PL214705B1 - Podstawione pochodne 1-piperydyn-3-ylo-4-piperydyn-4-ylo-piperazyny, kompozycja je zawierajaca oraz ich zastosowanie - Google Patents

Podstawione pochodne 1-piperydyn-3-ylo-4-piperydyn-4-ylo-piperazyny, kompozycja je zawierajaca oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL214705B1
PL214705B1 PL376075A PL37607503A PL214705B1 PL 214705 B1 PL214705 B1 PL 214705B1 PL 376075 A PL376075 A PL 376075A PL 37607503 A PL37607503 A PL 37607503A PL 214705 B1 PL214705 B1 PL 214705B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
piperidin
disorders
trans
phenyl
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
PL376075A
Other languages
English (en)
Other versions
PL376075A1 (pl
Inventor
Frans Eduard Janssens
François Maria Sommen
Boeck Benois Christian Albert Ghislain De
Joseph Elisabeth Leenaerts
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL376075A1 publication Critical patent/PL376075A1/pl
Publication of PL214705B1 publication Critical patent/PL214705B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Podstawione pochodne 1-piperydyn-3-ylo-4-piperydyn-4-ylo-piperazyny, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie (73) Uprawniony z patentu:
JANSSEN PHARMACEUTICA N.V., Beerse, BE (30) Pierwszeństwo:
23.12.2002, WO, PCT/EP02/14835 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
12.12.2005 BUP 25/05 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.09.2013 WUP 09/13 (72) Twórca(y) wynalazku:
FRANS EDUARD JANSSENS, Beerse, BE
FRANęOIS MARIA SOMMEN, Beerse, BE
BENOIS CHRISTIAN ALBERT GHISLAIN DE BOECK, Beerse, BE
JOSEPH ELISABETH LEENAERTS, Beerse, BE (74) Pełnomocnik:
rzecz. pat. Elżbieta Ostrowska
PL 214 705 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne 1-piperydyn-3-ylo-4-piperydyn-4-ylopiperazyny, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie. Nowe związki wykazują aktywność antagonistyczną względem neurokinin, a zwłaszcza aktywność antagonistyczną względem NK1, połączoną aktywność antagonistyczną względem NK1/NK3 i połączoną aktywność antagonistyczną względem NK1/NK2/NK3. W związku z powyższym, związki według wynalazku znajdują zastosowanie jako środek leczniczy, a zwłaszcza przy leczeniu schizofrenii, wymiotów, P niepokoju i depresji, zespołu nadwrażliwości jelita grubego (IBS), zaburzeń rytmu okołodobowego, bólu trzewnego, zapalenia neurogennego, astmy, zaburzeń oddawania moczu, takich jak nietrzymanie moczu, i odbierania szkodliwych bodźców.
Tachykininy należą do rodziny krótkich peptydów, które występują szeroko w centralnym i obwodowym układzie nerwowym ssaków (Bertrand i Geppetti, Trends Pharmacol. Sci. 17:255-259 (1996), Lundberg, Can. J. Physiol. Pharmacol. 73:908-914(1995), Maggi, Gen. Pharmacol. 26:911-944(1995), Regoli i inni, Pharmacol. Rev. 46(1994). Wszystkie one mają wspólną C-terminalną sekwencję Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2. Uważa się, że tachykininy wydzielone z obwodowych zakończeń nerwowych czuciowych biorą udział w zapaleniu neurogennym. W rdzeniu kręgowym/centralnym układzie nerwowym tachykininy odgrywają pewną rolę w przenoszeniu/odczuwaniu bólu i w pewnych autonomicznych odruchach i zachowaniach. Do trzech głównych tachykinin należy Substancja P (SP), Neurokinina A (NKA) i Neurokinina B (NKB) z korzystnym powinowactwem do trzech różnych podtypów receptorów oznaczonych odpowiednio NK1, NK2 i NK3. Badania funkcyjne na sklonowanych receptorach sugerują jednak silne funkcyjne wzajemne oddziaływanie pomiędzy 3 tachykininami i ich odpowiednimi receptorami (Maggi i Schwartz, Trends Pharmacol. Sci. 18:355(1997)).
Gatunkowe różnice struktury receptorów NK1 są odpowiedzialne za związane z gatunkiem różnice siły antagonistów NK1 (Maggi, Gen. Pharmacol. 26:911-944(1995), Regoli i inni, Pharmacol. Rev. 46(4):551-59 9(1994). Ludzki receptor NK1 przypomina bardzo receptor NK1 świnek morskich i gerbilów, lecz różni się znacznie od receptora NK1 gryzoni. Opracowanie antagonistów neurokinin doprowadziło aktualnie do szeregu związków peptydowych, o których przypuszczano, że są metabolicznie zbyt nietrwałe, aby mogły być stosowane jako substancje farmaceutycznie aktywne (Longmore J. i inni, DN&P 9(I) :5-23 (1995)).
Tachykininy biorą udział w schizofrenii, depresji, (związanych ze stresem) stanach niepokoju, wymiotach, reakcjach zapalnych, skurczu mięśni gładkich i odczuwaniu bólu. Antagonisty neurokinin opracowuje się dla takich wskazań, jak wymioty, niepokój i depresja, zespół nadwrażliwości jelita grubego (IBS), zaburzenia rytmu okołodobowego, ból trzewny, zapalenie neurogenne, astma, zaburzenia oddawania moczu i odbieranie szkodliwych bodźców. Antagonisty NK1 mają zwłaszcza silny potencjał terapeutyczny przy wymiotach i depresji, a antagonisty NK2 mają silny potencjał terapeutyczny przy leczeniu astmy. Antagonisty NK3 wydają się odgrywać pewną rolę przy leczeniu bólu/zapalenia (Giardina, G. i inni, Exp. Opin. Ther. Patents, 10(6):939-960 (2000)) i schizofrenii.
Ostatnio wykazano, że antagonista NK3 SR142801 (Sanofi) wykazuje aktywność przeciwpsychotyczną u pacjentów schizofrenicznych bez wykazywania ujemnych objawów (Arwantis, L. ACNP Meeting, grudzień 2001). Aktywacja receptorów NK1 wywołuje niepokój, zjawiska stresowe powodują podwyższone poziomy substancji P (SP) w osoczu krwi i podaje się, że antagonisty NK1 są w niektórych modelach zwierząt lekami przeciwlękowymi. Antagonista NK1 firmy Merck, MK-869, wykazuje skutki przeciwdepresyjne w większości depresji, przy czym jednak dane nie są ostateczne na skutek wysokiego stopnia reakcji placebo. Co więcej, wykazano, że antagonista NK1 z Glaxo-Welcome (S)-GR205171 zwiększał wydzielanie dopaminy w korze czołowej mózgu, lecz nie w prążkowiu (Lejeune i inni, Soc. Neurosci., listopad 2001). Stąd istnieje hipoteza, że antagonizm NK3 w połączeniu z antagonizmem NK1 byłby korzystny względem zarówno pozytywnych, jak i negatywnych objawów schizofrenii.
Depresja jest jednym z najpowszechniej występujących zaburzeń o podłożu afektywnym nowoczesnego społeczeństwa z wysoką i wciąż rosnącą chorobowością, zwłaszcza u młodszych członków populacji. Współczynniki chorobowości w czasie życia, związane z główną depresją (MDD, DSM-IV) ocenia się aktualnie na 10-25% u kobiet i 5-12% u mężczyzn, przy czym u około 25% pacjentów MDD w czasie życia nawraca bez pełnego wyzdrowienia pomiędzy epizodami, i nakłada się na zaburzenie umysłowe. Istnieje wysoka współchorobowość na depresję z innymi zaburzeniami umysłowymi i, zwłaszcza w młodszej populacji, wysoki związek z uzależnieniem od leków i alkoholu. Z uwagi na fakt, że depresja wpływa głównie na populację w wieku 18-44 lata, to jest na populację najbardziej
PL 214 705 B1 sprawną, to jest oczywiste, że obciąża ona w wysokim stopniu na poszczególne osobniki, rodziny i całe społeczeństwo.
Spośród wszystkich możliwości terapeutycznych terapia za pomocą środków przeciwdepresyjnych jest bezsprzecznie najbardziej skuteczna. W ciągu ostatnich 40 lat opracowano i wprowadzono na rynek wielką liczbę środków przeciwdepresyjnych. Tym niemniej żaden z aktualnych środków przeciwdepresyjnych nie spełnia wszystkicń kryteriów idealnego leku (wysoka skuteczność terapeutyczna i zapobiegawcza, szybkie rozpoczęcie działania, w pełni zadowalające krótko- i długotrwałe bezpieczeństwo, prosta i korzystna farmakokinetyka) albo nie ma skutków ubocznych, co tak czy inaczej ogranicza ich stosowanie we wszystkich grupach i podgrupach zestresowanych pacjentów.
Ponieważ aktualnie nie istnieje ani nie pojawia się nieuchronnie żadne leczenie przyczyn depresji i żaden środek przeciwdepresyjny nie jest skuteczny u więcej niż 60-70% pacjentów, to jest uzasadnione opracowanie nowego środka przeciwdepresyjnego, który może rozwiązać każdą z niedogodności dostępnych leków.
Kilka odkryć wskazuje na udział SP w stanach niepokoju związanych ze stresem. Centralny zastrzyk SP wywołuje reakcję sercowo-naczyniową przypominającą klasyczną reakcję walka albo lot charakteryzującą się fizjologicznie rozszerzaniem naczyń w mięśniach szkieletowych i spadkiem przepływu krwi krezkowej i nerkowej. Tej reakcji sercowo-naczyniowej towarzyszy reakcja zachowania się obserwowana u gryzoni po szkodliwych bodźcach albo stresie (Culman i Unger, Can. J. Physiol. Pharmacol. 73:885-891 (1995)). U myszy centralnie podawani agoniści i antagoniści NK1 dają reakcję odpowiednio niepokojogenną i przeciwlękową (Teixeira i inni, Eur. J. Pharmacol. 311:7-14 (1996)). Zdolność antagonistów do hamowania bicia serca wywołanego przez SP (albo wstrząs elektryczny, Ballard i inni, Trends Pharmacol. Sci 17:255-259 (2001)) mogłaby odpowiadać tej aktywności przeciwdepresyjnej/przeciwlękowej, ponieważ u gerbilów bicie serca odgrywa pewną rolę jako sygnał alarmujący albo ostrzegawczy dla tego samego gatunku.
Receptor NK1 występuje szeroko w układzie limbicznym i szlakach przetwarzania strachu w mózgu, włącznie z jądrem migdałowatym, hipokampem, przegrodą, podwzgórzem i okołowodociągową istotą szarą. Poza tym substancja P wydziela się centralnie w reakcji na bodźce urazowe albo szkodliwe, a przekaźnictwo nerwowe związane z substancją P może przyczyniać się albo uczestniczyć w niepokoju, strachu i zaburzeniach emocji, które towarzyszą zaburzeniom o podłożu afektywnym, takim jak depresja i niepokój. Na poparcie tego poglądu można obserwować zmiany zawartości substancji P w dyskretnych obszarach mózgu w reakcji na bodźce stresujące (Brodin i inni, Neuropeptides 26:253-260(1994)).
Centralne wstrzykiwania środków naśladujących substancję P (agonistów) wywołuje szereg obronnych zmian zachowania się i sercowo-naczyniowych, włącznie z uwarunkowaną niechęcią do miej sea (Elliott, Exp. Brain. Res. 73:354-356(1988), potencjalną reakcją na wstrząs dźwiękowy (Krase i inni, Behav. Brain. Res. 63:81-88(1994)), wokalizacjami ciężkiego stanu, zachowania się pod kątem ucieczki (Kramer i inni, Science 2 81:1640-1645(1998)) i niepokoju po zwiększonym plus-labiryncie (Aguiar i Brandao, Physiol. Behav. 6 0:1183-1186(1996)). Te związki nie modyfikowały sprawności ruchowej i koordynacji na urządzeniu z wirującym prętem albo samodzielnego poruszania się w klatce aktywności. Zmniejszenie się biosyntezy substancji P ma miejsce w reakcji na podawanie leków przeciwlękowych i przeciwdepresyjnych (Brodin i inni, Neuropeptides 26:253-260 (1994), Shirayama i inni, Brain. Res. 739:70-78 (1996)). Podobnie reakcja wokalizacji wywołana przez centralnie podawanego agonistę NK1 u świnek morskich może być antagonizowana przez leki przeciwdepresyjne, takie jak imipramina i fluoksetyna, jak również przez L-733060, antagonistę NK1. Te badania dostarczają świadectwa sugerującego, że blokada centralnych receptorów NK1 może hamować stres psychologiczny w sposób przypominający leki przeciwdepresyjne i przeciwlękowe (Rupniak i Kramer, Trends Pharmacol. Sci. 20:1-12 (1999)), lecz bez skutków ubocznych, jakie dają aktualne leki.
Nudności i wymioty należą do najbardziej trapiących skutków ubocznych chemoterapii rakowej. Obniżają one jakość życia i mogą powodować u pacjentów opóźnienie działania albo odrzucenie potencjalnie leczniczych środków (Kis i inni, J. Clin. Oncol., 3:1379-1384 (1985)).
Występowanie, natężenie i postać wymiotów określa się różnymi czynnikami, takimi jak środek chemoterapeutyczny, dawkowanie i droga podawania. Wczesne albo ostre wymioty rozpoczynają się typowo w ciągu pierwszych 4 godzin po podaniu środka chemoterapeutycznego, osiągają maksimum pomiędzy 4 i 10 godziną i spadają w ciągu 12 do 24 godzin. Opóźnione wymioty (rozwijające się po 24 godzinach i ciągnące się do 3-5 dni po chemoterapii) obserwuje się w przypadku większości wysokowymiotnych leków chemoterapeutycznych (poziom 4 i 5 według Hesketha i innych, J. Clin. On4
PL 214 705 B1 col. 15:103 (1997)). U ludzi te wysokowymiotne przeciwrakowe środki terapeutyczne, włącznie z cisplatyną, wywołują ostre wymioty u 98% i opóźnione wymioty u 60-90% pacjentów z rakiem.
W zwierzęcych modelach chemoterapii, takich jak wywołane przez cis-platynę wymioty u fretek (Rudd i Naylor, Neuropharmacology 33:1607-1608 (1994), Naylor i Rudd, Cancer. Surv. 21:117-135 (1996) przewidywano z powodzeniem kliniczną skuteczność antagonistów receptorów 5-HT3 i chociaż to odkrycie prowadziło do udanej terapii w przypadku leczenia choroby wywołanej przez chemoterapię i promieniowanie u pacjentów z rakiem, to antagonisty 5-HT3, takie jak ondansetron i granisetron (związane albo niezwiązane z dexamethasone) są skuteczne przy kontroli ostrej fazy wymiotów (pierwsze 24 godziny), lecz mogą tylko zmniejszać rozwój opóźnionych wymiotów (> 24 godzin) ze słabą skutecznością (De Mulder i inni, Annuals of Internal Medicine 113:834-840 (1990), Roila, Oncology 50:163-167 (1993)). Pomimo tych aktualnie najskuteczniejszych leczeń w celu zapobiegania zarówno ostrym, jak i opóźnionym wymiotom, wciąż 50% pacjentów cierpi na opóźnione wymioty i/lub nudności (Antiemetic Subcommittee, Annals Oncol. 9:811-819 (1998)).
W przeciwieństwie do antagonistów 5-HT3 wykazano aktualnie, że antagoniści NK1, tacy jak CP-99994 (Piedimonte i inni, L. Pharmacol. Exp. Ther. 266:270-273 (1993)) i aprepitant (znany także jako MK-869 albo L-754030, Kramer i inni, Science 281:1640-1645 (1998), Rupniak i Kramer, Trends Pharmacol. Sci. 20:1-12 (1999)), hamują nie tylko ostrą, lecz także i opóźnioną fazę wymiotów u zwierząt wywołanych przez cis-platynę (Rudd i inni, Br. J. Pharmacol. 119:931-936 (1996), Tattersall i inni, Neuropharmacology 39:652-663 (2000)). Wykazano także, że antagoniści NK1 zmniejszają opóźnione wymioty u człowieka przy braku towarzyszącej terapii (Cocquyt i inni, Eur. J. Cancer 37:835-842 (2001), Navari i inni, N. Engl. L. Med. 340:190-195 (1999)). Co więcej, wykazano, że przy podawaniu razem z deksametazonem i antagonistami 5-HT3 antagoniści (tacy jak MK-869 i CJ-11974, znany także jako Ezlopitant) dają dodatkowe efekty przy zapobieganiu ostrym wymiotom (Campos i inni, J. Clin. Oncol. 19:1759-1767 (2001), Hesketh i inni, Clin. Oncol. 17:338-343 (1999)).
Przy regulowaniu wymiotów główną rolę odgrywają centralne receptory NK1 neurokininy. Antagoniści NK1 aktywni względem szerokiej gamy bodźców wymiotnych (Watson i inni, Br. J. Pharmacol. 115:84-94 (1995), Tattersall i inni, Neuropharmacol. 35:1121-1129 (1996), Megens i inni, J. Pharmacol. Exp. Ther. 302:696-709 (2002)). Sugeruje się, że związki działają drogą blokowania centralnych receptorów NK1 w jądrze pasma samotnego. Niezależnie od antagonizmu NK1 wnikanie do CNS jest zatem zasadniczym warunkiem przeciwwymiotnej aktywności tych związków. Wymioty spowodowane przez loperamid u fretek można wykorzystać jako szybki i niezawodny model odsiewania dla przeciwwymiotnej aktywności antagonistów NK1. Dalszą ocenę ich wartości terapeutycznej przy leczeniu zarówno ostrej, jak i opóźnionej fazy wymiotów wywołanych przez cis-platynę wykazano w ustalonym modelu fretki (Rudd i inni, Br. J. Pharmacol. 119:931-936 (1994)). W tym modelu bada się zarówno ostre, jak i opóźnione wymioty po cis-platynie i został on zatwierdzony ze względu na jego wrażliwość na antagonisty receptora 5-HT3, glukokortykoidy (Sam i inni, Eur. J. Pharmacol. 417:231-237 (2001)) i inne wyzwania farmakologiczne. Jest nieprawdopodobne, aby przyszły lek przeciwwymiotny mógł znaleźć akceptację kliniczną, zanim nie zacznie leczyć z powodzeniem zarówno ostrą, jak i opóźnioną fazę wymiotów.
Pacjenci z zespołem nadwrażliwości jelita grubego (IBS) doznają upośledzonej jakości życia i korzystają obszernie z zasobów opieki zdrowotnej przy poszukiwaniu lepszych rozwiązań (obejmującym niepotrzebnie powtarzane badania albo nawet zabieg chirurgiczny). Chociaż tacy pacjenci cierpią na łagodne zaburzenie (mówiąc inaczej nigdy nie umrą z tego powodu ani nie rozwiną się u nich znaczne powikłania), to mimo wszystko stanowią znaczne obciążenie ekonomiczne na skutek obszernego korzystania z zasobów opieki zdrowotnej i nieobecności w pracy.
Opublikowana została racjonalna liczba publikacji przedklinicznych o roli receptorów NK1 przy bólu trzewnym. Przy stosowaniu myszy odurzonych receptorem NK1 i antagonistów NK1 w modelach zwierzęcych różne grupy wykazywały ważną rolę odgrywaną przez receptor NK1 w przeczulicy bólowej i bólu trzewnym. Rozdział receptorów NK1 i substancji P sprzyja głównej roli raczej przy bólu trzewnym, niż przy bólu somatycznym. Faktycznie więcej niż 80% głównego dośrodkowego bólu trzewnego jest związane z substancją P w porównaniu z tylko 25% bólu należącego do skóry. Receptory NK1 uczestniczą także w ruchliwości żołądkowo-jelitowej (Tonini i inni, Gastroenterol. 120:938-945 (2001), Okano i inni, J. Pharmacol. Exp. Ther. 298:559-564 (2001)). Na skutek tej podwójnej roli zarówno w ruchliwości żołądkowo-jelitowej, jak i w odbieraniu szkodliwych bodźców, uważa się, że antagoniści NK1 wykazują potencjał polepszania objawów u pacjentów z IBS.
PL 214 705 B1
Związki zawierające ugrupowanie 1-piperydyn-4-ylo-piperazynylowe są znane ze zgłoszenia WO 97/16440-A1, opublikowanego 9 maja 1997 przez Janssen Pharmaceutica N.V. do stosowania jako antagonisty substancji P, z WO 02/32867 opublikowanego 25 kwietnia 2002 przez Glaxo Group Ltd. dla ich specjalnych zalet jako antagonistów neurokinin (bardziej specyficznie opisano pochodne amidu kwasu 4-piperazyn-1-ylo-piperydyno-1-karboksylowego), z WO 01/30348A1 opublikowanego 03 maja 2001 przez Janssen Pharmaceutica N.V. do stosowania jako antagonisty substancji P w celu wpływania na okołodobowy układ odmierzania czasu oraz z WO 02/062784-A1 opublikowanego 15 sierpnia 2002 przez Hoffmann-La Roche AG do stosowania jako antagonisty neurokininy-1.
Związki według niniejszego wynalazku różnią się od związków według stanu techniki podstawieniem ugrupowania piperazynylowego, które jest podstawionym ugrupowaniem piperydynylowym, jak również ich lepszą zdolnością jako silnych, doustnych i centralnie aktywnych antagonistów neurokinin o wartości terapeutycznej, zwłaszcza przy leczeniu schizofrenii, wymiotów, niepokoju i depresji, zespołu nadwrażliwości jelita grubego (IBS), zaburzeń rytmu okołodobowego, bólu trzewnego, zapalenia neurogennego, astmy, zaburzeń oddawania moczu, takich jak nietrzymanie moczu, i odbierania szkodliwych bodźców.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe podstawione pochodne 1-piperydyn-3-ylo-4-piperydyn-4-ylopiperazyny o wzorze ogólnym (I)
jej farmaceutycznie akceptowalne sole addycyjne z kwasami lub zasadami lub jej stereochemicznie izomeryczne postacie, w którym: n oznacza 1; m oznacza I;
p oznacza liczbę całkowitą równą 1 lub 2; q oznacza O;
Q oznacza O;
x oznacza wiązanie kowalencyjne;
R1 oznacza Ar1-alkil;
R2 oznacza Ar2 ;
Y oznacza wiązanie kowalencyjne lub rodnik dwuwartościowy o wzorze -C(=O)-, -SO2-, >C=CH-R lub >C=N-R, w którym R oznacza CN lub grupę nitrową, każdy Alk niezależnie od siebie oznacza wiązanie kowalencyjne; dwuwartościowy, prosty albo rozgałęziony, nasycony rodnik węglowodorowy zawierający od 1 do 6 atomów węgla; lub cykliczny nasycony rodnik węglowodorowy zawierający od 3 do 6 atomów węgla; przy czym każdy rodnik jest ewentualnie podstawiony na jednym lub wielu atomach węgla jednym albo wieloma rodnikami hydroksylowymi;
L jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, alkil, alkoksyl, grupę alkilokarbonyloksy, gru3 3 2 2 pę jedno- i di(alkilo)aminową, jedno- i di(Ar3)aminową, Ar3, Het2 i Het2-karbonyl, 1
Ar1 oznacza fenyl;
Ar2 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez 1, 2 albo 3 rodniki alkilowe;
3
Ar3 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez 1, 2 albo 3 podstawniki, z których każdy, niezależnie od siebie, jest wybrany z grupy obejmującej alkiloksyl, alkil, atom fluorowca, 99 hydroksyl,
ArA-karbonyloksykarbonyl i grupę cyjanową;
2
Het2 oznacza rodnik heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej tetrahydrofuranyl, pirolidynyl, imidazolidynyl, pirazolil, furanyl, tienyl, izoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, pirydynyl, pirazynyl, benzo[2,1,3]oksadiazolil i imidazo[2,1-b]tiazolil; w których każdy rodnik jest ewentualnie podstawiony 1 przez jeden lub wiele rodników wybranych z grupy obejmującej Ar1-alkiloksyalkil, atom fluorowca, alkil, alkilokarbonyl, pirydynyl i oksazolil; i alkil oznacza prosty rodnik węglowodorowy zawierający od 1 do 6
PL 214 705 B1 atomów węgla; ewentualnie podstawiony na jednym lub wielu atomach węgla przez jeden albo wiele rodników wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca i hydroksyl.
1
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R1 oznacza Ar1-metyl i jest przyłączony w położeniu 2.
2
Korzystnym związkiem według wynalazku jest związek, w którym ugrupowanie R2-X-C(=Q)oznacza 3,5-di-(trifluorometylo)fenylokarbonyl.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym p oznacza 1.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym Y oznacza -C(=O)-.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym Alk oznacza wiązanie kowalencyjne.
2
Korzystny jest związek według wynalakzu, w którym L oznacza Het2.
Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku, wybrany z grupy obejmującej:
[2R-trans]-(2-benzylo-4-{A-[1-(tiofeno-2-sulfonylo)-piperydyn-3-ylo]-piperazyn-1-ylo}-piperydyn-1-ylo)-(3,5-bis-trifluorometylo-fenyIo)metanon;
[2R-[2a,43(S*)]]-(2-benzylo-4-{4-[1-(tiofeno-2-suIfonylo)-piperydyn-3-ylo]-piperazyn-1-ylo}-piperydyn-1-ylo)-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)metanon;
[2R-trans]-1-(3-{4-[2-benzylo-1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzoilo)-piperydyn-4-ylo]-piperazyn-1ylo}-piperydyn-1-ylo)-2-fenylo-propan-1-on;
[2R-trans]-(2-benzylo-4-{4-[1-(1-furan-3-ylo-2-hydroksy-etylo)-piperydyn-3-ylo]-piperazyn-1-ylo}-piperydyn-1-ylo)-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)metanon;
[2R-trans]-(2-benzylo-4-{4-[1-(3,5-dimetylo-izoksazolo-4-sulfonylo)-piperydyn-3-ylo]-piperazyn-1-ylo}-piperydyn-1-ylo)-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)metanon;
[2R-trans]-{2-benzylo-4-[4-(1-cyklopropanokarbonylo-piperydyn-3-ylo)-piperazyn-1-ylo]-piperydyn-1-ylo}-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)metanon;
[2R-trans]-{2-benzylo-4-[4-(1-cyklopentanokarbonylo-piperydyn-3-ylo)-piperazyn-1-ylo]-piperydyn-1-ylo}-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)metanon;
[2R-trans]-(2-benzylo-4-{4-[1-(2,6-dichloro-benzoilo)-piperydyn-3-ylo]-piperazyn-1-ylo}-piperydyn-1-ylo)-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)metanon;
[2R-trans]-(2-benzylo-4-{4-[1-(3-benzyloksymetylo-tiofeno-2-karbonylo)-piperydyn-3-ylo]-piperazyn-1-ylo}-piperydyn-1-ylo)-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)metanon;
[2R-trans]-(2-benzylo-4-{4-[1-(2-trifluorometylo-benzeno-sulfonylo)-piperydyn-3-ylo]-piperazyn-1-ylo}-piperydyn-1-ylo)-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)metanon; i
12R-trans]-(2-benzylo-4-{4-[1-(3,5-dimetyIo-benzoilo)-piperydyn-3-ylo]-piperazyn-1-ylo}-piperydyn-1-ylo)-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)-metanon.
Dalszym aspektem wynalazku jest wyżej określony związek o wzorze (I) do zastosowania jako środek leczniczy.
Innym aspektem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonego związku o wzorze (I) do wytwarzania środka leczniczego do leczenia stanów chorobowych z udziałem tachykinin, a zwłaszcza do leczenia schizofrenii, wymiotów, niepokoju, depresji, zespołu nadwrażliwości jelita grubego, zaburzeń rytmu okołodobowego, bólu, zapalenia neurogennego, astmy, zaburzeń oddawania moczu, takich jak nietrzymanie moczu i odbierania szkodliwych bodźców.
Innym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie akceptowalny nośnik i składnik czynny, która według wynalazku zawiera jako składnik czynny terapeutycznie skuteczną ilość wyżej określonego związku o wzorze (I).
W ramach niniejszego zgłoszenia alkil określa się jako jednowartościowy, prosty albo rozgałęziony, nasycony rodnik węglowodorowy zawierający od 1 do 6 atomów węgla, na przykład metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metylopropyl, 1,1-dimetyloetyl, pentyl, heksyl, przy czym alkil oznacza ponadto jednowartościowy, cykliczny, nasycony rodnik węglowodorowy zawierający od 3 do 6 atomów węgla, na przykład cyklopropyl, metylocyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl i cykloheksyl. Określenie alkilu obejmuje także rodnik alkilowy, który jest ewentualnie podstawiony na jednym albo więcej atomach węgla jednym albo więcej rodników hydroksylowych.
W ramach niniejszego zgłoszenia fluorowiec oznacza fluor, chlor, brom i jod.
W ramach niniejszego zgłoszenia przez określenie związki według wynalazku rozumie się związek o wzorze ogólnym (I), jego farmaceutycznie akceptowalne sole addycyjne z kwasami albo zasadami i jego stereochemicznie izomeryczne postacie.
ab
W ramach niniejszego zgłoszenia, zwłaszcza w ugrupowaniu Alka-Y-Alkb we wzorze (I), gdy dwa albo więcej kolejnych elementów oznaczają wiązanie kowalencyjne, to wtedy oznacza się pojePL 214 705 B1 dyncze wiązanie kowalencyjne. Gdy na przykład Alka i Y oznaczają obydwa wiązanie kowalencyjne, a Alkb oznacza CH2, to wtedy ugrupowanie Alka-YAlkb oznacza -CH2. Podobnie, jeżeli Alka, Y i Alkb ab oznaczają każdy wiązanie kowalencyjne, a L oznacza H, to wtedy ugrupowanie Alka-Y-Alkb oznacza -H.
Farmaceutycznie akceptowalne sole określa się jako obejmujące terapeutycznie czynne, nietoksyczne postacie soli addycyjnych z kwasami, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Wymienione sole można otrzymywać drogą traktowania zasadowej postaci związków o wzorze (I) odpowiednimi kwasami, na przykład kwasami nieorganicznymi, na przykład kwasem fluorowcowodorowym, a zwłaszcza kwasem chloro-wodorowym, kwasem bromowodorowym, kwasem siarkowym, kwasem azotowym i kwasem fosforowym, kwasami organicznymi, na przykład kwasem octowym, kwasem hydroksyoctowym, kwasem propionowym, kwasem mlekowym, kwasem pirogronowym, kwasem szczawiowym, kwasem malonowym, kwasem bursztynowym, kwasem maleinowym, kwasem fumarowym, kwasem jabłkowym, kwasem winowym, kwasem cytrynowym, kwasem metanosulfonowym, kwasem etanosulfonowym, kwasem benzenosulfonowym, kwasem p-toluenosulfonowym, kwasem cyklamowym, kwasem salicylowym, kwasem p-aminosalicylowym i kwasem pamoinowym.
Związki o wzorze (I) zawierające kwaśne protony można przekształcać także w ich terapeutycznie czynne, nie-toksyczne postacie soli addycyjnych z metalem albo aminą drogą traktowania odpowiednimi organicznym albo nieorganicznymi zasadami. Odpowiednie postacie soli zasadowych obejmują na przykład sole amoniowe, sole metali alkalicznych i ziem alkalicznych, a zwłaszcza sole litowe, sodowe, potasowe, magnezowe i wapniowe, sole z zasadami organicznymi, na przykład za pomocą benzatyny, N-metylo-D-glukaminy, sole hybraminowe i sole z aminokwasami, na przykład z argininą i lizyną.
I odwrotnie, wymienione postacie soli można przekształcać w wolne postacie drogą traktowania odpowiednią zasadą albo kwasem.
Związki o wzorze (I) mogą tworzyć solwaty. Do takich solwatów należą na przykład wodziany i alkoholany.
Związki według wynalazku mogą tworzyć N-tlenkowe postacie związków o wzorze (I), w których jeden albo więcej atomów tlenu jest utlenionych do tak zwanych N-tlenków, a zwłaszcza tych N-tlenków, w których jest utleniony jeden albo więcej trzeciorzędowych atomów azotu (na przykład rodnika piperazynylowego albo piperydynyIowego). Takie N-tlenki mogą łatwo otrzymywać specjaliści bez żadnych specjalnych umiejętności i stanowią one oczywiste alternatywy dla związków o wzorze (I), ponieważ te związki są metabolitami, które po przyswojeniu tworzą się drogą utleniania w organizmie ludzkim. Jak na ogół wiadomo, utlenianie jest na ogół pierwszym etapem metabolizmu leków (Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 1977, str. 70-75). Jak na ogół także wiadomo, człowiekowi może być także podawana postać metabolitowa związku zamiast związku jako takiego z prawie takimi samymi skutkami.
Związki według wynalazku mają co najmniej dwa utleniające się atomy azotu (trzeciorzędowe ugrupowania aminowe) i stąd jest zatem bardzo prawdopodobne, że N-tlenki będą się tworzyć przy metabolizmie u ludzi.
Związki o wzorze (I) można przekształcać w odpowiednie postacie N-tlenkowe postępując zgodnie ze sposobami postępowania znanymi w tej dziedzinie przy przekształceniu azotu trójwartościowego w jego postać N-tlenkową. Wymienioną reakcję N-utleniania można prowadzić na ogół drogą reakcji materiału wyjściowego o wzorze (I) z odpowiednim nadtlenkiem organicznym albo nieorganicznym. Do odpowiednich nadtlenków nieorganicznych należy na przykład nadtlenek wodoru, nadtlenki metali alkalicznych albo ziem alkalicznych, na przykład nadtlenek sodowy i nadtlenek potasowy, a odpowiednie nadtlenki organiczne mogą obejmować kwasy nadtlenowe, takie jak na przykład kwas benzenokarbonadtlenowy albo podstawiony fluorowcem kwas benzenokarbonadtlenowy, na przykład kwas 3-chloro-benzenokarbonadtlenowy, kwasy alkanonadtleno-karboksylowe, na przykład kwas nadoctowy, alkilowodoronadtlenki, na przykład wodoronadtlenek tert-butylu. Do odpowiednich rozpuszczalników należy na przykład woda, niższe alkanole, na przykład etanol, itp., węglowodory, na przykład toluen, ketony, na przykład butanon-2, fluorowcowane węglowodory, na przykład dichlorometan, i mieszaniny takich rozpuszczalników.
Stosowane tu określenie stereochemicznie izomeryczne postacie obejmuje wszystkie możliwe postacie izomeryczne, które mogą mieć związki o wzorze (I). Jeżeli nie wspomniano albo nie wskazano inaczej, to chemiczne oznaczenie związków oznacza mieszaninę wszystkich możliwych stereochemicznie izomerycznych postaci, przy czym wymienione mieszaniny zawierają wszystkie diastereoizomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej. Stereogenne centra mogą mieć zwłasz8
PL 214 705 B1 cza konfigurację R- albo S, a podstawniki na dwuwartościowych cyklicznych (częściowo) nasyconych rodnikach mogą mieć konfigurację cis albo trans.
Związki zawierające wiązania podwójne mogą mieć na wymienionym wiązaniu podwójnym stereochemię E albo Z. Stereochemicznie izomeryczne postacie związków o wzorze (I) są oczywiście objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Zgodnie z konwencjami nomenklatury CAS, gdy w cząsteczce występują dwa stereogenne centra o znanej konfiguracji bezwzględnej, to deskryptor R albo S przypisuje się (w oparciu o regułę Cahna-Ingolda-Preloga) centrum chiralnemu o najniższej numeracji, centrum odniesienia. Każdy z R* i S* wskazuje optycznie czyste centra stereogenne o nieoznaczonej konfiguracji bezwzględnej. Jeżeli stosuje się a i β, to położenie podstawnika o najwyższej randze na asymetrycznym atomie węgla w układzie pierścieniowym, który ma najmniejszą liczbę pierścieni, znajduje się dowolnie zawsze w położeniu a płaszczyzny środkowej wyznaczonej przez układ pierścieniowy. Położenie podstawn ika o najwyższej randze na innym asymetrycznym atomie węgla w układzie pierścieniowym (atom wodoru w związkach o wzorze (I)) względem położenia podstawnika o najwyższej randze na atomie odniesienia oznacza się jako a, jeżeli znajduje się on po tej samej stronie środkowej płaszczyzny wyznaczonej przez układ pierścieniowy, albo β, jeżeli znajduje się on po drugiej stronie płaszczyzn y środkowej wyznaczonej przez układ pierścieniowy.
Związki o wzorze (I) i niektóre związki pośrednie mają w swojej strukturze co najmniej dwa centra stereogenne, oznaczone w tabelach 1 i 2 gwiazdką.
Związki o wzorze (I) mogą tworzyć także związki pochodne (nazywane zwykle prolekami) farmakologicznie czynnych związków według wynalazku, które rozkładają się in vivo dając związki według wynalazku. Proleki mają zwykle (lecz nie tylko) mniejszą siłę działania w receptorze docelowym niż związki, do których się one rozkładają. Proleki są szczególnie użyteczne wtedy, gdy pożądany związek ma chemiczne albo fizyczne właściwości, które utrudniają jego podawanie albo powodują jego nieskuteczność. Pożądany związek może być na przykład tylko słabo rozpuszczalny, może być słabo transportowany przez nabłonek śluzowy albo może mieć niepożądanie krótki okres półtrwania w osoczu krwi. Dalsze omówienie proleków można znaleźć u Stella, V.J. i innych, Prodrugs, Drug Delivery Systems, 1985, str. 112-176, i Drugs, 1985, 29, str. 455-473.
Postacie proleków farmakologicznie czynnych związków według wynalazku będą na ogół związkami o wzorze (I), ich farmaceutycznie akceptowalnymi solami addycyjnymi z kwasami albo zasadami, ich stereochemicznie izomerycznymi postaciami i ich postacią N-tlenkową, które mają zestryfikowaną albo zamidowaną grupę kwasową. Do takich zestryfikowanych grup kwasowych należągrupy o wzorze -COORx w których Rx oznacza C1-6-alkil, fenyl, benzyl albo jedną z następujących grup:
Grupy amidowane obejmują grupy o wzorze -CONRyRz, w którym Ry oznacza H, C1-6-alkil, fenyl albo benzyl, a Rz oznacza -OH, H, C1-6-alkil, fenyl albo benzyl. Związki według wynalazku, które mają grupę aminową, można przeprowadzać w pochodne za pomocą ketonu albo aldehydu, takiego jak formaldehyd, z utworzeniem zasady Mannicha. Ta zasada będzie hydrolizować w roztworze wodnym z kinetyką pierwszego rzędu.
Związki o wzorze (I), otrzymywane opisanymi niżej sposobami, można syntezować w postaci racemicznych mieszanin enancjomerów, które można rozdzielać zgodnie ze znanymi w tej dziedzinie sposobami postępowania przy rozdzielaniu. Związki racemiczne o wzorze (I) można przekształcać w odpowiednie postacie soli diastereomerycznych drogą reakcji z odpowiednim chiralnym kwasem. Wymienione postacie soli diastereomerycznych rozdziela się następnie drogą selektywnej albo frakcyjnej krystalizacji, a enancjomery uwalnia z nich za pomocą alkaliów. Alternatywny sposób rozdzielania enancjomerycznych postaci związków o wzorze (I) polega na chromatografii cieczowej z zastosowaniem chiralnej fazy stacjonarnej. Wymienione czyste, stereochemicznie izomeryczne postacie mogą pocho-dzić także z odpowiednich, czystych stereochemicznie izomerycznych postaci odpowiednich materiałów wyjściowych, pod warunkiem, że reakcja biegnie stereospecyficznie. Jeżeli pożądany jest specyficzny stereoizomer, to wymieniony związek byłby syntezowany korzystnie stereospecyficznym
PL 214 705 B1 sposobami otrzymywania. W tych sposobach stosuje się korzystnie enanjomerycznie czyste materiały wyjściowe.
Substancja P i inne neurokininy uczestniczą w różnych działaniach biologicznych, takich jak przenoszenie bólu (odbieranie niekorzystnych bodźców), zapalenie neurogenne, skurcz mięśni gładkich, wynaczynienie protein osocza, rozszerzenie naczyń, wydzielanie, degranulacja komórek tucznych, a także w aktywacji układu odpornościowego. Uważa się, że szereg chorób jest wywołane przez aktywację receptorów neurokinin, a zwłaszcza receptora NK1, na skutek nadmiernego wydzielania substancji P i innych neurokinin w szczególnych komórkach, takich jak komórki w splotach nerwowych przewodu żołądkowo-jelitowego, niemielinowanych pierwotnych przynależnych neuronach czuciowych, neuronach sympatetycznych i parasympatetycznych i nieneuronowych rodząjach komórek (DN&P 8(1):5-23 (1995) i Longmore J. i inni, Neurokinin Receptors, Pharmacological Reviews 46(4) :551-599 (1994)).
Związki według niniejszego wynalazku są silnymi inhibitorami skutków wywołanych przez neurokininy, a zwłaszcza z udziałem receptora NK1, NK2 i NK3, i można je zatem opisać jako antagonisty neurokinin, a zwłaszcza jako antagonisty substancji P, jak można to wykazać in vitro drogą antagonizmu relaksacji wywołanej przez substancję P w tętnicach wieńcowych u świń. Powinowactwo wiązania związków według niniejszego wynalazku do receptorów neurokinin człowieka, świnki morskiej i gerbila 3 można określić także in vitro w próbie wiązania receptora stosując jako radioligand 3H-substancję P. Dane związki wykazują także aktywność antagonistyczną względem substancji P in vivo, jak można wykazać na przykład drogą wywołanego przez substancję P antagonizmu wynaczyniania w osoczu świnek morskich albo wywołanego przez leki antagonizmu wymiotów u fretek (Watson i inni, Br. J. Pharmacol. 115:84-94 (1995)).
Z punktu widzenia swojej zdolności do antagonizowania działań neurokinin drogą blokowania receptorów neurokinin, a zwłaszcza drogą blokowania receptora NK1, NK2 i NK3, związki według wynalazku są użyteczne jako środek leczniczy, zwłaszcza przy leczeniu zapobiegawczym i terapeutycznym stanów chorobowych z udziałem tachykinin.
Ustalono zwłaszcza, że niektóre związki hamują aktywność antagonistyczną NK1, połączoną aktywność antagonistyczną NK1/NK3 i połączoną aktywność antagonistyczną NK1/NK2/NK3, jak można to zobaczyć z tabeli 8 w sekcji doświadczalnej.
Przedmiotem wynalazku jest zatem związek o wzorze ogólnym (I), jego farmaceutycznie akceptowalne sole addycyjne z kwasami albo zasadami i jego stereochemicznie izomeryczne postacie do stosowania jako środek leczniczy.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku według wynalazku do wytwarzania środka leczniczego do leczenia, zapobiegawczego, terapeutycznego albo obydwóch, stanów chorobowych z udziałem tachykinin.
Związki według wynalazku są użyteczne przy leczeniu zaburzeń CNS, a zwłaszcza zaburzeń o podłożu schizoafektywnym, depresji, zaburzeń związanych z niepokojem, zaburzeń stresowych, zaburzeń snu, zaburzeń poznawania, zaburzeń osobowości, zaburzeń związanych z jedzeniem, zaburzeń neurozwyrodnieniowych, zaburzeń związanych z nałogiem, zaburzeń nastroju, zaburzeń czynności płciowych, bólu i innych stanów chorobowych związanych z CNS, zapalenia, zaburzeń alergicznych, wymiotów, zaburzeń żołądkowo-jelitowych, a zwłaszcza zespołu nadwrażliwości jelita grubego (IBS), zaburzeń skóry, chorób naczynio-skórczowych, chorób związanych z tworzeniem tkanki włóknistej i kolagenem, zaburzeń związanych ze zwiększeniem albo tłumieniem odporności i chorób reumatycznych oraz regulacji ciężaru ciała.
Związki według wynalazku są zwłaszcza użyteczne przy leczeniu albo zapobieganiu zaburzeń o podłożu schizoafektywnym wynikających z różnych przyczyn, włącznie z zaburzeniami o podłożu schizoafektywnym typu maniakalnego, mieszanego rodzaju, schizofrenii paranoidalnej, zdezorganizowanej, katatonicznej, niezróżnicowanej i resztkowej, zaburzenia postaci schizofrenii, zaburzenia urojeniowego, krótkiego zaburzenia psychotycznego, podzielonego zaburzenia psychotycznego, zaburzenia psychotycznego wywołanego przez substancję i niewymienionego inaczej zaburzenia psychotycznego.
Związki według wynalazku są zwłaszcza użyteczne przy leczeniu albo zapobieganiu depresji, włącznie, lecz nie tylko, z głównymi zaburzeniami depresyjnymi obejmującymi depresję dwubiegunową, jednobiegunową, pojedyńcze albo nawrotne główne epizody depresyjne z cechami albo bez cech psychotycznych, cech katatonicznych, cech melancholijnych, cech nietypowych albo początku poporodowego i, w przypadku epizodów nawrotnych, z albo bez wzoru sezonowego. Inne zaburzenia nastroju objęte określeniem „główne zaburzenie depresyjne obejmują zaburzenie umysłowe z wcze10
PL 214 705 B1 snym albo późnym początkiem i z nietypowymi albo bez nietypowych cech, zaburzenie dwubiegunowe I, zaburzenie dwubiegunowe II, zaburzenie cyklotymiczne, nawrotne krótkie zaburzenie depresyjne, mieszane zaburzenie o podłożu afektywnym, zaburzenie neurotyczne, pourazowe zaburzenie stresowe i fobia społeczna, otępienie typu Alzheimera z wczesnym albo późnym początkiem, z pogorszonym nastrojem, otępienie naczyniowe z obniżonym nastrojem, zaburzenia nastroju wywołane substancją, takie jak zaburzenia nastroju spowodowane alkoholem, amfetaminami, kokainą, środkami halucynogennymi, środkami inhalacyjnymi, opioidami, fencyklidyną, środkami uspokajającymi, środkami nasennymi, lekami przeciwlękowymi, zaburzenie o podłożu schizoafektywnym typu obniżonego i zaburzenie dostosowywania się z obniżonym nastrojem. Główne zaburzenia depresyjne mogą wynikać także z ogólnego stanu zdrowia, włącznie, lecz nie tylko, z zawałem mięśnia sercowego, cukrzycą, poronieniem albo przerwaniem ciąży, itp.
Związki według wynalazku są użyteczne zwłaszcza przy leczeniu albo zapobieganiu zaburzeniom związanym z niepokojem, włącznie, lecz nie tylko z napadem panicznym, agorafobią, zaburzeniem panicznym bez agorafobii, agora-fiobią bez przebiegu zaburzenia panicznego, fobią specyficzną, fobią społeczną, zaburzeniem związanym z natręctwem myślowym i czynnościami przymusowymi, ostrym zaburzeniem stresowym, ogólnym zaburzeniem związanym z niepokojem, zaburzeniem lękowym na skutek ogólnego stanu zdrowia, zaburzeniem lękowym wywołanym przez substancje i niepodanym inaczej zaburzeniem lękowym.
Związki według wynalazku są użyteczne zwłaszcza przy leczeniu albo zapobieganiu zaburzeniom stresowym związanym z depresją i/lub niepokojem, włącznie, lecz nie tylko, z ostrą reakcją stresową, zaburzeniom dostosowania się, takim jak krótka reakcja depresyjna, wydłużona reakcja depresyjna, mieszana reakcja lękowa i depresyjna, zaburzeniom dostosowania się z przeważającym zaburzeniem innych emocji, zaburzeniom przystosowania się z przeważającym zaburzeniem zachowania się, zaburzeniom przystosowania się z mieszanym zaburzeniem emocji i zachowania się oraz zaburzeniom przystosowania się z innymi specyficznymi przeważającymi objawami oraz innymi reakcjami na poważny stres.
Związki według wynalazku są użyteczne zwłaszcza przy leczeniu albo zapobieganiu zaburzeniom snu, włącznie, lecz nie tylko, z dysomnią i/lub parasomnią jako pierwotnymi zaburzeniami snu, bezsennością, bezdechem periodycznym w czasie snu, snem napadowym, zaburzeniami rytmu okołodobowego, zaburzeniami snu związanymi z innym zaburzeniem umysłowym, zaburzeniem snu na skutek ogólnego stanu zdrowia i zaburzeniem snu spowodowanym przez substancje.
Związki według wynalazku są użyteczne zwłaszcza przy leczeniu albo zapobieganiu zaburzeniom poznawania, włącznie, lecz nie tylko, z otępieniem, zaburzeniami amnestycznymi i niepodanymi inaczej zaburzeniami poznawania, a zwłaszcza otępieniem spowodowanym przez zaburzenia zwyrodnieniowe, uszkodzenia, uraz, infekcje, zaburzenia naczyniowe, toksyny, niedotlenienie tkanek, niedobór witamin albo zaburzenia wewnątrzwydzielnicze, otępienie typu Alzheimera z wczesnym albo późnym początkiem, z obniżonym nastrojem, otępienie związane z AIDS albo zaburzenia amnestyczne spowodowane przez alkohol albo inne przyczyny z powodu niedoboru tiaminy, obustronne czasowe uszkodzenie płatu na skutek opryszczkowego zapalenia mózgu i inne iimbiczne zapalenie mózgu, utrata neuronów wtórna względem poważnych drgawek na skutek niedotlenienia tkanek (hipoglikemia) i zabiegu chirurgicznego, zaburzenia zwyrodnieniowe, zaburzenia naczyniowe albo patologia dookoła trzeciej komory mózgu. Co więcej, związki według wynalazku są także użyteczne jako środki poprawiające pamięć i/lub poznawanie u zdrowych ludzi bez żadnego ubytku poznawania i/lub pamięci.
Związki według wynalazku są zwłaszcza użyteczne przy leczeniu albo zapobieganiu zaburzeniom osobowości, włącznie, lecz nie tylko, z paranoidalnym zaburzeniem osobowości, schizoidalnym zaburzeniem osobowości, schizotypowym zaburzeniem osobowości, antyspołecznym zaburzeniem osobowości, granicznym zaburzeniem osobowości, teatralnym zaburzeniem osobowości, narcystycznym zaburzeniem osobowości, zaburzeniem osobowości związanym z unikaniem, zależnym zaburzenia osobowości, zaburzeniem osobowości związanym z natręctwem myślowym i czynnościami przymusowymi i niepodanym inaczej zaburzeniem osobowości.
Związki według wynalazku są także użyteczne zwłaszcza przy leczeniu albo zapobieganiu zaburzeniom związanym z jedzeniem, włącznie z jadłowstrętem psychicznym, nietypowym jadłowstrętem psychicznym, żarłocznością psychiczną, nietypową żarłocznością psychiczną, nadmiernym jedzeniem związanym z innymi zaburzeniami psychologicznymi, wymiotami związanymi z innymi zaburzeniami psychologicznymi oraz niepodanymi inaczej zaburzeniami związanymi z jedzeniem.
PL 214 705 B1
Związki według wynalazku, są zwłaszcza także użyteczne przy leczeniu albo zapobieganiu chorobom neurozwyrodnieniowym, włącznie, lecz nie tylko, z chorobą Alzheimera, pląsawicą Huntingtona, chorobą Creutzfelda-Jacoba, chorobą Picka, zaburzeniami demielinizującymi, takimi jak stwardnienie rozsiane i ALS, innymi neuropatiami i neuralgią, stwardnieniem rozsianym, stwardnieniem zanikowym bocznym, udarem i urazem głowy.
Związki według wynalazku są zwłaszcza także użyteczne przy leczeniu albo zapobieganiu zaburzeniom związanym z nałogiem, włącznie, lecz nie tylko, z zależnością od substancji albo nadużywaniem z zależnością albo bez zależności fizjologicznej zwłaszcza tam, gdzie substancja jest alkoholem, amfetaminami, substancjami typu amfetaminy, kofeiną, kokainą, środkami halucynogennymi, środkami inhalacyjnymi, nikotyną, opioidami (takimi jak konopie indyjskie, heroina i morfina), fencyklidyną, związkami typu fencyklidyny, lekami uspokajająco-nasennymi, benzodiazepiną i/lub innymi substancje, a zwłaszcza użyteczne przy leczeniu wycofania się z przyjmowania powyższych substancji i majaczenia alkoholowego.
Związki według wynalazku są użyteczne zwłaszcza także przy leczeniu albo zapobieganiu zaburzeniom nastroju spowodowanym zwłaszcza przez alkohol, amfetaminy, kofeinę, konopie indyjskie, kokainę, środki halucynogenne, środki inhalacyjne, nikotynę, opioidy, fencyklidynę, środki uspokajające, środki przeciwlękowe i inne substancje.
Związki według wynalazku są użyteczne zwłaszcza także przy leczeniu albo zapobieganiu zaburzeniom czynności płciowych, włącznie, lecz nie tylko, z zaburzeniami pożądania płciowego, zaburzeniami pobudzenia płciowego, zaburzeniami orgazmu, zaburzeniami płciowymi związanymi z bólem, zaburzeniem czynności płciowych na skutek ogólnego stanu zdrowia, zaburzeniem czynności płciowych spowodowanym przez substancje i zaburzeniem niepodanych inaczej czynności płciowych.
Związki według wynalazku są użyteczne także zwłaszcza przy leczeniu albo zapobieganiu bólowi, włącznie, lecz nie tylko, z bólem urazowym, takim jak ból pooperacyjny, ból urazowy po wyrwaniu, taki jak splot ramienny, ból przewlekły, taki jak ból reumatyczny występujący przy osteoreumatoidainym albo łuszczycowym zapaleniu stawów, ból neuropatyczny, taki jak nerwoból pooprys zez kowy, nerwoból nerwu trójdzielnego, nerwoból segmentowy albo międzyżebrowy, ból włóknistomięśniowy, bólem piekący, neuropatia obwodowa, neuropatia cukrzycowa, neuropatia spowodowana chemoterapią, neuropatia związana z AIDS, nerwoból potyliczny, nerwoból kolankowaty, nerwoból językowogardłowy, dystrofia odruchowa i ból kończyny fantomowej, różne postacie bólu głowy, takie jak migrena, ostry albo przewlekły napięciowy ból głowy, ból skroniowo-żuchwowy, ból szczękowo-zatokowy i gromadne napady bólu głowy, ból zęba, ból rakowy, ból trzewny, ból żołądkowo-jelitowy, podstępny ból nerwów, ból na skutek urazu sportowego, miesiączkowanie bolesne, ból miesiączkowy, zapalenie opon, zapalenie pajęczynówki, ból mięśniowo-szkieletowy, ból w dole pleców, taki jak zwężenie kanału kręgowego, wypadnięty krążek, rwa kulszowa, angina, usztywniające zapalenie kręgosłupa, dna, oparzenia, ból blizny, świąd i ból wzgórzowy, taki jak poudarowy ból wzgórzowy.
Związki według wynalazku są użyteczne także zwłaszcza przy leczeniu albo zapobieganiu następujących innych stanów chorobowych związanych z CNS: bezruch, zespoły akinetyczno-sztywne, dyskineza i parkinsonizm spowodowany leczeniem, zespół Gillesa de la Tourette'a i jego objawy, drżenie, pląsawica, drgawki kloniczne mięśni, tiki i dystonia, zaburzenie brak uwagi/nadczynność (ADHD), choroba Parkinsona, parkinsonizm spowodowany lekiem, parkinsonizm po zapaleniu mózgu, postępujące porażenie nadjądrowe, wielokrotna atrofia układowa, zwyrodnienie kortykopodstawne, kompleks parkinsonizm-otępienie ALS i zwapnienie zwojów podstawy mózgu, zaburzenia zachowania się i zaburzenia prowadzenia się przy otępieniu i opóźnieniu umysłowym, włącznie z niepokojem ruchowym i pobudzeniem, zaburzenia ruchu pozapiramidowego, zespół Downa i akatyzja.
Związki według wynalazku są użyteczna zwłaszcza także przy leczeniu albo zapobieganiu zapaleniu, włącznie, lecz nie tylko, ze stanami zapalnymi przy astmie, grypie, przewlekłym zapaleniem oskrzeli i reumatoidalnym zapaleniem stawów, stanami zapalnymi w przewodzie żołądkowo-jelitowym, takimi jak, lecz nie tylko, choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba zapalna jelita grubego i uszkodzenie spowodowane lekiem przeciwzapalnym, stanami zapalnymi skóry, takimi jak opryszczka i wyprysk, stanami zapalnymi pęcherza, takimi jak zapalenie pęcherza i napadowe nietrzymanie moczu, oraz zapaleniem oka i zębów.
Związki według wynalazku są użyteczne także zwłaszcza przy leczeniu i zapobieganiu zaburzeniom alergicznym, włącznie, lecz nie tylko, z alergicznymi zaburzeniami skóry, takimi jak, lecz nie tylko, pokrzywka, i zaburzeniami alergicznymi dróg oddechowych, takimi jak, lecz nie tylko, zapalenie śluzówki nosa.
PL 214 705 B1
Związki według wynalazku są użyteczne także, zwłaszcza przy leczeniu albo zapobieganiu wymiotom, takim jak na przykład mdłości, odruchy wymiotne i wymioty, włącznie, lecz nie tylko, z ostrymi wymiotami, opóźnionymi wymiotami i oczekiwaniem na wymioty, wymiotami spowodowanymi przez leki, takie jak przeciwrakowe środki chemoterapeutyczne, takie jak środki alkilujące, na przykład cyklofosfamid, carmustine, lomustine i chlorambucil, antybiotyki cytotoksyczne, na przykład daktynomycyna, doksorubicyna, mitomycyna C i bleomycyna, przeciwmetabolity, na przykład cytarabina, methotrexate i 5-fluorouracyl, alkaloidy vinca, na przykład etoposide, vinblastine i vincristine, oraz inne leki, takie jak cis-platyna, dacarbazine, procarbazine i hydroksymocznik, oraz ich połączenia, chorobie radiacyjnej, terapii radiacyjnej, takiej jak przy leczeniu raka, trucizny, toksyny, takie jak toksyny spowodowane zaburzeniami metabolizmu albo infekcją, takimi jak zapalenie żołądka albo wydzielone w czasie bakteryjnej albo wirusowej infekcji żołądkowo-jelitowej, ciąża, zaburzenia przedsionkowe, takie jak choroba ruchowa, zawrót głowy, zawrót głowy i choroba Meniera, choroba pooperacyjna, niedrożność żołądkowo-jelitowa, mniejsza ruchliwość żołądkowo-jelitowa, ból trzewny, taki jak zawał mięśnia sercowego albo zapalenie otrzewnej, migrena, zwiększone ciśnienie śródczaszkowe, zmniejszone ciśnienie śródczaszkowe (takie jak choroba wysokościowa), opioidowe środki przeciwbólowe, takie jak morfina, choroba związana z odpływem żołądkowo-jelitowym, zgaga, nadmierne uleganie pożywieniu i napojom, żołądek kwaśny, żołądek kwasowy, zgaga/zwracanie, zgaga, taka jak zgaga epizodyczna, zgaga nocna i zgaga spowodowana posiłkiem, oraz niestrawność.
Związki według wynalazku są także użyteczne, zwłaszcza przy leczeniu albo zapobieganiu zaburzeniom żołądkowo-jelitowym, włącznie, lecz nie tylko, z zespołem nadwrażliwości jelita grubego (BS), zaburzeniom skóry, takim jak łuszczyca, świąd i oparzenie słoneczne, chorobom naczynioskurczowym, takim jak angina, naczyniowy ból głowy i choroba Reynauda, niedokrwienności mózgu, takiej jak skurcz naczynia w mózgu po krwotoku podpajęczynówkowym, chorobom zwłóknieniowym i kolagenowym, takim jak twardzina skóry i motylica eozynochłonna, zaburzeniom związanym ze zwiększeniem albo tłumieniem odporności, takim jak liszaj rumieniowaty układowy, i chorobom reumatycznym, takim jak gościec mięśniowo-ścięgnisty, kaszlowi, regulacji ciężaru ciała, włącznie z otyłością.
Związki według wynalazku są zwłaszcza użyteczne także przy wytwarzaniu środka leczniczego do leczenia schizofrenii, wymiotów, niepokoju, depresji, zespołu nadwrażliwości jelita grubego (IBS), zaburzeń rytmu okołodobowego, bólu, zapalenia neurogennego, astmy, zaburzeń oddawania moczu, takich jak nietrzymanie moczu, i odbierania szkodliwych bodźców.
Tak więc, związki według wynalazku znajdują zastosowanie do leczenia i/lub zapobiegania chorobom z udziałem tachykinin, a zwłaszcza leczenia i/lub zapobiegania schizofrenii, wymiotom, niepokojowi, depresji, zespołowi nadwrażliwości jelita grubego (IBS), zaburzeniom rytmu okołodobowego, bólowi, zapaleniu neurogennemu, astmie, zaburzeniom oddawania moczu, takim jak nietrzymanie moczu, i odbieraniu szkodliwych bodźców. Leczenie to polega na podawaniu wymagającemu takiego leczenia człowiekowi skutecznej ilości związku według wynalazku, a zwłaszcza związku o wzorze (I), jego farmaceutycznie akceptowalnych soli addycyjnych z kwasami albo zasadami i jego stereochemicznie izomerycznych postaci.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie akceptowalny nośniki, jako składnik czynny, terapeutycznie skuteczną ilość związku według wynalazku, a zwłaszcza związku o wzorze (I), jego farmaceutycznie akceptowalnych soli addycyjnych z kwasami albo zasadami lub jego sterochemicznie izomerycznych postaci.
Związki według wynalazku, a zwłaszcza związki o wzorze (I), ich farmaceutycznie akceptowalne sole addycyjne z kwasami albo zasadami lub jego stereochemicznie izomeryczne postacie, można dla celów podawania komponować w różne postacie farmaceutyczne. Jako odpowiednie kompozycje można tu wymienić wszystkie kompozycje stosowane zwykle do systemowego podawania leków. W celu otrzymania kompozycji farmaceutycznych według niniejszego wynalazku skuteczną ilość szczególnego związku jako składnika czynnego, ewentualnie w postaci soli addycyjnej, łączy się w dokładnej mieszaninie z farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem, który może przyjmować szeroką gamę postaci w zależności od postaci preparatu wymaganego do podawania pacjentowi. Te kompozycje farmaceutyczne są pożądane w jednostkowej postaci dawki, zwłaszcza do podawania doustnego, doodbytniczego, przezskórnego drogą zastrzyku pozajelitowego albo inhalacji. Na przykład przy wytwarzaniu kompozycji w postaci dawki doustnej można stosować wszystkie zwykłe media farmaceutyczne, takie jak na przykład woda, glikole, oleje, alkohole, itp. w przypadku ciekłych preparatów doustnych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry, emulsje i roztwory, albo stałe nośniki, takie jak skroPL 214 705 B1 bie, cukry, kaolin, rozcieńczalniki, środki poślizgowe, spoiwa, środki rozpulchniaj ące, itp. w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek.
Dzięki swojej łatwości podawania tabletki i kapsułki stanowią najkorzystniejsze doustne postacie dawek jednostkowych i w takim przypadku stosuje się oczywiście stałe nośniki farmaceutyczne. W przypadku kompozycji pozajelitowych nośnik będzie zawierać zwykle sterylną wodę, przynajmniej w większej części, chociaż może zawierać i inne składniki na przykład w celu zwiększenia rozpuszczalności. Na przykład można wytwarzać roztwory do zastrzyków, w których nośnik stanowi roztwór soli, roztwór glukozy albo mieszaninę roztworu soli i glukozy. Można otrzymywać także zawiesiny do zastrzyków i w takim przypadku można stosować odpowiednie ciekłe nośniki, środki zawieszające, itp. Objęte są nimi także stałe preparaty, które są przeznaczone do przemiany, na krótko przed użyciem, w preparaty w postaci ciekłej. W kompozycjach odpowiednich do podawania przezskórnego nośnik zawiera ewentualnie środek zwiększający przenikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie w połączeniu z odpowiednimi dodatkami jakiejkolwiek natury w pomniejszych proporcjach, przy czym dodatki nie powodują znaczącego szkodliwego wpływu na skórę. Te kompozycje można podawać różnymi sposobami, na przykład w postaci plastra przezskórnego, w postaci nałożonej plamki i w postaci maści.
W celu ułatwienia podawania i zapewnienia jednorodności dawkowania szczególnie korzystne jest komponowanie wyżej wymienionych kompozycji farmaceutycznych w postaci dawki jednostkowej. Stosowane tu określenie postaci dawki jednostkowej dotyczy fizycznie dyskretnych jednostek nadających się jako dawki jednostkowe, przy czym każda jednostka zawiera z góry określoną ilość składnika czynnego, obliczoną do dawania pożądanego skutku terapeutycznego w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich postaci dawek jednostkowych są tabletki (włącznie z tabletkami naciętymi i powlekanymi), kapsułki, pigułki, torebki z prósz kami, opłatki, czopki, roztwory albo zawiesiny do zastrzyków, itp., i ich posegregowane wielokrotności.
Ponieważ związki według wynalazku są silnymi, podawanymi doustnie antagonistami NK1, NK1/NK3 i NK1/NK2/NK3, to kompozycje farmaceutyczne zawierające wymienione związki są szczególnie korzystne do podawania doustnego.
Związki według wynalazku można wytwarzać na ogół w kolejnych etapach, z których każdy jest znany specjaliście.
Końcowe związki o wzorze (I) wytwarza się dogodnie drogą redukcyjnego N-alkilowania związku pośredniego o wzorze (II) związkiem pośrednim o wzorze (III). Wymienione N-alkilowanie redukcyjne można prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak na przykład dichlorometan, etanol albo toluen albo ich mieszanina, i w obecności odpowiedniego środka redukującego, takiego jak borowod o rek, na przykład borowodorek sodowy, cyjanoborowodorek sodowy albo triacetoksyborowodorek. W przypadku stosowania borowodorku jako środka redukującego korzystne może okazać się stosowanie środka kompleksotwórczego, takiego jak na przykład izopropylan tytanu (IV), jak opisano w J. Org. Chem, 1990, 55, 2552-2554. Stosowanie wymienionego środka kompleksotwórczego może dać w wyniku lepszy stosunek cis/trans na korzyść izomeru trans. Korzystne może okazać się także stosowanie wodoru jako środka redukującego w połączeniu z odpowiednim katalizatorem, takim jak na przykład pallad na węglu drzewnym albo platyna na węglu drzewnym. W przypadku stosowania wodoru jako środka redukującego może okazać się korzystne dodawanie do mieszaniny reakcyjnej środka odwadniającego, takiego jak na przykład tert-butanolan glinowy. W celu zapobieżenia niepożądanemu dalszemu uwodornianiu niektórych grup funkcyjnych w reagentach i produktach reakcji może okazać się także korzystne dodawanie odpowiedniej trucizny katalizatora, na przykład tiofenu albo siarkichinoliny. Mieszanie i ewentualnie podwyższone temperatury i/lub ciśnienia mogą zwiększyć szybkość reakcji.
PL 214 705 B1
W tej i następujących preparatykach produkty reakcji można oddzielać od medium reakcyjnego i, jeżeli jest to konieczne, dalej oczyszczać zgodnie z ogólnie znanymi w tej dziedzinie sposobami, takimi jak na przykład ekstrakcja, krystalizacja, ucieranie i chromatografia.
Szczególnie korzystne jest wytwarzanie końcowego związku o wzorze (I) zgodnie z poprzednio wymienionym schematem reakcji, na którym ugrupowanie Alk-Y-Alk oznacza benzyl, a zatem otrzymując związek o wzorze (I), w którym ugrupowanie Alk-Y-Alk oznacza benzyl. Wymieniony związek końcowy jest farmakologicznie czynny i można go przekształcać w związek końcowy według wynalazku, w którym ugrupowanie Alk-Y-Alk oznacza wodór, drogą uwodorniania redukcyjnego stosując na przykład wodór jako środek redukujący w połączeniu z odpowiednim katalizatorem, takim jak na przykład pallad na węglu drzewnym albo platyna na węglu drzewnym. Otrzymany związek końcowy według wynalazku można następnie przekształcać w inne związki o wzorze (I) drogą przekształceń znanych w tej dziedzinie, na przykład drogą acylowania i alkilowania.
Końcowe związki o wzorze (Ia) można wytwarzać zwłaszcza drogą reakcji końcowego związku 1 o wzorze (I') ze związkiem pośrednim o wzorze (V), w którym W1 jest odpowiednią grupą opuszczającą, taką jak fluorowiec, na przykład chlor albo brom, albo grupą opuszczającą sulfonyloksy, na przykład grupą metanosulfonyloksy albo benzenosulfonyloksy. Reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak na przykład chlorowany węglowodór, na przykład dichlorometan, albo keton, na przykład metyloizobutyloketon, i w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład węglan sodowy, wodorowęglan sodowy albo trietyloamina. Szybkość reakcji może zwiększyć mieszanie. Reakcję można prowadzić korzystnie w temperaturze wynoszącej od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia.
Alternatywnie, związki końcowe o wzorze (Ia) można otrzymywać także drogą reakcji końcowego związku o wzorze (I') z kwasem karboksylowym o wzorze (VI). Reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak na przykład chlorowany węglowodór, na przykład dichlorometan, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład węglan sodowy, wodorowęglan sodowy albo trietyIoamina, i w obecności aktywatora, takiego jak na przykład DCC (dicykloheksylokarbodiimid), CDI (karbonylodiimidazol) i EDCI (1-(3-dimetyloaminopropyIo)-3-etylokarbodiimid.HCl).
Szybkość reakcji może zwiększyć mieszanie. Reakcje można prowadzić korzystnie w temperaturze wynoszącej od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia.
Związki końcowe o wzorze (Ib) można otrzymywać zwłaszcza drogą reakcji końcowego związku 2 o wzorze (I') ze związkiem o wzorze (VII), w którym W2 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak fluorowiec, na przykład chlor albo brom, albo opuszczającą grupę sulfonyloksy, na przykład metanosulfonyloksy albo benzenosulfonyloksy. Reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak chlorowany węglowodór, na przykład dichlorometan, alkohol, na przykład etanol, albo keton, na przykład metyloizobutyloketon, i w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład węglan sodowy, wodorowęglan sodowy albo trietyloamina. Szybkość reakcji można zwiększyć drogą mieszania. Reakcję można prowadzić korzystnie w temperaturze wynoszącej od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia.
PL 214 705 B1
cd
Związki końcowe o wzorze (Ic) i wzorze (Id) można otrzymywać drogą aminowania redukcyjnego 3 albo alkilowania związku końcowego o wzorze (I') związkiem o wzorze (VIII) albo (IX), gdzie W3 we wzorze (VIII) oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak fluorowiec, na przykład chlor albo brom, albo opuszczającą grupę sulfonyloksy, na przykład metanosulfonyloksy albo benzenosulfonyloksy, gdzie -CH2-Alk' we wzorze (Id) oznacza Alk. Reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak chlorowany węglowodór, na przykład dichlorometan, alkohol, na przykład etanol, albo keton, na przykład metyloizobutyloketon, i w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład węglan sodowy, wodorowęglan sodowy albo trietyloamina. Szybkość reakcji można zwiększyć drogą mieszania. Reakcję można prowadzić korzystnie w temperaturze wynoszącej od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia.
(Γ) (Vin) 0°)
(Γ) (IX) (ϊ1)
Materiały wyjściowe i niektóre związki pośrednie są związkami znanymi i są dostępne w handlu albo można je otrzymywać zgodnie z konwencjonalnymi sposobami postępowania, znanymi na ogół w tej dziedzinie. Na przykład związki pośrednie o wzorze (II) można otrzymywać drogą redukcyjnego N-alkilowania związku pośredniego o wzorze (XI) związkiem pośrednim o wzorze (XII), w którym W4 oznacza rodnik benzylowy, po czym otrzymany związek redukuje się następnie otrzymując związek pośredni o wzorze (II). Wymienione N-alkilowanie redukcyjne można prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak na przykład dichlorometan, etanol, toluen albo ich mieszanina, i w obecności odpowiedniego środka redukującego, takiego jak na przykład borowodorek, borowodorek sodowy, cyjanoborowodorek sodowy albo triacetoksyborowodorek. W przypadku stosowania borowodorku jako środka redukującego może okazać się korzystne stosowanie środka kompleksotwórczego, takiego jak na przykład izopropylan tytanu(IV), jak opisano w J. Org. Chem., 1990, 55, 2552-2554. Stosowanie środka kompleksotwórczego może dać także w wyniku lepszy stosunek cis/trans na korzyść izomeru trans. Korzystne może okazać także stosowanie wodoru jako środka redukującego w połączeniu z odpowiednim katalizatorem, takim jak na przykład pallad na węglu drzewnym albo platyna na węglu drzewnym. W przypadku stosowania wodoru jako środka redukującego może okazać się korzystne dodawanie do mieszaniny reakcyjnej środka odwadniającego, takiego jak na przykład tert-butanolan glinowy. W celu zapobieżenia niepożądanemu dalszemu uwodornianiu niektórych grup funkcyjnych w reagentach i produktach reakcji może okazać się także korzystne dodawanie do mieszaniny reak16
PL 214 705 B1 cyjnej odpowiedniej trucizny katalizatora, na przykład tiofenu albo chinoliny-siarki. Szybkość reakcji można zwiększyć drogą mieszania i ewentualnie podwyższonych temperatur i/lub ciśnienia.
Otrzymywanie związków pośrednich (XI) i (XII) i innych związków pośrednich jest znane ze zgłoszenia WO 97/16440-A1 opublikowanego 9 maja 1997 przez Janssen Pharmaceutica N.V., które jest tu włączone tytułem referencji, jak również z innych publikacji wymienionych w WO 97/16440-A1, takich jak EP-05324 56-A.
Następujące przykłady mają na celu ilustrację zakresu niniejszego wynalazku.
W dalszej części RT oznacza temperaturę pokojową, THF oznacza tetrahydrofuran, DIPE oznacza eter diizo-propylowy, DCM oznacza dichlorometan, DMF oznacza N,N-dimetyloformamid, MIK oznacza metyloizobutyloketon, EDCI oznacza 1-etylo-3-(3'-dimetyloaminopropylo)karbodiimid, a HOBT oznacza 1-hydroksy-1H-benzotriazol.
A. Otrzymywanie związków pośrednich
P r z y k ł a d 1
a. Otrzymywanie związku pośredniego 1
Do mieszanej mieszaniny 7-(fenylometylo)-1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekanu (0,5 mola) w toluenie (1500 ml) dodano Et3N (0,55 mola), a następnie w ciągu 1 godziny (reakcja egzotermiczna) dodawano chlorek 3,5-bis(trifluorometylo)-benzoilu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, a następnie pozostawiono ją w ciągu weekendu i przemyto trzy razy wodą (500 ml, 2 x 250 ml). Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono i przefiltrowano, a następnie odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 245 g (100%). Część tej frakcji przekrystalizowano z eteru naftowego, a osad odfiltrowano i wysuszono. Wydajność: 1,06 g związku pośredniego 1.
b1. Otrzymywanie związku pośredniego 2
Do mieszaniny związku pośredniego 1 (0,5 mola) w etanolu (300 ml) i wodzie (300 ml) dodano HCl, cp. (300 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C w ciągu 20 godzin. Otrzymany osad odfiltrowano, zmielono, mieszano w H2O, odfiltrowano, przemyto eterem naftowym i wysuPL 214 705 B1 szono. Wydajność: 192 g związku pośredniego 2 ((+-)-1-[3,5-bis-(trifluorometylo)benzoilo]-2-(fenyIometylo)-4-piperydynon) (89,4%)(mieszanina enacjomerów R i S).
b2. Otrzymywanie związku pośredniego 9 i związku pośredniego 10
Związek pośredni 2 rozdzielono na jego izomery optyczne drogą chiralnej chromatografii kolumnowej nad Chiralpak (CHIRALPAK AS 1000 A 20 mm (DAICEL); eluent: heksan/propanol-2, 70/30). Zebrano frakcje dwóch produktów i odparowano każdy rozpuszczalnik. Wydajność frakcji 1: 32,6 g związku pośredniego 9 (R) i frakcji 2: 30,4 g związku pośredniego 10 (S).
b. Otrzymywanie związku pośredniego 3
Mieszaninę związku pośredniego 2 (0,046 mola), 1-(fenylometylo)piperazyny (0,051 mola) i tetraizopropanoIanu Ti (0,056 mola) mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze 40°C, a następnie ochłodzono ją do temperatury pokojowej. Z kolei dodano etanol, p.a. (350 ml) i NaBH4 (0,138 mola). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu jednej godziny w temperaturze pokojowej, a następnie w ciągu jednej godziny w temperaturze 50°C. Z kolei dodano więcej NaBH4 (5,2 g) i mieszano całość w ciągu 2 godzin w temperaturze 50°C. Następnie ponownie dodano NaBH4 i mieszano mieszaninę reakcyjną w ciągu nocy w temperaturze pokojowej i w ciągu dwóch godzin w temperaturze 50°C, po czym dodano wodę (10 ml). Mieszaninę mieszano w ciągu 15 minut, dodano CH2Cl2 (200 ml) i mieszano całość w ciągu 15 minut. Fazę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO4), dodano dicalite, mieszaninę przefiltrowano przez decalite, a przesącz odparowano. Tę frakcję rozdzielono na (CIS) i (TRANS) drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Zebrano pożądane frakcje (TRANS), a rozpuszczalnik odparowano otrzymując 14,8 g pozostałości ((I), 1,06% (CIS)) i 4,9 g pozostałości ((II), 6% (CIS)). Rozdzielanie i oczyszczanie tych frakcji (TRANS) (+20 g ogółem) prowadzono drogą chromatografii na fazie stacjonarnej Chiralcel OD (1900Gr) w Prochrom LC110 35 barów (eluent: heksan/etanol, 90/10). Zbierano pożądane frakcje, a rozpuszczalnik odparowano. Wydajność: 9,5 g związku pośredniego 3, (2R-trans)-1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-2-(fenylometylo)-4-[4-(fenyIometylo)-1-piperazynylo]piperydyny.
PL 214 705 B1
c. Otrzymywanie związku pośredniego 4
Roztwór związku pośredniego 3 (0,288 mola) w metanolu (700 ml) uwodorniano w temperaturze 40°C z 10% Pd/C (5 g) jako katalizatorem. Po pochłonięciu H2 (1 równoważnik) katalizator odfiltrowano, a przesącz odparowano. Wydajność 141,2 g związku pośredniego 4, (+)-(2R-trans)-1-[3,5-bis-(trifluorometylo)benzoilo]-2-(fenylometylo)-4-(1-piperazynylo)piperydyny.
P r z y k ł a d A2
a. Otrzymywanie związku pośredniego 5
Do roztworu 3-tiofenoetanolu (0,078 mola) w THF w temperaturze 5°C w strumieniu azotu dodano porcjami NaH (0,086 mola) i mieszano całość w ciągu 1 godziny w temperaturze 5°C, a następnie dodano Bu4NI (0,001 mola) i (bromometylo)benzen (0,080 mola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin, wprowadzono do wody i ekstrahowano za pomocą AcOEt. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO4) i odparowano rozpuszczalnik. Koncentrat 1 (18 g) oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent gradientowy: cykloheksan/AcOEt, od 100/0 do 80/20). Zbierano czyste frakcje i odparowywano rozpuszczalnik. Wydajność: 9,9 g związku pośredniego 5 (58%).
b. Otrzymywanie związku pośredniego 6
Do roztworu związku pośredniego 16 (0,023 mola) w THF (50 ml) w temperaturze -50°C dodano porcjami w strumieniu azotu BuLi [1,6M] (0,025 mola), a następnie temperaturę podnoszono powoli do 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C w ciągu jednej godziny, a następnie ochłodzono do temperatury -40°C. W temperaturze -40°C dodano roztwór SO2Cl2 (0,046) w pentanie (50 ml) i mieszano całość w tej temperaturze w ciągu 1 godziny. Następnie koncentrat hydrolizowano, ekstrahowano za pomocą AcOEt, przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad MgSO4 i zatężono otrzymując 9 g produktu. Koncentrat oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent gradientowy: cykloheksan/AcOEt, od 100/0 do 80/20). Wydajność 1,2 g związku pośredniego 6 (16%).
P r z y k ł a d 3
a. Otrzymywanie związku pośredniego 7
PL 214 705 B1
Do roztworu 2-(2-tienylo)etanolu (0,078 mola, 10 g) w THF (150 ml) dodano porcjami w temperaturze 5°C w strumieniu azotu NaH (60% w oleju) (0,086 mola, 3,4 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 5°C w ciągu jednej godziny, a następnie do roztworu dodano kolejno jodek tetrabutyloamoniowy (0,001 mola, 0,3 g) i (bromometylo)-benzen (0,080 mola, 9,5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin, wlano ją do wody, ekstrahowano octanem etylu, wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent gradientowy: CH2Cl2/cykloheksan, od 0/100 do 20/80), a frakcje produktu zatężono. Wydajność: 11,4 g związku pośredniego 7 (66%).
b. Otrzymywanie związku pośredniego 8
HOOC
Do roztworu związku pośredniego 7 (0,014 mola, 3 g) w THF (30 ml) w temperaturze -40°C w strumieniu azotu dodano powoli n-BuLi (1,6M) (0,015 mola, 9,45 ml), a następnie mieszaninę reakcyjną pozostawiono do powolnego ogrzania się do temperatury 0°C, po czym ochłodzono ją do temperatury -70°C i dodano suchy lód (~2 g). Z kolei temperaturę pozostawiono do powolnego wzrostu do temperatury pokojowej, dodano do mieszaniny reakcyjnej NaOH (1 mol na litr, 30 ml) i przemyto ją eterem dwuetylowym. Warstwę wodną zakwaszono za pomocą HCl (1N) i ekstrahowano za pomocą CH2Cl2. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Wydajność: 2,6 g związku pośredniego 8 (71%).
B. Otrzymywanie związków końcowych
P r z y k ł a d B1
a) Otrzymywanie związku końcowego 1
Mieszaninę związku pośredniego 4 (0,005 mola), 1-(fenylometylo)-3-piperydynonu (0,005 mola) i octanu potasowego w metanolu (150 ml) uwodorniano w temperaturze 50°C za pomocą 10% Pd/C jako katalizatora w obecności roztworu tiofenu (1 ml). Po pochłonięciu H2 (1 równoważnik) katalizator odfiltrowano, a przesącz zatężono. Pozostałość oczyszczono drogą równowagowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2/(MeOH/NH3), 95/5). Zbierano frakcje produktu, a rozpuszczalnik odparowano. Wydajność: 2,5 g związku końcowego 1 (74%).
b) Otrzymywanie związku końcowego 2
NH
Roztwór związku końcowego 1 (otrzymanego według B1.a) (0,09 mola) w metanolu (500 ml) uwodorniano w temperaturze 50°C za pomocą 10% Pd/C jako katalizatora. Po pochłonięciu H2 (1 równoważnik) katalizator odfiltrowano, a przesącz zatężono. Pozostałość oczyszczono drogą chro20
PL 214 705 B1 matografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/-(MeOH/NH3, 85/15). Frakcje produktu zbierano, a rozpuszczalnik odparowano. Wydajność: 41,3 g produktu końcowego 2 (78,7%).
c) Otrzymywanie związków końcowych 105 i 71
Do roztworu związku końcowego 2 (otrzymanego według B1.b) (0,007 mola) w CH2Cl2, p.a. (100 ml) dodano ester kwasu bis(1,1-dimetyloetylo)dwuwęglowego (0,008 mola) i mieszano całość w temperaturze pokojowej w ciągu 6 godzin. Następnie odparowano rozpuszczalnik, a suchą pozostałość przefiltrowano na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH2OH, 95/5). Zebrano frakcje produktu, a rozpuszczalnik odparowano. Otrzymaną pozostałość rozdzielono na kolumnie AD (eluent: heksan/EtOH, 95/5). Zebrano dwie frakcje produktu, a ich rozpuszczalnik odparowano. Każdą pozostałość oczyszczono na filtrze szklanym (eluent gradientowy: CH2Cl2/CH3OH, 100/0-90/10), a następnie zebrano pożądane produkty i odparowano ich rozpuszczalnik. Wydajność frakcji 1: 1,2 g związku końcowego 105 ([ 2R-[2a,4e(R*)]]). Wydajność frakcji 2: 0,75 g związku końcowego 71 ([2R-[2a,43 (S*)]]).
c. Otrzymywanie związku końcowego 108
Do roztworu związku końcowego 105 (otrzymanego według B1.c) (0,00175 mola) w propanolu-2 dodano HCl/propanol-2 (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 90 minut, a następnie odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość zawieszono w DIPE. Otrzymany osad odfiltrowano i zadano wodą, po czym mieszaninę zalkalizowano roztworem NaOH i ekstrahowano za pomocą CH2CI2. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono (MgSO4), przefiltrowano, a rozpuszczalnik odparowano. Na koniec pożądany produkt wysuszono. Wydajność: 0,550 g związku końcowego 108 (54%)(2R-[2a,43(R*)]).
P r z y k ł a d B2
Otrzymywanie związku końcowego 26
Związek końcowy 2 (otrzymany według Bl.b) (0,007 mola) rozpuszczono w MIK (50 ml), a następnie dodano chlcropirazynę (0,11 g) i Na2CO3 (0,5 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano
PL 214 705 B1 pod chłodnicą zwrotną w ciągu 44 godzin, a następnie przemyto wodą, wysuszono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/MeOH, 90/10). Zebrano frakcje produktu, a rozpuszczalnik odparowano. Wydajność: 54 mg związku końcowego 26.
P r z y k ł a d B3
Otrzymywanie związku końcowego 49
Związek końcowy 2 (otrzymany według B1.b) (0,0007 mola) rozpuszczono w CH2Cl2 (20 ml) i dodano chlorek benzenometanosulfonylu (0,0008 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano, a następnie dodano Na2CO3 (0,5 g) i mieszano całość w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną oczyszczano drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent CH2Cl2/MeOH, 95/5). Pożądane frakcje zebrano, odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość wysuszono. Wydajność: 0,237 g związku końcowego 49.
P r z y k ł a d B4
Otrzymywanie związku końcowego 41
Do roztworu związku końcowego 2 (otrzymanego według B1.b) w CH2Cl2 (20 ml) dodano chlorek cyklopentanokarbonylu (0,0008 mola), mieszaninę reakcyjną mieszano, a następnie dodano Na2CO3 (0,005 mola) i mieszano całość w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent gradientowy: CH2Cl2/CH3OH, 100/0-90/10). Zebrano frakcje produktu, rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość wysuszono. Wydajność: 0,296 g związku końcowego 41.
P r z y k ł a d B5
Otrzymywanie związku końcowego 17
Do roztworu kwasu 3-furanokarboksylowego (0,0025 mola) w CH2Cl2 (50 ml) dodano 1,1'-karbonylo-bis-1H-imidazol (0,0025 mola) i mieszano mieszaninę reakcyjną w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie dodano związek końcowy 2 (otrzymany według B1.b) (0,002 mola) i mieszano całość w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Z kolei mieszaninę przemyto rozcieńczonym
PL 214 705 B1 roztworem NaOH i wodą, wysuszono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent gradientowy: CH2Cl2/CH3OH, 98/2-90/10. Frakcje produktu zebrano, odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość wysuszono. Wydajność: 0,915 g związku końcowego 17.
P r z y k ł a d B6
Otrzymywanie związku końcowego 24 i 21
Mieszaninę kwasu a-okso-2-furanooctowego (0,001 mola) i 1,1'-karbonylo-bis-1H-imidazolu (0,0011 mola) w CH2Cl2 (50 ml) mieszano w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie dodano związek końcowy 2 (otrzymany według B1.b) (0,001 mola) i mieszano całość w ciągu nocy. Następnie mieszaninę przemywano w ciągu 30 minut rozcieńczonym roztworem NaOH i wodą, wysuszono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej (eluent gradientowy: CH2Cl2/CH3OH, 98/2-90/10). Zebrano dwie frakcje produktu, odparowano ich rozpuszczalnik, a każdą pozostałość wysuszono. Wydajność frakcji 1: 0,120 g związku 24, a wydajność frakcji 2: 0,127 g związku 21.
P r z y k ł a d B7
Otrzymywanie związku końcowego 54
Do mieszaniny estru kwasu (2S)-1-(1,1-dimetyloetylo)-1,2-pirolidynodikarboksylowego (0,0028 mola), N'-(etylokarbonimidoilo)-N,N-dimetylo-1,3-propanodiaminy (0,0038 mola) i związku końcowego 2 (otrzymanego według B1.b) (0,0025 mola) w CH2Cl2, p.a. (50 ml) dodano Et3N (0,0051 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 1,5 godziny i pozostawiono ją w ciągu nocy. Roztwór przemyto za pomocą NaOH (0,3 N), warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografi i kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent gradientowy: CH2Cl2/CH3OH od 100/0 do 90/10). Zebrano frakcje produktu, odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość suszono (zmniejszone ciśnienie) w temperaturze 50°C w ciągu 2 dni. Wydajność: 1,01 g związku końcowego 54 (52%).
PL 214 705 B1
P r z y k ł a d B8
Otrzymywanie związku końcowego 67
Do roztworu związku końcowego 2 (otrzymanego według B1.b) (0,001 mola), kwasu 4-hydroksybenzoesowego (0,001 mola), HOBT (0,001 mola) i Et3N (0,001 mola) w CH2Cl2 (5 ml) dodano porcjami EDCl (0,001 mola), mieszano całość w temperaturze pokojowej w ciągu 8 godzin, a następnie przemyto wodą. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (0,5 g) oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 96/4/0,1). Zebrano czyste frakcje, rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość przekrystalizowano z eteru dwuetylowego. Osad odfiltrowano i wysuszono. Wydajność: 0,14 g związku końcowego 67 (23%).
P r z y k ł a d B9
Otrzymywanie związku końcowego 66
Do mieszaniny związku końcowego 2 (otrzymanego według B1.b) (0,0006 mol) w THF (5 ml) dodano w temperaturze pokojowej 2-izocyjanianopropan (0,0007 mola), mieszano całość w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, a następnie dodano wodę. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano za pomocą CH2Cl2, warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO4), przefiltrowano, a rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,4 g) oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na kromasilu (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH, 95/5/0,1). Zebrano czyste frakcje, a rozpuszczalnik odparowano. Wydajność: 0,2 g związku 66 (43%).
P r z y k ł a d B10
a. Otrzymywanie związku końcowego 77
Mieszaninę związku końcowego 2 (otrzymanego według B1.b) (0,001 mola), kwasu 2-tienyloboronowego (0,001 mola) i 1,4-dioksano-2,5-diolu (0,001 mola) w etanolu (5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin, a następnie odparowano rozpuszczalnik do sucha. Pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2, warstwę organiczną przemyto za pomocą 10% K2CO3, wysuszono (MgSO4), przefiltrowano, a rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,6 g) oczyszczono drogą chromatografii
PL 214 705 B1 kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 97/3/0,5). Zebrano czyste frakcje, a rozpuszczalnik odparowano. Wydajność: 0,13 g związku końcowego 77 (21%).
b. Otrzymywanie związku końcowego 124
Do mieszaniny związku końcowego 89 (otrzymanego według B10.a) (0,185 g, 0,251 mola) i dimetyloaminopirydyny (0,05 g, 0,276 mmola) w CH2Cl2 (2 ml) dodano w temperaturze pokojowej bezwodnik octowy (0,003 ml, 0,301 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, wlano do 10% K2CO3, ekstrahowano za pomocą CH2Cl2, wysuszono nad MgSO4, przefiItrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 97/3/0,3). Zebrano czyste frakcje, a rozpuszczalnik odparowano. Wydajność: 0,147 g związku końcowego 124 (75%).
P r z y k ł a d B11
Otrzymywanie związku końcowego 91
Mieszaninę N-cyjanoditioiminowęglanu dimetylu (1 g, 6,8 mmola) i izopropyloaminy (0,6 ml,
6,8 mmola) w 10 ml acetonitrylu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzin. Po ochłodzeniu roztworu do temperatury -10°C dodano kolejno związek końcowy 2 (otrzymany według B1.b) (3,87 g,
6,8 mmola) i 3N roztwór NaOH (2,3 ml, 6,8 mmola). Mieszaninę mieszano w ciągu 5 minut, po czym dodano po kropli azotan srebrowy (1,16 g, 6,8 mmola) w acetonitrylu (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C w ciągu 2 goazin, a następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, po czym mieszaninę przefiltrowano, a pozostałość przemyto acetonitrylem. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 95/5/0,5). Czyste frakcje zebrano, a rozpuszczalnik odparowano. Wydajność: 0,96 g związku końcowego 91 (21%).
P r z y k ł a d B12
Otrzymywanie związku końcowego 103
PL 214 705 B1
Mieszaninę 1,1-bis(metylotio)-2-nitroetylenu (0,30 g, 1,8 mmola) i izopropyloaminy (0,16 ml,
1,8 mmola) w acetonitrylu (5 ml) ogrzewano w ciągu nocy pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu roztworu do temperatury -10°C dodano kolejno związek końcowy 2 (otrzymany według B1.b) (0,529, 0,9 mmola) i 3N roztwór wodorotlenku sodowego (0,9 ml, 0,9 mmola). Mieszaninę mieszano w ciągu 5 minut, a następnie dodano po kropli roztwór azotanu srebrowego (0,16 g, 0,9 mmola) w acetonitrylu (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C w ciągu 2 godzin, a następnie w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Następnie roztwór przefiltrowano, a pozostałość przemyto acetonitrylem. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu (Kromasil 10 gm, eluent: CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 96/4/0,1). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Wydajność: 0,217 g związku końcowego 103 (34%).
P r z y k ł a d B13
a. Otrzymywanie związku końcowego 83
Do roztworu związku końcowego 2 (otrzymanego według B1.b) (0,002 mola, 1,0 g) w dichlorometanie dodano w temperaturze pokojowej związek pośredni 6 (otrzymany według A2.b) (0,002 mola, 0,55 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin, przemyto za pomocą 10% K2CO3, wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Surowy produkt (1,6 g) oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (Kromasil 10 gm, eluent: CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 99/1/0,2). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Wydajność: 1,19 g produktu końcowego 83 (77%).
b. Otrzymywanie związku końcowego 96
Do roztworu związku końcowego 83 (otrzymanego według B13.a) (0,001 mola, 0,9 g) w dichlorometanie (10 ml) dodano powoli w temperaturze -70°C w strumieniu azotu tribromek boru (1M w CH2Cl2) (0,009 mola, 5,2 ml). Temperaturę mieszaniny reakcyjnej pozostawiono do powolnego wzrostu do -50°C i mieszano całość w temperaturze -50°C w ciągu 1 godziny. Następnie mieszaninę hydrolizowano za pomocą 10% K2CO3, ekstrahowano dichlorometanem, wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Surowy produkt (0,65 g) oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (Kromasil 10 gm, eluent gradientowy: CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 96/4/0,5). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Wydajność: 0,11 g związku końcowego 96 (14%).
P r z y k ł a d B14
a. Otrzymywanie związku końcowego 93
PL 214 705 B1
Do roztworu związku końcowego 2 (otrzymanego według B1.b) (0,002 mola, 1 g), związku pośredniego 8 (otrzymanego według A3.b) (0,002 mola, 0,54 g), 1-hydroksybenzotriazolu (0,002 mola, 0,28 g) i trietyloaminy (0,003 mola, 0,36 ml) w dichlorometanie (10 ml) dodano w temperaturze pokojowej chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (0,002 mola, 0,32 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin, a następnie przemyto za pomocą
10% K2CO3, wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (Kromasil 10 μm, eluent: CH2Cl2/MeOH/NH4, 97/3/01). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Wydajność: 1,07 g związku końcowego 93 (65%).
b. Otrzymywanie związku końcowego 98
Stosowano ten sam sposób postępowania, jak opisano w przykładzie B13.b, lecz zamiast stosowania związku końcowego 83 (otrzymanego według B13.a) zastosowano związek końcowy 93 (otrzymany według B14.a)
P r z y k ł a d B15
Otrzymywanie związku końcowego 3
Do roztworu związku końcowego 2 (otrzymanego według B1.b) (0,00257 mola), Et3N, p.a. (0,0035 mola) i N,N-dimetylo-4-pirydynoaminy (0,01 g) w CH2Cl2, p.a. (10 ml) dodano w temperaturze pokojowej chlorek 3,5-dimetylobenzoilu (0,00309 mola) i mieszano całość w ciągu nocy. Następnie mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy H2O i CH2Cl2. Oddzieloną warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono i zatężono. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/MeOH, 95/5). Frakcje produktu zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Tę frakcję (jasnożółty olej) oczyszczono ponownie drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/MeOH, 98/2). Frakcje produktu zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 1,75 g. Tę frakcję przemyto roztworem NaOH i wodą, a następnie wysuszono i odparowano rozpuszczalnik. Wydajność: 1,3 g związku końcowego 3.
P r z y k ł a d B16
Otrzymywanie związku końcowego 78
PL 214 705 B1
Do roztworu związku końcowego 72 (otrzymanego według B3) (0,001 mola) w CH2Cl2 (10 ml) dodawano powoli w temperaturze -70°C BBr3 (0,005 mola). Mieszaninę ochłodzono powoli do temperatury pokojowej, a następnie mieszano w ciągu 18 godzin. Następnie dodano wodę, mieszaninę zalkalizowano za pomocą NH4OH i ekstrahowano za pomocą CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (0,8 g) oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH, 97/3/0,1). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Wydaj ność: 0,497 g związku końcowego 78 (63%).
Związki podane przykładowo w następujących tabelach 1 i 2 otrzymywano w sposób analogiczny do jednego z powyższych przykładów.
T a b e l a 1
Nr J£W prz. Alk* Y ABih L Deskryptory stereo
2 Bl.b cb cb cb H 2R-trans
108 Btd cb cb cb H ;2RI2^4g_(Ri)BL
109 Bl.d cb cb cb H ;2R(2o,4p(S*))]
4 Bl.b cb cb cb H CIS; (E)maieintan(l:2)
26 B2 cb cb cb dj 2R-trans
1 BI.a -CH7- cb ćb ZR-traos
6 Bl.a -CH2~ cb cb O cis
5 Bta -CHj- cb cb cis, (E)maleinian(l:2)
77 BlO.a cb cb Sil 2Rłrans
76 BlO.a X cb cb ZR-łians
Ό BlO.a X cb cb So 2R-trans
PL 214 705 B1
Alka-Y-Alkb-L
Deskryptory stereo
Nr.
prz
Nr zw
Alk
2R-trans
B10.a
2R-trans
ΒΙΟλ
2R-trans
BlO.b
C=O
2R-trans
2R-trans
C=O
Bil
Bil
C=O
2R-trans
Bl.c
C=O
2R-[2a,4p(R*)]]
Bl.c
C=O
2R-[2ot,4p(S*)]]
2R-trans
C=O c=o ;2R-[2a,4P(R*)]] c=o c=o c=o c=o
2R-[2ct,4p(S*)]]
2R-trans
2R-trans
2R-trans
PL 214 705 B1
AIka-Y-AIkb-L ΐ N F F F
Nr zw. Nr. prt. Alk Y Alkb L Deskryptory stereo..........
41 B4 cb c:=o cb 2R-trans
60 B7 cb c=o cb V 2R-trans
53 B7 ----„ ... cb oo cb ’Τ) 2R -trans
54 B7 cb c=o cb OyO- ?Tj 2R-trans
16 B5 cb c=o cb 2R-trans
17 B5 cb c=o cb 2R-trans
18 B4 cb c=o cb Ai 0_H 2R-trans
19 B5 cb c=o cb *0 2R-trans
20 B4 cb c=o cb Άι 2R-trans
98 B14.b cb c=o cb w 2R-trans
93 B14.a cb c=o cb 2R-trans
100 B14.b cb c=o cb ........... OH .............. 2R-trans
PL 214 705 B1
PL 214 705 B1 „ Afka-Y—Alkb-L
Nr zw. Nr. prz. Alk- Y Alkb L Deskryptory stereo
63 B8 cb c=o cb χχ 1 2R-trans
22 B4 cb c=o cb to 2R-trans
23 B4 cb c=o cb to 2R-trans
8 B4 cb c=o cb o 2R-trans
11 B4 cb c=o cb to 2R-trans
82 B8 cb c=o cb 0 2R-trans
75 B8 cb c=o cb to 2R-trans
9 B4 cb c=o cb to 2R-ttans
10 B4 cb c=o cb to , 2R-trans
47 B4 cb c=o cb | 2R-trans
57 B5 cb c=o ćb 2R-trans
70 B8 cb c=o cb 2R-trans
62 B5 cb c=o cb 2R-trans
PL 214 705 B1
PL 214 705 B1
Nr zw. W ” prz. Alk* Y Alkb J Deskryptory stereo
90 Bi 3. a cb V cb 2R-trans
29 B3 cb V cb 2R-tranł
104 Β13λ cb V cb 2R-trans
33 B3 cb V cb 2R-trans
40 B3 cb V cb 2R-trans
32 B3 cb V di 1—Ń. 2R-trans
39 B3 cb V cb 2R-trans
44 B3 cb V cb 2R-trans
28 B3 cb V ćb 2R-trans
30 B3 cb V cb ^0 2R-trans
27 B3 cb V cb ίο 2R-trans
PL 214 705 B1
k^N^2>j.Alta-Y-Alkb-L
Nr zw. Nr. prz. Alk* Y Alk” L Deskryptory stereo
50 B3 cb V cb >5 2R-ttans
81 B16 cb V cb io 2R-trans
68 B3 cb V cb jo 2R-tnms
31 B3 cb V cb σ 2R-trans
80 B16 cb cb *1 er 2R-trans
69 B3 cb V cb 2R-trans
107 B16 cb V cb '-cc 2R-trans
7 B3 cb V cb *1 cc 2R-trans
78 B16 cb V cb 2R-trans
73 B13.b cb V cb 2R-trans
72 B3 cb V cb *1 X 2R-trans
58 B13.a cb V cb % 2R-trans
PL 214 705 B1
Alk -Υ
Alk cb = wiązanie kowalencyjne
Nr zw. Nr prz. Alk* Y Alk” L Deskryptory stereo
45 B3 cb V cb \x> 2R-trans
46 B3 cb V cb 4x> 2R-trans
49 B3 cb V *0 2R-trans
91 Bil cb ON-CN cb 2R-trans
94 Bil cb ON-CN cb 2R-trans
103 B12 cb CaCH-NOi cb 2R-trans
PL 214 705 B1
ΙψΝ^<χ->. zAJka-Y-Alkb-L
Nr zw. Nr. prz. Alk* Y Alk” L Deskryptory stereo......
113 B2 cb cb cb H 2R-cis
117 B2 cb cb cb H 2R-trans
123 B2 cb cb cb H 2R-trans+2R-cis
110 BI -ch2- cb cb ‘'O 2R-cis
111 BI -CH2- cb cb to 2R-trans
114 B4 cb C=O cb 2R-cis
121 B5 cb 0=0 cb to 2R-cis
115 B5 cb 0=0 cb to j 2R-trans
112 B5 cb C=O cb to 2R-cis
116 119 B5 cb 0=0 cb to 2R-trans
B4 cb 0=0 cb to 2R-cis
118 B4 cb 0=0 cb to 2R-trans
120 B3 cb V cb l 2R-cis
122 B3 cb > ;i cb to 2R-trans
cb = wiązanie kowalencyjne
C. Dane analityczne
Dla szeregu związków zapisywano temperatury topnienia, dane LCMS albo skręcalności optyczne.
1. Temperatury topnienia
Jeżeli było to możliwe, to temperatury topnienia (albo zakresy temperatur) uzyskiwano za pomocą zespołu Leica VMHB Koffler. Temperatur topnienia nie koryguje się.
PL 214 705 B1
T a b e l a 3:
Temperatury topnienia wybranych związków
Nr związku Wynik (°C)
56 83°C
61 104°C
62 114°C
63 110°C
65 94°C
66 97°C
67 150°C
2. Warunki LCMS
Metoda A
Gradient HPLC był zabezpieczony przez układ Waters Alliance HT 2790 (Waters, Milford, MA) z zespołem ogrzewania kolumny nastawionym na temperaturę 40°C. Strumień z kolumny rozdzielano na detektor układu fotodiod Waters 996 i spektrometr masowy Waters-Micromass ZQ z elektrorozpyłowym źródłem jonizacji pracującym w dodatnim i ujemnym trybie jonizacji. Chromatografię HPLC z odwróconą fazą prowadzono na kolumnie Xterra MS C18 (3,5 mm, 4,6 x 100 mm) z szybkością przepływu 1,6 ml/min. W celu realizacji warunku gradientu od 100% A do 50% B i 50% C w ciągu 6,5 minuty, do 100% B w ciągu 1 minuty, 100% B w ciągu 1 minuty i ponownego zrównoważenia ze 100% A w ciągu 15 minut stosowano trzy fazy ruchome (faza ruchoma A: 95% 25 mM octanu amonowego + 5% acetonitrylu, faza ruchoma B: acetonitryl, faza ruchoma C: metanol). Stosowano objętość wstrzykiwania 10 μ|.
Widma masowe uzyskiwano drogą skanowania od 100 do 1000 w ciągu 1 sek stosując czas przebywania 0,1 s. Napięcie igły kapilarnej wynosiło 3 kV, a temperatura źródła była utrzymywana na poziomie 140°C. Jako gaz nebulizacyjny stosowano azot. Napięcie stożka wynosiło 10 V dla dodatniego trybu jonizacji i 20 V dla ujemnego trybu jonizacji. Otrzymywanie danych prowadzono za pomocą układu danych Waters-Micromass MassLynx-Open-Iynx.
T a b e l a 4:
Pik macierzysty LCMS i czas retencji wybranych związków
Nr związku LCMS MS (MH+) Metoda A Czas retencji
1 2 3
1 673 6,36
2 583 5,09
3 715 6,34
4 583 5,24
6 673 6,55
8 687 6,02
9 705 6,01
10 721 6,12
11 701 6,14
12 723 6,05
13 715 6,5
14 665 5,93
15 651 5,84
16 681 5,67
17 677 5,82
18 677 5,86
PL 214 705 B1 cd. tabeli 4
1 2 3
19 691 5,96
20 693 5,99
21 677 5,6
22 709 5,86
23 688 5,61
24 705 5,78
25 729 6,49
26 651 6,01
27 757 6,26
28 723 6,14
29 729 6,44
30 737 6,08
31 767 6,18
32 741 5,63
33 757 6,38
34 806 6,69
35 689 5,94
36 763 6,68
37 796 6,48
38 758 6,51
39 742 6,5
40 761 6,43
41 679 6,58
42 705 6,2
43 707 6,39
44 803 6,57
45 765 6,51
46 803 6,52
47 717 6,36
48 715 6,61
49 737 6,49
50 791 6,66
51 651 6,20
52 651 6,22
53 780 6,11
54 780 6,10
55 729 5,82
57 712 6,23
58 843 6,50
59 729 8,53
PL 214 705 B1 cd. tabeli 4
1 2 3
60 722 5,55
64 755 6,26
72 753 6,16
73 753 5,78
74 727 5,90
76 709 6,06
77 709 5,93
78 739 5,84
79 693 5,78
80 739 5,91
82 821 6,39
83 773 5,87
84 863 6,53
85 813 6,37
86 863 6,53
87 849 6,48
88 813 6,39
89 737 6,27
90 819 6,30
91 692 5,79
92 759 5,82
93 827 6,49
94 756 5,86
95 759 6,18
96 773 5,87
97 723 5,75
98 737 5,72
99 827 6,46
100 737 5,74
101 737 5,80
102 827 6,47
103 711 5,61
104 849 6,45
108 583 5,10
109 583 5,13
Metoda B
Gradient HPLC był zabezpieczony przez układ Waters Alliance HT 2790 (Waters, Milford, MA) z zespołem ogrzewania kolumny nastawionym na temperaturę 40°C. Strumień z kolumny rozdzielano na detektor układu fotodiod (PDA) Waters 996 i spektrometr masowy Waters-Microinass ZQ z elektrorozpyłowym źródłem jonizacji pracującym w dodatnim i ujemnym trybie jonizacji. Chromatografię HPLC z odwróconą fazą prowadzono na kolumnie Xterra MS C18 (5 mm, 3,9 x 150 mm) z szybkością przepływu 1 ml/min. Do realizacji warunku gradientu od 100% A w ciągu 3 minut do
PL 214 705 B1
100% B w ciągu 5 minut, 100% B w ciągu 6 minut do 100% A w ciągu 3 minut i ponownego zrównoważenia ze 100% A w ciągu 3 minut stosowano dwie fazy ruchome (faza ruchoma A: 85% 6,5 mM octanu amonowego + 15% acetonitrylu, faza ruchoma B: 20% 6,5 mM octanu amonowego + 80% acetonitrylu). Widma masowe uzyskiwano jak w metodzie A.
T a b e l a 5:
Pik macierzysty LCMS i czas retencji wybranych związków
Nr związku LCMS MS (MH+) Metoda B Czas retencji
68 752 5,10
69 752 5,30
70 703 4,40
75 702 4,50
81 738 4,90
110 687 3,57
111 687 3,43
112 691 4,70
114 665 4,77
115 695 4,30
116 691 4,64
118 735 5,14
119 735 4,30
Metoda C
Gradient HPLC był zabezpieczony przez układ Waters Alliance HT 2790 (Waters, Milford, MA) z zespołem ogrzewania kolumny nastawionym na temperaturę 40°C. Strumień z kolumny rozdzielano na detektor układu fotodiod (PDA) Waters 996 i spektrometr masowy Waters-Micromass ZQ z elektrorozpyłowym źródłem jonizacji pracującym w dodatnim i ujemnym trybie jonizacji. Chromatografię HPLC z odwróconą fazą prowadzono na kolumnie Kromasil C18 (5 mm, 4,6 x 150 min) z szybkością przepływu 1 ml/min. Do realizacji warunku gradientu od 100% A w ciągu 1 minuty do 100% B w ciągu 4 minut, 100% B w ciągu 5 minut do 100% A w ciągu 3 minut i ponownego zrównoważenia ze 100% A w ciągu 3 minut stosowano dwie fazy ruchome (faza ruchoma A: 30% 6,5 mM octanu amonowego + 40% acetonitrylu + 30% kwasu mrówkowego (2 ml/l), faza ruchoma B: 100% acetonitrylu). Widma masowe uzyskiwano jak w metodzie A.
T a b e l a 6:
Pik macierzysty LCMS i czas retencji wybranych związków
Nr związku LCMS MS(MH+) Metoda B Czas retencji
120 743 10,2
121 695 8,90
122 743 9,90
Skręcalności optyczne
Skręcalności optyczne zapisywano na polarymetrze (Perkin Elmer) w temperaturze 20°C w metanolu stosując długość ścieżki celki = 1 dm, objętość = 5 ml przy stężeniu = 0,5 mg/ml.
T a b e l a 7:
Dane skręcalności optycznej wybranych związków
Nr związku [a] Długość fali (nm)
52 +29,84 589 nm
57 -27,07 589 nm
PL 214 705 B1
D. Przykład farmakologiczny
P r z y k ł a d C.1: Doświadczenie wiązania receptorów h-NK1, h-NK2 i h-NK3
Związki według wynalazku badano pod kątem oddziaływania z różnymi receptorami neurotransmitterów, kanałami jonowymi i centrami wiązania transporterów stosując technikę wiązania radioligandów. Błony z produktów homogenizacji tkanek albo z komórek, dające ekspresję interesującego receptora albo transportera, poddawano inkubacji z promieniotwórczo znaczoną substancją (ligand
125
[3H] albo [125I]) w celu znakowania szczególnego receptora. Specyficzne wiązanie receptora z radioligandem odróżniano od niespecyficznego znakowania błon drogą selektywnej inhibicji znakowania receptora za pomocą nieznakowanego leku (ślepa próba), znanego z konkurowania z radioligandem o wiązanie się z centrami receptorowymi. Po inkubacji znaczone błony zbierano i zraszano nadmiarem zimnego buforu w celu usunięcia niezwiązanej promieniotwórczości drogą szybkiej filtracji ze ssaniem. Promieniotwórczość związaną z błonami zliczano za pomocą licznika scyntylacyjnego, a wyniki wyrażano w zliczonych impulsach na minutę (cpm).
-10 -5
Związki rozpuszczano w DMSO i badano przy 10 stężeniach wynoszących od 10-10 do 10-5 M.
3
Oceniano zdolność związków według niniejszego wynalazku do wypierania [3H]-substancji P ze sklonowanych ludzkich receptorów h-NK1, dających ekspresję w komórkach CHO, do wypierania 3
[3H]-SR-48968 ze sklonowanych ludzkich receptorów h-NK2, dających ekspresję w komórkach Sf9, 3 i do wypierania [3H]-SR-142801 ze sklonowanych ludzkich receptorów h-NK3, dających ekspresję w komórkach CHO.
Wartości wiązania receptorów (pIC50) dla h-NK1 wynoszą dla wszystkich związków według wynalazku od 10 do 6.
P r z y k ł a d C.2: Transdukcja sygnału (ST)
W tej próbie ocenia się in vitro funkcyjną antagonistyczną aktywność NK1. Do pomiarów wewnątrzkomórkowych stężeń Ca++ komórki hodowano na płytkach z 96 dołkami (czarna ścianka/przezroczyste denko) z Costaru w ciągu 2 dni aż do osiągnięcia przez nie konfluencji. Komórki razem z 2 μΜ Fluo3 umieszczano w ciągu 1 godziny w temperaturze 37°C w DMEM zawierającym 0,1% BSA i 2,5 mM probencid. Przemywano je 3x buforem Krebsa (140 mM NaCl, 1 mM MgCl2x6H2O, 5 mM glukozy, 5 mM HEPES, 1,25 mM CaCl2, pH 7,4) zawierającym 2,5 mM probenecid i 0,1% BSA (bufor Ca++). Komórki poddawano wstępnej inkubacji z pewnym zakresem stężenia antagonistów w ciągu 20 minut w temperaturze pokojowej, a sygnały Ca++ po dodaniu antagonistów mierzono w czytniku Fluorescence Image Plate Reader (FLIPR z Molecular Devices, Crawley, Anglia). Maksimum przejścia Ca++ uważano za odpowiedni sygnał, a średnie wartości dla odpowiednich dołków analizowano w sposób opisany niżej.
Sigmoidalne krzywe reakcji na dawkę analizowano drogą komputerowego dopasowania krzywej korzystając z programu GraphPad. Wartość EC50 związku oznacza skuteczną dawkę wykazującą 50% maksymalnego skutku. W przypadku krzywych średnich reakcję na agonistę o największej sile normalizowano do 100%. W przypadku reakcji antagonistów wartość IC50 obliczano stosując nieliniową regresję.
Dane pIC50 dla badania transdukcji sygnałów w celu reprezentatywnej selekcji związków są przedstawione w tabeli 8. Ostatnia kolumna wskazuje, bez ograniczenia, dla jakiego działania związki mogłyby być przydatne. Ponieważ oczywiście dla niektórych receptorów neurokinin nie oznaczono żadnych danych, to jest oczyw'iste, że te związki mogłyby być przypisane innemu odpowiedniemu zastosowaniu.
T a b e l a 8:
Dane farmakologiczne dla transdukcji sygnałów dla wybranych związków (n.d. = nie oznaczono)
Nr PIC50 NK1 PIC50 NK2 PIC50 NK3 Przydatny dla
1 2 3 4 5
5 6.1 n.d. n.d. NK1
13 6.3 n.d. 5.0 NK1
124 6.4 5,3 5.6 NK1
87 6.5 6,1 5.1 NK1
58 6.6 5,7 5.0 NK1
111 6.6 n.d. 5.1 NK1
99 6.7 5,2 5.5 NK1
PL 214 705 B1 cd. tabeli 8
1 2 3 4 5
110 6.7 n.d. 5.0 NK1
120 6.7 n.d. 5.1 NK1
90 6.8 5,7 5.0 NK1
112 6.8 n.d. 5.0 NK1
93 6.9 5.0 5.3 NK1
114 6.9 n.d. 5.1 NK1
119 6.9 n.d. 5.0 NK1
121 6.9 n.d. 5.1 NK1
50 7.0 5.2 5.1 NK1
122 7.0 n.d. 5.0 NK1
3 7.1 n.d. 5.7 NK1
85 7.1 5.4 5.3 NK1
108 7.1 5.0 5.0 NK1
44 7.2 n.d. 5.3 NK1
82 7.2 5.5 5.1 NK1
89 7.2 5.3 5.1 NK1
118 7.2 n.d. 5.6 NK1
1 7.3 n.d. n.d. NK1
34 7.3 n.d. 5.7 NK1
109 7.3 5.0 5.0 NK1
116 7.3 n.d. 5.4 NK1
115 7.4 n.d. 5.2 NK1
17 7.5 n.d. 5.6 NK1
12 7.6 n.d. 5.5 NK1
19 7.6 n.d. 5.7 NK1
24 7.6 n.d. 5.4 NK1
31 7.6 n.d. 5.5 NK1
2 7.7 n.d. n.d. NK1
18 7.7 n.d. 5.6 NK1
21 7.7 n.d. 5.9 NK1
23 7.7 5.4 5.7 NK1
75 7.7 5.6 5.5 NK1
81 7.7 5.6 5.8 NK1
59 7.8 5.5 5.7 NK1
14 7.9 n.d. 5.7 NK1
77 7.9 5.7 5.5 NK1
98 7.9 5.3 5.7 NK1
35 8.0 n.d. 5.7 NK1
PL 214 705 B1 cd. tabeli 8
1 2 3 4 5
62 8.0 5.4 5.5 NK1
65 8.0 5.8 5.2 NK1
74 8.0 5.4 5.5 NK1
91 8.0 6.0 5.4 NK1
97 8.0 5.4 5.6 NK1
103 8.0 5.2 5.0 NK1
42 8.1 n.d. 5.6 NK1
56 8.1 6.0 5.7 NK1
61 8.1 5.5 5.2 NK1
67 8.2 5.3 5.8 NK1
60 8.3 n.d. 5.2 NK1
63 8.3 5.5 5.2 NK1
66 8.3 5.5 5.5 NK1
84 6.6 6.3 5.9 NK1/NK2/NK3
83 6.8 6.1 6.4 NK1/NK2/NK1
104 6.9 5.9 6.5 NK1/NK2/NK3
48 7.5 6.0 6.2 NK1/NK2/NK3
45 7.7 5.8 6.4 NK1/NK2/NK3
25 7.8 6.4 7.1 NK1/NK2/NK3
30 7.8 6.2 6.2 NK1/NK2/NK3
46 7.8 6.3 6.1 NK1ZNK2WK3
96 7.8 6.4 7.0 NK1/NK2/NK3
79 7.9 5.8 6.0 NK1/NK2/NK3
92 7.9 6.3 6.8 NK1/NK2/NK3
55 8.0 6.1 7.0 NK1/NK2/NK3
80 8.0 6.1 6.3 NK1/NK2/NK3
68 8.0 5.8 5.8 NK1/NK2/NK3
73 8.1 6.1 6.6 NK1/NK2/NK3
29 8.2 5.9 6.5 NK1/NK2/NK3
38 8.2 6.7 6.6 NK1/NK2/NK3
39 8.2 6.2 6.3 NK1/NK2/NK3
86 8.2 6.4 6.3 NK1/NK2/NK3
32 8.3 6.2 7.0 NK1/NK2/NK3
78 8.4 6.1 6.5 NK1/NK2/NK3
7 7.3 n.d. 6.0 NK1/NK3
33 7.4 n.d. 6.0 NK1/NK3
88 7.4 5.6 6.2 NK1/NK3
PL 214 705 B1 cd. tabeli
1 2 3 4 5
20 7.5 5.7 6.6 NK1/NK3
36 7.5 5.3 6.2 NK1/NK3
95 7.5 5.5 5.9 NK1/NK3
10 7.6 5.4 6.3 NK1/NK3
40 7.6 5.1 6.6 NK1/NK3
8 7.7 5.0 6.6 NK1/NK3
11 7.7 5.5 6.0 NK1/NK3
27 7.7 n.d. 5.9 NK1/NK3
72 7.7 5.7 5.9 NK1/NK3
76 7.7 5.7 5.8 NK1/NK3
94 7.7 5.4 6.0 NK1/NK3
9 7.8 5.6 6.1 NK1/NK3
47 7.8 5.3 6.3 NK1/NK3
69 7.8 5.6 6.2 NK1/NK3
107 7.8 n.d. 5.9 NK1/NK3
15 7.9 5.2 6.8 NK1/NK3
16 7.9 5.0 6.0 NK1/NK3
37 7.9 5.7 6.2 NK1/NK3
57 7.9 5.5 6.1 NK1/NK3
64 7.9 5.2 6.1 NK1/NK3
22 8.0 5.6 6.3 NK1/NK3
28 8.0 5.7 6.8 NK1/NK3
43 8.0 5.7 6.3 NK1/NK3
26 8.1 5.1 6.1 NK1/NK3
41 8.1 5.5 7.0 NK1/NK3
70 8.1 5.4 5.9 NK1/NK3
53 8.3 5.7 7.3 NK1/NK3
54 8.3 5.7 6.6 NK1/NK3
52 8.4 5.5 6.3 NK1/NK3
51 8.5 5.0 6.1 NK1/NK3
D. Przykłady kompozycji
Stosowane w tych przykładach określenie „składnik czynny (A.I.) dotyczy związku o wzorze (I), jego farmaceutycznie akceptowalnych soli addycyjnych z kwasami albo zasadami, jego stereochemicznie izomerycznych postaci, jego postaci N-tlenkowej i jego proleków.
P r z y k ł a d E.1: Krople doustne
500 gramów A.I. rozpuszczono w temperaturze 60-80°C w 0,5 I kwasu 2-hydroksypropionowego i 1,5 I poliglikolu etylenowego. Po ochłodzeniu do temperatury 30-40°C dodano 35 I poliglikolu etylenowego i całość dobrze wymieszano. Następnie dodano roztwór 1750 gramów sacharyny sodowej w 2,5 I oczyszczonej wody i wciąż mieszając dodano 2,5 I kakaowego środka smakowo-zapachowego i poliglikolu etylenowego do objętości 50 I otrzymując roztwór kropli doustnych zawierający 10 mg/ml A.I. Otrzymany roztwór pakowano do odpowiednich pojemników.
PL 214 705 B1
P r z y k ł a d E.2: Roztwór doustny gramów 4-hydroksybenzoesanu metylu i 1 gram 4-hydroksybenzoesanu propylu rozpuszczono w 4 I wrzącej oczyszczonej wody. W 3 I itrach tego roztworu rozpuszczono najpierw 10 gramów kwasu 1,2-dihydroksybursztynowego, a następnie 20 gramów A.I. Ten ostatni roztwór połączono z pozostałą częścią poprzedniego roztworu i dodano 12 I propano-1,2,3-triolu i 3 l 70% roztworu sorbitu. 40 gramów sacharyny sodowej rozpuszczono w 0,5 I wody i dodano 2 ml esencji malinowej i 2 ml esencji agrestowej. Ten ostatni roztwór połączono z roztworem poprzednim, dodano wodę, ile trzeba, do objętości 20 I otrzymując roztwór doustny zawierający 5 mg składnika czynnego na łyżeczkę do herbaty (5 ml). Otrzymany roztwór pakowano do odpowiednich pojemników.
P r z y k ł a d Ε.3: Tabletki powlekane
Otrzymywanie rdzenia tabletek
Mieszaninę 100 gramów A.I., 570 gramów laktozy i 200 gramów skrobi dobrze wymieszano, a następnie nawilżono roztworem 5 gramów dodecylosiarczanu sodowego i 10 gramów poliwinylopirolidonu w około 200 ml wody. Mieszaninę mokrego proszku przesiano, wysuszono i przesiano ponownie. Następnie dodano 100 gramów mikrokrystalicznej celulozy i 15 gramów uwodornionego oleju roślinnego. Całość dobrze wymieszano i prasowano w tabletki otrzymując 10000 tabletek, z których każda zawierała 10 mg składnika czynnego.
Osłonka
Do roztworu 10 gramów metylocelulozy w 75 ml denaturowanego etanolu dodano roztwór 5 gramów etylocelulozy w 150 ml dichlorometanu. Następnie dodano 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml propano-1,2,3-triolu. 10 gramów poliglikolu etylenowego stopiono i rozpuszczono w 75 ml dichlorometanu. Ten ostatni roztwór dodano do roztworu poprzedniego, a następnie dodano 2,5 grama heptadekanokarboksylanu magnezowego, 5 gramów poliwinylopirolidonu i 30 mol stężonej zawiesiny barwnika, po czym całość homogenizowano. Rdzenie tabletek powlekano w urządzeniu do powlekania tak otrzymaną mieszaniną.
P r z y k ł a d E.4: Roztwór do zastrzyku
1,8 grama 4-hydroksybenzoesanu metylu i 0,2 gramy 4-hydroksybenzoesanu propylu rozpuszczono w około 0,5 I wrzącej wody do zastrzyków. Po ochłodzeniu do temperatury około 50°C dodano stale mieszając 4 gramy kwasu mlekowego, 0,05 grama glikolu propylenowego i 4 gramy A. I. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i uzupełniono wodą do zastrzyków, ile trzeba, do 1 I otrzymując roztwór zawierający 4 mg/ml A.I. Roztwór sterylizowano drogą filtracji i pakowano do sterylnych pojemników.

Claims (12)

1. Podstawiona pochodna 1-piperydyn-3-ylo-4-piperydyn-4-ylopiperazyny o wzorze ogólnym (I) jej farmaceutycznie akceptowalne sole addycyjne z kwasami lub zasadami lub jej stereochemicznie izomeryczne postacie, w którym: n oznacza 1; m oznacza 1;
p oznacza liczbę całkowitą równą 1 lub 2; q oznacza 0;
Q oznacza 0;
X oznacza wiązanie kowalencyjne;
R1 oznacza Ar1-alkil;
R2 oznacza Ar2;
PL 214 705 B1
Y oznacza wiązanie kowalencyjne lub rodnik dwuwartościowy o wzorze -C(=O)-, -SO2-, >C=CH-R lub >C=N-R, w którym R oznacza CN lub grupę nitrową, każdy Alk niezależnie od siebie oznacza wiązanie kowalencyjne; dwuwartościowy, prosty albo rozgałęziony, nasycony rodnik węglowodorowy zawierający od 1 do 6 atomów węgla; lub cykliczny nasycony rodnik węglowodorowy zawierający od 3 do 6 atomów węgla; przy czym każdy rodnik jest ewentualnie podstawiony na jednym lub wielu atomach węgla jednym albo wieloma rodnikami hydroksylowymi;
L jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, alkil, alkoksyl, grupę alkilokarbonyloksy, gru3 3 2 2 pę jedno- i di(alkilo)aminową, jedno- i di(Ar3)aminową, Ar3, Het2 i Het2-karbonyl, 1
Ar1 oznacza fenyl;
Ar2 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez 1, 2 albo 3 rodniki alkilowe;
3
Ar3 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez 1, 2 albo 3 podstawniki, z których każdy, niezależnie od siebie, jest wybrany z grupy obejmującej alkiloksyl, alkil, atom fluorowca, hydroksyl, 1
Ar1-karbonyloksykarbonyl i grupę cyjanową;
2
Het2 oznacza rodnik heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej tetrahydrofuranyl, pirolidynyl, imidazolidynyl, pirazolil, furanyl, tienyl, izoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, pirydynyl, pirazynyl, benzo[2,1,3]oksadiazolil i imidazo[2,1-b]tiazolil; w których każdy rodnik jest ewentualnie podstawiony 1 przez jeden lub wiele rodników wybranych z grupy obejmującej Ar1-alkiloksyalkil, atom fluorowca, alkil, alkilokarbonyl, pirydynyl i oksazolil; i alkil oznacza prosty rodnik węglowodorowy zawierający od 1 do 6 atomów węgla; ewentualnie podstawiony na jednym lub wielu atomach węgla przez jeden albo wiele rodników wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca i hydroksyl.
1 1
2. Związek według wynalazku, w którym R1 oznacza Ar1-metyl i jest przyłączony w położeniu 2.
2
3. Korzystnym związkiem według wynalazku jest związek, w którym ugrupowanie R2-X-C(=Q)oznacza 3,5-di-(trifluorometylo)fenylokarbonyl.
4. Związek według zastrz. 1-3, w którym p oznacza 1.
5. Związek według zastrz. 1-4, w którym Y oznacza -C(=O)-.
6. Związek według zastrz. 1-5, w którym Alk oznacza wiązanie kowalencyjne.
2
7. Związek według zastrz. 1-6, w którym L oznacza Het2.
8. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej:
[2R-trans]-(2-benzylo-4-{A-[1-(tiofeno-2-sulfonylo)-piperydyn-3-ylo]-piperazyn-1-ylo}-piperydyn-1-ylo)-(3,5-bis-trifluorometylo-fenyIo)metanon;
[2R-[2a,43(S*)]]-(2-benzylo-4-{4-[1-(tiofeno-2-suIfonylo)-piperydyn-3-ylo]-piperazyn-1-ylo}-piperydyn-1-ylo)-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)metanon;
[2R-trans]-1-(3-{4-[2-benzylo-1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzoilo)-piperydyn-4-ylo]-piperazyn-1-ylo}-piperydyn-1-ylo)-2-fenylo-propan-1-on;
[2R-trans]-(2-benzylo-4-{4-[1-(1-furan-3-ylo-2-hydroksy-etylo)-piperydyn-3-ylo]-piperazyn-1-ylo}-piperydyn-1-ylo)-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)metanon;
[2R-trans]-(2-benzylo-4-{4-[1-(3,5-dimetylo-izoksazolo-4-sulfonylo)-piperydyn-3-ylo]-piperazyn-1-ylo}-piperydyn-1-ylo)-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)metanon;
[2R-trans]-{2-benzylo-4-[4-(1-cyklopropanokarbonylo-piperydyn-3-ylo)-piperazyn-1-ylo]-piperydyn-1-ylo}-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)metanon;
[2R-trans]-{2-benzylo-4-[4-(1-cyklopentanokarbonylo-piperydyn-3-ylo)-piperazyn-1-ylo]-piperydyn-1-ylo}-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)metanon;
[2R-trans]-(2-benzylo-4-{4-[1-(2,6-dichloro-benzoilo)-piperydyn-3-ylo]-piperazyn-1-ylo}-piperydyn-1-ylo)-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)metanon;
[2R-trans]-(2-benzylo-4-{4-[1-(3-benzyloksymetylo-tiofeno-2-karbonylo)-piperydyn-3-ylo]-piperazyn-1-ylo}-piperydyn-1-ylo)-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)metanon;
[2R-trans]-(2-benzylo-4-{4-[1-(2-trifluorometylo-benzeno-sulfonylo)-piperydyn-3-ylo]-piperazyn-1-ylo}-piperydyn-1-ylo)-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)metanon; i 12R-trans]-(2-benzylo-4-{4-[1-(3,5-dimetyIo-benzoilo)-piperydyn-3-ylo]-piperazyn-1-ylo}-piperydyn-1-ylo)-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)metanon.
9. Związek jak określono w zastrz. 1-8 do zastosowania jako środek leczniczy.
10. Zastosowanie związku jak określono w zastrz. 1-9 do wytwarzania środka leczniczego do leczenia stanów chorobowych z udziałem tachykinin.
11. Zastosowanie związku według zastrz. 10 do wytwarzania środka leczniczego do leczenia schizofrenii, wymiotów, niepokoju, depresji, zespołu nadwrażliwości jelita grubego, zaburzeń rytmu
PL 214 705 B1 okołodobowego, bólu, zapalenia neurogennego, astmy, zaburzeń oddawania moczu, takich jak nietrzymanie moczu i odbierania szkodliwych bodźców.
12. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie akceptowalny nośnik i składnik czynny, znamienna tym, że zawiera jako składnik czynny terapeutycznie skuteczną ilość związku jak określono w zastrz. 1-8.
PL376075A 2002-12-23 2003-12-17 Podstawione pochodne 1-piperydyn-3-ylo-4-piperydyn-4-ylo-piperazyny, kompozycja je zawierajaca oraz ich zastosowanie PL214705B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP0214835 2002-12-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL376075A1 PL376075A1 (pl) 2005-12-12
PL214705B1 true PL214705B1 (pl) 2013-09-30

Family

ID=32668701

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL376075A PL214705B1 (pl) 2002-12-23 2003-12-17 Podstawione pochodne 1-piperydyn-3-ylo-4-piperydyn-4-ylo-piperazyny, kompozycja je zawierajaca oraz ich zastosowanie

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7572786B2 (pl)
JP (1) JP4660198B2 (pl)
KR (1) KR101049075B1 (pl)
CN (1) CN100482229C (pl)
AR (1) AR042653A1 (pl)
AU (1) AU2003300578B2 (pl)
CA (1) CA2509088C (pl)
CL (1) CL2003002722A1 (pl)
DE (1) DE60317709T2 (pl)
EA (1) EA008774B1 (pl)
ES (1) ES2297275T3 (pl)
HR (1) HRP20050554B1 (pl)
IL (1) IL169337A (pl)
JO (1) JO2485B1 (pl)
MX (1) MXPA05006888A (pl)
MY (1) MY134383A (pl)
NO (1) NO331173B1 (pl)
NZ (1) NZ541036A (pl)
PA (1) PA8593201A1 (pl)
PL (1) PL214705B1 (pl)
TW (1) TWI327916B (pl)
UA (1) UA83474C2 (pl)
WO (1) WO2004056364A1 (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY141736A (en) * 2002-10-08 2010-06-15 Elanco Animal Health Ireland Substituted 1,4-di-piperidin-4-yi-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists
US7678798B2 (en) 2004-04-13 2010-03-16 Incyte Corporation Piperazinylpiperidine derivatives as chemokine receptor antagonists
GB0417702D0 (en) * 2004-08-09 2004-09-08 Merck Sharp & Dohme New uses
JP5078869B2 (ja) 2005-03-08 2012-11-21 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ニューロキニン（ｎｋ１）拮抗物質としてのジアザ−スピロ−［４．４］−ノナン誘導体
US9505718B2 (en) * 2013-03-15 2016-11-29 Nanyang Technological University 3-piperidone compounds and their use as neurokinin-1 (NK1) receptor antagonists
WO2015200594A2 (en) 2014-06-25 2015-12-30 Emory University Methods of managing conditioned fear with neurokinin receptor antagonists

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY110227A (en) 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
NZ321575A (en) * 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives
TW531537B (en) * 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
FR2791346B3 (fr) * 1999-03-25 2001-04-27 Sanofi Sa Nouveaux derives de morpholine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
WO2001030348A1 (en) * 1999-10-25 2001-05-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of substance p antagonists for influencing the circadian timing system
GB0025354D0 (en) * 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB2368098B (en) 2000-10-20 2004-09-15 Gw Pharmaceuticals Ltd Secure dispensing of materials
US6642226B2 (en) * 2001-02-06 2003-11-04 Hoffman-La Roche Inc. Substituted phenyl-piperidine methanone compounds
JP4389478B2 (ja) * 2002-05-29 2009-12-24 田辺三菱製薬株式会社 新規ピペリジン誘導体
WO2004056772A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 1,4-di-piperidin-4-yl-piperazine derivatives and their use as tachykinin antagonists
MY141736A (en) * 2002-10-08 2010-06-15 Elanco Animal Health Ireland Substituted 1,4-di-piperidin-4-yi-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists
JP2006527236A (ja) * 2003-06-10 2006-11-30 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ オピオイド鎮痛薬と組合せた置換１，４−ジ−ピペリジン−４−イル−ピペラジン誘導体ならびに疼痛およびオピオイドに基づく処置に伴う副作用の処置のためのそれらの使用

Also Published As

Publication number Publication date
CA2509088C (en) 2012-01-24
MY134383A (en) 2007-12-31
HK1087924A1 (zh) 2006-10-27
JP2006512348A (ja) 2006-04-13
KR101049075B1 (ko) 2011-07-15
HRP20050554A2 (en) 2006-06-30
MXPA05006888A (es) 2005-08-16
JO2485B1 (en) 2009-01-20
PL376075A1 (pl) 2005-12-12
DE60317709T2 (de) 2008-10-30
NO20053598D0 (no) 2005-07-22
ES2297275T3 (es) 2008-05-01
JP4660198B2 (ja) 2011-03-30
CN1728999A (zh) 2006-02-01
AU2003300578B2 (en) 2009-06-04
UA83474C2 (uk) 2008-07-25
HRP20050554B1 (hr) 2014-02-28
TW200503715A (en) 2005-02-01
EA200501040A1 (ru) 2005-12-29
AR042653A1 (es) 2005-06-29
PA8593201A1 (es) 2004-07-26
CL2003002722A1 (es) 2005-04-08
NO20053598L (no) 2005-09-20
US7572786B2 (en) 2009-08-11
NZ541036A (en) 2007-07-27
IL169337A (en) 2011-07-31
CN100482229C (zh) 2009-04-29
DE60317709D1 (de) 2008-01-03
CA2509088A1 (en) 2004-07-08
IL169337A0 (en) 2007-07-04
WO2004056364A1 (en) 2004-07-08
EA008774B1 (ru) 2007-08-31
KR20050085217A (ko) 2005-08-29
AU2003300578A1 (en) 2004-07-14
US20060252747A1 (en) 2006-11-09
TWI327916B (en) 2010-08-01
NO331173B1 (no) 2011-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4674086B2 (ja) 置換された１，４−ジ−ピペリジン−４−イル−ピペラジン誘導体およびニューロキニンアンタゴニストとしてのそれらの使用
ES2282731T3 (es) Derivados de 1-piperidin-4-il-4-azetidin-3-il-piperazina sustituida y su uso como antagonistas de neuroquininas.
ES2361161T3 (es) Derivados de 1-piperidín-4-il-4-pirrolidín-3-il-piperazina sustituidos y su uso como antagonistas de neuroquinina.
CN1938291B (zh) 被取代的4-烷基-和4-烷酰基-哌啶衍生物和其作为神经激肽拮抗剂的用途
CN101133064B (zh) 取代的氧杂-二氮杂-螺-[5.5]-十一烷酮衍生物及其作为神经激肽拮抗剂的应用
PL214705B1 (pl) Podstawione pochodne 1-piperydyn-3-ylo-4-piperydyn-4-ylo-piperazyny, kompozycja je zawierajaca oraz ich zastosowanie
JP4677235B2 (ja) 置換４−（４−ピペリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−アゼパン誘導体およびそれらのニューロキニン拮抗薬としての使用
WO2004056772A1 (en) Substituted 1,4-di-piperidin-4-yl-piperazine derivatives and their use as tachykinin antagonists
EP1578425B1 (en) Substituted 1-piperidin-3-yl-4-piperidin-4-yl-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists
HK1087703B (en) Substituted 1-piperidin-4-yl-4-pyrrolidin-3-yl-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists
ZA200505070B (en) Substituted 1-piperidin-3-yl-4-piperidin-4-yl-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification