KR20240005747A - 치환된 스피로 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 포유동물에서의 요법 및/또는 예방에 유용한 약제학적 작용제(pharmaceutical agent), 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 암, 골수이형성 증후군(MDS) 및 당뇨병과 같은 질병을 치료하기에 유용한 메닌/MLL 단백질/단백질 상호작용 억제제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

치환된 스피로 유도체
본 발명은 포유동물에서의 요법 및/또는 예방에 유용한 약제학적 작용제(pharmaceutical agent), 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 암, 골수이형성 증후군(MDS) 및 당뇨병과 같은 질병을 치료하기에 유용한 메닌/MLL 단백질/단백질 상호작용 억제제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
혼합 계통 백혈병 유전자(MLL; MLL1; KMT2A)에 영향을 미치는 염색체 재배열은 모든 연령군에 걸쳐 공격적인 급성 백혈병을 가져오고, 여전히 대부분 불치성 질병을 나타내고 있어서, 이는 신규한 치료적 접근법에 대한 긴급한 필요성을 강조한다. MLL의 이들 염색체 전좌를 보유하는 급성 백혈병은 림프성, 골수성 또는 이중표현형 질병으로서 나타나고, 성인에서 급성 백혈병의 5 내지 10% 구성하고 영아에서는 대략 70%를 구성한다(문헌[Marschalek, Br J Haematol 2011. 152(2), 141-54]; 문헌[Tomizawa et al., Pediatr Blood Cancer 2007. 49(2), 127-32]).
MLL은, 라이신 4 상의 히스톤 H3(H3K4)을 메틸화하고 다단백질 복합체 상태로 기능하는 히스톤 메틸트랜스퍼라제이다. Mll1의 유도성 기능 상실 대립유전자의 사용은, Mll1이 조혈 줄기 세포(HSC)를 지속하고 B 세포를 발달시키는 데 있어서 필수적인 역할을 하지만, 이의 히스톤 메틸트랜스퍼라제 활성이 조혈에 불필요하다는 것을 입증하였다(문헌[Mishra et al., Cell Rep 2014. 7(4), 1239-47]).
60개 초과의 각종 파트너와의 MLL의 융합이 지금까지 보고되어 있으며, 백혈병 형성/진행과 관련되어 있었다(문헌[Meyer et al., Leukemia 2013. 27, 2165-2176]). 흥미롭게도, MLL의 SET(Su(var)3-9, enhancer of zeste, and trithorax) 도메인은 키메라 단백질에서 유지되지 않고 융합 파트너로 대체된다(문헌[Thiel et al., Bioessays 2012. 34, 771-80]). 융합 파트너에 의한 pTEFb 복합체 및/또는 Dot1L과 같은 염색질 변형 효소의 동원은 MLL 표적 유전자의 향상된 전사 및 전사 연장(transcriptional elongation)으로 이어지는데, 이러한 표적 유전자에는 가장 우세한 것으로서 HOXA 유전자(예를 들어, HOXA9) 및 HOX 보조인자 MEIS1이 포함된다. 이들 유전자의 비정상적인 발현은 결국 조혈 분화를 차단하고 증식을 향상시킨다.
다발성 내분비 신생물 1형(MEN1) 유전자에 의해 인코딩되는 메닌은 편재적으로 발현되고 핵에서 주로 국재화된다. 이는 다수의 단백질과 상호작용하는 것으로 밝혀져 있으며, 이에 따라 다양한 세포 과정에 관여한다. 가장 잘 이해되고 있는 메닌의 기능은 MLL 융합 단백질의 종양원성 보조인자로서의 이의 역할이다. 메닌은 모든 융합 단백질에 유지되는 MLL의 N-말단 단편 내의 2개의 모티프, 즉, MBM1(메닌-결합 모티프 1) 및 MBM2와 상호작용한다(문헌[Thiel et al., Bioessays 2012. 34, 771-80]). 메닌/MLL 상호작용은 수정체 상피-유래 성장 인자(LEDGF)를 위한 새로운 상호작용 표면의 형성으로 이어진다. MLL이 LEDGF에 직접 결합하지만, 메닌은 MLL과 LEDGF 사이의 안정한 상호작용 및 LEDGF의 PWWP 도메인을 통한 MLL 복합체의 유전자 특이적 염색질 동원에 필수적이다(문헌[Cermakova et al., Cancer Res 2014. 15, 5139-51]; 문헌[Yokoyama & Cleary, Cancer Cell 2008. 8, 36-46]). 더욱이, 수많은 유전자 연구는 메닌이 MLL 융합 단백질에 의한 종양원성 형질전환에 엄격하게 요구된다는 것을 밝혀 왔는데, 이는, 매력적인 치료 표적으로서의 메닌/MLL 상호작용을 시사한다. 예를 들어, Men1의 조건부 결실은 MLL 융합체를 이소적으로 발현하는 골수 선조 세포에서 백혈병유발(leukomogenesis)을 방지한다(문헌[Chen et al., Proc Natl Acad Sci 2006. 103, 1018-23]). 유사하게, 기능 손실 돌연변이에 의한 메닌/MLL 융합체 상호작용의 유전자적 파괴는 MLL 융합 단백질의 종양원성 특성을 소실하고, 생체내(in vivo)에서 백혈병의 발달을 차단하고, MLL-형질전환된 백혈병 아세포의 분화 차단을 해제한다. 이들 연구는 메닌이 MLL 융합 단백질에 의한 HOX 유전자 발현의 유지에 필요하다는 것을 또한 보여주었다(문헌[Yokoyama et al., Cell 2005. 123, 207-18]). 또한, 메닌/MLL 상호작용의 소분자 억제제가 개발되어 왔는데, 이는, 이러한 단백질/단백질 상호작용의 약물 기량성(druggability)을 시사하는 것이며, AML의 전임상 모델에서 효능을 또한 입증해 왔다(문헌[Borkin et al., Cancer Cell 2015. 27, 589-602]; 문헌[Cierpicki and Grembecka, Future Med Chem 2014. 6, 447-462]). 메닌이 정상 조혈 동안 MLL1의 필수 보조인자가 아니라는 관찰과 함께(문헌[Li et al., Blood 2013. 122, 2039-2046)], 이들 데이터는 MLL 재배열된 백혈병, 및 활성 HOX/MEIS1 유전자 시그니처를 갖는 다른 암의 치료를 위한 유망한 새로운 치료적 접근법으로서의 메닌/MLL 상호작용의 파괴를 검증해준다. 예를 들어, MLL 유전자의 5' 영역 내의 내부 부분 탠덤 중복(partial tandem duplication, PTD)은 드 노보(de novo) 및 속발성 AML뿐만 아니라 골수성 이형성증 증후군에서 주로 발견되는 다른 주요 이상(aberration)을 나타낸다. MLL-PTD의 분자 기전 및 생물학적 기능이 잘 이해되어 있지 않지만, 메닌/MLL 상호작용에 영향을 미치는 새로운 치료적 표적화 전략은 또한 MLL-PTD-관련 백혈병의 치료에 효과적임을 입증할 수 있다. 더욱이, 거세-저항성 전립선암은 메닌/MLL 상호작용에 의존하는 것으로 밝혀져 있다(문헌[Malik et al., Nat Med 2015. 21, 344-52]).
MLL 단백질은 과학 분야에서 히스톤-라이신 N-메틸트랜스퍼라제 2A(KMT2A) 단백질로도 알려져 있다(UniProt 수탁 번호 Q03164).
몇몇 참고문헌은 메닌-MLL 상호작용을 표적화하는 하는 억제제를 기재한다: 국제 특허 출원 공개 WO2011029054호, 문헌[J Med Chem 2016, 59, 892-913]은 티에노피리미딘 및 벤조다이아제핀 유도체의 제조를 기재하며; 국제 특허 출원 공개 WO2014164543호는 티에노피리미딘 및 티에노피리딘 유도체를 기재하며; 문헌[Nature Chemical Biology March 2012, 8, 277-284] 및 문헌[Ren, J.; et al. Bioorg Med Chem Lett (2016), 26(18), 4472-4476]은 티에노피리미딘 유도체를 기재하며; 문헌[J Med Chem 2014, 57, 1543-1556]은 하이드록시- 및 아미노메틸피페리딘 유도체를 기재하며; 문헌[Future Med Chem 2014, 6, 447-462]은 소분자 및 펩티드 모방체 화합물을 검토하며; 국제 특허 출원 공개 WO2016195776호는 푸로[2,3-d]피리미딘, 9H-퓨린, [1,3]옥사졸로[5,4-d]피리미딘, [1,3]옥사졸로[4,5-d]피리미딘, [1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘, 티에노[2,3-b]피리딘 및 티에노[2,3-d]피리미딘 유도체를 기재하며; 국제 특허 출원 공개 WO2016197027호는 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도]4,3-d]피리미딘, 피리도[2,3-d]피리미딘 및 퀴놀린 유도체를 기재하며; 및 국제 특허 출원 공개 WO2016040330호는 티에노피리미딘 및 티에노피리딘 화합물을 기재한다. 국제 특허 출원 공개 WO2017192543호는 메닌 억제제로서 피페리딘을 기재한다. 국제 특허 출원 공개 WO2017112768호, WO2017207387호, WO2017214367호, WO2018053267호 및 WO2018024602호는 메닌-MLL 상호작용의 억제제를 기재한다. 국제 특허 출원 공개 WO2017161002호 및 WO2017161028호는 메닌-MLL의 억제제를 기재한다. 국제 특허 출원 공개 WO2018050686호, WO2018050684호 및 WO2018109088호는 메닌-MLL 상호작용의 억제제를 기재한다. 국제 특허 출원 공개 WO2018226976호는 메닌과 MLL 단백질의 상호작용을 억제하기 위한 방법 및 조성물을 기재한다. 국제 특허 출원 공개 WO2019060365호는 메닌-MLL의 치환된 억제제를 기재한다. 문헌[Krivtsov et al., Cancer Cell 2019. No.6 Vol.36, 660-673]은 메닌-MLL 억제제를 기재한다.
국제 특허 출원 공개 WO2020069027호는 메닌의 억제제를 개시한다. 국제 특허 출원 공개 WO2018175746호는 혈액학적 악성종양 및 유잉 육종을 치료하기 위한 방법을 개시한다. 국제 특허 출원 공개 WO2020045334호는 약제학적 조성물에 사용되는 아자바이사이클릭 유도체를 개시한다. 국제 특허 출원 공개 WO2019120209호는 메닌/MLL 단백질/단백질 상호작용 억제제로서의 치환된 헤테로사이클릭 화합물을 개시한다. CN111297863호는 메닌-혼합 계통 백혈병(MLL) 억제제의 용도를 개시한다. 국제 특허 출원 공개 WO2021121327호는 치환된 직쇄 스피로 유도체 및 메닌/MLL 단백질/단백질 상호작용 억제제로서의 이들의 용도를 기재한다.
본 발명은 신규한 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물에 관한 것이다:
(상기 식에서,
R1a는 Het를 나타내고;
Het는, 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자 및 선택적으로 카르보닐 모이어티(moiety)를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 고리를 나타내고; 여기서 상기 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 고리는 1개의 C3-6사이클로알킬로 치환되고, 상기 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 고리는, C3-6사이클로알킬, 시아노, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R1b는 F 또는 Cl을 나타내고;
Y1은 -CR5aR5b-, -O-, -S-, 또는 -NR5c-를 나타내고;
R2는, 수소, 할로, C1-4알킬, -O-C1-4알킬, 및 -NR7aR7b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
U는 N 또는 CH를 나타내고;
n1, n2, n3 및 n4는 각각 독립적으로 1 및 2로부터 선택되고;
X1은 CH를 나타내고, X2는 N을 나타내고;
R4는 C1-5알킬;
; ; ; 또는 을 나타내고;
R5a, R5b, R5c, R7a, 및 R7b는 각각 독립적으로, 수소, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은, Het1, Het2, Cy2 및 -C1-6알킬-NRxcRxd로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rxc는 Cy1; Het5; -C1-6알킬-Cy1; -C1-6알킬-Het3; -C1-6알킬-Het4;
또는 -C1-6알킬-페닐을 나타내고;
Rxd는 수소; C1-4알킬; 또는 할로, -OH, -O-C1-4알킬, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나;
또는 Rxc와 Rxd는 함께 결합하여, 이들이 부착되어 있는 N-원자와 함께, 1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노사이클릭 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음)을 형성하고; 여기서 상기 헤테로사이클릴은, 할로, -OH, -O-C1-4알킬, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Het1은, 1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 4원 내지 7원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음); 또는 1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 C-연결된 6원 내지 11원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음)을 나타내고;
여기서 상기 헤테로사이클릴은 1개의 질소 상에서 R6, -C(=O)-Cy1, 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 1개 또는 2개의 탄소 원자 상에서 할로, R6, Het6a, Het6b, C1-4알킬, 옥소, -NR9aR9b 및 -OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Het2는 C-연결된 피라졸릴 또는 트라이아졸릴을 나타내고; 이는 1개의 질소 원자 상에서 R6a로 선택적으로 치환될 수 있고;
R6 및 R6a는 각각 독립적으로,
Het3; Het4; -C(=O)-NH-Cy1; -C(=O)-NH-R8;
Het3, Het4, Het6a, Het6b, Cy1, -CN, -OH,
-O-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬-C3-6사이클로알킬,
-C(=O)-OH, -NR11aR11b, 및 -NH-S(=O)2-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6알킬; 및
-CN, -OH, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬,
-NH-S(=O)2-C1-4알킬, 및 OH, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬 및
-NH-S(=O)2-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 -O-C1-6알킬; C1-6알킬; 또는 -OH, 할로, 시아노, -NR11aR11b, Het3a, 및 Het6a로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
Het3, Het3a, Het5 및 Het5a는 각각 독립적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 4원 내지 7원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음); 또는 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 C-연결된 6원 내지 11원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음)을 나타내고;
여기서 상기 헤테로사이클릴은 1개의 탄소 원자 상에서 C1-4알킬, 할로, -OH, -NR11aR11b, 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 1개의 질소 원자 상에서 C1-4알킬로 선택적으로 치환되고;
Het4 및 Het7은 각각 독립적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 5원 또는 6원 방향족 고리, 또는 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 바이사이클릭 C-연결된 9원 또는 10원 방향족 고리를 나타내고; 여기서 상기 방향족 고리는 1개의 질소 원자 상에서 C1-4알킬 또는 -(C=O)-O-C1-4알킬로 선택적으로 치환되고; 상기 방향족 고리는 1개 또는 2개의 탄소 원자 상에서 -OH, 할로, C1-4알킬,
-O-C1-4알킬, -NR11aR11b, C1-4알킬-NR11aR11b, -NH-C(=O)-C1-4알킬, 시아노, -COOH,
-NH-C(=O)-O-C1-4알킬, -NH-C(=O)-Cy3, -NH-C(=O)-NR10aR10b, -(C=O)-O-C1-4알킬, -NH-S(=O)2-C1-4알킬, Het8a, -C1-4알킬- Het8a, Het8b, Het9, 및 -C(=O)-NR10aR10b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Het6a, Het8 및 Het8a는 각각 독립적으로, 1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 N-연결된 4원 내지 7원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음)을 나타내고; 여기서 상기 헤테로사이클릴은 1개 또는 2개의 탄소 원자 상에서 할로, -OH, 옥소,
-NH-C(=O)-C1-4알킬, -NH-C(=O)-Cy3, -(C=O)-NR10aR10b, -O-C3-6사이클로알킬,
-S(=O)2-C1-4알킬, 시아노, C1-4알킬, -C1-4알킬-OH, -O-C1-4알킬, -O-(C=O)-NR10aR10b, 및 -O-(C=O)-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 1개의 질소 상에서 -C(=O)-C1-4알킬 및
-(C=O)-NR10aR10b로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되고;
Het6b 및 Het8b는 각각 독립적으로, 1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 N-연결된 6원 내지 11원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음)을 나타내고; 여기서 상기 헤테로사이클릴은 1개 또는 2개의 탄소 원자 상에서 C1-4알킬, -OH, 옥소, -(C=O)-NR10aR10b, -NH-C(=O)-C1-4알킬, -NH-C(=O)-Cy3, 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 1개의 질소 상에서 -C(=O)-C1-4알킬, -C(=O)-Cy3, -(C=O)-C1-4알킬-OH, -C(=O)-C1-4알킬-O-C1-4알킬,
-C(=O)-C1-4알킬-NR11aR11b, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되고;
Het9는, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 5원 또는 6원 방향족 고리, 또는 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 바이사이클릭 C-연결된 9원 또는 10원 방향족 고리를 나타내고; 여기서 상기 방향족 고리는 1개의 질소 원자 상에서 C1-4알킬로 선택적으로 치환되고; 상기 방향족 고리는 1개 또는 2개의 탄소 원자 상에서 -OH, 할로, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Cy1은, -OH, -NH-C(=O)-C1-4알킬, C1-4알킬,
-NH-S(=O)2-C1-4알킬, -S(=O)2-C1-4알킬, 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C3-6사이클로알킬을 나타내고;
Cy2는 C3-7사이클로알킬을 나타내고; 여기서 상기 C3-7사이클로알킬은, 할로, R6, Het6a, Het6b,
-NR9aR9b, -OH, C1-4알킬, 및 Het3a, Het6a, Het6b, 및
-NR9aR9b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Cy3은 C3-7사이클로알킬을 나타내고; 여기서 상기 C3-7사이클로알킬은 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 선택적으로 치환되고;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로, 수소;
C1-4알킬; C3-6사이클로알킬; -C(=O)-C1-4알킬; -C(=O)-C3-6사이클로알킬; -S(=O)2-C1-4알킬; Het5; Het7; -C1-4알킬-R16; -C(=O)-C1-4알킬-Het3a; -C(=O)-R14;
할로, -OH, -O-C1-4알킬, -NR11aR11b, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C3-6사이클로알킬; 및
할로, -OH, -O-C1-4알킬, -NR11aR11b, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11a, R11b, R13a, R13b, R15a, R15b, R17a, 및 R17b는 각각 독립적으로, 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10a 및 R10b는 각각 독립적으로, 수소, C1-4알킬, 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 Het5a; Het7; Het8a; -O-C1-4알킬; -C(=O)NR15aR15b; -O-C1-4알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C3-6사이클로알킬; 또는
-O-C1-4알킬, -NR13aR13b, 할로, 시아노, -OH, Het8a, 및 Cy1로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R16은 -C(=O)-NR17aR17b, -S(=O)2-C1-4알킬, Het5, Het7, 또는 Het8을 나타냄).
본 발명은 또한, 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가적으로, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 암, 골수이형성 증후군(MDS) 및 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
특정 실시 형태에서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
구체적인 실시 형태에서, 상기 암은 백혈병, 골수종 또는 고형 종양암(예를 들어, 전립선암, 폐암, 유방암, 췌장암, 결장암, 간암, 흑색종 및 교아세포종 등)으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 백혈병은 급성 백혈병, 만성 백혈병, 골수성 백혈병, 골수원성 백혈병, 림프아구성 백혈병, 림프구성 백혈병, 급성 골수원성 백혈병(AML), 만성 골수원성 백혈병(CML), 급성 림프아구성 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), T 세포 전림프구성 백혈병(T-PLL), 대과립 림프구성 백혈병, 모발상 세포 백혈병(HCL), MLL-재배열된 백혈병, MLL-PTD 백혈병, MLL 증폭된 백혈병, MLL-양성 백혈병, HOX/MEIS1 유전자 발현 시그니처를 나타내는 백혈병 등을 포함한다.
본 발명은 또한 암, 골수이형성 증후군(MDS) 및 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 추가의 약제학적 작용제와 병용된 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 제조 공정에 관한 것으로, 상기 공정은 약제학적으로 허용되는 담체를 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량과 친밀하게 혼합하는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 암, 골수이형성 증후군(MDS) 및 당뇨병의 치료 또는 예방에서 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 병용 제제로서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 추가의 약제학적 작용제를 포함하는 제품에 관한 것이다.
추가적으로, 본 발명은 온혈 동물에서 세포 증식성 질병을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 본 명세서에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물 또는 병용물의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 '할로' 또는 '할로겐'은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 접두사 'Cx-y'(여기서, x 및 y는 정수임)는 주어진 기 내의 탄소 원자의 개수를 지칭한다. 따라서, C1-6알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 기타 등등이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 기 또는 기의 일부로서의 용어 'C1-4알킬'은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등을 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 기 또는 기의 일부로서의 용어 'C3-6사이클로알킬'은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화된 사이클릭 탄화수소 라디칼, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 정의한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 기 또는 기의 일부로서의 용어 'C3-7사이클로알킬'은 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화된 사이클릭 탄화수소 라디칼, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헵틸을 정의한다.
S(=O)2 또는 SO2는 설포닐 모이어티를 나타낸다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.
CO 또는 C(=O)는 카르보닐 모이어티를 나타낸다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.
-CRR-과 같은 기는
를 나타낸다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 그러한 기의 예는 -CR5aR5b-이다.
-NR-과 같은 기는 를 나타낸다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 그러한 기의 예는 -NR5c-이다.
용어 '1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 4원 내지 7원 완전 포화 헤테로사이클릴'은, 4 내지 7개의 고리 구성원을 가지며 적어도 1개의 질소 원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 완전 포화 사이클릭 탄화수소 라디칼을 정의하며, 이에는, 예를 들어 C-연결된 아제티디닐, C-연결된 피롤리디닐, C-연결된 모르폴리닐 및 C-연결된 피페리디닐과 같은 것이 있다. 용어 '1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 N-연결된 4원 내지 7원 완전 포화 헤테로사이클릴'은 유사하게 정의되지만, 질소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지 부분에 부착되어 있다. 예에는 N-연결된 아제티디닐, N-연결된 피롤리디닐, N-연결된 모르폴리닐, N-연결된 티오모르폴리닐, N-연결된 피페라지닐, N-연결된 1,4-다이아제파닐, 및 N-연결된 피페리디닐이 있다. 부착되어 있는 N-원자와 함께, 1개의 N-원자 및 선택적으로 O, S, 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노사이클릭 완전 포화 헤테로사이클릴을 형성하도록 함께 결합되는 2개의 R 기의 예가 유사하게 정의된다.
용어 'O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 4원 내지 7원 완전 포화 헤테로사이클릴'은, 4 내지 7개의 고리 구성원을 가지며 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 완전 포화, 사이클릭 탄화수소 라디칼을 정의하며, 이에는, 예를 들어 C-연결된 아제티디닐, C-연결된 피롤리디닐, C-연결된 모르폴리닐, C-연결된 테트라하이드로푸라닐, C-연결된 티올라닐, C-연결된 옥세타닐, C-연결된 티에타닐, C-연결된 테트라하이드로피라닐, C-연결된 테트라하이드로티오피라닐, 및 C-연결된 피페리디닐과 같은 것이 있다. 용어 '2개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 N-연결된 4원 내지 7원 완전 포화 헤테로사이클릴'은, 4 내지 7개의 고리 구성원을 가지며 2개의 질소 원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 완전 포화, 사이클릭 탄화수소 라디칼을 정의하며, 이에는, 예를 들어 N-연결된 피페라지닐, 및 N-연결된 1,4-다이아제파닐과 같은 것이 있다.
명확함을 위해, 4원 내지 7원 완전 또는 부분 포화 헤테로사이클릴은 헤테로원자를 포함한 4 내지 7개의 고리 구성원을 갖는다.
'1개, 2개 또는 3개의 질소 원자 및 선택적으로 카르보닐 모이어티를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 고리'의 비제한적인 예에는 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1H-1,2,4-트라이아졸릴, 4H-1,2,4-트라이아졸릴, 1,2,4-트라이아지닐, 1,2-다이하이드로-2-옥소-5-피리미디닐, 1,2-다이하이드로-2-옥소-6-피리디닐, 1,2-다이하이드로-2-옥소-4-피리디닐, 및 1,6-다이하이드로-6-옥소-3-피리다지닐이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
당업자는, 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자 및 카르보닐 모이어티를 함유하는 5원 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리는 하기를 포함하지만 이로 한정되지 않음을 이해할 것이다:
, , 및 .
'O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 5원 또는 6원 방향족 고리'의 비제한적인 예에는 C-연결된 피라졸릴, C-연결된 이미다졸릴, C-연결된 피리디닐, C-연결된 트라이아졸릴, C-연결된 피리다지닐, C-연결된 피리미디닐, C-연결된 옥사졸릴, C-연결된 푸라닐, C-연결된 아이소티아졸릴, C-연결된 티아졸릴, C-연결된 티아다이아졸릴, C-연결된 옥사다이아졸릴, 또는 C-연결된 피라지닐이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 발명과 관련하여, 바이사이클릭 C-연결된 6원 내지 11원 완전 포화 헤테로사이클릴 기는 융합된, 스피로 및 가교된 바이사이클을 포함한다.
본 발명과 관련하여, 바이사이클릭 N-연결된 6원 내지 11원 완전 포화 헤테로사이클릴 기는 융합된, 스피로 및 가교된 바이사이클을 포함한다.
융합된 바이사이클릭 기는 2개의 원자 및 이들 원자 사이의 결합을 공유하는 2개의 사이클이다.
스피로 바이사이클릭 기는 단일 원자에서 결합된 2개의 사이클이다.
가교된 바이사이클릭 기는 2개 초과의 원자를 공유하는 2개의 사이클이다.
1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 C-연결된 6원 내지 11원 완전 포화 헤테로사이클릴의 예에는 하기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다:
등.
O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 C-연결된 6원 내지 11원 완전 포화 헤테로사이클릴의 예에는 하기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다:
등.
1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 N-연결된 6원 내지 11원 완전 포화 헤테로사이클릴의 예에는 하기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다:
등.
O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 바이사이클릭 C-연결된 9원 또는 10원 방향족 고리의 예에는 하기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다:
등.
치환체가, 예를 들어 와 같은 화학 구조로 나타나 있을 경우에는 언제나,
'----'는 화학식 (I)의 분자의 나머지 부분에 대한 부착의 결합을 나타낸다.
임의의 변수가 임의의 구성에서 1회를 초과하여 나타나는 경우, 각각의 정의는 독립적이다.
임의의 변수가 임의의 화학식(예를 들어, 화학식 (I))에서 1회를 초과하여 나타나는 경우, 각각의 정의는 독립적이다.
이와 관련하여, "~로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된"과 같은 용어는 "~로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된"과 동등하다는 것이 또한 명백할 것이다.
일반적으로, 용어 '치환된'이 본 발명에 사용되는 경우에는 언제나, 달리 지시되거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 이는 '치환된'을 사용하는 표현에 지시된 원자 또는 라디칼 상의 하나 이상의 수소, 특히 1 내지 4개의 수소, 더 특히 1 내지 3개의 수소, 바람직하게는 1개 또는 2개의 수소, 더 바람직하게는 1개의 수소가 지시된 군으로부터 선택된 것으로 대체됨을 나타내고자 하는 것이되, 단 이는, 정상 원자가가 초과되지 않고, 그러한 치환이 화학적으로 안정한 화합물, 즉, 반응 혼합물로부터 유용한 순도로의 단리를 견디기에 충분히 견고한 화합물을 생성한다는 조건에서이다. 특정 실시 형태에서, 치환체의 수가 명시적으로 지정되어 않을 때, 치환체의 수는 하나이다.
치환체들 및/또는 변수들의 조합은 그러한 조합이 화학적으로 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다. '안정한 화합물'은 반응 혼합물로부터 유용한 순도로의 단리를 견디기에 충분히 견고한 화합물을 나타내는 것으로 의미된다.
당업자는 용어 '선택적으로 치환된'은 '선택적으로 치환된'을 사용하는 표현에서 지시된 원자 또는 라디칼이 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있음을 의미한다(이는 각각 치환 또는 비치환을 의미한다)는 것을 이해할 것이다.
2개 이상의 치환체가 모이어티 상에 존재하는 경우에, 가능한 경우, 그리고 달리 지시되거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 이들은 동일한 원자 상의 수소를 대체할 수 있거나, 이들은 모이어티 내의 상이한 원자 상의 수소 원자를 대체할 수 있다.
본 발명과 관련하여, '포화'는 달리 명시되지 않으면 '완전 포화'를 의미한다.
달리 명시되거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 방향족 고리 및 헤테로사이클릴 기는 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자(C-연결됨) 또는 질소 원자(N-연결됨)를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다.
달리 명시되거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 방향족 고리 및 헤테로사이클릴 기는 실시 형태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에서, 가능하다면, 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이거나 대상이 되어 온 동물, 바람직하게는 포유동물(예를 들어, 고양이, 개, 영장류 또는 인간), 더 바람직하게는 인간을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 모색되고 있는 조직 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의약적 반응 - 이는 치료 중인 질병 또는 장애의 증상의 경감 또는 역전을 포함함 - 을 나타내는 활성 화합물 또는 약제학적 작용제의 양을 의미한다.
용어 "조성물"은 특정 양의 특정 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 특정 양의 특정 성분들의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료"는 질병의 진행을 감속, 차단, 정지, 또는 중단시킬 수 있지만, 모든 증상의 완전한 제거를 반드시 나타낼 필요는 없는 모든 과정을 지칭하는 것으로 의도된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "(본) 발명의 화합물(들)" 또는 "(본) 발명에 따른 화합물(들)"은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 포함하고자 하는 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단지 실선으로만 나타나 있고 실선 쐐기 또는 파선 쐐기 결합으로서 나타나 있지 않거나, 아니면 하나 이상의 원자 주위에 특정 배치(예를 들어, R, S)를 갖는 것으로 표시되어 있는 임의의 화학식은 각각의 가능한 입체이성질체, 또는 2개 이상의 입체이성질체의 혼합물을 고려한다.
이상 및 이하에서, 용어 "화학식 (I)의 화합물(들)"은 이의 호변이성질체 및 이의 입체이성질체 형태를 포함하는 것으로 의미된다.
이상 또는 이하에서, 용어 "입체이성질체", "입체이성질체 형태" 또는 "입체화학적으로 이성질체인 형태"는 상호교환 가능하게 사용된다.
본 발명은 순수한 입체이성질체 또는 2개 이상의 입체이성질체의 혼합물로서 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체를 포함한다.
"거울상 이성질체"는 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 입체이성질체들이다. 한 쌍의 거울상 이성질체들의 1:1 혼합물이 라세미체 또는 라세미 혼합물이다.
회전장애 이성질체(또는 회전장애 이성체)는 큰 입체 장애로 인해 단일 결합 주위의 제한된 회전으로부터 발생되는 특정 공간적 배치를 갖는 입체이성질체이다. 화학식 (I)의 화합물의 모든 회전장애 이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에 포함시키고자 한다.
부분입체 이성질체(또는 부분입체 이성체)는 거울상 이성질체가 아닌 입체이성질체이며, 즉, 이들은 거울상으로서 관련되어 있지 않다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환체는 E 또는 Z 배치일 수 있다.
2가 사이클릭 포화 또는 부분 포화 라디칼 상의 치환체는 시스- 또는 트랜스-배치를 가질 수 있으며; 예를 들어 화합물이 이치환된 사이클로알킬 기를 함유하는 경우, 치환체는 시스 또는 트랜스 배치일 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학적으로 가능할 경우에는 언제나, 거울상 이성질체, 회전장애 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
이들 모든 용어, 즉, 거울상 이성질체, 회전장애 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체, 및 이들의 혼합물의 의미는 당업자에게 알려져 있다.
절대 배치는 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 체계에 따라 특정된다. 비대칭 원자에서의 배치는 R 또는 S 중 하나로 특정된다. 절대 배치가 알려져 있지 않은 분할된 입체이성질체들은 이들이 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다.
예를 들어, 절대 배치가 알려져 있지 않은 분할된 화합물들은 이들이 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다.
특정 입체이성질체가 확인되는 경우, 이는 상기 입체이성질체에 나머지 다른 입체이성질체가 실질적으로 없음을, 즉, 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 더욱 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 그리고 가장 바람직하게는 1% 미만으로 관련되어 있음을 의미한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물이, 예를 들어 (R)로 명시되는 경우, 이는 그 화합물에 (S) 이성질체가 실질적으로 없음을 의미한다. 화학식 (I)의 화합물이, 예를 들어 E로 명시되는 경우, 이는 화합물에 Z 이성질체가 실질적으로 없다는 것을 의미하고; 화학식 (I)의 화합물이, 예를 들어 시스로 명시되는 경우, 이는 화합물에 트랜스 이성질체가 실질적으로 없다는 것을 의미한다.
화학식 (I)에 따른 화합물 중 일부는 또한 이들의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 상기 화학식 (I)에 명시적으로 나타나 있지 않을지라도, 그러한 형태들은 그들이 존재할 수 있는 한, 본 발명의 범주 내에 포함시키고자 한다. 결론적으로, 단일 화합물이 입체이성질체 형태 및 호변이성질체 형태 둘 모두로 존재할 수 있다.
예를 들어,
는 또한 나머지 다른 호변이성질체 형태, 즉,
를 포함한다.
예를 들어,
는 또한 나머지 다른 호변이성질체 형태, 즉,
를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염은 산 부가 염 및 염기 부가 염을 포함한다. 그러한 염은 통상적인 수단에 의해, 예를 들어, 선택적으로 염이 불용성인 용매 중에서, 또는 매질 중에서 유리 산 또는 유리 염기 형태를 1 당량 이상의 적절한 염기 또는 산과 반응시킨 후, 표준 기법을 사용하여(예를 들어, 진공 중에서, 동결-건조시킴으로써 또는 여과에 의해) 상기 용매, 또는 상기 매질을 제거함으로써 형성될 수 있다. 염은 또한, 예를 들어 적합한 이온 교환 수지를 사용하여, 염 형태의 본 발명의 화합물의 반대 이온을 다른 반대 이온으로 교환함으로써 제조될 수 있다.
이상 또는 이하에서 언급된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 용매화물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 산 및 염기 염 형태를 포함하는 것으로 의미된다.
적절한 산은, 예를 들어 무기 산, 예컨대 할로겐화수소산, 예를 들어 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 산; 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄이산), 말론산, 석신산(즉, 부탄이산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등의 산을 포함한다. 반대로, 상기 염 형태는 적절한 염기를 사용한 처리에 의해 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성 양성자를 함유하는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 용매화물은 또한 적절한 유기 및 무기 염기를 사용한 처리에 의해 그들의 비독성 금속 또는 아민 염 형태로 전환될 수 있다.
적절한 염기 염 형태는, 예를 들어 암모늄 염, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기, 예를 들어 1차, 2차 및 3차 지방족 및 방향족 아민, 예컨대 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 아이소프로필아민, 4개의 부틸아민 이성질체, 다이메틸아민, 다이에틸아민, 다이에탄올아민, 다이프로필아민, 다이아이소프로필아민, 다이-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 아이소퀴놀린을 갖는 염; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 라이신 등을 갖는 염을 포함한다. 반대로, 상기 염 형태는 산을 사용한 처리에 의해 유리 산 형태로 전환될 수 있다.
용어 용매화물은 용매 부가 형태뿐만 아니라 이의 염을 포함하는데, 이는 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 것이다. 그러한 용매 부가 형태의 예는, 예를 들어 수화물, 알코올레이트 등이다.
하기에 기재된 공정에서 제조된 그대로의 본 발명의 화합물은 거울상 이성질체들의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있으며, 이들은 당업계에 알려진 분할 절차에 따라 서로 분리될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 방식은 키랄 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 수반한다. 상기 순수한 입체화학적으로 이성질체인 형태는 또한, 반응이 입체특이적으로 일어나기만 한다면, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적으로 이성질체인 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특정 입체이성질체가 요구되는 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 거울상 이성질체적으로 순수한 출발 물질을 사용할 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "거울상 이성질체적으로 순수한"은 생성물이 적어도 80 중량%의 하나의 거울상 이성질체 및 20 중량% 이하의 다른 하나의 거울상 이성질체를 함유함을 의미한다. 바람직하게는 생성물은 적어도 90 중량%의 하나의 거울상 이성질체 및 10 중량% 이하의 다른 하나의 거울상 이성질체를 함유한다. 가장 바람직한 실시 형태에서, 용어 "거울상 이성질체적으로 순수한"은 조성물이 적어도 99 중량%의 하나의 거울상 이성질체 및 1% 이하의 다른 하나의 거울상 이성질체를 함유함을 의미한다.
본 발명은, 본 명세서에 열거된 것들과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 통상 자연계에 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자(또는 자연계에서 발견되는 가장 풍부한 것)로 대체된다는 사실 때문에, 본 발명의 동위원소-표지 화합물을 또한 포함한다.
천연 존재비를 갖거나 또는 동위원소적으로 풍부화된 형태의, 자연 발생 또는 합성적으로 생성된 본 명세서에 명시된 바와 같은 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물은 본 발명의 화합물의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물 내로 도입될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br을 포함한다. 바람직하게는, 동위원소는 2H, 3H, 11C 및 18F의 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 동위원소는 2H이다. 특히, 중수소화 화합물을 본 발명의 범주 내에 포함시키고자 한다.
본 발명의 소정의 동위원소-표지 화합물(예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것들)은, 예를 들어 기질 조직 분포 검정에 유용할 수 있다. 삼중수소화(3H) 및 탄소-14(14C) 동위원소는 이들의 제조 용이성 및 검출가능성으로 인해 유용하다. 또한, 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은, 더 큰 대사 안정성에서 생기는 소정의 치료적 이점(예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공할 수 있으며, 이에 따라 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 15O, 13N, 11C 및 18F가 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용하다. 암에서의 PET 이미징은 종양의 위치를 찾고 이를 확인하고, 질병의 병기를 정하고, 적합한 치료를 결정하는 것을 돕는 데 유용하다. 인간 암 세포는 잠재적인 질병-특이적 분자 표적인 많은 수용체 또는 단백질을 과발현한다. 종양 세포에서 그러한 수용체 또는 단백질에 대해 높은 친화성 및 특이성으로 결합하는 방사성 표지된 추적자는 진단 이미징 및 표적화된 방사성 핵종 요법에 대한 큰 잠재력을 갖는다(문헌[Charron, Carlie L. et al. Tetrahedron Lett. 2016, 57(37), 4119-4127]). 또한, 표적-특이적 PET 방사성 추적자는, 예를 들어, 표적 발현 및 치료적 반응을 측정함으로써, 병리를 조사하고 평가하기 위한 바이오마커로서 사용될 수 있다(문헌[Austin R. et al. Cancer Letters (2016), doi: 10.1016/j.canlet.2016.05.008]).
본 발명은 특히, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물에 관한 것으로, 상기 식에서
R1a는 Het를 나타내고;
Het는, 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자 및 선택적으로 카르보닐 모이어티를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 고리를 나타내고; 여기서 상기 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 고리는 1개의 C3-6사이클로알킬로 치환되고, 상기 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 고리는, C3-6사이클로알킬, 시아노, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R1b는 F 또는 Cl을 나타내고;
Y1은 -CR5aR5b-, -O-, -S-, 또는 -NR5c-를 나타내고;
R2는, 수소, 할로, C1-4알킬, -O-C1-4알킬, 및 -NR7aR7b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
U는 N 또는 CH를 나타내고;
n1, n2, n3 및 n4는 각각 독립적으로 1 및 2로부터 선택되고;
X1은 CH를 나타내고, X2는 N을 나타내고;
R4는 C1-5알킬;
; ; ; 또는 을 나타내고;
R5a, R5b, R5c, R7a, 및 R7b는 각각 독립적으로, 수소, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은, Het1, Het2, Cy2 및 -C1-6알킬-NRxcRxd로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rxc는 Cy1; Het5; -C1-6알킬-Cy1; -C1-6알킬-Het3; -C1-6알킬-Het4;
또는 -C1-6알킬-페닐을 나타내고;
Rxd는 수소; C1-4알킬; 또는 할로, -OH, -O-C1-4알킬, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나;
또는 Rxc와 Rxd는 함께 결합하여, 이들이 부착되어 있는 N-원자와 함께, 1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노사이클릭 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음)을 형성하고; 여기서 상기 헤테로사이클릴은, 할로, -OH, -O-C1-4알킬, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Het1은, 1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 4원 내지 7원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음); 또는 1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 C-연결된 6원 내지 11원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음)을 나타내고;
여기서 상기 헤테로사이클릴은 1개의 질소 상에서 R6 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 1개 또는 2개의 탄소 원자 상에서 할로, R6, Het6a, Het6b, C1-4알킬, 옥소, -NR9aR9b 및 -OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Het2는 C-연결된 피라졸릴 또는 트라이아졸릴을 나타내고; 이는 1개의 질소 원자 상에서 R6a로 치환되고;
R6은,
Het3; -C(=O)-NH-R8;
Het3, Het4, Het6a, Het6b, Cy1, -CN, -OH, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬-C3-6사이클로알킬,
-C(=O)-OH, -NR11aR11b, 및 -NH-S(=O)2-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6알킬; 및
-CN, -OH, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬,
-NH-S(=O)2-C1-4알킬, 및 OH, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬 및
-NH-S(=O)2-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6a는, -NR11aR11b, Het3a, 및 Het6a로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
R8은, -OH, 할로, 시아노, -NR11aR11b, Het3a, 및 Het6a로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
Het3 및 Het5는 각각 독립적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 4원 내지 7원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음); 또는 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 C-연결된 6원 내지 11원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음)을 나타내고;
여기서 상기 헤테로사이클릴은 1개의 탄소 원자 상에서 C1-4알킬, 할로, -OH, -NR11aR11b, 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 1개의 질소 원자 상에서 C1-4알킬로 선택적으로 치환되고;
Het3a 및 Het5a는 각각 독립적으로, 1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 4원 내지 7원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음); 또는 1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 C-연결된 6원 내지 11원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음)을 나타내고;
여기서 상기 헤테로사이클릴은 1개의 탄소 원자 상에서 C1-4알킬, 할로, -OH, -NR11aR11b, 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 1개의 질소 원자 상에서 C1-4알킬로 선택적으로 치환되고;
Het4 및 Het7은 각각 독립적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 5원 또는 6원 방향족 고리를 나타내고; 여기서 상기 5원 방향족 고리는 1개의 질소 원자 상에서 C1-4알킬로 선택적으로 치환되고; 상기 5원 또는 6원 방향족 고리는 1개의 탄소 원자 상에서 -OH로 선택적으로 치환되고;
Het6a 및 Het8은 각각 독립적으로, 1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 N-연결된 4원 내지 7원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음)을 나타내고; 여기서 상기 헤테로사이클릴은 1개 또는 2개의 탄소 원자 상에서 할로, -OH, 옥소,
-(C=O)-NR10aR10b, -O-C3-6사이클로알킬, -S(=O)2-C1-4알킬, 시아노, C1-4알킬, -C1-4알킬-OH, -O-C1-4알킬, -O-(C=O)-NR10aR10b, 및 -O-(C=O)-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 1개의 질소 상에서 -C(=O)-C1-4알킬 및
-(C=O)-NR10aR10b로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되고;
Het8a는 각각 독립적으로, 2개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 N-연결된 4원 내지 7원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음)을 나타내고; 여기서 상기 헤테로사이클릴은 1개 또는 2개의 탄소 원자 상에서 할로, -OH, 옥소,
-(C=O)-NR10aR10b, -O-C3-6사이클로알킬, -S(=O)2-C1-4알킬, 시아노, C1-4알킬,
C1-4알킬-OH, -O-C1-4알킬, -O-(C=O)-NR10aR10b, 및 -O-(C=O)-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 1개의 질소 상에서 -C(=O)-C1-4알킬 및 -(C=O)-NR10aR10b로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되고;
Het6b는, 1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 N-연결된 6원 내지 11원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음)을 나타내고; 여기서 상기 헤테로사이클릴은 1개 또는 2개의 탄소 원자 상에서 C1-4알킬, -OH, 옥소, -(C=O)-NR10aR10b, -NH-C(=O)-C1-4알킬, -NH-C(=O)-Cy3, 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 1개의 질소 상에서 -C(=O)-C1-4알킬, -C(=O)-Cy3, -(C=O)-C1-4알킬-OH, -C(=O)-C1-4알킬-O-C1-4알킬, -C(=O)-C1-4알킬-NR11aR11b, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되고;
Cy1은, -OH, -NH-C(=O)-C1-4알킬, C1-4알킬,
-NH-S(=O)2-C1-4알킬, -S(=O)2-C1-4알킬, 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C3-6사이클로알킬을 나타내고;
Cy2는, -NR9aR9b; Het6a; Het6b; 및 Het3a, Het6a, Het6b, 및 -NR9aR9b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3-7사이클로알킬을 나타내고; 상기 C3-7사이클로알킬은 할로, R6,
C1-4알킬, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Cy3은 C3-7사이클로알킬을 나타내고; 여기서 상기 C3-7사이클로알킬은 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 선택적으로 치환되고;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로, 수소;
C1-4알킬; C3-6사이클로알킬; Het5; -C1-4알킬-R16; -C(=O)-C1-4알킬-Het3a; -C(=O)-R14;
할로, -OH, -O-C1-4알킬, -NR11aR11b, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C3-6사이클로알킬; 및
할로, -OH, -O-C1-4알킬, -NR11aR11b, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11a, R11b, R13a, R13b, R15a, R15b, R17a, 및 R17b는 각각 독립적으로, 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10a 및 R10b는 각각 독립적으로, 수소, C1-4알킬, 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 Het5a; Het8a; 또는
-NR13aR13b 및 Het8a로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R16은 -C(=O)-NR17aR17b, -S(=O)2-C1-4알킬, Het5, Het7, 또는 Het8을 나타낸다.
본 발명은 특히, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물에 관한 것으로, 상기 식에서
R1a는 Het를 나타내고;
Het는, 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자 및 선택적으로 카르보닐 모이어티를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 고리를 나타내고; 여기서 상기 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 고리는 1개의 C3-6사이클로알킬로 치환되고, 상기 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 고리는, 시아노 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R1b는 F를 나타내고;
Y1은 -O-를 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
U는 N을 나타내고;
n1, n2, n3 및 n4는 각각 독립적으로 1 및 2로부터 선택되고;
X1은 CH를 나타내고, X2는 N을 나타내고;
R4는 C1-5알킬; 또는
를 나타내고;
R3은, Het1 및 Cy2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Het1은, 1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 4원 내지 7원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음); 또는 1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 C-연결된 6원 내지 11원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음)을 나타내고;
여기서 상기 헤테로사이클릴은 1개의 질소 상에서 R6 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 1개 또는 2개의 탄소 원자 상에서 옥소 및 -OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R6 및 R6a는 각각 독립적으로,
Het4; Het3, Het6a, 및 Cy1로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6알킬; 및
C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 -O-C1-6알킬을 나타내고;
Het3, Het3a, Het5 및 Het5a는 각각 독립적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 4원 내지 7원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음)을 나타내고;
여기서 상기 헤테로사이클릴은 1개의 탄소 원자 상에서 C1-4알킬로 선택적으로 치환되고;
Het4 및 Het7은 각각 독립적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 5원 또는 6원 방향족 고리, 또는 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 바이사이클릭 C-연결된 9원 또는 10원 방향족 고리를 나타내고; 여기서 상기 방향족 고리는 1개의 질소 원자 상에서 C1-4알킬 또는 -(C=O)-O-C1-4알킬로 선택적으로 치환되고; 상기 방향족 고리는 1개 또는 2개의 탄소 원자 상에서 -OH, 할로, C1-4알킬,
-O-C1-4알킬, -NR11aR11b, C1-4알킬-NR11aR11b, -NH-C(=O)-C1-4알킬, 시아노, -COOH,
-NH-C(=O)-O-C1-4알킬, -NH-C(=O)-NR10aR10b, -(C=O)-O-C1-4알킬, -NH-S(=O)2-C1-4알킬, Het8a, -C1-4알킬- Het8a, Het8b, Het9, 및 -C(=O)-NR10aR10b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Het6a, Het8 및 Het8a는 각각 독립적으로, 1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 N-연결된 4원 내지 7원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음)을 나타내고; 여기서 상기 헤테로사이클릴은 1개 또는 2개의 탄소 원자 상에서 할로, -OH, 옥소,
-NH-C(=O)-C1-4알킬, -NH-C(=O)-Cy3, -(C=O)-NR10aR10b, -O-C3-6사이클로알킬,
-S(=O)2-C1-4알킬, 시아노, C1-4알킬, -C1-4알킬-OH, 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 1개의 질소 상에서 -C(=O)-C1-4알킬 및
-(C=O)-NR10aR10b로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되고;
Het6b 및 Het8b는 각각 독립적으로, 1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 N-연결된 6원 내지 11원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음)을 나타내고; 여기서 상기 헤테로사이클릴은 1개 또는 2개의 탄소 원자 상에서 C1-4알킬, -OH, 옥소, -(C=O)-NR10aR10b, -NH-C(=O)-C1-4알킬, -NH-C(=O)-Cy3, 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 1개의 질소 상에서 -C(=O)-C1-4알킬, -C(=O)-Cy3, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되고;
Het9는, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 5원 또는 6원 방향족 고리를 나타내고; 여기서 상기 방향족 고리는 1개 또는 2개의 탄소 원자 상에서 C1-4알킬로 선택적으로 치환되고;
Cy1은, -OH 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C3-6사이클로알킬을 나타내고;
Cy2는 C3-7사이클로알킬을 나타내고; 여기서 상기 C3-7사이클로알킬은, R6, Het6a, Het6b,
-NR9aR9b, -OH, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Cy3은 C3-7사이클로알킬을 나타내고; 여기서 상기 C3-7사이클로알킬은 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 선택적으로 치환되고;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로, 수소;
C1-4알킬; C3-6사이클로알킬; -C(=O)-C1-4알킬; -C(=O)-C3-6사이클로알킬; Het5; Het7; -C1-4알킬-R16; -C(=O)-C1-4알킬-Het3a; -C(=O)-R14; 및
할로, -OH, 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11a, R11b, R13a, R13b, R17a, 및 R17b는 각각 독립적으로, 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10a 및 R10b는 각각 독립적으로, 수소, C1-4알킬, 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 -O-C1-4알킬; -O-C1-4알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C3-6사이클로알킬; 또는
-O-C1-4알킬, -NR13aR13b, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R16은 -C(=O)-NR17aR17b 또는 -S(=O)2-C1-4알킬을 나타낸다.
본 발명은 특히, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물에 관한 것으로, 상기 식에서
R1a는 Het를 나타내고;
Het는, 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자 및 선택적으로 카르보닐 모이어티를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 고리를 나타내고; 여기서 상기 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 고리는 1개의 C3-6사이클로알킬로 치환되고, 상기 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 고리는, 시아노 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R1b는 F를 나타내고; Y1은 -O-를 나타내고; R2는 수소를 나타내고; U는 N을 나타내고;
n1, n2, n3 및 n4는 각각 독립적으로 1 및 2로부터 선택되고;
X1은 CH를 나타내고, X2는 N을 나타내고;
R4는 C1-5알킬 또는
를 나타내고; 또는;
R3은, Het1 및 Cy2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Het1은, 1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 4원 내지 7원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음); 또는 1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 C-연결된 6원 내지 11원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음)을 나타내고;
여기서 상기 헤테로사이클릴은 1개의 질소 상에서 R6으로 선택적으로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 1개 또는 2개의 탄소 원자 상에서 옥소 및 -OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R6은,
Het3, Het6a, 및 Cy1로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6알킬; 및
C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6a는, Het3a 및 Het6a로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
Het3 및 Het5는 각각 독립적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 4원 내지 7원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음)을 나타내고; 여기서 상기 헤테로사이클릴은 1개의 탄소 원자 상에서 C1-4알킬로 선택적으로 치환되고;
Het3a는, 1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 4원 내지 7원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음)을 나타내고;
여기서 상기 헤테로사이클릴은 1개의 탄소 원자 상에서 C1-4알킬로 선택적으로 치환되고;
Het4 및 Het7은 각각 독립적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 5원 또는 6원 방향족 고리를 나타내고; 여기서 상기 5원 방향족 고리는 1개의 질소 원자 상에서 C1-4알킬로 선택적으로 치환되고; 상기 5원 또는 6원 방향족 고리는 1개의 탄소 원자 상에서 -OH로 선택적으로 치환되고;
Het6a 및 Het8은 각각 독립적으로, 1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 N-연결된 4원 내지 7원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음)을 나타내고; 여기서 상기 헤테로사이클릴은 1개 또는 2개의 탄소 원자 상에서 할로, -OH, 옥소,
-(C=O)-NR10aR10b, -O-C3-6사이클로알킬, -S(=O)2-C1-4알킬, 시아노, C1-4알킬,
-C1-4알킬-OH, 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 1개의 질소 상에서
-C(=O)-C1-4알킬 및 -(C=O)-NR10aR10b로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되고;
Het6b는, 1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 N-연결된 6원 내지 11원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음)을 나타내고; 여기서 상기 헤테로사이클릴은 1개 또는 2개의 탄소 원자 상에서 C1-4알킬, -OH, 옥소, -(C=O)-NR10aR10b, -NH-C(=O)-C1-4알킬, -NH-C(=O)-Cy3, 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 1개의 질소 상에서 -C(=O)-C1-4알킬, -C(=O)-Cy3, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되고;
Cy1은, -OH 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C3-6사이클로알킬을 나타내고;
Cy2는, -NR9aR9b; Het6a; 및 Het6b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3-7사이클로알킬을 나타내고; 상기 C3-7사이클로알킬은, R6, C1-4알킬, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Cy3은 C3-7사이클로알킬을 나타내고; 여기서 상기 C3-7사이클로알킬은 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 선택적으로 치환되고;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로, 수소;
C1-4알킬; C3-6사이클로알킬; Het5; -C1-4알킬-R16; -C(=O)-C1-4알킬-Het3a; -C(=O)-R14;
할로, -OH, -O-C1-4알킬, -NR11aR11b, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C3-6사이클로알킬; 및
-OH 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11a, R11b, R13a, R13b, R17a, 및 R17b는 각각 독립적으로, 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10a 및 R10b는 각각 독립적으로, 수소, C1-4알킬, 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 1개, 2개 또는 3개의 -NR13aR13b 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R16은 -C(=O)-NR17aR17b 또는 -S(=O)2-C1-4알킬을 나타낸다.
본 발명은 특히, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물에 관한 것으로, 상기 식에서
R1a는 Het를 나타내고;
Het는, 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 고리를 나타내고; 여기서 상기 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 고리는 1개의 C3-6사이클로알킬로 치환되고, 상기 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 고리는 1개의 C1-4알킬로 선택적으로 치환되고;
R1b는 F를 나타내고; Y1은 -O-를 나타내고; R2는 수소를 나타내고; U는 N을 나타내고;
n1은 1이고, n2는 2이고, n3은 1이고, n4는 1이고;
X1은 CH를 나타내고, X2는 N을 나타내고;
R4는 아이소프로필을 나타내고;
R3은 Cy2를 나타내고;
Het6a는 1개의 N-원자를 함유하는 모노사이클릭 N-연결된 4원 내지 7원 완전 포화 헤테로사이클릴을 나타내고;
Het6b는, 1개의 N-원자 및 선택적으로, O 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 융합된 바이사이클릭 N-연결된 6원 내지 11원 완전 포화 헤테로사이클릴을 나타내고; 여기서 상기 헤테로사이클릴은 1개의 질소 상에서 -C(=O)-C1-4알킬로 선택적으로 치환되고;
Cy2는, Het6a, Het6b, 및 -NR9aR9b로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C3-7사이클로알킬을 나타내고;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 C1-4알킬로부터 선택된다.
본 발명은 특히, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물에 관한 것으로, 상기 식에서
R1a는 Het를 나타내고;
Het는
또는 또는 또는 를 나타내고;
R1b는 F를 나타내고; Y1은 -O-를 나타내고; R2는 수소를 나타내고; U는 N을 나타내고;
n1은 1이고, n2는 2이고, n3은 1이고, n4는 1이고;
X1은 CH를 나타내고, X2는 N을 나타내고;
R4는 아이소프로필을 나타내고;
R3은 Cy2를 나타내고;
Het6a는 1개의 N-원자를 함유하는 모노사이클릭 N-연결된 4원 내지 7원 완전 포화 헤테로사이클릴을 나타내고;
Het6b는, 1개의 N-원자 및 선택적으로, O 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 융합된 바이사이클릭 N-연결된 6원 내지 11원 완전 포화 헤테로사이클릴을 나타내고; 여기서 상기 헤테로사이클릴은 1개의 질소 상에서 -C(=O)-C1-4알킬로 선택적으로 치환되고;
Cy2는, Het6a, Het6b, 및 -NR9aR9b로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 사이클로부틸을 나타내고;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 C1-4알킬로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 상기 식에서
R1b는 F를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 상기 식에서
R2는 수소를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 상기 식에서 n1은 1이고, n2는 2이고, n3은 1이고, n4는 1이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 상기 식에서 Y1은 -O-를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 상기 식에서
Y1은 -O-를 나타내고; U는 N을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 상기 식에서 U는 N을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 상기 식에서
Y1은 -O-를 나타내고; U는 N을 나타내고;
R1b는 F를 나타내고; R2는 수소를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 상기 식에서
Y1은 -O-를 나타내고; U는 N을 나타내고;
R1b는 F를 나타내고; R2는 수소를 나타내고; R4는 아이소프로필을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 상기 식에서
R4는 아이소프로필을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 상기 식에서
R4는
를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 상기 식에서
R4는 아이소프로필을 나타내고; 또는
를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 상기 식에서
R6 및 R6a는 각각 독립적으로,
Het4; Het3 및 Cy1로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6알킬; 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Het3, Het3a, Het5 및 Het5a는 각각 독립적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 4원 내지 7원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음)을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 상기 식에서 Het는
를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 상기 식에서 Het는
또는 또는 또는 를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 상기 식에서 Het1은, 1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 4원 내지 7원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음)을 나타내고;
여기서 상기 헤테로사이클릴은 1개의 질소 상에서 R6, -C(=O)-Cy1, 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 1개 또는 2개의 탄소 원자 상에서 할로, R6, Het6a, Het6b, C1-4알킬, 옥소, -NR9aR9b 및 -OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 상기 식에서 Het1은, 1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 4원 내지 7원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음)을 나타내고;
여기서 상기 헤테로사이클릴은 1개의 질소 상에서 R6, -C(=O)-Cy1, 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 1개 또는 2개의 탄소 원자 상에서 옥소 및 -OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 상기 식에서 Het1은, 적어도 1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 C-연결된 6원 내지 11원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음)을 나타내고;
여기서 상기 헤테로사이클릴은 1개의 질소 상에서 R6, -C(=O)-Cy1, 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 1개 또는 2개의 탄소 원자 상에서 할로, R6, Het6a, Het6b, C1-4알킬, 옥소, -NR9aR9b 및 -OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 상기 식에서 Het1은, 적어도 1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 C-연결된 6원 내지 11원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음)을 나타내고;
여기서 상기 헤테로사이클릴은 1개의 질소 상에서 R6, -C(=O)-Cy1, 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 1개 또는 2개의 탄소 원자 상에서 옥소 및 -OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 상기 식에서 R6은, Het4; C3-6사이클로알킬; 및 Het3 및 Cy1로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 추가로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 상기 식에서
R6 및 R6a는 각각 독립적으로,
Het3; Het4; -C(=O)-NH-Cy1; -C(=O)-NH-R8;
Het3, Het4, Het6a, Het6b, Cy1, -CN, -OH, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬-C3-6사이클로알킬,
-C(=O)-OH, -NR11aR11b, 및 -NH-S(=O)2-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6알킬; 및
-CN, -OH, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬,
-NH-S(=O)2-C1-4알킬, 및 OH, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬 및
-NH-S(=O)2-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 상기 식에서
R6은,
Het3; -C(=O)-NH-R8;
Het3, Het4, Het6a, Het6b, Cy1, -CN, -OH, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬-C3-6사이클로알킬,
-C(=O)-OH, -NR11aR11b, 및 -NH-S(=O)2-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6알킬; 및
-CN, -OH, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬,
-NH-S(=O)2-C1-4알킬, 및 OH, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬 및
-NH-S(=O)2-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6a는, -NR11aR11b, Het3a, 및 Het6a로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1-6알킬을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 상기 식에서
R6 및 R6a는 각각 독립적으로,
Het4; Het3, Het6a, 및 Cy1로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 상기 식에서
R6은 Het4; Het3, Het6a, 및 Cy1로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6a는, Het3a 및 Het6a로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1-6알킬을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 상기 식에서 R6은, Het4; 및 Het3 및 Cy1로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 추가로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 상기 식에서 Het1은
를 나타내며, 이는 임의의 다른 실시 형태에서 정의된 바와 같이 질소 상에서 선택적으로 치환된다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 상기 식에서 Het3은
를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 상기 식에서 Het는 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 고리를 나타내며; 여기서 상기 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 고리는 1개의 C3-6사이클로알킬로 치환되고, 상기 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 고리는, C3-6사이클로알킬, 시아노, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 상기 식에서 Het는 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 고리를 나타내며; 여기서 상기 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 고리는 1개의 C3-6사이클로알킬로 치환되고, 상기 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 고리는, C3-6사이클로알킬, 시아노, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R1b는 F를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 상기 식에서 Het는 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 고리를 나타내며, 여기서 상기 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 고리는 1개의 C3-6사이클로알킬로 치환되고, 상기 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 고리는 1개의 시아노로 선택적으로 치환된다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 상기 식에서 Het는 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 고리를 나타내며, 여기서 상기 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 고리는 1개의 C3-6사이클로알킬로 치환되고, 상기 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 고리는 1개의 시아노로 선택적으로 치환되고;
R1b는 F를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 상기 식에서 Het는 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 모노사이클릭 6원 방향족 고리를 나타내며; 여기서 상기 모노사이클릭 6원 방향족 고리는 1개의 C3-6사이클로알킬로 치환되고, 상기 모노사이클릭 6원 방향족 고리는, C3-6사이클로알킬, 시아노, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 상기 식에서 Het는 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 모노사이클릭 6원 방향족 고리를 나타내며; 여기서 상기 모노사이클릭 6원 방향족 고리는 1개의 C3-6사이클로알킬로 치환되고, 상기 모노사이클릭 6원 방향족 고리는, C3-6사이클로알킬, 시아노, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R1b는 F를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 상기 식에서 Het는 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 모노사이클릭 6원 방향족 고리를 나타내며; 여기서 상기 모노사이클릭 6원 방향족 고리는 1개의 C3-6사이클로알킬로 치환된다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 상기 식에서 Het는 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 모노사이클릭 6원 방향족 고리를 나타내며; 여기서 상기 모노사이클릭 6원 방향족 고리는 1개의 C3-6사이클로알킬로 치환되고;
R1b는 F를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 상기 식에서 Het는
, , ,,
,,,,
,,,,
,, 또는 를 나타내며,
각각은 1개의 시아노 또는 C1-4알킬로 선택적으로 치환된다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 상기 식에서 R3은 Cy2를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 상기 식에서 Cy2는 C3-7사이클로알킬을 나타내며; 여기서 상기 C3-7사이클로알킬은, Het6a, Het6b, 및 -NR9aR9b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 치환된다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 상기 식에서 Cy2는 C3-7사이클로알킬을 나타내며; 여기서 상기 C3-7사이클로알킬은 Het6a 및 Het6b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 상기 식에서 R3은 Cy2를 나타내고; Cy2는 C3-7사이클로알킬을 나타내며; 여기서 상기 C3-7사이클로알킬은 Het6a 및 Het6b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 상기 식에서 R3은 임의의 다른 실시 형태에 정의된 바와 같이 치환된 사이클로부틸을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 상기 식에서 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-y)의 화합물로 제한된다:
(상기 식에서, R3은 임의의 다른 실시 형태에 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 임의의 하위군에 대해 정의되어 있음).
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 상기 식에서 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-z)의 화합물로 제한된다:
(상기 식에서, Cy2는 임의의 다른 실시 형태에 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 임의의 하위군에 대해 정의되어 있음).
일 실시 형태에서, 본 발명은 신규한 화학식 (I-z)의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물에 관한 것이다:
(상기 식에서,
Cy2는 C3-7사이클로알킬을 나타내고; 여기서 상기 C3-7사이클로알킬은 1개 또는 2개의 탄소 원자 상에서 Het6a, Het6b, 및 -NR9aR9b로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환되고;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로, 수소;
C1-4알킬; C3-6사이클로알킬; -C(=O)-C1-4알킬; -C(=O)-C3-6사이클로알킬; 및
-S(=O)2-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Het6a는 1개의 N-원자를 함유하는 모노사이클릭 N-연결된 4원 내지 7원 완전 포화 헤테로사이클릴을 나타내고; 여기서 상기 헤테로사이클릴은, -O-C1-4알킬; -O-C3-6사이클로알킬;
-S(=O)2-C1-4알킬; 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Het6b는, 1개의 N-원자 및 선택적으로, O 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 N-연결된 6원 내지 11원 완전 포화 헤테로사이클릴을 나타내고; 여기서 상기 헤테로사이클릴은 1개의 탄소 원자 상에서 1개의 -O-C1-4알킬로 선택적으로 치환되고; 제2 질소 원자가 상기 헤테로사이클릴에 존재하는 경우에, 상기 제2 질소 원자는, -C(=O)-C1-4알킬 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환됨).
일 실시 형태에서, 본 발명은 일반적인 반응도식에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 임의의 예시된 화합물,
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태,
및 이의 유리 염기, 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기에 나타낸 실시 형태들의 모든 가능한 조합이 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 간주된다.
화학식 (I)의 화합물의 제조 방법
본 섹션에서는, 문맥상 달리 나타내지 않는 한 모든 다른 섹션에서와 같이, 화학식 (I)에 대한 언급은 본 명세서에 정의된 바와 같은 이의 다른 모든 하위군 및 예를 또한 포함한다.
화합물 (I)의 화합물의 일부 전형적인 예의 일반적인 제조는 이하에 그리고 구체적인 실시예에 기재되어 있으며, 구매가능하거나 유기 화학 분야의 당업자에 의해 일반적으로 사용되는 표준 합성 공정에 의해 제조되는 출발 물질로부터 일반적으로 제조된다. 하기 반응도식은 단지 본 발명의 예를 나타내고자 하는 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 또한, 당업자에 의해 일반적으로 사용되는 표준 합성 공정과 조합되어, 하기 일반적인 반응도식에 기재된 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 제조될 수 있다.
반응도식에 기재된 반응에서는, 이것이 항상 명시적으로 나타나 있지는 않지만, 반응성 작용기(예를 들어, 하이드록시, 아미노, 또는 카르복시 기) - 이들이 최종 생성물에서 요구되는 경우 - 를 보호하여 반응에서의 이들의 원치 않는 참여를 피하는 것이 필요할 수 있다는 것을 당업자는 인식할 것이다. 일반적으로, 표준 실무에 따라 통상적인 보호기가 사용될 수 있다. 보호기는 당업계에서 알려진 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
반응도식에 기재된 반응에서는, 예를 들어 N2-가스 분위기와 같은 불활성 분위기 하에서 반응을 수행하는 것이 권장할 만하거나 필요할 수 있다는 것을 당업자는 인식할 것이다.
반응 후처리(work-up)(예를 들어 켄칭(quenching), 컬럼 크로마토그래피, 추출과 같이 화학 반응의 생성물(들)을 단리 및 정제하기 위해 필요한 일련의 조작을 지칭함) 전에 반응 혼합물을 냉각시키는 것이 필요할 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.
반응 혼합물을 교반 하에서 가열하는 것이 반응 결과를 향상시킬 수 있다는 것을 당업자는 인식할 것이다. 일부 반응에서는 전체 반응 시간을 단축시키기 위해 통상적인 가열 대신에 마이크로파 가열이 사용될 수 있다.
하기 반응도식에 나타낸 화학 반응들의 다른 순서가 또한 원하는 화학식 (I)의 화합물을 생성할 수 있다는 것을 당업자는 인식할 것이다.
하기 반응도식에 나타낸 중간체 및 최종 화합물이 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 추가로 작용화될 수 있다는 것을 당업자는 인식할 것이다. 본 명세서에 기재된 중간체 및 화합물은 유리 형태로, 또는 이의 염 또는 용매화물로서 단리될 수 있다. 본 명세서에 기재된 중간체 및 화합물은 호변이성질체 및 입체이성질체 형태의 혼합물의 형태로 합성될 수 있으며, 이는 당업계에 알려진 분할 절차에 따라 서로 분리될 수 있다.
[반응도식 1]
일반적으로, 화학식 (I)의 화합물(여기서, Y1은, -O- 또는 -NR5c-인 Y1a로 제한되며, 이로써 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie)의 화합물로 명명됨)은 하기 반응도식 1에 따라 제조될 수 있다. 반응도식 1에서, W1은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타내고; 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.
반응도식 1에서는, 하기 반응 조건이 적용된다:
단계 1: 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 다이메틸포름아미드 또는 다이클로로메탄 중에서, 적합한 염기, 예컨대 다이아이소프로필에틸아민 또는 트라이에틸아민 또는 탄산나트륨의 존재 하에서, 적합한 온도, 예컨대 실온 내지 90℃ 범위에서;
단계 2: 적합한 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드 또는 1-메틸-2-피롤리디논 중에서, 적합한 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재 하에서, 실온 내지 130℃의 적합한 온도 범위에서;
대안적으로, 적합한 용매, 예컨대 다이메틸설폭사이드 중에서, 적합한 탈보호제, 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에서, 적합한 온도, 예컨대 실온에서;
대안적으로, 적합한 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 중에서, 적합한 염기, 예컨대 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)의 존재 하에서, 적합한 온도, 예컨대 실온에서;
단계 3: 선택적으로 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에서, H2 압력, 예컨대 1 내지 3 bar 하에서, 적합한 용매, 예컨대 메탄올 중에서, 적합한 촉매, 예컨대 차콜 상의 팔라듐(Pd/C)의 존재 하에서, 적합한 온도, 예컨대 실온에서;
대안적으로, 적합한 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 중에서, 적합한 촉매, 예컨대 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착물, 적합한 환원제, 예컨대 붕수소화나트륨, 적합한 염기, 예컨대 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민의 존재 하에서, 적합한 온도, 예컨대 실온에서;
단계 4: 적합한 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드 또는 1-메틸-2-피롤리디논 중에서, 적합한 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재 하에서, 100 내지 130℃의 적합한 온도 범위에서;
단계 5: 적합한 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드 또는 1-메틸-2-피롤리디논 중에서, 적합한 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재 하에서, 100 내지 130℃의 적합한 온도 범위에서;
대안적으로, 적합한 용매, 예컨대 다이옥산 중에서, 적합한 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재 하에서, 적합한 리간드, 예컨대 2,2′-비스(다이페닐포스피노)-1,1′-바이나프틸의 존재 하에서, 적합한 촉매, 예컨대 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)2)의 존재 하에서, 80 내지 100℃의 적합한 온도에서;
단계 6: 적합한 용매, 예컨대 다이옥산 중에서, 적합한 리간드, 예컨대 트라이페닐포스핀의 존재 또는 부재 하에서, 적합한 촉매, 예컨대 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)2) 또는 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(Pd2dba3)의 존재 하에서, 실온 내지 60℃의 적합한 온도에서;
[반응도식 2]
일반적으로, 화학식 (I)의 화합물(여기서, Y1은 -CH2-로 제한되고, R2는 W1로 제한되고, 이로써 화학식 (If)의 화합물로 명명됨)은 하기 반응도식 2에 따라 제조될 수 있다. 반응도식 2에서, 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.
반응도식 2에서는, 하기 반응 조건이 적용된다:
단계 1: 적합한 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 또는 다이옥산 중에서, 적합한 촉매, 예컨대 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)2) 또는 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(Pd2(dba)3) 또는 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 하에서, 60℃ 내지 100℃ 범위의 적합한 온도에서.
당업자는 화합물 (If)로부터 출발하여, 반응도식 1에서의 단계 3, 4, 5 및 6에 보고된 것과 유사한 화학이 수행될 수 있음을 인식할 것이다.
[반응도식 3]
일반적으로, 화학식 (I)의 화합물(여기서, Y1은 -CR5aR5b-로 제한되고, R2는 W1로 제한되고, 이로써 화학식 (Ig)의 화합물로 명명됨)은 하기 반응도식 3에 따라 제조될 수 있다. 반응도식 3에서, R5a 및 R5b 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이다. 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.
반응도식 3에서는, 하기 반응 조건이 적용된다:
단계 1: 선택적으로 마이크로파 조사 하에서, 바람직하게는 밀봉 조건에서, 적합한 용매, 예컨대 다이옥산 중에서, 적합한 리간드, 예컨대 트라이페닐포스핀 또는 트라이사이클로헥실포스핀의 존재 하에서, 적합한 촉매, 예컨대 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)2)의 존재 하에서, 80℃ 내지 200℃ 범위의 적합한 온도에서.
당업자는 화합물 (Ig)로부터 출발하여, 반응도식 1에서의 단계 3, 4, 5 및 6에 보고된 것과 유사한 화학이 수행될 수 있음을 인식할 것이다.
[반응도식 4]
일반적으로, 화학식 (I)의 화합물(이로써 화학식 (Ib)의 화합물로 명명됨)은 대안적으로 하기 반응도식 4에 따라 제조될 수 있다. 반응도식 4에서, PG1은 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐을 나타내고, LG1은 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도 또는 토실레이트 또는 메실레이트이고; 모든 다른 변수는 앞서 열거된 바와 같이 또는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.
반응도식 4에서는, 하기 반응 조건이 적용된다:
단계 1: 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 다이메틸포름아미드 또는 다이클로로메탄 중에서, 적합한 염기, 예컨대 다이아이소프로필에틸아민 또는 트라이에틸아민 또는 탄산나트륨의 존재 하에서, 적합한 온도, 예컨대 실온 내지 90℃ 범위에서;
단계 2: 적합한 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드 또는 1-메틸-2-피롤리디논 중에서, 적합한 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재 하에서, 실온 내지 130℃의 적합한 온도 범위에서;
대안적으로, 적합한 용매, 예컨대 다이메틸설폭사이드 중에서, 적합한 탈보호제, 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에서, 적합한 온도, 예컨대 실온에서;
대안적으로, 적합한 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 중에서, 적합한 염기, 예컨대 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)의 존재 하에서, 적합한 온도, 예컨대 실온에서;
단계 3: H2 압력, 예컨대 1 내지 3 bar 하에서, 적합한 용매, 예컨대 메탄올 중에서, 적합한 촉매, 예컨대 차콜 상의 팔라듐(Pd/C)의 존재 하에서, 적합한 온도, 예컨대 실온에서;
대안적으로, 적합한 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 중에서, 적합한 촉매, 예컨대 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착물, 적합한 환원제, 예컨대 붕수소화나트륨, 적합한 염기, 예컨대 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민의 존재 하에서, 적합한 온도, 예컨대 실온에서;
단계 4: PG1이 tert-부틸옥시카르보닐일 때, 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 DCM 또는 메탄올(MeOH) 중에서, 적합한 절단 조건, 예컨대 산, 예컨대 HCl 또는 트라이플루오로아세트산의 존재 하에서, 적합한 온도 범위, 예컨대 0℃ 내지 실온에서;
단계 5: 최종 실시예 (Ib)로 이어지는 모든 유형의 반응, 예컨대 환원적 아미노화, 친핵성 치환을 나타냄;
당업자는 중간체 XI로부터 출발하여, 반응도식 1에서의 단계 3, 4, 5 및 6에 보고된 것과 유사한 화학이 수행될 수 있음을 인식할 것이다.
[반응도식 5]
일반적으로, 화학식 (I)의 화합물(여기서, U는 N으로 제한되고, Y1은 O인 Y1b로 제한되고, 이로써 화학식 (Iba)의 화합물로 명명됨)은 하기 반응도식 5에 따라 제조될 수 있다. 반응도식 5에서, PG1은 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐을 나타내고, W2는 이탈기, 예컨대 클로로, 토실레이트 또는 메실레이트이고; 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.
반응도식 5에서는, 하기 반응 조건이 적용된다:
단계 1: 적합한 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드 중에서, 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에서, 적합한 온도, 예컨대 실온에서;
단계 2: 적합한 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란, 에탄올 및 물의 혼합물 중에서, 적합한 염기, 예컨대 수산화리튬의 존재 하에서, 적합한 온도, 예컨대 실온에서;
단계 3: 적합한 용매, 예컨대 다이클로로에탄 중에서, 다이브로모아이소시아누레이트의 존재 하에서, 적합한 온도, 예컨대 실온에서;
단계 4: W2가 클로로일 때, 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서, 적합한 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에서, 촉매량의 다이메틸포름아미드의 존재 하에서, 염소화 시약, 예컨대 염화옥살릴의 존재 하에서, 적합한 온도 범위, 예컨대 실온에서;
W2가 트라이플루오로에톡시일 때, 분자체의 존재 하에서, 용매로서의 2,2,2-트라이플루오로에탄올의 존재 하에서 또는 부재 하에서, 적합한 활성화제, 예컨대 1,3-다이브로모-1,3,5-트라아지난-2,4,6-트라이온의 존재 하에서, 적합한 온도, 예컨대 65℃에서;
단계 5: 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 아세토니트릴 중에서, 적합한 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)의 존재 하에서, 적합한 온도, 예컨대 실온에서;
단계 6: 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 아세토니트릴 중에서, 적합한 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)의 존재 하에서, 적합한 온도, 예컨대 실온에서;
단계 7: PG1이 tert-부틸옥시카르보닐일 때, 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 DCM 또는 메탄올(MeOH) 중에서, 적합한 절단 조건, 예컨대 산, 예컨대 HCl 또는 트라이플루오로아세트산의 존재 하에서, 적합한 온도 범위, 예컨대 0℃ 내지 실온에서;
단계 8: 최종 실시예 (Iba)로 이어지는 모든 유형의 반응, 예컨대 환원적 아미노화, 친핵성 치환을 나타냄.
[반응도식 6]
일반적으로, 화학식 IIIa의 중간체가 하기 반응도식 5에 따라 제조될 수 있다. 반응도식 5에서, PG2는 적합한 보호기, 예컨대 벤질옥시카르보닐을 나타내고; 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 또는 이전 반응도식에 정의된 바와 같이 정의된다.
단계 1: 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서, 적합한 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에서, 벤질 클로로포르메이트의 존재 하에서, 적합한 온도, 예컨대 실온에서;
단계 2: PG1이 tert-부틸옥시카르보닐일 때, 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 DCM 또는 메탄올(MeOH) 중에서, 적합한 절단 조건, 예컨대 산, 예컨대 HCl 또는 트라이플루오로아세트산의 존재 하에서, 적합한 온도 범위, 예컨대 0℃ 내지 실온에서;
단계 3: 중간체 IIIa로 이어지는 모든 유형의 반응, 예컨대 환원적 아미노화, 친핵성 치환을 나타냄;
적절한 작용기가 존재하는 경우, 다양한 화학식의 화합물 또는 이들의 제조에 사용되는 임의의 중간체가 축합, 치환, 산화, 환원, 또는 절단 반응을 사용하는 하나 이상의 표준 합성 방법에 의해 추가로 유도체화될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 특정 치환 접근법은 통상적인 알킬화, 아릴화, 헤테로아릴화, 아실화, 설포닐화, 할로겐화, 니트로화, 포르밀화, 및 커플링 절차를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 거울상 이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있으며, 이는 당업계에 알려진 분할 절차에 따라 서로 분리될 수 있다. 염기성 질소 원자를 함유하는 화학식 (I)의 라세미 화합물은 적합한 키랄 산과의 반응에 의해 상응하는 부분입체 이성질체 염 형태로 전환될 수 있다. 후속으로, 상기 부분입체 이성질체 염 형태는, 예를 들어, 선택적 또는 분별 결정화에 의해 분리되고, 거울상 이성질체는 알칼리에 의해 이로부터 유리된다. 화학식 (I)의 화합물의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 대안적인 방식은 키랄 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 수반한다. 상기 순수한 입체화학적으로 이성질체인 형태는 또한, 반응이 입체특이적으로 일어나기만 한다면, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적으로 이성질체인 형태로부터 유도될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조에서, 중간체의 먼거리 작용기(예를 들어, 1차 또는 2차 아민)의 보호가 필요할 수 있다. 그러한 보호에 대한 필요성은 먼거리 작용기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 변동될 것이다. 적합한 아미노 보호기(NH-Pg)는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(CBz), 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐(Fmoc)을 포함한다. 그러한 보호에 대한 필요성은 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 보호기 및 이들의 용도에 관한 일반적인 설명에 대해서는, 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., Wiley, Hoboken, New Jersey, 2007]을 참조한다.
약리학적 특성
본 발명의 화합물은 메닌과 MLL 단백질 및 종양원성 MLL 융합 단백질의 상호작용을 차단하는 것으로 확인되었다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물 및 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 암, 골수이형성 증후군(MDS) 및 당뇨병과 같은 질병의 치료 또는 예방, 특히 치료에 유용할 수 있다.
특히, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약제학적 조성물은 암의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 일 실시 형태에 따르면, 본 발명의 메닌/MLL 억제제에 의한 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 암은 백혈병, 골수종 또는 고형 종양암(예를 들어, 전립선암, 폐암, 유방암, 췌장암, 결장암, 간암, 흑색종 및 교아세포종 등)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 백혈병은 급성 백혈병, 만성 백혈병, 골수성 백혈병, 골수원성 백혈병, 림프아구성 백혈병, 림프구성 백혈병, 급성 골수원성 백혈병(AML), 만성 골수원성 백혈병(CML), 급성 림프아구성 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), T 세포 전림프구성 백혈병(T-PLL), 대과립 림프구성 백혈병, 모발상 세포 백혈병(HCL), MLL-재배열된 백혈병, MLL-PTD 백혈병, MLL 증폭된 백혈병, MLL-양성 백혈병, HOX/MEIS1 유전자 발현 시그니처를 나타내는 백혈병 등을 포함한다.
따라서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 메닌과 MLL 단백질 및 종양원성 MLL 융합 단백질의 상호작용을 차단함으로써 치료 또는 예방에 영향을 주거나 이를 촉진시키는, 인간을 포함한 포유동물에서 메닌과 MLL 단백질 및 종양원성 MLL 융합 단백질의 상호작용과 관련된 장애의 위험의 치료, 예방, 호전, 제어 또는 감소에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 메닌과 MLL 단백질 및 종양원성 MLL 융합 단백질의 상호작용을 차단함으로써 치료 또는 예방에 영향을 주거나 이를 촉진시키는, 인간을 포함한 포유동물에서 메닌과 MLL 단백질 및 종양원성 MLL 융합 단백질의 상호작용과 관련된 장애의 위험을 치료, 예방, 호전, 제어 또는 감소시키기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 상기 언급된 질병 중 어느 하나의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 상기 언급된 질병 중 어느 하나를 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 상기 언급된 질병 상태 중 어느 하나의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 상기 언급된 질병 중 어느 하나의 치료 또는 예방을 위해 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물의 유용성을 고려하여, 상기 언급된 질병 중 어느 하나를 앓고 있는, 인간을 포함한 온혈 동물을 치료하는 방법이 제공된다.
그러한 방법은 인간을 포함한 온혈 동물에 대한 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량의 투여, 즉, 전신 또는 국소 투여를 포함한다.
따라서, 본 발명은 또한 상기 언급된 질병 중 어느 하나의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 치료적 활성을 가지기에 충분한 양이며, 이러한 양은 특히 질병의 유형, 치료용 제형 내의 화합물의 농도, 및 환자의 상태에 따라 달라진다는 것을 당업자는 인식할 것이다. 일일 치료적 유효량은 약 0.005 mg/kg 내지 100 mg/kg일 것이다. 치료적 효과를 달성하기 위해 필요한, 본 명세서에서 활성 성분으로도 지칭되는 본 발명에 따른 화합물의 양은, 예를 들어 특정 화합물, 투여 경로, 수용자의 연령 및 상태, 및 치료되는 특정 장애 또는 질병에 따라 사례별로 달라질 수 있다. 치료 방법은 또한 하루당 1 내지 4회 섭취의 계획으로 활성 성분을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 이들 치료 방법에서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 투여 전에 제형화된다.
본 발명은 또한 본 명세서에 언급된 장애를 예방 또는 치료하기 위한 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함한다.
활성 성분이 단독으로 투여되는 것이 가능하지만, 그것을 약제학적 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다. 담체 또는 희석제는, 조성물의 나머지 다른 성분들과 상용성이고 이들의 수용자들에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용되어야" 한다.
약제학적 조성물은 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해, 예를 들어 문헌[Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, 특히 Part 8 : Pharmaceutical preparations and their Manufacture 참조)]에 기재된 것들과 같은 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 병용 요법은 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제를 함유하는 단일 약제학적 투여 제형의 투여뿐만 아니라, 본 발명에 따른 화합물 및 각각의 추가의 치료제를 단독으로의 별개의 약제학적 투여 제형으로 투여하는 것을 포함한다.
따라서, 본 발명의 일 실시 형태는, 암을 앓고 있는 환자의 치료에서 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 병용 제제로서, 제1 활성 성분으로서의 본 발명에 따른 화합물 및 추가의 활성 성분으로서의 하나 이상의 항암제를 함유하는 제품에 관한 것이다.
하나 이상의 다른 의약제와 본 발명에 따른 화합물은 동시에(예를 들어, 별개의 조성물 또는 단일 조성물 형태로) 또는 어느 순서로든 순차적으로 투여될 수 있다. 후자의 경우에, 2개 이상의 화합물은 유리한 또는 상승적 효과가 달성됨을 보장하기에 충분한 기간 이내에 그리고 그러한 양 및 방식으로 투여될 것이다. 병용물의 각각의 성분에 대한 바람직한 투여 방법 및 투여 순서 그리고 각각의 투여량 및 계획은 투여되는 특정한 다른 의약제 및 본 발명의 화합물, 이들의 투여 경로, 치료되는 특정 질환, 특히 종양, 및 치료되는 특정 숙주에 좌우될 것임이 이해될 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시한다.
실시예
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 몇몇 방법이 하기 실시예에 예시된다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급처로부터 입수하여 추가의 정제 없이 사용하였거나, 또는 대안적으로, 잘 알려진 방법을 사용하여 당업자에 의해 합성될 수 있다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 지시된 바와 같은 프로토콜을 사용하여 합성된 화합물은 용매화물, 예를 들어 수화물로서 존재하고/하거나 잔류 용매 또는 미량의 불순물을 함유할 수 있다. 염 형태로서 단리된 화합물은 정수 화학량론적, 즉, 모노- 또는 다이-염일 수 있거나, 또는 중간 화학량론을 가질 수 있다. 하기 실험 파트에서의 중간체 또는 화합물이 HCl의 당량수의 표시 없이 'HCl 염'으로서 나타나 있는 경우, 이는 HCl의 당량수가 결정되지 않았음을 의미한다.
일부 화합물에서 중심에 대한 입체화학 배치는 혼합물(들)이 분리되었을 때 "R" 또는 "S"로 표기될 수 있으며; 일부 화합물의 경우, 표시된 중심에서의 입체화학 배치는, (비록 결합이 입체특이적으로 그려져 있더라도) 절대 입체화학이 결정되어 있지 않을 때 "*R" 또는 "*S"로 표기되었지만, 화합물 그 자체는 단일 입체이성질체로서 단리되었으며, 거울상 이성질체적으로 순수하다.
예를 들어, 화합물 5:
는
또는 임이 명백할 것이다.
예를 들어, 화합물 14:
는
또는
임이 명백할 것이다.
2개의 입체중심의 입체화학 배치가 *(예를 들어, *R 또는 *S)로 표시되어 있는, 예를 들어 214 및 215와 같은 화합물의 경우, 입체중심의 절대 입체화학은 (비록 결합이 입체특이적으로 그려져 있더라도) 입체중심의 절대 입체화학이 결정되어 있지 않지만, 화합물 그 자체는 단일 입체이성질체로서 단리되었으며, 거울상 이성질체적으로 순수하다. 이 경우에, 제1 입체중심의 배치는 동일한 화합물의 제2 입체중심의 배치와 독립적이다.
예를 들어, 화합물 214:
의 경우, 이는 그 화합물이
또는 또는
또는 임을 의미한다.
입체화학 배치에 대한 상기 단락은 중간체에도 적용된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "거울상 이성질체적으로 순수한"은 생성물이 적어도 80 중량%의 하나의 거울상 이성질체 및 20 중량% 이하의 다른 하나의 거울상 이성질체를 함유함을 의미한다. 바람직하게는 생성물은 적어도 90 중량%의 하나의 거울상 이성질체 및 10 중량% 이하의 다른 하나의 거울상 이성질체를 함유한다. 가장 바람직한 실시 형태에서, 용어 "거울상 이성질체적으로 순수한"은 조성물이 적어도 99 중량%의 하나의 거울상 이성질체 및 1% 이하의 다른 하나의 거울상 이성질체를 함유함을 의미한다.
당업자는, 하기 실험 프로토콜에서, 전형적으로는 컬럼 크로마토그래피 정제 뒤에 명시적으로 언급되어 있지 않더라도, 원하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켰음을 인식할 것이다.
입체화학이 표시되어 있지 않은 경우, 달리 지시되어 있지 않거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 이는 그것이 입체이성질체들의 혼합물임을 의미한다.
입체중심이 'RS'로 표시되어 있는 경우, 이는 달리 지시되지 않는 한, 표시된 중심에서 라세미 혼합물이 얻어졌음을 의미한다.
당업자는, 중간체 또는 화합물이 표에 보고되어 있는 경우, 지시된 출발 물질로부터 원하는 중간체/화합물에 이르는 합성 방법은 하나 이상의 반응 단계를 거칠 수 있음을 이해할 것이다.
2개의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이성질체가 하기 표 중 하나의 동일한 셀에 존재하는 경우(예를 들어, 화합물 1a 및 화합물 1b), 당업자는 적합한 크로마토그래피 방법, 예를 들어 SFC 또는 역상 분리를 사용함으로써 이들 중간체 또는 화합물을 서로 분리하였음을 이해할 것이다.
중간체의 제조
다음 반응 단계에서 조(crude) 물질로서 또는 부분 정제된 중간체로서 사용된 중간체의 경우, 일부 경우에 다음 반응 단계에서 그러한 중간체에 대해 몰량이 언급되어 있지 않거나, 또는 대안적으로, 다음 반응 단계에서 그러한 중간체에 대한 추정된 몰량 또는 이론적 몰량이 하기에 기재된 반응 프로토콜에 지시되어 있다.
실시예 A1
중간체 2의 제조:
벤질 클로로포르메이트(6.03 g, 35.3 mmol)를 tert-부틸 2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(5.00 g, 23.6 mmol), TEA(16.5 mL, 117 mmol) 및 CH2Cl2(50 mL)의 0℃(얼음/물) 혼합물에 첨가하였다. 이어서, DMAP(57.5 mg, 0.471 mmol)를 상기 혼합물 내로 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 FCC(용리제: 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100:1 내지 2:1)로 정제하여, 황색 오일로서 중간체 2(7.00 g, 83.7% 수율)를 얻었다.
중간체 3의 제조:
건성 다이클로로메탄(15 mL) 중 중간체 2(25.0 g, 72.2 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(30 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었으며, 이것을 NaOH 수용액(H2O(40 mL) 중 4 g) 중에 현탁시키고, 다이클로로메탄(20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 황색 오일로서 중간체 3(16.0 g)을 얻었다.
실시예 A2
중간체 5의 제조:
DMF(100 mL) 중 시스-3-[[(1, 1-다이메틸에톡시) 카르보닐]아미노]-사이클로부탄카르복실산(10.0 g, 46.5 mmol)의 용액에 0℃에서 HOBt(8.15 g, 60.3 mmol), EDCI(11.6 g, 60.5 mmol) 및 DIEA(30.0 mL, 182 mmol, 0.782 g/mL)를 첨가하였다. 이어서 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(5.90 g, 60.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(500 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 1 M HCl(150 mL), 포화 NaHCO3(100 mL x 2) 및 염수(300 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 백색 고체로서 중간체 5(11.0 g, 조 물질)를 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체 6의 제조:
THF(100 mL) 중 중간체 5(11.0 g, 6.97 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에서 0℃에서 아이소프로필마그네슘 클로라이드(64.0 mL, 128 mmol, THF 중 2M)를 적가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl(100 mL)로 켄칭(quenching)하였다. 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(200 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리제: 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:0 내지 5:1, TLC: 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1, Rf = 0.4)로 정제하여, 백색 고체로서 중간체 6(6.30 g)을 얻었다.
중간체 7의 제조:
MeOH(50 mL) 중 중간체 3(2.80 g, 11.4 mmol) 및 중간체 6(3.00 g, 12.4 mmol)의 용액에 아세트산(1.50 g, 24.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 시아노삼수소화붕산나트륨(1.54 g, 24.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(100 mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3(50 mL x 2) 및 염수(50 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리제: 다이클로로메탄:메탄올 = 1:0 내지 10:1, TLC: 다이클로로메탄:메탄올 = 10:1, Rf = 0.5)로 정제하여, 무색 오일로서 중간체 7(3.40 g, 53.6% 순도(LCMS에 의해 측정될 때))을 얻었다.
중간체 293의 제조:
중간체 7(10.0 g, 21.2 mmol)을 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD(250 mm * 50 mm, 10 um), 용리제: 0.1% NH3H2O EtOH 중 25% (v/v) 초임계 CO2, 유량: 200 mL/분)로 분리하여, 황색 오일로서 중간체 293(3.80 g, 38% 수율)을 얻었다.
중간체 8의 제조:
MeOH(50 mL) 중 중간체 7(1.00 g, 2.12 mmol, 53.6% 순도)의 용액에 1,1,2-트라이클로로에탄(424 mg, 3.18 mmol) 및 Pd/C(500 mg, w/w % = 10% Pd 로딩률)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기(50 psi) 하에서 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리제: 다이클로로메탄:메탄올(0.5% NH3.H2O) = 1:0 내지 3:1, TLC: 다이클로로메탄:메탄올(0.5% NH3.H2O) = 3:1, Rf = 0.4)로 정제하여, 백색 고체로서 중간체 8(380 mg, 99.1% 수율)을 얻었다.
실시예 A3
중간체 10의 제조:
1000 mL의 THF 중 5-브로모피리미딘(30 g, 189 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에서 0℃에서 사이클로프로필마그네슘 브로마이드(396 mL, 198 mmol, 0.5 M)를 첨가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 500 mL의 THF 중 4,5-다이클로로-3,6-다이옥소사이클로헥사-1,4-다이엔-1,2-다이카르보니트릴(42.8 g, 189 mmol)을 0℃에서 반응 혼합물 내로 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 200 mL의 EtOAc 및 200 mL의 물로 희석시키고, 이어서 분리하고, 수성 층을 EtOAc(200 mL x 3)로 추출하고, 합한 추출물을 1N NaOH(200 mL x 2), 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100/0 내지 85/15)로 정제하여, 백색 고체로서 중간체 10(21.4 g, 55% 수율)을 얻었다.
하기에 보고된 중간체를 상응하는 출발 물질로부터 출발하여 중간체 10에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다:
중간체 11의 제조:
다이옥산(600 mL) 중 중간체 10(16.4 g, 82.4 mmol), (5-플루오로-2-하이드록시페닐)보론산(16.1 g, 103 mmol), Pd(dppf)Cl2(3.56 g, 4.86 mmol) 및 Na2CO3(물 중 2M, 82.6 mL, 165 mmol)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 후처리 및 정제를 위하여 (15 g의 중간체 10으로부터 출발하여 제조된) 다른 배치(batch)와 합하였다. 합한 용액을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 200 mL의 EtOAc 및 200 mL의 물로 희석시키고, 이어서 분리하고, 수성 층을 EtOAc(200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(500 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 100 mL가 남겨질 때까지 진공 중에서 농축시키고, 여과하여, 갈색 고체로서 중간체 11(20.0 g)을 얻었다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100/0 내지 50/50)로 정제하여, 갈색 고체로서 중간체 11(10 g)을 얻었다. 총 30.0 g의 중간체 11(84% 수율).
하기에 보고된 중간체를 상응하는 중간체로부터 출발하여 중간체 11에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다:
중간체 12의 제조:
K2CO3(9.27 g, 67.1 mmol)를 DMF(50 mL) 중 중간체 11(5.15 g, 22.4 mmol), 에틸 6-클로로-1,2,4-트라이아진-5-카르복실레이트(5.60 g, 29.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(80 mL)로 희석시키고, H2O(40 mL x 2) 및 염수(40 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 FCC(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:1로 용리됨)로 정제하여, 백색 고체로서 중간체 12(7.00 g, 수율 59.1%)을 얻었다.
하기에 보고된 중간체들을 상응하는 중간체로부터 출발하여 중간체 12에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다:
중간체 13의 제조:
LiOH.H2O(3.85 g, 91.7 mmol)를 THF(50 mL), H2O(10 mL) 및 EtOH(5 mL) 중 중간체 12(7.00 g, 18.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 0.5M HCl을 사용하여 pH = 5 내지 6으로 산성화하고, 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하였다. 수성 상을 Phenomenex Gemini-NX 150 * 30 mm * 5 μm(용리제: (물(0.225% FA):ACN) = 95:5 내지 65:35 v/v) 상에서의 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 동결건조시켜 용매 잔류물을 완전히 제거하여, 백색 고체로서 중간체 13(3.85 g, 수율 59.4%)을 얻었다.
중간체 13의 대안적인 제조:
THF(30 mL) 중 중간체 12(1.80 g, 조 물질)의 용액을 H2O(10 mL) 중 LiOH.H2O(300 mg, 7.15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl을 사용하여 pH = 3 내지 4로 조정하고, 이어서 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었으며, 이것을 고속 실리카 컬럼 상에서의 역상 크로마토그래피(컬럼: 80 g Agela C18, 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 80 mL/분, 구배 조건: 5% B 내지 40% B)로 정제하여, 백색 고체로서 중간체 13(1.40 g)을 얻었다.
하기에 보고된 중간체들을 상응하는 중간체로부터 출발하여 중간체 13에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다:
중간체 298의 제조:
DCM(660 mL) 및 H2O(600 mL) 중 3,6-다이클로로피리다진(20.0 g, 134 mmol)의 혼합물에 N2 분위기 하에서 25℃에서 사이클로프로판카르복실산(23.0 g, 267 mmol), 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-1,4-다이윰테트라플루오로보레이트(95.0 g, 268 mmol) 및 TFA(10.0 mL, 135 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 5분 동안 교반하고, 이어서 AgNO3(68.0 mL, 27.2 mmol, H2O 중 0.4 M)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 N2 분위기 하에서 55℃에서 10시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 2 N NaOH(90 mL)로 켄칭하고, EtOAc(500 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축 후에, 조 잔류물을 분취용 HPLC(YMC-Triart Prep C18 250 * 50 mm * 10 um, 이동상 A: 물(0.225% 포름산), 이동상 B: ACN, 유량: 100 mL/분, 구배 조건 = 15% B 내지 55% B)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 동결건조시켜, 무색 오일로서 중간체 298(6.00 g, 24% 수율)을 얻었다.
중간체 299 및 중간체 300의 제조:
중간체 299:
중간체 300:
MeOH(50 mL) 중 중간체 298(6.00 g, 28.6 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에서 25℃에서 소듐 메탄올레이트(7.72 g, 143 mmol)를 일부씩 첨가하고, 반응물을 이 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 1N HCl(100 mL)로 켄칭하여 pH 값을 7로 조정하고, EtOAc(135 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여과액을 진공 중에서 농축시켜, 무색 오일로서 중간체 299 및 중간체 300로 이루어진 혼합물(5.6 g, 조 물질)을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
중간체 301의 제조:
다이옥산(120 mL) 및 H2O(24 mL) 중 중간체 299 및 중간체 300(5.60 g, 조 물질)으로 이루어진 혼합물의 용액에 (5-플루오로-2-하이드록시페닐)보론산(9.63 g, 61.7 mmol), Na2CO3(9.82 g, 92.6 mmol) 및 Pd(PPh3)4(1.78 g, 1.54 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합 반응물을 N2 분위기 하에서 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 조 잔류물을 FCC(PE에서 PE/EtOAc = 3/1까지)로 정제하여, 백색 고체로서 중간체 301(1.20 g)을 얻었다.
중간체 302의 제조:
ACN(40 mL) 중 중간체 301(1.80 g, 6.92 mmol)의 용액에 염화세륨(III)(2.56 g, 10.4 mmol) 및 NaI(1.56 g, 10.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 8시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 EtOAc(30 mL x 2)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 조 잔류물을 FCC(PE부터 순수 EtOAc까지)로 정제하여, 백색 고체로서 중간체 302(1.4 g, 74% 수율)를 얻었다.
중간체 14의 제조:
1,3-다이브로모-1,3,5-트라아지난-2,4,6-트라이온(1.22 g, 4.25 mmol)을 DCE(20 mL) 중 중간체 13(1.00 g, 2.83 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(1 mL)로 켄칭하고, 여과하고, 여과 케이크를 CH2Cl2(10 mL x 2)로 세척하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 FCC(에틸 아세테이트:메탄올 = 100:0 내지 10:1로 용리됨)로 정제하여, 황색 고체로서 중간체 14(600 mg, 수율 60.8%)를 얻었다.
중간체 14의 대안적인 제조:
DCE(30 mL) 중 중간체 13(700 mg, 1.98 mmol)의 용액에 1,3-다이브로모-1,3,5-트라아지난-2,4,6-트라이온(900 mg, 3.14 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과를 통해 단리하였다. 여과 케이크를 FCC(EtOAc:MeOH = 10:1)로 정제하여, 담갈색 고체로서 중간체 14(500 mg, 73% 수율)를 얻었다.
중간체 15의 제조:
CH2Cl2(10 mL) 중 중간체 14(200 mg, 0.615 mmol)의 용액에 실온에서 염화옥살릴(134 μL, 1.23 mmol)을 첨가한 후, 2 방울의 DMF를 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 갈색 고체로서 중간체 15(200 mg, 조 물질)를 얻었으며, 이것을 다음 반응 단계에 그대로 직접 사용하였다.
실시예 A4
중간체 17의 제조:
HATU(99.5 g, 262 mmol)를 다이클로로메탄(500 mL) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산(50.0 g, 218 mmol), N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(23.4 g, 240 mmol), 및 Et3N(90.9 mL, 654 mmol)의 0℃(얼음/물) 혼합물에 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 물(1500 mL)로 희석시키고, 다이클로로메탄(500 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축 건조시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 FCC(용리제: 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:0 내지 1:1)로 정제하여, 황색 오일로서 중간체 17(54 g)을 얻었다.
하기에 보고된 중간체들을 상응하는 중간체 또는 출발 물질로부터 출발하여 중간체 17에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다:
중간체 18의 제조:
중간체 17(54.0 g, 198 mmol) 및 THF(500 mL)를 1 L 3구 둥근바닥 플라스크 내로 첨가하였다. 이어서, i-PrMgCl(198 mL, 397 mmol, THF 중 2 M)을 N2 하에서 0℃(얼음/물)에서 혼합물 내로 적가하였다. 혼합물을 10시간 동안 교반하면서 실온으로 가온한 후, 물(2000 mL)에 붓고, EtOAc(1000 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 조 물질을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 상에서의 FCC(용리제: 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:0 내지 2:1, TLC: 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 2:1, Rf = 0.6)로 정제하여, 황색 오일로서 중간체 18(19.2 g)을 얻었다.
하기에 보고된 중간체들을 상응하는 중간체로부터 출발하여 중간체 18에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다:
실시예 A5
중간체 22의 제조:
건성 메탄올(180 mL) 중 중간체 3(6.00 g, 24.4 mmol), 중간체 18(6.22 g, 24.4 mmol)의 용액에 ZnCl2(6.64 g, 48.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하고, 65℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 NaBH3CN(4.59 g, 73.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가량의 중간체 18을 첨가하고(6.22 g, 24.4 mmol), 반응 혼합물을 65℃에서 추가 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3(180 mL) 중에 현탁시키고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 EtOAc(50 mL)로 세척하였다. 여과액을 EtOAc(200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 상에서의 FCC(용리제: 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:0 내지 0:1, TLC: 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 0:1, Rf = 0.3)로 정제하여, 무색 오일로서 중간체 22(9.80 g)를 얻었다.
중간체 23 및 중간체 24의 제조:
중간체 23:
중간체 24:
중간체 22(50.0 g, 103 mmol)를 DAICEL CHIRALPAK AD 상에서의 SFC(등용매 용리: i-PrOH(0.1%의 25% NH3 수용액을 함유함):초임계 CO2 = 25%:75% 내지 25%:75% (v/v))로 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하여, 황색 오일로서의 중간체 23(22 g, 44% 수율) 및 황색 오일로서의 중간체 24(23 g, 46% 수율)를 얻었다.
중간체 26의 제조:
HCl/1,4-다이옥산(10 mL, 40 mmol)을 1,4-다이옥산(10 mL) 중 중간체 23(1.0 g, 2.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시키고, 이어서 NH3H2O(5 mL; 전형적으로 25 내지 28%로 진함))를 혼합물 내로 첨가하였다. 잔류물을 물(10 mL) 중에 현탁시키고, 혼합물을 드라이아이스/아세톤을 사용하여 냉동시키고, 이어서 동결건조로 건조시켜, 황색 고체로서 중간체 26(900 mg, 조 물질)을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체 27의 제조:
TEA(1.3 mL, 9.3 mmol)를 다이클로로메탄(10 mL) 중 중간체 26(900 mg, 조 물질)의 용액에 첨가하였다. 옥세탄-3-카르브알데하이드(310 mg, 14 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)3(1.5 g, 7.1 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(30 mL)으로 희석시키고, 포화 NaHCO3(10 mL x 3)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 물(0.05% 수산화암모니아 v/v)/ACN = 100/0 내지 20/80 (v/v)와 함께 Waters Xbridge Prep OBD C18 150 * 40 mm * 10 um를 사용하는 분취용 HPLC로 정제하여 순수한 생성물을 얻었다. 생성물을 물(10 mL) 중에 현탁시키고, 혼합물을 드라이아이스/아세톤을 사용하여 냉동시키고, 이어서 동결건조로 건조시켜, 무색 오일로서 중간체 27(500 mg)을 얻었다.
중간체 28의 제조:
중간체 27(500 mg, 1.10 mmol), 및 건성 Pd/C(150 mg, w/w % = 10% Pd 로딩률)를 THF(30 mL) 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 H2(50 Psi) 하에서 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 현탁액을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 이것을 THF(50 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축 건조시켜, 무색 오일로서 중간체 28(350 mg)을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 A6
중간체 25의 제조:
건성 Pd/C(1 g)를 Ar 하에서 중간체 23(7.5 g, 15 mmol), 1,1,2-트라이클로로에탄(2.3 mL, 25 mmol) 및 MeOH(200 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 H2(50 psi) 하에서 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축 건조시켜, 백색 고체로서 중간체 25(5.8 g, HCl 염, 97% 수율)를 얻었다.
하기에 보고된 중간체를 상응하는 중간체로부터 출발하여 중간체 25에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다:
실시예 A7
중간체 1의 제조:
피리디늄-p-톨루엔-설폰산(2.16 g, 8.61 mmol)을 DCM(100 mL) 중 메틸 1-하이드록시사이클로프로판카르복실레이트(10.0 g, 86.1 mmol) 및 3-4-다이하이드로피란(7.68 g, 91.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 20℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 H2O(70 mL), 포화 염수 수용액(50 mL)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 오일을 얻었다. 오일을 FCC(PE:EA = 10:1)로 정제하여, 무색 오일로서 중간체 1(13.5 g, 78% 수율)을 얻었다.
중간체 4의 제조:
80 mL의 THF 중 LiAlH4(2.00 g, 52.7 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에서 0℃에서 20 mL의 THF 중 중간체 1(8.00 g, 40.0 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 물(2 mL), 10% NaOH 수용액(2 ml), 물(6 mL) 및 20 g의 Na2SO4를 반응 혼합물에 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 THF(80 mL)로 세척하고, 합한 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 무색 오일로서 표제 중간체 3A(6.23 g, 81% 수율)를 얻었다.
중간체 9의 제조:
100 mL의 DCM 중 중간체 4(4.00 g, 23.2 mmol)의 용액에 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난(16.0 g, 37.7 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 15℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50 mL의 DCM으로 희석시키고, 10분 동안 60 mL의 포화 NaHCO3 및 60 mL의 포화 Na2S2O3로 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM(50 mL)으로 3회 추출하였다. 이어서, 염수(100 mL)를 첨가하고, 유기 층과 염수 층을 분리하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜, 담황색 오일로서 중간체 9(2.98 g, 70% 수율)를 얻었다.
실시예 A8
중간체 29의 제조:
DCM(20 mL) 중 화합물 3(240 mg, 조 물질) 및 중간체 9(500 mg, 2.94 mmol)의 용액에 TEA(363 mg, 3.59 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 NaBH3CN(300 mg, 4.77 mmol)을 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석시키고, H2O(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 담갈색 오일로서 중간체 29(250 mg, 조 물질)를 얻었다(이를 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에 그대로 사용하였다).
실시예 A9
중간체 30의 제조:
실온에서, tert-부틸 2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(1.27 g; 5.96 mmol) 및 트라이에틸아민(1.7 mL; 11.93 mmol)을 DCM(40 mL) 중 트라이클로로트라이아진(1.1 g; 5.96 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Et2O로 흡수시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 1.76 g의 중간체 30(81%)을 얻었다.
중간체 31의 제조:
DMF(100 mL) 중 중간체 30(3.25 g; 9.017 mmol), 중간체 11(2.18 g; 9.468 mmol) 및 탄산세슘(3.23 g; 9.919 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 냉수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 디캔팅하고, 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물(5.8 g)을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(불규칙한 SiOH, 40 g + 80 g; 이동상: 40% EtOAc, 60% 헵탄 내지 100% EtOAc, 0% 헵탄의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜 3.41 g(68%)의 중간체 31 및 600 mg의 불순한 분획을 얻었으며, 이것을 1 g의 중간체 30에 대해 수행된 반응으로부터 발생된 다른 불순한 분획(700 mg)과 함께 모았다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(불규칙한 SiOH, 24 g + 24 g; 이동상: 40% EtOAc, 60% 헵탄 내지 100% EtOAc, 0% 헵탄의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜 추가 1.04 g의 중간체 31을 얻었다.
중간체 32의 제조:
MeOH(25 mL) 및 트라이에틸아민(125 μL; 0.902 mmol) 중 중간체 31(500 mg; 0.902 mmol), Pd/C(144 mg; 0.135 mmol)의 혼합물을 H2(1 bar)의 압력 하에서 40분 동안 수소화하였다. 촉매를 Celite® 패드를 통해 여과함으로써 제거하고, DCM으로 세척하였다. 여과액을 물로 세척하고, 디캔팅하고, Chromabond®를 통해 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물(520 mg)을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(불규칙한 SiOH, 24 g; 이동상: 0% NH4OH, 0% MeOH, 100% DCM 내지 0.5% NH4OH, 5% MeOH, 95% DCM의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜 300 mg(64%)의 중간체 32를 얻었다.
대안적인 제조:
THF(280 mL) 중 중간체 31(13.60 g, 24.58 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착물(1.00 g, 1.23 mmol), 붕수소화나트륨(1.58 g, 41.73 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민(6.3 mL, 41.73 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 물(250 mL)로 켄칭하고, EtOAc(4 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(600 mL), 염수(600 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(이동상: EtOAc/석유 에테르 = 10:1)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜, 담황색 오일로서 10.4 g(79%)의 중간체 32를 얻었다.
중간체 33의 제조:
TFA(1 mL; 13.067 mmol)를 DCM(10 mL) 중 중간체 32(300 mg; 0.577 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 ACN으로 희석시키고, 수회 증발 건조시켰다. 이어서, 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 묽은 15% NH4OH 수용액을 사용하여 염기성화하였다. 유기 층을 디캔팅하고, 물로 다시 세척하고, Chromabond®를 통해 여과하고, 증발 건조시켜 245 mg의 중간체 33을 얻었다.
중간체 34의 제조:
N2 하에서, DCM(50 mL) 중 2-메틸-1-(4-피페리디닐)-1-프로파논(450 mg; 0.23 mmol), 옥세탄-3-카르브알데하이드(1 g; 5.22 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(4.65 mL; 26.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 NaBH(OAc)3(3.32 g; 15.7 mmol)를 일부씩 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, DCM(x2)으로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물(1.4 g)을 실리카 겔 크로마토그래피(고정상: 불규칙한 SiOH 15 내지 40 μm, 40 g, 이동상: 100% 헵탄, 0% EtOAc 내지 80% 헵탄, 20% EtOAc의 구배)로 정제하여 0.88 g(75%)의 중간체 34를 얻었다.
실시예 A10
중간체 35의 제조:
DCM(145 mL) 중 3,3-다이메톡시사이클로부탄카르복실산(12.0 g, 75 mmol)의 용액에 0℃에서 T3P(100 mL, 168 mmol, EtOAc 중 50%) 및 DIEA(64 mL, 372 mmol)를 첨가하였다. 이어서 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(8.8 g, 89.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 중간체 35(16.0 g, 조 물질)를 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체 36의 제조:
반응을 15.7 g의 중간체 35에 대해 2회 수행하고, 각각의 반응 매질을 후처리 및 정제를 위해 혼합하였다.
THF(420 mL) 중 중간체 35(15.7 g, 77.7 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에서 0℃에서 아이소프로필마그네슘 클로라이드(178.5 mL, 232 mmol, THF 중 2M)를 적가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에서 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 빙수 및 10% NH4Cl 수용액에 부었다. 얻어진 혼합물을 두 번째 반응으로부터 얻어진 혼합물과 합하고, 합한 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(이동상: 헵탄:EtOAc = 9:1)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜, 무색 오일로서 22 g(76%)의 중간체 36을 얻었다.
실시예 A11
중간체 37, 중간체 37a(*S) 및 중간체 37b(*R)의 제조:
중간체 37:
중간체 37a(*S):
중간체 37b(*R):
반응을 2회 수행하였다: 1회는 5.09 g의 중간체 33에 대해 수행하였고, 1회는 10.9 g의 중간체 33에 대해 수행하였다. 생성된 조 혼합물을 후처리 및 정제를 위해 합하였다.
MeOH(50 mL) 중 중간체 33(5.09 g; 12.14 mmol), 중간체 36(2.26 g; 12.14 mmol), AcOH(764 μL; 13.35 mmol) 및 NaBH3CN(763 mg; 12.14 mmol)의 혼합물을 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 2개의 반응 혼합물을 합하고, 10% K2CO3 수용액에 부었다. DCM을 첨가하였다. 층을 분리하고, 이어서 수성 층을 DCM(3x)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: 100% DCM 내지 95% DCM, 5% MeOH, 0.5% NH4OH)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 7.84 g의 중간체 37을 얻었다. 이 잔류물을 10.9 g의 중간체 33에 대해 수행된 동일한 반응으로부터 발생된 다른 배치들과 합하였다. 이어서, 생성된 중간체 37(18 g)을 키랄 SFC(CHIRALPAK AD-H 5 μm, 250 * 30 mm, 이동상: 78% CO2, 22% EtOH(0.3% iPrNH2))로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 황백색(off-white) 포말로서 9.04 g의 중간체 37a(*S)(ee 100%) 및 8.88 g의 중간체 37b(*R)(ee 98.9%)를 얻었다.
중간체 38, 중간체 38a 및 중간체 38b의 제조:
중간체 38:
5℃에서, TFA(4 mL; 52.7 mmol)를 DCM(40 mL) 중 중간체 37(1.55 g; 2.63 mmol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 ACN으로 희석시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 0 내지 5℃에서 30% NH4OH 수용액을 사용하여 염기성화하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 층을 디캔팅하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜, 황백색 포말로서 1.4 g(100%)의 중간체 38을 얻었다.
중간체 38b:
반응을 4.44 g의 중간체 37b(*R)에 대해 2회 수행하고, 얻어진 혼합물을 후처리를 위해 합하였다.
5℃에서, TFA(11.5 mL; 150.6 mmol)를 DCM(110 mL) 중 중간체 37b(*R)(4.44 g; 7.53 mmol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 두 번째 반응으로부터 얻어진 혼합물과 합하고, 합한 혼합물을 ACN으로 희석시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 0 내지 5℃에서 30% NH4OH 수용액을 사용하여 염기성화하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 층을 디캔팅하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜, 황백색 포말로서 7.87 g(96%)의 중간체 38b(*R)를 얻었다.
중간체 38a:
5℃에서, TFA(13 mL; 170 mmol)를 DCM(130 mL) 중 중간체 37a(*S)(5 g; 8;48 mmol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 ACN으로 희석시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 0 내지 5℃에서 30% NH4OH 수용액을 사용하여 염기성화하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 층을 디캔팅하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜, 황백색 포말로서 4.6 g(100%)의 중간체 38a(*S)를 얻었다.
실시예 A12
중간체 39의 제조:
NaBH3CN(278 mg; 4.42 mmol)을 MeOH(65 mL) 중 중간체 38b(1.2 g; 2.21 mmol), tert-부틸-다이페닐-(4-피페리딜옥시)실란(2.4 g; 7.1 mmol), AcOH(126 μL; 2.21 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석시키고, 10% K2CO3 수용액에 부었다. 유기 층을 DCM(3x)으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: 0% NH4OH, 0% MeOH, 100% DCM 내지 0.7% NH4OH, 7% MeOH, 93% DCM의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜 1.09 g(57%)의 중간체 39(*R)를 얻었다.
실시예 A13
중간체 40의 제조:
N-메틸-2-피롤리디논(54 mL) 중 THF(210 mL) 중 2,3-다이클로로피리딘(6.0 g, 40.54 mmol)의 용액에 제2철 아세틸아세토네이트(530 mg, 1.50 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 사이클로프로필마그네슘 브로마이드(47 mL, 46.63 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 추가의 사이클로프로필마그네슘 브로마이드(23 mL, 23.313 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 고체를 여과하고, 여과액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 컬럼(이동상: 에틸 아세테이트/헥산, 1:20)로 정제하여, 담황색 오일로서 3.0 g(48% 수율)의 중간체 40을 얻었다.
중간체 41의 제조:
1,4-다이옥산(90 mL) 중 중간체 40(4.5 g, 29.30 mmol)의 용액에 4-플루오로-2-하이드록시페닐보론산(4.6 g, 29.30 mmol), Pd(amphos)Cl2(1.0 g, 1.46 mmol) 및 Na2CO3(30 mL, 물 중 2 M)를 첨가하였다. 90℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 컬럼(이동상: 에틸 아세테이트/헥산, 1:2)로 정제하여, 황색 고체로서 5.5 g(81.1% 수율)의 중간체 41을 얻었다.
중간체 42의 제조:
THF(137 mL) 중 중간체 41(5.5 g, 24.0 mmol)의 용액에 중간체 30(8.6 g, 24.0 mmol) 및 DBU(3.6 g, 24.0 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 컬럼(이동상: 에틸 아세테이트/헥산, 1:1)로 정제하여, 황색 고체로서 8.8 g(63.5% 수율)의 중간체 42를 얻었다.
중간체 43의 제조:
THF(167 mL) 중 중간체 42(6.7 g, 12.12 mmol)에 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착물(989 mg, 1.21 mmol), 붕수소화나트륨(779 mg, 20.60 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민(2.4 g, 20.60 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 컬럼(이동상: 에틸 아세테이트/헥산, 2:3)로 정제하여, 갈색 고체로서 6.1 g(95.5% 수율)의 중간체 43을 얻었다.
중간체 44의 제조:
0℃에서, TFA(16 mL; 212 mmol)를 DCM(150 mL) 중 중간체 43(7.33g; 14.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 40 mL의 물 중에 용해시키고, 용액을 15% NH4OH 수용액을 사용하여 염기성화하였다. 수성 층을 DCM(*3)으로 추출하였다. 유기 층을 디캔팅하고, 염수로 다시 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 6.3 g의 중간체 44를 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체 45, 중간체 45a(*R) 및 중간체 45b(*S)의 제조:
중간체 45:
중간체 45a(*R):
중간체 45b(*S):
MeOH(47 mL) 중 중간체 44(5 g; 11.2 mmol), 중간체 36(2.51 g; 13.5 mmol), AcOH(707 μL; 12.4 mmol) 및 NaBH3CN(2.1 g; 34 mmol)의 혼합물을 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 10% K2CO3 수용액에 붓고, DCM을 첨가하였다. 혼합물을 DCM(3x)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: 99% DCM, 1% i-PrOH 내지 88% DCM, 12% i-PrOH)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 이 잔류물(4.6 g)을 키랄 SFC(CHIRALPAK AD-H 5 μm, 250 * 30 mm, 이동상: 85% CO2, 15% EtOH(0.3% iPrNH2))로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 황백색 포말로서 1.98 g(30%)의 중간체 45a(*R)(ee 100%) 및 2.09 g(31%)의 중간체 45b(*S)(ee 99.4%)를 얻었다.
중간체 46a(*R) 및 중간체 46b(*S)의 제조:
중간체 46a(*R):
중간체 46b(*S):
5℃에서, TFA(5.1 mL; 67 mmol)를 DCM(76 mL) 중 중간체 45a(*R)(1.98 g; 3.36 mmol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 0 내지 5℃에서 30% NH4OH 수용액을 사용하여 염기성화하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 층을 디캔팅하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 1.90 g(100%)의 중간체 46a(*R)를 얻었다.
5℃에서, TFA(5.4 mL; 71 mmol)를 DCM(81 mL) 중 중간체 45b(*S)(2.09 g; 3.55 mmol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 0 내지 5℃에서 30% NH4OH 수용액을 사용하여 염기성화하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 층을 디캔팅하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 1.95 g(97%)의 중간체 46b(*S)를 얻었다.
실시예 A14
중간체 47의 제조:
다이옥산(125 mL) 및 물(30 mL) 중 2-클로로-3-사이클로프로필피리딘(5 g; 32.55 mmol), 5-플루오로-2-하이드록시페닐보론산 피나콜 에스테르(10.1 mL; 48.82 mmol) 및 불화칼륨(9.46 g; 162.75 mmol)의 혼합물. 반응 혼합물을 탈기하고, Sphos Pd G2(469 mg; 0.65 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 물에 부었다. EtOAc를 첨가하고, 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하였다. 유기 층을 디캔팅하고, 염수, 이어서 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 Et2O로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 6.8 g(91%)의 중간체 47을 얻었다.
중간체 48의 제조:
THF(180 mL) 중 중간체 47(5.6 g, 15.7 mmol)의 용액에 중간체 30(3.6 g, 15.7 mmol) 및 DBU(4.9 mL, 33 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 72시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 컬럼(이동상: 0.1% NH4OH, 1% MeOH, 99% DCM 내지 0.3% NH4OH, 3% MeOH, 97% DCM의 구배)로 정제하여 6.4 g(74%)의 중간체 48을 얻었다.
중간체 49의 제조:
THF(300 mL) 중 중간체 48(6.4 g, 11.58 mmol)에 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착물(956 mg, 1.16 mmol), 붕수소화나트륨(875 mg, 24 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민(3.5 mL, 23.14 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 컬럼(이동상: 0.1% NH4OH, 1% MeOH, 99% DCM)로 정제하여 3 g(50% 수율)의 중간체 49를 얻었다.
중간체 50의 제조:
0℃에서, TFA(8.9 mL; 73.28 mmol)를 DCM(90 mL) 중 중간체 49(3 g; 5.78 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 40 mL의 물 중에 용해시키고, 용액을 15% NH4OH 수용액을 사용하여 염기성화하였다. 수성 층을 DCM(*3)으로 추출하였다. 유기 층을 디캔팅하고, 염수로 다시 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 2.4 g의 중간체 50을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
하기에 보고된 중간체들을 상응하는 중간체로부터 출발하여 중간체 50에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다:
중간체 51, 중간체 51a(*R), 중간체 51b(*S)의 제조:
중간체 51:
중간체 51a(*R):
중간체 51b(*S):
MeOH(50 mL) 중 중간체 50(1.3 g; 3.1 mmol), 중간체 36(0.752 g; 4.08 mmol), AcOH(178 μL; 3.11 mmol) 및 NaBH3CN(0.29 g; 4.66 mmol)의 혼합물을 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 10% K2CO3 수용액에 붓고, DCM을 첨가하였다. 혼합물을 DCM(3x)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: 0% NH4OH, % MeOH, 99% DCM 내지 0.1% NH4OH, 5% MeOH, 95% DCM의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 이 잔류물(1.2 g)을 키랄 SFC(CHIRALPAK AD-H 5 μm, 250 * 30 mm, 이동상: 70% CO2, 30% i-PrOH(0.3% iPrNH2))로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 황백색 고체로서 464 mg(25%)의 중간체 51a(*R)(ee 100%) 및 476 mg(26%)의 중간체 51b(*S)(ee 100%)를 얻었다.
중간체 52a(*R), 중간체 52b(*S)의 제조:
중간체 52a(*R):
중간체 52b(*S):
5℃에서, TFA(1.2 mL; 15.76 mmol)를 DCM(16 mL) 중 중간체 51a(*R)(464 mg; 0.79 mmol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 10% K2CO3 수용액을 사용하여 염기성화하였다. 유기 층을 디캔팅하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 400 mg(94%)의 중간체 52a(*R)를 얻었다.
5℃에서, TFA(1.2 mL; 15.76 mmol)를 DCM(15 mL) 중 중간체 51b(*S)(476 mg; 0.81 mmol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 10% K2CO3 수용액을 사용하여 염기성화하였다. 유기 층을 디캔팅하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 430 mg(98%)의 중간체 52b(*S)를 얻었다.
하기에 보고된 중간체들을 상응하는 중간체로부터 출발하여 중간체 52a 및 중간체 52b에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다:
실시예 A15
중간체 53의 제조:
질소 분위기 하에서, tert-부틸클로로다이메틸실란(2.9 g, 19.3 mmol) 및 1H-이미다졸(1.66 g, 24.3 mmol)을 THF(15 mL) 중 3-하이드록시사이클로부탄-1-카르복실산(1.13 g, 9.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, DCM으로 세척하고, 이어서 진공 중에서 농축시켜 2.9 g의 중간체 53을 얻었다. 중간체를 어떠한 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체 54의 제조:
물(2.2 mL) 중 K2CO3(141 mg; 1 mmol)의 용액을 MeOH(6.5 mL) 및 THF(2.2 mL) 중 중간체 53(913 mg; 2.54 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 반응물을 빙조(ice bath)를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 이어서, HCl 수용액(1.5 N)을 pH <2가 될 때까지 적가하였다. 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 493 mg(79%)의 중간체 54를 얻었으며, 이것을 어떠한 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
중간체 55의 제조:
DCM(6 mL) 중 중간체 54(261 mg; 1 mmol), EDCI(307 mg; 1.6 mmol), N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(156 mg; 1.6 mmol), 이어서 DMAP(6.5 mg; 0.054 mmol) 및 DIPEA(0.75 mL; 4.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(10 mL)으로 희석시키고, HCl 수용액(1 N)(2 x 5 mL), 물(10 mL), 이어서 포화 NaHCO3 용액(2 x 10 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 144 mg(45%)의 중간체 55를 얻었으며, 이것을 어떠한 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
중간체 56의 제조:
질소 분위기 하에서 그리고 0℃에서, 아이소프로필마그네슘 클로라이드(2.3 mL; 3 mmol, THF 중 1.3 M)를 건성 THF(5 mL) 중 중간체 55(144 mg; 0.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 실온으로 서서히 가온되게 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 117 mg(86%)의 중간체 56을 얻었다.
중간체 57의 제조:
MeOH(5 mL) 중 중간체 33(140 mg; 0.33 mmol), 중간체 56(117 mg; 0.43 mmol), AcOH(19 μL; 0.33 mmol) 및 NaBH3CN(47 mg; 0.75 mmol)의 혼합물을 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 붓고, DCM을 첨가하였다. 혼합물을 DCM(3x)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물(258 mg)을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: 99% DCM, 1% MeOH(+10% NH4OH) 내지 95% DCM, 5% MeOH(+10% NH4OH)의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 104 mg(46%)의 중간체 57을 얻었다.
실시예 A16
중간체 59의 제조:
DCM(15 mL) 중 2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실산(900 mg; 3.7 mmol) 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(400 mg; 4.1 mmol)의 혼합물에 실온에서 HATU(2.1 g; 5.6 mmol) 및 DIPEA(0.96 mL; 5.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 포화 NaHCO3 수용액 및 DCM을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물(2.26 g)을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: 80% 헵탄, 20% EtOAc 내지 40% 헵탄, 60% EtOAc의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 1 g(100%)의 중간체 59를 얻었다.
하기에 보고된 중간체 60을 1-boc-1-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실산으로부터 출발하여 유사한 방법에 따라 제조하였다.
중간체 61의 제조:
질소 분위기 하에서 그리고 0℃에서, 아이소프로필마그네슘 클로라이드(29 mL; 37.3 mmol, THF 중 1.3 M)를 건성 THF(36 mL) 중 중간체 59(2.12 g; 7.46 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 실온으로 서서히 가온되게 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% NH4Cl 수용액에 의해 켄칭하고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물(1.9 g)을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: 80% 헵탄, 20% EtOAc 내지 40% 헵탄, 60% EtOAc의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 1.47 g(74%)의 중간체 61을 얻었다.
하기에 보고된 중간체 62를 중간체 60으로부터 출발하여 유사한 방법에 따라 제조하였다.
실시예 A17
하기에 보고된 중간체 58을 중간체 38b 및 메틸-3-메틸피롤리딘-3-카르복실레이트로부터 출발하여 화합물 7의 제조에 대한 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
중간체 67의 제조:
수산화리튬(101 mg; 2.41 mmol)을 THF(25 mL) 및 물(3 mL) 중 중간체 58(270 mg; 0.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 증발 건조시켰다. 이어서, 조 물질을 Et2O로 흡수시키고, 여과하여 280 mg의 중간체 67을 얻었으며, 이것을 어떠한 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
실시예 A18
중간체 68의 제조:
(NH4)2S2O8(15 g; 65.73 mmol) 및 AgNO3(8.5 g; 50 mmol)를 물(150 mL)에 첨가하고, 사이클로프로판카르복실산(2.1 mL; 26.47 mmol)을 첨가한 후, 5-브로모-2-클로로피리미딘(5 g; 25.85 mmol) 및 CH3CN(150 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하고, 빙수를 서서히 첨가함으로써 켄칭하였다. EtOAc를 첨가한 후, 포화 NaCl 용액을 첨가하였다. 용액을 Celite® 층을 통해 여과하고, 이어서 EtOAc(2 x 500 mL)로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물(5.83 g)을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: 40% DCM, 60% 헵탄)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 3.05 g(51%)의 중간체 68을 얻었다.
중간체 69의 제조:
실온에서, TBACN(1.75 g; 6.52 mmol) 및 DABCO(0.72 g; 6.42 mmol)를 MeCN(20 mL) 중 중간체 68(1 g; 4.28 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 냉수에 붓고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물(1.6 g)을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: 0% DCM, 100% 헵탄 내지 30% DCM, 70% 헵탄의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 860 mg(90%)의 중간체 69를 얻었다.
중간체 70의 제조:
1,4-다이옥산(20 mL) 중 중간체 69(860 mg; 3.84 mmol), 5-플루오로-2-하이드록시페닐보론산 피나콜 에스테르(1.3 g; 5.46 mmol) 및 불화칼륨(1.1 g; 18.93 mmol)의 미리 탈기된 혼합물에 물(3.9 mL) 및 SPhos Pd G2(56 mg; 0.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 슈렝크(Schlenk) 장치 내에서 100℃에서 2.30시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 물에 부었다. EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하였다. 유기 층을 디캔팅하고, 염수, 이어서 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물(2.12 g)을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: 100% DCM, 0% MeOH 내지 98% DCM, 2% MeOH의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 630 mg(64%)의 중간체 70을 얻었다.
중간체 71의 제조:
THF(100 mL) 중 중간체 70(2 g; 7.835 mmol), 중간체 30(2.8 g; 7.77 mmol) 및 DBU(5.7 mL; 38.94 mmol)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용액을 냉수에 붓고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물(5 g)을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: 0.1% NH4OH, 99% DCM, 1% MeOH)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 키랄 SFC(고정상: CHIRALPAK IC 5 μm, 250 * 30 mm, 이동상: 50% CO2, 50% MeOH)를 통해 두 번째 정제(3.5 g)를 수행하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 2.6 g(57%)의 중간체 71을 얻었다.
중간체 72의 제조:
건성 THF(100 mL) 중 중간체 71(2.6 g; 4.49 mmol) 및 TMEDA(1 mL; 6.71 mmol)의 혼합물을 N2 버블링에 의해 탈기하였다. 이어서, Pd(dppf)Cl2.DCM(415 mg; 0.50 mmol) 및 NaBH4(260 mg; 6.87 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉 유리제품 내에서 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 용액을 냉각시키고, 냉수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: 100% DCM, 0% MeOH(+10% NH4OH) 내지 95% DCM, 5% MeOH(+10% NH4OH)의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 1.84 g(75%)의 중간체 72를 얻었다.
중간체 73의 제조:
DCM(90 mL) 중 중간체 72(3 g; 5.51 mmol) 및 TFA(9 mL; 117.5 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용액을 증발 건조시키고, 혼합물을 냉수에 붓고, NH4OH를 사용하여 염기성화하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 2.49 g의 중간체 73을 얻었으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
중간체 74의 제조:
N2 하에서 실온에서, MeOH(60 mL) 중 중간체 73(2 g; 4.5 mmol), 중간체 36(1.1 g; 5.91 mmol) 및 AcOH(260 μL; 4.55 mmol)의 혼합물에 NaBH3CN(424 mg; 6.75 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 10% K2CO3 수용액 및 EtOAc의 혼합물에 부었다. 혼합물을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(2.6 g) 상에서의 크로마토그래피(이동상: 100% DCM, 0% MeOH(+10% NH4OH) 내지 95% DCM, 5% MeOH(+10% NH4OH)의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 450 mg(16%, 2 단계에 대해)의 중간체 74를 얻었다.
중간체 75의 제조:
5℃에서, TFA(1.2 mL; 15.7 mmol)를 DCM(12 mL) 중 중간체 74(450 mg; 0.73 mmol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. MeCN을 첨가하고, 용액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 0 내지 5℃에서 30% NH4OH 수용액을 사용하여 염기성화하였다. 유기 층을 디캔팅하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 414 mg(99%)의 중간체 75를 얻었으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
실시예 A19
중간체 76의 제조:
1L 슈렝크 둥근바닥 플라스크 내에서, THF 중 0.5 M 사이클로프로필아연 브로마이드(100 mL; 50 mmol)를 THF(200 mL) 중 4-브로모-3-클로로피리딘(6.41 g; 33.33 mmol) 및 Pd(PPh3)4(1.93 g; 1.67 mmol)의 미리 탈기된 용액에 적가하였다. 반응물을 65℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10% K2CO3 수용액으로 중화시키고, Et2O(2회)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(불규칙한 SiOH, 80 g; 이동상: 10% EtOAc, 90% 헵탄 내지 20% EtOAc, 80% 헵탄의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜 3.93 g(77%)의 중간체 76을 얻었다.
중간체 77의 제조:
슈렝크 둥근바닥 플라스크 내에서, 다이옥산(80 mL) 및 물(27 mL) 중 중간체 76(3.91 g; 25.4 mmol), 5-플루오로-2-하이드록시페닐보론산 피나콜 에스테르(7.88 g; 33.09 mmol), 불화칼륨(7.39 g; 127 mmol) 및 SPhos Pd G2(366 mg; 0.509 mmol)의 미리 탈기된 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 물에 부었다. 유기 층을 디캔팅하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 주말 내내 정치되게 하였다. 잔류물을 DCM으로 흡수시키고, 이어서 침전물을 여과하고, Et2O로 세척하고, 건조시켜 4.86 g(83%)의 중간체 77을 얻었다.
실시예 A21
중간체 81의 제조:
밀봉 튜브 내에서, 다이-μ-요오도비스(트라이-t-부틸포스피노)다이팔라듐(I)(180 mg; 207 μmol)을 실온에서 건성 THF(34 mL) 중 5-브로모-6-클로로-니코티노니트릴(1.8 g; 8.3 mmol) 및 THF 중 0.5 M 사이클로프로필아연 브로마이드의 용액(17 mL; 8.7 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 몇 방울의 물로 켄칭하였다. MgSO4 및 Celite를 첨가하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 건조 로드(dry load)를 얻었으며, 이것을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(불규칙한 SiOH, 80 g; 이동상: 헵탄/EtOAc = 95:5 내지 80:20의 구배)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 진공 중에서 증발시켜, 갈색 오일로서 1.06 g의 중간체 81(72%)을 얻었으며, 이것은 실온에서 저장 시에 결정화되었다.
중간체 82의 제조:
N2 유동 하에서, Cs2CO3(7.92 g; 24.3 mmol), 이어서 Pd(PPh3)4(1.40 g; 1.22 mmol)를 물(9.5 mL) 및 다이옥산(28.6 mL)의 혼합물 중 중간체 81(2.17 g; 12.1 mmol) 및 5-플루오로-2-하이드록시페닐)보론산(4.17 g; 26.7 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 N2로 탈기하고, 이어서 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 물을 첨가하였다. 유기 층을 디캔팅하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(불규칙한 SiOH, 80 g, 건조 로드; 이동상: 헵탄/EtOAc = 95/5 내지 70/30의 구배)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 증발시켜, 황색 고체로서 2.41 g(78%)의 중간체 82를 얻었다.
실시예 A22
중간체 83의 제조:
슈렝크 내에서, 다이옥산(40 mL) 및 H2O(13.3 mL)의 혼합물 중 5-브로모-4-하이드록시-니코티노니트릴(2.00 g; 10.1 mmol), 2-벤질옥시-5-플루오로페닐보론산(3.09 g; 12.6 mmol) 및 K3PO4(3.20 g; 15.1 mmol)의 용액을 질소로 퍼지하였다. CatacXium A Pd G3(439 mg; 603 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 다시 퍼지하고, 80℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM/MeOH(98:2) 혼합물로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 i-PrOH(8 mL) 중에서 가온하고, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 다이에틸 에테르로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜, 황색 고체로서 854 mg의 중간체 83(27%)을 얻었다.
중간체 84의 제조:
MeCN(10 mL) 중 중간체 83(854 mg; 2.67 mmol)의 혼합물을 POCl3(2.03 mL; 21.9 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10% K2CO3 수용액으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜, 황색 고체로서 914 mg(정량적)의 중간체 84를 얻었다.
중간체 85의 제조:
다이옥산(11 mL) 및 H2O(3.6 mL)의 혼합물 중 중간체 84(914 mg; 2.70 mmol), 사이클로프로필보론산(464 mg; 5.40 mmol) 및 K3PO4(859 mg; 4.05 mmol)의 용액을 질소로 퍼지하였다. CatacXium A Pd G3(117 mg; 0.162 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 다시 퍼지하고, 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시켰다. 유기 혼합물을 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(불규칙한 SiOH, 40 g, 건조 로드; 이동상: 헵탄/EtOAc = 85/15 내지 70/30의 구배)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 증발시켜, 황색 검질 고체로서 471 mg(51%)의 중간체 85를 얻었다.
중간체 86의 제조:
EtOH(7.6 mL) 중 중간체 85(450 mg; 1.31 mmol) 및 암모늄 포르메이트(412 mg; 6.53 mmol)의 용액을 차콜 상의 팔라듐(278 mg; 0.131 mmol)으로 처리하고, 75℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석시키고, Celite® 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 중에서 증발시켜 잔류물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙한 SiOH, 12 g; 이동상: DCM/MeOH = 100/0 내지 98/2의 구배)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 증발시켜, 황색 포말로서 190 mg의 중간체 86(57%)을 얻었다.
실시예 A23
중간체 87의 제조:
1,4-다이옥산(100 mL) 중 2,3-다이클로로피라진(5.0 g; 33.562 mmol), 2-사이클로프로필-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(5.64 g; 33.562 mmol) 및 Pd(amphos)Cl2(2.38 g; 3.356 mmol)의 혼합물에 탄산나트륨 용액(물 중 2M; 50.3 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에서 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(PE/EA = 100/0 내지 80/20)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 증발시켜, 무색 오일로서 3.0 g의 중간체 87(57%)을 얻었다.
중간체 88의 제조:
1,4-다이옥산(50 mL) 중 중간체 87(1.21 g; 7.762 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(370 mg; 0.323 mmol)의 혼합물에 탄산나트륨 용액(10 mL; 물 중 1M)을 첨가하고, 반응물을 질소 분위기 하에서 90℃에서 3.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 2:1)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 증발시켜, 담황색 고체로서 1.25 g의 중간체 88(84%)을 얻었다.
실시예 A24
중간체 89의 제조:
1,4-다이옥산 중 5-브로모-2,4-다이메톡시피리미딘(10.0 g; 45.66 mmol)의 교반 중인 용액에 사이클로프로필보론산(4.71 g; 65.74 mmol), 탄산나트륨(물 중 2 M, 50 mL) 및 다이클로로비스 [다이-tert-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스피노]팔라듐(II)(3.23 g; 219.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: PE:EtOAc = 93:7)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 증발시켜, 무색 오일로서 4.3 g의 중간체 89(50%)를 얻었다.
중간체 90의 제조:
MeCN(96 mL) 중 중간체 89(4.8 g; 26.64 mmol)의 교반 중인 용액에 요오드화나트륨(12.0 g; 79.91 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 클로로트라이메틸실란(8.7 g; 79.91 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 15분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜, 황색 고체로서 3.0 g의 중간체 90(73% 수율)을 얻었다.
중간체 91의 제조:
옥시염화인(300 mL) 중 중간체 90(3.5 g; 23.00 mmol)의 교반 중인 용액에 N,N-다이메틸포름아미드(0.70 mL)를 첨가하였다. 100℃에서 2시간 교반한 후에, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 소량의 DMF 중에 용해시키고, 빙수에 부은 후, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 황색 오일로서 4.2 g의 중간체 91(96%)을 얻었다.
중간체 92의 제조:
1,4-다이옥산(162 mL) 중 중간체 91(5.4 g; 28.56 mmol)의 교반 중인 용액에 (5-플루오로-2-하이드록시페닐)보론산(4.45 g; 28.56 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(1.65 g; 1.43 mmol) 및 중탄산나트륨(물 중 2 M, 54 mL)을 첨가하였다. 질소 분위기 하에서 80℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: PE:EtOAc = 3:1)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 증발시켜, 담황색 고체로서 2.7 g의 중간체 92(29%, 81% 순도(LCMS에 의해 측정됨))를 얻었다.
중간체 93의 제조:
MeOH(55 mL) 중 중간체 92(1.0 g; 2.08 mmol)의 교반 중인 용액에 Et3N(382 mg; 3.78 mmol) 및 10% Pd/C(683 mg)를 첨가하였다. 수소 스트림(1 atm) 하에서 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 촉매를 여과 제거하였다. 여과 케이크를 메탄올로 세척하였다. 수집된 여과액을 감압 하에서 농축시켜 550 mg의 중간체 93(62%)을 얻었다.
실시예 A25
중간체 94의 제조:
THF(300 mL) 중 4,5-다이브로모피리다진-3(2H)-온(50 g; 196.95 mmol)의 교반 중인 용액에 p-톨루엔설폰산(3.4 g; 19.694 mmol) 및 3,4-다이하이드로-2H-피란(82.8 g; 988.72 mmol)을 첨가하였다. 60℃에서 하룻밤 교반한 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: PE/EtOAc = 81/19)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 증발시켜, 담황색 고체로서 65 g의 중간체 94(83%)를 얻었다.
중간체 95의 제조:
1,2-다이메톡시에탄(200 mL) 중 중간체 94(25 g; 73.97 mmol)의 교반 중인 용액에 0℃에서 붕수소화나트륨(5.6 g; 147.93 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: PE/EA = 70/30)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 증발시켜, 백색 고체로서 2.3 g의 중간체 95(12%)를 얻었다.
중간체 96의 제조:
다이옥산(50 mL) 중 중간체 95(2.7 g; 10.42 mmol), (5-플루오로-2-하이드록시페닐)보론산(1.6 g; 10.42 mmol) 및 Pd(PPh3)4(1.2 g; 1.042 mmol)의 혼합물에 탄산나트륨 용액(20 mL; 물 중 2 M)을 첨가하였다. 90℃에서 5시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: PE/EA = 100/0 내지 80/20)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 증발시켜, 황색 고체로서 2.46 g의 중간체 96(78%)을 얻었다.
중간체 97의 제조:
아세톤(50 mL) 중 중간체 96(2.46 g; 8.47 mmol), 벤질 클로라이드(2 mL; 16.95 mmol) 및 K2CO3(5.9 g; 42.37 mmol)의 혼합물을 60℃에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 여과액을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: PE/EA = 100/0 내지 80/20)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 증발시켜, 황색 오일로서 2.0 g의 중간체 97(60%)을 얻었다.
중간체 98의 제조:
염산(물 중 37%, 5 mL) 및 메탄올(15 mL) 중 중간체 97(2.0 g; 5.26 mmol)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 Et2O로 흡수시켰다. 침전물을 여과하고, 진공 하에서 건조시켜, 황색 고체로서 1.0 g의 중간체 98(64%)을 얻었다.
중간체 99의 제조:
옥시염화인(15 mL) 중 중간체 98(1 g; 3.38 mmol)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: PE/EA = 100/0 내지 30/70)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 증발시켜, 황색 오일로서 600 mg의 중간체 99(52%)를 얻었다.
중간체 100의 제조:
THF(7.0 mL) 중 중간체 99(200 mg; 0.64 mmol)의 용액에 팔라듐(II) 아세테이트(14 mg; 0.06 mmol) 및 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(52 mg; 0.13 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 사이클로프로필아연 브로마이드(THF 중 0.5 M; 1.9 mL; 0.95 mmol)를 적가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후에, 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(불규칙한 SiOH, 40 g; 이동상: 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 70%:30%)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 증발시켜, 담갈색 오일로서 150 mg의 중간체 100(67%)을 얻었다.
중간체 101의 제조:
MeOH(10 mL) 중 중간체 100(150 mg; 0.47 mmol)의 용액에 10% Pd/C(150 mg; 0.14 mmol)를 첨가하였다. 수소 분위기(2 내지 3 atm) 하에서 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 담갈색 고체로서 100 mg의 중간체 101(88%)을 얻었다.
실시예 A26
중간체 102의 제조:
3,4-다이하이드로-2H-피란(28 mL; 306.5 mmol)을 실온에서 THF(200 mL) 중 4-클로로피리다진-3(2H)-온(10 g; 76.61 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(1.4 g; 7.67 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 용액을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(이동상: PE/EA = 100/0 내지 30/70)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 증발시켜, 황색 고체로서 16 g의 중간체 102(84%)를 얻었다.
중간체 103의 제조:
1,4-다이옥산(75 mL) 및 2M 탄산나트륨 수용액(25 mL) 중 중간체 102(5 g; 23.29 mmol), 사이클로프로필보론산(2.1 g; 24.46 mmol) 및 Pd(amphos)Cl2(1.65 g; 2.33 mmol)의 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 용액을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: PE/EA = 100/0 내지 30/70)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 증발시켜, 황색 고체로서 3.5 g의 중간체 103(67%)을 얻었다.
중간체 104의 제조:
염산(물 중 37%, 50 mL) 및 메탄올(150 mL) 중 중간체 103(10.0 g; 45.40 mmol)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 NaOH(물 중 2M)를 사용하여 pH = 7로 조정하고, (MeOH/DCM = 1/10)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 황색 고체로서 5.2 g의 중간체 104(76%)를 얻었다.
중간체 105의 제조:
아세토니트릴(200 mL) 중 중간체 104(12.1 g; 88.14 mmol)의 용액에 POCl3(41.1 mL; 440.69 mmol)를 첨가하였다. 50℃에서 1.5시간 동안 교반한 후에, 용액을 빙수(200 mL)에 서서히 부었다. 생성된 용액을 포화 Na2CO3 수용액을 사용하여 pH = 7로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(PE/EA = 100/0 내지 30/70)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 증발시켜, 황색 오일로서 9.0 g의 중간체 105(61%)를 얻었다.
중간체 106의 제조:
1,4-다이옥산(130 mL) 중 중간체 105(9 g; 58.22 mmol), 4-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀(13.86 g; 58.22 mmol), Pd(PPh3)4(3.36 g; 2.91 mmol) 및 탄산나트륨 용액(43.9 mL; 2M)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: PE/EA = 100/0 내지 30/70)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 증발시켜, 담황색 고체로서 13 g의 중간체 106(86%)을 얻었다.
실시예 A27
중간체 107의 제조:
1,4-다이옥산(130 mL) 중 5-브로모피리다진-4-아민(7.7 g; 44.25 mmol)의 용액에 사이클로프로필보론산(5.7 g; 66.38 mmol), 비스-(다이-tert-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(4.7 g; 6.64 mmol) 및 탄산나트륨 용액(물 중 2 M; 66.4 mL; 132.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에서 90℃에서 36시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(120 g; 이동상: 다이클로로메탄/메탄올 = 95%/5%)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 증발시켜, 적색 오일로서 2.5 g의 중간체 107(39%)을 얻었다.
중간체 108의 제조:
아세토니트릴(50 mL) 중 중간체 107(2.5 g; 18.50 mmol)의 용액에 브롬화제2구리(3.31 g; 14.80 mmol) 및 아이소아밀 니트라이트(2.73 mL; 20.35 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에서 70℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(60 g; 이동상: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50/50)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 증발시켜, 황색 오일로서 1.6 g의 중간체 108(42%)을 얻었다.
중간체 109의 제조:
1,4-다이옥산(24 mL) 중 중간체 108(1.6 g; 8.04 mmol)의 용액에 (5-플루오로-2-하이드록시페닐)-보론산(1.38 g; 8.84 mmol), 비스-(다이-tert-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(570 mg; 0.80 mmol) 및 탄산나트륨 용액(물 중 2 M; 12.1 mL; 24.11 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(불규칙한 SiOH, 60 g; 이동상: PE/EA = 100/0 내지 0/100)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 증발시켜, 적색 고체로서 1.3 g의 중간체 109(62%)를 얻었다.
실시예 A28
중간체 110의 제조:
1,4-다이옥산(450 mL) 중 2-브로모-6-메톡시피리딘(16.8 g; 89.35 mmol)의 교반된 용액에 (2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)보론산(22 g; 89.35 mmol), Pd(PPh3)4(5.1 g; 34.69 mmol) 및 탄산나트륨(168 mL; 2 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 90℃에서 2시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(용리 시스템: PE:EA = 98:2)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 증발시켜, 무색 오일로서 26 g의 중간체 110(94%)을 얻었다.
중간체 111의 제조:
아세토니트릴(400 mL) 중 중간체 110(23.0 g; 74.353 mmol)의 교반 중인 용액에 p-톨루엔설폰산 1수화물(17.0 g; 89.24 mmol) 및 요오드화리튬(20.0 g; 148.71 mmol)을 첨가하였다. 80℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(용리 시스템: PE:EA = 50:50)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 증발시켜, 회색 고체로서 23.0 g(90%)의 중간체 111을 얻었다.
중간체 112의 제조:
아세토니트릴(60 mL) 중 중간체 111(6.0 g; 20.32 mmol)의 교반된 용액에 포타슘 사이클로프로필트라이플루오로보레이트(9,0 g; 60.9 mmol), 제2구리 아세테이트(923 mg; 5.08 mmol) 및 o-페난트롤린(458 mg; 2.540 mmol) 및 탄산칼륨(5.6 g; 40.64 mmol) 및 물(18 mL)을 첨가하였다. 산소 분위기 하에서 70℃에서 하룻밤 교반한 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 (PE:EA = 35:65)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 증발시켜, 황백색 고체로서 2.9 g(39%)의 중간체 112를 얻었다.
중간체 113의 제조:
아세토니트릴(15 mL) 중 중간체 112(1.0 g, 2.98 mmol)의 교반된 용액에 요오도트라이메틸실란(17.9 g, 89.45 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후에, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(DCM:MeOH = 96:4)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 증발시켜, 암갈색 고체로서 630 mg(83%)의 중간체 113을 얻었다.
실시예 A29(나머지 모든 중간체)
중간체 114의 제조:
다이에틸 에테르(950 mL) 및 THF(170 mL) 중 5-브로모-2-메톡시피리미딘(23.8 g, 0.13 mol)의 용액에 0℃에서 사이클로프로필마그네슘 브로마이드(133 mL, 0.13 mol, THF 중 1M)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 생성된 혼합물을 물(2.3 mL, 0.13 mol)로 켄칭한 후, 2,3-다이클로로-5,6-다이시아노-1,4-벤조퀴논(28.6 g, 0.13 mol; 70 mL의 테트라하이드로푸란 중에 용해됨)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: EtOAc/헥산(1/10))로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜, 황색 고체로서 12.0 g(40%)의 원하는 중간체 114를 얻었다.
중간체 115의 제조:
1,4-다이옥산(100 mL) 중 중간체 114(2.0 g, 8.73 mmol)의 용액에 (5-플루오로-2-하이드록시페닐)보론산(1.6 g, 10.48 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(500 mg, 0.44 mmol) 및 탄산나트륨 용액(17.5 mL, 물 중 1 M, 17.5 mmol)을 첨가하였다. 90℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: EtOAc/헥산, 2/3)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜, 담황색 고체로서 1.4 g(63%)의 원하는 중간체 115를 얻었다.
중간체 116의 제조:
THF(45 mL) 중 중간체 115(1.5 g, 5.76 mmol)의 용액에 중간체 30(2.1 g, 5.76 mmol) 및 DBU(877 mg, 5.76 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: 에틸 아세테이트/헥산 = 1/1)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜, 황색 고체로서 3.0 g(78%, 87% 순도(LC/MS에 따름))의 원하는 중간체 116을 얻었다.
중간체 117의 제조:
MeOH(175 mL) 중 중간체 116(2.9 g, 5.0 mmol)의 용액에 활성탄 상의 팔라듐(활성탄 상의 10% 팔라듐, 67% 수분)(1.6 g, 1.49 mmol)을 첨가하였다. 수소 분위기(1 atm) 하에서 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 생성된 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 황색 고체로서 2.7 g(96%)의 원하는 중간체 117을 얻었다.
중간체 118의 제조:
DCM(70 mL) 중 중간체 117(2.2 g, 4.0 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA(24 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고, NaOH 용액(물 중 1 M)을 사용하여 pH를 9로 조정하였다. 생성된 용액을 DCM으로 8회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 백색 고체로서 1.6 g(81%)의 원하는 중간체 118을 얻었다.
중간체 232의 제조:
ACN(10 mL) 중 tert-부틸 3-니트로사이클로부탄카르복실레이트(1.00 g, 4.72 mmol)(합성은 US20170283406A1호 참조) 및 메틸 아크릴레이트(0.840 g, 9.76 mmol)의 용액에 0℃에서 DBU(1.45 g, 9.53 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액(20 mL)으로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축 후에, 조 잔류물을 FCC(PE:EA = 100:0 내지 80:20)로 정제하여, 무색 오일로서 중간체 232(0.8 g, 59% 수율)를 얻었다.
중간체 233의 제조:
MeOH(40 mL) 중 중간체 232(1.58 g, 5.50 mmol) 및 염화니켈(II) 6수화물(1.2 g, 5.05 mmol)의 혼합물에 -10℃에서 NaBH4(0.95 g, 25.1 mmol)를 3회분으로 나누어서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 K2CO3 수용액(0.416 g/mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온에서 추가 2시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 Celite® 패드에 통과시키고, 여과액을 진공 중에서 농축시켜 중간체 233(0.87 g, 조 물질)을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
중간체 234의 제조:
HCl/다이옥산(7 mL, 4M) 중 중간체 233(0.5 g, 2.22 mmol)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시켜, 백색 고체로서 중간체 234(350 mg, 조 물질)를 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
중간체 250의 제조:
THF/DMF(100 mL/30 mL) 중 바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(1.00 g, 8.92 mmol), tert-부틸 4-요오도피페리딘-1-카르복실레이트(4.71 g, 17.8 mmol), 2,2'-바이피리딘(696 mg, 4.46 mmol), 니켈(II) 아세틸아세토네이트(916 mg, 3.57 mmol), MgCl2(2.55 g, 26.8 mmol), 아연 분말(4.00 g, 61.2 mmol), 4Å MS(10.0 g) 및 DIEA(4.5 mL, 27.2 mmol)의 혼합물에 Ar 분위기 하에서 25℃에서 Boc2O(7.79 g, 35.7 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 25℃에서 60시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(150 mL)에 붓고, EtOAc(150 mL x 2)로 추출하였다. 합한 층을 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축 후에, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE = 0 내지 15%)로 정제하여, 무색 오일로서 중간체 250(560 mg, 16% 수율)을 얻었다.
하기에 보고된 중간체를 상응하는 중간체로부터 출발하여 중간체 250에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다:
중간체 237의 제조:
NaH(71 mg, 1.8 mmol, 광유 중 60%)를 N2 분위기 하에서 0℃에서 냉각된 THF(8 mL) 중 tert-부틸 5-옥소-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(200 mg, 0.884 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, MeI(1.48 g, 10.4 mmol)를 0℃에서 반응 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(10 mL)으로 켄칭하고, EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여과액을 진공 중에서 농축시켜, 갈색 오일로서 중간체 237(210 mg, 조 물질)을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
하기에 보고된 중간체들을 상응하는 시판 출발 물질로부터 출발하여 중간체 237에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다:
중간체 238의 제조:
중간체 237(210 mg, 0.874 mmol)을 DCM(5 mL) 중 TFA(0.5 mL) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜, 갈색 오일로서 중간체 238(300 mg, 조 물질)을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
하기에 보고된 중간체들을 상응하는 중간체 또는 시판 출발 물질로부터 출발하여 중간체 238에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다:
중간체 242의 제조:
0℃에서 냉각된 THF(15 mL) 중 tert-부틸 3-아미노-3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(500 mg, 2.47 mmol) 및 TEA(1.0 mL, 7.42 mmol)의 혼합물에 N2 분위기 하에서 THF(5 mL) 중 비스(트라이클로로메틸) 카르보네이트(800 mg, 2.70 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액(30 mL)에 붓고, EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 진공 중에서 제거하여, 적색 고체로서 중간체 242(600 mg, 조 물질)를 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
중간체 252의 제조:
DIC(5.0 g, 39.6 mmol)를 DCM(100 mL) 중 바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(4.0 g, 35.7 mmol), 2-하이드록시아이소인돌린-1,3-다이온(6.50 g, 39.8 mmol) 및 DMAP(450 mg, 3.68 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 여과액을 진공 중에서 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 FCC(PE:EtOAc = 10:1)로 정제하여, 백색 고체로서 중간체 252(7.7 g, 84% 수율)를 얻었다.
중간체 253의 제조:
무수 ACN(20 mL) 및 THF(30 mL)를 N2 분위기 하에서 주사기를 사용하여 중간체 252(3.0 g, 11.7 mmol), 3,3-다이메톡시사이클로부탄-1-카르복실산(3.75 g, 23.4 mmol), Ni(BPhen)Cl2·2DMF(710 mg, 1.16 mmol), 아연 분말(2.40 g, 36.7 mmol), 벤조산 무수물(5.30 g, 23.4 mmol), MgCl2(1.67 g, 17.7 mmol) 및 LiBr(1.02 g, 11.7 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(200 mL)로 희석시키고, 1N NaOH(100 mL x 2) 및 염수(50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축 후에, 조 생성물을 FCC(PE:EA = 10:1)로 정제하여, 무색 오일로서 중간체 253(1.40 g, 57% 수율)을 얻었다.
중간체 254의 제조:
톨루엔(15 mL) 중 tert-부틸(3-하이드록시사이클로부틸)카르바메이트(900 mg, 4.81 mmol), 1H-이미다졸(982 mg, 14.4 mmol) 및 Ph3P(2.52 g, 9.61 mmol)의 용액에 I2(1.83 g, 7.21 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석시키고, 염수(20 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 추가로 건조시켰다. 여과 및 농축 후에, 조 잔류물을 FCC(PE:EA = 5:1)로 정제하여, 백색 고체로서 중간체 254(620 mg, 43% 수율)를 얻었다.
중간체 267의 제조:
-10℃에서 냉각된 THF(10 mL) 중 LiAlH4(1.17 g, 30.8 mmol)의 현탁액에 THF(5 mL) 중 시스-3-하이드록시-3-메틸사이클로부탄카르복실산(1.00 g, 7.68 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃로 서서히 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(10 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 FCC(PE:EA = 1:0 내지 0:1)로 정제하여, 무색 오일로서 중간체 267(550 mg, 62% 수율)을 얻었다.
중간체 268의 제조:
DCM(10 mL) 중 중간체 267(200 mg, 1.72 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA(0.74 mL, 5.3 mmol, 0.73 g/mL)를 첨가하였다. 이어서, MsCl(750 mg, 6.54 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 20℃로 서서히 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(1 mL)로 세척하고, 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 FCC(PE:EA = 1:0 내지 1:2)로 정제하여, 무색 오일로서 중간체 268(150 mg, 45% 수율)을 얻었다.
중간체 269의 제조:
0℃에서 냉각된 DCM(10 mL) 중 시스-(3-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로부틸)메탄올(500 mg, 2.31 mmol), TEA(1 mL, 7 mmol) 및 DMAP(57 mg, 0.47 mmol)의 용액에 TsCl(500 mg, 2.62 mmol)을 일부씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(50 mL)에 붓고, DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축 후에, 조 생성물을 FCC(PE:EtOAc = 1:0 내지 10:1)로 정제하여, 백색 고체로서 중간체 269(700 mg, 82% 수율)를 얻었다.
하기에 보고된 중간체를 상응하는 시판 출발 물질로부터 출발하여 중간체 269에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다:
중간체 270의 제조:
ACN(10 mL) 중 화합물 3(600 mg, 1.07 mmol), 중간체 269(500 mg, 1.35 mmol), K2CO3(230 mg, 1.66 mmol) 및 KI(36 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 H2O(50 mL)에 붓고, DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축 후에, 조 생성물을 FCC(DCM:MeOH = 1:0 내지 15:1)로 정제하여, 백색 고체로서 중간체 270(700 mg, 80% 수율)을 얻었다.
하기에 보고된 중간체를 상응하는 중간체로부터 출발하여 중간체 270에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다:
중간체 273의 제조:
(혼합물 E/Z는 결정되지 않음)
톨루엔(30 mL) 중 사이클로프로판카르복스아미드(3.00 g, 35.3 mmol)의 용액에 N,N-다이메틸포름아미드 다이메틸 아세탈(8.40 g, 70.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 진공 중에서 농축시켜, 황색 고체로서 중간체 273(5.0 g, 조 물질)을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
중간체 274의 제조:
12 M HCl(30 mL) 및 H2O(15 mL) 중 5-플루오로-2-메톡시아닐린(10.0 g, 70.9 mmol)의 용액을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서 H2O(15 mL) 중 NaNO2(6.36 g, 92.2 mmol)의 용액을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃로 서서히 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, HCl(30 mL) 중 SnCl2(26.9 g, 142 mmol)를 -20℃에서 첨가하고, 혼합물을 -20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -20℃에서 NaOH(2 M)를 사용하여 염기성화하여 pH 값을 12로 조정하였다. 실온으로 서서히 가온한 후에, 혼합물을 DCM(500 mL)으로 추출하고, 염수(200 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 추가로 건조시켰다. 여과 후에, 여과액을 진공 중에서 농축시켜, 갈색 오일로서 중간체 274(7.5 g, 조 물질)를 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
중간체 275의 제조:
AcOH(50 mL) 중 중간체 274(5.50 g, 조 물질)의 용액에 0℃에서 중간체 273(5.00 g, 조 물질)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaOH(2 M)를 사용하여 염기성화하여 pH 값을 12로 조정하고, EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축 후에, 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 FCC(PE:EA = 1:0 내지 2:1)로 정제하여, 갈색 고체로서 중간체 275(3.0 g)를 얻었다.
중간체 276의 제조:
DCM(30 mL) 중 중간체 275(3.00 g, 12.9 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에서 -78℃에서 BBr3(3.60 mL, 38.1 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 12시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 NaOH(2 M)로 염기성화하여 pH 값을 12로 조정하고, DCM(200 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 염수(100 mL x 3)로 세척하였다. 합한 수성 상을 DCM(100 mL x 3)으로 다시 추출하고, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축 후에, 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 FCC(PE:EtOAc = 1:0 내지 1:1)로 정제하여, 갈색 고체로서 중간체 276(1.90 g, 66% 수율)을 얻었다.
하기에 보고된 중간체를 상응하는 중간체로부터 출발하여 중간체 276에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다:
중간체 280의 제조:
중간체 279(450 mg, 1.13 mmol)를 THF(15 mL) 중에 용해시키고, 이어서 아이소아밀 니트라이트(0.55 mL, 4.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 65℃에서 3시간 동안 가열한 후, 그것을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 조 생성물을 FCC(EA:PE = 1:10 내지 1:3)로 정제하여, 황색 오일로서 중간체 280(200 mg, 46% 수율)을 얻었다.
중간체 294의 제조:
중간체 13(3.5 g, 9.91 mmol), 분자체(6.0 g, 4Å) 및 2,2,2-트라이플루오로에탄올(30 mL)의 혼합물을 먼저 Ar 가스로 3회 동안 퍼지하고, 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 1,3-다이브로모-1,3,5-트라아지난-2,4,6-트라이온(5.69 g, 19.8 mmol)을 25℃에서 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 8시간 동안 추가로 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 FCC(용리제: PE:EA = 1:0 내지 3:1)로 정제하여, 황색 오일로서 중간체 294(1.8 g, 45% 수율)를 얻었다.
하기에 보고된 중간체들을 상응하는 중간체로부터 출발하여 중간체 294에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다:
중간체 285의 제조:
0℃에서 냉각된 DCM(150 mL) 및 MeOH(150 mL) 중 5-플루오로-2-메톡시벤조산(10.0 g, 58.8 mmol)의 용액에 TMSCH2N2(88.0 mL, 176 mmol, 헥산 중 2 M)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 조 생성물을 FCC(PE:EtOAc = 10:1 내지 3:1)로 정제하여, 황색 오일로서 중간체 285(12 g, 89% 순도, 99% 수율)를 얻었다.
중간체 286의 제조:
EtOH(10 mL) 중 중간체 285(4.00 g, 21.7 mmol) 및 하이드라진 수화물(2.02 mL, 65.0 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜, 백색 고체로서 중간체 286(2.9 g, 조 물질)을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
중간체 287의 제조:
ACN(60 mL) 중 중간체 286(2.80 g, 15.2 mmol)의 용액에 N,N-다이메틸포름아미드 다이메틸 아세탈(1.85 mL, 19.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, ACN(10 mL) 중 사이클로프로판아민(5.27 mL, 76.0 mmol)을 상기 혼합물에 첨가한 후, AcOH(1.74 mL, 30.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 추가로 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC(Welch Xtimate C18 150 * 40 mm * 10 μm 컬럼, 용리제: 물(0.2% 포름산)-ACN, 15% ACN 내지 45% ACN v/v)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 동결건조시켜, 백색 고체로서 중간체 287(465 mg, 10% 수율)을 얻었다.
중간체 303의 제조
메탄올(300 mL) 중 중간체 3(15 g, 60.900 mmol)의 교반 중인 용액에 중간체 36(13.61 g, 73.080 mmol) 및 아세트산(4.02 g, 66.990 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후에, 시아노붕수소화나트륨을 첨가하였다(7.65 g, 121.800 mmol). 50℃에서 하룻밤 교반한 후에, 반응 혼합물을 탄산칼륨 용액(물 중 10%)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 (EA/PE, 0% EA 내지 50%)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 오일로서 17.8 g(69% 수율)의 원하는 화합물을 얻었다.
중간체 304 및 중간체 305의 제조:
중간체 304:
중간체 305:
170 g의 벤질 2-(1-(3,3-다이메톡시사이클로부틸)-2-메틸프로필)-2,6-다이아자스피로[3.4] 옥탄-6-카르복실레이트를 하기 조건을 사용하여 SFC로 정제하였다: 컬럼: CHIRALPAK IG, 5 * 25 cm,10 um; 이동상 A:CO2, 이동상 B:EtOH:ACN:DCM = 1:1:1; 유량: 150 mL/분; 구배: 40% B; 220 nm; 체류 시간 1 = 4.45분; 체류 시간 2 = 5.88분; 주입 부피: 3.8 ml; 전개 횟수: 237회로 2개의 분획을 얻음.
분획 A: 담황색 오일로서 67.0 g(39% 수율, 체류 시간 1: 5.88분)의 중간체 304.
분획 B: 담황색 오일로서 65 g(38% 수율, 체류 시간 2: 4.45분)의 중간체 305.
중간체 306의 제조
메탄올(300 mL) 중 중간체 304(15 g, 36.010 mmol)의 용액에 활성탄 상의 팔라듐(10% 팔라듐)(8 g, 7.517 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 수소(2 내지 3 atm) 하에서 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 희석시키고, Celite®를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 증발시켜, 황색 오일로서 9.5 g의 중간체 306을 얻었다.
중간체 307의 제조
다이클로로메탄(100 mL) 중 3,5,6-트라이클로로-1,2,4-트라이아진(9.4 g, 50.99 mmol)의 용액에 질소 하에서 0℃에서 다이클로로메탄(150 mL) 중 중간체 306(12.0 g, 42.49 mmol) 및 트라이에틸아민(12 mL, 84.98 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후에, 질소 하에서 실온에서, 혼합물을 물로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 황색 고체로서 17.3 g(83% 수율)의 중간체 307을 얻었다.
중간체 308의 제조
테트라하이드로푸란(90 mL) 중 4-브로모-5-클로로-2-메틸피리딘(8.8 g, 42.62 mmol)의 용액에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(2.5 g, 2.13 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에서 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 사이클로프로필아연(II) 브로마이드(340 mL, THF 중 0.5 M)를 첨가하였다. 질소 분위기 하에서 65℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 100 g를 사용하는 플래시 크로마토그래피(용리제: 석유 에테르-에틸 아세테이트 = 75%:25%)로 정제하여, 황색 고체로서 7.2 g(97% 수율)의 중간체 308을 얻었다.
중간체 309의 제조
1,4-다이옥산(216 mL) 중 중간체 308(7.2 g, 42.95 mmol)의 교반 중인 용액에 (5-플루오로-2-하이드록시페닐)보론산(8.0 g, 51.54 mmol), 비스(다이-tert-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(1.5 g, 2.15 mmol) 및 탄산나트륨 수용액(물 중 2M, 72 mL)을 첨가하였다 질소 분위기 하에서 100℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 100 g를 사용하는 플래시 크로마토그래피(용리제: 석유 에테르-에틸 아세테이트 = 70%:30%)로 정제하여, 황색 고체로서 5.8 g(54% 수율)의 중간체 309를 얻었다.
중간체 310의 제조
테트라하이드로푸란(80 mL) 중 중간체 307(4.3 g, 9.87 mmol)의 용액에 중간체 309(3.0 g, 12.33 mmol) 및 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(3.9 g, 25.90 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3일 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 100 g를 사용하는 플래시 크로마토그래피(용리제: 석유 에테르-에틸 아세테이트 = 34%:66%)로 정제하여, 녹색 고체로서 5.0 g(64% 수율)의 중간체 310을 얻었다.
중간체 311의 제조
테트라하이드로푸란(100 mL) 중 중간체 310(5.3 g, 8.32 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 붕수소화나트륨(535 mg, 14.14 mmol), N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민(1.6 g, 14.14 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노) 페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착물(680 mg, 0.83 mmol)을 첨가하였다. 질소 분위기 하에서 실온에서 하룻밤 교반한 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 100 g를 사용하는 플래시 크로마토그래피(용리제: 다이클로로메탄-메탄올 = 93%:7%)로 정제하여, 갈색 고체로서 4.9 g(88% 수율)의 중간체 311을 얻었다.
중간체 312의 제조
아세톤(80 mL) 중 중간체 311(4.9 g, 8.13 mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산(7.0 g, 40.65 mmol) 및 물(40 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(100 g, 용리제: 다이클로로메탄-메탄올 = 98%:2%)로 정제하여, 황색 고체로서 4.2 g(88% 순도(LCMS에 의해 평가됨), 81% 수율)의 중간체 312를 얻었다.
중간체 313의 제조
테트라하이드로푸란(160 mL) 중 3-브로모-2-클로로-5-메틸피리딘(16.0 g, 79.55 mmol)의 용액에 사이클로프로필아연(II) 브로마이드(350.0 mL, 175.000 mmol, THF 중 0.5 M) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(4.6 g, 3.98 mmol)을 첨가하였다. 질소 분위기 하에서 65℃에서 10시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 320 g를 사용하는 플래시 크로마토그래피(용리제: 석유 에테르-에틸 아세테이트 = 0% 내지 10%)로 정제하여, 무색 오일로서 12 g(82.8% 순도(LC/MS에 의해 평가됨), 75% 수율)의 중간체 313을 얻었다.
중간체 314의 제조
1,4-다이옥산(420 mL) 및 물(140 mL) 중 중간체 313(15.0 g, 89.48 mmol)의 용액에 5-플루오로-2-하이드록시페닐보론산(16.74 g, 107.4 mmol)), 탄산나트륨(28.45 g, 268.44 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(10.34 g, 8.95 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 하에서 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 320 g를 사용하는 플래시 크로마토그래피(용리제: 석유 에테르-에틸 아세테이트 = 0% 내지 100%)로 정제하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 1:10 비의 에틸 아세테이트/석유 에테르 중에서 분쇄(triturate)하여, 황백색 고체로서 18.0 g(82% 수율)의 중간체 314를 얻었다.
중간체 315의 제조
테트라하이드로푸란(400.0 mL) 중 중간체 307(13.0 g, 30.21 mmol)의 용액에 중간체 314(8.8 g, 36.25 mmol) 및 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(11.0 mL, 75.52 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3일 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 100 g를 사용하는 플래시 크로마토그래피(용리제: 석유 에테르-에틸 아세테이트 = 0% 내지 100%)로 정제하여 2개의 분획의 중간체 315를 얻었다.
분획 A: 백색 고체로서 8.89 g(97.5% 순도(LCMS에 의해 평가됨); 45% 수율).
분획 B: 황색 고체로서 2.5 g(88.7% 순도, 11% 수율).
중간체 316의 제조
테트라하이드로푸란(160.0 mL) 중 중간체 315(7.89 g, 12.38 mmol)의 용액에 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착물(506 mg, 0.62 mmol), 붕수소화나트륨(796 mg, 21.05 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민(3.2 mL, 21.05 mmol)을 첨가하였다. 질소 분위기 하에서 실온에서 하룻밤 교반한 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 120 g를 사용하는 플래시 크로마토그래피(용리제: 석유 에테르-에틸 아세테이트 = 0% 내지 100%)로 정제하여, 황색 고체로서 6.0 g(81% 수율)의 중간체 316을 얻었다.
중간체 317의 제조
다이클로로메탄(26.0 mL) 중 중간체 316(5.4 g, 8.96 mmol)의 용액에 0℃에서 트라이플루오로아세트산(78.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 이어서 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 황색 고체로서 4.0 g(80% 수율)의 중간체 317을 얻었다.
중간체 318의 제조
아세트산 무수물(375 mg, 3.67 mmol)을 (트랜스)-tert-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(750 mg, 2.48 mmol), Et3N(1.0 g, 9.9 mmol) 및 DCM(20 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(30 mL)와 DCM(30 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 DCM(20 mL x 3)으로 추출하고, 합한 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축 건조시켜, 황색 고체로서 600 mg(95% 수율)의 중간체 318(트랜스의 혼합물)을 얻었다.
중간체 319의 제조
TFA(1.3 mL, 18 mmol)를 DCM(15 mL) 중 중간체 318(600 mg, 2.36 mmol)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 황색 오일로서 조 생성물을 얻었으며, 이것을 물(20 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물의 pH를 NH3·H2O를 사용하여 10으로 조정하고, 이어서 동결건조시켜, 황색 고체로서 500 mg(조 물질)의 중간체 319(트랜스의 혼합물)를 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체 320의 제조
교반 막대, 5-브로모-2-메틸피리미딘(36.0 g, 208 mmol) 및 건성 테트라하이드로푸란(250 mL)을 2 L 3구 둥근바닥 플라스크에 첨가한 후, 혼합물을 빙수조 하에서 0℃로 냉각시키고, 질소로 3회 동안 퍼지하였다. 이어서, 사이클로프로필 마그네슘 브로마이드(500 mL, 250 mmol, THF 중 0.5 M)를 2시간만에 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 점진적으로 가온하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수조 하에서 다시 0℃로 냉각시켰다. 건성 테트라하이드로푸란(250 mL) 중 DDQ(47.2 g, 208 mmol)의 용액을 1.5시간만에 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 점진적으로 가온하고, 실온에서 추가 16시간 동안 교반하였다. 400 mL의 EtAOc 및 50 mL의 포화 NH4Cl을 반응 혼합물에 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, EtOAc(100 mL x 3)로 세척하였다. 유기 상을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 FCC(용리제: 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:0 내지 20:1)로 정제하여, 황색 오일로서 24.31 g(55% 수율)의 중간체 320을 얻었다.
중간체 321의 제조
Pd(dppf)Cl2(4.17 g, 5.70 mmol)를 다이옥산(300 mL)/H2O(60 mL) 중 중간체 320(24.3 g, 114 mmol), 5-플루오로-2-하이드록시페닐)보론산(21.3 g, 137 mmol), Na2CO3(24.18 g, 228 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 불활성 분위기 하에서 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite®의 패드를 통해 여과하고, EtOAc(50 mL x 2)로 세척하였다. 여과액을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(300 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 염수(50 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(30 mL) 중에 용해시키고, 30분 동안 교반하고, 여과하고, EtOAc(10 mL x 2)로 세척하였다. 여과 케이크를 수집하고, 건조시켜, 담색 고체로서 22.3 g(78% 수율)의 중간체 321을 얻었다.
중간체 322의 제조
DBU(2.94 g, 19.3 mmol)를 THF(200 mL) 중 중간체 307(7.0 g, 16.3 mmol), 중간체 321(3.98 g, 16.3 mmol)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(200 mL)와 에틸 아세테이트(200 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(200 mL x 3)로 추출하고, 합한 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축 건조시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 다른 조 물질(2 g)과 혼합하고, FCC(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:0 내지 0:1)로 정제하여, 황색 고체로서 7.0 g의 중간체 322(53% 수율; 8 g의 중간체 307에 기초한 전체 수율)를 얻었다.
중간체 323의 제조
Pd(dppf)Cl2·DCM(540 mg, 0.661 mmol)을 N2 하에서 중간체 322(6.0 g, 9.4 mmol), NaBH4(620 mg, 16.4 mmol), TMEDA(2.1 g, 18 mmol) 및 THF(150 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(200 mL)와 에틸 아세테이트(300 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(150 mL x 3)로 추출하고, 합한 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축 건조시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 다른 조 물질(1.2g)과 혼합하고, FCC(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:0 내지 0:1)로 정제하여, 황색 고체로서 4.5 g(66% 수율; 7 g의 중간체 322로부터의 전체 수율)의 중간체 323을 얻었다.
중간체 324의 제조
TFA(9.6 mL, 129 mmol)를 DCM(100 mL) 중 중간체 323(4.0 g, 6.6 mmol)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% K2CO3 수용액(300 mL)에 붓고, 다이클로로메탄(200 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(300 mL)로 세척하고, NaHCO3 수용액(300 mL), H2O(300 mL), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축 건조시켜, 황색 고체로서 3.3 g(84% 수율)의 중간체 324를 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체 325의 제조
테트라하이드로푸란(100 mL) 중 4-브로모-6-메틸피리다진-3(2H)-온(5.00 g, 26.45 mmol)의 용액에 3,4-다이하이드로-2H-피란(9.65 mL, 105.82 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(455 mg, 2.65 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA/PE, 0% EA 내지 20% EA)로 정제하여, 황색 고체로서 4.2 g(52% 수율, 89.2% 순도(LCMS에 기초함))의 중간체 325를 얻었다.
중간체 326의 제조
1,4-다이옥산(120 mL) 중 중간체 325(8.30 g, 24.62 mmol; 81% 순도(LCMS에 기초함))의 용액 내로 사이클로프로필보론산(2.33 g, 27.08 mmol), Pd(amphos)Cl2(871 mg, 1.23 mmol) 및 탄산나트륨(40 mL, 물 중 2 M, 80.00 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에서 90℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA/PE, 0% EA 내지 13% EA)로 정제하여, 황색 오일로서 3.4 g(50% 수율, 84.7% 순도(LCMS에 기초함))의 중간체 326을 얻었다.
중간체 327의 제조
다이클로로메탄(30 mL) 중 중간체 326(2.40 g, 8.61 mmol, 84.7% 순도(LCMS에 기초함))의 용액에 트라이플루오로아세트산(10 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물로 용해시키고, 수산화암모니아(물 중 33%)에 의해 pH = 7로 조정하였다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 5회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 황색 고체로서 870 mg(58% 수율)의 중간체 327을 얻었다.
중간체 328의 제조
아세토니트릴(50 mL) 중 중간체 327(2.46 g, 16.38 mmol)의 용액에 POCl3(7.6 mL, 81.90 mmol)를 첨가하였다. 50℃에서 하룻밤 교반한 후에, 반응 용액을 빙수에 서서히 부었다. 생성된 용액을 NaOH 용액(물 중 2M)에 의해 pH = 7로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA/PE, 0% EA 내지 30% EA)로 정제하여, 황색 오일로서 2.1 g의 중간체 328을 얻었다.
중간체 329의 제조
1,4-다이옥산(75 mL) 중 중간체 328(5.0 g, 29.65 mmol), 4-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀(7.06 g, 29.65 mmol) 및 Pd(PPh3)4(1.71 g, 1.48 mmol)의 혼합물에 탄산나트륨 용액(25 mL, 물 중 2M, 50.00 mmol)을 첨가하고, 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 용액을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA/PE, 0% EA 내지 60% EA)로 정제하여, 황색 고체로서 6.0 g의 중간체 329를 얻었다.
중간체 330의 제조
테트라하이드로푸란(200 mL) 중 중간체 307(8 g, 18.6 mmol)의 용액에 중간체 329(5.45 g, 22.31 mmol) 및 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(6.94 mL, 46.47 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA/PE, 0% EA 내지 90% EA)로 정제하여, 황색 고체로서 7.56 g(62% 수율)의 중간체 330을 얻었다.
중간체 331의 제조
THF(140 mL) 중 중간체 330(7.26 g, 10.92 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(446 mg, 0.55 mmol), NaBH4(702 mg, 18.57 mmol) 및 TMEDA(2.78 mL, 18.57 mmol)를 첨가하였다. 질소 분위기 하에서 실온에서 하룻밤 교반한 후에, 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA/PE, 0% EA 내지 91% EA)로 정제하여, 황색 고체로서 416 mg(65% 수율)의 중간체 331을 얻었다.
중간체 332의 제조
아세톤(7.5 mL) 및 물(2.5 mL) 중 중간체 331(500 mg, 0.75 mmol)의 용액에 TsOH(649 mg, 3.77 mmol)를 첨가하였다. 65℃에서 하룻밤 교반한 후에, 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 갈색 고체로서 480 mg(98% 수율)의 중간체 332를 얻었다.
중간체 333의 제조
교반 막대, DCM(100 mL) 중 중간체 283(2.7 g, 6.58 mmol), 3,5,6-트라이클로로-1,2,4-트라이아진(1.21 g, 6.56 mmol)을 25℃에서 10분 동안 교반하고, TEA(2.74 mL, 19.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL x 2)에 붓고, 다이클로로메탄(50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 조 생성물을 얻었으며, 이것을 FCC(용리제: 다이클로로메탄:메탄올 = 1:0 내지 10:1)로 정제하여, 황색 고체로서 중간체 333(3.32 g, 81.7% 수율)을 얻었다.
중간체 336의 제조
무수 THF(191.8 mL) 중 중간체 5(9.91 g, 38.364 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. THF 중 3.4 M MeMgBr(25.952 mL, 3.4 M, 88.236 mmol)을 서서히 첨가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 반응물을 실온으로 가온되게 하고, 주말에 걸쳐 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 켄칭하였다. 수상을 다이에틸 에테르로 수회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질(8 g, 수율 97.775%)을 얻었다. 이 물질을 FCC(실리카 겔, n-헵탄 중 10% 내지 30% EA)로 정제하여, 백색 분말로서 화합물 336(1.16 g, 14.2% 수율)을 얻었다.
중간체 338의 제조
2-클로로-1,3-티아졸-5-카르복실산(0.5 g, 3.057 mmol)을 EtOAc(5.2 mL) 중에 용해시키고, EtOAc 중 50% T3P(4.41 mL) 및 아세토하이드라지드(226 mg, 3.057 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 70℃에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 가수분해하고, 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하였다. 휘발성 성분을 로타바프(rotavap)에서 제거하였다. 이 물질을 HPLC 및 NMR로 분석하였으며, 이는 T3P 불순물을 갖는 중간체 338(240 mg, 39% 수율)을 보여준다. 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 339의 제조
tBuXPhos Pd G3(36.5 mg, 0.046 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 1,4-다이옥산(8 mL) 중 화합물 1a(250 mg, 0.459 mmol), 5-클로로-1-(4-메톡시벤질)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(262 mg, 0.871 mmol) 및 NaOtBu(132 mg, 1.37 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 하에서 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 다이클로로메탄(20 mL)으로 희석시키고, H2O(10 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리제: 다이클로로메탄:메탄올 = 1:0 내지 10:1)로 정제하여, 황색 오일로서 중간체 339(180 mg, 37.06% 수율)를 얻었다.
중간체 340(1-(벤질옥시)-4-플루오로-2-니트로벤젠)의 제조:
DMF(50 mL) 중 4-플루오로-2-니트로(5 g, 31.827 mmol) 및 Cs2CO3(20.74 g, 63.653 mmol)의 용액에 실온에서 6시간 동안 벤질 브로마이드(4 mL, 33.418 mmol)를 첨가하였다.
완료 시에(TLC), 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석시키고, 물(200 mL)로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 10% EtOAc)로 정제하여, 농후한 황색 오일로서 중간체 340(1-(벤질옥시)-4-플루오로-2-니트로벤젠)(7.85 g, 수율 99%)을 얻었다.
중간체 341(2-벤질옥시-5-플루오로-아닐린)의 제조:
주위 온도에서 EtOH(30 mL) 중 중간체 340(1 g, 4.045 mmol) 및 NH4Cl(2.15 g, 40.196 mmol)의 혼합물에 아연 분말(2.63 g, 40.208 mmol)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 하룻밤 50℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, Celite® 패드 상에서 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(50 mL)와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 회전 증발시켜, 갈색 오일로서 중간체 340(2-벤질옥시-5-플루오로-아닐린)(875 mg, 수율 99%)을 얻었다.
중간체 342( N -(2-벤질옥시-5-플루오로-페닐)사이클로프로판카르복스아미드)의 제조:
0 °에서 무수 다이클로로메탄(20 mL) 중 중간체 341(2-벤질옥시-5-플루오로-아닐린)(1.37 g, 6.306 mmol) 및 Et3N(2.64 mL, 19.92 mmol)의 용액에 사이클로프로판 카르보닐 클로라이드(0.7 mL, 7.57 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다.
완료 시에(TLC), 반응 혼합물을 다이클로로메탄(100 mL)의로 세척하고, 물(100 mL)로 세척하였다. 수성 층을 다이클로로메탄(30 mL x 2)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 60% EtOAc)로 정제하여, 무색 고체로서 중간체 342(N-(2-벤질옥시-5-플루오로-페닐)사이클로프로판카르복스아미드)(1.55 g, 수율 86%)를 얻었다.
중간체 343( N -(2-벤질옥시-5-플루오로-페닐)사이클로프로판카르보티오아미드)의 제조:
1,4-다이옥산(30 mL) 중 중간체 342(N-(2-벤질옥시-5-플루오로-페닐)사이클로프로판카르복스아미드)(1 g, 3.505 mmol)의 용액에 라베슨(Lawesson) 시약(0.8 g, 1.963 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 6시간 동안 100℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 15% EtOAc)로 정제하여, 담황색 고체로서 중간체 343(N-(2-벤질옥시-5-플루오로-페닐)사이클로프로판카르보티오아미드)(0.815 g, 77%)을 얻었다.
중간체 344(4-(2-벤질옥시-5-플루오로-페닐)-3-사이클로프로필-5-메틸-1,2,4-트라이아졸)의 제조:
하이드라진 수화물(0.28 mL, 2.883 mmol)을 주위 온도에서 THF(20 mL) 중 중간체 343(N-(2-벤질옥시-5-플루오로-페닐)사이클로프로판카르보티오아미드)(790 mg, 2.622 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 60분 후에, 용액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 트라이에틸 오르토아세테이트(5 mL)로 처리하였다. 혼합물을 80℃에서 30분 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 빙랭된 묽은 암모니아 수용액(15 mL), 물(25 mL)으로 처리하고, EtOAc(70 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 회전 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 솜털같은 크림색 고체로서 중간체 344(4-(2-벤질옥시-5-플루오로-페닐)-3-사이클로프로필-5-메틸-1,2,4-트라이아졸)(530 mg, 수율 62%)를 얻었다.
중간체 345(2-(3-사이클로프로필-5-메틸-1,2,4-트라이아졸-4-일)-4-플루오로-페놀)의 제조:
Pd/C(10%)(27 mg)를 메탄올(50 mL) 중 중간체 344(4-(2-벤질옥시-5-플루오로-페닐)-3-사이클로프로필-5-메틸-1,2,4-트라이아졸)(200 mg, 0.62 mmol)의 용액에 첨가하고, 주위 온도에서 하룻밤 수소화를 위해 유지하였다. 완료 시에(TLC), 촉매를 Celite® 베드를 통해 여과 제거하고, MeOH로 수회 세척하고, 합한 유기 층을 진공 중에서 농축시켜, 무색 고체로서 중간체 345(2-(3-사이클로프로필-5-메틸-1,2,4-트라이아졸-4-일)-4-플루오로-페놀)(135 mg, 수율 93%)를 얻었다.
중간체 346(7-[3-클로로-6-[2-(3-사이클로프로필-5-메틸-1,2,4-트라이아졸-4-일)-4-플루오로-페녹시]-1,2,4-트라이아진-5-일]-2-[(1R)-1-(3,3-다이메톡시사이클로부틸)-2-메틸-프로필]-2,7-다이아자스피로[3.4]옥탄)의 제조:
THF(4 mL) 중 중간체 307(130 mg, 0.3 mmol), 중간체 345(2-(3-사이클로프로필-5-메틸-1,2,4-트라이아졸-4-일)-4-플루오로-페놀)(70 mg, 0.3 mmol) 및 DBU(0.225 mL, 1.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 완료 시에, 반응 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 희석시키고, 물로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 회전 증발시켰다. 조 화합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 중 0 내지 70% n-헵탄)로 정제하여, 무색 오일로서 중간체 346(60 mg, 수율 31%)을 얻었다.
중간체 347(7-[6-[2-(3-사이클로프로필-5-메틸-1,2,4-트라이아졸-4-일)-4-플루오로-페녹시]-1,2,4-트라이아진-5-일]-2-[(1R)-1-(3,3-다이메톡시사이클로부틸)-2-메틸-프로필]-2,7-다이아자스피로[3.4]옥탄)의 제조:
THF(10 mL) 중 중간체 346(60 mg, 0.0957 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민(50 μL, 0.335 mmol)의 용액을 5분 동안 탈기하고, 이어서 Pd(dppf)Cl2.DCM(12 mg, 0.0144 mmol) 및 NaBH4(26 mg, 0.67 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소(3회)로 퍼지하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% K2CO3 수용액으로 켄칭하고, 이어서 다이클로로메탄(3 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리제로서 다이클로로메탄 중 0 내지 3% MeOH)로 정제하여, 회전장애 이성질체들의 혼합물로서 솜털같은 무색 고체로서 중간체 347(30 mg, 수율 52%)을 얻었다.
중간체 348(3-[(1R)-1-[7-[6-[2-(3-사이클로프로필-5-메틸-1,2,4-트라이아졸-4-일)-4-플루오로-페녹시]-1,2,4-트라이아진-5-일]-2,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-2-메틸-프로필]사이클로부타논)의 제조:
무수 다이클로로메탄(3 mL) 중 중간체 347(252 mg, 0.425 mmol)의 용액에 TFA(0.65 mL, 8.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3로 세척하고, 이어서 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜, 회전장애 이성질체들의 혼합물로서 솜털같은 크림색 고체로서 중간체 348(233 mg)을 얻었다.
중간체 349(5-사이클로프로필-3-메틸-아이소옥사졸)의 제조:
EtOH 중 1-사이클로프로필부탄-1,3-다이온(5 g, 39.634 mmol), NH2OH.HCl(3.31 g, 47.56 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 130℃에서 5분 동안 가열하였다.혼합물을 물(25 mL)에 첨가하고, 이어서 EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물에 플래시 컬럼 정제(용리제로서 헵탄 중 0 내지 90% EtOAc)를 수행하여, 주 위치이성질체로서 5-사이클로프로필-3-메틸-아이소옥사졸(2.4 g, 44%)을 얻었다. 위치이성질체들의 혼합물을 분리 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체 350(4-브로모-5-사이클로프로필-3-메틸-아이소옥사졸)의 제조:
N-브로모석신이미드(1.532 g, 8.607 mmol)를 DMF(8 mL) 중 중간체 349(0.5 g, 4.06 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다.
완료 시에(LCMS), 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 다이에틸 에테르(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물에 플래시 컬럼 정제(용리제로서 헵탄 중 0 내지 90% EtOAc)를 수행하여, 주 위치이성질체로서 중간체 350(600 mg, 73%)을 얻었다.
중간체 351(5-사이클로프로필-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소옥사졸)의 제조:
중간체 350(6 g, 29.696 mmol)을 THF(250 mL) 중에 용해시키고, N2 하에서 -78℃로 냉각시켰다. n-BuLi(헥산 중 2.5 M)(17.8 mL, 2.5 M, 44.5 mmol)를 용액에 서서히 첨가하고, 이어서 이것을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 2-아이소프록시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥소보롤란(7.27 mL, 35.635 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, -78℃에서 추가 2시간 동안 교반하고, 이어서 그것을 실온으로 가온하고, 하룻밤 교반하였다. 반응물을 NH4Cl 포화 용액을 첨가하여 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리제로서 헵탄 중 0 내지 5% EtOAc)로 정제하여, 위치이성질체 혼합물로서 중간체 51(5 g, 67%)을 얻었다.
중간체 352(5-사이클로프로필-4-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-아이소옥사졸)의 제조:
다이옥산(250 mL) 중 중간체 351(1.823 g, 7.316 mmol) 및 2-브로모-4-플루오로-1-메톡시-벤젠(1 g, 4.877 mmol)의 용액에 포화 NaHCO3 수용액(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 탈기하였다. 이것에 [Ph3P]4Pd(1.127 g, 0.975 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 다이클로로메탄 및 물을 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 다이클로로메탄(2x)로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리제로서 헵탄 중 0 내지 70% EtOAc)로 정제하여 5-사이클로프로필-4-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-메틸-아이소옥사졸(0.65 g, 53%)을 얻었다.
중간체 353(2-(5-사이클로프로필-3-메틸-아이소옥사졸-4-일)-4-플루오로-페놀)의 제조:
다이클로로메탄(10 mL) 중 중간체 352(150 mg, 0.607 mmol)의 용액을 5 내지 10℃의 온도로 냉각시켰다. 이것에, 삼브롬화붕소(169 μL, 1.82 mmol)를 적가하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 다이클로로메탄(2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리제로서 헵탄 중 0 내지 70% EtOAc)로 정제하여 중간체 353(70 mg, 49%)을 얻었다.
중간체 354(4-[2-[[3-클로로-5-[2-[(1R)-1-(3,3-다이메톡시사이클로부틸)-2-메틸-프로필]-2,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일]-1,2,4-트라이아진-6-일]옥시]-5-플루오로-페닐]-5-사이클로프로필-3-메틸-아이소옥사졸)의 제조:
THF(90 mL) 중 중간체 307(700 mg, 1.626 mmol), 중간체 353(392 mg, 1.678 mmol) 및 DBU(1.2 mL, 8.13 mmol)의 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 완료 시에, 반응 혼합물을 다이클로로메탄(100 mL)으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 다이클로로메탄(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 회전 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 중 0 내지 2% MeOH)로 정제하여 중간체 354(380 mg, 수율 37%)를 얻었다.
중간체 355(5-사이클로프로필-4-[5-플루오로-2-[[5-[2-[(1R)-1-(3,3-다이메톡시사이클로부틸)-2-메틸-프로필]-2,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일]-1,2,4-트라이아진-6-일]옥시]페닐]-3-메틸-아이소옥사졸)의 제조:
Pd/C(10%)(45 mg)를 주위 온도에서 MeOH(50 mL) 중 중간체 354(260 mg, 0.415 mmol) 및 티오펜(0.10 mL, 0.4 M, 0.041 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 H2(1 atm) 하에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시에(LCMS), 혼합물을 Dicalite로 여과하고, 용매를 진공 하에서 증발시켜 중간체 355(100 mg, 41%)를 얻었다.
중간체 356(3-[(1R)-1-[7-[6-[2-(5-사이클로프로필-3-메틸-아이소옥사졸-4-일)-4-플루오로-페녹시]-1,2,4-트라이아진-5-일]-2,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-2-메틸-프로필]사이클로부타논)의 제조:
무수 다이클로로메탄(30 mL) 중 중간체 355(300 mg, 0.51 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(0.775 mL, 10.123 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석시켰다. 유기 층을 10% Na2CO3 수용액으로 세척하고, 이어서 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜, 정량적 수율로 중간체 356을 얻었다.
화합물의 제조
화합물 1:
CH2Cl2(3 mL) 중 화합물 490(250 mg, 0.388 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA(2.0 mL, 26 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaOH(2 M) 수용액을 사용하여 pH = 13으로 조정하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 CH2Cl2(10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축 건조시켜, 황색 오일로서 화합물 1(185 mg, 조 물질)을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
하기에 보고된 화합물들을 상응하는 중간체로부터 출발하여 화합물 1에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다:
화합물 1a 및 화합물 1b의 대안적인 제조
6 g의 화합물 490에 대해 반응을 2회 수행하였다. 생성된 조 혼합물을 후처리 및 정제를 위해 합하였다.
CH2Cl2(150 mL) 중 화합물 490(6 g, 9.4 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA(14 mL, 186 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaOH(2 M) 수용액을 사용하여 pH = 13으로 조정하였다. 이어서, 두 반응 모두로부터 생성된 혼합물을 CH2Cl2(10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축 건조시켰다. 잔류물(10.1 g)을 키랄 SFC(고정상: Chiralpak IG 5 μm, 250 * 30 mm, 이동상: 60% CO2, EtOH/iPrOH/DCM = 40/40/20 v/v/v(+3.0% iPrNH2)의 40% 혼합물)를 통해 수행하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에서 증발시켜 3.8 g의 화합물 1a 및 3.8 g의 화합물 1b를 얻었다.
화합물 2의 제조:
CH2Cl2(5 mL) 중 화합물 1(150 mg, 조 물질) 및 아세트산(36 μL, 0.63 mmol)의 용액에 T3P(403 mg, 0.633 mmol, 50% 순도) 및 DIEA(147 μL, 0.828 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(20 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3(10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 HPLC(컬럼: ACE 5 C18-AR 150 * 30 mm * 5μm, 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3)-ACN, 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 30 mL/분, 구배 조건 = 25% B 내지 55% B)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에서 증발시켜 잔류물을 얻었으며, 이것을 아세토니트릴(2 mL)과 물(8 mL) 사이에 분배하였다. 용액을 동결건조로 건조시켜, 백색 분말로서 화합물 2(60.0 mg)를 얻었다.
1H NMR CDCl3 (Varian_400 ㎒): δ 8.93 (br.s., 1H), 8.46 (s, 1H), 8.40 (br.s., 1H), 7.49 -7.31 (m, 1H), 7.26 -7.18 (m, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 1H), 6.02 (br.s., 0.2H), 5.60 (br.s., 0.6H), 4.26 - 4.12 (m, 1H), 3.80 - 3.42 (m, 4H), 3.19 - 2.99 (m, 3H), 2.52 - 2.35 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.89 - 1.55 (m, 6H), 1.19 - 0.94 (m, 3H), 0.92 - 0.62 (m, 7H)
19F NMR(376 ㎒, CDCl3): -115.85(s, 1F)
하기에 보고된 화합물을, 화합물 1로부터 출발하여 화합물 2에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다:
화합물 2a의 제조:
1.7 g의 화합물 1a에 대해 반응을 2회 수행하였다. 생성된 조 혼합물을 후처리 및 정제를 위해 합하였다.
DCM(25 mL) 중 화합물 1a(1.7 g, 3.12 mmol) 및 아세트산(0.4 mL, 7.1 mmol)의 용액에 T3P(4.3 mL, 7.2 mmol, 50% 순도) 및 DIEA(1.7 mL, 9.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석시켰다. 두 반응 모두의 합한 혼합물을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: 0.1% NH4OH, 5% MeOH, 95% DCM 내지 0.1% NH4OH, 8% MeOH, 92% DCM의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에서 증발시켜 잔류물을 얻었으며, 이것을 아세토니트릴(2 mL)과 물(8 mL) 사이에 분배하였다. 용액을 동결건조시켜, 백색 분말로서 화합물 2a(1.69; 46%)를 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 8.80 - 9.02 (m, 1H), 8.41 (br s, 2H), 7.98 (br d, J=7.2 ㎐, 1H), 7.52 - 7.63 (m, 1H), 7.39 - 7.50 (m, 2H), 3.95 (dq, J=16.2, 8.2 ㎐, 1H), 3.37 - 3.83 (m, 4H), 3.05 (br s, 3H), 2.84 - 2.99 (m, 1H), 2.13 - 2.31 (m, 2H), 1.89 - 2.03 (m, 3H), 1.78 - 1.88 (m, 1H), 1.65 - 1.77 (m, 5H), 1.50 - 1.64 (m, 2H), 0.61 - 1.18 (m, 10H)
화합물 2a 및 화합물 2b의 대안적인 제조:
화합물 2a(*R)
화합물 2b(*S)
화합물 2(30 mg, 0.051 mmol)를 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD-H(250 mm * 30 mm, 5 μm), 용리제: 0.1% NH3H2O EtOH 중 30% (v/v) 초임계 CO2, 유량: 50 mL/분)로 분리하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 ACN 및 물 중에 재용해시키고, 동결건조시켜, 둘 모두 백색 분말로서 화합물 2a(13 mg, 43% 수율) 및 화합물 2b(11 mg, 37% 수율)를 얻었다.
화합물 303의 제조:
DCM(5 mL) 중 화합물 1a(100 mg, 0.184 mmol) 및 사이클로프로판카르복실산(36.2 mg, 0.420 mmol)의 용액에 T3P(268 mg, 0.421 mmol, EtOAc 중 50%) 및 DIEA(118 mg, 0.913 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(10 mL)으로 희석시키고, H2O(10 mL) 및 염수(10 mL)로 희석시켰다. Na2SO4로 건조시킨 후에, 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini-NX 150 * 30 mm * 5 μm, 이동상 A: 물(0.04% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN, 유량: 30 mL/분, 구배 조건 = 40% B 내지 70%)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 동결건조시켜, 백색 분말로서 화합물 303(50 mg, 44% 수율)을 얻었다.
1H NMR CDCl3 (Bruker_400 ㎒): δ 8.94 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.44 - 8.34 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 1H), 6.31 - 5.68 (m, 1H), 4.29 - 4.13 (m, 1H), 3.82 - 3.30 (m, 4H), 3.26 - 2.91 (m, 4H), 2.56 - 2.35 (m, 2H), 2.20 - 1.93 (m, 4H), 1.80 - 1.55 (m, 4H), 1.36 - 1.22 (m, 1H), 1.20 - 1.03 (m, 2H), 1.02 - 0.91 (m, 3H), 0.91 - 0.79 (m, 7H), 0.76 - 0.64 (m, 2H).
하기에 보고된 화합물들을 적절한 출발 물질(예를 들어, 화합물 1a 또는 다른 적절한 출발 물질)로부터 출발하여 화합물 2a 또는 화합물 303에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
화합물 508의 제조
DCM(30 mL) 중 DMF(0.1 mL) 중 중간체 14(500 mg, 1.54 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에서 0℃에서 이염화옥살릴(1.05 g, 8.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 (35℃ 미만에서) 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 DCM(30 mL) 중에 용해시키고, TEA(5.0 mL, 35.9 mmol)를 N2 분위기 하에서 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3분 동안 교반하였다. DCM(2 mL) 중 중간체 25(600 mg, 1.55 mmol)를 N2 분위기 하에서 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석시키고, H2O(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 FCC(PE:EtOAc = 1:3 내지 0:1)로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 508(260 mg, 18% 수율)을 얻었다.
화합물 3의 제조
다이옥산(5 mL) 중 화합물 508(260 mg, 0.395 mmol)의 용액에 4 M HCl/다이옥산(3.00 mL, 12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜, 담갈색 고체로서 화합물 3(240 mg, 조 HCl 염)을 얻었다(추가의 정제 없음).
화합물 4의 제조:
DCM(3 mL) 중 중간체 29(370 mg, 조 물질)의 용액에 4 M HCl/다이옥산(0.2 mL, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 먼저 Prep-HPLC(컬럼: Waters Xbridge Prep OBD C18 150 * 40 mm * 10 um, 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 25 mL/분, 구배 조건 = 30% B 내지 80% B)로 정제하고, 이어서 Prep-HPLC(컬럼: Boston Prime C18 150 * 30 mm * 5 um, 이동상 A: 물(0.04% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3), 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 25 mL/분, 구배 조건 = 55% B 내지 85% B)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 동결건조시켜, 백색 분말로서 화합물 4(8.00 mg, 2% 수율)를 얻었다.
1 H NMR CDCl 3 (Bruker-400 ㎒): δ 8.93 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 3.38-3.87 (m, 5H), 2.93-3.27 (m, 6H), 2.44 (s, 2H), 2.01 (d, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.33-1.91 (m, 11H), 1.11 (br s, 2H), 0.67-0.99 (m, 8H), 0.30-0.40 (m, 2H)
화합물 5의 제조:
PyBrOP(108 mg, 0.232 mmol)를 중간체 14(50 mg; 0.15 mmol), 중간체 28(61 mg, 0.16 mmol), TEA(0.12 mL, 0.88 mmol), 및 DMF(0.5 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Phenomenex Gemini-NX 150 x 30 mm x 5 um(용리제: 물(0.04% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)/ACN = 65/35 내지 41/59 v/v) 상에서의 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 동결건조로 건조시켜 용매 잔류물을 완전히 제거하여, 백색 고체로서 화합물 5(7.64 mg)를 얻었다.
1H NMR CDCl3 (Varian_400 ㎒): δ 8.93 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.37 (br. s, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 4.83 - 4.73 (m, 2H), 4.40 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 3.75 - 3.42 (m, 4H), 3.41 - 3.16 (m, 2H), 3.16 - 3.03 (m, 3H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.05 - 1.99 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 4H), 1.56 - 1.39 (m, 4H), 1.37 - 1.28 (m, 1H), 1.16 - 1.03 (m, 2H), 0.98 - 0.63 (m, 8H).
화합물 6의 제조:
시아노붕수소화나트륨(30 mg; 0.477 mmol)을 MeOH(5 mL) 중 중간체 33(100 mg; 0.238 mmol), 중간체 34(107 mg; 0.477 mmol) 및 아세트산(14 μL; 0.238 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 60시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석시키고, 10% K2CO3 수용액에 부었다. 유기 층을 디캔팅하고, Chromabond®를 통해 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물(190 mg)을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(불규칙한 SiOH, 4 g + 4 g; 이동상: 0% NH4OH, 0% MeOH, 100% DCM 내지 1% NH4OH, 10% MeOH, 90% DCM의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜 54 mg의 물질을 얻었으며, 이것을 냉동 건조시켜(10 mL; 20% ACN, 80% 물), 52 mg(35% 수율)의 화합물 6을 얻었다.
하기 표에서의 화합물들을 화합물 6의 SFC 분리에 의해 제조하였다.
화합물 7 및 화합물 8의 제조:
화합물 7:
화합물 8:
NaBH3CN(139 mg; 2.21 mmol)을 MeOH(30 mL) 중 중간체 38b(*R)(600 mg; 1.1 mmol), 다이메틸아민 용액(2.76 mL; 5.52 mmol; THF 중 2M), AcOH(63 μL; 1.1 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석시키고, 10% K2CO3 수용액에 부었다. 유기 층을 DCM(3x)으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: 0% NH4OH, 0% MeOH, 100% DCM 내지 0.7% NH4OH, 7% MeOH, 93% DCM의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켰다. 잔류물(650 mg)을 비-키랄(achiral) SFC(CHIRALPAK AD-H 5 μm, 250 * 30 mm, 이동상: 82% CO2, 18% EtOH(0.3% iPrNH2))로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 백색 포말로서의 425 mg의 화합물 7 및 무색 오일로서의 62 mg의 화합물 8을 얻었다. 화합물 7을 물-ACN으로 냉동-건조시키고, 백색 고체로서 420 mg(66%)의 최종 화합물을 얻었다.
화합물 7
1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 8.92 (br, 1H) 8.41 (br s, 2H) 7.57 (br s, 1H) 7.46 (br d, J=7.6 ㎐, 2H) 3.40 - 3.79 (m, 4H) 2.89 - 3.14 (m, 4H) 2.27 - 2.38 (m, 1H) 2.05 (m, 2H) 1.97 (s, 9H) 1.72 - 1.87 (m, 2H) 1.61 (m, 2H) 1.45 (q, J=9.6 ㎐, 1H) 1.01 (m, 3H) 0.82 (br t, J=6.0 ㎐, 7H)
하기에 보고된 화합물들을 적절한 출발 물질(예를 들어, 중간체 38(*R) 또는 다른 적절한 출발 물질)로부터 출발하여 화합물 7의 제조에 대해 보고된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
하기에 보고된 화합물들을 적절한 출발 물질(예를 들어, 중간체 38a(*S) 또는 다른 적절한 출발 물질)로부터 출발하여 화합물 7의 제조에 대해 보고된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
하기에 보고된 화합물들을 적절한 출발 물질(예를 들어, 중간체 38b 또는 다른 적절한 출발 물질)로부터 출발하여 화합물 7의 제조에 대해 보고된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다. 필요하다면, 보호기의 표준 절단을 적용하였다:
화합물 331 및 화합물 332의 제조:
화합물 331
화합물 332
NaBH3CN(433 mg, 6.89 mmol)을 중간체 249a(800 mg, 1.38 mmol) 및 (S)-3-메톡시피롤리딘 하이드로클로라이드(418 mg, 4.13 mmol), MeOH(10 mL) 및 AcOH(0.237 mL)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 NH3H2O를 사용하여 pH = 8로 조정하고, Phenomenex Gemini 150 mm x 25 mm x 10 μm 컬럼(용리제: 30% 내지 60% (v/v) ACN 및 H2O(0.05% NH3H2O))을 사용하는 분취용 HPLC로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 동결건조시켜, 백색 고체로서 화합물 331(321 mg, 36% 수율) 및 화합물 332(49 mg, 5% 수율)를 얻었다.
화합물 331:
1 H NMR 메탄올- d 4 (Varian_400 ㎒): δ 9.01 - 8.85 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 1H), 7.45 - 7.28 (m, 2H), 7.21 - 7.07 (m, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 3.88 - 3.68 (m, 2H), 3.64 - 3.43 (m, 2H), 3.29 - 3.16 (m, 7H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.26 - 2.13 (m, 3H), 2.11 - 1.96 (m, 4H), 1.86 - 1.66 (m, 5H), 1.08 - 0.98 (m, 2H), 0.97 - 0.86 (m, 6H), 0.83 - 0.75 (m, 2H).
화합물 332:
1 H NMR 메탄올- d 4 (Varian_400 ㎒): δ 9.00 - 8.87 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 1H), 3.85 - 3.69 (m, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 3.30 - 3.14 (m, 7H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.81 - 2.53 (m, 4H), 2.32 - 2.16 (m, 2H), 2.15 - 1.97 (m, 6H), 1.89 - 1.66 (m, 4H), 1.08 - 0.98 (m, 2H), 0.96 - 0.85 (m, 6H), 0.84 - 0.74 (m, 2H).
하기에 보고된 화합물들을 중간체 249a(*S)로부터 출발하여 화합물 331 및 화합물 332에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다:
하기에 보고된 화합물들을 중간체 249b(*R)로부터 출발하여 화합물 331에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다:
화합물 9의 제조:
NaBH3CN(162 mg; 2.58 mmol)을 MeOH(41 mL) 중 중간체 38b(*R)(700 mg; 1.288 mmol), 4-(메틸설포닐)피페리딘(1.05 g; 6.438 mmol), AcOH(74 μL; 1.3 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석시키고, 10% K2CO3 수용액에 부었다. 유기 층을 DCM(3x)으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: 0% NH4OH, 0% MeOH, 100% DCM 내지 0.7% NH4OH, 7% MeOH, 93% DCM의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켰다. 잔류물(684 mg)을 물-ACN으로 냉동-건조시키고, 655 mg(73%)의 최종 화합물 9를 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 8.95 (br, 1H) 8.41 (br s, 2H) 7.57 (br d, J=3.4 ㎐, 1 H) 7.41 - 7.49 (m, 2H) 3.39 - 3.79 (m, 4H) 2.85 - 3.15 (m, 10H) 2.38 - 2.47 (m, 1H) 2.02 - 2.16 (m, 2H) 1.96 (br d, J=9.8 ㎐, 5H) 1.80 - 1.89 (m, 1H) 1.41 - 1.78 (m, 8H) 1.00 (m, 3H) 0.82 (t, J=6.2 ㎐, 7H)
화합물 10 및 화합물 33의 제조:
화합물 10:
피페리딘 모이어티가 하나의 시스 이성질체임(어느 것이 시스인지는 결정되지 않음)
화합물 33:
피페리딘 모이어티가 하나의 시스 이성질체임(어느 것이 시스인지는 결정되지 않음)
NaBH3CN(40.7 mg; 0.65 mmol)을 MeOH(15 mL) 중 중간체 38b(*R)(176.1 mg; 0.33 mmol), 시스-3-플루오로피페리딘-4-올(201.6 mg; 1.30 mmol), AcOH(19 μL; 0.32 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석시키고, 10% K2CO3 수용액에 부었다. 유기 층을 DCM(3x)으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: 0% NH4OH, 0% MeOH, 100% DCM 내지 0.1% NH4OH, 12% MeOH, 88% DCM의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켰다. 잔류물(650 mg)을 비-키랄 SFC(CHIRALPAK AD-H 5 μm, 250 * 30 mm, 이동상: 80% CO2, 20% EtOH(0.3% iPrNH2))로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 물-ACN의 혼합물로 냉동-건조시킨 후에, 29 mg(14%)의 화합물 10 및 25 mg(12%)의 화합물 33.
화합물 10: 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 8.88 - 8.97 (m, 1H), 8.41 (br s, 2H), 7.57 (br s, 1H), 7.47 (br d, J=7.5 ㎐, 2H), 4.89 (d, J=4.7 ㎐, 1H), 4.43 - 4.60 (m, 1H), 3.38 - 3.79 (m, 6H), 2.87 - 3.14 (m, 5H), 1.39 - 2.32 (m, 15H), 1.00 (br d, J=6.9 ㎐, 3H), 0.83 (br t, J=5.8 ㎐, 7H)
화합물 12 및 화합물 13의 제조:
화합물 12
화합물 13
NaBH3CN(35 mg; 0.55 mmol)을 MeOH(9 mL) 중 중간체 38b(*R)(150 mg; 0.28 mmol), (3S)-3-메틸피롤리딘-3-올(140 mg; 1.38 mmol), AcOH(16 μL; 0.28 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석시키고, 10% K2CO3 수용액에 부었다. 유기 층을 DCM(3x)으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: 0.3% NH4OH, 3% MeOH, 97% DCM 내지 1% NH4OH, 10% MeOH, 90% DCM의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발시켜 130 mg의 화합물 12 및 화합물 13의 혼합물을 얻었다. 잔류물(130 mg)을 역상(이동상: 65% NH4CO3(0.2%), 35% ACN 내지 25% NH4CO3(0.2%), 75% ACN의 구배)으로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켰으며, 이것을 물-ACN으로 냉동-건조시켜, 백색 고체로서 80 mg(46%)의 최종 화합물 12를 얻었다.
화합물 12
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 8.88 - 8.96 (m, 1H), 8.41 (br s, 2H), 7.57 (br d, J=2.0 ㎐, 1H), 7.41 - 7.51 (m, 2H), 4.45 (s, 1H), 3.38 - 3.77 (m, 4H), 2.88 - 3.20 (m, 4 H), 2.58 - 2.64 (m, 1H), 2.36 - 2.44 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.90 - 2.08 (m, 4H), 1.46 - 1.90 (m, 8H), 1.21 (s, 3H), 0.90 - 1.07 (m, 3 H), 0.82 (dd, J=6.8, 3.1 ㎐, 7H)
화합물 14 및 화합물 15의 제조
화합물 14
화합물 15
NaBH3CN(35 mg; 0.55 mmol)을 MeOH(9 mL) 중 중간체 38b(*R)(150 mg; 0.28 mmol), 헥사하이드로-1H-푸로[3,4-C]피롤(156 mg; 1.38 mmol), AcOH(16 μL; 0.28 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석시키고, 10% K2CO3 수용액에 부었다. 유기 층을 DCM(3x)으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: 0.3% NH4OH, 3% MeOH, 97% DCM 내지 0.7% NH4OH, 7% MeOH, 93% DCM의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발시켜 하기를 얻었다: 79 mg: 이것은 물-ACN으로 냉동-건조시켜, 백색 고체로서의 79 mg(44%)의 화합물 14를 얻었음; 및 95 mg의 화합물 14 및 화합물 15의 혼합물: 이것은 추가로 정제하지 않았음.
화합물 14
1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 8.88 - 8.98 (m, 1 H), 8.36 - 8.46 (m, 2 H), 7.56 (br d, J=4.1 ㎐, 1 H), 7.41 - 7.50 (m, 2 H), 3.66 - 3.76 (m, 3 H), 3.39 - 3.63 (m, 4 H), 3.35 (br dd, J=8.5, 3.7 ㎐, 3 H), 2.88 - 3.16 (m, 4 H), 2.62 - 2.68 (m, 2 H), 2.53 - 2.61 (m, 2 H), 2.34 - 2.48 (m, 4 H), 2.14 - 2.22 (m, 2 H), 1.48 - 2.11 (m, 12 H), 0.91 - 1.05 (m, 3 H), 0.82 (dd, J=6.9, 4.9 ㎐, 7 H)
화합물 16 및 화합물 17의 제조
화합물 16
화합물 17
NaBH3CN(139 mg; 2.21 mmol)을 MeOH(15 mL) 중 중간체 38b(*R)(600 mg; 1.1 mmol), 4-메톡시피페리딘(636 mg; 5.52 mmol), AcOH(64 μL; 1.1 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석시키고, 10% K2CO3 수용액에 부었다. 유기 층을 DCM(3x)으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: 0% NH4OH, 0% MeOH, 100% DCM 내지 0.1% NH4OH, 6% MeOH, 94% DCM의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜 355 mg의 화합물 16, 및 155 mg의 화합물 16 및 화합물 17의 혼합물을 얻었다. 화합물 16(355 mg)을 역상 크로마토그래피(이동상: 40% NH4CO3(0.2%), 60% ACN 내지 10% NH4CO3(0.2%), 90% ACN의 구배)로 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜 264 mg의 화합물 16을 얻었으며, 이것을 물-ACN으로 냉동-건조시켜, 백색 고체로서 250 mg(35%)의 최종 화합물을 얻었다.
화합물 16
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 8.88 - 8.98 (m, 1H), 8.41 (br s, 2H), 7.57 (br s, 1H), 7.40 - 7.50 (m, 2H), 3.39 - 3.79 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 2.88 - 3.16 (m, 6H), 2.36 - 2.43 (m, 1H), 2.00 - 2.18 (m, 2H), 1.70 - 2.00 (m, 10H), 1.55 - 1.67 (m, 2H), 1.46 (q, J=9.7 ㎐, 1H), 1.29 - 1.40 (m, 2H), 1.00 (br s, 3H), 0.82 (br dd, J=6.9, 3.9 ㎐, 7H)
화합물 18의 제조:
중간체 38b(*R) 및 피롤리딘으로부터 출발하여 화합물 12 및 화합물 13의 합성에 대해 사용된 것과 유사한 절차에 의해 화합물 18을 제조하였다. 40 mg(36%)의 화합물 18을 얻었다.
화합물 20 및 화합물 21의 제조:
화합물 20
화합물 21
중간체 38b(*R) 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄으로부터 출발하여 화합물 7 및 화합물 8의 합성에 대해 사용된 것과 유사한 절차에 의해 화합물 20 및 화합물 21을 제조하였다. 45 mg(26%)의 화합물 20 및 45 mg(26%)의 화합물 21을 얻었다.
화합물 20
1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 8.93 (br s, 1H), 8.41 (br s, 2H), 7.57 (br s, 1H), 7.37 - 7.49 (m, 2H), 4.56 (s, 4H), 3.39 - 3.82 (m, 4H), 3.13 - 3.23 (m, 4H), 2.85 - 3.12 (m, 4H), 2.71 - 2.83 (m, 1H), 1.84 - 2.07 (m, 5H), 1.68 - 1.83 (m, 2H), 1.51 - 1.67 (m, 2H), 1.42 (q, J=9.8 ㎐, 1H), 0.62 - 1.09 (m, 10H)
화합물 22의 제조:
TBAF(11.5 mL; 11.3 mmol; THF 중 1M)를 MeTHF(25 mL) 중 중간체 39(1.09 g; 1.26 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% K2CO3 수용액에 부었다. 유기 층을 EtOAc(3x)로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물(1.36 g)을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: 0% NH4OH, 0% MeOH, 100% DCM 내지 0.7% NH4OH, 7% MeOH, 93% DCM의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켰다. 잔류물(604 mg)을 역상(이동상: 75% NH4CO3(0.2%), 25% ACN 내지 35% NH4CO3(0.2%), 65% ACN의 구배)으로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켰으며, 이것을 물-ACN으로 냉동-건조시켜, 백색 고체로서 313 mg(40%)의 화합물 22를 얻었다.
화합물 313 및 화합물 314의 제조:
화합물 313(*R):
화합물 314(*S):
ZnCl2(450 mg, 3.30 mmol)를 MeOH(10 mL) 중 중간체 236(200 mg, 1.02 mmol) 및 중간체 33(450 mg, 1.07 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH3CN(200 mg, 3.18 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 물로 켄칭하고, 여과하였다. 여과액을 증발시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 먼저 분취용 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini NX-C18 75 * 30 mm * 3 um, 이동상 A: H2O(0.05% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN, 구배 조건 = 35% B 내지 65% B)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 동결건조시켜 100 mg의 잔류물을 얻었으며, 이것을 SFC(DAICEL CHIRALPAK AD-H(250 mm * 30 mm, 10 um); 이동상: A: 초임계 CO2, B: 0.1% NH3H2O EtOH, A:B = 50:50(80 mL/분으로))로 추가로 분리하였다. 원하는 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 물(10 mL) 중에 재현탁시키고, 동결건조시켜, 백색 분말로서 화합물 313(23 mg, 4% 수율) 및 화합물 314(30 mg, 5% 수율)를 얻었다.
하기에 보고된 화합물들을 적절한 중간체로부터 출발하여 화합물 313 및 화합물 314에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다:
화합물 347의 제조:
화합물 1a(150 mg, 0.275 mmol), N,N-다이메틸아크릴아미드(55 mg, 0.56 mmol) 및 TEA(110 mg, 1.09 mmol)를 10 mL 밀봉 튜브 내로 첨가한 후, EtOH(5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반한 후, 그것을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜, 황색 오일로서 화합물 347(200 mg, 조 물질)을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
하기에 보고된 화합물을, 화합물 1a로부터 출발하여 화합물 347에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다:
화합물 357의 제조:
포름산(0.2 mL, 5.3 mmol)을 ACN(3 mL) 및 H2O(1 mL) 중 중간체 270(350 mg, 0.462 mmol)의 용액에 적가하였다.생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 조 생성물을 분취용 HPLC(Welch Xtimate C18 150 * 30 mm * 5 um, 이동상 A: 물(0.225% 포름산), 이동상 B: ACN, 구배 조건: 8% B 내지 30% B v/v)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 동결건조시켜, 백색 고체로서 화합물 357(305 mg, 87% 수율)을 얻었다.
하기에 보고된 화합물을 상응하는 중간체로부터 출발하여 화합물 357에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다:
화합물 23의 제조:
NaBH3CN(46 mg; 0.74 mmol)을 MeOH(12 mL) 중 중간체 46b(*S)(200 mg; 0.37 mmol), 4-(메틸설포닐)피페리딘(301 mg; 1.84 mmol), AcOH(21 μL; 0.36 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석시키고, 10% K2CO3 수용액에 부었다. 유기 층을 DCM(3x)으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: 0.3% NH4OH, 3% MeOH, 97% DCM 내지 0.7% NH4OH, 10% MeOH, 90% DCM의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 물-ACN으로 냉동-건조시키고, 백색 고체로서 145 mg(57%)의 화합물 23을 얻었다.
하기에 보고된 화합물들을 중간체 46b(*S)로부터 출발하여 화합물 23에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다:
화합물 351의 제조:
ACN(3 mL) 중 화합물 352(40 mg, 0.072 mmol)의 용액에 중간체 268(35 mg, 0.180 mmol), K2CO3(50 mg, 0.359 mmol) 및 KI(24 mg, 0.145 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 DCM(8 mL)과 H2O(5 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM(8 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축 후에, 조 생성물을 분취용 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini-NX 80 mm x 40 mm 3 μm, 이동상 A: H2O(0.05% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN, 유량: 30 mL/분, 구배 조건 = 40% B 내지 70% B)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 동결건조시켜, 백색 분말로서 화합물 351(14 mg, 28% 수율)을 얻었다.
화합물 25의 제조:
NaBH3CN(25 mg; 0.41 mmol)을 MeOH(8 mL) 중 중간체 52a(*R)(110 mg; 0.2 mmol), 4-(메틸설포닐)피페리딘(165 mg; 1.01 mmol), AcOH(12 μL; 0.2 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석시키고, 10% K2CO3 수용액에 부었다. 유기 층을 DCM(3x)으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: 0% NH4OH, 0% MeOH, 100% DCM 내지 0.1% NH4OH, 5% MeOH, 95% DCM의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켰다. 잔류물(72 mg)을 물-ACN으로 냉동-건조시키고, 백색 고체로서 65 mg(47%)의 화합물 25를 얻었다.
하기에 보고된 화합물들을 적절한 출발 물질(예를 들어, 중간체 52a(*R) 또는 임의의 다른 관련 중간체)로부터 출발하여 화합물 25의 제조에 대해 보고된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
화합물 26의 제조:
NaBH3CN(23 mg; 0.37 mmol)을 MeOH(8 mL) 중 중간체 52b(*S)(100 mg; 0.2 mmol), 4-(메틸설포닐)피페리딘(165 mg; 1.01 mmol), AcOH(11 μL; 0.18 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석시키고, 10% K2CO3 수용액에 부었다. 유기 층을 DCM(3x)으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: 0% NH4OH, 0% MeOH, 100% DCM 내지 0.1% NH4OH, 5% MeOH, 95% DCM의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켰다. 잔류물(90 mg)을 물-ACN으로 냉동-건조시키고, 백색 고체로서 77 mg(61%)의 화합물 26을 얻었다.
하기에 보고된 화합물들을 적절한 출발 물질(예를 들어, 중간체 52b(*S) 또는 임의의 다른 관련 중간체)로부터 출발하여 화합물 26의 제조에 대해 보고된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
화합물 159 및 화합물 160의 제조:
화합물 159:
화합물 160:
테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(0.7 mL, 0.7 mmol, 1M)을 실온에서 THF(3 mL) 중 중간체 5(94 mg, 0.14 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 10% K2CO3 용액을 사용하여 염기성화하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 106 mg의 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: 98% DCM, 2% MeOH(+10% NH4OH) 내지 90% DCM, 10% MeOH(+10% NH4OH)의 구배)로 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 수집하고, 증발 건조시켰다. 생성된 혼합물(59 mg)을 키랄 SFC(고정상: CHIRALPAK AD-H 5 μm, 250 * 21.2 mm, 이동상: 75% CO2, 25% iPOH(0.3% iPrNH2))로 분리하였다. 분획을 함유하는 생성물을 수집하고, 증발 건조시켜 하기를 얻었다: 26 mg: 이것은 물-ACN으로 냉동-건조시켜 22 mg(28%)의 화합물 159를 얻었음; 및 24 mg: 이것은 물-ACN으로 냉동-건조시켜, 백색 고체로서 21 mg(27%)의 화합물 160을 얻었음.
화합물 161 및 화합물 162의 제조:
화합물 161:
화합물 162:
DMF(15 mL) 중 중간체 67(250 mg, 0.38 mmol)의 용액에 T3P(0.5 mL, 0.75 mmol, 50% 순도) 및 Et3N(0.16 mL, 1.13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Mg2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: 0.1% NH4OH, 0% MeOH, 100% DCM 내지 0.1% NH4OH, 10% MeOH, 90% DCM의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물(300 mg)을 역상(고정상: YMC-actus Triart C18 10 μm, 30 * 150 mm, 이동상: 40% NH4HCO3 0.2% pH = 9.5, 35% ACN, 70% MeOH 내지 20% NH4HCO3 0.2% pH = 10, 40% ACN, 40% MeOH의 구배)으로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다.
화합물 161을 아세토니트릴(2 mL)과 물(8 mL) 사이에 분배하였다. 용액을 동결건조로 건조시키고, 백색 고체로서 58 mg의 화합물 161을 얻었다.
화합물 162를 아세토니트릴(2 mL)과 물(8 mL) 사이에 분배하였다. 용액을 동결건조로 건조시키고, 백색 고체로서 14 mg의 화합물 162를 얻었다.
화합물 166, 화합물 167 및 화합물 168의 제조: .
화합물 166:
화합물 167:
화합물 168:
NaBH3CN(92 mg; 1.46 mmol)을 MeOH(19 mL) 중 중간체 75(414 mg; 0.73 mmol), 헥사하이드로-1H-푸로[3,4-C]피롤(240 μL; 2.19 mmol) 및 AcOH(41 μL; 0.72 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% K2CO3 수용액 및 EtOAc에 부었다. 혼합물을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물(610 mg)을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: 0% NH4OH, 0% MeOH, 100% DCM 내지 0.1% NH4OH, 10% MeOH, 90% DCM의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜 140 mg의 화합물 166 및 82 mg의 불순한 분획을 얻었다.화합물 166(140 mg)을 키랄 SFC(고정상: CHIRALPAK AD-H 5 μm, 250 * 30 mm, 이동상: 80% CO2, 20% EtOH/iPrOH 50/50 v/v(+0.3% iPrNH2)의 혼합물)를 통해 분리하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜 하기를 얻었다: 12 mg의 화합물 167: 이것은 MeCN/물 = 20/80으로 냉동-건조시켜, 백색 분말로서의 11 mg(2%)의 화합물 167을 얻었음; 및 12 mg의 화합물 168: 이것은 MeCN/물 20/80으로 냉동-건조시켜, 백색 분말로서 11 mg(2%)의 화합물 168을 얻었음.
화합물 166의 82 mg의 불순한 분획을 역상(고정상: YMC-actus Triart C18 10 μm, 30 * 150 mm, 이동상: 40% NH4HCO3 0.2% pH = 9.5, 30% ACN, 30% MeOH 내지 20% NH4HCO3 0.2% pH = 9.5, 40% ACN, 40% MeOH의 구배)으로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜 추가 4 mg의 화합물 166을 얻었다.
하기에 보고된 화합물을 중간체 75로부터 출발하여 화합물 167에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다:
화합물 195의 제조:
테트라하이드로푸란(2 mL) 중 4-요오도-1-메틸-1H-피라졸(78 mg; 0.375 mmol)의 용액에 -70℃에서 n-부틸리튬(헥산 중 2.5M)(0.16 mL; 0.375 mmol)을 적가하였다. -70℃에서 20분 동안 교반한 후에, 반응 용액을 테트라하이드로푸란(2 mL) 중 중간체 38(200 mg; 0.341 mmol, 순도 92%)의 용액에 적가하고, -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(SunFire C18 OBD, 5 μm, 19 x 250 mm; 이동상 A: 물(0.1% NH4CO3), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 15% B 내지 40% B(11분만에))로 정제하여, 담황색 고체로서 9.6 mg(4%)의 화합물 195를 얻었다.
화합물 196의 제조:
아세토니트릴(17 mL) 중 화합물 500(350 mg; 0.568 mmol)의 용액에 TMSI(1.6 g; 11.350 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물(20 mL)로 켄칭하고, NaOH 용액(1 N)을 사용하여 pH 8 내지 9로 조정하고, 8 x 10 mL의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 역상 크로마토그래피(XBridge Prep OBD C18 컬럼, 19 x 250 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH4OH), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 30% B 내지 36% B(7.5분만에))로 정제하였다. 생성된 분획을 농축시키고 동결건조시켜, 황백색 고체로서 95.3 mg(26%)의 화합물 196을 얻었다.
화합물 197(RS), 화합물 197a(*R) 및 화합물 197b(*S)의 제조:
화합물 197(RS):
화합물 197a(*R):
화합물 197b(*S):
0℃에서, TFA(4.5 mL; 58.1 mmol)를 DCM(40 mL) 중 중간체 63(1.95 g; 2.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시켰다. 이어서, 용액을 pH = 9 내지 10이 될 때까지 1M NaOH 용액을 사용하여 염기성화하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후에, 생성된 혼합물을 DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물(2 g)을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: 95% DCM, 5% MeOH(+10% NH4OH) 내지 90% DCM, 10% MeOH(+10% NH4OH)의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 화합물 197(RS)(1.13 g, 68%)을 키랄 SFC(고정상: CHIRALPAK AD-H 5 μm, 250 * 30 mm, 이동상: 55% CO2, 45% ACN/iPrOH 20/80 v/v(+0.3% iPrNH2)의 혼합물)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 405 mg(25%)의 화합물 197(*R) 및 388 mg(24%)의 화합물 197b(*S)를 얻었다.
화합물 198a의 제조:
0℃에서, TFA(0.4 mL; 4.2 mmol)를 DCM(40 mL) 중 화합물 496a(*R)(143 mg; 0.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시켰다. 이어서, 용액을 pH = 9 내지 10이 될 때까지 1M NaOH 용액을 사용하여 염기성화하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후에, 생성된 혼합물을 DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물(2 g)을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: 95% DCM, 5% MeOH(+10% NH4OH) 내지 90% DCM, 10% MeOH(+10% NH4OH)의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 136 mg의 화합물 198a를 얻었다.
하기에 보고된 화합물들을 화합물 496b(*S)로부터 출발하여 유사한 방법에 따라 제조하였다:
화합물 199의 제조:
TFA(1.96 mL; 25.62 mmol)를 0℃에서 DCM(25 mL) 중 화합물 497(930 mg; 1.28 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 0 내지 5℃에서 30% NH4OH 수용액을 사용하여 염기성화하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Chromabond®를 통해 여과하고, 여과액을 증발시켜, 백색 포말로서 802 mg의 화합물 199(정량적)를 얻었다.
화합물 199a의 제조:
TFA(106 μL; 1.38 mmol)를 0℃에서 DCM(1.5 mL) 중 화합물 498(50 mg; 0.069 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 0 내지 5℃에서 30% NH4OH 수용액을 사용하여 염기성화하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Chromabond®를 통해 여과하고, 여과액을 증발시켜, 백색 포말로서 47 mg의 화합물 199a(정량적)를 얻었다.
하기에 보고된 화합물들을 상응하는 중간체로부터 출발하여 화합물 199에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다:
하기 표에서의 화합물들을 상응하는 출발 물질로부터 출발하여 중간체 29의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
화합물 154의 제조:
NaBH3CN(85 mg; 0.4 mmol)을 MeOH(6 mL) 중 화합물 197a(*R)(152 mg; 0.27 mmol), 옥세탄-3-카르브알데하이드(24 μL; 0.35 mmol; 2M) 의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 10% K2CO3 수용액에 부었다. 유기 층을 EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물(177 mg)을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: 0.1% NH4OH, 5% MeOH, 95% DCM 내지 0.1% NH4OH, 10% MeOH, 90% DCM의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시키고, 물-ACN의 혼합물로 냉동-건조시켜, 백색 고체로서 75 mg(45%)의 화합물 154를 얻었다.
하기에 보고된 화합물들을 상응하는 화합물로부터 출발하여 화합물 154의 제조에 대해 보고된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다:
화합물 157의 제조:
NaBH3CN(85 mg; 0.4 mmol)을 MeOH(6 mL) 중 화합물 197b(*S)(152 mg; 0.27 mmol), 옥세탄-3-카르브알데하이드(24 μL; 0.35 mmol; 2M) 의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 10% K2CO3 수용액에 부었다. 유기 층을 EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물(175 mg)을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: 0.1% NH4OH, 5% MeOH, 95% DCM 내지 0.1% NH4OH, 10% MeOH, 90% DCM의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시키고, 물-ACN의 혼합물로 냉동-건조시켜, 백색 고체로서 130 mg(76%)의 최종 화합물 157을 얻었다.
하기에 보고된 화합물을 상응하는 화합물로부터 출발하여 화합물 157에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다:
화합물 163의 제조:
NaBH(OAc)3(175 mg; 0.83 mmol)를 DCE(10 mL) 중 화합물 1a(300 mg; 0.55 mmol), 테트라하이드로-4H-피란-4-온(60 μL; 0.67 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 10% K2CO3 수용액에 부었다. 유기 층을 DCM(3x)으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물(350 mg)을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: 0% NH4OH, 0% MeOH, 100% DCM 내지 0.7% NH4OH, 10% MeOH, 90% DCM의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜 230 mg(66%)의 화합물 163을 얻었다.
화합물 164의 제조:
NaBH(OAc)3(95 mg; 0.45 mmol)를 DCE(10 mL) 중 화합물 163(57 mg; 0.09 mmol), 물 중 37% 포름알데하이드(95 μL; 0.94 mmol) 및 분자체 4A(60 mg)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 10% K2CO3 수용액에 부었다. 용액을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 유기 층을 DCM으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물(44 mg)을 역상(고정상: YMC-actus Triart C18 10 μm, 30 * 150 mm, 이동상: 45% NH4HCO3 0.2%, 55% ACN 내지 25% NH4HCO3 0.2%, 75% ACN의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켰다. 화합물 164를 아세토니트릴(2 mL)과 물(8 mL) 사이에 분배하였다. 용액을 동결건조로 건조시키고, 백색 고체로서 18 mg(31%)의 화합물 164를 얻었다.
하기에 보고된 화합물들을 상응하는 화합물로부터 출발하여 화합물 164에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다:
화합물 165의 제조:
NaBH(OAc)3(187 mg; 0.89 mmol)을 DCE(12 mL) 중 화합물 1b(320 mg; 0.59 mmol), 테트라하이드로-4H-피란-4-온(65 μL; 0.71 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 10% K2CO3 수용액에 부었다. 유기 층을 DCM(3x)으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물(380 mg)을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: 0% NH4OH, 0% MeOH, 100% DCM 내지 0.7% NH4OH, 10% MeOH, 90% DCM의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜 170 mg(47%)의 화합물 165를 얻었다.
화합물 170의 제조:
T3P(1.14 mL; 1.92 mmol)를 DCM(8.4 mL) 중 화합물 199(800 mg; 1.28 mmol), 아세트산(81 μL; 1.41 mmol) 및 DIPEA(1.10 mL; 6.39 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 10% NaHCO3 수용액 및 DCM에 부었다. 혼합물을 Chromabond®를 통해 여과하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(불규칙한 SiOH, 40 g; 이동상: 98% DCM, 2% MeOH 내지 92% DCM, 8% MeOH의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시키고, 동결 건조시켜(ACN/물), 백색 고체로서 145 mg의 화합물 170(17%)을 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 8.93 (br s, 1H), 8.41 (br s, 2H), 7.57 (br s, 1H), 7.38 - 7.50 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.40 - 3.75 (m, 4H), 2.85 - 3.21 (m, 8H), 2.74 - 2.84 (m, 1H), 1.86 - 2.02 (m, 5H), 1.73 - 1.84 (m, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.55 - 1.66 (m, 2H), 1.44 (q, J=9.7 ㎐, 1H), 0.65 - 1.10 (m, 10H)
하기 표에서의 화합물들을 상응하는 화합물 또는 중간체로부터 출발하여 화합물 170의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
화합물 192의 제조:
에탄올(1.0 mL) 중 화합물 1(50 mg; 0.045 mmol)의 용액에 2-브로모피리미딘(14 mg; 0.09 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.15 mL; 0.90 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 22시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(Xbridge Prep C18 5 um 19 * 150 mm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 수용액, 이동상 B: ACN; 유량: 25 ml/분; 44% B)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 동결건조시켜, 백색 고체로서 2.7 mg(10%)의 화합물 192를 얻었다.
화합물 193의 제조:
톨루엔(10 mL) 중 화합물 1(300 mg; 0.55 mmol)의 용액에 5-브로모피리미딘(175 mg; 1.1 mmol), Brettphos(59 mg; 0.11 mmol), BrettPhos-Pd G3(100 mg; 0.11 mmol) 및 탄산세슘(538 mg; 1.65 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에서 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(Xbridge Prep C18 5 um, 19 * 150 mm; 이동상 A: 물(10 mmol NH4HCO3), 이동상 B: ACN, 유량: 60 ml/분, 구배: 40% B 내지 55% B(7분만에))로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 동결건조시켜, 백색 고체로서 57.7 mg(17%)의 화합물 193을 얻었다.
하기 표에서의 화합물들을 적합한 출발 물질로부터 출발하여 화합물 193의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
화합물 370의 제조
메탄올(40 mL) 중 중간체 312(3.7 g, 14.54 mmol) 및 1-(2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(3.1 g, 4.85 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 시아노붕수소화나트륨(244 mg, 3.88 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 10% 탄산칼륨 용액으로 켄칭하고, 1 M 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH = 10으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 80 g 상에서의 플래시 크로마토그래피(용리제: 다이클로로메탄-메탄올 = 93%:7%)로 정제하여, LCMS에 기초하여, 시스 이성질체 및 트랜스 이성질체의 혼합물을 함유하는 황백색 고체로서 2.1 g(60% 수율)의 화합물 370을 얻었다.
화합물 371 및 화합물 372의 제조
화합물 371:
화합물 372:
시스/트랜스 이성질체의 혼합물(2.1 g)을 하기 조건, 즉, 컬럼: CHIRALPAK IG, 2 * 25 cm, 5 um; 이동상 A: Hex: DCM = 3:1(0.5% 2M NH3-MeOH) - 이동상 B: EtOH--HPLC; 유량: 20 mL/분; 구배:15 B 내지 15 B(16분만에); 254/220 nm; 주입 부피: 0.5 ml; 전개 횟수: 9; 체류 시간 1 = 9.57분; 체류 시간 2 = 12.385분을 사용하여 키랄-HPLC에 의해 분리하여 2개의 분획을 얻었다.
분획 A: 580.2 mg(36% 수율, 체류 시간 1: 9.57분)의 화합물 371.
분획 B: 498.8 mg(30% 수율, 체류 시간: 12.385분)의 화합물 372.
화합물 373 및 화합물 374의 제조
화합물 373:
화합물 374:
메탄올(60 mL) 중 중간체 317(3.0 g, 5.39 mmol)의 용액에 실온에서 1-(2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(4.1 g, 8.92 mmol)를 첨가하였다 . 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 시아노붕수소화나트륨(270 mg, 4.31 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산칼륨 용액(물 중 10%) 및 수산화나트륨 용액(물 중 1 M)으로 켄칭하고, 이어서 에틸 아세테이트로 3회 동안 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 120 g를 사용하는 플래시 크로마토그래피(용리제: 다이클로로메탄-메탄올/ 0% 내지 10%, 8%)로 정제하여 1.78 g의 조 생성물을 얻었으며, 이것을 하기 조건, 즉, Welch Ultimate XB-C18 50 * 250 mm, 10 um; 이동상 A: 물(10 mmolL/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 100 mL/분; 구배: 30% B 내지 60% B(30분만에), 220 nm; 체류 시간 1: 17.5분; 체류 시간 2: 21.5분을 사용하는 고압 역상 크로마토그래피로 추가로 정제하여 2개의 분획을 얻었다.
분획 A: 백색 고체로서의 670 mg(18% 수율, 체류 시간 1: 17.5분)의 화합물 373.
분획 B: 백색 고체로서의 610 mg(16% 수율, 체류 시간 2: 21.5분)의 화합물 374.
화합물 375 및 화합물 376의 제조
화합물 375:
화합물 376:
중간체 319(500 mg, 조 물질)를 중간체 324(600 mg, 1.08 mmol) 및 MeOH(15 mL)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. NaBH3CN(280 mg, 4.46 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(50 mL)로 켄칭하고, 이어서 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 조 화합물을 얻었으며, 이것을 Phenomenex Gemini-NX 80 x 40 mm x 3 μm 컬럼(용리제: A: 물(0.05% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)) 및 B: MeCN; 구배: 34% B 내지 64% B (v/v)) 상에서의 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물을 얻었다. 생성물을 물(50 mL) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 드라이아이스/에탄올을 사용하여 동결시키고, 이어서 동결건조로 건조시켜, 백색 고체로서 300 mg(40% 수율)의 화합물 375 및 50 mg(7% 수율)의 화합물 376을 얻었다.
화합물 377 및 화합물 378의 제조
화합물 377:
화합물 378:
화합물 375(300 mg, 0.043 mmol)를 DAICEL CHIRALPAK AS(250 mm x 30 mm x 10 um)(조건: 용매 A: 초임계 CO2; 용매 B: EtOH(0.1% NH3·H2O); A:B = 70%:30%, 유량: 80 mL/분) 상에서의 초임계 유체 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하였다. 얻어진 생성물을 동결건조로 건조시켜 용매 잔류물을 완전히 제거하였다. 원하는 화합물 377(104.9 mg, 97.3% 순도, 34% 수율) 및 화합물 378(135.1 mg, 89.4% 순도, 40% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 377
1 H NMR 클로로포름- d (Varian_400 ㎒): δ 8.45 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 1H), 3.72 - 3.40 (m, 5H), 3.22 - 3.02 (m, 6H), 2.99 - 2.85 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.51 - 2.41 (m, 2H), 2.39 - 2.07 (m, 5H), 2.07 - 1.90 (m, 8H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.16 - 1.01 (m, 2H), 0.94 - 0.68 (m, 8H)
화합물 378
1 H NMR 클로로포름- d (Varian_400 ㎒): δ 8.43 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 1H), 3.92 - 3.75 (m, 1H), 3.70 - 3.40 (m, 5H), 3.23 - 3.09 (m, 6H), 3.07 - 2.90 (m, 4H), 2.69 - 2.49 (m, 5H), 2.38 - 2.14 (m, 4H), 2.08 - 1.96 (m, 6H), 1.88 - 1.64 (m, 4H), 1.18 - 0.99 (m, 2H), 0.95 - 0.48 (m, 8H)
하기 표에 열거된 화합물들을 상응하는 출발 물질로부터 출발하여 화합물 375 및 화합물 376의 제조에 대해 보고된 것과 동일한 절차에 따라 제조하였다.
화합물 398 및 화합물 399의 제조
화합물 398:
화합물 399:
테트라하이드로푸란(5 mL) 중 중간체 332(250 mg, 0.39 mmol)의 교반 중인 용액에 (S)-3-메톡시피롤리딘 하이드로클로라이드(106 mg, 0.77 mmol) 및 아세트산(0.5 mL)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(409 mg, 1.93 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산칼륨 용액(물 중 10%)으로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC(컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19 x 150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 30% B 내지 50% B(7분만에); 220 nm; 체류 시간 1: 5.47분; 체류 시간 2: 6.57분)로 정제하였다. 순수한 분획들을 혼합한 후, 동결건조시켜, 백색 고체로서의 65.5 mg(22% 수율, 체류 시간 1: 5.47분)의 화합물 398 및 백색 고체로서의 59.4 mg(19.4% 수율, 체류 시간 2: 6.57분)의 화합물 399를 얻었다.
화합물 405의 제조
화합물 1a(100 mg, 0.184 mmol), N-(4-클로로피리미딘-2-일)아세트아미드(60 mg, 0.35 mmol), Cs2CO3(120 mg, 0.368 mmol), KI(6 mg, 0.04 mmol), 및 DMF(2 mL)를 10 mL 밀봉 튜브에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 패드를 다이클로로메탄(20 mL)으로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축 건조시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 HPLC(컬럼: Boston Prime C18 150 * 30 mm * 5 um, 이동상 A: 물(0.05% NH3H2O)-ACN, 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 30 mL/분, 구배 조건: 36% B 내지 66%)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에서 증발시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 아세토니트릴(2 mL)과 물(5 mL) 사이에 분배하였다. 용액을 동결건조로 건조시키고, 백색 고체로서 화합물 405(21.94 mg, 18%)를 얻었다.
화합물 406의 제조
Ti(OiPr)4(700 mg, 2.46 mmol)를 중간체 38b(300 mg, 0.552 mmol), 이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민(150 mg, 1.13 mmol) 및 MeOH(1 mL)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. NaBH3CN(140 mg, 2.23 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. NaHCO3 수용액(20 mL) 및 물(20 mL)을 반응 혼합물에 서서히 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축 건조시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 Boston Green ODS 150 x 30 mm x 5 μm 컬럼(용리제: 10% 내지 40% (v/v) CH3CN 및 H2O(0.225% TFA)) 상에서의 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물을 얻었다. 생성물을 물(10 mL) 중에 현탁시키고, 혼합물을 드라이아이스/에탄올을 사용하여 냉동시키고, 이어서 동결건조로 건조시켜, 백색 고체로서 화합물(38 mg)을 얻었으며, 이것을 DAICEL CHIRALPAK AD(250 mm x 30 mm x 10 um)(용리제: EtOH(0.1% v/v 암모니아) 중 초임계 CO2 50/50, v/v) 상에서의 초임계 유체 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하였다. 얻어진 생성물을 동결건조로 건조시켜 용매 잔류물을 완전히 제거하여, 백색 고체로서 화합물 406(4.65 mg, 1% 수율)을 얻었다.
화합물 407의 제조
N-(4-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드(100 mg, 0.649 mmol), 화합물 1a(20 mg, 0.037 mmol), K2CO3(20.3 mg, 0.147 mmol) 및 DMF(2 mL)로 이루어진 용액을 120℃에서 하룻밤 교반하였다. 조 물질에 정제를 위해 Prep HPLC를 수행하고, 수집된 분획을 동결건조로 건조시켜, 백색 분말로서 화합물 407(5.15 mg, 19.4% 수율)을 얻었다.
화합물 408의 제조
EtOH(3 mL) 중 N-(4-클로로피리미딘-2-일)메탄설폰아미드(52.6 mg, 0.253 mmol) 및 화합물 1a(115 mg, 0.211 mmol)의 용액에 TEA(64.1 mg, 0.633 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Pre-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75 * 30 mm * 3 um, 이동상 A: 물(0.05% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3), 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 25 mL/분, 구배 조건: 33% B 내지 63% B)로 직접 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발시켜, 백색 고체로서 생성물(99 mg, 조 물질)을 얻었다. 그리고 이어서, 조 생성물을 Pre-HPLC(컬럼: Boston Green ODS 150 * 30 mm * 5 um, 이동상 A: 물(0.225% FA), 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 35 mL/분, 구배 조건: 10% B 내지 40% B)로 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발시키고, 백색 고체로서 화합물 408(53.77 mg, 33% 수율)을 얻었다.
화합물 409의 제조
화합물 1a(200 mg, 0.367 mmol), N-(6-브로모피리딘-2-일)아세트아미드(160 mg, 0.774 mmol), Cs2CO3(360 mg, 1.11 mmol)를 다이옥산(10 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 2분 동안 Ar로 스파징하고, 이어서 Brettphos-Pd-G3(20.0 mg, 0.022 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 추가 2분 동안 Ar로 스파징하고, 이어서 90℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 먼저 Prep-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150 * 25 mm * 5 um, 이동상 A: 물(0.2% FA), 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 25 mL/분, 구배 조건: 10% B 내지 40%)로 정제하고, 이어서 Prep-HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 150 * 30 mm * 5 um, 이동상 A: 물(0.05% NH3H2O), 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 30 mL/분, 구배 조건: 43% B 내지 73%)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 동결건조시켜, 백색 분말로서 화합물 409(30.55 mg, 12% 수율)를 얻었다.
하기 표에 열거된 화합물들을 상응하는 출발 물질로부터 출발하여 화합물 409의 제조에 대해 보고된 것과 동일한 절차에 따라 제조하였다.
화합물 411의 제조
교반 막대, 화합물 1a(120 mg, 0.220 mmol), 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(35.0 mg, 0.26 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(57.0 mg, 0.441 mmol) 및 아세토니트릴(3 mL)을 마이크로파 튜브 내로 투입하였다. 밀봉 튜브를 마이크로파 하에서 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(30 mL) 중에 희석시키고, 물(10 mL x 3)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 조 물질을 얻었으며, 이것을 Prep HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini-NX 80 * 40 mm * 3 um, 이동상 A: 물(0.05% NH3H2O), 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 30 mL/분, 구배 조건: 33% B 내지 63%)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에서 증발시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 아세토니트릴(2 mL)과 물(10 mL) 사이에 분배하였다. 용액을 동결건조로 건조시키고, 백색 분말로서 화합물 411(78.88 mg, 53.9% 수율)을 얻었다.
화합물 412의 제조
에탄올(2 mL) 및 H2O(0.35 mL) 중 중간체 333(58.0 mg, 0.910 mmol)의 용액에 2-클로로아세트알데하이드(35.7 mg, 0.182 mmol) 및 NaHCO3(11.5 mg, 0.136 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 DAICEL CHIRALPAK IG(250 mm * 30 mm, 10 um)(용리제: 60% 내지 60% (v/v) 초임계 0.1% NH3H2O ETOH) 상에서의 SFC로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였다. 생성물을 물(10 mL) 중에 현탁시키고, 혼합물을 드라이아이스/아세톤을 사용하여 냉동시키고, 이어서 동결건조로 건조시켜 조 물질을 얻었으며, 이것을 DAICEL CHIRALPAK AD(250 mm * 30 mm, 10 um)(용리제: 50% 내지 50% (v/v) 초임계 0.1% NH3H2O ETOH) 상에서의 SFC로 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였다. 생성물을 물(10 mL) 중에 현탁시키고, 혼합물을 드라이아이스/아세톤을 사용하여 냉동시키고, 이어서 동결건조로 건조시켜, 백색 고체로서 화합물 412(7.1mg, 11.7% 수율)를 얻었다.
화합물 413의 제조
교반 막대, 화합물 1a(120 mg, 0.220 mmol), 4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(34.2 mg, 0.221 mmol), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(57.0 mg, 0.441 mmol) 및 아세토니트릴(3 mL)을 마이크로파 튜브 내로 투입하였다. 밀봉 튜브를 마이크로파 하에서 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었으며, 이것을 물(50 mL) 중에 현탁시키고, 다이클로로메탄(30 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 조 물질을 얻었으며, 이것을 Prep HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini-NX 80 * 40 mm * 3 um, 이동상 A: 물(0.05% NH3H2O), 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 30 mL/분, 구배 조건: 28% B 내지 58%)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에서 증발시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 아세토니트릴(2 mL)과 물(10 mL) 사이에 분배하였다. 용액을 동결건조로 건조시켜, 백색 분말로서 화합물 413(51.8 mg, 35.5% 수율)을 얻었다.
화합물 415의 제조
DIPEA(0.03 mL, 0.184 mmol)를 화합물 1a(50 mg, 0.092 mmol), N-(4-플루오로피리딘-2-일)메탄설폰아미드(21 mg, 0.11 mmol) 및 i-PrOH(1 mL)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 Boston Prime C18 150 * 30 mm * 5 um 컬럼(용리제: 35% 내지 65% (v/v) CH3CN 및 H2O(0.05% NH3))을 사용하는 분취용 HPLC로 정제하여 순수한 생성물을 얻었다. 순수한 분획을 수집하고, 동결건조로 건조시켜 용매 잔류물을 완전히 제거하여, 백색 고체로서 화합물 415(42 mg, 63.2% 수율)를 얻었다.
화합물 416의 제조
교반 막대, DCM(3 mL) 중 화합물 466(120 mg, 0.179 mmol), 메탄아민 하이드로클로라이드(60.5 mg, 0.896 mmol), TEA(0.125 mL, 0.896 mmol)를 T3P(171 mg, 0.269 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Prep-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini-NX 150 * 30 mm * 5 um, 이동상 A: 물(0.05% NH3H2O), 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 30 mL/분, 구배 조건: 34% B 내지 64%)로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 416(16.97 mg, 13.5% 수율)을 얻었다.
하기 표에 열거된 화합물들을 상응하는 출발 물질로부터 출발하여 화합물 416의 제조에 대해 보고된 것과 동일한 절차에 따라 제조하였다.
화합물 418의 제조
N-(6-브로모피리미딘-4-일)아세트아미드(72 mg, 0.33 mmol)를 화합물 1a(120 mg, 0.220 mmol), TEA(0.1 mL, 0.72 mmol), 및 tBuOH(5 mL)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O 용액(5 mL)로 켄칭하고, 이어서 EA(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 Phenomenex Gemini-NX C18 75 x 30 mm x 3 μm 컬럼(용리제: 40% 내지 70% (v/v) 물(0.05% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)-ACN)을 사용하는 분취용 HPLC로 정제하여 순수한 생성물을 얻었다. 생성물을 물(10 mL) 중에 현탁시키고, 혼합물을 드라이아이스/에탄올을 사용하여 냉동시키고, 이어서 동결건조로 건조시켜, 백색 고체로서 화합물 418(41.34 mg, 27.53% 수율)를 얻었다.
화합물 419의 제조
tBuXPhos Pd G3(7.3 mg, 0.009 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 1,4-다이옥산(8 mL) 중 화합물 1a(50 mg, 0.092 mmol), 5-브로모-3-메톡시피리다진(33 mg, 0.175 mmol) 및 NaOtBu(26.4 mg, 0.275 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 하에서 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 동일한 규모로 반복하고, 합한 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 DCM으로 희석시키고(20 mL), H2O(10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75 * 30 mm * 3 um, 이동상 A: 물(0.225% FA), 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 30 mL/분, 구배 조건: 0% B 내지 25%)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에서 증발시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 H2O(3 mL)로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액에 의해 pH = 8로 조정하였다. 이어서 생성된 혼합물을 CH2Cl2(10 mL x 2)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 생성물(60 mg, 93.46% 순도, 46.79% 수율)을 얻었으며, 이것을 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALPAK AS(250 mm * 30 mm, 10 um), 용리제: 0.1% NH3H2O ETOH 중 35% (v/v) 초임계 CO2, 유량: 70 mL/분)로 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 용매를 진공 하에서 증발시켜 잔류물을 얻었으며, 이것을 동결건조시켜, 백색 분말로서 화합물 419(25.44 mg, 순도 99.43%, 42.16% 수율)를 얻었다.
하기 표에 열거된 화합물들을 상응하는 출발 물질로부터 출발하여 화합물 419의 제조에 대해 보고된 것과 동일한 절차에 따라 제조하였다.
화합물 420의 제조
TFA(5 mL) 중 중간체 339(150 mg, 0.185 mmol)의 용액을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, CH2Cl2(10 mL)로 희석시키고, NaOH(2 M)를 사용하여 pH = 13으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축 건조시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini-NX 80 * 40 mm * 3 um, 이동상 A: 물(0.05% NH3H2O), 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 30 mL/분, 구배 조건: 30% B 내지 60%)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 생성된 수성 혼합물을 동결건조로 건조시켜, 백색 분말로서 생성물(25 mg, 순도 99.99%, 19.57% 수율)을 얻었다(F-NMR은 TFA 잔류물을 나타내었음). 생성물을 CH2Cl2(15 mL)로 희석시키고, 2 M NaOH(5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축 건조시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 아세토니트릴(3 mL)과 물(10 mL) 사이에 분배하였다. 용액을 동결건조로 건조시키고, 백색 분말로서 화합물 420(8.86 mg, 6.84% 수율)을 얻었다.
화합물 422의 제조
무수 다이클로로메탄(2 mL) 중 화합물 470(45.0 mg, 0.059 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었으며, 이것을 분취용-HPLC(컬럼: Boston Prime C18 150 * 30 mm * 5 um, 이동상 A: 물(0.05% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3), 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 25 mL/분, 구배 조건: 45% B 내지 75%)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴(2 mL)과 물(10 mL) 사이에 분배하였다. 혼합물을 동결건조로 건조시켜, 백색 분말로서 화합물 422(10.73 mg, 96.84% 순도, 26.6% 수율)를 얻었다.
화합물 423의 제조
3-클로로-5-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)피리다진(100 mg, 0.514 mmol), 화합물 1a(140 mg, 0.257 mmol), NaOtBu(75 mg, 0.78 mmol) 및 T-아밀-OH(5 mL)를 8 mL 반응 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 N2로 스파징하고, 이어서 t-BuXPhos-Pd-G3(20 mg, 0.025 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 추가 5분 동안 N2로 스파징하고, 이어서, 생성된 혼합물을 12시간 동안 130℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 Phenomenex Gemini-NX C18 75 * 30 mm * 3 um 컬럼(용리제: 40% 내지 70% (v/v) CH3CN 및 물(0.05% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3))을 사용하는 분취용 HPLC로 정제하여 생성물을 얻었으며, 이것을 Boston Prime C18 150 * 30 mm * 5 um 컬럼(용리제: 40% 내지 70% (v/v) CH3CN 및 물(0.05% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3))을 사용하는 분취용 HPLC로 정제하여 생성물을 얻었다. 생성물을 물(10 mL) 중에 현탁시키고, 혼합물을 드라이아이스/아세톤을 사용하여 냉동시키고, 이어서 동결건조로 건조시켜, 백색 고체로서 화합물 423(8.20 mg, 5%)을 얻었다.
하기 표에 열거된 화합물들을 상응하는 출발 물질로부터 출발하여 화합물 423의 제조에 대해 보고된 것과 동일한 절차에 따라 제조하였다.
화합물 424의 제조
(1H-피라졸-5-일)보론산(15.3 mg, 0.137 mmol), 화합물 471(45 mg, 0.068 mmol) 및 K3PO4(44 mg, 0.21 mmol)를 10 mL 마이크로파 튜브에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1,4-다이옥산(4 mL) 및 H2O(0.5 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 5분 동안 Ar로 스파징하고, 이어서 Pd-PEPPSI(TM)-IPent 촉매(5.5 mg, 0.0070 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 Phenomenex Gemini-NX C18 75 * 30 mm * 3 um(용리제: 40% 내지 70% (v/v) CH3CN 및 물(0.05% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)-ACN) 상에서의 분취용 고성능 액체 크로마토그래로 정제하여 순수한 생성물을 얻었다. 순수한 분획을 수집하고, 동결건조로 건조시켜 화합물 424(5.27 mg, 11.27%)를 얻었다.
화합물 427의 제조
1,4-다이옥산(3 ml) 중 화합물 472(175 mg, 0.267 mmol)의 용액에, 마이크로파 장치 내에서 Ar2 하에서 메틸 카르바메이트(87 mg, 1.16 mmol), t-BuONa(88 mg, 0.916 mmol) 및 tBuXPhos-Pd-G3(17 mg, 0.021 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 화합물을 Boston Prime C18 150 * 30 mm * 5 um(용리제: 50% 내지 80% (v/v) CH3CN 및 물(0.05% NH3H2O)-ACN)를 사용하는 분취용 HPLC로 추가로 정제하여 순수한 생성물을 얻었다. 생성물을 동결건조로 건조시켜, 백색 고체로서 화합물 427(9 mg, 5% 수율)을 얻었다.
화합물 429의 제조
1,4-다이옥산(3 ml) 중 화합물 1a(200 mg, 0.367 mmol)의 현탁액에, 마이크로파 장치 내에서 Ar 하에서 N-(3-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)아세트아미드(150 mg, 0.536 mmol), Cs2CO3(390 mg, 1.20 mmol) 및 BrettPhos-Pd-G3(20 mg, 0.022 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 Boston Prime C18 150 * 30 mm * 5 um(용리제: 44% 내지 74% (v/v) CH3CN 및 물(0.05% NH3H2O)-ACN)을 사용하는 분취용 HPLC로 추가로 정제하여 순수한 생성물을 얻었다. 생성물을 동결건조로 건조시켜, 백색 고체로서 화합물 429(37.11 mg, 14% 수율)를 얻었다.
화합물 430의 제조
DMSO(4 ml) 중 화합물 473(100 mg, 0.155 mmol)의 현탁액에 아세트이미드아미드 하이드로클로라이드(36 mg, 0.343 mmol, 90% 순도), Cs2CO3(152 mg, 0.467 mmol) 및 CuBr(2.0 mg, 0.014 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 DCM(15 ml)으로 희석시키고, H2O(10 ml x 3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수(15 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 FCC(DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 Phenomenex Gemini-NX C18 75 * 30 mm * 3 um(용리제: 0% 내지 30% (v/v) CH3CN 및 물(0.225% FA)-ACN)를 사용하는 분취용 HPLC로 추가로 정제하여 순수한 생성물을 얻었다. 생성물을 동결건조로 건조시켜, 녹색 고체로서 생성물(53 mg, 조 물질)을 얻었다. HNMR은 피크들이 Cu 잔류물로 인해 잘 분할되지 않는다는 것을 보여주었다. MeCN(0.5 mL) 및 MeOH(0.1 mL) 중 이 물질(53 mg, 0.075 mmol)의 용액에 NH3.H2O(0.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 Phenomenex Gemini-NX 80 * 40 mm * 3 um(용리제: 32% 내지 62% (v/v) CH3CN 및 물(0.05% NH3H2O)-ACN)를 사용하는 분취용 HPLC로 정제하여 순수한 생성물을 얻었다. 생성물을 동결건조로 건조시켜, 백색 고체로서 화합물 430(22 mg, 41% 수율)을 얻었다.
화합물 431의 제조
DCM(5 mL) 중 화합물 474(174 mg, 0.219 mmol)의 용액에 TFA(12 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 생성물을 얻었다. 조 생성물을 MeCN(1 mL) 중에 용해시켰다. NH3.H2O(0.5 mL)를 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 Phenomenex Gemini-NX 80 * 40 mm * 3 um(용리제: 15% 내지 45% (v/v) CH3CN 및 물(0.05% NH3H2O)-ACN)를 사용하는 분취용 HPLC로 정제하여 순수한 생성물을 얻었다. 생성물을 동결건조로 건조시켜, 백색 고체로서 화합물 431(61 mg, 41% 수율)을 얻었다.
화합물 432의 제조
THF(1 mL) 중 화합물 475(55.0 mg, 0.081 mmol) 및 K2CO3(22.0 mg, 0.159 mmol)의 혼합물에 EtOH 중 메탄아민(25.0 mg, 0.241 mmol, 30% w/t)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(15 mL)으로 희석시키고, 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축 후에, 조 생성물을 FCC(DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 원하는 생성물(16 mg, 조 물질)을 얻었으며, 이것을 Pre-HPLC(조건: 컬럼: Welch Xtimate C18 150 * 25 mm * 5 um, 이동상 A: 물(0.2% FA), 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 25 mL/분, 구배 조건: 8% B 내지 38%)로 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 동결건조시켜, 백색 고체로서 화합물 432(2.82 mg, 4.8% 수율)를 얻었다.
화합물 433의 제조
에탄올(4.00 mL) 중 화합물 477(125 mg, 0.20 mmol)의 용액에, NaHCO3(25.0 mg, 0.30 mmol), H2O(0.50 mL) 및 2-클로로아세트알데하이드(0.18 mL, 1.11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 65시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중에서 농축시키고, DCM(15 mL)으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액(10 mL), 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 조 물질을 얻었으며, 이것을 분취용 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini-NX 80 * 40 mm * 3 um, 이동상 A: 물(0.05% NH3H2O), 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 30 mL/분, 구배 조건: 38% B 내지 64%)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에서 증발시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 아세토니트릴(4 mL)과 물(12 mL) 사이에 분배하였다. 용액을 동결건조로 건조시켜, 회색 분말로서 화합물 433(10.77 mg, 92.64% 순도, 5.50% 수율)을 얻었다.
화합물 434의 제조
에탄올(6.0 mL) 중 화합물 1(200.0 mg, 0.37 mmol)의 용액에 4-클로로피리미딘-2-아민(95.1 mg, 0.73 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.21 mL, 7.34 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 22시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응물을 물로 켄칭하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건, 즉, 컬럼: Xbridge Prep C18 5 um 19 * 150 mm; 이동상 A: Waters(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 25 ml/분; 구배: 40% B 내지 50% B(7분만에), 254 및 220 nm; t: 6.80분을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 동결건조시켜, 백색 고체로서 화합물 434(4.6 mg, 98.754% 순도, 1.94% 수율)를 얻었다.
화합물 435의 제조
화합물 479(180 m g, 0.275 mmol)를 THF(7.2 mL) 중에 용해시키고, 다이메틸아민(275 uL, 0.549 mmol, 2.0 eq, THF 중 2 M) 및 트라이에틸아민(83.3 mg, 0.824 mmol, 2.0 eq)으로 처리하였다. 이어서, T3P(174.7 mg, 0.549 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 추가로, 0.2 eq의 T3P를 첨가하고, 혼합물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 켄칭하였다. 수층을 분리하고, 에틸 아세테이트(1x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 Na2CO3 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중 0 내지 15% MeOH)에 의한 첫 번째 정제를 수행한 후에, Prep HPLC(고정상: RP XBridge Prep C18 OBD - 5 μm, 50 x 250 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)에 의한 두 번째 정제를 수행하여, 백색 고체로서 화합물 435(35 mg, 0.0513 mmol, 19% 수율)을 얻었다.
하기 표에 열거된 화합물들을 상응하는 출발 물질로부터 출발하여 화합물 435의 제조에 대해 보고된 것과 동일한 절차에 따라 제조하였다.
화합물 437의 제조
밀폐된 바이알 내에서, 화합물 1a(305 mg, 0.521 mmol)를 2-브로모-N-메틸티아졸-5-카르복스아미드(120 mg, 0.521 mmol), 및 JOSIPHOS SL-J009-1 Pd G3(48.1 mg, 0.0521 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 건성 DMA(5.2 mL)를 첨가하였다. 암갈색 혼합물을 70℃에서 하룻밤 교반하였다. 포화 탄산나트륨 용액 및 EtOAc를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수상을 EtOAc로 수회 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 용매의 증발 후에, 황색 오일로서 조 생성물(410 mg)을 얻었다. Prep HPLC(고정상: RP XBridge Prep C18 OBD - 10 μm, 30 x 150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)를 통해 정제를 수행하여, 백색 고체로서 화합물 437(121 mg, 수율 33.927%)을 얻었다.
화합물 512, 화합물 512a 및 화합물 512b의 제조
화합물 512:
화합물 512a:
화합물 512b:
중간체 33(1.59 g, 3.61 mmol), 아세트산(216.8 mg, 3.61 mmol) 및 중간체 336(1.54 g, 7.221 mmol)의 용액을 건성 메탄올(20 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 시아노붕수소화나트륨(907.5 mg, 14.4 mmol)을 첨가하였다. 60℃에서 하룻밤 교반한 후에, 메탄올을 증발시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 이어서, 포화 탄산나트륨 용액을 첨가하고, 수상을 1 N NaOH 용액을 사용하여 pH 13으로 추가로 염기성화하였다. 수상을 EtOAc 및 DCM으로 수회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물(2 g)을 담황색 고체로서 얻고, Prep CC(실리카 겔, DCM 중 2% 내지 10% MeOH)로 정제하여, 백색 고체로서 다양한 양의 불순물을 갖는 화합물 512의 2개의 분획, 즉, (700 mg, 31.4% 수율) 및 (1000 mg, 44.9% 수율)을 얻었다.
Prep SFC(고정상: Chiralpak Daicel IG 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4 iPrNH2)를 통해 정제를 수행하여, 무색 오일로서 화합물 512a(680 mg, 30.5% 수율) 및 화합물 512b(630 mg, 28.3% 수율)를 얻었다.
화합물 440의 제조
플라스크 내에서, 화합물 512a(660 mg, 1.07 mmol)를 DCM(10.3 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 TFA(1.31 mL, 17.122 mmol)로 처리하였다. 하룻밤 교반한 후에, 이로써 혼합물을 실온으로 되게 하였다. 혼합물을 DCM 및 포화 탄산나트륨 용액으로 희석시켰다. 물을 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 13으로 조정하였다. 수상을 DCM 및 EtOAc로 다회 추출하였다. 합한 유기 용매를 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 백색 포말 고체로서 화합물 440(550 mg, 99.5% 수율)을 얻었다. 생성물의 일부(35 mg)를 사용하고, Prep HPLC(고정상: RP XBridge Prep C18 OBD - 10 μm, 30 x 150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)를 통해 정제를 수행하여, 백색 고체로서 화합물 440(30 mg)을 얻었다.
화합물 441의 제조
플라스크 내에서, 화합물 512b(600 mg, 0.973 mmol)를 DCM(9.4 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 TFA(1.19 mL, 15.6 mmol)로 처리하였다. 하룻밤 교반한 후에, 이로써 혼합물을 실온으로 되게 하였다. 혼합물을 DCM 및 포화 탄산나트륨 용액으로 희석시켰다. 물을 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 13으로 조정하였다. 수상을 DCM 및 EA로 다회 추출하였다. 합한 유기 용매를 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 백색 포말 고체로서 화합물 441(530 mg, 정량적 수율)을 얻었다. 생성물의 일부(33 mg)를 사용하고, Prep HPLC(고정상: RP XBridge Prep C18 OBD - 10 μm, 30 x 150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)를 통해 정제를 수행하여, 백색 고체로서 화합물 441(19.8 mg)을 얻었다.
화합물 443의 제조
비스(트라이메틸알루미늄)-1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 부가물(0.18 g, 0.71 mmol)을 무수 톨루엔(10 mL) 중 화합물 482(130 mg, 0.18 mmol) 및 THF 중 2M 메틸아민(0.54 mL, 1.07 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 65℃에서 가열하면서 질소 가스 유량을 사용하여 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 및 약간의 메탄올 중에 용해시켰다. 생성된 현탁액을 Dicalite 패드로 여과하였다. 패드를 약간의 메탄올과 함께 다이클로로메탄으로 세척하였다. 여과액의 용매를 45℃에서 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중에 용해시키고, 용리제로서 다이클로로메탄 및 메탄올을, 100% 다이클로로메탄으로부터 출발하여 90% 다이클로로메탄 및 10% 메탄올로 종료되는 구배로 사용하여 SiO2 컬럼(12 g)으로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 용매를 50℃에서 감압 하에서 증발시켜 화합물 443(80 mg, 64% 수율)을 얻었다.
하기 표에 열거된 화합물들을 상응하는 출발 물질로부터 출발하여 화합물 443의 제조에 대해 보고된 것과 동일한 절차에 따라 제조하였다.
화합물 444의 제조
소형 바이알 내에서, 화합물 441(22 mg, 0.0426 mmol)을 건성 DCM(0.46 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 사이클로프로판카르복실산(4.4 mg, 0.0511 mmol), Et3N(13.0 mg, 0.728 g/mL, 0.128 mmol), 및 에틸 아세테이트 중 50% T3P(38.0 mg, 0.0597 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물에 Prep HPLC(고정상: RP XBridge Prep C18 OBD - 10 μm, 30 x 150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)를 직접 수행하여, 백색 고체로서 화합물 444(12 mg, 48.2% 수율)를 얻었다.
화합물 445의 제조
플라스크 내에서, 화합물 1a(50.0 mg, 0.0918 mmol)를 K2CO3(25.4 mg, 0.184 mmol) 및 중간체 338(55.5 mg, 0.138 mmol)로 처리하였다. 이어서, 건성 아세토니트릴(1.4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 75℃로 가열하였다(적색 혼합물을 얻음). 하룻밤 교반한 후에, 화합물 1a와 생성물의 1:1 혼합물이 관찰되었다. 추가 20 mg의 상기 염기 및 추가 20 mg의 중간체 338을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 8시간 동안 교반하였다. Sm은 HPLC에서 더 이상 거의 관찰되지 않았다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 실온에서 3일에 걸쳐 정치되게 하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 분리된 수상을 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 수집된 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 로타바프에서 증발시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 Prep HPLC(고정상: RP XBridge Prep C18 OBD - 5 μm, 50 x 250 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 445(15.3 mg, 23.5% 수율)를 얻었다.
화합물 446의 제조
소형 바이알 내에서, 화합물 1a(50 mg, 0.0918 mmol)를 건성 MeCN(1.4 mL) 중에 용해시키고, K2CO3(25.4 mg, 0.184 mmol) 및 2-브로모 티아졸 5-카르복스아미드(22.8 mg, 0.11 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 밀폐된 바이알 내에서 70℃에서 7일 동안 가열하였다. 혼합물은 심적색이었다. HPLC는 완전한 전환을 보여주었다. 탄산나트륨 용액(포화)을 첨가하고, 수상을 EtOAc로 수회 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시키고, 여과하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 Prep HPLC(고정상: RP XBridge Prep C18 OBD - 10 μm, 30 x 150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)로 정제하여, 솜털같은 백색 고체로서 화합물 446(15.3 mg, 24.8% 수율)을 얻었다.
화합물 447의 제조
화합물 1a(40 mg, 0.0734 mmol), 5-브로모-1,3,4-티아다이아졸-2-아민(13.221 mg, 0.0734 mmol) 및 DIPEA(0.0633 mL, 0.75 g/mL, 0.367 mmol)를 MeCN(4 mL, 0.786 g/mL, 76.585 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래시 컬럼(C18, CH3CN:H2O = 0:100 내지 50:50, 완충제로서의 0.5% 푸마레이트)으로 정제하여 화합물 447(25 mg, 48% 수율)을 얻었다.
화합물 448의 제조
DMSO(23.676 mL, 1.092 g/mL, 330.894 mmol) 중 화합물 1a(200 mg, 0.367 mmol), 3-요오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(241.715 mg, 0.734 mmol), L-프롤린(42.275 mg, 0.367 mmol), CuI(34.966 mg, 0.184 mmol) 및 K2CO3(152.244 mg, 1.102 mmol)의 혼합물을 115℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 얻었다. Biotage(C18, 물(0.05% 포름산) 중 5 내지 95% MeCN)로 정제하여 THP 보호된 중간체(130 mg, 수율 47.464%)를 얻었으며, 이것을 TFA 및 DCM으로 처리하고, 2시간 동안 교반하고, 농축시키고, Biotage(C18, 물(0.05% 포름산) 중 5 내지 95% MeCN)로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 448(80 mg, 31% 수율)을 얻었다.
하기 표에 열거된 화합물들을 상응하는 출발 물질로부터 출발하여 화합물 448의 제조에 대해 보고된 것과 동일한 절차에 따라 제조하였다.
화합물 453의 제조
밀폐된 바이알 내에서, 화합물 1a(150 mg, 0.256 mmol)를 2-브로모-N-메틸티아졸-4-카르복스아미드(56.6 mg, 0.256 mmol), JOSIPHOS SL-J009-1 Pd G3(23.7 mg, 0.0256 mmol), 및 Cs2CO3(250.3 mg, 0.768 mmol)로 처리하였다. 이어서, 건성 DMA(2.6 mL)를 첨가하였다. 암갈색 혼합물을 70℃에서 2일에 걸쳐 교반하였다. 포화 탄산나트륨 용액을 EtOAc와 함께 첨가하였다. 수상을 EtOAc로 수회 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 및 증발 후에, 조 생성물을 Prep HPLC(고정상: RP XBridge Prep C18 OBD - 10 μm, 30 x 150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 453(35.6 mg, 20.3% 수율)을 얻었다.
화합물 454의 제조
화합물 488(130 mg, 0.192 mmol)을 DCM(4.75 mL, 1.326 g/mL, 74.159 mmol) 중에 용해시켰다. DIEA(0.0496 mL, 0.75 g/mL, 0.288 mmol) 및 아세트산 무수물(23.501 mg, 0.23 mmol)을 0℃에서 혼합물에 적가하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래시 컬럼(C18, CH3CN:H2O = 5:95 내지 30:70, 완충제로서의 HCOOH)으로 정제하여 화합물 454(88 mg, 65% 수율)를 얻었다.
화합물 455의 제조
밀폐된 바이알 내에서, 화합물 441(94 mg, 0.182 mmol)을 2-브로모-N-메틸티아졸-5-카르복스아미드(49.7 mg, 0.2 mmol), JOSIPHOS SL-J009-1 Pd G3(16.8 mg, 0.0182 mmol), 및 Cs2CO3(177.9 mg, 0.546 mmol)로 처리하였다. 이어서, 건성 DMA(1.8 mL)를 첨가하였다. 암갈색 혼합물을 7℃에서 하룻밤 교반하였다. 포화 탄산나트륨 용액 및 EtOAc를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수상을 EtOAc로 수회 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 용매의 증발 후에, 황색 고체로서 조 생성물을 얻었다. FCC(실리카 겔, DCM 중 5% 내지 10% 메탄올)로 정제를 수행하여, 백색 고체로서 생성물(33 mg, 93% 순도)을 얻었으며, 이것을 Prep HPLC(고정상: RP XBridge Prep C18 OBD - 5 μm, 50 x 250 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)로 추가로 정제하여 화합물 455(19 mg, 16% 수율)를 얻었다.
화합물 456의 제조
소형 바이알 내에서, 화합물 441(30 mg, 0.0581 mmol)을 건성 DCM(0.63 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 사이클로프로판 플루오로 카르복실산(7.3 mg, 0.0697 mmol), Et3N(24 μL, 0.728 g/mL, 0.174 mmol), 및 에틸 아세테이트 중 50% T3P(51.8 mg, 0.0814 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 증발시키고, 고체에 Prep HPLC(고정상: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm, 30 x 150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)를 직접 수행하여, 백색 고체로서 화합물 456(3.6 mg, 10.3% 수율)을 얻었다.
화합물 457의 제조
바이알 내에서, 화합물 489(141 mg, 0.207 mmol)를 MeNH2(아이소프로판올 중 2M)(4.97 mL, 2 M, 9.941 mmol) 중에 용해시키고, 70℃에서 하룻밤 가열하였다. 용매를 로타바프에서 제거하였다. 잔류물을 18 mL MeCN 중에 희석시키고, Prep HPLC(고정상: RP XBridge Prep C18 OBD - 10 μm, 30 x 150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)를 수행하여, 동결건조 후에 솜털같은 백색 고체로서 화합물 457(73 mg, 51.8% 수율)을 얻었다.
화합물 462의 제조
MeOH(3 mL, 0.791 g/mL, 74.059 mmol) 중 화합물 38b(100 mg, 0.184 mmol), 5-아미노-1,3-다이하이드로-2h-벤즈이미다졸-2-온(54.871 mg, 0.368 mmol), AcOH(0.0211 mL, 1.049 g/mL, 0.368 mmol)의 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반한 후, 시아노붕수소화나트륨(23.119 mg, 0.368 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 조 생성물을 ISCO(C18, 물(0.05% 포름산) 중 5 내지 95% MeCN)로 정제하여 화합물 462(25 mg, 18% 수율)를 얻었다.
화합물 463의 제조
4-클로로피리미딘-2-아민(105 mg, 0.808 mmol)을 프로판-2-올(5 mL) 중 화합물 1a(200 mg, 0.367 mmol), TEA(74.3 mg, 0.734 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 조 생성물을 얻었으며, 이것을 DAICEL CHIRALPAK AD(250 mm * 30 mm, 10 um)(용리제: 40% 내지 40% (v/v) 초임계 0.1% NH3H2O EtOH) 상에서의 SFC로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였다. 생성물을 물(5 mL) 중에 현탁시키고, 혼합물을 드라이아이스/아세톤을 사용하여 냉동시키고, 이어서 동결건조로 건조시켜, 백색 고체로서 화합물 463(68 mg, 29. % 수율)을 얻었다.
화합물 510의 제조
건성 테트라하이드로푸란(30 mL) 중 중간체 321(0.850 g, 3.48 mmol) 및 중간체 333(1.69 g, 3.48 mmol)의 용액에 DBU(0.636 g, 4.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(50 mL)으로 희석시키고, 물(50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리제: DCM:MeOH = 1:0 내지 10:1)로 정제하여, 황색 고체로서 화합물 510(2.50 g, 조 물질)을 얻었다.
화합물 511의 제조
THF(50 mL) 중 화합물 510(2.50 g, 조 물질)의 용액에 TMEDA(0.838 g, 7.21 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2(0.132 g, 0.180 mmol) 및 NaBH4(0.408 g, 6.49 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에서 25℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH(50 mL)를 적하하여 켄칭하고, 혼합물을 물(50 mL)로 희석시키고, EtOAc(50 mL x 4)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 FCC(순수한 DCM으로부터 순수한 DCM/MeOH = 10/1까지)로 정제하여, 황색 고체로서 화합물 511(1.30 g, 수율: 49.2%)을 얻었다.
화합물 464의 제조
DCM(6 mL) 중 화합물 511(1.30 g, 1.85 mmol)의 용액에 TFA(2 mL, 26.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM(20 mL)으로 희석시키고, 차가운 2M NaOH(14 mL)로 중화시켰다. 혼합물을 DCM(25 mL x 5)으로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황색 고체로서 화합물 464(1.1 g, 조 물질)를 얻었다.
화합물 465의 제조
교반 막대, ACN(3 mL) 중 화합물 464(50 mg, 0.089 mmol), 에틸 2-클로로옥사졸-5-카르복실레이트(17.3 mg, 0.099 mmol), K2CO3(24.7 mg, 0.179 mmol)를 8 mL 둥근바닥 플라스크에 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜, 갈색 고체로서 조 화합물 465(70 mg, 조 물질)를 얻었다.
하기 표에 열거된 화합물들을 상응하는 출발 물질로부터 출발하여 화합물 465의 제조에 대해 보고된 것과 동일한 절차에 따라 제조하였다.
화합물 466의 제조
THF/H2O(4 mL/1.5 mL) 중 화합물 465(120 mg, 0.17 mmol)의 용액에 LiOH·H2O(7 mg, 0.17 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 잔류물을 HCl(1N 수용액)을 사용하여 pH = 4로 염기성화하고, 감압 하에서 농축시켜, 백색 고체로서 조 생성물(120 mg, 조 물질)을 얻었다.
하기 표에 열거된 화합물들을 상응하는 출발 물질로부터 출발하여 화합물 466의 제조에 대해 보고된 것과 동일한 절차에 따라 제조하였다.
화합물 470의 제조
교반 막대, t-BuXPhos-Pd-G3(14.6 mg, 0.018 mmol), t-BuXPhos(8.0 mg, 0.019 mmol), 화합물 1a(100.0 mg, 0.184 mmol) 및 tert-부틸 4-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카르복실레이트(82.1 mg, 0.275 mmol)를 50 mL 둥근바닥 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 3회 동안 퍼지하고, 이어서 LiHMDS(0.92 mL, 0.92 mmol, THF 중 1 M) 및 무수 테트라하이드로푸란(8 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 3회 동안 퍼지하고, 65℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, HCl(1 M, 3 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액(50 mL)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리제: 다이클로로메탄:메탄올 = 1:0 내지 10:1, TLC: 다이클로로메탄:메탄올 = 10:1, Rf = 0.5)로 정제하여, 갈색 고체로서 화합물 470(45.0 mg, 69.71% 순도, 22.4% 수율)을 얻었다.
화합물 471의 제조
화합물 1a(200 mg, 0.367 mmol), 3,5-다이클로로피리다진(82 mg, 0.55 mmol), Et3N(0.16 ml, 1.2 mmol), 및 DMSO(2 mL)를 10 mL 밀봉 튜브에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 잔류물을 Phenomenex Gemini-NX 150 * 30 mm * 5 um(용리제: 41% 내지 69% (v/v) CH3CN 및 물(0.05% NH3H2O)-ACN)를 사용하는 분취용 HPLC로 정제하여 순수한 생성물을 얻었다. 생성물을 물(4 mL) 중에 현탁시키고, 혼합물을 드라이아이스/EtOH를 사용하여 냉동시키고, 이어서 동결건조로 건조시켜, 황색 고체로서 화합물 471(75 mg, 30.9%)을 얻었다.
하기 표에 열거된 화합물들을 상응하는 출발 물질로부터 출발하여 화합물 471의 제조에 대해 보고된 것과 동일한 절차에 따라 제조하였다.
화합물 472의 제조
NMP(3 ml) 중 화합물 1a(300 mg, 0.551 mmol)의 용액에, 마이크로파 장치 내에서 2-클로로-4-플루오로피리딘(150.0 mg, 1.14 mmol) 및 DIEA(216 mg, 1.671 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 실리카 겔 컬럼(컬럼: 120 g Agela C18 150 * 25 mm * 5 um, 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 30 mL/분, 구배 조건: 80% B 내지 100% B)으로 정제하여, 갈색 고체로서 화합물 472(350 mg, 90% 수율)를 얻었다.
화합물 474의 제조
1,4-다이옥산(3 ml) 중 화합물 1a(150 mg, 0.275 mmol)의 현탁액에, 마이크로파 장치 내에서 Ar2 하에서 6-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘(305 mg, 0.824 mmol), t-BuONa(90 mg, 0.936 mmol) 및 tBuXPhos-Pd-G3(15 mg, 0.019 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 역상 실리카 겔 컬럼(컬럼: 20 g Agela C18 150 * 25 mm * 5 um, 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 35 mL/분, 구배 조건: 35% B 내지 60% B)으로 정제하여, 황색 고체로서 화합물 474(174 mg, 80% 수율)를 얻었다.
화합물 476의 제조
EtOH(8 mL) 중 화합물 1a(500 mg, 0.918 mmol), tert-부틸(6-클로로피리미딘-4-일)카르바메이트(421 mg, 1.83 mmol)의 혼합물에, 이어서 DIEA(0.48 mL, 2.76 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(20 ml)으로 희석시키고, 물(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 조 물질을 얻었으며, 이것을 FCC(다이클로로메탄:MeOH = 1:0 내지 10:1로 용리됨)로 정제하여, 황색 고체로서 화합물 476(226 mg, 순도 86.8%, 수율 29%)을 얻었다.
화합물 477의 제조
DCM(3 mL) 중 화합물 476(220 mg, 0.298 mmol)의 혼합물에 0℃에서 TFA(1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 물(5 mL)로 희석시키고, NaOH(2 M, 4 mL)를 사용하여 pH = 12로 염기성화하고, DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축 건조시켜, 황색 고체로서 화합물 477(173 mg, 91% 수율)을 얻었다.
화합물 480의 제조
바이알 내에서, 에틸 2-클로로옥사졸-4-카르복실레이트(0.099 g, 0.55 mmol)를 실온에서 DMF(6 mL, 0.94 g/mL, 77.16 mmol) 중 화합물 1a(250 mg, 0.46 mmol) 및 K2CO3(0.13 g, 0.92 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 첨가 후에 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고, 이어서 여과하였다. 여과액을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여과액의 용매를 55℃에서 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중에 용해시키고, 용리제로서 다이클로로메탄 및 메탄올을, 100% 다이클로로메탄으로부터 출발하여 95% 다이클로로메탄 및 5% 메탄올로 종료되는 구배로 사용하여 SiO2 컬럼(12 g)으로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 용매를 50℃에서 감압 하에서 증발시켜 화합물 480(170 mg, 54% 수율)을 얻었다.
하기 표에 열거된 화합물들을 상응하는 출발 물질로부터 출발하여 화합물 480의 제조에 대해 보고된 것과 동일한 절차에 따라 제조하였다.
화합물 484의 제조
화합물 1a(100 mg, 0.184 mmol), 메틸 5-브로모티아졸-2-카르복실레이트(40.77 mg, 0.184 mmol), BrettPhos Pd G3(16.643 mg, 0.0184 mmol) 및 Cs2CO3(179.457 mg, 0.551 mmol)를 톨루엔(7.5 mL, 0.867 g/mL, 70.572 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 N2 보호 하에서 16시간 동안 110℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래시 컬럼(PE:EtOAc = 70:30 내지 0:100)으로 정제하여 화합물 484(20 mg, 36% 수율)를 얻었다.
화합물 485의 제조
1,4-다이옥산(3 mL) 중 화합물 1a(250 mg, 0.43 mmol), 메틸 6-브로모피콜리네이트(0.18 g, 0.85 mmol) 및 탄산세슘(0.42 g, 1.28 mmol)의 혼합물을 질소 가스를 통해 플러싱하였다. 이어서, 팔라듐(II) 아세테이트(0.0096 g, 0.043 mmol) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(0.025 g, 0.043 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 퍼지하고, 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트로 희석시키고, 이어서 여과하였다. 여과액을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여과액의 용매를 45℃에서 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중에 용해시키고, 용리제로서 다이클로로메탄 및 메탄올을, 100% 다이클로로메탄으로부터 출발하여 95% 다이클로로메탄 및 5% 메탄올로 종료되는 구배로 사용하여 SiO2 컬럼(12 g)으로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 용매를 50℃에서 감압 하에서 증발시켜 화합물 485(140 mg, 49% 순도, 24% 수율)를 얻었으며, 이것을 다음 단계에 사용하였다.
화합물 486의 제조
1,4-다이옥산(3 mL) 중 화합물 1a(250 mg, 0.43 mmol), 메틸 4-브로모피콜리네이트(0.18 g, 0.85 mmol) 및 탄산세슘(0.42 g, 1.28 mmol)의 혼합물을 N2로 탈기하였다. 이어서, 팔라듐(II) 아세테이트(0.0096 g, 0.043 mmol) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(0.025 g, 0.043 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 퍼지하고, 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 추가량의 메틸 4-브로모피콜리네이트(0.092 g, 0.43 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(0.0096 g, 0.043 mmol) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(0.025 g, 0.043 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트로 희석시키고, 이어서 여과하였다. 여과액을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여과액의 용매를 45℃에서 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중에 용해시키고, 용리제로서 다이클로로메탄 및 메탄올을, 100% 다이클로로메탄으로부터 출발하여 95% 다이클로로메탄 및 5% 메탄올로 종료되는 구배로 사용하여 SiO2 컬럼(12 g)으로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 용매를 50℃에서 감압 하에서 증발시켜 화합물 486(27 mg, 5.5% 수율)을 얻었다.
화합물 488의 제조
화합물 1a(150 mg, 0.275 mmol), 5-브로모-1,3,4-티아다이아졸-2-아민(49.579 mg, 0.275 mmol) 및 DIPEA(0.237 mL, 0.75 g/mL, 1.377 mmol)를 MeCN(15 mL, 0.786 g/mL, 287.193 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래시 컬럼(C18, CH3CN:H2O = 0:100 내지 50:50, 완충제로서의 0.5% 푸마레이트)으로 정제하여 화합물 488(140 mg, 75% 수율)을 얻었다.
화합물 489의 제조
밀폐된 바이알 내에서, 화합물 1a(350 mg, 0.598 mmol)를 메틸 4-브로모피리미딘-2-카르복실레이트(155.6 mg, 0.717 mmol), Cs2CO3(584.1 mg, 1.793 mmol), 및 JOSIPHOS SL-J009-1 Pd G3(55.2 mg, 0.0598 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 건성 DMA(6 mL)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 정치되게 하였다. 이어서 혼합물을 다시 하룻밤 가열하였다. 혼합물을 포화 탄산나트륨 용액 및 EtOAc를 첨가하여 후처리하였다. 상을 분리하고, 수상을 EtOAc 및 DCM으로 다회 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 조 물질을 얻었으며, 이것에 FCC(실리카 겔, DCM 중 2% 내지 10% 메탄올, 35℃ 수조 온도에서 용매의 증발)를 수행하여 화합물 489(25 mg, 6.1% 수율)를 얻었다.
화합물 490의 제조:
CH2Cl2(12 mL) 중 중간체 15(200 mg, 0.582 mmol)의 용액에 TEA(1.9 mL, 14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 3분 동안 교반하고, 중간체 8(295 mg, 0.874 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(20 mL)로 희석시키고, H2O(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 FCC(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 0:100로 용리됨)로 정제하여, 황색 고체로서 생성물(250 mg, 수율 66.6%)을 얻었다.
화합물 490의 대안적인 제조. 5 g의 중간체 33에 대해 반응을 2회 수행하였다. 생성된 조 혼합물을 후처리 및 정제를 위해 합하였다.
MeOH(190 mL) 중 중간체 33(5 g; 11.9 mmol), 중간체 6(4.3 g; 17.8 mmol), AcOH(1.4 mL; 23.7 mmol) 및 NaBH3CN(2.3 g; 35.6 mmol)의 혼합물을 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응을 2회 수행하고, 2개의 반응 혼합물을 합하고, 10% K2CO3 수용액에 붓고, DCM을 첨가하였다. 층을 분리하고, 이어서 수성 층을 DCM(3x)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: 96% DCM, 4% MeOH, 0.1% NH4OH)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 12 g(78%)의 화합물 490을 얻었다.
화합물 491a 및 화합물 491b의 제조:
화합물 491a(*R):
화합물 491b(*S):
화합물 490(230 mg, 0.357 mmol)을 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H(250 mm * 30 mm, 5 μm), 용리제: 0.1% NH3H2O IPA 중 35% (v/v) 초임계 CO2, 유량: 60 mL/분)로 분리하여, 둘 모두 황색 고체로서 화합물 491a(90 mg, 39% 수율) 및 화합물 491b(90 mg, 39% 수율)를 얻었다.
화합물 491a의 대안적인 제조:
DBU(4.0 mL, 27 mmol)를 ACN(20 mL) 중 중간체 294(1.60 g, 3.93 mmol) 및 중간체 283(1.94 g, 4.73 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석시키고, DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, FCC(DCM:MeOH = 1:0 내지 10:1)로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 491a(1.705 g, 67% 수율)를 얻었다.
하기에 보고된 화합물들을 상응하는 중간체로부터 출발하여 화합물 491a의 대안적인 제조에 대해 보고된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다:
화합물 494의 제조:
MeOH(36 mL) 중 중간체 33(1.78 g; 4.3 mmol), 중간체 61(1.47 g; 5.5 mmol), AcOH(242 μL; 4.3 mmol) 및 NaBH3CN(798 mg; 12.7 mmol)의 혼합물을 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 붓고, DCM을 첨가하였다. 혼합물을 DCM(3x)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물(3.1 g)을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: 99% DCM, 1% MeOH(+10% NH4OH) 내지 95% DCM, 5% MeOH(+10% NH4OH)의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 1.95 g(70%)의 화합물 494를 얻었다.
하기에 보고된 중간체를 상응하는 중간체로부터 출발하여 화합물 494에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다:
화합물 496(RS), 화합물 496a(*R) 및 화합물 496b(*S)의 제조:
화합물 496:
화합물 496a(*R):
화합물 496b(*S):
MeOH(8 mL) 중 중간체 33(367 mg; 0.9 mmol), 중간체 62(304 mg; 1.2 mmol), AcOH(50 μL; 0.9 mmol) 및 NaBH3CN(165 mg; 2.7 mmol)의 혼합물을 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 붓고, DCM을 첨가하였다. 혼합물을 DCM(3x)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물(614 mg)을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(이동상: 99% DCM, 1% MeOH(+10% NH4OH) 내지 95% DCM, 5% MeOH(+10% NH4OH)의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 화합물 496(420 mg, 72%)을 키랄 SFC(고정상: CHIRALPAK AD-H 5 μm, 250 * 30 mm, 이동상: 80% CO2, 20% iPrOH(+0.3% iPrNH2))로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 143 mg(24%)의 화합물 496a(*R) 및 147 mg(25%)의 화합물 496b(*S)를 얻었다.
화합물 497 및 화합물 498의 제조:
화합물 497:
화합물 498:
NaBH3CN(462 mg; 7.36 mmol)을 MeOH(100 mL) 중 중간체 38b(2 g; 3.68 mmol), 2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 헤미옥살레이트(2.24 g; 9.20 mmol) 및 아세트산(211 μL; 3.68 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10% K2CO3 수용액 및 DCM에 부었다. 혼합물을 Chromabond®를 통해 여과하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 잔류물(5 g)을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(불규칙한 SiOH, 80 g; 이동상: 0.7% NH4OH, 93% DCM, 7% MeOH)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켰다. 이어서, 잔류물(2.1 g)을 역상 크로마토그래피(YMC-actus Triart C18 10 μm, 30 * 150 mm; 이동상: 40% NH4HCO3 0.2% pH = 9.5, 30% MeOH, 30% ACN 내지 10% NH4HCO3 0.2% pH = 9.5, 45% MeOH, 45% ACN의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜, 백색 포말로서의 930 mg의 화합물 497(35%) 및 백색 포말로서의 750 mg의 화합물 498(28%)을 얻었다.
화합물 499의 제조:
DCM(30 mL) 중 화합물 501(1.0 g, 1.48 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA(10 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고, 이어서 NaOH 용액(물 중 1 M)을 사용하여 pH를 9로 조정하였다. 생성된 용액을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 백색 고체로서 860 mg(92%)의 원하는 화합물 499를 얻었다.
화합물 500의 제조:
DCM(8 mL) 중 화합물 499(210 mg, 0.37 mmol)의 용액에 0℃에서 Et3N(0.8 mL) 및 아세트산 무수물(0.8 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 NaHCO3 수용액으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 Prep-HPLC(컬럼: XBridge C18 OBD Prep 컬럼, 100Å, 5 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 40% B 내지 50% B)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 이어서, 생성된 잔류물을 동결건조시켜, 백색 고체로서 50.3 mg(21%)의 원하는 화합물 500을 얻었다.
화합물 501의 제조:
MeOH(40 mL) 중 중간체 118(1.0 g, 2.23 mmol)의 용액에 중간체 6(1.1 g, 4.45 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, NaBH3CN(700 mg, 11.12 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 하룻밤 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(MeOH/DCM: 1/10)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜, 백색 고체로서 1.05 g(64%)의 원하는 화합물 501을 얻었다.
화합물 502(N,N-다이메틸-3-[(1R)-1-[7-[6-[2-(3-사이클로프로필-5-메틸-1,2,4-트라이아졸-4-일)-4-플루오로-페녹시]-1,2,4-트라이아진-5-일]-2,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-2-메틸-프로필]사이클로부탄아민)의 제조:
시아노붕수소화나트륨(25 mg, 0.384 mmol)을 MeOH(6 mL) 중 3-[rac-(1R)-1-[7-[6-[2-(3-사이클로프로필-5-메틸-1,2,4-트라이아졸-4-일)-4-플루오로-페녹시]-1,2,4-트라이아진-5-일]-2,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-2-메틸-프로필]사이클로부타논(105 mg, 0.192 mmol), 다이메틸 아민(THF 중 2 M, 0.48 mL, 0.96 mmol) 및 아세트산(11 μL, 0.192 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% K2CO3 수용액 및 다이클로로메탄에 부었다. 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜, 회전장애 이성질체들의 혼합물로서 N,N-다이메틸-3-[rac-(1R)-1-[7-[6-[2-(3-사이클로프로필-5-메틸-1,2,4-트라이아졸-4-일)-4-플루오로-페녹시]-1,2,4-트라이아진-5-일]-2,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-2-메틸-프로필]사이클로부탄아민(98 mg)을 얻었다.
화합물 503(N,N-다이메틸-3-[(1R)-1-[7-[6-[2-(5-사이클로프로필-3-메틸-아이소옥사졸-4-일)-4-플루오로-페녹시]-1,2,4-트라이아진-5-일]-2,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-2-메틸-프로필]사이클로부탄아민)의 제조:
시아노붕수소화나트륨(56 mg, 0.878 mmol)을 MeOH(15 mL) 중 3-[rac-(1R)-1-[7-[6-[2-(5-사이클로프로필-3-메틸-아이소옥사졸-4-일)-4-플루오로-페녹시]-1,2,4-트라이아진-5-일]-2,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-2-메틸-프로필]사이클로부타논(240 mg, 0.439 mmol), 다이메틸 아민(1.1 mL, THF 중 2 M, 2.195 mmol) 및 아세트산(26 μL, 0.439 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 10% K2CO3 수용액 및 다이클로로메탄에 부었다. 혼합물을 다이클로로메탄(3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리제로서 다이클로로메탄 중 0 내지 2% 7N MeOH-NH3)로 정제하여 N,N-다이메틸-3-[rac-(1R)-1-[7-[6-[2-(5-사이클로프로필-3-메틸-아이소옥사졸-4-일)-4-플루오로-페녹시]-1,2,4-트라이아진-5-일]-2,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-2-메틸-프로필]사이클로부탄아민(14 mg, 16%)을 얻었다.
화합물 506(tert-부틸 N-[3-[(1R)-1-[7-[3-클로로-6-[2-(5-사이클로프로필-3-메틸-아이소옥사졸-4-일)-4-플루오로-페녹시]-1,2,4-트라이아진-5-일]-2,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-2-메틸-프로필]사이클로부틸]카르바메이트)의 제조:
무수 DMF(10 mL) 중 중간체 333(230 mg, 0.474 mmol), 2-(5-사이클로프로필-3-메틸-아이소옥사졸-4-일)-4-플루오로-페놀(111 mg, 0.474 mmol) 및 Cs2CO3(186 mg, 0.569 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 완료 시에, 반응 혼합물을 다이클로로메탄(30 mL)으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 다이클로로메탄(2 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 회전 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 중 0 내지 2% MeOH)로 정제하여 화합물 506(225 mg, 수율 69%)을 얻었다.
화합물 504(tert-부틸 N-[3-[(1R)-1-[7-[6-[2-(5-사이클로프로필-3-메틸-아이소옥사졸-4-일)-4-플루오로-페녹시]-1,2,4-트라이아진-5-일]-2,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-2-메틸-프로필]사이클로부틸]카르바메이트)의 제조:
Pd/C(10%)(25 mg)를 주위 온도에서 MeOH(20 mL) 중 화합물 506(160 mg, 0.235 mmol) 및 티오펜(0.06 mL, 0.4 M, 0.0235 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 H2(1 atm) 하에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시에(LCMS), 혼합물을 Dicalite로 여과하고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리제로서 다이클로로메탄 중 0 내지 2% 7N MeOH-NH3)로 정제하여 화합물 504(40 mg, 26%)를 얻었다.
화합물 507(tert-부틸 N-[3-[(1R)-1-[7-[3-클로로-6-[2-(3-사이클로프로필-5-메틸-1,2,4-트라이아졸-4-일)-4-플루오로-페녹시]-1,2,4-트라이아진-5-일]-2,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-2-메틸-프로필]사이클로부틸]카르바메이트)의 제조:
무수 DMF(60 mL) 중 중간체 333(1 g, 2.06 mmol), 중간체 345(481 mg, 2.06 mmol) 및 Cs2CO3(806 mg, 2.472 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 완료 시에, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 다이클로로메탄(100 mL)으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 다이클로로메탄(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 회전 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 중 0 내지 2% MeOH)로 정제하여 화합물 507(1 g, 수율 71%)을 얻었다.
화합물 505(tert-부틸 N-[3-[(1R)-1-[7-[6-[2-(5-사이클로프로필-3-메틸-아이소옥사졸-4-일)-4-플루오로-페녹시]-1,2,4-트라이아진-5-일]-2,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-2-메틸-프로필]사이클로부틸]카르바메이트)의 제조:
Pd/C(10%)(141 mg)를 주위 온도에서 MeOH(100 mL) 중 화합물 507(900 mg, 1.319 mmol) 및 티오펜(0.33 mL, 0.4 M, 0.132 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 H2(1 atm) 하에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시에(LCMS), 혼합물을 Dicalite로 여과하고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리제로서 다이클로로메탄 중 0 내지 3% MeOH-NH3)로 정제하여 화합물 505(420 mg, 49%)를 얻었다.
분석 방법
상기 실시예에서의 또는 하기 표에서의 분석 정보는 하기에 기재된 분석 방법을 사용하여 생성하였다.
NMR 방법
일부 NMR 실험은 내부 중수소 고정(internal deuterium lock)을 사용하여 주위 온도(298.6 K)에서, 양성자에 대해서는 400 ㎒에서 그리고 탄소에 대해서는 100 ㎒에서 작동하고 z 구배를 갖는 BBO 400 ㎒ S1 5 mm 프로브 헤드가 구비된 Bruker Avance III 400 분광계를 사용하여 수행하였다. 화학적 이동(δ)이 ppm(part per million, 백만당 부)으로 보고되어 있다. J 값은 Hz로 표현되어 있다.
일부 NMR 실험은 내부 중수소 고정을 사용하여 주위 온도(298.6 K)에서, 양성자에 대해서는 400 ㎒에서 그리고 탄소에 대해서는 100 ㎒에서 작동하고 z 구배를 갖는 Varian 400 4NUC PFG 프로브 헤드가 구비된 Varian 400-MR 분광계를 사용하여 수행하였다. 화학적 이동(δ)이 ppm으로 보고되어 있다. J 값은 Hz로 표현되어 있다.
일부 NMR 실험은 내부 중수소 고정을 사용하여 주위 온도(298.6 K)에서, 양성자에 대해서는 400 ㎒에서 그리고 탄소에 대해서는 100 ㎒에서 작동하고 z 구배를 갖는 Varian 400 ASW PFG 프로브 헤드가 구비된 Varian 400-VNMRS 분광계를 사용하여 수행하였다. 화학적 이동(δ)이 ppm으로 보고되어 있다. J 값은 Hz로 표현되어 있다.
LCMS(액체 크로마토그래피/질량 분석법)
일반적 절차
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정은 LC 펌프, 다이오드-어레이(DAD) 또는 UV 검출기 및 각각의 방법에 지정된 바와 같은 컬럼을 사용하여 수행하였다. 필요하다면, 추가의 검출기를 포함시켰다(하기 방법에 관한 표 참조).
컬럼으로부터의 유량을 대기압 이온 공급원으로 구성된 질량 분석계(MS)로 가져왔다. 화합물의 공칭 단일동위원소 분자량(MW)의 확인을 가능하게 하는 이온을 얻기 위하여 조정 파라미터(예를 들어, 주사 범위, 체류 시간...)를 설정하는 것은 당업자의 지식 범위 내에 있다. 적절한 소프트웨어를 사용하여 데이터 획득을 수행하였다.
화합물은 그들의 실험 체류 시간(Rt) 및 이온에 의해 기재된다. 데이터의 표에 달리 명시되어 있지 않다면, 보고된 분자 이온은 [M+H]+(양성자화 분자) 및/또는 [M-H]-(탈양성자화 분자)에 상응한다. 화합물이 직접 이온화가능하지 않은 경우에는, 부가물의 유형이 명시된다(즉, [M+NH4]+, [M+HCOO]- 등…). 다수의 동위원소 패턴을 갖는 분자(Br, Cl)의 경우, 보고된 값은 최저 동위원소 질량에 대해 얻어진 값이다. 모든 결과는 사용된 방법과 일반적으로 관련된 실험 불확실성을 수반하면서 획득되었다.
이하, "SQD"는 단일 사중극자 검출기를 의미하고, "RT"는 실온을 의미하고, "BEH"는 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드를 의미하고, "HSS"는 고강도 실리카를 의미하고, "DAD"는 다이오드 어레이 검출기를 의미한다.
[표 1a]
[표 1b]
약리학적 파트
1) 메닌/MLL 균일 시간-분해 형광(homogenous time-resolved fluorescence, HTRF) 검정
비처리된 백색 384웰 미세적정 플레이트에, DMSO 중 200X 시험 화합물 40 nL 및 검정 완충액(40 mM Tris·HCl, pH 7.5, 50 mM NaCl, 1 mM DTT(다이티오트레이톨) 및 0.05% Pluronic F-127) 중 2X 테르븀 킬레이트-표지된 메닌(제조에 대해서는 하기 참조) 4 μL를 첨가하였다. 주위 온도에서 30분 동안 시험 화합물과 테르븀 킬레이트-표지된 메닌의 인큐베이션 후에, 검정 완충액 중 2X FITC-MBM1 펩티드(FITC-β-알라닌-SARWRFPARPGT-NH2)("FITC"는 플루오레세인 아이소티오시아네이트를 의미함) 4 μL를 첨가하고, 미세적정 플레이트를 1000 rpm으로 1분 동안 원심분리하고, 검정 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 검정 혼합물에 존재하는 메닌·FITC-MBM1 복합체의 상대량은 주위 온도에서 EnVision 마이크로플레이트 판독기(예: 337 nm/테르븀 em. 490 nm/FITC em. 520 nm)를 사용하여 테르븀/FITC 도너/억셉터 형광단 쌍의 균일 시간-분해 형광(HTRF)을 측정함으로써 결정된다. 형광 공명 에너지 전달의 정도(HTRF 값)는 FITC 형광단과 테르븀 형광단의 형광 방출 강도의 비(F em 520 nm/F em 490 nm)로 표현된다. 결합 검정에서의 시약의 최종 농도는 검정 완충액 중 200 pM 테르븀 킬레이트-표지된 메닌, 75 nM FITC-MBM1 펩티드 및 0.5% DMSO이다. 시험 화합물의 용량-반응 적정은, 전형적으로 10 μM에서 출발하여 11점 4배 연속 희석 체계를 사용하여 수행한다.
먼저 식 1에 따라 각각의 화합물 농도에서 % 억제를 계산함으로써 화합물 효력(potency)을 결정하였다:
% 억제 = ((HC - LC) - (HTRF화합물 - LC)) / (HC - LC)) * 100 (식 1)
여기서, LC 및 HC는 메닌에 대한 결합을 위하여 FITC-MBM1과 경쟁하는 화합물의 포화 농도의 존재 또는 부재 하에서의 검정의 HTRF 값이며, HTRF화합물은 시험 화합물의 존재 하에서 측정된 HTRF 값이다. HC 및 LC HTRF 값은 플레이트당 적어도 10개의 반복시험물의 평균을 나타낸다. 각각의 시험 화합물에 대해, % 억제 값을 시험 화합물 농도의 로그에 대해 플롯팅하였으며, 이들 데이터를 식 2에 적합화(fitting)함으로써 IC 50 값을 도출하였다.
% 억제 = 하단 + (상단 - 하단)/(1 + 10^((logIC 50 - log[화합물]) * h)) (식 2)
여기서, 하단 및 상단은 각각 용량-반응 곡선의 하부 및 상부 점근선이며, IC 50은 신호의 50% 억제를 산출하는 화합물의 농도이고, h는 힐(Hill) 계수이다. HTRF 검정에서 0.1 nM 미만의 IC 50 값은 하기 표에서 0.1 nM(검출 한계)로서 보고하였다.
메닌의 테르븀 크립테이트 표지화의 준비: 메닌(a.a 1-610-6xhis 태그, 20 mM Hepes(2-[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐]에탄 설폰산), 80 mM NaCl, 5 mM DTT(다이티오트레이톨), pH 7.5 중 2.3 mg/mL)을 하기와 같이 테르븀 크립테이트로 표지하였다. 200 μg의 메닌을 1x Hepes 완충액 중으로 완충액 교환하였다. 6.67 μM 메닌을 실온에서 40분 동안 8배 몰과량의 NHS(N-하이드록시석신이미드)-테르븀 크립테이트와 함께 인큐베이션하였다. 표지된 단백질의 절반을, 반응물을 용리 완충액(0.1M Hepes, pH 7 + 0.1% BSA(소혈청 알부민))을 사용하여 NAP5 컬럼 위로 전개함으로써 유리 표지(free label)로부터 정제하였다. 나머지 다른 절반은 0.1 M 인산염 완충 식염수(PBS), pH 7로 용리하였다. 400 μl의 용리제를 각각에 대해 수집하고, 분취하고, -80℃에서 냉동시켰다. 테르븀-표지된 메닌 단백질의 최종 농도는, 각각 Hepes 완충액 중에서는 115 μg/mL였고, PBS 완충액 중에서는 85 μg/mL였다.
메닌 단백질 서열(서열 번호 1):
MGLKAAQKTLFPLRSIDDVVRLFAAELGREEPDLVLLSLVLGFVEHFLAVNRVIPTNVPELTFQPSPAPDPPGGLTYFPVADLSIIAALYARFTAQIRGAVDLSLYPREGGVSSRELVKKVSDVIWNSLSRSYFKDRAHIQSLFSFITGTKLDSSGVAFAVVGACQALGLRDVHLALSEDHAWVVFGPNGEQTAEVTWHGKGNEDRRGQTVNAGVAERSWLYLKGSYMRCDRKMEVAFMVCAINPSIDLHTDSLELLQLQQKLLWLLYDLGHLERYPMALGNLADLEELEPTPGRPDPLTLYHKGIASAKTYYRDEHIYPYMYLAGYHCRNRNVREALQAWADTATVIQDYNYCREDEEIYKEFFEVANDVIPNLLKEAASLLEAGEERPGEQSQGTQSQGSALQDPECFAHLLRFYDGICKWEEGSPTPVLHVGWATFLVQSLGRFEGQVRQKVRIVSREAEAAEAEEPWGEEAREGRRRGPRRESKPEEPPPPKKPALDKGLGTGQGAVSGPPRKPPGTVAGTARGPEGGSTAQVPAPAASPPPEGPVLTFQSEKMKGMKELLVATKINSSAIKLQLTAQSQVQMKKQKVSTPSDYTLSFLKRQRKGLHHHHHH
2) 증식 검정
메닌/MLL 단백질/단백질 상호작용 억제제 시험 화합물의 항증식 효과를 인간 백혈병 세포주에서 평가하였다. 세포주 MOLM14는 MLL 전좌를 포함하고, 각각 MLL 융합 단백질 MLL-AF9를 발현할 뿐만 아니라, 두 번째 대립유전자로부터 야생형 단백질을 발현한다. MLL 재배열된 세포주(예를 들어, MOLM14)는 줄기 세포-유사 HOXA/MEIS1 유전자 발현 시그니처를 나타낸다. 일반적인 세포독성 효과를 나타내는 화합물을 배제하기 위해, KO-52를 2개의 MLL(KMT2A) 야생형 대립유전자를 함유하는 대조 세포주로서 사용하였다.
MOLM14 세포를 10% 열-불활성화된 소태아 혈청(HyClone), 2 mM L-글루타민(Sigma Aldrich) 및 50 μg/ml 젠타마이신(Gibco)이 보충된 RPMI-1640(Sigma Aldrich) 중에서 배양하였다. KO-52 세포주를 20% 열-불활성화된 소태아 혈청(HyClone), 2 mM L-글루타민(Sigma Aldrich) 및 50 μg/ml 젠타마이신(Gibco)이 보충된 알파-MEM(Sigma Aldrich) 중에서 증식시켰다. 세포를 배양 동안 ml당 30만 내지 250만개의 세포로 유지하였으며, 계대 횟수는 20을 초과하지 않았다.
항증식 효과를 평가하기 위해, 200개의 MOLM14 세포, 또는 300개의 KO-52 세포를 96웰 둥근바닥 초저부착(ultra-low attachment) 플레이트(Costar, 카탈로그 번호 7007) 내에서 웰당 200 μl 배지 중에 시딩하였다. 실험 내내 선형 성장을 보장하도록 세포 시딩 횟수를 성장 곡선에 기초하여 선택하였다. 시험 화합물을 상이한 농도로 첨가하고, DMSO 함량을 0.3%에 대해 정규화하였다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 8일 동안 인큐베이션하였다. 살아있는 세포 이미징(IncuCyteZOOM, Essenbio, 4x 대물렌즈)에 의해 회전타원체 유사 성장을 실시간으로 측정하여 일수 8에서 이미지를 획득하였다. 회전타원체 크기의 척도로서의 컨플루언스(%)를 통합 분석 툴을 사용하여 결정하였다.
시간 경과에 따른 시험 화합물의 효과를 결정하기 위해, 회전타원체 크기의 척도로서 각각의 웰 내의 컨플루언스를 계산하였다. 참조 화합물의 최고 용량의 컨플루언스를 LC(저 대조군)에 대한 기저선으로서 사용하였고, DMSO 처리된 세포의 컨플루언스를 0% 세포독성(고 대조군, HC)으로서 사용하였다.
절대 IC50 값을 하기와 같이 % 컨플루언스 변화로서 계산하였다:
LC = 저 대조군: 예를 들어 1 μM의 세포독성제 스타우로스포린으로 처리된 세포, 또는 예를 들어 고농도의 대안적인 참조 화합물로 처리된 세포
HC = 고 대조군: 평균 컨플루언스(%)(DMSO 처리된 세포)
% 효과 = 100 - (100 * (샘플 - LC) / (HC - LC))
GraphPad Prism(버전 7.00)을 사용하여 IC50을 계산하였다. 가변 기울기를 사용하고 최대치를 100%로 그리고 최소치를 0%로 고정하여, % 효과 vs. Log10 화합물 농도의 도표에 대해 용량-반응식을 사용하였다.
[표 3]
SEQUENCE LISTING <110> Janssen Pharmaceutica NV Johnson & Johnson (China) Investment Ltd. <120> SUBSTITUTED SPIRO DERIVATIVES <130> P2021TC1603 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 616 <212> PRT <213> Artificial Sequence <400> 1 Met Gly Leu Lys Ala Ala Gln Lys Thr Leu Phe Pro Leu Arg Ser Ile 1 5 10 15 Asp Asp Val Val Arg Leu Phe Ala Ala Glu Leu Gly Arg Glu Glu Pro 20 25 30 Asp Leu Val Leu Leu Ser Leu Val Leu Gly Phe Val Glu His Phe Leu 35 40 45 Ala Val Asn Arg Val Ile Pro Thr Asn Val Pro Glu Leu Thr Phe Gln 50 55 60 Pro Ser Pro Ala Pro Asp Pro Pro Gly Gly Leu Thr Tyr Phe Pro Val 65 70 75 80 Ala Asp Leu Ser Ile Ile Ala Ala Leu Tyr Ala Arg Phe Thr Ala Gln 85 90 95 Ile Arg Gly Ala Val Asp Leu Ser Leu Tyr Pro Arg Glu Gly Gly Val 100 105 110 Ser Ser Arg Glu Leu Val Lys Lys Val Ser Asp Val Ile Trp Asn Ser 115 120 125 Leu Ser Arg Ser Tyr Phe Lys Asp Arg Ala His Ile Gln Ser Leu Phe 130 135 140 Ser Phe Ile Thr Gly Thr Lys Leu Asp Ser Ser Gly Val Ala Phe Ala 145 150 155 160 Val Val Gly Ala Cys Gln Ala Leu Gly Leu Arg Asp Val His Leu Ala 165 170 175 Leu Ser Glu Asp His Ala Trp Val Val Phe Gly Pro Asn Gly Glu Gln 180 185 190 Thr Ala Glu Val Thr Trp His Gly Lys Gly Asn Glu Asp Arg Arg Gly 195 200 205 Gln Thr Val Asn Ala Gly Val Ala Glu Arg Ser Trp Leu Tyr Leu Lys 210 215 220 Gly Ser Tyr Met Arg Cys Asp Arg Lys Met Glu Val Ala Phe Met Val 225 230 235 240 Cys Ala Ile Asn Pro Ser Ile Asp Leu His Thr Asp Ser Leu Glu Leu 245 250 255 Leu Gln Leu Gln Gln Lys Leu Leu Trp Leu Leu Tyr Asp Leu Gly His 260 265 270 Leu Glu Arg Tyr Pro Met Ala Leu Gly Asn Leu Ala Asp Leu Glu Glu 275 280 285 Leu Glu Pro Thr Pro Gly Arg Pro Asp Pro Leu Thr Leu Tyr His Lys 290 295 300 Gly Ile Ala Ser Ala Lys Thr Tyr Tyr Arg Asp Glu His Ile Tyr Pro 305 310 315 320 Tyr Met Tyr Leu Ala Gly Tyr His Cys Arg Asn Arg Asn Val Arg Glu 325 330 335 Ala Leu Gln Ala Trp Ala Asp Thr Ala Thr Val Ile Gln Asp Tyr Asn 340 345 350 Tyr Cys Arg Glu Asp Glu Glu Ile Tyr Lys Glu Phe Phe Glu Val Ala 355 360 365 Asn Asp Val Ile Pro Asn Leu Leu Lys Glu Ala Ala Ser Leu Leu Glu 370 375 380 Ala Gly Glu Glu Arg Pro Gly Glu Gln Ser Gln Gly Thr Gln Ser Gln 385 390 395 400 Gly Ser Ala Leu Gln Asp Pro Glu Cys Phe Ala His Leu Leu Arg Phe 405 410 415 Tyr Asp Gly Ile Cys Lys Trp Glu Glu Gly Ser Pro Thr Pro Val Leu 420 425 430 His Val Gly Trp Ala Thr Phe Leu Val Gln Ser Leu Gly Arg Phe Glu 435 440 445 Gly Gln Val Arg Gln Lys Val Arg Ile Val Ser Arg Glu Ala Glu Ala 450 455 460 Ala Glu Ala Glu Glu Pro Trp Gly Glu Glu Ala Arg Glu Gly Arg Arg 465 470 475 480 Arg Gly Pro Arg Arg Glu Ser Lys Pro Glu Glu Pro Pro Pro Pro Lys 485 490 495 Lys Pro Ala Leu Asp Lys Gly Leu Gly Thr Gly Gln Gly Ala Val Ser 500 505 510 Gly Pro Pro Arg Lys Pro Pro Gly Thr Val Ala Gly Thr Ala Arg Gly 515 520 525 Pro Glu Gly Gly Ser Thr Ala Gln Val Pro Ala Pro Ala Ala Ser Pro 530 535 540 Pro Pro Glu Gly Pro Val Leu Thr Phe Gln Ser Glu Lys Met Lys Gly 545 550 555 560 Met Lys Glu Leu Leu Val Ala Thr Lys Ile Asn Ser Ser Ala Ile Lys 565 570 575 Leu Gln Leu Thr Ala Gln Ser Gln Val Gln Met Lys Lys Gln Lys Val 580 585 590 Ser Thr Pro Ser Asp Tyr Thr Leu Ser Phe Leu Lys Arg Gln Arg Lys 595 600 605 Gly Leu His His His His His His 610 615

Claims (15)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:

    (상기 식에서,
    R1a는 Het를 나타내고;
    Het는, 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자 및 선택적으로 카르보닐 모이어티(moiety)를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 고리를 나타내고; 여기서 상기 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 고리는 1개의 C3-6사이클로알킬로 치환되고, 상기 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 고리는, C3-6사이클로알킬, 시아노, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R1b는 F 또는 Cl을 나타내고;
    Y1은 -CR5aR5b-, -O-, -S-, 또는 -NR5c-를 나타내고;
    R2는, 수소, 할로, C1-4알킬, -O-C1-4알킬, 및 -NR7aR7b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    U는 N 또는 CH를 나타내고;
    n1, n2, n3 및 n4는 각각 독립적으로 1 및 2로부터 선택되고;
    X1은 CH를 나타내고, X2는 N을 나타내고;
    R4는 C1-5알킬;
    ; ; ; 또는 을 나타내고;
    R5a, R5b, R5c, R7a, 및 R7b는 각각 독립적으로, 수소, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은, Het1, Het2, Cy2 및 -C1-6알킬-NRxcRxd로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rxc는 Cy1; Het5; -C1-6알킬-Cy1; -C1-6알킬-Het3; -C1-6알킬-Het4; 또는 -C1-6알킬-페닐을 나타내고;
    Rxd는 수소; C1-4알킬; 또는 할로, -OH, -O-C1-4알킬, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나;
    또는 Rxc와 Rxd는 함께 결합하여, 이들이 부착되어 있는 N-원자와 함께, 1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노사이클릭 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음)을 형성하고; 여기서 상기 헤테로사이클릴은, 할로, -OH, -O-C1-4알킬, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    Het1은, 1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 4원 내지 7원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음); 또는 1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 C-연결된 6원 내지 11원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음)을 나타내고;
    여기서 상기 헤테로사이클릴은 1개의 질소 상에서 R6, -C(=O)-Cy1, 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 1개 또는 2개의 탄소 원자 상에서 할로, R6, Het6a, Het6b, C1-4알킬, 옥소, -NR9aR9b 및 -OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    Het2는 C-연결된 피라졸릴 또는 트라이아졸릴을 나타내고; 이는 1개의 질소 원자 상에서 R6a로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R6 및 R6a는 각각 독립적으로, Het3; Het4; -C(=O)-NH-Cy1; -C(=O)-NH-R8;
    Het3, Het4, Het6a, Het6b, Cy1, -CN, -OH, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬-C3-6사이클로알킬, -C(=O)-OH, -NR11aR11b, 및 -NH-S(=O)2-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6알킬; 및
    -CN, -OH, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬, -NH-S(=O)2-C1-4알킬, 및 OH, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬 및
    -NH-S(=O)2-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 -O-C1-6알킬; C1-6알킬; 또는 -OH, 할로, 시아노, -NR11aR11b, Het3a, 및 Het6a로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
    Het3, Het3a, Het5 및 Het5a는 각각 독립적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 4원 내지 7원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음); 또는 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 C-연결된 6원 내지 11원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음)을 나타내고;
    여기서 상기 헤테로사이클릴은 1개의 탄소 원자 상에서 C1-4알킬, 할로, -OH, -NR11aR11b, 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 1개의 질소 원자 상에서 C1-4알킬로 선택적으로 치환되고;
    Het4 및 Het7은 각각 독립적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 5원 또는 6원 방향족 고리, 또는 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 바이사이클릭 C-연결된 9원 또는 10원 방향족 고리를 나타내고; 여기서 상기 방향족 고리는 1개의 질소 원자 상에서 C1-4알킬 또는 -(C=O)-O-C1-4알킬로 선택적으로 치환되고; 상기 방향족 고리는 1개 또는 2개의 탄소 원자 상에서 -OH, 할로, C1-4알킬,
    -O-C1-4알킬, -NR11aR11b, C1-4알킬-NR11aR11b, -NH-C(=O)-C1-4알킬, 시아노, -COOH,
    -NH-C(=O)-O-C1-4알킬, -NH-C(=O)-Cy3, -NH-C(=O)-NR10aR10b, -(C=O)-O-C1-4알킬, -NH-S(=O)2-C1-4알킬, Het8a, -C1-4알킬- Het8a, Het8b, Het9, 및 -C(=O)-NR10aR10b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    Het6a, Het8 및 Het8a는 각각 독립적으로, 1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 N-연결된 4원 내지 7원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음)을 나타내고; 여기서 상기 헤테로사이클릴은 1개 또는 2개의 탄소 원자 상에서 할로, -OH, 옥소,
    -NH-C(=O)-C1-4알킬, -NH-C(=O)-Cy3, -(C=O)-NR10aR10b, -O-C3-6사이클로알킬,
    -S(=O)2-C1-4알킬, 시아노, C1-4알킬, -C1-4알킬-OH, -O-C1-4알킬, -O-(C=O)-NR10aR10b, 및 -O-(C=O)-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 1개의 질소 상에서 -C(=O)-C1-4알킬 및
    -(C=O)-NR10aR10b로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되고;
    Het6b 및 Het8b는 각각 독립적으로, 1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 N-연결된 6원 내지 11원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음)을 나타내고; 여기서 상기 헤테로사이클릴은 1개 또는 2개의 탄소 원자 상에서 C1-4알킬, -OH, 옥소, -(C=O)-NR10aR10b, -NH-C(=O)-C1-4알킬, -NH-C(=O)-Cy3, 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 1개의 질소 상에서 -C(=O)-C1-4알킬, -C(=O)-Cy3, -(C=O)-C1-4알킬-OH,
    -C(=O)-C1-4알킬-O-C1-4알킬, -C(=O)-C1-4알킬-NR11aR11b, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되고;
    Het9는, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 5원 또는 6원 방향족 고리, 또는 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 바이사이클릭 C-연결된 9원 또는 10원 방향족 고리를 나타내고; 여기서 상기 방향족 고리는 1개의 질소 원자 상에서 C1-4알킬로 선택적으로 치환되고; 상기 방향족 고리는 1개 또는 2개의 탄소 원자 상에서 -OH, 할로, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    Cy1은, -OH, -NH-C(=O)-C1-4알킬, C1-4알킬,
    -NH-S(=O)2-C1-4알킬, -S(=O)2-C1-4알킬, 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C3-6사이클로알킬을 나타내고;
    Cy2는 C3-7사이클로알킬을 나타내고; 여기서 상기 C3-7사이클로알킬은, 할로, R6, Het6a, Het6b,
    -NR9aR9b, -OH, C1-4알킬, 및 Het3a, Het6a, Het6b, 및
    -NR9aR9b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    Cy3은 C3-7사이클로알킬을 나타내고; 여기서 상기 C3-7사이클로알킬은 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R9a 및 R9b는 각각 독립적으로, 수소;
    C1-4알킬; C3-6사이클로알킬; -C(=O)-C1-4알킬; -C(=O)-C3-6사이클로알킬; -S(=O)2-C1-4알킬; Het5; Het7; -C1-4알킬-R16; -C(=O)-C1-4알킬-Het3a; -C(=O)-R14;
    할로, -OH, -O-C1-4알킬, -NR11aR11b, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C3-6사이클로알킬; 및
    할로, -OH, -O-C1-4알킬, -NR11aR11b, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11a, R11b, R13a, R13b, R15a, R15b, R17a, 및 R17b는 각각 독립적으로, 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10a 및 R10b는 각각 독립적으로, 수소, C1-4알킬, 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14는 Het5a; Het7; Het8a; -O-C1-4알킬; -C(=O)NR15aR15b; -O-C1-4알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C3-6사이클로알킬; 또는
    -O-C1-4알킬, -NR13aR13b, 할로, 시아노, -OH, Het8a, 및 Cy1로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R16은 -C(=O)-NR17aR17b, -S(=O)2-C1-4알킬, Het5, Het7, 또는 Het8을 나타냄).
  2. 제1항에 있어서,
    Het는, 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자 및 선택적으로 카르보닐 모이어티를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 고리를 나타내고; 여기서 상기 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 고리는 1개의 C3-6사이클로알킬로 치환되고, 상기 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 고리는, C3-6사이클로알킬, 시아노, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R2는, 수소, 할로, C1-4알킬, -O-C1-4알킬, 및 -NR7aR7b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5a, R5b, R5c, R7a, 및 R7b는 각각 독립적으로, 수소, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은, Het1, Het2, Cy2 및 -C1-6알킬-NRxcRxd로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rxc는 Cy1; Het5; -C1-6알킬-Cy1; -C1-6알킬-Het3; -C1-6알킬-Het4;
    또는 -C1-6알킬-페닐을 나타내고;
    Rxd는 수소; C1-4알킬; 또는 할로, -OH, -O-C1-4알킬, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나;
    또는 Rxc와 Rxd는 함께 결합하여, 이들이 부착되어 있는 N-원자와 함께, 1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노사이클릭 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음)을 형성하고; 여기서 상기 헤테로사이클릴은, 할로, -OH, -O-C1-4알킬, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    Het1은, 1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 4원 내지 7원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음); 또는 1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 C-연결된 6원 내지 11원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음)을 나타내고;
    여기서 상기 헤테로사이클릴은 1개의 질소 상에서 R6 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 1개 또는 2개의 탄소 원자 상에서 할로, R6, Het6a, Het6b, C1-4알킬, 옥소, -NR9aR9b 및 -OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    Het2는 C-연결된 피라졸릴 또는 트라이아졸릴을 나타내고; 이는 1개의 질소 원자 상에서 R6a로 치환되고;
    R6은,
    Het3; -C(=O)-NH-R8;
    Het3, Het4, Het6a, Het6b, Cy1, -CN, -OH, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬-C3-6사이클로알킬,
    -C(=O)-OH, -NR11aR11b, 및 -NH-S(=O)2-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6알킬; 및
    -CN, -OH, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬,
    -NH-S(=O)2-C1-4알킬, 및 OH, -O-C1-4알킬, -C(=O)-NH-C1-4알킬 및
    -NH-S(=O)2-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6a는, -NR11aR11b, Het3a, 및 Het6a로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
    R8은, -OH, 할로, 시아노, -NR11aR11b, Het3a, 및 Het6a로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
    Het3 및 Het5는 각각 독립적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 4원 내지 7원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음); 또는 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 C-연결된 6원 내지 11원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음)을 나타내고;
    여기서 상기 헤테로사이클릴은 1개의 탄소 원자 상에서 C1-4알킬, 할로, -OH, -NR11aR11b, 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 1개의 질소 원자 상에서 C1-4알킬로 선택적으로 치환되고;
    Het3a 및 Het5a는 각각 독립적으로, 1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 4원 내지 7원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음); 또는 1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 C-연결된 6원 내지 11원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음)을 나타내고;
    여기서 상기 헤테로사이클릴은 1개의 탄소 원자 상에서 C1-4알킬, 할로, -OH, -NR11aR11b, 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 1개의 질소 원자 상에서 C1-4알킬로 선택적으로 치환되고;
    Het4 및 Het7은 각각 독립적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 5원 또는 6원 방향족 고리를 나타내고; 여기서 상기 5원 방향족 고리는 1개의 질소 원자 상에서 C1-4알킬로 선택적으로 치환되고; 상기 5원 또는 6원 방향족 고리는 1개의 탄소 원자 상에서 -OH로 선택적으로 치환되고;
    Het6a 및 Het8은 각각 독립적으로, 1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 N-연결된 4원 내지 7원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음)을 나타내고; 여기서 상기 헤테로사이클릴은 1개 또는 2개의 탄소 원자 상에서 할로, -OH, 옥소,
    -(C=O)-NR10aR10b, -O-C3-6사이클로알킬, -S(=O)2-C1-4알킬, 시아노, C1-4알킬, -C1-4알킬-OH, -O-C1-4알킬, -O-(C=O)-NR10aR10b, 및 -O-(C=O)-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 1개의 질소 상에서 -C(=O)-C1-4알킬 및
    -(C=O)-NR10aR10b로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되고;
    Het8a는 각각 독립적으로, 2개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 N-연결된 4원 내지 7원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음)을 나타내고; 여기서 상기 헤테로사이클릴은 1개 또는 2개의 탄소 원자 상에서 할로, -OH, 옥소,
    -(C=O)-NR10aR10b, -O-C3-6사이클로알킬, -S(=O)2-C1-4알킬, 시아노, C1-4알킬,
    C1-4알킬-OH, -O-C1-4알킬, -O-(C=O)-NR10aR10b, 및 -O-(C=O)-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 1개의 질소 상에서 -C(=O)-C1-4알킬 및 -(C=O)-NR10aR10b로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되고;
    Het6b는, 1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 N-연결된 6원 내지 11원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음)을 나타내고; 여기서 상기 헤테로사이클릴은 1개 또는 2개의 탄소 원자 상에서 C1-4알킬, -OH, 옥소, -(C=O)-NR10aR10b, -NH-C(=O)-C1-4알킬, -NH-C(=O)-Cy3, 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 1개의 질소 상에서 -C(=O)-C1-4알킬, -C(=O)-Cy3, -(C=O)-C1-4알킬-OH, -C(=O)-C1-4알킬-O-C1-4알킬, -C(=O)-C1-4알킬-NR11aR11b, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되고;
    Cy1은, -OH, -NH-C(=O)-C1-4알킬, C1-4알킬,
    -NH-S(=O)2-C1-4알킬, -S(=O)2-C1-4알킬, 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C3-6사이클로알킬을 나타내고;
    Cy2는, -NR9aR9b; Het6a; Het6b; 및 Het3a, Het6a, Het6b, 및 -NR9aR9b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3-7사이클로알킬을 나타내고; 상기 C3-7사이클로알킬은 할로, R6,
    C1-4알킬, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    Cy3은 C3-7사이클로알킬을 나타내고; 여기서 상기 C3-7사이클로알킬은 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R9a 및 R9b는 각각 독립적으로, 수소;
    C1-4알킬; C3-6사이클로알킬; Het5; -C1-4알킬-R16; -C(=O)-C1-4알킬-Het3a; -C(=O)-R14;
    할로, -OH, -O-C1-4알킬, -NR11aR11b, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C3-6사이클로알킬; 및
    할로, -OH, -O-C1-4알킬, -NR11aR11b, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11a, R11b, R13a, R13b, R15a, R15b, R17a, 및 R17b는 각각 독립적으로, 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10a 및 R10b는 각각 독립적으로, 수소, C1-4알킬, 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14는 Het5a; Het8a; 또는
    -NR13aR13b 및 Het8a로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R16은 -C(=O)-NR17aR17b, -S(=O)2-C1-4알킬, Het5, Het7, 또는 Het8을 나타내는, 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    Het는, 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자 및 선택적으로 카르보닐 모이어티를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 고리를 나타내고; 여기서 상기 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 고리는 1개의 C3-6사이클로알킬로 치환되고, 상기 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 고리는, 시아노 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R1b는 F를 나타내고;
    Y1은 -O-를 나타내고;
    R2는 수소를 나타내고;
    U는 N을 나타내고;
    n1, n2, n3 및 n4는 각각 독립적으로 1 및 2로부터 선택되고;
    R4는 C1-5알킬; 또는
    를 나타내고;
    R3은, Het1 및 Cy2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Het1은, 1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 4원 내지 7원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음); 또는 1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 C-연결된 6원 내지 11원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음)을 나타내고;
    여기서 상기 헤테로사이클릴은 1개의 질소 상에서 R6 및 -C(=O)-R8로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 1개 또는 2개의 탄소 원자 상에서 옥소 및 -OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R6 및 R6a는 각각 독립적으로, Het4; Het3, Het6a, 및 Cy1로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6알킬; 및
    C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 -O-C1-6알킬을 나타내고;
    Het3, Het3a, Het5 및 Het5a는 각각 독립적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 4원 내지 7원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음)을 나타내고;
    여기서 상기 헤테로사이클릴은 1개의 탄소 원자 상에서 C1-4알킬로 선택적으로 치환되고;
    Het4 및 Het7은 각각 독립적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 5원 또는 6원 방향족 고리, 또는 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 바이사이클릭 C-연결된 9원 또는 10원 방향족 고리를 나타내고; 여기서 상기 방향족 고리는1개의 질소 원자 상에서 C1-4알킬 또는 -(C=O)-O-C1-4알킬로 선택적으로 치환되고; 상기 방향족 고리는, -OH, 할로, C1-4알킬, -O-C1-4알킬, -NR11aR11b, C1-4알킬-NR11aR11b, -NH-C(=O)-C1-4알킬, 시아노, -COOH, -NH-C(=O)-O-C1-4알킬, -NH-C(=O)-NR10aR10b, -(C=O)-O-C1-4알킬, -NH-S(=O)2-C1-4알킬, Het8a, -C1-4알킬- Het8a, Het8b, Het9, 및 -C(=O)-NR10aR10b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    Het6a, Het8 및 Het8a는 각각 독립적으로, 1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 N-연결된 4원 내지 7원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음)을 나타내고; 여기서 상기 헤테로사이클릴은 1개 또는 2개의 탄소 원자 상에서 할로, -OH, 옥소,
    -NH-C(=O)-C1-4알킬, -NH-C(=O)-Cy3, -(C=O)-NR10aR10b, -O-C3-6사이클로알킬,
    -S(=O)2-C1-4알킬, 시아노, C1-4알킬, -C1-4알킬-OH, 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 1개의 질소 상에서 -C(=O)-C1-4알킬 및
    -(C=O)-NR10aR10b로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되고;
    Het6b 및 Het8b는 각각 독립적으로, 1개의 N-원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 N-연결된 6원 내지 11원 완전 포화 헤테로사이클릴(여기서, 상기 S-원자는 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성하도록 치환될 수 있음)을 나타내고; 여기서 상기 헤테로사이클릴은 1개 또는 2개의 탄소 원자 상에서 C1-4알킬, -OH, 옥소, -(C=O)-NR10aR10b, -NH-C(=O)-C1-4알킬, -NH-C(=O)-Cy3, 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 1개의 질소 상에서 -C(=O)-C1-4알킬, -C(=O)-Cy3, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되고;
    Het9는, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 C-연결된 5원 또는 6원 방향족 고리를 나타내고; 여기서 상기 방향족 고리는 1개 또는 2개의 탄소 원자 상에서 C1-4알킬로 선택적으로 치환되고;
    Cy1은, -OH 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C3-6사이클로알킬을 나타내고;
    Cy2는 C3-7사이클로알킬을 나타내고; 여기서 상기 C3-7사이클로알킬은, R6, Het6a, Het6b, -NR9aR9b, -OH, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    Cy3은 C3-7사이클로알킬을 나타내고; 여기서 상기 C3-7사이클로알킬은 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R9a 및 R9b는 각각 독립적으로, 수소;
    C1-4알킬; C3-6사이클로알킬; -C(=O)-C1-4알킬; -C(=O)-C3-6사이클로알킬; Het5; Het7; -C1-4알킬-R16; -C(=O)-C1-4알킬-Het3a; -C(=O)-R14; 및
    할로, -OH, 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11a, R11b, R13a, R13b, R17a, 및 R17b는 각각 독립적으로, 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10a 및 R10b는 각각 독립적으로, 수소, C1-4알킬, 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14는 -O-C1-4알킬; -O-C1-4알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C3-6사이클로알킬; 또는
    -O-C1-4알킬, -NR13aR13b, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R16은 -C(=O)-NR17aR17b 또는 -S(=O)2-C1-4알킬을 나타내는, 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    Het는
    를 나타내는, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, U는 N을 나타내는, 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    Y1은 -O-를 나타내는, 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    R1b는 F를 나타내는, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물의 제조 공정으로서,
    약제학적으로 허용되는 담체를 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량과 혼합하는 단계를 포함하는, 공정.
  10. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물 또는 제8항에 청구된 바와 같은 약제학적 조성물.
  11. 암, 골수이형성 증후군(MDS) 및 당뇨병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물 또는 제8항에 청구된 바와 같은 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 암은 백혈병, 골수종 또는 고형 종양암, 예컨대 전립선암, 폐암, 유방암, 췌장암, 결장암, 간암, 흑색종 및 교아세포종으로부터 선택되는, 상기 사용을 위한, 화합물 또는 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 백혈병은 급성 백혈병, 만성 백혈병, 골수성 백혈병, 골수원성 백혈병, 림프아구성 백혈병, 림프구성 백혈병, 급성 골수원성 백혈병(AML), 만성 골수원성 백혈병(CML), 급성 림프아구성 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), T 세포 전림프구성 백혈병(T-PLL), 대과립 림프구성 백혈병, 모발상 세포 백혈병(HCL), MLL-재배열된 백혈병, MLL-PTD 백혈병, MLL 증폭된 백혈병, MLL-양성 백혈병, 및 HOX/MEIS1 유전자 발현 시그니처를 나타내는 백혈병으로부터 선택되는, 상기 사용을 위한, 화합물 또는 약제학적 조성물.
  14. 암, 골수이형성 증후군(MDS) 및 당뇨병으로부터 선택되는 장애를 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    이를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물 또는 제8항에 청구된 바와 같은 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 장애는 암인, 방법.
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