimitteln festzustellen (Spiegel 4 und 5 gemäß Hesketh et al., J. Clin. Oncol. 15: 103 (1997)). Beim Menschen lösen diese 'hoch emetogenen' Antikrebsbehandlungen, einschließlich cis-Platin, akute Emesis bei > 98% und eine verzögerte Emesis bei 60–90% der Krebspatienten aus.
  • Tiermodelle der Chemotherapie, wie Cisplatin-induzierte Emesis bei Frettchen (Rudd und Naylor, Neuropharmacology 33: 1607–1608 (1994); Naylor und Rudd, Cancer. Surv. 21: 117–135 (1996)) sagten erfolgreich die klinische Wirksamkeit der 5-HT3-Rezeptorantagonisten voraus. Obwohl diese Erkenntnis zu einer erfolgreichen Therapie für die Behandlung von Chemotherapie- und Strahlungs-induzierter Übelkeit bei Krebspatienten führte, sind 5-HT3-Antagonisten, wie Ondansetron und Granisetron (entweder in Verbindung mit Dexamethason oder nicht), wirksam bei der Bekämpfung der akuten emetischen Phase (die ersten 24 h), können aber die Entwicklung von verzögerter Emesis (> 24 h) bei einer schlechten Wirksamkeit nur verringern (De Mulder et al., Annuals of Internal Medicine (Annalen der Inneren Medizin) 113: 834–840 (1990); Roila, Oncology 50: 163–167 (1993)). Trotz dieser derzeit wirksamsten Behandlungen für die Prävention sowohl von akuter als auch von verzögerter Emesis leiden noch 50% der Patienten an einem verzögerten Erbrechen und/oder Übelkeit (Antiemetic Subcommittee, Annals Oncol. 9: 811–819 (1998)).
  • Im Gegensatz zu 5-HT3-Antagonisten wurde nun bei NK1-Antagonisten, wie CP-99 994 (Piedimonte et al., L. Pharmacol. Exp. Ther. 266: 270–273 (1993)) und Aprepitant (auch als MK-869 oder L-754 030 bekannt; Kramer et al., Science 281: 1640–1645 (1998); Rupniak und Kramer, Trends Pharmacol. Sci. 20: 1–12 (1999)), gezeigt, daß diese nicht nur die akute, sondern auch die verzögerte Phase von Cisplatin-induzierter Emesis bei Tieren inhibieren (Rudd et al., Br. J. Pharmacol. 119: 931–936 (1996); Tattersall et al., Neuropharmacology 39: 652–663 (2000)). Für NK1-Antagonisten wurde ebenfalls nachgewiesen, daß sie die 'verzögerte' Emesis beim Menschen bei Fehlen einer begleitenden Therapie verringern (Cocquyt et al., Eur. J. Cancer 37: 835–842 (2001); Navari et al., N. Engl. L. Med. 340: 190–195 (1999)). Bei einer Verabreichung zusammen mit Dexamethason und 5-HT3-Antagonisten zeigte sich über dies, daß NK1-Antagonisten (wie MK-869 und CJ-11 974, auch als Ezlopitant bekannt) zusätzliche Wirkungen bei der Prävention von akuter Emesis erzeugen (Campos et al., J. Clin. Oncol. 19: 1759–1767 (2001); Hesketh et al., Clin. Oncol. 17: 338–343 (1999)).
  • Zentrale Tachykinin-NK1-Rezeptoren spielen eine bedeutende Rolle bei der Regulation von Emesis. NK1-Antagonisten sind aktiv gegenüber einer großen Vielzahl an emetischen Reizen (Watson et al., Br. J. Pharmacol., 115: 84–94 (1995); Tattersall et al., Neuropharmacol. 35: 1121–1129 (1996); Megens et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 302: 696–709 (2002)). Die Verbindungen, so vermutet man, fungieren durch Blockieren von zentralen NK1-Rezeptoren im Nukleus-Tractus solitarius. Neben dem NK1-Antagonismus ist die ZNS-Penetration damit eine Voraussetzung für die anti-emetische Aktivität dieser Verbindungen. Loperamid-induzierte Emesis bei Frettchen kann als ein schnelles und zuverlässiges Screening-Modell für die anti-emetische Aktivität von NK1-Antagonisten angewandt werden. Eine weitere Evaluation von deren therapeutischem Wert bei der Behandlung sowohl der akuten als auch der verzögerten Phasen von Cisplatin-induzierter Emesis wurde in dem allgemein anerkannten Frettchenmodell demonstriert (Rudd et al., Br. J. Pharmacol. 119: 931–936 (1994)). Dieses Modell untersucht sowohl 'akute' als auch 'verzögerte' Emesis nach Cisplatin und wurde hinsichtlich seiner Empfindlichkeit gegenüber 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten, Glucocorticoiden, (Sam et al., Eur. J. Pharmacol. 417: 231–237 (2001) und anderen pharmakologischen Herausforderungen anerkannt. Es ist unwahrscheinlich, daß jegliches zukünftige Anti-Emetikum eine klinische Akzeptanz finden dürfte, es sei denn, daß sowohl die 'akuten' als auch 'verzögerten' Phasen von Emesis erfolgreich behandelt werden.
  • Reizdarmsyndrom (IBS)
  • Patienten mit Reizdarmsyndrom (IBS) erfahren eine Beeinträchtigung der Lebensqualität und nutzen Gesundheitsfürsorgeressourcen intensiv, da sie bessere „Lösungen” suchen (einschließlich unnötiger wiederholter Untersuchungen oder gar Operationen). Obwohl diese Patienten an einer 'gutartigen' Erkrankung leiden (mit anderen Worten, sie werden niemals daran sterben oder signifikante Komplikationen entwickeln), verursachen sie trotzdem eine beträchtliche wirtschaftliche Belastung durch umfassende Nutzung von Gesundsheitsfürsorgeressourcen und die Absenz von der Arbeit.
  • Eine ziemlich große Zahl von vorklinischen Veröffentlichungen über die Rolle von NK1-Rezeptoren bei viszeralem Schmerz ist veröffentlicht worden. Unter Verwendung von NK1-Rezeptor-Knockout-Mäusen und NK1-Antagonisten in Tiermodellen wiesen verschiedene Gruppen die wichtige Rolle, die NK1-Rezeptoren bei Hyperalgesie und viszeralen Schmerzen spielen, nach. Die Verteilung von NK1-Rezeptoren und Substanz P begünstigt eine größere Rolle eher bei viszeralem als bei somatischem Schmerz. Tatsächlich enthalten mehr als 80% der viszeralen primären Afferenz Substanz P im Vergleich mit nur 25% Haut-Afferenzen. NK1-Rezeptoren sind auch an der gastrointestinalen Motilität beteiligt (Tonini et al., Gastroenterol. 120: 938–945 (2001); Okano et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 298: 559–564 (2001)). Aufgrund dieser Doppelrolle sowohl bei der gastrointestinalen Motilität als auch bei der Nozirezeption wird angenommen, daß NK1-Antagonisten Potential zur Linderung von Symptomen bei IBS-Patienten besitzen.
  • Stand der Technik
  • Verbindungen, welche die 1-Piperidin-4-yl-piperazinyl-Einheit enthalten, wurden in der WO 97/16440-A1 , veröffentlicht am 9. Mai 1997 von Janssen Pharmaceutica N. V., für die Verwendung als Substanz-P-Antagonisten, in der WO 02/32867 , veröffentlicht am 25. April 2002 von Glaxo Group Ltd., für ihre speziellen Vorteile als Neurokinin-Antagonisten (insbesondere wurden 4- Piperazin-1-yl-piperidin-1-carbonsäureamidderivate offenbart), in der WO 01/30348-A1 , veröffentlicht am 3. Mai 2001 von Janssen Pharmaceutica N. V., für die Verwendung als Substanz-P-Antagonisten zur Beeinflussung des zirkadianen Zeitsteuerungssystems und in der WO 02/062 784-A1 , veröffentlicht am 15. August 2002 von Hoffmann-La Roche AG, für die Verwendung als Neurokinin-1-Antagonisten veröffentlicht.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich von den Verbindungen des Stands der Technik im Substituenten der Piperazinyl-Einheit, bei dem es sich um eine substituierte Piperidinyl-Einheit handelt, sowie in ihrer verbesserten Fähigkeit als wirksame, oral und zentral wirkende Neurokinin-Antagonisten mit therapeutischem Wert, insbesondere für die Behandlung von Emesis, Angstgefühl und Depression, Reizdarmsyndrom (IBS), zirkadianen Rythmusstörungen, viszeralen Schmerz, neurogenen Entzündung, Asthma, Blasenentleerungsstörungen, wie Harninkontinenz und Nozirezeption.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Offenbarung betrifft neue substituierte 1-Piperidin-3-yl-4-piperidin-4-ylpiperazin-Derivate gemäß der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00100001
    deren pharmazeutisch unbedenkliche Säure- oder Basenadditionssalze, deren stereochemisch isomere Formen und deren N-Oxidformen, wobei:
    n für eine ganze Zahl gleich 0, 1 oder 2 steht;
    m für eine ganze Zahl gleich 1 oder 2 steht, mit der Maßgabe, daß, wenn m für 2 steht, n für 1 steht;
    p für eine ganze Zahl gleich 1 oder 2 steht;
    q für eine ganze Zahl gleich 0 oder 1 steht;
    Q für O oder NR3 steht;
    X für eine kovalente Bindung oder einen zweiwertigen Rest der Formel -O-, -S- oder -NR3- steht;
    R3 jeweils unabhängig von den anderen für Wasserstoff oder Alkyl steht;
    R1 jeweils unabhängig von den anderen aus der aus Ar1, Ar1-Alkyl und Di(Ar1)-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
    R2 für Ar2, Ar2-Alkyl, Di(Ar2)-alkyl, Het1 oder Het1-Alkyl steht;
    Y für eine kovalente Bindung oder einen zweiwertigen Rest der Formel -C(=O)-, -SO2-, > C=CH-R oder > C=N-R steht, wobei R für CN oder Nitro steht;
    Alk jeweils unabhängig von den anderen für eine kovalente Bindung; einen zweiwertigen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder einen cyclischen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; wobei die Reste jeweils gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen durch einen oder mehrere Phenyl-, Halogen-, Cyano-, Hydroxy-, Formyl- oder Aminoreste substituiert sind;
    L aus der aus Wasserstoff, Alkyl, Alkyloxy, Ar3-Oxy, Alkyloxycarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Mono- und Di(alkyl)amino, Mono- und Di(Ar3)amino, Ara, Ar3-Carbonyl, Het2 und Het2-Carbonyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
    Ar1 für Phenyl steht, gegebenenfalls substituiert durch 1, 2 oder 3 Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der aus Halogen, Alkyl, Cyano, Aminocarbonyl und Alkyloxy bestehenden Gruppe;
    Ar2 für Naphthalinyl oder Phenyl steht, jeweils gegebenenfalls substituiert durch 1, 2 oder 3 Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der aus Halogen, Nitro, Amino, Mono- und Di(alkyl)amino, Cyano, Alkyl, Hydroxy, Alkyloxy, Carboxyl, Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl und Mono- und Di(alkyl)aminocarbonyl bestehenden Gruppe;
    Ar3 für Naphthalinyl oder Phenyl steht, gegebenenfalls substituiert durch 1, 2 oder 3 Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der aus Alkyloxy, Alkyl, Halogen, Hydroxy, Ar1-Carbonyloxycarbonyl, Pyridinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Imidazo[1,2-α]pyridinyl, Morpholinylcarbonyl, Pyrrolidinylcarbonyl, Amino und Cyano bestehenden Gruppe;
    Het1 für einen monocyclischen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der aus Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl bestehenden Gruppe; oder einen bicyclischen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der aus Chinolinyl, Chinoxalinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl und 4a,8a-Dihydro-2H-chromenyl bestehenden Gruppe steht; wobei die heterocyclischen Reste jeweils gegebenenfalls an einem beliebigen Atom durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der aus Halogen, Oxo und Alkyl bestehenden Gruppe substituiert sein können;
    Het2 für einen monocyclischen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der aus Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Dioxolyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolinyl, Pyrazolinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und Triazinyl bestehenden Gruppe; oder einen bicyclischen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der aus Benzopiperidinyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chromenyl, Benzimidazolyl, Imidazo[1,2-α]pyridinyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzo[2,1,3]oxadiazolyl, Imidazo[2,1-b]thiazolyl, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxyl und Octahydrobenzo[1,4]dioxyl bestehenden Gruppe steht; wobei die Reste jeweils gegebenenfalls durch eine oder mehrere Reste ausgewählt aus der aus Ar1, Ar1-Alkyl, Ar1-Alkyloxyalkyl, Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkyloxy, Alkyloxyalkyl, Alkyloxycarbonyl, Piperidinyl, Pyridinyl, Pyrrolyl, Thienyl, Oxo und Oxazolyl bestehenden Gruppe substituiert sein können; und
    Alkyl für einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der aus Phenyl, Halogen, Cyano, Oxo, Hydroxy, Formyl und Amino bestehenden Gruppe.
  • Ganz insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I), die pharmazeutisch annehmbaren Säure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon, die N-Oxid-Form davon und eine Prodrug davon, worin:
    n für 1 steht;
    m für 1 steht;
    p für 1 steht;
    q für 0 steht;
    Q für O steht;
    X für eine kovalente Bindung steht;
    R1 jeweils für Ar1 oder Ar1-Alkyl steht;
    R2 für Ar2 steht;
    Y für eine kovalente Bindung oder einen zweiwertigen Rest der Formel -C(=O)-, -SO2-, > C=CH-R oder > C=N-R steht, wobei R für CN oder Nitro steht;
    Alk jeweils unabhängig von den anderen für eine kovalente Bindung; einen zweiwertigen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder einen cyclischen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; wobei die Reste jeweils gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen durch einen oder mehrere Hydroxyreste substituiert sind;
    L aus der aus Wasserstoff, Alkyl, Alkyloxy, Alkylcarbonyloxy, Mono- und Di(alkyl)amino, Mono- und Di(Ar3)amino, Ar3, Het2 und Het2-Carbonyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
    Ar1 für Phenyl steht;
    Ar2 für gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Alkylreste substituiertes Phenyl steht;
    Ar3 für gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der aus Alkyloxy, Alkyl, Halogen, Hydroxy, Ar1-Carbonyloxycarbonyl und Cyano bestehenden Gruppe substituiertes Phenyl steht;
    Het2 für einen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der aus Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Furanyl, Thienyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl Benzo[2,1,3]oxadiazolyl und Imidazo[2,1-b]thiazolyl bestehenden Gruppe steht; wobei die Reste jeweils gegebenenfalls durch eine oder mehrere Ar1-Alkyloxyalkyl-, Halogen-, Alkyl-, Alkylcarbonyl-, Pyridinyl- oder Oxazolylreste substituiert sind; und
    Alkyl für einen geradkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der aus Halogen und Hydroxy bestehenden Gruppe.
  • Ganz insbesondere betrifft die Erfindung eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I), die pharmazeutisch annehmbaren Säure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon und die N-Oxid-Form davon, worin R1 für Ar1-Methyl steht und in Position 2 gebunden ist, oder R1 für Ar1 steht und in Position 3 gebunden ist, wie in einer der jeweiligen folgenden Formeln für Verbindungen gemäß der Formel (I) beispielhaft angeführt, worin m und n für 1 stehen und Ar für unsubstituiertes Phenyl steht.
  • Figure 00150001
  • Ganz insbesondere betrifft die Erfindung eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I), die pharmazeutisch annehmbaren Säure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon und die N-Oxid-Form davon, worin der R2-X-C(=Q)-Rest 3,5-Di(trifluormethyl)phenylcarbonyl ist.
