NO321324B1 - 4-(aminometyl)-piperidin benzamider, fremgangsmater ved fremstilling av forbindelsene, farmasoytiske sammensetninger innholdende disse og deres anvendelse - Google Patents

4-(aminometyl)-piperidin benzamider, fremgangsmater ved fremstilling av forbindelsene, farmasoytiske sammensetninger innholdende disse og deres anvendelse Download PDF

Info

Publication number
NO321324B1
NO321324B1 NO20012858A NO20012858A NO321324B1 NO 321324 B1 NO321324 B1 NO 321324B1 NO 20012858 A NO20012858 A NO 20012858A NO 20012858 A NO20012858 A NO 20012858A NO 321324 B1 NO321324 B1 NO 321324B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
compounds
hydrogen
mol
Prior art date
Application number
NO20012858A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20012858D0 (no
NO20012858L (no
Inventor
Ann Louise Gabrielle Meulemans
Michel Anna Josef De Cleyn
Henricus Jacobus Maria Gijsen
Jean-Paul Rene Marie A Bosmans
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20012858D0 publication Critical patent/NO20012858D0/no
Publication of NO20012858L publication Critical patent/NO20012858L/no
Publication of NO321324B1 publication Critical patent/NO321324B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser med formel (I) som har fordelaktige gastrointestinale egenskaper. Oppfinnelsen vedrører videre fremgangsmåter ved fremstilling av slike nye forbindelser, farmasøytiske sammensetninger omfattende nevnte nye forbindelser samt anvendelsen som en medisin av forbindelsene.
WO 93/05038, publisert 18. mars, 1993 (SmithKline Beecham PLC) bringer for dagen en rekke substituerte 4-piperidinylmetyl 8-amino-7-klor-l,4-benzodioksan-5-karboksamider med 5HT4-reseptorantagonistisk aktivitet.
WO 94/10174, publisert 11. mai, 1994 (SmithKline Beecham PLC) bringer for dagen en rekke substituerte 4-pyridinyl-metyl oksazino[3,2-a]indol-karboksamid-derivater med 5HT4-reseptorantagonistisk aktivitet.
WO 93/16072, publisert 19. august, 1993 bringer for dagen N-[(l-butyl-4-piperidinyl)-metyl]-6-klor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-8-karboksamid med 5HT-reseptorantagonistisk aktivitet .
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse skiller seg strukturelt fra de siterte, kjente forbindelser ved nærværet av en hydroksy eller en Ci_galkyloksygruppe i 3- eller 4-stillingen på piperidinenheten, ved nærværet av en metylengruppe mellom karbamoylgruppen og piperidinringen og ved fraværet av en aminogruppe i 4-stillingen på benza-midenheten.
Uventet har de foreliggende forbindelser med formel (I) fordelaktige gastrointestinale egenskaper.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse med formel (I)
en stereokjemisk isomer form derav, en W-oksidform derav, eller et farmasøytisk akseptabelt syre- eller base-addisjonssalt derav, hvori
-R<1->R<2-> er et bivalent radikal med formel
hvori i nevnte bivalente radikaler eventuelt ett eller to hydrogenatomer på det samme eller på et annet karbonatom kan være erstattet av metyl,
R<3> er fluor, klor eller brom;
R<4> er hydrogen eller Ci_6alkyl;
R<5> er hydrogen;
L er et radikal med formel
hvori hver Alk er Ci_i2alkandiyl; og
R<6> er hydrogen, cyano, amino, Ci_6alkylsulfonylamino,
aryl eller Het<1>;
R<7> er hydrogen, Ci_6alkyl, hydroksyCi_6alkyl, aryl eller
Het2 ;
X er 0 eller NR<8>; nevnte R<8> er hydrogen;
R<9> er Ci_6alkyl, Ci_6alkyloksy, hydroksy eller aryl;
Y er en direktebinding eller NR<10>, og R<10> er hydrogen;
R11 og R<12> kombinert med nitrogenatomet som bærer R11 og
R<12> kan danne en pyrrolidinylring; og
hver aryl representerer usubstituert fenyl eller fenyl substituert med halo; og
Het<1> og Het<2> er hver uavhengig valgt fra tetrahydrofuran; dioksolan; dioksolan substituert med Ci_6alkyl; dioksan; pyrimidinyl substituert med en eller to substituenter h<y>er uavhengig valgt fra hydroksy eller C^galkyloksy; pyrazinyl; pyrazinyl substituert med C^galkyl;
Het<1> kan også være et radikal med formel
Het<1> og Het<2> kan hver uavhengig også være valgt fra radikalet med formel
R<13> og R14 er Ci_4alkyl.
Som anvendt i de foregående definisjoner er halo generisk for fluor, klor, brom og jod; Ci_4alkyl definerer rette og forgrenede kjeder av mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 4 karbonatomer slik som, for eksempel, metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl og lignende; Ci_6alkyl er ment å inkludere Ci_4alkyl og de høyere homologer derav med 5 eller 6 karbonatomer, slik som, for eksempel, 2-metylbutyl, pentyl, heksyl og lignende; Ci.^alkandiyl definerer bivalente rette eller forgrenede kjeder av hydrokarbonradikaler inneholdende fra 1 til 12 karbonatomer slik som, for eksempel, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1, 6-heksandiyl, 1,7-heptandiyl, 1,8-oktandiyl, 1,9-nonandiyl, 1,10-dekandiyl, 1,11-undekandiyl, 1,12-dodekandiyl og de forgrenede isomerer derav. C^.galkandiyl er definert på en analog måte som C1_12alkandiyl. -OR<4->radikalet er fortrinnsvis plasser i 3- eller 4-stillingen på piperidinenheten.
Begrepet "stereokjemisk isomere former", som anvendt her, tidligere definerer alle de mulige isomere former som forbindelsene med formel (I) kan ha. Med mindre annet er nevnt eller indikert, betegner den kjemiske angivelse av forbindelser blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, nevnte blandinger inneholder alle diastereo-merer og enantiomerer med basismolekylstrukturen. Mer spesielt, kan stereogene sentre ha R- eller S-konfigurasjon; substituenter på bivalente cykliske (delvis) mettede radikaler kan ha enten cis- eller trans-konfigurasjon. Forbindelser omfattende dobbeltbindinger kan ha en E- eller Z-stereokjemi ved dobbeltbindingen. Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) er åpenbart ment å være omfattet innenfor rammen av denne oppfinnelse.
De farmasøytisk akseptable syre- og baseaddisjonssalter som nevnt over er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syre- og baseaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. De farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter kan beleilig oppnås ved å behandle baseformen med slike passende syrer. Passende syrer omfatter, for eksempel, uorganiske syrer slik som hydrohalosyrer, feks. saltsyre eller hydrobromsyre, svovel-, salpeter-, fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer slik som, for eksempel, eddik-, propan-, hydroksyeddik-, melke-, pyrodrue-, oksal- (dvs. etandisy-re), malon-, rav- (dvs. butandisyre), malein-, fumar-, eple-, vin-, sitron-, metansulfon-, etansulfon-, benzen-sulfon-, p-toluensulfon-, cyklam-, salisyl-, p-aminosalisyl-, pamoinsyre og lignende syrer.
Omvendt kan saltformene omdannes ved behandling med en passende base til den frie baseform.
Forbindelsene med formel (I) som inneholder et surt proton kan også omdannes til sine ikke-toksiske metall- eller aminaddisjonssaltformer ved behandling med passende organiske og uorganiske baser. Passende basesaltformer omfatter, for eksempel, ammoniumsaltene, alkali- og jordalkali-metallsaltene, feks. litium-, natrium-, kalium-, magnesi-um-, kalsiumsaltene og lignende, salter med organiske baser, feks. benzatin-, N-metyl-D-glukamin-, hydrabaminsal-tene, og salter med aminosyrer slik som, for eksempel, ar-ginin, lysin og lignende.
Begrepet addisjonssalt som anvendt her omfatter også sol-vatene som forbindelsene med formel (I) samt saltene derav, er i stand til å danne. Slike solvater er for eksempel hydrater, alkoholater og lignende.
Noen av forbindelsene med formel (I) kan også eksistere i sin tautomere form. Slike former, selv om de ikke er eks-plisitt indikert i formelen over, er ment å være inkludert innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse. For eksempel, når en aromatisk heterocyklisk ring er substituert med hydroksy kan ketoformen være den hovedsakelig populer-te tautomer.
W-oksidformene av forbindelsene med formel (I) , som kan fremstilles på kjente måter i faget, er ment å omfatte de forbindelser med formel (I) hvori ett eller flere nitro-genatomer er oksidert til W-oksidet. Spesielt er de W-oksider påtenkt hvori piperidinnitrogenet er W-oksidert. En gruppe interessante forbindelser består av de forbindelser med formel (I) hvori en eller flere av de føl-gende restriksjoner gjelder:
b) R<3> er fluor, klor eller brom; spesielt klor; eller
c) R<4> er hydrogen, metyl eller etyl, og -OR<4->radikalet er
plasser i 3- eller 4-stillingen på piperidinringen.
Mer interessante forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori det bivalente radikal -R<1->R<2-> har formel (a-2) , eller (a-4), hvori i nevnte bivalente radikaler eventuelt ett eller to hydrogenatomer på det samme eller et annet karbonatom er erstattet av metyl.
Andre mer interessante forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori det bivalente radikal -R<1->R<2-> har formel (a-3), (a-5), eller (a-7), hvori i nevnte bivalente radikaler eventuelt ett eller to hydrogenatomer på det samme eller et annet karbonatom er erstattet av metyl.
Ytterligere mer interessante forbindelser er de interessante forbindelser med formel (I) hvori R<4> er hydrogen eller metyl.
Spesielle forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori radikalet L har formel -Alk-R<6> (b-1) hvori R<6> er hydrogen, cyano eller Het<1> og Het<1> er tetrahydrofuran; dioksolan; dioksolan substituert med Ci_galkyl; dioksan.
Andre spesielle forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori radikalet L har formel -Alk-X-R<7> (b-2) hvori X er 0 og R<7> er hydrogen, Ci.galkyl eller hydroksyC1_4alkyl.
Enda andre spesielle forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori radikalet L har formel -Alk-Y-C(=0)-R<9> (b-3) hvori Y er en direktebinding og R<9> er C-L.galkyl, Cx_gal-kyloksy eller hydroksy.
Spesielle forbindelser er de mer interessante forbindelser hvori -OR<4->radikalet, som fortrinnsvis representerer hydroksy, er plasser i 3-stillingen på piperidinenheten som har trans-konfigurasjon, dvs. -OR<4->radikalet er i trans-stillingen i forhold til metylenet på piperidinenhetet.
Andre spesielle forbindelser er de mer interessante forbindelser hvori -OR<4->radikalet er plassert i 4-stillingen på piperidinenhetet.
Foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori det bivalente radikal -R<1->R<2-> er et radikal med formel (a-3) eller (a-5), -OR<4->radikalet er plassert i 3-stillingen på piperidinenhetet som har trans-konfigurasjon, og L har formel -Alk-Y-C(=0)-R<9> (b-3) hvori Y er en direktebinding og R<9> er Ci_6alkyloksy eller hydroksy.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse kan generelt fremstilles ved å W-alkylere et intermediat med formel (III) med et intermediat med formel (II) , hvori W er en passende utgående gruppe slik som, for eksempel, halo, feks. fluor, klor, brom, jod, eller i noen tilfeller kan W også være en sulfonyloksygruppe, feks. metansulfonyloksy, benzensulfonyloksy, trifluormetansulfonyloksy og lignende reaktive utgående grupper. Reaksjonen kan utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som, for eksempel, acetonitril, og eventuelt i nærvær av en passende base slik som, for eksempel, natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller trietylamin. Omrøring kan øke reaksjonshastigheten. Reaksjonen kan beleilig utføres ved en temperatur som strekker seg mellom romtemperatur og reflukstemperaturen til reaksj onsblandingen.
Alternativt kan forbindelser med formel (I) også fremstilles ved å reduktivt W-alkylere et intermediat med formel (III) med et intermediat med formel L'=0 (IV), hvori L'=0 representerer et derivat med formel L-H hvori to geminale hydrogenatomer er erstattet av oksygen, ved å følge kjente reduktive W-alkyleringsprosedyrer i faget.
Den reduktive W-alkylering kan utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som, for eksempel, diklormetan, etanol, toluen eller en blanding derav, og i nærvær av et reduksjonsmiddel slik som, for eksempel, et borhydrid, feks. natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid eller triacetok-syborhydrid. Det kan også være passende å anvende hydrogen som et reduksjonsmiddel i kombinasjon med en passende katalysator slik som, for eksempel, palladium-på-tjærekull eller platina-på-tjærekull. I tilfelle hydrogen anvendes som reduksjonsmiddel, kan det være fordelaktig å tilsette et dehydratiseringsmiddel til reaksjonsblandingen slik som, for eksempel, aluminium tert-butoksid. For å for-hindre den videre uønskede hydrogenering av visse funksjo-nelle grupper i reaktantene og reaksjonsproduktene, kan det også være fordelaktig å tilsette en passende katalysator-gift til reaksjonsblandingen, feks. tiofen eller kino-lin-svovel. For å øke reaksjonshastigheten, kan temperatu-ren heves i et område mellom romtemperatur og reflukstemperaturen til reaksjonsblandingen og eventuelt kan trykket til hydrogengassen heves.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (V) med et karboksylsyrederivat med formel (VI) eller et reaktivt funksjonelt derivat derav, slik som, feks. karbonylimidazolderivater eller blan-dede anhydrider. Amidbindingsdannelsen kan utføres ved omrøring av reaktantene i et passende løsningsmiddel, eventuelt i nærvær av en base, slik som natriumimidazolid eller trietylamin.
Videre kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved karbonylering av et intermediat med formel (VII), hvori x er brom eller jod, i nærvær av et intermediat med formel
(V) .
Karbonyleringsreaksjonen kan utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som, feks. acetonitril eller tetrahydrofuran, i nærvær av en passende katalysator og en passende base slik som et tertiært amin feks. trietylamin, og ved en temperatur som strekker seg mellom romtemperatur og reflukstemperaturen til reaksjonsblandingen. Passende ka-talysatorer er, for eksempel, palladium(trifenylfosfin)-komplekser. Karbonmonoksid administreres ved atmosfære-trykk eller ved et øket trykk. Analoge karbonylerings-reaksjoner er beskrevet i kapitel 8 i "Palladium reagents in organic synthesis", Academic Press Ltd., Benchtop Edi-tion 1990, av Richard P. Heck; og referansene sitert deri.
Forbindelsene med formel (I) kan videre fremstilles ved å omdanne forbindelser med formel (I) til hverandre i henhold til kjente gruppetransformasjonsreaksjoner i faget. For eksempel, i forbindelser med formel (I) hvori L er et radikal med formel -Alk-R<6> og R<6> er cyano kan nevnte cyano omdannes til amino ved å anvende kjente hydrogenerings-prosedyrer i faget slik som, f eks. hydrogener ing ved å anvende Raney-nikkel som en katalysator.
Startmaterialene og noen av intermediatene er kjente forbindelser og er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles i henhold til konvensjonelle reaksjonsprosedyrer generelt kjent i faget. For eksempel kan en rekke intermediater med formel (VI) fremstilles ifølge kjente metoder i faget beskrevet i EP-0389037.
Et intermediat med formel (III) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (VIII), hvori PG representerer en passende beskyttelsesgruppe, slik som for eksempel en tert-butoksykarbonyl eller en benzylgruppe eller en fotofjernbargruppe, med en syre med formel (VI), eller et passende reaktivt funksjonelt derivat derav, slik som for eksempel karbonylimidazolderivater, og etterfølgende avbeskyttelse av det således dannede intermediat, dvs. fjerning av PG ved kjente metoder i faget.
Et intermediat med formel (V) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (X), med et intermediat med formel (II). Intermediatet med formel (X) kan fremstilles ved avbeskyttelse av et intermediat med formel (VIII) .
I noen tilfeller kan det være passende å beskytte aminfunksjonaliteten som bærer R<5->radikalet i den over beskrevne reaksjonssekvens. Beskyttelsesgrupper for aminfunksjo-ner er kjent i faget. Disse beskyttende grupper kan deretter fjernes på et passende tidspunkt i løpet av den videre syntese.
Intermediater med formel (VIII-a), som er intermediater med formel (VIII) hvori PG<1> er en beskyttende gruppe hvilken ikke kan fjernes ved hydrogenering slik som feks. en tert-butoksykarbonyl, kan fremstilles ifølge skjema 1.
I skjema 1 omdannes et intermediat med formel (XI-a) til et intermediat med formel (XII), hvori W<1> er en utgående gruppe slik som halo eller sulfonyloksy. Deretter behand-les intermediat (XII) med et intermediat med formel (XIII), hvori PG<2> er en beskyttende gruppe hvilken kan fjernes ved hydrogenering slik som, feks. benzyl. Fjerning av beskyttelsesgruppen PG<2> fra intermediat (XIV) gir intermediater med formel (VIII-a).
Intermediater med formel (VIII-a-1), definert som intermediater med formel (VIII-a) hvori R<4> er metyl, kan fremstilles som beskrevet i skjema 2.
I skjema 2 omdannes et intermediat med formel (XI-a), hvori R<4a> er hydrogen til et intermediat med formel (XII-1), hvori W<2> er en passende utgående gruppe slik som feks. en tosylatgruppe. Deretter omdannes den sekundære hydroksy i intermediat (XII-1) , dvs. -OR<4a->enheten til en metoksy ved å anvende passende metyleringsbetingelser slik som feks. behandling med natriumhydrid i tetrahydrofuran og tilsetting av metyljodid. Omdannelse av intermediat (XX) til intermediat (VIII-a-1) kan gjøres ved å anvende kjente reaksj onsprosedyrer.
I et aspekt av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes nye forbindelser med formel (IX) hvori R<15> og R<16> hver uavhengig er valgt fra hydrogen eller en beskyttelsesgruppe PG, og R<4> og R<5> er som definert over. Passende beskyttelsesgrupper PG er, f eks. Ci_4alkylkarbonyl, Ci_4alkylok-sykarbonyl, trihalometylkarbonyl, difenylmetyl, trifenyl-metyl eller arylmetyl, hvori aryl er fenyl eventuelt substituert med opp til to substituenter valgt fra Ci_4alkyl-oksy eller halo. De nye forbindelser med formel (IX) omfatter intermediatene med formel (VIII), (X) og (XIV).
Intermediater med formel (XI-a), hvori PG<1> er en beskyttende gruppe som ikke kan fjernes ved hydrogenering slik som feks. en tert-butoksykarbonyl, kan omdannes til intermediater med formel (XI-b), hvori PG<2> er en beskyttende gruppe som kan fjernes ved hydrogenering slik som, feks. benzyl, ved å anvende en passende avbeskyttelse - beskyttelsesreaksjonssekvens. Omvendt kan også intermediater med formel (XI-b) omdannes til intermediater med formel (XI-a).
Et intermediat med formel (XI-b), hvori -OR<4->enheten er lo-kalisert i 3-stillingen på piperidinenhetet, R<4> er et hydrogen og PG<2> er en benzylgruppe, som har trans-konfigurasjonen, er kjent fra «J. Med. Chem., 16, s. 156-159
(1973). Artikkelen beskriver også et intermediat med formel (XIX), hvori -OR<4->enheten er plassert i 3-stillingen på piperidinenhetet og R<4> er et hydrogen som har trans-konfigurasjon .
Intermediater med formel (XI-1-a) er definert som intermediater med formel (XI-a) hvori -OR<4->enheten er plassert i 3-stillingen på piperidinenhetet.
Disse intermediater med formel (XI-1-a) hvori R<4> er Ci_6alkyl og som har cis-konfigurasjon kan fremstilles ved hydrogenering av et intermediat med formel (XVI) ved å følge kjente metoder i faget. Intermediatet (XVI), hvori PG<1> og PG<2> er som definert over, kan fremstilles ved å reagere et beskyttet piperidon med formel (XV) med et fos-foniumreagens med formel [ (aryl) 3P-CH2-0-PG2] +-halid", under passende betingelser for å utføre en Wittig-type reaksjon. Etterfølgende fjerning av PG<2> gir intermediater med formel (XI-1-a) som har cis-konfigurasjonen.
En måte å fremstille et intermediat med formel (XI-1-b) som har trans-konfigurasjonen ble funnet. Den nye fremstilling starter fra et intermediat med formel (XI-1-b) som har cis-konfigurasjon eller fra et intermediat med formel (XVII) som har cis-konfigurasjon. I intermediatene med formel (XI-1-b) og (XVII) er PG<2> som definert over, R<4a >er hydrogen, Ci-galkyl eller en beskyttelsesgruppe slik som for eksempel, benzyl, tert-butoksykarbonyl og lignende.
Inversjonsreaksjonen utføres i et passende løsningsmiddel, slik som, for eksempel en eter, feks. tetrahydrofuran i nærvær av CuO.Cr203 under en hydrogenatmosfære og i nærvær av en passende base, slik som, for eksempel kalsiumoksid.
Det foretrukne hydrogentrykk og reaksjontemperatur er avhengig av startmaterialet. Startende fra cis-(XI-1-b) strekker hydrogentrykket seg fortrinnsvis fra 900 til 2000 kPa (målt ved romtemperatur) og reaksjonstemperaturen strekker seg fra romtemperatur opp til 200°C, fortrinnsvis er reaksjonstemperaturen ca 120°C.
Når det startes fra cis-(XVII), strekker det foretrukne hydrogentrykk seg fra 1500 kPa til 2200 kPa, fortrinnsvis mellom 1800 kPa til 2000 kPa. Reaksjonstemperaturen er mellom 100°C og 200°C, fortrinnsvis på ca 125°C. Tilsyne-latende oppnås en likevekt, typisk med et diastereomert-forhold på ca 65:35 (trans : cis) som bestemt ved gasskro-matografi. Via omkrystallisasjon er det imidlertid mulige å rense den ønskede trans-isomer. Et passende løsnings-middel for omkrystallisasjon er en eter, feks. diisopropyleter.
Det rene intermediat med formel trans-(XI-1-b) som har trans-konfigurasjon kan også oppnås ved kromatografiske teknikker, slik som, for eksempel gravitasjonskromatografi eller (H)PLC, startende fra cis/trans-blandingen av intermediatet (XI-1-b).
Intermediater med formel (XXXV), hvori PG2 er som definert over og X representerer OH, NH-PG, NH2, kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XVIII) med boran eller et boranderivat. Boran selv er kommersielt tilgjenge-lig feks. som et boran-tetrahydrofurankompleks. Boranderivater, spesielt kirale boranderivater, er også kommersielt tilgjengelige. Reaksjonen med boran utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel, fortrinnsvis en eter, feks. tetrahydrofuran. Mens boranet eller boranderivatet tilsettes holdes reaksjonsblandingen ved temperaturer under 0°C, interessant ved en temperatur på ca - 30°C. Etter tilsetning av boranet eller boranderivatet til reaksjonsblandingen tillates blandingen å bli varmet opp mens omrø-ringen fortsetter. Blandingen omrøres i flere timer. Deretter tilsettes et hydroksid, feks. natriumhydroksid samt et peroksid, feks. hydrogenperoksid og reaksjonsblandingen omrøres ved hevede temperaturer i flere timer. Etter denne behandling ble reaksjonsproduktet isolert på kjent måte i faget.
I noen tilfeller, kan det være passende å beskytte hydroksy- eller aminfunksjonaliteten i intermediatene med formel (XVIII) i den over beskrevne reaksjonssekvens. Beskyttelsesgrupper for hydroksy- eller aminfunksjonaliteter er kjent i faget. Disse beskyttelsesgrupper kan deretter fjernes ved det passende tidspunkt under den videre syntese.
Intermediater med formel (XVIII) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XXI), hvori PG<2> er som definert over og W er en utgående gruppe som definert over, med et intermediat med formel (XXII), hvori X representerer OH, NH2, og etterfølgende reduksjon av det oppnådde intermediat (XXIII) med natriumborhydrid, som gir intermediater med formel (XVIII).
Reaksjonsprosedyren kan også anvendes for å fremstille intermediater med formel (V). Følgelig reageres et intermediat med formel (II) med et intermediat med formel (XXII) og det således oppnådde intermediat med formel (XXIV) reduseres til et intermediat med formel (XXV) ved å anvende natriumborhydrid. Deretter omdannes intermediatene med formel (XXV) til intermediater med formel (XXVI) ved å anvende den over beskrevne reaksjonsprosedyre for omdannelsen av intermediater (XVIII) til intermediater med formel trans-(XI-b).
I noen tilfeller kan det være passende å beskytte radialet X, dvs. hydroksyen til aminfunksjonaliteten, i intermediatene med formel (XVII),. (XXIV), (XXV) eller (XXVI) i den over beskrevne reaksjonssekvens. Beskyttelsesgrupper for hydroksy- eller aminfunksjonaliteter er kjent i faget. Disse beskyttelsesgrupper kan så fjernes ved det passende tispunkt i løpet av den videre syntese.
Intermediater med formel (XXVI) kan omdannes til intermediater med formel (V) som har trans-konfigurasjon, ved å anvende en reaksjonsprosedyre som beskrevet over i skjema 1 eller skjema 2.
Intermediater med formel (VIII-a) er definert som intermediater med formel (VIII) hvori -OR<4->enheten er plassert i 4-stillingen på piperidinenheten og R<4> er hydrogen.
Intermediatene med formel (VIII-a) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XXVII) med nitrometan under passende reaksjonsbetingelser, slik som, feks. na-triummetoksid i metanol, og deretter omdanne nitrogruppen til en amingruppe, for derved å gi intermediatene med formel (VIII-a).
Intermediater med formel (V-a), definert som intermediater med formel (V) hvori R<5> er hydrogen og -OR<4> er en OH-gruppe plasser i 3-stillingen på piperidinenhetet som har en trans-konfigurasjon, kan fremstilles som følger:
Et intermediat med formel (II) reageres med et intermediat med formel (XXIX), hvori PG<3> er en passende beskyttelsesgruppe slik som p-toluensulfonyl, og det således erholdte intermediat med formel (XXX) reduseres til et intermediat med formel (XXXI) ved å anvende natriumborhydrid. Deretter omdannes intermediatene med formel (XXXI) til intermediater med formel (XXXII) ved å anvende den over beskrevne reaksjonsprosedyre for omdannelsen av intermediater (XVIII) til intermediater med formel trans-(XI-b). Etterføl-gende fjerning av beskyttelsesgruppen PG<3> fra intermediater (XXXII) gir intermediatene med formel (V-a).
Intermediater med formel (V-b), definert som intermediater med formel (V) hvori R<5> er hydrogen og -OR<4->enheten er plasser i 3-stillingen på piperidinenhetet som har en trans-konfigurasjon, kan fremstilles ved å reagere intermediater med formel (XXXIII) med litiumcyanid og deretter reduksjon av intermediatene med formel (XXXIV). Når omdannelsen av intermediater (XXXIII) til intermediater (XXXIV) utføres i nærvær av et passende alkyleringsmiddel slik som, feks. dimetylsulfat eller dietylsulfat, (se for eksempel eksempel A.10.a) konverteres -OR<4->radikalet fra en hydroksygruppe til en alkyloksygruppe. I fravær av et passende alkyleringsmiddel, representerer -OR<4->enheten en hydroksygruppe. Omdannelse fra intermediater (XXXIV) til intermediater (V-b) kan gjøres ved å anvende kjente prose-dyrer i faget for konvertering av en cyanogruppe til en aminogruppe (se for eksempel eksempel A.lO.b).
Den over beskrevne reaksjon kan også anvendes for å lage intermediater hvori radikalet L er erstattet av en passende beskyttelsesgruppe.
Forbindelsene med formel (I), N-oksidformene, prodrogene derav, de farmasøytisk akseptable salter og de stereoiso-mere former derav innehar fordelaktige gastrointestinale egenskaper.
De fleste av intermediatene med formel (III) har vist seg
å ha analog aktivitet som sluttforbindelsene med formel
(I) .
De fordelaktige gastrointestinale egenskaper til forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse demostreres ved deres 5HT4-antagonistiske aktivitet som beskrevet i eksempel Cl. Effekten på gastrisk funksjon til de foreliggende 5HT4-antagonistiske forbindelser kan demonstreres i et eksperiment hvor gastrisk funksjon er svekket, eller sen-ket, ved forhåndsbehandling med en 5-HT-transporterinhibitor (feks. fluvoksamin) og deretter nor-malisert ved administrasjon av en 5HT4-antagonistisk forbindelse av den foreliggende oppfinnelse. Dette in vivo-eksperiment er utførelig beskrevet i WO-97/29739 på side 8 til 10.
I lys av de fordelaktige gastrointestinale egenskaper til forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse, kan de foreliggende forbindelser generelt anvendes i behandlingen eller profylaksen av gastrointestinale tilstander slik som hypermotilitet, irritabelt tarmsyndrom (IBS), forstoppelse- eller diaré-dominerende IBS, smerte- og ikke-smerte-dominerende IBS, tarm-hypersensitivitet og reduksjonen av smerte forbundet med gastrointestinal hypersensitivitet og/eller hyperaktivitet.
Det er også antatt at forbindelsene med formel (I) er nyt-tige i forebyggingen eller profylaksen av dyspepsi. Dys-peptiske symptomer er for eksempel epigastrisk trykk, en mangel på appetitt, følelse av metthet, tidlig metthet, kvalme, oppkast, oppblåsthet og gassformig oppstøt.
I lys av nytten av forbindelsene med formel (I), følger
det at forbindelsene kan brukes i en fremgangsmåte ved behandling av varmblodige dyr, inklusive mennesker, (her generelt kalt pasienter) som lider av gastrointestinale tilstander slik som irritable tarm syndrom (IBS). Følgelig
kan forbindelsene med formel I brukes i en fremgangsmåte ved behandling for å lindre pasienter som lider av tilstander slik som hypermotilitet, irritable tarm syndrom (IBS), forstoppelse- eller diaré-dominerende IBS, smerte-og ikke-smerte- dominerende IBS, tarm hypersensitivitet, og reduksjonen av smerte forbundet med gastrointestinal hypersensitivitet og/eller hyperaktivitet.
Forbindelsene med formel (I) kan også potensielt anvendes ved andre gastrointestinale forstyrrelser, slik som de assosiert med øvre tarm motilitet. Spesielt, er de av po-tensiell anvendelse i behandlingen av gastriske symptomer på gastroøsofageal reflukssykdom, slik som halsbrann (inklusive episodisk halsbrann, nattlig halsbrann og mål-tidsindusert halsbrann).
Således tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I) for anvendelse som en medisin, og spesielt anvendelsen av forbindelser med formel (I) for fremstillingen av en medisin for å behandle gastrointestinale tilstander slik som hypermotilitet, IBS, forstoppelse- eller diaré-dominerende IBS, smerte- og ikke-smerte dominerende IBS, tarm hypersensitivitet og reduksjonen av smerte assosiert med gastrointestinal hypersensitivitet og/eller hyperaktivitet. Både profylaktisk og terapeutisk behandling er forutsett.
For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse, kombineres en effektiv mengde av den spesielle forbindelse, i base- eller syreaddisjonssaltform, som den aktive ingrediens i tett blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan ha en vid variasjon av former avhengig av preparatformen ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønskelig i enhetsdoseringsform egnet, fortrinnsvis, for administrasjon oralt, rektalt eller ved parenteral injeksjon. For eksempel, for fremstilling av sammensetningene i oral do-seringsform, kan alle de vanlige farmasøytiske medier benyttes, slik som, for eksempel, vann, glykoler, oljer, al-koholer og lignende i tilfellet av orale flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, eliksirer og løsning-er; eller faste bærere slik som stivelser, sukkere, kao-lin, smøremidler, bindemidler, desintegrerende midler og lignende i tilfellet av pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres enkle administrasjon representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsenhetsform, i hvilket tilfelle faste farmasøytis-ke bærere åpenbart anvendes. For parenterale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre ingredienser, for eksempel, for å hjelpe på løslighet, kan inkluderes. Injiserbare løsninger kan for eksempel fremstilles hvor bæreren omfatter saltløsning, glukoseløsning eller en blanding av salt- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan benyttes. I sammensetningene passende for perkutan administrasjon, omfatter bæreren eventuelt et penetrasjonsforsterkende mid-del og/eller et passende fuktemiddel, eventuelt kombinert med passende additiver av enhver natur i mindre proporsjo-ner, der additivene ikke forårsaker en signifikant skade-lig effekt på huden. Additivene kan lette administrasjonen til huden og/eller kan være til hjelp ved fremstilling av de ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan administreres på forskjellige måter, feks. som et transder-malt plaster, som en "spot-on", som en salve. Syreaddisjonssalter av (I) er på grunn av deres økte vannløslighet over den tilsvarende baseform, åpenbart mer egnet i fremstillingen av vandige sammensetninger.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de tidligere nevnte farmasøytiske sammensetninger i doseringsenhetsform for å lette administrasjon og uniformitet av dosering. Dose-ringsenhetsf orm som anvendt i beskrivelsen og kravene her refererer til fysisk diskrete enheter passende som enhets-doseringer, hver enhet inneholdende en forhåndsbestemt kvantitet aktiv ingrediens beregnet for å frembringe den ønskede terapeutiske effekt i assosiasjon med den krevede farmasøytiske bærer. Eksempler på slike doseringsenhets-former er tabletter (inklusive skårne eller belagte tabletter) , kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskjefuller, spsieskjeful-ler og lignende, og segregerte multipler derav.
For oral administrasjon kan de farmasøytiske sammensetninger ha form av faste doseformer, for eksempel tabletter (både bare svelgbare og tyggbare former), kapsler eller gelkapsler, fremstilt på konvensjonelle måter med farmasøytisk akseptable eksipienter slik som bindemidler
(feks. pregelatinisert maisstivelse, polyvinylpyrrolidon eller hydroksypropylmetylcellulose); fyllmidler (feks. laktose, mikrokrystallinsk cellulose eller kalsiumfosfat); smøremidler feks. magnesiumstearat, talk eller silika); desintegrerende midler (feks. potetstivelse eller natrium-stivelseglykollat); eller fuktemidler (feks. natrium-laurylsulfat). Tablettene kan belegges ved metoder som er velkjente i faget.
Flytende preparater for oral administrasjon kan ha form av, for eksempel, løsninger, siruper eller suspensjoner, eller de kan presenteres som et tørrprodukt for konstitu-sjon med vann eller annet passende vehikkel før anvendelse. Slike flytende preparater kan fremstilles på konvensjonelle måter, eventuelt med farmasøytisk akseptable additiver slik som suspensjonsmidler (feks. sorbitolsirup, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose eller hydro-generte spiselige fett); emulgeringsmidler (feks. lecitin eller akasie); ikke-vandige vehikler (feks. mandelolje, oljeaktige estere eller etylalkohol); og konserveringsmid-ler (feks. metyl eller propyl p-hydroksybenzoater eller sorbinsyre).
Farmasøytisk akseptable søtnere omfatte fortrinnsvis i det minste en intens søtner slik som sakkarin, natrium- eller kalsiumsakkarin, aspartam, acesulfamkalium, natriumcykla-mat, alitam, en dihydrochalkon søtner, monellin, steviosid eller sukralose (4,1',6'-triklor-4, 1',6'-trideoksygalafcto-sakkarose), fortrinnsvis sakarin, natrium- eller kalsium-sakarin, og eventuelt en volumiøs søtner slik som sorbi-tol, mannitol, fruktose, sakkarose, maltose, isomalt, glu-kose, hydrogenert glukosesirup, xylitol, karamell eller honning.
Intense søtnere anvendes passende i lave konsentrasjoner. For eksempel, i tilfellet av natriumsakarin, kan konsen-trasjonen strekke seg fra 0,04% til 0,1% (vekt/vol) basert på totalvolumet av sluttformuleringen, og er fortrinnsvis ca 0,06% i lav-doseringsformuleringer og ca 0,08% i de med høy-dosering. Den volumiøse søtner kan effektivt anvendes i større kvantiteter som strekker seg fra ca 10% til ca 35%, fortrinnsvis fra ca 10% til 15% (vekt/vol).
De farmasøytisk akseptable smaker som kan maskere de bit-tert smakende ingredienser i lav-doseringsformuleringene er fortrinnsvis fruktsmaker slik som kirsebær-, bringebær-, solbær- eller jordbærsmak. En kombinasjon av to smaker kan gi svært gode resultater. I høy-doseringsformuleringene kan sterkere smaker være krevet slik som karamell sjokoladesmak, frisk peppermynte- smak, fantasismak og lignende farmasøytisk akseptable sterke smaker. Hver smak kan være tilstede i sluttsammensetningen i en konsentrasjon som strekker seg fra 0,05% til 1% (vekt/vol). Kombi-nasjoner av de sterke smaker anvendes fordelaktig. Fortrinnsvis anvendes en smak som ikke undergår noen endring eller tap av smak og farge under de sure tilstander i for-muleringen .
Formuleringene av den foreliggende oppfinnelse kan eventuelt inkludere et anti-flatulensmiddel, slik som simeti-kon, alfa-D-galaktosidase og lignende.
Forbindelsene av oppfinnelsen kan også formuleres som de-potpreparater. Slike langtidsvirkende formuleringer kan
administreres ved implantasjon (for eksempel subkutant eller intramuskulært) eller ved intramuskulær injeksjon. Således kan, for eksempel, forbindelsene formuleres med passende polymere eller hydrofobe materialer (for eksempel
som en emulsjon i en akseptabel olje) eller ionebytter-re siner, eller som tungtløslige derivater, for eksempel som et tungtløslig salt.
Forbindelsene av oppfinnelsen kan formuleres for parenteral administrasjon ved injeksjon, passende intravenøs, intramuskulær eller subkutan injeksjon, for eksempel ved bo-lusinjeksjon eller kontinuerlig intravenøs infusjon. Formuleringer for injeksjon kan presenteres i enhetsdoseringsform feks. i ampuller eller i multidosebeholdere, med et tilsatt konserverigsmiddel. Sammensetningene kan ha slike former som suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i oljeaktige eller vandige vehikler, og kan inneholde for-muleringsmidler slik som isotoniserings-, suspensjons-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive ingrediens kan være i pulverform for kon-stitusjon med et passende vehikkel, feks. Sterilt, pyro-genfritt vann før anvendelse.
Forbindelsene av oppfinnelsen kan også formuleres i rekta-le sammensetninger slik som stikkpiller eller reten-sjonsklyster, feks. inneholdende konvensjonelle stikkpil-lebaser, slik som kakaosmør eller andre glyserider.
For intranasal administrasjon kan forbindelsene av oppfinnelsen anvendes, for eksempel, som en flytende spray, som et pulver eller i form av dråper.
Generelt er det tenkt at en terapeutisk effektiv mengde vil være fra ca 0,001 mg/kg til ca 2 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis fra ca 0,02 mg/kg til ca 0,5 mg/kg kroppsvekt. En fremgangsmåte for behandling kan også inkludere å administrere den aktive ingrediens i et regime på mellom to eller fire inntak per dag.
Eksperimentell del
I prosedyrene beskrevet heretter ble de følgende for-kortelser anvendt: "ACN" står for acetonitril; "THF" står for tetrahydrofuran; "DCM" står for diklormetan; "DIPE" står for diisopropyleter; "EtOAc" står for etylacetat; "NH40AC" står for ammoniumacetat; "HOAc" står for eddik-syre; "MIK" står for metylisobutylketon.
For noen kjemikalier anvendes den kjemiske formel, feks. NaOH for natriumhydroksid, NasCO^ for natriumkarbonat, K2CO3 for kaliumkarbonat, H2 for hydrogengass, MgS04 for magnesiumsulfat, CuO.Cr203 for kobberkromit, N2 for nitro-gengass, CH2Cl2 for diklormetan, CH3OH for metanol, NH3 for ammoniakk, HC1 for saltsyre, NaH for natriumhydrid, CaC03 for kalsiumkarbonat, CO for karbonmonoksid og KOH for ka-1iumhydroksid.
A. Fremstillincr av intermediatene
Eksempel A. l
a) En løsning av 4-pyridinmetanol (1,84 mol) i ACN (1000 ml) ble tilsatt til en løsning av benzylklorid (2,2 mol) i
ACN (1000 ml) og reaksjonsblandingen ble refluksert i 3 timer, avkjølt til romtemperatur og dampet inn. Residuet ble suspendert i dietyleter, filtrert og tørket, hvilket ga 1-(fenylmetyl)-4-(hydroksy-metyl)-pyridinylklorid (411 g, 97%). b) 1-(Fenylmetyl)-4-(hydroksymetyl)-pyridinylklorid (0,87 mol) ble løst i metanol (2200 ml) og avkjølt til -20°C. Natriumborhydrid (1,75 mol) ble tilsatt porsjonsvis under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter og vann (200 ml) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble delvis dampet inn, vann ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med DCM. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og dampet inn. Residuet ble renset over silikagel (eluent: DCM), hvilket ga 155 g 1,2,3,6-tetrahydro-l-(fenylmetyl)-4-pyridinmetanol.
Eksempel A. 2
a) En løsning av 1,2,3,6-tetrahydro-l-(fenylmetyl)-4-pyridinmetanol (0,5 mol) i THF (1000 ml) ble avkjølt til
-30°C og ble tilsatt dråpevis under en nitrogenatmosfære til en løsning av boran i THF (1 M, 1000 ml) mens reaksjonsblandingen ble holdt ved en temperatur mellom -20°C og -30°C. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen om-
rørt i 4 timer, tillatt å varme opp til romtemperatur og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -10°C og vann (25 ml) ble tilsatt dråpevis. Deretter, samtidig, ble NaOH (3M i vann, 70 ml) og hydrogenperoksidet (30% løsning i vann, 63,3 ml) tilsatt dråpevis mens reaksjonsblandingen ble holdt ved en temperatur på -10°C. Igjen ble NaOH (50% i vann, 140 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved refluks i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert. Filtratet ble dampet inn. Det resulterende presipitat ble løst i vann (500 ml) og mettet med K2CO3. Produktet ble ekstrahert med DCM. Den resulterende løsning ble tørket over MgS04 og dampet inn. Residuet ble krystallisert fra DIPE/CH3CN. Etter flere krystallisasjoner ble (±)-trans-1-(fenyl-metyl)-3-hydroksy-4-piperidinmetanol erholdt (Ut-bytte : 50,1%)
b) En blanding av (±)-trans-1-(fenylmetyl)-3-hydroksy-4-piperidinmetanol (17,8 g, 0,085 mol) (allerede beskrevet i
J. Med. Chem. , 16, s. 156-159 (1973)) i metanol (250 ml) ble hydrogenert, ved 50°C, med palladium på aktivert karbon (10%, 2 g) som katalysator. Etter opptak av H2 (1 ekvivalent) , ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn, hvilket ga 12 g (±)-trans-3-hydroksy-4-pipe-ridinmetanol (interm. l-a) (anvendt i neste reaksjonstrinn uten videre rensing). Den tilsvarende cis-isomer er kjent fra J. Org. Chem., 34» s. 3674-3676 (1969).
c) En blanding av intermediat (l-a) (0,086 mol) i DCM (250 ml) ble omrørt ved romtemperatur. En løsning av di-tert-butyldikarbonat (BOC-anhydrid) (0,086 mol) i DCM (50 ml) ble tilsatt dråpevis og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved romtemperatur. En olje presipiterte. Metanol (60 ml) ble tilsatt og den resulterende reaksjonsløs-ning ble omrørt i 60 min ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 13,7 g (68,8%) 1,1-dimetyletyl (trans)-3-hydroksy-4-(hydroksy-metyl)-1-piperidinkarboksylat (intermediat 1-b). d) Intermediat (1-b) (0,087 mol) ble løst i kloroform (400 ml) og pyridin (7,51 ml). Løsningen ble avkjølt til 0°C.
4-Metyl-benzensulfonylklorid (0,091 mol) ble tilsatt porsjonsvis over 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt og refluksert i 16 timer. Mer 4-metyl-benzensulfonylklorid (1,7 g) og pyridin (1,4 ml) ble tilsatt og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt og refluksert i 6 timer, deretter avkjølt, vasket med sitron-syre (10% vekt/vekt i H2O), vasket med saltløsning, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble
renset ved flashkolonnekromatografi over silikagel (eluent : DCM). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 9 g av (intermediat 1-c) som en fargeløs olje.
Intermediat (1-c) (0,13 mol) ble separert til sine enantiomerer ved kiral kolonnekromatografi over en dynamisk aksial kompressjonskolonne med Chiralcel AD (20 jun, 100 Å, kode 061347) (romtemperatur, kolonnediameter: 11 cm; eluent: heksan/etanol 80/20; 50 g produkt i 5 liter eluent). To fraksjonsgrupper ble samlet og deres løsnings-middel ble dampet inn, hvilket ga 26,2 g av en første eluerende fraksjon (I) og 26 g av en andre eluerende fraksjon (II). Fraksjon (I) ble krystallisert fra DIPE, filtrert fra og tørket, hvilket ga 12,5 g (+)-1,1-dimetyletyl (trans)-3-hydroksy-4-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]oksymetyl]-1-piperidinkarboksylat [intermediat (1-c-I); [a]20'D= +13,99° (c = 27,87 mg/5 ml i CH3OH)].
Fraksjon (II) ble krystallisert fra DIPE, filtrert fra og tørket, hvilket ga 15 g (-)-1,1-dimetyletyl (trans)-3-hydroksy-4-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]oksymetyl]-1-piperidinkarboksylat [intermediat (1-c-II); [a]<20>»D= -38,46°
(c = 25,35 mg/5 ml i CH3OH)].
e) En blanding av intermediat (1-c) (0,023 mol) og ben-zylamin (0,084 mol) i THF (100 ml) ble omrørt i 16 timer
ved 125°C (autoklav). Reaksjonsblandingen ble avkjølt. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble fordelt mellom DCM og en vandige K2CO3-løsning. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 15,4 g 1,1-dimetyletyl (trans)-3-hydroksy-4-[[(fenylmetyl)amino]metyl]-1-piperidinkarboksylat (intermediat 1-d) .
f) En blanding av intermediat (1-d) (maks. 0,023 mol rå-residu) i metanol (100 ml) ble hydrogenert med palladium-på-karbon (10%, 1 g) som en katalysator. Etter opptak av H2 (1 ekvivalent), ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Residuet ble gjort fast i DIPE + ACN, filtrert fra og tørket (vakuum, 40°C), hvilket ga 4 g
(76%) 1,1-dimetyletyl (trans)-4-(aminometyl)-3-hydroksy-1-piperidinkarboksylat (intermediat l-e, smp. 178°C).
På en analog måte, men startende fra cis-3-hydroksy-4-piperidinmetanol (beskrevet i J. Org. Chem., 34, s. 3674-3676 (1969)), ble 1,1-dimetyletyl (cis)-4-(aminometyl)-3-hydroksy-l-piperidinkarboksylat (interm. 1-f) fremstilt.
Eksempel A. 3
En løsning av 5-klor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboksylsyre (0,14 mol) i kloroform (500 ml) ble avkjølt til < 10°C og trietylamin (0,14 mol) ble tilsatt. Deretter ble etoksykarbonylklorid (0,14 mol) tilsatt ved < 10°C. Blandingen ble omrørt i 45 min ved < 10°C, som ga blanding (A). Intermediat (1-f) (0,14 mol) ble omrørt i kloroform (250 ml), som ga blanding (B). Blanding (A) ble tilsatt til blanding (B) ved < 10°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter, vasket med 5% NaOH, med vann, deretter tør-ket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra ACN, deretter avkjølt til 0°C og det resulterende presipitat ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 26 g (±)-1,1-dimetyletyl (cis)-4-[[[(5-klor-2,3-dihydro-7-benzofuranyl)karbonyl]amino]metyl]-3-hydroksy-1-piperidinkarboksylat (interm. 2).
Eksempel A. 4
En blanding av intermediat (2) (0,068 mol) i en blanding av HCl/2-propanol (80 ml) og 2-propanol (800 ml) ble om-rørt og refluksert i 45 minutter, deretter avkjølt og løs-ningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra en blanding av 2-propanol og vann, deretter avkjølt til 0°C og presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 16 g (76%) (±) - (cis) -5-klor-2,3-dihydro-Ar- [ (3-hydroksy-4-piperidinyl) metyl]-7-benzofuran-karboksamid monohydroklorid (interm. 3-a, smp. 230°C).
Eksempel A. 5
En blanding av etyl 4-[[[(7-klor-2,3-dihydro-l,4-benzo-dioksin-5-yl)karbonyl]-amino]metyl]-3-metoksy-l-piperidinkarboksylat (0,051 mol) og kaliumhydroksid (0,5 mol) i etanol (200 ml) ble omrørt og refluksert i 30 timer og deretter avkjølt. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble løst i vann og løsningsmidlet ble dampet inn igjen. Residuet ble fordelt mellom DCM og vann. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent : CH2C12/ (CH3OH/ NH3)93/7). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, "hvilket ga 9 g (cis)-7-klor-2,3-dihydro-tf- [(3-metoksy-4-piperidinyl)metyl]-l,4-benzodioksin-5-karboksamid (interm. 3-i) . Del av interm. (3-i) ble løst i 2-propanol og omdannet til etandisyresaltet (1:1). Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,2 g (cis)-7-klor-2,3-dihydro-W- [(3-metoksy-4-piperidinyl)metyl]-1,4-benzo-dioksin-5-karboksamidetandioat (1:1) (interm. 3-j, smp. 208°C).
Eksempel A. 6
a) En blanding av etyl 4-(aminometyl)-4-hydroksy-1-piperidinkarboksylat (0,125 mol) og kaliumhydroksid (1,25
mol) i 2-propanol (700 ml) ble omrørt og refluksert i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i vann, deretter ekstrahert med DCM med en liten mengde metanol. Blandingen ble saltet ut med NaCl. Den separerte organiske fase ble tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet inn, hvilket ga: 11,2 g av intermediat (4).
b) En blanding av intermediat (4) (0,1 mol), 2-(brommetyl) -1,3 - dioksolan (0,1 mol) og Na2C03 (0,2 mol) i
ACN (1000 ml) omrørt og refluksert i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt. Presipitatet ble filtrert fra, vasket og filtratet ble dampet inn. Residuet ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 90/10). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 8,2 g 4-(aminometyl)-1-(1,3-dioksolan-2-ylmetyl)-4-piperidinol (intermediat 5, smp. 137°C).
Eksempel A. 7
a) En blanding av intermediat (1-d) (0,33 mol) i en blanding av HCl i 2-propanol (500 ml) og 2-propanol (2500
ml) ble omrørt og refluksert i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i CH2C12/CH30H(H20/NH3) . Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsningsmid-let ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent : CH2CI2/CH3OH 90/10 og CH2C12/(CH3OH/NH3) 90/10). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 49 g av intermediat (trans)-4-[[(fenylmetyl)amino] metyl]-3-piperidinol (intermediat 6).
b) En blanding av 2-(2-brometyl)-1,3-dioksolan (0,04 mol), intermediat (6) (0,04 mol) og Na2C03 (10%, 0,08 mol) i MIK
(400 ml) ble omrørt og refluksert i 20 timer og deretter avkjølt. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i DCM og vann. Den organiske fase ble separert, tør-ket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 96/4). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Toluen ble tilsatt og dampet inn igjen, hvilket ga 6 g (trans)-1-[2-(1,3-dioksolan-2-yl)etyl]-4-[[(fenylmetyl)amino]metyl]-3-piperidinol (intermediat 7) . c) En blanding av intermediat (7) (0,019 mol) i metanol (150 ml) ble hydrogenert med palladium-på-karbon (10%, 2 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen (1 ekvivalent) , ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble
dampet inn, hvilket ga 4 g (trans)-4-(aminometyl)-1-[2-(1,3-dioksolan-2-yl)etyl]-3-piperidinol (intermediat 8).
Eksempel A. 8
a) En blanding av metanol (60 ml) og svovelsyre (5,2 ml) ble omrørt ved romtemperatur. 5-Klor-2,3-dihydroksybenzo-syre (0,11 mol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble om-rørt og refluksert i 20 timer, og deretter helt ut på is. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann, og tørket
, hvilket ga 18,48 g metyl 5-klor-2,3-dihydroksybenzoat (intermediat 9; smp: 102°C).
b) En blanding av intermediat (9) (0,3 mol), 1,3-dibrom-propan (0,42 mol) og K2C03 (0,66 mol) i 2-propanon (500 ml)
ble omrørt og refluksert i 20 timer, deretter filtrert varmt og filtratet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent : DCM). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Toluen ble tilsatt og azeotropifisert på rotasjon-
sinndamperen, hvilket ga 69 g metyl 8-klor-3,4-dihydro-2ff-1,5-benzodioksepin-6-karboksylat (intermediat 10).
c) En blanding av intermediat (10) (0,25 mol) og kaliumhydroksid (1 mol) i vann (650 ml) ble omrørt og refluksert
i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, surgjort med HC1 og det resulterende presipitat ble filtrert fra, vasket med vann, og tørket, hvilket ga 48 g 8-klor-3,4-dihydro-2H-l,5-benzodioksepin-6-karboksylsyre (intermediat 11) .
Eksempel A. 9
a) Intermediat (11) (0,1 mol), trietylamin (0,1 mol) og DCM (500 ml) ble omrørt ved en temperatur under 10°C.
Etylklorformat (0,1 mol) ble tilsatt dråpevis ved en temperatur under 10°C. Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved en temperatur under 10°C. En løsning av 1,1-dimetyletyl (3S-trans)-4-(aminometyl)-3-hydroksy-1-piperidinkarboksylat (0,1 mol) i trietylamin (250 ml) ble tilsatt ved en temperatur under 10°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i en time ved romtemperatur. Blandingen ble konsentrert til halvparten av det initielle volum. Kon-sentratet ble vasket med vann, med H2O/50% NaOH og igjen med vann. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 44 g 1,1-dimetyletyl(3S-trans)-4-[[[(8-klor-3,4-dihydro-2H-l,5-benzodioksepin-6-yl)karbonyl]amino]metyl]-3-hydroksy-1-piperidinkarboksylatmonohydrat (intermediat 12) (smp: 88°C; klebrig) [a]<20>'<D>= -0,97° (c = 25,71 mg/5 ml i CH3OH) .
b) En blanding av intermediat (12) (0,095 mol) i en blanding av HC1 i 2-propanol (100 ml) og HC1 (500 ml) ble
omrørt og refluksert i en time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i DCM og vasket med NH3/H20. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset over silikagel på et glassfilter
(eluent : CH2C12/(CH3OH/NH3) 90/10). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. En prøve (2 g) av denne fraksjon ble krystallisert fra DIPE med en liten mengde ACN, filtrert fra, vasket og tørket, hvilket ga 1,8 g (3S-trans)-8-klor-3,4-dihydro-N-[(3-hydroksy-4-piperidinyl)metyl]- 2H- 1,5-benzodioksepin-6-karboksamid (intermediat 3-t) (smp: 114°C) [a]20'D= -14,34° (c = 24,41 mg/5 ml i CH30H) .
Eksempel A. 10
a) Reaksjon ble utført under en nitrogenatmosfære. Li-tiumhydrid (95%) (0,036 mol) ble suspendert i THF (30 ml).
En løsning av 2-hydroksy-2-metyl-propannitril (0,036 mol)
i THF (10 ml) ble tilsatt dråpevis (utvikling av hydrogengass) . Blandingen ble omrørt i 90 minutter ved romtemperatur. En løsning av 7-oksa-3-azabicyklo[4,1,0]heptan-3-karboksylsyre, etylester (0,03 mol) i THF (15 ml) i 90 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 15°C. Dietylsulfat (0,039 mol) ble tilsatt (eksoterm temperaturstig-ning til 25°C). Reaksjonsblandingen ble omrørt i en time ved romtemperatur, deretter omrørt og refluksert i 6 timer, avkjølt og en dråpe vann ble tilsatt. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble fordelt mellom vann og DCM. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løs-ningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolon-nekromatograf i over silikagel (eluent : CH2Cl2/CH3OH fra 100/0 til 99/1). De rene fraksjoner ble samlet og løs-ningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 4,3 g etyl (trans)-4-cyano-3-etoksy-l-piperidin-karboksylat (intermediat 13).
b) En blanding av intermediat (13) (0,19 mol) i metanol mettet med NH3 (500 ml) ble hydrogenert ved 14°C med Raney-nikkel som en katalysator. Etter opptak av hydrogen (2 ekvivalenter) , ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent : CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 12 g etyl (trans)-4-(aminometyl)-3-etoksy-1-piperidinkarboksylat (intermediat 14) . c) Ved en temperatur under 10°C ble trietylamin (0,01 mol) tilsatt til 7-klor-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-karbok-sylsyre (0,01 mol) i kloroform (40 ml). Etylklorformat 01 mol) ble tilsatt ved en temperatur under 10°C og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved en temperatur under 10°C. Denne blanding ble tilsatt til en løsning av intermediat (14) (0,01 mol) i kloroform (20 ml), ved en temperatur under 10°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter deretter vasket med en 5% HCl-løsning, med vann, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 4 g (trans)-etyl 4-[[ [ (7-klor-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yl) karbonyl] -amino]metyl] -3-etoksy-l-piperidinkarboksylat (intermediat 15). d) Intermediat (15) ble omdannet til intermediat (3-p) ved å anvende prosedyren som beskrevet i eksempel A.5.
På denne måte og på en tilsvarende måte ble det fremstilt
B. Fremstilling av sluttforbindelsene
Eksempel B. l
En blanding av 3-klorpropylmetyleter (0,014 mol), intermediat (3-c) (0,01 mol) og Na2C03 (0,02 mol) i metylisobutylketon (100 ml) ble omrørt og refluksert i 20 timer og deretter avkjølt. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble fordelt mellom DCM og H2O. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert, og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/ (CH3OH/NH3) 95/5). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble suspendert i DIPE, filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,8 g (21%) (±)-(trans)-7-klor-2,3-dihydro-tf- [[3-hydroksy-1-(3-metoksy-propyl)-4-piperidinyl]metyl]-l,4-benzodioksin-5-karboksamid (forb. 67, smp. ± 110°C).
Eksempel B. 2
En blanding av intermediat (3-c) (0,01 mol) og butyralde-hyd (0,014 mol) i metanol (150 ml) ble hydrogenert med platina på karbon (5%, lg) som en katalysator i nærvær av tiofen (4%, 2 ml). Etter opptak av hydrogengass (1 ekvivalent) , ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Residuet ble fordelt mellom DCM og H20. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert, og løsnings-midlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekro-matograf i over silikagel (eluent : CH2CI2/ (CH3OH/NH3) 95/5) . De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble suspendert i DIPE, filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,4 g (37%) (±)-(trans)- N- [(1-butyl-3-hydroksy-4-piperidinyl)metyl]-7-klor-2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-5-karboksamid (forb. 64, smp. 112°C).
Eksempel B. 3
En blanding av intermediat (3-c) (0,04 mol) og akrylo-nitril (0,05 mol) i 2-propanol (80 ml) ble omrørt og refluksert i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent : CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). Residuet ble suspendert i DIPE, filtrert fra og tørket, hvilket ga 7,1 g (±)-(trans)-7-klor-tf- [ [1- (2-cyanoetyl) -3-hydroksy-4-piperidinyl]metyl] - 2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-karboksamid (forb. 73).
Eksempel B. 4
En blanding av forbindelse (73) (0,019 mol) i en blanding av NH3/CH3OH (300 ml) ble hydrogenert med Raney-nikkel (3 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogengass (2 ekvivalenter), ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn, hvilket ga 6 g (±)-trans-W-[[1-(3-amino-propyl)-3-hydroksy-4-piperidinyl]metyl-7-klor-2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-5-karboksamid (forbindelse 76).
Eksempel B. 5
En blanding av 2-klor-3-metyl-pyrazin (0,011 mol), forbindelse (76) og kalsiumoksid (0,011 mol) ble omrørt i 6 timer ved 120°C, deretter avkjølt. Residuet ble løst i en liten mengde DCM. Det resulterende presipitat ble filtrert fra og filtratet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent : CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra ACN, filtrert fra og tør-ket, hvilket ga 0,6 g (16%) (±)-(trans)-7-klor-2,3-dihydro-W- [[3-hydroksy-1-[3-[(3-metyl-2-pyrazinyl)amino]propyl]-4-piperidinyl]metyl]-1,4-benzodioksin-5-karboksamid (forb. 84, smp. ± 185°C).
Eksempel B. 6
En blanding av forbindelse (70) (0,007 mol) og HC1 (8 ml)
i THF (80 ml) ble omrørt og refluksert i en time, avkjølt, helt ut i NH3/H20 og denne blanding ble ekstrahert med DCM. Den organiske fase ble fjernet, tørket, og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble gjort fast i DIPE med en dråpe ACN, av-kjølt til 0°C, filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,7 g (60%) (±)-(trans)-7-klor-2,3-dihydro-W- [[3-hydroksy-1-(4-
oksopentyl)-4-piperidinyl]metyl]-1,4-benzodioksin-5-karboksamid (forb. 65).
Eksempel B. 7
En blanding av forbindelse (75) (0,012 mol) og 4-hydroksy-2-metyltiopyrimidin (0,017 mol) i dimetylacetamid (DMA) (6 ml) ble omrørt i 3 timer ved 130°C, deretter avkjølt og
fordelt mellom CH2CI2/H2O. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 90/10). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble suspendert i DIPE, filtrert fra og tørket. Denne fraksjon ble omrørt i kokende DIPE, filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,58 g (10%) (trans)-7-klor-2,3-dihydro-N- [[3-hydroksy-1-[2-[(4-hydroksy-2-pyrimidinyl)amino]-etyl]-4-piperidinyl]metyl]-1,4-benzodioksin-5-karboksamid monohydrat (forb. 85).
