CN117730081A - 取代的螺环衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可用于哺乳动物的治疗和/或预防的药剂，包含此类化合物的药物组合物，以及它们作为可用于治疗疾病诸如癌症、骨髓增生异常综合征(MDS)和糖尿病的menin/MLL蛋白/蛋白相互作用抑制剂的用途。

Description

取代的螺环衍生物
技术领域
本发明涉及可用于哺乳动物的治疗和/或预防的药剂，包含此类化合物的药物组合物，以及它们作为可用于治疗疾病诸如癌症、骨髓增生异常综合征(MDS)和糖尿病的menin/MLL蛋白/蛋白相互作用抑制剂的用途。
背景技术
影响混合谱系白血病基因(MLL；MLL1；KMT2A)的染色体重排导致所有年龄组的侵袭性急性白血病，并且仍然主要表现为强调迫切需要新型治疗方法的不治之症。具有这些MLL染色体易位的急性白血病表现为淋巴、骨髓或双表型疾病，并且在成人急性白血病中占5％至10％，并且在婴儿中占大约70％(Marschalek,Br J Haematol 2011.152(2),141-54；Tomizawa等人,Pediatr Blood Cancer 2007.49(2),127-32)。
MLL是在赖氨酸4(H3K4)上甲基化组蛋白H3并在多蛋白复合物中起作用的组蛋白甲基转移酶。使用Mll1的可诱导的功能丧失等位基因表明，Mll1在维持造血干细胞(HSC)和发育B细胞中起重要作用，尽管其组蛋白甲基转移酶活性对于造血是不必要的(Mishra等人,Cell Rep 2014.7(4),1239-47)。
迄今已报道MLL与超过60种不同配偶体进行融合，并与白血病形成/进展有关(Meyer等人,Leukemia 2013.27,2165–2176)。有趣的是，MLL的SET(Su(var)3-9、zeste的增强子和trithorax)结构域不保留在嵌合蛋白中，而是被融合配偶体替换(Thiel等人,Bioessays 2012.34,771-80)。通过融合配偶体募集染色质修饰酶如Dot1L和/或pTEFb复合物导致包括最突出的基因的HOXA基因(例如，HOXA9)和HOX辅因子MEIS1的MLL靶基因的增强的转录和转录延伸。这些基因的异常表达反过来又阻断造血分化并增强增殖。
由多发性内分泌肿瘤1型(MEN1)基因编码的Menin被普遍表达并且主要位于细胞核中。已经显示它与许多蛋白质相互作用，并因此涉及多种细胞过程。对menin最佳理解的功能是其作为MLL融合蛋白的致癌辅因子的作用。Menin与保留在所有融合蛋白、MBM1(menin结合基序1)和MBM2中的MLL的N末端片段内的两种基序相互作用(Thiel等人,Bioessays 2012.34,771-80)。Menin/MLL相互作用导致用于晶状体上皮衍生生长因子(LEDGF)的新的相互作用表面的形成。尽管MLL直接与LEDGF结合，但menin对于MLL和LEDGF之间的稳定相互作用以及通过LEDGF的PWWP结构域的MLL复合物的基因特异性染色质募集是必须的(Cermakova等人,Cancer Res 2014.15,5139-51；Yokoyama&Cleary,Cancer Cell2008.8,36-46)。此外，许多遗传学研究已经显示，menin是通过MLL融合蛋白进行致癌性转化所必需的，表明menin/MLL相互作用是有吸引力的治疗靶标。例如，Men1的条件性缺失预防异位表达MLL融合的骨髓祖细胞中的白血病发生(Chen等人,Proc Natl Acad Sci2006.103,1018-23)。类似地，通过功能缺失突变对menin/MLL融合相互作用的遗传破坏消除了MLL融合蛋白的致癌特性，阻断体内白血病的发展并释放MLL转化的白血病母细胞的分化阻滞。这些研究还表明，menin是通过MLL融合蛋白维持HOX表达所必需的(Yokoyama等人,Cell 2005.123,207-18)。此外，已经开发了表明这种蛋白/蛋白相互作用的药物性的menin/MLL相互作用的小分子抑制剂，并且还已证明了在AML的临床前模型中的功效(Borkin等人,Cancer Cell 2015.27,589-602；Cierpicki和Grembecka,Future Med Chem2014.6,447-462)。连同在正常造血期间，menin不是MLL1的必需辅因子(Li等人,Blood2013.122,2039-2046)的观察结果一起，这些数据证实了menin/MLL相互作用的破坏用于治疗MLL重排的白血病和具有活性HOX/MEIS1基因标记的其他癌症是有希望的新治疗方法。例如，在MLL基因的5'区域内的内部部分串联重复(PTD)表示主要发生在从头性和继发性AML以及骨髓发育不良综合症中的另一种主要畸变。尽管MLL-PTD的分子机制和生物学功能尚未得到充分的了解，但影响menin/MLL相互作用的新治疗靶向策略也可以证明在MLL-PTD相关白血病的治疗中有效。此外，已显示去势抗性前列腺癌依赖于menin/MLL相互作用(Malik等人,Nat Med 2015.21,344-52)。
MLL蛋白在科学领域中也称为组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶2A(KMT2A)蛋白(UniProt登录号Q03164)。
若干参考文献描述了靶向menin-MLL相互作用的抑制剂：WO2011029054,J MedChem 2016,59,892-913描述了噻吩并嘧啶和苯并二氮卓衍生物的制备；WO2014164543描述了噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶衍生物；Nature Chemical Biology 2012年3月,8,277-284和Ren,J.；等人Bioorg Med Chem Lett(2016),26(18),4472-4476描述了噻吩并嘧啶衍生物；J Med Chem 2014,57,1543-1556描述了羟基-和氨甲基哌啶衍生物；Future Med Chem2014,6,447-462综述了小分子和拟肽化合物；WO2016195776描述了呋喃并[2,3-d]嘧啶、9H-嘌呤、[1,3]噁唑并[5,4-d]嘧啶、[1,3]噁唑并[4,5-d]嘧啶、[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶、噻吩并[2,3-b]吡啶和噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物；WO2016197027描述了5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶和喹啉衍生物；并且WO2016040330描述了噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶化合物。WO2017192543描述了作为Menin抑制剂的哌啶。WO2017112768、WO2017207387、WO2017214367、WO2018053267和WO2018024602描述了menin-MLL相互作用的抑制剂。WO2017161002和WO2017161028描述了menin-MLL的抑制剂。WO2018050686、WO2018050684和WO2018109088描述了menin-MLL相互作用的抑制剂。WO2018226976描述了用于抑制menin与MLL蛋白相互作用的方法和组合物。WO2019060365描述了menin-MLL的取代的抑制剂。Krivtsov等人,Cancer Cell 2019.第6期第36卷,660-673描述了menin-MLL抑制剂。
WO2020069027公开了Menin的抑制剂。WO2018175746公开了用于治疗血液恶性肿瘤和尤因肉瘤(ewing's sarcoma)的方法。WO2020045334公开了在药物组合物中使用的氮杂双环衍生物。WO2019120209公开了作为menin/MLL蛋白/蛋白相互作用抑制剂的取代的杂环化合物。CN111297863公开了menin混合谱系白血病(MLL)抑制剂的用途。WO2021121327描述了取代的直链螺环衍生物以及它们作为menin/MLL蛋白/蛋白相互作用抑制剂的用途。
发明内容
本发明涉及式(I)的新型化合物，
以及其互变异构体和立体异构形式，其中
R1a表示Het；
Het表示含有一个、两个或三个氮原子和任选的羰基部分的单环5元或6元芳族环；其中所述单环5元或6元芳族环被一个C3-6环烷基取代，并且其中所述单环5元或6元芳族环任选地被一个或两个选自由C3-6环烷基、氰基和C1-4烷基组成的组的另外的取代基取代；
R1b表示F或Cl；
Y1表示-CR5aR5b-、-O-、-S-或-NR5c-；
R2选自由以下项组成的组：氢、卤代基、C1-4烷基、-O-C1-4烷基和-NR7aR7b；
U表示N或CH；
n1、n2、n3和n4各自独立地选自1和2；
X1表示CH，并且X2表示N；
R4表示C1-5烷基；
R5a、R5b、R5c、R7a和R7b各自独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-4烷基和C3-6环烷基；
R3选自由以下项组成的组：Het1、Het2、Cy2和-C1-6烷基-NRxcRxd；
Rxc表示Cy1；Het5；-C1-6烷基-Cy1；-C1-6烷基-Het3；-C1-6烷基-Het4；
或-C1-6烷基-苯基；
Rxd表示氢；C1-4烷基；或被一个、两个或三个选自由卤代基、-OH、-O-C1-4烷基和氰基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
或者Rxc和Rxd连同它们所连接的N原子合在一起形成含有一个N原子和任选的一个选自O、S和N的另外的杂原子的4元至7元单环完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，其中所述杂环基任选地被一个、两个或三个选自由卤代基、-OH、-O-C1-4烷基和氰基组成的组的取代基取代；
Het1表示含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的另外的杂原子的单环C-连接的4元至7元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；或含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的另外的杂原子的双环C-连接的6元至11元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；
其中所述杂环基在一个氮上任选地被选自由R6、-C(＝O)-Cy1和-C(＝O)-R8组成的组的取代基取代；并且其中所述杂环基在一个或两个碳原子上任选地被总共一个、两个、三个或四个各自独立地选自由卤代基、R6、Het6a、Het6b、C1-4烷基、氧代基、-NR9aR9b和-OH组成的组的取代基取代；
Het2表示C-连接的吡唑基或三唑基；所述基团能够在一个氮原子上任选地被R6a取代；
R6和R6a各自独立地选自由以下项组成的组：
Het3；Het4；-C(＝O)-NH-Cy1；-C(＝O)-NH-R8；
任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代的C1-6烷基：Het3、Het4、Het6a、Het6b、Cy1、-CN、-OH、
-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH-C1-4烷基、-C(＝O)-NH-C1-4烷基-C3-6环烷基、
-C(＝O)-OH、-NR11aR11b和-NH-S(＝O)2-C1-4烷基；以及
任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代的C3-6环烷基：-CN、-OH、-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH-C1-4烷基、
-NH-S(＝O)2-C1-4烷基和任选地被一个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基选自由OH、-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH-C1-4烷基和
-NH-S(＝O)2-C1-4烷基组成的组；
R8表示-O-C1-6烷基、C1-6烷基；或被一个、两个或三个各自独立地选自-OH、卤代基、氰基、-NR11aR11b、Het3a和Het6a的取代基取代的C1-6烷基；
Het3、Het3a、Het5和Het5a各自独立地表示含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的单环C-连接的4元至7元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；或含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的双环C-连接的6元至11元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；
其中所述杂环基在一个碳原子上任选地被C1-4烷基、卤代基、-OH、-NR11aR11b或氧代基取代；并且其中所述杂环基在一个氮原子上任选地被C1-4烷基取代；
Het4和Het7各自独立地表示含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的单环C-连接的5元或6元芳族环，或含有一个、两个、三个或四个各自独立地选自O、S和N的杂原子的稠合双环C-连接的9元或10元芳族环；其中所述芳族环在一个氮原子上任选地被C1-4烷基或-(C＝O)-O-C1-4烷基取代；并且其中所述芳族环在一个或两个碳原子上任选地被总共一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：-OH、卤代基、C1-4烷基、
-O-C1-4烷基、-NR11aR11b、C1-4烷基-NR11aR11b、-NH-C(＝O)-C1-4烷基、氰基、-COOH、-NH-C(＝O)-O-C1-4烷基、-NH-C(＝O)-Cy3、-NH-C(＝O)-NR10aR10b、-(C＝O)-O-C1-4烷基、-NH-S(＝O)2-C1-4烷基、Het8a、-C1-4烷基-Het8a、Het8b、Het9和-C(＝O)-NR10aR10b；
Het6a、Het8和Het8a各自独立地表示含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的另外的杂原子的单环N-连接的4元至7元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；其中所述杂环基在一个或两个碳原子上任选地被总共一个、两个、三个或四个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：卤代基、-OH、氧代基、-NH-C(＝O)-C1-4烷基、-NH-C(＝O)-Cy3、-(C＝O)-NR10aR10b、-O-C3-6环烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、氰基、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-O-C1-4烷基、-O-(C＝O)-NR10aR10b和-O-(C＝O)-C1-4烷基；并且其中所述杂环基在一个氮上任选地被选自由-C(＝O)-C1-4烷基和-(C＝O)-NR10aR10b组成的组的取代基取代；
Het6b和Het8b各自独立地表示含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的另外的杂原子的双环N-连接的6元至11元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；其中所述杂环基在一个或两个碳原子上任选地被总共一个或两个各自独立地选自由C1-4烷基、-OH、氧代基、-(C＝O)-NR10aR10b、-NH-C(＝O)-C1-4烷基、-NH-C(＝O)-Cy3和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代；并且其中所述杂环基在一个氮上任选地被选自由-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-Cy3、-(C＝O)-C1-4烷基-OH、-C(＝O)-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基-NR11aR11b和C1-4烷基组成的组的取代基取代；
Het9表示含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的单环C-连接的5元或6元芳族环，或含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的稠合双环C-连接的9元或10元芳族环；其中所述芳族环在一个氮原子上任选地被C1-4烷基取代；并且其中所述芳族环在一个或两个碳原子上任选地被总共一个或两个各自独立地选自由-OH、卤代基和C1-4烷基组成的组的取代基取代；
Cy1表示任选地被一个、两个或三个选自由以下项组成的组的取代基取代的C3-6环烷基：-OH、-NH-C(＝O)-C1-4烷基、C1-4烷基、-NH-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基和-O-C1-4烷基；
Cy2表示C3-7环烷基；其中所述C3-7环烷基任选地被一个、两个、三个或四个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：卤代基、R6、Het6a、Het6b、
-NR9aR9b、-OH、C1-4烷基和被一个或两个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基各自独立地选自由Het3a、Het6a、Het6b和-NR9aR9b组成的组；
Cy3表示C3-7环烷基；其中所述C3-7环烷基任选地被一个、两个或三个卤代基取代基取代；
R9a和R9b各自独立地选自由以下项组成的组：氢；
C1-4烷基；C3-6环烷基；-C(＝O)-C1-4烷基；-C(＝O)-C3-6环烷基；-S(＝O)2-C1-4烷基；Het5；Het7；-C1-4烷基-R16；-C(＝O)-C1-4烷基-Het3a；-C(＝O)-R14；
被一个、两个或三个选自由卤代基、-OH、-O-C1-4烷基、-NR11aR11b和氰基组成的组的取代基取代的C3-6环烷基；以及
被一个、两个或三个选自由卤代基、-OH、-O-C1-4烷基、-NR11aR11b和氰基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
R11a、R11b、R13a、R13b、R15a、R15b、R17a和R17b各自独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组；
R10a和R10b各自独立地选自由氢、C1-4烷基和C3-6环烷基组成的组；
R14表示Het5a；Het7；Het8a；-O-C1-4烷基；-C(＝O)NR15aR15b；被一个、两个或三个选自由-O-C1-4烷基和卤代基组成的组的取代基取代的C3-6环烷基；或者
被一个、两个或三个选自由-O-C1-4烷基、-NR13aR13b、卤代基、氰基、-OH、Het8a和Cy1组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
R16表示-C(＝O)-NR17aR17b、-S(＝O)2-C1-4烷基、Het5、Het7或Het8；
以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明还涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
另外，本发明涉及用作药物的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且涉及用于治疗或预防癌症、骨髓增生异常综合征(MDS)和糖尿病的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个具体实施方案中，本发明涉及用于治疗或预防癌症的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个具体的实施方案中，所述癌症选自白血病、骨髓瘤或实体瘤癌症(例如前列腺癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、黑素瘤和成胶质细胞瘤等)。在一些实施方案中，所述白血病包括急性白血病、慢性白血病、骨髓性白血病、髓细胞性白血病、成淋巴细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性成淋巴细胞性白血病(CLL)、T细胞幼淋巴细胞白血病(T-PLL)、大颗粒淋巴细胞白血病、毛细胞白血病(HCL)、MLL重排白血病、MLL-PTD白血病、MLL扩增白血病、MLL阳性白血病、表现出HOX/MEIS1基因表达特征的白血病等。
本发明还涉及式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物与另外的药剂组合用于治疗或预防癌症、骨髓增生异常综合征(MDS)和糖尿病的用途。
此外，本发明涉及一种用于制备根据本发明的药物组合物的方法，其特征在于将药学上可接受的载体与治疗有效量的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物紧密混合。
本发明还涉及包含式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物和另外的药剂的产品，其作为组合制剂用于在治疗或预防癌症、骨髓增生异常综合征(MDS)和糖尿病中同时、单独或依序使用。
另外，本发明涉及一种治疗或预防温血动物的细胞增生性疾病的方法，所述方法包括向所述动物施用有效量的如本文所定义的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物或组合。
具体实施方式
如本文所用，术语‘卤代基’或‘卤素’表示氟、氯、溴和碘。
如本文所用，前缀‘Cx-y’(其中x和y为整数)是指给定基团中的碳原子数。因此，C1-6烷基基团含有1至6个碳原子，依此类推。
如本文用作基团或基团的一部分的术语‘C1-4烷基’表示具有1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
如本文用作基团或基团的一部分的术语‘C3-6环烷基’定义为具有3至6个碳原子的饱和的环状烃基，诸如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文用作基团或基团的一部分的术语‘C3-7环烷基’定义为具有3至7个碳原子的饱和的环状烃基，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
技术人员清楚的是，S(＝O)2或SO2表示磺酰基部分。
技术人员清楚的是，CO或C(＝O)表示羰基部分。
技术人员清楚的是，基团如-CRR-表示
此类基团的示例为-CR5aR5b-。
技术人员将清楚的是，基团如-NR-表示此类基团的示例为-NR5c-。
术语‘含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的另外的杂原子的单环C-连接的4元至7元完全饱和杂环基’定义为具有4至7个环成员并且含有至少1个氮原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的另外的杂原子的完全饱和的环状烃基，例如C-连接的氮杂环丁烷基、C-连接的吡咯烷基、C-连接的吗啉基和C-连接的哌啶基。术语‘含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的另外的杂原子的单环N-连接的4元至7元完全饱和杂环基’被类似地定义，但经由氮原子与式(I)的分子的其余部分连接。示例为N-连接的氮杂环丁烷基、N-连接的吡咯烷基、N-连接的吗啉基、N-连接的硫代吗啉基、N-连接的哌嗪基、N-连接的1,4-二氮杂环庚烷基和N-连接的哌啶基。连同它们所连接的N原子合在一起形成含有一个N原子和任选的一个选自O、S和N的另外的杂原子的4元至7元单环完全饱和杂环基的两个R基团的定义是相似的。
术语‘含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的单环C-连接的4元至7元完全饱和杂环基’定义为具有4至7个环成员并且含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的完全饱和环状烃基，例如C-连接的氮杂环丁烷基、C-连接的吡咯烷基、C-连接的吗啉基、C-连接的四氢呋喃基、C-连接的硫杂环戊烷基、C-连接的氧杂环丁烷基、C-连接的硫杂环丁烷基、C-连接的四氢吡喃基、C-连接的四氢硫代吡喃基和C-连接的哌啶基。术语‘含有两个N原子和任选的一个选自O、S和N的另外的杂原子的单环N-连接的4元至7元完全饱和杂环基’定义为具有4至7个环成员并且含有2个氮原子和任选的一个选自O、S和N的另外的杂原子的完全饱和环状烃基，例如N-连接的哌嗪基和N-连接的1,4-二氮杂环庚烷基。
为清楚起见，4元至7元完全或部分饱和的杂环基具有4至7个环成员，包括杂原子。
‘含有一个、两个或三个氮原子和任选的羰基部分的单环5元或6元芳族环’的非限制性示例包括但不限于吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基、1,2,4-三嗪基、1,2-二氢-2-氧代-5-嘧啶基、1,2-二氢-2-氧代-6-吡啶基、1,2-二氢-2-氧代-4-吡啶基和1,6-二氢-6-氧代-3-哒嗪基。
技术人员将理解，含有一个、两个或三个氮原子和羰基部分的5元或6元单环芳族环包括但不限于
‘含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的单环C-连接的5元或6元芳族环’的非限制性示例包括但不限于C-连接的吡唑基、C-连接的咪唑基、C-连接的吡啶基、C-连接的三唑基、C-连接的哒嗪基、C-连接的嘧啶基、C-连接的噁唑基、C-连接的呋喃基、C-连接的异噻唑基、C-连接的噻唑基、C-连接的噻二唑基、C-连接的噁二唑基或C-连接的吡嗪基。
在本发明的上下文中，双环C-连接的6元至11元完全饱和的杂环基包括稠合双环、螺双环和桥连双环。
在本发明的上下文中，双环N-连接的6元至11元完全饱和的杂环基包括稠合双环、螺双环和桥连双环。
稠合双环基团是共享两个原子和这些原子之间的键的两个环。
螺双环基团是在单个原子处接合的两个环。
桥连双环基团是共享多于两个原子的两个环。
含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的另外的杂原子的双环C-连接的6元至11元完全饱和杂环基的示例包括但不限于
等。
含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的双环C-连接的6元至11元完全饱和杂环基的示例包括但不限于
等。
含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的另外的杂原子的双环N-连接的6元至11元完全饱和杂环基的示例包括但不限于
等。
含有一个、两个、三个或四个各自独立地选自O、S和N的杂原子的稠合双环C-连接的9元或10元芳族环的示例包括但不限于
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等。
每当取代基由化学结构表示时，例如
‘----’表示与式(I)的分子的其余部分连接的键。
当任何变量在任何成分中出现一次以上时，每个定义是独立的。
当任何变量在任何式(例如式(I))中出现一次以上时，每个定义是独立的。
在上下文中，还应当清楚的是，术语如‘任选地被一个、两个或三个选自由以下项组成的组的取代基取代’等同于‘任选地被一个、两个或三个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代’。
通常，除非另外指明或从上下文中清楚地看出，每当术语‘取代的’用于本发明中时，意指在使用‘取代的’的表达中指出的原子或基团上的一个或多个氢，特别是1至4个氢，更特别是1至3个氢，优选地1或2个氢，更优选地1个氢被来自所示基团的选择替代，前提条件是不超过正常化合价，并且该取代产生化学稳定的化合物，即足够稳固以经受住从反应混合物分离至有用纯度的化合物。在一个具体实施方案中，当取代基的数目未明确指定时，取代基的数目为一。
取代基和/或变量的组合只有在这样的组合产生化学稳定的化合物时才是允许的。‘稳定的化合物’意指足够稳固以经受住从反应混合物分离至有用纯度的化合物。
技术人员将理解，术语‘任选地被取代的’意指在使用‘任选地被取代的’的表达中所指示的原子或基团可以是或可以不是取代的(这分别意指取代的或未取代的)。
当在部分上存在两个或更多个取代基时，在可能的情况下并且除非另外指明或从上下文中清楚地看出，它们可替代相同原子上的氢，或者它们可替代该部分中不同原子上的氢原子。
在本发明的上下文中，如果没有另外说明，则‘饱和的’意指‘完全饱和的’。
除非另外指明或从上下文中清楚可见，否则芳族环和杂环基基团可通过任何可用的环碳原子(C-连接的)或氮原子(N-连接的)连接到式(I)的分子的其余部分。
除非另外指明或从上下文中清楚可见，否则芳族环和杂环基基团可任选地在可能的情况下根据实施方案在碳和/或氮原子上被取代。
如本文所用，术语“受试者”是指动物，优选哺乳动物(例如，猫、狗、灵长类动物或人类)，更优选是或曾经是治疗、观察或实验对象的人类。
如本文所用，术语“治疗有效量”意指在组织系统、动物或人体中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的生物或药物反应(包括缓解或逆转所治疗的疾病或障碍的症状)的活性化合物或药剂的量。
术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及通过组合指定量的指定成分而直接或间接得到的任何产品。
如本文所用，术语“治疗”旨在指其中可存在疾病进展的减慢、中断、阻止或停止的所有过程，但不一定是指所有症状的完全消除。
如本文所用，术语“本发明的化合物”或“根据本发明的化合物”意指包括式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
如本文所用，具有仅显示为实线的键而不显示为实心楔形或散列楔形键或者以其他方式表示为在一个或多个原子周围具有特定构型(例如，R、S)的任何化学式设想了每种可能的立体异构体，或者两种或更多种立体异构体的混合物。
在上文和下文中，术语“式(I)的化合物”意指包括其互变异构体和其立体异构形式。
术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学异构形式”在上文或下文中可互换使用。
本发明包括本发明化合物的所有立体异构体作为纯立体异构体或作为两种或更多种立体异构体的混合物。
对映体是互为不可重叠镜像的立体异构体。一对对映体的1:1混合物是外消旋体或外消旋混合物。
阻转异构体(或阻转异构体(atropoisomers))是具有特定空间构型的立体异构体，由于大的空间位阻，其产生围绕单键的受限旋转。式(I)的化合物的所有阻转异构形式旨在包括在本发明的范围内。
非对映体(或非对映异构体)是不为对映体的立体异构体，即它们不与镜像相关。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。
二价环状饱和或部分饱和基团上的取代基可具有顺式或反式构型；例如，如果化合物含有二取代的环烷基基团，则取代基可以是顺式或反式构型。
因此，只要化学上可能，本发明包括对映体、阻转异构体、非对映体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体以及它们的混合物。
所有那些术语，即对映体、阻转异构体、非对映体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体以及它们的混合物的含义是技术人员已知的。
根据Cahn-Ingold-Prelog系统指定绝对构型。不对称原子处的构型由R或S指定。绝对构型未知的拆分的立体异构体可根据其旋转平面偏振光的方向由(+)或
(-)指定。例如，绝对构型未知的拆分的对映体可根据其旋转平面偏振光的方向由(+)或(-)指定。
当鉴定特定的立体异构体时，这意指所述立体异构体基本上不含其他立体异构体，即与小于50％，优选地小于20％，更优选地小于10％，甚至更优选地小于5％，特别地小于2％以及最优选地小于1％的其他立体异构体相关。因此，当式(I)的化合物例如指定为(R)时，这意味着化合物基本上不含(S)异构体；当式(I)的化合物例如指定为E时，这意味着化合物基本上不含Z异构体；当式(I)的化合物例如指定为顺式时，这意味着化合物基本上不含反式异构体。
一些根据式(I)的化合物还可以其互变异构形式存在。尽管在上式(I)中没有明确指出，但只要它们可能存在，这些形式都旨在包括在本发明的范围内。由此可见，单一化合物可以立体异构体和互变异构体的形式存在。
例如
还涵盖其他互变异构形式
例如
还涵盖其他互变异构形式
药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。此类盐可通过常规方法形成，例如通过游离酸或游离碱形式与一个或多个当量的适当碱或酸，任选地在溶剂中或在盐不溶于其中的介质中反应，接着使用标准技术(例如，真空、通过冷冻干燥或通过过滤)去除所述溶剂或所述介质。盐还可通过使盐形式的本发明化合物的抗衡离子与另一种抗衡离子交换来制备，例如使用合适的离子交换树脂。
如上文或下文提及的药学上可接受的盐是指包含式(I)的化合物和其溶剂化物能够形成的治疗活性的非毒性酸和非毒性碱盐形式。
合适的酸包括例如无机酸，诸如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等酸；或有机酸，诸如例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等酸。相反地，所述盐形式可通过用适当的碱处理而转化成游离碱形式。
含有酸性质子的式(I)的化合物和其溶剂化物也可通过用适当的有机碱和无机碱处理而转化成其无毒的金属或胺盐形式。
适当的碱盐形式包括例如铵盐、碱金属和碱土金属盐(例如锂、钠、钾、铯、镁、钙盐等)、与有机碱的盐，该有机碱例如伯、仲和叔脂族和芳族胺，诸如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉；苄星、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明盐以及与氨基酸(诸如例如精氨酸、赖氨酸等)的盐。相反，盐形式可通过用酸处理而转化成游离酸形式。
术语溶剂化物包括式(I)的化合物能够形成的溶剂加成形式及其盐。此类溶剂加成形式的示例为例如水合物、醇化物等。
在下述方法中制备的本发明化合物可以对映体的混合物，特别是对映体的外消旋混合物的形式合成，所述混合物可按照本领域已知的拆分方法彼此分离。分离式(I)的化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化物的对映体形式的方式涉及使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构体形式还可衍生自适当起始物质的对应纯立体化学异构体形式，前提条件是反应立体特异性地发生。优选地，如果需要特定的立体异构体，则所述化合物将通过立体特异性制备方法合成。这些方法将有利地采用光学纯的起始物质。
如本文所用，术语“光学纯”意指产物含有至少80重量％的一种对映体和20重量％或更少的另一种对映体。优选地，产物含有至少90重量％的一种对映体和10重量％或更少的另一种对映体。在最优选的实施方案中，术语“光学纯”意指组合物含有至少99重量％的一种对映体和1％或更少的另一种对映体。
本发明还涵盖本发明的同位素标记的化合物，其与本文所述的那些相同，但事实上一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数(或在自然界中发现的最丰富的原子质量或质量数)的原子替代。
在本发明化合物的范围内设想如本文指定的任何特定原子或元素的所有同位素和同位素混合物，无论是天然存在还是合成产生，无论是天然丰度还是同位素富集形式。可掺入到本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br。优选地，同位素选自2H、3H、11C和18F的组。更优选地，同位素为2H。特别地，氘代化合物旨在包括在本发明的范围内。
本发明的某些同位素标记的化合物(例如，用3H和14C标记的那些)可用于例如底物组织分布测定。氚化(3H)和碳-14(14C)同位素因其易于制备和可检测性而有用。此外，用较重的同位素诸如氘(即，2H)进行置换可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势(例如，体内半衰期延长或需要的剂量减少)并且因此在一些情况下可以是优选的。正电子发射同位素诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究。癌症中的PET成像可用于帮助定位和识别肿瘤、对疾病进行分期并确定合适的治疗。人癌细胞过表达许多受体或蛋白，它们是潜在的疾病特异性分子靶标。以高亲和力和特异性结合肿瘤细胞上的此类受体或蛋白质的放射性标记的示踪剂具有用于诊断成像和靶向放射性核素疗法的巨大潜力(Charron,Carlie L.等人，Tetrahedron Lett.2016,57(37),4119-4127、)。另外，靶特异性PET放射性示踪剂可用作生物标志物以通过例如测量靶表达和治疗反应来检查和评估病理学(Austin R.等人,Cancer Letters(2016),doi:10.1016/j.canlet.2016.05.008)。
本发明尤其涉及如本文所定义的式(I)的化合物以及其互变异构体和立体异构形式，其中
R1a表示Het；
Het表示含有一个、两个或三个氮原子和任选的羰基部分的单环5元或6元芳族环；其中所述单环5元或6元芳族环被一个C3-6环烷基取代，并且其中所述单环5元或6元芳族环任选地被一个或两个选自由C3-6环烷基、氰基和C1-4烷基组成的组的另外的取代基取代；
R1b表示F或Cl；
Y1表示-CR5aR5b-、-O-、-S-或-NR5c-；
R2选自由以下项组成的组：氢、卤代基、C1-4烷基、-O-C1-4烷基和-NR7aR7b；
U表示N或CH；
n1、n2、n3和n4各自独立地选自1和2；
X1表示CH，并且X2表示N；
R4表示C1-5烷基；
R5a、R5b、R5c、R7a和R7b各自独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-4烷基和C3-6环烷基；
R3选自由以下项组成的组：Het1、Het2、Cy2和-C1-6烷基-NRxcRxd；
Rxc表示Cy1；Het5；-C1-6烷基-Cy1；-C1-6烷基-Het3；-C1-6烷基-Het4；
或-C1-6烷基-苯基；
Rxd表示氢；C1-4烷基；或被一个、两个或三个选自由卤代基、-OH、-O-C1-4烷基和氰基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
或者Rxc和Rxd连同它们所连接的N原子合在一起形成含有一个N原子和任选的一个选自O、S和N的另外的杂原子的4元至7元单环完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，其中所述杂环基任选地被一个、两个或三个选自由卤代基、-OH、-O-C1-4烷基和氰基组成的组的取代基取代；
Het1表示含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的另外的杂原子的单环C-连接的4元至7元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；或含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的另外的杂原子的双环C-连接的6元至11元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；
其中所述杂环基在一个氮上任选地被选自由R6和-C(＝O)-R8组成的组的取代基取代；并且其中所述杂环基在一个或两个碳原子上任选地被总共一个、两个、三个或四个各自独立地选自由卤代基、R6、Het6a、Het6b、C1-4烷基、氧代基、-NR9aR9b和-OH组成的组的取代基取代；
Het2表示C-连接的吡唑基或三唑基；所述基团在一个氮原子上被R6a取代；
R6选自由以下项组成的组：
Het3；-C(＝O)-NH-R8；
任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代的1-6烷基：Het3、Het4、Het6a、Het6b、Cy1、-CN、-OH、-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH-C1-4烷基、-C(＝O)-NH-C1-4烷基-C3-6环烷基、-C(＝O)-OH、-NR11aR11b和-NH-S(＝O)2-C1-4烷基；以及
任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代的C3-6环烷基：-CN、-OH、-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH-C1-4烷基、
-NH-S(＝O)2-C1-4烷基和任选地被一个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基选自由OH、-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH-C1-4烷基和-NH-S(＝O)2-C1-4烷基组成的组；
R6a表示被一个选自由-NR11aR11b、Het3a和Het6a组成的组的取代基取代的C1-6烷基；
R8表示任选地被一个、两个或三个各自独立地选自由-OH、卤代基、氰基、-NR11aR11b、Het3a和Het6a组成的组的取代基取代的C1-6烷基；
Het3和Het5各自独立地表示含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的单环C-连接的4元至7元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；或含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的双环C-连接的6元至11元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；
其中所述杂环基在一个碳原子上任选地被C1-4烷基、卤代基、-OH、-NR11aR11b或氧代基取代；并且其中所述杂环基在一个氮原子上任选地被C1-4烷基取代；
Het3a和Het5a各自独立地表示含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的另外的杂原子的单环C-连接的4元至7元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；或含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的另外的杂原子的双环C-连接的6元至11元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；
其中所述杂环基在一个碳原子上任选地被C1-4烷基、卤代基、-OH、-NR11aR11b或氧代基取代；并且其中所述杂环基在一个氮原子上任选地被C1-4烷基取代；
Het4和Het7各自独立地表示含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的单环C-连接的5元或6元芳族环；其中所述5元芳族环在一个氮原子上任选地被C1-4烷基取代；其中所述5元或6元芳族环在一个碳原子上任选地被-OH取代；
Het6a和Het8各自独立地表示含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的另外的杂原子的单环N-连接的4元至7元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；其中所述杂环基在一个或两个碳原子上任选地被总共一个、两个、三个或四个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：卤代基、-OH、氧代基、-(C＝O)-NR10aR10b、-O-C3-6环烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、氰基、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-O-C1-4烷基、-O-(C＝O)-NR10aR10b和-O-(C＝O)-C1-4烷基；并且其中所述杂环基在一个氮上任选地被选自由-C(＝O)-C1-4烷基和-(C＝O)-NR10aR10b组成的组的取代基取代；
Het8a各自独立地表示含有两个N原子和任选的一个选自O、S和N的另外的杂原子的单环N-连接的4元至7元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；其中所述杂环基在一个或两个碳原子上任选地被总共一个、两个、三个或四个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：卤代基、-OH、氧代基、-(C＝O)-NR10aR10b、-O-C3-6环烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷基-OH、-O-C1-4烷基、-O-(C＝O)-NR10aR10b和-O-(C＝O)-C1-4烷基；并且其中所述杂环基在一个氮上任选地被选自由-C(＝O)-C1-4烷基和-(C＝O)-NR10aR10b组成的组的取代基取代；
Het6b表示含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的另外的杂原子的双环N-连接的6元至11元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；其中所述杂环基在一个或两个碳原子上任选地被总共一个或两个各自独立地选自由C1-4烷基、-OH、氧代基、-(C＝O)-NR10aR10b、-NH-C(＝O)-C1-4烷基、-NH-C(＝O)-Cy3和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代；并且其中所述杂环基在一个氮上任选地被选自由-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-Cy3、-(C＝O)-C1-4烷基-OH、-C(＝O)-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基-NR11aR11b和C1-4烷基组成的组的取代基取代；
Cy1表示任选地被一个、两个或三个选自由以下项组成的组的取代基取代的C3-6环烷基：-OH、-NH-C(＝O)-C1-4烷基、C1-4烷基、-NH-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基和-O-C1-4烷基；
Cy2表示被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代的C3-7环烷基：-NR9aR9b；Het6a；Het6b；以及被一个或两个各自独立地选自由Het3a、Het6a、Het6b和-NR9aR9b组成的组的取代基取代的C1-6烷基；并且所述C3-7环烷基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的附加取代基取代：卤代基、R6、C1-4烷基和-OH；
Cy3表示C3-7环烷基；其中所述C3-7环烷基任选地被一个、两个或三个卤代基取代基取代；
R9a和R9b各自独立地选自由以下项组成的组：氢；
C1-4烷基；C3-6环烷基；Het5；-C1-4烷基-R16；-C(＝O)-C1-4烷基-Het3a；-C(＝O)-R14；
被一个、两个或三个选自由卤代基、-OH、-O-C1-4烷基、-NR11aR11b和氰基组成的组的取代基取代的C3-6环烷基；以及
被一个、两个或三个选自由卤代基、-OH、-O-C1-4烷基、-NR11aR11b和氰基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
R11a、R11b、R13a、R13b、R15a、R15b、R17a和R17b各自独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组；
R10a和R10b各自独立地选自由氢、C1-4烷基和C3-6环烷基组成的组；
R14表示Het5a；Het8a；或者
被一个、两个或三个选自由-NR13aR13b和Het8a组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
R16表示-C(＝O)-NR17aR17b、-S(＝O)2-C1-4烷基、Het5、Het7或Het8；
以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明尤其涉及如本文所定义的式(I)的化合物以及其互变异构体和立体异构形式，其中
R1a表示Het；
Het表示含有一个、两个或三个氮原子和任选的羰基部分的单环5元或6元芳族环；其中所述单环5元或6元芳族环被一个C3-6环烷基取代，并且其中所述单环5元或6元芳族环任选地被一个或两个选自由氰基和C1-4烷基组成的组的另外的取代基取代；
R1b表示F；
Y1表示-O-；
R2表示氢；
U表示N；
n1、n2、n3和n4各自独立地选自1和2；
X1表示CH，并且X2表示N；
R4表示C1-5烷基；或者
R3选自由Het1和Cy2组成的组；
Het1表示含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的另外的杂原子的单环C-连接的4元至7元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；或含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的另外的杂原子的双环C-连接的6元至11元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；
其中所述杂环基在一个氮上任选地被选自由R6和-C(＝O)-R8组成的组的取代基取代；并且其中所述杂环基在一个或两个碳原子上任选地被总共一个、两个、三个或四个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：氧代基和-OH；
R6和R6a各自独立地选自由以下项组成的组：
Het4；任选地被一个或两个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-6烷基：Het3、Het6a和Cy1；以及C3-6环烷基；
R8表示-O-C1-6烷基；
Het3、Het3a、Het5和Het5a各自独立地表示含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的单环C-连接的4元至7元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；
其中所述杂环基在一个碳原子上任选地被C1-4烷基取代；
Het4和Het7各自独立地表示含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的单环C-连接的5元或6元芳族环，或含有一个、两个、三个或四个各自独立地选自O、S和N的杂原子的稠合双环C-连接的9元或10元芳族环；其中所述芳族环在一个氮原子上任选地被C1-4烷基或-(C＝O)-O-C1-4烷基取代；并且其中所述芳族环在一个或两个碳原子上任选地被总共一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：-OH、卤代基、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-NR11aR11b、C1-4烷基-NR11aR11b、-NH-C(＝O)-C1-4烷基、氰基、-COOH、-NH-C(＝O)-O-C1-4烷基、-NH-C(＝O)-NR10aR10b、–(C＝O)-O-C1-4烷基、-NH-S(＝O)2-C1-4烷基、Het8a、-C1-4烷基-Het8a、Het8b、Het9和-C(＝O)-NR10aR10b；
Het6a、Het8和Het8a各自独立地表示含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的另外的杂原子的单环N-连接的4元至7元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；其中所述杂环基在一个或两个碳原子上任选地被总共一个、两个、三个或四个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：卤代基、-OH、氧代基、-NH-C(＝O)-C1-4烷基、-NH-C(＝O)-Cy3、-(C＝O)-NR10aR10b、-O-C3-6环烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、氰基、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH和-O-C1-4烷基；并且其中所述杂环基在一个氮上任选地被选自由-C(＝O)-C1-4烷基和-(C＝O)-NR10aR10b组成的组的取代基取代；
Het6b和Het8b各自独立地表示含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的另外的杂原子的双环N-连接的6元至11元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；其中所述杂环基在一个或两个碳原子上任选地被总共一个或两个各自独立地选自由C1-4烷基、-OH、氧代基、-(C＝O)-NR10aR10b、-NH-C(＝O)-C1-4烷基、-NH-C(＝O)-Cy3和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代；并且其中所述杂环基在一个氮上任选地被选自由-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-Cy3和C1-4烷基组成的组的取代基取代；
Het9表示含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的单环C-连接的5元或6元芳族环；其中所述芳族环在一个或两个碳原子上任选地被C1-4烷基取代；
Cy1表示任选地被一个、两个或三个选自由-OH和C1-4烷基组成的组的取代基取代的C3-6环烷基；
Cy2表示C3-7环烷基；其中所述C3-7环烷基任选地被一个、两个、三个或四个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：R6、Het6a、Het6b、-NR9aR9b、-OH和C1-4烷基；
Cy3表示C3-7环烷基；其中所述C3-7环烷基任选地被一个、两个或三个卤代基取代基取代；
R9a和R9b各自独立地选自由以下项组成的组：氢；
C1-4烷基；C3-6环烷基；-C(＝O)-C1-4烷基；-C(＝O)-C3-6环烷基；Het5；Het7；-C1-4烷基-R16；-C(＝O)-C1-4烷基-Het3a；-C(＝O)-R14；以及
被一个、两个或三个选自由卤代基、-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
R11a、R11b、R13a、R13b、R17a和R17b各自独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组；
R10a和R10b各自独立地选自由氢、C1-4烷基和C3-6环烷基组成的组；
R14表示-O-C1-4烷基；被一个、两个或三个选自由-O-C1-4烷基和卤代基组成的组的取代基取代的C3-6环烷基；或者
被一个、两个或三个选自由-O-C1-4烷基、-NR13aR13b和氰基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
R16表示-C(＝O)-NR17aR17b或-S(＝O)2-C1-4烷基；
以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明尤其涉及如本文所定义的式(I)的化合物以及其互变异构体和立体异构形式，其中
R1a表示Het；
Het表示含有一个、两个或三个氮原子和任选的羰基部分的单环5元或6元芳族环；其中所述单环5元或6元芳族环被一个C3-6环烷基取代并且其中所述单环5元或6元芳族环任选地被一个或两个选自由氰基和C1-4烷基组成的组的另外的取代基取代；
R1b表示F；Y1表示-O-；R2表示氢；U表示N；
n1、n2、n3和n4各自独立地选自1和2；
X1表示CH，并且X2表示N；
R4表示C1-5烷基或
或者；
R3选自由Het1和Cy2组成的组；
Het1表示含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的另外的杂原子的单环C-连接的4元至7元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；或含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的另外的杂原子的双环C-连接的6元至11元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；
其中所述杂环基在一个氮上任选地被R6取代；并且其中所述杂环基在一个或两个碳原子上任选地被总共一个、两个、三个或四个各自独立地选自由氧代基和OH组成的组的取代基取代；
R6选自由以下项组成的组：
任选地被一个或两个各自独立地选自由Het3、Het6a和Cy1组成的组的取代基取代的C1-6烷基；以及
C3-6环烷基；
R6a表示被一个选自由Het3a和Het6a组成的组的取代基取代的C1-6烷基；
Het3和Het5各自独立地表示含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的单环C-连接的4元至7元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；其中所述杂环基在一个碳原子上任选地被C1-4烷基取代；
Het3a表示含有一个N原子和任选的一个或两个独立地选自O、S和N的另外的杂原子的单环C-连接的4元至7元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；
其中所述杂环基在一个碳原子上任选地被C1-4烷基取代；
Het4和Het7各自独立地表示含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的单环C-连接的5元或6元芳族环；其中所述5元芳族环在一个氮原子上任选地被C1-4烷基取代；其中所述5元或6元芳族环在一个碳原子上任选地被-OH取代；
Het6a和Het8各自独立地表示含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的另外的杂原子的单环N-连接的4元至7元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；其中所述杂环基在一个或两个碳原子上任选地被总共一个、两个、三个或四个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：卤代基、-OH、氧代基、-(C＝O)-NR10aR10b、-O-C3-6环烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、氰基、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH和-O-C1-4烷基；并且其中所述杂环基在一个氮上任选地被选自由-C(＝O)-C1-4烷基和-(C＝O)-NR10aR10b组成的组的取代基取代；
Het6b表示含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的另外的杂原子的双环N-连接的6元至11元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；其中所述杂环基在一个或两个碳原子上任选地被总共一个或两个各自独立地选自由C1-4烷基、-OH、氧代基、-(C＝O)-NR10aR10b、-NH-C(＝O)-C1-4烷基、-NH-C(＝O)-Cy3和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代；并且其中所述杂环基在一个氮上任选地被选自由-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-Cy3和C1-4烷基组成的组的取代基取代；
Cy1表示任选地被一个、两个或三个选自由-OH和C1-4烷基组成的组的取代基取代的C3-6环烷基；
Cy2表示被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代的C3-7环烷基：-NR9aR9b；Het6a；以及Het6b；并且所述C3-7环烷基任选地被一个或两个各自独立地选自由R6、C1-4烷基和-OH组成的组的附加取代基取代；
Cy3表示C3-7环烷基；其中所述C3-7环烷基任选地被一个、两个或三个卤代基取代基取代；
R9a和R9b各自独立地选自由以下项组成的组：氢；
C1-4烷基；C3-6环烷基；Het5；-C1-4烷基-R16；-C(＝O)-C1-4烷基-Het3a；-C(＝O)-R14；
被一个、两个或三个选自由卤代基、-OH、-O-C1-4烷基、-NR11aR11b和氰基组成的组的取代基取代的C3-6环烷基；以及
被一个、两个或三个选自由-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
R11a、R11b、R13a、R13b、R17a和R17b各自独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组；
R10a和R10b各自独立地选自由氢、C1-4烷基和C3-6环烷基组成的组；
R14表示被一个、两个或三个-NR13aR13b取代基取代的C1-4烷基；
R16表示-C(＝O)-NR17aR17b或-S(＝O)2-C1-4烷基；
以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明尤其涉及如本文所定义的式(I)的化合物以及其互变异构体和立体异构形式，其中
R1a表示Het；
Het表示含有一个、两个或三个氮原子的单环5元或6元芳族环；其中所述单环5元或6元芳族环被一个C3-6环烷基取代并且其中所述单环5元或6元芳族环任选地被一个C1-4烷基取代；
R1b表示F；Y1表示-O-；R2表示氢；U表示N；
n1为1，n2为2，n3为1并且n4为1；
X1表示CH，并且X2表示N；
R4表示异丙基；
R3表示Cy2；
Het6a表示含有一个N原子的单环N-连接的4元至7元完全饱和杂环基；
Het6b表示含有一个N原子和任选的一个选自O和N的另外的杂原子的稠合双环N-连接的6元至11元完全饱和杂环基；其中所述杂环基在一个氮上任选地被-C(＝O)-C1-4烷基取代；
Cy2表示被一个选自由Het6a、Het6b和-NR9aR9b组成的组的取代基取代的C3-7环烷基；
R9a和R9b各自独立地选自C1-4烷基；
以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明尤其涉及如本文所定义的式(I)的化合物以及其互变异构体和立体异构形式，其中
R1a表示Het；
Het表示
R1b表示F；Y1表示-O-；R2表示氢；U表示N；
n1为1，n2为2，n3为1并且n4为1；
X1表示CH，并且X2表示N；
R4表示异丙基；
R3表示Cy2；
Het6a表示含有一个N原子的单环N-连接的4元至7元完全饱和杂环基；
Het6b表示含有一个N原子和任选的一个选自O和N的另外的杂原子的稠合双环N-连接的6元至11元完全饱和杂环基；其中所述杂环基在一个氮上任选地被-C(＝O)-C1-4烷基取代；
Cy2表示被一个选自由Het6a、Het6b和-NR9aR9b组成的组的取代基取代的环丁基；
R9a和R9b各自独立地选自C1-4烷基；
以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中
R1b表示F。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中
R2表示氢。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中n1为1，n2为2，n3为1并且n4为1。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中Y1表示-O-。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中
Y1表示-O-；并且U表示N。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中U表示N。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中
Y1表示-O-；U表示N；
R1b表示F；并且R2表示氢。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中
Y1表示-O-；U表示N；
R1b表示F；R2表示氢；并且R4表示异丙基。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中
R4表示异丙基。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中
R4表示
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中
R4表示异丙基；或者
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中
R6和R6a各自独立地选自由以下项组成的组：
Het4；任选地被一个或两个各自独立地选自由Het3和Cy1组成的组的取代基取代的C1-6烷基；以及C3-6环烷基；
Het3、Het3a、Het5和Het5a各自独立地表示含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的单环C-连接的4元至7元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中Het表示
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中Het表示
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中Het1表示含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的另外的杂原子的单环C-连接的4元至7元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；
其中所述杂环基在一个氮上任选地被选自由R6、-C(＝O)-Cy1和-C(＝O)-R8组成的组的取代基取代；并且其中所述杂环基在一个或两个碳原子上任选地被总共一个、两个、三个或四个各自独立地选自由卤代基、R6、Het6a、Het6b、C1-4烷基、氧代基、-NR9aR9b和-OH组成的组的取代基取代。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中Het1表示含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的另外的杂原子的单环C-连接的4元至7元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；
其中所述杂环基在一个氮上任选地被选自由R6、-C(＝O)-Cy1和-C(＝O)-R8组成的组的取代基取代；并且其中所述杂环基在一个或两个碳原子上任选地被总共一个、两个、三个或四个各自独立地选自由氧代基和-OH组成的组的取代基取代。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中Het1表示含有至少1个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的另外的杂原子的双环C-连接的6元至11元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；
其中所述杂环基在一个氮上任选地被选自由R6、-C(＝O)-Cy1和-C(＝O)-R8组成的组的取代基取代；并且其中所述杂环基在一个或两个碳原子上任选地被总共一个、两个、三个或四个各自独立地选自由卤代基、R6、Het6a、Het6b、C1-4烷基、氧代基、-NR9aR9b和-OH组成的组的取代基取代。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中Het1表示含有至少1个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的另外的杂原子的双环C-连接的6元至11元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；
其中所述杂环基在一个氮上任选地被选自由R6、-C(＝O)-Cy1和-C(＝O)-R8组成的组的取代基取代；并且其中所述杂环基在一个或两个碳原子上任选地被总共一个、两个、三个或四个各自独立地选自由氧代基和-OH组成的组的取代基取代。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中R6选自由以下项组成的组：Het4；C3-6环烷基；以及任选地被一个或两个各自独立地选自由Het3和Cy1组成的组的取代基进一步取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中
R6和R6a各自独立地选自由以下项组成的组：
Het3；Het4；-C(＝O)-NH-Cy1；-C(＝O)-NH-R8；
任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代的C1-6烷基：Het3、Het4、Het6a、Het6b、Cy1、-CN、-OH、-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH-C1-4烷基、-C(＝O)-NH-C1-4烷基-C3-6环烷基、-C(＝O)-OH、-NR11aR11b和-NH-S(＝O)2-C1-4烷基；以及
被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代的C3-6环烷基：-CN、-OH、-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH-C1-4烷基、-NH-S(＝O)2-C1-4烷基和任选地被一个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基选自由OH、-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH-C1-4烷基和-NH-S(＝O)2-C1-4烷基组成的组。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中
R6选自由以下项组成的组：
Het3；-C(＝O)-NH-R8；
任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代的C1-6烷基：Het3、Het4、Het6a、Het6b、Cy1、-CN、-OH、-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH-C1-4烷基、-C(＝O)-NH-C1-4烷基-C3-6环烷基、-C(＝O)-OH、-NR11aR11b和-NH-S(＝O)2-C1-4烷基；以及
被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代的C3-6环烷基：-CN、-OH、-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH-C1-4烷基、-NH-S(＝O)2-C1-4烷基和任选地被一个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基选自由OH、-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH-C1-4烷基和-NH-S(＝O)2-C1-4烷基组成的组；
R6a表示被一个选自由-NR11aR11b、Het3a和Het6a组成的组的取代基取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中
R6和R6a各自独立地选自由以下项组成的组：
Het4；任选地被一个或两个各自独立地选自由Het3、Het6a和Cy1组成的组的取代基取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中
R6选自由以下项组成的组：Het4；任选地被一个或两个各自独立地选自由Het3、Het6a和Cy1组成的组的取代基取代的C1-6烷基；
R6a表示被一个选自由Het3a和Het6a组成的组的取代基取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中R6选自由以下项组成的组：Het4；以及任选地被一个或两个各自独立地选自由Het3和Cy1组成的组的取代基进一步取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中Het1表示
如任何其他实施方案中所定义在氮上任选地取代的
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中Het3表示
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中Het表示含有一个、两个或三个氮原子的单环5元或6元芳族环；其中所述单环5元或6元芳族环被一个C3-6环烷基取代，并且其中所述单环5元或6元芳族环任选地被一个或两个选自由C3-6环烷基、氰基和C1-4烷基组成的组的另外的取代基取代。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中Het表示含有一个、两个或三个氮原子的单环5元或6元芳族环；其中所述单环5元或6元芳族环被一个C3-6环烷基取代，并且其中所述单环5元或6元芳族环任选地被一个或两个选自由C3-6环烷基、氰基和C1-4烷基组成的组的另外的取代基取代；并且
R1b表示F。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中Het表示含有一个或两个氮原子的单环5元或6元芳族环；其中所述单环5元或6元芳族环被一个C3-6环烷基取代并且其中所述单环5元或6元芳族环任选地被一个氰基取代。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中Het表示含有一个或两个氮原子的单环5元或6元芳族环；其中所述单环5元或6元芳族环被一个C3-6环烷基取代并且其中所述单环5元或6元芳族环任选地被一个氰基取代；并且
R1b表示F。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中Het表示含有一个、两个或三个氮原子的单环6元芳族环；其中所述单环6元芳族环被一个C3-6环烷基取代，并且其中所述单环6元芳族环任选地被一个或两个选自由C3-6环烷基、氰基和C1-4烷基组成的组的另外的取代基取代。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中Het表示含有一个、两个或三个氮原子的单环6元芳族环；其中所述单环6元芳族环被一个C3-6环烷基取代，并且其中所述单环6元芳族环任选地被一个或两个选自由C3-6环烷基、氰基和C1-4烷基组成的组的另外的取代基取代；并且
R1b表示F。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中Het表示含有一个、两个或三个氮原子的单环6元芳族环；其中所述单环6元芳族环被一个C3-6环烷基取代。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中Het表示含有一个、两个或三个氮原子的单环6元芳族环；其中所述单环6元芳族环被一个C3-6环烷基取代；并且
R1b表示F。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中Het表示
所述基团各自任选地被一个氰基或C1-4烷基取代。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中R3表示Cy2。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中Cy2表示C3-7烷基；其中所述C3-7环烷基被一个、两个、三个或四个各自独立地选自由Het6a、Het6b和-NR9aR9b组成的组的取代基取代。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中Cy2表示C3-7烷基；其中所述C3-7环烷基被一个或两个各自独立地选自由Het6a和Het6b组成的组的取代基取代。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中R3表示Cy2；并且Cy2表示C3-7环烷基；其中所述C3-7环烷基被一个或两个各自独立地选自由Het6a和Het6b组成的组的取代基取代。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中R3表示如任何其他实施方案中所定义被取代的环丁基。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中式(I)的化合物限于式(I-y)的化合物：
其中R3如针对如任何其他实施方案中所提及的式(I)的化合物或其任何子组所定义。
在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中式(I)的化合物限于式(I-z)的化合物：
其中Cy2如针对如任何其他实施方案中所提及的式(I)的化合物或其任何子组所定义。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I-z)的新型化合物，
以及其互变异构体和立体异构形式，其中
Cy2表示C3-7环烷基；其中所述C3-7环烷基在一个或两个碳原子上被一个选自由Het6a、Het6b和-NR9aR9b组成的组的取代基取代；
R9a和R9b各自独立地选自由以下项组成的组：氢；
C1-4烷基；C3-6环烷基；-C(＝O)-C1-4烷基；-C(＝O)-C3-6环烷基；以及
-S(＝O)2-C1-4烷基；
Het6a表示含有一个N原子的单环N-连接的4元至7元完全饱和杂环基；其中所述杂环基在一个或两个碳原子上任选地被总共一个、两个、三个或四个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：-O-C1-4烷基；-O-C3-6环烷基；-S(＝O)2-C1-4烷基；以及C1-4烷基；
Het6b表示含有一个N原子和任选的一个选自O和N的另外的杂原子的双环N-连接的6元至11元完全饱和杂环基；其中所述杂环基在一个碳原子上任选地被一个-O-C1-4烷基取代；并且在所述杂环基中存在第二个氮原子的情况下，所述第二个氮原子被选自由-C(＝O)-C1-4烷基和C1-4烷基组成的组的取代基取代；
以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明涉及如通用反应方案中所定义的式(I)的子组。
在一个实施方案中，式(I)的化合物选自由以下项组成的组：示例性化合物、
其互变异构体和立体异构形式、及其游离碱、任何药学上可接受的盐和溶剂化物。
上述实施方案的所有可能的组合被认为包含在本发明的范围内。
制备式(I)的化合物的方法
在该部分中，如在所有其他部分中，除非上下文另外指示，否则对式(I)的提及还包括如本文所定义的所有其他子组和其示例。
式(I)的化合物的一些典型示例的一般制备描述于下文和具体实施例中，并且通常由可商购获得或通过有机化学领域技术人员常用的标准合成方法制备的起始材料制备。下面的方案仅意在代表本发明的示例，而绝无意于限制本发明。
另选地，本发明的化合物还可通过如下文一般方案中所述的类似反应方案与本领域技术人员常用的标准合成方法结合来制备。
技术人员将认识到，在方案中描述的反应中，尽管这并不总是明确示出的，但可能需要保护最终产物中期望的反应性官能团(例如羟基、氨基或羧基基团)，以避免它们不期望地参与反应。通常，可根据标准实践使用常规保护基团。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段去除保护基团。
技术人员将认识到，在方案中描述的反应中，在惰性气氛下，例如在N2-气体气氛下进行反应可能是可取的或必要的。
对于技术人员显而易见的是，可能需要在反应后处理之前冷却反应混合物(是指分离和纯化化学反应的产物所需的一系列操作，例如淬灭、柱色谱法、萃取)。
技术人员将认识到，在搅拌下加热反应混合物可增强反应结果。在一些反应中，可使用微波加热代替常规加热来缩短总反应时间。
技术人员将认识到，下文方案中所示的化学反应的另一顺序也可产生所需的式(I)的化合物。
技术人员将认识到，下文方案中所示的中间体和最终化合物可根据本领域技术人员熟知的方法进一步官能化。本文所述的中间体和化合物可以游离形式或作为其盐或溶剂化物分离。本文所述的中间体和化合物可以互变异构体和立体异构形式的混合物的形式合成，所述互变异构体和立体异构形式可按照本领域已知的拆分方法彼此分离。
方案1
通常，式(I)的化合物(其中Y1限于Y1a为-O-或-NR5c-)，由此命名为式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)的化合物，可根据以下反应方案1制备。在方案1中，W1表示氟、氯、溴或碘；所有其他变量根据本发明的范围来定义。
在方案1中，应用以下反应条件：
步骤1：在合适的温度(诸如室温至90℃范围内)处，在合适的碱(例如二异丙基乙胺或三乙胺或碳酸钠)的存在下，在合适的溶剂(例如乙腈或二甲基甲酰胺或二氯甲烷)中；
步骤2：在室温至130℃范围内的合适温度处，在合适的碱(例如碳酸铯)的存在下，在合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮)中；
另选地，在合适的温度(例如室温)处，在合适的去质子化剂(例如氢化钠)的存在下，在合适的溶剂(例如二甲基亚砜)中；
另选地，在合适的温度(诸如室温)处，在合适的碱(诸如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU))的存在下，在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中；
步骤3：在合适的温度(诸如室温)处，在合适的催化剂(诸如钯/碳(Pd/C))的存在下，在合适的溶剂(诸如甲醇)中，在H2压力(例如1巴至3巴)下，任选地在碱(诸如三乙胺)的存在下；
另选地，在合适的温度(诸如室温)处，在合适的催化剂(例如1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物)、合适的还原剂(诸如硼氢化钠)、合适的碱(例如N,N,N',N'-四甲基乙二胺)的存在下，在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中；
步骤4：在100℃至130℃范围内的合适温度处，在合适的碱(例如碳酸铯)的存在下，在合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮)中；
步骤5：在100℃至130℃范围内的合适温度处，在合适的碱(例如碳酸铯)的存在下，在合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮)中；
另选地，在80℃至100℃范围内的合适温度处，在合适的催化剂(诸如乙酸钯(Pd(OAc)2))的存在下，在合适的配体(诸如2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘)的存在下，在合适的碱(诸如碳酸铯)的存在下，在合适的溶剂(例如二噁烷)中；
步骤6：在室温至60℃的合适温度处，在合适的催化剂(诸如乙酸钯(Pd(OAc)2)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2dba3))的存在下，在存在或不存在合适配体(例如三苯基膦)的情况下，在合适溶剂(例如二噁烷)中；
方案2
通常，式(I)的化合物(其中Y1限于-CH2-，并且R2限于W1)，由此命名为式(If)的化合物，可根据以下反应方案2制备。在方案2中，所有其他变量根据本发明的范围来定义。
在方案2中，应用以下反应条件：
步骤1：在60℃至100℃范围内的合适温度处，在合适催化剂(诸如乙酸钯(Pd(OAc)2)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)或四(三苯基膦)钯(0))的存在下，在合适溶剂(例如四氢呋喃或二噁烷)中。
技术人员将认识到，以化合物(If)作为起始材料，可以进行如方案1中步骤3、4、5和6中所报道的类似化学反应。
方案3
通常，式(I)的化合物(其中Y1限于-CR5aR5b并且R2限于W1)，由此命名为式(Ig)的化合物，可以根据以下反应方案3制备。在方案3中，R5a和R5b中的至少一者不是氢。所有其他变量根据本发明的范围来定义。
在方案3中，应用以下反应条件：
步骤1：在80℃至200℃范围内的合适温度处，在合适的催化剂(诸如乙酸钯(Pd(OAc)2))的存在下，在合适的配体(例如三苯基膦或三环己基膦)的存在下，在合适的溶剂(例如二噁烷)中，优选在密封条件下，任选地在微波照射下。
技术人员将认识到，以化合物(Ig)作为起始材料，可以进行如方案1中步骤3、4、5和6中所报道的类似化学反应。
方案4
通常，由此命名为式(Ib)的化合物的式(I)的化合物可以另选地根据以下反应方案4制备。在方案4中，PG1表示合适的保护基团，例如叔丁氧基羰基，并且LG1是离去基团，例如氯、溴、碘或甲苯磺酸酯或甲磺酸酯；所有其他变量如之前所列或根据本发明的范围来定义。
在方案4中，应用以下反应条件：
步骤1：在合适的温度(诸如室温至90℃范围内)处，在合适的碱(例如二异丙基乙胺或三乙胺或碳酸钠)的存在下，在合适的溶剂(例如乙腈或二甲基甲酰胺或二氯甲烷)中；
步骤2：在室温至130℃范围内的合适温度处，在合适的碱(例如碳酸铯)的存在下，在合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮)中；
另选地，在合适的温度(例如室温)处，在合适的去质子化剂(例如氢化钠)的存在下，在合适的溶剂(例如二甲基亚砜)中；
另选地，在合适的温度(诸如室温)处，在合适的碱(诸如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU))的存在下，在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中；
步骤3：在合适的温度(诸如室温)处，在合适的催化剂(诸如钯/碳(Pd/C))的存在下，在合适的溶剂(诸如甲醇)中，在H2压力(例如1巴至3巴)下；
另选地，在合适的温度(诸如室温)处，在合适的催化剂(例如1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物)、合适的还原剂(诸如硼氢化钠)、合适的碱(例如N,N,N',N'-四甲基乙二胺)的存在下，在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中；
步骤4：当PG1为叔丁氧基羰基时，在合适的温度范围(例如0℃至室温)处，在合适的裂解条件(例如酸如HCl或三氟乙酸)的存在下，在合适的溶剂(诸如乙腈或DCM或甲醇(MeOH))中；
步骤5：表示所有类型的反应，例如还原酰胺化、亲核取代，得到最终的实施例(Ib)；
技术人员将认识到，以中间体XI作为起始材料，可以进行如方案1中步骤3、4、5和6中所报道的类似化学反应。
方案5
通常，式(I)的化合物(其中U限于N并且Y1限于Y1b为O)，由此命名为式(Iba)的化合物，可以根据以下反应方案5制备。在方案5中，PG1表示合适的保护基团，例如叔丁氧基羰基，并且W2表示离去基团，例如氯、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯；所有其他变量根据本发明的范围来定义。
在方案5中，应用以下反应条件：
步骤1：在合适的温度(诸如室温)处，在合适的碱(例如碳酸钾)的存在下，在合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺)中；
步骤2：在合适的温度(诸如室温)处，在合适的碱(诸如氢氧化锂)的存在下，在合适的溶剂(例如四氢呋喃、乙醇和水的混合物)中；
步骤3：在合适的温度(诸如室温)处，在二溴异氰脲酸酯的存在下，在合适的溶剂(诸如二氯乙烷)中；
步骤4：当W2为氯时，在合适的温度范围(诸如室温)处，在氯化试剂(诸如草酰氯)的存在下，在催化量的二甲基甲酰胺的存在下，在合适的碱(诸如三乙胺)的存在下，在合适的溶剂(诸如二氯甲烷)中；
当W2为三氟乙氧基时，在合适的温度(诸如65℃)处，在存在或不存在作为溶剂的2,2,2-三氟乙醇的情况下，在合适的活化剂(诸如1,3-二溴-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮的存在下，在分子筛的存在下；
步骤5：在合适的温度(诸如室温)处，在合适的碱(例如三乙胺或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU))的存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷或乙腈)中；
步骤6：在合适的温度(诸如室温)处，在合适的碱(例如三乙胺或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU))的存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷或乙腈)中；
步骤7：当PG1为叔丁氧基羰基时，在合适的温度范围(例如0℃至室温)处，在合适的裂解条件(例如酸如HCl或三氟乙酸)的存在下，在合适的溶剂(诸如乙腈或DCM或甲醇(MeOH))中；
步骤8：表示所有类型的反应，例如还原酰胺化、亲核取代，得到最终的实施例(Iba)。
方案6
通常，式IIIa的中间体可以根据以下反应方案5制备。在方案5中，PG2表示合适的保护基团，例如苄氧基羰基；所有其他变量根据本发明的范围来定义或如前述方案中所定义。
步骤1：在合适的温度(诸如室温)处，在氯甲酸苄酯的存在下，在合适的碱(例如三乙胺)的存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中；
步骤2：当PG1为叔丁氧基羰基时，在合适的温度范围(例如0℃至室温)处，在合适的裂解条件(例如酸如HCl或三氟乙酸)的存在下，在合适的溶剂(诸如乙腈或DCM或甲醇(MeOH))中；
步骤3：代表所有类型的反应，例如还原酰胺化、亲核取代，得到中间体IIIa。
应当理解，在存在合适的官能团的情况下，各种式的化合物或在其制备中使用的任何中间体可通过采用缩合、取代、氧化、还原或裂解反应的一种或多种标准合成方法进一步衍生化。特定的取代方法包括常规的烷基化、芳基化、杂芳基化、酰化、磺酰化、卤化、硝化、甲酰化和偶联程序。
式(I)的化合物可以对映体的外消旋混合物的形式合成，所述混合物可按照本领域已知的拆分方法彼此分离。含有碱性氮原子的式(I)的外消旋化合物可通过与合适的手性酸反应转化成对应的非对映体盐形式。随后例如通过选择性或分级结晶分离所述非对映体盐形式，并且通过碱从其中释放对映体。分离式(I)的化合物的对映体形式的替代方式涉及使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构体形式还可衍生自适当起始物质的对应纯立体化学异构体形式，前提条件是反应立体特异性地发生。
在本发明化合物的制备中，可能需要保护中间体的末端官能团(例如，伯胺或仲胺)。对这种保护的需要将根据末端官能团的性质和制备方法的条件而变化。合适的氨基保护基团(NH-Pg)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧羰基(CBz)和9-芴基亚甲基氧羰基(Fmoc)。本领域技术人员容易地确定对这种保护的需要。对于保护基团和其用途的一般描述，参见T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis，第4版,Wiley,Hoboken,New Jersey,2007。
药理学
已发现，本发明的化合物阻断menin与MLL蛋白和致癌MLL融合蛋白的相互作用。因此，根据本发明的化合物和包含此类化合物的药物组合物可用于治疗或预防，特别是治疗疾病如癌症、骨髓增生异常综合征(MDS)和糖尿病。
特别地，根据本发明的化合物及其药物组合物可用于治疗或预防癌症。根据一个实施方案，可受益于用本发明的menin/MLL抑制剂治疗的癌症包括白血病、骨髓瘤或实体瘤癌症(例如前列腺癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、黑素瘤和成胶质细胞瘤等)。在一些实施方案中，所述白血病包括急性白血病、慢性白血病、骨髓性白血病、髓细胞性白血病、成淋巴细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性成淋巴细胞性白血病(CLL)、T细胞幼淋巴细胞白血病(T-PLL)、大颗粒淋巴细胞白血病、毛细胞白血病(HCL)、MLL重排白血病、MLL-PTD白血病、MLL扩增白血病、MLL阳性白血病、表现出HOX/MEIS1基因表达特征的白血病等。
因此，本发明涉及用作药物的式(I)的化合物、其互变异构体和立体异构形式以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明还涉及根据本发明的式(I)的化合物、其互变异构体或立体异构形式、或其药学上可接受的盐、或溶剂化物、或药物组合物用于制造药剂的用途。
本发明还涉及根据本发明的式(I)的化合物、其互变异构体或立体异构形式、或其药学上可接受的盐、或溶剂化物、或药物组合物，其用于治疗、预防、改善、控制哺乳动物(包括人)中与menin与MLL蛋白和致癌MLL融合蛋白的相互作用相关的病症或降低其风险，所述病症治疗或预防通过阻断menin与MLL蛋白和致癌MLL融合蛋白的相互作用来影响或促进。
此外，本发明涉及根据本发明的式(I)的化合物、其互变异构体或立体异构形式、或其药学上可接受的盐、或溶剂化物、或药物组合物用于制造用于治疗、预防、改善、控制哺乳动物(包括人)中与menin与MLL蛋白和致癌MLL融合蛋白的相互作用相关的病症或降低其风险的药物的用途，所述病症的治疗或预防通过阻断menin与MLL蛋白和致癌MLL融合蛋白的相互作用来影响或促进。
本发明还涉及式(I)的化合物、其互变异构体或立体异构形式、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于上文提及的任何一种疾病的治疗或预防。
本发明还涉及式(I)的化合物、其互变异构体或立体异构形式、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗或预防上文提及的任何一种疾病。
本发明还涉及式(I)的化合物、其互变异构体或立体异构形式、或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于制造用于治疗或预防上文提及的任何一种病症的药物的用途。
本发明的化合物可以施用于哺乳动物，优选人类，用于治疗或预防上文提及的任何一种疾病。
鉴于式(I)的化合物、其互变异构体和立体异构形式以及其药学上可接受的盐和溶剂化物的效用，提供了一种治疗患有上文提及的任何一种疾病的温血动物(包括人)的方法。
所述方法包括向温血动物(包括人)施用(即全身或局部施用)治疗有效量的式(I)的化合物、其互变异构体或立体异构形式、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
因此，本发明还涉及用于治疗或预防上文提及的任何一种疾病的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据本发明的化合物。
本领域技术人员将认识到，本发明化合物的治疗有效量是足以具有治疗活性的量，并且该量尤其根据疾病类型、治疗制剂中化合物的浓度和患者的病状而变化。有效的治疗每日量将为约0.005mg/kg至100mg/kg。实现治疗效果所需的根据本发明的化合物(本文中也称为活性成分)的量可以根据具体情况而变化，例如根据具体化合物、施用途径、接受者的年龄和病状以及所治疗的具体病症或疾病。治疗方法还可以包括以每天一至四次摄入的方案施用活性成分。在这些治疗方法中，优选在施用之前配制根据本发明的化合物。
本发明还提供了用于预防或治疗本文所提及的病症的组合物。所述组合物包含治疗有效量的式(I)的化合物、其互变异构体或立体异构形式、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
虽然活性成分可以单独施用，但优选其以药物组合物的形式存在。因此，本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含根据本发明的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。载体或稀释剂在与组合物的其他成分相容的意义上必须是“可接受的”，并且对其接受者无害。
药物组合物可以通过药房领域熟知的任何方法制备，例如，使用诸如描述于Gennaro等人Remington's Pharmaceutical Sciences(第18版,Mack PublishingCompany,1990，尤其参见Part 8:Pharmaceutical preparations and theirManufacture)中的那些的方法。
本发明的化合物可单独施用或与一种或多种附加的治疗剂组合施用。组合疗法包括施用含有根据本发明的化合物和一种或多种附加的治疗剂的单一药物剂量制剂，以及施用在其各自单独的药物剂量制剂中的根据本发明的化合物和每种附加的治疗剂。
因此，本发明的一个实施方案涉及一种产品，所述产品包含作为第一活性成分的根据本发明的化合物以及作为另外的活性成分的一种或多种抗癌剂，作为组合制剂用于在治疗患有癌症的患者中同时、单独或依序使用。
一种或多种其他药剂和根据本发明的化合物可以同时(例如，在单独或单一组合物中)或按任一顺序依序施用。在后一种情况下，两种或更多种化合物将在足以确保实现有利或协同作用的时间段内且以足以确保实现有利或协同作用的量和方式施用。应当理解，组合的每种组分的优选施用方法和顺序以及相应的剂量和方案将取决于所施用的特定其他药剂和本发明的化合物、它们的施用途径、具体病状、特别是所治疗的肿瘤和所治疗的特定宿主。
以下实施例进一步说明本发明。
实施例
在以下实施例中说明用于制备本发明化合物的几种方法。除非另有说明，否则所有起始材料均可购自商业供应商并且无需进一步纯化即可使用，或另选地可由技术人员通过使用熟知的方法来合成。
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如本领域技术人员所理解的，使用所示方案合成的化合物可以作为溶剂化物存在，例如水合物，并且/或者含有残余溶剂或少量杂质。以盐形式分离的化合物可以是整数化学计量的，即单盐或二盐，或者是中间化学计量的。当以下实验部分中的中间体或化合物表示为‘HCl盐’而没有标明HCl的当量数时，这意味着HCl的当量数尚未确定。
当分离混合物时，一些化合物中的中心的立体化学构型可表示为“R”或“S”；对于某些化合物，当绝对立体化学未确定时(即使键是明确立体绘制的)，指定中心处的立体化学构型被指定为“*R”或“*S”，尽管该化合物本身已被分离为单一立体异构体并且是光学纯的。
例如，清楚的是，化合物5
为
或者/>
例如，清楚的是，化合物14
为
对于化合物例如实施例214和215，其中两个立构中心的立体化学构型由*(例如*R或*S)表示，立构中心的绝对立体化学是未确定的(即使键是立体特异性地绘制的)，尽管化合物本身已被分离为单一立体异构体并且是光学纯的。在这种情况下，同一化合物中第一立构中心的构型独立于第二立构中心的构型。
例如，对于化合物214：
这意味着该化合物为/>
上文关于立体化学构型的段落也适用于中间体。
如本文所用，术语“光学纯”意指产物含有至少80重量％的一种对映体和20重量％或更少的另一种对映体。优选地，产物含有至少90重量％的一种对映体和10重量％或更少的另一种对映体。在最优选的实施方案中，术语“光学纯”意指组合物含有至少99重量％的一种对映体和1％或更少的另一种对映体。
技术人员将认识到，即使在以下实验方案中未明确提及的情况下，通常在柱色谱法纯化之后，收集所需的级分并且蒸发溶剂。
在未指示立体化学的情况下，这意味着其是立体异构体的混合物，除非另外指明或从上下文中是清楚的。
除非另外指明，否则当用‘RS’表示立构中心时，这意味着在指定的中心获得外消旋混合物。
技术人员将理解，当在表中报告中间体或化合物时，从所指示的起始材料到所需中间体/化合物的合成方法可以经过一个或多个反应步骤。
当两种对映体、非对映体或异构体存在于下表之一的相同单元中时(例如化合物1a和化合物1b)，技术人员将理解这些中间体或化合物通过使用合适的色谱方法例如SFC或反相分离而彼此分离。
中间体的制备
对于在下一反应步骤中作为粗品或作为部分纯化的中间体使用的中间体，在一些情况下，在下一反应步骤中没有提及此类中间体的摩尔量，或另选地在下一反应步骤中此类中间体的估计摩尔量或理论摩尔量在下述反应方案中指出。
实施例A1
中间体2的制备：
将氯甲酸苄酯(6.03g，35.3mmol)添加到2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(5.00g，23.6mmol)、TEA(16.5mL，117mmol)和CH2Cl2(50mL)的0℃(冰/水)混合物中。然后，将DMAP(57.5mg，0.471mmol)添加至上述混合物中。将反应混合物在25℃处搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩至干，得到粗产物，将其通过FCC(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝100:1至2:1)纯化，得到呈黄色油状物的中间体2(7.00g，83.7％产率)。
中间体3的制备：
向中间体2(25.0g，72.2mmol)在无水二氯甲烷(15mL)的溶液中添加三氟乙酸(30mL)。将反应混合物在25℃处搅拌30min。将反应混合物减压浓缩，得到残余物，将其悬浮于NaOH水溶液(4g于H2O(40mL)中)中并用二氯甲烷(20mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色油状物的中间体3(16.0g)。
实施例A2
中间体5的制备：
在0℃处，向顺式-3-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-环丁烷甲酸(10.0g，46.5mmol)在DMF(100mL)的溶液中添加HOBt(8.15g，60.3mmol)、EDCI(11.6g，60.5mmol)和DIEA(30.0mL，182mmol，0.782g/mL)。然后在0℃处添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(5.90g，60.5mmol)。将混合物在室温处搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释。将混合物用1M HCl(150mL)、饱和NaHCO3(100mL×2)和盐水(300mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈白色固体的中间体5(11.0g，粗产物)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
中间体6的制备：
在0℃处在N2气氛下，向中间体5(11.0g，6.97mmol)在THF(100mL)的溶液中滴加异丙基氯化镁(64.0mL，128mmol，2M于THF中)。将混合物在N2气氛下在室温处搅拌12小时。将混合物用饱和NH4Cl(100mL)淬灭。将混合物通过垫过滤，并将滤液减压浓缩。将混合物用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯1:0至5:1，TLC：石油醚:乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.4)纯化，得到呈白色固体的中间体6(6.30g)。
中间体7的制备：
向中间体3(2.80g，11.4mmol)和中间体6(3.00g，12.4mmol)在MeOH(50mL)的溶液中添加乙酸(1.50g，24.6mmol)。将混合物在45℃处搅拌0.5小时。然后添加氰基三氢硼酸钠(1.54g，24.5mmol)。将混合物在45℃处搅拌12小时。将混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物用DCM(100mL)稀释。将混合物用饱和NaHCO3(50mL×2)和盐水(50mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇1:0至10:1，TLC：二氯甲烷:甲醇＝10:1，Rf＝0.5)纯化，得到呈无色油状物的中间体7(3.40g，通过LCMS测量的纯度为53.6％)。
中间体293的制备：
将中间体7(10.0g，21.2mmol)通过SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*50mm，10μm)，洗脱液：25％(v/v)超临界CO2/0.1％NH3H2O EtOH，流速：200mL/min)分离，得到呈黄色油状物的中间体293(3.80g，38％产率)。
中间体8的制备：
向中间体7(1.00g，2.12mmol，53.6％纯度)在MeOH(50mL)的溶液中添加1,1,2-三氯乙烷(424mg，3.18mmol)和Pd/C(500mg，w/w％＝10％ Pd载量)。将混合物在H2气氛(50psi)下在40℃处搅拌4小时。将反应混合物通过垫过滤，并将滤液减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇(0.5％ NH3.H2O)1:0至3:1，TLC：二氯甲烷:甲醇(0.5％ NH3.H2O)＝3:1，Rf＝0.4)纯化，得到呈白色固体的中间体8(380mg，99.1％产率)。
实施例A3
中间体10的制备：
在0℃处在N2气氛下，向5-溴嘧啶(30g，189mmol)在1000mL THF的溶液中添加环丙基溴化镁(396mL，198mmol，0.5M)。添加后，将反应混合物在室温处搅拌4小时，将4,5-二氯-3,6-二氧代环己-1,4-二烯-1,2-二甲腈(42.8g，189mmol)的500mL THF溶液在0℃处滴加到反应混合物中。添加后，将反应混合物在室温处搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩并且将残余物用200mL EtOAc和200mL水稀释，然后分离并且将水层用EtOAc(200mL×3)萃取，将合并的萃取物用1N NaOH(200mL×2)、盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，将残余物通过柱色谱法(PE/EtOAc 100/0至85/15)纯化，得到呈白色固体的中间体10(21.4g，55％产率)。
按照与针对中间体10所述类似的方法，从相应的起始材料开始制备以下报道的中间体：
将中间体10(16.4g，82.4mmol)、(5-氟-2-羟基苯基)硼酸(16.1g，103mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.56g，4.86mmol)和Na2CO3(2M于水中，82.6mL，165mmol)在二噁烷(600mL)中的混合物在90℃处加热3小时。将上述反应混合物与另一批(由15g中间体10开始制备)合并以进行后处理和纯化。将合并的溶液通过垫过滤并将滤液真空浓缩。将残余物用200mL EtOAc和200mL水稀释，然后分离并且将水层用EtOAc(200mL×3)萃取。将合并的萃取物用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩直至剩下100mL并过滤，得到呈棕色固体的中间体11(20.0g)。将滤液浓缩并且将残余物通过柱色谱法(PE/EtOAc 100/0至50/50)纯化，得到呈棕色固体的中间体11(10g)。总共：30.0g中间体11(84％产率)。
按照与针对中间体11所述类似的方法，从相应的中间体开始制备以下报道的中间体：
中间体12的制备：
将K2CO3(9.27g，67.1mmol)添加到中间体11(5.15g，22.4mmol)、6-氯-1,2,4-三嗪-5-甲酸乙酯(5.60g，29.9mmol)在DMF(50mL)的溶液中。将所得的反应混合物在室温处搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯(80mL)稀释并用H2O(40mL×2)和盐水(40mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物，将其通过FCC(用石油醚:乙酸乙酯＝100:0至1:1洗脱)纯化，得到呈白色固体的中间体12(7.00g，产率59.1％)。
按照与针对中间体12所述类似的方法，从相应的中间体开始制备以下报道的中间体：
中间体13的制备：
将LiOH.H2O(3.85g，91.7mmol)添加到中间体12(7.00g，18.3mmol)在THF(50mL)、H2O(10mL)和EtOH(5mL)的溶液中。将混合物在25℃处搅拌2h。将所得溶液用0.5M HCl酸化至pH＝5-6，并用乙酸乙酯(10mL)萃取。将水相通过制备型高效液相色谱法在PhenomenexGemini-NX 150*30mm*5μm上纯化(洗脱液：(水(0.225％FA):ACN)95:5至65:35v/v)。收集纯级分，并且真空除去挥发物。将残余物冻干以完全除去溶剂残余物，得到呈白色固体的中间体13(3.85g，产率59.4％)。
中间体13的替代制备：
将中间体12(1.80g，粗产物)在THF(30mL)中的溶液添加到LiOH.H2O(300mg，7.15mmol)在H2O(10mL)的溶液中。将混合物在室温处搅拌2小时。将反应混合物用1N HCl调节至pH＝3-4，并然后减压浓缩，得到残余物，将其通过快速硅胶柱反相色谱法(柱：80gAgela C18，流动相A：水，流动相B：乙腈，流速：80mL/min，梯度条件：5％ B至40％ B)纯化，得到呈白色固体的中间体13(1.40g)。
按照与针对中间体13所述类似的方法，从相应的中间体开始制备以下报道的中间体：
中间体298的制备：
在25℃处在N2气氛下，向3,6-二氯哒嗪(20.0g，134mmol)在DCM(660mL)和H2O(600mL)的混合物中添加环丙烷甲酸(23.0g，267mmol)、1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1,4-四氟硼酸二鎓(95.0g，268mmol)和TFA(10.0mL，135mmol)。将所得混合物在25℃处搅拌5min，然后添加AgNO3(68.0mL，27.2mmol，0.4M于H2O中)，将所得混合物在55℃处在N2气氛下搅拌10h。冷却至室温后，将反应混合物用2N NaOH(90mL)淬灭并用EtOAc(500mL×3)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，将粗残余物通过制备型HPLC(YMC-Triart制备型C18 250*50mm*10μm，流动相A：水(0.225％甲酸)，流动相B：ACN，流速：100mL/min，梯度条件15％ B至55％ B)纯化。收集所需级分并冻干，得到呈无色油状物的中间体298(6.00g，24％产率)。
中间体299和中间体300的制备：
中间体299：
中间体300：
在25℃处在N2气氛下，向中间体298(6.00g，28.6mmol)在MeOH(50mL)的溶液中逐份添加甲醇钠(7.72g，143mmol)，并将反应物在该温度处搅拌0.5h。将所得混合物用1N HCl(100mL)淬灭以调节pH值至7，并用EtOAc(135mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液真空浓缩，得到由中间体299和中间体300组成的呈无色油状物的混合物(5.6g，粗产物)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。
中间体301的制备：
向由中间体299和中间体300组成的混合物(5.60g，粗产物)在二噁烷(120mL)和H2O(24mL)的溶液中添加(5-氟-2-羟基苯基)硼酸(9.63g，61.7mmol)、Na2CO3(9.82g，92.6mmol)和Pd(PPh3)4(1.78g，1.54mmol)。将所得混合反应物在N2气氛下在90℃处搅拌8h。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩，并且将粗残余物通过FCC(PE至PE/EtOAc＝3/1)纯化，得到呈白色固体的中间体301(1.20g)。
中间体302的制备：
向中间体301(1.80g，6.92mmol)在ACN(40mL)的溶液中添加氯化铈(III)(2.56g，10.4mmol)和NaI(1.56g，10.4mmol)。将所得混合物在70℃处搅拌8h。冷却至室温后，将混合物过滤并用EtOAc(30mL×2)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩，并且将粗残余物通过FCC(PE至纯EtOAc)纯化，得到呈白色固体的中间体302(1.4g，74％产率)。
中间体14的制备：
将1,3-二溴-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(1.22g，4.25mmol)添加到中间体13(1.00g，2.83mmol)在DCE(20mL)的溶液中。将所得混合物在室温处搅拌0.5小时。将混合物用H2O(1mL)淬灭，过滤，将滤饼用CH2Cl2(10mL×2)洗涤，将滤液减压浓缩，得到粗产物，将其通过FCC(用乙酸乙酯:甲醇＝100:0至10:1洗脱)纯化，得到呈黄色固体的中间体14(600mg，产率60.8％)。
中间体14的替代制备：
向中间体13(700mg，1.98mmol)在DCE(30mL)的溶液中添加1,3-二溴-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(900mg，3.14mmol)。将所得混合物在室温处搅拌0.5小时。将悬浮液通过过滤分离。将滤饼通过FCC(EtOAc:MeOH＝10:1)纯化，得到呈浅棕色固体的中间体14(500mg，73％产率)。
中间体15的制备：
在室温处，向中间体14(200mg，0.615mmol)在CH2Cl2(10mL)的溶液中添加草酰氯(134μL，1.23mmol)，随后添加2滴DMF。将混合物在该温度处搅拌1.5h。将混合物减压浓缩，得到呈棕色固体的中间体15(200mg，粗产物)，将其直接原样用于下一反应步骤。
实施例A4
中间体17的制备：
将HATU(99.5g，262mmol)分批添加到1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(50.0g，218mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(23.4g，240mmol)和Et3N(90.9mL，654mmol)在二氯甲烷(500mL)的0℃(冰/水)混合物中。将反应混合物在室温处搅拌12小时，并然后减压浓缩至干。将残余物用水(1500mL)稀释并用二氯甲烷(500mL×3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干，得到粗产物，将其通过FCC(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至1:1)纯化，得到呈黄色油状物的中间体17(54g)。
按照与针对中间体17所述类似的方法，从相应的中间体或起始材料开始制备以下报道的中间体：
中间体18的制备：
将中间体17(54.0g，198mmol)和THF(500mL)添加到1L三颈圆底烧瓶中。然后，将i-PrMgCl(198mL，397mmol，2M于THF中)在0℃处在N2下滴加到混合物中。将混合物搅拌升温至室温10小时，然后倒入水(2000mL)中，并用EtOAc(1000mL×3)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶FCC(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯1:0至2:1，TLC：石油醚:乙酸乙酯＝2:1，Rf＝0.6)纯化，得到呈黄色油状物的中间体18(19.2g)。
按照与针对中间体18所述类似的方法，从相应的中间体开始制备以下报道的中间体：
实施例A5
中间体22的制备：
向中间体3(6.00g，24.4mmol)、中间体18(6.22g，24.4mmol)在无水甲醇(180mL)的溶液中添加ZnCl2(6.64g，48.7mmol)。将反应混合物加热并在65℃处搅拌3h，然后添加NaBH3CN(4.59g，73.1mmol)。将反应混合物在65℃处搅拌12小时。然后添加额外量的中间体18(6.22g，24.4mmol)并将反应混合物在65℃处再搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温，悬浮于饱和NaHCO3(180mL)中并搅拌30min。将混合物过滤，并将滤饼用EtOAc(50mL)洗涤。将滤液用EtOAc(200mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶FCC(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯1:0至0:1，TLC：石油醚:乙酸乙酯＝0:1，Rf＝0.3)纯化，得到呈无色油状物的中间体22(9.80g)。
中间体23和24的制备：
中间体23：
中间体24：
将中间体22(50.0g，103mmol)通过在DAICEL CHIRALPAK AD上的SFC(等度洗脱：i-PrOH(含有0.1％的25％NH3水溶液):超临界CO2，25％:75％至25％:75％(v/v))进一步纯化。收集纯级分，并减压除去挥发物，得到呈黄色油状物的中间体23(22g，44％产率)和呈黄色油状物的中间体24(23g，46％产率)。
中间体26的制备：
将HCl/1,4-二噁烷(10mL，40mmol)添加到中间体23(1.0g，2.1mmol)在1,4-二噁烷(10mL)的溶液中。将反应混合物在室温处搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩至干，然后将NH3H2O(5mL；浓缩，通常为25％-28％)添加到混合物中。将残余物悬浮于水(10mL)中，并使用干冰/丙酮将混合物冷冻，并然后冻干至干，得到呈黄色固体的中间体26(900mg，粗产物)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
中间体27的制备：
将TEA(1.3mL，9.3mmol)添加到中间体26(900mg，粗产物)在二氯甲烷(10mL)的溶液中。将氧杂环丁烷-3-甲醛(310mg，14mmol)添加到上述溶液中，并将所得混合物在室温处搅拌0.5小时。然后将NaBH(OAc)3(1.5g，7.1mmol)添加到上述溶液中，并将所得混合物在室温处搅拌1.5小时。将反应混合物用二氯甲烷(30mL)稀释，并用饱和NaHCO3(10mL×3)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC使用Waters Xbridge制备型OBD C18 150*40mm*10μm与水(0.05％氢氧化铵v/v)/ACN 100/0至20/80(v/v)纯化，得到纯产物。将产物悬浮于水(10mL)中，使用干冰/丙酮将混合物冷冻，并然后冻干至干，得到呈无色油状物的中间体27(500mg)。
中间体28的制备：
将中间体27(500mg，1.10mmol)和无色Pd/C(150mg，w/w％＝10％ Pd载量)悬浮于THF(30mL)中。将反应混合物在H2(50Psi)下在45℃处搅拌4小时。将悬浮液通过垫过滤，将其用THF(50mL)洗涤。将滤液减压浓缩至干，得到呈无色油状物的中间体28(350mg)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
实施例A6
中间体25的制备：
在Ar下，将无水Pd/C(1g)添加到中间体23(7.5g，15mmol)、1,1,2-三氯乙烷(2.3mL，25mmol)和MeOH(200mL)的混合物中。将混合物在40℃处在H2(50psi)下搅拌4小时。将混合物过滤，并将滤液浓缩至干，得到呈白色固体的中间体25(5.8g，HCl盐，97％产率)。
按照与针对中间体25所述类似的方法，从相应的中间体开始制备以下报道的中间体：
实施例A7
中间体1的制备：
将吡啶鎓-对甲苯磺酸(2.16g，8.61mmol)添加到1-羟基环丙烷甲酸甲酯(10.0g，86.1mmol)和3-4-二氢吡喃(7.68g，91.3mmol)在DCM(100mL)的溶液中。添加之后，将反应混合物在20℃处搅拌过夜。将反应物用H2O(70mL)、饱和盐水水溶液(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到油。将该油通过FCC(PE:EA＝10:1)纯化，得到呈无色油状物的中间体1(13.5g，78％产率)。
中间体4的制备：
在0℃处在N2气氛下，向LiAlH4(2.00g，52.7mmol)在80mL THF的溶液中添加中间体1(8.00g，40.0mmol)的20mL THF溶液。在添加之后，将反应混合物在0℃处搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，并然后将水(2mL)、10％ NaOH水溶液(2ml)、水(6mL)和20g Na2SO4依次添加到反应混合物中。将所得混合物过滤。将滤饼用THF(80mL)洗涤，并将合并的滤液减压浓缩，得到呈无色油状物的标题中间体3A(6.23g，产率81％)。
中间体9的制备：
向中间体4(4.00g，23.2mmol)在100mL DCM的溶液中添加Dess-Martin过碘烷(16.0g，37.7mmol)。在添加之后，将反应混合物在15℃处搅拌1.5小时。将反应混合物用50mL DCM稀释并与60mL饱和NaHCO3和60mL饱和Na2S2O3一起搅拌10分钟。然后将混合物用DCM(50mL)萃取三次。然后添加盐水(100mL)，将有机层和盐水层分离，并且将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈淡黄色油状物的中间体9(2.98g，70％产率)。
实施例A8
中间体29的制备：
向化合物3(240mg，粗产物)和中间体9(500mg，2.94mmol)在DCM(20mL)的溶液中添加TEA(363mg，3.59mmol)。将混合物在室温处搅拌10分钟，然后分批添加NaBH3CN(300mg，4.77mmol)。将反应混合物在室温处搅拌过夜。将混合物用DCM(50mL)稀释，用H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈淡棕色油状物的中间体29(250mg，粗产物)(原样用于下一反应步骤而无需进一步纯化)。
实施例A9
中间体30的制备：
在室温处，将2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(1.27g；5.96mmol)和三乙胺(1.7mL；11.93mmol)添加到三氯三嗪(1.1g；5.96mmol)在DCM(40mL)的搅拌溶液中。将反应混合物在室温处搅拌过夜，并然后用水稀释并用DCM萃取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物用Et2O溶解。将沉淀过滤并干燥，得到1.76g中间体30(81％)。
中间体31的制备：
将中间体30(3.25g；9.017mmol)、中间体11(2.18g；9.468mmol)和碳酸铯(3.23g；9.919mmol)在DMF(100mL)中的混合物在室温处搅拌过夜。将溶液冷却至室温，倾注到冰水中，并用EtOAc萃取。将有机层倾析，用水洗涤，然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。将残余物(5.8g)通过硅胶色谱法(不规则SiOH，40g+80g；流动相：40％EtOAc、60％庚烷至100％ EtOAc、0％庚烷的梯度)纯化。收集纯级分并蒸发至干，得到3.41g(68％)中间体31和600mg不纯级分，将其与来自对1g中间体30进行的反应的另一不纯级分(700mg)收集在一起。将所得残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH，24g+24g；流动相：40％ EtOAc、60％庚烷至100％ EtOAc、0％庚烷的梯度)纯化。收集纯级分并蒸发至干，得到额外的1.04g中间体31。
中间体32的制备：
将中间体31(500mg；0.902mmol)、Pd/C(144mg；0.135mmol)在MeOH(25mL)和三乙胺(125μL；0.902mmol)中的混合物在H2压力(1巴)下氢化40min。将催化剂通过垫过滤除去，并用DCM洗涤。将滤液用水洗涤，倾析，通过/>过滤并蒸发至干。将残余物(520mg)通过硅胶色谱法(不规则SiOH，24g；流动相：0％ NH4OH、0％MeOH、100％DCM至0.5％NH4OH、5％MeOH、95％DCM的梯度)纯化。收集纯级分并蒸发至干，得到300mg(64％)中间体32。
替代制备：
将中间体31(13.60g，24.58mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(1.00g，1.23mmol)、硼氢化钠(1.58g，41.73mmol)和N,N,N',N'-四甲基乙二胺(6.3mL，41.73mmol)在THF(280mL)中的混合物在氮气气氛下在室温处搅拌过夜。将反应混合物用水(250mL)淬灭并用EtOAc(4×250mL)萃取。将合并的有机层用水(600mL)、盐水(600mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(流动相：EtOAc/石油醚10:1)纯化。收集纯级分并蒸发至干，得到呈淡黄色油状物的10.4g(79％)中间体32。
中间体33的制备：
将TFA(1mL；13.067mmol)添加到中间体32(300mg；0.577mmol)在DCM(10mL)的溶液中，并将反应混合物在室温处搅拌4小时。将反应物用ACN稀释并蒸发至干数次。然后将残余物溶解于DCM中，并用稀释的15％ NH4OH水溶液碱化。将有机层倾析，再次用水洗涤，通过过滤并蒸发至干，得到245mg中间体33。
中间体34的制备：
在N2下，向2-甲基-1-(4-哌啶基)-1-丙酮(450mg；0.23mmol)、氧杂环丁烷-3-甲醛(1g；5.22mmol)在DCM(50mL)的溶液中添加三乙胺(4.65mL；26.13mmol)。将反应混合物在室温处搅拌15min，然后逐份添加NaBH(OAc)3(3.32g；15.7mmol)，并将反应物在室温处搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用DCM(×2)萃取并用盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。将残余物(1.4g)通过硅胶色谱法(固定相：不规则SiOH 15-40μm 40g，流动相：100％庚烷、0％ EtOAc至80％庚烷、20％ EtOAc的梯度)纯化，得到0.88g(75％)中间体34。
实施例A10
中间体35的制备：
在0℃处，向3,3-二甲氧基环丁烷甲酸(12.0g，75mmol)在DCM(145mL)的溶液中添加T3P(100mL，168mmol，50％于EtOAc中)和DIEA(64mL，372mmol)。然后在0℃处添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(8.8g，89.5mmol)。将混合物在室温处搅拌16小时。将混合物倾注到饱和NaHCO3溶液上并添加EtOAc。将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到中间体35(16.0g，粗产物)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
中间体36的制备：
对15.7g中间体35进行两次反应，并将相应的反应介质混合用于后处理和纯化。
在0℃处在N2气氛下，向中间体35(15.7g，77.7mmol)在THF(420mL)的溶液中滴加异丙基氯化镁(178.5mL，232mmol，2M于THF中)。将反应混合物在N2气氛下在室温处搅拌12小时，并然后倾注到冰水和10％ NH4Cl水溶液上。将获得的混合物与从第2次反应获得的混合物合并，并将合并的混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(流动相：庚烷:EtOAc 9:1)纯化。收集纯级分并蒸发至干，得到呈无色油状物的22g(76％)中间体36。
实施例A11
中间体37、37a(*S)和37b(*R)的制备：
中间体37：
中间体37a(*S)：
中间体37b(*R)：
反应进行两次：一次对5.09g中间体33进行，并且一次对10.9g中间体33进行。将所得粗混合物合并用于后处理和纯化。
将中间体33(5.09g；12.14mmol)、中间体36(2.26g；12.14mmol)、AcOH(764μL；13.35mmol)和NaBH3CN(763mg；12.14mmol)在MeOH(50mL)中的混合物在50℃处搅拌过夜。将两种反应混合物合并，并倾注10％ K2CO3水溶液上。添加DCM。分离各层，并然后将水层用DCM(3X)萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将粗产物通过硅胶色谱法(流动相：100％ DCM至95％ DCM、5％MeOH、0.5％ NH4OH)纯化。收集纯级分并蒸发溶剂，得到7.84g中间体37。将该残余物与来自对10.9g中间体33进行的相同反应的其他批次合并。然后，将所得中间体37(18g)通过手性SFC(CHIRALPAK AD-H 5μm 250*30mm，移动相：78％ CO2、22％EtOH(0.3％iPrNH2))纯化。收集纯级分并蒸发溶剂，得到9.04g中间体37a(*S)(ee100％)和8.88g呈灰白色泡沫的中间体37b(*R)(ee 98.9％)。
中间体38、38a和38b的制备：
中间体38：
在5℃处，将TFA(4mL；52.7mmol)滴加到中间体37(1.55g；2.63mmol)在DCM(40mL)的溶液中，并将反应混合物在室温处搅拌过夜。将混合物用ACN稀释并蒸发至干。将残余物溶解于DCM中，并在0℃-5℃处用30％ NH4OH水溶液碱化。将混合物在室温处搅拌1h。将有机层倾析，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂，得到呈灰白色泡沫的1.4g(100％)中间体38。
中间体38b：
对4.44g中间体37b(*R)进行反应两次，并将所得混合物合并用于后处理。
在5℃处，将TFA(11.5mL；150.6mmol)滴加到中间体37b(*R)(4.44g；7.53mmol)在DCM(110mL)的溶液中，并将反应混合物在室温处搅拌18h。将获得的混合物与从第2次反应获得的混合物合并，并将合并的混合物用ACN稀释并蒸发至干。将残余物溶解于DCM中，并在0℃-5℃处用30％ NH4OH水溶液碱化。将混合物在室温处搅拌1h。将有机层倾析，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂，得到呈灰白色泡沫的7.87g(96％)中间体38b(*R)。
中间体38a：
在5℃处，将TFA(13mL；170mmol)滴加到中间体37a(*S)(5g；8；48mmol)在DCM(130mL)的溶液中，并将反应混合物在室温处搅拌4h。将混合物用ACN稀释并蒸发至干。将残余物溶解于DCM中，并在0℃-5℃处用30％ NH4OH水溶液碱化。将混合物在室温处搅拌1h。将有机层倾析，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂，得到呈灰白色泡沫的4.6g(100％)中间体38a(*S)。
实施例A12
中间体39的制备：
将NaBH3CN(278mg；4.42mmol)添加到中间体38b(1.2g；2.21mmol)、叔丁基-二苯基-(4-哌啶基氧基)硅烷(2.4g；7.1mmol)、AcOH(126μL；2.21mmol)在MeOH(65mL)的混合物中。然后，将反应混合物在60℃处加热48h。将反应混合物冷却至室温，用DCM稀释并倾注到10％ K2CO3水溶液上。将有机层用DCM(3X)萃取，经MgSO4干燥，过滤并蒸发直至干燥。将残余物通过硅胶色谱(流动相：0％ NH4OH、0％MeOH、100％ DCM至0.7％ NH4OH、7％ MeOH、93％DCM的梯度)纯化。收集纯级分并蒸发至干，得到1.09g(57％)中间体39(*R)。
实施例A13
中间体40的制备：
向2,3-二氯吡啶(6.0g，40.54mmol)的THF溶液(210mL)在N-甲基-2-吡咯烷酮(54mL)的溶液中添加乙酰丙酮铁(530mg，1.50mmol)。然后，在0℃处添加环丙基溴化镁(47mL，46.63mmol)。在室温处搅拌1h后，添加另外的环丙基溴化镁(23mL，23.313mmol)。在室温处搅拌2h后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭。将固体滤出，并将滤液用EtOAc萃取。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速色谱柱(流动相：乙酸乙酯/己烷，1:20)纯化，得到呈淡黄色油状物的3.0g(48％产率)中间体40。
中间体41的制备：
向中间体40(4.5g，29.30mmol)在1,4-二噁烷(90mL)的溶液中添加4-氟-2-羟基苯基硼酸(4.6g，29.30mmol)、Pd(amphos)Cl2(1.0g，1.46mmol)和Na2CO3(30mL，2M于水中)。在90℃处搅拌2h后，将反应混合物冷却至室温，用水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速色谱柱(流动相：乙酸乙酯/己烷，1:2)纯化，得到呈黄色固体的5.5g(81.1％产率)中间体41。
中间体42的制备：
向中间体41(5.5g，24.0mmol)在THF(137mL)的溶液中添加中间体30(8.6g，24.0mmol)和DBU(3.6g，24.0mmol)。在室温处搅拌过夜之后，将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速色谱柱(流动相：乙酸乙酯/己烷，1:1)纯化，得到呈黄色固体的8.8g(63.5％产率)中间体42。
中间体43的制备：
向中间体42(6.7g，12.12mmol)的THF溶液(167mL)中添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(989mg，1.21mmol)、硼氢化钠(779mg，20.60mmol)和N,N,N',N'-四甲基乙二胺(2.4g，20.60mmol)。在室温处搅拌过夜之后，将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速色谱柱(流动相：乙酸乙酯/己烷，2:3)纯化，得到呈黄棕色固体的6.1g(95.5％产率)中间体43。
中间体44的制备：
在0℃处，将TFA(16mL；212mmol)添加到中间体43(7.33g；14.1mmol)在DCM(150mL)的溶液中，并将反应混合物在室温处搅拌5小时。将反应物真空浓缩。将残余物溶解于40mL水中，并将该溶液用15％ NH4OH水溶液碱化。将水层用DCM(*3)萃取。将有机层倾析，再次用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，得到6.3g中间体44，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
中间体45、45a(*R)和45b(*S)的制备：
中间体45
中间体45a(*R)：
中间体45b(*S)：
将中间体44(5g；11.2mmol)、中间体36(2.51g；13.5mmol)、AcOH(707μL；12.4mmol)和NaBH3CN(2.1g；34mmol)在MeOH(47mL)中的混合物在50℃处搅拌过夜。将反应混合物倾注到10％ K2CO3水溶液上并添加DCM。将混合物用DCM(3X)萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将粗产物通过硅胶色谱法(流动相：99％ DCM、1％i-PrOH至88％ DCM、12％i-PrOH)纯化。收集纯级分并蒸发溶剂。将该残余物(4.6g)通过手性SFC(CHIRALPAK AD-H 5μm250*30mm，流动相：85％ CO2、15％ EtOH(0.3％iPrNH2))纯化。收集纯级分并蒸发溶剂，得到1.98g(30％)中间体45a(*R)(e 100％)和呈灰白色泡沫的2.09g(31％)中间体45b(*S)(ee99.4％)。
中间体46a(*R)和46b(*S)的制备：
中间体46a(*R)：
中间体46b(*S)：
在5℃处，将TFA(5.1mL；67mmol)滴加到中间体45a(*R)(1.98g；3.36mmol)在DCM(76mL)的溶液中，并将反应混合物在室温处搅拌2h。将反应物蒸发至干。将残余物溶解于DCM中，并在0℃-5℃处用30％ NH4OH水溶液碱化。将混合物在室温处搅拌1h。将有机层倾析，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂，得到1.90g(100％)中间体46a(*R)。
在5℃处，将TFA(5.4mL；71mmol)滴加到中间体45b(*S)(2.09g；3.55mmol)在DCM(81mL)的溶液中，并将反应混合物在室温处搅拌2h。将反应物蒸发至干。将残余物溶解于DCM中，并在0℃-5℃处用30％ NH4OH水溶液碱化。将混合物在室温处搅拌1h。将有机层倾析，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂，得到1.95g(97％)中间体46b(*S)。
实施例A14
中间体47的制备：
2-氯-3-环丙基吡啶(5g；32.55mmol)、5-氟-2-羟基苯基硼酸频哪醇酯(10.1mL；48.82mmol)和氟化钾(9.46g；162.75mmol)在二噁烷(125mL)和水(30mL)中的混合物。将反应混合物脱气并添加Sphos Pd G2(469mg；0.65mmol)。然后，将反应物在100℃处加热2h。将混合物冷却至室温，然后倾注到水中。添加EtOAc并将反应混合物通过垫过滤。将有机层倾析，用盐水洗涤，然后用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。将残余物从Et2O中结晶。将沉淀过滤并干燥，得到6.8g(91％)中间体47。
中间体48的制备：
向中间体47(5.6g，15.7mmol)在THF(180mL)的溶液中添加中间体30(3.6g，15.7mmol)和DBU(4.9mL，33mmol)。在室温处搅拌72h后，将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速色谱柱(流动相：0.1％ NH4OH、1％MeOH、99％DCM至0.3％NH4OH、3％MeOH、97％DCM的梯度)纯化，得到6.4g(74％)中间体48。
中间体49的制备：
向中间体48(6.4g，11.58mmol)的THF溶液(300mL)中添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(956mg，1.16mmol)、硼氢化钠(875mg，24mmol)和N,N,N',N'-四甲基乙二胺(3.5mL，23.14mmol)。在室温处搅拌过夜之后，将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速色谱柱(流动相为0.1％ NH4OH、1％ MeOH、99％ DCM)纯化，得到3g(50％产率)中间体49。
中间体50的制备：
在0℃处，将TFA(8.9mL；73.28mmol)添加到中间体49(3g；5.78mmol)在DCM(90mL)的溶液中，并将反应混合物在室温处搅拌18小时。将反应物真空浓缩。将残余物溶解于40mL水中，将该溶液用15％NH4OH水溶液碱化。将水层用DCM(*3)萃取。将有机层倾析，再次用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，得到2.4g中间体50，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
按照与针对中间体50所述类似的方法，从相应的中间体开始制备以下报道的中间体：
中间体51、51a(*R)、51b(*S)的制备：
中间体51：
中间体51a(*R)：
中间体51b(*S)：
将中间体50(1.3g；3.1mmol)、中间体36(0.752g；4.08mmol)、AcOH(178μL；3.11mmol)和NaBH3CN(0.29g；4.66mmol)在MeOH(50mL)中的混合物在50℃处搅拌过夜。将反应混合物倾注到10％ K2CO3水溶液上并添加DCM。将混合物用DCM(3X)萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将粗产物通过硅胶色谱法(流动相：0％NH4OH、％MeOH、99％DCM至0.1％ NH4OH、5％ MeOH、95％ DCM的梯度)纯化。收集纯级分并蒸发溶剂。将该残余物(1.2g)通过手性SFC(CHIRALPAK AD-H 5μm 250*30mm，流动相：70％ CO2、30％i-PrOH(0.3％iPrNH2))纯化。收集纯级分并蒸发溶剂，得到464mg(25％)中间体51a(*R)(ee100％)和呈灰白色(ee 100％)固体的476mg(26％)中间体51b(*S)。
中间体52a(*R)、52b(*S)的制备：
中间体52a(*R)：
中间体52b(*S)：
在5℃处，将TFA(1.2mL；15.76mmol)滴加到中间体51a(*R)(464mg；0.79mmol)在DCM(16mL)的溶液中，并将反应混合物在室温处搅拌15h。将反应物蒸发至干。将残余物溶解于DCM中，并用10％K2CO3水溶液碱化。将有机层倾析，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂，得到400mg(94％)中间体52a(*R)。
在5℃处，将TFA(1.2mL；15.76mmol)滴加到中间体51b(*S)(476mg；0.81mmol)在DCM(15mL)的溶液中，并将反应混合物在室温处搅拌15h。将反应物蒸发至干。将残余物溶解于DCM中，并用10％K2CO3水溶液碱化。将有机层倾析，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂，得到430mg(98％)中间体52b(*S)。
按照与针对中间体52a和中间体52b所述类似的方法，从相应的中间体开始制备以下报道的中间体：
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实施例A15
中间体53的制备：
在氮气气氛下，将叔丁基二甲基氯硅烷(2.9g，19.3mmol)和1H-咪唑(1.66g，24.3mmol)添加到3-羟基环丁烷-1-甲酸(1.13g，9.7mmol)在THF(15mL)的溶液中。将反应混合物在室温处搅拌过夜。将反应物过滤以除去不溶物，用DCM洗涤，并然后真空浓缩，得到2.9g中间体53。该中间体无需任何进一步纯化即可用于下一步骤。
中间体54的制备：
将K2CO3(141mg；1mmol)在水(2.2mL)中的溶液添加到中间体53(913mg；2.54mmol)在MeOH(6.5mL)和THF(2.2mL)的溶液中。将反应混合物在室温处搅拌4小时。蒸发溶剂。将反应物用冰浴冷却至0℃。然后，滴加HCl水溶液(1.5N)直至pH<2。将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到493mg(79％)中间体54，其无需任何进一步纯化即可直接用于下一步骤。
中间体55的制备：
将中间体54(261mg；1mmol)、EDCI(307mg；1.6mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(156mg；1.6mmol)然后DMAP(6.5mg；0.054mmol)和DIPEA(0.75mL；4.3mmol)在DCM(6mL)中的混合物在室温处搅拌过夜。将反应混合物用DCM(10mL)稀释，并用HCl水溶液(1N)(2×5mL)、水(10mL)洗涤，然后用饱和NaHCO3溶液(2×10mL)洗涤。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，得到144mg(45％)中间体55，其无需任何进一步纯化即可直接用于下一步骤。
中间体56的制备：
在氮气气氛下并且在0℃处，将异丙基氯化镁(2.3mL；3mmol，1.3M于THF中)添加到中间体55(144mg；0.5mmol)在无水THF(5mL)的溶液中。将反应混合物在0℃处搅拌1小时。然后，使溶液缓慢升温至室温并搅拌2小时。将反应混合物倾注到冰水中并添加EtOAc。将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，得到117mg(86％)中间体56。
中间体57的制备：
将中间体33(140mg；0.33mmol)、中间体56(117mg；0.43mmol)、AcOH(19μL；0.33mmol)和NaBH3CN(47mg；0.75mmol)在MeOH(5mL)中的混合物在50℃处搅拌过夜。将反应混合物倾注到饱和NaHCO3溶液上并添加DCM。将混合物用DCM(3X)萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将粗产物(258mg)通过硅胶色谱法(流动相：99％ DCM、1％ MeOH(+10％ NH4OH)至95％DCM、5％ MeOH(+10％ NH4OH)的梯度)纯化。收集纯级分并蒸发溶剂，得到104mg(46％)中间体57。
实施例A16
中间体59的制备：
在室温处，向2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸(900mg；3.7mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(400mg；4.1mmol)在DCM(15mL)的混合物中添加HATU(2.1g；5.6mmol)和DIPEA(0.96mL；5.6mmol)。将所得混合物在室温处搅拌24小时。将反应混合物倾注到水中。添加饱和NaHCO3水溶液和DCM。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并真空除去溶剂。将残余物(2.26g)通过硅胶色谱法(流动相：80％庚烷、20％ EtOAc至40％庚烷、60％EtOAc的梯度)纯化。收集纯级分并蒸发溶剂，得到1g(100％)中间体59。
按照类似的方法，从1-boc-1-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸开始制备以下报道的中间体60。
中间体61的制备：
在氮气气氛下且在0℃处，将异丙基氯化镁(29mL；37.3mmol，1.3M于THF中)添加到中间体59(2.12g；7.46mmol)在无水THF(36mL)的溶液中。将反应混合物在0℃处搅拌1小时。然后，使溶液缓慢升温至室温并搅拌2小时。将反应混合物用10％ NH4Cl水溶液淬灭并添加EtOAc。将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。将残余物(1.9g)用硅胶色谱法(流动相：80％庚烷、20％ EtOAc至40％庚烷、60％EtOAc的梯度)纯化。收集纯级分并蒸发溶剂，得到1.47g(74％)中间体61。
按照类似的方法，从中间体60开始制备以下报道的中间体62。
实施例A17
按照与用于制备化合物7类似的方法，从中间体38b和甲基-3-甲基吡咯烷-3-甲酸酯开始制备以下报道的中间体58。
中间体67的制备：
将氢氧化锂(101mg；2.41mmol)添加到中间体58(270mg；0.4mmol)在THF(25mL)和水(3mL)的溶液中。将混合物在室温处搅拌过夜并蒸发至干。然后将粗产物用Et2O溶解并过滤，得到280mg中间体67，其无需任何进一步纯化即可直接用于下一步骤。
实施例A18
中间体68的制备：
将(NH4)2S2O8(15g；65.73mmol)和AgNO3(8.5g；50mmol)添加到水(150mL)中，添加环丙烷甲酸(2.1mL；26.47mmol)，随后添加5-溴-2-氯嘧啶(5g；25.85mmol)和CH3CN(150mL)。将反应混合物在室温处搅拌72小时，通过缓慢添加冰水淬灭。添加EtOAc，随后添加饱和NaCl溶液。将溶液通过层过滤，并然后用EtOAc(2×500mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物(5.83g)通过硅胶色谱法(流动相：40％ DCM，60％庚烷)纯化。收集纯级分并蒸发溶剂直至干燥，得到3.05g(51％)中间体68。
中间体69的制备：
在室温处，将TBACN(1.75g；6.52mmol)和DABCO(0.72g；6.42mmol)添加到中间体68(1g；4.28mmol)在MeCN(20mL)的溶液中，并将溶液在室温处搅拌2小时。将溶液倾注到冷水中，并将产物用EtOAc萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。将残余物(1.6g)通过硅胶色谱法(流动相梯度为0％ DCM、100％庚烷至30％DCM、70％庚烷)纯化。收集纯级分并蒸发溶剂直至干燥，得到860mg(90％)中间体69。
中间体70的制备：
向中间体69(860mg；3.84mmol)、5-氟-2-羟基苯基硼酸频哪醇酯(1.3g；5.46mmol)和氟化钾(1.1g；18.93mmol)在1,4-二噁烷(20mL)的预先脱气的混合物中添加水(3.9mL)和SPhos Pd G2(56mg；0.08mmol)。将混合物在Schlenk装置中在100℃处加热2.30h。将混合物在室温处冷却，倾注到水中。添加EtOAc并将混合物通过垫过滤。将有机层倾析，用盐水洗涤，然后用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。将残余物(2.12g)通过硅胶色谱法(流动相：100％ DCM、0％MeOH至98％ DCM、2％ MeOH的梯度)纯化。收集纯级分并蒸发溶剂直至干燥，得到630mg(64％)中间体70。
中间体71的制备：
将中间体70(2g；7.835mmol)、中间体30(2.8g；7.77mmol)和DBU(5.7mL；38.94mmol)在THF(100mL)中的混合物在室温处搅拌24小时。将溶液倾注到冷水中，并将产物用EtOAc萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。将残余物(5g)通过硅胶色谱法(流动相：0.1％ NH4OH、99％ DCM、1％ MeOH)纯化。收集纯级分，并将溶剂蒸发直至干燥。经由手性SFC(固定相：CHIRALPAK IC 5μm 250*30mm，流动相：50％ CO2，50％ MeOH)进行第二次纯化(3.5g)。收集纯级分并蒸发溶剂直至干燥，得到2.6g(57％)中间体71。
中间体72的制备：
将中间体71(2.6g；4.49mmol)和TMEDA(1mL；6.71mmol)在无水THF(100mL)中的混合物通过N2鼓泡脱气。然后，添加Pd(dppf)Cl2.DCM(415mg；0.50mmol)和NaBH4(260mg；6.87mmol)。将反应混合物在密封的玻璃器皿中在50℃处搅拌过夜。将溶液冷却，倾注到冷水中并添加EtOAc。将反应混合物通过垫过滤。将产物用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱法(流动相：100％ DCM、0％ MeOH(+10％ NH4OH)至95％DCM、5％ MeOH(+10％ NH4OH)的梯度)纯化。收集纯级分并蒸发溶剂直至干燥，得到1.84g(75％)中间体72。
中间体73的制备：
将中间体72(3g；5.51mmol)和TFA(9mL；117.5mmol)在DCM(90mL)中的溶液在室温处搅拌过夜。将溶液蒸发至干，并将混合物倾注到冷水中，用NH4OH碱化，并且将产物用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，得到2.49g中间体73，该中间体直接用于下一步骤。
中间体74的制备：
在N2下，在室温处，向中间体73(2g；4.5mmol)、中间体36(1.1g；5.91mmol)和AcOH(260μL；4.55mmol)在MeOH(60mL)的混合物中添加NaBH3CN(424mg；6.75mmol)，并将反应物在60℃处加热过夜。将反应混合物冷却，倾注到10％ K2CO3水溶液和EtOAc的混合物上。将混合物用EtOAc(3×)萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物(2.6g)通过硅胶色谱法(流动相：100％ DCM、0％MeOH(+10％ NH4OH)至95％ DCM、5％ MeOH(+10％ NH4OH)的梯度)纯化。收集纯级分，并蒸发溶剂直至干燥，得到450mg(两步16％)中间体74。
中间体75的制备：
在5℃处，将TFA(1.2mL；15.7mmol)滴加到中间体74(450mg；0.73mmol)在DCM(12mL)的溶液中，并将反应混合物在室温处搅拌3h。添加MeCN并将溶液蒸发至干。将残余物溶解于EtOAc中，并在0℃-5℃处用30％ NH4OH水溶液碱化。将有机层倾析，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂，得到414mg(99％)中间体75，将其直接用于下一步骤。
实施例A19
中间体76的制备：
在1L schlenk圆底烧瓶中，将0.5M环丙基溴化锌的THF溶液(100mL；50mmol)滴加到4-溴-3-氯吡啶(6.41g；33.33mmol)和Pd(PPh3)4(1.93g；1.67mmol)在THF(200mL)的预先脱气的溶液中。将反应物在65℃处加热18小时。将反应混合物冷却至室温，用10％ K2CO3水溶液中和，并用Et2O萃取(两次)。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH，80g；流动相：10％ EtOAc、90％庚烷至20％ EtOAc、80％庚烷的梯度)纯化。收集纯级分并蒸发至干，得到3.93g(77％)中间体76。
中间体77的制备：
在Schlenk圆底烧瓶中，将中间体76(3.91g；25.4mmol)、5-氟-2-羟基苯基硼酸频哪醇酯(7.88g；33.09mmol)、氟化钾(7.39g；127mmol)和SPhos Pd G2(366mg；0.509mmol)在二噁烷(80mL)和水(27mL)中的预先脱气的混合物回流3小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并倾注到水上。将有机层倾析，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。将残余物静置整个周末。将残余物用DCM吸收，并然后将沉淀过滤，用Et2O洗涤并干燥，得到4.86g(83％)中间体77。
实施例A21
中间体81的制备：
在室温处，在密封管中，将二-μ-碘双(三叔丁基膦基)二钯(I)(180mg；207μmol)添加到5-溴-6-氯-烟腈(1.8g；8.3mmol)和0.5M环丙基溴化锌的THF溶液(17mL；8.7mmol)在无水THF(34mL)的混合物中。将反应混合物在室温处搅拌1h，并用几滴水淬灭。添加MgSO4和硅藻土，并真空除去溶剂，得到干负载，将其通过硅胶色谱法(不规则SiOH，80g；流动相：庚烷/EtOAc 95:5至80:20的梯度)纯化。合并含有产物的级分并真空蒸发，得到1.06g呈棕色油状物的中间体81(72％)，其在室温处储存时结晶。
中间体82的制备：
在N2流下，将Cs2CO3(7.92g；24.3mmol)，然后是Pd(PPh3)4(1.40g；1.22mmol)添加到中间体81(2.17g；12.1mmol)和(5-氟-2-羟基苯基)硼酸(4.17g；26.7mmol)在水(9.5mL)和二噁烷(28.6mL)的混合物的搅拌溶液中。将反应物用N2脱气，并然后在90℃处搅拌18h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并添加水。将有机层倾析，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH，80g，无水负载；流动相：庚烷/EtOAc 95/5至70/30的梯度)纯化。合并含有产物的级分并蒸发，得到呈黄色固体的2.41g(78％)中间体82。
实施例A22
中间体83的制备：
在schlenk中，将5-溴-4-羟基-烟腈(2.00g；10.1mmol)、2-苄氧基-5-氟苯基硼酸(3.09g；12.6mmol)和K3PO4(3.20g；15.1mmol)在二噁烷(40mL)和H2O(13.3mL)的混合物中的溶液用氮气吹扫。添加CatacXium A Pd G3(439mg；603μmol)。将反应混合物用氮气再次吹扫，并在80℃处搅拌17小时。将反应混合物倒入水中，并用混合物DCM/MeOH(98:2)萃取两次。将有机层合并，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。将残余物在i-PrOH(8mL)中加热并冷却至室温。将沉淀过滤，用乙醚洗涤并真空干燥，得到呈黄色固体的854mg中间体83(27％)。
中间体84的制备：
将中间体83(854mg；2.67mmol)在MeCN(10mL)中的混合物用POCl3(2.03mL；21.9mmol)处理。将反应混合物在50℃处搅拌2小时。然后将反应混合物冷却至室温，用10％K2CO3水溶液淬灭并用DCM萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，得到呈黄色固体的914mg(定量)中间体84。
中间体85的制备：
将中间体84(914mg；2.70mmol)、环丙基硼酸(464mg；5.40mmol)和K3PO4(859mg；4.05mmol)在二噁烷(11mL)和H2O(3.6mL)的混合物中的溶液用氮气吹扫。添加CatacXium APd G3(117mg；0.162mmol)。将反应混合物用氮气再次吹扫，并在80℃处搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc稀释。将有机混合物用水洗涤，然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂。将残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH，40g，无水负载；流动相：梯度庚烷/EtOAc85/15至70/30)纯化。合并含有产物的级分并蒸发，得到呈黄色胶状固体的471mg(51％)中间体85。
中间体86的制备：
将中间体85(450mg；1.31mmol)和甲酸铵(412mg；6.53mmol)在EtOH(7.6mL)中的溶液用钯/碳(278mg；0.131mmol)处理并在75℃处搅拌45分钟。将反应混合物冷却至室温，用DCM稀释并通过垫过滤。将滤液真空蒸发，得到残余物，将其通过硅胶色谱法(不规则SiOH，12g；流动相：梯度DCM/MeOH 100/0至98/2)纯化。合并含有产物的级分并蒸发，得到呈黄色泡沫的190mg中间体86(57％)。
实施例A23
中间体87的制备：
向2,3-二氯吡嗪(5.0g；33.562mmol)、2-环丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(5.64g；33.562mmol)和Pd(amphos)Cl2(2.38g；3.356mmol)在1,4-二噁烷(100mL)的混合物中添加碳酸钠溶液(2M于水中；50.3mL)。将所得混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌5h。冷却至室温后，将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(PE/EA 100/0至80/20)纯化。合并含有产物的级分并蒸发，得到3.0g呈无色油状物的中间体87(57％)。
中间体88的制备：
向中间体87(1.21g；7.762mmol)和四(三苯基膦)钯(370mg；0.323mmol)在1,4-二噁烷(50mL)的混合物中添加碳酸钠溶液(10mL；1M于水中)，并将反应物在氮气气氛下在90℃处搅拌3.5小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱法(流动相：乙酸乙酯/石油醚2:1)纯化。合并含有产物的级分并蒸发，得到1.25g呈淡黄色固体的中间体88(84％)。
实施例A24
中间体89的制备：
向5-溴-2.4-二甲氧基嘧啶(10.0g；45.66mmol)在1,4-二噁烷的搅拌溶液中添加环丙基硼酸(4.71g；65.74mmol)、碳酸钠(2M于水中，50mL)和二氯双[二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦基]钯(II)(3.23g；219.04mmol)。将反应混合物在室温处搅拌过夜，用水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用硅胶色谱法(流动相：PE:EtOAc：93:7)纯化。合并含有产物的级分并蒸发，得到4.3g呈无色油状物的中间体89(50％)。
中间体90的制备：
向中间体89(4.8g；26.64mmol)在MeCN(96mL)的搅拌溶液中添加碘化钠(12.0g；79.91mmol)。将反应混合物冷却至0℃并添加三甲基氯硅烷(8.7g；79.91mmol)。在室温处搅拌过夜后，将反应混合物用水淬灭并搅拌15min。将固体过滤并真空干燥，得到3.0g呈黄色固体的中间体90(73％产率)。
中间体91的制备：
向中间体90(3.5g；23.00mmol)在三氯氧化磷(300mL)的搅拌溶液中添加N,N-二甲基甲酰胺(0.70mL)。在100℃处搅拌2h后，将反应溶液冷却至室温并减压浓缩。将残余物溶解在少量的DMF中并倾注到冰水中，随后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到4.2g呈黄色油状物的中间体91(96％)。
中间体92的制备：
向中间体91(5.4g；28.56mmol)在1,4-二噁烷(162mL)的搅拌溶液中添加(5-氟-2-羟基苯基)硼酸(4.45g；28.56mmol)和四(三苯基膦)钯(1.65g；1.43mmol)和碳酸氢钠(2M于水中，54mL)。在80℃处在氮气气氛下搅拌2h后，将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(流动相：PE:EtOAc 3:1)纯化。合并含有产物的级分并蒸发，得到2.7g呈淡黄色固体的中间体92(29％，通过LCMS评估纯度为81％)。
中间体93的制备：
向中间体92(1.0g；2.08mmol)在MeOH(55mL)的搅拌溶液中添加Et3N(382mg；3.78mmol)和10％ Pd/C(683mg)。在室温处在氢气流(1atm)下搅拌30min后，滤出催化剂。将滤饼用甲醇洗涤。将收集的滤液减压浓缩，得到550mg中间体93(62％)。
实施例A25
中间体94的制备：
向4,5-二溴哒嗪-3(2H)-酮(50g；196.95mmol)在THF(300mL)的搅拌溶液中添加对甲苯磺酸(3.4g；19.694mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(82.8g；988.72mmol)。在60℃处搅拌过夜之后，将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(流动相：PE/EtOAc 81/19)纯化。合并含有产物的级分并蒸发，得到65g呈淡黄色固体的中间体94(83％)。
中间体95的制备：
在0℃处，向中间体94(25g；73.97mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(200mL)的搅拌溶液中添加硼氢化钠(5.6g；147.93mmol)。在室温处搅拌18h后，将反应混合物冷却至0℃，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(流动相：PE/EA 70/30)纯化。合并含有产物的级分并蒸发，得到2.3g呈白色固体的中间体95(12％)。
中间体96的制备：
向中间体95(2.7g；10.42mmol)、(5-氟-2-羟基苯基)硼酸(1.6g；10.42mmol)和Pd(PPh3)4(1.2g；1.042mmol)在二噁烷(50mL)的混合物中添加碳酸钠溶液(20mL；2M于水中)。在90℃处搅拌5h后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(流动相：PE/EA：100/0至80/20)纯化。合并含有产物的级分并蒸发，得到2.46g呈黄色固体的中间体96(78％)。
中间体97的制备：
将中间体96(2.46g；8.47mmol)、苄基氯(2mL；16.95mmol)和K2CO3(5.9g；42.37mmol)在丙酮(50mL)中的混合物在60℃处搅拌过夜。将混合物用水淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。将滤液通过硅胶色谱法(流动相：PE/EA：100/0至80/20)纯化。合并含有产物的级分并蒸发，得到2.0g呈黄色油状物的中间体97(60％)。
中间体98的制备：
将中间体97(2.0g；5.26mmol)在盐酸(37％于水中，5mL)和甲醇(15mL)中的溶液在50℃处搅拌1h。将溶液减压浓缩。将残余物用Et2O吸收。将沉淀过滤并真空干燥，得到1.0g呈黄色固体的中间体98(64％)。
中间体99的制备：
将中间体98(1g；3.38mmol)在三氯氧化磷(15mL)中的溶液在100℃处搅拌2小时。在减压下浓缩该溶液。将残余物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(流动相：PE/EA100/0至30/70)纯化。合并含有产物的级分并蒸发，得到呈黄色油状物的600mg中间体99(52％)。
中间体100的制备：
向中间体99(200mg；0.64mmol)在THF(7.0mL)的溶液中添加乙酸钯(II)(14mg；0.06mmol)和2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(52mg；0.13mmol)。将所得混合物在室温处搅拌15分钟。将反应混合物冷却至0℃并滴加环丙基溴化锌(0.5M于THF中；1.9mL；0.95mmol)。在室温处搅拌过夜后，将反应物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH，40g；流动相：石油醚:乙酸乙酯70％:30％)纯化。合并含有产物的级分并蒸发，得到呈淡棕色油状物的150mg中间体100(67％)。
中间体101的制备：
向中间体100(150mg；0.47mmol)在MeOH(10mL)的溶液中添加10％ Pd/C(150mg；0.14mmol)。在室温处在氢气气氛(2atm.-3atm.)下搅拌1h后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩，得到呈淡棕色固体的100mg中间体101(88％)。
实施例A26
中间体102的制备：
在室温处，将3,4-二氢-2H-吡喃(28mL；306.5mmol)添加到4-氯哒嗪-3(2H)-酮(10g；76.61mmol)和对甲苯磺酸(1.4g；7.67mmol)在THF(200mL)的混合物中。将混合物在70℃处搅拌过夜。冷却至室温后，将反应溶液用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。将残余物通过快速色谱法(流动相：PE/EA：100/0至30/70)纯化。合并含有产物的级分并蒸发，得到16g呈黄色固体的中间体102(84％)。
中间体103的制备：
将中间体102(5g；23.29mmol)、环丙基硼酸(2.1g；24.46mmol)和Pd(amphos)Cl2(1.65g；2.33mmol)在1,4-二噁烷(75mL)和2M碳酸钠水溶液(25mL)中的混合物在90℃处搅拌5h。冷却至室温后，将反应溶液用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(流动相：PE/EA：100/0至30/70)纯化。合并含有产物的级分并蒸发，得到3.5g呈黄色固体的中间体103(67％)。
中间体104的制备：
将中间体103(10.0g；45.40mmol)在盐酸(37％于水中，50mL)和甲醇(150mL)中的溶液在50℃处搅拌1h。将溶液减压蒸发。将残余物溶解于水中。用NaOH(2M于水中)将所得溶液调节至pH＝7，并用(MeOH/DCM＝1/10)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥。滤出固体。将滤液减压浓缩，得到5.2g呈黄色固体的中间体104(76％)。
中间体105的制备：
向中间体104(12.1g；88.14mmol)在乙腈(200mL)的溶液中添加POCl3(41.1mL；440.69mmol)。在50℃处搅拌1.5h后，将溶液缓慢倾注到冰水(200mL)中。使用饱和Na2CO3水溶液将所得溶液调节至pH＝7并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(PE/EA：100/0至30/70)纯化。合并含有产物的级分并蒸发，得到9.0g呈黄色油状物的中间体105(61％)。
中间体106的制备：
将中间体105(9g；58.22mmol)、4-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯酚(13.86g；58.22mmol)、Pd(PPh3)4(3.36g；2.91mmol)和碳酸钠溶液(43.9mL；2M)在1,4-二噁烷(130mL)中的混合物在90℃处搅拌3h。冷却至室温后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(流动相：PE/EA：100/0至30/70)纯化。合并含有产物的级分并蒸发，得到13g呈淡黄色固体的中间体106(86％)。
实施例A27
中间体107的制备：
向5-溴哒嗪-4-胺(7.7g；44.25mmol)在1,4-二噁烷(130mL)的溶液中添加环丙基硼酸(5.7g；66.38mmol)、双-(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(4.7g；6.64mmol)和碳酸钠溶液(2M于水中；66.4mL；132.8mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在90℃处搅拌36小时。冷却至室温后，将反应物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(120g；流动相：二氯甲烷/甲醇95％/5％)纯化。合并含有产物的级分并蒸发，得到2.5g呈红色油状物的中间体107(39％)。
中间体108的制备：
向中间体107(2.5g；18.50mmol)在乙腈(50mL)的溶液中添加溴化铜(3.31g；14.80mmol)和亚硝酸异戊酯(2.73mL；20.35mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在70℃处搅拌2.5小时。冷却至室温后，将反应物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(60g；流动相：石油醚/乙酸乙酯50/50)纯化。合并含有产物的级分并蒸发，得到1.6g呈黄色油状物的中间体108(42％)。
中间体109的制备：
向中间体108(1.6g；8.04mmol)在1,4-二噁烷(24mL)的溶液中添加(5-氟-2-羟基苯基)-硼酸(1.38g；8.84mmol)、双-(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(570mg；0.80mmol)和碳酸钠溶液(2M于水中；12.1mL；24.11mmol)。将所得混合物在90℃处搅拌16小时。冷却至室温后，将反应物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，滤出并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH，60g；流动相：PE/EA：100/0至0/100)纯化。合并含有产物的级分并蒸发，得到1.3g呈红色固体的中间体109(62％)。
实施例A28
中间体110的制备：
向2-溴-6-甲氧基吡啶(16.8g；89.35mmol)在1,4-二噁烷(450mL)的搅拌溶液中添加(2-(苄氧基)-5-氟苯基)硼酸(22g；89.35mmol)、Pd(PPh3)4(5.1g；34.69mmol)和碳酸钠(168mL；2M)。将反应混合物在氮气气氛下在90℃处搅拌2h，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱系统：PE:EA 98:2)纯化。合并含有产物的级分并蒸发，得到26g呈无色油状物的中间体110(94％)。
中间体111的制备：
向中间体110(23.0g；74.353mmol)在乙腈(400mL)的搅拌溶液中添加对甲苯磺酸一水合物(17.0g；89.24mmol)和碘化锂(20.0g；148.71mmol)。在80℃处搅拌1h后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯稀释。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱系统：PE:EA 50:50)纯化。合并含有产物的级分并蒸发，得到呈灰色固体的23.0g(90％)中间体111。
中间体112的制备：
向中间体111(6.0g；20.32mmol)在乙腈(60mL)的搅拌溶液中添加环丙基三氟硼酸钾(9.0g；60.9mmol)、乙酸铜(923mg；5.08mmol)和邻菲咯啉(458mg；2.540mmol)和碳酸钾(5.6g；40.64mmol)和水(18mL)。在氧气气氛下在70℃处搅拌过夜后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用(PE:EA:35:65)洗脱来纯化。合并含有产物的级分并蒸发，得到呈灰白色固体的2.9g(39％)中间体112。
中间体113的制备：
向中间体112(1.0g，2.98mmol)在乙腈(15mL)的搅拌溶液中添加三甲基碘硅烷(17.9g，89.45mmol)。在室温处搅拌过夜后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱法(DCM:MeOH 96:4)纯化。合并含有产物的级分并蒸发，得到呈深棕色固体的630mg(83％)中间体113。
实施例A29(所有剩余中间体)
中间体114的制备：
在0℃处，向5-溴-2-甲氧基嘧啶(23.8g，0.13mol)在乙醚(950mL)和THF(170mL)的溶液中添加环丙基溴化镁(133mL，0.13mol，1M于THF中)。在室温处搅拌1h后，将所得混合物用水(2.3mL，0.13mol)淬灭，并然后添加2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(28.6g，0.13mol，溶解于70mL四氢呋喃中)。将所得混合物在室温处搅拌过夜，用水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(流动相：EtOAc/己烷(1/10))纯化。收集纯级分并蒸发至干，得到呈黄色固体的12.0g(40％)所需中间体114。
中间体115的制备：
向中间体114(2.0g，8.73mmol)在1,4-二噁烷(100mL)的溶液中添加(5-氟-2-羟基苯基)硼酸(1.6g，10.48mmol)、四(三苯基膦)钯(500mg，0.44mmol)和碳酸钠溶液(17.5mL，1M于水中，17.5mmol)。在90℃处搅拌2小时后，将反应混合物冷却至室温，用水淬灭并用EtOAc萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(流动相：EtOAc/己烷，2/3)纯化。收集纯级分并蒸发至干，得到呈淡黄色固体的1.4g(63％)所需中间体115。
中间体116的制备：
向中间体115(1.5g，5.76mmol)在THF(45mL)的溶液中添加中间体30(2.1g，5.76mmol)和DBU(877mg，5.76mmol)。将所得溶液在室温处搅拌48小时，然后用水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(流动相：乙酸乙酯/己烷：1/1)纯化。收集纯级分并蒸发至干，得到呈黄色固体的3.0g(78％，根据LC/MS纯度为87％)所需中间体116。
中间体117的制备：
向中间体116(2.9g，5.0mmol)在MeOH(175mL)的溶液中添加钯/活性炭(10％钯/活性炭，67％水分)(1.6g，1.49mmol)。在室温处在氢气气气氛(1atm.)下搅拌1h后，将所得混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩，得到呈黄色固体的2.7g(96％)所需中间体117。
中间体118的制备：
在0℃处，向中间体117(2.2g，4.0mmol)在DCM(70mL)的溶液中添加TFA(24mL)。将所得溶液在室温处搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物用水稀释并用NaOH溶液(1M于水中)将pH调节至9。将所得溶液用DCM萃取八次。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈白色固体的1.6g(81％)所需中间体118。
中间体232的制备：
在0℃处，向3-硝基环丁烷甲酸叔丁酯(1.00g，4.72mmol)(合成参见US20170283406A1)和丙烯酸甲酯(0.840g，9.76mmol)在ACN(10mL)的溶液中添加DBU(1.45g，9.53mmol)，并将混合物在相同温度处搅拌20min。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭，并将混合物用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，将粗残余物通过FCC(PE:EA＝100:0至80:20)纯化，得到呈无色油状物的中间体232(0.8g，59％产率)。
中间体233的制备：
在-10℃处，将NaBH4(0.95g，25.1mmol)分3份缓慢添加到中间体232(1.58g，5.50mmol)和氯化镍(II)六水合物(1.2g，5.05mmol)在MeOH(40mL)的混合物中。将混合物在相同温度处搅拌3h。将反应物在0℃处用K2CO3水溶液(0.416g/mL)淬灭。将所得混合物在0℃处搅拌3h，并在室温处再进一步搅拌2h。使混合物通过垫，并真空浓缩滤液，得到中间体233(0.87g，粗产物)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。
中间体234的制备：
将中间体233(0.5g，2.22mmol)在HCl/二噁烷(7mL，4M)中的溶液在室温处搅拌12h。将混合物真空浓缩，得到呈白色固体的中间体234(350mg，粗产物)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。
中间体250的制备：
在Ar气氛下，在25℃处，向双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(1.00g，8.92mmol)、4-碘哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.71g，17.8mmol)、2,2'-联吡啶(696mg，4.46mmol)、乙酰丙酮镍(II)(916mg，3.57mmol)、MgCl2(2.55g，26.8mmol)、锌粉(4.00g，61.2mmol)、MS(10.0g)和DIEA(4.5mL，27.2mmol)在THF/DMF(100mL/30mL)的混合物中添加Boc2O(7.79g，35.7mmol)。在添加后，将反应混合物在25℃处搅拌60h。将反应混合物倾注到水(150mL)中并用EtOAc(150mL×2)萃取。将合并的层用盐水(200mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，将残余物通过柱色谱法(EtOAc/PE＝0-15％)纯化，得到呈无色油状物的中间体250(560mg，16％产率)。
按照与针对中间体250所述类似的方法，从相应的中间体开始制备以下报道的中间体：
中间体237的制备：
将NaH(71mg，1.8mmol，60％于矿物油中)添加到在N2气氛下在0℃处冷却的5-氧代-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(200mg，0.884mmol)在THF(8mL)的溶液中。将反应混合物在该温度处搅拌1h。然后，在0℃处将MeI(1.48g，10.4mmol)滴加到反应混合物中，并将混合物缓慢升温至室温并搅拌2h。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，真空浓缩滤液，得到呈棕色油状物的中间体237(210mg，粗产物)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。
按照与针对中间体237所述类似的方法，从相应的市售起始材料开始制备以下报道的中间体：
中间体238的制备：
将中间体237(210mg，0.874mmol)添加到TFA(0.5mL)在DCM(5mL)的溶液中。将反应混合物在室温处搅拌16h。将反应混合物浓缩真空，得到呈棕色油状物的中间体238(300mg，粗产物)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。
按照与针对中间体238所述类似的方法，从相应的中间体或市售起始材料开始制备以下报道的中间体：
中间体242的制备：
在N2气氛下，向在0℃处冷却的3-氨基-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.47mmol)和TEA(1.0mL，7.42mmol)在THF(15mL)的混合物中添加双(三氯甲基)碳酸酯(800mg，2.70mmol)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物在0℃处搅拌0.5h，并然后在室温处再搅拌3h。将反应混合物倾注到饱和NaHCO3水溶液(30mL)中并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤后，真空除去溶剂，得到呈红色固体的中间体242(600mg，粗产物)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。
中间体252的制备：
将DIC(5.0g，39.6mmol)添加到双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(4.0g，35.7mmol)、2-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(6.50g，39.8mmol)和DMAP(450mg，3.68mmol)在DCM(100mL)的溶液中。将所得混合物在25℃处搅拌过夜。将反应混合物通过垫过滤并将滤液真空浓缩，得到粗产物，将其通过FCC(PE:EtOAc＝10:1)纯化，得到呈白色固体的中间体252(7.7g，84％产率)。
中间体253的制备：
在N2气氛下，使用注射器将无水ACN(20mL)和THF(30mL)添加到中间体252(3.0g，11.7mmol)、3,3-二甲氧基环丁烷-1-甲酸(3.75g，23.4mmol)、Ni(BPhen)Cl2·2DMF(710mg，1.16mmol)、锌粉(2.40g，36.7mmol)、苯甲酸酐(5.30g，23.4mmol)、MgCl2(1.67g，17.7mmol)和LiBr(1.02g，11.7mmol)的混合物中。将所得混合物在25℃处搅拌过夜。将混合物用EtOAc(200mL)稀释，用1N NaOH(100mL×2)和盐水(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，将产物通过FCC(PE:EA＝10:1)纯化，得到呈无色油状物的中间体253(1.40g，57％产率)。
中间体254的制备：
向(3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(900mg，4.81mmol)、1H咪唑(982mg，14.4mmol)和Ph3P(2.52g，9.61mmol)在甲苯(15mL)的溶液中添加I2(1.83g，7.21mmol)。将混合物在110℃处搅拌1h。冷却至室温后，将混合物用EtOAc(50mL)稀释并用盐水(20mL×2)洗涤，经无水Na2SO4进一步干燥。过滤和浓缩后，将粗残余物通过FCC(PE:EA＝51)纯化，得到呈白色固体的中间体254(620mg，43％产率)。
中间体267的制备：
向在-10℃处冷却的LiAlH4(1.17g，30.8mmol)在THF(10mL)的悬浮液中滴加顺式-3-羟基-3-甲基环丁烷甲酸(1.00g，7.68mmol)在THF(5mL)中的溶液。将所得混合物缓慢升温至25℃并搅拌2h。将反应物用水(10mL)淬灭。将混合物通过垫过滤，并将滤液减压浓缩。将粗产物通过硅胶FCC(PE:EA 1:0至0:1)纯化，得到呈无色油状物的中间体267(550mg，62％产率)。
中间体268的制备：
在0℃处，向中间体267(200mg，1.72mmol)在DCM(10mL)的溶液中添加TEA(0.74mg，5.3mmol，0.73g/mL)。然后在0℃处滴加MsCl(750mg，6.54mmol)。将混合物缓慢升温至20℃并搅拌1h。将混合物用水(1mL)洗涤，并将有机层减压浓缩。将粗产物通过硅胶FCC(PE:EA1:0至1:2)纯化，得到呈无色油状物的中间体268(150mg，45％产率)。
中间体269的制备：
向在0℃处冷却的顺式-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)甲醇(500mg，2.31mmol)、TEA(1mL，7mmol)和DMAP(57mg，0.47mmol)在DCM(10mL)的溶液中分批添加TsCl(500mg，2.62mmol)。将所得混合物缓慢升温至室温并搅拌12h。将混合物倾注到H2O(50mL)中并用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，将粗产物通过FCC(PE:EtOAc＝1:0至10:1)纯化，得到呈白色固体的中间体269(700mg，82％产率)。
按照与针对中间体269所述类似的方法，从相应的市售起始材料开始制备以下报道的中间体：
中间体270的制备：
将化合物3(600mg，1.07mmol)、中间体269(500mg，1.35mmol)、K2CO3(230mg，1.66mmol)和KI(36mg，0.22mmol)在ACN(10mL)中的混合物在90℃处搅拌16h。冷却至室温后，将反应混合物倾注到H2O(50mL)中并用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，将粗产物通过FCC(DCM:MeOH＝1:0至15:1)纯化，得到呈白色固体的中间体270(700mg，80％产率)。
按照与针对中间体270所述类似的方法，从相应的中间体开始制备以下报道的中间体：
中间体273的制备：
(混合物E/Z未测定)
向环丙烷甲酰胺(3.00g，35.3mmol)在甲苯(30mL)的溶液中添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(8.40g，70.5mmol)。将混合物在120℃处搅拌2h。冷却至室温后，将混合物真空浓缩，得到呈黄色固体的中间体273(5.0g，粗产物)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。
中间体274的制备：
将5-氟-2-甲氧基苯胺(10.0g，70.9mmol)在12M HCl(30mL)和H2O(15mL)中的溶液在0℃处搅拌20min。然后在0℃处缓慢添加NaNO2(6.36g，92.2mmol)在H2O(15mL)中的溶液。将所得混合物缓慢升温至25℃并搅拌1h。然后在-20℃处添加SnCl2(26.9g，142mmol)的HCl溶液(30mL)并将混合物在-20℃处搅拌2h。将混合物在-20℃处用NaOH(2M)碱化以调节pH值至12。缓慢升温至室温后，将混合物用DCM(500mL)萃取并用盐水(200mL×3)洗涤，经无水Na2SO4进一步干燥。过滤后，真空浓缩滤液，得到呈棕色油状物的中间体274(7.5g，粗产物)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。
中间体275的制备：
在0℃处，向中间体274(5.50g，粗产物)在AcOH(50mL)的溶液中添加中间体273(5.00g，粗产物)。将所得混合物升温至室温并搅拌12h。将混合物用NaOH(2M)碱化以将pH值调节至12并用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL×3)洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，将粗产物通过硅胶FCC(PE:EA 1:0至2:1)纯化，得到呈棕色固体的中间体275(3.0g)。
中间体276的制备：
在-78℃处在N2气氛下，向中间体275(3.00g，12.9mmol)在DCM(30mL)的溶液中缓慢添加BBr3(3.60mL，38.1mmol)。将混合物在-78℃处搅拌1h，并在室温处进一步搅拌12h。将混合物用NaOH(2M)碱化以将pH值调节至12并用DCM(200mL)萃取。将有机层用盐水(100mL×3)洗涤。将合并的水相再次用DCM(100mL×3)萃取，并将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，将粗产物通过硅胶FCC(PE:EtOAc 1:0至1:1)纯化，得到呈棕色固体的中间体276(1.90g，66％产率)。
按照与针对中间体276所述类似的方法，从相应的中间体开始制备以下报道的中间体：
中间体280的制备：
将中间体279(450mg，1.13mmol)溶解于THF(15mL)中，然后添加亚硝酸异戊酯(0.55mL，4.1mmol)。将反应物在65℃处加热3h，然后将其冷却至室温。将反应混合物真空浓缩，并且将粗产物通过FCC(EA:PE 1:10至1:3)纯化，得到呈黄色油状物的中间体280(200mg，46％产率)。
中间体294的制备：
首先将中间体13(3.5g，9.91mmol)、分子筛(6.0g，)和2,2,2-三氟乙醇(30mL)的混合物用Ar气体吹扫三次，并在65℃处搅拌3h。然后在25℃处将1,3-二溴-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(5.69g，19.8mmol)添加到混合物中，并将混合物在65℃处进一步搅拌8h。冷却至室温后，将混合物通过/>垫过滤并减压浓缩，得到粗产物，将其通过FCC(洗脱液：PE:EA 1:0至3:1)纯化，得到呈黄色油状物的中间体294(1.8g，45％产率)。
按照与针对中间体294所述类似的方法，从相应的中间体开始制备以下报道的中间体：
中间体285的制备：
向在0℃处冷却的5-氟-2-甲氧基苯甲酸(10.0g，58.8mmol)在DCM(150mL)和MeOH(150mL)的溶液中缓慢添加TMSCH2N2(88.0mL，176mmol，2M于己烷中)。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌2h。将反应混合物减压浓缩，并将粗产物通过FCC(PE:EtOAc＝10:1至3:1)纯化，得到呈黄色油状物的中间体285(12g，89％纯度，99％产率)。
中间体286的制备：
将中间体285(4.00g，21.7mmol)和水合肼(2.02mL，65.0mmol)在EtOH(10mL)中的混合物在90℃处搅拌16h。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩，得到呈白色固体的中间体286(2.9g，粗产物)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。
中间体287的制备：
向中间体286(2.80g，15.2mmol)在ACN(60mL)的溶液中添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.85mL，19.8mmol)，并将反应混合物在50℃处搅拌1h。然后向上述混合物中添加环丙胺(5.27mL，76.0mmol)的ACN溶液(10mL)，随后添加AcOH(1.74mL，30.4mmol)。将反应混合物在120℃处进一步搅拌16h。冷却至室温后，将反应混合物浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC(Welch Xtimate C18 150*40mm*10μm柱，洗脱液：水(0.2％甲酸)-ACN，15％ ACN至45％ ACN v/v)纯化。收集所需级分并冻干，得到呈白色固体的中间体287(465mg，10％产率)。
中间体303的制备
向中间体3(15g，60.900mmol)在甲醇(300mL)的搅拌溶液中添加中间体36(13.61g，73.080mmol)和乙酸(4.02g，66.990mmol)。在室温处搅拌0.5小时后，添加氰基硼氢化钠(7.65g，121.800mmol)。在50℃处搅拌过夜后，将反应混合物用碳酸钾溶液(10％于水中)淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。滤出固体。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用(EA/PE，0％ EA至50％)洗脱来纯化，得到呈淡黄色油状物的17.8g(69％产率)所需化合物。
中间体304和305的制备
中间体304：
中间体305：
将170g 2-(1-(3,3-二甲氧基环丁基)-2-甲基丙基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸苄酯通过SFC使用以下条件纯化：柱：CHIRALPAK IG，5*25cm，10μm；流动相A：CO2，流动相B：EtOH:ACN:DCM＝1:1:1；流速：150mL/min；梯度：40％ B；220nm；保留时间1＝4.45min；保留时间2＝5.88min；进样体积：3.8ml；运行次数：237，得到两种级分。
级分A：67.0g(39％产率，保留时间1：5.88min)呈淡黄色油的中间体304。
级分B：65g(38％产率，保留时间2：4.45min)呈淡黄色油状物的中间体305。
中间体306的制备
向中间体304(15g，36.010mmol)在甲醇(300mL)的溶液中添加钯/活性炭(10％钯)(8g，7.517mmol)。然后，将混合物在氢气(2atm.-3atm.)下在室温处搅拌5小时。将混合物用甲醇稀释并通过过滤。将滤液减压蒸发，得到9.5g呈黄色油状物的中间体306。
中间体307的制备
在氮气下在0℃处，向3,5,6-三氯-1,2,4-三嗪(9.4g，50.99mmol)在二氯甲烷(100mL)的溶液中添加中间体306(12.0g，42.49mmol)和三乙胺(12mL，84.98mmol)在二氯甲烷(150mL)中的混合物。在氮气下在室温处搅拌3小时后，将混合物用水淬灭并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。滤出固体。将滤液减压浓缩，得到17.3g(83％产率)呈黄色固体的中间体307。
中间体308的制备
向4-溴-5-氯-2-甲基吡啶(8.8g，42.62mmol)在四氢呋喃(90mL)的溶液中添加四(三苯基膦)钯(2.5g，2.13mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌1小时，并然后添加环丙基溴化锌(II)(340mL，0.5M于THF中)。在氮气气氛下在65℃处搅拌2小时后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。滤出固体。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速色谱法用100g硅胶(洗脱液：石油醚-乙酸乙酯75％:25％)纯化，得到7.2g(97％产率)呈黄色固体的中间体308。
中间体309的制备
向中间体308(7.2g，42.95mmol)在1,4-二噁烷(216mL)的搅拌溶液中添加(5-氟-2-羟基苯基)硼酸(8.0g，51.54mmol)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(1.5g，2.15mmol)和碳酸钠水溶液(2M于水中，72mL)。在氮气气氛下在100℃处搅拌3小时后，将反应混合物冷却至室温，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。滤出固体。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速色谱法用100g硅胶(洗脱液：石油醚-乙酸乙酯70％:30％)纯化，得到5.8g(54％产率)呈黄色固体的中间体309。
中间体310的制备
向中间体307(4.3g，9.87mmol)在四氢呋喃(80mL)的溶液中添加中间体309(3.0g，12.33mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(3.9g，25.90mmol)。在室温处搅拌3天后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。滤出固体。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速色谱法用100g硅胶(洗脱液：石油醚-乙酸乙酯34％:66％)纯化，得到5.0g(64％产率)呈绿色固体的中间体310。
中间体311的制备
在氮气气氛下，向中间体310(5.3g，8.32mmol)在四氢呋喃(100mL)的溶液中添加硼氢化钠(535mg，14.14mmol)、N,N,N',N'-四甲基乙二胺(1.6g，14.14mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(680mg，0.83mmol)。在氮气气氛下在室温处搅拌过夜后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。滤出固体。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速色谱法用100g硅胶(洗脱液：二氯甲烷-甲醇93％:7％)纯化，得到4.9g(88％产率)呈棕色固体的中间体311。
中间体312的制备
向中间体311(4.9g，8.13mmol)在丙酮(80mL)的溶液中添加对甲苯磺酸(7.0g，40.65mmol)和水(40mL)。将所得混合物在65℃处搅拌过夜。在冷却至室温后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。滤出固体。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(100g，洗脱液：二氯甲烷-甲醇98％:2％)纯化，得到4.2g(通过LCMS评估的纯度为88％，81％产率)呈黄色固体的中间体312。
中间体313的制备
向3-溴-2-氯-5-甲基吡啶(16.0g，79.55mmol)在四氢呋喃(160mL)的溶液中添加环丙基溴化锌(II)(350.0mL，175.000mmol，0.5M于THF中)和四(三苯基膦)钯(4.6g，3.98mmol)。在氮气气氛下在65℃处搅拌10小时后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。滤出固体。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速色谱法用320g硅胶(洗脱液：石油醚-乙酸乙酯/0％～10％)纯化，得到12g(通过LC/MS评估的纯度为82.8％，75％产率)呈无色油状物的中间体313。
中间体314的制备
向中间体313(15.0g，89.48mmol)在1,4-二噁烷(420mL)和水(140mL)的溶液中添加5-氟-2-羟基苯基硼酸(16.74g，107.4mmol)、碳酸钠(28.45g，268.44mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(10.34g，8.95mmol)。将所得混合物在氮气下在100℃处搅拌18小时。冷却至室温后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，并经无水硫酸钠干燥。滤出固体。将滤液减压浓缩。将得到的残余物通过快速色谱法用320g硅胶(洗脱液：石油醚-乙酸乙酯/0％～100％)纯化，得到粗产物。将粗产物在比率为1:10的乙酸乙酯/石油醚中研磨，得到18.0g(82％产率)呈灰白色固体的中间体314。
中间体315的制备
向中间体307(13.0g，30.21mmol)在四氢呋喃(400.0mL)的溶液中添加中间体314(8.8g，36.25mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(11.0mL，75.52mmol)。在室温处搅拌3天后，将反应混合物用水淬灭，并然后用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。滤出固体。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速色谱法用100g硅胶(洗脱液：石油醚-乙酸乙酯/0％～100％)纯化，得到中间体315的两个级分。
级分A：8.89g(通过LCMS评估的纯度为97.5％；45％产率)，为白色固体。
级分B：2.5g(88.7％纯度，11％产率)，为黄色固体。
中间体316的制备
向中间体315(7.89g，12.38mmol)在四氢呋喃(160.0mL)的溶液中添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(506mg，0.62mmol)、硼氢化钠(796mg，21.05mmol)和N,N,N',N'-四甲基乙二胺(3.2mL，21.05mmol)。在氮气气氛下在室温处搅拌过夜后，将反应混合物用水淬灭，并然后用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。滤出固体。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速色谱法用120g硅胶(洗脱液：石油醚-乙酸乙酯：0％～100％)纯化，得到6.0g(81％产率)呈黄色固体的中间体316。
中间体317的制备
在0℃处，向中间体316(5.4g，8.96mmol)在二氯甲烷(26.0mL)的溶液中添加三氟乙酸(78.0mL)。将所得混合物在室温处搅拌5小时。减压除去溶剂。将残余物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，并然后用二氯甲烷萃取三次。将有机层合并，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。滤出固体。将滤液减压浓缩，得到4.0g(80％产率)呈黄色固体的中间体317。
中间体318的制备
将乙酸酐(375mg，3.67mmol)添加到由(反式)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(750mg，2.48mmol)、Et3N(1.0g，9.9mmol)和DCM(20mL)组成的溶液中。将反应混合物在室温处搅拌6小时。将反应混合物在H2O(30mL)和DCM(30mL)之间分配。将水相用DCM(20mL×3)萃取，并将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干，得到600mg(95％产率)呈黄色固体的中间体318(反式的混合物)。
中间体319的制备
将TFA(1.3mL，18mmol)添加到由中间体318(600mg，2.36mmol)的DCM溶液(15mL)组成的溶液中。将反应混合物在室温处搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩，得到呈黄色油状物的粗产物，将其溶解在水(20mL)中。将混合物的pH用NH3·H2O调节至10，并然后冻干，得到500mg(粗产物)呈黄色固体的中间体319(反式的混合物)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
中间体320的制备
将搅拌棒、5-溴-2-甲基嘧啶(36.0g，208mmol)和无水四氢呋喃(250mL)添加到2L三颈圆底烧瓶中，然后将混合物在冰水浴下冷却至0℃并用氮气吹扫三次。然后，在2小时内向混合物中滴加环丙基溴化镁(500mL，250mmol，0.5M于THF中)。将反应混合物逐渐升温至室温并在室温处搅拌1.5小时。将混合物再次在冰水浴下冷却至0℃。将DDQ(47.2g，208mmol)在无水四氢呋喃(250mL)中的溶液在1.5小时内滴加到混合物中。将反应混合物逐渐升温至室温并在室温处再搅拌16小时。将400mL EtAOc和50mL饱和NH4Cl添加到反应混合物中并搅拌0.5h。将反应混合物通过过滤并用EtOAc(100mL×3)洗涤。将有机相减压浓缩。将残余物通过FCC(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至20:1)纯化，得到24.31g(55％产率)呈黄色固体的中间体320。
中间体321的制备
将Pd(dppf)Cl2(4.17g，5.70mmol)添加到中间体320(24.3g，114mmol)、(5-氟-2-羟基苯基)硼酸(21.3g，137mmol)、Na2CO3(24.18g，228mmol)在二噁烷(300mL)/H2O(60mL)的混合物中。将混合物在惰性气氛下在90℃处搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并通过垫过滤并用EtOAc(50mL×2)洗涤。将滤液真空浓缩并将残余物溶解于EtOAc(300mL)中。将混合物用盐水(50mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物溶解于EtOAc(30mL)中，搅拌30min，过滤并用EtOAc(10mL×2)洗涤。收集滤饼并干燥，得到22.3g(78％产率)呈浅色固体的中间体321。
中间体322的制备
将DBU(2.94g，19.3mmol)添加到由中间体307(7.0g，16.3mmol)、中间体321(3.98g，16.3mmol)的THF(200mL)溶液组成的溶液中。将反应混合物在室温处搅拌16小时。将反应混合物在H2O(200mL)和乙酸乙酯(200mL)之间分配。将水相用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，并将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干，得到粗产物，将其与另一粗产物(2g)混合，并通过FCC(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至0:1)纯化，得到7.0g呈黄色固体的中间体322(基于8g中间体307，总产率为53％产率)。
中间体323的制备
在N2下，将Pd(dppf)Cl2·DCM(540mg，0.661mmol)添加到中间体322(6.0g，9.4mmol)、NaBH4(620mg，16.4mmol)、TMEDA(2.1g，18mmol)和THF(150mL)的溶液中。将反应混合物在室温处搅拌4小时。将反应混合物在H2O(200mL)和乙酸乙酯(300mL)之间分配。将水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，并将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干，得到粗产物，将其与另一粗产物(1.2g)混合，并通过FCC(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至0:1)纯化，得到4.5g(根据7g中间体322，总产率为66％产率)呈黄色固体的中间体323。
中间体324的制备
将TFA(9.6mL，129mmol)添加到由中间体323(4.0g，6.6mmol)的DCM溶液(100mL)组成的溶液中。将反应混合物在室温处搅拌4小时。将混合物倾注到10％ K2CO3水溶液(300mL)中，并用二氯甲烷(200mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(300mL)、NaHCO3水溶液(300mL)、H2O(300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干，得到3.3g(84％产率)呈黄色固体的中间体324，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
中间体325的制备
向4-溴-6-甲基哒嗪-3(2H)-酮(5.00g，26.45mmol)在四氢呋喃(100mL)溶液中添加3,4-二氢-2H-吡喃(9.65mL，105.82mmol)和对甲苯磺酸(455mg，2.65mmol)。将所得混合物在70℃处搅拌过夜。将反应物用水淬灭，并然后用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶柱色谱法(EA/PE，0％EA至20％EA)纯化，得到4.2g(52％产率，基于LCMS的纯度为89.2％)呈黄色固体的中间体325。
中间体326的制备
向中间体325(8.30g，24.62mmol；基于LCMS的纯度为81％)在1,4-二噁烷(120mL)的溶液中添加环丙基硼酸(2.33g，27.08mmol)、Pd(amphos)Cl2(871mg，1.23mmol)和碳酸钠(40mL，2M于水中，80.00mmol)。将所得混合物在90℃处在氮气气氛下搅拌过夜。冷却至室温后，将反应物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶柱色谱法(EA/PE，0％EA至13％EA)纯化，得到3.4g(50％产率，基于LCMS的纯度为84.7％)呈黄色油状物的中间体326。
中间体327的制备
向中间体326(2.40g，8.61mmol，基于LCMS的纯度为84.7％)在二氯甲烷(30mL)的溶液中添加三氟乙酸(10mL)。将所得混合物在50℃处搅拌1小时。减压浓缩所得混合物。将残余物用水溶解并用氢氧化铵(33％于水中)调节至PH＝7。将混合物用二氯甲烷萃取5次。将有机层合并，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到870mg(58％产率)呈黄色固体的中间体327。
中间体328的制备
向中间体327(2.46g，16.38mmol)在乙腈(50mL)的溶液中添加POCl3(7.6mL，81.90mmol)。在50℃处搅拌过夜后，将反应溶液缓慢倾注到冰水中。将所得溶液用NaOH溶液(2M于水中)调节至pH＝7并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤并经Na2SO4干燥。滤出固体。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速硅胶柱色谱法(EA/PE，0％EA至30％EA)纯化，得到2.1g呈黄色油状物的中间体328。
中间体329的制备
向中间体328(5.0g，29.65mmol)、4-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯酚(7.06g，29.65mmol)和Pd(PPh3)4(1.71g，1.48mmol)在1,4-二噁烷(75mL)的混合物中添加碳酸钠溶液(25mL，2M于水中，50.00mmol)，在90℃处搅拌3小时。冷却至室温后，将反应溶液用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速硅胶柱色谱法(EA/PE，0％EA至60％EA)纯化，得到6.0g呈黄色固体的中间体329。
中间体330的制备
向中间体307(8g，18.6mmol)在四氢呋喃(200mL)的溶液中添加中间体329(5.45g，22.31mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(6.94mL，46.47mmol)。将得到的混合物在室温处搅拌整个周末。将反应物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶柱色谱法(EA/PE，0％EA至90％EA)纯化，得到7.56g(62％产率)呈黄色固体的中间体330。
中间体331的制备
向中间体330(7.26g，10.92mmol)在THF(140mL)的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(446mg，0.55mmol)、NaBH4(702mg，18.57mmol)和TMEDA(2.78mL，18.57mmol)。在氮气气氛下在室温处搅拌过夜后，将反应物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速硅胶柱色谱法(EA/PE，0％EA至91％EA)纯化，得到416mg(65％产率)呈黄色固体的中间体331。
中间体332的制备
向中间体331(500mg，0.75mmol)在丙酮(7.5mL)和水(2.5mL)的溶液中添加TsOH(649mg，3.77mmol)。在65℃处搅拌过夜后，将反应物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到480mg(98％产率)呈棕色固体的中间体332。
中间体333的制备
将搅拌棒、中间体283(2.7g，6.58mmol)、3,5,6-三氯-1,2,4-三嗪(1.21g，6.56mmol)的DCM溶液(100mL)在25℃处搅拌10min，并添加TEA(2.74mL，19.7mmol)。将混合物在25℃处搅拌10h。将混合物倾注到水(100mL×2)中并用二氯甲烷(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物，将其通过FCC(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝1:0至10:1)纯化，得到呈黄色固体的中间体333(3.32g，81.7％产率)。
中间体336的制备
将中间体5(9.91g，38.364mmol)在无水THF(191.8mL)中的溶液冷却至0℃。缓慢添加3.4M MeMgBr的THF溶液(25.952mL，3.4M，88.236mmol)。一旦添加完成，就使反应物升温至室温并搅拌整个周末。通过添加饱和氯化铵溶液来淬灭反应物。将水相用乙醚萃取数次。将有机萃取物合并，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗物质(8g，产率97.775％)。将该物质通过FCC(硅胶，10％至30％ EA/正庚烷)纯化，得到呈白色粉末的化合物336(1.16g，14.2％产率)。
中间体338的制备
将2-氯-1,3-噻唑-5-甲酸(0.5g，3.057mmol)溶解于EtOAc(5.2mL)中，并用50％T3P的EtOAc溶液(4.41mL)和乙酰肼(226mg，3.057mmol)处理。将所得溶液在70℃处搅拌整个周末。将反应混合物水解并用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤。在旋转蒸发仪中除去挥发性组分。将该物质用HPLC和NMR分析，显示具有T3P杂质的中间体338(240mg，39％产率)。该物质无需进一步纯化即可使用。
中间体339的制备
在氩气气氛下，将tBuXPhos Pd G3(36.5mg，0.046mmol)添加到化合物1a(250mg，0.459mmol)、5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(262mg，0.871mmol)和NaOtBu(132mg，1.37mmol)在1,4-二噁烷(8mL)的溶液中。将混合物在微波下在100℃处搅拌1h。将混合物冷却至室温，用二氯甲烷(20mL)稀释，用H2O(10mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶快速柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝1:0至10:1)纯化，得到呈黄色油状物是中间体339(180mg，37.06％产率)。
中间体340(1-(苄氧基)-4-氟-2-硝基苯)的制备：
在室温处，向4-氟-2-硝基(5g，31.827mmol)和Cs2CO3(20.74g，63.653mmol)在DMF(50mL)的溶液中添加苄基溴(4mL，33.418mmol)并持续6h。
在完成时(TLC)，将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释并用水(200mL)洗涤。分离各层，并将水层用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(0至10％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈粘稠黄色油状物的中间体340(1-(苄氧基)-4-氟-2-硝基苯)(7.85g，产率99％)。
中间体341(2-苄氧基-5-氟-苯胺)的制备：
在环境温度处，向中间体340(1g，4.045mmol)和NH4Cl(2.15g，40.196mmol)在EtOH(30mL)的混合物中添加锌粉(2.63g，40.208mmol)，并然后将混合物加热至50℃过夜。将混合物用EtOAc稀释，并在垫上过滤，并且减压除去溶剂。将残余物在EtOAc(50mL)与水之间分配。将水层用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并旋转蒸发，得到呈棕色油状物的中间体340(2-苄氧基-5-氟-苯胺)(875mg，产率99％)。
中间体342(N-(2-苄氧基-5-氟-苯基)环丙烷甲酰胺)的制备：
在0℃处，向中间体341(2-苄氧基-5-氟-苯胺)(1.37g，6.306mmol)和Et3N(2.64mL，19.92mmol)在无水二氯甲烷(20mL)的溶液中添加环丙烷碳酰氯(0.7mL，7.57mmol)，并将反应混合物在室温处搅拌1h。
在完成时(TLC)，将反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释并用水(100mL)洗涤。将水层用二氯甲烷(30mL×2)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(0至60％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色固体的中间体342(N-(2-苄氧基-5-氟-苯基)环丙烷甲酰胺)(1.55g，产率86％)。
中间体343(N-(2-苄氧基-5-氟-苯基)环丙烷硫代甲酰胺)的制备：
向中间体342(N-(2-苄氧基-5-氟-苯基)环丙烷甲酰胺)(1g，3.505mmol)在1,4-二噁烷(30mL)的溶液中添加劳森试剂(Lawesson's reagent)(0.8g，1.963mmol)并将所得混合物加热至100℃持续6h。然后将反应混合物真空浓缩，并将残余物通过快速柱色谱法(0至15％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈浅黄色固体的中间体343(N-(2-苄氧基-5-氟-苯基)环丙烷硫代甲酰胺)(0.815g，77％)。
中间体344(4-(2-苄氧基-5-氟-苯基)-3-环丙基-5-甲基-1,2,4-三唑)的制备：
在环境温度处，将水合肼(0.28mL，2.883mmol)滴加到中间体343(N-(2-苄氧基-5-氟-苯基)环丙烷硫代甲酰胺)(790mg，2.622mmol)在THF(20mL)的搅拌溶液中。在60min后，将溶液减压浓缩并将残余物用原乙酸三乙酯(5mL)处理。将混合物在80℃处加热30min，冷却至环境温度并减压浓缩。将残余物用冰冷的稀氨水(15mL)、水(25mL)处理并用EtOAc(70mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并旋转蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(0至100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈奶油色蓬松固体的中间体344(4-(2-苄氧基-5-氟-苯基)-3-环丙基-5-甲基-1,2,4-三唑)(530mg，产率62％)。
中间体345(2-(3-环丙基-5-甲基-1,2,4-三唑-4-基)-4-氟-苯酚)的制备：
将Pd/C(10％)(27mg)添加到中间体344(4-(2-苄氧基-5-氟-苯基)-3-环丙基-5-甲基-1,2,4-三唑)(200mg，0.62mmol)在甲醇(50mL)的溶液中，并在环境温度处保持氢化过夜。在完成时(TLC)，将催化剂通过床滤出，用MeOH洗涤数次，并且将合并的有机层真空浓缩，得到呈无色固体的中间体345(2-(3-环丙基-5-甲基-1,2,4-三唑-4-基)-4-氟-苯酚)(135mg，产率93％)。
中间体346(7-[3-氯-6-[2-(3-环丙基-5-甲基-1,2,4-三唑-4-基)-4-氟-苯氧 基]-1,2,4-三嗪-5-基]-2-[(1R)-1-(3,3-二甲氧基环丁基)-2-甲基-丙基]-2,7-二氮杂螺 [3.4]辛烷)的制备：
将中间体307(130mg，0.3mmol)、中间体345(2-(3-环丙基-5-甲基-1,2,4-三唑-4-基)-4-氟-苯酚)(70mg，0.3mmol)和DBU(0.225mL，1.5mmol)在THF(4mL)中的混合物在室温处搅拌48h。完成时，将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释并用水洗涤。分离各层，并将水层用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并旋转蒸发。将粗化合物通过快速柱色谱法(0至70％正庚烷/EtOAc)纯化，得到呈无色油状物的中间体346(60mg，产率31％)。
中间体347(7-[6-[2-(3-环丙基-5-甲基-1,2,4-三唑-4-基)-4-氟-苯氧基]-1,2, 4-三嗪-5-基]-2-[(1R)-1-(3,3-二甲氧基环丁基)-2-甲基-丙基]-2,7-二氮杂螺[3.4]辛 烷)的制备：
将中间体346(60mg，0.0957mmol)和N,N,N',N'-四甲基乙二胺(50μL，0.335mmol)在THF(10mL)中的溶液脱气5min，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM(12mg，0.0144mmol)和NaBH4(26mg，0.67mmol)，并且将混合物用氮气吹扫(3次)并在室温处搅拌18h。将反应混合物用10％ K2CO3水溶液淬灭，然后用二氯甲烷(3×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，真空蒸发并通过快速柱色谱法(0至3％ MeOH/二氯甲烷作为洗脱液)纯化，得到呈阻转异构体的混合物形式的无色蓬松固体的中间体347(30mg，产率52％)。
中间体348(3-[(1R)-1-[7-[6-[2-(3-环丙基-5-甲基-1,2,4-三唑-4-基)-4-氟- 苯氧基]-1,2,4-三嗪-5-基]-2,7-二氮杂螺[3.4]辛-2-基]-2-甲基-丙基]环丁酮)的制备：
向中间体347(252mg，0.425mmol)在无水二氯甲烷(3mL)的溶液中添加TFA(0.65mL，8.5mmol)并将混合物在环境处搅拌2h。然后将反应混合物用二氯甲烷稀释。将有机层用饱和NaHCO3洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，得到呈阻转异构体的混合物形式的奶油色蓬松固体的中间体348(233mg)。
中间体349(5-环丙基-3-甲基-异噁唑)的制备：
将1-环丙基丁烷-1,3-二酮(5g，39.634mmol)、NH2OH.HCl(3.31g，47.56mmol)在EtOH中的混合物在微波照射下在130℃处加热5min。向混合物中添加水(25mL)，并然后用EtOAc(3×)萃取。将有机层分离，经无水MgSO4干燥并真空浓缩。对残余物进行快速柱纯化(0至90％ EtOAc/庚烷作为洗脱液)，得到呈主要区域异构体形式的5-环丙基-3-甲基-异噁唑(2.4g，44％)。区域异构体的混合物无需分离即用于下一步骤。
中间体350(4-溴-5-环丙基-3-甲基-异噁唑)的制备：
将N-溴代琥珀酰亚胺(1.532g，8.607mmol)添加到中间体349(0.5g，4.06mmol)在DMF(8mL)的溶液中并在室温处搅拌4h。
在完成时(LCMS)，将水添加到反应混合物中，用乙醚(3×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。对残余物进行快速柱纯化(0至90％EtOAc/庚烷作为洗脱液)，得到呈主要区域异构体形式的中间体350(600mg，73％)。
中间体351(5-环丙基-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2- 基)异噁唑)的制备：
在N2下，将中间体350(6g，29.696mmol)溶解于THF(250mL)中并冷却至-78℃。将n-BuLi(2.5M于己烷中)(17.8mL，2.5M，44.5mmol)缓慢添加到该溶液中，然后将其在-78℃处搅拌30min。将2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(7.27mL，35.635mmol)添加到反应混合物中，并在-78℃处再搅拌2h，并然后将其升温至室温并搅拌过夜。通过添加NH4Cl饱和溶液来淬灭反应物。然后将混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(0至5％ EtOAc/庚烷作为洗脱液)纯化，得到呈区域异构体混合物形式的中间体51(5g，67％)。
中间体352(5-环丙基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑)的制备：
向中间体351(1.823g，7.316mmol)和2-溴-4-氟-1-甲氧基-苯(1g，4.877mmol)在二噁烷(250mL)的溶液中添加饱和NaHCO3水溶液(50mL)并将混合物脱气10min。向其中添加[Ph3P]4Pd(1.127g，0.975mmol)并将反应混合物在60℃处搅拌2h。将二氯甲烷和水添加到混合物中，并分离各层。将水层用二氯甲烷(2×)洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(0至70％ EtOAc/庚烷作为洗脱液)纯化，得到5-环丙基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-异噁唑(0.65g，53％)。
中间体353(2-(5-环丙基-3-甲基-异噁唑-4-基)-4-氟-苯酚)的制备：
将中间体352(150mg，0.607mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液冷却至5℃-10℃之间的温度。向其中滴加三溴化硼(169μL，1.82mmol)。然后将所得反应混合物在0℃处搅拌2.5h。将水(10mL)添加到混合物中并分离各层。将水层用二氯甲烷(2×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(0至70％ EtOAc/庚烷作为洗脱液)纯化，得到中间体353(70mg，49％)。
中间体354(4-[2-[[3-氯-5-[2-[(1R)-1-(3,3-二甲氧基环丁基)-2-甲基-丙基]- 2,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基]-1,2,4-三嗪-6-基]氧基]-5-氟-苯基]-5-环丙基-3-甲基-异 噁唑)的制备：
将中间体307(700mg，1.626mmol)、中间体353(392mg，1.678mmol)和DBU(1.2mL，8.13mmol)在THF(90mL)中的混合物在室温处搅拌72h。在完成时，将反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释并用水洗涤。分离各层，并将水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并旋转蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(0至2％ MeOH/二氯甲烷)纯化，得到中间体354(380mg，产率37％)。
中间体355(5-环丙基-4-[5-氟-2-[[5-[2-[(1R)-1-(3,3-二甲氧基环丁基)-2-甲 基-丙基]-2,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基]-1,2,4-三嗪-6-基]氧基]苯基]-3-甲基-异噁唑) 的制备：
在环境温度处，将Pd/C(10％)(45mg)添加到所得中间体354(260mg，0.415mmol)和噻吩(0.10mL，0.4M，0.041mmol)在MeOH(50mL)的溶液中，并将混合物在H2(1atm)下搅拌1h。在完成时(LCMS)，将混合物经硅藻土过滤，并且真空蒸发溶剂，得到中间体355(100mg，41％)。
中间体356(3-[(1R)-1-[7-[6-[2-(5-环丙基-3-甲基-异噁唑-4-基)-4-氟-苯氧 基]-1,2,4-三嗪-5-基]-2,7-二氮杂螺[3.4]辛-2-基]-2-甲基-丙基]环丁酮)的制备：
向中间体355(300mg，0.51mmol)在无水二氯甲烷(30mL)的溶液中添加三氟乙酸(0.775mL，10.123mmol)，并将混合物在环境温度处搅拌2h。然后将反应混合物用二氯甲烷稀释。将有机层用10％ Na2CO3水溶液洗涤，然后经无水MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，得到定量产率的中间体356。
化合物的制备
化合物1：
在0℃处，向化合物490(250mg，0.388mmol)在CH2Cl2(3mL)的溶液中添加TFA(2.0mL，26mmol)。将混合物在室温处搅拌1h。将混合物用NaOH水溶液(2M)调节至pH＝13。然后，将所得混合物用CH2Cl2(10mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干，得到呈黄色油状物的化合物1(185mg，粗产物)，其无需额外纯化即可用于下一步骤。
按照与针对化合物1所述类似的方法，从相应的中间体开始制备以下报道的化合物：
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化合物1a和化合物1b的替代制备
对6g化合物490进行两次反应。将所得粗混合物合并用于后处理和纯化。
在0℃处，向化合物490(6g，9.4mmol)在CH2Cl2(150mL)的溶液中添加TFA(14mL，186mmol)。将混合物在室温处搅拌18h。将混合物用NaOH水溶液(2M)调节至pH＝13。然后，将两个反应的所得混合物用CH2Cl2(10mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。经由手性SFC(固定相：Chiralpak IG 5μm 250*30mm，流动相：60％ CO2，EtOH/iPrOH/DCM 40/40/20v/v/v(+3.0％iPrNH2)的40％混合物)处理残余物(10.1g)。收集纯级分并真空蒸发溶剂，得到3.8g化合物1a和3.8g化合物1b。
化合物2的制备：
向化合物1(150mg，粗产物)和乙酸(36μL，0.63mmol)在CH2Cl2(5mL)的溶液中添加T3P(403mg，0.633mmol，50％纯度)和DIEA(147μL，0.828mmol)。将混合物在20℃处搅拌12h。将混合物用CH2Cl2(20mL)稀释。将混合物用饱和NaHCO3(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC(柱：ACE 5C18-AR 150*30mm*5μm，流动相A：水(10mM NH4HCO3)-ACN，流动相B：乙腈，流速：30mL/min，梯度条件为25％ B至55％B)纯化。收集纯级分，并真空蒸发溶剂，得到残余物，将其在乙腈(2mL)和水(8mL)之间分配。将溶液冻干至干，得到呈白色粉末的化合物2(60.0mg)。
1H NMR CDCl3(Varian_400MHz):δ8.93(br.s.,1H),8.46(s,1H),8.40(br.s.,1H),7.49-7.31(m,1H),7.26-7.18(m,1H),7.16-7.08(m,1H),6.02(br.s.,0.2H),5.60(br.s.,0.6H),4.26-4.12(m,1H),3.80-3.42(m,4H),3.19-2.99(m,3H),2.52-2.35(m,2H),2.08-1.98(m,3H),1.94(s,3H),1.89-1.55(m,6H),1.19-0.94(m,3H),0.92-0.62(m,7H)
19F NMR(376MHz,CDCl3):-115.85(s,1F)
按照与针对化合物2所述类似的方法，从化合物1开始制备以下报道的化合物：
化合物2a的制备：
对1.7g化合物1a进行两次反应。将所得粗混合物合并用于后处理和纯化。
向化合物1a(1.7g，3.12mmol)和乙酸(0.4mL，7.1mmol)在DCM(25mL)的溶液中添加T3P(4.3mL，7.2mmol，50％纯度)和DIEA(1.7mL，9.4mmol)。将混合物在20℃处搅拌12h。将混合物用DCM稀释。将两次反应的合并的混合物用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱(流动相：0.1％ NH4OH、5％MeOH、95％DCM至0.1％NH4OH、8％MeOH、92％DCM的梯度)纯化。收集纯级分，并真空蒸发溶剂，得到残余物，将其在乙腈(2mL)和水(8mL)之间分配。将溶液冻干，得到呈白色粉末的化合物2a(1.69；46％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.80-9.02(m,1H),8.41(br s,2H),7.98(br d,J＝7.2Hz,1H),7.52-7.63(m,1H),7.39-7.50(m,2H),3.95(dq,J＝16.2,8.2Hz,1H),3.37-3.83(m,4H),3.05(br s,3H),2.84-2.99(m,1H),2.13-2.31(m,2H),1.89-2.03(m,3H),1.78-1.88(m,1H),1.65-1.77(m,5H),1.50-1.64(m,2H),0.61-1.18(m,10H)
化合物2a和化合物2b的替代制备：
将化合物2(30mg，0.051mmol)通过SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm，5μm)，洗脱液：30％(v/v)超临界CO2/0.1％ NH3H2O EtOH，流速：50mL/min)分离。收集所需级分并真空蒸发溶剂。将残余物再溶解于ACN和水中并冻干，得到化合物2a(13mg，产率43％)和化合物2b(11mg，产率37％)，两者均为白色粉末。
化合物303的制备：
向化合物1a(100mg，0.184mmol)和环丙烷甲酸(36.2mg，0.420mmol)在DCM(5mL)的溶液中添加T3P(268mg，0.421mmol，50％于EtOAc中)和DIEA(118mg，0.913mmol)。将所得混合物在25℃处搅拌12h。将混合物用DCM(10mL)稀释并用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤。经Na2SO4干燥后，将混合物过滤，并将滤液减压浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5μm，流动相A：水(0.04％ NH3H2O+10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN，流速：30mL/min，梯度条件为40％ B至70％)纯化。收集所需级分并冻干，得到呈白色粉末的化合物303(50mg，44％产率)。
1H NMR CDCl3(Bruker_400MHz):δ8.94(s,1H),8.46(s,1H),8.44-8.34(m,1H),7.39(s,1H),7.26-7.18(m,1H),7.17-7.08(m,1H),6.31-5.68(m,1H),4.29-4.13(m,1H),3.82-3.30(m,4H),3.26-2.91(m,4H),2.56-2.35(m,2H),2.20-1.93(m,4H),1.80-1.55(m,4H),1.36-1.22(m,1H),1.20-1.03(m,2H),1.02-0.91(m,3H),0.91-0.79(m,7H),0.76-0.64(m,2H)。
按照与针对化合物2a或化合物303所述类似的方法，从合适的起始原料(例如化合物1a或其他合适的起始原料)开始制备以下报道的化合物：
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化合物508的制备
在0℃处在N2气氛下，向中间体14(500mg，1.54mmol)的DMF溶液(0.1mL)在DCM(30mL)的溶液中添加草酰氯(1.05g，8.27mmol)。将混合物在室温处搅拌1小时。然后将混合物减压浓缩(低于35℃)，得到残余物。将残余物溶解在DCM(30mL)中，并在0℃处在N2气氛下添加TEA(5.0mL，35.9mmol)。将混合物在0℃处搅拌3分钟。在N2气氛下在0℃处滴加中间体25(600mg，1.55mmol)的DCM溶液(2mL)。将混合物在室温处搅拌1小时。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，用H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过FCC(PE:EtOAc＝1:3至0:1)纯化，得到呈白色固体的化合物508(260mg，18％产率)。
化合物3的制备
向化合物508(260mg，0.395mmol)在二噁烷(5mL)的溶液中添加4M HCl/二噁烷(3.00mL，12mmol)。将混合物在室温处搅拌0.5小时。将反应混合物浓缩，得到呈淡棕色固体的化合物3(240mg，粗HCl盐)(没有进一步纯化)。
化合物4的制备：
向中间体29(370mg，粗产物)在DCM(3mL)的溶液中添加4MHCl/二噁烷(0.2mL，0.8mmol)。将反应混合物在室温处搅拌0.5小时。将反应混合物浓缩。将所得残余物首先通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge制备型OBD C18 150*40mm*10μm，流动相A：水(10mMNH4HCO3)，流动相B：乙腈，流速：25mL/min，梯度条件为30％ B至80％ B)纯化，并然后通过制备型HPLC(柱：Boston Prime C18 150*30mm*5μm，流动相A：水(0.04％NH3H2O+10mMNH4HCO3)，流动相B：乙腈，流速：25mL/min，梯度条件为55％ B至85％ B)纯化。收集纯级分并冻干，得到呈白色粉末的化合物4(8.00mg，2％产率)。
1H NMR CDCl3(Bruker-400MHz):δ8.93(s,1H),8.46(s,1H),8.38(s,1H),7.38(s,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝6.4Hz,1H),3.38-3.87(m,5H),2.93-3.27(m,6H),2.44(s,2H),2.01(d,J＝7.2Hz,3H),1.33-1.91(m,11H),1.11(br s,2H),0.67-0.99(m,8H),0.30-0.40(m,2H)
化合物5的制备：
将PyBrOP(108mg，0.232mmol)添加到中间体14(50mg；0.15mmol)、中间体28(61mg，0.16mmol)、TEA(0.12mL，0.88mmol)和DMF(0.5mL)的溶液中。将反应混合物在室温处搅拌0.5小时。将混合物通过制备型高效液相色谱法在Phenomenex Gemini-NX 150×30mm×5μm上纯化(洗脱液：水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)/ACN 65/35至41/59v/v)。收集纯级分并冻干至干以完全除去溶剂残余物，得到呈白色固体的化合物5(7.64mg)。
1H NMR CDCl3(Varian_400MHz):δ8.93(s,1H),8.46(s,1H),8.38(s,1H),7.37(br.s,1H),7.25-7.18(m,1H),7.15-7.09(m,1H),4.83-4.73(m,2H),4.40(t,J＝6.4Hz,2H),3.75-3.42(m,4H),3.41-3.16(m,2H),3.16-3.03(m,3H),3.03-2.93(m,1H),2.81-2.73(m,2H),2.69-2.62(m,2H),2.05-1.99(m,2H),1.88-1.76(m,4H),1.56-1.39(m,4H),1.37-1.28(m,1H),1.16-1.03(m,2H),0.98-0.63(m,8H)。
化合物6的制备：
将氰基硼氢化钠(30mg；0.477mmol)添加到中间体33(100mg；0.238mmol)、中间体34(107mg；0.477mmol)和乙酸(14μL；0.238mmol)在MeOH(5mL)的混合物中，并将反应混合物在70℃处加热60h。将反应混合物冷却至室温，用DCM稀释并倾注到10％ K2CO3水溶液上。将有机层倾析，通过过滤并蒸发至干。将残余物(190mg)通过硅胶色谱法(不规则SiOH，4g+4g；流动相：0％ NH4OH、0％MeOH、100％DCM至1％NH4OH、10％MeOH、90％DCM的梯度)纯化。收集纯级分并蒸发至干，得到54mg材料，将其冷冻干燥(10mL；20％ ACN，80％水)，得到52mg(35％产率)化合物6。
通过SFC分离化合物6来制备下表中的化合物。
化合物7和化合物8的制备：
化合物7：
化合物8：
将NaBH3CN(139mg；2.21mmol)添加到中间体38b(*R)(600mg；1.1mmol)、二甲胺溶液(2.76mL；5.52mmol；2M于THF中)、AcOH(63μL；1.1mmol)在MeOH(30mL)的混合物中。然后，将反应混合物在60℃处加热18h。将反应混合物冷却至室温，用DCM稀释并倾注到10％ K2CO3水溶液上。将有机层用DCM(3X)萃取，经MgSO4干燥，过滤并蒸发直至干燥。将残余物通过硅胶色谱(流动相：0％ NH4OH、0％MeOH、100％DCM至0.7％NH4OH、7％MeOH、93％DCM的梯度)纯化。收集纯级分并蒸发至干。将残余物(650mg)通过非手性SFC(CHIRALPAK AD-H 5μm 250*30mm，流动相：82％ CO2，18％ EtOH(0.3％iPrNH2))纯化。收集纯级分，并蒸发溶剂，得到425mg呈白色泡沫的化合物7和62mg呈无色油状物的化合物8。将化合物7用水-ACN冷冻干燥，得到420mg(66％)呈白色固体的最终化合物。
化合物7
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.92(br,1H)8.41(br s,2H)7.57(br s,1H)7.46(br d,J＝7.6Hz,2H)3.40-3.79(m,4H)2.89-3.14(m,4H)2.27-2.38(m,1H)2.05(m,2H)1.97(s,9H)1.72-1.87(m,2H)1.61(m,2H)1.45(q,J＝9.6Hz,1H)1.01(m,3H)0.82(br t,J＝6.0Hz,7H)
按照与针对制备化合物7所报道的类似方法，从合适的起始材料(例如中间体38(*R)或其他合适的起始材料)开始制备以下报道的化合物：
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按照与针对制备化合物7所报道的类似方法，从合适的起始材料(例如中间体38a(*S)或其他合适的起始材料)开始制备以下报道的化合物：
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按照与针对制备化合物7所报道的类似方法，从合适的起始材料(例如中间体38b或其他合适的起始材料)开始制备以下报道的化合物。如果需要，应用受保护基团的标准裂解：
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化合物331和化合物332的制备：
将NaBH3CN(433mg，6.89mmol)添加到由中间体249a(800mg，1.38mmol)和(S)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(418mg，4.13mmol)、MeOH(10mL)和AcOH(0.237mL)组成的溶液中。将混合物在60℃处搅拌12h。冷却至室温后，将混合物用NH3H2O调节至pH＝8，并通过制备型HPLC使用Phenomenex Gemini 150mm×25mm×10μm柱(洗脱液：30％至60％(v/v)ACN和H2O，含有0.05％ NH3H2O)纯化。收集所需级分并冻干，得到化合物331(321mg，36％产率)和呈白色固体的化合物332(49mg，5％产率)。
化合物331：
1H NMR甲醇-d4(Varian_400MHz):δ9.01-8.85(m,1H),8.29(s,1H),7.63-7.47(m,1H),7.45-7.28(m,2H),7.21-7.07(m,1H),4.02-3.90(m,1H),3.88-3.68(m,2H),3.64-3.43(m,2H),3.29-3.16(m,7H),2.81-2.70(m,1H),2.70-2.60(m,2H),2.60-2.53(m,1H),2.49-2.39(m,1H),2.26-2.13(m,3H),2.11-1.96(m,4H),1.86-1.66(m,5H),1.08-0.98(m,2H),0.97-0.86(m,6H),0.83-0.75(m,2H)。
化合物332：
1H NMR甲醇-d4(Varian_400MHz):δ9.00-8.87(m,1H),8.30(s,1H),7.60-7.48(m,1H),7.45-7.32(m,2H),7.19-7.10(m,1H),4.03-3.92(m,1H),3.85-3.69(m,2H),3.67-3.57(m,1H),3.56-3.45(m,1H),3.30-3.14(m,7H),2.95-2.86(m,1H),2.81-2.53(m,4H),2.32-2.16(m,2H),2.15-1.97(m,6H),1.89-1.66(m,4H),1.08-0.98(m,2H),0.96-0.85(m,6H),0.84-0.74(m,2H)。
按照与针对化合物331和化合物332所述类似的方法，从中间体249a(*S)开始制备以下报道的化合物：
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按照与针对化合物331所述类似的方法，从中间体249b(*R)开始制备以下报道的化合物：
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化合物9的制备：
将NaBH3CN(162mg；2.58mmol)添加到中间体38b(*R)(700mg；1.288mmol)、4-(甲磺酰基)哌啶(1.05g；6.438mmol)、AcOH(74μL；1.3mmol)在MeOH(41mL)的混合物中。然后，将反应混合物在60℃处加热24h。将反应混合物冷却至室温，用DCM稀释并倾注到10％ K2CO3水溶液上。将有机层用DCM(3X)萃取，经MgSO4干燥，过滤并蒸发直至干燥。将残余物通过硅胶色谱(流动相：0％ NH4OH、0％MeOH、100％ DCM至0.7％ NH4OH、7％ MeOH、93％ DCM的梯度)纯化。收集纯级分并蒸发至干。将残余物(684mg)用水-ACN冷冻干燥，得到655mg(73％)最终化合物9。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.95(br,1H)8.41(br s,2H)7.57(br d,J＝3.4Hz,1H)7.41-7.49(m,2H)3.39-3.79(m,4H)2.85-3.15(m,10H)2.38-2.47(m,1H)2.02-2.16(m,2H)1.96(br d,J＝9.8Hz,5H)1.80-1.89(m,1H)1.41-1.78(m,8H)1.00(m,3H)0.82(t,J＝6.2Hz,7H)
化合物10和化合物33的制备：
化合物10：
哌啶部分是一种顺式异构体(未确定哪种顺式)
化合物33：
哌啶部分是一种顺式异构体(未确定哪种顺式)
将NaBH3CN(40.7mg；0.65mmol)添加到中间体38b(*R)(176.1mg；0.33mmol)、顺式-3-氟哌啶-4-醇(201.6mg；1.30mmol)、AcOH(19μL；0.32mmol)在MeOH(15mL)的混合物中。然后，将反应混合物在60℃处加热18h。将反应混合物冷却至室温，用DCM稀释并倾注到10％K2CO3水溶液上。将有机层用DCM(3X)萃取，经MgSO4干燥，过滤并蒸发直至干燥。将残余物通过硅胶色谱(流动相：0％ NH4OH、0％MeOH、100％ DCM至0.1％ NH4OH、12％ MeOH、88％ DCM的梯度)纯化。收集纯级分并蒸发至干。将残余物(650mg)通过非手性SFC(CHIRALPAK AD-H5μm 250*30mm，流动相：80％ CO2，20％ EtOH(0.3％iPrNH2))纯化。收集纯级分并蒸发溶剂。用水-ACN的混合物冷冻干燥后，29mg(14％)化合物10和25mg(12％)化合物33。
化合物10：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.88-8.97(m,1H),8.41(br s,2H),7.57(br s,1H),7.47(br d,J＝7.5Hz,2H),4.89(d,J＝4.7Hz,1H),4.43-4.60(m,1H),3.38-3.79(m,6H),2.87-3.14(m,5H),1.39-2.32(m,15H),1.00(br d,J＝6.9Hz,3H),0.83(br t,J＝5.8Hz,7H)
化合物12和化合物13的制备：
化合物12
化合物13
将NaBH3CN(35mg；0.55mmol)添加到中间体38b(*R)(150mg；0.28mmol)、(3S)-3-甲基吡咯烷-3-醇(140mg；1.38mmol)、AcOH(16μL；0.28mmol)在MeOH(9mL)的混合物中。然后，将反应混合物在60℃处加热18h。将反应混合物冷却至室温，用DCM稀释并倾注到10％ K2CO3水溶液上。将有机层用DCM(3X)萃取，经MgSO4干燥，过滤并蒸发直至干燥。将残余物通过硅胶色谱(流动相：0.3％ NH4OH、3％MeOH、97％ DCM至1％ NH4OH、10％ MeOH、90％ DCM的梯度)纯化。收集纯级分并蒸发，得到130mg化合物12和化合物13的混合物。将残余物(130mg)通过反相(流动相：65％ NH4CO3(0.2％)、35％ ACN至25％ NH4CO3(0.2％)、75％ ACN的梯度)纯化。收集纯级分并蒸发至干，将其用水-ACN冷冻干燥，得到80mg(46％)呈白色固体的最终化合物12。
化合物12
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.88-8.96(m,1H),8.41(br s,2H),7.57(br d,J＝2.0Hz,1H),7.41-7.51(m,2H),4.45(s,1H),3.38-3.77(m,4H),2.88-3.20(m,4H),2.58-2.64(m,1H),2.36-2.44(m,1H),2.32(s,3H),1.90-2.08(m,4H),1.46-1.90(m,8H),1.21(s,3H),0.90-1.07(m,3H),0.82(dd,J＝6.8,3.1Hz,7H)
化合物14和化合物15的制备：
化合物14
化合物15
将NaBH3CN(35mg；0.55mmol)添加到中间体38b(*R)(150mg；0.28mmol)、六氢-1H-呋喃并[3,4-C]吡咯(156mg；1.38mmol)、AcOH(16μL；0.28mmol)在MeOH(9mL)的混合物中。然后，将反应混合物在60℃处加热48h。将反应混合物冷却至室温，用DCM稀释并倾注到10％K2CO3水溶液上。将有机层用DCM(3X)萃取，经MgSO4干燥，过滤并蒸发直至干燥。将残余物通过硅胶色谱(流动相：0.3％ NH4OH、3％MeOH、97％ DCM至0.7％ NH4OH、7％ MeOH、93％ DCM的梯度)纯化。收集纯级分并蒸发，得到79mg，将其用水-ACN冷冻干燥，得到79mg(44％)呈白色固体的化合物14，以及95mg化合物14和化合物15的混合物，其未经进一步纯化。
化合物14
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.88-8.98(m,1H),8.36-8.46(m,2H),7.56(br d,J＝4.1Hz,1H),7.41-7.50(m,2H),3.66-3.76(m,3H),3.39-3.63(m,4H),3.35(br dd,J＝8.5,3.7Hz,3H),2.88-3.16(m,4H),2.62-2.68(m,2H),2.53-2.61(m,2H),2.34-2.48(m,4H),2.14-2.22(m,2H),1.48-2.11(m,12H),0.91-1.05(m,3H),0.82(dd,J＝6.9,4.9Hz,7H)
化合物16和化合物17的制备：
化合物16/>
化合物17
将NaBH3CN(139mg；2.21mmol)添加到中间体38b(*R)(600mg；1.1mmol)、4-甲氧基哌啶(636mg；5.52mmol)、AcOH(64μL；1.1mmol)在MeOH(15mL)的混合物中。然后，将反应混合物在60℃处加热18h。将反应混合物冷却至室温，用DCM稀释并倾注到10％ K2CO3水溶液上。将有机层用DCM(3X)萃取，经MgSO4干燥，过滤并蒸发直至干燥。将残余物通过硅胶色谱(流动相：0％ NH4OH、0％MeOH、100％ DCM至0.1％ NH4OH、6％ MeOH、94％ DCM的梯度)纯化。收集纯级分并蒸发至干，得到355mg化合物16和155mg化合物16与化合物17的混合物。将化合物16(355mg)通过反相色谱法(流动相：40％ NH4CO3(0.2％)、60％ ACN至10％ NH4CO3(0.2％)、90％ ACN的梯度)进一步纯化。收集纯级分并蒸发至干，得到264mg化合物16，将其用水-ACN冷冻干燥，得到250mg(35％)呈白色固体的最终化合物。
化合物16
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.88-8.98(m,1H),8.41(br s,2H),7.57(br s,1H),7.40-7.50(m,2H),3.39-3.79(m,4H),3.20(s,3H),2.88-3.16(m,6H),2.36-2.43(m,1H),2.00-2.18(m,2H),1.70-2.00(m,10H),1.55-1.67(m,2H),1.46(q,J＝9.7Hz,1H),1.29-1.40(m,2H),1.00(br s,3H),0.82(br dd,J＝6.9,3.9Hz,7H)
化合物18的制备：
通过与用于合成化合物12和化合物13的类似程序，从中间体38b(*R)和吡咯烷开始制备化合物18。得到40mg(36％)化合物18。
化合物20和化合物21的制备：
化合物20
化合物21
通过与用于合成化合物7和化合物8的类似程序，从中间体38b(*R)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷开始制备化合物20和化合物21。得到45mg(26％)化合物20和45mg(26％)化合物21。
化合物20
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.93(br s,1H),8.41(br s,2H),7.57(br s,1H),7.37-7.49(m,2H),4.56(s,4H),3.39-3.82(m,4H),3.13-3.23(m,4H),2.85-3.12(m,4H),2.71-2.83(m,1H),1.84-2.07(m,5H),1.68-1.83(m,2H),1.51-1.67(m,2H),1.42(q,J＝9.8Hz,1H),0.62-1.09(m,10H)
化合物22的制备：
将TBAF(11.5mL；11.3mmol；1M于THF中)添加到中间体39(1.09g；1.26mmol)在MeTHF(25mL)的溶液中，并将反应物在室温处搅拌24h。将混合物倾注到10％ K2CO3水溶液上。将有机层用EtOAc(3X)萃取，经MgSO4干燥，过滤并蒸发直至干燥。将残余物(1.36g)通过硅胶色谱法(流动相：0％ NH4OH、0％ MeOH、100％ DCM至0.7％NH4OH、7％ MeOH、93％ DCM的梯度)纯化。收集纯级分并蒸发至干。将残余物(604mg)通过反相(流动相：75％ NH4CO3(0.2％)、25％ ACN至35％ NH4CO3(0.2％)、65％ ACN的梯度)纯化。收集纯级分并蒸发至干，将其用水-ACN冷冻干燥，得到313mg(40％)呈白色固体的化合物22。
化合物313和化合物314的制备：
化合物313(*R)：
化合物314(*S)：
将ZnCl2(450mg，3.30mmol)添加到中间体236(200mg，1.02mmol)和中间体33(450mg，1.07mmol)在MeOH(10mL)的溶液中。将混合物在70℃处搅拌2h。然后，添加NaBH3CN(200mg，3.18mmol)。将所得混合物在70℃处再搅拌2h。冷却至室温后，将混合物用水淬灭并过滤。将滤液蒸发，得到粗产物，将其首先通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini NX-C1875*30mm*3μm，流动相A：H2O(0.05％ NH3H2O+10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN，梯度条件为35％B至65％ B)纯化。收集纯级分并冻干，得到100mg残余物，将其通过SFC(DAICEL CHIRALPAKAD-H(250mm*30mm，10μm)；流动相：A：超临界CO2，B：0.1％ NH3H2O EtOH，A:B＝50:50，在80mL/min处)进一步分离。收集所需级分并真空除去挥发物。将残余物再悬浮于水(10mL)中并冷冻干燥，得到化合物313(23mg，4％产率)和呈白色粉末的化合物314(30mg，5％产率)。
按照与针对化合物313和化合物314所述类似的方法，从合适的中间体开始制备以下报道的化合物：
/>
/>
化合物347的制备：
将化合物1a(150mg，0.275mmol)、N,N-二甲基丙烯酰胺(55mg，0.56mmol)和TEA(110mg，1.09mmol)添加到10mL密封管中，随后添加EtOH(5mL)。将混合物在70℃处搅拌12h，然后将其冷却至室温。将反应混合物真空浓缩，得到呈黄色油状物的化合物347(200mg，粗产物)，将其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
按照与针对化合物347所述类似的方法，从化合物1a开始制备以下报道的化合物：
化合物357的制备：
将甲酸(0.2mL，5.3mmol)滴加到中间体270(350mg，0.462mmol)在ACN(3mL)和H2O(1mL)的溶液中。将所得混合物在室温处搅拌12h。将反应混合物减压浓缩，并且将粗产物通过制备型HPLC(Welch Xtimate C18 150*30mm*5μm，流动相A：水与0.225％甲酸，流动相B：ACN，梯度条件：8％ B至30％ B v/v)纯化。收集所需级分并冻干，得到呈白色固体的化合物357(305mg，87％产率)。
按照与针对化合物357所述类似的方法，从相应的中间体开始制备以下报道的化合物：
化合物23的制备：
将NaBH3CN(46mg；0.74mmol)添加到中间体46b(*S)(200mg；0.37mmol)、4-(甲磺酰基)哌啶(301mg；1.84mmol)、AcOH(21μL；0.36mmol)在MeOH(12mL)的混合物中。然后，将反应混合物在60℃处加热18h。将反应混合物冷却至室温，用DCM稀释并倾注到10％ K2CO3水溶液上。将有机层用DCM(3X)萃取，经MgSO4干燥，过滤并蒸发直至干燥。将残余物通过硅胶色谱(流动相：0.3％ NH4OH、3％ MeOH、97％DCM至0.7％ NH4OH、10％ MeOH、90％ DCM的梯度)纯化。收集纯级分并蒸发至干。将所得残余物用水-ACN冷冻干燥，得到145mg(57％)呈白色固体的化合物23。
按照与针对化合物23所述类似的方法，从中间体46b(*S)开始制备以下报道的化合物：
化合物351的制备：
向化合物352(40mg，0.072mmol)在ACN(3mL)的溶液中添加中间体268(35mg，0.180mmol)、K2CO3(50mg，0.359mmol)和KI(24mg，0.145mmol)。将所得混合物在70℃处搅拌24h。将反应混合物冷却至室温并减压蒸发。将所得残余物在DCM(8mL)与H2O(5mL)之间分配。将水层用DCM(8mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，将粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80mm×40mm 3μm，流动相A：H2O(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN，流速：30mL/min，梯度条件为40％ B至70％ B)纯化。收集所需级分并冻干，得到呈白色粉末的化合物351(14mg，28％产率)。
化合物25的制备：
将NaBH3CN(25mg；0.41mmol)添加到中间体52a(*R)(110mg；0.2mmol)、4-(甲磺酰基)哌啶(165mg；1.01mmol)、AcOH(12μL；0.2mmol)在MeOH(8mL)的混合物中。然后，将反应混合物在60℃处加热24h。将反应混合物冷却至室温，用DCM稀释并倾注到10％ K2CO3水溶液上。将有机层用DCM(3X)萃取，经MgSO4干燥，过滤并蒸发直至干燥。将残余物通过硅胶色谱(流动相：0％ NH4OH、0％ MeOH、100％DCM至0.1％ NH4OH、5％ MeOH、95％ DCM的梯度)纯化。收集纯级分并蒸发至干。将残余物(72mg)用水-ACN冷冻干燥，得到65mg(47％)呈白色固体的化合物25。
按照与针对制备化合物25所报道的方法类似的方法，从合适的起始材料(例如中间体52a(*R)或任何其他相关中间体)开始制备以下报道的化合物：
/>
化合物26的制备：
将NaBH3CN(23mg；0.37mmol)添加到中间体52b(*S)(100mg；0.2mmol)、4-(甲磺酰基)哌啶(165mg；1.01mmol)、AcOH(11μL；0.18mmol)在MeOH(8mL)的混合物中。然后，将反应混合物在60℃处加热24h。将反应混合物冷却至室温，用DCM稀释并倾注到10％ K2CO3水溶液上。将有机层用DCM(3X)萃取，经MgSO4干燥，过滤并蒸发直至干燥。将残余物通过硅胶色谱(流动相：0％ NH4OH、0％ MeOH、100％DCM至0.1％ NH4OH、5％ MeOH、95％ DCM的梯度)纯化。收集纯级分并蒸发至干。将残余物(90mg)用水-ACN冷冻干燥，得到77mg(61％)呈白色固体的化合物26。
按照与针对制备化合物26所报道的方法类似的方法，从合适的起始材料(例如中间体52b(*S)或任何其他相关中间体)开始制备以下报道的化合物：
/>
化合物159和化合物160的制备：
化合物159：
化合物160：
在室温处，将四丁基氟化铵溶液(0.7mL，0.7mmol，1M)滴加到中间体5(94mg，0.14mmol)在THF(3mL)的溶液中。将反应混合物在室温处搅拌过夜。将混合物倾注到冰水中并添加EtOAc。将混合物用10％K2CO3溶液碱化，并将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂，得到106mg残余物。将残余物通过硅胶色谱法(流动相：98％DCM、2％ MeOH(+10％ NH4OH)至90％ DCM、10％ MeOH(+10％NH4OH)的梯度)纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干。将所得化合物(59mg)通过手性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250*21.2mm，流动相：75％ CO2，25％iPOH(0.3％iPrNH2))分离。收集含有产物的级分，蒸发至干，得到26mg，将其用水-ACN冷冻干燥，得到22mg(28％)化合物159，并且得到24mg，将其用水-ACN冷冻干燥，得到21mg(27％)呈白色固体的化合物160。
化合物161和化合物162的制备：
化合物161：/>
化合物162：
向中间体67(250mg，0.38mmol)在DMF(15mL)的溶液中添加T3P(0.5mL，0.75mmol，50％纯度)和Et3N(0.16mL，1.13mmol)。将混合物在室温处搅拌12h。将混合物用EtOAc稀释。将混合物用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Mg2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱(流动相：0.1％ NH4OH、0％ MeOH、100％ DCM至0.1％ NH4OH、10％ MeOH、90％ DCM的梯度)纯化。收集纯级分，并减压蒸发溶剂。将残余物(300mg)通过反相(固定相：YMC-actusTriart C18 10μm 30*150mm，流动相：40％ NH4HCO3 0.2％pH＝9.5、35％ ACN、70％ MeOH至20％ NH4HCO3 0.2％pH＝10、40％ ACN、40％ MeOH的梯度)纯化。收集纯级分，并减压蒸发溶剂。
将化合物161在乙腈(2mL)与水(8mL)之间分配。将溶液冻干至干，得到58mg呈白色固体的化合物161。
将化合物162在乙腈(2mL)与水(8mL)之间分配。将溶液冻干至干，得到14mg呈白色固体的化合物162。
化合物166、化合物167和化合物168的制备：
化合物166：
化合物167：/>
化合物168：
将NaBH3CN(92mg；1.46mmol)添加到中间体75(414mg；0.73mmol)、六氢-1H-呋喃并[3,4-C]吡咯(240μL；2.19mmol)和AcOH(41μL；0.72mmol)在MeOH(19mL)的混合物中。将反应混合物在60℃处搅拌6小时。将反应混合物倾注到10％ K2CO3水溶液和EtOAc上。将混合物用EtOAc(3×)萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物(610mg)通过硅胶色谱法(流动相：0％ NH4OH、0％MeOH、100％ DCM至0.1％ NH4OH、10％ MeOH、90％ DCM的梯度)纯化。收集纯级分并蒸发至干，得到140mg化合物166和82mg不纯级分。将化合物166(140mg)通过手性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm250*30mm，流动相：80％ CO2，EtOH/iPrOH 50/50v/v的20％混合物(+0.3％iPrNH2))分离。收集纯级分并蒸发至干，得到12mg化合物167，将其用MeCN/水20/80冷冻干燥，得到11mg(2％)呈白色粉末的化合物167，并且得到12mg化合物168，将其用MeCN/水20/80冷冻干燥，得到11mg(2％)呈白色粉末的化合物168。
将82mg化合物166的不纯级分通过反相(固定相：YMC-actus Triart C18 10μm30*150mm，流动相：40％ NH4HCO3 0.2％pH＝9.5、30％ ACN、30％ MeOH至20％ NH4HCO30.2％pH＝9.5、40％ ACN、40％ MeOH的梯度)纯化。收集纯级分并蒸发至干，得到额外的4mg化合物166。
按照与针对化合物167所述类似的方法，从中间体75开始制备以下报道的化合物：
化合物195的制备：
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在-70℃处，向4-碘-1-甲基-1H-吡唑(78mg；0.375mmol)在四氢呋喃(2mL)的溶液中滴加正丁基锂(2.5M于己烷中)(0.16mL；0.375mmol)。在-70℃处搅拌20分钟后，向反应溶液中滴加中间体38(200mg；0.341mmol，纯度92％)在四氢呋喃(2mL)中的溶液并在-70℃处搅拌1小时。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。将残余物通过反相色谱法(SunFire C18 OBD，5μm，19x250mm；流动相A：水(0.1％ NH4CO3)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：在11min内15％ B至40％ B)纯化，得到9.6mg(4％)呈淡黄色固体的化合物195。
化合物196的制备：
向中间体500(350mg；0.568mmol)在乙腈(17mL)的溶液中添加TMSI(1.6g；11.350mmol)。将反应混合物在室温处搅拌2h，用水(20mL)淬灭，用NaOH溶液(1N)调节至pH8-9并用8×10mL二氯甲烷萃取。将有机层合并，干燥并减压浓缩。将所得粗产物通过反相色谱法(XBridge制备型OBD C18柱，19×250mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH4OH)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：在7.5min内30％ B至36％ B)纯化。将产物级分浓缩并冻干，得到95.3mg(26％)呈灰白色固体的化合物196。
化合物197(RS)、197a(*R)和197b(*S)的制备：
化合物197(RS)：
化合物197a(*R)：/>
化合物197b(*S)：
在0℃处，将TFA(4.5mL；58.1mmol)添加到中间体63(1.95g；2.9mmol)在DCM(40mL)的溶液中。将反应混合物在室温处搅拌过夜。蒸发溶剂，并将残余物溶解于水中。然后，将溶液用1M NaOH溶液碱化直至pH＝9-10。在室温处搅拌10分钟后，将所得混合物用DCM(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。将残余物(2g)通过硅胶色谱法(流动相：95％ DCM、5％ MeOH(+10％NH4OH)至90％ DCM、10％ MeOH(+10％ NH4OH)的梯度)纯化。收集纯级分，并蒸发溶剂。将化合物197(RS)(1.13g，68％)通过手性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250*30mm，流动相：55％ CO2，ACN/iPrOH 20/80v/v的45％混合物(+0.3％iPrNH2))纯化。收集纯级分，并蒸发溶剂直至干燥，得到405mg(25％)化合物197(*R)和388mg(24％)化合物197b(*S)。
化合物198a的制备：
在0℃处，将TFA(0.4mL；4.2mmol)添加到化合物496a(*R)(143mg；0.2mmol)在DCM(40mL)的溶液中。将反应混合物在室温处搅拌过夜。蒸发溶剂，并将残余物溶解于水中。然后，将溶液用1M NaOH溶液碱化直至pH＝9-10。在室温处搅拌10分钟后，将所得混合物用DCM(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。将残余物(2g)通过硅胶色谱法(流动相：95％ DCM、5％ MeOH(+10％ NH4OH)至90％ DCM、10％ MeOH(+10％NH4OH)的梯度)纯化。收集纯级分并蒸发溶剂，得到136mg化合物198a。
按照类似的方法从化合物496b(*S)开始制备以下报道的化合物：
化合物199的制备：
在0℃处，将TFA(1.96mL；25.62mmol)添加到化合物497(930mg；1.28mmol)在DCM(25mL)的溶液中，并将反应混合物在室温处搅拌18h。将残余物溶解于DCM中，并在0℃-5℃处用30％ NH4OH水溶液碱化。将混合物在室温处搅拌1h。将混合物通过过滤，并蒸发滤液，得到802mg呈白色泡沫的化合物199(定量)。
化合物199a的制备：
在0℃处，将TFA(106μL；1.38mmol)添加到化合物498(50mg；0.069mmol)在DCM(1.5mL)的溶液中，并将反应混合物在室温处搅拌18h。将残余物溶解于DCM中，并在0℃-5℃处用30％ NH4OH水溶液碱化。将混合物在室温处搅拌1h。将混合物通过过滤，并蒸发滤液，得到47mg呈白色泡沫的化合物199a(定量)。
按照与针对化合物199所述类似的方法，从相应的中间体开始制备以下报道的化合物：
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使用与针对制备中间体29所述类似的方法从相应的起始材料开始制备下表中的化合物。
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化合物154的制备：
将NaBH3CN(85mg；0.4mmol)添加到化合物197a(*R)(152mg；0.27mmol)、氧杂环丁烷-3-甲醛(24μL；0.35mmol；2M)在MeOH(6mL)的混合物中。将反应混合物在室温处搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc稀释并倾注到10％ K2CO3水溶液上。将有机层用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤并蒸发直至干燥。将残余物(177mg)通过硅胶色谱法(流动相：0.1％ NH4OH、5％ MeOH、95％ DCM至0.1％ NH4OH、10％MeOH、90％ DCM的梯度)纯化。收集纯级分，蒸发至干并用水-ACN的混合物冷冻干燥，得到75mg(45％)呈白色固体的化合物154。
按照与针对制备化合物154所报道的类似的方法，从相应的化合物开始制备以下报道的化合物：
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化合物157的制备：
将NaBH3CN(85mg；0.4mmol)添加到化合物197b(*S)(152mg；0.27mmol)、氧杂环丁烷-3-甲醛(24μL；0.35mmol；2M)在MeOH(6mL)的混合物中。将反应混合物在室温处搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc稀释并倾注到10％ K2CO3水溶液上。将有机层用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤并蒸发直至干燥。将残余物(175mg)通过硅胶色谱法(流动相：0.1％ NH4OH、5％ MeOH、95％ DCM至0.1％ NH4OH、10％MeOH、90％ DCM的梯度)纯化。收集纯级分并蒸发至干，用水-ACN的混合物冷冻干燥，得到130mg(76％)呈白色固体的最终化合物157。
按照与针对化合物157所述类似的方法，从相应的化合物开始制备以下报道的化合物：
化合物163的制备：
将NaBH(OAc)3(175mg；0.83mmol)添加到化合物1a(300mg；0.55mmol)、四氢-4H-吡喃-4-酮(60μL；0.67mmol)在DCE(10mL)的混合物中。然后，将反应混合物在室温处搅拌24h。将反应混合物用DCM稀释并倾注到10％ K2CO3水溶液上。将有机层用DCM(3X)萃取，经MgSO4干燥，过滤并蒸发直至干燥。将残余物(350mg)通过硅胶色谱法(流动相：0％ NH4OH、0％MeOH、100％ DCM至0.7％ NH4OH、10％MeOH、90％ DCM的梯度)纯化。收集纯级分并蒸发至干，得到230mg(66％)化合物163。
化合物164的制备：
将NaBH(OAc)3(95mg；0.45mmol)添加到化合物163(57mg；0.09mmol)、37％甲醛水溶液(95μL；0.94mmol)和分子筛4A(60mg)在DCE(10mL)的混合物中。然后，将反应混合物在室温处搅拌2h。将反应混合物用DCM稀释并倾注到10％ K2CO3水溶液上。将溶液通过垫过滤。将有机层用DCM萃取，经MgSO4干燥，过滤并蒸发直至干燥。将残余物(44mg)通过反相(固定相：YMC-actus Triart C18 10μm 30*150mm，流动相：45％ NH4HCO3 0.2％、55％ACN至25％ NH4HCO30.2％、75％ ACN的梯度)纯化。收集纯级分并蒸发至干。将化合物164在乙腈(2mL)与水(8mL)之间分配。将溶液冻干至干，得到18mg(31％)呈白色固体的化合物164。
按照与针对化合物164所述类似的方法，从相应的化合物开始制备以下报道的化合物：
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化合物165的制备：
将NaBH(OAc)3(187mg；0.89mmol)添加到化合物1b(320mg；0.59mmol)、四氢-4H-吡喃-4-酮(65μL；0.71mmol)在DCE(12mL)的混合物中。然后，将反应混合物在室温处搅拌24h。将反应混合物用DCM稀释并倾注到10％ K2CO3水溶液上。将有机层用DCM(3X)萃取，经MgSO4干燥，过滤并蒸发直至干燥。将残余物(380mg)通过硅胶色谱法(流动相：0％ NH4OH、0％MeOH、100％ DCM至0.7％ NH4OH、10％MeOH、90％ DCM的梯度)纯化。收集纯级分并蒸发至干，得到170mg(47％)化合物165。
化合物170的制备：
将T3P(1.14mL；1.92mmol)添加到化合物199(800mg；1.28mmol)、乙酸(81μL；1.41mmol)和DIPEA(1.10mL；6.39mmol)在DCM(8.4mL)的溶液中。将反应混合物在室温处搅拌18h，倾注到10％NaHCO3水溶液和DCM中。将混合物通过过滤，并将滤液蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH，40g；流动相：98％DCM、2％ MeOH至92％DCM、8％ MeOH的梯度)纯化。收集纯级分，蒸发至干并冷冻干燥(ACN/水)，得到145mg呈白色固体的化合物170(17％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.93(br s,1H),8.41(br s,2H),7.57(br s,1H),7.38-7.50(m,2H),4.12(s,2H),3.84(s,2H),3.40-3.75(m,4H),2.85-3.21(m,8H),2.74-2.84(m,1H),1.86-2.02(m,5H),1.73-1.84(m,2H),1.71(s,3H),1.55-1.66(m,2H),1.44(q,J＝9.7Hz,1H),0.65-1.10(m,10H)
使用与针对制备化合物170所述类似的方法从相应的化合物或中间体开始制备下表中的化合物。
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化合物192的制备：
向化合物1(50mg；0.045mmol)在乙醇(1.0mL)的溶液中添加2-溴嘧啶(14mg；0.09mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.15mL；0.90mmol)。将所得混合物在80℃处搅拌22小时。将反应混合物冷却至室温，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。将残余物通过反相色谱法(Xbridge制备型C18 5μm 19*150mm；流动相A：10mmol/L NH4HCO3水溶液，流动相B：ACN；流速：25ml/min；44％ B)纯化。将含有所需产物的级分合并，并冻干，得到2.7mg(10％)呈白色固体的化合物192。
化合物193的制备：
向化合物1(300mg；0.55mmol)在甲苯(10mL)的溶液中添加5-溴嘧啶(175mg；1.1mmol)、Brettphos(59mg；0.11mmol)、BrettPhos-Pd G3(100mg；0.11mmol)和碳酸铯(538mg；1.65mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在100℃处搅拌18小时。冷却至室温后，将反应物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过反相色谱法(Xbridge制备型C18 5μm 19*150mm；流动相A：水(10mmolNH4HCO3)，流动相B：ACN，流速：60ml/min，在7min内40％ B至55％ B的梯度)纯化。将含有所需产物的级分合并，并冻干，得到57.7mg(17％)呈白色固体的化合物193。
使用与针对制备化合物193所述类似的方法从合适的起始材料开始制备下表中的化合物。
化合物370的制备
将中间体312(3.7g，14.54mmol)和1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙-1-酮2,2,2-三氟乙酸盐(3.1g，4.85mmol)在甲醇(40mL)中的混合物在室温处搅拌30分钟，并然后将氰基硼氢化钠(244mg，3.88mmol)添加到混合物中。在室温处搅拌1小时后，将反应混合物用10％碳酸钾溶液淬灭，用1M氢氧化钠溶液调节至pH＝10并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。滤出固体。将滤液减压浓缩。将残余物通过80g硅胶快速色谱法(洗脱液：二氯甲烷-甲醇93％:7％)纯化，得到2.1g呈灰白色固体的(60％产率)化合物370，基于LCMS为顺式和反式异构体的混合物。
化合物371和化合物372的制备
化合物371：/>
化合物372：
将顺式/反式异构体的混合物(2.1g)通过手性HPLC使用以下条件分离：柱：CHIRALPAK IG，2*25cm，5μm；流动相A：Hex:DCM＝3:1(0.5％2M NH3-MeOH)-流动相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在16min内15B至15B；254/220nm；进样体积：0.5ml；运行次数：9；保留时间1＝9.57min；保留时间2＝12.385min，得到两种级分。
级分A：580.2mg(36％产率，保留时间1：9.57min)的化合物371。
级分B：498.8mg(30％产率，保留时间：12.385min)的化合物372。
化合物373和化合物374的制备
化合物373：
化合物374：
在室温处，向中间体317(3.0g，5.39mmol)在甲醇(60mL)的溶液中添加1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙-1-酮2,2,2-三氟乙酸盐(4.1g，8.92mmol)。将所得混合物在室温处搅拌1小时。然后将氰基硼氢化钠(270mg，4.31mmol)添加到混合物中。将反应混合物在室温处搅拌2小时。将反应混合物用碳酸钾溶液(10％于水中)和氢氧化钠溶液(1M于水中)淬灭，并然后用乙酸乙酯萃取3次。将有机层合并，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。滤出固体。将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速色谱法用120g硅胶(洗脱液：二氯甲烷-甲醇/0％～10％，8％)纯化，得到1.78g粗产物，将其通过高压反相色谱法使用以下条件进一步纯化：Welch Ultimate XB-C18 50*250mm，10μm；流动相A：水(10mmolL/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：100mL/min；梯度：在30min内30％ B至60％ B，220nm；保留时间1：17.5min；保留时间2：21.5min，得到两种级分。
级分A：670mg(18％产率，保留时间1：17.5min)化合物373，为白色固体。
级分B：610mg(16％产率，保留时间2：21.5min)化合物374，为白色固体。
化合物375和化合物376的制备
化合物375：
化合物376
将中间体319(500mg，粗产物)添加到由中间体324(600mg，1.08mmol)和MeOH(15mL)组成的溶液中。将混合物在40℃处搅拌2小时。将NaBH3CN(280mg，4.46mmol)添加到混合物中。然后，将混合物在40℃处搅拌2小时。将混合物用H2O(50mL)淬灭，并然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗化合物，将其通过高效液相色谱法经Phenomenex Gemini-NX 80×40mm×3μm柱(洗脱液：A：水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3))和B：MeCN；梯度：34％ B至64％ B(v/v)纯化，得到纯产物。将产物悬浮于水(50mL)中。使用干冰/乙醇将混合物冷冻，并然后冻干至干，得到300mg(40％产率)化合物375和50mg(7％产率)呈白色固体的化合物376。
化合物377和化合物378的制备
化合物377：
化合物378：
将化合物375(300mg，0.043mmol)通过超临界流体色谱法经DAICEL CHIRALPAK AS(250mm×30mm×10μm)(条件：溶剂A：超临界CO2；溶剂B：EtOH(0.1％ NH3·H2O)；A:B＝70％:30％，流速：80mL/min)纯化。收集纯级分，并且真空除去挥发物。将所得产物冻干至干，以完全除去溶剂残余物。获得呈白色固体的所需化合物377(104.9mg，97.3％纯度，34％产率)和化合物378(135.1mg，89.4％纯度，40％产率)。
化合物377
1H NMR氯仿-d(Varian_400MHz):δ8.45(s,1H),8.27(s,1H),7.38-7.31(m,1H),7.23-7.15(m,1H),7.13-7.05(m,1H),3.88-3.75(m,1H),3.72-3.40(m,5H),3.22-3.02(m,6H),2.99-2.85(m,3H),2.61(s,3H),2.51-2.41(m,2H),2.39-2.07(m,5H),2.07-1.90(m,8H),1.71-1.62(m,2H),1.16-1.01(m,2H),0.94-0.68(m,8H)
化合物378
1H NMR氯仿-d(Varian_400MHz):δ8.43(s,1H),8.26(s,1H),7.39-7.30(m,1H),7.23-7.13(m,1H),7.12-7.04(m,1H),3.92-3.75(m,1H),3.70-3.40(m,5H),3.23-3.09(m,6H),3.07-2.90(m,4H),2.69-2.49(m,5H),2.38-2.14(m,4H),2.08-1.96(m,6H),1.88-1.64(m,4H),1.18-0.99(m,2H),0.95-0.48(m,8H)
按照与针对制备化合物375和376所报道的相同的程序从相应的起始材料开始制备下表中列出的化合物。
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化合物398和化合物399的制备
化合物398：/>
化合物399：
向中间体332(250mg，0.39mmol)在四氢呋喃(5mL)的搅拌溶液中添加(S)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(106mg，0.77mmol)和乙酸(0.5mL)。在室温处搅拌30分钟后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(409mg，1.93mmol)。将所得混合物在50℃处搅拌过夜。将反应混合物用碳酸钾溶液(10％于水中)淬灭并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱：XBridge制备型C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在7min内30％ B至50％ B；220nm；保留时间1：5.47min；保留时间2：6.57min)纯化。混合纯级分，随后冻干，得到65.5mg(22％产率，保留时间1：5.47min)呈白色固体的化合物398和59.4mg(19.4％产率，保留时间2：6.57min)呈白色固体的化合物399。
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化合物405的制备
将化合物1a(100mg，0.184mmol)、N-(4-氯嘧啶-2-基)乙酰胺(60mg，0.35mmol)、Cs2CO3(120mg，0.368mmol)、KI(6mg，0.04mmol)和DMF(2mL)添加到10mL密封管中。将所得混合物在50℃处搅拌16小时。将悬浮液通过垫过滤，并将垫用二氯甲烷(20mL)洗涤。将滤液减压浓缩至干，得到粗产物，将其通过制备型HPLC(柱：Boston Prime C18 150*30mm*5μm，流动相A：水(0.05％NH3H2O)-ACN，流动相B：乙腈，流速：30mL/min，梯度条件为36％ B至66％)纯化。收集纯级分并真空蒸发溶剂，得到残余物。将残余物在乙腈(2mL)与水(5mL)之间分配。将溶液冻干至干，得到呈白色固体的化合物405(21.94mg，18％)。
化合物406的制备
将Ti(OiPr)4(700mg，2.46mmol)添加到由中间体38b(300mg，0.552mmol)、咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺(150mg，1.13mmol)和MeOH(1mL)组成的溶液中。将混合物在80℃处搅拌6小时。将NaBH3CN(140mg，2.23mmol)添加到混合物中。然后将混合物在80℃处搅拌5小时。将NaHCO3水溶液(20mL)和水(20mL)缓慢添加到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干，得到粗产物，将其通过高效液相色谱法经Boston Green ODS150×30mm×5μm柱(洗脱液：10％至40％(v/v)CH3CN和H2O，含有0.225％TFA)纯化，得到纯产物。将产物悬浮在水(10mL)中，使用干冰/乙醇将混合物冷冻，并然后冻干至干，得到呈白色固体的化合物(38mg)，将该化合物通过超临界流体色谱法经DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm×10μm)(洗脱液：超临界CO2/EtOH(0.1％v/v氨)50/50，v/v)纯化。收集纯级分，并且真空除去挥发物。将所得产物冻干至干，以完全除去溶剂残余物，得到呈白色固体的化合物406(4.65mg，1％产率)。
化合物407的制备
将由N-(4-氟吡啶-2-基)乙酰胺(100mg，0.649mmol)、化合物1a(20mg，0.037mmol)、K2CO3(20.3mg，0.147mmol)和DMF(2mL)组成的溶液在120℃处搅拌过夜。对粗物质进行制备型HPLC用于纯化，并将收集的级分冻干至干，得到呈白色粉末的化合物407(5.15mg，产率19.4％)。
化合物408的制备
向N-(4-氯嘧啶-2-基)甲磺酰胺(52.6mg，0.253mmol)和化合物1a(115mg，0.211mmol)在EtOH(3mL)的溶液中添加TEA(64.1mg，0.633mmol)。将混合物在90℃处搅拌16小时。将反应混合物直接通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm，流动相A：水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)，流动相B：乙腈，流速：25mL/min，梯度条件为33％ B至63％ B)纯化。收集纯级分并蒸发，得到呈白色固体的产物(99mg，粗产物)。并然后将粗产物通过制备型HPLC(柱：Boston Green ODS150*30mm*5μm，流动相A：水(0.225％FA)，流动相B：乙腈，流速：35mL/min，梯度条件为10％ B至40％ B)进一步纯化。收集纯级分并蒸发，得到呈白色固体的化合物408(53.77mg，33％产率)。
化合物409的制备
将化合物1a(200mg，0.367mmol)、N-(6-溴吡啶-2-基)乙酰胺(160mg，0.774mmol)、Cs2CO3(360mg，1.11mmol)溶解于二噁烷(10mL)中。将所得混合物用Ar曝气2分钟，并然后用Brettphos-Pd-G3(20.0mg，0.022mmol)处理。将所得混合物用Ar再曝气2分钟，并然后在90℃处搅拌过夜。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物首先通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm，流动相A：水(0.2％FA)，流动相B：乙腈，流速：25mL/min，梯度条件为10％ B至40％)纯化，并然后通过制备型HPLC(柱：Phenomenex LunaC18 150*30mm*5μm，流动相A：水(0.05％NH3H2O)，流动相B：乙腈，流速：30mL/min，梯度条件为43％ B至73％)纯化。收集纯级分并冻干，得到呈白色粉末的化合物409(30.55mg，12％产率)。
按照与针对制备化合物409所报道的相同的程序从相应的起始材料开始制备下表中列出的化合物。
化合物411的制备
将搅拌棒、化合物1a(120mg，0.220mmol)、6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(35.0mg，0.26mmol)、N,N-二异丙基乙胺(57.0mg，0.441mmol)和乙腈(3mL)放入微波管中。将密封管在微波下在90℃处加热1h。将混合物稀释到二氯甲烷(30mL)中并用水(10mL×3)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3μm，流动相A：水(0.05％NH3H2O)，流动相B：乙腈，流速：30mL/min，梯度条件为33％B至63％)纯化。收集纯级分并真空蒸发溶剂，得到残余物。将残余物在乙腈(2mL)与水(10mL)之间分配。将溶液冻干至干，得到呈白色粉末的化合物411(78.88mg，53.9％产率)。
化合物412的制备
向中间体333(58.0mg，0.910mmol)在乙醇(2mL)和H2O(0.35mL)的溶液中添加2-氯乙醛(35.7mg，0.182mmol)和NaHCO3(11.5mg，0.136mmol)。将混合物在70℃处搅拌过夜。将混合物通过SFC经DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm，10μm)(洗脱液：60％至60％(v/v)超临界0.1％NH3H2O ETOH)纯化。收集纯级分，并在减压下除去挥发物。将产物悬浮于水(10mL)中，使用干冰/丙酮将混合物冷冻，并然后冻干至干，得到粗物质，将其通过SFC经DAICELCHIRALPAK AD(250mm*30mm，10μm)(洗脱液：50％至50％(v/v)超临界0.1％NH3H2O ETOH)纯化。收集纯级分，并在减压下除去挥发物。将产物悬浮于水(10mL)中，使用干冰/丙酮将混合物冷冻，并然后冻干至干，得到呈白色固体的化合物412(7.1mg，11.7％产率)。
化合物413的制备
将搅拌棒、化合物1a(120mg，0.220mmol)、4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(34.2mg，0.221mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(57.0mg，0.441mmol)和乙腈(3mL)放入微波管中。将密封管在微波下在90℃处加热1h。将混合物冷却至室温，然后将混合物减压浓缩，得到残余物，将其悬浮于水(50mL)中并用二氯甲烷(30mL×3)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3μm，流动相A：水(0.05％NH3H2O)，流动相B：乙腈，流速：30mL/min，梯度条件为28％B至58％)纯化。收集纯级分并真空蒸发溶剂，得到残余物。将残余物在乙腈(2mL)与水(10mL)之间分配。将溶液冻干至干，得到呈白色粉末的化合物413(51.8mg，35.5％产率)。
化合物415的制备
将DIPEA(0.03mL，0.184mmol)添加到由化合物1a(50mg，0.092mmol)、N-(4-氟吡啶-2-基)甲磺酰胺(21mg，0.11mmol)和i-PrOH(1mL)组成的溶液中。将混合物在95℃处搅拌2小时。将混合物减压浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC使用Boston Prime C18150*30mm*5μm柱(洗脱液：35％至65％(v/v)CH3CN和H2O，含有0.05％ NH3)纯化，得到纯产物。收集纯级分并冻干至干，以完全除去溶剂残余物，得到呈白色固体的化合物415(42mg，63.2％产率)。
化合物416的制备
向搅拌棒、化合物466(120mg，0.179mmol)、甲胺盐酸盐(60.5mg，0.896mmol)、TEA(0.125mL，0.896mmol)的DCM溶液(3mL)中添加T3P(171mg，0.269mmol)。将混合物在35℃处搅拌10h。将混合物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5μm，流动相A：水(0.05％NH3H2O)，流动相B：乙腈，流速：30mL/min，梯度条件为34％ B至64％)纯化，得到呈白色固体的化合物416(16.97mg，13.5％产率)。
按照与针对制备化合物416所报道的相同的程序从相应的起始材料开始制备下表中列出的化合物。
化合物418的制备
将N-(6-溴嘧啶-4-基)乙酰胺(72mg，0.33mmol)添加到由化合物1a(120mg，0.220mmol)、TEA(0.1mL，0.72mmol)和tBuOH(5mL)组成的溶液中。将混合物在120℃处搅拌16小时。将混合物用H2O溶液(5mL)淬灭，并然后用EA(10mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC使用PhenomenexGemini-NX C18 75×30mm×3μm柱(洗脱液：40％至70％(v/v)水(0.05％ NH3H2O+10mMNH4HCO3)-ACN)纯化，得到纯产物。将产物悬浮于水(10mL)中，并使用干冰/乙醇将混合物冷冻，并然后冻干至干，得到呈白色固体的化合物418(41.34mg，27.53％产率)。
化合物419的制备
在氩气气氛下，将tBuXPhos Pd G3(7.3mg，0.009mmol)溶解到化合物1a(50mg，0.092mmol)、5-溴-3-甲氧基哒嗪(33mg，0.175mmol)和NaOtBu(26.4mg，0.275mmol)在1,4-二噁烷(8mL)的溶液中。将混合物在微波下在100℃处搅拌1h。以相同的规模重复反应，并将合并的反应混合物冷却至室温并减压浓缩，得到粗产物，将其用DCM(20mL)稀释并用H2O(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm，流动相A：水(0.225％FA)，流动相B：乙腈，流速：30mL/min，梯度条件为0％ B至25％)纯化。收集纯级分，并真空蒸发溶剂，得到残余物，将残余物用H2O(3mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH＝8。然后将所得混合物用CH2Cl2(10mL×2)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到产物(60mg，93.46％纯度，46.79％产率)，将其通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm,10μm)，洗脱液：35％(v/v)超临界CO2/0.1％NH3H2O ETOH，流速：70mL/min)进一步纯化，收集纯级分并将挥发性溶剂真空蒸发，得到残余物，将该残余物冻干，得到呈白色粉末的化合物419(25.44mg，纯度99.43％，42.16％产率)。
按照与针对制备化合物419所报道的相同的程序从相应的起始材料开始制备下表中列出的化合物。
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化合物420的制备
将中间体339(150mg，0.185mmol)在TFA(5mL)中的溶液在75℃处搅拌2h。将混合物减压浓缩，并用CH2Cl2(10mL)稀释，用NaOH(2M)调节至pH＝13。将所得混合物用CH2Cl2(10mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干，得到粗产物，将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3μm，流动相A：水(0.05％NH3H2O)，流动相B：乙腈，流速：30mL/min，梯度条件为30％ B至60％)纯化。收集纯级分，并减压蒸发挥发性溶剂。将所得含水混合物冻干至干，得到呈白色粉末的产物(25mg，纯度99.99％，19.57％产率)(F-NMR显示TFA残留)。将产物用CH2Cl2(15mL)稀释，用2M NaOH(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干，得到残余物。将残余物在乙腈(3mL)与水(10mL)之间分配。将溶液冻干至干，得到呈白色粉末的化合物420(8.86mg，6.84％产率)。
化合物422的制备
向化合物470(45.0mg，0.059mmol)在无水二氯甲烷(2mL)的溶液中添加三氟乙酸(2mL)。将反应混合物在25℃处搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC(柱：Boston Prime C18 150*30mm*5μm，流动相A：水(0.05％NH3H2O+10mMNH4HCO3)，流动相B：乙腈，流速：25mL/min，梯度条件为45％ B至75％)纯化。收集纯级分，并减压蒸发溶剂。将残余物在乙腈(2mL)与水(10mL)之间分配。将混合物冻干至干，得到呈白色粉末的化合物422(10.73mg，96.84％纯度，26.6％产率)。
化合物423的制备
将3-氯-5-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)哒嗪(100mg，0.514mmol)、化合物1a(140mg，0.257mmol)、NaOtBu(75mg，0.78mmol)和T-Amyl-OH(5mL)添加到8mL反应烧瓶中。将所得混合物用N2曝气5分钟，并然后用t-BuXPhos-Pd-G3(20mg，0.025mmol)处理。将所得混合物用N2再曝气5分钟，并然后将所得混合物加热至130℃并持续12小时，然后冷却至室温。将所得混合物减压浓缩至干，得到粗产物，将其通过制备型HPLC使用Phenomenex Gemini-NX C1875*30mm*3μm柱(洗脱液：40％至70％(v/v)CH3CN和水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3))纯化，得到产物。将该产物通过制备型HPLC使用Boston Prime C18 150*30mm*5μm柱(洗脱液：40％至70％(v/v)CH3CN和水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3))纯化，得到产物。将产物悬浮于水(10mL)中，使用干冰/丙酮将混合物冷冻，并然后冻干至干，得到呈白色固体的化合物423(8.20mg，5％)。
按照与针对制备化合物423所报道的相同的程序从相应的起始材料开始制备下表中列出的化合物。
化合物424的制备
将(1H-吡唑-5-基)硼酸(15.3mg，0.137mmol)、化合物471(45mg，0.068mmol)和K3PO4(44mg，0.21mmol)添加到10mL微波管中，并将所得混合物溶解在1,4-二噁烷(4mL)和H2O(0.5mL)中。将所得混合物用Ar曝气5分钟，并然后用pd-peppsi(tm)-ipent催化剂(5.5mg，0.0070mmol)处理。将所得混合物在100℃处搅拌12小时，然后冷却至室温。将混合物通过制备型高效液相色谱法经Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm(洗脱液：40％至70％(v/v)CH3CN和水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN)纯化，得到纯产物。收集纯级分并冻干至干，得到化合物424(5.27mg，11.27％)。
化合物427的制备
在微波装置中，向化合物472(175mg，0.267mmol)在1,4-二噁烷(3ml)的溶液中添加氨基甲酸甲酯(87mg，1.16mmol)、t-BuONa(88mg，0.916mmol)和tBuXPhos-Pd-G3(17mg，0.021mmol)以及Ar2。将混合物在110℃处搅拌6小时。将混合物过滤，并将滤液减压浓缩。将化合物通过制备型HPLC使用Boston Prime C18 150*30mm*5μm(洗脱液：50％至80％(v/v)CH3CN和水(0.05％NH3H2O)-ACN)进一步纯化，得到纯产物。将产物冻干至干，得到呈白色固体的化合物427(9mg，5％产率)。
化合物429的制备
在微波装置中，向化合物1a(200mg，0.367mmol)在1,4-二噁烷(3ml)的悬浮液中添加N-(3-氟-4-碘吡啶-2-基)乙酰胺(150mg，0.536mmol)、Cs2CO3(390mg，1.20mmol)和BrettPhos-Pd-G3(20mg，0.022mmol)以及Ar。将混合物在100℃处搅拌4小时。将混合物过滤，并浓缩滤液，得到粗产物，将其通过制备型HPLC使用Boston Prime C18 150*30mm*5μm(洗脱液：44％至74％(v/v)CH3CN和水(0.05％NH3H2O)-ACN)进一步纯化，得到纯产物。将产物冻干至干，得到呈白色固体的化合物429(37.11mg，14％产率)。
化合物430的制备
向化合物473(100mg，0.155mmol)在DMSO(4ml)的悬浮液中添加乙脒盐酸盐(36mg，0.343mmol，90％纯度)、Cs2CO3(152mg，0.467mmol)和CuBr(2.0mg，0.014mmol)。将混合物在120℃处搅拌2.5小时。过滤混合物，并浓缩滤液，以得到粗产物。将粗产物用DCM(15ml)稀释并用H2O(10ml×3)洗涤。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过FCC(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到粗产物，将该粗产物通过制备型HPLC使用Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm(洗脱液：0％至30％(v/v)CH3CN和水(0.225％FA)-ACN)进一步纯化，得到纯产物。将产物冻干至干，得到呈绿色固体的产物(53mg，粗产物)。HNMR显示，由于Cu残留，峰不能很好地分裂。向该物质(53mg，0.075mmol)在MeCN(0.5mL)和MeOH(0.1mL)的溶液中添加NH3.H2O(0.5mL)。将所得混合物在室温处搅拌3小时。将所得混合物通过制备型HPLC使用Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3μm(洗脱液：32％至62％(v/v)CH3CN和水0.05％NH3H2O)-ACN)纯化，得到纯产物。将产物冻干至干，得到呈白色固体的化合物430(22mg，41％产率)。
化合物431的制备
向化合物474(174mg，0.219mmol)在DCM(5mL)的溶液中添加TFA(12mL)。将所得混合物在室温处搅拌2小时。将所得混合物减压浓缩，得到产物。将粗产物溶解在MeCN(1mL)中。添加NH3.H2O(0.5mL)，并在室温处搅拌15min。然后将混合物通过制备型HPLC使用Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3μm(洗脱液：15％至45％(v/v)CH3CN和水(0.05％NH3H2O)-ACN)纯化，得到纯产物。将产物冻干至干，得到呈白色固体的化合物431(61mg，41％产率)。
化合物432的制备
向化合物475(55.0mg，0.081mmol)和K2CO3(22.0mg，0.159mmol)在THF(1mL)的混合物中添加甲胺的EtOH溶液(25.0mg，0.241mmol，30％w/t)。将混合物在室温处搅拌6h。将反应混合物用DCM(15mL)稀释，用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，将粗产物通过FCC(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到所需产物(16mg，粗产物)，将其通过制备型HPLC(条件：柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm，流动相A：水(0.2％FA)，流动相B：乙腈，流速：25mL/min，梯度条件为8％ B至38％)进一步纯化。收集纯级分并冻干，得到呈白色固体的化合物432(2.82mg，4.8％产率)。
化合物433的制备
向化合物477(125mg，0.20mmol)在乙醇(4.00mL)的溶液中添加NaHCO3(25.0mg，0.30mmol)、H2O(0.50mL)和2-氯乙醛(0.18mL，1.11mmol)。将混合物在70℃处搅拌65h。将混合物冷却至室温，真空浓缩并用DCM(15mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)、饱和盐水(10mL)洗涤，将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3μm，流动相A：水(0.05％NH3H2O)，流动相B：乙腈，流速：30mL/min，梯度条件为38％ B至64％)纯化。收集纯级分并真空蒸发溶剂，得到残余物。将残余物在乙腈(4mL)与水(12mL)之间分配。将溶液冻干至干，得到呈灰色粉末的化合物433(10.77mg，92.64％纯度，5.50％产率)。
化合物434的制备
向化合物1(200.0mg，0.37mmol)在乙醇(6.0mL)的溶液中添加4-氯嘧啶-2-胺(95.1mg，0.73mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.21mL，7.34mmol)。将所得混合物在80℃处搅拌22小时。冷却至室温后，将反应物用水淬灭，并然后用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC用以下条件纯化：柱：Xbridge制备型C18 5μm 19*150mm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25ml/min；梯度：在7min内40％ B至50％ B，254&220nm；t：6.80min。合并含有所需产物的级分并冻干，得到呈白色固体的化合物434(4.6mg，纯度98.754％，产率1.94％)。
化合物435的制备
将化合物479(180mg，0.275mmol)溶解在THF(7.2mL)中并用二甲胺(275uL，0.549mmol，2.0当量，2M于THF中)和三乙胺(83.3mg，0.824mmol，2.0当量)处理。然后添加T3P(174.7mg，0.549mmol，2.0当量)。将反应物在室温处搅拌过夜。进一步添加0.2当量的T3P，并将混合物再搅拌2小时。将反应物通过添加水和乙酸乙酯淬灭。将水层分离并用乙酸乙酯(1×)萃取。将合并的有机相用饱和Na2CO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(硅胶，0至15％MeOH/DCM)进行第一次纯化，随后通过制备型HPLC(固定相：RPXBridge制备型C18 OBD-5μm，50x250mm，流动相：0.25％ NH4HCO3溶液/水，CH3CN)进行第二次纯化，得到呈白色固体的化合物435(35mg，0.0513mmol，19％产率)。
按照与针对制备化合物435所报道的相同的程序从相应的起始材料开始制备下表中列出的化合物。
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化合物437的制备
在密闭小瓶中，将化合物1a(305mg，0.521mmol)用2-溴-N-甲基噻唑-5-甲酰胺(120mg，0.521mmol)和JOSIPHOS SL-J009-1 Pd G3(48.1mg，0.0521mmol)处理。然后添加无水DMA(5.2mL)。将深棕色混合物在70℃处搅拌过夜。添加饱和碳酸钠溶液和EtOAc。分离各相，并将水相用EtOAc萃取数次。将有机相用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂后，获得呈黄色油状物的粗产物(410mg)。经由制备型HPLC(固定相：RP XBridge制备型C18 OBD-10μm，30x150mm，流动相：0.25％ NH4HCO3溶液/水，CH3CN)进行纯化，得到呈白色固体的化合物437(121mg，产率33.927％)。
化合物512、512a和512b的制备
化合物512：/>
化合物512a：
化合物512b：
向中间体33(1.59g，3.61mmol)的溶液中，将乙酸(216.8mg，3.61mmol)和中间体336(1.54g，7.221mmol)溶解在无水甲醇(20mL)中。然后添加氰基硼氢化钠(907.5mg，14.4mmol)。在60℃处搅拌过夜后，蒸发甲醇。添加乙酸乙酯。然后添加饱和碳酸钠溶液，并将水相用1N NaOH溶液进一步碱化至pH 13。将水相用EtOAc和DCM萃取数次。将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。滤出固体。将滤液减压浓缩。获得呈淡黄色固体的粗产物(2g)，并通过制备型CC(硅胶，2％至10％ MeOH/DCM)纯化，得到呈白色固体的化合物512(700mg，31.4％产率)和(1000mg，44.9％产率)的两个级分，具有不同量的杂质。
经由制备型SFC(固定相：Chiralpak Daicel IG 20×250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4iPrNH2)进行纯化，得到化合物512a(680mg，产率30.5％)和化合物512b(630mg，产率28.3％)，获得无色油状物。
化合物440的制备
在烧瓶中，将化合物512a(660mg，1.07mmol)溶解于DCM(10.3mL)中并在0℃处用TFA(1.31mL，17.122mmol)处理。搅拌过夜后，从而使混合物达到室温。将混合物用DCM和饱和碳酸钠溶液稀释。将水用氢氧化钠溶液调节至pH 13。将水相用DCM和EtOAc萃取多次。将合并的有机溶剂用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到呈白色泡沫状固体的化合物440(550mg，99.5％产率)。使用一部分产物(35mg)，并且经由制备型HPLC(固定相：RP XBridge PrepC18 OBD-10μm，30×150mm，流动相：0.25％ NH4HCO3溶液/水，CH3CN)进行纯化，得到呈白色固体的化合物440(30mg)。
化合物441的制备
在烧瓶中，将化合物512b(600mg，0.973mmol)溶解于DCM(9.4mL)中并在0℃处用TFA(1.19mL，15.6mmol)处理。搅拌过夜后，从而使混合物达到室温。将混合物用DCM和饱和碳酸钠溶液稀释。将水用氢氧化钠溶液调节至pH 13。将水相用DCM和EA萃取多次。将合并的有机溶剂用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到呈白色泡沫状固体的化合物441(530mg，定量产率)。使用一部分产物(33mg)，并且经由制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30×150mm，流动相：0.25％ NH4HCO3溶液/水，CH3CN)进行纯化，得到呈白色固体的化合物441(19.8mg)。
化合物443的制备
将双(三甲基铝)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷加合物(0.18g，0.71mmol)分批添加到化合物482(130mg，0.18mmol)和甲胺(2M于THF中)(0.54mL，1.07mmol)在无水甲苯(10mL)的搅拌溶液中。在添加之后，将反应混合物在100℃处搅拌5小时。在65℃处加热的同时使用氮气流蒸发溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷和一些甲醇中。将所得悬浮液经Dicalite垫过滤。将该垫用二氯甲烷和一些甲醇洗涤。在45℃处减压蒸发滤液的溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷中，并经12g SiO2柱使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱液以从100％二氯甲烷开始到90％二氯甲烷和10％甲醇结束的梯度纯化。合并含有产物的级分，并在50℃处减压蒸发溶剂，得到化合物443(80mg，64％产率)。
按照与针对制备化合物443所报道的相同的程序从相应的起始材料开始制备下表中列出的化合物。
化合物444的制备
在小瓶中，将化合物441(22mg，0.0426mmol)溶解于无水DCM(0.46mL)中。然后添加环丙烷甲酸(4.4mg，0.0511mmol)、Et3N(13.0mg，0.728g/mL，0.128mmol)和50％ T3P的乙酸乙酯溶液(38.0mg，0.0597mmol)。将混合物在室温处搅拌过夜。蒸发溶剂，并且对粗产物直接进行制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30×150mm，流动相：0.25％NH4HCO3溶液/水，CH3CN)，得到呈白色固体的化合物444(12mg，48.2％产率)。
化合物445的制备
在烧瓶中，将化合物1a(50.0mg，0.0918mmol)用K2CO3(25.4mg，0.184mmol)和中间体338(55.5mg，0.138mmol)处理。然后添加无水乙腈(1.4mL)并将混合物加热至75℃(获得红色混合物)。搅拌过夜后，观察到化合物1a和产物的1:1混合物。再添加20mg碱和20mg中间体338。将混合物在75℃处搅拌8h。在HPLC中几乎不再观察到sm。冷却至室温后，将混合物在室温处静置3天以上。添加水和乙酸乙酯，并将分离的水相用乙酸乙酯萃取数次。将收集的有机相用MgSO4干燥，过滤并在旋转蒸发器中蒸发，得到粗产物，将其通过制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-5μm，50×250mm，流动相：0.25％ NH4HCO3溶液/水，CH3CN)纯化，得到呈白色固体的化合物445(15.3mg，23.5％产率)。
化合物446的制备
在小瓶中，将化合物1a(50mg，0.0918mmol)溶解在无水MeCN(1.4mL)中，并用K2CO3(25.4mg，0.184mmol)和2-溴噻唑5-甲酰胺(22.8mg，0.11mmol)处理。将混合物在密闭小瓶中在70℃处加热7天。混合物是深红色的。HPLC显示完全转化。添加碳酸钠溶液(饱和)，并将水相用EtOAc萃取数次。用硫酸镁干燥，过滤蒸发得到粗产物，将其通过制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30×150mm，流动相：0.25％ NH4HCO3溶液/水，CH3CN)纯化，得到呈白色蓬松固体的化合物446(15.3mg，24.8％产率)。
化合物447的制备
将化合物1a(40mg，0.0734mmol)、5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(13.221mg，0.0734mmol)和DIPEA(0.0633mL，0.75g/mL，0.367mmol)添加到MeCN(4mL，0.786g/mL，76.585mmol)中。将混合物在75℃处搅拌2小时。除去溶剂，并且将残余物通过快速柱(C18，CH3CN:H2O 0:100至50:50，0.5％富马酸盐作为缓冲液)纯化，得到化合物447(25mg，48％产率)。
化合物448的制备
将化合物1a(200mg，0.367mmol)、3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(241.715mg，0.734mmol)、L-脯氨酸(42.275mg，0.367mmol)、CuI(34.966mg，0.184mmol)和K2CO3(152.244mg，1.102mmol)在DMSO(23.676mL，1.092g/mL，330.894mmol)中的混合物在115℃处搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过Biotage(C18，5％-95％ MeCN/水与0.05％甲酸)纯化，得到THP保护的中间体(130mg，产率47.464％)，将其用TFA和DCM处理并搅拌2h，浓缩并通过Biotage(C18，5％-95％MeCN/水与0.05％甲酸)纯化，得到呈白色固体的化合物448(80mg，产率31％)。
按照与针对制备化合物448所报道的相同的程序从相应的起始材料开始制备下表中列出的化合物。
化合物453的制备
在封闭的小瓶中，将化合物1a(150mg，0.256mmol)用2-溴-N-甲基噻唑-4-甲酰胺(56.6mg，0.256mmol)、JOSIPHOS SL-J009-1 Pd G3(23.7mg，0.0256mmol)和Cs2CO3(250.3mg，0.768mmol)处理。然后添加无水DMA(2.6mL)。将深棕色混合物在70℃处搅拌两天。添加饱和碳酸钠溶液以及EtOAc。将水相用EtOAc萃取数次。将有机相用硫酸镁干燥。过滤和蒸发后，将粗产物经由制备型HPLC(固定相：RP XBridge制备型C18 OBD-10μm，30×150mm，流动相：0.25％ NH4HCO3溶液/水，CH3CN)纯化，得到呈白色固体的化合物453(35.6mg，产率20.3％)。
化合物454的制备
将化合物488(130mg，0.192mmol)溶解于DCM(4.75mL，1.326g/mL，74.159mmol)中。在0℃处，将DIEA(0.0496mL，0.75g/mL，0.288mmol)和乙酸酐(23.501mg，0.23mmol)滴加到混合物中。除去溶剂，并且将残余物通过快速柱(C18，CH3CN:H2O 5:95至30:70，HCOOH作为缓冲液)纯化，得到化合物454(88mg，65％产率)。
化合物455的制备
在封闭的小瓶中，将化合物441(94mg，0.182mmol)用2-溴-N-甲基噻唑-5-甲酰胺(49.7mg，0.2mmol)、JOSIPHOS SL-J009-1 Pd G3(16.8mg，0.0182mmol)和Cs2CO3(177.9mg，0.546mmol)处理。然后添加无水DMA(1.8mL)。将深棕色混合物在7℃处搅拌过夜。添加饱和碳酸钠溶液和EtOAc。分离各相，并将水相用EtOAc萃取数次。将有机相用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂后，获得呈黄色固体的粗产物。通过FCC(硅胶，5％至10％甲醇/DCM)进行纯化，得到呈白色固体的产物(33mg，93％纯度)，将其通过制备型HPLC(固定相：RP XBridge制备型C18 OBD-5μm，50×250mm，流动相：0.25％ NH4HCO3溶液/水，CH3CN)进一步纯化，得到化合物455(19mg，16％产率)。
化合物456的制备
在小瓶中，将化合物441(30mg，0.0581mmol)溶解于无水DCM(0.63mL)中。然后添加环丙烷氟代甲酸(7.3mg，0.0697mmol)、Et3N(24μL，0.728g/mL，0.174mmol)和50％ T3P的乙酸乙酯溶液(51.8mg，0.0814mmol)。将混合物在室温处搅拌过夜。蒸发溶剂，并且对固体直接进行制备型HPLC(固定相：RP XBridge制备型C18 OBD-10μm，30×150mm，流动相：0.25％NH4HCO3溶液/水，CH3CN)，得到呈白色固体的化合物456(3.6mg，10.3％产率)。
化合物457的制备
在小瓶中，将化合物489(141mg，0.207mmol)溶解在MeNH2(2M于异丙醇中)(4.97mL，2M，9.941mmol)中并在70℃处加热过夜。在旋转蒸发仪中除去溶剂。将残余物在18mL MeCN中稀释并进行制备型HPLC(固定相：RP XBridge制备型C18 OBD-10μm，30×150mm，流动相：0.25％ NH4HCO3溶液/水，CH3CN)，得到冻干后呈白色蓬松固体的化合物457(73mg，51.8％产率)。
化合物462的制备
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将化合物38b(100mg，0.184mmol)、5-氨基-1,3-二氢-2h-苯并咪唑-2-酮(54.871mg，0.368mmol)、AcOH(0.0211mL，1.049g/mL，0.368mmol)在MeOH(3mL，0.791g/mL，74.059mmol)中的混合物在50℃处搅拌30min，然后添加氰基硼氢化钠(23.119mg，0.368mmol)。将混合物在50℃处搅拌3小时并浓缩。将粗产物通过ISCO(C18，5％-95％MeCN/水与0.05％甲酸)纯化，得到化合物462(25mg，18％产率)。
化合物463的制备
将4-氯嘧啶-2-胺(105mg，0.808mmol)添加到化合物1a(200mg，0.367mmol)、TEA(74.3mg，0.734mmol)在丙-2-醇(5mL)的溶液中。将混合物在80℃处搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，得到粗产物，将其通过SFC经DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10μm)(洗脱液：40％至40％(v/v)超临界0.1％NH3H2O EtOH)纯化。收集纯级分，并在减压下除去挥发物。将产物悬浮于水(5mL)中，使用干冰/丙酮将混合物冷冻，并然后冻干至干，得到呈白色固体的化合物463(68mg，29.％产率)。
化合物510的制备
向中间体321(0.850g，3.48mmol)和中间体333(1.69g，3.48mmol)在无水四氢呋喃(30mL)的溶液中添加DBU(0.636g，4.18mmol)。将反应混合物在25℃处搅拌12小时。将反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释并添加水(50mL)。将混合物用二氯甲烷(50mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶快速柱色谱法(洗脱液：DCM:MeOH 1:0至10:1)纯化，得到呈黄色固体的化合物510(2.50g，粗产物)。
化合物511的制备
向化合物510(2.50g，粗产物)在THF(50mL)的溶液中添加TMEDA(0.838g，7.21mmol)和Pd(dppf)2Cl2(0.132g，0.180mmol)和NaBH4(0.408g，6.49mmol)。将混合物在N2下在25℃处搅拌8h。将反应物用MeOH(50mL)逐滴淬灭，并且将混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×4)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，并且将残余物通过FCC(纯DCM至纯DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈黄色固体的化合物511(1.30g，产率：49.2％)。
化合物464的制备
向化合物511(1.30g，1.85mmol)在DCM(6mL)的溶液中添加TFA(2mL，26.9mmol)。将混合物在25℃处搅拌1h。将混合物浓缩，将残余物用DCM(20mL)稀释并用冷2M NaOH(14mL)中和。将混合物用DCM(25mL×5)萃取，并且将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体的化合物464(1.1g，粗产物)。
化合物465的制备
将搅拌棒、化合物464(50mg，0.089mmol)、2-氯噁唑-5-甲酸乙酯(17.3mg，0.099mmol)、K2CO3(24.7mg，0.179mmol)的ACN溶液(3mL)添加到8mL圆底烧瓶中，然后将混合物在室温处搅拌8h。减压蒸发溶剂，得到呈棕色固体的粗化合物465(70mg，粗产物)。
按照与针对制备化合物465所报道的相同的程序从相应的起始材料开始制备下表中列出的化合物。
化合物466的制备
向化合物465(120mg，0.17mmol)在THF/H2O(4mL/1.5mL)的溶液中添加LiOH·H2O(7mg，0.17mmol)，并将混合物在25℃处搅拌10h。将残余物用HCl(1N水溶液)碱化至pH＝4，并减压浓缩，得到呈白色固体的粗产物(120mg，粗产物)。
按照与针对制备化合物466所报道的相同的程序从相应的起始材料开始制备下表中列出的化合物。
化合物470的制备
将搅拌棒、t-BuXPhos-Pd-G3(14.6mg，0.018mmol)、t-BuXPhos(8.0mg，0.019mmol)、化合物1a(100.0mg，0.184mmol)和4-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(82.1mg，0.275mmol)添加到50mL圆底烧瓶中。将所得混合物用氩气吹扫三次，然后添加LiHMDS(0.92mL，0.92mmol，1M于THF中)和无水四氢呋喃(8mL)。将反应混合物再次用氩气吹扫三次并加热至65℃并搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，并用HCl(1M，3mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL)稀释，并倾注到饱和碳酸氢钠溶液(50mL)中。将混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶快速柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇1:0至10:1，TLC：二氯甲烷:甲醇＝10:1，Rf＝0.5)纯化，得到呈棕色固体的化合物470(45.0mg，69.71％纯度，22.4％产率)。
化合物471的制备
将化合物1a(200mg，0.367mmol)、3,5-二氯哒嗪(82mg，0.55mmol)、Et3N(0.16ml，1.2mmol)和DMSO(2mL)添加到10mL密封管中。将所得混合物在100℃处搅拌12小时，然后冷却至室温。将残余物通过制备型HPLC使用Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5μm(洗脱液：41％至69％(v/v)CH3CN和水0.05％NH3H2O)-ACN)纯化，得到纯产物。将产物悬浮于水(4mL)中，使用干冰/EtOH将混合物冷冻，并然后冻干至干，得到呈黄色固体的化合物471(75mg，30.9％)。
按照与针对制备化合物471所报道的相同的程序从相应的起始材料开始制备下表中列出的化合物。
化合物472的制备
在微波装置中，向化合物1a(300mg，0.551mmol)在NMP(3ml)的溶液中添加2-氯-4-氟吡啶(150.0mg，1.14mmol)和DIEA(216mg，1.671mmol)。将混合物在150℃处搅拌0.5小时。将混合物通过反相硅胶柱(柱：120g Agela C18 150*25mm*5μm，流动相A：水，流动相B：乙腈，流速：30mL/min，梯度条件：80％ B至100％ B)纯化，得到呈棕色固体的化合物472(350mg，90％产率)。
化合物474的制备
在微波装置中，向化合物1a(150mg，0.275mmol)在1,4-二噁烷(3ml)的悬浮液中添加6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶(305mg，0.824mmol)、t-BuONa(90mg，0.936mmol)和tBuXPhos-Pd-G3(15mg，0.019mmol)以及Ar2。将混合物在100℃处搅拌2小时。将混合物过滤，并将滤液减压浓缩。将粗产物通过反相硅胶柱(柱：20g Agela C18 150*25mm*5μm，流动相A：水，流动相B：乙腈，流速：35mL/min，梯度条件：35％ B至60％ B)纯化，得到呈黄色固体的化合物474(174mg，80％产率)。
化合物476的制备
向化合物1a(500mg，0.918mmol)、(6-氯嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(421mg，1.83mmol)在EtOH(8mL)的混合物中添加DIEA(0.48mL，2.76mmol)。将混合物在80℃处搅拌48小时。将混合物真空浓缩。将残余物用DCM(20ml)稀释，用水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物，将其通过FCC(用二氯甲烷:MeOH＝1:0至10:1洗脱)纯化，得到呈黄色固体的化合物476(226mg，纯度86.8％，产率29％)。
化合物477的制备
在0℃处，向化合物476(220mg，0.298mmol)在DCM(3mL)的混合物中添加TFA(1mL)。将混合物在室温处搅拌1小时。蒸发混合物以除去溶剂。将残余物用水(5mL)稀释，用NaOH(2M，4mL)碱化至pH＝12，用DCM(10mL×3)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干，得到呈黄色固体的化合物477(173mg，91％产率)。
化合物480的制备
在小瓶中，在室温处将2-氯噁唑-4-甲酸乙酯(0.099g，0.55mmol)添加到化合物1a(250mg，0.46mmol)和K2CO3(0.13g，0.92mmol)在DMF(6mL，0.94g/mL，77.16mmol)的搅拌混合物中。在添加之后，将反应混合物在90℃处搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并然后过滤。将滤液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在55℃处减压蒸发滤液的溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷中，并经12g SiO2柱使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱液以从100％二氯甲烷开始到95％二氯甲烷和5％甲醇结束的梯度纯化。合并含有产物的级分，并在50℃处减压蒸发溶剂，得到化合物480(170mg，54％产率)。
按照与针对制备化合物480所报道的相同的程序从相应的起始材料开始制备下表中列出的化合物。
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化合物484的制备
将化合物1a(100mg，0.184mmol)、5-溴噻唑-2-甲酸甲酯(40.77mg，0.184mmol)、BrettPhos Pd G3(16.643mg，0.0184mmol)和Cs2CO3(179.457mg，0.551mmol)添加到甲苯(7.5mL，0.867g/mL，70.572mmol)中。将混合物在N2保护下加热至110℃并持续16小时。除去溶剂，并且将残余物通过快速柱(PE:EtOAc 70:30至0:100)纯化，得到化合物484(20mg，36％产率)。
化合物485的制备
将化合物1a(250mg，0.43mmol)、6-溴吡啶甲酸甲酯(0.18g，0.85mmol)和碳酸铯(0.42g，1.28mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的混合物用氮气冲洗。然后，添加乙酸钯(II)(0.0096g，0.043mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.025g，0.043mmol)。将反应混合物用N2吹扫并在100℃处加热18h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并然后过滤。将滤液用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在45℃处减压蒸发滤液的溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷中，并经12g SiO2柱使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱液以从100％二氯甲烷开始到95％二氯甲烷和5％甲醇结束的梯度纯化。合并含有产物的级分，并在50℃处减压蒸发溶剂，得到化合物485(140mg，49％纯度，24％产率)，其用于下一步骤。
化合物486的制备
将化合物1a(250mg，0.43mmol)、4-溴吡啶甲酸甲酯(0.18g，0.85mmol)和碳酸铯(0.42g，1.28mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的混合物用N2脱气。然后，添加乙酸钯(II)(0.0096g，0.043mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.025g，0.043mmol)。将反应混合物用N2吹扫并在100℃处加热18h。添加额外量的4-溴吡啶甲酸甲酯(0.092g，0.43mmol)、乙酸钯(II)(0.0096g，0.043mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.025g，0.043mmol)。将反应混合物在100℃处加热18h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并然后过滤。将滤液用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在45℃处减压蒸发滤液的溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷中，并经12g SiO2柱使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱液以从100％二氯甲烷开始到95％二氯甲烷和5％甲醇结束的梯度纯化。合并含有产物的级分，并在50℃处减压蒸发溶剂，得到化合物486(27mg，5.5％产率)。
化合物488的制备
将化合物1a(150mg，0.275mmol)、5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(49.579mg，0.275mmol)和DIPEA(0.237mL，0.75g/mL，1.377mmol)添加到MeCN(15mL，0.786g/mL，287.193mmol)中。将混合物在75℃处搅拌2小时。除去溶剂，并且将残余物通过快速柱(C18，CH3CN:H2O0:100至50:50，0.5％富马酸盐作为缓冲液)纯化，得到化合物488(140mg，75％产率)。
化合物489的制备
在封闭的小瓶中，将化合物1a(350mg，0.598mmol)用4-溴嘧啶-2-甲酸甲酯(155.6mg，0.717mmol)、Cs2CO3(584.1mg，1.793mmol)和JOSIPHOS SL-J009-1 Pd G3(55.2mg，0.0598mmol)处理。然后添加无水DMA(6mL)并将混合物在70℃处搅拌6h。然后将混合物在室温处静置整个周末。然后将混合物再次加热过夜。通过添加饱和碳酸钠溶液和EtOAc对混合物进行后处理。分离各相，并将水相用EtOAc和DCM萃取多次。用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂，得到粗物质，对其进行FCC(硅胶，2％至10％甲醇/DCM，在35℃水浴温度处蒸发溶剂)，得到化合物489(25mg，6.1％产率)。
化合物490的制备：
向中间体15(200mg，0.582mmol)在CH2Cl2(12mL)的溶液中添加TEA(1.9mL，14mmol)。将混合物在20℃处搅拌3分钟，并添加中间体8(295mg，0.874mmol)。将混合物在20℃处搅拌1h。将混合物用CH2Cl2(20mL)稀释并用H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物，将其通过FCC(用石油醚:乙酸乙酯＝100:0至0:100洗脱)纯化，得到呈黄色固体的产物(250mg，产率66.6％)。
中间体490的替代制备：对5g中间体33进行两次反应。将所得粗混合物合并用于后处理和纯化。
将中间体33(5g；11.9mmol)、中间体6(4.3g；17.8mmol)、AcOH(1.4mL；23.7mmol)和NaBH3CN(2.3g；35.6mmol)在MeOH(190mL)中的混合物在50℃处搅拌过夜。该反应进行两次，并将两种反应混合物合并，并倾注到10％ K2CO3水溶液上，添加DCM。分离各层，并然后将水层用DCM(3X)萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将粗产物通过硅胶色谱法(流动相：96％ DCM、4％ MeOH、0.1％NH4OH)纯化。收集纯级分并蒸发溶剂，得到12g(78％)化合物490。
化合物491a和491b的制备：
化合物491a(*R)
化合物491b(*S)
将化合物490(230mg，0.357mmol)通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm，5μm)，洗脱液：35％(v/v)超临界CO2/0.1％ NH3H2O IPA，流速：60mL/min)分离，得到两者均呈黄色固体的化合物491a(90mg，产率39％)和化合物491b(90mg，产率39％)。
化合物491a的替代制备：
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将DBU(4.0mL，27mmol)添加到中间体294(1.60g，3.93mmol)和中间体283(1.94g，4.73mmol)在ACN(20mL)的溶液中。将反应物在室温处搅拌2h。将混合物用H2O(20mL)稀释并用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层浓缩并通过FCC(DCM:MeOH＝1:0至10:1)纯化，得到呈白色固体的化合物491a(1.705g，67％产率)。
按照与针对替代制备化合物491a所报道的类似的方法，从相应的中间体开始制备以下报道的化合物：
化合物494的制备：
将中间体33(1.78g；4.3mmol)、中间体61(1.47g；5.5mmol)、AcOH(242μL；4.3mmol)和NaBH3CN(798mg；12.7mmol)在MeOH(36mL)中的混合物在50℃处搅拌过夜。将反应混合物倾注到饱和NaHCO3溶液上并添加DCM。将混合物用DCM(3X)萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将粗产物(3.1g)通过硅胶色谱法(流动相：99％ DCM、1％ MeOH(+10％ NH4OH)至95％ DCM、5％ MeOH(+10％ NH4OH)的梯度)纯化。收集纯级分并蒸发溶剂，得到1.95g(70％)化合物494。
按照与针对化合物494所述类似的方法，从相应的中间体开始制备以下报道的中间体：
化合物496(RS)、496a(*R)和496b(*S)的制备：
化合物496：
化合物496a(*R)：
化合物496b(*S)：
将中间体33(367mg；0.9mmol)、中间体62(304mg；1.2mmol)、AcOH(50μL；0.9mmol)和NaBH3CN(165mg；2.7mmol)在MeOH(8mL)中的混合物在50℃处搅拌过夜。将反应混合物倾注到饱和NaHCO3溶液上并添加DCM。将混合物用DCM(3X)萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将粗产物(614mg)通过硅胶色谱法(流动相：99％ DCM、1％ MeOH(+10％ NH4OH)至95％ DCM、5％ MeOH(+10％ NH4OH)的梯度)纯化。收集纯级分并蒸发溶剂。将化合物496(420mg，72％)通过手性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250*30mm，流动相：80％ CO2、20％iPrOH(+0.3％iPrNH2))纯化。收集纯级分，并蒸发溶剂直至干燥，得到143mg(24％)化合物496a(*R)和147mg(25％)化合物496b(*S)。
化合物497和化合物498的制备：
化合物497：
化合物498：
将NaBH3CN(462mg；7.36mmol)添加到中间体38b(2g；3.68mmol)、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯半草酸盐(2.24g；9.20mmol)和乙酸(211μL；3.68mmol)在MeOH(100mL)的混合物中，并将反应混合物在60℃处搅拌18h。将反应混合物冷却至室温，倾注到10％ K2CO3水溶液和DCM上。将混合物通过过滤，并将滤液蒸发至干。将残余物(5g)通过硅胶色谱法(不规则SiOH，80g；流动相：0.7％ NH4OH、93％ DCM、7％ MeOH)纯化。收集纯级分并蒸发至干。然后，将残余物(2.1g)通过反相色谱法(YMC-actus TriartC18 10μm 30*150mm；流动相：40％ NH4HCO3 0.2％pH＝9.5、30％ MeOH、30％ ACN至10％NH4HCO3 0.2％pH＝9.5、45％ MeOH、45％ ACN的梯度)纯化。收集纯级分并蒸发至干，得到930mg呈白色泡沫的化合物497(35％)和750mg呈白色泡沫的化合物498(28％)。
化合物499的制备：
在0℃处，向化合物501(1.0g，1.48mmol)在DCM(30mL)的溶液中添加TFA(10mL)。将所得溶液在室温处搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。将残余物用水稀释，并然后用NaOH溶液(1M于水中)将pH调节至9。将所得溶液用DCM萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到860mg(92％)呈白色固体的所需化合物499。
化合物500的制备：
在0℃处，向化合物499(210mg，0.37mmol)在DCM(8mL)的溶液中添加Et3N(0.8mL)和乙酸酐(0.8mL)。将所得混合物在室温处搅拌1h。将所得混合物用NaHCO3水溶液淬灭并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将所得粗产物通过制备型HPLC(柱：XBridge C18 OBD制备型Column，5μm，19mm×250mm；流动相A：水(10MMOL/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：40％ B至50％ B)纯化。收集纯级分并蒸发溶剂。然后，将所得残余物冻干，得到50.3mg(21％)呈白色固体的所需化合物500。
化合物501的制备：
向中间体118(1.0g，2.23mmol)在MeOH(40mL)的溶液中添加中间体6(1.1g，4.45mmol)。在室温处搅拌30分钟后，将NaBH3CN(700mg，11.12mmol)添加到反应混合物中。将所得混合物在50℃处搅拌过夜，冷却至室温，用水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(MeOH/DCM:1/10)纯化。收集纯级分并蒸发至干，得到1.05g(64％)呈白色固体的所需化合物501。
化合物502(N,N-二甲基-3-[(1R)-1-[7-[6-[2-(3-环丙基-5-甲基-1,2,4-三唑-4-基)-4-氟-苯氧基]-1,2,4-三嗪-5-基]-2,7-二氮杂螺[3.4]辛-2-基]-2-甲基-丙基]环丁胺)的制备：
将氰基硼氢化钠(25mg，0.384mmol)添加到3-[外消旋-(1R)-1-[7-[6-[2-(3-环丙基-5-甲基-1,2,4-三唑-4-基)-4-氟-苯氧基]-1,2,4-三嗪-5-基]-2,7-二氮杂螺[3.4]辛-2-基]-2-甲基-丙基]环丁酮(105mg，0.192mmol)、二甲胺(2M于THF中，0.48mL，0.96mmol)和乙酸(11μL，0.192mmol)在MeOH(6mL)的溶液中，并将反应混合物在环境温度处搅拌2h。将反应混合物倾注到10％ K2CO3水溶液和二氯甲烷上。将混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂，得到呈阻转异构体的混合物形式的N,N-二甲基-3-[外消旋-(1R)-1-[7-[6-[2-(3-环丙基-5-甲基-1,2,4-三唑-4-基)-4-氟-苯氧基]-1,2,4-三嗪-5-基]-2,7-二氮杂螺[3.4]辛-2-基]-2-甲基-丙基]环丁胺(98mg)。
化合物503(N,N-二甲基-3-[(1R)-1-[7-[6-[2-(5-环丙基-3-甲基-异噁唑-4- 基)-4-氟-苯氧基]-1,2,4-三嗪-5-基]-2,7-二氮杂螺[3.4]辛-2-基]-2-甲基-丙基]环丁 胺)的制备：
将氰基硼氢化钠(56mg，0.878mmol)添加到3-[外消旋-(1R)-1-[7-[6-[2-(5-环丙基-3-甲基-异噁唑-4-基)-4-氟-苯氧基]-1,2,4-三嗪-5-基]-2,7-二氮杂螺[3.4]辛-2-基]-2-甲基-丙基]环丁酮(240mg，0.439mmol)、二甲胺(1.1mL，2M于THF中，2.195mmol)和乙酸(26μL，0.439mmol)在MeOH(15mL)的混合物中，并将反应混合物在环境温度处搅拌2h。然后将反应混合物倾注到10％ K2CO3水溶液和二氯甲烷上。将混合物用二氯甲烷(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过快速柱色谱法(0至2％7N MeOH-NH3/二氯甲烷作为洗脱液)纯化，得到N,N-二甲基-3-[外消旋-(1R)-1-[7-[6-[2-(5-环丙基-3-甲基-异噁唑-4-基)-4-氟-苯氧基]-1,2,4-三嗪-5-基]-2,7-二氮杂螺[3.4]辛-2-基]-2-甲基-丙基]环丁胺(14mg，16％)。
化合物506(N-[3-[(1R)-1-[7-[3-氯-6-[2-(5-环丙基-3-甲基-异噁唑-4-基)-4- 氟-苯氧基]-1,2,4-三嗪-5-基]-2,7-二氮杂螺[3.4]辛-2-基]-2-甲基-丙基]环丁基]氨基 甲酸叔丁酯)的制备：
将中间体333(230mg，0.474mmol)、2-(5-环丙基-3-甲基-异噁唑-4-基)-4-氟-苯酚(111mg，0.474mmol)和Cs2CO3(186mg，0.569mmol)在无水DMF(10mL)中的混合物在室温处搅拌18h。完成时，将反应混合物用二氯甲烷(30mL)稀释，并用水洗涤。分离各层，并将水层用二氯甲烷(2×25mL)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并旋转蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(0至2％ MeOH/二氯甲烷)纯化，得到化合物506(225mg，产率69％)。
化合物504(N-[3-[(1R)-1-[7-[6-[2-(5-环丙基-3-甲基-异噁唑-4-基)-4-氟-苯 氧基]-1,2,4-三嗪-5-基]-2,7-二氮杂螺[3.4]辛-2-基]-2-甲基-丙基]环丁基]氨基甲酸 叔丁酯)的制备：
在环境温度处，将Pd/C(10％)(25mg)添加到化合物506(160mg，0.235mmol)和噻吩(0.06mL，0.4M，0.0235mmol)在MeOH(20mL)的溶液中，并将混合物在H2(1atm)下搅拌1h。在完成时(LCMS)，将混合物经硅藻土过滤，并且真空蒸发溶剂。将残余物通过快速柱色谱法(0至2％7N MeOH-NH3/二氯甲烷作为洗脱液)纯化，得到化合物504(40mg，26％)。
化合物507(N-[3-[(1R)-1-[7-[3-氯-6-[2-(3-环丙基-5-甲基-1,2,4-三唑-4- 基)-4-氟-苯氧基]-1,2,4-三嗪-5-基]-2,7-二氮杂螺[3.4]辛-2-基]-2-甲基-丙基]环丁 基]氨基甲酸叔丁酯)的制备：
将中间体333(1g，2.06mmol)、中间体345(481mg，2.06mmol)和Cs2CO3(806mg，2.472mmol)在无水DMF(60mL)中的混合物在室温处搅拌18h。完成时，将反应混合物浓缩至干，并且用二氯甲烷(100mL)稀释并用水洗涤。分离各层，并将水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并旋转蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(0至2％ MeOH/二氯甲烷)纯化，得到化合物507(1g，产率71％)。
化合物505(N-[3-[(1R)-1-[7-[6-[2-(5-环丙基-3-甲基-异噁唑-4-基)-4-氟-苯 氧基]-1,2,4-三嗪-5-基]-2,7-二氮杂螺[3.4]辛-2-基]-2-甲基-丙基]环丁基]氨基甲酸 叔丁酯)的制备：
在环境温度处，将Pd/C(10％)(141mg)添加到化合物507(900mg，1.319mmol)和噻吩(0.33mL，0.4M，0.132mmol)在MeOH(100mL)的溶液中，并将混合物在H2(1atm)下搅拌1h。在完成时(LCMS)，将混合物经硅藻土过滤，并且真空蒸发溶剂。将残余物通过快速柱色谱法(0至3％ MeOH-NH3/二氯甲烷作为洗脱液)纯化，得到化合物505(420mg，49％)。
分析方法
上述实施例或下表中的分析信息是通过使用下文所述的分析方法生成的。
NMR-方法
一些NMR实验是在环境温度(298.6K)处使用Bruker Avance III 400光谱仪，使用内部氘锁并配备带有z梯度的BBO 400MHz S1 5mm探头并且对于质子在400MHz处操作并且对于碳在100MHz处操作来进行的。化学位移(δ)以百万分率(ppm)报告。J值以Hz表示。
一些NMR实验是在环境温度(298.6K)处使用Varian 400-MR光谱仪，使用内部氘锁并配备带有z梯度的Varian 400 4NUC PFG探头并且对于质子在400MHz处操作并且对于碳在100MHz处操作来进行的。化学位移(δ)以百万分率(ppm)报告。J值以Hz表示。
一些NMR实验是在环境温度(298.6K)处使用Varian 400-VNMRS光谱仪，使用内部氘锁并配备带有z梯度的Varian 400ASW PFG探头并且对于质子在400MHz处操作并且对于碳在100MHz处操作来进行的。化学位移(δ)以百万分率(ppm)报告。J值以Hz表示。
LCMS(液相色谱/质谱)
一般程序
高效液相色谱(HPLC)测量使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器和如相应方法中所规定的柱来进行。如果需要，包括另外的检测器(参见下表方法)。
将来自柱的流送入配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调整参数(例如，扫描范围、驻留时间……)以便获得允许识别化合物的标称单同位素分子量(MW)的离子在技术人员的知识范围内。用适当的软件进行数据采集。
通过实验保留时间(Rt)和离子来描述化合物。如果在数据表中没有不同地规定，则所报告的分子离子对应于[M+H]+(质子化分子)和/或[M-H]-(去质子化分子)。在化合物不可直接电离的情况下，指定加合物的类型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。对于具有多同位素模式(Br、Cl)的分子，所报告的值是针对最低同位素质量获得的值。所有结果都是在具有通常与所用方法相关的实验不确定性的情况下获得的。
在下文中，“SQD”是指单四极检测器，“RT”是指室温，“BEH”是指桥接乙基硅氧烷/二氧化硅混合物，“HSS”是指高强度二氧化硅，“DAD”是指二极管阵列检测器。
表1a：LCMS方法代码(流速以mL/min表示；柱温(T)以℃计；运行时间以分钟表示)。“TFA”是指三氟乙酸；“FA”是指甲酸
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表1b：LCMS和熔点数据。Co.No.是指化合物编号；Rt是指保留时间，以min计。
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药理学部分
1)Menin/MLL均相时间分辨荧光(HTRF)测定
向未经处理的白色384孔微量滴定板中添加40nL 200X测试化合物的DMSO溶液和4μL 2X铽螯合物标记的menin(见下文制备)的测定缓冲溶液(40mM Tris·HCl，pH 7.5、50mMNaCl、1mM DTT(二硫苏糖醇)和0.05％ Pluronic F-127)。将测试化合物和铽螯合物标记的menin在环境温度处温育30min后，添加含4μL 2X FITC-MBM1肽(FITC-β-丙氨酸-SARWRFPARPGT-NH2)(“FITC”是指异硫氰酸荧光素)的测定缓冲液，将微量滴定板以1000rpm离心1min，并将测定混合物在环境温度处温育15min。通过在环境温度处使用EnVision微板读数器(激发波长337nm/铽发射波长490nm/FITC发射波长520nm)测量铽/FITC供体/受体荧光团对的均质时间分辨荧光(HTRF)来确定测定混合物中存在的menin·FITC-MBM1复合物的相对量。荧光共振能量转移的程度(HTRF值)表示为FITC和铽荧光团的荧光发射强度的比率(Fem 520nm/Fem 490nm)。结合测定中试剂的最终浓度为测定缓冲液中的200pM铽螯合物标记的menin、75nM FITC-MBM1肽和0.5％ DMSO。使用11点、四倍连续稀释方案进行测试化合物的剂量反应滴定，通常以10μM开始。
通过首先根据等式1计算每种化合物浓度的抑制％来确定化合物效力：
抑制％＝((HC-LC)-(HTRF化合物-LC))/(HC-LC))*100 (等式1)
其中LC和HC是在存在或不存在饱和浓度的与FITC-MBM1竞争结合menin的化合物的情况下测定的HTRF值，并且HTRF化合物是在测试化合物的存在下测得的HTRF值。HC和LCHTRF值代表每个板至少10个平行测定的平均值。对于每种测试化合物，将抑制％值与测试化合物浓度的对数作图，并通过将这些数据拟合到等式2得出IC50值：
抑制％＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((logIC50-log[化合物])*h)) (等式2)
其中底部和顶部分别是剂量-反应曲线的下渐近线和上渐近线，IC50是产生50％信号抑制的化合物浓度，并且h是希尔系数(Hill coefficient)。在HTRF测定中低于0.1nM的IC50值在下表中报告为0.1nM(检测限)。
铽穴状化合物标记的Menin的制备：如下用铽穴状化合物标记Menin(含2.3mg/mLa.a 1-610-6xhis标签的20mM Hepes(2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸)、80mM NaCl、5mM DTT(二硫苏糖醇)，pH 7.5)。200μg Menin是更换为1x Hepes缓冲液的缓冲液。将6.67μM Menin与8倍摩尔过量的NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)-穴状化合物在室温处温育40分钟。通过在具有洗脱缓冲液(0.1M Hepes，pH 7+0.1％ BSA(牛血清白蛋白))的NAP5柱上运行反应，将一半标记的蛋白质从游离标记中纯化出来。另一半用0.1M磷酸盐缓冲盐水(PBS)(pH7)洗脱。每份收集400μl洗脱液，等分并在-80℃处冷冻。铽标记的Menin蛋白的最终浓度分别在Hepes缓冲液中为115μg/mL并且在PBS缓冲液中为85μg/mL。
MENIN蛋白序列(SEQ ID NO:1)：
MGLKAAQKTLFPLRSIDDVVRLFAAELGREEPDLVLLSLVLGFVEHFLAVNRVIPTNVPELTFQPSPAPDPPGGLTYFPVADLSIIAALYARFTAQIRGAVDLSLYPREGGVSSRELVKKVSDVIWNSLSRSYFKDRAHIQSLFSFITGTKLDSSGVAFAVVGACQALGLRDVHLALSEDHAWVVFGPNGEQTAEVTWHGKGNEDRRGQTVNAGVAERSWLYLKGSYMRCDRKMEVAFMVCAINPSIDLHTDSLELLQLQQKLLWLLYDLGHLERYPMALGNLADLEELEPTPGRPDPLTLYHKGIASAKTYYRDEHIYPYMYLAGYHCRNRNVREALQAWADTATVIQDYNYCREDEEIYKEFFEVANDVIPNLLKEAASLLEAGEERPGEQSQGTQSQGSALQDPECFAHLLRFYDGICKWEEGSPTPVLHVGWATFLVQSLGRFEGQVRQKVRIVSREAEAAEAEEPWGEEAREGRRRGPRRESKPEEPPPPKKPALDKGLGTGQGAVSGPPRKPPGTVAGTARGPEGGSTAQVPAPAASPPPEGPVLTFQSEKMKGMKELLVATKINSSAIKLQLTAQSQVQMKKQKVSTPSDYTLSFLKRQRKGLHHHHHH
2)增殖测定
在人白血病细胞系中评估menin/MLL蛋白/蛋白相互作用抑制剂测试化合物的抗增殖作用。细胞系MOLM14具有MLL易位并分别表达MLL融合蛋白MLL-AF9以及来自第二等位基因的野生型蛋白。MLL重排的细胞系(例如MOLM14)表现出干细胞样HOXA/MEIS1基因表达特征。KO-52用作含有两个MLL(KMT2A)野生型等位基因的对照细胞系，以排除显示一般细胞毒性作用的化合物。
MOLM14细胞在补充有10％热灭活胎牛血清(HyClone)、2mM L-谷氨酰胺(SigmaAldrich)和50μg/ml庆大霉素(Gibco)的RPMI-1640(Sigma Aldrich)中培养。KO-52细胞系在补充有20％热灭活胎牛血清(HyClone)、2mM L-谷氨酰胺(Sigma Aldrich)和50μg/ml庆大霉素(Gibco)的α-MEM(Sigma Aldrich)中增殖。在培养期间将细胞保持在300,000-2,500,000个细胞/ml，并且传代次数不超过20次。
为了评估抗增殖作用，将200个MOLM14细胞或300个KO-52细胞接种在96孔圆底超低附着板(Costar，目录号7007)中的200μl培养基/孔中。基于生长曲线选择细胞接种数量以确保整个实验过程中的线性生长。添加不同浓度的测试化合物并将DMSO含量归一化至0.3％。将细胞在37℃和5％ CO2处温育8天。通过活细胞成像(IncuCyteZOOM，Essenbio，4x物镜)在第8天获取图像来实时测量球状体样生长。使用集成分析工具确定作为球状体尺寸量度的汇合度(％)。
为了确定测试化合物随时间的影响，计算每个孔中的汇合度作为球状体尺寸的量度。最高剂量的参考化合物的汇合度用作LC的基线(低对照)，并且经DMSO处理的细胞的汇合度用作0％细胞毒性(高对照，HC)。
绝对IC50值计算为汇合度的百分比变化，如下所示：
LC＝低对照：用例如1μM细胞毒性剂星形孢菌素处理的细胞，或例如用高浓度的另选的参考化合物处理的细胞
HC＝高对照：平均汇合度(％)(经DMSO处理的细胞)
效应％＝100-(100*(样品-LC)/(HC-LC))
GraphPad Prism(7.00版)用于计算IC50。剂量反应方程用于以可变斜率绘制效果％与Log10化合物浓度的关系图，并且将最大值固定为100％并将最小值固定为0％。
表3.生物学数据
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序列表
<110> Janssen Pharmaceutica NV
Johnson & Johnson (China) Investment Ltd.
<120> 取代的螺环衍生物
<130> P2022TC2025
<150> PCT/CN2021/092257
<151> 2021-05-08
<160> 1
<170> PatentIn 3.5版本
<210> 1
<211> 616
<212> PRT
<213> 人工序列
<400> 1
Met Gly Leu Lys Ala Ala Gln Lys Thr Leu Phe Pro Leu Arg Ser Ile
1 5 10 15
Asp Asp Val Val Arg Leu Phe Ala Ala Glu Leu Gly Arg Glu Glu Pro
20 25 30
Asp Leu Val Leu Leu Ser Leu Val Leu Gly Phe Val Glu His Phe Leu
35 40 45
Ala Val Asn Arg Val Ile Pro Thr Asn Val Pro Glu Leu Thr Phe Gln
50 55 60
Pro Ser Pro Ala Pro Asp Pro Pro Gly Gly Leu Thr Tyr Phe Pro Val
65 70 75 80
Ala Asp Leu Ser Ile Ile Ala Ala Leu Tyr Ala Arg Phe Thr Ala Gln
85 90 95
Ile Arg Gly Ala Val Asp Leu Ser Leu Tyr Pro Arg Glu Gly Gly Val
100 105 110
Ser Ser Arg Glu Leu Val Lys Lys Val Ser Asp Val Ile Trp Asn Ser
115 120 125
Leu Ser Arg Ser Tyr Phe Lys Asp Arg Ala His Ile Gln Ser Leu Phe
130 135 140
Ser Phe Ile Thr Gly Thr Lys Leu Asp Ser Ser Gly Val Ala Phe Ala
145 150 155 160
Val Val Gly Ala Cys Gln Ala Leu Gly Leu Arg Asp Val His Leu Ala
165 170 175
Leu Ser Glu Asp His Ala Trp Val Val Phe Gly Pro Asn Gly Glu Gln
180 185 190
Thr Ala Glu Val Thr Trp His Gly Lys Gly Asn Glu Asp Arg Arg Gly
195 200 205
Gln Thr Val Asn Ala Gly Val Ala Glu Arg Ser Trp Leu Tyr Leu Lys
210 215 220
Gly Ser Tyr Met Arg Cys Asp Arg Lys Met Glu Val Ala Phe Met Val
225 230 235 240
Cys Ala Ile Asn Pro Ser Ile Asp Leu His Thr Asp Ser Leu Glu Leu
245 250 255
Leu Gln Leu Gln Gln Lys Leu Leu Trp Leu Leu Tyr Asp Leu Gly His
260 265 270
Leu Glu Arg Tyr Pro Met Ala Leu Gly Asn Leu Ala Asp Leu Glu Glu
275 280 285
Leu Glu Pro Thr Pro Gly Arg Pro Asp Pro Leu Thr Leu Tyr His Lys
290 295 300
Gly Ile Ala Ser Ala Lys Thr Tyr Tyr Arg Asp Glu His Ile Tyr Pro
305 310 315 320
Tyr Met Tyr Leu Ala Gly Tyr His Cys Arg Asn Arg Asn Val Arg Glu
325 330 335
Ala Leu Gln Ala Trp Ala Asp Thr Ala Thr Val Ile Gln Asp Tyr Asn
340 345 350
Tyr Cys Arg Glu Asp Glu Glu Ile Tyr Lys Glu Phe Phe Glu Val Ala
355 360 365
Asn Asp Val Ile Pro Asn Leu Leu Lys Glu Ala Ala Ser Leu Leu Glu
370 375 380
Ala Gly Glu Glu Arg Pro Gly Glu Gln Ser Gln Gly Thr Gln Ser Gln
385 390 395 400
Gly Ser Ala Leu Gln Asp Pro Glu Cys Phe Ala His Leu Leu Arg Phe
405 410 415
Tyr Asp Gly Ile Cys Lys Trp Glu Glu Gly Ser Pro Thr Pro Val Leu
420 425 430
His Val Gly Trp Ala Thr Phe Leu Val Gln Ser Leu Gly Arg Phe Glu
435 440 445
Gly Gln Val Arg Gln Lys Val Arg Ile Val Ser Arg Glu Ala Glu Ala
450 455 460
Ala Glu Ala Glu Glu Pro Trp Gly Glu Glu Ala Arg Glu Gly Arg Arg
465 470 475 480
Arg Gly Pro Arg Arg Glu Ser Lys Pro Glu Glu Pro Pro Pro Pro Lys
485 490 495
Lys Pro Ala Leu Asp Lys Gly Leu Gly Thr Gly Gln Gly Ala Val Ser
500 505 510
Gly Pro Pro Arg Lys Pro Pro Gly Thr Val Ala Gly Thr Ala Arg Gly
515 520 525
Pro Glu Gly Gly Ser Thr Ala Gln Val Pro Ala Pro Ala Ala Ser Pro
530 535 540
Pro Pro Glu Gly Pro Val Leu Thr Phe Gln Ser Glu Lys Met Lys Gly
545 550 555 560
Met Lys Glu Leu Leu Val Ala Thr Lys Ile Asn Ser Ser Ala Ile Lys
565 570 575
Leu Gln Leu Thr Ala Gln Ser Gln Val Gln Met Lys Lys Gln Lys Val
580 585 590
Ser Thr Pro Ser Asp Tyr Thr Leu Ser Phe Leu Lys Arg Gln Arg Lys
595 600 605
Gly Leu His His His His His His
610 615

Claims (15)

1.一种式(I)的化合物
或其互变异构体或立体异构形式，其中
R1a表示Het；
Het表示含有一个、两个或三个氮原子和任选的羰基部分的单环5元或6元芳族环；其中所述单环5元或6元芳族环被一个C3-6环烷基取代，并且其中所述单环5元或6元芳族环任选地被一个或两个选自由C3-6环烷基、氰基和C1-4烷基组成的组的另外的取代基取代；
R1b表示F或Cl；
Y1表示-CR5aR5b-、-O-、-S-或-NR5c-；
R2选自由以下项组成的组：氢、卤代基、C1-4烷基、-O-C1-4烷基和-NR7aR7b；
U表示N或CH；
n1、n2、n3和n4各自独立地选自1和2；
X1表示CH，并且X2表示N；
R4表示C1-5烷基；
R5a、R5b、R5c、R7a和R7b各自独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-4烷基和C3-6环烷基；
R3选自由以下项组成的组：Het1、Het2、Cy2和-C1-6烷基-NRxcRxd；
Rxc表示Cy1；Het5；-C1-6烷基-Cy1；-C1-6烷基-Het3；-C1-6烷基-Het4；或-C1-6烷基-苯基；
Rxd表示氢；C1-4烷基；或被一个、两个或三个选自由卤代基、-OH、-O-C1-4烷基和氰基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
或者Rxc和Rxd连同它们所连接的N原子合在一起形成含有一个N原子和任选的一个选自O、S和N的另外的杂原子的4元至7元单环完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，其中所述杂环基任选地被一个、两个或三个选自由卤代基、-OH、-O-C1-4烷基和氰基组成的组的取代基取代；
Het1表示含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的另外的杂原子的单环C-连接的4元至7元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；或含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的另外的杂原子的双环C-连接的6元至11元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；
其中所述杂环基在一个氮上任选地被选自由R6、-C(＝O)-Cy1和-C(＝O)-R8组成的组的取代基取代；并且其中所述杂环基在一个或两个碳原子上任选地被总共一个、两个、三个或四个各自独立地选自由卤代基、R6、Het6a、Het6b、C1-4烷基、氧代基、-NR9aR9b和-OH组成的组的取代基取代；
Het2表示C-连接的吡唑基或三唑基；所述基团能够在一个氮原子上任选地被R6a取代；
R6和R6a各自独立地选自由以下项组成的组：Het3；Het4；-C(＝O)-NH-Cy1；-C(＝O)-NH-R8；
任选地被一个或两个各自独立地选自由Het3、Het4、Het6a、Het6b、Cy1、-CN、-OH、-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH-C1-4烷基、-C(＝O)-NH-C1-4烷基-C3-6环烷基、-C(＝O)-OH、-NR11aR11b和-NH-S(＝O)2-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-6烷基；以及
任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代的C3-6环烷基：-CN、-OH、-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH-C1-4烷基、-NH-S(＝O)2-C1-4烷基和任选地被一个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基选自由-OH、-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH-C1-4烷基和-NH-S(＝O)2-C1-4烷基组成的组；
R8表示-O-C1-6烷基、C1-6烷基；或被一个、两个或三个各自独立地选自-OH、卤代基、氰基、-NR11aR11b、Het3a和Het6a的取代基取代的C1-6烷基；
Het3、Het3a、Het5和Het5a各自独立地表示含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的单环C-连接的4元至7元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；或含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的双环C-连接的6元至11元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；
其中所述杂环基在一个碳原子上任选地被C1-4烷基、卤代基、-OH、-NR11aR11b或氧代基取代；并且其中所述杂环基在一个氮原子上任选地被C1-4烷基取代；
Het4和Het7各自独立地表示含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的单环C-连接的5元或6元芳族环，或含有一个、两个、三个或四个各自独立地选自O、S和N的杂原子的稠合双环C-连接的9元或10元芳族环；其中所述芳族环在一个氮原子上任选地被C1-4烷基或-(C＝O)-O-C1-4烷基取代；并且其中所述芳族环在一个或两个碳原子上任选地被总共一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：-OH、卤代基、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-NR11aR11b、C1-4烷基-NR11aR11b、-NH-C(＝O)-C1-4烷基、氰基、-COOH、-NH-C(＝O)-O-C1-4烷基、-NH-C(＝O)-Cy3、-NH-C(＝O)-NR10aR10b、-(C＝O)-O-C1-4烷基、-NH-S(＝O)2-C1-4烷基、Het8a、-C1-4烷基-Het8a、Het8b、Het9和-C(＝O)-NR10aR10b；
Het6a、Het8和Het8a各自独立地表示含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的另外的杂原子的单环N-连接的4元至7元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；其中所述杂环基在一个或两个碳原子上任选地被总共一个、两个、三个或四个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：卤代基、-OH、氧代基、-NH-C(＝O)-C1-4烷基、-NH-C(＝O)-Cy3、-(C＝O)-NR10aR10b、-O-C3-6环烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、氰基、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-O-C1-4烷基、-O-(C＝O)-NR10aR10b和-O-(C＝O)-C1-4烷基；并且其中所述杂环基在一个氮上任选地被选自由-C(＝O)-C1-4烷基和-(C＝O)-NR10aR10b组成的组的取代基取代；
Het6b和Het8b各自独立地表示含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的另外的杂原子的双环N-连接的6元至11元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；其中所述杂环基在一个或两个碳原子上任选地被总共一个或两个各自独立地选自由C1-4烷基、-OH、氧代基、-(C＝O)-NR10aR10b、-NH-C(＝O)-C1-4烷基、-NH-C(＝O)-Cy3和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代；并且其中所述杂环基在一个氮上任选地被选自由-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-Cy3、-(C＝O)-C1-4烷基-OH、-C(＝O)-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基-NR11aR11b和C1-4烷基组成的组的取代基取代；
Het9表示含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的单环C-连接的5元或6元芳族环，或含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的稠合双环C-连接的9元或10元芳族环；其中所述芳族环在一个氮原子上任选地被C1-4烷基取代；并且其中所述芳族环在一个或两个碳原子上任选地被总共一个或两个各自独立地选自由-OH、卤代基和C1-4烷基组成的组的取代基取代；
Cy1表示任选地被一个、两个或三个选自由以下项组成的组的取代基取代的C3-6环烷基：-OH、-NH-C(＝O)-C1-4烷基、C1-4烷基、-NH-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基和-O-C1-4烷基；
Cy2表示C3-7环烷基；其中所述C3-7环烷基任选地被一个、两个、三个或四个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：卤代基、R6、Het6a、Het6b、
-NR9aR9b、-OH、C1-4烷基和被一个或两个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基各自独立地选自由Het3a、Het6a、Het6b和-NR9aR9b组成的组；
Cy3表示C3-7环烷基；其中所述C3-7环烷基任选地被一个、两个或三个卤代基取代基取代；
R9a和R9b各自独立地选自由以下项组成的组：氢；
C1-4烷基；C3-6环烷基；-C(＝O)-C1-4烷基；-C(＝O)-C3-6环烷基；-S(＝O)2-C1-4烷基；Het5；Het7；-C1-4烷基-R16；-C(＝O)-C1-4烷基-Het3a；-C(＝O)-R14；
被一个、两个或三个选自由卤代基、-OH、-O-C1-4烷基、-NR11aR11b和氰基组成的组的取代基取代的C3-6环烷基；以及
被一个、两个或三个选自由卤代基、-OH、-O-C1-4烷基、-NR11aR11b和氰基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
R11a、R11b、R13a、R13b、R15a、R15b、R17a和R17b各自独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组；
R10a和R10b各自独立地选自由氢、C1-4烷基和C3-6环烷基组成的组；
R14表示Het5a；Het7；Het8a；-O-C1-4烷基；-C(＝O)NR15aR15b；被一个、两个或三个选自由-O-C1-4烷基和卤代基组成的组的取代基取代的C3-6环烷基；或者
被一个、两个或三个选自由-O-C1-4烷基、-NR13aR13b、卤代基、氰基、-OH、Het8a和Cy1组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
R16表示-C(＝O)-NR17aR17b、-S(＝O)2-C1-4烷基、Het5、Het7或Het8；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
Het表示含有一个、两个或三个氮原子和任选的羰基部分的单环5元或6元芳族环；其中所述单环5元或6元芳族环被一个C3-6环烷基取代，并且其中所述单环5元或6元芳族环任选地被一个或两个选自由C3-6环烷基、氰基和C1-4烷基组成的组的另外的取代基取代；
R2选自由以下项组成的组：氢、卤代基、C1-4烷基、-O-C1-4烷基和-NR7aR7b；
R5a、R5b、R5c、R7a和R7b各自独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-4烷基和C3-6环烷基；
R3选自由以下项组成的组：Het1、Het2、Cy2和-C1-6烷基-NRxcRxd；
Rxc表示Cy1；Het5；-C1-6烷基-Cy1；-C1-6烷基-Het3；-C1-6烷基-Het4；或-C1-6烷基-苯基；
Rxd表示氢；C1-4烷基；或被一个、两个或三个选自由卤代基、-OH、-O-C1-4烷基和氰基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
或者Rxc和Rxd连同它们所连接的N原子合在一起形成含有一个N原子和任选的一个选自O、S和N的另外的杂原子的4元至7元单环完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2，其中所述杂环基任选地被一个、两个或三个选自由卤代基、-OH、-O-C1-4烷基和氰基组成的组的取代基取代；
Het1表示含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的另外的杂原子的单环C-连接的4元至7元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；或含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的另外的杂原子的双环C-连接的6元至11元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；
其中所述杂环基在一个氮上任选地被选自由R6和-C(＝O)-R8组成的组的取代基取代；并且其中所述杂环基在一个或两个碳原子上任选地被总共一个、两个、三个或四个各自独立地选自由卤代基、R6、Het6a、Het6b、C1-4烷基、氧代基、-NR9aR9b和-OH组成的组的取代基取代；
Het2表示C-连接的吡唑基或三唑基；所述基团在一个氮原子上被R6a取代；
R6选自由以下项组成的组：
Het3；-C(＝O)-NH-R8；
任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代的C1-6烷基：Het3、Het4、Het6a、Het6b、Cy1、-CN、-OH、-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH-C1-4烷基、-C(＝O)-NH-C1-4烷基-C3-6环烷基、-C(＝O)-OH、-NR11aR11b和-NH-S(＝O)2-C1-4烷基；以及
任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代的C3-6环烷基：-CN、-OH、-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH-C1-4烷基、-NH-S(＝O)2-C1-4烷基，和任选地被一个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基选自由OH、-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH-C1-4烷基和-NH-S(＝O)2-C1-4烷基组成的组；
R6a表示被一个选自由-NR11aR11b、Het3a和Het6a组成的组的取代基取代的C1-6烷基；
R8表示任选地被一个、两个或三个各自独立地选自由-OH、卤代基、氰基、-NR11aR11b、Het3a和Het6a组成的组的取代基取代的C1-6烷基；
Het3和Het5各自独立地表示含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的单环C-连接的4元至7元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；或含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的双环C-连接的6元至11元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；
其中所述杂环基在一个碳原子上任选地被C1-4烷基、卤代基、-OH、-NR11aR11b或氧代基取代；并且其中所述杂环基在一个氮原子上任选地被C1-4烷基取代；
Het3a和Het5a各自独立地表示含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的另外的杂原子的单环C-连接的4元至7元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；或含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的另外的杂原子的双环C-连接的6元至11元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；
其中所述杂环基在一个碳原子上任选地被C1-4烷基、卤代基、-OH、-NR11aR11b或氧代基取代；并且其中所述杂环基在一个氮原子上任选地被C1-4烷基取代；
Het4和Het7各自独立地表示含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的单环C-连接的5元或6元芳族环；其中所述5元芳族环在一个氮原子上任选地被C1-4烷基取代；并且其中所述5元或6元芳族环在一个碳原子上任选地被-OH取代；
Het6a和Het8各自独立地表示含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的另外的杂原子的单环N-连接的4元至7元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；其中所述杂环基在一个或两个碳原子上任选地被总共一个、两个、三个或四个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：卤代基、-OH、氧代基、-(C＝O)-NR10aR10b、-O-C3-6环烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、氰基、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-O-C1-4烷基、-O-(C＝O)-NR10aR10b和-O-(C＝O)-C1-4烷基；并且其中所述杂环基在一个氮上任选地被选自由-C(＝O)-C1-4烷基和-(C＝O)-NR10aR10b组成的组的取代基取代；
Het8a各自独立地表示含有两个N原子和任选的一个选自O、S和N的另外的杂原子的单环N-连接的4元至7元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；其中所述杂环基在一个或两个碳原子上任选地被总共一个、两个、三个或四个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：卤代基、-OH、氧代基、-(C＝O)-NR10aR10b、-O-C3-6环烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷基-OH、-O-C1-4烷基、-O-(C＝O)-NR10aR10b和-O-(C＝O)-C1-4烷基；并且其中所述杂环基在一个氮上任选地被选自由-C(＝O)-C1-4烷基和-(C＝O)-NR10aR10b组成的组的取代基取代；
Het6b表示含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的另外的杂原子的双环N-连接的6元至11元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；其中所述杂环基在一个或两个碳原子上任选地被总共一个或两个各自独立地选自由C1-4烷基、-OH、氧代基、-(C＝O)-NR10aR10b、-NH-C(＝O)-C1-4烷基、-NH-C(＝O)-Cy3和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代；并且其中所述杂环基在一个氮上任选地被选自由-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-Cy3、-(C＝O)-C1-4烷基-OH、-C(＝O)-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基-NR11aR11b和C1-4烷基组成的组的取代基取代；
Cy1表示任选地被一个、两个或三个选自由以下项组成的组的取代基取代的C3-6环烷基：-OH、-NH-C(＝O)-C1-4烷基、C1-4烷基、-NH-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基和-O-C1-4烷基；
Cy2表示被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代的C3-7环烷基：-NR9aR9b；Het6a；Het6b；以及被一个或两个各自独立地选自由Het3a、Het6a、Het6b和-NR9aR9b组成的组的取代基取代的C1-6烷基；并且所述C3-7环烷基任选地被一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的附加取代基取代：卤代基、R6、C1-4烷基和-OH；
Cy3表示C3-7环烷基；其中所述C3-7环烷基任选地被一个、两个或三个卤代基取代基取代；
R9a和R9b各自独立地选自由以下项组成的组：氢；
C1-4烷基；C3-6环烷基；Het5；-C1-4烷基-R16；-C(＝O)-C1-4烷基-Het3a；-C(＝O)-R14；
被一个、两个或三个选自由卤代基、-OH、-O-C1-4烷基、-NR11aR11b和氰基组成的组的取代基取代的C3-6环烷基；以及
被一个、两个或三个选自由卤代基、-OH、-O-C1-4烷基、-NR11aR11b和氰基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
R11a、R11b、R13a、R13b、R15a、R15b、R17a和R17b各自独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组；
R10a和R10b各自独立地选自由氢、C1-4烷基和C3-6环烷基组成的组；
R14表示Het5a；Het8a；或者
被一个、两个或三个选自由-NR13aR13b和Het8a组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
R16表示-C(＝O)-NR17aR17b、-S(＝O)2-C1-4烷基、Het5、Het7或Het8。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中
Het表示含有一个、两个或三个氮原子和任选的羰基部分的单环5元或6元芳族环；其中所述单环5元或6元芳族环被一个C3-6环烷基取代，并且其中所述单环5元或6元芳族环任选地被一个或两个选自由氰基和C1-4烷基组成的组的另外的取代基取代；
R1b表示F；
Y1表示-O-；
R2表示氢；
U表示N；
n1、n2、n3和n4各自独立地选自1和2；
R4表示C1-5烷基；或者
R3选自由Het1和Cy2组成的组；
Het1表示含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的另外的杂原子的单环C-连接的4元至7元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；或含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的另外的杂原子的双环C-连接的6元至11元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；
其中所述杂环基在一个氮上任选地被选自由R6和-C(＝O)-R8组成的组的取代基取代；并且其中所述杂环基在一个或两个碳原子上任选地被总共一个、两个、三个或四个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：氧代基和-OH；
R6和R6a各自独立地选自由以下项组成的组：
Het4；任选地被一个或两个各自独立地选自由Het3、Het6a和Cy1组成的组的取代基取代的C1-6烷基；以及
C3-6环烷基；
R8表示-O-C1-6烷基；
Het3、Het3a、Het5和Het5a各自独立地表示含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的单环C-连接的4元至7元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；
其中所述杂环基在一个碳原子上任选地被C1-4烷基取代；
Het4和Het7各自独立地表示含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的单环C-连接的5元或6元芳族环，或含有一个、两个、三个或四个各自独立地选自O、S和N的杂原子的稠合双环C-连接的9元或10元芳族环；其中所述芳族环在一个氮原子上任选地被C1-4烷基或-(C＝O)-O-C1-4烷基取代；并且其中所述芳族环在一个或两个碳原子上任选地被总共一个或两个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：-OH、卤代基、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-NR11aR11b、C1-4烷基-NR11aR11b、-NH-C(＝O)-C1-4烷基、氰基、-COOH、-NH-C(＝O)-O-C1-4烷基、-NH-C(＝O)-NR10aR10b、–(C＝O)-O-C1-4烷基、-NH-S(＝O)2-C1-4烷基、Het8a、-C1-4烷基-Het8a、Het8b、Het9和-C(＝O)-NR10aR10b；
Het6a、Het8和Het8a各自独立地表示含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的另外的杂原子的单环N-连接的4元至7元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；其中所述杂环基在一个或两个碳原子上任选地被总共一个、两个、三个或四个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：卤代基、-OH、氧代基、-NH-C(＝O)-C1-4烷基、-NH-C(＝O)-Cy3、-(C＝O)-NR10aR10b、-O-C3-6环烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、氰基、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH和-O-C1-4烷基；并且其中所述杂环基在一个氮上任选地被选自由-C(＝O)-C1-4烷基和-(C＝O)-NR10aR10b组成的组的取代基取代；
Het6b和Het8b各自独立地表示含有一个N原子和任选的一个或两个各自独立地选自O、S和N的另外的杂原子的双环N-连接的6元至11元完全饱和杂环基，其中所述S原子能够被取代以形成S(＝O)或S(＝O)2；其中所述杂环基在一个或两个碳原子上任选地被总共一个或两个各自独立地选自由C1-4烷基、-OH、氧代基、-(C＝O)-NR10aR10b、-NH-C(＝O)-C1-4烷基、-NH-C(＝O)-Cy3和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代；并且其中所述杂环基在一个氮上任选地被选自由-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-Cy3和C1-4烷基组成的组的取代基取代；
Het9表示含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的单环C-连接的5元或6元芳族环；其中所述芳族环在一个或两个碳原子上任选地被C1-4烷基取代；
Cy1表示任选地被一个、两个或三个选自由-OH和C1-4烷基组成的组的取代基取代的C3-6环烷基；
Cy2表示C3-7环烷基；其中所述C3-7环烷基任选地被一个、两个、三个或四个各自独立地选自由R6、Het6a、Het6b、-NR9aR9b、-OH和C1-4烷基组成的组的取代基取代；
Cy3表示C3-7环烷基；其中所述C3-7环烷基任选地被一个、两个或三个卤代基取代基取代；
R9a和R9b各自独立地选自由以下项组成的组：氢；
C1-4烷基；C3-6环烷基；-C(＝O)-C1-4烷基；-C(＝O)-C3-6环烷基；Het5；Het7；-C1-4烷基-R16；-C(＝O)-C1-4烷基-Het3a；-C(＝O)-R14；以及
被一个、两个或三个选自由卤代基、-OH和-O-C1-4烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
R11a、R11b、R13a、R13b、R17a和R17b各自独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组；
R10a和R10b各自独立地选自由氢、C1-4烷基和C3-6环烷基组成的组；
R14表示-O-C1-4烷基；被一个、两个或三个选自由-O-C1-4烷基和卤代基组成的组的取代基取代的C3-6环烷基；或者
被一个、两个或三个选自由-O-C1-4烷基、-NR13aR13b和氰基组成的组的取代基取代的C1-4烷基；
R16表示-C(＝O)-NR17aR17b或-S(＝O)2-C1-4烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中
Het表示
5.根据权利要求1所述的化合物，其中U表示N。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中
Y1表示-O-。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1b表示F。
8.一种药物组合物，包含根据权利要求1至7中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。
9.一种用于制备根据权利要求8所述的药物组合物的方法，包括将药学上可接受的载体与治疗有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物混合。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求8所述的药物组合物，其用作药物。
11.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求8所述的药物组合物，其在预防或治疗癌症、骨髓增生异常综合征(MDS)和糖尿病中使用。
12.根据权利要求11所述用于用途的化合物或药物组合物，其中癌症选自白血病、骨髓瘤或实体瘤癌症，诸如前列腺癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、黑素瘤和成胶质细胞瘤。
13.根据权利要求12所述用于用途的化合物或药物组合物，其中所述白血病选自急性白血病、慢性白血病、骨髓性白血病、髓细胞性白血病、成淋巴细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性成淋巴细胞性白血病(CLL)、T细胞幼淋巴细胞白血病(T-PLL)、大颗粒淋巴细胞白血病、毛细胞白血病(HCL)、MLL重排白血病、MLL-PTD白血病、MLL扩增白血病、MLL阳性白血病和表现出HOX/MEIS1基因表达特征的白血病。
14.一种治疗或预防选自癌症、骨髓增生异常综合征(MDS)和糖尿病的病症的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求8所述的药物组合物。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述病症是癌症。
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