  • Ganz insbesondere betrifft die Erfindung eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I), die pharmazeutisch annehmbaren Säure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon und die N-Oxid-Form davon, worin p 1 ist.
  • Ganz insbesondere betrifft die Erfindung eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I), die pharmazeutisch annehmbaren Säure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon und die N-Oxid-Form davon, worin Y für -C(=O)- steht.
  • Ganz insbesondere betrifft die Erfindung eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I), die pharmazeutisch annehmbaren Säure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon und die N-Oxid-Form davon, worin Alk für eine kovalente Bindung steht.
  • Ganz insbesondere betrifft die Erfindung eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I), die pharmazeutisch annehmbaren Säure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon und die N-Oxid-Form davon, worin L für Het2 steht.
  • Ganz insbesondere betrifft die Erfindung eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I), die pharmazeutisch annehmbaren Säure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon und die N-Oxid-Form davon, worin die Verbindung eine Verbindung ist, die aus der Gruppe von Verbindungen mit der Verbindungsnummer 25, 48, 79, 39, 15, 41, 64, 88, 50, 59 und 3, wie sie in einer der Tabellen 1–2 weiter unten in dieser Anmeldung erwähnt sind, gewählt wird.
  • Im Rahmen dieser Anmeldung wird Alkyl als ein einwertiger, gerader oder verzweigter, gesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen definiert, zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, Hexyl; Alkyl definiert ferner einen einwertigen, cyclischen, gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Die Definition von Alkyl umfaßt ebenfalls einen Alkylrest, welcher gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen mit einem oder mehreren Phenyl-, Halogen-, Cyano-, Oxo-, Hydroxy-, Formyl- und Aminoresten substituiert ist, zum Beispiel Hydroxyalkyl, insbesondere Hydroxymethyl und Hydroxyethyl, und Polyhalogenalkyl, insbesondere Difluormethyl und Trifluormethyl.
  • Im Rahmen dieser Anmeldung gilt Halogen als Sammelbezeichnung für Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Im Rahmen dieser Anmeldung ist mit „Verbindungen gemäß der Erfindung" eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I), die pharmazeutisch annehmbaren Säure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon und die N-Oxid-Form davon gemeint.
  • Im Rahmen dieser Anmeldung, insbesondere im Rest Alka-Y-Alkb in der Formel (I), wird, wenn zwei oder mehr aufeinanderfolgende Elemente des Restes eine kovalente Bindung bedeuten, eine einzelne kovalente Bindung angegeben. Wenn zum Beispiel Alka und Y beide für eine kovalente Bindung stehen und Alkb für CH2 steht, dann steht der Rest Alka-Y-Alkb für -CH2. In entsprechender Weise steht, wenn Alka, Y und Alkb jeweils für eine kovalente Bindung stehen und L für H steht, der Rest Alka-Y-Alkb für -H.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze sind so definiert, daß sie die therapeutisch aktiven nicht-toxischen Säureadditionssalzformen, welche die Verbindungen gemäß der Formel (I) zu bilden in der Lage sind, umfassen. Diese Salze können erhalten werden, indem die Basenform der Verbindungen gemäß der Formel (I) mit geeigneten Säuren, zum Beispiel anorganischen Säuren, zum Beispiel Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure; organischen Säuren, zum Beispiel Essigsäure, Hydroxyessigsäure, Propansäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure und Pamoasäure behandelt wird.
  • Die Verbindungen gemäß der Formel (I), welche saure Protone enthalten, können ebenfalls zu ihren therapeutisch aktiven nicht-toxischen Metall- oder Amin-Additionssalzformen umgewandelt werden, indem man sie mit geeigneten organischen und anorganischen Basen behandelt. Geeignete Basensalzformen umfassen zum Beispiel die Ammoniumsalze, die Alkali- und Erdalklimetallsalze, insbesondere Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalze, Salze mit organischen Basen, z. B. die Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin-, Hybraminsalze, und Salze mit Aminosäuren, zum Beispiel Arginin und Lysin.
  • Umgekehrt lassen sich die Salzformen in die freien Formen umwandeln, und zwar durch die Behandlung mit einer geeigneten Base oder Säure.
  • Der Ausdruck Additionssalz umfaßt, so wie er im Rahmen dieser Anmeldung verwendet wird, ebenfalls die Solvate, welche die Verbindungen gemäß der Formel (I) sowie die Salze davon zu bilden in der Lage sind. Solche Solvate sind zum Beispiel Hydrate und Alkoholate.
  • Die N-Oxid-Formen der Verbindungen gemäß der Formel (I) sollen diese Verbindungen der Formel (I) umfassen, in denen ein oder mehrere Stickstoffatome zu dem sogenannten N-Oxid oxidiert sind, insbesondere jenen N-Oxiden, in denen ein oder mehrere tertiäre Stickstoffe (z. B. von dem Piperazinyl- oder Azetidylrest) N-oxidiert sind. Solche N-Oxide können leicht durch den Fachmann erhalten werden, ohne daß erfindungsgemäße Kenntnisse erforderlich sind, und sie sind offensichtliche Alternativen für die Verbindungen gemäß der Formel (I), da diese Verbindungen Metabolite sind, welche durch die Oxidation im menschlichen Körper bei der Aufnahme gebildet werden. Wie allgemein bekannt ist, ist die Oxidation normalerweise der erste Schritt, welcher beim Arzneistoffmetabolismus involviert ist (Textbuch der organischen medizinischen und pharmazeutischen Chemie, 1977, Seiten 70–75). Wie ebenfalls allgemein bekannt ist, kann die Metabolitform einer Verbindung ebenfalls einem Menschen verabreicht werden, anstelle der Verbindung per se, und zwar mit in etwa den gleichen Effekten.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung besitzen mindestens 2 oxidierbare Stickstoffe (tertiäre Aminreste). Es ist mithin in starkem Maße wahrscheinlich, daß sich die N-Oxide beim menschlichen Metabolismus bilden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können zu den entsprechenden N-Oxid-Formen nach im Fachbereich bekannten Prozeduren zur Umwandlung eines dreiwertigen Stickstoffs zu seiner N-Oxid-Form umgewandelt werden. Die N-Oxidationsreaktion kann allgemein durchgeführt werden, indem das Ausgangsmaterial der Formel (I) mit einem geeigneten organischen oder anorganischen Peroxid umgesetzt wird. Geeignete anorganische Peroxide umfassen z. B. Wasserstoffperoxid, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallperoxide, zum Beispiel Natriumperoxid, Kaliumperoxid; geeignete organische Peroxide können Peroxysäuren, wie zum Beispiel Benzolcarboperoxosäure oder halogensubstituierte Benzolcarboperoxosäure, z. B. 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure, Peroxoalkansäuren, z. B. Peroxoessigsäure, Alkylhydroperoxide, z. B. tert-Butylhydroperoxid, umfassen. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel Wasser, niedere Alkanole, z. B. Ethanol und dergleichen, Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol, Ketone, z. B. 2-Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichlormethan, und Mischungen von solchen Lösungsmitteln.
  • Der Ausdruck „stereochemisch isomere Formen", wie er hierin vorstehend verwendet wurde, definiert alle möglichen isomeren Formen, welche die Verbindungen der Formel (I) besitzen können. Wenn nicht anders erwähnt oder angegeben ist, bezieht sich die chemische Bezeichnung von Verbindungen auf die Mischung von allen möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei die Mischungen alle Diastereomere und Enantiomere der grundlegenden molekularen Struktur enthalten. Insbesondere können die stereogenen Zentren die R- oder S-Konfiguration aufweisen; Substituenten an zweiwertigen cyclischen (teilweise) gesättigten Resten können entweder die cis- oder trans-Konfiguration tragen. Verbindungen, welche Doppelbindungen beinhalten, können eine E- oder Z-Stereochemie an der Doppelbindung aufweisen. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen ersichtlicherweise innerhalb des Umfangs dieser Erfindung mit einbezogen sein.
  • Nach der CAS-Nomenklaturkonvention wird, wenn zwei stereogene Zentren von bekannter absoluter Konfiguration in einem Molekül vorliegen, eine R- oder S-Beschriftung (basierend auf der Cahn-Ingold-Prelog-Sequenzregel) dem niedrigst numerierten chiralen Zentrum, dem Referenzzentrum, zugewiesen. R* und S* bezeichnen jeweils optisch reine stereogene Zentren mit unbestimmter absoluter Konfiguration. Wenn „α" und „β" verwendet werden: ist die Position des Substituenten mit höchster Priorität auf dem asymmetrischen Kohlenstoffatom im Ringsystem mit der niedrigsten Ringnummer möglicherweise immer in der „α"-Position von der mittleren Ebene, welche durch das Ringsystem bestimmt wird. Die Position des Substituenten mit höchster Priorität auf dem anderen asymmetrischen Kohlenstoffatom im Ringsystem (Wasserstoffatom in Verbindungen gemäß der Formel (I), relativ zu der Position von dem Substituenten mit höchster Priorität auf dem Referenzatom, wird als „α" bezeichnet, wenn er auf der gleichen Seite der mittleren Ebene ist, die durch das Ringsystem bestimmt wird, oder als „β", wenn er auf der anderen Seite der mittleren Ebene, die durch das Ringsystem bestimmt wird, liegt.
  • Verbindungen gemäß der Formel (I) und einige der Zwischenprodukte weisen in ihrer Struktur mindestens zwei stereogene Zentren auf, die in den Tabellen 1 und 2 durch ein Sternchen markiert sind.
  • Die Anmeldung offenbart außerdem Derivatverbindungen (für gewöhnlich als „Prodrugs" bezeichnet) der pharmakologisch aktiven Verbindungen gemäß der Erfindung, welche in vivo abgebaut werden, wodurch man die Verbindungen gemäß der Erfindung erhält. Prodrugs sind für gewöhnlich (aber nicht immer) am Zielrezeptor von niedrigerer Potenz als die Verbindungen, zu welchen sie abgebaut werden. Prodrugs sind besonders dann von Nutzen, wenn die gewünschte Verbindung chemische oder physikalische Eigenschaften besitzt, welche ihre Verabreichung schwierig oder ineffizient machen. Zum Beispiel könnte die gewünschte Verbindung nur schlecht löslich sein, könnte sie schlecht über das Schleimhautepithel transportiert werden, oder sie könnte eine unerwünscht kurze Plasmahalbwertzeit aufweisen. Eine weitergehende Diskussion bezüglich Prodrugs findet sich in Stella, V. J. et al., „Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, S. 112–176, und Drugs, 1985, 29, S. 455–473.
  • Prodrugformen der pharmakologisch aktiven Verbindungen gemäß der Erfindung sind im allgemeinen Verbindungen gemäß der Formel (I), die pharmazeutisch annehmbaren Säure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon und die N-Oxid-Formen davon mit einer Säuregruppe, welche verestert oder amidiert ist. Eingeschlossen in solchen veresterten Säuregruppen sind Gruppen der Formel -COORx, worin Rx für eine C1-6-Alkyl-, Phenyl-, Benzyl- oder eine der folgenden Gruppen steht:
    Figure 00220001
  • Amidierte Gruppen schließen Gruppen der Formel -CONRyRz ein, worin R'' für H, C1-6-Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht und Rz für -OH, H, C1-6-Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht. Verbindungen gemäß der Erfindung mit einer Aminogruppe können mit einem Keton oder einem Aldehyd wie Formaldehyd unter Bildung einer Mannich-Base derivatisiert werden. Diese Base wird mittels einer Kinetik der ersten Ordnung in wäßriger Lösung hydrolisiert.
  • Die Verbindungen der Formel (I), wie sie in den unten beschriebenen Verfahren hergestellt werden, können in Form von racemischen Mischungen von Enantiomeren, welche voneinander nach den Stand der Technik allgemein bekannten Auflösungsprozeduren getrennt werden können, synthetisiert werden. Die racemischen Verbindungen der Formel (I) können zu den entsprechenden diastereomeren Salzformen durch die Reaktion mit einer geeigneten chiralen Säure umgewandelt werden. Diese diastereomeren Salzformen werden anschließend zum Beispiel durch selektive oder fraktionelle Kristallisation getrennt, und die Enantiomere werden daraus mit Alkali freigesetzt. Eine alternative Weise der Trennung der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) involviert die Flüssigkeitschromatographie unter Anwendung einer chiralen stationären Phase. Diese reinen stereochemisch isomeren Formen können ebenfalls von den entsprechenden reinen stereochemisch isomeren Formen von den geeigneten Ausgangsmaterialien abgeleitet werden, mit der Maßgabe, daß die Reaktion stereospezifisch auftritt. Wenn ein spezifisches Stereoisomer erwünscht ist, würde diese Verbindung vorzugsweise durch stereospezifische Verfahren der Herstellung synthetisiert werden. Bei diesen Verfahren bedient man sich vorteilhafterweise enantiomerenreiner Ausgangsmaterialien.
  • Pharmakologie
  • Die Substanz P und andere Neurokinine sind an einer Vielzahl biologischer Vorgänge, wie der Schmerzübertragung (Nozirezeption), neurogenen Entzündung, Kontraktion der glatten Muskulatur, Plasmaprotein-Extravasation, Vasodilatation, Sekretion, Mastzellen-Degranulation und auch an der Aktivierung des Immunsystems beteiligt. Eine Reihe von Erkrankungen wird, so nimmt man an, durch die Aktivierung von Neurokinin-Rezeptoren, insbesondere den NK1-Rezeptor, durch übermäßige Abgabe von Substanz P und andere Neurokinine in speziellen Zellen, wie Zellen in den neuronalen Plexi des Magen-Darm-Trakts, unmyelinisierten primären sensorischen afferenten Neuronen, sympathischen und parasympathischen Neuronen und nicht-neuronalen Zelltypen hervorgerufen (DN&P 8(1): 5–23 (1995) und Longmore J. et al., „Neurokinin Receptors" Pharmacological Reviews 46(4): 551–599 (1994)).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind wirksame Inhibitoren von Neurokinin-vermittelten Wirkungen, insbesondere jenen, die durch den NK1-Rezeptor und die NK1/NK3-Rezeptoren vermittelt werden, und können daher als Neurokinin-Antagonisten beschrieben werden, insbesondere als Substanz-P-Antagonisten, wie in vitro durch den Antagonismus von Substanz-P-induzierter Relaxation der koronaren Arterien beim Schwein angezeigt werden kann. Die Bindungsaffinität der vorliegenden Verbindungen für die Human-, Meerschweinchen- und Wüstenspringmaus-Neurokinin-Rezeptoren kann ebenfalls in vitro in einem Rezeptor-Bindungstest unter Verwendung von 3H-Substanz-P als Radioligand bestimmt werden. Die betreffenden Verbindungen zeigen auch antagonistische Substanz-P-Aktivität in vivo, wie zum Beispiel durch den Antagonismus von durch Substanz-P induzierter Plasma-Extravasation bei Meerschweinchen oder den Antagonismus von arzneimittelinduzierter Emesis bei Frettchen nachgewiesen werden kann (Watson et al., Br. J. Pharmacol. 115: 84–94 (1995)).
  • Im Hinblick auf deren Fähigkeit, die Aktionen von Neurokininen durch Blockieren der Neurokinin-Rezeptoren, und insbesondere durch Blockieren des NK1-, NK2- und NK3-Rezeptors zu antagonisieren, sind die Verbindungen gemäß der Erfindung als ein Arzneistoff nützlich, insbesondere bei der prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von tachykininvermittelten Zuständen.
  • Noch spezieller wurde insbesondere herausgefunden, daß einige Verbindungen antagonistische NK1-Aktivität oder eine kombinierte antagonistische NK1/NK3-Aktivität zeigen, wie anhand von Tabelle 8 in dem experimentellen Teil zu erkennen ist.
  • Die Erfindung betrifft daher eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I), die pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon, die N-Oxid-Form davon für die Verwendung als eine Medizin.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung gemäß der Erfindung für die Herstellung eines Medikaments zum Behandeln, entweder prophy laktisch oder therapeutisch oder beides, von tachykininvermittelten Zuständen.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind bei der Behandlung von ZNS-Störungen, schizoaffektiven Störungen, insbesondere von Depression, Angststörungen, belastungsbedingten Störungen, Schlafstörungen, kognitiven Störungen, Persönlichkeitsstörungen, Eßstörungen, neurodegenerativen Krankheiten, Suchtstörungen, Stimmungsstörungen, sexueller Dysfunktion, Schmerz- und andere ZNS-bedingten Zuständen; Entzündung; allergischen Erkrankungen; Emesis; gastrointestinalen Störungen, insbesondere Reizdarmsyndrom (IBS); Hautleiden; vasospastischen Erkrankungen; Fibrosierungs- und Kollagen-Erkrankungen; Störungen in Bezug auf die immunologische Verstärkung oder Unterdrückung und rheumatischen Erkrankungen und der Körpergewichtskontrolle nützlich.
  • Insbesondere sind die Verbindungen gemäß der Erfindung nützlich bei der Behandlung oder Prävention von schizoaffektiven Störungen, die aus verschiedenen Ursachen resultieren, einschließlich schizoaffektiver Störungen vom manischen Typ, vom Depressionstyp, vom gemischten Typ; paranoide, desorganisierte, katatonische, undifferenzierte und Residualschizophrenie; Schizophrenieform-Störung; halluzinose Störung; kurze psychotische Störung; geteilte psychotische Störung; Substanzinduzierte psychotische Störung; und psychotische Störung, die nicht anderweitig spezifiziert ist.
  • Insbesondere sind die Verbindungen gemäß der Erfindung nützlich bei der Behandlung oder Prävention von Depression, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, größeren depressiven Störungen einschließlich bipolarer Depression; unipolarer Depression; einzelner oder wiederkehrender größerer depressiver Episoden mit oder ohne psychotische Symptome, katatonische Symptome, Symptome von Schwermütigkeit, atypische Symptome oder von postpartalem Ausbruch und, im Fall von wiederkehrenden Episoden, mit oder ohne saisonales Muster. Andere Gemütsstörungen, die von dem Ausdruck „größere depressive Störung" umfaßt sind, schließen dysthyme Störungen mit frühem oder spätem Ausbruch und mit oder ohne atypische Symptome, bipolare I-Störung, bipolare II-Störung, cyclothyme Störung, wiederkehrende kurze depressive Störung, gemischte affektive Störung, neurotische Depression, posttraumatische Belastungsstörung und soziale Phobie; Demens vom Alzheimer-Typ mit frühem oder spätem Ausbruch, mit gedrückter Stimmung; vaskuläre Demens mit gedrückter Stimmung; substanzinduzierter Gemütsstörungen, wie durch Alkohol, Amphetamine, Kokain, Halluzinogene, Inhalate, Opioide, Phencyclidin, Sedativa, Hypnotica, Anxiolytika und andere Substanzen induzierte Gemütsstörungen; schizoaffektive Störung vom Depressions-Typ; und Anpassungsstörung mit gedrückter Stimmung ein. Größere depressive Störungen können auch aus einem allgemeinen medizinischen Zustand resultieren, darin eingeschlossen, aber nicht beschränkt auf, Myokardinfarkt, Diabetes, Fehlgeburt bzw. Abortus etc.
  • Insbesondere sind die Verbindungen gemäß der Erfindung nützlich bei der Behandlung oder Prävention von Angststörungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Panikattacken; Agoraphobie; Panikstörung ohne Agoraphobie; Agoraphobie ohne die Vorgeschichte einer Panikstörung; spezifische Phobie; Sozialphobie; obsessiv-kompulsiver Störung; posttraumatischer Belastungsstörung; spezifischer Phobie; sozialer Phobie; akuter Belastungsstörung; generalisierter Angststörung; Angststörung infolge eines allgemeinen medizinischen Zustands; Substanzinduzierter Angststörung; und Angststörung, die nicht anderweitig spezifiziert ist.
  • Insbesondere sind die Verbindungen gemäß der Erfindung bei der Behandlung oder Prävention von stressbedingten Störungen in Verbindung mit Depression und/oder Angstgefühl, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, akute Belastungsreaktion; Anpassungsstörungen, wie kurze depressive Reaktion, längere depressive Reaktion, gemischte Angst- und depressive Reaktion, Anpassungsstörung mit vorherrschender Beeinträchtigung anderer Gemütsbewegungen, Anpassungsstörung mit vorherrschender Verhaltensstörung, Anpassungsstörung mit gemischten Gefühls- und Verhaltensstörungen und Anpassungsstörungen mit anderen spezifizierten vorherrschenden Symptomen; und anderen Reaktionen auf starke Belastung.
  • Insbesondere sind die Verbindungen gemäß der Erfindung nützlich bei der Behandlung oder Prävention von Schlafstörungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Dysnomie und/oder Parasomnie als primäre Schlafstörungen; Insomnie; Schlaf-Apnoe; Narkolepsie; zirkadiane Rhythmusstörungen; Schlafstörungen in Zusammenhang mit einer anderen Geistesstörung; Schlafstörung infolge eines allgemeinen medizinischen Zustands; und Substanzinduzierte Schlafstörung.
  • Insbesondere sind die Verbindungen gemäß der Erfindung nützlich bei der Behandlung oder Prävention von kognitiven Störungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Demens; amnestische Störungen und kognitive Störungen, die nicht anderweitig spezifiziert sind, insbesondere durch degenerative Störungen verursachte Demens, Läsionen bzw. Funktionsstörungen, Trauma, Infektionen, vaskuläre Störungen, Toxine, Anoxie, Vitaminmangel oder endokrine Störungen; Demens vom Alzheimer-Typ mit frühem oder spätem Ausbruch, mit gedrückter Stimmung; mit AIDS assoziierte Demens oder durch Alkohol oder andere Ursachen von Thiamin-Mangel verursachte amnestische Störungen, bilateraler Temporallappenschaden infolge von Herpex-simplex-Enzephalitis und anderer limbischer Enzephalitis, neuronaler Verlust sekundär zu Anoxie/Hypoglykämie/starken Krämpfen und Operation, degenerativer Störungen, vaskulärer Störungen oder Pathologie um Ventrikel III. Darüber hinaus sind die Verbindungen gemäß der Erfindung auch nützlich als Gedächtnis- und/oder Kognitions-Verstärker bei gesunden Menschen ohne ein kognitives und/oder Gedächtnisdefizit.
  • Insbesondere sind die Verbindungen gemäß der Erfindung nützlich bei der Behandlung oder Prävention von Persönlichkeitsstörungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, paranoide Persönlichkeitsstörung; schizoide Persönlichkeitsstörung; schizotypische Persönlichkeitsstörung; antisoziale Persönlichkeitsstörung; Borderline-Persönlichkeitsstörung; histrionische Persönlichkeitsstörung; narzisstische Persönlichkeitsstörung; selbstunsichere Persönlichkeitsstörung; dependente Persönlichkeitsstörung; obsessivkompulsive Persönlichkeitsstörung und Persönlichkeitsstörung, die nicht anderweitig spezifiziert ist.
  • Insbesondere sind die Verbindungen gemäß der Erfindung auch nützlich bei der Behandlung oder Prävention von Eßstörungen, einschließlich Anorexia nervosa; atypischer Anorexia nervosa; Bulimia nervosa; atypischer Bulimia nervosa; übermäßiges Essen in Vergesellschaftung mit anderen psychologischen Störungen; Erbrechen in Verbindung mit anderen psychologischen Störungen; und nicht-spezifizierte Eßstörungen.
  • Insbesondere sind die Verbindungen gemäß der Erfindung auch nützlich bei der Behandlung oder Prävention von neurodegenerativen Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Alzheimer; Chorea Huntington; Kreutzfeld-Jakob-Krankheit; Pick'sche Krankheit; demyelinisierende Störungen, wie Multiple Sklerose und ALS; andere Neuropathien und Neuralgie; Multiple Sklerose; amyotrophische Lateralsklerose; Schlaganfall und Schädeltrauma.
  • Insbesondere sind die Verbindungen gemäß der Erfindung auch nützlich bei der Behandlung oder Prävention von Suchterkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Substanzabhängigkeit oder -mißbrauch mit oder ohne physiologische Abhängigkeit, insbesondere dort, wo es sich bei der Substanz um Alkohol, Amphetamine, Amphetamin-ähnliche Substanzen, Coffein, Kokain, Halluzinogene, Inhalate, Nicotin, Opioide (wie Cannabis, Heroin und Morphin), Phencyclidin, phencyclidinartige Verbindungen, Sedativ-Hypnotica, Benzodiazepine und/oder andere Substanzen handelt, und besonders nützlich für die Behandlung von Entzug von den oben genannten Substanzen und Delirium durch Alkoholentzug.
  • Insbesondere sind die Verbindungen gemäß der Erfindung nützlich bei der Behandlung oder Prävention von Gemütsstörungen, die insbesondere durch Alkohol, Amphetamine, Coffein, Cannabis, Kokain, Halluzinogene, Inhalate, Nicotin, Opioide, Phencyclidin, Sedativa, Hypnotica, Anxiolytika und andere Substanzen herbeigeführt werden.
  • Insbesondere sind die Verbindungen gemäß der Erfindung auch nützlich bei der Behandlung oder Prävention von sexueller Dysfunktion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Störungen im sexuellen Verlangen, sexuellen Erregungsstörungen, Orgasmusstörungen; sexuellen Schmerzstörungen; sexueller Dysfunktion infolge eines allgemeinen medizinischen Zustands; Substanzinduzierte sexuelle Dysfunktion und sexuelle Dysfunktion, die nicht anderweitig spezifiziert sind.
  • Insbesondere sind die Verbindungen gemäß der Erfindung auch nützlich bei der Behandlung oder Prävention von Schmerz, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, traumatischen Schmerz, wie postoperativen Schmerz; traumatischen Avulsionsschmerz, wie Armgeflecht bzw. Plexus brachialis, chronischen Schmerz, wie arthritischen Schmerz, wie er bei osteorheumatoider oder psoriatischer Arthritis auftritt; neuropathischen Schmerz, wie postherpetische Neuralgie, trigeminale Neuralgie, segmentale oder interkostale Neuralgie, Fibromyalgie, Kausalgie, periphere Neuropathie, diabetische Neuropathie, durch Chemotherapie induzierte Neuropathie, AIDS-bedingte Neuropathie, okzipitale Neuralgie, Kniegelenk-Neuralgie, glossopharyngeale Neuralgie, reflexsympathische Dystrophie und Phantom-Gliederschmerz; verschiedene Formen von Kopfschmerzen, wie Migräne, akuten oder chronischen Spannungskopfschmerz, temporomanibularer Schmerz, Kiefernhöhlenschmerz und Klusterkopfschmerzen; Odontalgie; Schmerz durch Krebs; viszeraler Schmerz; gastrointestinaler Schmerz; Nerveneinschlussschmerz; Schmerz durch Sportverletzungen; Dysmennorrhoe, menstrualer Schmerz, Meningitis; Arachnoiditis; Muskel-Skelett-Schmerz; Kreuzschmerz, wie spinale Stenose, Bandscheibenvorfall, Ischias, Angina, ankylosierende Spondyolitis; Gicht; Verbrennungen; Narbenschmerz; Jucken bzw. Krätze; und thalamischer Schmerz, wie thalamischer Schmerz nach Schlaganfall.
  • Insbesondere sind die Verbindungen gemäß der Erfindung auch nützlich bei der Behandlung oder Prävention der folgenden anderen ZNS-bedingten Zustände: Akinese, akinetische Starresyndrome, Dyskinesie und durch Medikation induzierte Parkinson-Krankheit, Gilles-de-la-Tourette-Syndrom und dessen Symptome, Tremor, Chorea, Myoklonus, Ticks bzw. nervöse Muskelzuckungen und Dystonie, Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivität-Störung (ADHD), Parkinson-Krankheit, durch Arzneimittel induzierte Parkinson-Krankheit, postenzephalitische Parkinson-Krankheit, progressive supranukleäre Paralyse, multiple Systematrophie, corticobasale Degeneration, Parkinson-ALS-Demens-Komplex und Basale-Ganglien-Kalkbildung, Verhaltensstörungen und Verhaltensstörungen bei Demens und die extrapyramidalen Bewegungsstörungen bei geistiger Zurückgebliebenheit, einschließlich Ruhelosigkeit und Agitiertheit, extra pyrimidale Bewegungsstörungen, Down-Syndrom und Akathisie.
  • Insbesondere sind die Verbindungen gemäß der Erfindung auch nützlich bei der Behandlung oder Prävention von Entzündung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, entzündliche Zustände bei Asthma, Influenza, chronischer Bronchitis und rheumatoider Arthritis; entzündlicher Zustände im Magen-Darm-Trakt, wie Crohn-Krankheit, ulzerative Kolitis, entzündliche Darmerkrankung und nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel-induzierte Schädigung; entzündliche Zustände der Haut, wie Herpes und Ekzem; entzündliche Zustände der Blase, wie Cystitis und Dranginkontinenz; Augen- und Zahnentzündung und Pankreatitis, insbesondere chronische und akute Pankreatitis.
  • Insbesondere sind die Verbindungen gemäß der Erfindung auch nützlich bei der Behandlung oder Prävention von allergischen Störungen einschließlich, aber nicht beschränkt auf, allergische Störungen der Haut, wie Urtikaria, ohne hierauf beschränkt zu sein; und allergischen Störungen der Luftwege, wie Rhinitis, ohne hierauf beschränkt zu sein.
  • Insbesondere sind die Verbindungen gemäß der Erfindung auch nützlich bei der Behandlung oder Prävention von Emesis, d. h. Übelkeit, Würgen und Erbrechen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, akukte Emesis, verzögerte Emesis und antizipatorische Emesis; durch Arzneimittel induzierte Emesis, wie Krebs-Chemotherapeutika, wie Alkylierungsmittel, zum Beispiel Cyclophosphamid, Carmustin, Lomustin und Chlorambucil; cytotoxische Antibiotika, zum Beispiel Dactinomycin, Doxorubicin, Mitomycin-C und Bleomycin; Antimetabolite, zum Beispiel Cytarabin, Methotrexat und 5-Fluorouracil; Vincaalkaloide, zum Beispiel Etoposid, Vinblastin und Vincristin; und andere Arzneistoffe, wie Cisplatin, Dacarbazin, Procarbazin und Hydroxyharnstoff; und Kombinationen hiervon; Strahlenkrankheit; Strahlungstherapie, wie bei der Behandlung von Krebs; Gifte; Toxine, wie durch metabolische Störungen oder durch Infektion wie Gastritis verursachte Toxine, oder welche während der bakteriellen oder viralen gastrointestinalen Infektion freigesetzt wurden; Schwangerschaft; vestibuläre Störungen, wie Bewegungskrankheit, Schwindel bzw. Vertigo, Benommenheit und Meniere'sche-Krankheit; postoperative Übelkeit; gastrointestinale Obstruktion; verminderte gastrointestinale Motilität; viszeraler Schmerz, wie Myokardinfarkt oder Peritonitis; Migräne; erhöhter intrakranialer Druck; verringerter intrakranialer Druck (wie Höhenkrankheit); Opioid-Analgetika, wie Morphin; gastro-oesophageale Reflux-Erkrankung; Säure-Indigestion; übermäßiger Genuß von Lebensmitteln oder Getränken; Säuremagen; Pyrosis/Regurgitation; Sodbrennen, wie episodisches Sodbrennen, nächtliches Sodbrennen und durch Essen induziertes Sodbrennen; und Dyspepsie.
  • Insbesondere sind die Verbindungen gemäß der Erfindung auch nützlich bei der Behandlung oder Prävention von gastrointestinalen Störungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Reizdarmsyndrom (IBS), Hautleiden, wie Psoriasis, Pruritis und Sonnbrand; vasospastische Erkrankungen, wie Angina, vaskulären Kopfschmerz und Reynaud-Krankheit, zerebrale Ischämie, wie zerebraler Vasospasmus im Anschluß an eine Subarachnoidalblutung; fibrosierende und Kollagen-Erkrankungen, wie Skleroderma und eosinaphile Fascioliasis; Störungen in Zusammenhang mit einer immunologischen Stärkung oder Unterdrückung, wie systemischem Lupus erythematosus und rheumatische Krankheiten, wie Fibrositis; Husten; und Körpergewichtskontrolle, einschließlich Fettleibigkeit.
  • Ganz besonders sind die Verbindungen gemäß der Erfindung nützlich für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schizophrenie, Emesis, Angstgefühl, Depression, Reizdarmsyndrom (IBS), zirkadianen Rhymtmusstörungen, Schmerz, neurogener Entzündung, Asthma, Blasenentleerungsstörungen, wie Harninkontinenz und Nozirezeption.
  • Die vorliegende Anmeldung offenbart auch ein Verfahren für die Behandlung und/oder Prophylaxe von tachykininvermittelten Erkrankungen, insbesondere für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Schizophrenie, Emesis, Angstgefühl, Depression, Reizdarmsyndrom (IBS), zirkadianen Rhythmusstörungen, Schmerz, neurogener Entzündung, Asthma, Blasenentleerungsstörungen, wie Harninkontinenz und Nozirezeption, welche das Verabreichen an einen eine solche Verabreichung benötigenden Menschen einer wirksamen Menge einer Verbindung gemäß der Erfindung, insbesondere gemäß der Formel (I), der pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze davon, der stereochemisch isomeren Formen davon und der N-Oxid-Form davon umfassen.
  • Die Erfindung betrifft ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und, als Wirkstoff, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß der Erfindung, insbesondere eine Verbindung gemäß der Formel (I), die pharmazeutisch unbedenkliche Säure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon, die N-Oxid-Form davon umfaßt.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung, d. h. die Verbindungen gemäß der Formel (I), die pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon, die N-Oxid-Form davon sowie die Prodrogen davon oder jedwede Untergruppe oder Kombination davon können zu verschiedenen pharmazeutischen Formen für Zwecke der Verabreichung formuliert werden. Als geeignete Zusammensetzungen können alle Zusammensetzungen angeführt werden, die in der Regel für die systemische Verabreichung von Arzneimitteln verwendet werden. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung wird eine wirksame Menge der speziellen Verbindung, gegebenenfalls in Additionssalzform, als der Wirkstoff in inniger Vermischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger kombiniert, wobei der Träger eine große Vielfalt an Formen je nach der für die gewünschte Verabreichung gewünschten Zubereitungsform annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen sind in Einheitsdosierungsform erwünscht, die insbesondere für die orale, rektale, perkutane Verabreichung, durch parenterale Injektion oder durch Inhalation geeignet ist. Zum Beispiel kann bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosierungsform jedes der üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen im Fall von oralen flüssigen Präparaten, wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren, Emulsionen und Lösungen; oder feste Träger, wie Stärken, Zucker, Kaolin, Verdünnungsmittel, Gleitmittel, Bindemittel, Zerfallsmittel und dergleichen im Fall von Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer einfachen Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhaftesten oralen Dosierungseinheitsformen dar, in welchem Fall feste pharmazeutische Träger ganz klar Verwendung finden. Für parenterale Zusammensetzungen umfaßt der Träger in der Regel steriles Wasser, zumindest großenteils, gleichwohl können andere Inhaltsstoffe, zum Beispiel zur Unterstützung der Löslichkeit, eingeschlossen werden. Injizierbare Lösungen können zum Beispiel hergestellt werden, bei welchen der Träger Kochsalzlösung, Glucoselösung oder eine Mischung von Kochsalzlösung und Glucoselösung umfaßt. Injizierbare Suspensionen können ebenfalls hergestellt werden, in welchem Fall geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Ebenfalls eingeschlossen sind Präparate in fester Form, die kurz vor dem Gebrauch in Flüssigformpräparate umgewandelt werden sollen. Bei den für die perkutane Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen umfaßt der Träger gegebenenfalls ein die Penetration verbesserndes Mittel und/oder ein geeignetes Benetzungsmittel, gegebenenfalls kombiniert mit geeigneten Additiven beliebiger Natur in kleineren Anteilen, wobei die Additive nicht eine signifikante schädliche Wirkung auf der Haut mit einführen. Die Additive können die Verabreichung an die Haut erleichtern und/oder können für die Zubereitung der gewünschten Zusammensetzungen hilfreich sein. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedenen Wegen, z. B. als transdermales Pflaster, als ein Spot-on bzw. durch Auftupfen und als eine Salbe verabreicht werden.
  • Es ist insbesondere vorteilhaft, die vorgenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einheitsdosierungsform für eine einfache Verabreichung und eine gleichmäßige Dosierung zu formulieren. Die Einheitsdosierungsform, wie hierin verwendet, bezieht sich auf stofflich diskrete Einheiten, die als Einheitsdosierungen geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff enthält, die so berechnet ist, um die gewünschte therapeutische Wirkung in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger vorzusehen. Beispiele für solche Einheitsdosierungsformen sind Tabletten (einschließlich mit Bruchrillen versehener oder beschichteter Tabletten), Kapseln, Pillen, Pulverpackungen, Wafer, Zäpfchen, injizierbare Lösungen oder Suspensionen und dergleichen und segregierte Mehrfache davon.
  • Da die Verbindungen gemäß der Erfindung potente, oral verabreichbare NK1- und NK1/NK3-Antagonisten sind, sind die Verbindungen für die orale Verabreichung umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen besonders vorteilhaft.
  • Synthese
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung können allgemein durch eine Abfolge von Schritten hergestellt werden, welche jeweils dem Fachmann bekannt sind.
  • Die Endprodukte der Formel (I) werden zweckmäßigerweise durch die reduktive N-Alkylierung eines Zwischenprodukts der Formel (II) mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) hergestellt. Diese reduktive N-Alkylierung kann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Dichlormethan, Ethanol oder Toluol oder einer Mischung davon und in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels wie zum Beispiel einem Borhydrid, zum Beispiel Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Triacetoxyborhydrid durchgeführt werden. Wird als Reduktionsmittel ein Borhydrid verwendet, so kann es zweckmäßig sein, ein komplexbildendes Mittel wie zum Beispiel Titan(IV)-isopropanolat einzusetzen, wie in J. Org. Chem. 1990, 55, 2552–2554 beschrieben. Die Verwendung dieses komplexbildenden Mittels kann auch zu einem verbesserten cis/trans-Verhältnis, bei dem das trans-Isomer begünstigt wird, führen. Es kann außerdem zweckmäßig sein, Wasserstoff als Reduktionsmittel in Kombination mit einem geeigneten Katalysator wie zum Beispiel Palladium auf Aktivkohle oder Platin auf Aktivkohle zu verwenden. Verwendet man als Reduktionsmittel Wasserstoff, kann es vorteilhaft sein, der Reaktionsmischung ein Dehydratisierungsmittel wie zum Beispiel Aluminium-tert.-butanolat zuzusetzen. Um die unerwünschte Weiterhydrierung bestimmter funktioneller Gruppen in den Reaktionsteilnehmern und den Reaktionsprodukten zu verhindern, kann es außerdem von Vorteil sein, der Reaktionsmischung ein geeignetes Katalysatorgift zuzusetzen, zum Beispiel Thiophen oder Chinolin-Schwefel. Durch Rühren und gegebenenfalls erhöhte Temperaturen und/oder erhöhten Druck kann die Reaktionsgeschwindigkeit erhöht werden.
  • Figure 00370001
  • In dieser und den nachfolgenden Präparationen können die Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsmedium isoliert werden, und sofern erforderlich weiter gemäß den im Fachbereich allgemein bekannten Methodologien, wie zum Beispiel der Extraktion, Kristallisation, Trituration und Chromatographie, gereinigt werden.
  • Besonders vorteilhalft ist die Darstellung eines Endprodukts gemäß der Formel (I) nach dem oben erwähnten Reaktionsschema, bei der die Alk-Y-Alk-L-Gruppe für Benzyl steht. Dieses Endprodukt ist pharmakologisch aktiv und läßt sich durch reduktive Hydrierung unter Verwendung von zum Beispiel Wasserstoff als Reduktionsmittel in Kombination mit einem geeigneten Katalysator wie zum Beispiel Palladium auf Aktivkohle oder Platin auf Aktivkohle in ein erfindungsgemäßes Endprodukt umwandeln, bei dem die Alk-Y-Alk-L-Gruppe für Wasserstoff steht. Das auf diese Weise erhaltene erfindungsgemäße Endprodukt läßt sich dann durch im Stand der Technik bekannte Transformationen, zum Beispiel Acylierung und Alkylierung, in andere Verbindungen gemäß der Formel (I) umwandeln.
  • Die Endprodukte der Formel (Ia) insbesondere lassen sich darstellen, indem man ein Endprodukt der Formel (I') mit einem Zwischenprodukt der Formel (V) umsetzt, wobei W1 für eine geeignete Abgangsgruppe wie zum Beispiel ein Halogen, zum Beispiel Chlor oder Brom, oder eine Sulfonyloxyabgangsgruppe, zum Beispiel Methansulfonyloxy oder Benzolsulfonyloxy, steht. Die Umsetzung läßt sich in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie zum Beispiel einem chlorierten Kohlenwasserstoff, zum Bei spiel Dichlormethan, oder einem Keton, zum Beispiel Methylisobutylketon, und in Gegenwart einer geeigneten Base wie zum Beispiel Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Triethylamin durchführen. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann durch Rühren erhöht werden. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur durchgeführt werden.
  • Figure 00380001
  • Alternativ dazu lassen sich die Endprodukte der Formel (F) auch darstellen, indem man ein Endprodukt der Formel (I') mit einer Carbonsäure der Formel (VI) umsetzt. Die Umsetzung kann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie zum Beispiel einem chlorierten Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Dichlormethan, in Gegenwart einer geeigneten Base wie zum Beispiel Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Triethylamin und in Gegenwart eines Aktivators wie zum Beispiel DCC (Dicyclohexylcarbodiimid), CDI (Carbonyldiimidazol) und EDCI (1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid.HCl) durchgeführt werden. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann durch Rühren erhöht werden. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur durchgeführt werden.
  • Figure 00380002
  • Die Endprodukte der Formel (Ib) lassen sich insbesondere darstellen, indem man ein Endprodukt der Formel (I') mit einer Verbindung der Formel (VII) umsetzt, wobei W2 für eine geeignete Abgangsgruppe wie zum Beispiel ein Halogen, zum Beispiel Chlor oder Brom, oder eine Sulfonyloxy-Abgangsgruppe, zum Beispiel Methansulfonyloxy oder Benzolsulfonyloxy, steht. Die Umsetzung kann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie zum Beispiel einem chlorierten Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Dichlormethan, einem Alkohol, zum Beispiel Ethanol, oder einem Keton, zum Beispiel Methylisobutylketon, und in Gegenwart einer geeigneten Base wie zum Beispiel Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Triethylamin durchgeführt werden. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann durch Rühren erhöht werden. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur durchgeführt werden.
  • Figure 00390001
  • Die Endprodukte der Formel (Ic) und der Formel (Id) lassen sich entweder durch reduktive Aminierung oder Alkylierung eines Endprodukts der Formel (I') entweder mit einer Verbindung der Formel (VIII) oder (IX) darstellen, wobei W3 in Formel (VIII) für eine geeignete Abgangsgruppe wie zum Beispiel ein Halogen, zum Beispiel Chlor oder Brom, oder eine Sulfonyloxy-Abgangsgruppe, zum Beispiel Methansulfonyloxy oder Benzolsulfonyloxy, steht und wobei -CH2-Alk in Formula (Id) für Alk steht. Die Umsetzung kann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie zum Beispiel einem chlorierten Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Dichlormethan, einem Alkohol, zum Beispiel Ethanol, oder einem Keton, zum Beispiel Methylisobutylketon, und in Gegenwart einer geeigneten Base wie zum Beispiel Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Triethylamin durchgeführt werden. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann durch Rühren erhöht werden. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur durchgeführt werden.
  • Figure 00400001
  • Die Ausgangsmaterialien und einige der Zwischenprodukte sind bekannte Verbindungen und im Handel erhältlich, oder sie lassen sich nach herkömmlichen, allgemein im Stand der Technik bekannten Reaktionsvorschriften darstellen. Zum Beispiel kann man Zwischenprodukte der Formel (II) durch reduktive N-Alkylierung eines Zwischenprodukts der Formel (XI) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XII), in welcher W4 für einen Benzylrest steht, und anschließender Reduktion der auf diese Weise erhaltenen Verbindung unter Bildung eines Zwischenprodukts gemäß Formula (II) darstellen. Diese reduktive N-Alkylierung kann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Dichlormethan, Ethanol oder Toluol oder einer Mischung davon und in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels wie zum Beispiel einem Borhydrid, zum Beispiel Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Triacetoxyborhydrid durchgeführt werden. Wird als Reduktionsmittel ein Borhydrid verwendet, so kann es zweckmäßig sein, ein komplexbildendes Mittel wie zum Beispiel Titan(IV)-isopropanolat einzusetzen, wie in J. Org. Chem. 1990, 55, 2552–2554 beschrieben. Die Verwendung dieses komplexbildenden Mittels kann auch zu einem verbesserten cis/trans-Verhältnis, bei dem das trans-Isomer begünstigt wird, führen. Es kann außerdem zweckmäßig sein, Wasserstoff als Reduktionsmittel in Kombination mit einem geeigneten Katalysator wie zum Beispiel Palladium auf Aktivkohle oder Platin auf Aktivkohle zu verwenden. Verwendet man als Reduktionsmittel Wasserstoff, kann es vorteilhaft sein, der Reaktionsmischung ein Dehydratisierungsmittel wie zum Beispiel Aluminium-tert.-butanolat zuzusetzen. Um die unerwünschte Weiterhydrierung bestimmter funktioneller Gruppen in den Reaktionsteilnehmern und den Reaktionsprodukten zu verhindern, kann es außerdem von Vorteil sein, der Reaktionsmischung ein geeignetes Katalysatorgift zuzusetzen, zum Beispiel Thiophen oder Chinolin-Schwefel. Durch Rühren und gegebenenfalls erhöhte Temperaturen und/oder erhöhten Druck kann die Reaktionsgeschwindigkeit erhöht werden.
  • Figure 00410001
  • Die Darstellung der Zwischenprodukte (XI) und (XII) und anderer Zwischenprodukte ist in in WO 97/16440-A1 , veröffentlicht am 9. Mai 1997 von Janssen Pharmaceutica N. V, sowie in anderen in WO 97/16440-A1 erwähnten Publikationen wie zum Beispiel EP-0,532,456-A , beschrieben.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterun der vorliegenden Erfindung, schränken deren Schutzbereich jedoch nicht ein.
  • Experimenteller Teil
  • Im folgenden bedeutet „RT" Raumtemperatur, „THF" bedeutet Tetrahydrofuran, „DIPE" bedeutet Diisopropylether, „DCM" bedeutet Dichlormethan, „DMF" bedeutet N,N-Dimethylformamid, „MIK" bedeutet Methylisobutylketon, „EDCI" bedeutet 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimid und „HOBT" bedeutet 1-Hydroxy-1H-benzotriazol.
  • A. Darstellung der Zwischenprodukte
  • Beispiel A1
  • a. Darstellung von Zwischenprodukt 1
    Figure 00420001
  • Et3N (0,55 mol) wurde zu einer gerührten Mischung von 7-(Phenylmethyl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan (0,5 mol) in Toluol (1500 ml) gegeben. 3,5-Bis(trifluormethyl)benzoylchlorid (0,5 mol) wurde im Verlauf von 1 Stunde zugesetzt (exotherme Reaktion). Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann über das Wochenende stehengelassen und dreimal mit Wasser gewaschen (500 ml, 2 × 250 ml). Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 245 g (100%). Ein Teil dieser Fraktion wurde aus Petrolether kristal lisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 1,06 g an Zwischenprodukt 1. b1. Darstellung von Zwischenprodukt 2
    Figure 00430001
  • HC1 cp (300 ml) wurde zu einer Mischung von Zwischenprodukt 1 (0,5 mol) in Ethanol (300 ml) und H2O (300 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden lang bei 60°C gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gemahlen, mit H2O verrieben, abfiltriert, mit Petrolether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 192 g an Zwischenprodukt 2 ((+ –)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(phenylmethyl)-4-piperidinon) (89,4%) (Mischung von R- und S-Enantiomeren).
  • b2. Darstellung von Zwischenprodukt 9 und Zwischenprodukt 10
    Figure 00440001
  • Zwischenprodukt 2 wurde durch chirale Säulenchromatographie an Chiralpak (CHIRALPAK AS 1000 A 20 mm (DAICEL); Laufmittel: Hexan/2-Propanol 70/30) in seine optischen Isomere getrennt. Zwei Produktfraktionen wurden gesammelt, und die Lösungsmittel wurden jeweils abgedampft. Ausbeute Fraktion 1: 32,6 g an Zwischenprodukt 9 (R) und Fraktion 2: 30,4 g an Zwischenprodukt 10 (5). c. Darstellung von Zwischenprodukt 3
    Figure 00440002
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt 2 (0,046 mol), 1-(Phenylmethyl)piperazin (0,051 mol) und Ti-tetraisopropanolat (0,056 mol) wurde 2 STunden lang bei 40°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Ethanol, p. a. (350 ml) wurde zugesetzt. NaBH4 (0,138 mol) wurde zugegeben. Die auf diese Weise erhaltene Reaktionsmischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur und dann eine Stunde lang bei 50°C gerührt. Weiteres NaBH4 (5,2 g) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei 50°C gerührt. Es wurde nochmals NaBH4 zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur und dann 2 Stunden lang bei 50°C gerührt. Wasser (10 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt. CH2Cl2 (200 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und mit Dicalite versetzt, die Mischung wurde über Dicalite filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Diese Fraktion wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel in (CIS) und (TRANS) getrennt. Die gewünschten (TRANS)-Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 14,8 g an Rückstand ((I), 1,06% (CIS)) und 4,9 g an Rückstand ((II), 6% (CIS)) erhielt. Die optische Aufspaltung und Aufreinigung dieser (TRANS)-Fraktionen (insgesamt 20 g) erfolgte durch Chromatographie an der stationären Phase Chiralcel OD (1900 g) in Prochrom LC110 35 bar (Laufmittel: Hexan/Ethanol 90/10). Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 9,5 g an Zwischenprodukt 3 (2R-trans)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(phenylmethyl)-4-[4-(phenylmethyl)-1-piperazinyl]piperidin. d. Darstellung von Zwischenprodukt 4
    Figure 00450001
  • Eine Lösung von Zwischenprodukt 3 (0,288 mol) in Methanol (700 ml) wurde bei 40°C mit 10% Pd/C (5 g) als Katalysator hydriert. Nach dem Ende der H2-Aufnahme (1 Äquiv.) wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Ausbeute 141,2 g an Zwischenprodukt 4 (+)-(2R-trans)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(phenylmethyl)-4-(1-piperazinyl)piperidin.
  • Beispiel A2
  • a. Darstellung von Zwischenprodukt 5
    Figure 00460001
  • NaH (0,086 mol) wurde bei 5°C unter einem N2-Strom portionsweise zu einer Lösung von 3-Thiophenethanol (0,078 mol) in THF gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 5°C gerührt. Bu4NI (0,001 mol) und (Brommethyl)benzol (0,080 mol) wurden zugesetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, in H2O aufgenommen und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet (MgSO4), und Lösungsmittel wurde abgedampft. Das Konzentrat 1 (18 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Gradientenlaufmittel: Cyclohexan/AcOEt 100/0 bis 80/20) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 9,9 g an Zwischenprodukt 5 (58%). b. Darstellung von Zwischenprodukt 6
    Figure 00460002
  • Eine Lösung von Zwischenprodukt 16 (0,023 mol) in THF (50 ml) wurde bei –50°C unter einem N2-Strom portionsweise mit BuLi [1,6 M] (0,025 mol) versetzt. Die Temperatur wurde langsam auf 0°C erhöht. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 0°C gerührt und auf –40°C abgekühlt. Eine Lösung von SO2Cl2 (0,046 mol) in Pentan (50 ml) wurde bei –40°C zugesetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei –40°C gerührt. Das Konzentrat wurde hydrolysiert, mit AcOEt extrahiert, mit einer gesättigten Lösung von NaCl gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt, wodurch man 9 g erhielt. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Gradientenlaufmittel: Cyclohexan/AcOEt 100/0 bis 80/20) aufgereinigt. Ausbeute 1,2 g an Zwischenprodukt 6 (16%).
  • Beispiel A3
  • a. Darstellung von Zwischenprodukt 7
    Figure 00470001
  • NaH (60% in Öl) (0,086 mol, 3,4 g) wurde bei 5°C unter einem N2-Strom portionsweise zu einer Lösung von 2-(2-Thienyl)ethanol (0,078 mol, 10 g) in THF (150 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 5°C gerührt. Die Lösung wurde mit Tetrabutylammoniumiodid (0,001 mol, 0,3 g) und dann mit (Brommethyl)benzol (0,080 mol, 9,5 ml) versetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser gegossen, mit Essigsäureethylester extrahiert, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt (18 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Gradientenlaufmittel: CH2Cl2/Cyclohexan 0/100 bis 20/80) aufgerei nigt, und die Produktfraktionen wurden eingeengt. Ausbeute: 11,4 g an Zwischenprodukt 7 (66%). b. Darstellung von Zwischenprodukt 8
    Figure 00480001
  • n-BuLi (1,6 M) (0,015 mol, 9,45 ml) wurde bei –40°C unter einem N2-Strom langsam zu einer Lösung von Zwischenprodukt 7 (0,014 mol, 3 g) in THF (30 ml) gegeben. Der Ansatz wurde langsam auf 0°C erwärmen gelassen und auf –70°C abgekühlt. Trockeneis (~ 2 g) wurde zugegeben. Die Temperatur wurde langsam auf Raumtemperatur ansteigen gelassen. NaOH (1 mol pro Liter, 30 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit Diethylether gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit HCl (1N) angesäuert und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 2,6 g an Zwischenprodukt 8 (71%).
  • B. Darstellung der Endprodukte
  • Beispiel B1
  • a) Darstellung von Endprodukt 1
    Figure 00480002
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt 4 (0,005 mol), 1-(Phenylmethyl)-3-piperidinon (0,005 mol) und Kaliumacetat in Methanol (150 ml) wurde bei 50°C mit Pd/C 10% (1 g) als Katalysator in Gegenwart einer Thiophenlösung (1 ml) hydriert. Nach dem Ende der H2-Aufnahme (1 Äquiv.) wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/(MeOH/NH3) 95/5) aufgereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 2,5 g an Endprodukt 1 (74%). b) Darstellung von Endprodukt 2
    Figure 00490001
  • Eine Lösung von Endprodukt 1 (dargestellt gemäß B1.a) (0,09 mol) in Methanol (500 ml) wurde bei 50°C mit 10% Pd/C (5 g) als Katalysator hydriert. Nach dem Ende der H2-Aufnahme (1 Äquiv.) wurde der Katalysator abfiltriert und the filtrate was eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel aufgereinigt (Laufmittel: CH2Cl2/(MeOH/NH3) 85/15). Die Produktfraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 41,3 g an Endprodukt 2 (78,7%).
  • c) Darstellung der Endprodukte 105 und 71
    Figure 00500001
  • Bis(1,1-dimethylethyl)dikohlensäureester (0,008 mol) wurde zu einer Lösung von Endprodukt 2 (dargestellt gemäß B1.b) (0,007 mol) in CH2Cl2, p. a. (100 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der trockene Rückstand wurde über Kieselgel filtriert (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 95/5). Die Produktfraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde durch Chiral-Trennung an einer AD-Säule (Laufmittel: Hexan/EtOH 95/5) aufgetrennt. Zwei Produktfraktionen wurden gesammelt, und ihre Lösungsmittel wurden abgedampft. Die Rückstände wurden jeweils auf einem Glassfilter (Gradientenlaufmittel: CH2Cl2/CH3OH 100/0-90/10) aufgereinigt, und dann wurden die gewünschten Produkte gesammelt, und ihre Lösungsmittel wurden abgedampft. Ausbeute Fraktion 1: 1,2 g an Endprodukt 105 ([2R-[2α,4β(R*)]]). Ausbeute Fraktion 2: 0,75 g an Endprodukt 71 ([2R-[2α,4β(S*)]]).
  • d) Darstellung von Endprodukt 108
    Figure 00510001
  • HCl/2-Propanol (5 ml) wurde zu einer Lösung von Endprodukt 105 (dargestellt gemäß B1.c) (0,00175 mol) in 2-Propanol (50 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 60 Minuten lang auf Rückflug erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde in DIPE suspendiert. Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und in H2O aufgenommen. Die Mischung wurde mit einer NaOH-Lösung alkalisch gestellt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Schließlich wurde das gewünschte Produkt getrocknet. Ausbeute: 0,550 g an Endprodukt 108 (54%) (2R-[2α,4β(R*)]).
  • Beispiel B2
  • Darstellung von Endprodukt 26
    Figure 00510002
  • Endprodukt 2 (dargestellt gemäß B1b) (0,007 mol) wurde in MIK (50 ml) gelöst. Chlorpyrazin (0,11 g) und Na2CO3 (0,5 g) wurden zugesetzt. Die Mischung wurde unter Rühren 44 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/MeOH 90/10) aufgereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 54 mg an Endprodukt 26.
  • Beispiel B3
  • Darstellung von Endprodukt 49
    Figure 00520001
  • Endprodukt 2 (dargestellt gemäß B1b) (0,0007 mol) wurde in CH2Cl2 (20 ml) gelöst. Benzolmethansulfonylchlorid (0,0008 mol) wurde zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde gerührt. Dann wurde mit Na2CO3 (0,5 g) versetzt, und die Mischung wurde 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/MeOH 5/5) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde getrocknet. Ausbeute: 0,237 g an Endprodukt 49.
  • Beispiel B4
  • Darstellung von Endprodukt 41
    Figure 00530001
  • Cyclopentancarbonylchlorid (0,0008 mol) wurde zu einer Lösung von Endprodukt 2 (dargestellt gemäß B1.b) (0,0007 mol) in CH2Cl2 (20 ml) gegeben, und die Mischung wurde gerührt, dann wurde Na2CO3 (0,005 mol) zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Gradientenlaufmittel: CH2Cl2/CH3OH 100/0–90/10) aufgereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt, das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde getrocknet. Ausbeute: 0,296 g an Endprodukt 41.
  • Beispiel B5
  • Darstellung von Endprodukt 17
    Figure 00530002
  • 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol (0,0025 mol) wurde zu einer Lösung von 3-Furancarbonsäure (0,0025 mol) in CH2Cl2 (50 ml) gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Endprodukt 2 (dargestellt gemäß B1.b) (0,002 mol) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit einer verdünnten NaOH-Lösung und mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Gradientenlaufmittel: CH2Cl2/CH3OH 98/2–90/10) aufgereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt, das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde getrocknet. Ausbeute: 0,915 g an Endprodukt 17.
  • Beispiel B6
  • Darstellung von Endprodukt 24 und 21
    Figure 00540001
  • Eine Mischung von α-Oxo-2-furanessigsäure (0,001 mol) und 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol (0,0011 mol) in CH2Cl2 (50 ml) wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Endprodukt 2 (dargestellt gemäß B1.b) (0,001 mol) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang mit einer verdünnten NaOH-Lösung und mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Gradientenlaufmittel: CH2Cl2/CH3OH 98/2–90/10) aufgereinigt. Zwei Produktfraktionen wurden gesammelt, ihrer Lösungsmittel wurde abgedampft und die Rückstände wurden jeweils getrocknet. Ausbeute Fraktion 1: 0,120 g an Verbindung 24 und Ausbeute Fraktion 2: 0,147 g an Verbindung 21.
  • Beispiel B7
  • Darstellung von Endprodukt 54
    Figure 00550001
  • Et3N (0,0051 mol) wurde zu einer Mischung von (2S)-1-(1,1-Dimethylethyl)-1,2-pyrrolidindicarbonsäureester (0,0028 mol), N1-(Ethylcarbonimidoyl)-N,N-dimethyl-1,3-propandiamin (0,0038 mol) und Endprodukt 2 (dargestellt gemäß B1.b) (0,0025 mol) in CH2Cl2, p. a. (50 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht stehengelassen. Die Lösung wurde mit NaOH (0,3 N) gewaschen, die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und abfiltriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Gradientenlaufmittel: CH2Cl2/CH3OH von 100/0 bis 90/10) aufgereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt, das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde bei 50°C 2 Tage lang getrocknet (Vakuum). Ausbeute: 1,01 g an Endprodukt 54 (52%).
  • Beispiel B8
  • Darstellung von Endprodukt 67
    Figure 00560001
  • EDCI (0,001 mol) wurde portionsweise zu einer Lösung von Endprodukt 2 (dargestellt gemäß B1.b) (0,001 mol), 4-Hydroxybenzoesäure (0,001 mol), HOBT (0,001 mol) und Et3N (0,001 mol) in CH2Cl2 (5 ml) gegeben. Die Mischung wurde 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit H2O gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (0,5 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NHOH 96/4/0,1) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,14 g an Endprodukt 67 (23%)
  • Beispiel B9
  • Darstellung von Endprodukt 66
    Figure 00570001
  • 2-Isocyanatopropan (0,0007 mol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Mischung von Endprodukt 2 (dargestellt gemäß B1.b) (0,0006 mol) in THF (5 ml) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. H2O wurde zugesetzt. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (0,4 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kromasil (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,1) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 0,2 g an Verbindung 66 (43%).
  • Beispiel B10
  • a. Darstellung von Endprodukt 77
    Figure 00570002
  • Eine Mischung von Endprodukt 2 (dargestellt gemäß B1.b) (0,001 mol), 2-Thienylboronsäure (0,001 mol) und 1,4- Dioxan-2,5-diol (0,001 mol) in Ethanol (5 ml) wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst. Die organische Phase wurde mit 10%iger K2CO3-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (0,6 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,5) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 0,13 g an Endprodukt 77 (21%). b. Darstellung von Endprodukt 124
    Figure 00580001
  • Essigsäureanhydrid (0,003 ml, 0,301 mmol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Mischung von Endprodukt 89 (dargestellt gemäß B10.a) (0,185 g, 0,251 mmol) und Dimethylaminopyridin (0,05 g, 0,376 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, in 10%ige K2CO3-Lösung gegossen, mit CH2Cl2 extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 97/3/0,3) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 0,147 g an Endprodukt 124 (75%).
  • Beispiel B11
  • Darstellung von Endprodukt 91
    Figure 00590001
  • Eine Mischung von N-Cyanodithioiminokohlensäuredimethylester (1 g; 6,8 mmol) und Isopropylamin (0,6 ml; 6,8 mmol) in 10 ml Acetonitril wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen der Lösung auf –10°C wurden Endprodukt 2 (dargestellt gemäß B1.b) (3,87 g; 6,8 mmol) und eine 3 N NaOH-Lösung (2,3 ml; 6,8 mmol) nacheinander zugegeben. Die Mischung wurde 5 Minuten lang gerührt und tropfenweise mit Silbernitrat (1,16 g; 6,8 mmol) in Acetonitril (5 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei 0°C und dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und der Rückstand wurde mit Acetonitril gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0,5) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 0,96 g an Endprodukt 91 (21%).
  • Beispiel B12
  • Darstellung von Endprodukt 103
    Figure 00600001
  • Eine Mischung von 1,1-Bis(methylthio)-2-nitroethylen (0,30 g; 1,8 mmol) und Isopropylamin (0,16 ml; 1,8 mmol) in Acetonitrile (5 ml) wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen der Lösung auf –10°C wurden Endprodukt 2 (dargestellt gemäß B1.b) (0,529 g; 0,9 mmol) und eine 3 N Natriumhydroxidlösung (0,9 ml; 0,9 mmol) nacheinander zugesetzt. Die Mischung wurde 5 Minuten lang gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von Silbernitrat (0,16 g; 0,9 mmol) in Acetonitril (5 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei 0°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde filtriert, und der Rückstand wurde mit Acetonitril gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Kromasil 10 μm, Laufmittel: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/4/0,1) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Ausbeute: 0,217 g an Endprodukt 103 (34%).
  • Beispiel B13
  • a. Darstellung von Endprodukt 83
    Figure 00600002
  • Zwischenprodukt 6 (dargestellt gemäß A2.b) (0,002 mol, 0,55 g) wurde bei Raumtemperatur portionsweise zu einer Lösung von Endprodukt 2 (dargestellt gemäß B1.b) (0,002 mol, 1,0 g) in Dichlormethan gegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit einer 10%igen K2CO3-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt (1,6 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Kromasil 10 μm, Laufmittel: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 99/1/0,2) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Ausbeute: 1,19 g an Endprodukt 83 (77%). b. Darstellung von Endprodukt 96
    Figure 00610001
  • Bortribromid (1 M in CH2Cl2) (0,009 mol, 5,2 ml) wurde bei –70°C unter einem N2-Strom langsam zu einer Lösung von Endprodukt 83 (dargestellt gemäß B13.a) (0,001 mol, 0,9 g) in Dichlormethan (10 ml) gegeben. Die Temperatur des Ansatzes wurde langsam auf –50°C ansteigen gelassen, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei –50°C gerührt. Die Mischung wurde mit 10%iger K2CO3-Lösung hydrolysiert, mit Dichlormethan extrahiert, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt (0,65 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Kromasil 10 um, Gradientenlaufmittel: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/4/0,1 bis 92/8/0,5) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Ausbeute: 0,11 g an Endprodukt 96 (14%).
  • Beispiel B14
  • a. Darstellung von Endprodukt 93
    Figure 00620001
  • 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,002 mol, 0,32 g) wurde bei Raumtemperatur portionsweise zu einer Lösung von Endprodukt 2 (dargestellt gemäß B1.b) (0,002 mol, 1 g), Zwischenprodukt 8 (dargestellt gemäß A3.b) (0,002 mol, 0,54 g), 1-Hydroxybenzotriazol (0,002 mol, 0,28 g) und Triethylamin (0,003 mol, 0,36 ml) in Dichlormethan (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 10%iger K2CO3-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Kromasil 10 μm, Laufmittel: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 97/3/0,1) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Ausbeute: 1,07 g an Endprodukt 93 (65%). b. Darstellung von Endprodukt 98
    Figure 00620002
  • Angewendet wurde die gleiche Vorschrift wie die in Beispiel B13.b beschriebene, wobei allerdings anstelle von Endprodukt 83 (dargestellt gemäß B13.a) Endprodukt 93 (dargestellt gemäß B14.a) verwendet wurde.
  • Beispiel B15
  • Darstellung von Endprodukt 3
    Figure 00630001
  • 3,5-Dimethylbenzoylchlorid (0,00309 mol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von Endprodukt 2 (dargestellt gemäß B1.b) (0,00257 mol), Et3N p. a. (0,0035 mol) und N,N-Dimethyl-4-pyridinamin (0,01 g) in CH2Cl2 p. a. (10 ml) gegeben, und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen H2O und CH2Cl2 verteilt. Die abgetrennte organische Phase wurde mit H2O gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/MeOH 95/5) aufgereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Diese Fraktion (hellgelbes Öl) wurde nochmals durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/MeOH 98/2) aufgereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 1,75 g. Diese Fraktion wurde mit einer NaOH-Lösung und H2O gewaschen und dann getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 1,3 g an Endprodukt 3.
  • Beispiel B16
  • Darstellung von Endprodukt 78
    Figure 00640001
  • BBr3 (0,005 mol) wurde bei –70°C langsam zu einer Lösung von Endprodukt 72 (dargestellt gemäß B3) (0,001 mol) in CH2Cl2 (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde langsam auf Raumtemperatur abgekühlt und dann 18 Stunden lang gerührt. H2O wurde zugesetzt. Die Mischung wurde mit NH4OH basisch gestellt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (0,8 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 0,497 g an Endprodukt 78 (63%).
  • Die in den folgenden Tabellen 1 und 2 beispielhaft angeführten Verbindungen wurden auf eine Weise analog einem der obigen Beispiele dargestellt.
  • Tabelle 1:
    Figure 00640002
  • Figure 00650001
  • Tabelle 2:
    Figure 00660001
  • Figure 00670001
  • Figure 00680001
  • Figure 00690001
  • Figure 00700001
  • Figure 00710001
  • Figure 00720001
  • Figure 00730001
  • Figure 00740001
    • kB: kovalente Bindung
  • Table 2:
    Figure 00750001
    • kB: kovalente Bindung
  • C. Analytische Daten
  • Für eine Vielzahl von Verbindungen wurden entweder die Schmelzpunkte, LCMS-Daten oder optische Rotationen aufgezeichnet.
  • 1. Schmelzpunkte
  • Sofern möglich, wurden Schmelzpunkte (oder Bereiche) mit einer Leica VMHB Koffler-Bank erhalten. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Tabelle 3: Schmelzpunkte für ausgewählte Verbindungen
    Verbindung Nr. Ergebnis (°C)
    56 83°C
    61 104°C
    62 114°C
    63 110°C
    65 94°C
    66 97°C
    67 150°C
  • 2. LCMS-Bedingungen
  • Methode A
  • Der HPLC-Gradient wurde mit einem Waters Alliance HT 2790-System (Waters, Milford, MA, USA) mit einem Säulenerhitzer, der auf 40°C eingestellt war, erzeugt. Der Strom von der Säule wurde zu einem Waters-996-Photodiodenarray (PDA)-Detektor und einem Waters-Micromass ZQ-Massenspektrometer mit einer Elektrospray-Ionisierungsquelle, die im positiven und negativen Ionisierungsmodus betrieben wurde, aufgespalten. Eine Umkehrphasen-HPLC wurde auf einer Xterra MS C18-Säule (3,5 μm, 4,6 × 100 mm) mit einer Flußrate von 1,6 ml/min durchgeführt. Mit drei mobile Phasen (mobile Phase A 95% 25 mM Ammoniumacetat + 5% Acetonitril; mobile Phase B: Acetonitril; mobile Phase C: Methanol) wurde ein Gradient von 100% A bis 50% B und 50% C im Verlauf von 6,5 Min. bis 100% B im Verlauf von 1 Min., 100 B% für 1 Min. und einer erneuten Äquilibrierung mit 100% A für 1,5 Min. eingestellt. Verwendet wurde ein Injektionsvolumen von 10 μl.
  • Massenspektren wurden erhalten, indem von 100 zu 1 000 in 1 s unter Verwendung einer Verweilzeit von 0,1 s gescannt wurde. Die Kapillarnadelspannung betrug 3 kV, und die Quellentemperatur wurde bei 140°C gehalten. Als Verneblungsgas wurde Stickstoff verwendet. Die Kegelspannung betrug 10 V für den positiven Ionisierungsmodus und 20 V für den negativen Ionisierungsmodus. Die Datenaufnahme erfolgte mit einem Waters-Micromass MassLynx-Openlynx-Datensystem. Tabelle 4: LCMS-Stammpeak und Retentionszeit für ausgewählte Verbindungen
    Verbindung Nr. LCMS MS(MH+) Meth. A Retentionszeit
    43 707 6,39
    44 803 6,57
    45 765 6,51
    46 803 6,52
    47 717 6,36
    48 715 6,61
    49 737 6,49
    50 791 6,66
    51 651 6,20
    52 651 6,22
    53 780 6,11
    54 780 6,10
    55 729 5,82
    57 712 6,23
    58 843 6,50
    59 729 5,83
    60 722 5,55
    64 755 6,26
    72 753 6,16
    73 753 5,78
    74 727 5,90
    76 709 6,06
    77 709 5,93
    78 739 5,84
    79 693 5,78
    80 739 5,91
    82 821 6,39
    83 773 5,87
    84 863 6,53
    85 813 6,37
    86 863 6,53
    87 849 6,48
    88 813 6,39
    89 737 6,27
    90 819 6,30
    91 692 5,79
    92 759 5,82
    93 827 6,49
    94 756 5,86
    95 759 6,18
    96 773 5,87
    97 723 5,75
    98 737 5,72
    99 827 6,46
    100 737 5,74
    101 737 5,80
    102 827 6,47
    103 711 5,61
    104 849 6,45
    108 583 5,10
    109 583 5,13
  • Methode B
  • Der HPLC-Gradient wurde mit einem Waters Alliance HT 2790-System (Waters, Milford, MA, USA) mit einem Säulenerhitzer, der auf 40°C eingestellt war, erzeugt.
  • Der Strom von der Säule wurde zu einem Waters-996-Photodiodenarray (PDA)-Detektor und einem Waters-Micromass ZQ-Massenspektrometer mit einer Elektrospray-Ionisierungsquelle, die im positiven und negativen Ionisierungsmodus betrieben wurde, aufgespalten. Eine Umkehrphasen-HPLC wurde auf einer Xterra MS C18-Säule (5 mm, 3,9 × 150 mm) mit einer Flußrate von 1 ml/min durchgeführt. Mit zwei mobile Phasen (mobile Phase A 85% 6,5 mM Ammoniumacetat + 15% Acetonitril; mobile Phase B: 20% 6,5 mM Ammoniumacetat + 80% Acetonitril) wurde ein Gradient von 100% A für 3 Min. bis 100% B im Verlauf von 5 Min., 100% B für 6 Min. bis 100% A im Verlauf von 3 Min. und einer erneuten Äquilibrierung mit 100% A für 3 Min. eingestellt. Die Massenspektren wurden wie in Methode A erhalten. Tabelle 5: LCMS-Stammpeak und Retentionszeit für ausgewählte Verbindungen
    Verbindung Nr. LCMS MS(MH+) Meth. B Retentionszeit
    68 752 5,10
    69 752 5,30
    70 703 4,40
    75 702 4,50
    81 738 4,90
    110 687 3,57
    111 687 3,43
    112 691 4,70
    114 665 4,77
    115 695 4,30
    116 691 4,64
    118 735 5,14
    119 735 4,30
  • Methode C
  • Der HPLC-Gradient wurde mit einem Waters Alliance HT 2790-System (Waters, Milford, MA, USA) mit einem Säulenerhitzer, der auf 40°C eingestellt war, erzeugt.
  • Der Strom von der Säule wurde zu einem Waters-996-Photodiodenarray (PDA)-Detektor und einem Waters-Micromass ZQ-Massenspektrometer mit einer Elektrospray-Ionisierungsquelle, die im positiven und negativen Ionisierungsmodus betrieben wurde, aufgespalten. Eine Umkehrphasen-HPLC wurde auf einer Kromasil C18-Säule (5 mm, 4,6 × 150 mm) mit einer Flußrate von 1 ml/min durchgeführt. Mit zwei mobile Phasen (mobile Phase A 30% 6,5 mM Ammoniumacetat + 40% Acetonitril + 30% Ameisensäure (2 ml/l); mobile Phase B: 100% Acetonitril) wurde ein Gradient von 100% A für 1 Min. bis 100% B im Verlauf von 4 Min., 100% B für 5 Min. bis 100% A im Verlauf von 3 Min. und einer erneuten Äquilibrierung mit 100% A für 2 Min. eingestellt. Die Massenspektren wurden wie in Methode A erhalten. Tabelle 6: LCMS-Stammpeak und Retentionszeit für ausgewählte Verbindungen
    Verbindung LCMS MS(MH+) Meth. B Retentionszeit
    120 743 10,2
    121 695 8,90
    122 743 9,90
  • Optische Drehungen
  • Die optischen Drehungen wurden auf einem Polarimeter (Perkin Elmer) bei 20°C in Methanol vestimmt, wobei eine Zell-Pfadlänge = 1 dm, ein Volumen – 5 ml bei einer Konzentration = 0,5 mg/ml verwendet werden. Tabelle 7: Daten für die optische Drehung ausgewählter Verbindungen
    Verbindung Nr. [α] Wellenlänge (nm)
    52 +29,84 589 nm
    57 –27,07 589 nm
  • D. Pharmakologisches Beispiel
  • Beispiel C.1: Bindungsexperiment für h-NK1-, h-NK2- und h-NK3-Rezeptoren
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung wurden bezüglich der Wechselwirkung mit verschiedenen Neurotransmitter-Rezeptoren, Ionenkanälen und Transporter-Bindungsstellen unter Verwendung der Radioliganden-Bindungs-Technik untersucht. Membranen von Gewebehomogenaten oder von Zellen, welche den Rezeptor oder Transporter von Interesse exprimieren, wurden mit einer radioaktiv markierten Substanz ([3H]- oder [125I]-Ligand) inkubiert, um einen besonderen Rezeptor zu markieren. Eine spezifische Rezeptorbindung des Radioliganden wurde von der nicht-spezifischen Membranmarkierung durch selektives Inhibieren der Rezeptormarkierung mit einem nicht markierten Arzneistoff (der Kontrolle), die dafür bekannt ist, mit dem Radioligand bezüglich der Bindung an Rezeptorstellen zu kompetitieren, unterschieden. Nach der Inkubation wurden markierte Membranen geerntet und mit überschüssigem kaltem Puffer gespült, um nicht gebundene Radioaktivität durch schnelle Filtration unter Absaugung zu entfernen. Membrangebundene Radioaktivität wurde in einem Szintillationszähler gezählt, und Ergebnisse wurden in Zählungen pro Minute (cpm) ausgedrückt.
  • Die Verbindungen wurden in DMSO gelöst und bei 10 Konzentrationen im Bereich von 10–10 bis 10–5 M getestet.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen gemäß der Erfindung [3H]-Substanz P von klonierten humanen h-NK1-Rezeptoren, die in CHO-Zellen exprimiert werden, zu verdrängen, [3H]-SR-48968 von klonierten humanen h-NK2-Rezeptoren, die in Sf9-Zellen exprimiert werden, zu verdrängen, und [3H]-SR-142801 von klonierten humanen h-NK3-Rezeptoren, die in CHO-Zellen exprimiert werden, zu verdrängen, wurde evaluiert.
  • Die Rezeptorbindungswerte (pIC50) für die h-NK1-Rezeptoren liegen bei allen erfindungsgemäßen Verbindungen im Bereich von 10 bis 6.
  • Beispiel C.2: Signaltransduktion (ST)
  • Dieser Test evaluiert in vitro funktionelle NK1-, NK2- und NK3-Antagonistenaktivität. Bezüglich Messungen von intrazellulären Ca+ +-Konzentrationen wurden die Zellen in Platten mit 96 Vertiefungen (schwarze Wandtransparenter Boden) Platten von Costar 2 Tage lang wachsen gelassen, bis sie Konfluenz erreichten. Die Zellen wurden mit 2 μM Fluo3 in DMEM, enthaltend 0,1% BSA und 2,5 mM Probencid, 1 h bei 37°C beladen. Sie wurden 3× mit Krebs-Puffer (140 mM NaCl, 1 mM MgCl2 × 6 H2O, 5 mM KCl, 10 mM Glukose, 5 mM HEPES; 125 mM CaCl2; pH 7,4), enthaltend 2,5 mM Probencid und 0,1% BSA (Ca++-Puffer) gewaschen. Die Zellen wurden mit einem Konzentrationsbereich von Antagonisten 20 Min. bei RT vorinkubiert, und Ca+ +-Signale nach der Zugabe der Agonisten wurden in einem Fluoreszenz-Bildplattenlesegerät (FLIPR von Molecular Devices, Crawley, England) gemessen. Der Peak der Ca+ +-Übergangsverbindung wurde als das relevante Signal angesehen, und die Durchschnittswerte von entsprechenden Vertiefungen wurden so analysiert, wie es unten beschrieben ist.
  • Die sigmoidalen Dosis-Reaktions-Kurven wurden durch computerisierte Kurvenanpassung unter Verwendung vom GraphPad-Programm analysiert. Der EC50-Wert einer Verbindung ist die wirksame Dosis, welche 50% des maximalen Effektes zeigt. Bei mittlere Kurven wurde die Reaktion gegenüber dem Agonisten mit der höchsten Potenz auf 100% normiert. Bei Antagonisten-Reaktionen wurde der IC50-Wert unter Anwendung einer nicht-linearen Regression berechnet.
  • Die pIC50-Daten zur Signaltransduktion, wobei bezüglich einer repräsentativen Auswahl von Verbindungen getestet wurde, sind in Tabelle 8 dargelegt. Die letzte Säule gibt an – ohne darauf beschränkt zu sein – für welche Wirkung die Verbindungen am meisten geeignet sind. Da für einige Neurokinin-Rezeptoren keine Daten bestimmt wurden, ist es natürlich ersichtlich, daß diese Verbindungen anderen geeigneten Anwendungen zugewiesen werden könnten. Tabelle 8: Pharmakologische Daten für die Signaltransduktion ausgewählter Verbindungen (n. d. = nicht bestimmt)
    Verbindung Nr. pIC50 h-NK1 pIC50 h-NK2 pIC50 h-NK3 Geeignet für
    5 6,1 n. d. n. d. NK1
    13 6,3 n. d. 5,0 NK1
    124 6,4 5,3 5,6 NK1
    87 6,5 6,1 5,1 NK1
    58 6,6 5,7 5,0 NK1
    111 6,6 n. d. 5,1 NK1
    99 6,7 5,2 5,5 NK1
    110 6,7 n. d. 5,0 NK1
    120 6,7 n. d. 5,1 NK1
    90 6,8 5,7 5,0 NK1
    112 6,8 n. d. 5,0 NK1
    93 6,9 5,0 5,3 NK1
    114 6,9 n. d. 5,1 NK1
    119 6,9 n. d. 5,0 NK1
    121 6,9 n. d. 5,1 NK1
    50 7,0 5,2 5,1 NK1
    122 7,0 n. d. 5,0 NK1
    3 7,1 n. d. 5,7 NK1
    85 7,1 5,4 5,3 NK1
    108 7,1 5,0 5,0 NK1
    44 7,2 n. d. 5,3 NK1
    82 7,2 5,5 5,1 NK1
    89 7,2 5,3 5,1 NK1
    118 7,2 n. d. 5,6 NK1
    1 7,3 n. d. n. d. NK1
    34 7,3 n. d. 5,7 NK1
    109 7,3 5,0 5,0 NK1
    116 7,3 n. d. 5,4 NK1
    115 7,4 n. d. 5,2 NK1
    17 7,5 n. d. 5,6 NK1
    12 7,6 n. d. 5,5 NK1
    19 7,6 n. d. 5,7 NK1
    24 7,6 n. d. 5,4 NK1
    31 7,6 n. d. 5,5 NK1
    2 7,7 n. d. n. d. NK1
    18 7,7 n. d. 5,6 NK1
    21 7,7 n. d. 5,9 NK1
    23 7,7 5,4 5,7 NK1
    75 7,7 5,6 5,5 NK1
    81 7,7 5,6 5,8 NK1
    59 7,8 5,5 5,7 NK1
    14 7,9 n. d. 5,7 NK1
    77 7,9 5,7 5,5 NK1
    98 7,9 5,3 5,7 NK1
    35 8,0 n. d. 5,7 NK1
    62 8,0 5,4 5,5 NK1
    65 8,0 5,8 5,2 NK1
    74 8,0 5,4 5,5 NK1
    91 8,0 6,0 5,4 NK1
    97 8,0 5,4 5,6 NK1
    103 8,0 5,2 5,0 NK1
    42 8,1 n. d. 5,6 NK1
    56 8,1 6,0 5,7 NK1
    61 8,1 5,5 5,2 NK1
    67 8,2 5,3 5,8 NK1
    60 8,3 n. d. 5,2 NK1
    63 8,3 5,5 5,2 NK1
    66 8,3 5,5 5,5 NK1
    84 6,6 6,3 5,9 NK1/NK2/NK3
    83 6,8 6,1 6,4 NK1/NK2/NK3
    104 6,9 5,9 6,5 NK1/NK2/NK3
    48 7,5 6,0 6,2 NK1/NK2/NK3
    45 7,7 5,8 6,4 NK1/NK2/NK3
    25 7,8 6,4 7,1 NK1/NK2/NK3
    30 7,8 6,2 6,2 NK1/NK2/NK3
    46 7,8 6,3 6,1 NK1/NK2/NK3
    49 7,8 6,2 6,5 NK1/NK2/NK3
    96 7,8 6,4 7,0 NK1/NK2/NK3
    79 7,9 5,8 6,0 NK1/NK2/NK3
    92 7,9 6,3 6,8 NK1/NK2/NK3
    55 8,0 6,1 7,0 NK1/NK2/NK3
    80 8,0 6,1 6,3 NK1/NK2/NK3
    68 8,0 5,8 5,8 NK1/NK2/NK3
    73 8,1 6,1 6,6 NK1/NK2/NK3
    29 8,2 5,9 6,5 NK1/NK2/NK3
    38 8,2 6,7 6,6 NK1/NK2/NK3
    39 8,2 6,2 6,3 NK1/NK2/NK3
    86 8,2 6,4 6,3 NK1/NK2/NK3
    32 8,3 6,2 7,0 NK1/NK2/NK3
    78 8,4 6,1 6,5 NK1/NK2/NK3
    7 7,3 n. d. 6,0 NK1/NK3
    33 7,4 n. d. 6,0 NK1/NK3
    88 7,4 5,6 6,2 NK1/NK3
    20 7,5 5,7 6,6 NK1/NK3
    36 7,5 5,3 6,2 NK1/NK3
    95 7,5 5,5 5,9 NK1/NK3
    10 7,6 5,4 6,3 NK1/NK3
    40 7,6 5,1 6,6 NK1/NK3
    8 7,7 5,0 6,6 NK1/NK3
    11 7,7 5,5 6,0 NK1/NK3
    27 7,7 n. d. 5,9 NK1/NK3
    72 7,7 5,2 5,9 NK1/NK3
    76 7,7 5,0 5,8 NK1/NK3
    94 7,7 5,4 6,0 NK1/NK3
    9 7,8 5,6 6,1 NK1/NK3
    47 7,8 5,3 6,3 NK1/NK3
    69 7,8 5,6 6,2 NK1/NK3
    107 7,8 n. d. 5,9 NK1/NK3
    15 7,9 5,2 6,8 NK1/NK3
    16 7,9 5,0 6,0 NK1/NK3
    37 7,9 5,7 6,2 NK1/NK3
    57 7,9 5,5 6,1 NK1/NK3
    64 7,9 5,2 6,1 NK1/NK3
    22 8,0 5,6 6,3 NK1/NK3
    28 8,0 5,7 6,8 NK1/NK3
    43 8,0 5,7 6,3 NK1/NK3
    26 8,1 5,1 6,1 NK1/NK3
    41 8,1 5,5 7,0 NK1/NK3
    70 8,1 5,4 5,9 NK1/NK3
    53 8,3 5,7 7,3 NK1/NK3
    54 8,3 5,7 6,6 NK1/NK3
    52 8,4 5,5 6,3 NK1/NK3
    51 8,5 5,0 6,1 NK1/NK3
  • E. Zusammensetzungsbeispiele
  • „Wirkstoff" (A. I.) bezieht sich, wie bei diesen Beispielen verwendet, auf eine Verbindung der Formel (I), die pharmazeutisch annehmbaren Säure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon, die N-Oxid-Form davon oder Prodrugs davon.
  • Beispiel E.1: ORALE TROPFEN
  • 500 Gramm der A. I. wurden in 0,5 l 2-Hydroxypropansäure und 1,5 l des Polyethylenglykols bei 60–80°C gelöst.
  • Nach dem Kühlen auf 30–40°C wurden 35 l Polyethylenglykol hinzugesetzt, und die Mischung wurde gut gerührt. Dann wurde eine Lösung von 1 750 Gramm Natriumsaccharin in 2,5 l gereinigtem Wasser hinzugesetzt, und während gerührt wurde, wurden 2,5 l Kakaomehl und Polyethylenglykol q. s. auf ein Volumen von 50 l hinzugesetzt, wodurch man eine orale Tropfenlösung, die 10 mg/ml A. I. umfaßte, erhielt. Die resultierende Lösung wurde in geeignete Behälter gefüllt.
  • Beispiel E.2: ORALE LÖSUNG
  • 9 Gramm Methyl-4-hydroxybenzoat und 1 Gramm Propyl-4-hydroxybenzoat wurden in 4 l siedendem reinem Wasser gelöst. In 3 l dieser Lösung wurden zuerst 10 Gramm 2,3-Dihydroxybutandisäure und danach 20 Gramm des A. I. gelöst. Die letztere Lösung wurde mit dem restlichen Teil der ersten Lösung vereinigt, und 12 l 1,2,3-Propantriol und 3 l Sorbitol 70%ige Lösung wurden hinzugesetzt. 40 Gramm Natriumsaccharin wurden in 0,5 l Wasser gelöst, und 2 ml Brombeere- und 2 ml Stachelbeereessenz wurden hinzugesetzt. Die letztere Lösung wurde mit der ersteren vereinigt, Wasser wurde q. s. auf ein Volumen von 20 l hinzugesetzt, wodurch man eine orale Lösung erhielt, die 5 mg des Wirkstoffes pro Teelöffel (5 ml) umfaßte. Die resultierende Lösung wurde in geeignete Behälter gefüllt.
  • Beispiel E.3: FILMBESCHICHTETE TABLETTEN
  • Herstellung eines Tablettenkerns
  • Eine Mischung von 100 Gramm des A. I., 570 Gramm Laktose und 200 Gramm Stärke wurden gut gemischt, und danach wurde mit einer Lösung von 5 Gramm Natriumdodecylsulfat und 10 Gramm Polyvinylpyrrolidon in etwa 200 ml Wasser angefeuchtet. Die nasse Pulvermischung wurde gesiebt, getrocknet und erneut gesiebt. Dann wurden 100 Gramm mikrokristalline Cellulose und 15 Gramm hydriertes Pflanzenöl hinzugesetzt. Das Ganze wurde gut gemischt und zu Tabletten gepresst, wodurch man 10,000 Tabletten erhielt, welche jeweils 10 mg an Wirkstoff enthielten.
  • Beschichtung
  • Zu einer Lösung von 10 Gramm Methylcellulose in 75 ml denaturierten Ethanol wurde eine Lösung von 5 Gramm Ethylcellulose in 150 ml Dichlormethan gegeben. Dann wurden 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol hinzugesetzt. 10 Gramm an Polyethylenglykol wurden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Die letztere Lösung wurde zu der ersteren hinzugesetzt, und dann wurden 2,5 Gramm Magnesiumoctadecanoat, 5 Gramm Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierte Farbsuspension hinzugegeben, und das Ganze wurde homogenisiert. Die Tablettenkerne wurden mit der so erhaltenen Mischung in einer Beschichtungsvorrichtung beschichtet.
  • Beispiel E.4: INJIZIERBARE LÖSUNG
  • 1,8 Gramm Methyl-4-hydroxybenzoat und 0,2 Gramm Propyl-4-hydroxybenzoat wurden in etwa 0,5 l siedendem Wasser zur Injektion gelöst. Nach dem Kühlen auf etwa 50°C wurden unter Rühren 4 Gramm Milchsäure, 0,05 Gramm Propylenglykol und 4 Gramm des A. I. hinzugesetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser zur Injektion q. s. auf 1 l ergänzt, wodurch man eine Lösung erhielt, die 4 mg/ml A. I. beinhaltete. Die Lösung wurde mittels Filtration sterilisiert und in sterile Behälter abgefüllt.

Claims (17)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00900001
    deren pharmazeutisch unbedenkliche Säure- oder Basenadditionssalze, deren stereochemisch isomere Formen und deren N-Oxidformen, wobei: n für eine ganze Zahl gleich 0, 1 oder 2 steht; m für eine ganze Zahl gleich 1 oder 2 steht, mit der Maßgabe, daß, wenn m für 2 steht, n für 1 steht; p für eine ganze Zahl gleich 1 oder 2 steht; g für eine ganze Zahl gleich 0 oder 1 steht; Q für O oder NR3 steht; X für eine kovalente Bindung oder einen zweiwertigen Rest der Formel -O-, -S- oder -NR3- steht; R3 jeweils unabhängig von den anderen für Wasserstoff oder Alkyl steht; R1 jeweils unabhängig von den anderen aus der aus Ar1, Ar1-Alkyl und Di(Ar1)-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist; R2 für Ar2, Ar2-Alkyl, Di(Ar2)-alkyl, Het1 oder Het1-Alkyl steht; Y für eine kovalente Bindung oder einen zweiwertigen Rest der Formel -C(=O)-, -SO2-, > C=CH-R oder > C=N-R steht, wobei R für CN oder Nitro steht; Alk jeweils unabhängig von den anderen für eine kovalente Bindung; einen zweiwertigen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder einen cyclischen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; wobei die Reste jeweils gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen durch einen oder mehrere Phenyl-, Halogen-, Cyano-, Hydroxy-, Formyl- oder Aminoreste substituiert sind; L aus der aus Wasserstoff, Alkyl, Alkyloxy, Ar3-Oxy, Alkyloxycarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Mono- und Di(alkyl)amino, Mono- und Di(Ar3)amino, Ar3, Ar3-Carbonyl, Het2 und Het2-Carbonyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist; Ar1 für Phenyl steht, gegebenenfalls substituiert durch 1, 2 oder 3 Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der aus Halogen, Alkyl, Cyano, Aminocarbonyl und Alkyloxy bestehenden Gruppe; Ar2 für Naphthalinyl oder Phenyl steht, jeweils gegebenenfalls substituiert durch 1, 2 oder 3 Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der aus Halogen, Nitro, Amino, Mono- und Di(alkyl)amino, Cyano, Alkyl, Hydroxy, Alkyloxy, Carboxyl, Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl und Mono- und Di(alkyl)aminocarbonyl bestehenden Gruppe; Ar3 für Naphthalinyl oder Phenyl steht, gegebenenfalls substituiert durch 1, 2 oder 3 Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der aus Alkyloxy, Alkyl, Halogen, Hydroxy, Ar1-Carbonyloxycarbonyl, Pyridinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Imidazo[1,2-α]pyridinyl, Morpholinylcarbonyl, Pyrrolidinylcarbonyl, Amino und Cyano bestehenden Gruppe; Het1 für einen monocyclischen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der aus Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl bestehenden Gruppe; oder einen bicyclischen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der aus Chinolinyl, Chinoxalinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl und 4a,8a-Dihydro-2H-chromenyl bestehenden Gruppe steht; wobei die heterocyclischen Reste jeweils gegebenenfalls an einem beliebigen Atom durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der aus Halogen, Oxo und Alkyl bestehenden Gruppe substituiert sein können; Het2 für einen monocyclischen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der aus Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Dioxolyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolinyl, Pyrazolinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und Triazinyl bestehenden Gruppe; oder einen bicyclischen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der aus Benzopiperidinyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chromenyl, Benzimidazolyl, Imidazo [1,2-α]pyridinyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzo[2,1,3]oxadiazolyl, Imidazo[2,1-b]thiazolyl, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxolyl und Octahydrobenzo[1,4]dioxyl bestehenden Gruppe steht; wobei die Reste jeweils gegebenenfalls durch eine oder mehrere Reste ausgewählt aus der aus Ar1, Ar1-Alkyl, Ar1-Alkyloxyalkyl, Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkyloxy, Alkyloxyalkyl, Alkyloxycarbonyl, Piperidinyl, Pyridinyl, Pyrrolyl, Thienyl, Oxo und Oxazolyl bestehenden Gruppe substituiert sein können; und Alkyl für einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der aus Phenyl, Halogen, Cyano, Oxo, Hydroxy, Formyl und Amino bestehenden Gruppe.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß n für 1 steht; m für 1 steht; p für 1 steht; g für 0 steht; Q für 0 steht; X für eine kovalente Bindung steht; R1 jeweils für Ar1 oder Ar1-Alkyl steht; R2 für Ar2 steht; Y für eine kovalente Bindung oder einen zweiwertigen Rest der Formel -C(=O)-, -SO2-, > C=CH-R oder > C=N-R steht, wobei R für CN oder Nitro steht; Alk jeweils unabhängig von den anderen für eine kovalente Bindung; einen zweiwertigen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder einen cyclischen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; wobei die Reste jeweils gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen durch einen oder mehrere Hydroxyreste substituiert sind; L aus der aus Wasserstoff, Alkyl, Alkyloxy, Alkylcarbonyloxy, Mono- und Di(alkyl)amino, Mono- und Di(Ar3)amino, Ar3, Het2 und Het2-Carbonyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist; Ar1 für Phenyl steht; Ar2 für gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Alkylreste substituiertes Phenyl steht; Ar3 für gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der aus Alkyloxy, Alkyl, Halogen, Hydroxy, Ar1-Carbonyloxycarbonyl und Cyano bestehenden Gruppe substituiertes Phenyl steht; Het2 für einen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der aus Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Furanyl, Thienyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl Benzo[2,1,3]oxadiazolyl und Imidazo[2,1-b]thiazolyl bestehenden Gruppe steht; wobei die Reste jeweils gegebenenfalls durch eine oder mehrere Ar1-Alkyloxyalkyl-, Halogen-, Alkyl-, Alkylcarbonyl-, Pyridinyl- oder Oxazolylreste substituiert sind; und Alkyl für einen geradkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der aus Halogen und Hydroxy bestehenden Gruppe.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für Ar1-Methyl steht und in der 2-Stellung gebunden ist oder R1 für Ar1 steht und in der 3-Stellung gebunden ist.
  4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1–3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der R2-X-C(=Q)-Einheit um 3,5-Di(trifluormethyl)phenylcarbonyl handelt.
  5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1–4, dadurch gekennzeichnet, daß p für 1 steht.
  6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1–5, dadurch gekennzeichnet, daß Y für -C(=O)- steht.
  7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1–6, dadurch gekennzeichnet, daß Alk für eine kovalente Bindung steht.
  8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1–3, dadurch gekennzeichnet, daß L für Het2 steht.
  9. Verbindungen nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe: [2R-trans]-(2-Benzyl-4-{4-[1-(thiophen-2-sulfonyl)piperidin-3-yl]piperazin-1-yl}piperidin-1-yl)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)methanon; [2R-[2α,4β(S*)]]-(2-Benzyl]-4-{4-[1-(thiophen-2-sulfonyl)piperidin-3-yl]piperazin-1-yl}piperidin-1-yl)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)methanon; [2R-trans]-1-(3-{4-(2-Benzyl-1-(3,5-bis-trifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]piperazin-1-yl}piperidin-1-yl)-2-phenylpropan-1-on; [2R-trans]-(2-Benzyl]-4-{4-[1-(1-furan-3-yl-2-hydroxyethyl)piperidin-3-yl]piperazin-1-yl}piperidin-1-yl)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)methanon; [2R-trans]-(2-Benzyl-4-{4-[1-(3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonyl)piperidin-3-yl]piperazin-1-yl}piperidin-1-yl)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)methanon; [2R-trans]-(2-Benzyl-4-[4-(1-cyclopropancarbonylpiperidin-3-yl)piperazin-1- yl]piperidin-1-yl}-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)methanon; [2R-trans]-(2-Benzyl-4-[4-(1-cyclopentancarbonylpiperidin-3-yl)piperazin-1-yl]piperidin-1-yl}-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)methanon; [2R-trans]-(2-Benzyl-4-{4-[1-(2,6-dichlorbenzoyl)piperidin-3-yl]piperazin-1-yl}piperidin-1-yl)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)methanon; [2R-trans]-(2-Benzyl-4-{4-[1-(3-benzyloxymethylthiophen-2-carbonyl)piperidin-3-yl]piperazin-1-yl}piperidin-1-yl)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)methanon; [2R-trans]-(2-Benzyl-4-{4-[1-(2-trifluormethylbenzolsulfonyl)piperidin-3-yl]piperazin-1-yl}piperidin-l-yl)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)methanon; und [2R-trans]-(2-Benzyl-4-{4-[1-(3,5-dimethylbenzoyl)piperidin-3-yl]piperazin-1-yl}piperidin-1-yl)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)methanon.
  10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1–9 zur Verwendung als Medizin.
  11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–10 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von durch Tachykinin vermittelten Leiden.
  12. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 11 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schizophrenie, Emesis, Angst, Depression, Reizkolon (Irritable Bowel Syndrome, IBS), Störungen des Tagesrhythmus, Schmerzen, neurogener Entzündung, Asthma, Mikturitionsstörungen wie Harninkontinenz und Nociception.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und, als Wirkstoff, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–9.
  14. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger innig mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–9 mischt.
  15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I'') nach Anspruch 1, bei dem man ein Zwischenprodukt der Formel (II) mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) umsetzt, wobei die Reste R2, X, Q, R1, m, n, p und q wie in Anspruch 1 definiert sind.
    Figure 00970001
  16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I') nach Anspruch 1, bei dem man ein Endprodukt der Formel (I'') reduktiv hydriert, wobei die Reste R2, X, Q, R1, m, n, p und q wie in Anspruch 1 definiert sind.
    Figure 00980001
  17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I') nach Anspruch 1, bei dem man nacheinander 1) eine Verbindung der Formel (I'') nach Anspruch 15 erhält; 2) eine Verbindung der Formel (I') nach Anspruch 16 erhält.
DE60317709T 2002-12-23 2003-12-17 Substituierte 1-piperidin-3-yl-4-piperidin-4-yl-piperazin-derivate und ihre verwendung als neurokinin-antagonisten Expired - Lifetime DE60317709T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
WOPCT/EP02/14835 2002-12-23
EP0214835 2002-12-23
PCT/EP2003/051035 WO2004056364A1 (en) 2002-12-23 2003-12-17 Substituted 1-piperidin-3-yl-4-piperidin-4-yl-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60317709D1 DE60317709D1 (de) 2008-01-03
DE60317709T2 true DE60317709T2 (de) 2008-10-30

Family

ID=32668701

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60317709T Expired - Lifetime DE60317709T2 (de) 2002-12-23 2003-12-17 Substituierte 1-piperidin-3-yl-4-piperidin-4-yl-piperazin-derivate und ihre verwendung als neurokinin-antagonisten

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7572786B2 (de)
JP (1) JP4660198B2 (de)
KR (1) KR101049075B1 (de)
CN (1) CN100482229C (de)
AR (1) AR042653A1 (de)
AU (1) AU2003300578B2 (de)
CA (1) CA2509088C (de)
CL (1) CL2003002722A1 (de)
DE (1) DE60317709T2 (de)
EA (1) EA008774B1 (de)
ES (1) ES2297275T3 (de)
HK (1) HK1087924A1 (de)
HR (1) HRP20050554B1 (de)
IL (1) IL169337A (de)
JO (1) JO2485B1 (de)
MX (1) MXPA05006888A (de)
MY (1) MY134383A (de)
NO (1) NO331173B1 (de)
NZ (1) NZ541036A (de)
PA (1) PA8593201A1 (de)
PL (1) PL214705B1 (de)
TW (1) TWI327916B (de)
UA (1) UA83474C2 (de)
WO (1) WO2004056364A1 (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY141736A (en) * 2002-10-08 2010-06-15 Elanco Animal Health Ireland Substituted 1,4-di-piperidin-4-yi-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists
CA2562235C (en) 2004-04-13 2013-09-24 Incyte Corporation Piperazinylpiperidine derivatives as chemokine receptor antagonists
GB0417702D0 (en) * 2004-08-09 2004-09-08 Merck Sharp & Dohme New uses
BRPI0608847A2 (pt) 2005-03-08 2010-02-02 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de diaza-espiro-[4,4]-nonano substituìdos e seu uso como antagonistas de neurocinina
WO2014142761A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Nanyang Technological University 3-piperidone compounds and their use as neurokinin-1 (nk1) receptor antagonists
EP3160469B1 (de) 2014-06-25 2021-04-28 Emory University Verfahren zur verwaltung von bedingter angst mit neurokinin-rezeptor-antagonisten

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY110227A (en) 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
NZ321575A (en) * 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives
TW531537B (en) * 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
FR2791346B3 (fr) * 1999-03-25 2001-04-27 Sanofi Sa Nouveaux derives de morpholine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
WO2001030348A1 (en) 1999-10-25 2001-05-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of substance p antagonists for influencing the circadian timing system
GB0025354D0 (en) * 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB2368098B (en) 2000-10-20 2004-09-15 Gw Pharmaceuticals Ltd Secure dispensing of materials
US6642226B2 (en) 2001-02-06 2003-11-04 Hoffman-La Roche Inc. Substituted phenyl-piperidine methanone compounds
JP4389478B2 (ja) * 2002-05-29 2009-12-24 田辺三菱製薬株式会社 新規ピペリジン誘導体
MY141736A (en) * 2002-10-08 2010-06-15 Elanco Animal Health Ireland Substituted 1,4-di-piperidin-4-yi-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists
WO2004056772A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 1,4-di-piperidin-4-yl-piperazine derivatives and their use as tachykinin antagonists
CN1822828A (zh) * 2003-06-10 2006-08-23 詹森药业有限公司 用于以阿片类药物为基础治疗疼痛的含取代的1,4－二哌啶－4－基哌嗪衍生物的新颖制剂

Also Published As

Publication number Publication date
DE60317709D1 (de) 2008-01-03
EA008774B1 (ru) 2007-08-31
CA2509088A1 (en) 2004-07-08
TWI327916B (en) 2010-08-01
AR042653A1 (es) 2005-06-29
MY134383A (en) 2007-12-31
CN100482229C (zh) 2009-04-29
HK1087924A1 (en) 2006-10-27
AU2003300578B2 (en) 2009-06-04
CN1728999A (zh) 2006-02-01
NO20053598L (no) 2005-09-20
HRP20050554A2 (en) 2006-06-30
UA83474C2 (uk) 2008-07-25
NZ541036A (en) 2007-07-27
PL376075A1 (en) 2005-12-12
JP2006512348A (ja) 2006-04-13
US20060252747A1 (en) 2006-11-09
US7572786B2 (en) 2009-08-11
KR20050085217A (ko) 2005-08-29
ES2297275T3 (es) 2008-05-01
PA8593201A1 (es) 2004-07-26
IL169337A0 (en) 2007-07-04
TW200503715A (en) 2005-02-01
KR101049075B1 (ko) 2011-07-15
EA200501040A1 (ru) 2005-12-29
NO20053598D0 (no) 2005-07-22
AU2003300578A1 (en) 2004-07-14
CL2003002722A1 (es) 2005-04-08
IL169337A (en) 2011-07-31
CA2509088C (en) 2012-01-24
HRP20050554B1 (hr) 2014-02-28
NO331173B1 (no) 2011-10-24
WO2004056364A1 (en) 2004-07-08
PL214705B1 (pl) 2013-09-30
JO2485B1 (en) 2009-01-20
JP4660198B2 (ja) 2011-03-30
MXPA05006888A (es) 2005-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60312042T2 (de) Substituierte 1-piperidin-4-yl-4-azetidin-3-yl-piperazinderivate und deren verwendung als neurokininantagonisten
JP4674086B2 (ja) 置換された１，４−ジ−ピペリジン−４−イル−ピペラジン誘導体およびニューロキニンアンタゴニストとしてのそれらの使用
JP5017094B2 (ja) 置換ジアザ−スピロ−［５．５］−ウンデカン誘導体およびそれらのニューロキニン拮抗薬としての使用
JP4746878B2 (ja) 置換１−ピペリジン−４−イル−４−ピロリジン−３−イル−ピペラジン誘導体およびそれらのニューロキニン拮抗薬としての使用
DE69616802T2 (de) 1-(1,2-disubstituierte piperidinyl)-4-(kondensierte imidazole)-piperidin derivate
DE69616379T2 (de) N-acyl-2-substituierte-4-(benzimidazolyl- oder imidazopyridinyl-substituierte reste)-piperidine als tachykinin antagonisten
DE60317709T2 (de) Substituierte 1-piperidin-3-yl-4-piperidin-4-yl-piperazin-derivate und ihre verwendung als neurokinin-antagonisten
JP4677235B2 (ja) 置換４−（４−ピペリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−アゼパン誘導体およびそれらのニューロキニン拮抗薬としての使用
WO2004056772A1 (en) Substituted 1,4-di-piperidin-4-yl-piperazine derivatives and their use as tachykinin antagonists
EP1578425B1 (de) Substituierte 1-piperidin-3-yl-4-piperidin-4-yl-piperazin-derivate und ihre verwendung als neurokinin-antagonisten
ZA200505070B (en) Substituted 1-piperidin-3-yl-4-piperidin-4-yl-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition