TW570920B

TW570920B - 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders

Info

Publication number: TW570920B
Application number: TW088121125A
Authority: TW
Inventors: Jean-Paul Rene Marie A Bosmans; Ann Louise Gabrielle Meulemans; Cleyn Michel Anna Jozef De; Henricus Jacobus Maria Gijsen
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1998-12-22
Filing date: 1999-12-03
Publication date: 2004-01-11
Also published as: CN1150190C; EA003608B1; CA2355857C; EA200100710A1; PL197409B1; UA71591C2; US20030181456A1; KR100633680B1; JP2002533337A; PT1140915E; ID28953A; IL143858A; HRP20010445A2; HK1039114A1; JP4615725B2; ATE297917T1; KR20010080293A; EP1140915A1; BR9916491A; HUP0104838A3

Description

570920 Α7 Β7 五、發明說明（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明係關幹具有利胃腸特性之新穎式⑴化合物。本發明亦關於製備此等新穎化合物之方法，包含該新穎化合物之醫藥組成物以及該化合物作為醫藥品之用途。於1993年3月18日公告之w〇 93/05038(史密斯克萊美占公司）中揭示多種具5HTr受體拮抗活性之經取代的‘ 六氫吡啶基甲基8-胺基-7-氣_1，4_苯並二崎烷-5-羧醯胺。於1994年5月11曰公告之w〇 94/10174(史密斯克萊美占公司）中揭示多種具5ΗΊ>受體拮抗活性之經取代的屯吼啶基甲基崎畊並[3,2_aH呼、·緩醯胺衍生物。於1993年8月19日公告之WO 93/16072中揭示具 5HT4受體拮抗活性之ν·[(1-丁基-4-六氫吡啶基)-甲基]·6-氣-3,4-一氮-2Η-1·苯並味。南敌酿胺。本發明化合物與引述的已知技藝化合物結構上不同，在六氫吼啶部份之3-或4-位置出現有一羥基或一 CV6烷氧基’在胺甲醯基及六氫吡啶環之間出現有伸甲基，且在笨醯胺部份之4-位置沒有胺基。預料不到的是，本發明式(I)化合物具有利的胃腸特性。本發明係關於下式(I)化合物

α)，其立體化學異構型式，其Ν_氧化物型式，其前藥，或其 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）88466a(9JANSEN) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ---------訂---------線* 570920 A7 B7 經濟部智慧財產局S工消費合作社印製五、發明説明（2 ) 醫藥上可接受的酸或鹼加成鹽，其中 -R^R2-為具下式之二價基 _0-CHr0- (a-l)， -o-ch2-ch2- (a_2)， -o-ch2-ch2-o- (a-3)， -o-ch2-ch2-ch2- (a_4)， -o-ch2-ch2-ch2-o- (a-5)， -0-CHrCH2-CHrCH2- (a_6)， -o-ch2-ch2-ch2-ch2-o- (a-7)， -0-CHrCH2_CHrCH2-CH2- (a - 8)，其中該二價基中位於相同或不同碳原子上之一或兩個氫原子可被CN6烷基或羥基所取代， R3為氫或鹵素； R4為氫或CV6烷基； R5為氫或CV6烷基； L為C3.6環烷基，酮基C5_6環烷基，或C2_6烯基，或L為下式之基 -Alk-R6 (b-1)， -Alk-X-R7 (b-2)， -Alk-Y-C(=0)-R9 (b-3)，或 -Alk-Y-C(0)-NRnR12 (b-4)，其中，每一個Aik為（^_12烷二基；且 R6為氫，氰基，胺基，CV6烷基磺醯基胺基，C3_6環烧 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 570920 A7 B7_ 五、發明説明（3 ) 基，酮基C5_6環烷基，芳基或Het1 ; r7為氫，CN6烷基，羥基Cw烷基，C3.6環烷基，芳基或 Het2 ； X為〇，S，802或NR8 ;該R8為氫或CV6烷基； R9為氫，CV6烷基，C3_6環烷基，CV6烷氧基，羥基或芳基； γ 為一直接鍵，NR10，Ο，S，〇-(CH2)n-，S-(CH2)n-，或-NR10-(CH2)n-，其中，η為由1至6之整數，且R10為氫或烷基； R11及R12各自獨立為氫，CV6烷基，C3_6環烷基，或R11及 R12與攜帶R11及R12之氮原子一起形成一吡咯啶基或四氫吡啶基環，兩者均選擇地被烷基，胺基或單或二 (C!-6烷基)胺基所取代，或該R11及R12與攜帶Rl1及Rl2 之氮原子一起形成一六氫吼11 井基或嗎福σ林基’兩者均選擇地被CV6烷基所取代；且每一個芳基代表未經取代之苯基或被丨,2或3個各自獨立選自齒素，羥基，Cm烷基，CV6烷氧基，胺基-磺醯基，cv6炫錢基，石肖基，三I甲基’胺基或胺基幾基經濟部智慧財產局員工消費合作社印製之取代基所取代的苯基；且

Het1及Het2各自獨立的選自咬喃，經Cl.6院基或函素取代之吱喃；四氫吱喃；經Cp6烧基取代之四鼠夫南号

茂烷；經（^6烷基取代之二畤茂烷；二^炫’红烧基取代之二今烧；四氫嗓喃；經C基取代之:氮喊定基；經-或二個各自獨立選自函素H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570920 A7 B7 五、發明說明（4 ) 氰基’或CK6烷基之取代基取代的吡咯啶基；吡咬基；經一或二個各自獨立選自鹵素，羥基，氰基，c16烷基之取代基取代的吡啶基；嘧啶基；經一或二個各自獨立選自鹵素，經基，乳基，烧基，C1-6烧氧基，胺基及單及二(Cl.6烧基)胺基之取代基取代的嘴咬基；塔啡基；經一或二個各自獨立選自羥基，C16烷氧基，Ci 6 烧基或鹵素之取代基取代的嗒畊基；吡畊基；經一或二個各自獨立選自_素，羥基，氰基，C16烷基，C16烷氧基，胺基，單·及二(c16烷基)胺基及c16烷氧羰基之取代基取代的吼σ井基·， Het1亦可為下式之基〇 .3-A- 0 R13-N 人 N— 13又 Τ% ΙΔ χτ χτβ 5 \_J R —M IN \=J (c-1) (c-2) (c-3) Het1及Het2各自獨立亦可為選自下式之基 C0

•N- .N (c-4) . —tr· s, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

〇 C0C s 、n’、rh (cM)

(d-2) (d-3) Rl3及1各自獨立為氫或14烧基。於前述定義中，！|素通常為氣，氣，漠及块；Cm院基疋義為直鏈或分支具有丨至4個碳原子之飽和烴基，例

X 297公釐） 570920 A7 B7 五、發明説明（5 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 如’甲基’乙基’丙基，丁基^ 1 -甲基乙基’ 2-甲基丙基等；CV6烷基係指包括CV4烷基及其具5或6個碳原子之較高級同系物，例如，2-甲基丁基，戊基，己基等；C3_6 環烷基通常指環丙基，環丁基，環戊基及環己基；C2.6烯基定義為直鏈或分支具有2至6個碳原子之不飽和烴基，例如，乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基或己烯基；CV12 烷二基定義為直鏈或分支具有1至12個碳原子之二價烴基，例如，1，2-乙二基，1，3-丙二基，1，4-丁二基，1，5-戊二基，1，6-己二基，1，7-庚二基，1，8-辛二基，1，9-壬二基，1,10-癸二基，1，11-十一烷二基，1，12-十二烷二基及其分支異構物。CV6烷二基係如於CV12烷二基之相似方式定義。 -OR4基宜位於六氫吡啶部份之3-或4-位置。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製前文中所使用之“立體化學異構型式” 一詞係定義為式(I)化合物可具有之所有可能的立體異構型式。除非另有提及或指示，化合物之化學標準型係為所有可能的立體化學異構型式之混合物，該混合物含有所有具基本分子結構之非對映立體異構物及對映結構體。更特別的是，立體結構中心可具有R-或S-構型；二價環狀(部份)飽和基上之取代基可具有順式-或反式-構型。含有雙鍵之化合物在該雙鍵上可具有E或Z —立體化學性質。式(I)化合物之立體化學異構型式顯然意欲包含在本發明範圍内。本文中所使用之前藥一詞係指藥理上可接受的衍生物，例如，酯類及酿胺類，因此，衍生物所產生之生物轉本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570920 A7 B7 五、發明説明（ό ) 化產物為定義於式⑴化合物中之活性藥物。古德曼及吉曼 (Goodman and Gilman)說明生藥之參考資料(治療的藥理基礎，第 8 版，McGraw-Hill，Int· Ed· 1992，“藥物之生物轉化”第13-15頁）藉此合併於本案中。上述製藥上可接受的酸及鹼加成鹽類係包括式⑴化合物可以形成之治療上具活性之非毒性酸及鹼加成鹽型式。製藥上可接受的酸加成鹽類可容易地藉著用此等適當酸處理該驗型式而得到。適當的酸包括，例如，無機酸，如氫鹵酸，如氫氣酸或氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；或有機酸；例如，醋酸，丙酸，經基醋酸，乳酸，丙酮酸，草酸 (亦即乙二酸），丙二酸，琥珀酸（亦即丁二酸），順式丁烯二酸，反式丁稀二酸，蘋果酸，酒石酸，擰檬酸，甲烧項酸，乙烷磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，環己氨磺酸，水揚酸，對胺基水揚酸，帕摩酸等。相反的，該鹽型式可藉著用適當的鹼處理而轉化為游離驗型式。含有一酸性質子之式(I)化合物亦可藉著用適當有機及無機鹼處理而轉化為其無毒性之金屬或胺加成鹽型式。適當的鹼鹽型式包括，例如，銨鹽，鹼金屬及鹼土金屬鹽類，例如，鋰，鈉，鉀，鎂，鈣等之鹽類，與有機鹼之鹽類，如，優卡因，N-甲基還原葡糖胺，經基胺鹽類，以及與胺基酸之鹽類，例如，精胺酸，離胺酸等。月’J文中所使用之加成鹽一詞亦包括式⑴化合物以及其鹽類可以形成的溶劑合物。此等溶劑合物例如為水合物，本紙悵尺度通州T國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 570920 A7 B7 五、發明説明（7 ) 醇化物等。一些式(I)化合物亦可以其互變異構型式存在。雖然沒有很明確的在上述化學式中指明，此等型式意欲涵蓋在本發明之範圍内。例如，當芳族雜環被羥基取代時，酮基型式為主要的互變異構體。可藉技藝已知方法製得之式(I)化合物的N_氧化物型式係指包括那些式(I)化合物，其中一或多個氮原子氧化成 N-氧化物。特別是那些N_氧化物其中六氫吡啶_氮為^氧化者。第一組令人感興趣之化合物為式⑴化合物，其立體化學異構型式，其N-氧化物型式，其製藥上可接受的酸或鹼加成鹽類，其中 -R^R2-為具下式之二價基 -0-CH2-0- (a-ΐχ -0-CHrCHr (a-2), _o_ch2_ch2_o- (a_3)， -0-CH2-CH2-CH2- (a-4)， -0-CH2-CH2-CH2-0- (a.5)? -0-CH2-CHrCH2_CH2- (a-6)? -0-CH2-CH2-CH2-CHr0- (a-7)5 -0-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-8)5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中該二價基中位於相同或不同礙原子上之一或兩個氫原子可被cv6烷基或羥基所取代， R3為氫或鹵素； -9* 570920 A7 B7五、發明説明（8 ) R4為氫或CV6烷基； R5為氫或CV6烷基； L為C3_6環烷基，酮基C5_6環烷基，或C2_6烯基，或L為下式之基 -Alk-R6 (b_l)， -Alk-X-R7 (b-2)， -Alk-Y-C(=0)_R9 (b-3)，或 -Alk-Y-C(=0) - NRUR12 (b-4)，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中，每一個Aik為（^.12烷二基；且 R6為氫，羥基，氰基，胺基，CV6烷基磺醯基胺基，C3.6 環烷基，酮基C5.6環烷基，芳基或Het1 ; R7為氫，CV6烷基，羥基CV6烷基，C3_6環烷基，芳基或 Het2 ； X為Ο，S，S02或NR8 ;該R8為氫或CV6烷基； R9為氫，CU6烷基，C3_6環烷基，CV6烷氧基，羥基或芳基； Y為一直接鍵或NR1G;該R1G為氫或CV6烷基； R11及R12各自獨立為氫，CN6烷基，C3_6環烷基，或R11及 R12與攜帶R11及R12之氮原子一起形成一吡咯啶基或四氫吡啶基環，兩者均選擇地被CY6烷基，胺基或單或二 (CV6烷基)胺基所取代，或該R11及R12與攜帶R11及R12 之氮原子一起形成一六氫吡啡基或4-嗎福咁基，兩者均選擇地被CV6烷基所取代；且每一個芳基代表未經取代之苯基或被1，2或3個各自獨立 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 570920 A7 五、發明說明（9 ) 選自函素，經基，以炫基，k炫氧基’胺基-績酿基，Cl.6炫紐基，祕，三氟甲基，胺基或胺基幾基之取代基所取代的苯基；且

Het1及Het2各自獨立的選自吱喃，經Cl-6炫基或_素取代之呋喃；四氫呋喃；經Cw烷基取代之四氫呋喃；二口等茂烷；經Cl.6烷基取代之二呤茂烷；二畤烷；經Cw烷基取代之二噚烷；四氫哌喊；經Cl-6烧基取代之四氫喻喃；吡咯啶基；經一或二個各自獨立選自自素’經基’ 氰基，或Cw烷基之取代基取代的17比洛咬基；吼啶基；經一或二個各自獨立選自齒素，羥基，氰基，cv6烷基之取代基取代的吡啶基；嘧啶基；經一或二，個各自獨立選自函素，羥基，氰基，cv6烷基，c1-6烷氧基，胺基及單及二（cv6烷基)胺基之取代基取代的嘧啶基；嗒畊基；經一或二個各自獨立選自羥基，cv6烷氧基，Cw 烧基或_素之取代基取代的塔σ井基；σ比σ井基；經一或二個各自獨立選自齒素，羥基，氰基，C1-6烷基，Ci.6烷氧基，胺基，單-及二(Cl 6烷基)胺基及C16烷氧羰基之取代基取代的吡畊基； -------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Het1亦可為下式之基

R 13- V R131

(c-l) (c-2) >13· 又 (c-3) odi (c«4)

297公釐） 570920 A7 B7

發明說明（1G

Het1及Het2各自獨立亦可為選自下式之基〇

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〃、N R (d-l) ㈣（d-3) R13及R14各自獨立為氫或Cw烷基。另一組令人感興趣之化合物為那些式⑴化合物，，其中，一或多個下列限制適用：' a) -RkR2為具式沙1)办-2)办-3)办-4)办-5)办-6)或>7)之基，其中選擇的一或二個氫原子被Cl-4烷基取代； b) R3為氟，氣或溴；特別是氣；、 c) R4為氫，曱基或乙基，且-OR4基係位於六氫吡啶環之 3-或4·位置；或 d) R5為氫。最令人感興趣之化合物為那些式(I)化合物，其中，-RLR2-之二價基為具式(a-2)，或(a_4)者，其中於該二價基中，位於相同或不同碳原子上之選擇的一或二個氫原子被曱基取代。其他更令人感興趣之化合物為那些式⑴化合物，其中 -Ri-R2-之二價基為具式(a_3) ’（a-5)，或(a_7)者，其中於該二價基中，位於相同或不同碳原子上之選擇的一或二個氫原子被甲基取代。另外更令人感興趣之化合物為那些式⑴化合物，其中 R4為氫或曱基。 12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -------------------訂·--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 570920 A 7 ____________ B7___ 五、發明説明（11 ) ' _ -- 特別之化合物為那些式⑴化合物，其中L基為具式_ Alk-R6(b-1)者，其中，妒為氫，氰基或Hetl且h^為^ 喃，經Cw烷基或_素取代之呋喃；四氫呋喃；絲诂、、工風基取代之四虱呋喃；二哼茂烷；經CiA烷基取代之二畤茂烷；二畤烷；經CK0烷基取代之二4烷；四氫哌喃^經 C】_6燒基取代之四氫哌喃。其他特別之化合物為那些式⑴化合物，其中L基為具式-Alk-X-R7(b-2)者，其中，X為〇且R7為氫，Cl 6烧二羥基,c1-4烧基。 16 土 5 另有其他特別之化合物為那些式(I)化合物，其中l美為具式_Alk-Y-C(=0)-R9(b-3)者，其中，Y為〜直接鍵且尺9為C!·6烧基，Cu燒氧基，或羥基。特殊之化合物為那些較令人感興趣之化合物，其中， -OR4基，宜代表羥基，係位於具有反式構型之六氫^啶部份的3-位置，亦即，-〇R4基係位於六氫吡啶部份上相對於伸甲基之反式位置。其他特殊之化合物為那些較令人感興趣之化合物，其中’ -OR4基係位於六氫σ比tr定部份之4-位置。較佳之化合物為那些式(I)化合物，其中為具式 (a-3)或(a-5)之基，該-OR4基係位於具有反式構型之六氫吡淀部份的3-位置，且L為具式-Alk-Y-C(=〇)-R9(b-3)者，其中，Y為一直接鍵且R9為CV6烷氧基或羥基。本發明化合物通常可藉著將式（羾）中間體與式（Π)中間體進行N-烷基化而製得，其中，w為一適當釋離基， -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4· ( 21GX297公釐） -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂士· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 570920 A7 五、發明說明（I2 例=」素如氟，氣m料些情形中w亦二二=輯* ’如？料畔基，苯俩驗，三氧甲基等反應性釋離基。該反應可在-反應-惰性溶歹'一乙腈中’且選擇的在一適當驗，例如碳酸鈉，碳酸鉀或三乙胺存在之下進行。餅可促進反應的速率。該反應可4的在室溫及反應混合物之迴流溫度範圍間進行。

Ir-W (Π)

(I) 替代的，式⑴化合物亦可藉著將式（皿）中間體與式 L’=0(IV)中間體依據技藝已知之還原性沁烷基化過程進行還原性N-烷基化而製得，其中，L，=〇代表式l_h衍生物，其中兩個氫原子被氧取代。 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 L—0 (IV)

(D 該還原性N-烧基化作用可在一反應-惰性溶劑中，例如，二氣甲烷，乙醇.，曱苯或其混合物中，且在一還原劑，例如氫硼化物，如氫硼化鈉，氰基氫硼化鈉或三醋酸 .14· 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 570920 A7 Β7 五、發明說明（ 13 基氫侧化納存在之下進行。使用氩作為還原劑並合併一適當的催化劑’例如’披鈀木炭或披鉑木炭亦為有利。如果使用氫作為還原劑，加一脫水劑到反應混合物中，例如，第二丁醇銘’係為有利。為了要避免反應物及反應產物中特定官能基之不必要的其他氫化作用，將適當的催化劑毒例如噻吩或喳咁-硫加到反應混合物中亦為有利。為了提局反應速率’可將溫度上昇到室溫及反應混合物之迴流溫度間之範圍且選擇地提高氫氣的壓力。式(1)化合物可藉著將式(V)中間體與式(VI)羧酸衍生物或其反應性官能衍生物，例如羰基咪唑衍生物或混合酐類進行反應而製得。該酿胺-鍵之形成反應可藉著將反應物於一適當溶劑中’選擇地在一驗’例如咪唑烷基鈉或三乙胺存在之下攪拌而進行。

Ir-N

(V) CH ‘

HO-

(D ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製再者’式(I)化合物可藉著式(VII)中間體，其中X為溴或峨’在式(V)中間體存在之下予以錢化作用而製得。 OR4

CH，一

催化劑 (VII)

CO

(D (V)

570920 A7 B7 五、發明説明（14 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 該幾基化作用可在一反應-惰性溶劑，例如乙腈或四氫呋喃中，在一適當催化劑及一適當鹼，例如第三胺，如三乙胺存在之下，且於室溫及反應混合物之迴流溫度範圍間進行。適當的催化劑為，例如，鈀（三苯基膦）絡合物。一氧化破係在大氣壓下或於昇高壓力下加入。類似的羰基化作用係揭示於理查海克所著之“有機合成法中之鈀試劑第 8 章中，Academic Press Ltd” Benchtop Edition 1990 ;及其中引述之參考文獻。式(I)化合物亦可藉著將式⑴化合物根據技藝已知之基轉變反應而互相轉換。例如，於式(I)化合物中，其中，L 為式-Alk-R6之基且R6為氰基，該氰基可用技藝已知之氫化過程’例如用阮來鎳作為催化劑之氫化作用而轉換為胺基。起始物質及一些中間體係為已知化合物且為市售可得或可根據通常已知於技藝之轉化反應過程製備。例如，多種式(VI)中間體可根據EP_〇,389,〇37中敘明之技藝已知之方法製備。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式(III)中間體可藉著將式(VIII)中間體，其中代表一適當保護基，例如，第三丁氧羰基或苄基或一光可移除之基’與式(VI)之酸，或其適當的反應性官能衍生物，例如羰基咪唑衍生物，進行反應，且隨即將如此形成之中間體去保護，亦即藉技藝已知之方法移除PG而製得。 -16- ---^ 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570920 A7 五、發明說明（】

+ (ΙΠ) 式(V)中間體可藉著將式(X)中間體與式⑼中間體進行反應而製得。該式(χ)Μ體可藉著將式(vm)M體去保護而製得。 OR4Η- PG — N CH，一 N—Η

(VIII) 厂丨

ch2- (X) (V) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於-些情形中，於上述反應程序中保護攜帶汉胺官能性亦為合適。然後，這些健基可在二個合成反應中移除。 t域於次式(VIII_a)中間體，為式(VIII)中間體，其巾扣不可藉著氫化作用移除之倾基，例如，第三 =一可根據程式1製備。基’程式1

PG - n >—ch2-oh (XI-a)

(XII) PG-N’ · —CHj-W1 (XIII) --------訂---------^ -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公^

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厂丨 OR4 PG1—N

(XIV)

厂I OR4 PG1—N

CH9^ (Vlll-a) R5 五、發明說明（] ch2-n—pg2 R5 於程式1中，式(XI-a)中間體係轉化為式(XII)中間體，其中W1為一釋離基，例如，_素或續醯氧基。隨即，將中間體(XII)用式(XIII)中間體處理，其中PG2為一可藉氫化作用移除之保護基，例如苄基。將保護基PG2由中間體(XIV)移除可得到式(Vlll-a)中間體。式(VIII-a-1)中間體，定義為式(VIII-a)中間體，其中 R4為甲基，可如程式2所敘述製備。 ’ 程式2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) OR4a

OR- 4a

(XII-1) 〇ch3 PG1—N -CH2_ PG1—N h-CH2-〇H (XI-a) 〇ch3 PG1—~^-CH2-W2 (XX) /4 PG1—N _CH2-Wz

(VIII-a-1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於程式2中，式(XI-a)中間體，其中R4a為氫，係轉換成式(XII-1)中間體，其中，W2為一適當釋離基，例如，曱苯磺酸基。隨即，將中間體(XII-1)之次級羥基，亦即-OR4a部份，用適當的曱基化條件，例如，於四氫呋喃中用氫化鈉處理並添加甲基碘而轉化為一曱氧基。中間體(XX) .18· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 570920 A7 B7 五、發明說明（ 17 轉化為中間體(VIII-a-1)之反應可用技藝已知之反應程序完成。關於本發明’係提供新|員之式(IX)化合物，其中，ri5 及R16各自獨立選自氫或一保護基p(}，且R4及R5定義如前。適當的保護基PG為，例如，Ci 4烷基羰基，Ci 4烷氧基羰基，三鹵素甲基羰基，二笨基甲基，三苯基甲基或芳基曱基，其中芳基為經至多二個選自Ci4烷氧基或齒素之取代基取代的苯基。該新穎之式(ιχ)化合物包含式(νιπ)， (X)及(XIV)中間體。厂丨 OR4 R 15.

C% R5 >16

(DO 式(ΧΙ-a)中間體，其中pGl為一不能藉氫化方法移除，保護基，例如，第三丁氧羰基，可用適當的去保護_保沒反應私序而轉化為式QQ.b)中間體，其中PG2為可藉氣化作用移除之保護基，例如，节基。相反的，式(ΧΙ-b)中間體亦可轉化為式(ΧΙ-a)中間體。 --------------------訂---------線 •--N請先閱讀背面之注意亊項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製厂I OR4

PG -N 卜 CH2-〇h (XI-a) OR4

CH2-OH (XIX) PG2

CH2-〇h (Xl-b) 、式(xi-b)中間體，其中，_〇R4部份係位於六氫吡啶部伤之3位置’ R4為氫且PG2為+基，具有反式構型，係已 •19-x 297公釐） 570920 PG1-

(XVI) A7 B7 五、發明說明（18 ) 知於J· Med. Chem·，巧，第156-159頁（1973)。該文獻中亦說明式(XIX)中間體，其中，-OR4部份係位於六氫吡啶部份之3-位置且R4為氫，其具反式構型。式(XM-a)中間體係定義為式(XI_a)中間體，其中，-OR4部份係位於六氫吡啶部份之3-位置。 OR4 ch2-oh 那些式(ΧΜ-a)中間體，其中R4為C16烷基且具有順式構型，可藉著將式(XVI)中間體根據技藝已知方法予以氫化而製得。中間體(XVI)，其中PGi及PG2、定義如前，可藉著將一經保護之式(XV)六氫吡啶酮與具式[(芳基)3卜 CHrO-PG2]+__化物·之鱗試劑，於進行威迪型(Wktig 反應之適當條件下進行反應。隨即移除pG2而得到具順式構型之式(XM_a)中間體。 /(冗1»6烧基

Ρ〇1~\Ζν CHr〇H 順式侦-l-a) 製備具反式構型之式(XM_b)中間體的方法已被發現。該新顆的製備法係由具順式構型之式(XI-1 -b)中間體或由具順式構型之式(XVII)中間體開始。於該式(χι (H«中，PG2係定義如前’ R4a為氫，c“境基或一保遵基，例如苄基，第三丁氧羰基等。 -------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -20- 570920 A7 B7 五、發明說明（19 )

OR4a PG2—N ^-COOCMalkyl cis-(XVII) H2

Cu0.Cr203 H2

Cu0.Cr203 pR4a …丨丨CH2OH 反式-(XI-1-b) ，OR4a >丨丨丨丨"CH2OH 反式-(XI-1-b)

PGZ

?GZ

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製該轉化反應係在一適當溶劑，例如醚，如四氫吱喃中，在CuO · CiyD3存在之下，於一氫氣壓下且在一適當鹼，例如氧化鈣存在之下進行。、較佳之氫氣壓及反應溫度係根據起始物質而定。由順式-(XI-1-b)開始時，氫氣壓宜在由900至2000kPa範圍間 (在室溫測定）且反應溫度範圍由室溫至200°C，反應溫度宜為約120°C。由順式-(XVII)開始時，氫氣壓宜在由1500kPa至 2200kPa範圍間，宜在1800kPa至2000kPa間。反應溫度係在100°C及200°C間，宜在約125°C。很顯然的達到平衡，藉氣體色層分離法可測得典型的非對映立體異構物比例為約65 : 35 (反式：順式）。然而，經由再結晶法可以純化所要的反式異構物。再結晶法之適當溶劑為醚，例如，二異丙基醚。具有反式構型之純的反式-(XI-1-b)中間體亦可藉色層分離技術，例如，重力色層分離法或(H)PLC，由中間體 21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 570920 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 Β7 五、發明說明（20 ) (XM-b)之順式/反式混合物開始而製得。式(XXXV)中間體，其中PG2定義如前且X代表〇H， NH-PG，NH2，可藉著將式(XVIII)中間體與曱侧院或甲删烧衍生物進行反應而製得。曱硼烧本身為市售可得，例如以甲硼烷-四氫呋喃絡合物。甲硼烷衍生物，尤其是對掌性甲硼烷衍生物亦為市售可得。與甲硼烷之反應係在一反應惰性溶劑中進行，宜在一謎，例如，四氫U夫嗔中進行。於添加曱硼烷或甲硼烷衍生物時，反應混合物係維持在低於〇°C，較好的是在大約-30°c之溫度。於添加甲硼烷或曱硼烷衍生物到反應混合物後，將反應於繼續攪拌時加熱。將混合物擾摔數小時。隨即’將一氫氧化物，例如氫氧化鈉以及一過氧化物，例如過氧化氫加入並將反應混合物於昇高溫度時攪拌數小時。於此處理後，將反應產物依技藝已知之方式單離出來。

於一些情形中，於上述反應程序中保護式(XVIII)中間體之經基或胺s此基亦屬適當。經基或胺官能基之保護基係為技藝已知者。然後，這些保護基可於次個合成法中之適當時機移除。式(XVIII)中間體可藉著將式(ΧΧΙ)中間體，其中PG2 定義如前且W為一定義如前之釋離基，與式(χχπ)中間 -22- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） -------會--------tr---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 570920 A7 B7 五、發明說明（2] 體，其中w代表〇H，NH2,進行反應而製得，且隨即將如此製得之中間體(XXIII)用氫硼化鈉還原，得到式(xv 中間體。 PG2—w (XXI)

ch2· (XXII) pg2—nv ( w

CH2—X

(XVIID 該反應過程亦可用來製備式(v)中間體。因此，將式 (II)中間體與式（XXII)中間體進行反應且將如此製得之1 (XXIV)中間體用氫硼化鈉還原為式(χχν)中間體。隨即二將式(XXV)中間體用上述用來將中間體(XVIII)轉化為反式 (ΧΙ-b)中間體之反應過程轉化為式(XXVI)中間蹲。 L—W (II) N (ΧΧΠ)

-X

L—N

OH CH2-(XXIV)

CHrX (XXV)

( W L—N

"川 iCH2-X (XXVI) ---------------------訂--------- C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於一些情形中，於上述反應程序中保護式（XVII)， (XXIV) ’（XXV)或(XXVI)中間體之X基，亦即胺官能基之羥基亦屬適當。羥基或胺官能基之保護基係為技藝已知者。然後，這些保護基可於次個合成法中之適當時機移除。，式(XXVI)中間體可用於上述程式1或程式2中說明之 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 570920 A7 B7 五、發明說明（22 ) 反應過程而轉化為具反式構型之式(V)中間體。式(VIII-a)中間體係定義為式(yin)中間體，其中_〇r4 部份係位於六氫吼咬部份之位置且r4為氫。 PG-

cn2 on (VUI-a) 該式(VIII-a)中間體可藉著將式(χχνπ)中間體與硝基曱烷在適當的反應條件下，例如於甲醇之甲醇鈉，進行反應，且隨即將確基轉化為胺基，因此製得式(VIII-a)中間體。

CH3N02 PG-N >=〇 (XXVII)

PG 一 I

CH2.N02 OH (XXVIII) (VIII-a) 式(v-a)中間體，定義為式(V)中間體，其中R5為氫且- 0R4為位於具反式構型之六氫吡啶部份之3-位置，可依下法製備：

t-W --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (Π) 〇- (XXIX) CH^-NH-PG3

CH2-NH-PG3 (XXXI)

(XXXII) W PH ……CHrNH-PG3 ch2-nh-pgj (XXX)

‘OH »»»CH2-NH2 (V-a) 將式(II)中間體與式(XXIX)中間體，其中，PG3為一適 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 570920 A7 B7 五、發明說明（23 ) 當保護基，例如，對甲苯績醯基，進行反應，且將如此製得之式(XXX)中間體用氫硼化鈉予以還原成式(XXXI)中間體。隨即，將式(XXXI)中間體用上述用來將中間體(χνΐΙΙ) 轉化為反式-(ΧΙ-b)中間體之反應過程轉化為式(χχΧΙΙ)中間體。隨即.，將保護基PG3由中間體(XXXII)移除而得到式(V-a)中間體。式(V_b)中間體，定義為式(V)中間體，其中R5為氫且_ OR4部份為位於具反式構型之六氫吡啶部份之位置，可藉著將式(XXXIII)中間體與氰化鋰進行反應且隨即將式 (XXXIV)中間體還原而製得。當中間體(ΧΧΧΙΙΙ)轉化為中間體(XXXIV)之反應在一適當烷基化劑，例如、二甲基硫酸 S曰或一乙基硫酸酯存在之下進行時（參見，例如實例 A.IO.a)，_〇R4基係由羥基轉化為烷氧基。當沒有適當烷基化試劑存在時，-OR4部份代表一羥基。中間體(χχχιν) 轉化為中間體(V-b)之反應係用技藝已知之將氰基轉化為胺基之步驟來進行（參見，例如實例A.i〇 b)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Lf 訂---------線< 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

b-N

#ΟΒ L~\ /umCH2-NH2 (V-b) 上述反應亦可用來製造L基業經適當保護之中間體。式(I)化合物，N-氧化物型式，其前藥，其製藥上可接受的鹽類及立體異構型式具有利的胃腸特性。大部份的式(m)中間體顯示出具有如式⑴最終化合物 -25« 570920 發明説明（：之類同活性。本發明化合物之有利的胃腸特性可藉著如實 c.i中所述之其5ΗΤ4-拮抗活性而得證。本發明5ΗΤ4_结抗化合物之胃適應性效應可由實驗中證實，其中胃適應性係用 ΗΤ運送斋抑制劑（例如仙爾啦丨加）預處理而損害或降低，且然後藉投予本發明之5H1V指抗化合物而趨正常化此等生體内實驗係廣泛的說明於w〇-97/29739第8至 10頁中。由於本發明之化合物具有利的胃腸特性，該主要化合物-般可用來治療或預防胃腸狀況，例如，獅過強，激惹性結腸徵候群(IBS)，以便秘或腹料主之ms，以疼痛或不疼痛為主之IBS，腸道過敏，或減輕胃腸過敏及/或機能宄進所伴隨的疼痛。亦相信式⑴化合物可用來避免或預防消化不良。消化不良徵候群為例如，上腹壓，缺乏食慾，飽脹感，早期饜足，噁心，嘔吐，胃氣脹及氣性噯氣。由於式(I)化合物之利用性，本發明亦提供一治療罹患胃腸症狀，例如激惹性結腸徵候群(IBS)之包括人類之溫血動物（本文中一般稱為病患）的方法。因此，提供了一種户療方法用來緩解病患罹患例如蠕動過強，激惹性結腸徵候群(IBS)，以便秘或腹瀉為主之IBS，以疼痛或不疼痛為主之IBS，腸道過敏，及減輕胃腸過敏及/或機能亢進所伴隨的疼痛之狀態。式⑴化合物於其他胃腸疾病，例如那些伴隨著上部腸 -26- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

-、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )/0920

發明説明（在用途。特別是，它們於治療胃-食道發性心始劫n、 L、、（匕括發作性心灼熱，夜、…、’及進食誘發之心灼熱）。因此，本發明提供用作為醫藥品化合物於製備一種用來治療胃痛ί ’以便秘或麟為主之邮，以疼痛或不疼 =之IBS，腸動過敏’及減輕胃腸過敏及/或機能宄 =所伴隨的疼痛的醫藥品的用途。預防性及治療性兩種處罝均關係到。、為了製備本發明之醫藥組成物，將以鹼或酸加成鹽型式计之作為活性成份之有效量的特定化合物與製藥上可接 ^的載體一起結合到緊密摻合物中，該載體可根據所欲給 I藥之製劑型式而為多種型式。此等醫藥組成物宜為適用於：經口，經直腸或非經腸胃注射給藥之單一劑量型式。例如’於製備口服劑量型式之組成物時，可使用任何一般的製藥介質，於口服液態製劑如懸浮液，糖漿，配劑及溶液之情形時可使用如水，乙二醇，油類，醇類等；或於粉劑’藥丸，膠囊及錠劑之情形時，可使用固態載體，如澱粉，糖類，高嶺土，潤滑劑，黏合劑，崩散劑等。由於其易於給藥，錠劑及膠囊係代表最有利的口服劑量單位型式，於此情形時，顯然係使用固態製藥載體。於非經腸胃用之組成物時，載體一般包含無菌水，至少為大部份’雖然亦可含有其他組份以例如幫助溶解。例如，可製備注射用溶液，其中載體包含食鹽水溶液，葡萄糖溶液或食鹽水 -27- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---Ϊ·-Ε. im m ϋϋ I I i Λ3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 570920 五經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 發明説明（26 ) 及葡萄糖溶液之混合物。亦可製備注射用懸浮液，於此情形時係使用適當的液態載體’懸浮劑等。於適用於經皮給藥之組成物中，載體選擇地包含少量之任何性質的適當添加劑，該添加劑不會在皮膚上造成顯著的有害效應。該添加劑可幫助給藥至皮膚及/或有助於製備所要的組成物。此等組成物可藉多種途徑給藥，例如，皮膚貼布，點片，軟膏。由於式(I)之酸加成鹽較相關之鹼型式具增加的水溶性，其顯然較適用於製備水性組成物。尤其有利的是配製前述醫藥組成物之單位劑量型式以利於劑量之給藥及相同性。本案說明書及申請專利範圍中所使用之劑量單位型式係指適用作為單一劑量之物理分散單位，每個單位含有經計算可產生所要之治療效果的預估量的活性成份以及所需之製藥載體。此等劑量單位型式之例為錠劑（包括劃線或包埋錠劑），膠囊，藥丸，粉末包，乾膠片，可注射溶液或懸浮液，茶匙劑，湯匙劑等，及其分開的複數包。於口服給藥時，醫藥組成物可以為固態劑量型式，例如，錠劑（僅供吞食及可嚼型式兩者），膠囊或凝膠囊，其係藉傳統方法與製藥上可接受的賦形劑製得，例如，黏合劑（如預膠化之玉米澱粉，聚乙烯基吡咯烷酮或羥基丙基甲基纖維素）；填充劑(如乳糖，微晶纖維素或磷酸鈣）；潤滑劑（如硬脂酸鎂，滑石或二氧化矽）；崩散劑（如馬鈐薯爽粉或澱粉乙醇酸鈉）；或潤濕劑(如月桂醯硫酸鈉）。錠劑可藉熟知於技藝之方法包埋。 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4^格（210X297公釐） -------------衣^~ 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 570920 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製縣π口服給樂用之液態製劑可以為，例如，溶液，糖聚或式’或其可以以使用前與水或其他適當載體組合摆人女!！呈/見。此等液態製劑可藉傳統方法製備，其選 a藥上可接受的添加劑，如懸浮劑(如山梨糖醇、’办曱基纖維素，經基丙基甲基纖維素或氮化之食用脂、乳化州（如卵磷脂或金合歡膠）；非水性載體（如杏仁油，油性賴或乙醇）；及防_(如甲减丙基㈣基苯曱酸酯或山梨酸）。製藥上可接受的增甜劑宜包括至少一種強的增甜劑，例如糖精，糖精鈉或糖精鈣，門冬坦(aspartame)，乙硫芬 (^eSUfame)鉀，環己氨磺酸鈉，阿林坦(alitame)二氫苯丙細醯本Q甜剤，莫能咐(m〇nelHn)，史迪威塞(伽vi〇side)或蔬駿糖（sucral〇se)(4,1，，6，-三氯4,1，，6，-三去氧基半乳糖蔗糖）’宜為糖精，糖精鈉或精精鈣，且選擇的為一膨大的增甜劑，例如，山梨糖醇，甘露糖醇，果糖，蔗糖，麥芽糖’異麥芽，葡萄糖，氫化之葡萄糖糖漿，木糖醇，焦糖或蜂蜜。強的增甜劑可輕易的以低濃度使用。例如，於糖精鈉之情形時’以最終製劑之總體積計，其濃度範圍為由〇〇4 %至0.1%(w/v)，且宜為約〇,〇6%(於低劑量製劑）及約 0.08% (於高劑量製劑）。膨大的增甜劑可以由約丨〇%至約 35%，宜為由約1〇%至15%(w/v)之較大份量範圍有效地使用。可遮蓋於低劑量製劑之苦味成份的製藥上可接受的香 -29- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） I.-----1--鲁批衣！一---1T------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 570920

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製味劑宜為水果香味，例如，櫻桃，覆盆子，黑醋 =味劑。兩種香味劑之組合可產生非常好的結果。於古: 畺製劑時則需要強的香味劑，例如，焦糖巧克力香州涼薄荷香味劑，奇異香味劑及類同之製藥上可接受的=，味劑。每一個香味劑可在最終組成物中以由〇.05%至， (w/v)之濃度存在。該強香味劑之組合為最佳使用者。〇劑較好在使用時不會在製劑之酸性狀況下造成任何未失去口感及顏色。、或本發明之製劑可選擇地含有一抗脹氣劑，例如，二甲矽油，α-半乳糖苷酶等。本發明化合物亦可配製成長效性製劑。此等長期作用配方可藉植入(例如皮下或肌肉内）或藉肌肉注射而給藥。因此，該化合物可例如與適當的聚合性或疏水性物質（例如），成為一於可接受油中之乳濁液）或離子交換樹脂一起配製，或成一微溶性衍生物，例如成一微溶性鹽。本發明化合物可配製成藉注射，便利的經靜脈，肌肉内或皮下注射之非經腸胃給藥，例如藉大丸注射或連續的經靜脈灌注。供注射用之配方可以單位劑量型式，例如於安瓶中或於複數劑量容器中，並添加防腐劑而呈現。該組成物可以為在油或水性載體中之懸浮液，溶液或乳劑型式’且可含有配製劑，例如，等張，懸浮，安定及/或分散劑。替代的；活性成份可以為粉末型式而與適當的載體，例如無菌之不含致熱源之水於使用前組合。本發明之化合物亦可配製成經直腸用組成物，例如， -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） I--------蝥-------1T------0 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製之 570920 五、發明説明（29 或保留灌腸，例如含有如可可奶油或其他甘油酯之習用栓劑基質。、供鼻内給藥時，本發明化合物可例如以液態喷劑，以粉末或以滴劑型式使用。、吊了預期的疋治療有效劑量係由約〇 ·⑼1毫克/公斤，2毫克/公斤體重，宜為由約〇〇2毫克/公斤至約毫克/公斤體重。治療之方法亦可包括將活性成份以母曰2或4次攝取之規則給藥。於下文所述之步驟中，係使用下列簡寫：“ACN”代表。乙腈，“THF”代表四氫呋喃；“DCM”代表二氣甲烷； IPE代表二異丙基醚；“Et〇Ac，，代表醋酸乙酯； NH4〇Ac代表醋酸銨；“H〇Ac”代表醋酸；“MIK”代表甲基異丁基酮。某些化學品係使用化學式，例如，Na〇H為氫氧化納’ NafO3為碳酸鈉，k2C03為碳酸鉀，h2為氫氣， MgSC^為硫酸鎂，Cu〇 · Cr2〇3為鉻酸銅，队為氮氣， CH2C12為二氯甲烷，ch3OH為曱醇，NH3為氨，HC1為氫氯酸，NaH為氫化鈉，CaC03為碳酸鈣，CO為一氧化碳，且KOH為氫氧化鉀。 A·中間體之製備丨實例A.1 a.將含4-吡啶甲醇（1·84莫耳）於ACN ( 1000毫升）溶液加到一含苄基氣（2.2莫耳）於ACN ( 1000毫升） -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4^格（210Χ297公釐） I---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 570920 A7 B7 五、發明説明（2 之溶液中並將反應混合物迴流三小時，冷卻至室溫並基發。將殘質懸浮於二乙醚中，過濾並乾燥，得到丨·（苯基曱基）-4-(羥基甲基）-吡啶基氯化物（411克， 97%)。 b·將I-(苯基甲基）-4-(經基甲基）-吡啶基氯化物 (0_87莫耳）溶解於曱醇（2200毫升）中並冷卻至〜2〇 T：。於氮氣壓中將氫硼化納（1·75莫耳）逐份加入。將反應混合物攪拌30分鐘並將水（200毫升）逐滴加入。將反應混合物部份地蒸發，加入水並將反應混合物用 DCM萃取。將有機層分離，乾燥，過濾並蒸發。將殘質於石夕膠上純化（洗提液：DCM)，得到155克ι，2 3 6-四氫-1-(笨基曱基）-4-吡啶甲醇。 f 例 Α·2 a·將含1，2,3,6-四氫-1·(苯基甲基）比咬曱醇（〇·5莫耳）於THF ( 1000毫升）之溶液冷卻到—3〇它且於氮氣壓中逐滴加到一含棚烧於THF ( 1M，1〇〇〇毫升）之溶液中，而將反應混合物維持於一20°C及一30°C溫度間。添加後，將反應混合物攪拌4小時，加溫至室溫並於室溫攪拌18小時。將反應混合物冷卻至一 l〇°c並將水（25 毫升）逐滴加入。然後，於反應混合物維持於一 10°C之溫度時將NaOH (3M於水，70毫升）及過氧化氫（30% 於水之溶液，63.3毫升）逐滴加入。再次將NaOH (50% 於水，140毫升）加入。將反應混合物於迴流中攪拌4 小時。將反應混合物冷卻並過濾。將濾液蒸發。將產生 •32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -、τ Γ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 570920 A7 B7 五、發明説明（31 ) 的沈澱溶解於水（ 500毫升）中並用ICO3飽和。將產物用DCM萃取。將產生的溶液於MgS〇4上乾燥並蒸發。將殘質由DIPE/CHfN中結晶。於數次結晶後，得到（土）-反式-1-(苯基甲基）-3-經基-4-六氫u比唆甲醇 (產率：50.1%)。 b·將一含（土）·反式-1-(苯基曱基）-3-經基-4-六氫π比淀甲醇（17.8克，0.085莫耳）（已敘明於J.Med.Chem.l^，第156-159頁（ 1973))於甲醇（250毫升）之混合物於 50°C時用於活性碳上之把（10%，2克）作為催化劑而氫化。於吸收％後（1當量），將催化劑過濾出來並將渡液蒸發，得到12克（± )_反式-3-羥基-4-六氫吡啶甲醇 (中間體l_a)(未經純化即使用於下個反應過程中）。相關的順式-異構物已知於J· Org. Chem·，社第3674-3676 頁（1969)。 c·將含中間體（Ι-a) ( 10.086莫耳）於DCM ( 250毫升）之混合物於室溫攪拌。將一含二第三丁基二碳酸酯 (B0C—酐）（0.086莫耳）於DCM (50毫升）之溶液逐滴加入並將產生的反應混合物於室溫攪拌。沈澱出一油。將甲醇（60毫升）加入並將產生的反應溶液於室溫攪拌60分鐘。將溶劑蒸發。將殘質由DIPE中結晶出來。將沈澱物過濾出來並乾燥，得到13.7克（68.8%) 1，1·一^基乙基（反式）_3_經基-4-(經基甲基）-1-六氫吡啶羧酸酯（中間體Ι-b)。 d·將中間體（1-b) ( 0.087莫耳）溶解於氣仿（400毫 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）聲豸-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 570920 A7 B7 五、發明説明（32 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製升）及吡啶（7.51毫升）中。將溶液冷卻至。於2〇分鐘期間逐份加入4-甲基-苯磺醯氣（0,091莫耳）。將反應混合物授摔並迴流16小時。再加入4-甲基苯績醯氯 (1.7克）及吡啶（1.4毫升）且將產生的反應混合物攪拌並迴流6小時，然後冷卻，用醋酸（10% w/w於水）清洗，用食鹽水清洗，乾燥，過濾並將溶劑蒸發，得到 9克（中間體1-c)無色油。將中間體（i-c) (〇·13莫耳）藉對掌性管柱色層分離法於動力軸壓縮管柱上用 Chiralcel AD (20/zm，100Α，碼 061347)分離成其對映結構體（室溫，管柱直徑：11公分；洗提液：己烷/乙醇80/20 ; 50克產物於5升洗提液）。收集兩個餾份組並將其溶劑蒸發，得到26.2克第一洗提餾份（I )及26克第二洗提餾份（Π)。將餾份（I)由DIPE中結晶出來，過濾出來並乾燥，得到12.5克(+)-1，卜二甲基乙基（反式） -3-經基-4-〔〔（4—甲基苯基）磺醯基〕氧基甲基〕-ΐ-Α 氫吡啶羧酸酯〔中間體（ l-c-Ι) ;(0=27.87 毫克/5 毫升於 CH3OH)〕。將鶴份（Π)由DIPE中結晶出來，過濾出來並乾燥，得到15克㈠•二甲基乙基（反式）各羥基|〔〔（‘ 曱基苯基）磺醯基〕氧基甲基〕-1-六氫吡啶羧酸酯〔中間體（I -c- Π ) ； ( a ] 2d°= 38.46° ( c = 25.35 毫克/5毫升於CH3OH)〕。 e•將一含中間體（1-c) ( 0.023莫耳）及苄胺（ 0.084莫耳）於THF (1〇〇毫升）之混合物於125°C攪拌16小時 -34- • m lip n^i _ -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- Φ 中關家榡準（CNS )八4胁（210X297公釐 570920 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（33 ) (壓熱器）。將反應混合物冷卻。將溶劑蒸發。將殘質於DC1V[及KfO3水溶液間分佈。將有機層分離，乾燥’過濾並將溶劑蒸發，得到15.4克1，1-二甲基乙基 (反式）-3-經基-4-〔（本基甲基）胺基甲基〕]—六氫口比啶羥酸酯（中間體Ι-d)。、 f·將—含中間體（卜d)(最大量0.023莫耳粗殘質）於甲醇（1〇〇毫升）之混合物用披鈀木炭（10%，1克）作為催化劑予以氫化。於H2 ( 1當量）吸收後，將催化劑過濾出來並將濾液蒸發。將殘質於DIPE+ACN中固化，過濾出來並乾燥（真空，4〇°C )，得到4克（76% 1，1-二甲基乙基（反式）-4-(胺基曱基）-3-經基-1-六氫η比咬叛一酸酯（中間體Ι-e，熔點178°C )。依類似方式，但由順式-3-羥基_4_六氫吡啶甲醇（敘述於 J· 〇rg· Chem.，M，第 3674-3676 頁（ 1969)開始，可製付1，1- 一甲基乙基（順式）-4-(胺基甲基）-3-經基-1-六氫吡啶羧酸酯（中間體Ι-f)。實例Α·3 將一含5-氯-2,3-二氫·7-苯並呋喃羧酸（〇·ΐ4莫耳）於氣仿（ 500毫升）之溶液冷卻至<i〇它並加入三乙胺 (0.14莫耳）。然後，於<i〇°C加入乙氧基碳醯氯（〇14 莫耳）。將混合物於<l〇°C攪拌45分鐘，得到混合物 (A)。將中間體（1-f) (0.14莫耳）於氯仿（250毫升）中攪拌，得到混合物(B)。於< 1〇它時，將混合物(A)加到混合物(B)中。將反應混合物攪拌30分鐘，用5% NaOH -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公酱） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝· 訂 i# 570920 A7 ---—------—— _____B7 五、發明説明（34 ) " '~ 清洗，用水清洗，然後乾燥，過濾並將溶劑蒸發。將殘質由ACN中結晶出來，然後冷卻至〇。〇，且將產生的沈澱過濾出來並乾燥，得到26克（土）_u_二曱基乙基（順式）-4-〔〔〔（5-氯·2,3-二氫-7-苯並呋喃基）羰基〕胺基〕曱基〕-3-羥基-1-六氫吡啶羧酸酯（中間體2)。實例A.4 將一含中間體(2) (〇·〇68莫耳）於含HC1/2-丙醇（80 毫升）及2-丙醇（ 800毫升）之混合物的混合物攪拌並迴流45分鐘，然後冷却並將溶劑蒸發。將殘質由一含2_丙醇及水之混合物中結晶出來，然後冷却至〇。匸並將沈澱過濾出來並乾燥’得到16克（76% ) ( ± ) _ (順式）_5_氯^ -2,3-二氫-N_〔（3-羥基-4-六氫吡啶基）甲基〕_7_苯並呋喃-羧醯胺一氫氯化物（中間體3-a，熔點：230。(：）。實例A.5 將一含4-〔〔〔（7-氯-2,3·二氫-1，4-苯並二喔星_5_ 基）羰基〕胺基〕甲基〕-3-甲氧基-1-六氫吡。定羧酸乙酯 (0.051莫耳）及氳氧化鉀（〇·5莫耳）於乙醇（2〇〇毫升）之混合物攪拌並迴流30小時且然後冷却。將溶劑蒸發。將殘質溶解於水中並將溶劑再次蒸發。將殘質分佈於 DCM及水之間。將有機層分離，乾燥，並將溶劑蒸發。將殘質藉管柱色層分離法於咳勝上純化（洗提液：CH2C12/ (CH3〇H/NH3) 93/7)。收集純鶴份並將溶劑蒸發，得到 9克（順式）-7-氯_2,3_二氫-N-[ (3_甲氡基_4_六氫吡啶基）甲基〕-1，4_苯並二喔星-5-羧酿胺（中間體3-i )。將 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 570920 A7 ___ B7 五、發明説明（35 ) 部份中間體（3-i)溶解於2-丙醇中並轉化為乙二酸鹽〇 : 1)。將沈澱過濾出來並乾燥，得到L2克（順式）-7-氯-2,3·二氣-N-〔（3-甲氧基-4-六氫σ比n定基）甲基〕-i，4-苯並二喔星-5-羧醯胺乙二酸鹽（1 : 1 )(中間體3_j ;熔點：208〇C ) 〇實例A.6 a·將含4-(胺基乙基）-4-羥基-μ六氫吡啶羧酸乙酯 (0.125莫耳）及氫氧化鉀（ι·25莫耳）於2-丙醇（700 毫升）之混合物攪拌並迴流6小時。將反應混合物冷卻並將溶劑蒸發。將殘質吸收至水中，然後用含少量甲醇之DCM萃取。將混合物用NaC1鹽析。將分離之有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸發，得到11 ·2克中間體(4)。 b·將一含中間體(4) (〇·ι莫耳），2-(溴甲基）-ΐ，3-二畤茂烷（0_1莫耳）及Na2C03 (0.2莫耳）於ACN ( 1000 毫升）之混合物攪拌並迴流24小時。將反應混合物冷卻。將沈澱過濾出來，清洗並將濾液蒸發。將殘質經矽膠在玻璃濾器上純化（洗提液：CH2C12/ (CH3OH/NH3) 90/10)。收集純餾份並將溶劑蒸發，得到8 2克4-(胺基甲基）-1- ( 1，3-二畤茂烷-2-基甲基）-4-六氫吡啶醇 (中間體5，熔點137°C )。實例A.7 a.將一含中間體（l-d) (0.33莫耳）於含HC1於2-丙醇 ( 500毫升）及2-丙醇（2500毫升）之混合物的混合物授拌並迴流30鐘。將反應混合物冷却，並將溶劑蒸發。 -37- 1紙張尺度適用中國國家標準（〇叫八视^(2獻297公釐―) " ~ I 裝訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 明2〇

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將殘質吸收到、CH2Cl2/CH3〇H(H2〇/NH3)中。將有機層分離，乾燥，财並將溶賴發。將殘韻管柱色層分離法於矽膠上純化（洗提液：CH2CVCH3〇H 90/10及 CH2Cl2/(CH3〇H/NH3) 9G/1G)。收發，得到49克中間體（反式）_4_〔〔（苯基甲基）胺 $〕甲基〕-3-六氫吡啶醇（中間體6)。匕將一含^仏漠乙基^’^二啐茂烷^^似莫耳），中間體(6) (〇·〇4莫耳）及Ναό; —( 1〇%，〇〇8莫耳）於 MIK (400毫升）之混合物攪拌並迴流2〇小時且然後冷卻。將溶劑蒸發。將殘質吸收至DCM及水中。將有機層分離，乾燥，過濾並將溶劑蒸發。將殘質藉管柱色層分離法於矽膠上予以純化（洗提液：CH2Cl2/ (CHsOH/NH3) 96/4)。收集純餾份並將溶劑蒸發。加入甲苯並再次蒸發，得到·6克（反式）-1-〔2- ( i，3-二崎茂烷-2-基）乙基〕〔〔（苯基甲基）胺基〕甲基〕_3-六氫吡啶醇（中間體7)。 c·將一含中間體(7) (0.019莫耳）於甲醇（15〇毫升）之混合物用披鈀木炭（10%，2克）作為催化劑而氫化。於氫氣（1當量）吸收後，將催化劑過濾出來並將濾液蒸發’得到4克（反式）-4-(胺基甲基）-1-〔2- (1，3-二畤茂烷_2_基）乙基〕-3-六氫吡啶醇（中間體8)。實例Α.8 a·將一含甲醇（60毫升）及硫酸（5.2毫升）之混合物於室溫攪拌。加入5-氯-2,3-二羥基苯甲酸（0.11莫 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) μ規格（210X297公釐） ^^冬IT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 570920 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（37 ) 耳）。將反應混合物擾拌並迴流2〇小時，且然後倒至冰水中。將沈澱過濾出來，用水清洗，並乾燥，得到18.48 克5-氯-2,3-二羥基笨甲酸甲酯（中間體9 ;熔點：1〇2 t): b·將一含中間體(9)(〇·3莫耳），ι，3-二溴丙烷（0.42莫耳）及Κ/〇3 (0·66莫耳）於2-丙酮（500毫升）之混合物攪拌並迴流20小時，然後過濾出來並將濾液蒸發。將殘質藉管柱色層分離法於矽膠上（洗提液DCM)予以純化。收集所要的鶴份並將溶劑蒸發。加入甲苯並於旋轉蒸發器内共沸，得到69克8-氯-3,4-二氫-2Η-1，5-苯並 υ二畤茂烷-6-羧酸曱酯（中間體1〇)。 c·將一含中間體（10) (0.25莫耳）及氫氧化鉀（1莫耳）於水（650毫升）之混合物攪拌並迴流2小時。將反應混合物冷卻，用HC1酸化且將產生的沈澱過濾出來，用水清洗，並乾燥，得到48克8-氣-3,4-二氫-2Η-1，5-苯並二啐茂烷-6-羧酸（中間體11)。實例Α.9 a.將中間體（11) ( 0.1莫耳），三乙胺（〇·1莫耳）及 DCM ( 500毫升）於低於10°C之溫度攪拌。將氣甲酸乙酯（〇·1莫耳）於低於l〇°C之溫度時逐滴加入。將混合物於低於1(TC之溫度攪拌30分鐘。於低於l〇°C之溫度時將一含1，1-二甲基乙基（3S-反式）-4-(胺基甲基）-3-經基-1-六氫吼咬魏酸醋（ο·ι莫耳）於二乙胺（mo毫升）之溶液加入。將反應混合物於室温挽拌一小Bf。將 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公# ) I--------•裝------1T-----10 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 570920 A7 _______________B7 發明説明(38 ) ^~'~ ^ ~· 混合物濃縮至最初體積之—半。將濃縮物用水，用 H2O/50%NaGH ’及再次财清洗。將錢層分離出來，乾燥，過濾並將溶劑蒸發，得到44克丨，卜二甲基乙基 (3S_反式）冬〔〔〔（8·氣-3,4-二氫-2H-1，5-苯並二π号茂烧-6-基）幾基〕胺基〕甲基〕I經基-卜六氯吼额酸酯一水合物（中間體12)(熔點：88。〇，膠黏物）〔a〕2D〇 = — 0·97。（ e = 25.71 毫克 / 5 毫升於 CH3OH)。 b·將一含中間體（12) (〇·〇95莫耳）於一含HCi於2-丙醇 (100毫升）及HC1 (500毫升）之混合物的混合物攪拌及迴流一小時。將反應混合物冷卻。將溶劑蒸發。將殘質吸收至DCM中並用ΝΗ3/Η20清洗。將有機層分離，。乾燥，過濾並將溶劑蒸發。將殘質於石夕膠上一玻璃濾器上純化（洗提液：CH2C12/ (CH3OH/NH3) 90/10)。收集產物顧份並將溶劑蒸發。將此顧份之樣品（2克）由含少量ACN之DIPE中結晶出來，過濾出來，清洗並乾燥’得到1·8克（3S-反式）_8_氣-3,4-二氫-N_〔（3_羥基 -4-六氫吡啶基）甲基〕苯並二崎呼_6_羧醯胺 (中間體 3-t)(熔點：ii4°C )〔 a〕2D〇 = — 14.34。（c = 24.41毫克/5毫升於CH3OH)。實例A.10 在氮氣壓下進行反應。將氫化經（95%) ( 0.036莫耳）懸浮於THF (10毫升）中。將一含2-羥基-2-甲基-丙腈（〇·〇36莫耳）於THF (10毫升）之溶液逐滴加入 -40- 衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）' ^ /〇92〇

發明説明（39 ) (放出氫氣）。將混合物於室溫攪拌90分鐘。將一含7- 氣雜氮雜二環〔4.1.0〕庚烧護酸，乙酯（〇〇3莫 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 耳）於THF ( 15毫升）之溶液攪拌90分鐘。將反應混合物冷卻至-15°C。加入硫酸二乙酯（ 0.039莫耳）（放熱溫度上升至25°C)。將反應混合物於室溫授拌1小時’然後攪拌並迴流6小時，冷却並加入1滴水。將溶鋼蒸發。將殘質於水及DCM之間分佈。將有機層分離，乾燥，過濾並將溶劑蒸發。將殘質藉管柱色層分離法於矽膠上予以純化（洗提液：CH2C12/CH30H由100/0 至99/1)。收集純餾份並將溶劑蒸發，得到4·3克（反式）-4-氣基-3_乙氧基-1 -六氫吼β定竣酸乙g旨（中間體 13) 〇、π 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b•將一含中間體（13)(0.19莫耳）於用NH3飽和之甲醇 (500毫升）之混合物於14°C時用阮來鎳作為催化劑時氫化。於吸收氫氣（2當量）後，將催化劑過濾出來並將濾液蒸發。將殘質藉管柱色層分離法於矽膠上予以純化（洗提液：CH2C12/ (CH3OH/NH3) 95/5)。收集所要的餾份並將溶劑蒸發，得到12克（反式）-4-(胺基曱基）-3-乙氧基-1-六氫吡啶羧酸乙酯（中間體14)。 c·於溫度低於10°C時，將三乙胺（0.01莫耳）加到含氯-2,3-二氫-1，4-苯並二4星-5-羧酸（〇.〇1莫耳）之氯仿 (40毫升）中。於低於l〇°C之溫度時將氣甲酸乙酉旨 (〇.〇1莫耳）加入並將混合物於低於10°C之溫度時授掉 30分鐘。將混合物於低於l〇°C之溫度時，加到一含中間 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）〜- 570920 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（4G ) 體(14) (G.G1莫耳）於氣仿（2G毫升）之溶液中。將反應混合物_ 3〇分鐘然後肖5% HC1溶液清洗，用水清洗，乾燥，過濾並將溶劑蒸發，得到4克（反式）乙某 4_〔〔〔（7-氣-2,3-二氫-1，4-笨並二喔星-5_基）羰基〕· 胺基〕曱基〕_3_乙氧基-1-六氫吡啶羧酸酯（中間體 15)。 d·將中間體（15)帛實例Α·5,敘述之步驟轉化為中間體 (3-p)。依此等方式及依類似之方式可製得下列：表 1-1:

中間體號碼實例號碼 -R1-R2- R3 -OR4 物理數據 3-a A.4 -CKCH2)2- Cl -OH 順式；.HC1，熔點230°C 3-b Α·4 -0-(CH2)3- Cl -OH 反式；.C2H2〇4,熔點230°C 3-c A.4 -0-(CH2)2-0- Cl -OH 反式； 3-d A.4 -〇-(CH2)2-0- Cl -OH 順式_ 3-e A.4 -0-(CH2)2-0- Cl -OH 順式；.C2H2〇4 3-f A.4 - _0-(CH2)3_0- Cl -OH 反式 3-g A.4 -0-(CH2)3_0- Cl -OH 反式，.C2H2〇4,熔點 196°C 3-h A.4 -0-(CH2)4-0- Cl -OH 反式，·Η2〇 3-i A.5 -0-(CH2)2-0- Cl •och3 順式 3-j A.5 -0-(CH2)2,0- Cl -och3 順式；.C2H2〇4,溶點2〇8°C 3-k A.5 -0-(CH2)3-〇- Cl -och3 順式 3-1 A.5 -0-(CH2)3_〇- Cl •och3 順式;·ί^Η2〇4,溶點2〇l9C -42· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） --------------------訂---------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 570920 A7 _B7 、發明說明（41 ) 錢體實例號碼 •RUR2- •OR4 物理數據 3-m Α·4 -0-(CH2)3-0- Cl -OCH3 反式 3·η Α.4 0-(CH2)3-〇- Cl -OCH3 反式；·〇2Η2〇4 (2:1)，、熔點2520C 3-0 Α.4 -〇-(CH2)3·。· Cl 〇c2h5 反式;熔點860C 3-p A. 10 -CKCH2)2-〇· Cl •〇C2H5 反式彳熔點 3-q A. 10 •O-CH2-O· Cl 反式;熔點106°C 3-r Α.5 -0-CH2·。- Cl •OCH3 反式；·02Η2〇4;熔點 172°C 3-s Α.4 •CKCH2)2- Cl •OH 反式；JHC1 3-t Α·9 / ^ •o-(ch2)3·。- Cl OH (3S·反式);熔點114°C; l^]D- -14.34° (c = 24.41 mg/5 ml in CH3OH) 3-w Α·9 -GKCH2)3·。· Cl -OH (3R-反式);[cc]f=+11.50。 (c = 24.78 mg/5 ml in 、CH3OH) C2H204為乙二酸鹽表 I-la :

中間體號衣 ^實例號碎 R3 -OR4 物理麩據 3·\ι Α.4 -0-(CH2)3-〇· Cl -OH .HCp,熔點 210°C / 3·ν Α.5 -〇-(〇Ϊ2)2-〇· Cl -OH 熔點 150°C Β·最終化合物之製備實例Β.1 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 570920 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7___ 五、發明說明（42 ) 將一含3-氣丙基曱基酯（0.014莫耳），中間體（3-〇 (0.01莫耳）及Na2C03 (0.02莫耳）於曱基異丁基酮 (100毫升）之混合物攪拌並迴流20小時且然後冷卻。將溶劑蒸發。將殘質於DCM及H20之間分佈。將有機層分離，乾燥，過濾，並將溶劑蒸發。將殘質藉管柱色層分離法於矽膠上予以純化（洗提液：ch2ci2/ (CH3OH/NH3) 95/5)。收集純餾份並將溶劑蒸發。將殘質懸浮於DIPE 中，過濾出來並乾燥，得到0.8克（21%) (土）-(反式）-7-氣-2,3·二氫〔〔3_經基-1- (3-甲氧基-丙基）-4-六氫吼啶基〕甲基〕-1，4-苯並二喔星_5_羧醯胺（化合物 67，熔點：±ll〇°C )。實例B.2 將一含中間體（3-c) (0.01莫耳）及丁醛（0.014莫耳）於曱醇（150毫升）之混合物用披鉑木炭（5%，1 r 克）作為催化劑於噻吩（4%，2毫升）存在之下予以氫化。於吸收氩氣（1當量）後，將催化劑過濾出來並將濾液蒸發。將殘質於DCM及H20之間分佈。將有機層分離’乾燥，過濾，並將溶劑蒸發。將殘質懸浮於DIPE，過濾出來並乾燥，得到1.4克（37%) (±) ·(反式）_ .N_〔（ 1-丁基-3·羥基-4-六氫吡啶基）甲基〕冬氯-2,3·二氮-1，4-本並^一喔星-5-竣酿胺（化合物64，溶點：112 °C) 〇 # 將一含中間體（3-〇 (0.04莫耳）及丙烯腈（〇·〇5莫 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ' -------------------訂 ------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 570920 A7 B7 43 五、發明説明（耳）於2-丙醇（80毫升）之混合物攪拌並迴流2小時。將反應混合物冷卻並將溶劑蒸發。將殘質藉管柱色層分離法於矽膠上予以純化（洗提液：CH2C12/ (CH3OH/NH3) 95/5)。將殘質懸浮於DIPE中，過濾出來並乾燥，得到 7.1克（土）-(反式）-7-氯-N-〔〔1-(2-氰基乙基）-3-經基-4,六氫吡啶基〕甲基〕_2,3_二氫-1，4-苯並二喔星-5-羧醯胺（化合物73)。實例B.4

將一含化合物(73) (0.019莫耳）於一含NH3/CH3OH (300耄升）之混合物的混合物用阮來錄（3克）作為催化劑予以氫化。於吸收氫氣（2當量）後，將催化劑過濾出來並將濾液蒸發，得到6克（±)-(反式）_Ν·〔[卜 (3-胺基丙基）-3-羥基-4-六氫吡啶基〕曱基_7_氣_2,3_二氫-1，4-苯並二喔星-5-緩醯胺（化合物76)。實例B.5 將一含2-氣-3-曱基-吡畊（0.011莫耳），化合物(76) 及氧化妈（0.011莫耳）之混合物於12〇°c授拌6小時，然後冷卻。將殘質溶解於少量DCM中。將產生的沈殺過^ 出來並將渡液藉管柱色層分離法於矽膠上予以純化（洗提液：CHA/ (CH3〇H/NH3) 95/5)。收集純鶴份並將溶劑蒸發。將殘質由ACN中結晶出來，過渡出來並乾燥，得到 0.6 克（16% ) ( ± ) _ (反式）_7_氯乂3·二氫_N.經基-H(3-曱基-2-t井基〕胺基〕丙基〕六氣〇比咬基〕曱基〕-M-苯並二喔星-5-羧醯胺（化合物84，熔點：土185 ---------衣-------1T------9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •45- 570920 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（44 ) 。。）。射列Β·6 將一含化合物（70)(0.007莫耳）及HC1 (8毫升）於 THF (80毫升）之混合物攪拌並迴流一小時，冷卻，倒至 ΝΗ/Ηβ中並將此混合物用DCM萃取。將有機層移出，乾燥，並將溶劑蒸發。將殘質藉管柱色層分離法於矽膠上予以純化（洗提液：CH2C12/ (CH3OH/NH3) 95/5)。收集所要的餾份並將溶劑蒸發。將殘質於含一滴ACN之DIPE 中固化，冷卻至0°C，過濾出來並乾燥，得到丨.7克 (60%) (±)-(反式）_7_氣_2,3_二氫_N_〔〔3_羥基小 (4-酮基戊基）-4-六氫吡啶基〕甲基〕-i，4-苯並二喔星-5-羧醯胺（化合物65)。實例B.7 將一含化合物(75) (0.012莫耳）及4-羥基-2-甲基硫基嘧啶(0.017莫耳)於二甲基乙醯胺（DMA) (6毫升）之混合物於130°C攪拌3小時，然後冷卻並於CH2C12/H20之間分佈。將有機層分離，乾燥，過濾並將溶劑蒸發。將殘質藉管柱色層分離法於矽膠上予以純化（洗提液： CH2C12/CH30H 90/10)。收集純餾份並將溶劑蒸發。將殘質懸浮於DIPE中，過濾出來並乾燥。將此餾份於沸騰之 DIPE中攪拌，過濾出來並乾燥，得到〇·58克（1〇%) (反式）-7-氯-2,3-二氫-Ν-〔〔3-經基-1-〔2-[(4-經基-2-口密 0疋基)胺基）-乙基）-4-六氫η比σ定基〕甲基〕-ΐ，4-苯並二喔星-5-致醯胺一水合物（化合物85)。 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I IT (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 570920 五經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 發明説明（45 ) 實例B.8 將一含化合物(23)(0.0084莫耳），2_氣_4_甲氧基嘧，（0.0106 莫耳）及 K2C〇3 (0.017 莫耳）於丁醇（25 笔升）之混合物揽拌並迴流14 +時。將反應混合物冷卻。加入水（1〇〇毫升）。將此混合物用DCM (3χ8〇毫升）萃取。將分離之有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸發。將殘質藉短管柱色層分離法於矽膠上予以純化（洗提液： CH2C12/ (ch3〇H/NH3)由 97/3 至 95/5)。收集純餾份並將溶劑蒸發，得到3.60克（90%)化合物(25)。實例B.9 將一含化合物（25) ( 0.0075莫耳）及HC1 (36〇/〇) (0.075莫耳）於水（35毫升）之混合物攪拌並迴流*小時。將反應混合物冷卻。加入DCM (35毫升）。逐滴加入NHS水溶液直到pH>9。生成沈澱。將溶劑傾析出來。將沈殿溶解於甲醇中，在一玻璃濾器上過濾並濃縮。將殘質由a^OH/CHfN中結晶，過濾出來，乾燥，由 O^CN/CHsOH中再結晶出來，過濾出來並乾燥，得到 1.63克化合物(26)(熔點：>160°C)。實例B.10 一含7-氯-2,3-二氫-1,4-苯並二喔星_5·•羧酸（〇·〇〇9莫耳）及三乙胺（0_009莫耳）於DCM (50毫升）之混合物於5°C攪拌。於5°C逐滴加入氣甲酸乙酯（0.009莫耳）。將混合物於5°C攪拌30分鐘。於5°C將一含中間體（5) (0.009莫耳）於DCM (20毫升）之溶液加入。將反應混合物於室溫攪拌1小時。將反應混合物用水，用5% -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ii 570920 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（46 )

NaOH水溶液及再次用水清洗。將分離之有機層乾燥，過渡並將溶劑蒸發。將殘質藉管柱色層分離法於矽膠上予以純化（洗提液：CH2C12/ (CH3OH/NH3) 96/4)。收集所要的餾份並將溶劑蒸發。將殘質由DIPE + ACN中結晶出來，過濾出來，清洗並乾燥，得到1.84克化合物（102) (熔點：137°C )。實例B.11 將環氧乙烷（氣體）以氣泡方式通過一含中間體（3、 f) (0·01莫耳）於甲醇（1〇〇毫升）之混合物1小時。將溶劑蒸發。將殘質藉管柱色層分離法於矽膠上予以純化 (洗提液：CH2Cl2/CH3〇H 92/8)。收集純餾份並將溶劑蒸發。將殘質於含一滴ACN及一滴水之DIPE中固化。將沈殿過濾出來並於40°C乾燥，得到ι·3克化合物（147)(炫點：108。。）。實例B.12 將一含化合物（155) (〇·〇3莫耳），THF(15〇毫升）’水（150¾升）及 Amberlite IRA-400 (〇H-) (6〇克）之混合物於室溫攪拌22小時。將溶劑藉過濾法移除。將殘質用水，THF，再次用水清洗，然後於Ηα (IN，75毫升）中搜拌30分鐘（3χ;每次將八咖此過濾出來）。將溶劑傾析出來。將殘質由ACN中結晶出來，過渡出來，清洗並乾燥，得到3·25克化合物（156) (熔點：142°C )。實例B.13 將化合物(158) (〇.〇_莫耳），三乙胺（〇〇1莫耳）及氣仿（100毫升）於低於10〇c之溫度時授掉。於低於忉。(：之溫度時逐滴加入-含乙氧基碳酿氣（G._莫耳;於 -48- ----------1 --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

570920 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明說明（47 ) 氣仿（10毫升）之溶液。將反應混合物於室溫攪拌1小時。將混合物用水清洗。將有機層分離，乾燥，過濾並將溶劑蒸發。將殘質於矽膠上於一玻璃濾器上純化（洗提液：CH2C12/(CH30H/NH3) 95/5)。收集產物餾份並將溶劑蒸發。將殘質由含少量水之DIPE+ACN中結晶出來，過濾出來，清洗並乾燥，得到2·73克化合物（159)(熔點：於7〇°C黏稠）表F-1至F-50中所列出之化合物係依據上述實例之一製備。下列簡寫係使用於下表中·· C2H204為乙二酸鹽， (E)-C4H4〇4 為(E)-2-丁烯二酸鹽，且(Z)-C4H404 為0)-2-丁烯二酸鹽。表 F-1 ， --------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

化糾勿號碼實例號碼 -L OR4 物理數據 1 B.2 CH3(CH2)3- OH 順式;溶點100°c 2 B.2 —ch3(ch2)3- OH 反式，熔點101-103°c 3 B.1 ch3o(ch2)3- OH 順式;熔點94°C 4 B.1 __________CH30(CH2)3. OH 反式，熔點117°C 5 B.6 CH3-CO-(CH2)3- OH 反式；熔點104-106% 6 Β·1 _ ho-(ch2)3- OH 反式 7 Β.1 OH 反式 8 Β.1 ΓΛ 0 0 chAcha - OH 反式；·Η2〇 (1:1);熔點88-92X 9 Β.1 〔^N-C - (CH2)3— OH 反式;熔點 >70°C;.H2O(l:l) _— ·49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 570920 A7B7 五、發明說明（48 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化純號碼實例號碼 -L OR4 物理數據； 10 B.1 nc-(ch2)3- OH 反式;熔點172°C 11 B.2 C6H5-CH2- OH 順式;熔點110°C 12 B.2 C6H5-CH2- OH 反式；熔點149°C 13 B.1 4-F-C6H5-0-(CH2)3- OH 順式 14 B.1 4-F-C6H5-0-(CH2)3- OH 反式;熔點137°C 15 B.1 c6h5-co-ch2- OH 反式 16 B.1 0 又 CH3CH2-N N-(CH2)3- 5 OH 反式;熔點168-170°C 17 B.1 CH3-S02-NH-(CH2)2- OH 反式；熔」點147°C '18 B.1 NC-CH2- OH 反式 B.4 NH2-(CH2)2- OH 反式 20 B.8 och3 Λ H OH 反式 21 B.9 N H OH 反式；·Η20(1:1) 22 B.3 NC-(CH2)2- OH 反式；熔點158°C 23 B.4 NH2-(CH2)3- OH 反式 24 B.8 .N^.N-(CH2)3- 〔人 OH 反式 25 B.8 〇ch3 Cl N N-(CH2)3-H OH 反式 26 B.9 Ac N N-(CH2)3- OH 反式；·HC1(1:1);.H20(1:1); 熔點>160°C 27 B.5 cxl：^ OH 反式； •C2H2O4 (1:1) ·2-丙醇酸鹽（1:1) -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------^---------(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 570920 A7 B7 五、發明說明（49 )

化合物號碼實例號碼 -L OR4 物理數據 28 B.1 (VcH- OH 反式；·Η2〇(1:2);炼點 75°C/ 29 Β·1 ho-(ch2)2-o-(ch2)2- OH 反式；熔點122°C 30 Β.10 ^-(CH2)2- OH 反式;熔點126T 31 Β.1 CH30-C0-(CH2)3- OH 反式;熔點98°C 32 Β.6 HO-CO-(CH2)3- OH 反式；·Ηα (1:1);炫點228°c 33 Β.1 CH3-0-C0-(CH2)2- OH 反式；·η2ο(ι:ι) 34 Β, CH3-0-C0-(CH2)4· OH 反式；·ΗΒγ(1:1)熔點211°C 表F-U (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

化合“ 號碼實例 Μ碼 -L OR4 物理數據： 35 Β.10 ^-<CH2)2- OH 熔點138QC 表 F-2_ -0 n ·ϋ Βϋ §mm§ n ϋ 1 一一OJs —.1 ·ϋ S-. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

化合物號碼實例金碼 -L OR4 物理數據· Β·2 CH3(CH2)3- OH 反式;鎔點80°C J\j 37 ____^ Β·1 ch3o(ch2)3· OH 反式；熔點114°C 38 Β·6 ch3-co-(ch2)3- OH 反式；.C2H2〇4(l:l);熔點 200°c 39 Β·1 ho-(ch2)3- OH 反式 40 一‘ 一^一一 Β.1 NC-(CH2)3- OH 反式;熔點120°C •51- ^尺度國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱Υ 紙本 570920 A7 B7 五、發明說明（5(> ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物號碼實例銳碼 -L OR4 物理數據！ 41 B.2 C6H5-CH2- OH 反式；熔點144°C 42 B.1 c6h5-co-ch2- OH 反式；·α2Η204(1:1);熔點 190°C 43 B.1 4-F-C6H5-〇-(CH2)3- OH 反式；熔點110°C 44 B.1 ΓΛ 0 0 ch3八(ch2)3 - OH 反式 45 B.1 ΓΛ 0 0 CH3八(CH2)3 - OH 反式；·〇2Η204(1··1);熔點 148°C '7 B.1 0 又 CH3CH2-N N - (CHJr 5 OH 反式 47 B.1 CH3-S〇2-NH-(CH2)2- OH 反式；·<：2Η204(1:1) 48 B.1 [^N-C-(CH2)3— OH 反式；.C2%2〇4(l:l);熔點 138°C 49 B.1 - OH 反式 50 B.1 0~cHr OH 反式；·Η20(1:1);熔點92°C 51 B.10 (><ch2)2— OH 反式；熔點114°C 52 B.10 ho-(ch2)2-o-(ch2)2- OH 反式；·0：2Η2Ο4(1:1);熔點 158°C 53 B.1 CH3-〇.CO-(CH2)3- OH 反式；熔點80〇C 54 B.6 HO-CO-(CH2)3> OH 反式;.HC1(1:1)，熔點260°C 55 B.1 CH3-0-C0-(CH2)4- OH 反式；熔點82°C 56 B.11 ho-(ch2)2- OH 反式；.HC1(1:1)，熔點228°C 57 B.1 CH3-0-C0-(CH2)2- OH 反式；溶爽160°C 58 B.6 HO-CO-(CH2)4- OH 反式；·Ηα(1:1)·Η20(1:1); 熔點188°C 59 B.3 nc-(ch2)2- OH 反式;熔點160°C 60 B.6 HO-CO-(CH2)2- OH 反式；五(：1(1:1);熔黠236°€ 61 B.1 HO-(CH2)4- OH 反式；熔點116°C -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂-------1 — · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 570920 A7 B7 五、發明說明（51 ) 表 F-2a

化糾勿號碼實例號碼 -L OR4 物理數據 62 B.10 ^y<cH2)2- OH 熔點114QC 表F-3

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟郎智慧財產局員工消費合作社印製化合物號碼實例號碼 -L OR4 物理數據 63 B.2 CH3(CH2)3- OH 順式；.C2H204 (1:1);熔點 162°C 64 B.2 CH3(CH2)3. OH 反式 65 B.6 CH3-CO-(CH2)3- OH 反式 66 B.1 ch3o(ch2)3- OH 順式；·ί：2Η204 (1··1);熔點 160°C 67 B.1 ch3o(ch2)3- OH 反式;熔點110°C 68 B.1 ho-(ch2)3- OH 反式；熔點120°C 69 B.1 (^-ch2- OH 反式；熔點80°C 70 B.1 ΓΛ 〇x〇 ch3八(CH2)3 - OH 反式 71 B.1 [^N-C-(CH2)3— OH 反式；熔點80°C 72 B.1 nc-ch2- OH 反式 73 B.3 nc-(ch2)2- OH 反式 74 B.1 NC-(CH2)3- OH 反式；·0：2Η2〇4 (1:1);熔點 198°C 75， B.4 h2n-(ch2)2- OH 反式 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規、格（210 X 297公釐） -i^w^--------訂---------· J. 570920 A7 五、發明說明（）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化各物號碼實例號碼 -L OR4 物理數據 76 B.4 H2N-(CH2)3- OH 反式 77 B.2 c6h5-ch2- OH 反式;熔點176°C 78 B.1 c6h5-co-ch2- OH 反式;π2Η2〇4 (2:3);熔點 160°C 79 B.1 4F-C6H4-〇-(CH2)3- OH 反式；·Η2〇(1:1);熔點 1180C 80 B.1 4F-C6H4-〇-(CH2)3- OH 順式；·ε2Η2〇4(1:1) 81 B.1 X CH3CH2-N N — (CH2)3 - 5 OH 順式；.C2H2〇4 (1:2);熔點 130°C 82 B.1 0 CH3CH2-N^N~(CH2)3- 5 OH 反式；·Η20(1:1);熔點 110°C 83 B.5 .N^N-(CH2)2- WcH3 OH 反式；熔點152QC 84 B.5 (CH2)3— 〔人 OH 反式 85 Β·7 OH 6. N N-(CH2)2~ OH 反式；·Η20(1:1) 86 Β.2 CH3(CH2)3- och3 順式；.C2H2〇4(2:3);熔點 130°C 87 Β.1 CH30(CH2)3- och3 順式；.C2H2〇4 (1:1);熔點no°c 88 Β.1 4F-C6H4-0-(CH2)3- och3 順式；.C2H2〇4 (1:1);熔點 170°C 89 Β.2 c6h5-ch2- och3 順式；熔點155°C 90 Β.1 OH 〆反式；·Η20(1:1);熔點 105°C 91 Β·10 ^>-<ch2)2— OH 反式；·Η2〇(1:1);熔點94°C 92 Β.10 ho-(ch2)2-ckch2)2- OH 反式；.HC1(1:1);熔點 172 -174°C 93 B.1 CH3-0-C0-(CH2)3- OH 反式;熔點105°C 94 B.6 ho-co-(ch2)3- OH 反式；.HC1 (1:1);熔點>1〇〇。〇 95 B.1 CH3-0-C0-(CH2)4- OH 反k ;.H20(1:1);熔點<60°C ， 96 B.1 CH3-0-C0-(CH2)2- OH 反式;鎔點<80°C -------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 570920 A7B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（53 ) (匕合物乾碼實例被碼 -L OR4 物理數據 97 B.4 NH2-(CH2)3- OH 反式；·〇：2Η204 (1:1) ·0：3Η8Ο(1:1); 熔點88QC 98 B.6 H〇-CO-(CH2)4- OH 反式；·Ηα(1:1)·Η20(1:1); 熔點>125°C 99 B.6 ho-co-(ch2)2- OH 反式；.HCi (1:1);熔點>210 表 F-3a /—\ 〇 /=(1 L—N\ 7 VCHq OR4 K Vv° 化純號碼實例被碼 -L OR4 物理數據 100 B.2 ch3(ch2)3- OH .HCl(l:l).H2〇 (1:1) 101 B.1 CH30(CH2)3- OH •C2H204(1:1);熔點 186°C 102 B.10 OH 熔點137°C 103 B.1 CH3-SO2-(CH2)3- OH •H20 (1:1);熔點 80°C 104 B.1 f—\ 0 0 ch3八(CH2)3 - OH 〆镛熔點100°C r 105 B.1 〇6焉 OH 熔點144QC 106 B.6 CH3-CO-(CH2)3- OH •h2o(i:i) 107 B.1 ho-(ch2)2-o-(ch2)2 OH •(Z)-C4H404;熔點 162QC 108 B.1 OH .C2H2〇4 (1:1) 109 B.1 0 c0：r OH •H20(1:1);熔點 130°C 110 B.1 亡^-(ch2)3— OH •C2H204(1:1);熔點 166°C 111 ，』·1 (^T(CH2)2— OH .C2H2〇4 (1:1) . -55- ------------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） tr---------^^1 · 570920 A7 B7 五、發明說明（54 ) 化合物號碼實例號碼 -L OR4 物理數據i 112 B.1 NC-CH2- OH _ 113 B.4 H2N-(CH2)2- OH 114 B.7 OH Ca N N-(CH2)2- OH 熔點220Τ 115 B.5 N^N-(CH2)2- OH 熔點174QC 116 B.1 CH\3 又 /CH-N N — (CH2)2— ch3 \=J OH •C2H2〇4(2:3);熔點 166°C 117 B.1 ^p(CH2)厂 OH •Η20(1··1);熔點 112QC 118 B.10 ^><ch2)2— OH •C2H204(1:1);熔點 196°C 表F-4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物號碼實例被碼 -L OR4 物理數據 119 B.2 CH3(CH2)3- OH 反式;熔點92°C 120 B.2 ch3o(ch2)3- OH 反式;熔點84°C 121 B.6 -CH3CO(CH2)3- OH 反式；·Η20(1:1) 122 B.1 (VH2- OH 反式 123 B.1 (CH2)2- OH 反式;熔點95°c 124 B.1 ΓΛ 0 0 CH3八(CH2)3 - OH 反式 125 B.1 ΓΛ 0 0 CH3八(CH2)3 - OH 反式；.C2H204 (1:1);熔點 176〇C •56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 570920 A7 五、發明說明（55 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化辦號碼實例號碼 -L OR4 物理數據 126 B.1 NC-(CH2)3- OH 反式 127 B.2 c6h5-ch2- OH 反式;熔點140°C 128 B.1 HO-(CH2)2〇(CH2)2- OH 反式;熔點1〇6-1〇7〇C 129 Β·1 CH30(CH2)3- och3 順式；.C2H2〇4(l:l); 熔點 172-173°C 130 Β·2 CH3(CH2)3- och3 順式；.C2H2〇4(2:3) 131 Β·2 CH3(CH2)3- och3 反式；·〇2η2〇4(ι:ι);熔點 17〇。〇 132 Β·2 c6h5-ch2- och3 反式;熔點90°C 133 Β·2 c6h5-ch2- och3 順式；·ί：2Η204(1··1) 134 Β·1 ΓΛ 0 0 CH3八(CH2)3 - och3 順式；·〇2Η2〇4(1:1) 135 Β·6 CH3CO(CH2)3- 〇ch3 順式;.c2h2o4(i:i) 136 Β·1 (VH2- och3 反式;·0：2Η2Ο4(1:1) 137 Β·1 cn^(cn2)3- och3 反式；·Ι^Η204(1:1) 138 Β.1 CH30(CH2)3- 〇ch3 反式；·<:2η2ο4(ι··ι) 139 Β·6 ch3co(ch2)3- och3 反式;.C2H2〇4 (1:1);熔芍160。匸 140 Β.1 0-CH2- och3 順式；.C2H2〇4 (1:1);溶點>60°c 141 Β.1 (>CHr OH 反式·Η20(1:1);熔點80°C 142 Β.10 ^>-(ch2)2- OH 反式；.H20(1:1) 143 Β.10 ^y<cH2)2- OH 反式 144 Β.10 ho-(ch2)3- OH 反k 145 Β.1 CH3-0-C0-(CH2)3- OH 反式 146 Β·6 HO-CO-(CH2)3- OH 反式；.HC1(1:1);熔點>170°C 147 Β.11 HO-(CH2)2- OH 反式；熔點108。(： 148 Β.1 nc-ch2- OH 反式 149 Β.4 H2N-(CH2)2- OH 反式；熔點148°C 150 Β.1 CH3-0-C0-(CH2)2- OH 反式；·Η20(1:1);熔點 80°C 151 ，·二β·6 HO-CO-(CH2)2· OH 反式;.HC1(1:1);熔點226°C 152 Β.1 CH3-0-C0-(CH2)4- OH 反式；·Η20(1:1);熔點80-82°C -57- $^尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 570920 五、發明說明（56 ) A7 B7 化錄號碼實例號碼 L OR4 ---—"" ' 物理數據 153 B.1 C2H5-0-C0-NH-(CH2)2· OH 反式；·Η2〇(1:1) ' 154 B.1 ch3-o-co-(ch2)3- OH (3S-反式);·〇ΕΚ：過4〇4 (lTSJ~ 熔點 145°C;[a]D = -9.76。 (c = 25.10 mg/5 ml in CH3OID 155 Β·1 CH3-0-C0-(CH2)3- OH (3S-反式） 156 Β.12 HO-CO-(CH2)3- OH (3S-反式)；.HC1.H20; mp· 145Τ; [σ]?>〇ί= -12,64° (c = 24.93 m#5 ml inCH3OH) 157 Β·3 NC-(CH2)2- OH 反式 158 Β.4 H2N-(CH2)3· OH 反式 ' 159 Β·13 C2H5-〇-C〇.NH-(CH2)3- OH 反式；H2〇 (1:1);熔點 70°C 160 B.1 ho-(ch2)4- OH 反式；熔，點113°C 161 ΒΛ h2n-(ch2)4- OH 反式；H20 (1:1);熔舜S0-85°C 162 Β·6 HO-CCKCH2)4- OH 反式；HC1 (1:1);熔點 190PC 163 Β.13 C2H5.〇.C〇.NH-CCH2)4- OH 反式;C2H2〇4(l:l); 熔點 132 - 136°C 164 B.1 CH3.〇-CO-(CH2)3- OH (3R-反式);·〇ΕΚ^ΐ4〇4 (1:1^ 熔點 146°C;[a]D = +9.56。 (c = 25.10 mg/5 ml in CH3OH) 165 Β.12 HO-CO-(CH2)3- OH (3R·反式);.Hgl (1:1); 熔點 >125°C; [cc】d =+12.61。 (c = 25.37 mg/5 ml in CH3OH) 表 F-4a -------------------- 訂-------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

號碼實例說碼 •L OR4 ，物理數據 166 Β·1 C>Hr OH •C2H204(U);熔點 186°c 167 B.1 NC-(CH2)3- OH •C2H2CXi (1:1);熔點 134«138°C~ 168 B.1 ch3-o-(ch2)3- OH •C2H204(1:1);熔點 148°C ’ 169 B.1 CH3-S〇2-(CH2)3· OH •H20 (1:1);熔點76-80°C -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 570920 A7 B7 五、發明說明（57 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物號碼實例就碼 -L OR4 物理數據 170 B.1 —(ch2)2- OH .C2H2〇4(l：l) 171 B.2 CH3-(CH2)3- OH •C2H2〇4(l:l);熔點 156°c 172 B.1 ^-(ch2)3— OH •C2H204(1:1);熔點 148°C 173 B.1 0 oXr OH •C2H204 (1··1) ·Η20 (1:1);熔點 154°C 174 B.1 〇ά焉 OH 熔點148QC 175 B.1 ^ nc-ch2- OH - 176 B.4 H2N-(CH2)2- OH - 177 B.7 OH (V N N-(CH2)2- OH 熔點196°C ‘178 B.1 OH 熔點82W 179 B.1 ΓΛ 0 0 CH3/N(CH2)3- OH - 180 B.6 CH3CO(CH2)3- OH •H20(1:1);熔點75-77°C 181 B.5 N^N-CCH^- 〔又， OH •C2H204(1:2);熔點 170°C 表F-5

化杨號碼實例士碼 -L OR4 物理數據 182 B.2 CH3(CH2)3- OH 反式；·Η20(1:1);熔·點90°C 183 B.1 ch3o-(ch2)3- OH 反式;熔點±68°C •59- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線赢本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 570920 Α7 ___Β7 五、發明說明（58 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物號碼實例誠》碼 -L OR4 物理數據 184 B.6 CH3-CO-(CH2)3- OH ^式；Χ：2Η2〇4(1:1);熔點 169°C, 185 B.1 ch2— OH 反式；·Η2〇(1:1);熔點80°C 186 B.1 (CH2)2- OH 反式熔點±108°C } 187 B.1 f-\ 0 0 CH3八(CH2)3 - OH 反式;熔點83-84°C 、 _ 188 B.1 nc-(ch2)3- OH 反式;.C2H2〇4(l:l);熔點±120°C 189 B.2 C6H5-CH2- OH 反式 190 Β·1 HO-(CH2)2〇(CH2)2- OH 反式;熔點128°C 191 Β.1 (S-CH- OH 反式；·Η20(1:|熔點90°C 192 Β.10 ho-(ch2)3- OH 反式 193 Β.1 CH3-0-C0-(CH2)3- OH 反式 194 .Β.6 HO-C〇.(CH2)3- OH 反式；.HC1 (1:1);熔點90°C 195 Β.1 CH3-aCO-(CH2)2- OH 反式；·Η20(1:1);熔點;>60°C 196 Β.11 HO-(CH2)2- OH 反式熔點116-117°C 197 Β.3 nc-(ch2)2- OH 反式;熔點105 - 1〇7。〇 198 Β.12 HO-CO-(CH2)2- OH 反式；.HC1 (1:1);棒點>185〇C 表 F-5a

化糾勿舔碼實例號碼 -L OR4 勒(理數據 199 B.10 OH - -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱T --------------------^--------- (請先閱讀背面之>i意事項再填寫本頁) 〆 _________I_ , ------- 570920 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物號碼 pA2 1 8.53 2 10.5 3 8.07 4 - 5 - 6 - 7 - 8 9.7 9 - 10 - 11 8.76 12 10.2 13 8.35 14 9.2 15 8.4 16 9.6 17 9.6 21 〈广 24 9.3 26 8.8 28 - 29 9.「 30 9.6 31 9·厂 32’:· <8 化錄號瑪 PA2 35 9 36 9.8 37 - 38 - 39 9.81 40 - 41 9.7 42 9.5 43 9.8 45 - 46 9.52 47 - 48 9.67 49 10.35 50 9.3 51 10 52 9.5 53 9.5 54 9.8 62 9 63 9.49 64 10.00 65 9.44 66 9.26 67 9.43 -61- A7 B7 五、發明說明（59 ) 藥理實例實例C.1於老鼠食道膜肌肉黏膜之5111^拮抗作用本發明化合物之5HT4拮抗勢能係依於Baxter G· S· 等，Naunys-Schmiedeberg’s Arch· Pharmacol·，343，439 — 446(191)中敘述者測定。pA2值係如下計算：測試化合物濃度（莫耳/升） pA2 = log激動劑濃度比例— 表C.1 : 5111：4激動數據化合物號碼 PA2 68 9.04 69 9.11 71 9.13 74 9.22 77 9.19 τ 78 8.44 79、 7.93 80 8.83 81 8,47 82 9.79 83 10.29 84 10.55 85 9.52 86 8.2 87 8.46 88 9.2 89 <8 90 9.4 91 10 92 9.7 93 9.4 94 9.24 100 <8 101 <7 102 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 570920 A7 B7 五、發明說明（6〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物號碼 PA2 103 <8 104 <8 105 〜8 106 <8 107 <8 108 8.4 109 <8 110 〜8 111 8.5 114 〜8 115 8.3 116 〜8 117 <8 118 〜8 119 10.65 120 9.72 121 9.9 122 9.81 123 9.95 125 10.2 126 9.78 化合物號确 Pa2 127 - 128 - 129 >8 130 8.5 131 9.5 132 8.5 134 8.4 135 8.1 139 8.6 141 9.6 142 10.2 143 10.2 144 10.4 146 9.1 166 8.6 167 <8 168 <8 169 <8 170 8.3 171 <8 172 8.5 化辞號确 PA2 173 〜8 174 <8 177 〜8 178 〜8 179 〜8 180 〜7.5 181 <8 182 9.4 183 _ - 184 - 185 10.2 186 9.34 187 9.5 • 188 10.5 189 - 190 8.3 191 8.6 192. 10.1 194 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------. -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

570920 A8 B8 C8 六、申請專利範iU爲，観匕三ϋ I _____1--·—一】- 專利申請案第88121125號 ROC Patent Appln. No. 88121125 修正之申請專利施圍中文本-附件（一） Amended Claims in Chinese - Enel. ( I ) (民國91年12月 r 日送呈） (Submitted on December 2002) 1. 一種具式(I)之化合物

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其立體化學異構型式，或其製藥上可接受的酸或鹼加成鹽，其中 -rLr2-為具下式之二價基： -0-CH2-CH2- (a-2)， -0-CH2-CH2-0- (a，3)， -o-ch2-ch2-ch2- (a-4)， -o-ch2_ch2-ch2-o- (a_5)， -o-ch2-ch2-ch2-ch2-o- (a-7)， R3為氫或鹵素； R4為氫或Cu烷基； R5為氫； L為下式之基 -Alk-R6 (b-1)， -63 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）88466b 570920 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 -Alk-X-R7 (b-2)，或 -Alk-Y-C(=0)-R9 (b-3)，其中，每一個Aik為Cu烷二基；且 R6為氮’氰基’胺基^ Ci_6烧基績酿基胺基9苯基或 Het1 ； R7為氫，Cu烷基，羥基Q.6烷基，經一個鹵素取代之苯基或Het2 ; - X 為 0，S02 或 NH ; R9為Ci-6烧基’ Ci-6烧氧基’經基’經一個鹵基取代之苯基，或11比洛唆基； Y為一直接鍵或NH; Het1為四氫呋喃、二噚茂烧，經一個Ci_6烧基取代之二 4茂烷、二呤烷，下式之〇 (c-3) 0

,14 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 U r13-n 八 N W

〇 U R13一N N~

(c-i) Het2為經一個CN6烷基取代之吡啡基，或經一個羥基取代之嘧啶基；以及 R13及R14各自獨立為Cm烷基。 -64 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)Af格（210x297公釐） 570920

如申請專利簡第丨項之化合物，其中，顶4基係位於具反式構型之六氫吡啶部份之弘位置。 3·如申請專利細第丨項之化合物，其中，观4基係位於六氫吡唆部份之4-位置。 4·-種用於治療或預防胃腸疾病之醫藥組成物，其一種治療活性劑量之如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物為活性成分及一醫藥上可接受之載體。 5· 一種具下式（Π)之化合物

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 “邊藥上可接受的酸加成鹽或其立體化學異構型式，其中’ R，R2，R3，R4及R5定義如申請專利範圍第J項中者。 6 —種製備式（I )化合物的方法，其中 a)將式（Π )中間體與式（瓜）中間體在一反應-惰性溶劑中，且選擇的在一適當鹼存在之下進行^烷基化作用，

570920 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 b)將適當的式L，=0(IV)酮或醛中間體，該υ==〇為式L_ Η化合物，其中CrCu烷二基部份之兩個氫原子被 ==0所取代，與式（m)中間體進行反應； l—o + (IV)

ch2 m

R3 (D c)將式（v)中間體與式（VI)之羧酸衍生物或其反應性官能衍生物進行反應；

(V) ch2—i^-h + HO-

R* (I) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 RJ

催化劑 r\ OR4

(V) (VI) d)將式(VH)中間體，其中X為溴或填，在式（V)中間體存在之下於一反應-惰性溶劑中，在一適當催化劑及第三胺存在之下，及於室溫及反應混合物之迴流溫度範圍間進行羰基化作用； CO 66 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） (I) 8 8 8 8 A B c D 570920 六、申請專利範圍其中，於上述反應程式中，L，R1，R2，R3，R4及R5基定義如申請專利範圍第1項中者且W為一適當釋離基； e)或，將式(I)化合物依據技藝已知之轉變反應而互相轉化；或如果想要；將式(I)化合物轉化為製藥上可接受的酸加成鹽，或相反的，將式⑴化合物之酸加成鹽用一鹼轉化為一游離鹼型式；且如果想要，製備其立體化學異構型式。 7.—種製備式（Π)化合物的方法，其中 a) 將式(观）中間體，其中，PG為一適當保護基，與式 (VI)之酸，或其適當的反應性官能衍生物，在一反應-惰性溶劑中進行反應且隨即將保護基PG去除保護，得到式（瓜）彳匕合物；

OR4 PG - 〇-CH2-I^H + (VIII) (VI) — 乂_^一經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中，於上述反應程式中，L，R1，R2，R3，R4，及 R5基定義如申請專利範圍第1項中者且W為一適當釋離基； b) 或將式（瓜）化合物依據技藝已知之轉變反應而互相轉化；或如果想要；將式（瓜）化合物轉化為一酸加成鹽，或相反的，將式（皿）化合物之酸加成鹽用一驗轉化為一游離鹼型式；且如果想要，製備其立體化學異構型式。 • 67 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）