Eksempel B. 8
En blanding av forbindelse (23) (0,0084 mol), 2-klor-4-metoksypyrimidin (0,0106 mol) og K2C03 (0,017 mol) i 1-butanol (25 ml) ble omrørt og refluksert i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt. Vann (100 ml) ble tilsatt. Denne blanding ble ekstrahert med DCM (3 x 80 ml). Den separert organiske fase ble tørket, filtrert og løsnings-midlet dampet inn. Residuet ble renset ved kort kolonne-kromatograf i over silikagel (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) fra 97/3 til 95/5). De rene fraksjoner ble samlet og løsnings-midlet ble dampet inn, hvilket ga 3,60 g (90%) av forbindelse (25) .
Eksempel B. 9
En blanding av forbindelse (25) (0,0075 mol) og HCl (36%) 0,075 mol) i vann (35 ml) ble omrørt og refluksert i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt. DCM (35 ml) ble tilsatt. En vandige NH3-løsning ble tilsatt dråpevis til pH
> 9. Dette resulterte i presipitasjon. Løsningsmidlene ble dekantert. Presipitatet ble løst i metanol, filtrert over et glassfilter og konsentrert. Residuet ble krystallisert fra CH3OH/CH3CN, filtrert fra, tørket, omkrystallisert fra CH3CN/CH3OH, filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,63 g av forbindelse (26) (smp: > 160°C).
Eksempel B. IO
En blanding av 7-klor-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-kar-boksylsyre (0,009 mol) og trietylamin (0,009 mol) i DCM (50 ml) ble omrørt ved 5°C. Etylklorformat (0,009 mol) ble tilsatt dråpevis ved 5°C. Blandingen ble omrørt i 30 min ved 5°C. En løsning av intermediat (5) (0,009 mol) i DCM (20 ml) ble tilsatt ved 5°C. Reaksjonsblandingen ble om-rørt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann, med en 5% vandige NaOH-løsning og igjen med vann. Den separerte organiske fase ble tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent : CH2C12/(CH3OH/NH3) 96/4). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra DIPE + ACN, filtrert fra, vasket og tørket, hvilket ga 1,84 g av forbindelse (102) (smp: 137°C).
Eksempel B. ll
Etylenoksid (gass) ble boblet gjennom en blanding av intermediat (3-f) (0,01 mol) i metanol (100 ml) i 1 time. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved ko-lonnekromatograf i over silikagel (eluent : CH2C12/CH30H 92/8). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble gjort fast i DIPE, en dråpe ACN og en dråpe vann. Presipitatet ble filtrert fra og tørket ved 40°C, hvilket ga 1,3 g av forbindelse (147)
(smp,108°C).
Eksempel B. 12
En blanding av forbindelse (155) (0,03 mol), THF (150 ml), vann (150 ml) og Amberlite IRA-400 (0H~) (60 g) ble omrørt i 22 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet ved filtrering. Residuet ble vasket med vann, THF, igjen med vann, deretter omrørt i 30 minutter i HCl (IN, 75 ml)
(3 x; Amberlite ble filtrert fra hver time). Løsningsmid-let ble dekantert. Residuet ble krystallisert fra ACN, filtrert fra, vasket og tørket, hvilket ga 3,25 g av forbindelse (156) (smp. 142°C).
Eksempel B. 13
Forbindelse (158) (0,0088 mol), trietylamin (0,01 mol) og kloroform (100 ml) ble omrørt ved en temperatur under 10°C. En løsning av etoksykarbonylklorid (0,009 mol) i kloroform (10 ml) ble tilsatt dråpevis ved en temperatur under 10°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i en time ved romtemperatur. Blandingen ble vasket med vann. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsningsmid-let ble dampet inn. Residuet ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2Cl2/ (CH3OH/NH3) 95/5). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra DIPE + ACN og en liten mengde vann, filtrert fra, vasket og tørket, hvilket ga 2,73 g av forbindelse (159) (smp: klebrig ved 70<C>C).
Tabell F-l til F-5a lister forbindelsene som ble fremstilt i henhold til en av eksemplene over. De følgende forkor-telser benyttes i tabellene: .C2H2O4 står for etandioat-saltet, . (E) -C4H404 står for (E)-2-butendioatsaltet og
.(Z)-C4H404 står for.(Z)-2-butendioatsaltet.
Farmakologiske eksempler
Eksempel Cl : " 5HT4- antagonisme i rotte øsofageal tunika musculær mukosa"
Den 5HT4-antagonistiske potens til de foreliggende forbindelser ble målt som beskrevet i Baxter G.S. et. al, Nau-nyn- Schmiedeberg' s Arch. Pharmacol., 343, 439 - 446 (191). pA2-verdien beregnes som følger:
pA2 = log [(konsentrasjon testforbindelse (mol/l))/(ago-nistkonsentrasjonsforhold-1)]

Claims (9)

1. Forbindelse med formel (I) en stereokjemisk isomer form derav, en N-oksidform derav, eller et farmasøytisk akseptabelt syre- eller base-addisjonssalt derav, hvori -R<1->!*<2-> er et bivalent radikal med formel -O-CH2-CH2- (a-2), -0-CH2-CH2-0- (a-3), -O-CH2-CH2-CH2- (a-4), -0-CH2-CH2-CH2-0- (a-5), -0-CH2-CH2-CH2-CH2-0- (a-7), hvori i nevnte bivalente radikaler eventuelt ett eller to hydrogenatomer på det samme eller på et annet karbonatom kan være erstattet av metyl, R<3> er fluor, klor eller brom; R<4> er hydrogen eller Ci_6alkyl; R<5> er hydrogen; L er et radikal med formel -Alk-R<6> (b-1), -Alk-X-R<7> (b-2), -Alk-Y-C(=0)-R<9> (b-3), eller -Alk-Y-C(=0) -NR11R12 (b-4) , hvori hver Alk er Ci_i2alkandiyl; og R<6> er hydrogen, cyano, amino, Ci_6alkylsulfonylamino, aryl eller Het<1>; R<7> er hydrogen, Ci_6alkyl, hydroksyCi_6alkyl, aryl eller Het2; X er O eller NR<8>; nevnte R<8> er hydrogen; R<9> er Ci-galkyl, Ci_6alkyloksy, hydroksy eller aryl; Y er en direktebinding eller NR<10>, og R<10> er hydrogen; R11 og R<12> kombinert med nitrogenatomet som bærer R<11> og R<12> kan danne en pyrrolidinylring; og hver aryl representerer usubstituert fenyl eller fenyl substituert med halo; og Het<1> og Het<2> er hver uavhengig valgt fra tetrahydrofuran; dioksolan; dioksolan substituert med Ci_galkyl; dioksan; pyrimidinyl substituert med en eller to substituenter hver uavhengig valgt fra hydroksy eller C^galkyloksy; pyrazinyl; pyrazinyl substituert med C^.galkyl; Het<1> kan også være et radikal med formel Het<1> og Het<2> kan hver uavhengig også være valgt fra radikalet med formel R<1>3 og R14 er Ci_4alkyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori L har formelen -Alk-Y-C(=0)-R9 (b-3) hvori Y er en direktebinding og R<9> er Ci_ galkyl, Ci_6alkyloksy eller hydroksy.
3. Forbindelse ifølge krav 2, hvori forbindelsen er (3S-trans)-4-[[[(8-klor-3,4-dihydro-2H-l,5-benzodioksepin-6-yl)karbonyl]amino]metyl]-3-hydroksy-1-piperidinbutansyre; et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en N-oksidform derav.
4. Farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabelt bærer og en terapeutisk aktive mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3.
5. Fremgangsmåte ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 4, karakterisert ved at en terapeutisk aktive mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3 blandes tett med en farmasøytisk akseptabelt bærer.
6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3 for anvendelse som en medisin.
7. Forbindelse med formel (III) et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav eller en stereokjemisk isomer form derav, hvori R<1>, R<2>, R3, R4 og R<5> er som definert i krav 1.
8. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) karakterisert ved at a) et intermediat med formel (II) Jf-alkyleres med et intermediat med formel (III) i et reaksjonsinert løs-ningsmiddel og, eventuelt i nærvær av en passende base, b) et passende keton- eller aldehydintermediat med formel L'=0 (IV), nevnte L'=0 er en forbindelse med formel L-H, hvori to geminale hydrogenatomer i Ci_ i2alkandiylenheten er erstattet med =0, reageres med et intermediat med formel (III); c) et intermediat med formel (V) reageres med et karbok-syl syrederivat med formel (VI) eller et reaktivt funksjonelt derivat derav; d) et intermediat med formel (VII), hvori X er brom eller jod, karbonyleres i nærvær av et intermediat med formel (V) i et reaksjonsinert løsningsmiddel i nærvær av en passende katalysator og et tertiært amin, og ved en temperatur som strekker seg mellom romtemperatur og reflukstemperaturen til reaksjonsblandingen ; hvori i reaksjonsskjemaene over radikalene L, R<1>, R<2>, R<3>, R4 og R<5> er som definert i krav 1 og W er en passende utgående gruppe; e) eller, forbindelser med formel (I) omdannes til hverandre ved å følge kjente transformasjonsreaksjoner i faget; eller om ønsket; en forbindelse med formel (I) omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, eller omvendt, et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel (I) omdannes til en fri baseform med alkali; og, hvis ønsket, fremstilles stereokjemisk isomere former derav.
9. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (III) karakterisert ved at a) et intermediat med formel (VIII), hvori PG er en passende beskyttelsesgruppe, reageres med en syre med formel (VI), eller et passende reaktivt funksjonelt derivat derav, i et reaksjonsinert løsningsmiddel og deretter avbeskyttelse for beskyttelsesgruppen PG hvilket gir forbindelser med formel (III); hvori i reaksjonsskjemaene over radikalene L, R<1>, R<2>, R<3>, R<4> og R<5> er som definert i krav 1 og W er en passende utgående gruppe; b) eller, forbindelser med formel (III) omdannes til hverandre ved å følge kjente transformasjonsreaksjoner; eller hvis ønsket; en forbindelse med formel (III) omdannes til et syreaddisjonssalt, eller omvendt, et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel (III) omdannes til en fri baseform med alkali; og, om ønsket, fremstilles stereokjemisk isomere former derav.
NO20012858A 1998-12-22 2001-06-08 4-(aminometyl)-piperidin benzamider, fremgangsmater ved fremstilling av forbindelsene, farmasoytiske sammensetninger innholdende disse og deres anvendelse NO321324B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98204411 1998-12-22
PCT/EP1999/010064 WO2000037461A1 (en) 1998-12-22 1999-12-14 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20012858D0 NO20012858D0 (no) 2001-06-08
NO20012858L NO20012858L (no) 2001-06-08
NO321324B1 true NO321324B1 (no) 2006-04-24

Family

ID=8234539

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20012858A NO321324B1 (no) 1998-12-22 2001-06-08 4-(aminometyl)-piperidin benzamider, fremgangsmater ved fremstilling av forbindelsene, farmasoytiske sammensetninger innholdende disse og deres anvendelse

Country Status (34)

Country Link
US (2) US6544997B1 (no)
EP (1) EP1140915B1 (no)
JP (1) JP4615725B2 (no)
KR (1) KR100633680B1 (no)
CN (1) CN1150190C (no)
AR (1) AR024240A1 (no)
AT (1) ATE297917T1 (no)
AU (1) AU770397B2 (no)
BG (1) BG64953B1 (no)
BR (1) BR9916491A (no)
CA (1) CA2355857C (no)
CZ (1) CZ300851B6 (no)
DE (1) DE69925865T2 (no)
DK (1) DK1140915T3 (no)
EA (1) EA003608B1 (no)
EE (1) EE200100335A (no)
ES (1) ES2245131T3 (no)
HK (1) HK1039114B (no)
HR (1) HRP20010445A2 (no)
HU (1) HUP0104838A3 (no)
ID (1) ID28953A (no)
IL (1) IL143858A (no)
MY (1) MY121852A (no)
NO (1) NO321324B1 (no)
NZ (1) NZ512871A (no)
PL (1) PL197409B1 (no)
PT (1) PT1140915E (no)
SI (1) SI1140915T1 (no)
SK (1) SK285829B6 (no)
TR (1) TR200101962T2 (no)
TW (1) TW570920B (no)
UA (1) UA71591C2 (no)
WO (1) WO2000037461A1 (no)
ZA (1) ZA200105135B (no)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100370983C (zh) * 2002-09-12 2008-02-27 长濑化成株式会社 药物组合物
AU2004254191B2 (en) * 2003-06-19 2010-03-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Hydroxycarbonylphenyl substituted 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides as 5HT4-antagonists
EA009259B1 (ru) * 2003-06-19 2007-12-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Аминосульфонилзамещенные 4-(аминометил)пиперидинбензамиды в качестве 5ht-антагонистов
EA008514B1 (ru) * 2003-06-19 2007-06-29 Янссен Фармацевтика Н.В. Гетероциклические замещенные 4-(аминометил)пиперидин бензамиды в качестве 5-нт-антагонистов
WO2005003122A1 (en) * 2003-06-19 2005-01-13 Janssen Pharmaceutica N.V. 5ht4-antagonistic 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides
JO2478B1 (en) * 2003-06-19 2009-01-20 جانسين فارماسوتيكا ان. في. (Aminomethyl) -biperidine benzamides as 5 HT4 antagonists
GEP20084527B (en) * 2003-09-03 2008-11-10 Pfizer Benzimidazolone compounds having 5-ht4 receptor agonistic activity
DK1689742T3 (da) * 2003-11-24 2010-05-17 Pfizer Quinoloncarboxylsyreforbindelser med 5-HT-receptor-agonistisk aktivitet
TW200533348A (en) * 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
US7728006B2 (en) * 2004-04-07 2010-06-01 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
US8309575B2 (en) 2004-04-07 2012-11-13 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
TWI351282B (en) 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
MXPA06014486A (es) 2004-06-15 2007-03-01 Pfizer Derivados de acido carboxilico de bencimidazolona.
US20060035890A1 (en) * 2004-08-10 2006-02-16 Amit Banerjee Compounds and methods for the treatment of ubiquitin conjugating disorders
EP1807422B1 (en) * 2004-11-05 2009-09-02 Theravance, Inc. 5-ht4 receptor agonist compounds
US7396933B2 (en) * 2004-11-05 2008-07-08 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds
ATE469897T1 (de) * 2004-12-22 2010-06-15 Theravance Inc Indazolcarbonsäureamidverbindungen
BRPI0608392A2 (pt) * 2005-03-02 2009-12-29 Theravance Inc compostos de quinolinona como agonistas do receptor 5-ht4
US9101160B2 (en) 2005-11-23 2015-08-11 The Coca-Cola Company Condiments with high-potency sweetener
US8017168B2 (en) 2006-11-02 2011-09-13 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with rubisco protein, rubiscolin, rubiscolin derivatives, ace inhibitory peptides, and combinations thereof, and compositions sweetened therewith
US8377968B2 (en) 2008-06-02 2013-02-19 Zalicus Pharmaceuticals, Ltd. N-piperidinyl acetamide derivatives as calcium channel blockers
US10208023B2 (en) 2013-03-01 2019-02-19 Mark G. DeGiacomo Heterocyclic inhibitors of the sodium channel
WO2017066705A1 (en) * 2015-10-14 2017-04-20 Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions and methods of use against stress granules
CN114340670A (zh) 2019-07-11 2022-04-12 普拉克西斯精密药物股份有限公司 T-型钙通道调节剂的制剂及其使用方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ225152A (en) * 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
CA1317940C (en) * 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
NZ243993A (en) 1991-08-20 1994-10-26 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical compositions having 5-ht4 receptor antagonist activity and selected compounds having such activity
ATE182591T1 (de) * 1991-09-12 1999-08-15 Smithkline Beecham Plc 5-ht4 rezeptor antagonisten
ES2121988T3 (es) * 1992-01-23 1998-12-16 Toray Industries Derivado de morfinano y uso medicinal.
NZ246915A (en) * 1992-02-06 1996-05-28 Smithkline Beecham Plc Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5708174A (en) 1992-03-12 1998-01-13 Smithkline Beecham P.L.C. Heterocyclic-esters or -amides used as 5-HT4 receptor antagonists
GB9219163D0 (en) 1992-09-10 1992-10-28 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
MX9306311A (es) 1992-10-13 1994-04-29 Smithkline Beecham Plc Compuestos antagonistas del receptor de 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
AU680453B2 (en) 1992-11-05 1997-07-31 Smithkline Beecham Plc Piperidine derivatives as 5-HT4 receptor antagonists
GB9301660D0 (en) * 1993-01-28 1993-03-17 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
GB9312348D0 (en) 1993-06-16 1993-07-28 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
ES2103675B1 (es) * 1995-01-10 1998-07-01 Almirall Lab Nuevas piperidinas sustituidas.
IT1275903B1 (it) 1995-03-14 1997-10-24 Boehringer Ingelheim Italia Esteri e ammidi della 1,4-piperidina disostituita
GB9507882D0 (en) * 1995-04-18 1995-05-31 Pharmacia Spa Substituted dihydrobenzofuran derivatives as 5-ht4 agonists
JP2000516198A (ja) * 1996-02-15 2000-12-05 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ セロトニンの再取り込み阻害剤の胃腸に対する作用を克服するための５ｈｔ４レセプター拮抗剤の使用
TW445263B (en) * 1996-02-29 2001-07-11 Janssen Pharmaceutica Nv Novel esters of 1,4-disubstituted piperidine derivatives
TW548103B (en) * 1997-07-11 2003-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
CA2340952C (en) * 1998-09-10 2009-12-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydrobenzodioxine carboxamide and ketone derivatives as 5-ht4 receptor antagonists
DE10217868A1 (de) * 2002-04-22 2003-10-30 Jomed N V Ballon-Katheter

Also Published As

Publication number Publication date
CN1150190C (zh) 2004-05-19
EA003608B1 (ru) 2003-06-26
CA2355857C (en) 2008-10-28
EA200100710A1 (ru) 2001-12-24
PL197409B1 (pl) 2008-03-31
UA71591C2 (en) 2004-12-15
US20030181456A1 (en) 2003-09-25
KR100633680B1 (ko) 2006-10-11
JP2002533337A (ja) 2002-10-08
PT1140915E (pt) 2005-11-30
ID28953A (id) 2001-07-19
IL143858A (en) 2005-03-20
HRP20010445A2 (en) 2002-06-30
HK1039114A1 (en) 2002-04-12
JP4615725B2 (ja) 2011-01-19
ATE297917T1 (de) 2005-07-15
KR20010080293A (ko) 2001-08-22
EP1140915A1 (en) 2001-10-10
BR9916491A (pt) 2001-09-04
HUP0104838A3 (en) 2003-05-28
DK1140915T3 (da) 2005-10-10
US6544997B1 (en) 2003-04-08
AR024240A1 (es) 2002-09-25
ES2245131T3 (es) 2005-12-16
AU2432800A (en) 2000-07-12
DE69925865T2 (de) 2006-05-11
EE200100335A (et) 2002-08-15
DE69925865D1 (de) 2005-07-21
CN1331690A (zh) 2002-01-16
PL348417A1 (en) 2002-05-20
HK1039114B (zh) 2005-08-19
SI1140915T1 (sl) 2005-12-31
CZ300851B6 (cs) 2009-08-26
NO20012858D0 (no) 2001-06-08
TR200101962T2 (tr) 2002-04-22
SK285829B6 (sk) 2007-09-06
MY121852A (en) 2006-02-28
HUP0104838A2 (hu) 2002-07-29
NZ512871A (en) 2002-11-26
BG64953B1 (bg) 2006-10-31
US7205410B2 (en) 2007-04-17
IL143858A0 (en) 2002-04-21
AU770397B2 (en) 2004-02-19
EP1140915B1 (en) 2005-06-15
CA2355857A1 (en) 2000-06-29
BG105571A (en) 2002-01-31
TW570920B (en) 2004-01-11
SK8592001A3 (en) 2002-02-05
NO20012858L (no) 2001-06-08
WO2000037461A1 (en) 2000-06-29
ZA200105135B (en) 2002-06-21
CZ20012117A3 (cs) 2001-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO321324B1 (no) 4-(aminometyl)-piperidin benzamider, fremgangsmater ved fremstilling av forbindelsene, farmasoytiske sammensetninger innholdende disse og deres anvendelse
EP0991410B1 (en) Gastrokinetic bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
MXPA01006409A (en) 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders
MXPA00000417A (en) Gastrokinetic bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivates
MXPA00000418A (en) Gastrokinetic monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees