DE60312042T2 - Substituierte 1-piperidin-4-yl-4-azetidin-3-yl-piperazinderivate und deren verwendung als neurokininantagonisten - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft substituierte 1-Piperidin-4-yl-4-azetidin-3-yl-piperazin-derivate mit antagonistischer Neurokinin-Aktivität, insbesondere antagonistischer NK1- und NK1/NK3-Aktivität, deren Herstellung, selbige umfassende Zusammensetzungen sowie deren Verwendung als ein Arzneimittel, insbesondere für die Behandlung von Schizophrenie, Emesis bzw. Erbrechen, Angstgefühl, Depression, Reizdarmsyndrom (IBS), zirkadianen Rythmusstörungen, Schmerz, neurogener Entzündung, Asthma, Blasenentleerungsstörungen, wie Harninkontinenz und Nozirezeption bzw. Schmerzsinn.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Tachykinine gehören zu einer Familie von kurzen Peptiden, die im zentralen und peripheren Nervensystem des Säugers weit verteilt ist (Bertrand und Geppetti, Trends Pharmacol. Sci. 17:255-259 (1996); Lundberg, Can. J. Physiol. Pharmacol. 73:908-914 (1995); Maggi, Gen. Pharmacol. 26:911-944 (1995); Regoli et al., Pharmacol. Rev. 46 (1994)). Diese teilen die gemeinsame C-terminale Sequenz Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2. Von peripheren sensorischen Nervenenden freigesetzte Tachykinine sollen an neurogener Entzündung beteiligt sein. Im Rückenmark/zentralen Nervensystem können Tachykinine eine Rolle bei der Schmerzübermittlung/-wahrnehmung und bei einigen antonomischen Reflexen und Verhaltensweisen spielen. Die drei Haupt-Tachykinine sind Substanz P (SP), Neurokinin A (NKA) und Neurokinin B (NKB) mit einer Präferenzaffinität zu drei eigenständigen Rezeptor-Untertypen mit der Bezeichnung NK1, NK2 bzw. NK3. Jedoch deuten Funktionsstudien zu klonierten Rezeptoren auf eine starke funktionelle Kreuzwechselwirkung zwischen den 3 Tachykininen und deren entsprechenden Rezeptoren hin (Maggi und Schwartz, Trends Pharmacol. Sci. 18:351-355 (1997)).
  • Speziesunterschiede in der Struktur von NK1-Rezeptoren sind für speziesbedingte Wirksamkeitsunterschiede von NK1-Antagonisten verantwortlich (Maggi, Gen. Pharmacol. 26:911-944 (1995); Regoli et al., Pharmacol. Rev. 46(4):551-599 (1994)). Der humane NK1-Rezeptor ist dem NK1-Rezeptor von Meerschweinchen und Wüstenspringmäusen sehr ähnlich, unterscheidet sich aber deutlich von dem NK1-Rezeptor von Nagern. Die Entwicklung von Neurokinin-Antagonisten führte bis heute zu einer Reihe von Peptidverbindungen, von denen erwartet werden könnte, dass sie metabolisch zu labil sind, um als pharmazeutisch aktive Substanzen verwendet zu werden (Longmore J. et al., DN&P 8(1):5-23 (1995)).
  • Die Tachykinine sind bei Schizophrenie, Depression (belastungs- bzw. stressbedingten) Angstzuständen, Emesis, entzündlichen Anwortreaktionen, Kontraktion der glatten Muskulator und der Schmerzwahrnehmung beteiligt. Neurokinin-Antagonisten sind für Indikationen, wie Emesis, Angstgefühl und Depression, Reizdarmsyndrom (IBS), zirkadiane Rhythmusstörungen, viszerale Schmerzen, neurogene Entzündung, Asthma, Blasenentleerungsstörungen und Nozicezeption in Entwicklung. Insbesondere besitzen NK1-Antagonisten ein hohes therapeutisches Potenzial bei Emesis und Depression, und NK2-Antagonisten haben ein hohes therapeutisches Potenzial bei Asthma-Behandlungen. NK3-Antagonisten scheinen bei der Behandlung von Schmerzen/Entzündungen (Giardina, G. et al. Exp. Opin. Ther. Patents, 10(6):939-960 (2000) und Schizophrenie eine Rolle zu spielen.
  • Schizophrenie
  • Der NK3-Antagonist SR142 801 (Sanofi) besitzt, wie vor kurzem gezeigt wurde, antipsychotische Aktivität bei schizophrenen Patienten, ohne negative Symptome zu beeinflussen (Arvantis, L. ACNP Meeting, Dezember 2001). Die Aktivierung von NK1-Rezeptoren verursacht Angstgefühl, stressreiche Ereignisse rufen erhöhte Substanz-P-(SP-)Plasmaspiegel hervor und es wird von NK1-Antagonisten berichtet, die in mehreren Tiermodellen anxiolytisch sind. Der NK1-Antagonist von Merck, MK-869, zeigt Antidepressionswirkungen bei einer größeren Depression, jedoch waren die Daten nicht schlüssig aufgrund einer hohen Plazebo-Response-Rate. Über dies zeigte sich, dass der NK1-Antagonist von Glaxo-Welcome (S)-GR205 171 die Dopamin-Abgabe im frontalen Kortex, aber nicht im Striatum erhöhte (Lejeune et al., Soc. Neurosci., November 2001). Es wird daher die Hypothese aufgestellt, dass NK3-Antagonismus in Kombination mit NK1-Antagonismus sowohl gegenüber positiven als auch gegenüber negativen Symptomen von Schizophrenie vorteilhaft wäre.
  • Emesis
  • Übelkeit und Erbrechen gehören zu den quälendsten Nebenwirkungen der Krebs-Chemotherapie. Diese verringern die Lebensqualität und können bewirken, dass Patienten potenziell heilende Arzneimittel hinausschieben oder verweigern (Kris et al., J. Clin. Onco1., 3:1379-1384 (1985)). Das Auftreten, die Intensität und das Muster von Emesis wird durch verschiedene Faktoren bestimmt, wie das Chemotherapeutikum, die Dosierung und die Verabreichungsroute. Typischerweise beginnt eine frühe oder akute Emesis innerhalb der ersten 4 h nach Verabreichung der Chemotherapie und erreicht zwischen 4 h und 10 h einen Peak und nimmt bis 12 bis 24 h ab. Eine verzögerte Emesis (entwickelt sich nach 24 h und hält bis 3-5 Tage nach der Chemotherapie an) ist bei den meisten 'hoch emetogenen' chemotherapeutischen Arzneimitteln festzustellen (Spiegel 4 und 5 gemäß Hesketh et al., J. Clin. Oncol. 15:103 (1997)). Beim Menschen lösen diese 'hoch emetogenen' Antikrebsbehandlungen, einschließlich cis-Platin, akute Emesis bei > 98% und eine verzögerte Emesis bei 60-90% der Krebspatienten aus.
  • Tiermodelle der Chemotherapie, wie Cisplatin-induzierte Emesis bei Frettchen (Rudd und Naylor, Neuropharmacology 33:1607-1608 (1994); Naylor und Rudd, Cancer. Surv. 21:117-135 (1996)) sagten erfolgreich die klinische Wirksamkeit der 5-HT3-Rezeptorantagonisten voraus. Obwohl diese Erkenntnis zu einer erfolgreichen Therapie für die Behandlung von Chemotherapie- und Strahlungs-induzierter Übelkeit bei Krebspatienten führte, sind 5-HT3-Antagonisten, wie Ondansetron und Granisetron (entweder in Verbindung mit Dexamethason oder nicht), wirksam bei der Bekämpfung der akuten emetischen Phase (die ersten 24 h), können aber die Entwicklung von verzögerter Emesis (>24 h) bei einer schlechten Wirksamkeit nur verringern (De Mulder et al., Annuals of Internal Medicine (Annalen der Inneren Medizin) 113:834-840 (1990); Roila, Oncology 50:163-167 (1993)). Trotz dieser derzeit wirksamsten Behandlungen für die Prävention sowohl von akuter als auch von verzögerter Emesis leiden noch 50% der Patienten an einem verzögerten Erbrechen und/oder Übelkeit (Antiemetic Subcommittee, Annals Oncol. 9:811-819 (1998)).
  • Im Gegensatz zu 5-HT3-Antagonisten wurde nun bei NK1-Antagonisten, wie CP-99 994 (Piedimonte et al., L. Pharmacol. Exp. Ther. 266:270-273 (1993)) und Aprepitant (auch als MK-869 oder L-754 030 bekannt; Kramer et al., Science 281:1640-1645 (1998); Rupniak und Kramer, Trends Pharmacol. Sci. 20:1-12 (1999)), gezeigt, dass diese nicht nur die akute, sondern auch die verzögerte Phase von Cisplatin-induzierter Emesis bei Tieren inhibieren (Rudd et al., Br. J .Pharmacol. 119:931-936 (1996); Tattersall et al., Neuropharmacology 39:652-663 (2000)). Für NK1-Antagonisten wurde ebenfalls nachgewiesen, dass sie die 'verzögerte' Emesis beim Menschen bei Fehlen einer begleitenden Therapie verringern (Cocquyt et al., Eur. J. Cancer 37:835-842 (2001); Navari et al., N. Engl. L. Med. 340:190-195 (1999)). Bei einer Verabreichung zusammen mit Dexamethason und 5-HT3-Antagonisten zeigte sich über dies, dass NK1-Antagonisten (wie MK-869 und CJ-11 974, auch als Ezlopitant bekannt) zusätzliche Wirkungen bei der Prävention von akuter Emesis erzeugen (Campos et al., J. Clin. Oncol. 19:1759-1767 (2001); Hesketh et al., Clin. Oncol. 17:338-343 (1999)).
  • Zentrale Tachykinin-NK1-Rezeptoren spielen eine bedeutende Rolle bei der Regulation von Emesis. NK1-Antagonisten sind aktiv gegenüber einer großen Vielzahl an emetischen Reizen (Watson et al., Br. J. Pharmacol., 115:84-94 (1995); Tattersall et al., Neuropharmacol. 35:1121-1129 (1996); Megens et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 302:696-709 (2002)). Die Verbindungen, so vermutet man, fungieren durch Blockieren von zentralen NK1-Rezeptoren im Nukleus-Tractus solitarius. Neben dem NK1-Antagonismus ist die ZNS-Penetration damit eine Voraussetzung für die anti-emetische Aktivität dieser Verbindungen. Loperamid-induzierte Emesis bei Frettchen kann als ein schnelles und zuverlässiges Screening-Modell für die anti-emetische Aktivität von NK1-Antagonisten angewandt werden. Eine weitere Evaluation von deren therapeutischem Wert bei der Behandlung sowohl der akuten als auch der verzögerten Phasen von Cisplatin-induzierter Emesis wurde in dem allgemein anerkannten Frettchenmodell demonstriert (Rudd et al., Br. J. Pharmacol. 119:931-936 (1994)). Dieses Modell untersucht sowohl 'akute' als auch 'verzögerte' Emesis nach Cisplatin und wurde hinsichtlich seiner Empfindlichkeit gegenüber 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten, Glucocorticoiden, (Sam et al., Eur. J. Pharmacol. 417:231-237 (2001) und anderen pharmakologischen Herausforderungen anerkannt. Es ist unwahrscheinlich, dass jegliches zukünftige Anti-Emetikum eine klinische Akzeptanz finden dürfte, es sei denn, dass sowohl die 'akuten' als auch 'verzögerten' Phasen von Emesis erfolgreich behandelt werden.
  • Angstgefühl und Depression
  • Depression ist eine der häufigsten affektiven Störungen der modernen Gesellschaft mit einer hohen und noch immer zunehmenden Häufigkeit, insbesondere bei den jüngeren Mitgliedern der Bevölkerung. Die Lebenszeit-Prävalenzraten einer größeren Depression (MDD, DSM-IV) wird derzeit auf 10–25% für Frauen und 5–12% für Männer geschätzt, wobei bei etwa 25% der Patienten die Lebenszeit-MDD wiederkehrend ist, ohne eine volle zwischenzeitliche Erholung und eine Überlagerung der dysthymischen Störung. Es gibt eine hohe gleichzeitige Morbidität von Depression mit anderen Geistesstörungen, und besonders bei der jüngeren Bevölkerung einen hohen Zusammenhang mit Arzneimittel- und Alkoholmissbrauch. Angesichts der Tatsache, dass eine Depression in erster Linie die Bevölkerung zwischen 18–44 Jahren, z. B. die produktivste Bevölkerung befällt, wird deutlich, dass diese eine große Bürde für Einzelne, Familien und die ganze Gesellschaft bedeutet.
  • Unter allen therapeutischen Möglichkeiten ist die Therapie mit Antidepressiva unbestreitbar die wirksamste. Eine große Zahl von Antidepressiva ist im Verlauf der letzten 40 Jahre entwickelt und in den Markt eingeführt worden. Trotzdem erfüllt keines der derzeitigen Antidepressiva alle Kriterien eines idealen Arzneimittels (hohe therapeutische und prophylaktische Wirksamkeit, rasches Einsetzen der Wirkung, völlig befriedigende kurz- und langsfristige Sicherheit, einfache und günstige Pharmakokinetik) oder ist ohne Nebenwirkungen, die auf die eine oder andere Weise deren Einsatz bei allen Gruppen und Untergruppen von an Depression leidenden Patienten einschränkt.
  • Da keine Behandlung der Ursache von Depression derzeit existiert und auch nicht unmittelbar bevorzustehen scheint und kein Antidepressivum bei mehr als 60–70% der Patienten wirksam ist, ist die Entwicklung eines neuen Antidepressivums, welches etwaige Nachteile der verfügbaren Arzneistoffe umgehen kann, gerechtfertigt.
  • Mehrere Befunde weisen auf eine Beteiligung von SP bei stressbedingten Angstzuständen hin. Die zentrale Injektion von SP induziert eine kardiovaskuläre Antwortreaktion, welche der klassischen "Kampf oder Flucht"-Reaktion bzw. Alarmreaktion ähnelt, die physiologisch durch eine vaskuläre Dilatation in der skeletalen Muskulatur und die Abnahme des mesenterischen und renalen Blutstroms gekennzeichnet ist. Die kardiovaskuläre Reaktion wird von einer bei Nagern nach schädlichen Reizen oder Stress beobachteten Verhaltensreaktion begleitet (Culman und Unger, Can. J. Physiol. Pharmacol. 73:885-891 (1995)). Bei Mäusen sind zentral verabreichte NK1-Agonisten und Antagonisten anxiogen bzw. anxiolytisch (Teixeira et al., Eur. J. Pharmacol. 311:7-14 (1996). Die Fähigkeit von NK1-Antagonisten zur Inhibierung von durch SP (oder durch Elektroschock; Ballard et al., Trends Pharmacol. Sci. 17:255-259 (2001) induziertem Klopfen könnte dieser Antidepressions-/anxiolytischen Aktivität entsprechen, da bei Wüstenspringmäusen ein Klopfen eine Rolle als ein Aufmerksamkeits- oder Warnsignal für Conspezifische spielen.
  • Der NK1-Rezeptor ist weit über das limbische System und angstverarbeitende Bahnen des Gehirns, einschließlich der Amygdala, Hippocampus, Septum, Hyothalamus und periaquäduktalem Grau verbreitet. Weiterhin wird Substanz P zentral in Reaktion auf traumatische oder schädliche Reize abgegeben und die Substanz-P-assoziierte Neurotransmission kann zu Angstgefühl bzw. Unruhe, Furcht und den emotionalen Störungen, welche affektive Störungen, wie Depression und Angstgefühl, beitragen oder daran beteiligt sein. Zur Unterstützung dieser Ansicht können Veränderungen in dem Substanz-P-Gehalt in einzelnen Gehirnregionen in Reaktion auf Stressreize beobachtet werden (Brodin et al., Neuropeptides 26:253-260 (1994)).
  • Eine zentrale Injektion von Substanz-P-Mimemetika (Agonisten) führt eine ganze Reihe von Abwehrverhaltens- und kardiovaskulären Veränderungen herbei, einschließlich konditionierter Platzaversion (Elliott, Exp. Brain. Res. 73:354-356 (1988)), potenzierter akustischer Schreckreaktion (Krase et al., Behav. Brain. Res. 63:81-88 (1994)), Schmerzvokalisierungen, Fluchtverhalten (Kramer et al., Science 281:1640-1645 (1998) und Angstgefühl bei dem erhöhten Plus-Labyrinth (Aguiar und Brandao, Physiol. Behav. 60:1183-1186 (1996)). Diese Verbindungen veränderten nicht die motorische Performance und Koordination auf dem Rotarod-Apparat oder das Umherwandern in einem Aktivitätskäfig. Eine Herunterregulierung der Substanz-P-Biosynthese tritt in Reaktion auf die Verabreichung bekannter anxiolytischer und Antidepressionsarzneimittel auf (Brodin et al., Neuropeptides 26:253-260 (1994); Shirayama et al., Brain Res. 739:70-78 (1996)). Desgleichen kann einer durch einen zentral verabreichten NK1-Agonisten herbeigeführten Vokalisierungsantwortreaktion bei Meerschweinchen durch Antidepressiva, wie Imipramin und Fluoxetin sowie L-733 060, einen NK1-Antagonisten, entgegengewirkt werden. Diese Studien liefern Nachweise, die darauf hindeuten, dass die Blockade der zentralen NK1-Rezeptoren physiologischen Stress in einer Weise inhibieren können, die ähnlich wie bei Antidepressiva und Anxiolytika ist (Rupniak und Kramer, Trends Pharmacol. Sci. 20:1-12 (1999)), jedoch ohne die Nebenwirkungen der vorliegenden Medikationen.
  • Reizdarmsyndrom (IBS)
  • Patienten mit Reizdarmsyndrom (IBS) erfahren eine Beeinträchtigung der Lebensqualität und nutzen Gesundheitsfürsorgeressourcen intensiv, da sie bessere "Lösungen" suchen (einschließlich unnötiger wiederholter Untersuchungen oder gar Operationen). Obwohl diese Patienten an einer 'gutartigen' Erkrankung leiden (mit anderen Worten, sie werden niemals daran sterben oder signifikante Komplikationen entwickeln), verursachen sie trotzdem eine beträchtliche wirtschaftliche Belastung durch umfassende Nutzung von Gesundsheitsfürsorgeressourcen und die Absenz von der Arbeit.
  • Eine ziemlich große Zahl von vorklinischen Veröffentlichungen über die Rolle von NK1-Rezeptoren bei viszeralem Schmerz ist veröffentlicht worden. Unter Verwendung von NK1-Rezeptor-Knockout-Mäusen und NK1-Antagonisten in Tiermodellen wiesen verschiedene Gruppen die wichtige Rolle, die NK1-Rezeptoren bei Hyperalgesie und viszeralen Schmerzen spielen, nach. Die Verteilung von NK1-Rezeptoren und Substanz P begünstigt eine größere Rolle eher bei viszeralem als bei somatischem Schmerz. Tatsächlich enthalten mehr als 80% der viszeralen primären Afferenz Substanz P im Vergleich mit nur 25% Haut-Afferenzen. NK1-Rezeptoren sind auch an der gastrointestinalen Motilität beteiligt (Tonini et al., Gastroenterol. 120:938-945 (2001); Okano et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 298:559-564 (2001)). Aufgrund dieser Doppelrolle sowohl bei der gastrointestinalen Motilität als auch bei der Nozirezeption wird angenommen, dass NK1-Antagonisten Potenzial zur Linderung von Symptomen bei IBS-Patienten besitzen.
  • Stand der Technik
  • Verbindungen, welche die 1-Piperidin-4-yl-piperazinyl-Einheit enthalten, wurden in der WO 97/16440-A1, veröffentlicht am 9. Mai 1997 von Janssen Pharmaceutica N.V., für die Verwendung als Substanz-P-Antagonisten, in der WO 02/32867, veröffentlicht am 25. April 2002 von Glaxo Group Ltd., für ihre speziellen Vorteile als Neurokinin-Antagonisten (insbesondere wurden 4-Piperazin-1-yl-piperidin-1-carbonsäureamidderivate offenbart), in der WO 01/30348-A1, veröffentlicht am 3. Mai 2001 von Janssen Pharmaceutica N.V., für die Verwendung als Substanz-P-Antagonisten zur Beeinflussung des zirkadianen Zeitsteuerungssystems und in der WO 02/062 784-A1, veröffentlicht am 15. August 2002 von Hoffmann-La Roche AG, für die Verwendung als Neurokinin-1-Antagonisten veröffentlicht.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich von den Verbindungen des Stands der Technik in der Substitution der Piperazinyl-Einheit, die eine substituierte Azetidin-Einheit ist, sowie in ihrer verbesserten Fähigkeit als potente, oral und zentral aktive Neurokinin-Antagonisten mit therapeutischem Wert, insbesondere für die Behandlung von Emesis, Angstgefühl und Depression, Reizdarmsyndrom (IBS), zirkadiane Rythmusstörungen, viszeralen Schmerz, neurogene Entzündung, Asthma, Blasenentleerungsstörungen, wie Harninkontinenz und Nozirezeption.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Offenbarung betrifft neue substituierte 1-Piperidin-4-yl-4-azetidin-3-yl-piperazin-Derivate gemäß der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00100001
    die pharmazeutisch annehmbaren Säure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon, die N-Oxid-Form davon und Proarzneistoffe davon, worin:
    n eine ganze Zahl ist, die 0,1 oder 2 entspricht;
    m eine ganze Zahl ist, die 1 oder 2 entspricht, mit der Maßgabe, dass, wenn m 2 ist, dann n 1 ist;
    p eine ganze Zahl ist, die 1 oder 2 entspricht;
    q eine ganze Zahl ist, die 0 oder 1 entspricht;
    Q O oder NR3 ist;
    X eine kovalente Bindung oder ein zweiwertiger Rest der Formel -O-, -S- oder -NR3- ist;
    jedes R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl ist;
    jedes R1 unabhängig voneinander aus der Gruppe Ar1, Ar1-Alkyl und Di(Ar1)-Alkyl gewählt wird;
    R2 Ar2, Ar2-Alkyl, Di(Ar2)alkyl, Het1 oder Het1-Alkyl ist;
    Y eine kovalente Bindung oder ein zweiwertiger Rest der Formel -C(=O)-, -SO2-, >C=CH-R oder >C=N-R ist, worin R CN oder Nitro ist;
    jedes Alk unabhängig voneinander eine kovalente Bindung; einen zweiwertigen geraden oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder einen cyclischen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; jeder Rest, wahlweise substituiert auf einem oder mehreren Kohlenstoffatomen mit einem oder mehreren Alkyl-, Phenyl-, Halogen-, Cyano-, Hydroxy-, Formyl- und Aminoresten repräsentiert;
    L aus der Gruppe von Wasserstoff, Alkyl, Alkyloxy, Ar3-Oxy, Alkyloxycarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Mono- und Di(alkyl)amino, Mono- und Di(Ar3)amino, Mono- und Di(alkyloxycarbonyl)amino, Ar3, Ar3-Carbonyl, Het2 und Het2-Carbonyl gewählt ist;
    Ar1 Phenyl ist, das wahlweise mit 1, 2 oder 3 Substituenten jeweils unabhängig voneinander substituiert ist, gewählt aus der Gruppe von Halogen, Alkyl, Cyano, Aminocarbonyl und Alkyloxy;
    Ar2 Naphthalenyl oder Phenyl ist, jeweils wahlweise substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, und zwar jeweils unabhängig voneinander, gewählt aus der Gruppe von Halogen, Nitro, Amino, Mono- und Di(alkyl)amino, Cyano, Alkyl, Hydroxy, Alkyloxy, Carboxyl, Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl und Mono- und Di(alkyl)aminocarbonyl;
    Ar3 Naphthalenyl oder Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, und zwar jeweils unabhängig voneinander, gewählt aus der Gruppe von Alkyloxy, Alkyl, Halogen, Hydroxy, Pyridinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Imidazol[1,2-α]pyridinyl, Morpholinylcarbonyl, Pyrrolidinylcarbonyl, Amino und Cyano;
    Het1 ein monocyclischer heterocyclischer Rest ist, der aus der Gruppe von Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl; oder ein bicyclischer heterocyclischer Rest ist, gewählt aus der Gruppe von Chinolinyl, Chinoxalinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzofuranyl und Benzothienyl; wobei jeder heterocyclischer Rest gegebenenfalls auf einem beliebigen Atom durch einen Rest substituiert sein kann, der aus der Gruppe von Halogen und Alkyl gewählt ist;
    Het2 ein monocyclischer heterocyclischer Rest ist, der aus der Gruppe von Pyrrolidinyl, Dioxolyl, Imidazolidinyl, Pyrrazolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imi dazolinyl, Pyrrazolinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und Triazinyl gewählt ist;
    oder ein bicyclischer heterocyclischer Rest ist, der aus der Gruppe von Benzopiperidinyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chromenyl, Benzimidazolyl, Imidazo[1,2-a]pyridinyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzofuranyl und Benzothienyl gewählt ist;
    wobei jeder Rest wahlweise mit einem oder mehreren Resten substituiert ist, gewählt aus der Gruppe von Ar1, Ar1-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkyl, Piperidinyl, Pyrrolyl, Thienyl, Oxo, Alkyloxy, Alkyloxyalkyl und Alkyloxycarbonyl gewählt ist; und
    Alkyl ein gerader oder verzweigter, gesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein cyclischer gesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; gegebenenfalls substituiert auf einem oder mehreren Kohlenstoffatomen mit einem oder mehreren Resten, gewählt aus der Gruppe von Phenyl, Halogen, Cyano, Oxo, Hydroxy, Formyl und Amino.
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I), die pharmazeutisch annehmbaren Säure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon, die N-Oxid-Form davon und ein Proarzneistoff davon, worin:
    n 1 ist;
    m 1 ist;
    p 1 ist;
    q 0 ist;
    Q O ist;
    X eine kovalente Bindung ist;
    jedes R1 Ar1 oder Ar1-Alkyl ist;
    R2 Ar2 ist;
    Y eine kovalente Bindung oder ein zweiwertiger Rest der Formel -C(=O)- oder -SO2- ist;
    jedes Alk unabhängig voneinander eine kovalente Bindung; einen zweiwertigen geraden, gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; jeder Rest wahlweise substituiert auf einem oder mehreren Kohlenstoffatomen mit einem oder mehreren Phenylresten repräsentiert;
    L aus der Gruppe von Wasserstoff, Alkyl, Mono- und Di(alkyloxycarbonyl)amino, Ar3 und Het2 gewählt ist;
    Ar1 Phenyl ist;
    Ar2 Phenyl ist, jeweils wahlweise substituiert mit 1, 2 oder 3 Alkylsubstituenten;
    Ar3 Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten; jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe von Halogen und Cyano gewählt;
    Het2 ein monocyclischer heterocyclischer Rest ist, der aus der Gruppe von Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolyl, Furanyl, Thienyl, Pyrimidinyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl gewählt ist; wobei jeder Rest wahlweise mit einem oder mehreren Alkyl- oder Alkyloxycarbonylresten substituiert ist; und
    Alkyl ein gerader, gesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein cyclischer gesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
  • Insbesondere betrifft die Erfindung eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I), die pharmazeutisch annehmbaren Säure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon, die N-Oxid-Form davon und ein Proarzneistoff davon, worin R1 Ar1-Methyl ist und an die Position 2 gebunden ist, oder R1 Ar2 ist und an die Position 3 gebunden ist, wie in einer der jeweiligen folgenden Formeln für Verbindungen gemäß der Formel (I) beispielhaft angeführt, worin m und n gleich 1 sind und Ar ein unsubstituiertes Phenyl ist.
  • Figure 00150001
  • Insbesondere betrifft die Erfindung eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I), die pharmazeutisch annehmbaren Säure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon, die N-Oxid-Form davon und ein Proarzneistoff davon, worin der R2-X-C(=Q)-Rest 3,5-Di-(trifluormethyl)phenylcarbonyl ist.
  • Insbesondere betrifft die Erfindung eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I), die pharmazeutisch annehmbaren Säure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon, die N-Oxid-Form davon und ein Proarzneistoff davon, worin p 1 ist.
  • Insbesondere betrifft die Erfindung eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I), die pharmazeutisch annehmbaren Säure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon, die N-Oxid-Form davon und ein Proarzneistoff davon, worin Y -C(=O)ist.
  • Insbesondere betrifft die Erfindung eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I), die pharmazeutisch annehmbaren Säure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon, die N-Oxid-Form davon und einen Proarzneistoff davon, worin Alk eine kovalente Bindung ist.
  • Insbesondere betrifft die Erfindung eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I), die pharmazeutisch annehmbaren Säure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon, die N-Oxid-Form davon und einen Proarzneistoff davon, worin L Het2 ist.
  • Insbesondere betrifft die Erfindung eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I), die pharmazeutisch annehmbaren Säure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon, die N-Oxid-Form davon und einen Proarzneistoff davon, worin die Verbindung eine Verbindung ist, die aus der Gruppe von Verbindungen mit der Verbindungsnummer 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 und 22, wie sie in der Tabelle 1 weiter unten in dieser Anmeldung erwähnt sind, gewählt wird.
  • Im Grundgerüst dieser Anmeldung wid Alkyl als ein einwertiger, gerader oder verzweigter, gesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen definiert, zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, Hexyl; Alkyl definiert ferner einen einwertigen, cyclischen, gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Die Definition von Alkyl umfasst ebenfalls einen Alkylrest, welcher gegebenenfalls auf einem oder mehreren Kohlenstoffatomen mit einem oder mehreren Phenyl-, Halogen-, Cyano-, Oxo-, Hydroxy-, Formyl- und Aminoresten substituiert ist, zum Beispiel Hydroxyalkyl, insbesondere Hydroxymethyl und Hydroxyethyl und Polyhalogenalkyl, insbesondere Difluormethyl und Trifluormethyl.
  • Im Grundgerüst dieser Anmeldung gilt Halogen als Sammelbezeichnung für Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Im Grundgerüst dieser Anmeldung ist mit "Verbindungen gemäß der Erfindung" eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I), die pharmazeutisch annehmbaren Säure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon, die N-Oxid-Form davon und ein Proarzneistoff davon gemeint.
  • Im Grundgerüst dieser Anmeldung insbesondere im Rest Alka-Y-Alkb in der Formel (I), wenn zwei oder mehr aufeinanderfolgende Elemente des Restes eine kovalente Bindung bedeuten, dann wird eine einzelne kovalente Bindung bezeichnet. Wenn zum Beispiel Alka und Y beide für eine kovalente Bindung stehen und Alkb CH2 ist, dann steht der Rest Alka-Y-Alkb für -CH2. In entsprechender Weise, wenn Alka, Y und Alkb jeweils für eine kovalente Bindung stehen und L H bezeichnet, dann steht der Rest Alka-Y-Alkb für -H.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze sind so definiert, dass sie die therapeutisch aktiven-nicht-toxischen Säureadditionssalzformen, welche die Verbindungen gemäß der Formel (I) zu bilden in der Lage sind, umfassen. Diese Salze können erhalten werden, indem die Basenform der Verbindungen gemäß der Formel (I) mit geeigneten Säuren, zum Beispiel anorganischen Säuren, zum Beispiel Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure; organischen Säuren, zum Beispiel Essigsäure, Hydroxyessigsäure, Propansäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure und Pamoasäure behandelt wird.
  • Die Verbindungen gemäß der Formel (I), welche saure Protone enthalten, können ebenfalls zu ihren therapeutisch aktiven, nicht-toxischen Metall- oder Amin-Additionssalzformen umgewandelt werden, indem sie mit geeigneten organischen und anorganischen Basen behandelt werden. Geeignete Basensalzformen umfassen zum Beispiel die Ammoniumsalze, die Alkali- und Erdalklimetallsalze, insbesondere Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalze, Salze mit organischen Basen, z. B. die Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin-, Hybraminsalze, und Salze mit Aminosäuren, zum Beispiel Arginin und Lysin.
  • Dagegen können die Salzformen zu den freien Formen umgewandelt werden, und zwar durch die Behandlung mit einer geeigneten Base oder Säure.
  • Der Ausdruck Additionssalz, wie er im Grundgerüst dieser Anmeldung verwendet wird, umfasst ebenfalls die Solvate, welche die Verbindungen gemäß der Formel (I) sowie die Salze davon zur Bildung in der Lage sind. Solche Solvate sind zum Beispiel Hydrate und Alkoholate.
  • Die N-Oxid-Formen der Verbindungen gemäß der Formel (I) sollen diese Verbindungen der Formel (I) umfassen, wobei ein oder mehrere Stickstoffatome zu dem so genannten N-Oxid oxidiert sind, insbesondere jenen N-Oxiden, in denen ein oder mehrere tertiäre Stickstoffe (z. B. von dem Piperazinyl- oder Azetidylrest) N-oxidiert sind. Solche N-Oxide können leicht durch den im' Fachbereich Erfahrenen erhalten werden, ohne dass erfindungsgemäße Kenntnisse erforderlich sind, und sie sind ersichtliche Alternativen für die Verbindungen gemäß der Formel (I), da diese Verbindungen Metabolite sind, welche durch die Oxidation im menschlichen Körper bei der Aufnahme gebildet werden. Wie allgemein bekannt ist, ist die Oxidation normalerweise der erste Schritt, welcher beim Arzneistoffmetabolismus involviert ist (Textbuch der organischen medizinischen und pharmazeutischen Chemie, 1977, Seiten 70-75). Wie ebenfalls allgemein bekannt ist, kann die Metabolitform einer Verbindung ebenfalls einem Menschen verabreicht werden, anstelle der Verbindung per se, und zwar mit in etwa den gleichen Effekten.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung besitzen mindestens 2 oxidierbare Stickstoffe (tertiäre Aminreste). Es ist mithin in starkem Maße wahrscheinlich, dass sich die N-Oxide beim menschlichen Metabolismus bilden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können zu den entsprechenden N-Oxid-Formen nach im Fachbereich bekannten Prozeduren zur Umwandlung eines dreiwertigen Stickstoffs zu seiner N-Oxid-Form umgewandelt werden. Die N-Oxidationsreaktion kann allgemein durchgeführt werden, indem das Ausgangsmaterial der Formel (I) mit einem geeigneten organischen oder anorganischen Peroxid umgesetzt wird. Geeignete anorganische Peroxide umfassen z. B. Wasserstoffperoxid, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallperoxide, zum Beispiel Natriumperoxid, Kaliumperoxid; geeignete organische Peroxide können Peroxysäuren, wie zum Beispiel Benzolcarboperoxosäure oder Halogen substituierte Benzolcarboperoxosäure, z. B. 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure, Peroxoalkansäuren, z. B. Peroxoessigsäure, Alkylhydroperoxide, z. B. tert-Butylhydroperoxid, umfassen. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel Wasser, niedere Alkanole, z. B. Ethanol und dergleichen, Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol, Ketone, z. B. 2-Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichlormethan, und Mischungen von solchen Lösungsmitteln.
  • Der Ausdruck "stereochemisch isomere Formen", wie er hierin vorstehend verwendet wurde, definiert alle möglichen isomeren Formen, welche die Verbindungen der Formel (I) besitzen können. Wenn nicht anders erwähnt oder angegeben ist, bezieht sich die chemische Bezeichnung von Verbindungen auf die Mischung von allen möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei die Mischungen alle Diastereomere und Enantiomere der grundlegenden molekularen Struktur enthalten. Insbesondere können die stereogenen Zentren R- oder S-Konfiguration aufweisen; Substituenten auf zweiwertigen cyclischen (teilweise) gesättigten Resten können entweder die cis- oder trans-Konfiguration tragen. Verbindungen, welche Doppelbindungen beinhalten, können eine E- oder Z-Stereochemie an der Doppelbindung aufweisen. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen ersichtlicherweise innerhalb des Umfangs dieser Erfindung mit einbezogen sein.
  • Nach der CAS-Nomenklaturkonvention wird, wenn zwei stereogene Zentren von bekannter absoluter Konfiguration in einem Molekül vorliegen, eine R- oder S- Beschriftung (basierend auf der Cahn-Ingold-Prelog-Sequenzregel) dem niedrigst nummerierten chiralen Zentrum, dem Referenzzentrum, zugewiesen. R* und S* bezeichnen jeweils optisch reine stereogene Zentren mit unbestimmter absoluter Konfiguration. Wenn "α" und "ß" verwendet werden: ist die Position des Substituenten mit höchster Priorität auf dem asymmetrischen Kohlenstoffatom im Ringsystem mit der niedrigsten Ringnummer möglicherweise immer in der "α"-Position von der mittleren Ebene, welche durch das Ringsystem bestimmt wird. Die Position des Substituenten mit höchster Priorität auf dem anderen asymmetrischen Kohlenstoffatom im Ringsystem (Wasserstoffatom in Verbindungen gemäß der Formel (I), relativ zu der Position von dem Substituenten mit höchster Priorität auf dem Referenzatom, wird als "α" bezeichnet, wenn er auf der gleichen Seite der mittleren Ebene ist, die durch das Ringsystem bestimmt wird, oder als "β", wenn er auf der anderen Seite der mittleren Ebene, die durch das Ringsystem bestimmt wird, liegt.
  • Verbindungen gemäß der Formel (I) und einige der intermediären Verbindungen besitzen mindestens zwei stereogene Zentren in ihrer Struktur.
  • Die Erfindung umfasst ebenfalls Derivatverbindungen (für gewöhnlich als "Proarzneistoffe" bezeichnet) der pharmakologisch aktiven Verbindungen gemäß der Erfindung, welche in vivo abgebaut werden, wodurch man die Verbindungen gemäß der Erfindung erhält. Proarzneistoffe sind für gewöhnlich (aber nicht immer) von niedriger Potenz an dem Zielrezeptor als die Verbindungen, zu welchen sie abgebaut werden. Proarzneistoffe sind besonders brauchbar, wenn die gewünschte Verbindung chemische oder physikalische Eigenschaften besitzt, welche ihre Verabreichung schwierig oder ineffizient machen. Zum Beispiel könnte die gewünschte Verbindung nur schlecht löslich sein, könnte sie schlecht über das Schleimhautepithel transportiert werden, oder sie könnte eine unerwünscht kurze Plasmahalbwertszeit aufweisen. Eine weitergehende Diskussion bezüglich Proarzneistoffen kann in Stella, V. J. et al., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, S. 112-176, und Drugs, 1985, 29, S. 455-473, gefunden werden.
  • Proarzneistoffformen von den pharmakologisch aktiven Verbindungen gemäß der Erfindung werden im Allgemeinen Verbindungen gemäß der Formel (I), die pharmazeutisch annehmbaren Säure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon und die N-Oxid-Formen davon mit einer Säuregruppe, welche verestert oder amidiert ist, sein. Eingeschlossen in solchen veresterten Säuregruppen sind Gruppen der Formel -COORx, worin Rx eine C1-6-Alkyl-, Phenyl-, Benzyl- oder eine der folgenden Gruppen ist:
    Figure 00210001
  • Amidierte Gruppen schließen Gruppen der Formel -CONRyRz ein, worin Ry H, C1-6-Alkyl, Phenyl oder Benzyl ist und Rz -OH, H, C1-6-Alkyl, Phenyl oder Benzyl ist. Verbin dungen gemäß der Erfindung mit einer Aminogruppe können mit einem Keton oder einem Aldehyd wie Formaldehyd unter Bildung einer Mannich-Base derivatisiert werden. Diese Base wird mittels einer Kinetik der ersten Ordnung in wässriger Lösung hydrolisiert.
  • Die Verbindungen der Formel (I), wie sie in den unten beschriebenen Verfahren hergestellt werden, können in Form von racemischen Mischungen von Enantiomeren, welche voneinander nach den im Fachbereich allgemein bekannten Auflösungsprozeduren getrennt werden können, synthetisiert werden. Die racemischen Verbindungen der Formel (I) können zu den entsprechenden diastereomeren Salzformen durch die Reaktion mit einer geeigneten chiralen Säure umgewandelt werden. Diese diastereomeren Salzformen werden anschließend zum Beispiel durch selektive oder fraktionelle Kristallisation getrennt, und die Enantiomere werden daraus durch Alkali freigesetzt. Eine alternative Weise der Trennung der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) involviert die Flüssigkeitschromatographie unter Anwendung einer chiralen stationären Phase. Diese reinen stereochemisch isomeren Formen können ebenfalls von den entsprechenden reinen stereochemisch isomeren Formen von den geeigneten Ausgangsmaterialien abgeleitet werden, mit der Maßgabe, dass die Reaktion stereospezifisch auftritt. Wenn ein spezifisches Stereoisomer erwünscht ist, würde diese Verbindung vorzugsweise durch stereospezifische Verfahren der Herstellung synthetisiert werden. Diese Verfahren werden vorteilhafterweise enantiomer reine Ausgangsmaterialien anwenden.
  • Pharmakologie
  • Die Substanz P und andere Neurokinine sind an einer Vielzahl biologischer Vorgänge, wie der Schmerzübertragung (Nozirezeption), neurogenen Entzündung, Kontraktion der glatten Muskulatur, Plasmaprotein- Extravasation, Vasodilatation, Sekretion, Mastzellen-Degranulation und auch an der Aktivierung des Immunsystems beteiligt. Eine Reihe von Erkrankungen wird, so nimmt man an, durch die Aktivierung von Neurokinin-Rezeptoren, insbesondere den NK1-Rezeptor, durch übermäßige Abgabe von Substanz P und andere Neurokinine in speziellen Zellen, wie Zellen in den neuronalen Plexi des Magen-Darm-Trakts, unmyelinisierten primären sensorischen afferenten Neuronen, sympathischen und parasympathischen Neuronen und nichtneuronalen Zelltypen hervorgerufen (DN&P 8(1):5-23 (1995) und Longmore J. et al., "Neurokinin Receptors" Pharmacological Reviews 46(4):551-599 (1994)).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind potente Inhibitoren von Neurokinin-vermittelten Wirkngen, insbesondere jenen, die durch den NK1-Rezeptor und die NK1/NK3-Rezeptoren vermittelt werden, und können daher als Neurokinin-Antagonisten beschrieben werden, insbesondere als Substanz-P-Antagonisten, wie in vitro durch den Antagonismus von Substanz-P-induzierter Relaxation der koronaren Arterien beim Schwein angezeigt werden kann. Die Bindungsaffinität der vorliegenden Verbindungen für die Human-, Meerschweinchen- und Wüstenspringmaus-Neurokinin-Rezeptoren kann ebenfalls in vitro in einem Rezeptor-Bindungstest unter Verwendung von 3H-Substanz-P als Radioligand bestimmt werden. Die betreffenden Verbindungen zeigen auch antagonistische Substanz-P-Aktivität in vivo, wie zum Beispiel durch den Antagonismus von Substanz-P-induzierter Plasma-Extravasation bei Meerschweinchen oder den Antagonismus von Arzneimittel-induzierter Emesis bei Frettchen nachgewiesen werden kann (Watson et al., Br. J. Pharmacol. 115:84-94 (1995)).
  • Im Hinblick auf deren Fähigkeit, die Aktionen von Neurokininen durch Blockieren der Neurokinin-Rezeptoren, und insbesondere durch Blockieren des NK1-, NK2- und NK3-Rezeptors zu antagonisieren, sind die Verbindungen gemäß der Erfindung als ein Arzneistoff nützlich, insbesondere bei der prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von Tachykinin-vermittelten Zuständen.
  • Noch spezieller wurde insbesondere herausgefunden, dass einige Verbindungen antagonistische NK1-Aktivität oder eine kombinierte antagonistische NK1/NK3-Aktivität zeigen, wie anhand von Tabelle 4 in dem Versuchs-Abschnitt zu erkennen ist.
  • Die Erfindung betrifft daher eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I), die pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon, die N-Oxid-Form davon und Proarzneistoffen bzw. Prodrogen davon für die Verwendung als eine Medizin.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung gemäß der Erfindung für die Herstellung eines Medikaments zum Behandeln, entweder prophylaktisch oder therapeutisch oder beides, von Tachykinin-vermittelten Zuständen.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind bei der Behandlung von ZNS-Störungen, insbesondere von Depression, Angststörungen, belastungsbedingten Störungen, Schlafstörungen, kognitiven Störungen, Persönlichkeitsstörungen, schizoaffektiven Störungen, Essstörungen, neurodegenerativen Krankheiten, Suchtstörungen, Stimmungsstörungen, sexueller Dysfunktion, Schmerz- und andere ZNS-bedingten Zuständen; Entzündung; allergischen Erkrankungen; Emesis; gastrointestinale Störungen, insbesondere Reizdarmsyndrom (IBS); Hautleiden; vasospastische Erkrankungen; Fibrosierungs- und Kollagen-Erkrankungen; Störungen in Bezug auf die immunologische Verstärkung oder Unterdrückung und rheumatischen Erkrankungen und der Körpergewichtskontrolle nützlich.
  • Insbesondere sind die Verbindungen gemäß der Erfindung nützlich bei der Behandlung oder Prävention von Depression, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, größeren depressiven Störungen einschließlich bipolarer Depression; unipolarer Depression; einzelner oder wiederkehrender größerer depressiver Episoden mit oder ohne psychotische Symptome, katatonischer Symptome, Symptome von Schwermütigkeit, atypischer Symptome oder von postpartalem Ausbruch und, im Fall von wiederkehrenden Episoden, mit oder ohne saisonales Muster. Andere Gemütsstörungen, die von dem Ausdruck "größere depressive Störung" umfasst sind, schließen dysthyme Störungen mit frühem oder spätem Ausbruch und mit oder ohne atypische Symptome, bipolare I-Störung, bipolare II-Störung, cyclothyme Störung, wiederkehrende kurze depressive Störung, gemischte affektive Störung, neurotische Depression, posttraumatische Belastungsstörung und soziale Phobie; Demens vom Alzheimer-Typ mit frühem oder spätem Ausbruch, mit gedrückter Stimmung; vaskuläre Demens mit gedrückter Stimmung; Substanz-induzierter Gemütsstörungen, wie durch Alkohol, Amphetamine, Kokain, Halluzinogene, Inhalate, Opioide, Phencyclidin, Sedativa, Hypnotica, Anxiolytika und andere Substanzen induzierte Gemütsstörungen; schizoaffektive Störung vom Depressions-Typ; und Anpassungsstörung mit gedrückter Stimmung ein. Größere depressive Störungen können auch aus einem allgemeinen medizinischen Zustand resultieren, darin eingeschlossen, aber nicht beschränkt auf, Myokardinfarkt, Diabetes, Fehlgeburt oder Abtreibung etc.
  • Insbesondere sind die Verbindungen gemäß der Erfindung nützlich bei der Behandlung oder Prävention von Angststörungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Panikattacken; Agoraphobie; Panikstörung ohne Agoraphobie; Agoraphobie ohne die Vorgeschichte einer Panikstörung; spezifische Phobie; Sozialphobie; obsessiv-kompulsiver Störung; posttraumatischer Belas tungsstörung; spezifischer Phobie; sozialer Phobie; akuter Belastungsstörung; generalisierter Angststörung; Angststörung infolge eines allgemeinen medizinischen Zustands; Substanz-induzierter Angststörung; und Angststörung, die nicht anderweitig spezifiziert ist.
  • Insbesondere sind die Verbindungen gemäß der Erfindung bei der Behandlung oder Prävention von belastungsbedingten Störungen in Verbindung mit Depression und/oder Angstgefühl, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, akute Belastungsreaktion; Anpassungsstörungen, wie kurze depressive Reaktion, längere depressive Reaktion, gemischte Angst- und depressive Reaktion, Anpassungsstörung mit vorherrschender Beeinträchtigung anderer Gemütsbewegungen, Anpassungsstörung mit vorherrschender Verhaltensstörung, Anpassungsstörung mit gemischten Gefühls- und Verhaltensstörungen und Anpassungsstörungen mit anderen spezifizierten vorherrschenden Symptomen; und anderen Reaktionen auf starke Belastung.
  • Insbesondere sind die Verbindungen gemäß der Erfindung. nützlich bei der Behandlung oder Prävention von Schlafstörungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Dysnomie und/oder Parasomnie als primäre Schlafstörungen; Insomnie; Schlaf-Apnoe; Narkolepsie; zirkadiane Rhythmusstörungen; Schlafstörungen in Zusammenhang mit einer anderen Geistesstörung; Schlafstörung infolge eines allgemeinen medizinischen Zustands; und Substanz-induzierte Schlafstörung.
  • Insbesondere sind die Verbindungen gemäß der Erfindung nützlich bei der Behandlung oder Prävention von kognitiven Störungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Demens; amnestische Störungen und kognitive Störungen, die nicht anderweitig spezifiziert sind, insbesondere durch degenerative Störungen verursachte Demens, Läsionen bzw. Funktionsstörungen, Trauma, Infektionen, vaskuläre Störungen, Toxine, Anoxie, Vitaminmangel oder endokrine Störungen; Demens vom Alzheimer-Typ mit frühem oder spätem Ausbruch, mit gedrückter Stimmung; mit AIDS assoziierte Demens oder durch Alkohol oder andere Ursachen von Thiamin-Mangel verursachte amnestische Störungen, bilateraler Temporallappenschaden infolge von Herpex-simplex-Enzephalitis und anderer limbischer Enzephalitis, neuronaler Verlust sekundär zu Anoxie/Hypoglykämie/starken Krämpfen und Operation, degenerativer Störungen, vaskulärer Störungen oder Pathologie um Ventrikel III. Darüber hinaus sind die Verbindungen gemäß der Erfindung auch nützlich als Gedächtnis- und/oder Kognitions-Verstärker bei gesunden Menschen ohne ein kognitives und/oder Gedächtnisdefizit.
  • Insbesondere sind die Verbindungen gemäß der Erfindung nützlich bei der Behandlung oder Prävention von Persönlichkeitsstörungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, paranoide Persönlichkeitsstörung; schizoide Persönlichkeitsstörung; schizotypische Persönlichkeitsstörung; antisoziale Persönlichkeitsstörung; Borderline-Persönlichkeitsstörung; histrionische Persönlichkeitsstörung; narzisstische Persönlichkeitsstörung; selbstunsichere Persönlichkeitsstörung; dependente Persönlichkeitsstörung; obsessivkompulsive Persönlichkeitsstörung und Persönlichkeitsstörung, die nicht anderweitig spezifiziert ist.
  • Insbesondere sind die Verbindungen gemäß der Erfindung nützlich bei der Behandlung oder Prävention von schizoaffektiven Störungen, die aus verschiedenen Ursachen resultieren, einschließlich schizoaffektiver Störungen vom manischen Typ, vom Depressionstyp, vom gemischten Typ; paranoide, desorganisierte, katatonische, undifferenzierte und Residualschizophrenie; Schizophrenieform-Störung; halluzinose Störung; kurze psychotische Störung; geteilte psychotische Störung; Substanz-induzierte psychotische Störung; und psychotische Störung, die nicht anderweitig spezifiziert ist.
  • Insbesondere sind die Verbindungen gemäß der Erfindung auch nützlich bei der Behandlung oder Prävention von Essstörungen, einschließlich Anorexia nervosa; atypischer Anorexia nervosa; Bulimia nervosa; atypischer Bulimia nervosa; übermäßiges Essen in Vergesellschaftung mit anderen psychologischen Störungen; Erbrechen in Verbindung mit anderen psychologischen Störungen; und nicht-spezifizierte Essstörungen.
  • Insbesondere sind die Verbindungen gemäß der Erfindung auch nützlich bei der Behandlung oder Prävention von neurodegenerativen Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Alzheimer; Chorea Huntington; Kreutzfeld-Jakob-Krankheit; Pick'sche Krankheit; demyelinisierende Störungen, wie Multiple Sklerose und ALS; andere Neuropathien und Neuralgie; Multiple Sklerose; amyotrophische Lateralsklerose; Schlaganfall und Schädeltrauma.
  • Insbesondere sind die Verbindungen gemäß der Erfindung auch nützlich bei der Behandlung oder Prävention von Suchterkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Substanzabhängigkeit oder -missbrauch mit oder ohne physiologische Abhängigkeit, insbesondere dort, wo die Substanz Alkohol, Amphetamine, Amphetaminähnliche Substanzen, Koffein, Kokain, Halluzinogene, Inhalate, Nikotin, Opioide (wie Kannabis, Heroin und Morphin), Phencyclidin, Phencyclidin-artige Verbindungen, Sedativ-Hypnotica, Benzodiazepine und/oder andere Substanzen, die insbesondere für die Behandlung von Entzug von den oben genannten Substanzen und Delirium durch Alkoholentzug.
  • Insbesondere sind die Verbindungen gemäß der Erfindung nützlich bei der Behandlung oder Prävention von Gemütsstörungen, die insbesondere durch Alkohol, Amphetamine, Koffein, Kannabis, Kokain, Halluzinogene, Inhalate, Nikotin, Opioide, Phencyclidin, Sedativa, Hypnotica, Anxiolytika und andere Substanzen herbeigeführt werden.
  • Insbesondere sind die Verbindungen gemäß der Erfindung auch nützlich bei der Behandlung oder Prävention von sexueller Dysfunktion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Störungen im sexuellen Verlangen, sexuellen Erregungsstörungen, Orgasmusstörungen; sexuellen Schmerzstörungen; sexueller Dysfunktion infolge eines allgemeinen medizinischen Zustands; Substanzinduzierte sexuelle Dysfunktion und sexuelle Dysfunktion, die nicht anderweitig spezifiziert sind.
  • Insbesondere sind die Verbindungen gemäß der Erfindung auch nützlich bei der Behandlung oder Prävention von Schmerz, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, traumatischen Schmerz, wie postoperativen Schmerz; traumatischen Avulsionsschmerz, wie Armgeflecht bzw. Plexus brachialis, chronischen Schmerz, wie arthritischen Schmerz, wie er bei osteorheumatoider oder psoriatischer Arthritis auftritt; neuropathischen Schmerz, wie postherpetische Neuralgie, trigeminale Neuralgie, segmentale oder interkostale Neuralgie, Fibromyalgie, Kausalgie, periphere Neuropathie, diabetische Neuropathie, durch Chemotherapie induzierte Neuropathie, AIDS-bedingte Neuropathie, okzipitale Neuralgie, Kniegelenk-Neuralgie, glossopharyngeale Neuralgie, reflexsympathische Dystrophie und Phantom-Gliederschmerz; verschiedene Formen von Kopfschmerzen, wie Migräne, akuten oder chronischen Spannungskopfschmerz, temporomanibularer Schmerz, Kiefernhöhlenschmerz und Klusterkopfschmerzen; Odontalgie; Schmerz durch Krebs; viszeraler Schmerz; gastrointestinaler Schmerz; Nerveneinschlussschmerz; Schmerz durch Sportverletzungen; Dysmennorrhoe, menstrualer Schmerz, Meningitis; Arachnoiditis; Muskel-Skelett-Schmerz; Kreuzschmerz, wie spinale Stenose, Bandscheibenvorfall, Ischias, Angina, ankylosierende Spondyolitis; Gicht; Verbrennungen; Narbenschmerz; Jucken bzw. Krätze; und thalamischer Schmerz, wie thalamischer Schmerz nach Schlaganfall.
  • Insbesondere sind die Verbindungen gemäß der Erfindung auch nützlich bei der Behandlung oder Prävention der folgenden anderen ZNS-bedingten Zustände: Akinese, akinetische Starresyndrome, Dyskinesie und durch Medikation induzierte Parkinson-Krankheit, Gilles-dela-Tourette-Syndrom und dessen Symptome, Tremor, Chorea, Myoklonus, Ticks bzw. nervöse Muskelzuckungen und Dystonie, Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivität-Störung (ADHD), Parkinson-Krankheit, durch Arzneimittel induzierte Parkinson-Krankheit, postenzephalitische Parkinson-Krankheit, progressive supranukleäre Paralyse, multiple Systematrophie, corticobasale Degeneration, Parkinson-ALS-Demens-Komplex und Basale-Ganglien-Kalkbildung, Verhaltensstörungen und Verhaltensstörungen bei Demens und die extrapyramidalen Bewegungsstörungen bei. geistiger Zurückgebliebenheit, einschließlich Ruhelosigkeit und Agitiertheit, extrapyrimidale Bewegungsstörungen, Down-Syndrom und Akathisie.
  • Insbesondere sind die Verbindungen gemäß der Erfindung auch nützlich bei der Behandlung oder Prävention von Entzündung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, entzündliche Zustände bei Asthma, Influenza, chronischer Bronchitis und rheumatoider Arthritis; entzündlicher Zustände im Magen-Darm-Trakt, wie Crohn-Krankheit, ulzerative Kolitis, entzündliche Darmerkrankung und nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel-induzierte Schädigung; entzündliche Zustände der Haut, wie Herpes und Ekzem; entzündliche Zustände der Blase, wie Cystitis und Dranginkontinenz; Augen- und Zahnentzündung und Pankreatitis, insbesondere chronische und akute Pankreatitis.
  • Insbesondere sind die Verbindungen gemäß der Erfindung auch nützlich bei der Behandlung oder Prävention von allergischen Störungen einschließlich, aber nicht beschränkt auf, allergische Störungen der Haut, wie Urtikaria, ohne hierauf beschränkt zu sein; und allergischen Störungen der Luftwege, wie Rhinitis, ohne hierauf beschränkt zu sein.
  • Insbesondere sind die Verbindungen gemäß der Erfindung auch nützlich bei der Behandlung oder Prävention von Emesis, d. h. Übelkeit, Würgen und Erbrechen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, akukte Emesis, verzögerte Emesis und antizipatorische Emesis; durch Arzneimittel induzierte Emesis, wie Krebs-Chemotherapeutika, wie Alkylierungsmittel, zum Beispiel Cyclophosphamid, Carmustin, Lomustin und Chlorambucil; cytotoxische Antibiotika, zum Beispiel Dactinomycin, Doxorubicin, Mitomycin-C und Bleomycin; Antimetabolite, zum Beispiel Cytarabin, Methotrexat und 5-Fluorouracil; Vincaalkaloide, zum Beispiel Etoposid, Vinblastin und Vincristin; und andere Arzneistoffe, wie Cisplatin, Dacarbazin, Procarbazin und Hydroxyharnstoff; und Kombinationen hiervon; Strahlenkrankheit; Strahlungstherapie, wie bei der Behandlung von Krebs; Gifte; Toxine, wie durch metabolische Störungen oder durch Infektion wie Gastritis verursachte Toxine, oder welche während der bakteriellen oder viralen gastrointestinalen Infektion freigesetzt wurden; Schwangerschaft; vestibuläre Störungen, wie Bewegungskrankheit, Schwindel bzw. Vertigo, Benommenheit und Meniere'sche-Krankheit; postoperative Übelkeit; gastrointestinale Obstruktion; verminderte gastrointestinale Motilität; viszeraler Schmerz, wie Myokardinfarkt oder Peritonitis; Migräne; erhöhter intrakranialer Druck; verringerter intrakranialer Druck (wie Höhenkrankheit); Opioid-Analgetika, wie Morphin; gastro-oesophageale Reflux-Erkrankung; Säure-Indigestion; übermäßiger Genuss von Lebensmitteln oder Getränken; Säuremagen; Pyrosis/Regurgitation; Sodbrennen, wie episodisches Sodbrennen, nächtliches Sodbrennen und durch Essen induziertes Sodbrennen; und Dyspepsie.
  • Insbesondere sind die Verbindungen gemäß der Erfindung auch nützlich bei der Behandlung oder Prävention von gastrointestinalen Störungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Reizdarmsyndrom (IBS), Hautleiden, wie Psoriasis, Pruritis und Sonnbrand; vasospastische Erkrankungen, wie Angina, vaskulären Kopfschmerz und Reynaud-Krankheit, zerebrale Ischämie, wie zerebraler Vasospasmus im Anschluss an eine Subarachnoidalblutung; fibrosierende und Kollagen-Erkrankungen, wie Skleroderma und eosinaphile Fascioliasis; Störungen in Zusammenhang mit einer immunologischen Stärkung oder Unterdrückung, wie systemischem Lupus erythematosus und rheumatische Krankheiten, wie Fibrositis; Husten; und Körpergewichtskontrolle, einschließlich Fettleibigkeit.
  • Ganz besonders sind die Verbindungen gemäß der Erfindung nützlich für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schizophrenie, Emesis, Angstgefühl, Depression, Reizdarmsyndrom (IBS), zirkadianen Rhymtmusstörungen, Schmerz, neurogener Entzündung, Asthma, Blasenentleerungsstörungen, wie Harninkontinenz und Nozirezeption.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Tachykininvermittelten Erkrankungen, insbesondere für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Schizophrenie, Emesis, Angstgefühl, Depression, Reizdarmsyndrom (IBS), zirkadianen Rhythmusstörungen, Schmerz, neurogener Entzündung, Asthma, Blasenentleerungsstörungen, wie Harninkontinenz und Nozirezeption, welche das Verabreichen an einen eine solche Verabreichung benötigenden Menschen einer wirksamen Menge einer Verbindung gemäß der Erfindung, insbesondere gemäß der Formel (I), der pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze davon, der stereochemisch isomeren Formen davon, der N-Oxid-Form davon sowie der Prodrogen davon umfassen.
  • Die Erfindung betrifft ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und, als Wirkstoff, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß der Erfindung, insbesondere eine Verbindung gemäß der Formel (I), die pharmazeutisch unbedenkliche Säure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon, die N-Oxid-Form davon sowie eine Prodroge davon umfasst.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung, insbesondere die Verbindungen gemäß der Formel (I), die pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon, die N-Oxid-Form davon sowie die Prodrogen davon oder jedwede Untergruppe oder Kombination davon können zu verschiedenen pharmazeutischen Formen für Zwecke der Verabreichung formuliert werden. Als geeignete Zusammensetzungen können alle Zusammensetzungen angeführt werden, die in der Regel für die systemische Verabreichung von Arzneimitteln verwendet werden. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung wird eine wirksame Menge der speziellen Verbindung, gegebenenfalls in Additionssalzform, als der Wirkstoff in inniger Vermischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger kombiniert, wobei der Träger eine große Vielfalt an Formen je nach der für die gewünschte Verabreichung gewünschten Zubereitungsform annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen sind in Einheitsdosierungsform erwünscht, die insbesondere für die orale, rektale, perkutane Verabreichung, durch parenterale Injektion oder durch Inhalation geeignet ist. Zum Beispiel kann bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosierungsform jedes der üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen im Fall von oralen flüssigen Präparaten, wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren, Emulsionen und Lösungen; oder feste Träger, wie Stärken, Zucker, Kaolin, Verdünnungsmittel, Gleitmittel, Bindemittel, Zerfallsmittel und dergleichen im Fall von Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer einfachen Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhaftesten oralen Dosierungseinheitsformen dar, in welchem Fall feste pharmazeutische Träger ganz klar Verwendung finden. Für parenterale Zusammensetzungen umfasst der Träger in der Regel steriles Wasser, zumindest großenteils, gleichwohl können andere Inhaltsstoffe, zum Beispiel zur Unterstützung der Löslichkeit, eingeschlossen werden. Injizierbare Lösungen können zum Beispiel hergestellt werden, bei welchen der Träger Kochsalzlösung, Glucoselösung oder eine Mischung von Kochsalzlösung und Glucoselösung umfasst. Injizierbare Suspensionen können ebenfalls hergestellt werden,. in welchem Fall geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Ebenfalls eingeschlossen sind Präparate in fester Form, die kurz vor dem Gebrauch in Flüssigformpräparate umgewandelt werden sollen. Bei den für die perkutane Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen umfasst der Träger gegebenenfalls ein die Penetration verbesserndes Mittel und/oder ein geeignetes Benetzungsmittel, gegebenenfalls kombiniert mit geeigneten Additiven beliebiger Natur in kleineren Anteilen, wobei die Additive nicht eine signifikante schädliche Wirkung auf der Haut mit einführen. Die Additive können die Verabreichung an die Haut erleichtern und/oder können für die Zubereitung der gewünschten Zusammensetzungen hilfreich sein. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedenen Wegen, z. B. als transdermales Pflaster, als ein Spot-on bzw. durch Auftupfen und als eine Salbe verabreicht werden.
  • Es ist insbesondere vorteilhaft, die vorgenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einheitsdosierungsform für eine einfache Verabreichung und eine gleichmäßige Dosierung zu formulieren. Die Einheitsdosierungsform, wie hierin verwendet, bezieht sich auf stofflich diskrete Einheiten, die als Einheitsdosierungen geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff enthält, die so berechnet ist, um die gewünschte therapeutische Wirkung in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger vorzusehen. Beispiele für solche Einheitsdosierungsformen sind Tabletten (einschliefllich aufgerauter bzw. scored oder beschichteter Tabletten), Kapseln, Pillen, Pulverpackungen, Wafer, Zäpfchen, injizierbare Lösungen oder Suspensionen und dergleichen und segregierte Mehrfache davon.
  • Da die Verbindungen gemäß der Erfindung potente, oral verabreichbare NK1- und NK1/NK3-Antagonisten sind, sind die Verbindungen für die orale Verabreichung umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen besonders vorteilhaft.
  • Synthese
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung können allgemein durch eine Abfolge von Schritten hergestellt werden, welche jeweils dem Durchschnittsfachmann bekannt sind.
  • Die finalen Verbindungen der Formel (I) werden zweckdienlicherweise durch die Alkylierung einer intermediären Verbindung der Formel (II) mit einer intermediären Verbindung der Formel (III) hergestellt. Diese Alkylierung kann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie zum Beispiel 4-Methyl-2-pentanon und in Gegenwart eines geeigneten Salzes wie zum Beispiel Natriumcarbonat durchgeführt werden. Rühren und gegebenenfalls erhöhte Temperaturen und/oder erhöhter Druck können die Reaktionsgeschwindigkeit erhöhen.
  • Figure 00360001
  • In dieser und den nachfolgenden Präparationen können die Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsmedium isoliert werden, und sofern erforderlich weiter gemäß den im Fachbereich allgemein bekannten Methodologien, wie zum Beispiel der Extraktion, Kristallisation, Trituration und Chromatographie, gereinigt werden.
  • Besonders vorteilhaft ist die Herstellung einer letztendlichen Verbindung gemäß der Formel (I) gemäß dem vorstehend erwähnten Reaktionsschema, in welchem der Alk-Y-Alk-L-Rest Diphenylmethyl ist, wodurch man eine Verbindung gemäß der Formel (I) erhält, in welcher der Alk-Y-Alk-L-Rest Diphenylmethyl ist. Diese letztendliche Verbindung ist pharmakologisch aktiv und kann zu einer finalen Verbindung gemäß der Erfindung umgewandelt werden, in welcher der Alk-Y-Alk-L-Rest Wasserstoff ist, und zwar durch reduktive Hydrierung unter Verwendung von z. B. Wasserstoff als ein Reduktionsmittel in Kombination mit einem geeigneten Katalysator wie zum Beispiel Palladium-auf-Aktivkohle oder Platin-auf-Aktivkohle. Die resultierende finale Verbindung gemäß der Erfindung kann dann zu anderen Verbindungen gemäß der Formel (I) mittels im Fachbereich bekannter Transformationen, z. B. Acylierung und Alkylkierung, umgewandelt werden.
  • Insbesondere können die finalen Verbindungen der Formel (Ia) hergestellt werden, indem eine finale Verbindung der Formel (I') mit einer intermediären Verbindung der Formel (V) umgesetzt wird, wobei W1 eine geeignete Abgangsgruppe, wie zum Beispiel Halogen, z. B. Chlor oder Brom, oder eine Sulfonyloxy-Abgangsgruppe, z. B. Methansulfonyloxy oder Benzolsulfonyloxy, ist. Die Reaktion kann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan oder einem Keton, z. B. Methylisobutylketon, und in Gegenwart einer geeigneten Base, wie zum Beispiel Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Triethylamin durchgeführt werden. Das Rühren kann die Reaktionsgeschwindigkeit erhöhen. Die Reaktion kann zweckdienlicherweise bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur und Rückflusstemperatur durchgeführt werden.
  • Figure 00370001
  • Alternativ können die finalen Verbindungen der Formel (Ia) auch hergestellt werden, indem eine finale Verbindung der Formel (I') mit einer Carbonsäure der Formel (VI) umgesetzt wird. Die Reaktion kann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie zum Beispiel Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Triethylamin, und in Gegenwart eines Aktivators, wie z. B. DCC (Dicyclohexylcarbodiimid), CDI (Carbonyldiimidazol) und EDCI (1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-HCl) durchgeführt werden. Das Rühren kann die Reaktionsgeschwindigkeit erhöhen. Die Reaktion kann zweckdienlicherweise bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur und Rückflusstemperatur durchgeführt werden.
  • Figure 00370002
  • Insbesondere können die finalen. Verbindungen der Formel (Ib) hergestellt werden, indem eine finale Verbindung der Formel (I') mit einer Verbindung der Formel (VII) umgesetzt wird, wobei W2 eine geeignete Abgangsgruppe, wie zum Beispiel ein Halogen, z. B. Chlor oder Brom, oder eine Sulfonyloxy-Abgangsgruppe, z. B. Methansulfonyloxy oder Benzolsulfonyloxy, ist. Die Reaktion kann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan, einem Alkohol, z. B. Ethanol, oder einem Keton, z. B. Methylisobutylketon, und in Gegenwart einer geeigneten Base, wie zum Beispiel Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Triethylamin, durchgeführt werden. Ein Rühren kann die Reaktionsgeschwindigkeit erhöhen. Die Reaktion kann zweckdienlicherweise bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur und Rückflusstemperatur durchgeführt werden.
  • Figure 00380001
  • Die Endverbindungen der Formel (Ic) und der Formel (Id) können entweder durch reduktive Aminierung oder Alkylierung einer finalen Verbindung der Formel (I') mit entweder einer Verbindung der Formel (VIII) oder (IX) hergestellt werden, wobei W3 in der Formel (VIII) eine geeignete Abgangsgruppe, zum Beispiel ein Halogen, z. B. Chlor oder Brom, oder eine Sulfonyloxy-Abgangsgruppe, z. B. Methansulfonyloxy oder Benzolsulfonyloxy, ist, und wobei -CH2-Alk in der Formel (Id) -Alk ist. Die Reaktion kann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan, einem Alkohol, z. B. Ethanol, oder einem Keton, z. B. Methylisobutylketon, und in Gegenwart einer geeigneten Base wie zum Beispiel Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Triethylamin durchgeführt werden. Ein Rühren kann die Reaktionsgeschwindigkeit erhöhen. Die Reaktion kann zweckdienlicherweise bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur und Rückflusstemperatur durchgeführt werden.
  • Figure 00390001
  • Die Ausgangsmaterialien und einige der Intermediate sind bekannte Verbindungen und im Handel verfügbar oder können gemäß herkömmlichen Reaktionsprozeduren, die im Fachbereich allgemein bekannt sind, hergestellt werden. Zum Beispiel können intermediäre Verbindungen der Formel (II) hergestellt werden, indem eine intermediäre Verbindung der Formel (XI) mit einer intermediären Verbindung der Formel (XII), in welcher W4 ein Benzylrest ist, reduktiv N-alkyliert wird, wonach die resultierende Verbindung anschließend reduziert wird, um eine intermediäre Verbindung gemäß der Formel (II) zu erhalten. Diese reduktive N-Alkylierung kann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dichlormethan, Ethanol, Toluol oder einer Mischung davon, und in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie zum Beispiel einem Borhydrid, z. B. Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Triacetoxyborhydrid, durchgeführt werden. In dem Fall, dass ein Borhydrid als ein Reduktionsmittel verwendet wird, kann es zweckdienlich sein, ein Komplex-Bildungsmittel, wie zum Beispiel Titan(IV)-isopropylat, zu verwenden, wie in J. Org. Chem., 1990, 55, 2 552-2 554, beschrieben. Die Verwendung des Komplex-Bil dungsmittels kann ebenfalls zu einem verbesserten cis/trans-Verhältnis zugunsten des trans-Isomeren führen. Es kann ebenfalls zweckdienlich sein, Wasserstoff als ein Reduktionsmittel in Kombination mit einem geeigneten Katalysator, wie zum Beispiel Palladium-auf-Aktivkohle oder Platin-auf-Aktivkohle, zu verwenden. In dem Fall, dass Wasserstoff als ein Reduktionsmittel verwendet wird, kann es vorteilhaft sein, ein Dehydratisierungsmittel der Reaktionsmischung hinzuzusetzen, wie zum Beispiel Aluminium-tert-butoxid. Um die unerwünschte weitere Hydrierung von bestimmten funktionellen Gruppen in den Reaktanten und den Reaktionsprodukten zu verhindern, kann es ebenfalls vorteilhaft sein, ein geeignetes Katalysatorgift der Reaktionsmischung hinzuzusetzen, z. B. Thiophen oder Chinolinschwefel. Ein Rühren und gegebenenfalls erhöhte Temperaturen und/oder erhöhter Druck können die Reaktionsgeschwindigkeit erhöhen.
  • Figure 00400001
  • Die Herstellung der intermediären Verbindungen (XI) und (XII) und anderer intermediärer Stoffe ist in der WO 97/16440-A1, veröffentlicht am 9. Mai 1997 von Janssen Pharmaceutica N.V., beschrieben, welche hierin durch den Bezug darauf einbezogen ist, sowie in anderen Veröffentlichungen, die in der WO 97/16440-A1 erwähnt sind, wie z. B. EP-0 532 456-A.
  • Die folgenden Beispiele sollen den Umfang der vorliegenden Erfindung veranschaulichen, jedoch nicht beschränken.
  • Experimenteller Teil
  • Nachfolgend bedeutet "RT" Raumtemperatur, steht "THF" für Tetrahydrofuran, steht "DIPE" für Diisopropylether, steht "DCM" für Dichlormethan und bedeutet "DMF" N,N-Dimethylformamid.
  • A. Herstellung der intermediären Verbindungen Beispiel A1 a. Herstellung der intermediären Verbindung 1
    Figure 00410001
  • Et3N (0,55 Mol) wurde zu einer gerührten Mischung aus 7-(Phenylmethyl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan (0,5 Mol) in Toluol (1 500 ml) gegeben. 3,5-Bis(trifluormethyl)benzoylchlorid (0,5 Mol) wurden während einer Zeitdauer von 1 Stunde hinzugesetzt (exotherme Reaktion). Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, dann ein Wochenende lang stehen gelassen und drei Mal mit Wasser gewaschen (500 ml, 2 × 250 ml). Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 245 g (100%). Ein Teil von dieser Fraktion wurde aus Petroleumether kristallisiert. Das Präzipitat wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 1,06 g intermediäre Verbindung 1.
  • b. Herstellung der intermediären Verbindung 2
    Figure 00410002
  • HCl cp (300 ml) wurde zu einer Mischung der intermediären Verbindung 1 (0,5 Mol) in Ethanol (300 ml) und H2O (300 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 60°C 20 Stunden lang gerührt. Das Präzipitat wurde abfiltriert, gemahlen, in H2O gerührt, abfiltriert, mit Petroleumether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 192 g der intermediären Verbindung 2 ((+-)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(phenylmethyl)-4-piperidinon) (89,4%) (Mischung von R- und S-Enantiomeren).
  • c. Herstellung der intermediären Verbindung 3
    Figure 00420001
  • Eine Mischung der intermediären Verbindung 2 (0,046 Mol), 1-(Phenylmethyl)piperazin (0,051 Mol) und Ti-Diisopropyloxid (0,056 Mol) wurde 2 Stunden lang bei 40°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Ethanol, p.a. (350 ml) wurde hinzugesetzt. NaBH4 (0,138 Mol) wurde hinzugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur, dann eine Stunde lang bei 50°C gerührt. Mehr NaBH4 (5,2 g) wurde hinzugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei 50°C gerührt. Erneut wurde NaBH4 hinzugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur, dann für 2 Stunden bei 50°C gerührt. Wasser (10 ml) wurde hinzugesetzt. Die Mischung wurde 15 Min. lang gerührt. CH2Cl2 (200 ml) wurde hinzugesetzt, und die Mischung wurde 15 Min. lang gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4), Dicalit wurde hinzugesetzt, die Mischung wurde über Dicalit filtriert, und das Filtrat wurde abgedampft. Diese Fraktion wurde in (CIS) und (TRANS) mittels Säulenchromatographie über Silicagel aufgetrennt. Die gewünschten (TRANS)-Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 14,8 g Rückstand ((I), 1,060 (CIS)) und 4,9 g Rückstand ((II), 6% (CIS)) erhielt.
  • Die Auflösung und Reinigung dieser (TRANS)-Fraktionen (± 20 g insgesamt) wurde durch Chromatographie über einer stationären Chiralcel OD-Phase (1900Gr) in Prochrom LC110 35 bar (Eluent: Hexan/Ethanol 90/10) erreicht. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 9,5 g intermediäre Verbindung 3 (2R-trans)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(phenylmethyl)-4-[4-(phenyl-methyl)-1-piperazinyl]piperidin.
  • d. Herstellung der intermediären Verbindung 4
    Figure 00430001
  • Eine Lösung der intermediären Verbindung 3 (0,288 Mol) in Methanol (700 ml) wurde bei 40°C mit Pd/C, 10% (5 g) als einem Katalysator hydriert. Nach der Aufnahme von H2(1 Äq.) wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde abgedampft. Ausbeute: 141,2 g intermediäre Verbindung 4 (+)-(2R-trans)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(phenylmethyl)-4-(1-piperazinyl)piperidin.
  • B. Herstellung der finalen Verbindungen Beispiel B1 a) Herstellung der finalen Verbindung 1
    Figure 00430002
  • Eine Mischung von 1-(Diphenylmethyl)-3-azetidinylmethansulfonat (0,055 Mol), intermediärer Verbindung 4 (0,05 Mol) und Natriumcarbonat (0,06 Mol) in 4-Methyl- 2-pentanon (1 000 ml) wurde gerührt und 18 Stunden am Rückfluss gehalten. Die Mischung wurde in Wasser ausgegossen. Die Schichten wurden abgetrennt. Die wässrige Phase wurde erneut mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt (Eluent: CH2Cl2/CH3OH von 97/3 bis 93/7). Die Produktfraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt (Eluent: CH2Cl2/CH3OH von 100/0 bis 90/10). Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 13,7 g finaler Verbindung 1 (35%).
  • b) Herstellung der finalen Verbindung 2
    Figure 00440001
  • Eine Lösung der finalen Verbindung 1 (0,0183 Mol) in Methanol (250 ml) wurde eine Woche lang bei Raumtemperatur mit Pd/C 10% (2 g) als einen Katalysator hydriert. Nach der Aufnahme von Wasserstoff (1 Äq.) wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Silicagel (Eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH3) von 100/0 bis 85/15) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 7,5 g der finalen Verbindung 2 (74%).
  • c) Herstellung der finalen Verbindung 3
    Figure 00450001
  • Eine Mischung der finalen Verbindung 2 (0,002 Mol) und Triethylamin (0,005 Mol) in CH2Cl2 (50 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von Benzoylchlorid (0,0024 mol) in CH2Cl2 wurde tropfenweise hinzugesetzt, und die resultierende Reaktionsmischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in 1 N NaOH gegossen, und die Mischung wurde 20 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Die Schichten wurden abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde erneut mit CH2Cl2 extrahiert. Die abgetrennten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Silicagel (Eluent: CH2Cl2/CH3OH von 100/0 bis 90/10) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 0,842 g der finalen Verbindung 3 (64%).
  • Beispiel B2 Herstellung der finalen Verbindung 19
    Figure 00450002
  • Eine Mischung der finalen Verbindung 2 (hergestellt gemäß B1.b (0,0012 Mol), 2-Chlorpyrazin (0,0024 Mol) und K2CO3 (0,0036 Mol) in CH3CN (50 ml) wurde gerührt und am Rückfluss gehalten. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in H2O/CH2Cl2 aufge nommen, und die abgetrennte wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Silicagel (Gradienteneluent: CH2Cl2/CH3OH 100/0 → 90/10) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 0,304 g der finalen Verbindung 19 (40%).
  • Beispiel B3 Herstellung der finalen Verbindung 8
    Figure 00460001
  • Eine Mischung von 3-Thiophencarbonsäure (0,00188 Mol), N,N-Dimethyl-4-pyridinamin (0,00253 Mol) und Et3N (0,01 Mol) in CH2Cl2 (100 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. N'-(Ethylcarbonimidoyl)-N,N-dimethyl-1,3-propandiamin (0,00253 Mol) wurde portionsweise hinzugesetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die finale Verbindung 2 (hergestellt gemäß B1.b) (0,00188 Mol) wurde in CH2Cl2 gelöst und tropfenweise der Mischung hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, in NaOH (1 N in H2O) gegossen und 10 Minuten lang gerührt. Die Schichten wurden abgetrennt. Die abgetrennte wässrige Schicht wurde erneut mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit H2O gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Silicalgel gereinigt (Gradienteneluent: CH2Cl2/CH3OH von 100/0 bis 90/10). Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 0,717 g der finalen Verbindung 8 (58%).
  • Beispiel B4 Herstellung der finalen Verbindung 15
    Figure 00470001
  • Eine Mischung der finalen Verbindung 2 (hergestellt gemäß B1.b) (0,0012 Mol) und Et3N (0,01 Mol) in CH2Cl2, p.a. (50 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde eine Lösung von 2-Thiophensulfonylchlorid (0,0015 Mol) in CH2Cl2, p.a. tropfenweise zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. NaOH (1 N, 20 ml) wurde hinzugesetzt, die resultierende Mischung wurde 10 Min. bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurden die Schichten abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 extrahiert; die organische Schicht wurde mit H2O gewaschen, getrocknet (MgSO4), abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt (Gradienteneluent: CH2Cl2/CH3OH von 100/0 bis 90/10). Die Produktfraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 0,363 g der finalen Verbindung 15 (43%).
  • Beispiel B5 Herstellung der finalen Verbindung 11
    Figure 00470002
  • Eine Mischung von (R)-Tetrahydro-3-furancarbonsäure (0,0015 Mol), 1-Hydroxy-1H-benzotriazol (0,0015 Mol) und Et3N (0,0015 Mol) in CH2Cl2, p.a. (50 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde N'-(Ethylcarbonimidoyl-N,N-dimethyl-1,3-propandiamin (0,0015 Mol) hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 10 Min. lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung der finalen Verbindung 2 (hergestellt gemäß B1.b) (0,0012 Mol) in CH2Cl2, p.a. wurde tropfenweise hinzugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. H2O und NaHCO3 wurden hinzugesetzt, die Mischung wurde 10 Min. bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurden die Schichten abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 extrahiert; die organische Schicht wurde mit H2O gewaschen, getrocknet (MgSO4), abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt (Gradienteneluent: CH2Cl2/CH3OH von 100/0 bis 90/10). Die Produktfraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 0,231 g der finalen Verbindung 11 (29%).
  • Tabelle 1 listet die Verbindungen der Formel (I) auf, welche gemäß einem der oben beschriebenen Beispiele hergestellt wurden. Tabelle 1
    Figure 00480001
    Figure 00490001
    Figure 00500001
    • cb = kovalente Bindung
  • C. Analytische Daten
  • Für eine Vielzahl von Verbindungen wurden entweder die Schmelzpunkte, LCMS-Daten oder optische Rotationen aufgezeichnet.
  • 1. Schmelzpunkte
  • Sofern möglich, wurden Schmelzpunkte (oder Bereiche) mit einer Büchi-Schmelzpunktapparatur B-545 erhalten. Das Heizmedium ist ein Metallblock. Das Schmelzen der Probe wird visuell mittels eines Vergrößerungsglases und einem großen Lichtkontrast beobachtet. Die Schmelzpunkte werden mit einem Temperaturgradienten mit entweder 3 oder 10 Grad Celsius/Minute gemessen.
  • Tabelle 2: Schmelzpunkte für ausgewählte Verbindungen
    Figure 00510001
  • 2. LCMS-Bedingungen (2 Methoden)
  • Der HPLC-Gradient wurde durch ein Waters Alliance HT 2790-System mit einem Säulenerhitzer, der auf 40°C eingestellt war, zur Verfügung gestellt. Der Strom von der Säule wurde zu einem Waters-996-Photodiodenarray (PDA)-Detektor und einem Waters-Micromass ZQ-Massenspektrometer mit einer Elektrospray-Ionisierungsquelle, die im positiven und negativen Ionisierungsmodus betrieben wurde, aufgespalten. Eine Umkehrphasen-HPLC wurde auf einer Xterra MS C18-Säule (3,5 μm, 4,6 × 100 mm) mit einer Flussrate von 1,6 ml/min durchgeführt. Drei mobile Phasen (mobile Phase A 95% 25 mM Ammoniumacetat + 5% Acetonitril; mobile Phase B: Acetonitril; mobile Phase C: Methanol) wurden angewandt, um eine Gradientenbedingung von 100% A zu 50% B und 50% C in 10 Min. (Methode 1)/6,5 Min. (Methode 2) zu 100 B in 1 Min., 100 B% 3 Min. lang (Methode 1)/1 Min. (Methode 2) und einer erneuten Äquilibrierung mit 100 A für 2,5 Min. (Methode 1)/1,5 Min. (Methode 2) laufen zu lassen. Ein Injektionsvolumen von 10 μl wurde angewandt.
  • Massenspektren wurden erhalten, indem von 100 zu 1 000 in 1 s unter Verwendung einer Verweilzeit von 0,1 s gescannt wurde. Die Kapillarnadelspannung betrug 3 kV, und die Quellentemperatur wurde bei 140°C gehalten. Stickstoff wurde als Nebelbildungsgas verwendet. Kegelspannung betrug 10 V für den positiven Ionisierungsmodus und 20 V für den negativen Ionisierungsmodus. Der Datenerhalt wurde mit einem Waters-Micromass MassLynx-Openlynx-Datensystem erreicht.
  • Tabelle 3: LCMS-Stammpeak und Verweilzeit für ausgewählte Verbindungen
    Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • D. Pharmakologisches Beispiel
  • Beispiel D.1: Bindungsexperiment für h-NK1-, h-NK2- und h-NK3-Rezeptoren
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung wurden bezüglich der Wechselwirkung mit verschiedenen Neurotransmitter-Rezeptoren, Ionenkanälen und Transporter-Bindungsstellen unter Verwendung der Radioliganden-Bindungs-Technik untersucht. Membranen von Gewebehomogenaten oder von Zellen, welche den Rezeptor oder Transporter von Interesse exprimieren, wurden mit einer radioaktiv markierten Substanz ([3H]- oder [125I]-Ligand) inkubiert, um einen besonderen Rezeptor zu markieren. Eine spezifische Rezeptorbindung des Radioliganden wurde von der nicht-spezifischen Membranmarkierung durch selektives Inhibieren der Rezeptormarkierung mit einem nicht markierten Arzneistoff (der Kontrolle), die dafür bekannt ist, mit dem Radioligand bezüglich der Bindung an Rezeptorstellen zu kompetitieren, unterschieden. Nach der Inkubation wurden markierte Membranen geerntet und mit überschüssigem kaltem Puffer gespült, um nicht gebundene Radioaktivität durch schnelle Filtration unter Absaugung zu entfernen. Membrangebundene Radioaktivität wurde in einem Szintillationszähler gezählt, und Ergebnisse wurden in Zählungen pro Minute (cpm) ausgedrückt.
  • Die Verbindungen wurden in DMSO gelöst und bei 10 Konzentrationen im Bereich von 10–10 bis 10–5 M getestet.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen gemäß der Erfindung [3H]-Substanz P von klonierten humanen h-NK1-Rezeptoren, die in CHO-Zellen exprimiert werden, zu verdrängen, [3H]-SR-48968 von klonierten humanen h-NK2-Rezeptoren, die in Sf9-Zellen exprimiert werden, zu verdrängen, und [3H]-SR-142801 von klonierten humanen h-NK3-Rezeptoren, die in CHO-Zellen exprimiert werden, zu verdrängen, wurde evaluiert.
  • Beispiel D.2: Signaltransduktion (ST)
  • Dieser Test evaluiert in vitro funktionelle NK1-, NK2- und NK3-Antagonistenaktivität. Bezüglich Messungen von intrazellulären Ca++-Konzentrationen wurden die Zellen auf 96-Mulden (schwarze Wand/transparenter Boden) Platten von Costar 2 Tage lang wachsen gelassen, bis sie Konfluenz erreichten. Die Zellen wurden mit 2 μM Fluo3 in DMEM, enthaltend 0,1% BSA und 2,5 mM Probencid, 1 h bei 37°C beladen. Sie wurden 3 × mit Krebs-Puffer (140 mM NaCl, 1 mM MgCl2 × 6H2O, 5 mM KCl, 10 mM Glukose, 5 mM HEPES; 125 mM CaCl2; pH 7,4), enthaltend 2,5 mM Probencid und 0,1% BSA (Ca++-Puffer) gewaschen. Die Zellen wurden mit einem Konzentrationsbereich von Antagonisten 20 Min. bei RT vorinkubiert, und Ca++-Signale nach der Zugabe der Agonisten wurden in einem Fluoreszenz-Bildplattenlesegerät gemessen (FLIPR von Molecular Devices, Crawley, England). Der Peak der Ca++-Übergangsverbindung wurde als das relevante Signal angesehen, und die Durchschnittswerte von entsprechenden Mulden wurden so analysiert, wie es unten beschrieben ist.
  • Die sigmoidalen Dosisantwortkurven wurden analysiert durch computerisierte Kurvenanpassung unter Verwendung vom GraphPad-Programm. Der EC50-Wert einer Verbindung ist die wirksame Dosis, welche 50% des maximalen Effektes zeigt. Für mittlere Kurven wurde die Responseantwort gegenüber dem Agonisten mit der höchsten Potenz auf 100% normiert. Für Antagonisten-Responseantworten wurde der IC50-Wert unter Anwendung einer nicht-linearen Regression berechnet.
  • Die pIC50-Daten zur Signaltransduktion, wobei bezüglich einer repräsentativen Auswahl von Verbindungen getestet wurde, sind in Tabelle 4 dargelegt. Die letzte Säule gibt an – ohne darauf beschränkt zu sein – für welche Wirkung die Verbindungen am meisten geeignet sind. Da für einige Neurokinin-Rezeptoren keine Daten bestimmt 1 wurden, ist es natürlich ersichtlich, dass diese Verbindungen anderen geeigneten Anwendungen zugewiesen werden könnten.
  • Tabelle 4: Pharmakologische Daten für die Signaltransduktion für ausgewählte Verbindungen (n.d.= nicht bestimmt)
    Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • E. Zusammensetzungsbeispiele
  • "Wirkstoff" (A.I.) bezieht sich, wie innerhalb dieser Beispiele verwendet, auf eine Verbindung der Formel (I), die pharmazeutisch annehmbaren Säure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon, die N-Oxid-Form davon oder Proarzneistoffe davon.
  • Beispiel E.1: ORALE TROPFEN
  • 500 Gramm der A.I. wurden in 0,5 l 2-Hydroxypropansäure und 1,5 l des Polyethylenglykols bei 60-80°C gelöst. Nach dem Kühlen auf 30-40°C wurden 35 l Polyethylenglykol hinzugesetzt, und die Mischung wurde gut gei rührt. Dann wurde eine Lösung von 1 750 Gramm Natriumsaccharin in 2,5 l gereinigtem Wasser hinzugesetzt, und während gerührt wurde, wurden 2,5 l Kakaomehl und Polyethylenglykol q.s. auf ein Volumen von 50 l hinzugesetzt, wodurch man eine orale Tropfenlösung, die 10 mg/ml A.I. umfasste, erhielt. Die resultierende Lösung wurde in geeignete Behälter gefüllt.
  • Beispiel E.2: ORALE LÖSUNG
  • 9 Gramm Methyl-4-hydroxybenzoat und 1 Gramm Propyl-4- hydroxybenzoat wurden in 4 l siedendem reinem Wasser gelöst. In 3 l dieser Lösung wurden zuerst 10 Gramm 2,3-Dihydroxybutandisäure und danach 20 Gramm des A.I. gelöst. Die letztere Lösung wurde mit dem restlichen Teil der ersten Lösung vereinigt, und 12 l 1,2,3-1 Propantriol und 3 l Sorbitol 70%ige Lösung wurden hinzugesetzt. 40 Gramm Natriumsaccharin wurden in 0,5 l Wasser gelöst, und 2 ml Brombeere- und 2 ml Stachelbeereessenz wurden hinzugesetzt. Die letztere Lösung wurde mit der ersteren vereinigt, Wasser wurde q.s. auf ein Volumen von 20 l hinzugesetzt; wodurch man eine orale Lösung erhielt, die 5 mg des Wirkstoffes pro Teelöffel (5 ml) umfasste. Die resultierende Lösung wurde in geeignete Behälter gefüllt.
  • Beispiel E.3: FILMBESCHICHTETE TABLETTEN
  • Herstellung eines Tablettenkerns
  • Eine Mischung von 100 Gramm des A.I., 570 Gramm Laktose und 200 Gramm Stärke wurden gut gemischt, und danach wurde mit einer Lösung von 5 Gramm Natriumdodecylsulfat und 10 Gramm Polyvinylpyrrolidon in -etwa 200 ml Wasser angefeuchtet. Die nasse Pulvermischung wurde gesiebt, getrocknet und erneut gesiebt. Dann wurden 100 Gramm mikrokristalline Cellulose und 15 Gramm hydriertes Pflanzenöl hinzugesetzt. Das Ganze wurde gut gemischt und zu Tabletten gepresst, wodurch man 10,000 Tabletten erhielt, welche jeweils 10 mg an Wirkstoff enthielten.
  • Beschichtung
  • Zu einer Lösung von 10 Gramm Methylcellulose in 75 ml denaturierten Ethanol wurde eine Lösung von 5 Gramm Ethylcellulose in 150 ml Dichlormethan gegeben. Dann wurden 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol hinzugesetzt. 10 Gramm an Polyethylenglykol wurden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Die letztere Lösung wurde zu der ersteren hinzugesetzt, und dann wurden 2,5 Gramm Magnesiumoctadecanoat, 5 Gramm Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierte Farbsuspension hinzugegeben, und das Ganze wurde homogenisiert. Die Tablettenkerne wurden mit der so erhaltenen Mischung in einer Beschichtungsvorrichtung beschichtet.
  • Beispiel E.4: INJIZIERBARE LÖSUNG
  • 1,8 Gramm Methyl-4-hydroxybenzoat und 0,2 Gramm Propyl-4-hydroxybenzoat wurden in etwa 0,5 1 siedendem Wasser zur Injektion gelöst. Nach dem Kühlen auf etwa 50°C wurden unter Rühren 4 Gramm Milchsäure, 0,05 Gramm Propylenglykol und 4 Gramm des A.I. hinzugesetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser zur Injektion q.s. auf 1 l ergänzt, wodurch man eine Lösung erhielt, die 4 mg/ml A.I. beinhaltete. Die Lösung wurde mittels Filtration sterilisiert und in sterile Behälter abgefüllt.

Claims (16)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00590001
    deren pharmazeutisch unbedenkliche Säure- oder Basenadditionssalze, deren stereochemisch isomere Formen, deren N-Oxidformen und deren Prodrugs, wobei: n für 1 steht; m für 1 steht; p für 1 steht; q für 0 steht; Q für O steht; X für eine kovalente Bindung steht; R1 jeweils für Ar1 oder Ar1-Alkyl steht; R2 für AR2 steht; Y für eine kovalente Bindung oder einen zweiwertigen Rest der Formel -C(=O)=oder -SO2-steht; Alk jeweils unabhängig von den anderen für eine kovalente Bindung oder einen zweiwertigen geradkettigen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen steht; wobei die Reste jeweils gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen mit einem oder mehreren Phenylresten substituiert sind; L aus der aus Wasserstoff, Alkyl, Mono- und Di(alkyloxycarbonyl)amino, Ar3 und Het2 bestehenden Gruppe ausgebildet ist; Ar1 für Phenyl steht; Ar2 für jeweils gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Alkylsubstituenten substituiertes Phenyl steht; Ar3 für gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der aus Halogen und Cyano bestehenden Gruppe substituiertes Phenyl steht; Het2 für einen aus der Gruppe Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolyl, Furanyl, Thienyl, Pyrimidinyl, Thiadiazolyl und Pyridinyl ausgewählten monocyclischen heterocyclischen Rest steht; wobei die Reste jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkyl- oder Alkyloxycarbonylreste substituiert sind; und Alkyl für einen geradkettigen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für Ar1-Methyl steht und in der 2-Stellung gebunden ist oder R1 für Ar1 steht und in der 3-Stellung gebunden ist.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der R2-X-C(=Q)-Einheit um 3,5-Di(trifluormethyl)phenylcarbonyl handelt.
  4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß p für 1 steht.
  5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß Y für -C(=O)- steht.
  6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß Alk für eine kovalente Bindung steht.
  7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß L für Het2 steht.
  8. Verbindungen nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe: (2R-trans)[4-(4-Azetidin-3-yl-piperazin-1-yl)-2-benzylpiperidin-1-y]-(3,5-bistrifluormethylphenyl)methanon (Verbindung 2) (2R-trans){4-[4-(1-Benzoylazetidin-3-yl)piperazin-1-yl]-2-benzylpiperidin-1-yl}-(3,5-bistrifluormethylphenyl)methanon (Verbindung 3) (2R-trans)3-(3-{4-[2-Benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]piperazin-1-yl}azetidin-1-carbonyl)benzontril (Verbindung 4) (2R-trans)(2-Benzyl-4-{4-[1-(3,4-difluorbenzoyl)azetidin-3-yl]piperazin-1-yl}piperidin-1-yl)-(3,5-bistrifluormethylphenyl)methanon (Verbindung 5) (2R-trans) (2-Benzyl-4-{4-[1-(pyridin-3-carbonyl)azetidin-3-yl]piperazin-1-yl}piperidin-1-yl)-(3,5-bistrifluormethylphenyl)methanon (Verbindung 6) (2R-trans) (2-Benzyl-4-{4-[1-(2,5-dimethyl-2H-pyrazol-3-carbonyl)azetidin-3-yl]piperazin-1-yl}piperidin-1-yl)-(3,5-bistrifluormethylphenyl)methanon (Verbindung 7) (2R-trans)(2-Benzyl-4-{4-[1-(thiophen-3-carbonyl)azetidin-3-yl]piperazin-1-yl}piperidin-1-yl)-(3,5-bistrifluormethylphenyl)methanon (Verbindung 8) (2R-trans) (2-Benzyl-4-{4-[1-(furan-3-carbonyl)azetidin-3-yl]piperazin-1-yl}piperidin-1-yl)-(3,5-bistrifluormethylphenyl)methanon (Verbindung 9) (2R-trans) {2-Benzyl-4-[4-(1-cyclopropancarbonylazetidin-3-yl)piperazin-1- yl]piperidin-1-yl}-(3,5-bistrifluormethylphenyl)methanon (Verbindung 10) (2R-trans) (2-Benzyl-4-{4-[1-((3R)tetrahydrofuran-3-carbonyl)azetidin-3-yl]piperazin-1-yl}piperidin-1-yl)-(3,5-bistrifluormethylphenyl)methanon (Verbindung 11) (2R-trans) (2-Benzyl-4-{4-[1-((3S)tetrahydrofuran-3-carbonyl)azetidin-3-yl]piperazin-1-yl}piperidin-1-yl)}-(3,5-bistrifluormethylphenyl)methanon (Verbindung 12) (2R-trans) [2-(3-{4-[2-Benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]piperazin-1-yl}azetidin-1-yl)-1,1-dimethyl-2-oxoethyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Verbindung 13) (2R-trans) 1-(3-{4-[2-Benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]piperazin-1-yl}azetidin-1-yl)-2-phenylpropan-1-on (Verbindung 14) (2R-trans) (2-Benzyl-4-{4-[1-(thiophen-2-sulfonyl)azetidin-3-yl]piperazin-1-yl}piperidin-1-yl)-(3,5-bistrifluormethylphenyl)methanon (Verbindung 15) (2R-trans) (2-Benzyl-4-{4-[1-(4-methyl-[1,2,3]thiadazol-5-carbonyl)azetidin-3-yl]piperazin-1-yl}piperidin-1-yl)-(3,5-bistrifluormethylphenyl)methanon (Verbindung 16) (2R-trans)1-(3-{4-[2-Benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]piperazin-1-yl}azetidin-1-yl)-2,2-dimethylpropan-1-on (Verbindung 17) (2R-trans)[2-Benzyl-4-{4-[1-(2-chlorbenzyl)azetidin-3-yl]piperazin-1-yl}piperidin-1-yl)-(3,5-bistrifluormethylphenyl)methanon (Verbindung 18) (2R-trans){2-Benzyl-4-[4-(1-Pyrazin-2-yl-azetidin-3-yl)piperazin-1-yl]-piperidin-1-yl}-(3,5-bistrifluormethylphenyl)methanon (Verbindung 19) (2R-trans)(2-Benzyl-4-{4-[1-(Pyrazin-2-carbonyl)azetidin-3-yl]piperazin-1-yl}-piperidin-1-yl)-(3,5-bistrifluormethylphenyl)methanon (Verbindung 20) (2R-trans)2-(3-{4-[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]piperazin-1-yl}azetidin-1-carbonyl)-(2R)pyrrolidin-1-carbonsäuretert.-butylester (Verbindung 21) (2R-trans)2-(3-{4-[2-benzyl-1-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)piperidin-4-yl]piperazin-1-yl}azetidin-1-carbonyl)-(2S)pyrrolidin-1-carbonsäuretert.-butylester (Verbindung 22)
  9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-8 zur Verwendung als Medizin.
  10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-8 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von durch Tachykinin vermittelten Leiden.
  11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 10 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schizophrenie, Emesis, Ängstlichkeit, Depression, Reizcolon (Irritable Bowel Syndrome, IBS), Störungen des Tagesrhythmus, Schmerzen, neurogener Entzündung, Asthma, Mikturitionsstörungen wie Harninkontinenz und Nociception.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und, als Wirkstoff, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-8.
  13. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger innig mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-8 mischt.
  14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I''), bei dem man ein Zwischenprodukt der Formel (II) mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) umsetzt, wobei die Reste R2, X, Q, R1, m, n p und q wie in Anspruch 1 definiert sind.
    Figure 00640001
  15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I'), bei dem man ein Endprodukt der Formel (I'') reduktiv hydriert,wobei die Reste R2, x, Q, R1, m, n, p und q wie in Anspruch 1 definiert sind.
    Figure 00640002
  16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Formel (I'), bei dem man nacheinander 1) eine Verbindung der Formel (I'') nach Anspruch 14 erhält; 2) eine Verbindung der Formel (I') nach Anspruch 15 erhält.
DE60312042T 2002-12-23 2003-12-17 Substituierte 1-piperidin-4-yl-4-azetidin-3-yl-piperazinderivate und deren verwendung als neurokininantagonisten Expired - Lifetime DE60312042T2 (de)

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