KR102493644B1 - 메닌-mll 상호작용의 스피로 바이사이클릭 억제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 포유류에서 치료 및/또는 예방에 유용한 약제에 관한 것으로, 특히 스피로 바이사이클릭 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 그리고 암, 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome, MDS) 및 당뇨병과 같은 질환을 치료하는 데 유용한, 메닌/MLL 단백질/단백질 상호작용 억제제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

메닌-MLL 상호작용의 스피로 바이사이클릭 억제제

본 발명은 포유류에서 치료 및/또는 예방에 유용한 약제에 관한 것으로, 특히 스피로 바이사이클릭 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 그리고 암, 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome, MDS) 및 당뇨병과 같은 질환을 치료하는 데 유용한, 메닌/MLL 단백질/단백질 상호작용 억제제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.

혼합 계통 백혈병 유전자(MLL; MLL1; KMT2A)에 영향을 미치는 염색체 재배열은 모든 연령군에 걸쳐 공격적 급성 백혈병을 초래하고, 여전히 새로운 치료적 접근법에 대한 시급한 필요성을 강조하는 대체로 치유 불가능한 질환을 대표한다. 이들 MLL의 염색체 전좌가 잠복한 급성 백혈병은 림프성, 골수성 또는 이중표현형 질환으로서 나타나고, 성인에서 급성 백혈병의 5 내지 10% 및 영아에서 대략 70%를 구성한다(Marschalek, Br J Haematol 2011. 152(2), 141-54; Tomizawa et al., Pediatr Blood Cancer 2007. 49(2),127-32).

MLL은 히스톤 H3를 리신 4(H3K4)에서 메틸화하고 다중단백질 복합체에서 기능하는 히스톤 메틸트랜스퍼라아제이다. Mll1의 유도 가능한 기능 손실 대립유전자를 사용하여, Mll1의 히스톤 메틸트랜스퍼라아제 활성은 조혈에 불필요하지만, Mll1이 조혈 줄기세포(HSC)를 유지하고 B 세포를 발달시키는 데 필수적인 역할을 하는 것을 입증하였다(Mishra et al., Cell Rep 2011. 7(4),1239-47).

MLL과 60개가 넘는 상이한 파트너와의 융합이 현재까지 보고되었고 백혈병 형성/진행에 관련되어 있다(Meyer et al., Leukemia 2013. 27,2165-2176). 흥미롭게도, MLL의 SET(Su(var)3-9, zeste의 인핸서, 및 트리토락스) 도메인은 키메라 단백질에서 유지되지 않지만 융합 파트너로 교체된다(Thiel et al., Bioessays 2012. 34, 771-80). 융합 파트너에 의한 pTEFb 복합체 및/또는 Dot1L과 같은 크로마틴 변형 효소의 소집은 가장 현저한 것으로서 HOXA 유전자(예를 들어, HOXA9) 및 HOX 보조인자 MEIS1를 포함하는 MLL 표적 유전자의 향상된 전사 및 전사적 연장을 야기한다. 이들 유전자의 이상 발현은 결과적으로 조혈 분화를 차단하고 증식을 향상시킨다.

다발성 내분비 종양 1형(Multiple Endocrine Neoplasia type 1, MEN1) 유전자에 의해 암호화되는 메닌은 보편적으로 발현되고 핵에 우세하게 국재화된다. 이것은 많은 단백질과 상호작용하는 것으로 밝혀졌고, 따라서 다양한 세포 과정에 연루된다. 메닌의 가장 잘 파악된 기능은 MLL 융합 단백질의 종양형성 보조인자로서의 역할이다. 메닌은 모든 융합 단백질에 보유된 MLL의 N-말단 단편 내의 2개 모티프인 MBM1(메닌-결합 모티프 1) 및 MBM2와 상호작용한다(Thiel et al., Bioessays 2012. 34, 771-80). 메닌/MLL 상호작용은 수정체 상피-유래 성장 인자(LEDGF)를 위한 새로운 상호작용 표면의 형성을 초래한다. 비록 MLL이 LEDGF에 직접적으로 결합한다 하더라도, 메닌은 MLL과 LEDGF 사이의 안정적인 상호작용 및 LEDGE의 PWWP 도메인을 통한 MLL 복합체의 유전자 특이적 크로마틴 소집을 위해 필수적이다(Cermakova et al., Cancer Res 2014. 15, 5139-51; Yokoyama & Cleary, Cancer Cell 2008. 8, 36-46). 더욱이, 많은 유전적 연구에서는 메닌이 MLL 융합 단백질에 의한 종양형성 형질전환에 절대적으로 요구되는 것을 밝혀, 매력적인 치료 표적으로서의 메닌/MLL 상호작용을 시사한다. 예를 들어, Men1의 조건부 결실은 전위성으로 MLL 융합을 발현하는 골수 전구 세포에서 백혈병 유발을 방지한다(Chen et al., Proc Natl Acad Sci 2006. 103, 1018-23). 유사하게, 기능 손실 돌연변이에 의한 메닌/MLL 융합 상호작용의 유전적 파괴는 MLL 융합 단백질의 종양형성 특성을 파기하고, 생체내 백혈병의 발달을 차단하고 MLL-형질전환 백혈병 아세포의 분화 블록을 방출한다. 이들 연구에서는 또한, 메닌이 MLL 융합 단백질에 의한 HOX 유전자 발현의 유지에 요구되는 것을 보여주었다(Yokoyama et al., Cell 2005. 123, 207-18). 또한, 메닌/MLL 상호작용의 소분자 억제제가 개발되어 이 단백질/단백질 상호작용의 드러그어빌리티(druggability)를 시사하고, 또한 AML의 전임상 모델에서 효능을 입증하였다(Borkin et al., Cancer Cell 2015. 27, 589-602; Cierpicki and Grembecka, Future Med Chem 2014. 6, 447-462). 메닌이 정상 조혈 중에 MLL1의 필수 보조인자가 아니라는 관찰과 함께(Li et al., Blood 2013. 122, 2039-2046), 이들 데이터는 MLL 재배열 백혈병 및 활성 HOX/MEIS1 유전자 서명을 갖는 다른 암의 치료를 위한 유망한 새로운 치료적 접근법으로서 메닌/MLL 상호작용의 파괴를 입증한다. 예를 들어, MLL 유전자의 5' 영역 내에서 내부의 부분적 탠덤 복제(partial tandem duplication, PTD)는 최초 및 이차 AML 뿐 아니라 골수 이형성 증후군에서 우세하게 발견되는 다른 주요 이상을 나타낸다. 비록 MLL-PTD의 생물학적 기능 및 분자적 기전은 잘 이해되어 있지 않다 하더라도, 메닌/MLL 상호작용에 영향을 미치는 새로운 치료 표적 전략이 MLL-PTD-관련 백혈병의 치료에 또한 효과적임을 입증할 수 있을 것이다. 더욱이, 거세-저항성 전립선암은 메닌/MLL 상호작용에 의존성인 것으로 밝혀졌다(Malik et al., Nat Med 2015. 21, 344-52).

몇 가지 참고문헌에서는 메닌-MLL 상호작용을 표적으로 하는 억제제를 기술하고 있는데: WO2011029054, J Med Chem 2016, 59, 892-913에서는 티에노피리미딘 및 벤조디아제핀 유도체를 기술하고; WO2014164543에서는 티에노피리미딘 및 티에노피리딘 유도체를 기술하고; Nature Chemical Biology March 2012, 8, 277-284 및 Ren, J.; et al. Bioorg Med Chem Lett (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2016.07.074에서는 티에노피리미딘 유도체를 기술하고; J Med Chem 2014, 57, 1543-1556에서는 하이드록시- 및 아미노메틸피페리딘 유도체를 기술하고; Future Med Chem 2014, 6, 447-462에서는 소분자 및 펩티드모방 화합물을 검토하고 있다. WO2017112768에서는 메닌-MLL 상호작용의 억제제를 기술한다.

본 발명은 화학식 I의 신규 화합물 및 이의 호변이성체 및 입체이성체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물에 관한 것으로:

[화학식 I]

여기에서,

R¹은 CH₃, CH₂F, CHF₂, 및 CF₃로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R²는 수소 및 CH₃로 구성되는 군으로부터 선택되고;

L¹은 티에노피리미디닐 헤테로사이클에 N-연결될 경우 1 또는 2개의 N-원자를 포함하는 7 내지 10원 포화 스피로헤테로바이사이클릭 시스템을 나타내고;

--L²-R³는 (a), (b), (c), (d), (e), (f) 또는 (g)로부터 선택되고, 여기에서

(a) L²는 >SO₂, >CR^4aR^4b, 및 -CHR^4aCHR⁵-로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서

(i) L²가 L¹의 탄소 원자에 연결될 때, R^4a 및 R⁵는 각각 독립적으로, 수소; -OR⁶; -NR^7aR^7b; -C(=O)NR^7aR^7b; 플루오로, -CN, -OR⁸, 및 -NR^9aR^9b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;

(ii) L²가 L¹의 질소 원자에 연결될 때, R^4a는 수소; -C(=O)NR^7aR^7b; 플루오로, -CN, -OR⁸, 및 -NR^9aR^9b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R⁵는 수소; -OR⁶; -NR^7aR^7b; -C(=O)NR^7aR^7b; 플루오로, -CN, -OR⁸, 및 -NR^9aR^9b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R^4b는 수소 및 메틸로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는 R^4a 및 R^4b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C_{3- 5}사이클로알킬 또는 산소 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고; 여기에서

R⁶, R^7a, R^7b, R⁸, R^9a 및 R^9b는 각각 독립적으로, 수소; 플루오로, -CN, 및 -C(=O)NR^10aR^10b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; 및 -OR¹¹ 및 -NR^10aR^10b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 C_{2- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서

R^10a, R^10b 및 R¹¹은 각각 독립적으로, 수소; C_{1- 4}알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R³은 Ar, Het¹, Het², 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이사이클릭 시스템으로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는

(b) L²는 >CR^4cR^4d 및 -CHR^4cCHR^5a-로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기에서 R^4c, R^4d, 및 R^5a는 각각 독립적으로, 수소 및 C_{1- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R³는

및

로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서 R^12a, R^12b, 및 R^12c는 각각 독립적으로, -OH 또는 -NH₂ 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 6}알킬; 및 -OC_1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는

(c) --L²-R³는 1, 2 또는 3개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 6}알킬이거나; 또는

(d) L²가 L¹의 탄소 원자에 연결될 때; L²는 O이고 R³는 1, 2 또는 3개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된 C_{3- 6}알킬; Ar; Het¹; Het²; 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이사이클릭 시스템; -CH₂-Ar; -CH₂-Het¹; -CH₂-Het²; 및 -CH₂-(7 내지 10원 포화 스피로카르보바이사이클릭 시스템)으로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는

(e) L²가 L¹의 탄소 원자에 연결될 때 --L²-R³는 -O-CHR⁵-R³이고, 여기에서

R⁵는 -C(=O)NR^13aR^13b; 플루오로, -OR¹⁴, 및 -NR^15aR^15b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서

R^13a, R^13b, R¹⁴, R^15a 및 R^15b는 각각 독립적으로, 수소; 플루오로 및 -C(=O)NR^16aR^16b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; 및 -OR¹⁷ 및 -NR^16aR^16b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 C_{2- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서

R^16a, R^16b 및 R¹⁷은 각각 독립적으로, 수소; C_{1- 4}알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R³는 수소; 1, 2, 또는 3개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; -CN; Ar, Het¹; Het²; 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이사이클릭 시스템으로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는

(f) --L²-R³는

이고, 여기에서

R¹⁸은 수소; 플루오로 또는 -CN 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; 및 -OR¹⁹ 및 -NR^20aR^20b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 C_{2- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서

R¹⁹, R^20a 및 R^20b는 각각 독립적으로, 수소; 플루오로, -CN, 및 -C(=O)NR^21aR^21b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; -OR²² 및 -NR^21aR^21b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 C_{2- 4}알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서

R^21a, R^21b 및 R²²는 각각 독립적으로, 수소 및 C_{1- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R^18a는 수소, 플루오로 및 C_{1- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R^18b는 플루오로, -OC_{1- 4}알킬, 및 C_{1- 4}알킬(1, 2 또는 3개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환됨)로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는

R^18a 및 R^18b는 동일한 탄소 원자에 결합되고 함께 C_{3- 5}사이클로알킬 또는 산소 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는

(g) --L²-R³는

또는

이고; 여기에서

Ar은 페닐 또는 나프틸이며, 이들 각각은 할로, -CN, -OR²⁴, -NR^25aR^25b, 및 C_{1- 4}알킬(플루오로, -CN, -OR²⁶, -NR^27aR^27b, 및 -C(=O)NR^27aR^27b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환됨)로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;

Het¹은 피리딜, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 4- 또는 5-티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 및 이속사졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로아릴; 또는 이미다조티아졸릴, 이미다조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 이소벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이소벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피라지닐, 이미다조피리다지닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로아릴이며; 이들 각각은 할로, -CN, -OR²⁴, -NR^25aR^25b, 및 C_{1- 4}알킬(플루오로, -CN, -OR²⁶, -NR^27aR^27b, 및 -C(=O)NR^27aR^27b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환됨)로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;

Het²는 할로, -CN, -OR²⁴, -NR^25aR^25b, 및 C_{1- 4}알킬(플루오로, -CN, -OR²⁶, -NR^27aR^27b, 및 -C(=O)NR^27aR^27b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환됨)로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 비-방향족 헤테로사이클릴이고;

여기에서

R²⁴, R^25a, R^25b, R²⁶, R^27a, 및 R^27b는 각각 독립적으로, 수소; 플루오로 및 -C(=O)NR^28aR^28b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; 및 -OR²⁹ 및 -NR^28aR^28b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 C_{2- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서

R^28a, R^28b 및 R²⁹는 각각 독립적으로, 수소; C_{1- 4}알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되는데;

단, 다음 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물은 제외된다:

위의 단서는 이하에 기술되는 본 발명의 모든 구현예에 적용됨이 이해될 것이다.

본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은 약제로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물, 그리고 암, 골수이형성 증후군(MDS) 및 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물에 관한 것이다.

특정 구현예에서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물에 관한 것이다.

특정 구현예에서, 상기 암은 백혈병, 골수종 또는 고형 종양 암(예를 들어, 전립선암, 폐암, 유방암, 췌장암, 결장암, 간암, 흑색종 및 교아종 등)으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 백혈병은 급성 백혈병, 만성 백혈병, 골수성(myeloid) 백혈병, 골수성(myelogeneous) 백혈병, 림프아구 백혈병, 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프아구 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), T 세포 전림프구성 백혈병(T-PLL), 대형 과립 림프구성 백혈병, 모양 세포성 백혈병(HCL), MLL-재배열 백혈병(MLL-rearranged leukemia), MLL-PTD 백혈병, MLL 증폭 백혈병, MLL-양성 백혈병, HOX/MEIS1 유전자 발현 서명을 나타내는 백혈병 등을 포함한다.

본 발명은 또한 암, 골수이형성 증후군(MDS) 및 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 부가적인 약제와 조합한 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.

더욱이, 본 발명은 약학적으로 허용 가능한 담체를 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물과 밀접하게 혼합하는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 암, 골수이형성 증후군(MDS) 및 당뇨병의 치료 또는 예방에 동시적, 별개 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합 제제로서의, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물, 및 부가적인 약제를 포함하는 생산물에 관한 것이다.

추가로 본 발명은, 본원에 정의된 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 약학적 조성물 또는 조합을 온혈 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서 세포 증식성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

본원에서 사용되는 용어 '할로' 또는 '할로겐'은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.

본원에서 사용되는 접두사 'C_{x -y}'(여기에서, x 및 y는 정수임)는, 주어진 기에서의 탄소 원자의 수를 나타낸다. 따라서, C_{1- 6}알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고, C_{3- 6}사이클로알킬기는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 등의 식이다.

본원에서 기 또는 기의 일부로서 사용되는 용어 'C_{1- 4}알킬'은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등을 나타낸다.

본원에서 기 또는 기의 일부로서 사용되는 용어 'C_{2- 4}알킬'은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등을 나타낸다.

본원에서 기 또는 기의 일부로서 사용되는 용어 'C_{1- 6}알킬'은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 C_{1- 4}알킬에 대해 정의된 기 및 n-펜틸, n-헥실, 2-메틸부틸 등을 나타낸다.

본원에서 기 또는 기의 일부로서 사용되는 용어 'C_{3- 6}알킬'은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 2-메틸부틸 등을 나타낸다.

본원에서 기 또는 기의 일부로서 사용되는 용어 'C_{3- 5}사이클로알킬'은 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 포화된 환형 탄화수소 라디칼, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸로 정의된다.

본원에서 기 또는 기의 일부로서 사용되는 용어 '스피로바이사이클릭'은 2개의 환이 단일 원자에서 연결된 사이클릭 시스템을 나타낸다. 이들 시스템의 예는 1 또는 2개의 N-원자를 포함하는 7 내지 10원 포화 스피로헤테로바이사이클릭 시스템으로, 여기에서 질소 원자 중 하나는 항상 본원에서 정의되는 화학식 I의 화합물에서 티에노피리미디닐 헤테로사이클에 연결된다. 이러한 스피로사이클릭 시스템은, 예를 들어 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘, 및 사이클로부탄 고리의 조합으로부터 초래되는 시스템을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 이러한 시스템의 예는 아래의 (a), (b), (c), (d), (e), (f) 및 (g) 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않으며

여기에서, a는 티에노피리미디닐 헤테로사이클로의 연결 위치를 나타낸다. 당업자는 이들 특정 예에서, L²가 L¹의 질소 원자에 연결될 때 본원에서 정의되는 --L²-R³에 대한 선택은 (a) 내지 (f)의 예로 적용되는 한편; L²가 L¹의 탄소 원자에 연결될 때 본원에서 정의되는 --L²-R³에 대한 선택은 (g)의 예로 적용되는 것을 이해할 것이다.

7 내지 10원 포화 스피로카르보바이사이클릭 시스템의 예는

등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

일반적으로, 용어 '치환된'이 본 발명에 사용되는 경우라면 언제나, 달리 명시되거나 문맥으로부터 명확하지 않는 한, 이는 '치환된'을 사용한 표현에서 지정된 원자 또는 라디칼 상에 있는 1개 이상의 수소, 특히 1 내지 4개의 수소, 더 구체적으로 1 내지 3개의 수소, 바람직하게는 1 또는 2개의 수소, 더욱 바람직하게는 1개의 수소가 지정된 기로부터 선택되는 기로 대체되지만, 단 정상 원자가는 초과하지 않고, 이 치환으로 말미암아 화학적으로 안정한 화합물, 즉 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 분리되는 것을 견딜 정도로 충분히 강력한 화합물이 야기되는 것을 나타냄을 의미한다.

치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 화학적으로 안정한 화합물을 야기할 경우에만 허용 가능하다. '안정한 화합물'은 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 분리되는 것을 견딜 정도로 충분히 강력한 화합물을 나타냄을 의미한다.

당업자는 원자 또는 라디칼이 '치환기'로 치환될 때, 이는 언급된 원자 또는 라디칼이 지정된 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환되는 것을 의미함을 이해할 것이다.

당업자는 '선택적으로 치환된'이라는 용어가 '선택적으로 치환된'을 사용한 표현에서 지정된 원자 또는 라디칼이 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다는 것을 의미함(이는 각각 치환되거나 비치환된 것을 의미함)을 이해할 것이다.

둘 이상의 치환기가 모이어티 상에 존재할 때, 가능한 경우, 그리고 달리 명시되거나 문맥으로부터 명백하지 않은 한, 이들은 동일한 원자 상의 수소를 대체하거나 모이어티 내에서 상이한 원자 상의 수소를 대체할 수 있다.

달리 명시되거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 헤테로사이클릴기 상의 치환기가 고리 탄소 원자 또는 고리 헤테로원자 상의 임의의 수소 원자를 대체할 수 있음은 당업자에게 명확할 것이다.

본 발명의 문맥 내에서 '포화된'은 달리 명시되지 않는 한 '완전 포화된'을 의미한다.

'비-방향족 기'는 방향족 특성이 없는 불포화 고리 시스템, 부분 포화 및 완전 포화 탄소환 및 헤테로환 고리 시스템을 포함한다. '부분 포화'라는 용어는 고리 구조(들)가 적어도 하나의 다중 결합, 예를 들어 C=C, N=C 결합을 포함하는 고리를 말한다. '완전 포화'라는 용어는 고리 원자 사이에 다중 결합이 없는 고리를 말한다. 따라서, '비-방향족 헤테로사이클릴'은 달리 명시되지 않는 한, 예를 들어 3 내지 12개의 고리 구성원, 더욱 통상적으로는 5 내지 10개의 고리 구성원을 갖는 비-방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 시스템이다. 모노사이클릭 기의 예는 4 내지 7개의 고리 구성원, 더욱 통상적으로는 5 또는 6개의 고리 구성원을 포함하는 기이다. 바이사이클릭 기의 예는 8 내지 12개, 더욱 통상적으로는 9 또는 10개의 고리 구성원을 포함하는 것들이다.

질소, 산소 또는 황(N, O, S)으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 헤테로사이클릴 시스템의 비-제한적 예는 4 내지 7원 헤테로사이클릴 시스템, 예를 들어 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 및 테트라하이드로-2H-티오피라닐 1,1-디옥사이드, 특히 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 및 티오모르폴리닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 질소, 산소 또는 황(N, O, S)으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 바이사이클릭 헤테로사이클릴 시스템의 비-제한적 예는 옥타하이드로-1H-인돌릴, 인돌리닐,

또는

를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 각각 화학식 I의 분자의 나머지에 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자(C-연결) 또는 질소 원자(N-연결)를 통하여 결합될 수 있고, 가능한 경우, 구현예에 따라 탄소 및/또는 질소 원자에서 선택적으로 치환될 수 있다.

적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴의 예는, 이용 가능한 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합되는 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

본원에서 단독으로, 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 '산소 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 6원 헤테로사이클릴'이라는 용어는 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 및 테트라하이드로피라닐과 같이, 4 내지 6개의 고리 구성원을 갖고 산소 원자를 포함하는 포화 사이클릭 탄화수소 라디칼로 정의된다.

치환기가 화학 구조로 표시될 때마다, '---'는 화학식 I의 분자의 나머지에 부착된 결합을 나타낸다.

고리 시스템으로 그어진 선(예를 들어 '---')은 결합이 임의의 적합한 고리 원자에 부착될 수 있음을 나타낸다.

Het¹ 및 Het²는 달리 명시되지 않을 경우, 적절한 임의의 이용 가능한 고리 탄소 또는 질소 원자를 통해 화학식 I의 분자의 나머지에 결합될 수 있다.

포화 사이클릭 모이어티는, 가능한 경우, 달리 명시되거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 탄소 및 N-원자 둘 다에 치환기를 가질 수 있음이 명백할 것이다.

L²가 >SO₂일 때, 이것은 L²가 -SO₂-인 것과 동등함이 명백할 것이다. L²가 >CR^4aR^4b일 때, 이것은 L이

인 것과 동등함이 명백할 것이다. 예를 들어, 화합물 1에서, L²는 >CR^4aR^4b이고, 여기에서 R^4a 및 R^4b는 둘 다 수소이다.

유사하게, L²가 >CR^4cR^4d일 때, 이것은 L이

인 것과 동등함이 명백할 것이다.

임의의 변수가 임의의 구성 요소에 1회 초과로 나타날 때, 각각의 정의는 독립적이다.

임의의 변수가 임의의 화학식(예를 들어, 화학식 I)에 1회 초과로 나타날 때, 각각의 정의는 독립적이다.

본원에서 사용되는 용어 '대상'은 동물, 바람직하게는 포유동물(예를 들어, 고양이, 개, 영장류 또는 인간), 더욱 바람직하게는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이거나 대상이었던 인간을 말한다.

본원에서 사용되는 용어 '치료학적 유효량'은 치료 중인 질환 또는 장애의 증상의 완화 또는 역전을 비롯하여, 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의의 연구 대상이 되고 있는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다.

'조성물'이라는 용어는 특정된 성분을 특정된 양으로 포함하는 생성물뿐만 아니라, 특정된 성분을 특정된 양으로 조합함으로써 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하고자 한다.

본원에서 사용되는 용어 '치료'는 질환의 진행을 늦추거나, 방해하거나, 중지시키거나, 중단시킬 수 있지만 반드시 모든 증상의 완전한 제거를 나타내는 것은 아닌 모든 과정을 의미하고자 한다.

본원에서 사용되는 용어 '(본) 발명의 화합물(들)' 또는 '(본) 발명에 따른 화합물(들)'은, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 용매화물을 포함하는 의미를 갖는다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 실선으로만 표시되고 실선 쐐기 또는 빗금 쐐기 결합으로, 또는 달리 1개 이상의 원자 주위에 특정 배열(예를 들어, R, S)을 갖는 것으로 나타내지 않은 결합을 갖는 임의의 화학식은 각각의 가능한 입체이성체, 또는 2가지 이상의 입체이성체의 혼합물로 고려된다.

이상 및 이하에서, 용어 '화학식 I의 화합물(들)'은 이의 호변이성체 및 이의 입체이성체 형태를 포함하는 의미를 갖는다.

이상 또는 이하에서 용어 '입체이성체', '입체이성체 형태' 또는 '입체화학적 이성체 형태'는 상호 교환 가능하게 사용된다.

본 발명은 순수한 입체이성체로서 또는 2가지 이상의 입체이성체의 혼합물로서의 본 발명의 화합물의 모든 입체이성체를 포함한다.

거울상 이성체는 서로 겹쳐지지 않는(non-superimposable) 거울상인 입체이성체이다. 한 쌍의 거울상 이성체의 1:1 혼합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물이다.

회전장애 이성체(atropisomer 또는 atropoisomer)는 큰 입체 장애로 인해 단일 결합 주위의 제한된 회전으로부터 생기는 특정한 공간 배열을 갖는 입체이성체이다. 화학식 I의 화합물의 모든 회전장애 이성체 형태는 본 발명의 범주 내에 포함시키고자 한다.

부분입체 이성체(diastereomer 또는 diastereoisomer)는 거울상 이성체가 아닌 입체이성체로, 즉, 이들은 거울상으로서 관련되지 않는다. 화합물이 이중 결합을 포함하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 배열일 수 있다.

2가 사이클릭 포화 또는 부분 포화 라디칼 상의 치환기는 시스(cis)- 또는 트랜스(trans)- 배열을 가질 수 있으며; 예를 들어 화합물이 이치환된 사이클로알킬기를 포함하는 경우, 치환기는 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다.

따라서, 본 발명은 화학적으로 가능한 경우에는 언제나, 거울상 이성체, 회전장애 이성체, 부분입체 이성체, 라세미체, E 이성체, Z 이성체, 시스 이성체, 트랜스 이성체 및 이의 혼합물을 포함한다.

모든 이들 용어, 즉 거울상 이성체, 회전장애 이성체, 부분입체 이성체, 라세미체, E 이성체, Z 이성체, 시스 이성체, 트랜스 이성체 및 이의 혼합물의 의미는 당업자에게 알려져 있다.

절대 배열은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 시스템에 따라 특정된다. 비대칭 원자에서의 배열은 R 또는 S 중 어느 하나로 특정된다. 절대 배열이 알려지지 않은 분해 입체이성체는, 이들이 편광면을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 예를 들어, 절대 배열이 알려지지 않은 분해 거울상 이성체는, 이들이 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다.

특정 입체이성체가 확인될 때, 이는 상기 입체이성체에 다른 입체이성체가 실질적으로 없음을 의미하며, 즉, 상기 입체이성체가 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더욱 바람직하게는 10% 미만, 한층 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 그리고 가장 바람직하게는 1% 미만의 다른 입체이성체와 결부되는 것을 의미한다. 따라서, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 (R)로서 명시될 때, 이는 해당 화합물에 (S) 이성체가 실질적으로 없음을 의미하고; 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 E로서 명시될 때, 이는 해당 화합물에 Z 이성체가 실질적으로 없음을 의미하며; 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 시스로서 명시될 때, 이는 해당 화합물에 트랜스 이성체가 실질적으로 없음을 의미한다.

화학식 I에 따른 화합물 중 일부는 또한 그의 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는, 위의 화학식 I에 명시적으로 나타내지 않는다 하더라도 이들이 존재할 수 있는 한, 본 발명의 범주 내로 포함하고자 한다. 결과적으로 단일 화합물이 입체이성체 및 호변이성체 형태 둘 다로 존재할 수 있다는 것이 된다.

약학적으로 허용 가능한 염에는 산 부가염 및 염기 부가염이 포함된다. 이러한 염은 통상적인 수단에 의해, 예를 들어, 유리 산 또는 유리 염기 형태를 선택적으로 용매 중에, 또는 염이 불용성인 매질 중에, 1 당량 이상의 적절한 염기 또는 산과 반응시키고, 이어서 표준 기법을 사용하여(예를 들어, 진공에서, 동결-건조에 의하거나 여과에 의해) 상기 용매 또는 상기 매질을 제거함으로써 형성될 수 있다. 또한, 염은 염 형태의 본 발명의 화합물의 상대 이온을, 예를 들어 적합한 이온 교환 수지를 사용하여 또 다른 상대 이온과 교환시킴으로써 제조될 수 있다.

이상 또는 이하에 언급된 바와 같은 약학적으로 허용 가능한 염은 화학식 I의 화합물 및 이의 용매화물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 산 및 염기 염 형태를 포함함을 의미한다.

적절한 산으로서는, 예를 들어 무기 산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예를 들어 염화수소산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 예를 들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디온산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디온산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 사이클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등과 같은 유기산을 포함한다. 역으로, 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.

화학식 I의 화합물 및 산성 양성자를 포함하는 이의 용매화물은 또한, 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 이의 비독성 금속 또는 아민 염 형태로 전환될 수 있다.

적절한 염기 염 형태는, 예를 들어 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리토금속 염, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 지방족 및 방향족 아민, 예를 들어 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4개의 부틸아민 이성체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린과의 염; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 예를 들어 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 역으로, 염 형태는 산으로 처리함으로써 유리산 형태로 전환될 수 있다.

용매화물이라는 용어는, 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 용매 부가 형태뿐 아니라 이의 염을 포함한다. 이러한 용매 부가 형태의 예로는, 예를 들어 수화물, 알코올레이트 등이 있다.

후술하는 공정에서 제조되는 본 발명의 화합물은 당해 분야에 알려진 분해 절차에 따라 서로로부터 분리될 수 있는 거울상 이성체의 혼합물, 특히 거울상 이성체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 용매화물의 거울상 이성체 형태를 분리하는 방식에는 키랄 정지상을 사용하는 액체 크로마토그래피가 포함된다. 상기 순수한 입체화학적 이성체 형태는 또한, 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특정 입체이성체가 요망되는 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 거울상 이성체로서 순수한 출발 물질을 이용할 것이다.

본 발명은 또한, 하나 이상의 원자가 자연에서 통상 발견되는 원자 질량 또는 질량수(또는 자연에서 발견되는 가장 풍부한 것)와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실을 제외하고는, 본원에서 언급된 것들과 동일한 본 발명의 동위원소-표지 화합물을 포함한다.

천연적으로 존재하거나 합성에 의해 생성되고, 천연적으로 풍부하거나 동위원소가 풍부한 형태의, 본원에 명시된 바와 같은 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물이 본 발명의 화합물의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물로 포함될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예를 들어 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²P, ³³P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br 및 ⁸²Br을 포함한다. 바람직하게는, 방사성 동위원소는 ²H, ³H, ¹¹C 및 ¹⁸F의 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 방사성 동위원소는 ²H이다. 특히, 중수소 화합물을 본 발명의 범주 내에 포함시키고자 한다.

특정 동위원소-표지된 본 발명의 화합물(예를 들어, ³H 및 ¹⁴C로 표지된 것들)은, 예를 들어 기질 조직 분포 분석에 유용할 수 있다. 3중 수소(³H) 및 탄소-l4(¹⁴C) 동위원소는 이들의 검출 가능성 및 제조의 용이성으로 유용하다. 추가로, 중수소(즉, ²H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 야기되는 특정한 치료적 장점(예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 특정 구현예에서, R²는 수소 또는 중수소로부터 선택되고, 특히 중수소이다. 다른 구현예에서, L²는 >C(²H)₂일 수 있다. ¹⁵O, ¹³N, ¹¹C 및 ¹⁸F와 같은 양전자 방출 동위원소는 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용하다. 암에서 PET 이미징은 종양의 위치를 찾아내고 확인하고, 질환의 단계를 결정하고 적합한 처치를 결정하는 것을 돕는 데 있어서 유용성이 발견된다. 인간 암 세포는 잠재적 질환-특이적 분자 표적인 많은 수용체 또는 단백질을 과발현한다. 종양 세포 상의 이러한 수용체 또는 단백질에 대하여 높은 친화성 및 특이성을 갖고 결합하는 방사성동위원소 표지된 추적자는 진단적 이미징 및 표적화된 방사성 핵종 요법에서 큰 가능성을 갖는다(Charron, Carlie L. et al. Tetrahedron Lett. 2016, 57(37), 4119-4127). 추가적으로, 표적-특이적 PET 방사성 추적자는, 예를 들어 표적 발현 및 치료 반응을 측정함으로써, 병리학을 검사 및 평가하기 위한 생물표지로서 사용될 수 있다 (Austin R. et al. Cancer Letters (2016), doi: 10.1016/ j.canlet.2016.05.008).

본 발명은 특히 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 용매화물, 또는 임의의 구현예에서 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 또한 다음 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물은 제외된다:

.

본 발명은 특히 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 용매화물, 또는 임의의 구현예에서 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, WO2017/112768에 기술된 중간체 및 화합물은 이들이 본 발명에 포함되는 한 제외된다.

본 발명은 특히 본원에서 정의되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 호변이성체 및 입체이성체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물에 관한 것으로, 여기에서

R¹은 CF₃이고;

R²는 수소 및 CH₃로 구성되는 군으로부터 선택되고;

L¹은 티에노피리미디닐 헤테로사이클에 N-연결될 경우 1 또는 2개의 N-원자를 포함하는 7 내지 10원 포화 스피로헤테로바이사이클릭 시스템을 나타내고;

--L²-R³는 (a), (b), (c), (d), (f) 또는 (g)로부터 선택되고, 여기에서

(a) L²는 >CR^4aR^4b, 및 -CHR^4aCHR⁵-로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서

L²는 L¹의 질소 원자에 연결되고; R^4a는 수소; -C(=O)NR^7aR^7b; -OR⁸, 및 -NR^9aR^9b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; 및 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R⁵는 수소; -OR⁶; 및 C_{1- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R^4b는 수소 및 메틸로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는 R^4a 및 R^4b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C_{3- 5}사이클로알킬 또는 산소 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고; 여기에서

R⁶, R^7a, R^7b, R⁸, R^9a 및 R^9b는 각각 독립적으로, 수소; 및 -OR¹¹ 및 -NR^10aR^10b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 C_{2- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서

R^10a, R^10b 및 R¹¹은 각각 독립적으로, 수소; 및 C_{1- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R³은 Ar, Het¹, Het², 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이사이클릭 시스템으로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는

(b) L²는 >CR^4cR^4d이고, 여기에서 R^4c 및 R^4d는 수소이고;

R³는

이고; 여기에서 R^12a, R^12b, 및 R^12c는 C_{1- 6}알킬이거나; 또는

(c) --L²-R³는 1, 2 또는 3개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 6}알킬이거나; 또는

(d) L²는 O이고 R³는 -CH₂-Ar이거나; 또는

(f) --L²-R³는

이고, 여기에서

R¹⁸은 수소; 및 C_{1- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R^18a는 수소, 및 플루오로로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R^18b는 플루오로, -OC_{1- 4}알킬, 및 C_{1- 4}알킬(1, 2 또는 3개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환됨)로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는

R^18a 및 R^18b는 동일한 탄소 원자에 결합되고 함께 C_{3- 5}사이클로알킬을 형성하거나; 또는

(g) --L²-R³는

이고; 여기에서

Ar은 할로, -OR²⁴, 및 C_{1- 4}알킬(-OR²⁶으로 선택적으로 치환됨)로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 페닐이고;

Het¹은 피리딜, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 4- 또는 5-티아졸릴, 이소티아졸릴, 및 이속사졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로아릴; 또는 인돌릴, 이미다조피리디닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로아릴이며; 이들 각각은 할로, -CN, -OR²⁴, 및 C_{1- 4}알킬(-CN, -OR²⁶, 및 -NR^27aR^27b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환됨)로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;

Het²는 할로, -CN, 및 C_{1- 4}알킬(-OR²⁶으로 선택적으로 치환됨)로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 비-방향족 헤테로사이클릴이고;

여기에서

R²⁴, R²⁶, R^27a, 및 R^27b는 각각 독립적으로, 수소; C_{1- 4}알킬; 및 -NR^28aR^28b로 치환된 C_{2- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서

R^28a 및 R^28b는 수소이다.

본 발명은 특히 본원에서 정의되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 호변이성체 및 입체이성체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물에 관한 것으로, 여기에서

(a) L²는 >SO₂, >CR^4aR^4b, 및 -CHR^4aCHR⁵-로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서

(i) L²가 L¹의 탄소 원자에 연결될 때, R^4a 및 R⁵는 각각 독립적으로, 수소; -OR⁶; -NR^7aR^7b; -C(=O)NR^7aR^7b; 플루오로, -CN, -OR⁸, 및 -NR^9aR^9b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;

(ii) L²가 L¹의 질소 원자에 연결될 때, R^4a는 수소; -C(=O)NR^7aR^7b; 플루오로, -CN, -OR⁸, 및 -NR^9aR^9b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R⁵는 수소; -OR⁶; -NR^7aR^7b; -C(=O)NR^7aR^7b; 플루오로, -CN, -OR⁸, 및 -NR^9aR^9b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R^4b는 수소 및 메틸로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는 >CR^4aR^4b는 >C_{3- 5}사이클로알칸디일 또는 산소 원자를 포함하는 >C-연결된 4 내지 6원 헤테로사이클디일을 형성하고; 여기에서

R⁶, R^7a, R^7b, R⁸, R^9a 및 R^9b는 각각 독립적으로, 수소; 플루오로, -CN, 및 -C(=O)NR^10aR^10b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; 및 -OR¹¹ 및 -NR^10aR^10b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 C_{2- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서

R^10a, R^10b 및 R¹¹은 각각 독립적으로, 수소; 및 C_{1- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R³은 Ar, Het¹, Het², 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이사이클릭 시스템으로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는

(b) L²는 >CR^4cR^4d 및 -CHR^4cCHR^5a-로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기에서 R^4c, R^4d, 및 R^5a는 각각 독립적으로, 수소 및 C_{1- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R³는

및

로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서 R^12a, R^12b, 및 R^12c는 각각 독립적으로, -OH 또는 -NH₂ 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는

(c) --L²-R³는 1, 2 또는 3개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 6}알킬이거나; 또는

(d) L²가 L¹의 탄소 원자에 연결될 때; L²는 O이고 R³는 Ar, Het¹, -CH₂-Ar, -CH₂-Het¹, 및 -CH₂-(7 내지 10원 포화 스피로카르보바이사이클릭 시스템)으로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는

(e) --L²-R³는

로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기에서

R¹⁸은 수소이거나; 또는

(f) --L²-R³는

또는

이고; 여기에서

Ar은 할로, -CN, 및 C_{1- 4}알킬(플루오로, -CN, -OR²⁶, -NR^27aR^27b, 및 -C(=O)NR^27aR^27b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환됨)로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고;

Het¹은 피리딜, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 4- 또는 5-티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 및 이속사졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로아릴; 또는 이미다조피리디닐로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로아릴, 특히 이미다조[1,2-a]피리디닐이며; 이들 각각은 할로, -CN, 및 C_{1- 4}알킬(플루오로, -CN, -OR²⁶, -NR^27aR^27b, 및 -C(=O)NR^27aR^27b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환됨)로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;

Het²는 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택되는 비-방향족 헤테로사이클릴이고;

여기에서

R²⁶, R^27a, 및 R^27b는 각각 독립적으로, 수소 및 C_{1- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다.

본 발명은 특히 본원에서 정의되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 호변이성체 및 입체이성체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물에 관한 것으로, 여기에서

R¹은 CH₃, CH₂F, CHF₂, 및 CF₃로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R²는 수소 및 CH₃로 구성되는 군으로부터 선택되고;

L¹은 티에노피리미디닐 헤테로사이클에 N-연결될 경우 1 또는 2개의 N-원자를 포함하는 7 내지 10원 포화 스피로헤테로바이사이클릭 시스템을 나타내고;

--L²-R³는 (a), (b), (d), (e), 또는 (f)로부터 선택되고, 여기에서

(a) L²는 >SO₂, >CR^4aR^4b, 및 -CHR^4aCHR⁵-로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서

(i) L²가 L¹의 탄소 원자에 연결될 때, R^4a 및 R⁵는 각각 독립적으로, 수소; -OR⁶; -NR^7aR^7b; -C(=O)NR^7aR^7b; 플루오로, -CN, -OR⁸, 및 -NR^9aR^9b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;

(ii) L²가 L¹의 질소 원자에 연결될 때, R^4a는 -C(=O)NR^7aR^7b; 플루오로, -CN, -OR⁸, 및 -NR^9aR^9b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R⁵는 수소; -OR⁶; -NR^7aR^7b; -C(=O)NR^7aR^7b; 플루오로, -CN, -OR⁸, 및 -NR^9aR^9b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R^4b는 수소 및 메틸로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는 R^4a 및 R^4b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C_{3- 5}사이클로알킬 또는 산소 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고; 여기에서

R⁶, R^7a, R^7b, R⁸, R^9a 및 R^9b는 각각 독립적으로, 수소; 플루오로, -CN, 및 -C(=O)NR^10aR^10b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; 및 -OR¹¹ 및 -NR^10aR^10b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 C_{2- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서

R^10a, R^10b 및 R¹¹은 각각 독립적으로, 수소; C_{1- 4}알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R³은 Ar, Het¹, Het², 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이사이클릭 시스템으로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는

(b) L²는 >CR^4cR^4d 및 -CHR^4cCHR^5a-로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기에서 R^4c, R^4d, 및 R^5a는 각각 독립적으로, 수소 및 C_{1- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R³는

및

로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서 R^12a, R^12b, 및 R^12c는 각각 독립적으로, -OH 또는 -NH₂ 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6알킬; 및 -OC_1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는

(d) L²가 L¹의 탄소 원자에 연결될 때; L²는 O이고 R³는 1, 2 또는 3개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된 C_{3- 6}알킬; Ar; Het¹; Het²; 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이사이클릭 시스템; -CH₂-Ar; -CH₂-Het¹; -CH₂-Het²; 및 -CH₂-(7 내지 10원 포화 스피로카르보바이사이클릭 시스템)으로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는

(e) L²가 L¹의 탄소 원자에 연결될 때 --L²-R³는 -O-CHR⁵-R³이고, 여기에서

R⁵는 -C(=O)NR^13aR^13b; 플루오로, -OR¹⁴, 및 -NR^15aR^15b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서

R^13a, R^13b, R¹⁴, R^15a 및 R^15b는 각각 독립적으로, 수소; 플루오로 및 -C(=O)NR^16aR^16b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; 및 -OR¹⁷ 및 -NR^16aR^16b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 C_{2- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서

R^16a, R^16b 및 R¹⁷은 각각 독립적으로, 수소; C_{1- 4}알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R³는 수소; 1, 2, 또는 3개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; -CN; Ar, Het¹; Het²; 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이사이클릭 시스템으로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는

(f) --L²-R³는

이고, 여기에서

R¹⁸은 수소; 플루오로 또는 -CN 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; 및 -OR¹⁹ 및 -NR^20aR^20b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 C_{2- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서

R¹⁹, R^20a 및 R^20b는 각각 독립적으로, 수소; 플루오로, -CN, 및 -C(=O)NR^21aR^21b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; -OR²² 및 -NR^21aR^21b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 C_{2- 4}알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서

R^21a, R^21b 및 R²²는 각각 독립적으로, 수소 및 C_{1- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R^18a는 수소, 플루오로 및 C_1-4알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R^18b는 플루오로, -OC_{1- 4}알킬, 및 C_{1- 4}알킬(1, 2 또는 3개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환됨)로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는

R^18a 및 R^18b는 동일한 탄소 원자에 결합되고 함께 C_{3- 5}사이클로알킬 또는 산소 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;

여기에서

Ar은 페닐 또는 나프틸이며, 이들 각각은 할로, -CN, -OR²⁴, -NR^25aR^25b, 및 C_{1- 4}알킬(플루오로, -CN, -OR²⁶, -NR^27aR^27b, 및 -C(=O)NR^27aR^27b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환됨)로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;

Het¹은 피리딜, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 4- 또는 5-티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 및 이속사졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로아릴; 또는 이미다조티아졸릴, 이미다조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 이소벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이소벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피라지닐, 이미다조피리다지닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로아릴이며; 이들 각각은 할로, -CN, -OR²⁴, -NR^25aR^25b, 및 C_{1- 4}알킬(플루오로, -CN, -OR²⁶, -NR^27aR^27b, 및 -C(=O)NR^27aR^27b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환됨)로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;

Het²는 할로, -CN, -OR²⁴, -NR^25aR^25b, 및 C_{1- 4}알킬(플루오로, -CN, -OR²⁶, -NR^27aR^27b, 및 -C(=O)NR^27aR^27b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환됨)로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 비-방향족 헤테로사이클릴이고;

여기에서

R²⁴, R^25a, R^25b, R²⁶, R^27a, 및 R^27b는 각각 독립적으로, 수소; 플루오로 및 -C(=O)NR^28aR^28b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; 및 -OR²⁹ 및 -NR^28aR^28b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 C_{2- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서

R^28a, R^28b 및 R²⁹는 각각 독립적으로, 수소; C_{1- 4}알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택된다.

본 발명은 특히 본원에서 정의되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 호변이성체 및 입체이성체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물에 관한 것으로, 여기에서

R¹은 CF₃이고;

(a) L²는 >CR^4aR^4b이고; 여기에서

R^4a는 수소; -C(=O)NR^7aR^7b; C_{1- 4}알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R^4b는 수소 및 메틸로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서

R^7a 및 R^7b는 각각 독립적으로, 수소; C_{1- 4}알킬; 및 -OR¹¹ 및 -NR^10aR^10b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 C_{2- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서

R^10a, R^10b 및 R¹¹은 각각 독립적으로, 수소 및 C_{1- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R³은 Ar, Het¹, Het², 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이사이클릭 시스템으로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는

(b) L²는 >CR^4cR^4d이고, 여기에서 R^4c 및 R^4d는 각각 독립적으로, 수소 및 C_{1- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R³는

및

로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서 R^12a, R^12b, 및 R^12c는 각각 독립적으로, -NH₂ 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 6}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는

(c) --L²-R³는 1, 2 또는 3개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 6}알킬이거나; 또는

(d) L²가 L¹의 탄소 원자에 연결될 때; L²는 O이고 R³는 Ar, Het¹, -CH₂-Ar, -CH₂-Het¹, 및 -CH₂-(7 내지 10원 포화 스피로카르보바이사이클릭 시스템)으로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는

(e) --L²-R³는

로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기에서

R¹⁸은 수소이거나; 또는

(f) --L²-R³는

또는

이고; 여기에서

Ar은 할로 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고;

Het¹은 피리딜, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 및 4- 또는 5-티아졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로아릴; 또는 이미다조피리디닐로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로아릴, 특히 이미다조[1,2-a]피리디닐이며; 이들 각각은 할로 및 C_{1- 4}알킬(플루오로, -CN, -OR²⁶, -NR^27aR^27b, 및 -C(=O)NR^27aR^27b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환됨)로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;

Het²는 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택되는 비-방향족 헤테로사이클릴이고;

여기에서

R²⁶, R^27a, 및 R^27b는 각각 독립적으로, 수소 및 C_{1- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다.

본 발명은 특히 본원에서 정의되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 호변이성체 및 입체이성체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물에 관한 것으로, 여기에서

R¹은 CF₃이고;

L¹은 (a), (b), (c), (d), (e), (f) 및 (g)로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 N-원자를 포함하는 N-연결된 7 내지 10원 포화 스피로헤테로바이사이클릭 시스템을 나타내고

여기에서 a는 티에노피리미디닐 헤테로사이클로의 연결 위치를 나타내고;

(a) L²는 >CH₂이고; R³은 Ar, Het¹, 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이사이클릭 시스템으로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는

(b) --L²-R³는 1, 2 또는 3개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 6}알킬이고; 여기에서

Ar은 할로 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고;

Het¹은 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 및 4- 또는 5-티아졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로아릴; 또는 이미다조피리디닐로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로아릴, 특히 이미다조[1,2-a]피리디닐이며; 이들 각각은 할로 및 C_{1- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.

본 발명은 특히 본원에서 정의되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 호변이성체 및 입체이성체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물에 관한 것으로, 여기에서

R¹은 CF₃이고;

R²는 수소이고;

L¹은 (a), (b), (c), (d), (e), (f) 및 (g)로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 N-원자를 포함하는 N-연결된 7 내지 10원 포화 스피로헤테로바이사이클릭 시스템을 나타내고

여기에서 a는 티에노피리미디닐 헤테로사이클로의 연결 위치를 나타내고;

(a) L²는 >CH₂이고; R³은 Ar, Het¹, 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이사이클릭 시스템으로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는

(b) --L²-R³는 1, 2 또는 3개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 6}알킬이고; 여기에서

Ar은 할로 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고;

Het¹은 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 및 이미다졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로아릴; 또는 이미다조피리디닐로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로아릴, 특히 이미다조[1,2-a]피리디닐이며; 이들 각각은 할로 및 C_{1- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.

본 발명의 다른 구현예는 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기에서는 다음의 제한 중 하나 이상이 적용된다:

(a) R¹은 CF₃이고;

(b) R²는 수소이고;

(c) L¹은 본원에 정의되는 (a), (b), (c), (d), (e), (f) 및 (g)로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 N-원자를 포함하는 N-연결된 7 내지 10원 포화 스피로헤테로바이사이클릭 시스템이고;

(d) L¹은 본원에 정의되는 (a), (b), (c), (d), (e), 및 (f)로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 N-원자를 포함하는 N-연결된 7 내지 10원 포화 스피로헤테로바이사이클릭 시스템이고;

(e) L¹은 (c) 및 (e)로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 N-원자를 포함하는 N-연결된 7 내지 10원 포화 스피로헤테로바이사이클릭 시스템이고;

(f) L²는 >CH₂이고;

(g) L²는 >CH₂이고; R³는 Ar, Het¹, 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이사이클릭 시스템으로 구성되는 군으로부터 선택되고;

(h) --L²-R³는

,

,

,

,

,

,

,

, 및

로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서

R¹⁸은 수소; 플루오로 또는 -CN 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; 및 -OR¹⁹ 및 -NR^20aR^20b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 C_{2- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서

R¹⁹, R^20a 및 R^20b는 각각 독립적으로, 수소; 플루오로, -CN, 및 -C(=O)NR^21aR^21b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; -OR²² 및 -NR^21aR^21b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 C_{2- 4}알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서

R^21a, R^21b 및 R²²는 각각 독립적으로, 수소 및 C_{1- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;

(i) Ar은 할로 치환기로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개로 선택적으로 치환된 페닐이고;

(j) Ar은 하나의 할로 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고;

(k) Ar은 페닐이고;

(l) Het¹은 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 4- 또는 5-티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 및 피라지닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로아릴이거나; 또는 이미다조피리디닐로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로아릴, 특히 이미다조[1,2-a]피리디닐이며; 이들 각각은 할로 및 C_{1- 4}알킬(플루오로, -CN, -OR²⁵, -NR^26aR^26b, 및 -C(=O)NR^26aR^26b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환됨)로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; 여기에서 R²⁵, R^26a, 및 R^26b는 각각 독립적으로, 수소 및 C_1-4알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;

(m) Het¹은 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 4- 또는 5-티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 및 피라지닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로아릴이거나; 또는 이미다조피리디닐로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로아릴, 특히 이미다조[1,2-a]피리디닐이며; 이들 각각은 할로 및 C_{1- 4}알킬(-CN, -OR²⁵, -NR^26aR^26b, 및 -C(=O)NR^26aR^26b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환됨)로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; 여기에서 R²⁵, R^26a, 및 R^26b는 각각 독립적으로, 수소 및 C_1-4알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;

(n) Het¹은 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 및 피라지닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로아릴이거나; 또는 이미다조피리디닐로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로아릴, 특히 이미다조[1,2-a]피리디닐이며; 이들 각각은 할로 및 C_{1- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;

(o) Het¹은 피리다지닐, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 및 피라지닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로아릴이며, 이들 각각은 할로 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;

(p) Het¹은 이미다조피리디닐로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로아릴, 특히 이미다조[1,2-a]피리디닐-6-일 또는 이미다조[1,2-a]피리디닐-2-일이고;

(q) 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이사이클릭 시스템은 특히

이다.

일 구현예에서, 본 발명은 R¹이 CF₃인, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 구현예에서, 본 발명은 R¹이 CF₃이고, R²가 수소인, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 구현예에서, 본 발명은 Ar이 임의의 다른 구현예에 따라 선택적으로 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 구현예에서, 본 발명은 L²가 L¹의 탄소 원자에 연결된, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 구현예에서, 본 발명은 --L²-R³가 (a)인, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 구현예에서, 본 발명은 --L²-R³가 (b)인, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 구현예에서, 본 발명은 --L²-R³가 (c)인, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 구현예에서, 본 발명은 --L²-R³가 (d)인, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 구현예에서, 본 발명은 --L²-R³가 (e)인, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 구현예에서, 본 발명은 --L²-R³가 (f)인, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 구현예에서, 본 발명은 --L²-R³가 (g)인, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 구현예에서, 본 발명은 --L²-R³가 (a); (b), (d), (e) 또는 (f)이고; R^4a가 수소 이외의 것인, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다. 일 구현예에서, 본 발명은 --L²-R³가 (a) 또는 (f)이고; R^4a가 수소 이외의 것인, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다. 일 구현예에서, 본 발명은 --L²-R³가 (a)이고; R^4a가 수소 이외의 것인, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 구현예에서, 본 발명은 --L²-R³가 (a)이고; L²가 L¹의 질소 원자에 연결될 때 R^4a가 수소 이외의 것인, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 구현예에서, 본 발명은 --L²-R³가 (a) 또는 (f)이고; L²가 L¹의 질소 원자에 연결될 때 R^4a가 수소 이외의 것인, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 구현예에서, 본 발명은 --L²-R³가 (a), (b), (d), (e) 또는 (f)이고; L²가 L¹의 질소 원자에 연결될 때 R^4a가 수소 이외의 것인, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 구현예에서, 본 발명은 L¹이

를 나타내는, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 구현예에서, 본 발명은 --L²-R³가 (a)이고; R³가 Het¹ 또는 Het²인, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 구현예에서, 본 발명은 --L²-R³가 (a)이고; R³가 Het¹인, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 구현예에서, 본 발명은 --L²-R³가 (a)이고; R³가 Het¹이고; Het¹이 임의의 다른 구현예에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 아제티디닐인, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 구현예에서, 본 발명은 --L²-R³가 (a)이고; R³가 Het¹ 또는 Het²이고; Het¹은 피리딜, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 및 이미다졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로아릴이며; 이들 각각은 할로, -CN, -OR²⁴, -NR^25aR^25b, 및 C_{1- 4}알킬(플루오로, -CN, -OR²⁶, -NR^27aR^27b, 및 -C(=O)NR^27aR^27b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환됨)로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;

Het²는 아제티디닐, 피롤리디닐, 및 피페리디닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 비-방향족 헤테로사이클릴이며; 이들 각각은 할로, -CN, -OR²⁴, -NR^25aR^25b, 및 C_{1- 4}알킬(플루오로, -CN, -OR²⁶, -NR^27aR^27b, 및 -C(=O)NR^27aR^27b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환됨)로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 구현예에서, 본 발명은 Ar이 할로, -CN, -OR²⁴, -NR^25aR^25b, 및 C_{1- 4}알킬(플루오로, -CN, -OR²⁶, -NR^27aR^27b, 및 -C(=O)NR^27aR^27b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환됨)로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 페닐이고;

Het¹은 피리딜, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 4- 또는 5-티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 및 이속사졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로아릴이며; 이들 각각은 할로, -CN, -OR²⁴, -NR^25aR^25b, 및 C_{1- 4}알킬(플루오로, -CN, -OR²⁶, -NR^27aR^27b, 및 -C(=O)NR^27aR^27b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환됨)로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;

Het²는 할로, -CN, -OR²⁴, -NR^25aR^25b, 및 C_{1- 4}알킬(플루오로, -CN, -OR²⁶, -NR^27aR^27b, 및 -C(=O)NR^27aR^27b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환됨)로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 비-방향족 헤테로사이클릴인, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기에서

--L²-R³는 (a)이고; 여기에서

L²는 >CR^4aR^4b, 및 -CHR^4aCHR⁵-로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서

L²는 L¹의 질소 원자에 연결되고;

R^4a는 -C(=O)NR^7aR^7b; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R⁵는 수소; -OR⁶; -NR^7aR^7b; -C(=O)NR^7aR^7b; 플루오로, -CN, -OR⁸, 및 -NR^9aR^9b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R^4b는 수소 및 메틸로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R³는 Ar, Het¹, Het², 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이사이클릭 시스템으로 구성되는 군으로부터 선택된다.

일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기에서

--L²-R³는 (a)이고; 여기에서

L²는 >CR^4aR^4b이고; 여기에서

L²는 L¹의 질소 원자에 연결되고;

R^4a는 -C(=O)NR^7aR^7b; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R^4b는 수소이고;

R³는 Ar, Het¹, Het², 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이사이클릭 시스템으로 구성되는 군으로부터 선택된다.

일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기에서

--L²-R³는 (a)이고; 여기에서

L²는 >CR^4aR^4b이고; 여기에서

L²는 L¹의 질소 원자에 연결되고;

R^4a는 -C(=O)NR^7aR^7b; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R^4b는 수소이고;

R³는 Ar 및 Het²로 구성되는 군으로부터 선택된다.

일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기에서

--L²-R³는 (a)이고; 여기에서

L²는 >CR^4aR^4b, 및 -CHR^4aCHR⁵-로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서

L²는 L¹의 질소 원자에 연결되고;

R^4a는 -C(=O)NR^7aR^7b이고;

R⁵는 수소; -OR⁶; -NR^7aR^7b; -C(=O)NR^7aR^7b; 플루오로, -CN, -OR⁸, 및 -NR^9aR^9b로 구성되는 군으로부터 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R^4b는 수소 및 메틸로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R³는 Ar, Het¹, Het², 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이사이클릭 시스템으로 구성되는 군으로부터 선택된다.

일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기에서

--L²-R³는 (a)이고; 여기에서

L²는 >CR^4aR^4b이고; 여기에서

L²는 L¹의 질소 원자에 연결되고;

R^4a는 -C(=O)NR^7aR^7b이고;

R^4b는 수소이고;

R³는 Ar, Het¹, Het², 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이사이클릭 시스템으로 구성되는 군으로부터 선택된다.

일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기에서

--L²-R³는 (a)이고; 여기에서

L²는 >CR^4aR^4b이고; 여기에서

L²는 L¹의 질소 원자에 연결되고;

R^4a는 -C(=O)NR^7aR^7b이고;

R^4b는 수소이고;

R³는 Ar, 및 Het²로 구성되는 군으로부터 선택된다.

일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기에서

--L²-R³는 (a)이고; 여기에서

L²는 >CR^4aR^4b, 및 -CHR^4aCHR⁵-로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서

L²는 L¹의 질소 원자에 연결되고;

R^4a는 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴이고;

R⁵는 수소; -OR⁶; -NR^7aR^7b; -C(=O)NR^7aR^7b; 플루오로, -CN, -OR⁸, 및 -NR^9aR^9b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R^4b는 수소 및 메틸로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R³는 Ar, Het¹, Het², 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이사이클릭 시스템으로 구성되는 군으로부터 선택된다.

일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기에서

--L²-R³는 (a)이고; 여기에서

L²는 >CR^4aR^4b이고; 여기에서

L²는 L¹의 질소 원자에 연결되고;

R^4a는 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴이고;

R^4b는 수소이고;

R³는 Ar, Het¹, Het², 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이사이클릭 시스템으로 구성되는 군으로부터 선택된다.

일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기에서

--L²-R³는 (a)이고; 여기에서

L²는 >CR^4aR^4b이고; 여기에서

L²는 L¹의 질소 원자에 연결되고;

R^4a는 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴이고;

R^4b는 수소이고;

R³는 Ar, 및 Het²로 구성되는 군으로부터 선택된다.

일 구현예에서, 본 발명은 L²가 L¹의 질소 원자에 연결되는, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기에서

--L²-R³는

로 구성되는 군으로부터 선택된다.

일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기에서

--L²-R³는

로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기에서 R¹⁸은 수소 또는 메틸이다.

일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기에서

L¹은 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), 및 (i)로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 N-원자를 포함하는 N-연결된 7 내지 10원 포화 스피로헤테로바이사이클릭 시스템을 나타내고

여기에서 a는 티에노피리미디닐 헤테로사이클로의 연결 위치를 나타낸다.

일 구현예에서, 본 발명은 Het²가 다른 구현예에서 기술된 바와 같은 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴인, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 구현예에서, 본 발명은 Het²가 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로-2H-티오피라닐 1,1-디옥사이드,

및

로부터 선택되는 비-방향족 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 다른 구현예에서 기술된 바와 같은 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기에서

Het²는

로부터 선택되고, 이들 각각은 다른 구현예에서 기술된 바와 같은 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

화학식 I의 특별한 화합물은 화합물 82, 84, 273, 및 274로, 이의 입체이성체 형태, 약학적으로 허용 가능한 염, 특히 이의 염산염, 및 이의 용매화물을 포함한다.

화학식 I의 특별한 화합물은 화합물 82, 84, 273, 및 274이다.

일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 임의의 예시된 화합물, 및 이의 유리 염기, 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

위에 나타낸 구현예의 모든 가능한 조합은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 고려된다.

화학식 I의 화합물의 제조 방법

이 섹션에서, 문맥에서 달리 나타내지 않는 한 모든 다른 섹션에서처럼, 화학식 I에 대한 언급은 또한 본원에서 정의되는 이의 모든 다른 하위군 및 예를 포함한다.

화학식 I의 화합물의 일부 전형적인 예의 일반적인 제조는 하기 및 특정 실시예에서 기술되고, 일반적으로 상업적으로 이용 가능하거나 당업자가 일반적으로 사용하는 표준 합성 공정에 의해 제조되는 출발 물질로부터 제조된다. 하기 반응식은 본 발명의 예를 나타내기 위한 것일 뿐이며 결코 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.

대안적으로, 본 발명의 화합물은 또한, 유기 화학 분야의 당업자가 일반적으로 사용하는 표준 합성 공정과 조합하여, 하기 일반 반응식에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 제조될 수 있다.

당업자는 반응식에 기술된 반응에서, 비록 항상 명백하게 나타나 있지 않다 하더라도, 최종 생성물에 요구되는 반응성 작용기(예를 들어, 하이드록시, 아미노, 또는 카르복시 기)가 반응에 원치 않게 참여하는 것을 피하기 위해 이들을 보호하는 것이 필요할 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 반응식 1에서 L¹인 1 또는 2개의 N-원자를 포함하는 N-연결된 7 내지 10원 포화 스피로헤테로바이사이클릭 시스템에서 NH 모이어티는 tert-부톡시카르보닐 보호기로 보호될 수 있다. 일반적으로, 통상적인 보호기는 표준 관행에 따라 사용될 수 있다. 보호기는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다. 이는 특정 실시예에서 예시된다.

당업자는 반응식에 기술된 반응에서, 예를 들어 N₂ 가스 분위기 하에서와 같은 불활성 분위기 하에서 반응을 수행하는 것이 바람직하거나 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이다.

반응 후처리(work-up)(예를 들어, 반응 정지(quenching), 컬럼 크로마토그래피, 추출과 같이, 화학 반응의 생성물(들)의 분리 및 정제에 필요한 일련의 조작을 지칭함) 전에 반응 혼합물을 냉각시키는 것이 필요할 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다.

당업자는 교반 하에 반응 혼합물을 가열하는 것이 반응 결과를 향상시킬 수 있다는 것을 인식할 것이다. 일부 반응에서, 전체 반응 시간을 단축하기 위해 종래의 가열 대신에 마이크로파 가열을 사용할 수 있다.

당업자는 하기 반응식에 도시된 화학 반응의 다른 순서(sequence)가 원하는 화학식 I의 화합물을 또한 생성할 수 있다는 것을 인식할 것이다.

당업자는 하기 반응식에 도시된 중간체 및 최종 화합물이 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 추가로 기능화될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 본원에 기술되는 중간체 및 화합물은 유리 형태로, 또는 염으로서 분리될 수 있다.

반응식 1

일반적으로, 모든 변수가 본 발명의 범주에 따라 정의되는 화학식 I의 화합물은 다음 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 반응식 1에서,

은 2개의 N-원자를 포함하는 7 내지 10원 포화 스피로헤테로바이사이클릭 시스템으로서 L¹을 나타내고, 이는 티에노피리미디닐 헤테로사이클에 N-연결되고, LG¹ 및 LG²는 각각, 예를 들어 할로 또는 메탄술포닐과 같은 적합한 이탈기를 나타내고; PG¹은 예를 들어 tert-부틸옥시카르보닐과 같은 적합한 보호기를 나타내고; R^3a-PG²는, R³ 치환기가 아미노기를 가질 때, 예를 들어 tert-부틸옥시카르보닐과 같은 적절한 보호기를 갖는 화학식 I에서 정의되는 바와 같은 R³를 나타낸다. 화학식 (XI)에서 X는 CH 또는 N을 나타낸다(화학식 (XI)에서 L²는 탄소 또는 N-원자에 연결될 수 있음). 반응식 1에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

반응식 1에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 실온 내지 90℃ 범위와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재 중에, 예를 들어 아세토니트릴 또는 이소프로판올 또는 에탄올과 같은 적합한 용매에서;

2: PG¹이 tert-부틸옥시카르보닐일 때, 예를 들어 0℃ 내지 실온과 같은 적합한 온도 범위에서, 아세토니트릴 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중, 예를 들어 산, 예를 들어 HCl 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 절단 조건의 존재 중에;

대안적으로, 아세트산과 같은 적합한 용매에서, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서

3: 예를 들어 실온 또는 환류와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 탄산칼륨 또는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔과 같은 적합한 염기의 존재 중에, 예를 들어 아세토니트릴 또는 DMSO와 같은 적합한 용매에서;

4: 예를 들어 실온 또는 90℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 탄산칼륨 또는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔과 같은 적합한 염기의 존재 중에, 예를 들어 아세토니트릴 또는 DMSO와 같은 적합한 용매에서;

5: PG²가 tert-부틸옥시카르보닐일 때, 예를 들어 0℃ 내지 실온과 같은 적합한 반응 온도 범위에서, 아세토니트릴 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중, 예를 들어 산, 예를 들어 HCl 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 절단 조건의 존재 중에;

6: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 최종적으로 예를 들어 트리메틸아민과 같은 적합한 염기 또는 예를 들어 아세트산과 같은 적합한 산의 존재 중에, 예를 들어 무수 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 테트라하이드로피란과 같은 적합한 용매에서;

7: 적합한 온도, 예를 들어 실온에서, 예를 들어 NaBH(OAc)₃와 같은 적합한 환원제의 존재 중에, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 테트라하이드로피란과 같은 적합한 용매에서; L¹이 2개의 N-원자를 포함하는 N-연결된 7 내지 10원 포화 스피로헤테로바이사이클릭 시스템이고 L²가 CH₂인 화학식 I의 화합물을 수득함.

단계 6 및 7은 편리하게 원-포트(one-pot) 절차로 수행될 수 있다.

대안적으로, 단계 6 및 7은 예를 들어 아세트산과 같은 적합한 산, 산화백금과 같은 적합한 촉매의 존재 중에, 예를 들어 에탄올과 같은 적합한 용매에서, 예를 들어 60℃와 같은 적합한 온도에서 수행될 수 있다;

8: 예를 들어 90℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재 중에, 예를 들어 아세토니트릴 또는 이소프로판올과 같은 적합한 용매에서. 단계 8, 화학식 (XI)의 시약에서, X는 CH 또는 N을 나타내고, L² 및 R³는 본 발명의 범주에 따라 정의되는 바와 같다. 화학식 (XI)의 시약은 상업적으로 입수 가능하거나, 상업적으로 입수 가능한 출발 물질로부터 당업자에게 알려진 방법에 의해, 예를 들어 적절한 보호/탈보호 단계 및 작용기 상호변환에 의해, 출발 물질, 예를 들어 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올(CAS[1256352-97-2])로부터 제조될 수 있다.

반응식 2

R²가 메틸인 화학식 (II)의 중간체는 다음 반응식 2에 따라 제조될 수 있는데, 여기에서 LG¹은 예를 들어 할로 또는 메탄술포닐과 같은 적합한 이탈기를 나타낸다. 반응식 2에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

반응식 2에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 예를 들어 환류 온도와 같은 적합한 온도에서, 무수 아세트산 및 예를 들어 트리메틸아민과 같은 적합한 염기의 존재 중에, 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매에서;

2: 예를 들어 환류 온도와 같은 적합한 온도에서, 수산화칼륨과 같은 적합한 염기의 존재 중에, 예를 들어 에탄올과 같은 적합한 용매에서;

3: 예를 들어, 110℃와 같은 적합한 온도에서 삼염화포스포릴과의 반응에 의해, 예를 들어, 클로로와 같은 이탈기를 형성하는 적합한 반응 조건 하에.

반응식 3

일반적으로, 화학식 (I-a)의 화합물(여기에서 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의되지만, L²가 L^2a로 한정됨(이 반응식에 의해 얻어질 수 있는 선택))은 다음 반응식 3에 따라 제조될 수 있다. 반응식 3에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의되거나 앞서 정의된 바와 같다.

반응식 3에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 예를 들어 실온 또는 45℃와 같은 적합한 온도에서, 티타늄(IV) 에톡시드 또는 티타늄(IV) 이소프로폭시드의 존재 중에, 예를 들어 테트라하이드로피란, 디클로로에탄 또는 디클로로에탄과 메탄올의 혼액과 같은 적합한 용매에서;

대안적으로, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산의 존재 또는 부재 중에, 예를 들어 테트라하이드로피란과 같은 적합한 용매에서;

2: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 소듐 보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 소듐 시아노보로하이드라이드와 같은 적합한 환원제의 존재 중에, 예를 들어 테트라하이드로피란, 디클로로에탄 또는 디클로로에탄과 메탄올의 혼액과 같은 적합한 용매에서;

단계 1 및 2는 원-포트 절차로 수행될 수 있다.

반응식 4

일반적으로, 화학식 (I-b)의 화합물(여기에서 R^4a는 C_{1- 4}알킬 또는 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴인 R^4a1으로 제한됨)은 다음 반응식 4에 따라 제조될 수 있다. 반응식 4에서, 할로는 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 반응식 4에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의되거나 앞서 정의된 바와 같다.

반응식 4에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 예를 들어 실온 또는 45℃와 같은 적합한 온도에서, 티타늄(IV) 에톡시드 또는 티타늄(IV) 이소프로폭시드의 존재 중에, 예를 들어 테트라하이드로피란과 같은 적합한 용매에서;

2: 0℃ 내지 실온 범위의 적합한 온도에서, 예를 들어 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매에서.

단계 1 및 2는 원-포트 절차로 수행될 수 있다.

반응식 5

일반적으로, 화학식 (Ic)의 화합물(여기에서 R³는

인 R^3c로 제한됨)은 다음 반응식 5에 따라 제조될 수 있다. 반응식 5에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의되거나 앞서 정의된 바와 같다. 반응식 5에서, L²는 L¹의 N-원자에 연결된다.

반응식 5에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸륨헥사플루오로포스페이트(1-)3-옥사이드(HBTU) 또는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU)와 같은 적합한 산 커플링제의 존재 중에, 예를 들어 N-에틸-N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민(DIPEA)과 같은 적합한 염기의 존재 중에, N,N-디메틸포름아미드(DMF)와 같은 적합한 용매에서;

반응식 6

일반적으로, 화학식(Id)의 화합물(여기에서 L²는 SO₂로 제한됨)은 다음 반응식 6에 따라 제조될 수 있다. 반응식 6에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의되거나 앞서 정의된 바와 같다. 반응식 6에서, L²(반응식 6에서 >SO₂)는 L¹의 N-원자에 연결된다.

반응식 6에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 적합한 온도, 예를 들어 실온에서, 예를 들어 탄산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재 중에, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매에서.

반응식 7

일반적으로, 화학식 (Ie) 및 (If)의 화합물은 다음 반응식 7에 따라 제조될 수 있다. (Ie) 및 (If) 둘 다에서 분자의 L² 부분은 L¹의 질소 원자에 연결된다. 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의되거나 앞서 정의된 바와 같다.

반응식 7에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 예를 들어 60℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 에탄올과 같은 적합한 용매에서.

적절한 작용기가 존재할 경우, 화합물의 제조에 사용된 임의의 중간체 또는 다양한 화학식의 화합물은 축합, 치환, 산화, 환원, 또는 절단 반응을 이용하는 하나 이상의 표준 합성 방법에 의해 추가로 유도체화될 수 있음이 이해될 것이다. 특정 치환 접근법에는 통상의 알킬화, 아릴화, 헤테로아릴화, 아실화, 술포닐화, 할로겐화, 질산화, 포르밀화 및 커플링 방법이 포함된다.

화학식 I의 화합물은 다음의 업계 공지된 분할 절차로부터 서로 분리될 수 있는 거울상 이성체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 염기성 질소 원자를 포함하는 화학식 I의 라세미 화합물은 적합한 키랄 산과의 반응에 의해 상응하는 부분입체이성체 염 형태들로 전환될 수 있다. 상기 부분입체이성체 염 형태는 후속적으로, 예를 들어 선택적 또는 분별 결정화에 의해 분리되고, 거울상 이성체는 알칼리에 의해 이로부터 유리된다. 화학식 I의 화합물의 거울상 이성체 형태를 분리하는 대안적인 방식은 키랄 정지상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성체 형태는 또한, 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체 형태로부터 유도될 수 있다.

본 발명의 화합물의 제조에 있어서, 중간체의 원위 작용기(예를 들어, 1차 또는 2차 아민)의 보호가 필요할 수 있다. 이와 같은 보호의 필요성은 원위 작용기의 성질과 제조 방법의 조건에 따라서 달라질 것이다. 적합한 아미노-보호기(NH-Pg)에는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐(Fmoc)이 포함된다. 이러한 보호의 필요성은 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 보호기 및 이들의 사용에 대한 일반적인 기술로는 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., Wiley, Hoboken, New Jersey, 2007을 참조한다.

약리학

본 발명의 화합물이 메닌과 MLL 단백질 및 종양형성 MLL 융합 단백질의 상호작용을 차단한다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물 및 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 암, 골수이형성 증후군(MDS) 및 당뇨병과 같은 질환의 치료 또는 예방, 특히 치료에 유용할 수 있다.

특히, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적 조성물은 암의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 일 구현예에 따르면, 본 발명의 메닌/MLL 억제제로 치료하는 것으로부터 혜택을 얻을 수 있는 암은 백혈병, 골수종 또는 고형 종양 암(예를 들어, 전립선암, 폐암, 유방암, 췌장암, 결장암, 간암, 흑색종 및 교아종 등)을 포함한다. 일부 구현예에서, 백혈병은 급성 백혈병, 만성 백혈병, 골수성(myeloid) 백혈병, 골수성(myelogeneous) 백혈병, 림프아구 백혈병, 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프아구 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), T 세포 전림프구성 백혈병(T-PLL), 대형 과립 림프구성 백혈병, 모양 세포성 백혈병(HCL), MLL-재배열 백혈병(MLL-rearranged leukemia), MLL-PTD 백혈병, MLL 증폭 백혈병, MLL-양성 백혈병, HOX/MEIS1 유전자 발현 서명을 나타내는 백혈병 등을 포함한다.

그러므로, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체 및 입체이성체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체 또는 입체이성체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물, 또는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 인간을 포함하는 포유류에서 메닌과 MLL 단백질 및 종양형성 MLL 융합 단백질의 상호작용과 연관되는 장애의 위험의 치료, 예방, 개선, 제어 또는 감소에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체 또는 입체이성체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물, 또는 약학적 조성물에 관한 것으로, 이의 치료 또는 예방은 메닌과 MLL 단백질 및 종양형성 MLL 융합 단백질의 상호작용을 차단하는 것에 의해 영향을 받거나 용이하게 된다.

또한, 본 발명은 인간을 포함하는 포유류에서 메닌과 MLL 단백질 및 종양형성 MLL 융합 단백질의 상호작용과 연관되는 장애의 위험을 치료, 예방, 개선, 제어 또는 감소시키기 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체 또는 입체이성체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물, 또는 약학적 조성물의 용도에 관한 것으로, 이의 치료 또는 예방은 메닌과 MLL 단백질 및 종양형성 MLL 융합 단백질의 상호작용을 차단하는 것에 의해 영향을 받거나 용이하게 된다.

본 발명은 또한, 이상에 언급된 임의의 하나의 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체 또는 입체이성체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 이상에 언급된 임의의 하나의 질환을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체 또는 입체이성체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 이상에 언급된 임의의 하나의 질환 상태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체 또는 입체이성체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 이상에 언급된 임의의 하나의 질환의 치료 또는 예방을 위하여 포유류, 바람직하게는 인간에 투여될 수 있다.

화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체 및 입체이성체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 용매화물의 유용성을 고려하여, 이상에 언급된 임의의 하나의 질환이 있는, 인간을 포함하는 온혈 동물을 치료하는 방법이 제공된다.

상기 방법은 인간을 포함하는 온혈 동물에 대한, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체 또는 입체이성체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물의 투여, 즉 전신적 또는 국소적 투여, 바람직하게는 경구 투여를 포함한다.

그러므로 본 발명은 또한, 본 발명에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 이상에 언급된 임의의 하나의 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.

당업자는, 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량이 치료 활성을 발휘하기에 충분한 양이고, 이 양이 그 중에서도 질환의 유형, 치료 제형 중 화합물의 농도, 및 환자의 병태에 따라서 달라지는 것임을 인식할 것이다. 일반적으로 본원에 언급된 장애를 치료하기 위한 치료제로서 투여되는 본 발명의 화합물의 양은 치료에 참여하는 전문의에 의해 사례별로 결정될 것이다.

이러한 질환의 치료에 있어서 당업자라면 이하에 제시된 시험 결과로부터 유효한 1일 치료량을 결정할 수 있을 것이다. 유효한 1일 치료량은 체중 kg 당 약 0.005 mg 내지 100 mg, 특히 체중 kg 당 0.005 mg 내지 50 mg, 특히 체중 kg 당 0.01 mg 내지 50 mg, 더욱 구체적으로 체중 kg 당 0.01 mg 내지 25 mg, 바람직하게는 체중 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 15 mg, 더욱 바람직하게는 체중 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 10 mg, 한층 더 바람직하게는 체중 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 1 mg, 가장 바람직하게는 체중 kg 당 약 0.05 mg 내지 약 1 mg일 것이다. 특히 유효한 1일 치료량은 체중 kg 당 1 mg, 체중 kg 당 2 mg, 체중 kg 당 4 mg, 또는 체중 kg 당 8 mg일 수 있을 것이다. 본원에서 활성 성분이라고도 언급되는 본 발명에 따른 화합물의, 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 양은 사례별로 달라질 수 있는데, 예를 들어 특정 화합물, 투여 경로, 수용자의 연령과 병태, 그리고 치료 중인 특정 장애 또는 질환에 따라서 달라질 수 있다. 치료 방법은 또한, 1일 1회 내지 4회 섭취의 요법으로 활성 성분을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 이들 치료 방법에서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 투여 전에 제형화된다. 이하에 기술되는 바와 같이, 적합한 약학적 제형은 용이하게 입수할 수 있는 주지의 성분을 사용하여 공지된 방법에 의해 제조된다.

본 발명은 또한 본원에 언급된 장애를 예방 또는 치료하기 위한 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체 또는 입체이성체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함한다.

활성 성분을 단독으로 투여하는 것도 가능하지만, 약학적 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 추가로, 본 발명에 따른 화합물을 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분과 상용성이고 이의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용 가능"하여야 한다.

본 발명의 약학적 조성물은 제약업계에 잘 알려진 임의의 방법에 의해, 예를 들어 Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18^th ed., Mack Publishing Company, 1990, 특히 Part 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture 참조)에 기술된 것과 같은 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 활성 성분으로서 염기 형태 또는 염 형태의 특정 화합물의 치료학적 유효량을 약학적으로 허용 가능한 담체와 밀접한 혼합물로 배합하며, 이는 투여에 요망되는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 바람직하게는, 이들 약학적 조성물은 바람직하게는 경구, 경피 또는 비경구 투여와 같은 전신적 투여; 또는 흡입, 코 스프레이, 점안액을 통하거나 크림, 겔, 샴푸 등을 통하는 것과 같은 국소적 투여에 적합한 단위 제형(unitary dosage form)이다. 예를 들어, 조성물을 경구 투여 형태로 제조하는 데 있어서, 현탁액, 시럽, 엘릭서 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 산제, 환제, 캡슐 및 정제의 경우 전분, 당, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체와 같은 임의의 통상적인 약학적 매질이 이용될 수 있다. 이의 투여 용이성 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 투여량 단위 형태를 나타내며, 이 경우에는 명백하게 고체 약학적 담체가 이용된다. 비경구 조성물의 경우, 예를 들어 용해를 돕기 위하여, 다른 성분이 포함될 수 있지만, 담체는 보통 멸균수를 적어도 많은 비율로 포함할 것이다. 담체가 염수, 포도당 용액 또는 염수와 포도당 용액의 혼합물을 포함하는, 예를 들어 주사 가능한 용액이 제조될 수 있다. 주사 가능한 현탁액도 제조될 수 있는데, 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 작은 비율의 임의의 성질의 적합한 첨가제와 선택적으로 배합된, 침투 증진제 및/또는 적합한 습윤제를 선택적으로 포함하는데, 이 첨가제는 피부에 임의의 유의미한 해로운 효과를 야기하지 않는다. 상기 첨가제는 피부로의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 요망되는 조성물을 제조하는데 도움을 줄 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법으로, 예를 들어 경피 패치, 스팟-온(spot-on) 또는 연고로서 투여될 수 있다.

전술한 약학적 조성물을 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위하여 투여량 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원의 명세서 및 청구범위에서 사용되는 투여량 단위 형태는 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개인 단위를 말하며, 각각의 단위는 필요한 약학적 담체와 회합하여 요망되는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 이러한 투여량 단위 형태의 예로는 정제(분할선이 있거나 코팅된 정제를 포함), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 티스푼풀, 테이블스푼풀 등, 그리고 이의 분리형 멀티플이 있다.

본 발명의 화합물은 경구, 경피 또는 비경구 투여와 같은 전신적 투여; 또는 흡입, 코 스프레이, 점안액을 통하거나 크림, 겔, 샴푸 등을 통하는 것과 같은 국소적 투여를 위해 사용될 수 있다. 본 화합물은 바람직하게는 경구로 투여된다. 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 정확한 투여량 및 투여 빈도는 사용되는 특정 화학식 I의 화합물, 치료되는 특정 병태, 치료되는 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 장애의 정도 및 전반적인 신체 상태와, 개체가 복약 중일 수 있는 다른 약제에 의존한다. 더욱이, 상기 1일 유효량은 치료받는 대상의 반응에 따라, 그리고/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소 또는 증가할 수 있음이 명백하다.

본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 하나 이상의 부가적인 치료제와 조합으로 투여될 수 있다. 조합 요법은 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 부가적인 치료제를 포함하는 단일 약학적 투여 제형을 투여하는 것뿐만 아니라, 본 발명에 따른 화합물 및 그 자체가 별개의 약학적 투여 제형으로 된 각각의 부가적인 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물과 치료제는 단일 경구 투여 조성물, 예를 들어 정제 또는 캡슐로서 함께 환자에 투여될 수 있거나, 또는 각각의 약제가 별개의 경구 투여 제형으로서 투여될 수 있다.

그러므로, 본 발명의 구현예는 암 환자의 치료에 동시, 별개 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서, 본 발명에 따른 화합물을 제1 활성 성분으로서, 그리고 하나 이상의 항암제를 추가의 활성 성분으로서 포함하는 생산물에 관한 것이다.

하나 이상의 기타 약제 및 본 발명에 따른 화합물은 동시에(예를 들어, 별개 또는 단일 조성물로) 또는 어느 순서든 순차적으로 투여될 수 있다. 후자의 경우, 유리한 효과 또는 상승 효과 달성을 보장하기에 충분한 양 및 방식으로 기간 내에 둘 이상의 화합물이 투여될 것이다. 바람직한 투여의 방법 및 순서, 및 조합의 각 성분에 대한 각각의 투여량 및 요법은 투여되는 특정한 다른 의약제 및 본 발명의 화합물, 이들의 투여 경로, 특정 병태, 특히 치료되는 종양 및 치료받는 특정 숙주에 의존할 것임이 인정될 것이다. 최적의 투여 방법 및 순서, 그리고 투여량 및 요법은 통상의 방법을 사용하고 본원에 제시된 정보를 고려하여 당업자가 용이하게 결정할 수 있다.

조합으로서 주어질 때 본 발명에 따른 화합물과 하나 이상의 기타 항암제(들)의 중량비는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 상기 비율 및 정확한 투여량 및 투여 빈도는 사용되는 본 발명에 따른 특정 화합물 및 기타 항암제(들), 치료되는 특정 병태, 치료되는 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 식이, 투여 시간 및 종합적인 건강 상태, 투여 양식뿐만 아니라 개체가 복약하고 있을 수 있는 다른 약제에 의존하며, 이는 당업자에게 잘 알려진 바와 같다. 더욱이, 1일 유효량은 치료되는 대상의 반응에 따라, 그리고/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 저하되거나 증가될 수 있음이 명백하다. 화학식 I의 본 발명의 화합물과 다른 항암제에 대한 구체적인 중량비는 1/10 내지 10/1, 더 구체적으로는 1/5 내지 5/1, 한층 더 구체적으로는 1/3 내지 3/1의 범위일 수 있다.

다음의 실시예는 본 발명을 추가로 설명한다.

실시예

본 발명의 화합물을 제조하기 위한 몇 가지 방법이 다음 실시예에 예시된다. 달리 지칭하지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급자로부터 입수하였고 추가의 정제 없이 사용되었다.

이하, 용어: 'ACN' 또는 'MeCN'은 아세토니트릴을 의미하고, 'DCM'은 디클로로메탄을 의미하고, 'DIPEA'는 N,N-디이소프로필에틸아민을 의미하고, 'DIPE 또는 'DiPE'는 디이소프로필 에테르를 의미하고, 'h'는 시간을 의미하고, 'min'은 분을 의미하고, 'DMF'는 디메틸포름아미드를 의미하고, 'DSC'는 시차 주사 열량측정법을 의미하고, 'TEA 또는 'Et₃N'은 트리에틸아민을 의미하고, 'Et₂O'는 디에틸 에테르를 의미하고, 'EtOAc' 또는 'EA'는 에틸아세테이트를 의미하고, 'EtOH'는 에탄올을 의미하고, 'HPLC'는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고, 'iPrOH'는 이소프로필알코올을 의미하고, 'LC/MS'는 액체 크로마토그래피/질량 분석법을 의미하고, 'MeOH'는 메탄올을 의미하고, 'NMR'은 핵 자기 공명을 의미하고, 'rt' 또는 'RT'는 실온을 의미하고, 'SFC'는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미하고, 'OR'은 선광도를 의미하고, 'sat. aq.'는 포화 수성을 의미한다. 'AcCl'은 아세틸클로라이드를 의미하고, 'AcOH' 또는 'HOAc'는 아세트산을 의미하고, 'BOC' 또는 'Boc'는 tert-부틸옥시카르보닐을 의미하고, '셀라이트(Celite^®'는 규조토를 의미하고, 'CH₃COONH₄'는 아세트산암모늄을 의미하고, 'COMU®'은 (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-모르폴리노-카르베늄 헥사플루오로포스페이트를 의미하고, 'CO₂'는 이산화탄소를 의미하고, 'DCE'는 디클로로에탄을 의미하고, 'DMAP'는 디메틸아미노피리딘을 의미하고, 'DMSO'는 디메틸술폭시드를 의미하고, 'DBU'는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데센-7을 의미하고, 'EDCI.HCl'은 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드를 의미하고, 'ee'는 거울상 이성체 과잉을 의미하고, 'eq.' 또는 'equiv.'는 당량(들)을 의미하고, 'EtMgBr'은 브롬화에틸마그네슘을 의미하고, 'Et₂O'는 디에틸 에테르를 의미하고, 'EtOAc'는 에틸아세테이트를 의미하고, 'Et₃N' 또는 'TEA'는 트리에틸아민을 의미하고, 'EtOH'는 에탄올을 의미하고, 'h'는 시간을 의미하고, 'HATU'는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 의미하고, 'HCl'은 염화수소산을 의미하고, 'HOBT'는 N-하이드록시벤조트리아졸 일수화물을 의미하고, 'H₂O'는 물을 의미하고, 'iPrMgCl'은 염화이소프로필마그네슘을 의미하고, 'iPrNH₂'는 이소프로필아민을 의미하고, 'K₂CO₃'는 탄산칼륨을 의미하고, 'Me-THF'는 2-메틸-테트라하이드로푸란을 의미하고, 'MeMgBr' 또는 'CH₃MgBr'은 브롬화메틸마그네슘을 의미하고, 'MeOH'는 메탄올을 의미하고, 'MgSO₄'는 황산마그네슘을 의미하고, 'min'은 분을 의미하고, 'NaBH(OAc)₃'는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 의미하고, 'NaBH₃CN'은 소듐 시아노보로하이드라이드를 의미하고, 'Na₂CO₃'는 탄산나트륨을 의미하고, 'NaH'는 수소화나트륨을 의미하고, 'NaHCO₃'는 탄산수소나트륨을 의미하고, 'NaOH'는 수산화칼륨을 의미하고, 'Na₂SO₄'는 황산나트륨을 의미하고, 'NH₄Cl'은 염화암모늄을 의미하고, 'NH₄HCO₃'는 중탄산암모늄을 의미하고, 'NH₄OH'는 30% 암모니아수를 의미하고, 'Quant. 또는 quant'는 정량적을 의미하고, 'R_t'는 체류 시간을 의미하고, 'SFC'는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미하고, 'T'는 온도를 의미하고, 'TBAF'는 불화테트라부틸암모늄을 의미하고, 'TBDMS' 또는 'SMDBT'는 tert-부틸디메틸실릴을 의미하고, 'TFA' 또는 'CF₃COOH'는 트리플루오로아세트산을 의미하고, 'THF'는 테트라하이드로푸란을 의미하고, 'Ti(OEt)₄'는 티타늄 에톡시드를 의미하고, 'Ti(OiPr)₄'는 티타늄 이소프로폭시드를 의미하고, 'v.'는 용량을 의미하고, 'F₃C' 또는 'CF₃'는 트리플루오로메틸을 의미하고, 'HBTU'는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸륨헥사플루오로포스페이트(1-)3-옥사이드를 의미한다.

당업자가 이해하고 있듯이, 명시된 프로토콜을 사용하여 합성한 화합물은 용매화물, 예를 들어 수화물로 존재할 수 있고/있거나 잔류 용매 또는 소량의 불순물을 함유할 수 있다. 염 형태로 분리된 화합물은 정수 화학량론적, 즉 일- 또는 이-염이거나 중간 화학량론적일 수 있다.

일부 화합물에서 입체화학적 중심 배열은 혼합물(들)이 분리되었을 때 "R" 또는 "S"로 지정될 수 있으며; 일부 화합물에서 지시된 중심에서 입체화학적 배열은, 비록 화합물 자체가 단일 입체이성체로서 분리되고 거울상 이성체로서 순수하다 하더라도 절대 입체화학이 미정일 때(비록 결합이 입체특이적으로 그려진다 하더라도), "*R"(컬럼 조건이 합성 프로토콜에 기술되는 경우 및 단 하나의 입체중심이 존재할 때 컬럼으로부터 첫 번째로 용출됨) 또는 "*S"(컬럼 조건이 합성 프로토콜에 기술되는 경우 및 단 하나의 입체중심이 존재할 때 컬럼으로부터 두 번째로 용출됨)로서 지정되었다.

예를 들어, 화합물 179

는

또는

임이 명백할 것이다.

2개의 입체중심을 갖고 이중 하나의 입체중심의 입체화학적 배열만이 *(예를 들어, *R 또는 *S)로서 지정된 화합물(예를 들어, 화합물 186 또는 281 참조)은 위와 유사한 규칙을 따른다. 이것은, 비록 화합물이 지정된 중심에서 거울상 이성체로서 순수하다 하더라도, *로 지정된 입체중심의 절대 입체배열이 미정임을(비록 결합이 입체특이적으로 그려진다 하더라도) 의미한다.

2개의 입체중심의 입체화학적 배열이 *(예를 들어, *R 또는 *S)로 지정되는 화합물 188, 189, 190, 191, 235, 236, 237, 및 238과 같은 화합물에서, 비록 화합물 자체가 단일 입체이성체로서 분리되고 거울상 이성체로서 순수하다 하더라도, 입체중심의 절대 입체화학은 미정이다(비록 결합이 입체특이적으로 그려진다 하더라도). 이 경우, 동일 화합물에서 제1 입체중심의 배열은 제2 입체중심의 배열과는 무관하다.

예를 들어, 화합물 188

에서, 이것은 이 화합물이

또는

또는

또는

임을 의미한다.

입체화학적 배열에 관한 위의 문구는 또한 중간체에도 적용된다.

본원에서 사용되는 "거울상 이성체로서 순수한"이라는 용어는 생성물이 적어도 80 중량%의 하나의 거울상 이성체 및 20 중량% 이하의 다른 거울상 이성체를 함유하는 것을 의미한다. 바람직하게는, 생성물은 적어도 90 중량%의 하나의 거울상 이성체 및 10 중량% 이하의 다른 거울상 이성체를 함유한다. 가장 바람직한 구현예에서, "거울상 이성체로서 순수한"이라는 용어는 조성물이 적어도 99 중량%의 하나의 거울상 이성체 및 1 중량% 이하의 다른 거울상 이성체를 함유하는 것을 의미한다.

아래 실험 파트에서 중간체 또는 화합물이 HCl 또는 TFA의 당량수가 명시되지 않고 'HCl 염', 'HCOOH 염' 또는 'TFA 염'으로 명시될 때, 이것은 HCl 또는 TFA의 당량수가 결정되지 않았음을 의미한다.

당업자는 아래 실험 프로토콜에서 명시적으로 언급되지 않았다 하더라도, 전형적으로 컬럼 크로마토그래피 정제 이후 요망되는 분획을 수집하고 용매를 증발시켰음을 인식할 것이다.

L1으로 나타낸 스피로사이클에서 입체화학이 명시되지 않은 경우, 이것은 달리 명시되거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 이것이 입체이성체의 혼합물임을 의미한다.

입체중심이 'RS'로 표시될 때, 이것은 달리 명시되지 않는 한, 표시된 중심에 라세미 혼합물이 얻어졌음을 의미한다.

A. 중간체의 제조

중간체 1의 제조:

ACN(12 mL) 중 4-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리미딘(525 mg, 2.08 mmol)(Journal of Medicinal Chemistry (2016), 59(3), 892-913에 기술된 바와 같이 제조됨), tert-부틸 2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(550 mg, 2.29 mmol) 및 DIPEA(1.43 mL, 8.3 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 냉각하고 혼합물을 냉수에 붓고, 생성물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(정지상: 비정형 15 내지 40μm 50g, 이동상: DCM/MeOH: 100/0으로부터 99/1까지의 구배). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 증발 건조하여 770 mg(수율 81%)의 중간체 1을 수득하였다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여, 중간체 1의 제조에 대하여 기술한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 화합물을 제조하였다.

중간체 3의 제조:

iPrOH(183 mL) 중 4-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리미딘(11.4 g; 44.96 mmol), tert-부틸 2,6 디아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(10.5 g; 49.46 mmol) 및 DIPEA(15.5 mL; 89.93 mmol)의 용액을 90℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 실온까지 냉각하고 용액을 물에 부은 다음 EtOAc(3X)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고 여과하였다.

(수층에서) 침전을 여과하고, 소량의 DCM으로 세척하고 이전의 여액과 합하였다. 용매를 증발시켜 19.9g의 갈색 고체를 얻었다. 잔류물을 디에틸에테르로 취하고, 침전을 여과하고 건조하여 18.5 g의 담갈색의 중간체 3(96%)을 얻었다.

중간체 3의 대안적 제조:

EtOH(50 mL) 중 4-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리미딘(3.00 g, 11.9 mmol) 및 tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.4] 옥탄-2-카르복실레이트(2.5 g, 11.8 mmol)의 혼합물에 DIPEA(2 g, 15.5 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 EA(200 mL)에 희석하였다. 용액을 물(100 mL*2)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발시켜 중간체 3(5.10 g, 11.9 mmol, 100% 수율)을 갈색 오일로서 얻었다.

중간체 6의 제조:

ACN(45 mL) 중 중간체 1(770 mg, 1.69 mmol), 및 디옥산 중 4N HCl의 용액(4.22 mL, 16.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 붓고, 3N NaOH로 염기성으로 하여, 생성물을 DCM으로 추출하고, 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 증발 건조하여 670 mg의 중간체 6을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여, 중간체 6의 제조에 대하여 기술한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 화합물을 제조하였다.

중간체 9의 제조:

밀봉된 관에서, iPrOH(15 mL) 중 4-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리미딘(0.6 g, 2.37 mmol)(Journal of Medicinal Chemistry (2016), 59(3), 892-913에 기술된 바와 같이 제조됨), tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(0.57 g, 2.85 mmol), DIPEA(0.82 mL, 4.75 mmol)를 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 실온까지 냉각하고 반응 혼합물을 물에 부은 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 조 생성물을 Et₂O로부터 결정화하여 0.6 g(수율 61%)의 중간체 9를 제공하였다.

중간체 10의 제조:

포름산(24 mL) 중 중간체 9(4.43 g; 10.69 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 Et₂O로 2회 취해 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(비정형 SiOH; 80g; 이동상: 90% DCM, 10% MeOH, 1% NH₄OH). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조하여 3.34 g(99%)의 중간체 10를 수득하였다.

중간체 10b의 제조:

포름산(3 mL) 중 중간체 9(0.55 g, 1.33 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 잔류물을 얻고 이를 Et₂O로 2회 취해 증발 건조하여 0.4 g(수율 96%)의 중간체 10b(포름산염)를 얻었다. 조 생성물을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여, 중간체 10b의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 화합물을 제조하였다.

중간체 11의 제조:

포름산(51 mL) 중 중간체 3(8.57 g; 20 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 5℃까지 냉각하여, DCM으로 취하고 NaOH 3N 수용액으로 중화시켰다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물(7.63 g의 등색 오일)을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(비정형 노출 실리카 120g, 이동상: 1% NH₄OH, 85% DCM, 15% MeOH). 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 3.65 g의 황색 오일 중간체 11(56%)을 얻었다.

중간체 11의 대안적 제조:

TFA(17.9 mL; 233.38 mmol)를 DCM(130 mL) 중 중간체 3(5 g; 11.67 mmol)의 용액에 5℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 헵탄으로 희석하고 증발 건조하여(3X) 10.7 g의 갈색 오일을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(비정형 SiOH 40μm; 220g, 이동상: 1% NH₄OH, 90% DCM, 10% MeOH). 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(4 g)을 DCM에 용해하고 생성물을 결정화하였다. 혼합물을 증발시키고 ACN으로 수회 취하고 용매를 증발시켜 4 g의 담황색 고체 중간체 11을 얻었다.

중간체 11b의 제조:

TFA(2.2 mL; 28 mmol)를 DCM(13 mL) 중 중간체 3(600 mg; 1.4 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조하여 1.26 g의 중간체 11b를 TFA 염으로서 얻었다. 생성물을 정제 없이 직접 사용하였다.

중간체 11c의 제조:

디옥산 중 HCl 4M의 용액(150 mL)을 중간체 3(6.5 g; 15.17 mmol)에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 5.7 g의 황색 고체 중간체 11c를 HCl 염으로서 얻었다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 13의 제조:

무수 아세트산(1 mL, 10.7 mmol)을 실온에서 톨루엔(50 mL) 및 트리메틸아민(6.2 mL, 44.6 mmol) 중 2-아미노-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)티오펜-3-카르복사미드(2 g, 8.92 mmol)의 용액에 적가하였다. 용액을 5시간 동안 환류로 가열하고, 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 염수(x2)로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하고, 조 생성물을 Et₂O로 취해 침전을 여과하여 1.5 g의 중간체 13(수율 63% / 갈색 고체)을 제공하였다.

중간체 14의 제조:

EtOH(70 mL) 중 중간체 13(1.5 g, 5.63 mmol)의 용액에 실온에서 1M KOH 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 혼합물을 3시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 다음 얼음물에 붓고, 3N HCl로 산성화하여, DCM으로 추출하고 기울여 따랐다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물을 Et₂O로부터 결정화하여 0.7 g의 중간체 14(수율 50%)를 얻어 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 15의 제조:

중간체 14(0.7 g, 2.82 mmol) 및 삼염화포스포릴(5 mL)을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 다음 증발 건조하였다. 잔류물을 주의하여 얼음 및 DCM으로 취하고, K₂CO₃ 수용액(10%)으로 염기성으로 하고 유기층을 물로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고 증발 건조하여 0.75 g(수율 99%)의 중간체 15를 얻고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 16의 제조:

스피로[3.3]헵탄-2-일메틸 메탄술포네이트

4 mL의 DCM 중 스피로[3.3]헵탄-2-일메탄올(153 mg, 1.08 mmol)의 용액에 TEA(0.464 mL, 3.2 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하였다. 다음에 염화메틸술포닐(0.184 g, 1.605 mmol)을 적가하고, 혼합물이 실온까지 가온되도록 하여 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO₃ 수용액(30 mL) 및 DCM(30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 분리하고, 유기층을 수집하고, 염수(10 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 증발 건조하여 300 mg의 중간체 16을 황색 오일로서 얻고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 17의 제조:

N₂ 흐름 하에서 DCM(20mL) 중 중간체 11c(400 mg) 및 TEA(0.38 mL, 2.76 mmol)의 용액에 1-[2-(아세틸옥시)에틸]-1H-피롤-2-카르복스알데히드(200 mg, 1.11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. NaBH(OAc)₃(390 mg, 1.84 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 다음에, 이것을 얼음물에 붓고 혼합물을 분리하여 수층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척한 다음 MgSO₄ 상에서 건조하고 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(정지상: 비정형 SiOH 15 내지 40μm 24g, 이동상: DCM/MeOH: 97/3). 순수한 분획을 수집하고 용매를 진공 하에 증발시켜 180 mg의 중간체 17을 수득하였다.

중간체 35의 제조

1H-피라졸-4-카르발데히드(0.5 g; 5.2 mmol) 및 탄산세슘(3.39 g; 10.4 mmol)을 ACN(10 mL)에 희석하였다. 다음에, 2-브로모에틸 메틸 에테르(0.636 mL; 6.77 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 용액과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 농축하였다.

잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다(비정형 SiO₂, 120g, DCM/MeOH: 100/0으로부터 95/5까지). 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고 농축하여 439 mg(55%)의 중간체 35를 수득하였다.

중간체 20의 제조:

DMF(10 mL) 중 중간체 11(150 mg, 0.46 mmol), (+/-)-메틸 알파-브로모페닐아세테이트(0.08 mL, 0.50 mmol) 및 K₂CO₃(127 mg; 0.92 mmol)을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(정지상: 비정형 SiOH 15 내지 40μm 24g, 이동상: DCM/MeOH(+10% NH₄OH): 97/3으로부터 95/5까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조하여 162 mg(수율 74%)의 중간체 20을 수득하였다.

중간체 32의 제조

수산화리튬 일수화물(71 mg; 1.7 mmol)을 실온에서 THF(3 mL) 및 물(3 mL) 중 중간체 20(162 mg; 0.34 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축하고 HCl 3N 수용액(pH=2 내지 4)으로 산성화하였다. 침전을 여과하고 건조하여 33 mg(21%)의 중간체 32(LC/MS 기준 순도 90%)를 얻었다. 모액 층을 증발 건조하여 243 mg의 중간체 32의 불순한 분획을 얻었다.

중간체 54의 제조

중간체 11c(333 mg), 메틸 2-포르밀벤조에이트(148.5 mg; 0.905mmol), NaBH(OAc)₃(872 mg; 4.11mmol) 및 트리메틸아민(250mg; 2.47mmol)을 디클로로에탄(16 mL) 중에서 혼합하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음에, NaHCO₃ 수용액(1 mL)을 첨가하고 혼합물을 DCM(4*15 mL)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 혼합하여 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 450 mg의 중간체 54를 백색 고체로서 수득하였다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여, 중간체 54의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 중간체를 제조하였다.

중간체 47의 제조

디클로로에탄(4.5 mL) 중 중간체 10b (150 mg), 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스알데히드(225 mg; 1.249 mmol) 및 AcOH(24 μL; 0.416 mmol)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 NaBH(OAc)₃(265 mg; 1.249 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 10% K₂CO₃ 수용액에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 기울여 따르고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(비정형 SiOH, 24g; 이동상: 0% MeOH, 100% DCM으로부터 10% MeOH, 90% DCM까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조하여 150 mg의 중간체 47을 수득하였다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여, 중간체 47의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 중간체를 제조하였다.

중간체 25의 제조:

DMF(7.5 mL) 중 (4S)-1-Boc-4-메틸-L-프롤린(174 mg, 0.761 mmol), HBTU(288 mg, 0.761 mmol) 및 DIPEA(0.65 mL, 3.804 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 다음에, DMF(5 mL) 중 중간체 10(250 mg, 0.761 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 10% K₂CO₃ 수용액으로 염기성으로 하여 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 다음에 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물(490 mg)을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(비정형 SiOH, 40g; 이동상: NH₄OH/DCM/MeOH: 0.5/95/5). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조하여 330 mg(수율 82%)의 중간체 25를 수득하였다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여, 중간체 25의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 중간체를 제조하였다.

중간체 104의 제조

DIPEA(0.48 mL; 2.775 mmol)를 DMF(10 mL) 중 중간체 10b(200 mg), 3-카르복시벤즈알데히드(100 mg; 0.666 mmol) 및 HATU(317 mg; 0.833 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 기울여 따르고 물, 다음에 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(비정형 SiOH, 24g; 이동상: 0% MeOH, 100% DCM으로부터 10% MeOH, 90% DCM까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조하여 62 mg의 중간체 104를 수득하였다.

중간체 41의 제조:

N₂ 흐름 하에 실온에서, DCM(12 mL) 중 중간체 11(250 mg, 0.76 mmol)의 용액에 중간체 42(246 mg, 0.91 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 5℃까지 냉각하고, NaBH(OAc)₃(323 mg, 1.52 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음에, 이것을 얼음물에 붓고 층을 분리하였다. 수층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척한 다음, MgSO₄ 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 Et₂O 및 펜탄으로부터 결정화하였다. 백색 침전을 여과하고 진공하에 건조하여 55 mg(수율 100%)의 중간체 41을 수득하였다.

중간체 43의 제조:

ACN(12 mL) 중 중간체 11(500 mg, 1.52 mmol), 2-(클로로메틸)-1,1-디메틸에틸 에스테르-1H-피롤-1-카르복실산)(493 mg, 2.28mmol) 및 K₂CO₃(1.05g, 7.61mmol)을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(정지상: 비정형 SiOH 15 내지 40μm 24g, 이동상: NH₄OH/DCM/MeOH: 0.1/97/3으로부터 0.1/95/5까지의 구배). 순수한 분획을 혼합하고 증발시켜 100 mg(수율 14%)의 중간체 43을 수득하였다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여, 중간체 43의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 중간체를 제조하였다.

중간체 50의 제조:

N₂ 흐름 하에, DCM(10 mL) 중 중간체 11(202 mg, 0.62 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-포르밀-1H-피라졸-1-카르복실레이트(133 mg, 0.68 mmol) 및 AcOH(35 μL, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. NaBH(OAc)₃ (521 mg, 2.46 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 얼음물에 붓고 층을 분리하였다. 수층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여, 염수로 세척한 다음 MgSO₄ 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(정지상: 비정형 SiOH 15 내지 40μm 24g, 이동상: DCM/ MeOH(+10% NH₄OH): 97/3). 순수한 분획을 혼합하고 증발시켜 145 mg(수율 46%)의 중간체 50을 수득하였다.

중간체 55의 제조:

밀봉된 관에서, N₂ 흐름 하에, 중간체 53(349 mg, 1.37 mmol) 및 Ti(OiPr)₄ (436 μL, 1.83 mmol)를 THF(6 mL) 중 중간체 11(300 mg, 0.914 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 50℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 5℃까지 냉각하고 THF 중 2N iPrMgCl(2.28 mL, 4.57 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물이 서서히 실온까지 올라가도록 하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 10% K₂CO₃ 수용액에 부었다. 불용성 물질을 셀라이트(Celite^®) 상에서 여과로 제거하였다. 유기층을 기울여 따르고, 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(비정형 SiOH, 40g; 이동상: MeOH/DCM: 0/100으로부터 10/90까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조하여 0.3 g(수율 54%)의 중간체 55를 수득하였다.

중간체 63

,

중간체 63a

및

중간체 63b

의 제조

에탄올(2 mL) 중 tert-부틸 3-아세틸아제티딘-1-카르복실레이트(364 mg; 1.83 mmol), 중간체 11(400 mg; 1.22 mmol), 티타늄(IV)이소프로폭시드(725 μL; 2.44 mmol)의 용액을 45℃에서 30분 동안 교반하였다(용액은 암황색으로 됨). 에탄올(12 mL) 및 NaBH₄(138 mg; 3.66 mmol)를 첨가하고 용액은 담황색으로 되었다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음에, 이것을 10% K₂CO₃ 수용액 및 DCM에 부었다. 불용물을 셀라이트(Celite^®) 패드를 통해 여과하였다. 유기층을 기울여 따르고, 크로마본드(chromabond^®)를 통해 여과하고, 용매를 증발시켰다. 624 mg의 담황색 오일을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(SiO₂; 25g; 이동상: 98% DCM, 2% MeOH로부터 96% DCM, 4% MeOH까지의 구배). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 223 mg(36%)의 중간체 63을 백색 거품상으로 얻었다.

중간체 63을 키랄 SFC로 정제하였다(정지상: CHIRALCEL OJ-H 5㎛ 250x20mm, 이동상: 92% CO₂, 8% MeOH(0.3% iPrNH₂)). 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 83 mg(13%)의 중간체 63a를 무색 오일로서 얻고, 90 mg(14%)의 중간체 63b를 얻었다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여, 중간체 63의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 중간체를 제조하였다.

중간체 68

,

중간체 68a

,

중간체 68b

및

화합물 61

의 제조:

THF(15 mL) 중 중간체 113(1.67 g; 6.54 mmol)의 용액을 THF(30 mL) 중 중간체 11(1.4 g; 4.36 mmol) 및 TFA(2 mL; 26.16 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음에 NaBH(OAc)₃(2.77 g; 13.08 m㏖)를 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10일 동안 교반하였다. 용액을 10% K₂CO₃ 수용액에 붓고 EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기층을 합하여, 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물(2.9 g; 황색 오일)을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(SiO₂; 40 g; 용출액: 97% DCM, 3% MeOH, 0.3% NH₄OH로부터 90% DCM, 10% MeOH, 1% NH₄OH까지). 원하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 266 mg의 무색 오일 중간체 68, 및 215 mg의 무색 오일 분획 1을 얻었다.

중간체 68을 키랄 SFC로 정제하였다(Lux-cellulose-2 5μm 250*30mm, 이동상: 50% CO₂, 50% MeOH(0.3% iPrNH₂)). 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 114 mg(5%)의 무색 오일 중간체 68a 및 109 mg(4%)의 무색 오일 중간체 68b를 얻었다.

분획 1을 역상으로 정제하였다(YMC-actus Triart C18 10μm 30*150mm, 이동상: 65% NH₄HCO₃ 0.2%, 35% ACN으로부터 25% NH₄HCO₃ 0.2%, 75% ACN까지의 구배). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(160 mg; 무색 오일)을 물-ACN으로 동결-건조하여 90 mg(6%)의 백색 고체 화합물 61을 얻었다.

중간체 69

,

중간체 69a

및

중간체 69b

의 제조

iPrOH(80 mL) 중 4-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리미딘(5.07 g; 20.08 mmol), 2-BOC-2,7-디아자-스피로[4.4]노난(5 g; 22.09 mmol) 및 DIPEA(6.9 mL; 40.17 mmol)의 용액을 90℃로 밤새 가열하였다. 용액을 실온까지 냉각하고 용액을 물에 부은 다음 EtOAc(3X)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 용매를 증발 건조하였다. 잔류물(9 g, 담갈색 고체)을 디에틸에테르로 취하고, 침전을 여과하고 건조하여 8.4 g의 중간체 69(95%, 황백색 고체)를 얻었다.

중간체 69를 키랄 SFC로 정제하였다(Chiralpak IG 5μm 250*20mm, 이동상: 65% CO₂, 35% iPrOH(0.3% iPrNH₂)). 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 4.07 g의 중간체 69a(46%, 황색 거품상) 및 4.29 g의 중간체 69b(48%, 황색 거품상)를 얻었다.

중간체 70a의 제조:

각각의 출발 물질 중간체 69a로부터 출발하여, 중간체 11의 대안적인 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 중간체 70a를 제조하였다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여, 중간체 11의 대안적인 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 중간체를 제조하였다.

중간체 71

,

중간체 71a

및

중간체 71b

의 제조

방법 A:

THF(50 mL) 중 중간체 11b(4.2 g) 및 중간체 72(1.6 g; 7 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음에, NaBH(OAc)₃(3 g; 14 mmol)를 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용액을 냉수에 붓고 NaOH 3N 수용액으로 염기성으로 하여 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(비정형 SiOH 80g, 이동상: 98% DCM, 2% MeOH(+10% NH₄OH)로부터 95% DCM, 5% MeOH(+10% NH₄OH)까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조하여 852 mg의 중간체 71를 수득하였다.

거울상 이성체를 키랄 SFC로 분리하였다(CHIRALCEL OD-H 5μm 250*30mm; 이동상: 70% CO₂, 30% EtOH). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조하여 294 mg의 중간체 71a 및 303 mg의 중간체 71b를 수득하였다.

방법 B:

실험을 동일한 양(640 mg; 1.95 mmol)에서 6회 수행하였다.

Ti(OEt)₄(0.8 mL; 3.9 mmol)를 실온에서 DCE(20 mL) 및 MeOH(8 mL) 중 중간체 11(640 mg; 1.95 mmol) 및 중간체 72(665 mg; 2.92 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 10℃로 냉각한 다음 NaBH₃CN(367 mg; 5.84 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8일 동안 교반하였다. 용액을 모아서 후속 처리: 냉수에 붓고 K₂CO₃ 분말로 염기성으로 하여 DCM으로 추출하였다. 현탁액을 셀라이트(Celite®) 패드를 통해 여과하였다. 여액을 기울여 따르고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다.

잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(비정형 SiOH, 40g; 이동상: 100% DCM, 0% MeOH로부터 97% DCM, 3% MeOH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조하여 1.7 g(28%)의 중간체 71을 수득하였다.

거울상 이성체를 키랄 SFC로 분리하였다(Chiralcel OD-H 5μm 250*30mm; 이동상: 70% CO₂, 30% EtOH(0.3% iPrNH₂)). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조하여 697 mg(11%)의 중간체 71a 및 727 mg(12%)의 중간체 71b를 수득하였다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여, 중간체 71, 71a 및 71b의 제조에 대하여 설명한 것과 같은 방법 A에 따라 하기 표에서의 중간체를 제조하였다.

중간체 77

,

중간체 77a

및

중간체 77b

의 제조

반응 혼합물 1: 밀봉된 관에서, EtOH(0.2 mL) 중 중간체 78(2 당량), 중간체 11(100 mg; 0.305 mmol) 및 Ti(OiPr)₄(6 당량)의 용액을 45℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하여 EtOH(3 mL)로 희석하고 NaBH₄(2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하여, LC/MS에 따라 60%의 중간체 77의 형성을 나타내었다.

반응 혼합물 2 및 3: 반응을 동일한 양에서 2회 수행하였다:

밀봉된 관에서, EtOH(0.9 mL) 중 중간체 78(2 당량), 중간체 11(450 mg; 1.37 mmol) 및 Ti(OiPr)₄(6 당량)의 용액을 45℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하여 EtOH(13 mL)로 희석하고 NaBH₄(2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다.

3가지 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 10% K₂CO₃와 염수의 혼합물에 부었다. 현탁액을 30분 동안 초음파 처리하고 셀라이트(Celite^®) 패드를 통해 여과하였다. 유기층을 기울여 따르고, 10% K₂CO₃ 수용액, 다음에 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물(2.6g)을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(비정형 SiOH, 50g; 이동상: 0% NH₄OH, 0% MeOH, 100% DCM으로부터 0.7% NH₄OH, 7% MeOH, 93% DCM까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조하였다. 잔류물(1.5 g; 89%)을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 두 번째로 정제하였다(비정형 SiOH, 40g; 이동상: 60% 헵탄, 35% EtOAc, 5% MeOH(+10% NH₄OH)). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 증발 건조하여 980 mg(58%; LC/MS 기준 82% 순도)의 중간체 77을 수득하였다.

중간체 77의 불순한 분획을 아키랄 SFC로 추가 정제하였다 (DIETHYLAMINOPROPYL 5μm 150x30mm; 이동상: 90% CO₂, 10% MeOH). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조하여 620 mg(37%)의 중간체 77을 수득하였다.

거울상 이성체를 키랄 SFC로 분리하였다(Lux Cellulose-2 5μm 250*30mm; 이동상: 50% CO₂, 50% MeOH(0.3% iPrNH₂)). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 증발 건조하여 276 mg(16%)의 중간체 77a 및 269 mg(16%)의 중간체 77b를 수득하였다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 77, 77a 및 77b의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 중간체를 제조하였다.

중간체 72의 제조

N₂ 하에 5℃에서, THF 중 iPrMgCl 2M(19 mL; 38.33 mmol)을 THF(70 mL) 중 중간체 73(4.6 g; 18.83 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 5℃에서 30분 동안 교반하고, 상온까지 서서히 올라가게 하여, 1시간 동안 교반한 다음 40℃에서 5시간 동안 가열하였다.

반응 혼합물을 실온까지 냉각하여 얼음물과 포화 NH₄Cl 수용액의 혼합물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 기울여 따르고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고 증발 건조하여 4.7 g의 중간체 72(정량적)를 수득하였다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 72의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 중간체를 제조하였다.

중간체 73의 제조

1-Boc-아제티딘-3-카르복실산(5 g; 24.9 mmol) 및 N,O-디메틸하이드록실아민 염산염(3.64 g; 37.3 mmol)을 N₂ 하에 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. DCM(75 mL)을 첨가한 다음, EDCI.HCl(7.15 g; 37.3 mmol), DMAP(155 mg; 1.27 mmol) 및 DIPEA (6.5 mL, 37.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 DCM(100 mL)으로 희석하였다. 유기층을 1M HCl 수용액(2 x 50 mL), 포화 NaHCO₃ 용액(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기상을 기울여 따르고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고 증발 건조하여 6.04 g(99%)의 중간체 73을 수득하였다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 73의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 중간체를 제조하였다.

중간체 85의 제조

N₂ 하에서, DCE(7 mL) 중 중간체 11(204 mg; 0.62 mmol), 중간체 86(217 mg; 0.81 mmol) 및 Ti(OEt)₄(0.26 mL; 1.24 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. NaBH₃CN(129 mg; 2 mmol)을 첨가하고 용액을 4일 동안 교반하였다. 물을 적가한 다음 용액을 셀라이트(Celite^®) 패드를 통해 여과하였다. 여액을 분리하였다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(비정형 SiOH, 24g; 이동상: 97% DCM, 3% MeOH (+10% NH₄OH)로부터 95% DCM, 5% MeOH (+10% NH₄OH)까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조하여 209 mg(80%)의 중간체 85를 수득하였다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 85의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 중간체를 제조하였다.

중간체 86의 제조

DMF(10 mL) 중 2-브로모-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-에탄온(0.5 g; 2.46 mmol)을 포타슘 프탈이미드(0.46 g; 2.46 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 얼음물에 붓고 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 물, 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(비정형 SiOH 15 내지 40㎛, 24g; 이동상: 97% DCM, 3% MeOH (+10% NH₄OH)). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조하여 460 mg(69%)의 중간체 86을 수득하였다.

중간체 89의 제조

N₂ 하에 헥산 중 n-BuLi 1.6M(6.2 mL; 9.92 mmol)을 -70℃에서 THF(35 mL) 중 4-요오도-1-메틸-1H-피라졸(1.7 g; 8.17 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반한 다음 THF(10 mL) 중 중간체 73(2 g; 8.19 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온까지 가온되도록 하고 밤새 교반하였다. 용액을 얼음물과 포화 NH₄Cl 용액의 혼합물에 부은 다음, EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 기울여 따르고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(비정형 SiOH, 50g; 이동상: 100% DCM, 0% MeOH로부터 98% DCM, 2% MeOH, 0.1% NH₄OH까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조하여 320 mg(15%)의 중간체 89를 수득하였다.

중간체 92의 제조

N₂ 하에서, HBTU(210 mg; 0.555 mmol)를 DMF(10 mL) 중 BOC-L-프롤린(119 mg; 0.555 mmol) 및 DIPEA(0.48 mL; 2.775 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반하였다. 다음에, 중간체 10b(200 mg)를 첨가하고 용액을 실온에서 주말 내내 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 10% K₂CO₃ 수용액으로 염기성으로 하여 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(비정형 SiOH, 24g; 이동상: 0.5% NH₄OH, 5% MeOH, 95% DCM으로부터 1% NH₄OH, 10% MeOH, 90% DCM까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조하여 168 mg의 중간체 92를 수득하였다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 92의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 중간체를 제조하였다.

중간체 107의 제조

질소 하에서, THF(7mL) 중 중간체 11(250 mg; 0.761mmol), N-Boc-4-포르밀피페리딘(195 mg; 0.914mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. NaBH(OAc)₃ (323 mg; 1.52mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 10% K₂CO₃ 수용액 및 DCM을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다(비정형 SiOH, 24g; 이동상: 100% DCM 0% MeOH (0% NH₄OH)로부터 90% DCM 10% MeOH (10% NH₄OH)까지의 구배). 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고 증발 건조하여 383 mg(96%)의 중간체 107을 수득하였다.

중간체 110의 제조:

DIPEA(0.45 mL, 3.24 mmol)를 DCM(1.4 mL) 중 2-(4-플루오로페닐)프로판올(CAS[59667-20-8])(0.25 g, 1.62 mmol)의 빙냉 용액에 첨가한 다음 염화메탄술포닐(0.155 mL, 1.95 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고 포화 중탄산나트륨 용액(15 mL)으로 세척하였다. 용액을 MgS0₄ 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 0.377 g의 중간체 110을 수득하였다. 이 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 112의 제조:

EtOH(4.6 mL) 중 중간체 111(607 mg, 2.1 mmol) 및 티타늄 이소프로폭시드(1.25 mL, 1.37 mmol)의 용액을 EtOH(9.2 mL) 중 중간체 11(459 mg, 1.4 mmol) 및 NaBH₃CN(264 mg, 4.2 mmol)의 혼합물에 실온에서 (5 내지 10분에 걸쳐) 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 10% K₂CO₃ 수용액에 부었다. 현탁액을 셀라이트(Celite®) 패드 상에서 여과하였다. 유기층을 기울여 따르고, 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(비정형 SiOH, 24g; 이동상: DCM/MeOH: 100/0으로부터 90/10까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조하여 0.521 g(62%)의 중간체 112(62%)를 수득하였다.

B. 화합물의 제조

실시예 B1

화합물 1의 제조:

TEA(88.5 mg, 0.875 mmol) 및 벤즈알데히드(46.4 mg, 0.44 mmol)를 무수 DCM(4 mL) 중 중간체 11(190 mg, 0.44 mmol)의 용액에 연속적으로 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 다음에 NaBH(OAc)₃를 첨가하고(185.4 mg, 0.875 mmol) 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO₃ 수용액(10 mL) 및 DCM(10 mL)을 첨가하고 혼합물을 기울여 따랐다. 수층을 DCM(10 mL)으로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여, 염수(10 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 조 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(컬럼 Gemini 150*25 5um, 이동상: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v)/ACN: 55/45로부터 25/75까지의 구배). 잔류물을 동결-건조하여 65 mg의 화합물 1(35% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.

실시예 B2

화합물 2의 제조:

건조 DCM(3 mL) 중 중간체 11(100 mg, 0.3 mmol), 3,3,3-트리플루오로프로판알(51 mg, 0.46 mmol)을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, NaBH(OAc)₃(129 mg, 0.61 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 부은 다음 DCM으로 추출하고, 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(정지상: 비정형 SiOH 15 내지 40μm 24g, 이동상: NH₄OH/DCM/MeOH: 0.1/97/3). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 증발 건조하여 58 mg(45%)의 화합물 2를 수득하고, 이를 ACN/물 20/80으로 동결-건조하여 45 mg의 화합물 2를 얻었다.

화합물 13의 제조

DCE(12 mL) 중 중간체 11c(600 mg), 이소부티르알데히드(160 mg; 2.221 mmol), NaBH(OAc)₃(1.57 g; 7.405 mmol) 및 Et₃N(0.64 mL; 4.443 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO₃ 수용액(20 mL) 및 DCM(20 mL)을 첨가하였다. 유기층을 기울여 따르고 수층을 DCM(20 mL*2)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수(30 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(이동상: 석유 에테르/EtOAc 100/0으로부터 0/100까지, 다음에 EtOAc/MeOH 100/0으로부터 85/15까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조하고 동결 건조하여 320 mg의 화합물 13을 수득하였다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여, 화합물 2의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 화합물을 제조하였다.

실시예 B3

화합물 14의 제조:

ACN(20 mL) 중 중간체 10b(0.42 g), 브롬화벤질(0.19 mL, 1.6 mmol), 및 K₂CO₃(0.55 g, 4.0 mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척한 다음, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(정지상: 비정형 SiOH 15 내지 40μm 40g, 이동상: NH₄OH/DCM/MeOH: 0.1/97/3). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 증발 건조하여 170 mg(31%)의 화합물 14를 수득하고, 이것을 DIPE로부터 결정화하고, 여과하고 건조하여 103 mg의 화합물 14를 얻었다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여, 화합물 14의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 화합물 및 중간체를 제조하였다.

실시예 B4

화합물 20의 제조:

ACN(15 mL) 중 4-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리미딘(150 mg, 0.59 mmol)(Journal of Medicinal Chemistry (2016), 59(3), 892-913에 기술된 바와 같이 제조됨), 2-벤질 2,7-디아자-스피로-[4.4]노난(CAS[885275-27-4])(129 mg, 0.59 mmol) 및 DIPEA(0.31 mL, 1.78 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각하여 냉수에 붓고, 생성물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(정지상: 비정형 노출 실리카 24g, 이동상: DCM/MeOH/NH₄OH: 97/3/0.1]). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 증발 건조하여 200 mg(수율 78%)의 화합물 20(라세미 혼합물)을 수득하였다.

거울상 이성체 20a

및 20b

의 제조

거울상 이성체를 키랄 SFC를 통해 분리하였다(정지상: Lux Cellulose-4 5μm 250*21.2mm, 이동상: CO₂/MeOH (0.3% iPrNH₂): 70/30). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 증발 건조하여 80 mg(수율 31%)의 첫 번째 용출 분획 F1 및 81 mg(수율 31%)의 두 번째 용출 분획 F2를 수득하였다.

F1(80 mg; 0.185 mmol)을 아세톤에 10℃에서 용해하고, 디옥산 중 4N HCl(2 당량, 0.37 mmol, 93μL)에 이어서 Et₂O를 첨가하였다. 혼합물을 증발 건조하고 Et₂O로 취하여, 침전을 여과하고 건조하여 65 mg(수율 20%)의 화합물 20a를 염산염(1.95HCl. 1.25H₂O. 0.19디옥산. 0.06 Et₂O)으로서 얻었다.

F2(81 mg, 0.187 mmol)를 아세톤에 10℃에서 용해하고, 디옥산 중 4N HCl(2 당량, 0.37 mmol, 93μL)에 이어서 Et₂O를 첨가하였다. 혼합물을 증발 건조하고 Et₂O로 취하여, 침전을 여과하고 건조하여 49 mg(수율 15%)의 화합물 20b를 염산염(2.0HCl. 1.8H₂O)으로서 얻었다.

실시예 B5

화합물 18의 제조:

ACN(20 mL) 중 중간체 6(222 mg, 0.63 mmol), 브롬화벤질(82 μL, 0.685 mmol) 및 K₂CO₃(430 mg, 3.11 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 냉수에 붓고, 생성물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(정지상: 비정형 15 내지 40μm 30g, 이동상: DCM/MeOH/NH₄OH: 100/0/0으로부터 97/3/0.1까지의 구배). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 증발 건조하여 170 mg(수율 61%)의 화합물 18(라세미 혼합물)을 얻었다.

거울상 이성체 화합물 21a

및

화합물 21b

의 제조

화합물 18을 키랄 SFC를 통해 이의 거울상 이성체로 분리하였다(정지상: Lux Cellulose-2 5μm 250*30mm, 이동상: CO₂/MeOH: 75/25). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 증발 건조하여 72 mg(수율 26%)의 첫 번째 용출 분획 F1 및 76 mg(수율 27%)의 두 번째 용출 분획 F2를 수득하였다.

F1을 아세톤(3 mL)에 용해하고, 디옥산 중 4N HCl의 용액(2 당량, 80 μL, 0.32 mmol)을 10℃에서 적가하고, Et₂O를 첨가하고 30분 후 침전을 여과하고 건조하여 54 mg(수율 16%)의 화합물 21a를 염산염(1.8HCl. 1.9H₂O)으로서 얻었다.

F2를 아세톤(3 mL)에 용해하고, 디옥산 중 4N HCl의 용액(2 당량, 85 μL, 0.34 mmol)을 10℃에서 적가하고, Et₂O를 첨가하고 30분 후 침전을 여과하고 건조하여 34 mg(수율 10%)의 화합물 21b를 염산염(1.8HCl. 2.1H₂O)으로서 얻었다.

실시예 B6

화합물 22의 제조:

ACN(5 mL) 중 중간체 11(200 mg, 0.51 mmol)의 용액에 중간체 16(220 mg, 1.08 mmol) 및 K₂CO₃(221.4 mg, 1.53 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃까지 가열하고 밤새 교반하였다. 물(10 mL) 및 DCM(10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 수층을 DCM(10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수(10 mL)로 세척하고, 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(컬럼: Gemini 150*25 5u; 이동상: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v)/CH₃CN: 42/58로부터 12/88까지의 구배, 구배 시간(분): 10; 100% B 유지 시간(분): 2; 유속(mL/분): 25%).

원하는 분획을 수집하고 진공에서 건조하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 동결건조하여 65 mg(수율 28%)의 화합물 22를 담황색 고체로서 얻었다.

실시예 B7

화합물 24의 제조:

MeOH(10 mL) 중 중간체 17(180 mg, 0.36 mmol) 및 3N NaOH(0.61 mL, 1.82 mmol)를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물을 아세토니트릴/물 20/80으로 동결-건조하여 130 mg의 화합물 24(79% 수율)를 수득하였다.

실시예 B8

화합물 25의 제조:

5℃에서 DCM(10 mL) 중 중간체 43(100 mg, 0.2 mmol)의 용액에, 디옥산 중 4N HCl(246 μL, 0.99 mmol)을 적가하고 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발 건조하였다. 다음에, 잔류물을 DCM으로 취하고, NaHCO₃로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(정지상: 비정형 SiOH 15 내지 40μm 24g, 이동상: NH₄OH/DCM/MeOH 0.5/95/5로부터 1/90/10까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조하였다. 잔류물을 아세토니트릴/물 20/80으로 동결-건조하여 25 mg의 화합물 25(31% 수율)를 수득하였다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여, 화합물 25의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 화합물을 제조하였다.

실시예 B9

화합물 26의 제조:

밀봉된 관에서, 이소프로판올(2 mL) 중 4-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리미딘(0.15 g, 0.594 mmol), 6-(페닐메톡시)-2-아자스피로[3.3]헵탄(0.145 g, 0.713 mmol) 및 DIPEA(0.205 mL, 1.19 mmol)을 90℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 실온까지 냉각하고 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 조 생성물을 Et₂O로부터 결정화하고 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(15 내지 40㎛, 24g, 용출액: 헵탄/EtOAc: 80/20으로부터 20/80까지). 순수한 분획을 혼합하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 Et₂O로 취하고, 여과하고 건조하여 0.111 g의 화합물 26(45% 수율)을 수득하였다.

실시예 B10

화합물 28의 제조:

DCE(6 mL) 중 중간체 10b(200 mg), 1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스알데히드(183 mg; 1.66 mmol) 및 AcOH(32 μL; 0.555 mmol)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 NaBH(OAc)₃(353 mg; 1.665 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 10% K₂CO₃ 수용액에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 기울여 따르고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(비정형 SiOH, 24g; 이동상: 0% NH₄OH, 0% MeOH, 100% DCM으로부터 1% NH₄OH, 10% MeOH, 90% DCM까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조하여 165 mg의 화합물 28을오일로서 수득하였다(73%). 화합물 28을 ACN에 용해하고 HCl(디옥산 중 4N)(277 μL; 1.11 mmol)을 첨가하였다. HCl 염을 여과하였지만 지나치게 흡습성인 것으로 밝혀졌다. 다음에, 잔류물을 DCM/MeOH에 용해하고 유기층을 10% K₂CO₃ 수용액으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 생성된 잔류물을 ACN에 용해하고 푸마르산(47 mg; 0.404 mmol; 1 당량)을 첨가하여 용액을 결정화될 때까지 세워놓았다(밤새). 침전을 여과하고, ACN 다음에 Et₂O로 세척하고 건조하여 188 mg의 화합물 28을 푸마르산염(1H NMR 기준으로 1 당량)으로서 수득하였다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여, 화합물 28의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 화합물을 제조하였다.

실시예 B11

화합물 29의 제조:

10℃에서, 디옥산 중 4N HCl(0.7 mL; 2.85 mmol)을 ACN(7mL) 중 중간체 50(145 mg; 0.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 증발 건조하였다. 잔류물을 얼음물에 취하고, NH₄OH로 염기성으로 하고 DCM을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(정지상: 비정형 SiOH 15 내지 40μm 12g, 이동상: DCM/MeOH/NH₄OH 90/10/10). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조하였다. 잔류물을 아세토니트릴/물 20/80으로 동결-건조하여 0.050 g(43% 수율)의 화합물 29를 수득하였다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여, 화합물 29의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 화합물을 제조하였다.

실시예 B12

화합물 36의 제조:

N₂ 흐름 하에, DCM(14 mL) 중 중간체 11(287 mg, 0.87 mmol)의 용액에 1-이소프로필-1H-피라졸-4-카르발데히드(133 mg, 0.68 mmol) 및 AcOH(51 μL, 0.87 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. NaBH(OAc)₃(742 mg; 3.5 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 붓고 분리하였다. 수층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척한 다음, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(정지상: 비정형 SiOH 15 내지 40μm 24g, 이동상: DCM/MeOH (+10% NH₄OH): 97/3으로부터 90/10까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조하였다. 잔류물을 아세토니트릴/물: 20/80으로 동결-건조하여 0.057 g(15% 수율)의 화합물 36을 수득하였다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여, 화합물 36의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 화합물을 제조하였다.

실시예 B13

화합물 45의 제조

디클로로에탄(10 mL) 중 중간체 11c(200 mg)의 용액에 2-메틸벤즈알데히드(59 mg; 0.494mmol), NaBH(OAc)₃(523 mg; 2.47mmol) 및 트리에틸아민(150 mg; 1.48mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 포화 NaHCO₃ 수용액(10 mL) 및 DCM(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 분리하고 수층을 DCM(10 mL*2)으로 추출하였다.

유기층을 합하여, 물(10 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 증발시켜 300 mg의 황색 오일을 얻고, 이것을 예비 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다(컬럼: Kromasil 150*25mm*10um; 조건: A: 물(0.05% 수산화암모니아 v/v)), B: MeCN, 처음에: A(52%) 및 B(48%), 마지막에: A:(22%) 및 B(78%), 구배 시간(분) 8;; 유속(mL/분) 30.

생성물을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수층을 동결 건조하여 150 mg(70%)의 화합물 45를 백색 고체로서 얻었다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여, 화합물 45의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 화합물을 제조하였다.

실시예 B14

화합물 108의 제조

DMF(5 mL) 중 S)-5-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카르복실산(94 mg; 0.61 mmol), HBTU(231 mg; 0.61 mmol) 및 DIPEA(0.52 mL; 3.04 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 다음에, DMF(5 mL) 중 중간체 10b(200 mg)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 10% K₂CO₃ 수용액으로 염기성으로 하여 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 H₂O, 다음에 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(비정형 SiOH, 10g; 이동상: 3% MeOH, 97% DCM으로부터 10% MeOH, 90% DCM까지의 구배). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 증발 건조하여 144 mg의 불순한 분획 1을 수득하였다. 두 번째 정제를 수행하였다(비정형 SiOH, 40g; 이동상: 0.5% NH₄OH, 95% DCM, 5% MeOH). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 증발 건조하여 43 mg의 불순한 분획 2를 수득하였다.

분획 2를 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(비정형 SiOH, 10g; 이동상: 3% MeOH, 97% DCM으로부터 10% MeOH, 90% DCM까지의 구배). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 증발 건조하였다. 생성된 잔류물을 디이소프로필 에테르로 취하였다. 고체를 여과하고 건조하여 17 mg의 화합물 108을 수득하였다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여, 화합물 108의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 화합물을 제조하였다.

실시예 B18

화합물 57의 제조:

LiAlH₄(66 mg, 1.73 mmol)를 THF(12 mL) 중 중간체 54(450 mg, 0.693 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NH₄Cl 수용액으로 정지시키고, DCM으로 추출하고 농축하여 백색 고체를 얻었다. 이 고체를 예비 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다(컬럼: Xtimate C18 150*25mm*10um, 조건: 물(0.05% 수산화암모니아, v/v)/ACN: 52/48로부터 42/58까지의 구배). 수층에 0.1 mL 1N HCl을 첨가하였다. 용액을 동결-건조하여 30 mg의 화합물 57을 황색 고체로서 수득하였다(HCl 염).

실시예 B19

화합물 58의 제조:

THF(10 mL) 중 중간체 8(200 mg, 0.5 mmol)의 용액에 이소부티르알데히드(70 μL, 0.77 mmol) 및 TEA(0.37 mL, 2.63 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. NaBH(OAc)₃(317 mg, 1.5 mmol)를 첨가하고 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 냉수에 붓고 K₂CO₃ 분말로 염기성으로 하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(정지상: 비정형 노출 실리카 40g, 이동상: NH₄OH/DCM/MeOH: 0.2/98/2). 잔류물을 5 mL의 ACN에 용해하고, 디옥산 중 2 당량의 4N HCl(117 μL; 0.47 mmol)을 10℃에서 적가하였다. Et₂O를 첨가하고 30분 후 용액을 증발 건조하고, Et₂O를 첨가하여 침전을 여과하고 건조하여 38 mg의 화합물 58(HCl 염)을 수득하였다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여, 화합물 58의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 화합물을 제조하였다.

실시예 B21

화합물 62의 제조:

THF 중 1M TBAF(0.815 mL, 0.815 mmol)를 Me-THF(8 mL) 중 중간체 55(0.248 g, 0.407 mmol)의 용액에 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 10% K₂CO₃ 수용액에 붓고 EtOAc 추출하였다. 유기층을 10% K₂CO₃ 수용액(30 mL), 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(80g, 15 내지 40μm, 용출액: DCM/MeOH: 97/3으로부터 88/12까지). 순수한 분획을 혼합하고 용매를 증발시켜 0.043 g의 화합물 62(21% 수율)를 수득하였다.

실시예 B22

화합물 63의 제조:

2,2-디메틸-테트라하이드로피란-4-카르발데히드(87 mg; 0.609 mmol) 및 NaBH(OAc)₃(645 mg; 3.045 mmol)를 실온에서 DCE(4 mL) 중 중간체 11(200 mg; 0.609 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 10% K₂CO₃ 수용액에 부었다. 유기층을 기울여 따르고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(비정형 SiOH, 24g; 이동상: NH₄OH/MeOH/DCM: 0/0/100으로부터 0.7/7/93까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조하였다. 잔류물을 물/ACN(80/20; 10 mL)으로부터 동결-건조하여 155 mg의 화합물 63(56% 수율)을 수득하였다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여, 화합물 63의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 화합물을 제조하였다.

실시예 B23

화합물 64의 제조:

DMSO(3 mL) 중 중간체 11(150 mg, 0.457 mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸트리플루오로메탄술포네이트(69 μL, 0.502 mmol) 및 DBU(CAS[6674-22-2])(136 μL, 0.914 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 다음에 염수로 수회 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(비정형 SiOH, 24g; 이동상: NH₄OH/MeOH/DCM 0/0/100으로부터 0.7/7/93까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조하였다. 잔류물을 두 번째로 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(비정형 SiOH, 10g; 이동상: EtOAc/헵탄: 60/40으로부터 80/20까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조하였다. 잔류물을 DIPE로부터 결정화하여, 진공 하에 50℃에서 건조 후 100 mg의 화합물 64(53% 수율)를 수득하였다.

실시예 B24

화합물 67의 제조:

N₂ 하에서, THF(3 mL) 중 중간체 11(100 mg; 0.31 mmol), 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트알데히드(48 μL; 0.37 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. NaBH(OAc)₃(129 mg; 0.61 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 10% K₂CO₃ 수용액 및 EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(x3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척한 다음 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다.

잔류물(136 mg)을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(SiO₂, 4g; 구배: 95% DCM, 5% MeOH, 0.5% NH₄OH로부터 90% DCM, 10% MeOH, 1% NH₄OH까지). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 90 mg의 무색 오일을 얻고, 이를 디이소프로필에테르로 재결정화하였다. 침전을 여과하고 건조하여 45 mg(34%)의 화합물 67을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 B25

화합물 71의 제조

밀봉된 관에서, N₂ 하에 중간체 35(211 mg; 1.37 mmol) 및 Ti(OiPr)₄(436μL; 1.83 mmol)를 THF(6 mL) 중 중간체 11(300 mg; 0.914 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 50℃에서 5시간 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 5℃까지 냉각하고 THF 중 염화이소프로필마그네슘 2M(2.28 mL; 4.57 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 서서히 승온시키고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 10% K₂CO₃ 수용액에 부었다. 침전을 셀라이트(Celite^®) 상에서 여과로 제거하였다. 유기층을 기울여 따르고, 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(비정형 SiOH, 40g; 이동상: 0% MeOH, 100% DCM으로부터 10% MeOH, 90% DCM까지의 구배). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 증발 건조하여 0.337 g의 중간체 잔류물을 얻고, 이를 다시 크로마토그래피로 역상을 통해 정제하였다(정지상: YMC-actus Triart C18 10μm 30*150mm, 이동상: 55% NH₄HCO₃ 0.2%, 45% ACN으로부터 0% NH₄HCO₃ 0.2%, 100% ACN까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조하였다. 잔류물을 아세토니트릴/물 20/80으로 동결-건조하여 120 mg(26%)의 화합물 71을 얻었다.

실시예 B26

화합물 77의 제조:

히드라진(36 μL, 0.92 mmol)을 에탄올(5 mL) 중 중간체 41(110 mg, 0.18 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 70℃에서 1시간 30분 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각한 다음, 물에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척한 다음, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(정지상: 비정형 노출 실리카 40g, 이동상: NH₄OH/DCM/MeOH: 1/85/15). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조하였다. 잔류물을 2 mL의 ACN에 용해하고, iPrOH 중 3 당량의 6N HCl을 10℃에서 적가하였다. Et₂O를 첨가하고 30분 후, 침전을 여과하고 건조하여 83 mg의 화합물 77(37% 수율)을 수득하였다.

실시예 B28

화합물 82의 제조:

TFA(1.5 mL)를 DCM(15 mL) 중 중간체 25(300 mg, 0.571 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% K₂CO₃ 수용액에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 기울여 따르고, 크로마본드(chromabond^®) 상에서 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(비정형 SiOH, 10g; 이동상: NH₄OH/MeOH/DCM: 0.3/3/97로부터 1.5/15/85까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조하였다. 잔류물을 DIPE로부터 결정화하고 건조하여 118 mg의 화합물 82(48% 수율)를 수득하였다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여, 화합물 82의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 화합물을 제조하였다.

실시예 B29

화합물 84의 제조:

THF(5 mL) 중 중간체 11b(198 mg) 및 4-플루오로페닐아세톤(68 μL, 0.51 mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음에 NaBH(OAc)₃(161 mg, 0.76 mmol)를 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용액을 냉수에 붓고 3N NaOH 용액으로 염기성으로 하여, EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(정지상: 비정형 노출 실리카 40g, 이동상: NH₄OH/DCM/MeOH: 0.1/97/3). 순수한 분획을 수집하고 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물 20/80으로 동결-건조하여 30 mg의 화합물 84를 수득하였다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여, 화합물 84의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 화합물을 제조하였다.

실시예 B32

화합물 133

,

화합물 137

및

화합물 138

의 제조

Ti(OEt)₄(251μL; 1.2mmol)을 실온에서 디클로로에탄(5mL) 및 MeOH(1.5mL) 중 중간체 11(200 mg; 0.6mmol) 및 2,5,6,7-테트라하이드로-2-메틸-4H-인다졸-4-온(120 mg; 0.8mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 NaBH₃CN(127 mg; 2mmol)을 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 용액을 냉수에 붓고 DCM을 첨가하였다. 혼합물을 K₂CO₃ 분말로 염기성으로 하고, 셀라이트(Celite^®) 패드를 통해 여과하였다. 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다.

잔류물(361 mg)을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다(정지상: 비정형 노출 실리카 40g, 이동상: 0.5% NH₄OH, 95% DCM, 5% MeOH). 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고 농축하여 120 mg(43%)의 화합물 133을 얻었다.

화합물 133의 키랄 분리를 키랄 SFC를 통하여 수행하였다(정지상: Chiralpak AD-H 5μm 250*30mm, 이동상: 70% CO₂, 30% MeOH(0.3% iPrNH₂)). 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고 농축하여 다음을 수득하였다:

- 45 mg의 분획 1을 수득하여, 이를 아세토니트릴/물 20/80으로 동결-건조하여 40 mg(43%)의 화합물 137을 백색 분말로서 얻었다.

- 46 mg의 분획 2를 수득하여, 이를 아세토니트릴/물 20/80으로 동결-건조하여 42 mg(46%)의 화합물 138을 백색 분말로서 얻었다.

실시예 B33

화합물 145

,

화합물 154

및

화합물 155

의 제조

EtOH(3 mL) 중 1-테트라하이드로-2H-피란-4-일에탄온(351 mg; 2.74 mmol), 중간체 11(600 mg; 1.83 mmol), Ti(OiPr)₄(870 μL; 2.92 mmol)의 용액을 2시간 동안 45℃에서 교반하였다. 추가의 EtOH(18 mL) 및 NaBH₄(138 mg; 3.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 10% K₂CO₃ 수용액에 부었다. 불용성 물질을 셀라이트(Celite^®) 상에서 여과로 제거하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(비정형 SiOH, 24g; 이동상: 0% NH₄OH, 0% MeOH, 100% DCM으로부터 1% NH₄OH, 10% MeOH, 90% DCM까지의 구배). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 증발 건조하여 487 mg(60%)의 화합물 145를 수득하였다. 화합물 145의 거울상 이성체를 키랄 SFC로 분리하였다(CHIRALPAK AD-H 5μm 250*30mm; 이동상: 70% CO₂, 30% EtOH/iPrOH 50/50 v/v 혼액). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 증발 건조하였다. 잔류물을 물/ACN(80/20; 10 mL)로부터 동결 건조하여 171 mg(21%)의 화합물 154 및 178 mg(22%)의 화합물 155를 수득하였다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여, 화합물 145의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 화합물을 제조하였다. 가장 관련된 작은 편차는 '화합물 번호' 세로단에 표시한다.

화합물 312(부분입체이성체 A(2개 화합물의 혼합물 (RR 및 SS) 또는 (RS 및 SR)) 및 화합물 313(부분입체이성체 B(2개 화합물의 혼합물 (RS 및 SR) 또는 (RR 및 SS))의 제조:

반응 혼합물 1: 에탄올(0.25 mL) 중 3-메틸-1-(6-옥사스피로[4.5]데크-9-일)-1-부탄온(1.5 당량), 중간체 11(100 mg; 0.285 mmol), Ti(OiPr)₄(1.6 당량)의 용액을 2시간 동안 45℃에서 교반하였다. 에탄올(3 mL)을 첨가하고 NaBH₄(2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다.

반응 혼합물 2: 에탄올(1 mL) 중 3-메틸-1-(6-옥사스피로[4.5]데크-9-일)-1-부탄온(546 mg; 2.436 mmol; 2 당량), 중간체 11(400 mg; 1.22 mmol), Ti(OiPr)₄(580 μL; 1.95 mmol)의 용액을 2시간 동안 45℃에서 교반하였다. 에탄올(12 mL)을 첨가하고 NaBH₄(92 mg; 2.436 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다.

2개의 반응 혼합물을 모아서 EtOAc로 희석하고, 10% K₂CO₃ 수용액에 붓고 셀라이트(Celite^®) 패드를 통하여 여과하였다. 유기층을 기울여 따르고, 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(비정형 SiOH, 24g; 이동상: 0% NH₄OH, 0% MeOH, 100% DCM으로부터 0.9% NH₄OH, 9% MeOH, 91% DCM까지의 구배). 원하는 분획을 수집하고 증발 건조하였다.

잔류물(280 mg)을 추가로 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 분리하였다(비정형 SiOH, 24g; 이동상: 67% 헵탄, 33% EtOAc (+ 10% NH₄OH를 함유하는 5% MeOH)). 원하는 분획을 수집하고 증발 건조하여 다음을 수득하였다:

- 100 mg(12%)의 화합물 312(첫 번째 용출; 충분히 순수하지 않음)를 수득하여, 이를 추가로 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(비정형 SiOH, 24g; 이동상: 0% NH₄OH, 0% MeOH, 100% DCM으로부터 0.5% NH₄OH, 5% MeOH, 95% DCM까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조하였다. 순수한 분획을 물/ACN(80/20; 10 mL)로부터 동결 건조하여 80 mg(10%)의 화합물 312를 수득하였다.

- 110 mg(13%)의 화합물 313(두 번째 용출; 충분히 순수하지 않음)을 수득하여, 이를 추가로 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(비정형 SiOH, 24g; 이동상: 0% NH₄OH, 0% MeOH, 100% DCM으로부터 0.5% NH₄OH, 5% MeOH, 95% DCM까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조하였다. 순수한 분획을 물/ACN(80/20; 10 mL)로부터 동결 건조하여 70 mg(9%)의 화합물 313을 수득하였다.

실시예 B34

화합물 147의 제조:

DCM(10 mL) 중 중간체 60a(216 mg; 0.4 mmol) 및 TFA(1 mL; 13.067 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 10% K₂CO₃ 수용액으로 염기성으로 하였다. 유기층을 기울여 따르고, 물로 세척하고, 크로마본드(chromabond®)를 통해 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물(200 mg)을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(비정형 SiOH, 10g; 이동상: 85% DCM, 14% MeOH, 1% NH₄OH). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조하였다. 잔류물을 물/ACN(80/20; 10 mL)로부터 동결-건조하여 136 mg의 화합물 147(77%)을 수득하였다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여, 화합물 147의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 화합물을 제조하였다.

실시예 B35

화합물 156

,

화합물 193

,

화합물 162

및

화합물 157

의 제조:

THF(30 mL) 중 2-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1-프로판온(1.66 g; 10.63 mmol)의 용액을 THF(45 mL) 중 중간체 11(2.33 g; 7.08 mmol) 및 TFA(3.3 mL; 42.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음에 NaBH(OAc)₃(4.5 g; 21.25 m㏖)을 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 7일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 용액을 10% K₂CO₃ 수용액에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기층을 합하여, 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물(3.9 g; 황색 오일)을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(SiO₂; 40g; 용출액: 97% DCM, 3% MeOH, 0.3% NH₄OH로부터 90% DCM, 10% MeOH, 1% NH₄OH까지). 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 666 mg의 담갈색 고체 화합물 156을 얻었다.

화합물 156을 역상으로 정제하였다(YMC-actus Triart C18 10μm 30*150 mm, 이동상: 50% NH₄HCO₃ 0.2%, 50% ACN으로부터 0% NH₄HCO₃ 0.2%, 100% ACN까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 66 mg의 화합물 157(무색 오일) 및 264 mg의 화합물 156(8%; 무색 오일)을 얻었다.

50 mg의 화합물 156을 물-ACN으로 동결-건조하여 47 mg의 화합물 156(백색 고체)을 얻었다.

화합물 157을 물-ACN으로 동결-건조하여 53 mg의 화합물 157(2%, 백색 고체)을 얻었다.

화합물 156(214 mg)을 키랄 SFC로 정제하였다(CHIRALPAK AD-H 5μm 250*30 mm, 이동상: 75% CO₂, 25% EtOH (0.3% iPrNH₂)). 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 82 mg의 화합물 193(무색 오일) 및 82 mg의 화합물 162(무색 오일)을 얻었다.

화합물 193을 물-ACN으로 동결-건조하여 72 mg의 화합물 193(2%, 백색 고체)을 얻었다.

화합물 162를 물-ACN으로 동결-건조하여 77 mg의 화합물 162(2%, 백색 고체)를 얻었다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여, 화합물 193의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 화합물을 제조하였다.

실시예 B36

화합물 161

,

화합물 166:

및

화합물 167:

의 제조

밀봉된 관에서, N₂ 하에, 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드(284 mg; 2.28 mmol) 및 Ti(iPrO)₄(727 μL; 3.05 mmol)를 THF(10 mL) 중 중간체 11(500 mg; 1.52 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5℃까지 냉각하고 iPrMgCl(3.8 mL; 7.61 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온까지 승온시키고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 10% K₂CO₃ 수용액 및 EtOAc에 부었다. 불용물을 셀라이트(Celite®) 패드를 통해 여과한 다음, 유기층을 기울여 따르고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물(866 mg, 갈색 오일)을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(SiO₂; 40g; 용출액: 96% DCM, 4% MeOH, 0.4% NH₄OH로부터 93% DCM, 7% MeOH, 0.7% NH₄OH까지). 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발 건조하였다. 잔류물(496 mg, 황색 오일)을 디에틸에테르로 재결정화하였다. 침전을 여과하고 건조하여 324 mg의 화합물 161(45%, 백색 고체)을 얻었다.

270 mg의 화합물 161을 키랄 SFC로 정제하였다(CHIRALPAK AD-H 5μm 250*30 mm, 이동상: 70% CO₂, 30% iPOH (0.3% iPrNH₂)). 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 128 mg의 화합물 166(18%, 무색 오일) 및 131 mg의 화합물 167(18%, 무색 오일)을 얻었다.

화합물 166을 물-ACN으로 동결-건조하여 110 mg의 화합물 166(15%, 백색 고체)을 얻었다.

화합물 167을 물-ACN으로 동결-건조하여 115 mg의 화합물 167(16%, 백색 고체)을 얻었다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여, 화합물 161의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 화합물을 제조하였다. 가장 관련된 작은 편차는 수율 세로단에 표시한다.

실시예 B38

화합물 170의 제조:

THF(5 mL) 중 중간체 11b(198 mg) 및 1-(3,5-디플루오로페닐)프로판-2-온)(86 mg; 0.51 mmol). 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음에 NaBH(OAc)₃ (161 mg; 0.76 mmol)를 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용액을 냉수에 붓고, NaOH 3N 용액으로 염기성으로 하고, EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물(141 mg)을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(비정형 노출 실리카 40g, 이동상: 0.1% NH₄OH, 97% DCM, 3% MeOH). 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(50 mg)을 ACN/물 20/80으로 동결-건조하여 16 mg의 화합물 170을 얻었다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여, 화합물 170의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 화합물을 제조하였다.

실시예 B39

화합물 184의 제조:

DCE(8 mL) 중 중간체 70a(250 mg; 0.73 mmol), 이소부티르알데히드(200 μL; 2.19 mmol) 및 AcOH(42 μL; 0.73 mmol)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 NaBH(OAc)₃(464 mg; 2.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 10% K₂CO₃ 수용액에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 기울여 따르고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(비정형 SiOH, 24g; 이동상: 100% DCM으로부터 10% MeOH (+10% NH₄OH), 90% DCM까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조하였다. 염산염을 제조하였다: 잔류물(110 mg, 38%)을 ACN에 용해하고 1,4-디옥산 중 HCl 4N(2 당량)을 첨가하였다. 용액을 증발 건조하고 ACN으로 수회 취하였다. 잔류물을 Et₂O로부터 결정화하여 120 mg의 화합물 184(HCl 염)를 수득하였다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여, 화합물 184의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 화합물을 제조하였다.

실시예 B40

화합물 289의 제조

디클로로에탄(3 mL) 중 중간체 70a(100 mg; 0.29 mmol), p-톨루알데히드(50 μL; 0.35 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. NaBH(OAc)₃(124 mg; 0.58 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 10% K₂CO₃ 수용액 및 DCM을 첨가하였다. 유기층을 기울여 따르고, 크로마본드(chromabond^®)를 통해 여과하고 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(비정형 SiOH, 10g; 이동상: 0% NH4OH, 0% MeOH, 100% DCM으로부터 0.5% NH₄OH, 5% MeOH, 95% DCM까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조하였다. 잔류물을 물/ACN(80/20; 10 mL)으로부터 동결 건조하여 73 mg(56%)의 화합물 289를 수득하였다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여, 화합물 289의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 화합물을 제조하였다. 가장 관련된 작은 편차는 수율 세로단에 표시한다.

실시예 B41

화합물 273

,

화합물 200

및

화합물 222

의 제조

DCM(15 mL) 중 중간체 71(546 mg, 1.01 mmol) 및 TFA(1.5 mg, 19.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조하였다.

잔류물을 DCM 및 H₂O에 취한 다음, NaOH 3N 수용액으로 염기성으로 하였다. 유기층을 기울여 따르고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고 증발 건조하여 400 mg (90%)의 화합물 222를 수득하였다.

거울상 이성체를 키랄 SFC로 분리하였다(Chiralpak AD-H 5μm 250*30mm; 이동상: 50% CO₂, 50% EtOH (0.3% iPrNH₂)). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조하여 106 mg(24%)의 화합물 273 및 130 mg(29%)의 화합물 200을 수득하였다.

화합물 273은 동일한 절차를 사용하여 중간체 71a로부터 제조될 수도 있다.

화합물 200은 동일한 절차를 사용하여 중간체 71b로부터 제조될 수도 있다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여 화합물 273의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 화합물을 제조하였다.

실시예 B42

화합물 274

및

화합물 203

의 제조

N₂ 하에 실온에서, 1-메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드(100 mg; 0.913 mmol) 및 Ti(OEt)₄(0.25 mL; 1.233 mmol)를 THF(3 mL) 중 중간체 11(200 mg; 0.609 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5℃까지 냉각하고 THF 중 iPrMgCl 2M(1.5 mL; 3.045 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 5℃에서 교반하고, 6시간에 걸쳐 서서히 실온까지 올라가게 하고 K₂CO₃ 냉 수용액에 부었다. DCM을 첨가하고 반응 혼합물을 셀라이트(Celite®) 패드를 통해 여과하였다. 불용성 물질을 DCM으로 수회 세척하였다. 유기층을 기울여 따르고, 크로마본드(chromabond^®) 상에서 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(비정형 SiOH, 24g; 이동상: 0% NH₄OH, 0% MeOH, 100% DCM으로부터 0.8% NH₄OH, 8% MeOH, 92% DCM까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조하여 195 mg(69%)의 라세미 화합물을 수득하였다. 거울상 이성체를 키랄 SFC로 분리하였다(Lux Cellulose-2 5μm 250*30mm; 이동상: 55% CO₂, 45% MeOH (0.3% iPrNH₂)). 2개의 분획을 물/ACN(80/20; 12 mL)으로부터 동결 건조하여 80 mg(28%)의 화합물 274 및 82 mg(29%)의 화합물 203을 수득하였다.

실시예 B43

화합물 197

,

화합물 198

및

화합물 199

의 제조

N₂ 하에 실온에서, 1-메틸-1H-피라졸-4-카르발데히드(99 mg; 0.9 mmol) 및 Ti(OEt)₄(0.25 mL; 1.2 mmol)를 THF(3 mL) 중 중간체 11(197 mg; 0.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고 CH₃MgBr(Et₂O 중 3M; 1 mL; 3 mmol)을 적가하였다. 용액을 30분 동안 0℃에서 교반하고, 6시간에 걸쳐 서서히 실온으로 올라가게 하였다. 용액을 냉수와 포화 NH₄Cl 수용액의 혼합물에 부은 다음 EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트(Celite®) 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(비정형 SiOH, 24g; 이동상: 0% NH₄OH, 0% MeOH, 100% DCM으로부터 0.5% NH₄OH, 5% MeOH, 95% DCM까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조하여 130 mg(50%)의 화합물 197을 수득하였다. 거울상 이성체를 키랄 SFC로 분리하였다(Lux Cellulose-4 5μm 250*21.2mm; 이동상: 60% CO₂, 40% MeOH (+0.3% iPrNH₂)). 순수한 분획을 수집하고, 증발시켜 물/ACN(80/20)으로부터 동결 건조하여 46 mg(17%)의 화합물 198 및 45 mg(17%)의 화합물 199를 수득하였다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여 화합물 274의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 화합물을 제조하였다.

실시예 B44

화합물 195의 제조

히드라진 일수화물(34μL; 0.86 mmol)을 EtOH(4 mL) 중 중간체 85(100 mg; 0.17 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 50℃에서 2시간 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(비정형 SiOH, 12g; 이동상: 90% DCM, 10% MeOH (+10% NH₄OH)). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조하였다. 잔류물을 Et₂O로 취하고 증발 건조하여 35 mg(45%)의 화합물 195를 수득하였다.

실시예 B45

화합물 287

,

화합물 201

및

화합물 202

의 제조

DCM(7 mL) 중 중간체 87(145 mg; 0.24 mmol) 및 TFA(0.7 mL; 9.15 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조하였다. 잔류물을 DCM 및 H₂O로 희석한 다음, NaOH 3N 수용액으로 염기성으로 하였다. 유기층을 기울여 따르고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고 증발 건조하여 100 mg(83%)의 화합물 287을 수득하였다.

거울상 이성체를 키랄 SFC로 분리하였다(CHIRALPAK IC 5μm 250x20mm; 이동상: 50% CO₂, 50% MeOH (+2% iPrNH₂)). 각각의 거울상 이성체를 함유하는 분획을 수집하고, 증발 건조하고 역상 크로마토그래피로 정제하였다(YMC-actus Triart-C18 10μm 30*150mm; 이동상: 75% NH₄HCO₃ 0.2%, 25% ACN으로부터 35% NH₄HCO₃ 0.2%, 65% ACN까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조하고 ACN/물(20/80)로부터 동결 건조하여 21 mg(17%)의 화합물 201 및 23 mg(19%)의 화합물 202를 수득하였다.

실시예 B46

화합물 224

,

화합물 251

및

화합물 252

의 제조

N₂ 하에서, THF(15 mL) 중 중간체 11b(1 g) 및 5-아세틸-1-메틸피라졸(168 mg; 1.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음에, NaBH(OAc)₃(718 mg; 3.4 mmol)를 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하고, 냉수에 붓고, K₂CO₃ 분말로 염기성으로 하여 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(비정형 SiOH, 12g; 이동상: 100% DCM, 0% MeOH로부터 95% DCM, 5% MeOH, 0.3% NH₄OH까지의 구배). 분획을 수집하고 증발 건조하였다. 잔류물(300 mg)을 역상 크로마토그래피로 두 번째 정제하였다(YMC-actus Triart C18 10㎛ 30*150 mm; 이동상: 65% NH₄HCO₃ 0.2% 수용액, 35% ACN으로부터 25% NH₄HCO₃ 0.2% 수용액, 75% ACN까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조하여 104 mg의 화합물 224를 수득하였다.

화합물 224를 키랄 SFC 분리하였다(정지상: Chiralcel OD-H 5㎛ 250x21.2mm, 이동상: 70% CO₂, 30% EtOH(0.3% iPrNH₂)).

생성물을 함유하는 분획을 혼합하고, 농축하고 동결-건조하여(ACN/물: 80/20) 48 mg의 화합물 251 및 46 mg의 화합물 252를 얻었다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여 화합물 224의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 화합물을 제조하였다.

실시예 B47

화합물 234의 제조

MeOH(7 mL) 중 중간체 88(130 mg; 0.225 mmol) 및 1,4-디옥산 중 HCl 4M(0.7 mL; 2.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용액을 5℃로 냉각하고 Et₂O를 첨가하였다. 침전을 여과하고 건조하여 111 mg의 화합물 234(HCl 염)를 수득하였다.

실시예 B48

화합물 270

및

화합물 271

의 제조

EtOH(6 mL) 중 중간체 11(300 mg; 0.854 mmol) 및 (R)-스티렌 옥사이드(293 μL; 2.563 mmol)의 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조하고 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(비정형 SiOH, 12g; 이동상: 0% NH₄OH, 0% MeOH, 100% DCM으로부터 1% NH₄OH, 10% MeOH, 90% DCM까지의 구배). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 증발 건조하여 157 mg의 중간체 잔류물을 수득하고, 이것을 역상 크로마토그래피로 정제하였다(YMC-actus Triart C18 10μm 30*150mm; 이동상: 60% NH₄HCO₃ 0.2% 수용액, 40% ACN으로부터 40% NH₄HCO₃ 0.2% 수용액, 60% ACN까지의 구배). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 증발 건조하고 물/ACN(80/20; 10 mL)으로부터 동결 건조하여 58 mg(15%)의 화합물 270 및 62 mg(16%)의 화합물 271을 수득하였다.

실시예 B50

화합물 105의 제조

TFA(2.5 mL)를 DCM(25 mL) 중 중간체 93(500 mg; 0.95 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% K₂CO₃ 수용액에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 크로마본드(chromabond^®) 상에서 여과하고 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(비정형 SiOH, 10g; 이동상: 0.7% NH₄OH, 7% MeOH, 93% DCM). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조하였다. 잔류물을 디이소프로필 에틸 에테르로부터 결정화하고 건조하여 120 mg(29%)의 화합물 105를 수득하였다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여 화합물 105의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 화합물을 제조하였다.

실시예 B51

화합물 89의 제조

1,4-디옥산 중 HCl 4N(0.708 mL; 2.833 mmol)을 ACN(7.5 mL) 중 중간체 101(150 mg; 0.283 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 10% K₂CO₃ 수용액에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 기울여 따르고, 크로마본드(chromabond^®)를 통하여 여과하고 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(비정형 SiOH, 12g; 이동상: 0% MeOH, 100% DCM으로부터 15% MeOH, 85% DCM까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조하였다. 잔류물을 Et₂O로 수회 취하여 30 mg(25%)의 화합물 89를 수득하였다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여 화합물 89의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 화합물을 제조하였다.

실시예 B56

화합물 317의 제조:

ACN(8 mL) 중 중간체 11(266 mg, 0.812 mmol), 중간체 110(377 mg, 1.62 mmol) 및 K₂CO₃를 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 부은 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(정지상: 비정형 SiOH 15 내지 40μm 40g, 이동상: DCM/MeOH: 100/0으로부터 92/8까지의 구배). 잔류물을 실리카겔 상에서 역상으로 크로마토그래피에 의해 정제하였다(정지상: YMC-actus Triart-C18 10μm 30*150 mm, 이동상: 0.2% NH₄HCO₃/ACN: 60/40으로부터 0/100까지의 구배). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 증발 건조하였다. 생성된 잔류물을 ACN에 용해하고 2 당량의 디옥산 중 4N HCl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 농축하고, 다음에 아세토니트릴/물 20/80으로 동결-건조하여 0.091g의 화합물 317(HCl 염)을 수득하였다.

실시예 B57

화합물 320의 제조

에탄올(5 mL) 중 중간체 11b(200 mg)의 용액에 1-(3-메톡시페닐)프로판-2-온(200 mg, 1.218 mmol), PtO₂(20 mg) 및 AcOH(2방울)를 첨가하였다. 60℃에서 밤새 H₂ 하에 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 예비-HPLC(컬럼: SunFire 19*250mm 10um, 이동상 A: 0.1% TFA/H₂O B: ACN)로 정제하여 35 mg(12%)의 화합물 320을 황색 고체로서 얻었다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여 화합물 320의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 화합물을 제조하였다.

실시예 B57

화합물 61을 중간체 68, 68a 및 68b와 함께 합성하였다. 중간체 68, 68a 및 68b에 대한 합성 프로토콜 참조.

전환

전환 C1

화합물 196의 제조

DCM(5 mL) 중 화합물 273(106 mg; 0.24 mmol), 포름알데히드 수용액 37% w/w(110 μL; 1.48 mmol) 및 MgSO₄(580 mg; 4.83 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. NaBH(OAc)₃(614 mg; 2.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용액을 얼음물에 붓고, K₂CO₃로 염기성으로 하여 DCM(x2)으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(비정형 SiOH, 10g, 이동상: 100% DCM, 0% MeOH, 0% NH₄OH로부터 90% DCM, 10% MeOH, 0.5% NH₄OH까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조하고 잔류물을 ACN/물 (20/80)로부터 동결 건조하여 70 mg(64%)의 화합물 196을 수득하였다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여 화합물 196의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 화합물을 제조하였다.

전환 C2

화합물 216의 제조

MeOH(5 mL) 중 화합물 200(110 mg; 0.25 mmol) 및 포름알데히드 수용액 37% w/w(19 μL; 0.25 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. NaBH₄(19 mg; 0.5 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 얼음물에 붓고, K₂CO₃로 염기성으로 하여 DCM(x2)으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(비정형 SiOH 300g; 이동상: 0.1% NH₄OH, 5% MeOH, 95% DCM으로부터 1% NH₄OH, 10% MeOH, 90% DCM까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조하고 ACN/물 20/80으로부터 동결-건조하여 15 mg(13%)의 화합물 216을 수득하였다.

전환 C3

화합물 303의 제조

N₂ 하에 10℃에서, 브롬화에틸(45μL; 0.6mmol)을 THF(3mL) 중 화합물 222 (150 mg; 0.34mmol) 및 DIPEA(207μL; 1.2mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 냉수에 부었다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다.

잔류물(164 mg)을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다(정지상: 비정형 노출 실리카 12g, 이동상: 100% DCM, 0% MeOH (+10% NH₄OH)로부터 90% DCM, 10% MeOH (+10% NH₄OH)까지의 구배). 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고 농축하여 77 mg의 중간체 분획을 얻어, 이를 역상을 통해 추가로 정제하였다(정지상: YMC-actus Triart C18 10μm 30*150mm, 이동상: 65% NH₄HCO₃ 0.2%, 35% ACN으로부터 25% NH₄HCO₃ 0.2%, 75% ACN까지의 구배). 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고 농축하여 40 mg의 잔류물을 얻어, 이를 아세토니트릴/물 20/80으로 동결-건조하여 34 mg(21%)의 화합물 303을 백색 분말로서 얻었다.

전환 C4

화합물 316의 제조

DCM(5 mL) 중 화합물 315(114 mg; 0.237 mmol), 포름알데히드 37% 수용액(106 μL; 1.42 mmol) 및 MgSO₄(568 mg)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 다음에, NaBH(OAc)₃(602 mg; 2.84 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 10% K₂CO₃ 수용액으로 염기성으로 하였다. 유기층을 기울여 따르고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(비정형 SiOH, 12g; 이동상: 0% NH₄OH, 0% MeOH, 100% DCM으로부터 1% NH₄OH, 10% MeOH, 90% DCM까지의 구배). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 증발 건조하고 물/ACN(80/20; 10 mL)로 동결 건조하여 110 mg(94%)의 화합물 316을 수득하였다.

분석 파트

LCMS(액체 크로마토그래피/질량 분광법)

일반적 절차:

고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정은 LC 펌프, 다이오드-어레이(DAD) 또는 UV 검출기 및 각각의 방법에 명시된 컬럼을 사용하여 수행하였다. 필요할 경우, 추가의 검출기를 포함시켰다(아래 방법의 표 참조).

컬럼으로부터의 유동물을 대기압 이온 공급원과 함께 구성된 질량 분광계(MS)로 가져왔다. 화합물의 공칭 단일동위원소(monoisotopic) 분자량(MW)의 확인을 가능하게 하는 이온을 얻기 위해 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 유지 시간...)를 설정하는 것은 당업자의 지식 범위 내이다. 적절한 소프트웨어로 데이터를 획득하였다.

화합물은 이들의 실험적 체류 시간(R_t) 및 이온에 의해 기술된다. 데이터의 표에 상이하게 명시되어 있지 않다면, 보고된 분자 이온은 [M+H]⁺(양성자화된 분자) 및/또는 [M-H]^-(탈양성자화된 분자)에 해당한다. 화합물이 직접 이온화될 수 없었을 경우, 부가물의 유형이 명시된다(즉, [M+NH₄]⁺, [M+HCOO]^- 등). 다수의 동위원소 패턴을 갖는 분자(Br, Cl..)에 있어서, 보고된 값은 최저 동위원소 질량에 대하여 얻어진 것이다. 모든 결과는 사용된 방법과 일반적으로 연관되는 실험적 불확실성을 가지고 얻어졌다.

이하에서, "SQD"는 단일 사중극자 검출기(Single Quadrupole Detector), "RT"는 실온, "BEH"는 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드, "HSS"는 고강도 실리카, "DAD"는 다이오드 어레이 검출기를 의미한다. 사용된 다른 모든 약어는 위에 정의된 바와 같다.

SFCMS-방법

SFC-MS 방법의 일반적 절차

이산화탄소(CO₂) 전달용의 이원 펌프 및 모디파이어(modifier), 오토샘플러(autosampler), 컬럼 오븐, 400 bar까지 견디는 고압 유동 셀을 갖춘 다이오드 어레이 검출기로 구성되는 분석용 초임계 유체 크로마토그래피(Supercritical fluid chromatography; SFC)를 사용하여 SFC 측정을 수행하였다. 질량 분광계(MS)와 함께 구성되는 경우, 컬럼으로부터의 유동물을 (MS)로 보냈다. 화합물의 공칭 단일동위원소(monoisotopic) 분자량(MW)의 확인을 가능하게 하는 이온을 얻기 위해 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 유지 시간...)를 설정하는 것은 당업자의 지식 범위 내이다. 적절한 소프트웨어로 데이터를 획득하였다.

* 이성체 용출 순서 Co. No. 235 대 Co. No. 236; Co. No. 237 대 Co. No. 238.

SFC-MS를 동일한 SFCMS 조건 하에서 화합물 188, 189, 190 및 191에 대해서도 측정하였다. 결과를 표 2c에 나타낸다. (이성체 용출 순서 'A'는 'B'에 앞서고, 'B'는 'C'에 앞서고, 'C'는 'D'에 앞섬)

선광도(OR)

선광도(optical rotation)는 편광계 341 Perkin Elmer로 측정된다. 편광된 광은 1 데시미터의 경로 길이와 100 밀리리터 당 0.2 내지 0.4 그램의 샘플 농도를 갖는 샘플을 통과한다. 바이알 내의 2 내지 4 mg의 산물을 칭량한 다음, 1 내지 1.2 mL의 분광용 용매(예를 들어, DMF)에 용해한다. 셀을 용액으로 충전하고 20℃의 온도에서 편광계로 넣는다. OR을 0.004°의 정확도로 판독한다.

농도의 계산: 그램 단위의 중량 x 100/mL 단위의 부피

비선광도(OR): [α]_d ²⁰: (선광도값 x 100)/(1.000 dm x 농도).

^d는 나트륨 D 라인(589 나노미터)이다.

NMR

NMR 실험은 z 경도의 Bruker 5mm BBFO 프로브 헤드가 장착되고 양성자는 500 MHz, 탄소는 125 MHz에서 작동하는 Bruker Avance 500 분광계를 사용하거나, 내부 중수소 잠금 장치를 사용하고 z 경도의 역 이중-공명(¹H, ¹³C, SEI) 프로브 헤드가 장착되고 양성자는 400 MHz, 탄소는 100 MHz에서 작동하는 Bruker Avance DRX 400 분광계를 사용하여 실시하였다. 화학적 이동(δ)은 백만분율(ppm) 단위로 기록된다. J 값은 Hz 단위로 표현된다.

대안적으로, 일부 NMR 실험은 내부 중수소 잠금장치를 사용하고 z 경도의 5 mm PABBO BB- 프로브 헤드가 장착되고 양성자는 400 MHz, 탄소는 100 MHz에서 작동하는 Bruker Avance III 400 분광계를 사용하여 주위 온도(298.6K)에서 실시하였다. 화학적 이동(δ)은 백만분율(ppm) 단위로 기록된다. J 값은 Hz 단위로 표현된다.

화합물 13:

1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.42 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 3.95 (br s, 2H), 3.83 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 3.63 (q, J=10.1 Hz, 2H), 3.27 (br s, 4H), 2.32 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 1H), 0.90 (d, J=6.6 Hz, 6H)

화합물 20b:

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 11.64 (br s, 1H) 8.49 (s, 1H) 7.77 (s, 1H) 7.67 (br d, J=3.8 Hz, 2H) 7.35 - 7.51 (m, 3H) 4.32 - 4.48 (m, 2H) 4.03 - 4.18 (m, 2H) 3.91 (br s, 4H) 3.17 - 3.61 (m, 4H) 2.00 - 2.32 (m, 4H)

화합물 82:

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.35 (s, 1H) 7.39 (s, 1H) 4.28 - 4.77 (m, 6H) 4.01 - 4.19 (m, 4H) 3.62 (br t, J=7.9 Hz, 1H) 2.88 (dd, J=9.9, 6.8 Hz, 1H) 2.45 (br dd, J=9.9, 7.7 Hz, 1H) 2.00 - 2.21 (m, 2H) 1.17 - 1.28 (m, 1H) 0.95 (d, J=6.3 Hz, 3H)

화합물 84:

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.33 (s, 1H) 7.72 (s, 1H) 7.22 (dd, J=8.4, 5.8 Hz, 2H) 7.09 (t, J=9.0 Hz, 2H) 4.08 (q, J=11.0 Hz, 2H) 3.66 - 3.96 (m, 4H) 3.17 (s, 4H) 2.65 - 2.73 (m, 1H) 2.38 - 2.45 (m, 1H) 2.27 (dd, J=12.9, 8.5 Hz, 1H) 2.14 (br s, 2H) 0.72 (d, J=6.3 Hz, 3H)

화합물 193:

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.32 (s, 1H) 7.70 (s, 1H) 4.07 (q, J=11.1 Hz, 2H) 3.65 - 3.91 (m, 6H) 3.07 - 3.30 (m, 6H) 2.14 (br s, 2H) 1.85 (br s, 1H) 1.70 - 1.82 (m, 1H) 1.63 (br s, 1H) 1.28 - 1.52 (m, 4H) 0.88 (dd, J=9.6, 7.1 Hz, 6H)

화합물 196:

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.32 (s, 1H) 7.70 (s, 1H) 4.07 (q, J=10.9 Hz, 2H) 3.52 - 3.97 (m, 4H) 3.34 - 3.43 (m, 2H) 3.02 - 3.22 (m, 4H) 2.72 (dd, J=8.5, 6.3 Hz, 1H) 2.58 (dd, J=8.8, 6.6 Hz, 1H) 2.51 - 2.53 (m, 1H) 2.28 - 2.35 (m, 1H) 2.19 (dd, J=9.5, 2.2 Hz, 1H) 2.12 (s, 4H) 1.58 (td, J=7.1, 2.2 Hz, 1H) 0.79 (dd, J=14.8, 6.9 Hz, 6H)

화합물 273:

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.32 (s, 1H) 7.67 (s, 1H) 4.03 (q, J=11.0 Hz, 2H) 3.87 (s, 2H) 3.79 (t, J=6.9 Hz, 2H) 3.61 (br t, J=7.6 Hz, 1H) 3.46 (br t, J=7.9 Hz, 1H) 3.12 - 3.34 (m, 7H) 2.66 - 2.77 (m, 1H) 2.28 (dd, J=9.1, 2.2 Hz, 1H) 2.15 (t, J=6.9 Hz, 2H) 1.62 (td, J=6.9, 2.2 Hz, 1H) 0.82 (dd, J=14.2, 6.9 Hz, 6H)

화합물 274:

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.31 (s, 1H) 7.69 (s, 1H) 7.45 (s, 1H) 7.20 (s, 1H) 4.07 (q, J=10.9 Hz, 2H) 3.58 - 3.93 (m, 7H) 2.97 - 3.08 (m, 4H) 2.52 - 2.55 (m, 1H) 2.12 (br s, 2H) 1.7 (td, J=6.6, 4.4 Hz, 1H) 0.70 (dd, J=12.6, 6.6 Hz, 6H)

화합물 320:

1HNMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.37 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.28 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87-6.86 (m, 3H), 4.30-4.18 (m, 5H), 4.08-3.93 (m, 3H), 3.91-3.88 (m, 2H), 3.88-3.85 (s, 3H), 3.72-3.70 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 5.2Hz, J = 13.6 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 9.2 Hz, J = 13.6 Hz, 1H), 2.47-2.385 (m, 2H), 1.19-1.18 (d, J = 6.8 Hz 3H)

화합물 321:

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.38 (d, J = 5.2 Hz 1H), 7.65 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.75-4.33 (m, 11H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (s, 1H), 2.93 (dd, J = 3.6 Hz, 12.8 Hz, 1H), 2.27-2.36 (m, 2H, ), 1.03 (d, J =5.6 Hz, 3H).

화합물 322:

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.40 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.22-1.13 (m, 2H), 4.37-4.26 (m, 5H), 4.13 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.91 (q, J=10.4Hz, 2H), 3.74-3.69 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 3.6 Hz, 13.2 Hz 1H), 2.68 (dd, J = 9.6 Hz, 13.2 Hz 1H ), 2.47 (s, 2H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz 3H).

화합물 323:

¹HNMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78(d, J =8.4 Hz, 2H), 3.86-7.27 (m, 10H), 3.60-6.62 (m, 1H), 2.96 (dd, J=4.8 Hz, 14.0Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 4.8 Hz, 14.0Hz 1H), 2.37-2.46 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.8Hz, 3H).

화합물 324:

1H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.36 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.19-7.15 (m, 4H), 4.28-4.16 (m, 5H), 4.14-3.98 (m, 4H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 4.8 Hz, J = 13.6 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 9.2 Hz, J = 13.6 Hz 1H), 2.46-2.32 (m, 5H), 1.18 (d, J = 6.4Hz, 3H).

약리학 파트

1) 메닌/MLL 형광 편광 분석

비-표면 결합, 흑색 384-웰 미세역가 플레이트에 DMSO 중 160X 시험 화합물 50 nL 및 분석 완충액(40 mM 트리스·HCl, pH 7.5, 50 mM NaCl, 1 mM DTT 및 0.001% 트윈 20) 중 2X 메닌 4 μL를 첨가하였다. 시험 화합물 및 메닌을 10분 동안 주위 온도에서 배양 후, 분석 완충액 중 2X FITC-MBM1 펩티드(FITC-β-알라닌-SARWRFPARPGT-NH₂) 4 μL를 첨가하고, 미세역가 플레이트를 1000 rpm에서 1분 동안 원심분리하고 분석 혼합물을 15분 동안 주위 온도에서 배양하였다. 분석 혼합물 중에 존재하는 메닌·FITC-MBM1 복합체의 상대량은 FITC 표지의 형광 편광(FP)을 주위 온도에서 BMG Pherastar 플레이트 판독기(ex. 485 nm/em. 520 nm)로 측정하여 결정한다. 결합 분석에서 시약의 최종 농도는 분석 완충액 중 100 nM 메닌, 5 nM FITC-MBM1 펩티드 및 0.625% DMSO이다. 시험 화합물의 용량-반응 적정은 31 μM에서 시작하여 11 포인트, 3배 연속 희석 계획을 사용하여 수행한다.

화합물 효능은 방정식 1에 따라 각 화합물 농도에서 % 억제를 먼저 계산하여 결정하였다:

% 억제 = ((HC - LC) - (FP^화합물 - LC)) / (HC - LC)) *100 (Eqn 1)

여기에서 LC 및 HC는 메닌으로의 결합에 대하여 FITC-MBM1과 경쟁하는 화합물의 포화 농도의 존재 또는 부재 중 분석의 FP 값이고, FP^화합물은 시험 화합물의 존재 중 측정된 FP 값이다. HC 및 LC FP 값은 플레이트 당 적어도 16회 반복의 평균을 나타낸다. 각각의 시험 화합물에 대하여, 이들 데이터를 방정식 2에 넣어 유도된 IC ₅₀ 값 및 시험 화합물 농도의 대수에 대하여 % 억제값을 표시하였다:

% 억제 = Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((logIC ₅₀-log[cmpd])*h)) (Eqn 2)

여기에서 Bottom 및 Top은 각각 용량-반응 곡선의 하부 및 상부 점근선이고, IC ₅₀은 신호의 50% 억제를 내는 화합물의 농도이고 h는 Hill 계수이다.

2) 증식 분석

메닌/MLL 단백질/단백질 상호작용 억제제 시험 화합물의 항-증식 효과를 인간 백혈병 세포주에서 평가하였다. 세포주 MV-4-11 및 MOLM14는 MLL 전좌가 잠복하고 각각 MLL 융합 단백질 MLL-AF4 및 MLL-AF9뿐만 아니라 제2 대립형질로부터 야생형 단백질도 발현한다. 따라서, MLL 재배열 세포주 MV-4-11 및 MOLM14는 줄기세포-유사 HOXA/MEIS1 유전자 발현 서명을 나타낸다. 일반적 세포독성 효과를 나타내는 화합물을 제외하기 위해 2개의 MLL 야생형 대립형질을 포함하는 대조 세포주로서 K562 및 KG1을 사용하였다.

MV-4-11 및 MOLM14를 10% 우태혈청(HyClone), 2 mM L-글루타민(Sigma Aldrich) 및 50μg/mL 겐타마이신(Gibco)으로 보충된 RPMI-1640(Sigma Aldrich)에서 배양하였다. K562를 20% 우태혈청(HyClone), 2 mM L-글루타민(Sigma Aldrich) 및 50μg/mL 겐타마이신(Gibco)으로 보충된 RPMI-1640(Sigma Aldrich)에서 증식시켰다. KG1를 20% 우태혈청(HyClone), 2 mM L-글루타민(Sigma Aldrich) 및 50μg/mL 겐타마이신(Gibco)으로 보충된 이스코브 MDM(Iscove's MDM)(Gibco)에서 배양하였다. 세포를 배양하는 동안 mL 당 0.3 내지 2.5 백만 개 세포로 유지하고 계대수는 25를 초과하지 않았다.

항-증식 효과를 평가하기 위해, 1,500개 MV-4-11, 300개 MOLM14, 750개 K562 또는 1,300개 KG1 세포를 96-웰 둥근 바닥 초-저부착 플레이트(Costar, 카탈로그 번호 7007)에서 웰 당 200μL 배지에 접종하였다. 세포 접종 수는 실험 내내 선형 성장을 보장하도록 성장 곡선을 기반으로 하여 선택하였다. 시험 화합물을 상이한 농도로 첨가하고 DMSO 함량을 0.3%로 정규화하였다. 세포를 8일 동안 37℃ 및 5% CO₂에서 배양하였다. 스페로이드(spheroid) 유사 성장을 생-세포 이미징 (IncuCyteZOOM, Essenbio, 4x 대물렌즈)에 의해 실시간으로 모니터링하여 8일 동안 4시간마다 하나의 화상을 얻었다. 스페로이드 크기의 척도로서 융합(confluence) (%)을 통합 분석 기구를 사용하여 결정하였다.

시간 경과에 따른 시험 화합물의 누적 효과를 결정하기 위해, 시간에 대한 융합의 플롯에서의 곡선 아래 면적(AUC)을 계산하였다. 실험의 시작(t=0)에서의 융합을 AUC 계산을 위한 기준선으로서 사용하였다.

절대 IC₅₀ 값을 다음 절차에 따라 계산하였다:

%대조 = (AUC 샘플/AUC 대조)*100

AUC 대조 = 대조값의 평균 AUC(화합물 없는 세포/비히클 대조로서의 DMSO)

비-선형 곡선 맞춤(fit)을 최소 제곱(범용) 맞춤 방법을 사용하여 % 대조 대 화합물 농도의 플롯에 적용하였다. 이것을 기반으로, 절대 IC₅₀ 값(비히클 대조와 비교하여 50%의 항-증식 효과를 야기하는 시험 화합물의 반 최대 억제 농도)을 계산하였다.

3) 메닌/MLL 균일 시간-분해 형광(homogenous time-resolved fluorescence, HTRF) 분석

비처리된 백색 384-웰 미세역가 플레이트에 DMSO 중 200X 시험 화합물 40 nL 및 분석 완충액(40 mM 트리스·HCl, pH 7.5, 50 mM NaCl, 1 mM DTT 및 0.05% 플루로닉 F-127) 중 2X 테르븀 킬레이트-표지 메닌(제조에 대해서는 아래 참조) 4 μL를 첨가하였다. 시험 화합물 및 테르븀 킬레이트-표지 메닌을 5분 동안 주위 온도에서 배양 후, 분석 완충액 중 2X FITC-MBM1 펩티드(FITC-β-알라닌-SARWRFPARPGT-NH₂) 4 μL를 첨가하고, 미세역가 플레이트를 1000 rpm에서 1분 동안 원심분리하고 분석 혼합물을 15분 동안 주위 온도에서 배양하였다. 분석 혼합물 중에 존재하는 메닌·FITC-MBM1 복합체의 상대량은 테르븀/FITC 공여체/수용체 형광발색단 쌍의 균일 시간-분해 형광(HTRF)을 주위 온도에서 BMG Pherastar 플레이트 판독기(ex. 337 nm/테르븀 em. 490 nm/FITC em. 520 nm)를 사용하여 측정해서 결정한다. 형광 공명 에너지 이동의 정도(HTRF 값)는 FITC 및 테르븀 형광발색단의 형광 방출 강도의 비율(F ^em 520 nm/F ^em 490 nm)로서 표현된다. 결합 분석에서 시약의 최종 농도는 분석 완충액 중 100 pM 테르븀 킬레이트-표지 메닌, 75 nM FITC-MBM1 펩티드 및 0.5% DMSO이다. 시험 화합물의 용량-반응 적정은 31 μM에서 시작하여 11 포인트, 3배 연속 희석 계획을 사용하여 수행하였다.

화합물 효능은 방정식 1에 따라 각 화합물 농도에서 % 억제를 먼저 계산하여 결정하였다:

% 억제 = ((HC - LC) - (HTRF^화합물 - LC)) / (HC - LC)) *100 (Eqn 1)

여기에서 LC 및 HC는 메닌으로의 결합에 대하여 FITC-MBM1과 경쟁하는 화합물의 포화 농도의 존재 또는 부재 중 분석의 HTRF 값이고, HTRF^화합물은 시험 화합물의 존재 중 측정된 HTRF 값이다. HC 및 LC HTRF 값은 플레이트 당 적어도 16회 반복의 평균을 나타낸다. 각각의 시험 화합물에 대하여, 이들 데이터를 방정식 2에 넣어 유도된 IC ₅₀ 값 및 시험 화합물 농도의 대수에 대하여 % 억제값을 표시하였다:

% 억제 = Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((logIC ₅₀-log[cmpd])*h)) (Eqn 2)

여기에서 Bottom 및 Top은 각각 용량-반응 곡선의 하부 및 상부 점근선이고, IC ₅₀은 신호의 50% 억제를 내는 화합물의 농도이고 h는 Hill 계수이다.

메닌의 테르븀 크립테이트 표지의 제조: 메닌(a.a. 1-610-6xhis 태그)을 다음과 같이 테르븀 크립테이트로 표지하였다. 2 mg의 메닌을 1x 인산염 완충 식염수로 완충액 교환하였다. 16uM 메닌을 4-배 몰 과량 NHS-테르븀 크립테이트(Cisbio Bioassays, Bedford, MA)와 함께 2시간 동안 실온에서 배양하였다. 반응을 Superdex 200 Increase 10/300 GL 컬럼 상에서 0.75mL/분으로 시행하여 표지된 단백질을 유리 표지로부터 정제하였다. 피크 분획을 수집하고, 소분하여 -80℃로 동결하였다.

메닌 단백질 서열(서열번호: 1):

SEQUENCE LISTING <110> Janssen Pharmaceutica NV <120> SPIRO BICYCLIC INHIBITORS OF MENIN-MLL INTERACTION <130> JAB6091 <150> EP16192431.1 <151> 2016-10-05 <150> US62/394295 <151> 2016-09-14 <160> 1 <170> BiSSAP 1.3.6 <210> 1 <211> 616 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MENIN protein sequence with His tag <400> 1 Met Gly Leu Lys Ala Ala Gln Lys Thr Leu Phe Pro Leu Arg Ser Ile 1 5 10 15 Asp Asp Val Val Arg Leu Phe Ala Ala Glu Leu Gly Arg Glu Glu Pro 20 25 30 Asp Leu Val Leu Leu Ser Leu Val Leu Gly Phe Val Glu His Phe Leu 35 40 45 Ala Val Asn Arg Val Ile Pro Thr Asn Val Pro Glu Leu Thr Phe Gln 50 55 60 Pro Ser Pro Ala Pro Asp Pro Pro Gly Gly Leu Thr Tyr Phe Pro Val 65 70 75 80 Ala Asp Leu Ser Ile Ile Ala Ala Leu Tyr Ala Arg Phe Thr Ala Gln 85 90 95 Ile Arg Gly Ala Val Asp Leu Ser Leu Tyr Pro Arg Glu Gly Gly Val 100 105 110 Ser Ser Arg Glu Leu Val Lys Lys Val Ser Asp Val Ile Trp Asn Ser 115 120 125 Leu Ser Arg Ser Tyr Phe Lys Asp Arg Ala His Ile Gln Ser Leu Phe 130 135 140 Ser Phe Ile Thr Gly Thr Lys Leu Asp Ser Ser Gly Val Ala Phe Ala 145 150 155 160 Val Val Gly Ala Cys Gln Ala Leu Gly Leu Arg Asp Val His Leu Ala 165 170 175 Leu Ser Glu Asp His Ala Trp Val Val Phe Gly Pro Asn Gly Glu Gln 180 185 190 Thr Ala Glu Val Thr Trp His Gly Lys Gly Asn Glu Asp Arg Arg Gly 195 200 205 Gln Thr Val Asn Ala Gly Val Ala Glu Arg Ser Trp Leu Tyr Leu Lys 210 215 220 Gly Ser Tyr Met Arg Cys Asp Arg Lys Met Glu Val Ala Phe Met Val 225 230 235 240 Cys Ala Ile Asn Pro Ser Ile Asp Leu His Thr Asp Ser Leu Glu Leu 245 250 255 Leu Gln Leu Gln Gln Lys Leu Leu Trp Leu Leu Tyr Asp Leu Gly His 260 265 270 Leu Glu Arg Tyr Pro Met Ala Leu Gly Asn Leu Ala Asp Leu Glu Glu 275 280 285 Leu Glu Pro Thr Pro Gly Arg Pro Asp Pro Leu Thr Leu Tyr His Lys 290 295 300 Gly Ile Ala Ser Ala Lys Thr Tyr Tyr Arg Asp Glu His Ile Tyr Pro 305 310 315 320 Tyr Met Tyr Leu Ala Gly Tyr His Cys Arg Asn Arg Asn Val Arg Glu 325 330 335 Ala Leu Gln Ala Trp Ala Asp Thr Ala Thr Val Ile Gln Asp Tyr Asn 340 345 350 Tyr Cys Arg Glu Asp Glu Glu Ile Tyr Lys Glu Phe Phe Glu Val Ala 355 360 365 Asn Asp Val Ile Pro Asn Leu Leu Lys Glu Ala Ala Ser Leu Leu Glu 370 375 380 Ala Gly Glu Glu Arg Pro Gly Glu Gln Ser Gln Gly Thr Gln Ser Gln 385 390 395 400 Gly Ser Ala Leu Gln Asp Pro Glu Cys Phe Ala His Leu Leu Arg Phe 405 410 415 Tyr Asp Gly Ile Cys Lys Trp Glu Glu Gly Ser Pro Thr Pro Val Leu 420 425 430 His Val Gly Trp Ala Thr Phe Leu Val Gln Ser Leu Gly Arg Phe Glu 435 440 445 Gly Gln Val Arg Gln Lys Val Arg Ile Val Ser Arg Glu Ala Glu Ala 450 455 460 Ala Glu Ala Glu Glu Pro Trp Gly Glu Glu Ala Arg Glu Gly Arg Arg 465 470 475 480 Arg Gly Pro Arg Arg Glu Ser Lys Pro Glu Glu Pro Pro Pro Pro Lys 485 490 495 Lys Pro Ala Leu Asp Lys Gly Leu Gly Thr Gly Gln Gly Ala Val Ser 500 505 510 Gly Pro Pro Arg Lys Pro Pro Gly Thr Val Ala Gly Thr Ala Arg Gly 515 520 525 Pro Glu Gly Gly Ser Thr Ala Gln Val Pro Ala Pro Ala Ala Ser Pro 530 535 540 Pro Pro Glu Gly Pro Val Leu Thr Phe Gln Ser Glu Lys Met Lys Gly 545 550 555 560 Met Lys Glu Leu Leu Val Ala Thr Lys Ile Asn Ser Ser Ala Ile Lys 565 570 575 Leu Gln Leu Thr Ala Gln Ser Gln Val Gln Met Lys Lys Gln Lys Val 580 585 590 Ser Thr Pro Ser Asp Tyr Thr Leu Ser Phe Leu Lys Arg Gln Arg Lys 595 600 605 Gly Leu His His His His His His 610 615

Claims (23)

1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성체 또는 입체이성체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
   [화학식 I]
   

   

   
   여기에서,
   R¹은 CH₃, CH₂F, CHF₂, 및 CF₃로 구성되는 군으로부터 선택되고;
   R²는 수소 및 CH₃로 구성되는 군으로부터 선택되고;
   L¹은 티에노피리미디닐 헤테로사이클에 N-연결될 경우 1 또는 2개의 N-원자를 포함하는 7 내지 10원 포화 스피로헤테로바이사이클릭 시스템을 나타내고;
   --L²-R³는 (a), (b), (c), (d), (e), (f) 또는 (g)로부터 선택되고, 여기에서
   (a) L²는 >SO₂, >CR^4aR^4b, 및 -CHR^4aCHR⁵-로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서
   (i) L²가 L¹의 탄소 원자에 연결될 때, R^4a 및 R⁵는 각각 독립적으로, 수소; -OR⁶; -NR^7aR^7b; -C(=O)NR^7aR^7b; 플루오로, -CN, -OR⁸, 및 -NR^9aR^9b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
   (ii) L²가 L¹의 질소 원자에 연결될 때, R^4a는 수소; -C(=O)NR^7aR^7b; 플루오로, -CN, -OR⁸, 및 -NR^9aR^9b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
   R⁵는 수소; -OR⁶; -NR^7aR^7b; -C(=O)NR^7aR^7b; 플루오로, -CN, -OR⁸, 및 -NR^9aR^9b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
   R^4b는 수소 및 메틸로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는 R^4a 및 R^4b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C_{3- 5}사이클로알킬 또는 산소 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고; 여기에서
   R⁶, R^7a, R^7b, R⁸, R^9a 및 R^9b는 각각 독립적으로, 수소; 플루오로, -CN, 및 -C(=O)NR^10aR^10b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; 및 -OR¹¹ 및 -NR^10aR^10b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 C_{2- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서
   R^10a, R^10b 및 R¹¹은 각각 독립적으로, 수소; C_{1- 4}알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
   R³은 Ar, Het¹, Het², 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이사이클릭 시스템으로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는
   (b) L²는 >CR^4cR^4d 및 -CHR^4cCHR^5a-로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기에서 R^4c, R^4d, 및 R^5a는 각각 독립적으로, 수소 및 C_{1- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
   R³는

   

   및

   

   로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서 R^12a, R^12b, 및 R^12c는 각각 독립적으로, -OH 또는 -NH₂ 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 6}알킬; 및 -OC_{1- 6}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는
   (c) --L²-R³는 1, 2 또는 3개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 6}알킬이거나; 또는
   (d) L²가 L¹의 탄소 원자에 연결될 때; L²는 O이고 R³는 1, 2 또는 3개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된 C_{3- 6}알킬; Ar; Het¹; Het²; 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이사이클릭 시스템; -CH₂-Ar; -CH₂-Het¹; -CH₂-Het²; 및 -CH₂-(7 내지 10원 포화 스피로카르보바이사이클릭 시스템)으로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는
   (e) L²가 L¹의 탄소 원자에 연결될 때 --L²-R³는 -O-CHR⁵-R³이고, 여기에서
   R⁵는 -C(=O)NR^13aR^13b; 플루오로, -OR¹⁴, 및 -NR^15aR^15b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서
   R^13a, R^13b, R¹⁴, R^15a 및 R^15b는 각각 독립적으로, 수소; 플루오로 및 -C(=O)NR^16aR^16b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; 및 -OR¹⁷ 및 -NR^16aR^16b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 C_{2- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서
   R^16a, R^16b 및 R¹⁷은 각각 독립적으로, 수소; C_{1- 4}알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
   R³는 수소; 1, 2, 또는 3개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; -CN; Ar, Het¹; Het²; 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이사이클릭 시스템으로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는
   (f) --L²-R³는

   

   이고, 여기에서
   R¹⁸은 수소; 플루오로 또는 -CN 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; 및 -OR¹⁹ 및 -NR^20aR^20b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 C_{2- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서
   R¹⁹, R^20a 및 R^20b는 각각 독립적으로, 수소; 플루오로, -CN, 및 -C(=O)NR^21aR^21b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; -OR²² 및 -NR^21aR^21b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 C_{2- 4}알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서
   R^21a, R^21b 및 R²²는 각각 독립적으로, 수소 및 C_{1- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
   R^18a는 수소, 플루오로 및 C_{1- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
   R^18b는 플루오로, -OC_{1- 4}알킬, 및 C_{1- 4}알킬(1, 2 또는 3개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환됨)로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는
   R^18a 및 R^18b는 동일한 탄소 원자에 결합되고 함께 C_{3- 5}사이클로알킬 또는 산소 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
   (g) --L²-R³는

   

   또는

   

   이고; 여기에서
   Ar은 페닐 또는 나프틸이며, 이들 각각은 할로, -CN, -OR²⁴, -NR^25aR^25b, 및 C_{1- 4}알킬(플루오로, -CN, -OR²⁶, -NR^27aR^27b, 및 -C(=O)NR^27aR^27b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환됨)로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
   Het¹은 피리딜, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 4- 또는 5-티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 및 이속사졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로아릴; 또는 이미다조티아졸릴, 이미다조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 이소벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이소벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피라지닐, 이미다조피리다지닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로아릴이며; 이들 각각은 할로, -CN, -OR²⁴, -NR^25aR^25b, 및 C_{1- 4}알킬(플루오로, -CN, -OR²⁶, -NR^27aR^27b, 및 -C(=O)NR^27aR^27b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환됨)로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
   Het²는 할로, -CN, -OR²⁴, -NR^25aR^25b, 및 C_{1- 4}알킬(플루오로, -CN, -OR²⁶, -NR^27aR^27b, 및 -C(=O)NR^27aR^27b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환됨)로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 비-방향족 헤테로사이클릴이고;
   여기에서
   R²⁴, R^25a, R^25b, R²⁶, R^27a, 및 R^27b는 각각 독립적으로, 수소; 플루오로 및 -C(=O)NR^28aR^28b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; 및 -OR²⁹ 및 -NR^28aR^28b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 C_{2- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서
   R^28a, R^28b 및 R²⁹는 각각 독립적으로, 수소; C_{1- 4}알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되는데;
   단, 다음 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물은 제외된다:
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   
2. 제1항에 있어서,
   (a) L²는 >SO₂, >CR^4aR^4b, 및 -CHR^4aCHR⁵-로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서
   (i) L²가 L¹의 탄소 원자에 연결될 때, R^4a 및 R⁵는 각각 독립적으로, 수소; -OR⁶; -NR^7aR^7b; -C(=O)NR^7aR^7b; 플루오로, -CN, -OR⁸, 및 -NR^9aR^9b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
   (ii) L²가 L¹의 질소 원자에 연결될 때, R^4a는 수소; -C(=O)NR^7aR^7b; 플루오로, -CN, -OR⁸, 및 -NR^9aR^9b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
   R⁵는 수소; -OR⁶; -NR^7aR^7b; -C(=O)NR^7aR^7b; 플루오로, -CN, -OR⁸, 및 -NR^9aR^9b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
   R^4b는 수소 및 메틸로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는 >CR^4aR^4b는 >C_3-5사이클로알칸디일 또는 산소 원자를 포함하는 >C-연결된 4 내지 6원 헤테로사이클디일을 형성하고; 여기에서
   R⁶, R^7a, R^7b, R⁸, R^9a 및 R^9b는 각각 독립적으로, 수소; 플루오로, -CN, 및 -C(=O)NR^10aR^10b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; 및 -OR¹¹ 및 -NR^10aR^10b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 C_2-4알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서
   R^10a, R^10b 및 R¹¹은 각각 독립적으로, 수소; 및 C_1-4알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
   R³은 Ar, Het¹, Het², 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이사이클릭 시스템으로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는
   (b) L²는 >CR^4cR^4d 및 -CHR^4cCHR^5a-로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기에서 R^4c, R^4d, 및 R^5a는 각각 독립적으로, 수소 및 C_1-4알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
   R³는

   

   및

   

   로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서 R^12a, R^12b, 및 R^12c는 각각 독립적으로, -OH 또는 -NH₂ 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는
   (c) --L²-R³는 1, 2 또는 3개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6알킬이거나; 또는
   (d) L²가 L¹의 탄소 원자에 연결될 때; L²는 O이고 R³는 Ar, Het¹, -CH₂-Ar, -CH₂-Het¹, 및 -CH₂-(7 내지 10원 포화 스피로카르보바이사이클릭 시스템)으로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는
   (e) --L²-R³는

   

   로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기에서
   R¹⁸은 수소이거나; 또는
   (f) --L²-R³는

   

   또는

   

   이고; 여기에서
   Ar은 할로, -CN, 및 C_1-4알킬(플루오로, -CN, -OR²⁶, -NR^27aR^27b, 및 -C(=O)NR^27aR^27b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환됨)로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고;
   Het¹은 피리딜, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 4- 또는 5-티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 및 이속사졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로아릴; 또는 이미다조피리디닐로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로아릴이며; 이들 각각은 할로, -CN, 및 C_1-4알킬(플루오로, -CN, -OR²⁶, -NR^27aR^27b, 및 -C(=O)NR^27aR^27b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환됨)로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
   Het²는 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택되는 비-방향족 헤테로사이클릴이고;
   여기에서
   R²⁶, R^27a, 및 R^27b는 각각 독립적으로, 수소 및 C_1-4알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
3. 제1항에 있어서,
   R¹은 CF₃이고;
   (a) L²는 >CR^4aR^4b이고; 여기에서
   R^4a는 수소; -C(=O)NR^7aR^7b; C_1-4알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
   R^4b는 수소 및 메틸로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서
   R^7a 및 R^7b는 각각 독립적으로, 수소; C_1-4알킬; 및 -OR¹¹ 및 -NR^10aR^10b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 C_2-4알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서
   R^10a, R^10b 및 R¹¹은 각각 독립적으로, 수소 및 C_1-4알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
   R³은 Ar, Het¹, Het², 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이사이클릭 시스템으로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는
   (b) L²는 >CR^4cR^4d이고, 여기에서 R^4c 및 R^4d는 각각 독립적으로, 수소 및 C_1-4알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
   R³는

   

   및

   

   로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서 R^12a, R^12b, 및 R^12c는 각각 독립적으로, -NH₂ 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는
   (c) --L²-R³는 1, 2 또는 3개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6알킬이거나; 또는
   (d) L²가 L¹의 탄소 원자에 연결될 때; L²는 O이고 R³는 Ar, Het¹, -CH₂-Ar, -CH₂-Het¹, 및 -CH₂-(7 내지 10원 포화 스피로카르보바이사이클릭 시스템)으로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는
   (e) --L²-R³는

   

   로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기에서
   R¹⁸은 수소이거나; 또는
   (f) --L²-R³는

   

   또는

   

   이고; 여기에서
   Ar은 할로 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고;
   Het¹은 피리딜, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 및 4- 또는 5-티아졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로아릴; 또는 이미다조피리디닐로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로아릴이며; 이들 각각은 할로 및 C_1-4알킬(플루오로, -CN, -OR²⁶, -NR^27aR^27b, 및 -C(=O)NR^27aR^27b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환됨)로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
   Het²는 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택되는 비-방향족 헤테로사이클릴이고;
   여기에서
   R²⁶, R^27a, 및 R^27b는 각각 독립적으로, 수소 및 C_1-4알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
4. 제1항에 있어서,
   R¹은 CF₃이고;
   L¹은 (a), (b), (c), (d), (e), (f) 및 (g)로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 N-원자를 포함하는 N-연결된 7 내지 10원 포화 스피로헤테로바이사이클릭 시스템을 나타내고
   

   

   
   여기에서 a는 티에노피리미디닐 헤테로사이클로의 연결 위치를 나타내고;
   (a) L²는 >CH₂이고; R³은 Ar, Het¹, 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이사이클릭 시스템으로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는
   (b) --L²-R³는 1, 2 또는 3개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6알킬이고; 여기에서
   Ar은 할로 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고;
   Het¹은 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 및 4- 또는 5-티아졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로아릴; 또는 이미다조피리디닐로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로아릴이며; 이들 각각은 할로 및 C_1-4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 것인 화합물.
5. 제1항에 있어서,
   R¹은 CF₃이고;
   R²는 수소이고;
   L¹은 (a), (b), (c), (d), (e), (f) 및 (g)로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 N-원자를 포함하는 N-연결된 7 내지 10원 포화 스피로헤테로바이사이클릭 시스템을 나타내고
   

   

   
   여기에서 a는 티에노피리미디닐 헤테로사이클로의 연결 위치를 나타내고;
   (a) L²는 >CH₂이고; R³은 Ar, Het¹, 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이사이클릭 시스템으로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는
   (b) --L²-R³는 1, 2 또는 3개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6알킬이고; 여기에서
   Ar은 할로 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고;
   Het¹은 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 및 이미다졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로아릴; 또는 이미다조피리디닐로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로아릴이며; 이들 각각은 할로 및 C_1-4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 것인 화합물.
6. 제1항에 있어서,
   R¹은 CF₃이고;
   R²는 수소 및 CH₃로 구성되는 군으로부터 선택되고;
   L¹은 티에노피리미디닐 헤테로사이클에 N-연결될 경우 1 또는 2개의 N-원자를 포함하는 7 내지 10원 포화 스피로헤테로바이사이클릭 시스템을 나타내고;
   --L²-R³는 (a), (b), (c), (d), (f) 또는 (g)로부터 선택되고, 여기에서
   (a) L²는 >CR^4aR^4b, 및 -CHR^4aCHR⁵-로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서
   L²는 L¹의 질소 원자에 연결되고; R^4a는 수소; -C(=O)NR^7aR^7b; -OR⁸, 및 -NR^9aR^9b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; 및 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
   R⁵는 수소; -OR⁶; 및 C_{1- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
   R^4b는 수소 및 메틸로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는 R^4a 및 R^4b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C_{3- 5}사이클로알킬 또는 산소 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고; 여기에서
   R⁶, R^7a, R^7b, R⁸, R^9a 및 R^9b는 각각 독립적으로, 수소; 및 -OR¹¹ 및 -NR^10aR^10b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 C_{2- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서
   R^10a, R^10b 및 R¹¹은 각각 독립적으로, 수소; 및 C_{1- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
   R³은 Ar, Het¹, Het², 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이사이클릭 시스템으로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는
   (b) L²는 >CR^4cR^4d이고, 여기에서 R^4c 및 R^4d는 수소이고;
   R³는

   

   이고; 여기에서 R^12a, R^12b, 및 R^12c는 C_{1- 6}알킬이거나; 또는
   (c) --L²-R³는 1, 2 또는 3개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 6}알킬이거나; 또는
   (d) L²는 O이고 R³는 -CH₂-Ar이거나; 또는
   (f) --L²-R³는

   

   이고, 여기에서
   R¹⁸은 수소; 및 C_{1- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
   R^18a는 수소, 및 플루오로로 구성되는 군으로부터 선택되고;
   R^18b는 플루오로, -OC_{1- 4}알킬, 및 C_{1- 4}알킬(1, 2 또는 3개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환됨)로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는
   R^18a 및 R^18b는 동일한 탄소 원자에 결합되고 함께 C_{3- 5}사이클로알킬을 형성하거나; 또는
   (g) --L²-R³는

   

   이고; 여기에서
   Ar은 할로, -OR²⁴, 및 C_{1- 4}알킬(-OR²⁶으로 선택적으로 치환됨)로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 페닐이고;
   Het¹은 피리딜, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 4- 또는 5-티아졸릴, 이소티아졸릴, 및 이속사졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로아릴; 또는 인돌릴, 이미다조피리디닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로아릴이며; 이들 각각은 할로, -CN, -OR²⁴, 및 C_{1- 4}알킬(-CN, -OR²⁶, 및 -NR^27aR^27b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환됨)로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
   Het²는 할로, -CN, 및 C_{1- 4}알킬(-OR²⁶으로 선택적으로 치환됨)로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 비-방향족 헤테로사이클릴이고;
   여기에서
   R²⁴, R²⁶, R^27a, 및 R^27b는 각각 독립적으로, 수소; C_{1- 4}알킬; 및 -NR^28aR^28b로 치환된 C_{2- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서
   R^28a 및 R^28b는 수소인 것인 화합물.
7. 제1항에 있어서,
   R¹은 CH₃, CH₂F, CHF₂, 및 CF₃로 구성되는 군으로부터 선택되고;
   R²는 수소 및 CH₃로 구성되는 군으로부터 선택되고;
   L¹은 티에노피리미디닐 헤테로사이클에 N-연결될 경우 1 또는 2개의 N-원자를 포함하는 7 내지 10원 포화 스피로헤테로바이사이클릭 시스템을 나타내고;
   --L²-R³는 (a), (b), (d), (e), 또는 (f)로부터 선택되고, 여기에서
   (a) L²는 >SO₂, >CR^4aR^4b, 및 -CHR^4aCHR⁵-로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서
   (i) L²가 L¹의 탄소 원자에 연결될 때, R^4a 및 R⁵는 각각 독립적으로, 수소; -OR⁶; -NR^7aR^7b; -C(=O)NR^7aR^7b; 플루오로, -CN, -OR⁸, 및 -NR^9aR^9b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
   (ii) L²가 L¹의 질소 원자에 연결될 때, R^4a는 -C(=O)NR^7aR^7b; 플루오로, -CN, -OR⁸, 및 -NR^9aR^9b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
   R⁵는 수소; -OR⁶; -NR^7aR^7b; -C(=O)NR^7aR^7b; 플루오로, -CN, -OR⁸, 및 -NR^9aR^9b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
   R^4b는 수소 및 메틸로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는 R^4a 및 R^4b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C_{3- 5}사이클로알킬 또는 산소 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고; 여기에서
   R⁶, R^7a, R^7b, R⁸, R^9a 및 R^9b는 각각 독립적으로, 수소; 플루오로, -CN, 및 -C(=O)NR^10aR^10b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; 및 -OR¹¹ 및 -NR^10aR^10b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 C_{2- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서
   R^10a, R^10b 및 R¹¹은 각각 독립적으로, 수소; C_{1- 4}알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
   R³은 Ar, Het¹, Het², 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이사이클릭 시스템으로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는
   (b) L²는 >CR^4cR^4d 및 -CHR^4cCHR^5a-로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기에서 R^4c, R^4d, 및 R^5a는 각각 독립적으로, 수소 및 C_{1- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
   R³는

   

   및

   

   로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서 R^12a, R^12b, 및 R^12c는 각각 독립적으로, -OH 또는 -NH₂ 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6알킬; 및 -OC_{1- 6}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는
   (d) L²가 L¹의 탄소 원자에 연결될 때; L²는 O이고 R³는 1, 2 또는 3개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된 C_{3- 6}알킬; Ar; Het¹; Het²; 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이사이클릭 시스템; -CH₂-Ar; -CH₂-Het¹; -CH₂-Het²; 및 -CH₂-(7 내지 10원 포화 스피로카르보바이사이클릭 시스템)으로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는
   (e) L²가 L¹의 탄소 원자에 연결될 때 --L²-R³는 -O-CHR⁵-R³이고, 여기에서
   R⁵는 -C(=O)NR^13aR^13b; 플루오로, -OR¹⁴, 및 -NR^15aR^15b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서
   R^13a, R^13b, R¹⁴, R^15a 및 R^15b는 각각 독립적으로, 수소; 플루오로 및 -C(=O)NR^16aR^16b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; 및 -OR¹⁷ 및 -NR^16aR^16b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 C_{2- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서
   R^16a, R^16b 및 R¹⁷은 각각 독립적으로, 수소; C_{1- 4}알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
   R³는 수소; 1, 2, 또는 3개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; -CN; Ar, Het¹; Het²; 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이사이클릭 시스템으로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는
   (f) --L²-R³는

   

   이고, 여기에서
   R¹⁸은 수소; 플루오로 또는 -CN 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; 및 -OR¹⁹ 및 -NR^20aR^20b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 C_{2- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서
   R¹⁹, R^20a 및 R^20b는 각각 독립적으로, 수소; 플루오로, -CN, 및 -C(=O)NR^21aR^21b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; -OR²² 및 -NR^21aR^21b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 C_{2- 4}알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서
   R^21a, R^21b 및 R²²는 각각 독립적으로, 수소 및 C_{1- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
   R^18a는 수소, 플루오로 및 C_{1- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
   R^18b는 플루오로, -OC_{1- 4}알킬, 및 C_{1- 4}알킬(1, 2 또는 3개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환됨)로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는
   R^18a 및 R^18b는 동일한 탄소 원자에 결합되고 함께 C_{3- 5}사이클로알킬 또는 산소 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
   여기에서
   Ar은 페닐 또는 나프틸이며, 이들 각각은 할로, -CN, -OR²⁴, -NR^25aR^25b, 및 C_{1- 4}알킬(플루오로, -CN, -OR²⁶, -NR^27aR^27b, 및 -C(=O)NR^27aR^27b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환됨)로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
   Het¹은 피리딜, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 4- 또는 5-티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 및 이속사졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로아릴; 또는 이미다조티아졸릴, 이미다조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 이소벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이소벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피라지닐, 이미다조피리다지닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로아릴이며; 이들 각각은 할로, -CN, -OR²⁴, -NR^25aR^25b, 및 C_{1- 4}알킬(플루오로, -CN, -OR²⁶, -NR^27aR^27b, 및 -C(=O)NR^27aR^27b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환됨)로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
   Het²는 할로, -CN, -OR²⁴, -NR^25aR^25b, 및 C_{1- 4}알킬(플루오로, -CN, -OR²⁶, -NR^27aR^27b, 및 -C(=O)NR^27aR^27b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환됨)로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 비-방향족 헤테로사이클릴이고;
   여기에서
   R²⁴, R^25a, R^25b, R²⁶, R^27a, 및 R^27b는 각각 독립적으로, 수소; 플루오로 및 -C(=O)NR^28aR^28b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 C_{1- 4}알킬; 및 -OR²⁹ 및 -NR^28aR^28b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 C_{2- 4}알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기에서
   R^28a, R^28b 및 R²⁹는 각각 독립적으로, 수소; C_{1- 4}알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
8. 제1항에 있어서,
   --L²-R³는 (a)이고;
   R³는 Het¹ 또는 Het²이고;
   Het¹은 피리딜, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 및 이미다졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로아릴이며; 이들 각각은 할로, -CN, -OR²⁴, -NR^25aR^25b, 및 C_{1- 4}알킬(플루오로, -CN, -OR²⁶, -NR^27aR^27b, 및 -C(=O)NR^27aR^27b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환됨)로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
   Het²는 아제티디닐, 피롤리디닐, 및 피페리디닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 비-방향족 헤테로사이클릴이며; 이들 각각은 할로, -CN, -OR²⁴, -NR^25aR^25b, 및 C_{1- 4}알킬(플루오로, -CN, -OR²⁶, -NR^27aR^27b, 및 -C(=O)NR^27aR^27b로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환됨)로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 것인 화합물.
9. 제1항에 있어서, L¹은 (a), (b), (c), (e), (f), (g), (h), 및 (i)로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 N-원자를 포함하는 N-연결된 7 내지 10원 포화 스피로헤테로바이사이클릭 시스템을 나타내는, 화합물:
   

   

   
   여기에서 a는 티에노피리미디닐 헤테로사이클로의 연결 위치를 나타낸다.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, 암, 골수이형성 증후군(MDS) 또는 당뇨병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
11. 약학적으로 허용 가능한 담체를 치료학적 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 혼합하는 단계를 포함하는, 암, 골수이형성 증후군(MDS) 또는 당뇨병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물의 제조 방법.
12. 암, 골수이형성 증후군(MDS) 또는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물.
13. 제12항에 있어서, 암은 백혈병, 골수종 및 고형 종양 암으로부터 선택되는 것인, 화합물.
14. 제13항에 있어서, 고형 종양 암은 전립선암, 폐암, 유방암, 췌장암, 결장암, 간암, 흑색종 및 교아종으로부터 선택되는 것인, 화합물.
15. 제10항에 있어서, 암은 백혈병, 골수종 및 고형 종양 암으로부터 선택되는 것인, 약학적 조성물.
16. 제15항에 있어서, 고형 종양 암은 전립선암, 폐암, 유방암, 췌장암, 결장암, 간암, 흑색종 및 교아종으로부터 선택되는 것인, 약학적 조성물.
17. 제13항에 있어서, 백혈병은 급성 백혈병, 만성 백혈병, 골수성(myeloid) 백혈병, 골수성(myelogeneous) 백혈병, 림프아구 백혈병, 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프아구 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), T 세포 전림프구성 백혈병(T-PLL), 대형 과립 림프구성 백혈병, 모양 세포성 백혈병(HCL), MLL-재배열 백혈병(MLL-rearranged leukemia), MLL-PTD 백혈병, MLL 증폭 백혈병, MLL-양성 백혈병, 및 HOX/MEIS1 유전자 발현 서명을 나타내는 백혈병으로부터 선택되는 것인, 화합물.
18. 제15항에 있어서, 백혈병은 급성 백혈병, 만성 백혈병, 골수성(myeloid) 백혈병, 골수성(myelogeneous) 백혈병, 림프아구 백혈병, 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프아구 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), T 세포 전림프구성 백혈병(T-PLL), 대형 과립 림프구성 백혈병, 모양 세포성 백혈병(HCL), MLL-재배열 백혈병(MLL-rearranged leukemia), MLL-PTD 백혈병, MLL 증폭 백혈병, MLL-양성 백혈병, 및 HOX/MEIS1 유전자 발현 서명을 나타내는 백혈병으로부터 선택되는 것인, 약학적 조성물.
19. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 암, 골수이형성 증후군(MDS) 및 당뇨병으로부터 선택되는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약제.
20. 제19항에 있어서, 장애가 암인, 약제.
21. 제20항에 있어서, 암은 백혈병, 골수종 및 고형 종양 암으로부터 선택되는 것인, 약제.
22. 제21항에 있어서, 고형 종양 암은 전립선암, 폐암, 유방암, 췌장암, 결장암, 간암, 흑색종 및 교아종으로부터 선택되는 것인, 약제.
23. 제21항에 있어서, 백혈병은 급성 백혈병, 만성 백혈병, 골수성(myeloid) 백혈병, 골수성(myelogeneous) 백혈병, 림프아구 백혈병, 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프아구 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), T 세포 전림프구성 백혈병(T-PLL), 대형 과립 림프구성 백혈병, 모양 세포성 백혈병(HCL), MLL-재배열 백혈병(MLL-rearranged leukemia), MLL-PTD 백혈병, MLL 증폭 백혈병, MLL-양성 백혈병, 및 HOX/MEIS1 유전자 발현 서명을 나타내는 백혈병으로부터 선택되는 것인, 약제.