JPH06507162A - 抗セロトニン類、それらの製造およびそれらを含有する薬物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗セロトニン類、それらの製造およびそれらを含有する薬物本発明は、式： ％式％（） の化合物、それらの製造およびそれらを含有する医学的生成物に関する。

３−アミノ−１，２−ベンズイソチアゾール１．１−ジオキシド誘導体は、米国 特許第４，１０４，３８７号に、抗炎症剤として記載されている。

の残基を表し、 −Ｈｅｔは基４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル（そ のフェニル環は場合によりハロゲン原子またはアルキル、アルコキシまたはヒド ロキシル基により置換されていてもよい）、基４−フェニルピペリジノ（そのフ ェニル環は場合によりハロゲン原子またはアルキル、アルコキシまたはヒドロキ シル基により置換されていてもよい）、基４−フェニルー１−ピペラジニル（そ のフェニル環は場合によりハロゲン原子またはアルキル、アルコキシまたはヒド ロキシル基により置換されていてもよい）を表し、 Ｒ３は水素原子またはフェニル基を表し、−Ｒ，は水素またはハロゲン原子また はＨｅｔ残基を表し、−Ｒ，はカルボニルまたはスルホニル基を表し、−Ｒｓは 基Ｓ　ｉ　（ＣＨｓ）ｚまたはＣ（ＣＨｓ）ｔを表し、−ｎはＲ２，３または４ に等しい、 ただし３−１　［２−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピ リジル）エチルコアミノｌ−１，２−ベンズイソチアゾール１゜１−ジオキシド を除外する。

本発明は、また、式（１）の化合物と有機酸または無機酸との塩類に関する。

上の定義および下に記載する定義において、アルキルおよびアルコキシ基は直鎖 または分枝鎖中に１〜４個の炭素原子を含有し、そしてハロゲン原子は好ましく はフッ素、塩素および臭素原子である。

式（Ｉ）の化合物は、式： Ｒ１（ＣＨ２）　−−Ｈａ　Ｉ　（Ｉ　Ｉ　）式中、 Ｒ１およびｎは式（１）におけるのと同一の意味を有し、そしてＨａｌはハロゲ ン原子を表す、 の誘導体に、式： ％式％） 式中、 Ｈｅｔは式（１）におけるのと同一の意味を有する、のアミンを作用させること によって製造することができる。

この反応は一般に不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、トルエンまたは テトラヒドロフラン中で、塩基、例えば、アルカリ金属の重炭酸塩またはトリア ルキルアミンの存在下に、溶媒の沸点温度において実施される。

Ｒｏが式（Ｃ）の残基を表す化合物以外の、式（Ｉ　Ｉ）の誘導体は、式： ％式％（） 式中、 Ｒ３は式（１）におけるのと同一の意味を有する、の誘導体に、式： ％式％（） 式中、 Ｈａｌはハロゲン原子を表し、２つのハロゲン原子は同一もしくは異なることが でき、そして ｎは式（１）におけるのと同一の意味を有する、のハロゲン化誘導体を作用させ ることによって製造することができる。

この反応は不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランま たはアセトン中で、水素化ナトリウムまたはｎ−ブチルリチウムを使用して、２ ０’Ｃと溶媒の沸点との間の温度において実施する。

Ｒ，が式（Ｃ）の残基を表す式（Ｉ　Ｉ）の誘導体は、式：式中、 Ｈａｌはハロゲン原子を表し、そしてｎは式（１）におけるのと同一の意味を有 する、 の誘導体を加水分解することによって得ることができる。

この加水分解は酸（例えば、塩酸）を使用して不活性溶媒、例えば、アルコール 、水またはこれらの溶媒の混合物中で２０°Ｃと溶媒の沸点との間の温度におい て実施する。

式（Ｖｌ）の化合物は、式（Ｖ）のジハロゲン化誘導体を２−メトキシピリミジ ンを作用させることによって製造することができる。

この反応は一般に不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、アセトンまたは このような溶媒の混合物中で２０℃と溶媒の沸点との間の温度において実施する 。

式（ＪＶ）の化合物は商業的に入手可能であるか、あるいはＳ、　Ｒ。

サルマン（ＳＡＬＭＡＮ）　、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｅｎｇ、Ｄａｔａ、３２．３９　 （１９８７）　、米国特許第４，１３２．７２５号、ドイツ国特許（ＤＥ）第２ ，４３８，９６６号および実施例に記載されている方法を適用または適応するこ とによって得ることができる。

式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）のアミンは商業的に入手可能であるか、あるいはり、　Ｋ。

ユング（ＹＵＮＫ）ら、ジャーナル・オン・メディシナル・ケミストリー　（Ｊ 、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）　、２１．１３０１　（１９７８）　：Ｌ、ツヌ ７．（ＴＨＵＮＵＳ）ら、Ａｎｎ、Ｐｈａｒｍ、３８．３５３　（１９８０）； Ｌ、　グーテス（ＧＯＯＴＥＳ）ら、Ａｒｚｎｅ　１ｍ５Ｆｏｒｓｃｈ、、１７ ．１１４５　（１９６３）および欧州特許（ＥＰ）第３５０゜４０３号に記載さ れている方法を適用または適応することによって得ることができる。

Ｒ１が式（Ｃ）の残基を表す化合物以外の、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の 誘導体を、式： ％式％） 式中、 Ｈａｌはハロゲン原子を表し、そして Ｈｅｔおよびｎは式（Ｉ）におけるのと同一の意味を有する、のハロゲン化誘導 体に作用させることによって製造することができる。

この反応は、一般に、塩基、例えば、アルカリ金属の水素化物、アルカリ金属の 水酸化物、アルカリ金属の重炭酸塩またはアルカリ金属の炭酸塩の存在下に、必 要に応じてテトラブチルアンモニウムブロミトノ存在下に、不活性溶媒、例えば 、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中で、２０℃と溶媒の沸点と の間の温度において実施する。

式（ｖＩＩ）のハロゲン化誘導体は、式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）のアミンを式（Ｖ）のジ ハロゲン化誘導体に作用させることによって得ることができる。

この反応は、一般に、不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセト ニトリル中で、塩基、例えば、アルカリ金属の重炭酸塩の存在下に、２０℃と溶 媒の沸点との間の温度において実施する。

種々の方法により得られる反応混合物を普通の物理的方法（抽出、蒸発、蒸留、 クロマトグラフィーなど）または化学的方法（塩の形成など）を使用して処理す る。

式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基の形態で、必要に応じて、無機酸または有機酸を 有機溶媒、例えば、アルコール、ケトン、エーテルまたは塩素を含有する溶媒中 で作用させることによってこのような酸との付加塩に転化することができる。

式（１）の化合物およびそれらの塩類は有利な性質を有する。これらの化合物は セロトニン拮抗特性を有しく５　ＨＴり　、したがってセロトニンが関与する疾 患、とくに中枢神経系、心臓血管系および胃腸の疾患の処置において有用である 。

これらの化合物は、とくに、不安、睡眠障害（ｓｌｅｅｐｄｉｓｏｒｄｕｓ）、 精神病（ｐｓｙｃｈｏｓｅｓ）およびとくに精神分裂病（Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅ ｎｉａ）、片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ）、ぜん息（ａｓｔｈｍａ）、高血圧症（ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ　ｔｏｎ）およびじんま疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）の処置に おいて、鎖痛剤（ｔａｎａ１ｇｅｓｉＣ８）および血小板凝集の抑制剤として有 用である。

セロトニン（Ｓ２型）のための中央のりセプター部位に対する式（１）の化合物 の親和性を、Ｊ、Ｅ、レイセン（ＬＥＹＳＥＮ）ら、Ｍｏｌ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２１．３０１　（１９８２）により使用される技術を使用 して決定し、この技術はトリチウム化ケタンセリンの結合部位に対する生成物の 親和性を測定することにある。この試験において、式（Ｉ）の化合物のＩＣｓ。

を一般に５０ｎＭより小さい。

式（Ｉ）の化合物は低い毒性を有する。一般に、それらは、マウスに１回投与し たとき、経口的ルートにより３００ｍｇ／ｋｇにおいて無毒のである。

Ｒ１が式（Ｄ）の残基を表し、そしてＨｅｔは残基４−フェニル−１−ピペラジ ニル（そのフェニル環はハロゲン原子、とくにフッ素またはアルキルまたはヒド ロキシル基により置換されていてもよい）または基４−フェニル−１，２，３， ６−テトラヒドロ−１−ピリジルを表す、化合物はと（に有用である。

次の化合物はとくに重要であるニ ー１．１−ジメチル−４−オキソ−３−（３−（４−フェニル−１−ピペラジニ ル）プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３，１−ベンズアザシリン、 二塩酸塩の形態、 −３−［３−（４−（４−メチルフェニル）−１−ピペラジニル）プロピル］− １，１−ジメチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３，１−ベン ズアザシリン、 −１，１−ジメチル−３−［３−＋４−　（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピ ペラジニル）プロピル］−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３，１ −ベンズアザシリン、−１，１−ジメチル−３−［３−（４−フェニル−１，２ ，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル）プロピル］−４−オキソ−１，２，３ ゜−４−テトラヒドロ−３，１−ベンズアザシリン、−１，１−ジメチル−５〜 フルオロ−４−オキソ−３−［３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−３− プロピル］　−１，２，３，４−テトラヒドロ−３，１−ベンズアザシリン、− ４，４−ジメチル−２−［３−（４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジ ニル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリン。

治療的使用のために、式（Ｉ）の化合物はそのままで、あるいは製剤学的に許容 されつる塩類の形態で使用することができる。

製剤学的に許容されうる塩類として次のものを述べることのできる：無機酸との 付加塩、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩およびリン酸塩、あるいは有機酸との 付加塩、例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、安息香酸 塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、テオフィリ酢酸塩、フ ェノールフタル酸塩、サリチル酸塩およびメチレン−ビス−β−オキシナフトネ ート、またはこれらの誘導体の置換誘導体。

以下の実施例により、本発明を実施する方法を説明する。これらの実施例は本発 明を限定するものではない。

実施例１ ２５ｃｍ３の乾燥Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１．３５ｇの４−（４− フルオロフェニル）ピペラジン、１．８４ｇの１−（３−クロロプロピル）−２ −ペリミジノンおよび０．６６ｇの重炭酸ナトリウムをこの溶媒の還流温度にお いて２時間撹拌する。反応混合物を冷却し、そして２０Ｃｍ３の水と２５ｃｍ３ のジクロロメタンとの混合物中に注ぐ。

有機相をデカンテーションし、水（３Ｘ１５ｃｍ３）で洗浄し、硫酸マグネシウ ムで乾燥し、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に濃縮乾固する。

残留物をＱ、７ｂａｒの窒素雰囲気下にシリカゲルカラムのフラッシュクロマト グラフィーにかけ、酢酸エチルで溶離する。０．６５ｇの１−＋３−　［４−（ ４−フルオロフェニル）１−ピペラジニル］プロピル）−２−ベリミジノンがこ うして得られる；融点＝２０６℃。

１−（３−クロロプロピル）−２−ペリミジノンは次の方法で製造することがで きる。３５ｇの３−（３−クロロプロピル）−２−メトキシペリミジン、７０ｃ ｍ３の濃塩酸、２１０ｃｍ３のエタノールおよび１４０ｃｍ３の水を沸騰温度に １０分間加熱する。反応混合物を約２０℃の温度に加熱し、次いで沈澱を焼結ガ ラス上で濾過し、そして乾燥する。

３２ｇの１−（３−クロロプロピル）−２−ペリミジノンがこうして得られる； 融点＝１７０℃。

３−（３−クロロプロピル）−２−メトキシペリミジンは次の方法で製造するこ とができる：４２０ｃｍ”のアセトンおよび４２ｃｍ”のＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４９ｇの２−メトキシペリミジンおよび２６．７ ｃｍ３の１−ブロモ−２−クロロプロパンを沸騰温度に１４時間加熱する。反応 混合物を約２０℃の温度に冷却し、次いでピペロニルを焼結ガラス上で濾過し、 そして５０ｃｍ’のジエチルオキシドですすぐ。濾液を減圧（２，７ｋ　Ｐ　ａ ）下に濃縮乾固する。得られた油を０゜７ｂａｒの窒素雰囲気下にシリカゲルカ ラムのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、トルエンで溶離する。３４．９ｇ の３−（３−クロロプロピル）−２−メトキシペリミジンが得られる（Ｒｆｏ、 ７−シリカの板−トルエン）。

２−メトキシペリミジンは次の方法で製造することができる２５０ｇの１，８− ジアミノナフタレンおよび４２ｇのメチルオルトカーボネートを２４時間還流す る。反応混合物を約２０℃の温度に冷却し、次いで減圧（２，７ｋＰａ）下に濃 縮乾固する。残留物をシリカゲルのカラムにより精製し、溶離剤としてジクロロ メタンを使用する。ヘキサンで洗浄後、３９．５ｇの２−メトキシペリミジンが 結晶の形態で得られ、これをそのまま引き続（合成において使用する。

実施例２ ２．２ｇの３−アニリノ−１，２−ベンズイソチアゾール１．１−ジオキシド、 ２．１ｇの１−（３−クロロプロピル’）−４−（４−フルオロフェニル）ピペ ラジン、３．４ｇの炭酸カリウム、１．１ｇのテトラブチルアンモニウムプロミ ドおよび２５ｃｍ”のジメチルホルムアミドの混合物を２４時間還流する。次い でこの混合物を約２０℃の温度に冷却する。濾液を４０℃において減圧（１０ｍ ｍＨｇ　；　１．３５ｋＰａ）下に蒸発乾固する。残留物を２０ｃｍ３の水中に 取り、そして７５ｃｍ”のジクロロメタンで抽出する。こうして得られた有機相 を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして４０℃において減圧（２０ｍｍＨｇ　 ；　２．７ｋＰａ）下に蒸発乾固する。得られた油を窒素の流れ下に中程度の圧 力（０，１〜１．５ｂａｒ）においてフラッシュクロマトグラフィーにより精製 し、溶離剤として酢酸エチルを使用する。１．０ｇのベージュ色のメレンゲが得 られ、これをｌＱｃｍ’の熱エタノールから再結晶化すると、領　９５ｇの３− 　［＋３−　［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル） フェニルアミノｌ−１，２−ベンズイソチアゾール１．１−ジオキシドが得られ る；融点＝１３４℃。

３−アニリノ−１，２−ベンズイソチアゾール１，１−ジオキシドは、Ｓ、Ｒ， ４ｊルマン（ＳＡＬＭＡＮ）　、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｅｎｇ、Ｄａｔａ。

３２．３９．１９８７に記載されている方法に従い製造することができる。

実施例３ ０．５５ｇの３−アミノ−１，２−ベンズイソチアゾール１，１−ジオキシド、 Ｑ、７６ｇの１−（３−クロロプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペ ラジン、領　４１ｇの炭酸カリウムおよび１０ｃｍ３のジメチルホルムアミドの 混合物を６０℃に１１時間加熱する。次いでこの混合物を約２０℃の温度に冷却 する。濾液を４０℃において減圧（１０ｍｍＨｇ；１．３５ｋＰａ）下に蒸発乾 固する。残留物を１０ｃｍ３の水中に取り、そして１０ｃｍ”のジクロロメタン で抽出する。こうして得られた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして ４０℃において減圧（２０ｍｍＨｇ；　２．７ｋＰａ）下に蒸発乾固する。得ら れた黄色固体は、１０ｃｍ３の熱アセトニトリルから再結晶化すると、０゜８５ ｇの３−　（［３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］プロ ピル）アミノ）−１，２−ベンズイソチアゾール１．１−ジオキシドを生ずる： 融点＝２１０℃。

３丁アミノ−１，２−ベンズイソチアゾール１，１−ジオキシドは、Ｓ、　Ｒ， サルマン（ＳＡＬＭＡＮ）　、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｅｎｇ、Ｄａｔａ。

３２．３９．１９８７に記載されている方法に従い製造することができる。

実施例４ １００ｃｍ”のトルエン中の５．３４ｇの３−（３−クロロプロピル）−１，１ −ジメチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３゜１−ベンズアザ シリン、６０ｍ３のトリエチルアミンおよび６．５ｇの１−フェニルピペラジン を沸騰温度に１８時間加熱する。この混合物を約２０℃の温度に節し、１００ｃ ｍ３の水中に取り、そして５０ｃｍ”のジクロロメタンで３回抽出する。−緒に した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして４０℃において減圧（２０ｍｍ Ｈｇ　；　２．７ｋＰａ）下に蒸発乾固する。残留物を窒素の流れ下に中程度の 圧力（０，５〜１゜５ｂａｒ）においてフラッシュクロマトグラフィーにより精 製し、ジクロロメタン−メタノール（９０−１０容量）混合物を溶離剤として使 用する。６ｇのオレンジ色油が得られ、これを３００ｍ３のジエチルエーテル中 に溶解し、そしてクロロエタン（４Ｎ）を添加すると、３．４ｇの１．１−ジメ チル−４−オキソ−３−（３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロピル］ 　−１，２，３，４−テトラヒドロ−３，１−ベンズアザシリンが二塩酸塩の形 態で得られる：融点＝１７０℃。

３−（３−クロロプロピル）−１，１−ジメチル−４−オキソ−１゜２、　３． 　４−テトラヒドロ−３，１−ベンズアザシリンは、次の方法で製造することが できるニア５ｃｍ３のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ）を、窒素の 流れ下に、３００ｃｍ３のテトラヒドロフラン中の１９．１ｇの１，１−ジメチ ル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３，１−ベンズアザシリンの 溶液に一７６℃において添加する。反応混合物を０℃に３時間放置する。次いで ３７．５ｇの１−クロロ−３−ブロモプロパンを添加し、そしてこの混合物を約 ２５℃の温度において４８時間撹拌する。反応混合物を１００ｃｍ３の水で処理 し、そして５０Ｃｍ３のジクロロメタンで３回抽出する。−緒にした有機相を硫 酸マグネシウムで乾燥し、そして４０℃において減圧（２０ｍｍＨｇ；２，７ｋ Ｐａ）下に蒸発乾固する。得られた残留物を窒素の流れ下に中程度の圧力（０， ５〜ｌ、５ｂａｒ）においてシリカゲルのカラムのフラッシュクロマトグラフィ ーにより精製し、ジクロロメタンを溶離剤として使用する。２１ｇの３−（３− クロロプロピル）−１，１−ジメチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ ドロ−３，１−ベンズアザシリンが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く 合成において使用する。

１．１−ジメチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３゜１−ベン ズアザシリンは、米国特許第４，１３２，７２５号に記載されている方法に従い 製造することができる。

実施例５ ５０ｃｍ”のトルエン中の２．７ｇの３−（３−クロロプロピル）−１，１−ジ メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３゜１−ベンズアザシリ ン、４．３ｇの１−（４−フルオロフェニル）−ピペラジンおよび３．４ｇのの トリエチルアミンを使用して、手順を実施例４におけるように実施する。この混 合物を沸騰温度に４８時間加熱し、次いで約２５℃の温度に冷却する。この混合 物を１００ｃｍ”の水中に取り、そして５０ｃｍ３のジクロロメタンで抽出する 。−緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして４０℃において減圧（ ２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）下に蒸発乾固する。残留物を窒素の流れ下に 中程度の圧力（領　５〜１．　５　ｂ　ａ　ｒ）においてシリカゲルのカラムの フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン−メタノール（９ ８−２容量）混合物を溶離剤として使用する。４ｇのオレンジ色油が得られ、こ れは５０ｃｍ３のクロロエタノール（４Ｎ）中に溶解し、３゜６ｇの黄色固体を 生成する。この固体を１２０ｃｍ’の沸騰するアセトニトリル−酢酸エチル混合 物（５０−５０容量）から再結晶化すると、１．４ｇの１，１−ジメチル−３− ［３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル）−プロピル］−４ −オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３，１−ベンズアザシリンが二塩酸 塩の形態でか得られる；融点＝２０９℃。

実施例６ ６０ｃｍ３のトルエン中の２．９ｇの３−（３−クロロプロピル）−１，１−ジ メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３゜１−ベンズアザシリ ン、７．９ｇの４−（４−メチルフェニル）−ピペラジニ塩酸塩および９．３ｃ ｍ”のトリエチルアミンを使用して、手順を実施例４におけるように実施する。

この混合物を沸騰温度に４８時間加熱し、次いで約２５℃の温度に冷却する。こ の混合物を１００ｃｍ３の水中に取り、そして５０ｃｍ”のジクロロメタンで３ 回抽出する。−緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして４０℃にお いて減圧（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）下に蒸発乾固する。残留物を窒素 の流れ下に中程度の圧力（０，５〜１．５ｂａｒ）においてシリカゲルのカラム のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン−メタノール（ ９７，５−２，５容量）混合物を溶離剤として使用する。

２．５ｇのオレンジ色油が得られ、これは２５ｃｍ”のアセトン中に溶解しそし て０．５３ｇのシュウ酸を添加すると、２．２ｇの３−［３−＋４−　（４−メ チルフェニル）−１−ピペラジニル）プロピル］−１゜１−ジメチル−４−オキ ソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３，１−ベンズアザシリンが二塩酸塩の形 態で得られる：融点＝１５３℃。

実施例７ ６００ｍ３のトルエン中の２．９ｇの３−（３−クロロプロピル）−１，１−ジ メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３゜１−ベンズアザシリ ン、７９ｇの４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペラジンニ臭化水素酸塩およ び５．１ｃｍ”のトリエチルアミンを使用して、手順を実施例４におけるように 実施する。この混合物を沸騰温度に４８時間加熱し、次いで約２５°Ｃの温度に 冷却する。この混合物を１００ｃｍ３の水中に取り、そして５Ｑｃｍ”の酢酸エ チルで３回抽出する。−緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして４ ０℃において減圧（２０ｍｍＨｇ；　２．７ｋＰａ）下に蒸発乾固スル。

残留物を窒素の流れ下に中程度の圧力（０，５〜１．５ｂａｒ）においてシリカ ゲルのカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン− メタノール（９７，５−２，５容量）混合物を溶離剤として使用する。５０ｃｍ ”の沸騰するアセトニトリルから再結晶化した後、１．１−ジメチル−，３−［ ３−＋４−　（４−ヒドロキシフェニル）＝１−ピペラジニル）−プロピル］− ４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３，１−ベンズアザシリンが得ら れる；融点＝１７０℃。

実施例８ ６０ｃｍ３のトルエン中の２．９ｇの３−（３−クロロプロピル）−１，１−ジ メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３゜１−ベンズアザシリ ン、３．７ｇの４−フェニルピペリジンおよび３ｃｍ３のトリエチルアミンを使 用して、手順を実施例４におけるように実施する。この混合物を沸騰温度に２４ 時間加熱し、次いで約２５℃の温度に冷却する。この混合物を１００ｃｍ３の水 中に取り、そして５０ｃｍ３の酢酸エチルで３回抽出する。−緒にした有機相を 硫酸マグネシウムで乾燥し、そして４０℃において減圧（２０ｍｍＨｇ　；　２ ．７ｋＰａ）下に蒸発乾固する。残留物を窒素の流れ下に中程度の圧力（０，５ 〜１゜５ｂａｒ）においてシリカゲルのカラムのフラッシュクロマトグラフィー により精製し、ジクロロメタンを溶離剤として使用する。３．７ｇのオレンジ色 油が得られ、これを４５ｃｍ”のアセトン中に溶解し、そして０．４ｇのシュウ 酸を添加すると、２．９ｇの１，１−ジメチル−３−［３−＋４−　（４−フェ ニル−１−ピペリジニル）プロピル］−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ ドロ−３，１−ベンズアザシリンがシュウ酸塩の形態で得られる；融点＝１５３ ℃。

実施例９ ６０ｃｍ３のトルエン中の２．９ｇの３−（３−クロロプロピル）−１，１−ジ メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３゜１−ベンズアザシリ ン、４．３ｇの４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリジンおよび４ ．６ｃｍ３のトリエチルアミンを使用して、手順を実施例４におけるように実施 する。この混合物を沸騰温度に２４時間加熱し、次いで約２５℃の温度に冷却す る。この混合物を１０００ｍ３の水中に取り、そして５Ｑｃｍ３の酢酸エチルで ３回抽出する。−緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして４０℃に おいて減圧（２０ｍｍＨｇ；　２．７ｋＰａ）下に蒸発乾固する。残留物を窒素 の流れ下に中程度の圧力（０，５〜１．５ｂａｒ）においてシリカゲルのカラム のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタンを溶離剤として 使用する。１．７ｇのオレンジ色油が得られ、これを１６ｃｍ３のアセトン中に 溶解し、そして０．２ｇのシュウ酸を添加すると、０．８ｇの１，１−ジメチル −３−［３−（４−フェニル−１，２，３゜４−テトラヒドロ−１−ピリジル） プロピル］−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３，１−ベンズアザ シリンがシュウ酸塩の形態で得られる。融点＝１８２℃。

実施例１０ ６０ｃｍ３のトルエン中の２．９ｇの３−（３−クロロプロピル）−１，１−ジ メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３゜１−ベンズアザシリ ン、４．７ｇの４−（４−フルオロフェニル）−１゜２．３．４−テトラヒドロ ピリジンおよび４．５ｃｍ３のトリエチルアミンを使用して、手順を実施例４に おけるように実施する。この混合物を沸騰温度に２４時間加熱し、次いで約２５ ℃の温度に冷却する。この混合物を１００ｃｍ’の水中に取り、そして５０ｃｍ ３の酢酸エチルで３回抽出する。−緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し 、そして４０℃において減圧（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）下に蒸発乾固 する。

残留物を窒素の流れ下に中程度の圧力（０，５〜ｌ、５ｂａｒ）においてシリカ ゲルのカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン− メタノール混合物（９７，５−２，５容量）を溶離剤として使用する。２．７ｇ のオレンジ色油が得られ、これを５０ｃｍ”のアセトン中に溶解し、そして０． ３ｇのシュウ酸を添加すると、０゜９ｇの１，１−ジメチル−３−［３−＋４− 　（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ピリジル） プロピル］−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３，１−ベンズアザ シリンがシュウ酸塩の形態で得られる；融点＝１３０℃。

実施例１１ ２０Ｃｍ３のトルエン中の０．６５ｇの３−（３−クロロプロピル）−１，１− ジメチル−７−フルオロ−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３，１ −ベンズアザシリン、０．７ｃｍ”のトリエチルアミンおよび０．７４ｇの１− フェニルピペラジンを沸騰温度において１８時間加熱する。次いでこの混合物を 約２０℃に調節し、３０ｃｍ”の水中に取り、そして２０ｃｍ３の酢酸エチルで ２回抽出する。−緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして４０℃に おいて減圧（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）下に蒸発乾固する。残留物を窒 素の流れ下に中程度の圧力（０，５〜１．５ｂａｒ）においてシリカゲルのカラ ムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン−メタノール 混合物（９８−２容量）を溶離剤として使用する。０．５ｇのオレンジ色油が得 られ、これは１０ｃｍ”のアセトン中に溶解しそして０゜１ｇのシュウ酸を添加 すると、１．１−ジメチル−７−フルオロ−４＝オキソ−３−［３−（４−フェ ニル−１−ピペラジニル）プロピル］−１、２，３，４−テトラヒドロ−３，１ −ベンズアザシリンがシュウ酸塩の形態で得られる；融点＝１５５℃。

３−（３−クロロプロピル）−１，１−ジメチル−７−フルオロ−４−オキソ− １，２，３，４−テトラヒドロ−３，１−ベンズアザシリンは、次の方法で製造 することができる＋９ｃｍ”のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ）を 、４０ｃｍ３のテトラヒドロフラン中の２゜５ｇの１，１−ジメチル−７−フル オロ−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３，１−ベンズアザシリン の溶液に一７６°Ｃ；こおり、％て窒素の流れ下に添加する。反応混合物を０℃ に３時間放置する。次Ｌλで４．５３ｇの１−クロロ−３−プロモブロノ々ンを 添加し、そしてこの混合物を約２５℃の温度において４８時間撹拌する。反応混 合物を１００ｃｍ３の水で処理し、そして２５ｃｍ”の酢酸エチルで３回抽出す る。−緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして４０℃１こお０て減 圧（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）下に蒸発乾固する。得られた残留物を窒 素の流れ下に中程度の圧力（０，５〜ｌ、５ｂａｒ）ζこおＬｌてフラ・ツシュ クロマトグラフイーにより精製し、ジクロロメタンを溶離ＩＩとして使用する。

０６５ｇの３−（３−クロロプロピル）−１，１−ジメチル−７−フルオロ−４ −オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３゜１−ベンズアザシリンが油の形 態で得られ、これをそのまま弓１き続く合成において使用する。

トラヒドロ−３，１−ベンズアザシリンは、次の方法で製造することができる： ２６０ｃｍ”のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ）を、９３０ｃｍ３ のテトラヒドロフラン中の２７．１ｇのＮ−ｔ−ブチル−４−フルオロベンズア ミドの溶液に一７６℃において窒素の流れ下に添加する。反応混合物を０℃に３ 時間放置する。次いで３９．７５ｇのジメチル（クロロメチル）クロロシランを 添加し、そしてこの混合物を約２５℃の温度において４８時間撹拌する。混合物 を１０００ｃｍ”の水で処理し、そして４００ｃｍ”の酢酸エチルで３回抽出す る。−緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして４０℃において減圧 （２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）下に蒸発乾固する。得られた残留物を５° Ｃにおいて８０ｍ３の硫酸（ｄ＝１．８７）で処理し、次いで２５℃において２ 時間撹拌する。この媒質を水性水酸化ナトリウム（ｄ＝１゜３３）で中和しそし て５０ｃｍ３のジクロロメタンで３回抽出した後、−緒にした有機相を硫酸マグ ネシウムで乾燥し、そして４０℃において減圧（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰ ａ）下に蒸発乾固する。得られた残留物を窒素の流れ下に中程度の圧力（０，５ 〜１．５ｂａｒ）においてシリカゲルのカラムのフラッシュクロマトグラフィー により精製し、ジクロロメタン−メタノール混合物（９７，５〜２．５容量）を 溶離剤として使用する。５．０５ｇの１．１−ジメチル−７−フルオロ−４−オ キソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３，１−ベンズアザシリンが得られる； 融点＝９５℃。

Ｎ−ｔ−ブチル−４−フルオロベンズアミドは、Ｍ、Ｐ、スプラット（ＳＰＲＡ ＴＴ）およびＨ，Ｃ，ドー７　（ＤＯＲＮ）　、Ａｎｎ、Ｃｈｅｍ、　、５６　 （１２）　、２０３８　（１９８４）に記載されてし）る方法薔こ従い製造する ことができる。

実施例１２ ４５ｃｍ３のトルエン中の１．４ｇの３−（３−クロロプロピル）−１，１−ジ メチル−８−フルオロ−４−オキ゛ノー１．　２．　３．　４−テトラヒドロ− ３，１−ベンズアザシリン、１．４ｃｍ３のト１ノエチルアミンおよび１．５８ ｇの１−フェニルピペラジンを使用して、手順を実施例１１におけるように実施 する。窒素の流れ丁に中程度の圧力（０，５〜１．５ｂａｒ）においてシリカゲ ルのカラムのフラッジュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン−メ タノール混合物（９８，５−１，５容量）を溶離剤として使用すると、１．１ｇ の油力４得られ、これを２００ｍ３のアセトン中に溶解し、そして３．２４ｇの シュウ酸を添加すると、１．１−ジメチル−８−フルオロ−４−オキ゛ノー３− ［３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−３−プロピル］−１，２，３゜４ −テトラヒドロ−３，１−ペンズアザシ１ノンカ（シュウ酸塩の形態で得られる ：融点＝１８７℃。

３−（３−クロロプロピル）−１，１−ジメチル−８−フルオロ−４−オキソ− １，２，３，４−テトラヒドロ−３，１−ペンズアザシ１ノンは、３−（３−ク ロロプロピル）−１，１−ジメチル−４−オキソ−１゜２、　３．　４−テトラ ヒドロ−３，１−ペンズアザシ１ノンの製造につＬｌて実施例４に記載する方法 と同様な方法にお（Ｘで、し力＼し４．８ｇの１゜１−ジメチル−８−フルオ叶 ４−オキ゛ノー１．　２．　３．　４−テトラヒドロ−３，１−ベンズアザシリ ン、１７．２ｃｍ３のｎ−ブチル１ノチウム、８．７ｇの１−クロロ−３−ブロ モプロパンおよび７Ｑｃｍ３のテトラヒドロフランを使用して得られる。窒素の 流れ下に中程度の圧力（０，５〜１．５ｂａｒ）においてシリカゲルのカラムの フラッシュクロマトクラフィーにより精製し、ジクロロメタン−メタノール混合 物（９８−２容量）を溶離剤として使用した後、２．７５ｇの３−（３−クロロ プロピル）−１，１−ジメチル−８−フルオロ−４−オキシー１．２゜３．４− テトラヒドロ−３，１−ベンズアザシリンが得られる。

１．１−ジメチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ −３，１−ベンズアザシリンは、１．１−ジメチル−７−フルオロ−４−オキソ −１，２，３，４−テトラヒドロ−３，１−ベンズアザシリンの製造について実 施例１１に記載する方法と同様な方法において、しかし２７．７ｇのＮ−ｔ−ブ チル−４−フルオロベンズアミド、２６６ｃｍ’のｎ−ブチルリチウム、４０． ６ｇのジメチル（クロロメチル）クロロシランおよび９５０ｃｍ３のテトラヒド ロフランを使用して得られる。Ｗ４製後、７．７ｇの油が得られ、これを５℃１ こおＧ１て８Ｃｍ３の硫酸（ｄ＝１．８７）で処理し、次いで水性水酸化ナトリ ウム（ｄ＝１．３３）で中和すると、精製後、４．８ｇの１．１−ジメチル−８ −フルオロ−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３，１−ベンズアザ シリンが得られる；融点＝１３２℃。

Ｎ−ｔ−ブチル−４−フルオロベンズアミドは、Ｍ、Ｐ、　スブラ・ソト（ＳＰ ＲＡＴＴ）およびＨ，Ｃ，トーン（ＤＯＲＮ）　、Ａｎｎ、Ｃｈｅｍ、　、５６ 　（１２）、２０３８　（１９８４）に記載されて０る方法に従い製造すること ができる。

実施例１３ ２３ｃｍ’　（２３ｃｃ）のトルエン中の１．１５ｇの３−（３−クロロプロピ ル）−１，１−ジメチル−５−フルオロ−４−オキソ−１，２゜３．４−テトラ ヒドロ−３，１−ベンズアザシリン、１．１ｃｍ”のトリエチルアミンおよび１ ．３ｇの１−フェニルピペラジンを使用して、手順を実施例１１におけるように 実施する。窒素の流れ下に中程度の圧力（０，５〜１．５ｂａｒ）においてシリ カゲルのカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン −メタノール混合物（９８，５−１，５容量）を溶離剤として使用すると、１． １ｇの油が得られ、これを２０ｃｍ３のアセトン中に溶解し、そして０．３ｇの １゜１−ジメチル−５−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−３−［３−（４ −フェニル−１−ピペラジニル）−プロピル］−４−オキソ−１゜２、　３．　 ４−テトラヒドロ−３，１−ベンズアザシリン；融点＝１６６℃、および０．３ ｇの油が得られ、この油は、３Ｃｍｓのアセトン中に溶解しそして０．２４ｇの シュウ酸を添加すると、１．１−ジメチル−５−フルオロ−４−オキソ−３−［ ３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−３−プロピル］　−１，２，３，４ −テトラヒドロ−３，１−ベンズアザシリンがシュウ酸塩の形態で得られる；融 点＝９９℃。

３−（３−クロロプロピル）−１，１−ジメチル−５−フルオロ−４−オキソ− １，２，３，４−テトラヒドロ−３，１−ベンズアザシリンは、３−（３−クロ ロプロピル）−１，１−ジメチル−７−フルオロ−４−オキソ−１，２，３，４ −テトラヒドロ−３，１−ベンズアザシリンの製造について実施例１１に記載す る方法と同様な方法において、しかし３．１５ｇの１．１−ジメチル−５−フル オロ−４−オキソ−１゜２．３．４−テトラヒドロ−３，１−ベンズアザシリン 、１１．３ｃｍ３のｎ−ブチルリチウム、５．７ｇの１−クロロ−３−ブロモプ ロパンおよび６５ｃｍ３のテトラヒドロフランを使用して得られる。窒素の流れ 下に中程度の圧力（０，５〜１．５ｂａｒ）においてシリカゲルのカラムのフラ ッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン−メタノール混合物（ ９９，５−０，５容量）を溶離剤として使用した後、１．１５ｇの３−（３−ク ロロプロピル）−１，１−ジメチル−５−フルオロ−４−オキソ−１，２，３， ４−テトラヒドロ−３，１−ベンズアザシリンが得られる。

１．１−ジメチル−５−フルオロ−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ −３，１−ベンズアザシリンは、１，１−ジメチル−７−フルオロ−４−オキソ −１，２，３，４−テトラヒドロ−３，１−ベンズアザシリンの製造について実 施例１１に記載する方法と同様な方法において、しかし３４．１ｇのＮ−ｔ−ブ チル−４−フルオロベンズアミド、３２８ｃｍ３のｎ−ブチルリチウム、５０ｇ のジメチル（クロロメチル）クロロシランおよび１１７０ｃｍ３のテトラヒドロ フランを使用して得られる。精製後、４．４ｇの油が得られ、これを５℃におい て１０ｃｍ３の硫酸（ｄ＝１．８７）で処理し、次いで水性水酸化ナトリウム（ ｄ＝１．３３）で中和すると、精製後、３．１５ｇの１．１−ジメチル−５−フ ルオロ−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３，１−ベンズアザシリ ンが得られる；融点＝１３３℃。

Ｎ−ｔ−ブチル−４−フルオロベンズアミドは、Ｍ、Ｐ、スプラット（ＳＰＲＡ ＴＴ）およびＨ，Ｃ，トーン（ＤＯＲＮ）　、Ａｎｎ、Ｃｈｅｍ、　、５６　（ １２）　、２０３８　（１９８４）に記載されている方法に従い製造することが できる。

実施例１４ ２５０ｍ３のトルエン中の２−（３−クロロプロピル）−４，４−ジメチル−１ ，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリノン、１．４ｃｍ３のトリエチル アミンおよび１．６２ｇの１−フェニルピペラジンを沸騰温度に２４時間加熱す る。次いで反応混合物を約２５℃の温度に調節し、５Ｑｃｍ３の水中に取り、そ して２５ｃｍ”のジクロロメタンで３回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸マグ ネシウムで乾燥し、そして４０℃において減圧（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰ ａ）下に蒸発乾固する。

残留物を窒素の流れ下に中程度の圧力（０，５〜ｌ、５ｂａｒ）においてフラッ シュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン−メタノール（９９−１ 容量）混合物を溶離剤として使用する。１．６ｇのオレンジ色油が得られ、これ を４０ｃｍ’のトルエン中に溶解し、そして０．４３ｇのシュウ酸を添加すると 、１．４ｇの４，４−ジメチル−２−［３−（４−フェニル−１−ピペラジニル ）プロピル］　−１，２，３゜４−テトラヒドロ−１−イソキノリノンがシュウ 酸塩の形態で得られる、融点＝１４０℃。

２−（３−クロロプロピル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒド ロ−１−イソキノリノンは、次の方法で製造することができる＋２５．７ｃｍ３ のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ）を、窒素の流れ下に、１２０ｃ ｍ３のテトラヒドロフラン中の６ｇの４．４−ジメチル−１，２，３，４−テト ラヒドロ−１−イソキノリノンの溶液に一７６℃において添加する。反応混合物 を０°Ｃに３時間放置する。

次いで１３ｇの１−クロロ−３−ブロモプロパンを添加し、そしてこの混合物を 約２５℃の温度において１８時間撹拌する。反応混合物を２４０ｃｍ３の水で処 理し、そして１００ｃｍ３の酢酸エチルで３回抽出する。

−緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして４０℃において減圧（２ ０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）下に蒸発乾固する。得られた残留物を窒素の流 れ下に中程度の圧力（０，５〜１．５ｂａｒ）においてシリカゲルのカラムのフ ラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン−メタノール混合物 （９９，５−０，５容量）を溶離剤として使用する。３，９ｇの２−（３−クロ ロプロピル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−インキ ノリノンが得られる；融点１３１℃。

４．４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−インキノリンは、ドイ ツ国特許（ＤＥ）第２，４３８．９６６号に記載されている方法に従い製造する ことができる。

実施例１５ ２５ｃｍ３のトルエン中の２．２ｇの２−（３−りｏｏプロピル）−４，４−ジ メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリン、２．５ｃｍ３のト リエチルアミンおよび３，１ｇの１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを使 用して、手順を実施例１４におけるように実施する。反応混合物を沸騰温度に２ ４時間加熱し、次いで約２５℃の温度に調節し、５００ｍ３の水中に取り、そし て２５ｃｍ３の酢酸エチルで３回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウ ムで乾燥し、そして４０℃において減圧（２０ｍｍＨｇ：　２．７ｋＰａ）下に 蒸発乾固する。

残留物を窒素の流れ下に中程度の圧力（０，５〜１．５ｂａｒ）においてシリカ ゲルのカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン− メタノール混合物（９９，５−０，５容量）を溶離剤として使用する。３．２ｇ の油が得られ、これを２０ｃｍ”のアセトン中に溶解しそして１７ｇのシュウ酸 を添加すると、２．８５ｇの４゜４−ジメチル−２−［３−１４−（４−フルオ ロフェニル）−１−ピペラジニル）プロピル］　−１，２，３，４−テトラヒド ロ−１−イソキノリノンがシュウ酸塩の形態で得られる；融点＝１５５℃。

実施例１６ １．９５ｇの４．４−ジメチル−２−（３−クロロフェニル）−３Ｈ−１，２， ４−ベンゾチアザシリン１，１−ジオキシド、２ｇの１−（４−フルオロフェニ ル）−ピペラジン、１．５ｃｍ”のトリエチルアミンおよび３５ｃｍ３のトルエ ンを使用して、手順を実施例４におけるように実施する。窒素の流れ下に中程度 の圧力（０，５〜１．５ｂａｒ）においてシリカゲルのカラムのフラッシュクロ マトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン−メタノール混合物（９８−２容 量）を溶離剤として使用した後、２．４ｇの油が得られ、これを４０ｃｍ３のア セトン中に溶解しそして０．５ｇのシュウ酸を添加すると、１．７ｇの４．４− ジメチル−２−＋３−　［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］ プロピルｌ　−３Ｈ−１，２，４−ベンゾチアザシリンがシュウ酸塩の形態で得 られる；融点＝１５３℃。

４．４−ジメチル−２−（３−クロロフェニル’Ｉ　−３Ｈ−１，２，４−ベン ゾチアザシリン１，１−ジオキシドは、３−（３−クロロプロピル）−１，１− ジメチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３，１−ベンズアザシ リンの製造について実施例４に記載する方法と同様な方法において、しかし３． ２ｇの４．４−ジメチル−３Ｈ−１゜２．４−ベンゾチアザシリン１．１−ジオ キシド、１０．５ｃｍ３のｎ−ブチルリチウム、５．３ｇの１−クロロ−３−ブ ロモプロパンおよび５０ｃｍ”のテトラヒドロフランを使用して得ることができ る。窒素の流れ下に中程度の圧力（０，５〜１．５ｂａｒ）においてシリカゲル のカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン−シク ロヘキサン混合物（５０−５０容量）を溶離剤として使用した後、１．９５ｇの ４．４−ジメチル−２−（３−クロロフェニル’）−３Ｈ−１、２，４−ベンゾ チアザシリン１．１−ジオキシドが得られる。

４．４−ジメチル−３Ｈ−１，２，４−ベンゾチアザシリン１．１−ジオキシド は、次の方法で製造することができる＋４５ｃｍ”のテトラヒドロフラン中の４ ．６ｇのＮ−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミドを一７６℃において３７．５ ｃｍ３のｎ−ブチルリチウムで処理する。

反応混合物を０℃において３時間撹拌し、次いで５．７２ｇのジメチル（クロロ メチル）クロロシランを添加する。２５℃において１８時間撹拌した後、この混 合物を１００ｃｍ３の水で処理し、そして７５ｃｍ”の酢酸エチルで３回抽出す る。−緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして４０℃において減圧 （２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）下に蒸発乾固する。残留物を３ｃｍ３の硫 酸（ｄ＝１．８４）で５℃において処理する。水性水酸化ナトリウム（ｄ＝１． ３３）で中和し、５０ｃｍ３のジクロロメタンで３回抽出しそして精製した後１ ．１．６ｇの４゜４−ジメチル−３Ｈ−１，２，４−ベンゾチアザシリン１，１ −ジオキシドが得られる；融点＝１３０℃。

Ｎ−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミドは、欧州特許（Ｅ　Ｐ）第３３３５５ ７号に記載されている方法に従い製造することができる。

本発明による医学的生成物は、遊離の形態または製剤学的に許容されうる酸との 付加塩の形態の、純粋な形態、あるいは不活性であるか、あるいは生理学的に活 性である任意の製剤学的に適合性の生成物と組み合わせた組成物形態の式（１） の化合物から成る。本発明による医学的生成物は、経口的に、非経口的にまたは 経直腸的に、あるいは局所的に投与することができる。

錠剤、火剤、粉末（ゼラチンカプセル剤、サシニー）および顆粒は、経口的投与 のための固体の組成物として使用することができる。これらの組成物において、 本発明による活性成分を１種または２種以上の不活性希釈剤、例えば、澱粉、セ ルロース、スクロース、ラクトースまたはシリカとアルゴン雰囲気下に混合する 。これらの組成物は、また、希釈剤以外の物質、例えば、１種または２種以上の 滑剤、例えば、ステアリ酸マグネシウムまたはタルク、着色剤、コーティング（ コーティングした錠剤）またはバーニッシュを含有することができる。

不活性希釈剤、例えば、水、エタノール、グリセロール、植物油またはパラフィ ン油を含有する製剤学的に許容されうる溶液、懸濁液、乳濁液、シロップおよび エリキシルは、経口的投与のための液状組成物として使用することができる。こ れらの組成物は、また、希釈剤以外の物質、例えば、湿潤剤、甘味剤、増粘剤、 香味剤または安定剤を含有することができる。

非経口的投与のための無菌の組成物は、好ましくは水性または非水性の溶液、懸 濁液または乳濁液である。使用できる溶媒または賦形剤は、次の通りである　水 、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、と（にオリーブ油 、注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エステル、または他の適当な有 機溶媒。これらの組成物は、また、アジュバント、とくに湿潤剤、等張化剤、乳 化剤および分散剤を含有することができる。滅菌は、種々の方法において、例え ば、滅菌濾過によって、組成物中の滅菌剤の混入によって、照射によって、ある いは加熱によって実施することができる。それらは、また、使用時に、注射可能 な無菌の媒質中に溶解できる無菌の固体組成物の形態で調製することができる。

経直腸的投与のための組成物は、活性化合物の外に、賦形剤、例えば、カカオバ ター、半合成グリセリドまたはポリエチレングリコールを含有する、原剤または 経直腸的カプセル剤である。

局所的適用のための組成物は、例えば、クリーム、ポマード、ローション、眼洗 浄液、口洗浄液、鼻の点滴剤またはエアゾール噴霧剤であることができる。

ヒトの治療において、本発明による化合物はセロトニンを含む疾患、と（に神経 系の疾患、心臓血管系および胃腸の疾患の処置においてとくに有用である。それ らは、と（に、とくに、不安、睡眠障害、精神病およびとくに精神分裂病、片頭 痛、ぜん息、高血圧症およびじんま疹の処置において、無痛覚剤および血小板凝 集の抑制剤として有用である。

投与量は、所望の効果、処置の期間および使用する投与のモードに依存する。投 与量は、大人について経口的に投与して、一般に、１０〜３００ｍｇ／日であり 、単一の投与量は５〜１５０ｍｇの活性成分である。

一般に、医師は、年令、体重および処置すべき患者の他のすべての因子に依存し て適当な薬量学を決定するであろう。

次の実施例は、本発明による製剤学的組成物を例示する。

実施例Ａ ５０ｍｇの活性化合物および次の組成を有するゼラチンのカプセル剤を、慣用の 技術により調製するニ ー１．１−ジメチル−５−フルオロ−４−オキソ−３−［３−（４−フェニル− １−ピペラジニル）−３−プロピル］　−１，２，３，４−テトラヒドロ−３， １−ベンズアザシリン　５０ｍｇ−　セルロース　１８ｍｇ −　ラクトース　５５ｍｇ −コロイド状シリカ　１ｍｇ −　ナトリウムカルボキシメチル澱粉　１０ｍｇ−　タルク　１０ｍｇ −ステアリン酸マグネシウム　１ｍｇ 実施例Ｂ ５０ｍｇの活性化合物および次の組成を有する抗生物質を、慣用の技術により調 製するニ ー１．１−ジメチル−４−オキソ−３−＋３−　（４−フェニル−１−ピペラジ ニル）プロピルｌ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３，１−ベンズアザシリン 　５０ｍｇ −ラクトース　１０４ｍｇ −セルロース　４０ｍｇ −ポリビドン　１０ｍｇ −ナトリウムカルボキシメチル澱粉　２２ｍｇ−タルク　１０ｍｇ −　ステアリン酸マグネシウム　２ｍｇ−コロイド状シリカ　２ｍｇ −ヒドロキシメチルセルロース、グリセロールおよび二酸化チタン（７２／３． ５／２４．５）の混合物、２４５ｍｇの完全にコーティングされた１個の錠剤に ついて適量 実施例Ｃ ｌ０ｍｇの活性化合物および次の組成を有する注射可能な溶液を調製するニ ー１．１−ジメチル−５−フルオロ−４−オキソ−３−＋３−　（４−フェニル −１−ピペラジニル）プロピルｌ　−１，２，３，４−テトラヒドロ−３，１− ベンズアザシリン　５０ｍｇ−安息鉱酸　８０ｍｇ −ベンジルアルコール　０．０６ｃｍ”−安息鉱酸ナトリウム　８０ｍｇ −９５％エタノール　９．４ｃｍ” −水酸化ナトリウム　２４ｍｇ −プロピレングリコール　１．６ｃｍ３−　水　適量　４ｃｍ” 国際調査報告 フロントページの続き （５１）Ｉｎｔ、Ｃ１，”　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４７　Ａ ＥＮ　７４３１−４Ｃ３１／４９５　７４３１−４Ｃ ３１１５０５ＡＡＮ　７４３１−４Ｃ ３１１５４ＡＡＨ ＣＯ７Ｄ　２３９／７０　８６１５−４Ｃ２７５１０６９０５１−４Ｃ ４０１１０６２１７７６０２−４Ｃ ２３９７６０２−４Ｃ ４１７１０６２１１９０５１−４Ｃ ２１３９０５１−４Ｃ ＣＯ７Ｆ　７／１０　Ｑ　８０１８−４Ｈ（７２）発明者　マルロン、　ジャン ーリュクフランス国９１４６０マルクーシ・アレルノワール２ Ｉ （７２）発明者　ミニャー二、　セルシュフランス国７５０１４パリ・アベニュ ーデュジエネラル　レクレル１２９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： Ｒ１−（ＣＨ２）■−Ｈｅｔ　（Ｉ） 式中、 −Ｒ１は式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（ Ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｄ）の残基を表し、 −Ｈｅｔは基４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル（そ のフェニル環は場合によりハロゲン原子またはアルキル、アルコキシまたはヒド ロキシル基により置換されていてもよい）、基４−フェニルピペリジノ（そのフ ェニル環は場合によりハロゲン原子またはアルキル、アルコキシまたはヒドロキ シル基により置換されていてもよい）、基４−フェニル−１−ピペラジニル（そ のフェニル環は場合によりハロゲン原子またはアルキル、アルコキシまたはヒド ロキシル基により置換されていてもよい）を表し、 −Ｒ３は水素原子またはフェニル基を表し、−Ｒ４は水素またはハロゲン原子ま たはＨｅｔ残基を表し、−Ｒ５はカルボニルまたはスルホニル基を表し、−Ｒ６ は基Ｓｉ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）２を表し、−ｎは１、２、３または４ に等しい、 ただし３−｛［２−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリ ジル）エチル］アミノ｝−１，２−ベンズイソチアゾール１，１−ジオキシドを 除外し、そしてアルキルおよびアルコキシ基は直鎖または分枝鎖中に１〜４個の 炭素原子を含有することを理解すべきである、の化合物およびこれらの化合物と 有機酸または無機酸との塩類。 ２、Ｒ１が式（Ｄ）の残基を表し、そしてＨｅｔは残基４−フェニル−１−ピペ ラジニル（そのフェニル環は場合によりハロゲン原子、とくにフッ素またはアル キルまたはヒドロキシル基により置換されていてもよい）または基４−フェニル −１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジルを表す、請求の範囲第１項記載 の式（Ｉ）の化合物。 ３、式： Ｒ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｈａｌ（ＩＩ） 式中、 Ｒ１およびｎは請求の範囲第１項におけるのと同一の意味を有し、そして Ｈａｌはハロゲン原子を表す、 の誘導体を、式： Ｈｅｔ−Ｈ（ＩＩＩ） 式中、 Ｈｅｔは請求の範囲第１項におけるのと同一の意味を有する、のアミンと反応さ せ、生成物を単離し、そして場合により塩に転化することを特徴とする、請求の 範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。 ４、式： Ｒ１Ｈ（ＩＶ） 式中、 Ｒ１は請求の範囲第１項におけるのと同一の意味を有する、の誘導体を、式： Ｈａｌ−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ（ＶＩＩ）式中、 Ｈａｌはハロゲン原子を表し、そして Ｈｅｔおよびｎは請求の範囲第１項におけるのと同一の意味を有する、のハロゲ ン化誘導体と反応させ、生成物を単離し、そして場合により塩に転化することを 特徴とする、Ｒ１が式（Ｃ）の残基を表す化合物を除外する、請求の範囲第１項 記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。 ５、活性物質として請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種 を含有することを特徴とする医学的生成物。 ６、活性物質として請求の範囲第２項記載の化合物の少なくとも１種を含有する ことを特徴とする医学的生成物。 ７、セロトニンが関与する疾患の処置のための請求の範囲第５または６項記載の 医学的生成物。