JPH0267274A - （アザ）ナフタレンスルタムの誘導体類、それらの製造およびそれらを含有している組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明を要約すれば、式： 〔式中、 Ｒ，は、 ・（ａ）フェニル基、（ｂ）ハロゲン原子またはアルキ
ル、ヒドロキシもしくはアルコキシ基により置換された
フェニル基、（ｃ）３−イアドリル基、（ｄ）窒素原子
上でアルキルもしくはアルキルカルボニル基によりおよ
び／または５−位置で塩素もしくは弗素原子により置換
された３−インドリル基、または（ｅ　）３　−（５−
ヒドロキシインドリル）基により４−位置で置換された
１．２．３．６−テトラヒドロ−１−ピリジル基、 ・（ａ）フェニル基、（ｂ）アルコキシ、アルキル、ヒ
ドロキシ、ニトロもしくはアミノ基によりまたはハロゲ
ン原子により置換されたフェニル基、（ｃ）１．２−ベ
ンズイソチアシリ−３−イル基、（ｄ）１．２−ベンズ
イソオキサシリ−３−イル基、または（ｅ）２−ピリジ
ル基により４−位置で置換されたｌ−ピペラジニル基、 ・（ａ）フェニル基、（ｂ）ハロゲン原子またはヒドロ
キシ、アルキルもしくはアルコキシ基により置換された
フェニル基、（Ｃ）２個のフェニル基、（ｄ）ビス（４
−フルオロフェニル）メチレン基、（ｅ）４−フルオロ
ベンゾイル基、（ｆ）２−オキソ−ベンズイミダゾリニ
ル基、（ｇ）３−位置でアルキルカルボニル ンゾイル基により置換された２−オキソ−ベンズイミダ
ゾリニル基、（ｈ）ヒドロキシ基及び任意にアルキル、
アルコキシもしくはヒドロキシ基またはハロゲン原子に
より置換されていてもよいフェニル基、（ｉ）３−イン
ドリル基、（ｊ）窒素原子上でアルキルもしくはアルキ
ルカルボニル基によりおよび／または５−位置で塩素も
しくは弗素原子により置換された３−インドリル基、ま
たは（ｋ）３−（５−ヒドロキシインドリル）基により
４−位置で置換されたピペリジノ基 を表わし、 ・Ｒ２およびＲ，が同一であり水素もしくはハロゲン原
子を表わしそしてＲ４が水素原子を表わすか、または ・Ｒ２およびＲ．が水素原子を表わしそしてＲ，がハロ
ゲン原子もしくはアセチルアミノ基を表わすか、または ・Ｒ，およびＲ，が水素原子を表わしモしてＲ６がハロ
ゲン原子を表わし、しかも Ｒ，が一ＣＨ−基を表わすか、或いは Ｒ，、Ｒ３およびＲ４が水素原子を表わし、しかもＲ，
が窒素原子を表わし、 Ｒ．は炭素数が２〜４のアルキレン鎖、或いはアルキル
基によりｌ−もしくは３−位置でまたはアルキル、アル
コキシ、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、
モルホリノもしくはチオモルホリノ基により２−位置で
置換されたプロピレン鎖を表わし、 但し条件として％Ｒｓがジアルキルアミノ、ピペリジノ
、モルホリノもしくはチオモルホリノ基により２−位置
で置換されたプロピレン基を表わす時には、Ｒ１はヒド
ロキシ基を含有している基である二七はできない１の化
合物およびそれの塩類が、セロトニン受体を遮蔽するそ
れらの能力のために治療において有用であることである
。

本発明は、新規な化合物として、式： ［式中、 Ｒ，は、 ・（ａ）フェニル基、（ｂ）ハロゲン原子またはアルキ
ル、ヒドロキシもしくはアルコキシ基により置換された
フェニル基、（ｃ）３−インドリル基、（ｄ）窒素原子
上でアルキルもしくはアルキルカルボニル基によりおよ
び／または５−位置で塩素もしくは弗素原子により置換
された３−インドリル基、または（ｅ）３　−（５−ヒ
ドロキシインドリル）基により４−位置で置換されたｌ
　、２　、３　、６−テトラヒドロ−１−ピリジル基、 −（ａ　）フェニル基、（ｂ）アルコキシ、アルキル、
ヒドロキシ、ニトロもしくはアミノ基によりまたはハロ
ゲン原子により置換されたフェニル基、（ｃ）１．２−
ベンズイソチアシリ３−イル基、（ｄ）１．２−ベンズ
イソオキサシリ−３−イル基、または（ｅ）２−ピリジ
ル基により４−位置で置換されたｌ−ピペラジニル基、 ・（ａ）フェニル基、（ｂ）ハロゲン原子またはヒドロ
キシ、アルキルもしくはアルコキシ基により置換された
フェニル基、（ｃ）２個のフェニル基、（ｄ）ビス（４
−フルオロフェニル）メチレン基、（ｅ）４−フルオロ
ベンゾイル基、（ｆ）２−オキソ−ベンズイミダゾリニ
ル基、（ｇ）３−位置でアルキルカルボニルまたはベン
ゾイル基により置換された２−オキソ−ベンズイミダゾ
リニル基、（ｈ）ヒドロキシ基及び任意にアルキル、ア
ルコキシもしくはヒドロ、キシ基またはハロゲン原子に
より置換されていてもよいフェニル基、（ｉ）３−イン
ドリル基、（ｊ）窒素原子上でアルキルもしくはアルキ
ルカルボニル基によりおよび／または５位置で塩素もし
くは弗素原子により置換された３−インドリル基、また
は（ｋ）３−（５−ヒドロキシインドリル）基により４
−位置で置換されたピペリジノ基 を表わし、 ・Ｒ１およびＲ１が同一であり水素もしくはハロゲン原
子を表わしモしてＲ４が水素原子を表わすか、または ・Ｒ３およびＲ１が水素原子を表わしそしてＲ３がハロ
ゲン原子もしくはアセチルアミノ基を表わすか、または ・Ｒ２およびＲ８が水素原子を表わしモしてＲ１がハロ
ゲン原子を表わし、しかも Ｒ，が−ＣＨ−基を表わすか、或いは Ｒ８、Ｒ３およびＲ４が水素原子を表わし、しかもＲ５
が窒素原子を表わし、 Ｒ６は炭素数が２〜４のアルキレン鎖、或いはアルキル
基によりｌ−もしくは３−位置でまたはアルキル、アル
コキシ、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、
モルホリノもしくはチオモルホリノ基により２−位置で
置換されたプロピレン鎖を表わし、 但し条件として、Ｒ１がジアルキルアミノ、ピペリジノ
、モルホリノもしくはチオモルホリノ基により２−位置
で置換されたプロピレン基を表わす時には、Ｒ１はヒド
ロキシ基を含有している基であることはできない］の（
アザ）ナフタレンスルタム誘導体類を提供することであ
る。

前記および以下に記されている定義において、アルキル
およびアルコキシ基並びにアルキルおよびアルコキシ部
分はそれぞれ直鎖もしくは分枝鎖中に１〜４個の炭素原
子を含有しており、そしてハロゲン原子は好適には塩素
または臭素原子である。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物類と無機または有機酸
類との塩類も提供することである。

Ｒ６がジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノもし
くはチオモルホリノ基により２−位置で置換されたプロ
ピレン基を表わし、および／またはＲ１が４−アミノフ
ェニル−■−ピペラジニル基を表わすもの以外の、式（
Ｉ）の化合物は、式： ［式中、 Ｒ２、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ，および Ｒ，は上記と同じ意味を有し、モして Ｈａｌはハロゲン原子を表わす］ のハロゲン化された誘導体を、式： ％式％（） ［式中、 Ｒ１はそれが４−アミノフェニル−１−ピペラジニル基
であり得ないこと以外は式（Ｉ）中と同じ意味を有する
］ の化合物または該化合物と酸との塩に作用させることに
より製造できる。

この反応は一般的に例えばアルカリ−金属炭酸塩の如き
塩基または例えば１．８−ジアザビシクロ［５，４，０
１−７−ウンデセン、１．５−ジアザビシクロ［４，３
，０１−５−ノネンもしくはトリエチルアミンの如き有
機塩基の存在下で、任意にヨウ化ナトリウムの存在下で
、例えばベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、
アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはアセトンの
如き有機溶媒中で、２０℃〜溶媒の沸点の間の温度にお
いて、実施される。

Ｒ３が−ＣＨ−基を表わし、しかもＲ２、Ｒ１およびＲ
４が水素原子を表わすか、またはＲ２およびＲ３がハロ
ゲン原子を表わしそしてＲ４が水素原子を表わすか、ま
たはＲ２およびＲ４が水素原子を表わしモしてＲ８がハ
ロゲン原子を表わすか、またはＲ２およびＲ１が水素原
子を表わしモしてＲ１がハロゲン原子を表わか、或いは Ｒ２が窒素原子を表わし、しかもＲ２、Ｒ１およびＲ４
が水素原子を表わし、そして Ｒ８がアルキレン（２−４Ｃ）基またはヒドロキシ、ア
ルキルもしくはアルコキシにより２−位置で置換された
プロピレン基を表わす式（Ｉｆ）のハロゲン化された誘
導体類は、 式： ［式中、 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ，およびＲ６は上記の意味を有する〕 の化合物を、式： ％式％（） １式中、 Ｒ１はアルキレン（２−４Ｃ）基またはヒドロキシ、ア
ルキルもしくはアルコキシにより２−位置で置換された
プロピレン基を表わし、そしてＨａｌｔ；よびＸはハロ
ゲン原子を表わす］の化合物に作用させることにより製
造できる。

この反応は好適には例えばアルカリ−金属水素化物、ア
ルカリ−金属水酸化物またはアルカリ−金属炭酸塩の如
き塩基の存在下で、例えばジメチルホルムアミドまたは
テトラヒドロ７ランの如き不活性溶媒中で、２０’０〜
溶媒の沸点の間の温度において、実施される。

Ｒ８が−ＣＨ−基を表わし、Ｒ２およびＲ，が水素原子
を表わし、モしてＲ１がハロゲン原子を表わす式（ＩＶ
）の化合物は、Ａ、ムスタファ（ＭＵＳＴＡＦＡ）他、
アルキブ・デル・ファーマチイ畢つント・ベリヒテ・デ
ル・ドイッチェン（Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍ、）、２９
８．７４１（Ｉ９６５）により記されている方法の適用
および応用により製造できる。

Ｒ，が−ＣＨ−基を表わし、Ｒ１およびＲ１が水素原子
を表わし、モしてＲ２がハロゲン原子を表わす式（■）
の化合物は、式： ［式中、 Ｒ，は上記と同じ意味を有する〕 の化合物の環化により製造できる。

この環化は、例えば、Ｆ、ダンネルス（ＤＡＮＮＥＲＴ
Ｈ）他、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイエテイ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏ
ｃ、）、２９．１３１９（Ｉ９０７）に記されている方
法の応用により、反応媒体の沸点においてオキシ塩化燐
を用いて実施される。

式（Ｖｌ）の化合物は、Ｐ、フリードランダー（ＦＲＩ
ＥＤＬＡＮＤＥＲ）他、ヘミッシｚ”ベリヒテ（Ｃｈｅ
ｍ。

Ｂｅｒ、）、５５Ｂ、４５（Ｉ９２２）により記されて
いる方法の適用または応用により得られる。

Ｒ，が−ＣＨ−基を表わし、Ｒ２およびＲ３がハロゲン
原子を表わし、そしてＲ４が水素原子を表わす式（ＩＶ
）の化合物は、Ｔｈ、チンヶ（ＺＩＮＣＫＥ）他、リー
ビッヒス・アナーレン・デル・ヘミイ（Ｌｉｅｂｉｇｓ
　　Ａｎｎ、　　Ｃｈｅｗ、）、　　４１１．　　１９
５（Ｉ９１６）により記されている方法の適用または応
用により製造できる。

Ｒ３が窒素原子を表わす式（ＩＶ）の化合物は、４−ブ
ロモ−５−イソキノリルスルホンアミド環化により得ら
れる。

この環化は好適には、例えばアルカリ−金属水素化物の
如き塩基を用いて、例えばジメチルポルムアミドまたは
テトラヒドロフランの如き不活性有機溶媒中で、２０℃
〜溶媒の沸点の間の温度において、実施される。

４−ブロモ−５−イソキノリルスルホンアミドは、好適
にはテトラヒドロ７ラン中で一５０’Ｏ〜２０℃に変化
する温度においてアンモニアを４−ブロモ−５−インキ
ノリルスルホニルクロライドに作用させることにより、
製造できる。

４−７０（−−５−イソキノリルスルボニルクロライド
は、塩酸の存在下で約θ℃の温度において、次に二酸化
硫黄の存在下で酢酸中で塩化第−鋼の存在下で約２０℃
の温度において、亜硝酸ナトリウムを５−アミノ−４−
ブロモイソキノリンに作用させることにより、製造でき
る。

５−アミノ−４−ブロモイソキノリンは、４−ブロモ−
５−ニトロイソキノリンの還元により得られる。この還
元は好適には塩化第一錫および塩酸を用いて反応混合物
の沸点において実施される。

４−ブロモー５−ニトロイソキノリンは、Ｍ。

Ｄ６ネアー（ＮＡＩＲ）他、ザ・ジャーナル・オブ・ザ
・インディアン・ケミカル・ソサイエテイ（Ｉｎｄｉａ
ｎＪ、　Ｃｈｅｒａ、　Ｓｏｃ、）、５．２２４（Ｉ９
６７）により記されている方法の適用により、製造でき
る。

Ｒ６がアルキレン（２−４Ｃ）基またはヒドロキシ基に
より２−位置で置換されたプロピレン基を表わす式（Ｖ
）の誘導体類は市販されている。

Ｒ６がアルキル基により２−位置で置換されたプロピレ
ン基を表わす式（Ｖ）の誘導体は、Ｙ。

ハラモト（ＨＡＲＡＭＯＴＯ）他、ザ・ジャーナル・オ
ブ・ザ・ケミカル・ソサイエテイ・ケミカル・コミユニ
ティ（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏ
ｍａ、）、７５（Ｉ９８３）により記されている方法の
適用または応用により、得られる。

Ｒ６がアルコキシ基により２−位置で置換されたプロピ
レン基を表わす式（Ｖ）の誘導体類は、カナデイアン・
ジャーナル・オプ・ケミストリイ（Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｃ
ｈｅｍ、）、４８巻、９７５（Ｉ９７０）に中に記され
ている方法の適用または応用により、得られる。

Ｒ３が−ＣＨ−基を表わし、Ｒ２およびＲ１がハロゲン
原子を表わし、モしてＲ４が水素原子を表わす式（ＩＩ
）のハロゲン化された誘導体類、並びにＲ２およびＲ１
が水素原子を表わしすそしてＲ６がアルキレン（２−４
Ｃ）基を表わすものは、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原
子を表わし、そしてＲ，が−ＣＨ−基を表わす式（ＩＩ
）の化合物をハロゲン化し、次に任意にモノハロゲン化
された誘導体およびジハロゲン化された誘導体を分離す
ることによっても得られる。

ハロゲン化は、例えばＦ、ダンネルス（ＤＡＮＮＥＲＴ
Ｈ）他、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイエティ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏ
ｃ、）、２９．１３１９（Ｉ９０７）、Ｔ　ｈ　、　チ
ア　ケ（ＺＩＮＣＫＥ）他、リービッヒス・アナーレン
・デル・ヘミイ（Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ
、）、４１１．１９５（Ｉ９１６）およびＡ、ムスタフ
ァ（ＭＵＳＴＡＦＡ）他、アルキブ。

デル・ファーマチイ・ラント・ベリヒテ・デル・ドイッ
チェン（Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍ、）、２９８．７４１
（Ｉ９６５）により記されている如く公知の方法により
実施できる。

Ｒ３がアセチルアミノ基を表わすもの以外の、Ｒ２、Ｒ
１、Ｒ４およびＲ２が式（Ｉ）中と同じ意味を有し、そ
してＲ６がアルキル基によりｌ−または３−位置で置換
されたプロピレン基を表わす式（Ｉｆ）のハロゲン化さ
れた誘導体類は、式：１式中、 Ｒ２、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は上記と同じ意味を有し、
そして Ｒ７はアルキル基によりｌ−または３−位置で置換され
た３−ヒドロキシプロピル基を表わす１ のヒドロキシル化された誘導体のハロゲン化により、得
られる。

このハロゲン化は、例えばマーチ（ＭＡＲＣＨ）、アド
バンスト・オーガニック・ケミストリイ（Ａｄｖａｎｃ
ｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３８２
頁（Ｉ９８５）、ウィリー・インターサイエンス（Ｗｉ
ｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）中に記されている
方法の如き方法に従い、実施できる。

このハロゲン化は好適には、三臭化または三塩化燐を用
いて、例えばトルエン、ベンゼンまたはキシレンの如き
不活性溶媒中で、２０°Ｃ〜溶媒の沸点の間の温度にお
いて、実施される。

式（■）のヒドロキシル化された誘導体類は、Ｒ２、Ｒ
１、Ｒ４およびＲ，が式（■）中と同じ意味を有する式
（Ｖｌ）の誘導体を式： Ｂｒ−Ｒ７（■） １式中、 Ｒ７は式（■）中と同じ意味を有する］の誘導体に作用
させることにより製造できる。

この反応は一般的には、例えばアルカリ土金属水素化物
、アルカリ−金属水酸化物またはアルカリ−金属炭酸塩
の如き塩基の存在下で、例えばアセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミドまたはテトラヒドロ７ランの如き不活性
溶媒中で、２０℃〜溶媒の沸点の間の温度において、実
施される。

Ｒ７がアルキル基によりｌ−位置で置換された３−ヒド
ロキシプロピル基を表わす式（■）の誘導体類は、Ｄ、
Ａ、バラヴアンディッシュヴイリ（ＰＡＬＡＶＡＮＤＩ
ＳＨＶＩＬＩ）他、ケミカル・アブストラクツ（Ｃｈｅ
ｍ、　ＡｂｓＬ、）、７０．１０６０８９により記され
ている方法の適用または応用により、製造できる。

Ｒ７がアルキル基により３−位置で置換された３−ヒド
ロキシプロピル基を表わす式（■）の誘導体類は、Ｆ、
サトウ（ＳＡＴＯ）他、ケミカル・レタース（Ｃｈｅｍ
、　１ｅｔｔ、）、９９（Ｉ９８０）により記されてい
る方法の適用または応用により得られる。

Ｒ１がアセチルアミノ基を表わせないこと以外はＲ２、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ１が式（Ｉ）中と同じ意味を有し、
モしてＲ６がアルコキシ基により２−位置で置換された
プロピレン基を表わす式（ＩＩ）のハロゲン化された誘
導体類は、Ｒ，がヒドロキシ基により２−位置で置換さ
れたプロピレン基を表わす対応する式（ｎ）の誘導体の
アルキル化によっても得られる。

このアルキル化は、例えばマーチ（ＭＡＲＣＨ）、アド
バンスト・オーガニック・ケミストリイ（Ａｄｖａｎｃ
ｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３８２
頁（Ｉ９８５）、ウィリー・インターサイエンス（Ｗｉ
ｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）中に記されている
方法の如き方法に従い、実施できる。

例えば、アルキルハライドを、ジメチルホルムアミドま
たはテトラヒドロフランの如き不活性溶媒中で、アルカ
リ−金属水素化物またはアルカリ−金属炭酸塩の存在下
で、２０℃〜溶媒の沸点の間の温度において反応させる
ことができる。

Ｒ３が−ＣＨ−基を表わし、Ｒ２およびＲ１が水素原子
を表わし、Ｒ１がアセチルアミノ基を表わし、モしてＲ
６が上記と同じ意味を有する式（ＩＩ）のハロゲン化さ
れた誘導体類は、対応するアミン類のＮ−アセチル化に
より製造できる。

アセチル化は、無水酢酸を用いて、アルカリ−金属酢酸
塩の存在下で、反応媒体の沸点において、実施できる。

対応するアミン類は、式： １式中、 Ｒ６およびＨａｔは式（■）中と同じ意味を有する］ の誘導体の還元により得られる。

この還元は、例えば、塩化ニッケルおよびホウ水素化ナ
トリウムを用いて、例えばメタノールまたはエタノール
の如きアルコール中で、約０℃の温度において、実施さ
れる。

式（ＩＩ）のニトロ化された誘導体類は、ｌ、Ｒ１およ
びＲ４が水素原子を表わしそしてＲ，が−ＣＨ−基を表
わす式（ＩＩ）の化合物のニトロ化により得られる。

このニトロ化は、好適には亜硝酸を用いて約０℃の温度
において、一般的に実施される。

式（ＩＩ）の化合物類は市販されているか、またはＲ，
Ｌ、ダンカン（ＤＵＮＣＡＭ）他、ザ・ジャーナル・オ
ブ・メディカル・ケミストリイ（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈ
ｅｌｌｌ、）、２１、ｌ　３０１（Ｉ９７８）；ｔ、、
ネデレツク（ＮＥＤＥＬＥＣ）他、ザ・ジャーナル・オ
ブ・ヨーロピアン・メディカル・ケミストリイ（Ｅｕｒ
、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）、２２．３３（Ｉ９
８７）；　Ｊ　、ｐ、イエヴイツヒ（ＹＥｖＩＣＨ）他
、ザ・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリイ（
Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｈｅｗ、）、２９．３．３５９（Ｉ
９８６）；　Ｌ、スヌス（ＴＨＩＪＮＵＳ）他、アナー
レン・デル−７フーマ：ｌＯシイ（Ａｎｎ、　Ｐｈａｒ
ｍ、）、３８．３５３（Ｉ９８０）；Ｌ、グーテス（Ｇ
ＯＯＴＥＳ）他、アルツナイミッテル・フオルシュング
（Ａｒｚｎｅｉｍ。

Ｆｏｒｓｃｈ、）、１７．１１４５（Ｉ９６７）および
Ｊ。

ベルブマン（ＢＥＲＧＭＡＮ）他、ザ・ジャーナル・オ
ブ・ヘテロサイクリック・ケミストリイ（Ｊ、　Ｈｅｔ
。

Ｃｈｅｍ　、　）、１０７１（Ｉ９７０）、並びにドイ
ツ特許２１３９０８４、ベルギー特許６２６３０、ヨー
ロッパ特許１１０４３５、米国特許４４７０９８９およ
び米国特許３５７５９９０．並びに実施例中に記されて
いる方法の適用または応用により、製造できる。

ｌ−ヒドロキシフェニルピペラジン類は、対応する１−
メトキシフェニルピペラジン類を当接術の専門家により
知られている方法により特に臭化水素酸を用いて脱メチ
ル化することにより、得られる。

Ｒｒが４−アミノフェニル−１−ピペラジニル基である
もの以外の、 Ｒ３が−ＣＨ−基を表わし、しかもＲ１、Ｒ１およびＲ
４が水素原子を表わすか、またはＲ３およびＲ，が水素
原子を表わしモしてＲ１がハロゲン原子を表わすか、ま
たはＲ２およびＲ４が水素原子を表わしモしてＲ４がハ
ロゲン原子を表わすか、またはＲ８およびＲ３がハロゲ
ン原子を表わしそしてＲ４が水素原子を表わすか、或い
は Ｒ５が窒素原子を表わし、しかもＲ２、Ｒ１およびＲ４
が水素原子を表わし、そして Ｒ６がアルキレン（２−４Ｃ）基またはヒドロキシ、ア
ルキルもしくはアルコキシ基により２−位置で置換され
たプロピレン基を表わす式（Ｉ）の化合物は、 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１が上記の意味を有する式（
ＩＶ）の化合物を、式： Ｈａｌ−Ｒａ　　Ｒｒ　　　　（Ｘ） １式中、 Ｒ・およびＲ，は上記と同じ意味を有し、そして Ｈａｔはハロゲン原子を表わす］ の誘導体に作用させることによっても、製造できる。

この反応は一般的には、例えばアルカリ−金属水素化物
、アルカリ−金属水酸化物またはアルカリ−金属炭酸塩
の如き塩基の存在下で、例えばジメチルホルムアミドま
たはテトラヒドロフランの如き有機溶媒中で、またはア
ルカリ−金属水酸化物の存在下で水性またはヒドロ−有
機媒体中で、２０℃〜溶媒の沸点の間の温度において、
実施される。

式（Ｘ）の誘導体類は、式（Ｖ）のアルカリシバライド
を式（Ｉ［Ｉ）の化合物に作用させることにより、製造
できる。

この反応は一般的には、アルカリ−金属炭酸塩または第
三級アミンの存在下で、例えばアセトニトリルの如き有
機溶媒中で、約２０℃の温度において、実施される。

Ｒ１が３−インドリル基または５−位置でヒドロキシも
しくはヒドロキシフェニル基により置換された３−イン
ドリル基により４−位置で置換されたｌ　、２．３．６
−テトラヒドロ−ｌ−ピリジル基；アミノもしくはヒド
ロキシフェニル基により４−位置で置換されたｌ−ピペ
ラジニル基；或いは２−オキソ−ベンズイミダゾリニル
、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシ基および任意にヒド
ロキシにより置換されていてもよいフェニル基、または
任意に５−位置でヒドロキシ基により置換されていても
よい３−インドリル基により４−位置で置換されたピペ
リジニル基を表わすもの以外の、Ｒ６がアルコキシ基に
より２−位置で置換されたプロピレン基を表わす式（Ｉ
）の化合物類は、Ｒ６がヒドロキシ基により２−位置で
置換されたプロピレン基を表わす対応する式（Ｉ）の化
合物をアルキル化することによっても、得られる。

このアルキル化は、Ｒ６がヒドロキシ基により２−位置
で置換されたプロピレン基を表わス式（ＩＩ）のハロゲ
ン化された誘導体類のアルキル化に関して以上で記され
ているのと同じ条件下で実施できる。

Ｒ６がジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノまた
はチオモルホリノ基により２−位置で置換されたプロピ
レン基を表わす式ＣＩ）の化合物類は、 式： ［式中、 Ｒｔ１　Ｒｔ、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）中と同
じ意味を有する］ の誘導体を、式： ％式％（） ［式中、 Ｒ６はジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノまた
はチオモルホリノ基を表わす］の誘導体に作用させるこ
とにより、得られる。

この反応は一般的には、例えばベンゼン、トルエンまた
はキシレンの如き不活性溶媒中で、例えばトリエチルア
ミンの如き第三級アミンの存在下で、ボンベ中で、不活
性下で、２０℃〜溶媒の沸点にわたる温度において、実
施される。

式（ＸＩ）の臭素化された誘導体類は、Ｒ７がヒドロキ
シ基により２−位置で置換されたプロピレン基を表わす
対応する式（Ｉ）の誘導体の臭素化により得られる。

この臭素化は、式（■）の化合物類の臭素化に関して以
上で記されているのと同じ条件下で実施される。

Ｒ１がアセチルアミノ基を表わし、および／またはＲ３
がヒドロキシ基を含有している置換基を表わすもの以外
の、 Ｒ６がメチル基により３−位置で置換されたプロピレン
基を表わす式（Ｉ）の化合物類は、式（ＩＶ）の誘導体
を、式： Ｂｒ−ＣＨ，−ＣＨ，−ＣＨ−Ｒ１（ＸＩ［Ｉ）壁 ＣＨ。

１式中、 Ｒ３は上記と同じ意味を有する］ の誘導体に作用させることによっても得られる。

この反応は一般的には、式（ＩＶ）および（■）の化合
物類の反応に関して以上で記されているのと同じ条件下
で実施される。

式（Ｘｌｌｌ）の誘導体類は、式： ＨＯＨＩＣ−ＣＨ３−ＣＨ−Ｒ１（ＸＩＶ）ＣＨ。

ｃ式中、 Ｒ，は上記と同じ意味を存する］ の誘導体の臭素化により得られる。

この臭素化は、式（■）の化合物類の臭素化に関して以
上で記されているのと同じ条件下で実施される。

式（ｘ■）の誘導体類は、３−ブロモ−１−ブタノール
を式（Ｉｌｌ）の誘導体に作用させることにより得られ
る。

この反応は一般的には、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の
化合物類の反応に関して以上で記されているのと同じ条
件下で実施される。

Ｒ，がヒドロキシ基により２−位置で置換されたプロピ
レン基を表わすもの以外の、 Ｒ１が窒素原子上でアルキルもしくはアルキルカルボニ
ル基により置換された３−インドリル基により４−位置
で置換されたｌ　、２．３．６−チトラヒドロー■−ピ
リジル基；或いは３−位置でアルキルカルボニルもしく
はベンゾイル基により置換された２−オキソ−ｌベンズ
イミダゾリニル基または窒素原子上でアルキルもしくは
アルキルカルボニル基により置換された３−インドリル
基により４−位置で置換されたピペリジノ基を表わす式
（Ｉ）の化合物類は、 式： ％式％） ［式中、 Ｈａｔはハロゲン原子を表わし、モしてＲ９はアルキル ベンゾイル基を表わす］ の誘導体を、Ｒ１が３−インドリル基により４−位置で
置換された１．２．３．６−テトラヒドロｌ−ピリジル
基：または２−オキソ−ｌベンズイミダゾリニル基もし
くは３−インドリル基により４−位置で置換されたピペ
リジノ基を表わす対応する式（Ｉ）の誘導体に作用させ
ることにより、得られる。

この反応は好適には、例えばジメチルホルムアミドまた
はテトラヒドロフランの如き不活性溶媒中で、２０℃〜
溶媒の沸点の間の温度において、実施される。

Ｒ１がハロフェニル基により４−位置で置換されたｌ　
、２．３．６−テトラヒドロ−１−ピリジル基を表わす
式（Ｉ）の化合物類は、Ｒ，がヒドロキシ基によりおよ
びハロゲン原子で置換されたフェニル基により４−位置
で置換されたｌ　、２．３．６−テトラヒドロ−ｌ−ピ
リジル基を表わす対応する式（Ｉ）の化合物の脱水によ
っても、得られる。

この脱水は、例えばマーチ（ＭＡＲＣＩ）、アドバンス
ト・オーガニック・ケミストリイ（ＡｄｖａｎｃｅｄＯ
ｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３８２頁（Ｉ９
８５）中に記されている方法の如き公知の方法に従い、
そして特に硫酸または酢酸−臭化水素酸、酢酸−塩化水
素酸、酢酸−塩酸混合物を用いて、２０℃〜反応媒体の
沸点の間において、実施できる。

Ｒ１が４−アミノフェニル−１−ピペラジニル基を表わ
す式（Ｉ）の化合物類は、Ｒ１が４−二トロフェニル−
１−ピペラジニル基を表わす対応する式（Ｉ）の化合物
類の還元により得られる。

この還元は一般的には、例えばメタノールまたはエタノ
ールの如きアルコール中の塩化第一錫およびホウ水素化
ナトリウムを用いて水の存在下で２０°Ｃ〜７０℃の間
の温度において、或いは水または水−アルコール混合物
中の鉄および塩酸を用いて２０°Ｃ〜反応媒体の沸点の
間の温度において、実施される。

式（Ｉ）の化合物は、例えば結晶化またはクロマトグラ
フィーの如き標準的な公知の方法により、精製できる。

遊離塩基形の式（Ｉ）の化合物は、例えばアルコール、
ケトン、塩素化された溶媒またはエーテルの如き有機溶
媒中での酸の付加により、酸との付加塩に転化させるこ
とができる。

式（Ｉ）の化合物類およびそれらの塩類は有用な性質を
有する。これらの化合物類は、セロトニン（５ＨＴ、受
体）に対する拮抗質性質を有しており、従ってセロトニ
ンが関係する病気、特に中枢神経系および心臓血管系の
病気、並びに胃腸障害の治療用に有用である。

これらの化合物類は、不安症、睡眠問題、菅病、精神病
、並びに特に精神分裂症、片頭痛、喘息、高血圧および
尊麻疹の治療用に、鎮痛剤として、並びに血小板凝集抑
制剤として、有用である。

中心のセロトニン受体位置（ＳＺ型）に対する式（Ｉ）
の化合物の親和性は、Ｊ、Ｅ、リーセン（ＬＥＹＳＥＮ
）他、モレキュラー・ファーマコロジイ（Ｍｏ１．　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、）、２１，３０１（Ｉ９８２）の技
術により示唆されている技術に従い測定され、それはト
リチウム処理されたケタンセリンの結合位置に対する生
成物の親和性を測定することがらなっている。この試験
では、式（Ｉ）の化合物類のＩＣ，。は一般的に２５ｎ
Ｍより低い。実施例１−３１に記されている化合物類に
対する個々の値は添付されている表に示されている。

式（Ｉ）の化合物類は低い毒性を有する。それらは一般
的にハッカネズミでは１回の経口的投与で３００ｍｇ／
ｋｇで非毒性である。個々の値は添付されている表に示
されている。

Ｒ１が４−位置でハロフェニル基、フェニル基、または
窒素原子上でアルキルもしくはアルキルカルボニル基に
より置換された３−インドリル基により置換された１、
２．３．６−テトラヒドロ−１−ピリジル基；４−位置
で２−ピリジル基、１１２−ベンズイソチアシリ−３−
ル基、またはノ１０ゲン原子、ヒドロキシ、アミンもし
くはアルキル基により置換されたｌ−ピペラジニル基；
或いは４−位置でフェニルまたはＮ−アルキル−３−イ
ンドリル基により置換されたピペリジノ基を表わす、式
（Ｉ）の化合物類が特に興味がある。

下記の生成物類が特に興味深いものである：２−（３−
［４−（Ｉ，２−ベンズイソキサシリ−３−イル）−１
−ピペラジニル］プロピル）−ナフトＥｌ、８−ｃｄｌ
イソチアゾール　１．１−ジオキシド、 ２−（３−［４−（４−アミノフェニル）−１−ピペラ
ジニル１プロピル）−ナツト［１，８−ｃｄ］インチア
ゾール　１．１−ジオキシド、 ２−（３−［４−（３−フルオロフェニル）−１−ピペ
ラジニル］プロピル）−ナフト［１，８−ｃｄｌイソチ
アゾール　１．１−ジオキシド、 ２１３−［４−（４−メチルフェニル）−１−ピペラジ
ニル］プロピル）−ナフト［１，８−ｃｄｌイソチアゾ
ール　１．１−ジオキシド、 ２−（３−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル］プロピル）−ナフト［１，８−ｃｄｌイソ
チアゾール　１．１−ジオキシド、２−（３−［４−（
Ｉ−メチル−３−インドリル）−１，２，３，６−テト
ラヒドロ−１−ピリジル】プロピル）−ナツト［１，８
−ｃｄ］イソチアゾール　ｌ。

ｌ−ジオキシド、 ２−（３−［４−（Ｉ−アセチル−３−インドリル）−
１，２，３，６−チトラヒドローｌ−ピリジル］プロピ
ル）−ナツト［１，８−ｃｄｌイソチアゾール１．１−
ジオキシド、 ２−（２−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル］エチル）−す７　ト［１，８−ｃ　ｄｌイ
ソチアゾール　１．１−ジオキシド、 ２−（３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペ
ラジニル］プロピル）−ナツト［１，８−ｃｄｌイソチ
アゾール　１．１−ジオキシド、 ２−［３−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒ
ドロ−１−ピリジル）プロピル］−ナツト［１，８−ｃ
ｄ］イソチアゾール　１．１−ジオキシド、２−（３−
［４−（４−フルオロフェニル）−１，２゜３．６−テ
トラヒドロ−１−ピリジル］プロピル）−す７ト［１，
８−ｃｄｌイソチアゾール　１．ｌ−ジオキシド、 ２−（３−［４−（２−ピリジル）−１，２，３，６−
テトラヒドロ−１−ピリジル】プロピル）−す７ト［１
，８−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド、 ２−［３−（４−７エニルー１−ピペリジノ）プロピル
］−ナフト［１，８−ｃｄｌイソチアゾール　ｌ。

ｌ−ジオキシド、 ２−（３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル］プロピル）−ナフト［１，８−ｃｄｌイソ
チアゾール　１．１−ジオキシド、２−（３−［４−（
４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ヒ
ドロキシ−プロピル）−ナフ）［１，８−ｃｄ］インチ
アゾール　１．１−ジオキシド、 ２−（３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペ
ラジニル］−２−メトキシ−プロピル）−ナツト［１，
８−ｃｄ］インチアゾール　１．１−ジオキシド、 ２−（２−ジメチルアミノ−３−［４−（４−フルオロ
フェニル）−１−ピペラジニル１ブチル）−ナフト［１
，８−ｃｄ］イソチアゾール　１．１−ジオキシド、 ２−（３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペ
ラジニル］−２−メチル−プロピル）−ナツト［１，８
−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド、 ２−（３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペ
ラジニル１ブチル）−す７ト［１，８−ｃｄｌイソチア
ゾール　１．１−ジオキシド、 ２−（４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペ
ラジニル］−２−ブチル）−ナフト［１，８−ｃｄｌイ
ソチアゾール　１．１−ジオキシド。

治療使用のためには、式（Ｉ）の化合物類はそのままで
または薬学的許容可能な塩類の状態で使用できる。

薬学的に許容可能な塩類としては特に、無機酸類との付
加塩類、例えば塩酸塩類、硫酸塩類、硝酸塩類もしくは
燐酸塩類、または有機酸類との付加塩類、例えば酢酸塩
類、プロピオン酸塩類、琥珀酸塩類、安息香酸塩類、フ
マル酸塩類、マレイン酸塩類、メタンスルホン酸塩類、
イソチオン酸塩類、テオフィリン酢酸塩類、サリチル酸
塩類、フェノールフタリン酸塩類もしくはメチレン−ビ
ス−β−オキシナフトエ酸塩類、或いはこれらの誘導体
類の置換誘導体類が挙げられる。

下記の実施例で本発明を説明する。

実施例１ トルエン（３００ｃｃ）中の２−（３−クロロプロピル
）ナツト［１，８−ｃｄｌイソチアゾール　ｌ。

ｌ−ジオキシド（２８，１ｇ）、トリエチルアミン（Ｉ
４ｃｃ）および１−（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ン（Ｉ８，８ｇ）を８時間にわたり沸点に加熱した。混
合物を次に約２０℃に冷却し、そしてこの温度において
撹拌を１５時間続けた。生成した沈澱を濾過により分離
し、そしてトルエン（２Ｘ５０ｃｃ）で洗浄した。濾液
を４０℃において減圧下（２０ｍｍＨｇ　：　２．７ｋ
Ｐａ）で蒸発乾固した。得られた残渣をフラッシュ−ク
ロマトグラフィーによりシリカカラム上でアルゴン流の
下で中程度の圧力（０，１−１，５バール）において溶
離剤として酢酸エチルを用いて精製し、そして沸騰して
いるアセトニトリル（Ｉ５０ｃｃ）から再結晶化させた
。２−（３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピ
ペラジニル１ブチル）−す７ト［１゜３−ｃｄｌイソチ
アゾール　１．１−ジオキシド（３７，８ｇ）、融点９
５−９７℃、が得られた。

２−（３−クロロプロピル）ナツト［１，８−ｃｄｌイ
ソチアゾール　１．１−ジオキシドは下記の方法で製造
できｆ：：１．８−ナフトスルタム（Ｉ７５ｇ）のジメ
チルホルムアミド（２１００ＣＣ）中溶液を、３時間３
０分にわたり、水素化ナトリウム（４０゜２ｇ）のワセ
リン油中５０％分散液の中に、アルゴン流の下で、温度
を２０℃〜３０℃の間に保ちながら、注入した。反応媒
体を約２０℃の温度において１時間撹拌し、そして次に
ｌ−ブロモ−２クロロプロパン（８３ｃｃ）を１０分間
にわたり加えた。撹拌を約２０℃の温度において１５時
間続けた。反応混合物を５０℃において減圧下（０゜５
ｍｍＨｇ　：　０．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残渣を
クロマトグラフィーによりシリカカラム上で溶離剤とし
てジクロロメタンおよびシクロヘキサンの（６０−４０
容量）混合物を使用して精製した。

２−（３−クロロプロピル）ナツト［１，８−ｃｄｌイ
ソチアゾール　１．１−ジオキシド（Ｉ６５，７ｇ）、
融点７８℃、が得られた。

実施例２ 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（３０ｃ
ｃ）中の２−（３−クロロプロピル）ナツト［１，８−
ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド（２，８ｇ
）、トリエチルアミン（Ｉ，４ｃｃ）および４−７エニ
ルー１．２．３．６−テトラヒドロピリジン（Ｉ，６ｇ
）から出発した。混合物を８時間にわたり沸点に加熱し
、次に約２０６０に冷却した。

撹拌をこの温度において１５時間続けた。フラッシュ−
クロマトグラフィーによりシリカカラム上でアルゴン流
の下で中程度の圧力（０，５−１，５バール）において
溶離剤として酢酸エチルを用いて精製し、そして沸騰し
ているイソプロパツール（２０ｃｃ）から再結晶化させ
た後に、２−［３−（４−フェニル）−１，２，３，６
−テトラヒドロ−１−ピリジル）プロピル］ナツト［１
，８−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド（Ｉ
，５ｇ）、融点８８℃、が得られた。

実施例３ 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（９５０
ｃｃ）中の２−（３−クロロプロピル）ナツト［１，８
−ｃｄ］インチアゾール　１．１−ジオキシド（Ｉ００
ｇ）、トリエチルアミン（５０ｃｃ）および４−（４−
フルオロフェニル）−１，２，３，６−チトラヒドロビ
リジン（７７，９ｇ）から出発した。混合物を７時間に
わたり沸点に加熱し、次に約２０℃に冷却した。撹拌を
この温度において８時間続けた。７ラツシユークロマト
グラフイーによりシリカカラム上でアルゴン流の下で中
程度の圧力（，０，５−１，５バール）において溶離剤
として酢酸エチルを用いて精製した後に、２−（３−［
４（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラ
ヒドロ−１−ピリジル］グロピル）−ナフトＥｌ。

３−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド（Ｉ０
５，４ｇ）が褐色の油［Ｒｆ−０，８；　シリカゲル上
の薄層クロマトグラフィー；溶離剤：酢酸エチル１状で
得られた。この油を塩酸塩、融点２２４℃、に転化させ
た。

実施例４ 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（８０ｃ
ｃ）中の２−（３−クロロプロピル）ナツト［１，８−
ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド（８，５ｇ
）、トリエチルアミン（４，２ｃｃ）および４−（４−
クロロフェニル）−１，２，３，６−チトラヒドロピリ
ジン（５，７ｇ）から出発した。混合物を８時間にわた
り沸点に加熱し、次に約２０℃に冷却した。撹拌をこの
温度において８時間続けた。フラッシュ−クロマトグラ
フィーによりシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度
の圧力（０，５−１，５バール）において溶離剤として
酢酸エチルを用いて精製し、そして沸騰しているアセト
ニトリル（５０ｃｃ）から再結晶化させた後に、２−（
３−［４−（４−クロロフェニル）−１，２，３゜６−
チトラヒドローｌ−ピリジル］プロピル）ナフト［１，
８−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド（４，
９ｇ）、融点１１１’Ｏ１が得られた。

実施例５ 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（８０ｃ
ｃ）中の２−（３−クロロプロピル）ナフト［１，８−
ｃｄ］インチアゾール　１．１−ジオキシド（８，５ｇ
）、トリエチルアミン（４，２ｃｃ）および１−（２−
ピリジル）ピペラジン（４，７ｃｃ）から出発した。混
合物を２時間にわたり沸点に加熱し、次に約２０℃に冷
却した。撹拌をこの温度において８時間続けた。フラッ
シュ−クロマトグラフィーによりシリカカラム上でアル
ゴン流の下で中程度の圧力（０，５−１，５バール）に
おいて溶離剤として酢酸エチルを用いて精製し、そして
沸騰しているアセトニトリル（３０ｃｃ）から再結晶化
させた後に、２−（３−［４−（２−ピリジル）−１−
ピペラジニル］プロピル）ナツト［１，８−ｃｄｌイソ
チアゾール　１．１−ジオキシド（４，２ｇ）、融点１
０１℃、が得られた。

実施例６ 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（８０ｃ
ｃ）中の２−（３−クロロプロピル）ナツト［１，８−
ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド（８，５ｇ
）、トリエチルアミン（４，２ｃｃ）およびＮ−７エニ
ルピペラジン（４，８ｃｃ）から出発した。混合物を８
時間にわたり沸点に加熱し、次に約２０℃に冷却した。

撹拌をこの温度において８時間続けた。フラッシュ−ク
ロマトグラフィーによりシリカカラム上でアルゴン流の
下で中程度ノ圧力Ｃ０，５−１，５バール）において溶
離剤として酢酸エチルを用いて精製し、そして沸騰して
いるアセトニトリル（３０ｃｃ）から再結晶化させた後
に、２−［３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プ
ロピル］ナツト［１，８−ｃｄｌイソチアゾール　１．
１−ジオキシド（５，７ｇ）、融点１２６℃、が得られ
た。

実施例７ 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（８０ｃ
ｃ）中の２−（３−クロロプロピル）ナツト［１，８−
ｃｄ］イソチアゾール　１．１−ジオキシド（８，５ｇ
）、トリエチルアミン（４，２ｃｃ）および４−フェニ
ルピペリジン（４，９ｇ）から出発した。混合物を８時
間にわたり沸点に加熱し、次に約２０℃に冷却した。撹
拌をこの温度において１５時間続けた。フラッシュ−ク
ロマトグラフィーによりシリカカラム上でアルゴン流の
下で中程度ｆ）圧力Ｃ０，５−１，５バール）において
溶離剤として酢酸エチルを用いて精製し、そして沸騰し
ているアセトニトリル（３０ｃｃ）から再結晶化させた
後に、２−［３−（４−フェニル−１−ピペリジノ）プ
ロピル］す７ト［１，８−ｃｄ］インチアゾール１．１
−ジオキシド（７，１ｇ）、融点１２５℃、が得られた
。

実施例８ 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルムア
ミド（２１００ｃｃ）中の２−（３−クロロプロピル）
ナツト［１，８−ｃｄ］インチアゾール１．１−ジオキ
シド（７０，３ｇ）、トリエチルアミン（Ｉ０５ｃｃ）
および１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジンニ臭
化水素酸塩（８５，２ｇ）から出発した。混合物を８時
間にわたり沸点に加熱し、次に約２０℃に冷却した。撹
拌をこの温度において６時間続けた。フラッシュ−クロ
マトグラフィーによりシリカカラム上でアルゴン流の下
で中程度の圧力（０，５−１，５バール）において溶離
剤としてジクロロメタン並びに次にジクロロメタンおよ
び酢酸エチルの（５０−５０容量）混合物を用いて精製
し、そして沸騰しているアセトニトリル（Ｉ１５０ｃｃ
）から再結晶化させた後に、２−　（３−［４−（４−
ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル１プロピル）
ナツト［１，８−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオ
キシド（２０，５ｇ）、融点１８５℃、が得られた。

１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジンニ臭化水素
酸塩は下記の方法で製造できた：臭化水素酸の４７％水
溶液（７２０ｃｃ）を３０分間にわたり約２０℃の温度
において４−（４−メトキシフェニル）ビペラジンニ塩
酸塩（７０ｇ）に加えた。混合物を４時間にわたり沸点
に加熱し、次に約２０℃に冷却した。撹拌をこの温度に
おいて１５時間続け、次に混合物を４０℃において減圧
下（２０ｍｍＨｇ　：　２．７ｋＰａ）で濃縮した。残
存油をアセトニトリル（３００ｃｃ）中に再溶解させた
。精製した沈澱を濾過により分離し、アセトニトリル（
２Ｘ５０ｃｃ）およびジイソプロピルエーテル（２Ｘ１
００ｃｃ）で洗浄した。１−（４−ヒドロキシフェニル
）ピペラジンニ臭化水素酸塩（８５，２ｇ）（２６０°
Ｃより高い融点）が得られ、そしてそれを粗製状態で次
の合成で使用した。

実施例９ 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルムア
ミド（５０ｃｃ）中の２−（３−クロロプロピル）ナツ
ト［１，８−ｃｄ］インチアゾール　ｌ。

ｌ−ジオキシド（４，２ｇ）、トリエチルアミン（２゜
１ｃｃ）、ヨウ化ナトリウム（２，２ｇ）および４−（
４−フルオロベンゾイル）ピペリジン（３，１ｇ）から
出発した。混合物を８時間にわたり沸点に加熱し、次に
約２０℃に冷却した。撹拌をこの温度において７時間続
けた。フラッシュ−クロマトグラフィーによりシリカカ
ラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力（０，５−１，
５バール）において溶離剤として酢酸エチルを用いて精
製し、そして沸騰しているアセトニトリル（Ｉ５ｃｃ）
から再結晶化させた後に、２−（３−［４−（４−フル
オロベンゾイル）ピペリジノコプロピル）ナツト［１，
８−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド（ｌ、
６５ｇ）、融点１３２℃、が得られた。

４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジンは、Ｒ，Ｌ
、ダンカン（ＤＵＮＣＡＮ）他、ザ拳ジャーナル・オプ
・メディカル・ケミストリイ（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅ
ｗ、）、１３．１（Ｉ９７０）により記されている方法
に従い製造できた。

実施例１０ 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（５０ｃ
ｃ）中の２−（３−クロロプロピル）ナツト［１，８−
ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド（５，３ｇ
）、トリエチルアミン（２，６ｃｃ）、４−（４−クロ
ロフェニル）ピペラジン（５ｇ）およびヨウ化ナトリウ
ム（２，８ｇ）から出発した。混合物を６時間にわたり
沸点に加熱し、次に約２０℃に冷却した。最初は沸騰し
ているアセトニトリル（２５ｃｃ）からそして次に沸騰
しているメチルエチルケトン（Ｉ５ｃｃ）からの再結晶
化後に、２−（３−［４−（４−クロロフェニル）−１
−ピペラジニル］プロピル）ナツト［１，８−ｃｄｌイ
ソチアゾール　１．１−ジオキシド（３ｇ）、融点１２
０℃、が得られた。

実施例１１ 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（Ｉ５０
ｃｃ）中の２−（２−クロロエチル）ナフト［１，８−
ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド（６，５ｇ
）、トリエチルアミン（３，４ｃｃ）および４−フェニ
ル−１，２，３，６−チトラヒドロピリジン（３，９ｇ
）から出発した。混合物を９時間にわたり沸点に加熱し
、次に約２０℃に冷却した。

フラッシュ−クロマトグラフィーによりシリカカラム上
でアルゴン流の下で中程度の圧力（０，５−１，５バー
ル）において溶離剤としてジクロロメタンを用いて精製
し、そして沸騰しているアセトニトリル（ｌＯｃｃ）か
ら再結晶化させた後に、２−［２−（４−フェニル−１
，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル）エチル］
ナツト［１，８−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオ
キシド（２，５ｇ）、融点１０６℃、が得られた。

２−（２−クロロエチル）ナツト［１，８−ｃｄｌイソ
チアゾール　１．１−ジオキシドは下記の方法で製造で
きた：実験は２−（３−クロロプロピル）ナツト［１，
８−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシドを製造
するための実施例１中の如くして、ワセリン油中５０％
分散液状の水素化ナトリウム（４，８ｇ）、ｌ−ブロモ
−２−クロロエタン（８゜８ｃｃ）およびジメチルホル
ムアミド（２５０ｃｃ）中の１．８−す７トスルタム（
２０，５ｇ）から出発した。フラッシュ−クロマトグラ
フィーによりシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度
の圧力（０，５−１，５バール）において溶離剤として
ジクロロメタンおよびシクロヘキサンの（７０−３０容
量）混合物を用いて精製した後に、２−（２−クロロエ
チル）ナツト［１，８−ｃｄ］インチアゾール１．１−
ジオキシド（２０，７ｇ）、融点９６°Ｃ１が得られた
。

実施例１２ 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（３０ｃ
ｃ）中の２−（３−クロロプロピル）ナツト［１，８−
ｃｄ］インチアゾール　１．１−ジオキシド（２，８ｇ
）、トリエチルアミン（２，８ｃｃ）および４．４−ジ
フェニルピペリジン塩酸塩（２，７ｇ）から出発した。

混合物を８時間にわたり沸点に加熱し、次に約２０００
に冷却した。撹拌をこの温度において７時間続けた。フ
ラッシュ−クロマトグラフィーによりシリカカラム上で
アルゴン流の下で中程度の圧力（０，５−１，５バール
）において溶離剤として酢酸エチルを用いて精製し、そ
して沸騰しているアセトニトリル（Ｉ０ｃｃ）から再結
晶化させた後に、２−［３−（４，４−ジフェニルピペ
リジノ）プロピル］ナフト［１，８−ｃｄｌイソチアゾ
ール　１．１−ジオキシド（Ｉ，６ｇ）、融点１６８℃
、が得られた。

４．４−ジフェニルピペリジン塩酸塩はドイツ特許２１
２３９０８４中に記されている方法に従い製造できた。

実施例１３ 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（６０ｃ
ｃ）中の２−（３−クロロプロピル）ナツト［１，８−
ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド（５，６ｇ
）、トリエチルアミン（２，８ｃｃ）および４−（４−
ブロモフェニル）ピペラジン（４，８ｇ）から出発した
。混合物を８時間にわたり沸点に加熱し、次に約２０℃
に冷却した。撹拌をこの温度において８時間続けた。フ
ラッシュ−クロマトグラフィーによりシリカカラム上で
アルゴン流の下で中程度の圧力（０，５−１，５バール
）において溶離削として酢酸エチルを用いて精製し、そ
して沸騰しているアセトニトリル（４０ｃｃ）から再結
晶化させた後に、２−（３−［４−（４−ブロモフェニ
ル）−１−ピペラジニル］プロピル）ナフト［ｌ。

８−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド（４゜
３ｇ）、融点１４９℃、が得られた。

４−（４−ブロモフェニル）ピペラジンニ塩酸塩はり、
に、ユング（ＹＵＮＧ）、ザ・ジャーナル・オブ・メデ
ィカル・ケミストリイ（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、）
、２１．１３０１（Ｉ９７８）により記されている方法
に従い製造できた。

実施例１４ 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルムア
ミド（Ｉ００ｃｃ）中の２−（２−りａ。

エチル）ナフト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール　ｌ。

ｌ−ジオキシド（６，７ｇ）、トリエチルアミン（３゜
５ｃｃ）、４（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン（
５，２ｇ）ｊ；よびヨウ化ナトリウム（３，７ｇ）から
出発した。混合物を６時間にわたり沸点に加熱し、次に
約２０℃に冷却した。フラッシュ−クロマトグラフィー
によりシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力
（０，５−１，５バール）において溶離剤としてジクロ
ロメタンを用いて精製し、そして沸騰しているアセトニ
トリル（８ｃｃ）から再結晶化させた後に、２−（２−
［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノコエチル
）す７ト［１，８−ｃｄ］インチアゾール　ｌ、ｌ−ジ
オキシド（２，９ｇ）、融点１４５℃、が得られた。

実施例１５ 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルムア
ミド（Ｉ００ｃｃ）中の２−（３−クロロプロピル）ナ
ツト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール１．１−ジオキシ
ド（９，３ｇ）、トリエチルアミン（４，６ｃｃ）およ
び４−（３−インドリル）−１，２゜３．６−チトラヒ
ドロピリジン（６，５ｇ）から出発した。混合物を８時
間にわたり沸点に加熱し、次に約２０°Ｃに冷却した。

撹拌をこの温度において７時間続けた。フラッシュ−ク
ロマトグラフィーによりシリカカラム上でアルゴン流の
下で中程度の圧力（０，５−１，５バール）において溶
離剤として酢酸エチルを用いて精製した後に、２．９ｇ
の黄色固体が得られ、それをフラッシュ−クロマトグラ
フィーによりシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度
の圧力（０，５−１，５バール）において溶離剤として
ジクロロメタンおよびメタノールの（９０−１ｏ容量）
混合物を用いて精製しそしてそれを沸騰しているアセト
ニトリル（４０ｃｃ）から再結晶化させた。２−１３−
［４−（３−インドリル）−１，２，３，６−テトラヒ
ドロ−１−ピリジル］プロピル）ナフト［１，８−ｃｄ
ｌイソチアゾール１．１−ジオキシド（２，１ｇ）、融
点２２６℃、が得られた。

４−（３−インドリル）−１，２，３，６−チトラヒド
ロピリジンは、Ｌ、ネデレック（ＮＥＤＥＬＥＣ）他、
ザ・ジャーナル・オブ・ヨーロピアン・メディカル・ケ
ミストリイ（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）
、２２．３３（Ｉ９８７）により記されている方法に従
い製造できた。

実施例１６ 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（３００
ｃｃ）中の２−（４−クロロブチル）ナフト［１，８−
ｃｄ］インチアゾール　１．１−ジオキシド（Ｉ０ｇ）
、トリエチルアミ７（４，８ｃｃ）および４−フェニル
−１，２，３，６−チトラヒドロピリジン（５，４ｇ）
から出発した。混合物を９時間にわたり沸点に加熱し、
次に約２０℃に冷却した。

フラッシュ−クロマトグラフィーによりシリカカラム上
でアルゴン流の下で中程度の圧力（０，５−１，５バー
ル）において溶離剤として酢酸エチルを用いて精製し、
そして沸騰しているアセトニトリル（ｌ　Ｏｃ　ｃ）か
ら再結晶化させた後に、２−［４−（４−フェニル−１
，２，３，６−テトラＬドローｌ−ピリジル）ブチル］
ナフトＥｌ、８−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオ
キシド（２，６ｇ）、融点ｌＯ１℃、が得られた。

２−（４−クロロブチル）ナツト［１，８−ｃｄｌイソ
チアゾール　１．１−ジオキシドは下記の方法で製造で
きた：実験は２−（３−クロロプロピル）す７ト［１，
８−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシドを製造
するための実施例１中の如くして、ワセリン油中５０％
分散液状の水素化ナトリウム（４，８ｇ）、ｌ−ブロモ
−４−クロロブタン（Ｉ１゜９ｃｃ）およびジメチルホ
ルムアミド（２５０ｃｃ）中の１．８−す７トスルタム
（２０，５ｇ）から出発した。フラッシュ−クロマトグ
ラフィーによりシリカカラム上でアルゴン流の下で中程
度の圧力（０，５−１，５バール）において溶離剤とし
てジクロロメタンおよびシクロヘキサンの（７０−３０
容量）混合物を用いて精製した後に、２−（４−クロロ
ブチル）ナツト［１，８−ｃｄｌイソチアゾール１．１
−ジオキシド（２４，６ｇ）が黄色の油状で得られ、そ
れを粗製状態で次の合成で使用した。

実施例１７ 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（Ｉ５０
ｃｃ）中の２−（３−クロロプロピル）ナフ）［１，８
−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド（８−５
ｇ）、トリエチルアミン（Ｉ，９ｃｃ）、４−［ビス（
４−フルオロフェニル）メチレンコピペリジン（３，７
ｇ）およびヨウ化ナトリウム（２，１ｇ）から出発した
。混合物を６時間にわたり沸点に加熱し、次に約２０°
Ｃに冷却した。撹拌をこの温度において８時間続けた。

フラッシュ−クロマトグラフィーによりシリカカラム上
でアルゴン流の下で中程度の圧力（０，５−１，５バー
ル）において溶離剤としてジクロロメタンを用いて精製
した後に、２−　（３−［４−ビス（４−フルオロフェ
ニル）−４−メチレン−ピペリジノコプロピル）ナツト
［１，８−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド
（４，６ｇ）が褐色の油状で得られ、それを塩酸塩、融
点１３７℃、に転化させた。

４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレンコピペリ
ジンは、ヨーロッパ特許１１０４３５中に記されている
方法に従い製造できた。

実施例１８ ジメチルホルムアミド（２０ｃｃ）を、アルゴン流の下
で、ワセリン油中８０％分散液状の水素化ナトリウム（
０，６ｇ）に加えた。得られた懸濁液を撹拌し、次に５
−ブロモナフト［１，８−ｃｄｌイソチアゾール　１．
１−ジオキシド（５，７ｇ）のジメチルホルムアミド（
３０ｃｃ）中溶液を１５分間にわたり温度を２０℃〜３
０℃の間の温度を保ちなから滴々添加した。反応媒体を
約２０℃の温度において１５分間撹拌し、次に１−（３
−クロロプロピル）−４−ｙエニルー１．２．３．６−
チトラヒドロピリジン（４，７ｇ）のジメチルホルムア
ミＦ（２０ｃｃ）中溶液を１０分間にわたり約２０℃の
温度において嫡々注入した。反応媒体を１時間にわたり
１００℃に加熱し、次に約２０℃に冷却した。反応混合
物を蒸留水（３００ｃｃ）中に再溶解させ、そして酢酸
エチル（２００ｃｃ）で抽出した。蒸留水（３Ｘ５０Ｃ
Ｃ）で洗浄した後に、有機抽出物を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、そして４０℃において減圧下（２０ｍｍＨｇ
：　２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。沸騰しているアセ
トニトリル（ｌｌＯｃｃ）から再結晶化させた後に、５
−ブロモ−２−［３−（４−フェニル−１，２，３，６
−テトラヒドロ−１−ピリジル）プロピル］ナフト［１
゜３−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド（５
，３ｇ）、融点１３８℃、が得られた。

１−（３−”ロロプロピル）−４−フェニル−１゜２．
３．６−チトラヒドロピリジンは下記の方法で製造でき
た：４−フェニルー１．２．３．６−チトラヒドロピリ
ジン（４１ｇ）、ｌ−ブロモ−３−クロロプロパン（Ｉ
００ｃｃ）、炭酸カリウム（Ｉ４０ｇ）およびアセトニ
トリル（６００ｃｃ）を約２０℃の温度において１２時
間にわたり撹拌した。

濾過後に、溶液を４０℃において減圧下（２０ｍｍＨｇ
　：　２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残渣をクロマト
グラフィーによりシリカカラム上で溶離剤としてジクロ
ロメタンおよびシクロヘキサンの（６０−４０容量）混
合物を使用して精製した。１−（３−クロロプロピル）
−４−フェニル−１，２，３゜６−チトラヒドロビリジ
ン（４８ｇ）が油状で得られた。

５−ブロモナフト（Ｉ，８−ｃｄｌイソチアゾール　１
．１−ジオキシドは、Ａ、ムスタファ（ＭＵＳＴＡＦＡ
）他、アルキブ・デル・ファーマチイーラント・ベリヒ
テ・デル・ドイッチェン（Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍ、）
、２９８．７４１（Ｉ９６５）により記されている方法
に従い得られた。

実施例１９ ５−アセチルアミノ−２−（３−クロロプロピル）ナツ
ト［１，８−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシ
ド（０，８ｇ）、４−フェニル−１，２，３゜６−チト
ラヒドロピリジン（０，４ｇ）、炭酸カリウム（４ｇ）
およびアセトニトリル（２５ｃｃ）を２０時間にわたり
沸点に加熱した。反応混合物を約２０°Ｃの温度に冷却
した。溶液を濾過し、そして４０°Ｃにおいて減圧下（
２０ｍｍＨｇ：　２．７　ｋＰａ）で濃縮乾固した。残
渣をクロマトグラフィーによりシリカカラム上で溶離剤
として酢酸エチルおよび塩化メチレンの（７０−３０容
量）混合物を使用して精製し、次に沸騰しているエタノ
ール（２０ＣＣ）から再結晶化させた。５−アセチルア
ミノ−２−［３−（４−フェニル−１，２，３，６−テ
トラヒドロ−１−ピリジル）−プロピル］ナフト［１゜
８−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド（０，
３５ｇ）、融点１７８℃、が得られた。

５−アセチルアミノ−２−（３−クロロプロピル）す７
ト［１，８−ｃｄｌイソチアゾール　！、１−ジオキシ
ドは下記の方法で製造できた：５−アミノー２−（３−
クロロプロピル）ナツト［１，８−ｃｄｌイソチアゾー
ル　１．１−ジオキシド（２，１ｇ）、酢酸ナトリウム
（０，２ｇ）および無水酢酸（Ｉ５ｃｃ）を３０分間に
わたり沸点に加熱した。

反応混合物を約２０℃に冷却し、蒸留水（５ｃｃ）で処
理し、そして１５分間にわたり沸点に加熱した。混合物
を約２０℃に冷却し、次に５０℃において減圧下（０，
５ｍｍＨｇ　：　０．０７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残
渣をジクロロメタン（Ｉ００ｃｃ）中に再溶解させ、そ
して溶液を蒸留水（４０ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、次に２０℃において減圧下（２０ｍｍ
Ｈｇ　：　２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。沸騰してい
るクロロホルム（Ｉ５ｃｃ）から再結晶化させた後に、
５−アセチルアミノ−２−（３−クロロプロピル）ナツ
ト［１，８−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシ
ド（０゜６ｇ）、融点２０５℃、が得られた。

５−アミノ−２−（３−クロロプロピル）ナツト［１，
８−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシドは下記
の方法で製造できたニホウ水素化ナトリウム（３，８ｇ
）を少量ずつ１時間にわたり、５−ニトロ−２−（３−
クロロプロピル）ナツト［１，８−ｃｄｌイソチアゾー
ル　１．１−ジオキシド（Ｉ２゜２ｇ）および６水分子
を含む塩化ニッケル（Ｉ８ｇ）のメタノール（６００ｃ
ｃ）中溶液に、約Ｏ℃の温度において加えた。反応混合
物をこの温度において１時間撹拌し、次に４０℃におい
て減圧下（２０ｍｍＨｇ　：　２．７ｋＰａ）で濃縮乾
固した。残渣をｌＮ塩酸（５０ｃｃ）中に再溶解させ、
次に３Ｎアンモニア溶液（Ｉ００ｃｃ）で処理した。混
合物をジクロロメタン（５００ｃｃ）で抽出した。有機
抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして２０℃に
おいて減圧下（２０ｍｍＨｇ　：　２．７ｋＰａ）で濃
縮乾固した。残渣をクロマトグラフィーによりシリカゲ
ル上で溶離剤としてジクロロメタンを使用して精製した
。５−アミノ−２−（３−クロロプロピル）ナツト［１
，８−ｃｄｌイソチアゾール１．１−ジオキシド（３，
４ｇ）が油状で得られた。

５−ニトロ−２−（３１０ロプロピル）ナツト［１，８
−ｃｄ］イソチアゾール　１．１−ジ：にキシドは下記
の方法で製造できた：実施例１中の如くして得られた２
−（３−クロロプロピル）ナツト［１，８−ｃｄ］イン
チアゾール　１．１−ジオキシド（Ｉ２ｇ）を５分間に
わたり硝酸の６６．９７％溶液（ｄ＝１．４Ｘ５０ｃｃ
）に約０℃ノ温度ニオいて加えた。反応混合物をこの温
度において１時間撹拌し、次に蒸留水（Ｉ５０ｃｃ）で
処理し、そしてさらに１５分間撹拌した。沈澱を濾過し
、蒸留水（３Ｘ５０ｃｃ）で洗浄し、次に空気中で乾燥
した。５−ニトロ−２−（３−クロロプロピル）す７）
［１，８−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド
が得られ、それを粗製状態で次の合成で使用した。

実施例２０ 実験は実施例１８中の如く行われたが、５−クロロナフ
ト［１，８−ｃｄ］インチアゾールｌ、１−ジオキシド
（Ｉ，２ｇ）、ワセリン油中８０％分散液状の水素化ナ
トリウム（０，１５ｇ）、実施例１８中の如くして得ら
れた１−（３−クロロプロビル）−４−フェニル−１，
２，３，６−チトラヒドロピリジン（Ｉ，４ｇ）および
ジメチルホルムアミド（３０ｃｃ）から出発した。反応
混合物を１時間にわたり７０°Ｃに加熱し、約２０℃に
冷却し、次に２０℃において減圧下（０，５ｍｍＨｇ　
：　０．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残渣をジクロロメ
タン（Ｉ００ｃｃ）中に再溶解させ、溶液を蒸留水（５
０ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そし
て２０℃において減圧下（２０ｍｍＨｇ　：　２゜７ｋ
Ｐａ）で濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフィーによ
りシリカカラム上で溶離剤としてジクロロメタンおよび
酢酸エチルの（９０−１０容量）混合物を用いて精製し
、そして沸騰しているアセトニトリル（３０ｃｃ）から
再結晶化させた。５−クロロ−２−［３−（４−フェニ
ル−１，２，３，６テトラヒドロー１−ピリジル）プロ
ピル］す７ト［１，８−ｃｄ］インチアゾール　１．１
−ジオキシド（ｌ　ｇ）、融点１３５℃、が得られた。

５−クロロナフト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール　１
．１−ジオキシドは、Ａ、ムスタファ（ＭＵＳＴＡＦＡ
）他、アルキブ・デル・ファーマチイ・ナツト・ベリヒ
テ・デル・ドイッチェン（Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍ、）
、２９８．７４１（Ｉ９６５）により記されている方法
に従い得られた。

５−クロロ−２−［３−（４−フェニル−１，２゜３．
６−テトラヒドロ−１−ピリジル）プロピル］ナツト［
１，８−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシドは
下記の方法でも製造できた：実験は実施例１９中の如く
行われたが、５−クロロ−２−（３−クロロプロピル）
ナフト［１，８−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオ
キシド（３，２ｇ）、４−７ヱニルー１．２．３．６−
チトラヒドロビリジン（Ｉ，８ｇ）、炭酸カリウム（Ｉ
２ｇ）およびアセトニトリル（Ｉ２５ｃｃ）から出発し
た。反応混合物を５時間にわたり沸点に加熱し、次に約
２０℃に冷却した。濾過しそして４０℃において減圧下
（２０ｍｍｌ（ｇ　：　２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した
後に、残渣をクロマトグラフィーによりシリカカラム上
で溶離剤としてジクロロメタンおよび酢酸エチルの（８
５−１５容量）混合物を用いて精製し、そして沸騰して
いるアセトニトリル（４０ｃｃ）から再結晶化させた。

５−クロロ−２−［３−（４−フェニル−１，２，３，
６−テトラヒドロ−ｌ−ピリジル）プロとル］す７ト［
１，８−ｃｄ］インチアゾール　１．１−ジオキシド（
２，８ｇ）、融点１３５℃、が得られた。

５−１０ロー２−（３−クロロプロピル）ナツト［１，
８−ｃｄ］インチアゾール　１．１−ジオキシドは下記
の方法で得られた：塩素（５，４ｇ）の酢酸（ｌｏＯｃ
ｃ）中溶液を１５分間にわたり、実施例１中の如くして
得られた２−（３−クロロプロピル）ナツト［１，８−
ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド（Ｉ８ｇ）
の酢酸（２００ｃｃ）中溶液に約θ℃の温度において注
入した。反応混合物を約２０℃の温度において２４時間
撹拌し、次に６０℃において減圧下（２０ｍｍＨｇ　：
　２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残渣をクロマトグラ
フィーによりシリカカラム上で溶離剤としてジクロロメ
タンおよびシクロヘキサンの（５０−５０容量）混合物
を用いて精製した。３，５−ジクロロ−２−（３−クロ
ロプロピル）ナツト［１，８−ｃｄ］インチアゾール　
１．１−ジオキシド（Ｉ，７ｇ）、融点１６４℃および
５−クロロ−２−（３−クロロプロピル）ナツト［１，
８−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド（３，
２ｇ）、融点８０℃、が得られた。

実施例２１ 実験は実施例１９中の如く行われたが、実施例２０中の
如くして得られた３、５−ジクロロ−２−（３−クロロ
プロピル）す７ト［１，８−ｃｄｌイソチアゾール　１
．１−ジオキシド（Ｉ，７ｇ）、４−７エニルー１．２
．３．６−チトラヒドロビリジン（０，８５ｇ）、炭酸
カリウム（７ｇ）およびアセトニトリル（９０ｃｃ）か
ら出発した。反応混合物を２０時間にわたり沸点に加熱
し、次に約２０℃の温度に冷却した。溶液を濾過し、そ
して次に４０℃において減圧下（２０ｍｍｌ（ｇ　：　
２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残渣を沸騰しているア
セトニトリル（２５ｃｃ）から再結晶化させた。３．５
−ジクロロ−２−［３−（４−フェニル−１，２，３，
６−テトラヒドロ−１−ピリジル）プロピル］ナット［
１，８−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド（
ｌ　ｇ）、融点１２６°Ｃ１が得られた。

実施例２２ 実験は実施例１８中の如く行われたが、６−りｏｏす７
ト［１，８−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシ
ド（Ｉ，４ｇ）、１−（３−クロロプロピル）−４−（
４−フルオロフェニル）−ピペラジン（Ｉ，５ｇ）、ワ
セリン油中８０％分散液状の水素化ナトリウム（０，１
８ｇ）およびジメチルホルムアミド（Ｉ５ｃｃ）から出
発した。反応混合物を１時間３０分にわたり９０℃に加
熱し、約２０℃に冷却し、次に６０°Ｃにおいて減圧下
（０，５ｍｍＨｇ：０．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残
渣をジクロロメタン（５０ｃｃ）中に再溶解させ、溶液
を蒸留水（２０ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、そして２０℃において減圧下（２０ｍｍＨｇ：
２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフ
ィーによりシリカカラム上で溶離剤としてジクロロメタ
ンおよび酢酸エチルの（９５−５容量）混合物を用いて
精製し、そして沸騰しているアセトニトリル（Ｉ０ｃｃ
）から再結晶化させた。６−りｒｙａ−２−（３−［４
−（４−ｙルオＣ７７ｘ　ニー　ル）−１−ピペラジニ
ル］プロピル）す７）［１，８−ｃｄ１イソチアゾール
　１．１−ジオキシド（Ｉ，２ｇ）、融点１２５℃、が
得られた。

６−クロロナフト［１，８−ｃｄｌイソチアゾール　１
．１−ジオキシドは下記の方法で製造できた：８−アミ
ノー４−クロロー１−ナフタレンスルホン酸（Ｉ３，３
ｇ）およびオキシ塩化燐（３０ｃｃ）を３時間にわたり
沸点に加熱した。反応混合物を次に約θ℃の温度に冷却
し、そして次に蒸留水（Ｉ００ｃｃ）で処理した。沈澱
を濾過により単離し、蒸留水（３Ｘ２０ｃｃ）で洗浄し
、そしてクロロホルム（３Ｘ１５０ｃｃ）で抽出した。

有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして４０
℃において減圧下（２０ｍｍＨｇ　：　２．７ｋＰａ）
で濃縮乾固した。粗製６−クロロナフト［１，８−ｃｄ
ｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド（Ｉ，４ｇ）が
得られ、それはそのままで次の合成で使用された。

８−７ミノー４−クロロ−１−ナフタレンスルホン酸は
・　Ｐ・フリードランダ−（ＦＲＩＥＤＬＡＮＤＥＲ）
他、ヘミッシエ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、）、
５５Ｂ、４５（Ｉ９２２）により記されている方法に従
い製造できた。

１−（３−クロロプロピル）−４−（４−フルオロフェ
ニル）−ピペラジンは下記の方法で製造できた：５ｉ！
験は１−（３−りａロプロピル）−４−フェニル−１，
２，３，６−チトラヒドロビリジン用の実施例１８中の
如く行われたが、１−（４−フルオロフェニル）ピペラ
ジン（５０ｇ）、ｌ−ブロモ−３−クロロプロパン（６
８ｃｃ）、炭酸ナトリウム（９７ｇ）およびアセトニト
リル（４００ｃｃ）から出発した。反応混合物を１２時
間にわたり約２０℃の温度において撹拌し、溶液を濾過
し、そして４０℃において減圧下（２０ｍｍＨｇ　：　
２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフ
ィーによりシリカカラム上で溶離剤として酢酸エチルを
用いて精製した。１−（３−クロロプロピル）−４−（
４−フルオロフェニル）−ピペラジン（４４，４ｇ）が
油状で得られた。

実施例２３ ！−（３−クロロプロピル）−４−７エニルー１゜２．
３．６−チトラヒドロビリジン（４，９ｇ）のジメチル
ホルムアミド（（２０ｃｃ）中溶液ヲ、２０℃に冷却さ
れている２Ｈ−イソチアゾロ［３，４゜５−ｄｅｌイソ
キノリン　１．１−ジオキシドのナトリウム塩の溶液（
これは４−ブロモ−５−インキノリルスルホンアミド（
４，１ｇ）のジメチルホルムアミド（２５ｃｃ）中溶液
およびワセリン油中８０％分散液状の水素化ナトリウム
（０，８５ｇ）のジメチルホルムアミド（５０ｃｃ）中
懸濁液を１１０℃に２時間３０分にわたり加熱すること
により、気体の発生が止んだ後に得られた）に加えた。

反応媒体を２時間にわたり１００℃に加熱し、次に水（
３００ｃｃ）および酢酸エチル（３００ｃｃ）の混合物
中に注入した。有機相を水（３Ｘ　３００ｃｃ）で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮乾固した
。残渣をクロマトグラフィーによりシリカカラム上でわ
ずかな窒素加圧下で酢酸エチルを用いて溶離し、そして
次に酢酸エチルおよびエタノールの（９５−５容量）混
合物を用いて溶離することにより精製した。２−［３−
（４−フェニル−１，２，３，６−チトラヒドロピリジ
ル）プロピル］−２Ｈ−イソチアゾＯ［３，４，５−ｄ
ｅｌインキノリン　１．１−ジオキシド（Ｉ，４ｇ）が
黄色の油状で得られた。１．８ｇのこの生成物を同様な
第二クロマトグラフィー段階で精製して、２−［３−（
４−フェニル−１，２，３，６−チトラヒドロピリジル
）プロピル１−２Ｈ−インチアゾロ［３，４，５−ｄｅ
ｌインキノリン　１．１−ジオキシド（Ｉ，６ｇＸＲｆ
　−０，２７；担体ニジリカゲル；溶離剤：酢酸エチル
−エタノール（９−１容量））を与えた。この生成物を
酢酸エチル（ｌｏｏｃｃ）中に溶解させ、次に塩酸の酢
酸イソプロピル中３Ｎ溶液を加えた。沈澱を遠心し、酢
酸エチルで洗浄し、そして真空下（０，１ｍｍＨｇ）で
３５℃において乾燥した。２−　［３−（４−フェニル
−１゜２．３．６−チトラヒドロピリジル）プロピル］
−２Ｈ−インチアゾロ［３，４，５−ｄｅｌイソキノリ
ン１．１−ジオキシドニ塩酸塩（Ｉ，６ｇ）が黄色の（
無定形）固体状で得られた。

４−ブロモ−５−イソキノリルスルホンアミドは下記の
方法で得られた：アンモニアを乾燥テトラヒドロフラン
中に一５０℃において飽和するまで泡立たせた。この溶
液を、４−ブロモ−５−インキノリルスルホニルクロラ
イド（８ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｃｃ）中懸濁
液で処理した。反応混合物を放置して徐々に２０℃に戻
した。生成した沈澱を遠心し、テトラヒドロフラン（３
×１Ｏｃｃ）、水（３Ｘ３０（：Ｃ）および酢酸エチル
（２ｘｌＱｃｃ）で洗浄し、次に遠心し、そして乾燥し
た。４−ブロモー５−インキノリルスルホンアミド（４
，５ｇ）がベージュ色の固体状で得られ、それの融点は
２７０℃以上であった。

４−ブロモ−５−インキノリルスルホニルクロライドは
下記の方法により得られた：５−アミノー４−ブロモイ
ソキノリン（４，４６ｇ）の塩酸（ｄ＝　１．１９Ｘ４
４　ｃ　ｃ）中温液を一５℃に冷却し、次に亜硝酸ナト
リウム（Ｉ，９３ｇ）の水（Ｉ０ｃｃ）中温液で処理し
た。反応混合物を０℃において１時間撹拌した。得られ
た溶液を、塩化第一銅（０゜６５ｇ）の水（５，６ｃｃ
）中温液が加えられである二酸化硫黄の酢酸中飽和溶液
（４８ｍｆｆ）に注入した。

反応混合物を気体の発生が完了するまで撹拌し、そして
次にジクロロメタン（２Ｘ１００ｃｃ）で抽出した。有
機相を貯蔵し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして濃縮した。４−ブロモ−５−インキノリルス
ルホニルクロライド（５゜６ｇ）が黄色の油状で得られ
、それをそのまま次の合成で使用した。

５−アミノ−４−ブロモイソキノリンは下記の方法で製
造できた：４−ブロモー５−ニトロイソキノリン（２５
，３ｇ）の２Ｎ塩酸（Ｉ８０ｃｃ）中懸濁液を、塩化第
一錫（９０ｇ）の濃塩酸（ｄ　−１。

１９）（ｌｏｏｃｃ）中温液に徐々に加えた。反応混合
物を還流下で９０分間加熱し、次に冷却し、２Ｎ苛性ソ
ーダ溶液（２リツトル）中に注入し、撹拌し、そして０
℃に冷却した。沈澱を水で洗浄し、遠心し、そして乾燥
した。５−アミノ−４−ブロモイソキノリン（２１，６
ｇ）、融点１５５℃、が黄色の結晶状で得られｔ；。

４−ブロモ−５−ニトロイソキノリンはＭ、Ｄ。

ネアー（ＮＡＩＲ）他、ザ・ジャーナル中オブーザーイ
ンディアン・ケミカル・ソサイエテイ（Ｉｎｄｉａｎ　
Ｊ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）、５．２２４（Ｉ９６７）によ
り記されている方法により得られた。

実施例２４ 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルムア
ミド（Ｉ２０ｃｃ）中の２−（３−クロロプロピル）ナ
ツト［１，８−ｃｄｌイソチアゾール１．１−ジオキシ
ド（Ｉ２ｇ）、）リエチルアミン（６ｃｃ）および４−
（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，３，６−チトラ
ヒドロビリジン（７，５ｇ）から出発した。混合物を８
時間にわたり沸点に加熱し、次に約２０℃に冷却した。

撹拌をこの温度において１２時間続けた。フラッシュ−
クロマトグラフィーによりシリカカラム上でアルゴン流
の下で中程度の圧力（０，５−１，５バール）において
溶離剤として酢酸エチルを用いて精製し、そして沸騰し
ているアセトニトリル（８０ｃｃ）から再結晶化させた
後に、２−（３−［４−（４−ヒドロキシフェニル”）
−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル］グロ
ピル）す７ト［１，８−ｃｄ］インチアゾール　１．１
−ジオキシド（３，３ｇ）、融点１９８℃、が得られた
。

４−（４−ヒドロキシフェニル’）−１，２，３，６−
チトラヒドロピリジンは下記の方法で製造できた：臭化
水素酸の酢酸（２５０ｃｃ）中３５％溶液を、１時間に
わたり約５℃の温度において、Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル
）ピペリジン（２１ｇ）に加えた。混合物を約２０℃の
温度において１時間撹拌し、次に水相をジエチルエーテ
ル（３Ｘ　５００ｃｃ）で洗浄した。傾斜後に、水相を
水（２５０ｃｃ）中に溶解させ、そしてＩＯＮ苛性ソー
ダを用いてｐＨ１Ｏにアルカリ性とした。ジクロロメタ
ン（４Ｘ５００ｃｃ）で抽出した後に、生成した沈澱を
濾過により分離した。このようにして４−（４−ヒドロ
キシフェニル）−１，２，３，６−チトラヒドロピリジ
ン（７，５ｇ）、融点２４５℃、が得られた。

Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−
（４−メトキシフェニル）ピペリジンは下記の方法で製
造できた：ｐ−ブロモアニソール（ｌｃｃ）および２．
３個のヨウ素結晶を、約２０℃の温度およびアルゴン流
の下で、ジエチルエーテル（Ｉ５０ｃｃ）中のマグネシ
ウム片（９，３ｇ）に加えた。５分後に、反応媒体中の
溶媒を還流させ、そしてｐ−ブロモアニソール（２４，
７ｃ　ｃ）のジエチルエーテル（３００ｃｃ）中溶液を
１時間にわたり溶媒の還流を保つような方法で加えた。

撹拌をこの温度において３０分間続け、混合物を約２０
℃の温度に冷却した後に、Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−４−ピペリドン（４８，２ｇ）のエチルエーテル（
４５０ｃｃ）中溶液を注入した。

撹拌をこの温度において１５時間続けた。反応媒体を次
に塩化アンモニウムの飽和溶液を用いて加水分解してｐ
Ｈ６−７とし、次にジエチルエーテル（３Ｘ５００ｃｃ
）で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ　：　２．７ｋＰａ）
で濃縮乾固した。残存油をフラッシュ−クロマトグラフ
ィーによりシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の
圧力（０，５−１，５バール）において溶離剤としてジ
クロロメタンを用いてそして次にジクロロメタンおよび
メタノールの（９０−１０容量）混合物を用いて精製し
た。このようにしてＮ−ベンジルオキシカルボニル−４
−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジ
ン（２１，２ｇ）、融点９８℃、が得られ、それを粗製
状態で次の合成で使用した。

Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドンは、Ｈ
，ステツタ−（ＳＴＥＴＴＥＲ）他、ヘミツシエ・ベリ
ヒテ（Ｃｈｅｗ、　Ｂｅｒ、）、１０５．２７７３（Ｉ
９７２）により記されている方法に従い製造できた。

実施例２５ 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルムア
ミド（７０ｃｃ）中の２−（３−クロロプロピル）す７
ト［１，８−ｃｄｌイソチアゾール　ｌ。

ｌ−ジオキシド（６，７４ｇ）、トリエチルアミン（３
，４ｃｃ）および４−（４−メトキシフェニル）−１，
２，３，６−チトラヒドロピリジン（４，５ｇ）から出
発した。混合物を８時間にわたり沸点に加熱し、次に約
２０℃の温度に冷却した。撹拌をこの温度において１２
時間続けた。フラッシュ−クロマトグラフィーによりシ
リカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力（０，５
−１，５バール）において溶離剤として酢酸エチルを用
いて精製し、そして沸騰しているアセトニトリル（６０
ｃｃ）から再結晶化させた後に、２−（３−［４−（４
−メトキシフェニル’）−１，２，３，６−チトラヒド
ローｌ−ピリジル］プロピル）ナフト［１，８−ｃｄ］
インチアゾール　１．１−ジオキシド（２ｇ）、融点１
７８℃、が得られた。

実施例２６ 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（６００
ｃｃ）中の２−（３−クロロプロピル）す７ト［１，８
−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド（７５ｇ
）、トリエチルアミン（３７，５ｃｃ）および４−（４
−ニトロフェニル）ピペラジン（５５．３ｇ）から出発
した。混合物を１０時間にわたり沸点に加熱し、次に約
２０℃に冷却した。フラッシュ−クロマトグラフィーに
よりシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力（
０，５−１，５バール）において溶離剤としてジクロロ
メタンおよび酢酸エチルのａ合物を用いて精製し、そし
て沸騰しているメチルエチルケトン（Ｉ１００ｃｃ）か
ら再結晶化させた後に、２ｉ３−［４−（４−二トロフ
ェニル）−１−ピペラジニル】フロビル）ナツト［１，
８−ｃｄ］インチアゾール　１．１−ジオキシド（４１
，８ｇ）、融点１８６℃、が得られた。

実施例２７ ２−（３−［４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラ
ジニル】プロピル）ナツト［１，８−ｃｄｌイソチアゾ
ール　１．１−ジオキシド（３０ｇ）、塩化第−錫二水
塩（７４，８ｇ）およびエタノール（５００ＣＣ）をア
ルゴン流の下で１時間にわたり６０℃に加熱した。ホウ
水素化ナトリウム（Ｉ，３ｇ）を少量ずつ１時間にわた
り加えた。撹拌を６０℃において１時間、次に約２０℃
の温度において１５時間、続けた。混合物を水および氷
（５００ｃｃ）の中に注入し、次に４Ｎ苛性ソーダを用
いてｐＨ９にアルカリ性とした。有機相をジエチルエー
テル（４Ｘ２００ｃｃ）で抽出し、木炭３　Ｓ（３ｇ）
中に吸収させ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ：　２．７ｋＰａ）で
濃縮乾固した。得られＩ；残渣を、最初は沸騰している
ｌ−プロパツール（２５０ｃｃ）から１回、次に沸騰し
ているエタノール（２０ｃｃ）から２回、再結晶化させ
ることにより精製した。このようにして２−（３−［４
−（４−アミノフェニル）−１−ピペラジニル］プロピ
ル）す７ト［１，８−ｃｄ］インチアゾール　１．１−
ジオキシド（２，４ｇ）、融点１１３°０１が得られた
。

実施例２８ 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（ｌｏＯ
ｃｃ）中の２−（３−クロロプロピル）ナツト［１，８
−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド（８，４
ｇ）、トリエチルアミン（４，２ｃｃ）ｔ；よび４−（
３−フルオロフェニル）ピペラジン（５゜３ｇ）から出
発した。混合物を８時間にわたり沸点に加熱し、次に約
２０℃の温度に冷却した。フラッシュ−クロマトグラフ
ィーによりシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の
圧力（０，５−１゜５バール）において溶離剤としてジ
クロロメタンを用いてそして次にジクロロメタンおよび
酢酸エチルの（５０−５０容量）混合物を用いて精製し
、そして沸騰しているアセトニトリル（２０ｃｃ）から
再結晶化させた後に、２−（３−［４−（３−フルオロ
フェニル）−１−ピペラジニル］プロピル）ナツト［１
，８−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド（４
，７ｇ）、融点１０３℃、が得られｔ；。

４−（３−フルオロフェニル）ピペラジンは、Ｌ。

スヌス（ＴＨＵＮＵＳ）他、アナーレン・デル・ファー
マコロジイ（Ａｎｎ、　Ｐｈａｒｍ、）、３８．３５３
（Ｉ９８０）により記されている方法に従い製造できた
。

実施例２９ 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（Ｉ５０
ｃｃ）中の２−（３−クロロプロピル）ナフト［１，８
−ｃｄ］インチアゾール　１．１−ジオキシド（７ｇ）
、トリエチルアミン（３，５ｃｃ）および４−（２−フ
ルオロフェニル）ピペラジン（４，４ｇ）から出発した
。混合物を８時間にわたり沸点に加熱し、次に約２０℃
の温度に冷却しｔ；。フラッシュ−クロマトグラフィー
によりシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力
（０，５−１，５バール）において溶離剤としてジクロ
ロメタンを用いて精製し、そして沸騰しているアセトニ
トリル（Ｉ５ｃｃ）から再結晶化させた後に、２−（３
−［４−（２−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル
］プロピル）ナツト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール　
１．１−ジオキシド（４，８ｇ）、融点１２２℃、が得
られた。

４−（２−７ルオロフエニル スヌス（ＴＨＵＮＵＳ）他、アナーレン・デル・ファー
マコロジイ（Ａｎｎ．　Ｐｈａｒｍ．）、３８、３５３
（Ｉ９８０）により記されている方法に従い製造できた
。

実施例３０ 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（ｌｏｏ
ｃｃ）中の２−（３−クロロプロピル）ナツト［１，８
−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド（７ｇ）
、トリエチルアミン（３，５ｃｃ）および４−（４−メ
チルフェニル）ピペラジン（４，４ｇ）から出発した。

混合物を６時間にわたり沸点に加熱し、次に約２０℃の
温度に冷却した。フラッシュ−クロマトグラフィーによ
りシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力（０
，５−１，５バール）において溶離剤としてジクロロメ
タンおよび酢酸エチルの（８０−２０容量）混合物を用
いて精製し、そして沸騰しているアセトニトリル（４０
ｃｃ）から再結晶化させた後に、２−　（３−［４−（
４−メチルフェニル）−１−ピペラジニル１エチル）す
７ト［１，８−ｃｄ］インチアゾール　１．１−ジオキ
シド（４，５ｇ）、融点１３６℃、が得られ　Ｉこ　。

４−（４−メチルフェニル）ピペラジンは、Ｌ。

スヌス（ＴＨＵＮＵＳ）他、アナーレン・デル・７アー
マコロジイ（Ａｎｎ、　Ｐｈａｒｍ、）、３８．３５３
（Ｉ９８０）により記されている方法に従い製造できた
。

実施例３１ 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルムア
ミド（ｌｏＯｃｃ）中の２−（３−クロロプロピル）す
７ト［１，８−ｃｄ］インチアゾール１．１−ジオキシ
ド（７，２ｇ）、トリエチルアミン（３，６ｃｃ）およ
び１−（４−ピペリジニル）−２−ベンズイミダゾリノ
ン（５，６ｇ）から出発した。

混合物を８時間にわたり沸点に加熱し、次に約２０℃の
温度に冷却した。フラッシュ−クロマトグラフィーによ
りシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力（０
，５−１，５バール）において溶離剤としてジクロロメ
タンおよびエタノールの（９５−５容量）混合物を用い
て精製し、そして沸騰しているアセトニトリル（２００
ｃｃ）から再結晶化させた後に、２−（３−［４−（２
−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジノコプ
ロピル）ナツト［１，８−ｃｄｌイソチアゾール　１．
１−ジオキシド（Ｉ，６ｇ）、融点２５３°Ｃ１が得ら
れｊ；。

１−（４−ピペリジニル）−２−ベンズイミダゾリノン
は米国特許４，４７０．９８９中に記されている方法に
従い製造できた。

実施例３２ 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルムア
ミド（２００ｃｃ）中の２−（３−クロロプロピル）ナ
フト［１，８−ｃｄｌイソチアゾール１．１−ジオキシ
ド（３，６ｇ）、トリエチルアミン（Ｉ，８ｃ　ｃ）お
よび４−（Ｉ，２−ベンズイソキサシリ−３−ル）ピペ
ラジン（２，６ｇ）から出発した。

混合物を８時間にわたり沸点に加熱し、次に約２０℃の
温度に冷却した。フラッシュ−クロマトグラフィーによ
りシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力（０
，５−１，５バール）において溶離剤としてジクロロメ
タンを用いて精製し、そして沸騰しているアセトニトリ
ル（３０ｃｃ）から再結晶化させた後に、２−（３−［
４−（Ｉ，２−ベンズイソキサシリ−３−ル）−１−ピ
ペラジニル１エチル）ナツト［１，８−ｃｄｌイソチア
ゾール　ｌ。

ｌ−ジオキシド（Ｉ，４ｇ）、融点２６３℃、が得られ
た。

４−（Ｉ，２−ベンズイソキサシリ−３−ル）ピペラジ
ンは、Ｊ、Ｐ、イエヴイッヒ（ＹＥＶＩＣＩ（）他、ザ
・ジャーナル・オプ・メディカル・ケミストリイ（Ｊ。

Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）、２９．３．３５９（Ｉ９８６
）により記されている方法に従い製造できた。

実施例３３ 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルムア
ミド（６０ｃｃ）中の２−（２−クロロエチル）ナツト
［１，８−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド
（５，３ｇ）、トリエチルアミン（３ｃｃ）および４−
（Ｉ，２−ベンズイソキサシリ−３−ル）ピペラジン（
４ｇ）から出発した。混合物を８時間にわたり沸点に加
熱し、次に約２０°Ｃの温度に冷却した。フラッシュ−
クロマトグラフィーによりシリカカラム上でアルゴン流
の下で中程度の圧力（０，５−１，５バール）において
溶離剤として酢酸エチルを用いて精製し、そして沸騰し
ているアセトニトリル（２２ｃｃ）から再結晶化させた
後に、２−（２−［４−（Ｉ，２−ベンズイソキサシリ
−３−ル）−１−ピペラジニル１エチル）ナフト［１，
８−ｃ　ｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド（２
゜３ｇ）、融点１４８℃、が得られた。

実施例３４ 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルムア
ミド（５５ｃｃ）中の２−（４−クロロブチル）ナツト
［１，８−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド
（５，８ｇ）、トリエチルアミン（３ｃｃ）および４−
（Ｉ，２−ベンズイソキサシリ−３−ル）ピペラジン（
４ｇ）から出発した。混合物を８時間にわたり沸点に加
熱し、次に約２０°Ｃの温度に冷却した。フラッシュ−
クロマトグラフィーによりシリカカラム上でアルゴン流
の下で中程度の圧力（０，５−１，５バール）において
溶離剤として酢酸エチルを用いて精製し、そして沸騰し
ているアセトニトリル（Ｉ５ｃｃ）から再結晶化させた
後に、２−（４−［４−（Ｉ，２−ベンズイソキサシリ
−３ル）−１−ピペラジニルコブチル）ナフト［ｌ、８
−ｃｄ］インチアゾール　１．１−ジオキシド（２゜２
ｇ）、融点１３８℃、が得られた。

実施例３５ 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルムア
ミド（Ｉ２０ｃｃ）中の２−（３−クロロプロピル）ナ
ツト［１，８−ｃｄｌイソチアゾール１．１−ジオキシ
ド（ｌ１ｇ）、トリエチルアミン（ｌｌｃｃ）および４
−（Ｉ，２−ベンズイソチアシリ−３−ル）ピペラジン
（８，６ｇ）から出発した。

混合物を８時間にわたり沸点に加熱し、次に約２０℃の
温度に冷却した。フラッシュ−クロマトグラフィーによ
りシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力にお
いて溶離剤として酢酸エチルを用いて精製し、そして沸
騰しているメチルエチルケトン（Ｉ６０ｃｃ）から再結
晶化させた後に、２−（３−［４−（Ｉ，２−ベンズイ
ソチアシリ−３−ル）−１−ピペラジニル］プロピル）
ナフト［ｌ。

８−ｃｄ］イソチアゾール　１．１−ジオキシド（４゜
４ｇ）、融点１７２−１７３℃、が得られた。

実施例３６ 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルムア
ミＦ（９５ｃｃ）中の２−（２−クロロエチル）す７ト
［１，８−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド
（８，９ｇ）、トリエチルアミン（４゜５ｃｃ）および
４−（Ｉ，２−ベンズイソチアシリ−３−ル）ピペラジ
ン（６，６ｇ）から出発した。混合物を８時間にわたり
沸点に加熱し、次に約２０℃の温度に冷却した。フラッ
シュ−クロマトグラフィーによりシリカカラム上でアル
ゴン流の下で中程度の圧力（０，５−１，５バール）に
おいて溶離剤として酢酸エチルを用いて精製し、そして
沸騰しているアセトニトリル（９０ｃｃ）から再結晶化
させた後に、２−（２−［４−（Ｉ，２−ベンズイソチ
アシリ−３−ル）−１−ピペラジニル］エチル）す７ト
［１，８−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド
（４，６ｇ）、融点１６２℃、が得られた。

実施例３７ 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルムア
ミド（９５ｃｃ）中の２−（４−クロロブチル）ナツト
［１，８−ｃｄ］イソチアゾール　１．１−ジオキシド
（８，９ｇ）、トリエチルアミン（４゜５ｃｃ）および
４−（Ｉ，２−ベンズイソチアシリ−３−ル）ピペラジ
ン（６，６ｇ）から出発した。混合物を８時間にわたり
沸点に加熱し、次に約２０℃の温度に冷却した。フラッ
シュ−クロマトグラフィーによりシリカカラム上でアル
ゴン流の下で中程度の圧力（０，５−１，５バール）に
おいて溶離剤として酢酸エチルを用いて精製し、そして
沸騰しているアセトニトリル（３０ｃｃ）から再結晶化
させた後に、２−（４−［４−（Ｉ，２−ベンズイソチ
アシリ−３−ル）−１−ピペラジニルコブチル）ナツト
［１，８−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド
（６，３ｇ）、融点１２３℃、が得られた。

実施例３８ 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（８０ｃ
ｃ）中の２−（４−クロロブチル）ナツト［１，８−ｃ
ｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド（８，９ｇ）
、トリエチルアミン（４，３ｃｃ）および４−（４−ク
ロロフェニル’）−１，２，３，６−チトラヒドロピリ
ジン（５，８ｇ）から出発した。混合物を８時間にわた
り沸点に加熱し、次に約２０℃の温度に冷却した。撹拌
をこの温度において８時間続けた。フラッシュ−クロマ
トグラフィーによりシリカカラム上でアルゴン流の下で
中程度の圧力（０，５−１，５バール）において溶離剤
として酢酸エチルを用いて精製し、そして沸騰している
アセトニトリル（２５ｃｃ）から再結晶化させた後に、
２−（４−（４−（４−クロロフェニル）−１゜２．３
．６−テトラヒドロ−１−ピリジル］ブチル）ナフト［
１，８−ｃｄ］イソチアゾール　１．１−ジオキシド（
４，１ｇ）、融点１２３℃、が得られた。

実施例３９ 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルムア
ミド（２５０ｃｃ）中の２−（３−クロロプロピル）ナ
ツト［１，８−ｃｄｌイソチアゾール１．１−ジオキシ
ド（Ｉ１，２ｇ）、トリエチルアミン（Ｉ６，８ｃ　ｃ
）および４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン二
臭化水素酸塩（Ｉ３，６ｇ）から出発した。混合物を８
時間にわたり沸点に加熱し、次に約２０℃の温度に冷却
した。撹拌をこの温度において６時間続けた。酸化イソ
プロピル（３０ＣＣ）からの結晶化および沸騰している
アセトニトリル（Ｉ２５ｃｃ）からの再結晶化による精
製後に、２−（３−（４−（３−ヒドロキシフェニル）
−１−ピペラジニル］プロピル）ナツト［１，８−ｃｄ
ｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド（４，６ｇ）、
融点１７５℃、が得られた。

４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン二臭化水素
酸塩は下記の方法で製造できた：実験は４−（４−ヒド
ロキシフェニル）ピペラジン二臭化水素酸塩の製造用の
実施例８中の如く行われたが、４−（３−メトキシフェ
ニル）ピペラジン（２５ｇ）および臭化水素酸の４７％
水溶液（３６０ｃｃ）から出発した。混合物を２時間に
わたり沸点に加熱し、次に約２０℃の温度に冷却した。

撹拌をこの温度において１５時間続け、次に混合物を４
０℃において減圧下Ｃ２０ｍｍＨｇ　：　２．７ｋＰａ
）で濃縮した。残存油をアセトニトリル（Ｉ００ｃｃ）
中に再溶解させ、生成した沈澱を濾過により分離し、ア
セトニトリル（２Ｘ５０ｃｃ）および酸化イソプロピル
（２Ｘ５０ｃｃ）で洗浄した。４−（３−ヒドロキシフ
ェニル）ピペラジン二臭化水素酸塩（融点＝２４０℃Ｘ
４２．５ｇ）が得られ、それを粗製状態で次の合成で使
用した。

実施例４０ 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホ１ｋｌ
ａアミド（Ｉ５０ｃｃ）中の２−（３−クロロプロピル
）ナフトＥｌ、８−ｃｄ］イソチアゾール１．１−ジオ
キシド（７，０２ｇ）、トリエチルアミン（Ｉ０，５ｃ
　ｃ）および４−（２−１＝ドロキシフエニル）ピペラ
ジン二臭化水素酸塩（８，５ｇ）から出発した。混合物
を６時間にわたり沸点に加熱し、次に約２０℃の温度に
冷却した。撹拌をこの温度において１５時間続けた。フ
ラッシュ−クロマトグラフィーによりシリカカラム上で
アルゴン流の下で中程度の圧力（０，５−１，５バール
）において溶離剤としてジクロロメタンおよび酢酸エチ
ルの（５０−５０容量）混合物を用いて精製し、モして
アセトニトリル（２５ｃｃ）から再結晶化させた後に、
２−（３−［４−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル】プロピル）ナフト［１，８−ｃｄｌイソチ
アゾール　ｌ、ｌ−ジオキシド（５，８ｇ）、融点１２
８℃、が得られた。

４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン二臭化水素
酸塩は下記の方法で製造できた：実験は４−（４−ヒド
ロキシフェニル）ピペラジン二臭化水素酸塩の製造用の
実施例８中の如く行われたが、４−（２−メトキシフェ
ニル）ピペラジン（２５ｇ）および臭化水素酸の４７％
水溶液（３６０ｃｃ）から出発した。混合物を９時間に
わたり沸点に加熱し、次に約２０℃の温度に冷却した。

撹拌をこの温度において１５時間続け、次に混合物を４
０℃において減圧下（２０ｍｍＨｇ　：　２．７ｋＰａ
）で濃縮した。残存油をアセトニトリル（４０ｃｃ）ｇ
よび酸化イソプロピル（４０ｃｃ）中に再溶解させ、生
成した沈澱を濾過により分離し、酸化イソプロピル（２
ｘ５０ｃｃ）で洗浄した。４−（２−ヒドロキシフェニ
ル）ピペラジン二臭化水素酸塩（融点：２３５℃Ｘ１８
ｇ）が得られ、それを粗製状態で次の合成で使用した。

実施例４１ 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルムア
ミド（２００ｃｃ）中の２−（２−クロロエチル）ナフ
ト［１，８−ｃｄｌイソチアゾール　１゜ｌ−ジオキシ
ド（Ｉ０，６８ｇ）、トリエチルアミン（５，６ｃｃ）
、ヨウ化ナトリウム（６ｇ）および４−（３−インドリ
ル）−１，２，３，６−チトラヒドロピリジン（８，０
ｇ）から出発した。混合物を８時間にわたり沸点に加熱
し、次に約２０℃の温度に冷却した。撹拌をこの温度に
おいて２時間続けた。アセトニトリル（Ｉ５０ｃｃ）か
らの結晶化および沸騰しているメチルエチルケトン（Ｉ
５０ｃｃ）からの再結晶化による精製後に、２−（２−
［４−（３−インドリル）−１，２，３，６−テトラヒ
ドロ−１−ピリジル］グロピル）す７ト［１，８−ｃｄ
］イソチアゾール　１．１−ジオキシド（０，８ｇ）、
融点２０８℃、が得られた。

実施例４２ 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルムア
ミド（５０ｃｃ）およびテトラヒドロフラン（５０ｃｃ
）の混合物中の２−（４−クロロブチル）ナツト［１，
８−ｃｄ］インチアゾール　１．１−ジオキシド（２，
９５ｇ）、炭酸水素ナトリウム（０゜８４ｇ）および４
−（３−インドリル）−１，２，３゜６−チトラヒドロ
ピリジン（Ｉ，９８ｇ）から出発した。混合物を４時間
にわたり沸点に加熱し、次に約２０℃の温度に冷却した
。撹拌をこの温度において２時間続けた。メチルエチル
ケトン（Ｉ５ＣＣ）から結晶化させ、フラッシュ−クロ
マトグラフィーによりシリカカラム上でアルゴン流の下
で中程度の圧力（０，５−１，５バール）において溶離
剤としてジクロロメタンを用いてそして次に酢酸エチル
を用いて精製し、そして沸騰しているメチルエチルケト
ン（６５ＣＣ）から再結晶化させた後に、２−（４−［
４−（４−インドリル）−１，２゜３．６−テトラヒド
ロ−１−ピリジル１ブチル）ナツト［１，８−ｃｄ］イ
ンチアゾール　１．１−ジオキシド（Ｉ，５ｇ）、融点
２０３℃、が得られた。

実施例４３ 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（３０ｃ
ｃ）中の２−（３−クロロプロピル）ナツト［１，８−
ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド（２，８１
ｇ）、トリエチルアミン（Ｉ，４ｃｃ）および４−（４
−クロロフェニル）ピペリジン（Ｉ，９６ｇ）から出発
した。混合物を８時間にわたり沸点に加熱し、次に約２
０℃の温度に冷却した。撹拌をこの温度において８時間
続けた。フラッシュ−クロマトグラフィーによりシリカ
カラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力（０，５−１
，５バール）において溶離剤として酢酸エチルを用いて
精製し、そして沸騰しているアセトニトリル（Ｉ２ＣＣ
）から次に沸騰しているアセトニトリル（Ｉ７ｃｃ）か
ら再結晶化させた後に、２−　（３−［４−（４−クロ
ロフェニル）ピペリジノ】プロピル）す７ト［１，８−
ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド（Ｉ，４ｇ
）、融点１１１’０、が得られた。

４−＜４−クロロフェニル）ピペリジンはり、グーテス
（ＧＯＯＴＥＳ）他、アルツナイミツテル・フオルシュ
ング（Ａｒｚｎｅｉｍ、　Ｆｏｒｓｃｈ、）、１７．１
１４５（Ｉ９６７）により記されている方法に従い製造
でき　ｊこ　。

実施例４４ ２−（３−［４−（３−インドリル）−１，２，３゜６
−テトラヒドロ−１−ピリジル１プロピル）ナフ）［１
，８−ｃｄ］インチアゾール　１．１−ジオキシド（ｌ
１ｇ）のジメチルホルムアミド（Ｉ５０ｃｃ）中温合物
を、アルゴン流の下で、温度を約２０℃に保ちながら、
ワセリン油中５０％分散液状の水素化ナトリウム（Ｉ，
３ｇ）に３０分間にわたり加えた。反応媒体を約２０℃
の温度において２時間撹拌し、次にヨウ化メチル（３，
９ｇ）のジオキサン（５０ｃｃ）中法液を１５分間にわ
たり加えた。撹拌を約２０℃の温度において１５時間続
けた。反応混合物を蒸留水（２５０ｃｃ）中に再溶解さ
せ、有機相をジクロロメタン（４Ｘ１００ｃｃ）で抽出
し、次に蒸留水（４００ｃｃ）で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、そして４０℃において減
圧下（２０ｍｍＨｇ　：　２゜７ｋＰａ）で濃縮乾固し
た。得られた残渣をフラッシュ−クロマトグラフィーに
よりシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力（
０，５−１，５バール）において溶離剤としてジクロロ
メタンを用いて精製し、そして沸騰しているメチルエチ
ルケトン（７０ｃｃ）から再結晶化させた。２−（３−
［４−（Ｉ−メチル−３−インドリル）−１，２゜３．
６−テトラヒドロ−１−ピリジル】プロピル）ナフト［
１，８−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド（
３，３ｇ）、融点１６１’ｏ、が得られた。

実施例４５ 実験は実施例４４中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（Ｉ５０ｃｃ）中の２−　（３−［４−（３−イ
ンドリル’）−１，２，３，６−チトラヒドローｌ−ピ
リジル］プロピル）ナフト［１，８−ｃｄｌイソチアゾ
ール　１．１−ジオキシド、ジオキサン（５０ｃｃ）中
の塩化アセチル（Ｉ，９５ｃｃ）および（ワセリン油中
５０％分散液状の）水素化ナトリウム（Ｉ，３ｇ）から
出発した。混合物を約２０°Ｃの温度において１５時間
撹拌した。クロマトグラフィーによりシリカカラム上で
アルゴン流の下で中程度の圧力（０，５−１，５バール
）において溶離剤と七で最初はジクロロメタンを用いて
そして次に溶離剤として酢酸エチルを用いて精製し、次
に沸騰しているアセトニトリル（４５ｃｃ）から再結晶
化させた後に、２−（３−［４−（Ｉ−アセチル−３−
インドリル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピ
リジル］プロピル）ナフト［１，８−ｃｄ］インチアゾ
ール　１．１−ジオキシド（Ｉ，３ｇ）、融点１６３℃
、が得られた。

実施例４６ 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルムア
ミド（６０ｃｃ）およびテトラヒドロフラン（６０ｃｃ
）の混合物中の２−（３−クロロプロピル）ナツト［１
，８−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド（２
，８ｇ）、４〜ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル
）−ピペリジン（２，１ｇ）および炭酸水素ナトリウム
（０，９４ｇ）から出発した。混合物を５時間にわたり
約１００℃の温度に加熱し、次に約２０℃の温度に冷却
した。撹拌をこの温度において１５時間続けた。フラッ
シュ−クロマトグラフィーによりシリカカラム上でアル
ゴン流の下で中程度の圧力（０，５−１，５バール）に
おいて溶離剤としてジクロロメタンおよびメタノールの
（９５−５容量）混合物を用いて精製した後に、２−（
３−［４−（４−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピ
ペリジノ］プロピル）す７　）　［１，８−ｃ　ｄ１イ
ソチアゾール　１．１−ジオキシド（Ｉｇ）が融点が２
１８℃の塩酸塩の形状で得られた。

４−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−ピペリ
ジンは下記の方法で製造できた＝１−ベンジル−４−ヒ
ドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−ピペリジン（
５ｇ）、木炭上５％パラジウム（ｌ　ｇ）およびメタノ
ール（ｌＯＯＣＣ）を２５０ｃｃのボンベ装置中に充填
した。反応媒体を圧力下（５２バール）で５０℃におい
て１６時間にわたり水素化した。温度を２０°Ｃ近くに
冷却しそして窒素をパージした後に、混合物をフリット
ガラスを通して濾過し、そしてメタノール（３Ｘ５０ｃ
ｃ）で洗浄した。濾液を４０°Ｃにおいて減圧下（２０
ｍｍＨｇ　：　２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。４−ヒ
ドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−ピペリジン（
３，４ｇ）が褐色の油状で得られ、それを粗製状態で次
の合成で使用した。

１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェ
ニル）−ピペリジンは下記の方法で製造できた：５．６
滴のｐ−ブロモトルエンおよび１個のヨウ素結晶を、ア
ルゴン流の下で、ジエチルエーテル（２５ｃｃ）中のマ
グネシウム片（Ｉ，７ｇ）に加えた。混合物を加熱沸騰
させ、次にｐ−ブロモトルエン（Ｉ２，１ｇ）のジエチ
ルエーテル（７０ｃｃ）中溶液を還流を保つような方法
で注入した。

反応混合物を溶媒の沸点において３０分間撹拌し、次に
約２０℃の温度に冷却した。ｌ−ベンジルピペリドン（
６，７ｇ）のジエチルエーテル（６０ｃｃ）中溶液を加
え、そして撹拌を同じ温度で１５時間続けた。塩化アン
モニウム（Ｉ５０ｃｃ）の飽和溶液を混合物に加え、水
相を傾斜させ、有機相をジエチルエーテル（２Ｘ１５０
ｃｃ）で抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、そして４０℃において減圧下（２０ｍｍＨｇ　：
　２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。得られた残渣をフラ
ッシュ−クロマトグラフィーによりシリカカラム上でア
ルゴン流の下で中程度の圧力（０，５−１，５バール）
において溶離剤としてジクロロメタンおよびメタノール
の（９５−５容量）混合物を用いて精製した。

ｌ−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェ
ニル）−ピペリジン（５ｇ）が油状で得られ、それを粗
製状態で次の合成で使用した。

実施例４７ 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルムア
ミド（Ｉ００ｃｃ）およびテトラヒドロフラン（Ｉ００
ｃｃ）の混合物中の２−（３−クロロプロピル）ナツト
［１，８−ｃｄｌイソチアゾール１．１−ジオキシド（
６３，３ｇ）、４−（３−インドリル）ピペリジン（４
，５ｇ）および炭酸水素ナトリウム（Ｉ，９ｇ）から出
発した。混合物を５時間にわたり沸点に加熱し、次に約
２０°０の温度に冷却した。撹拌をこの温度において１
５時間続けた。

フラッシュ−クロマトグラフィーによりシリカカラム上
でアルゴン流の下で中程度の圧力（０，５−１，５バー
ル）において溶離剤として酢酸エチルを用いて精製し、
そして沸騰しているメチルエチルケトン（６０ｃｃ）か
ら再結晶化させた後に、２−（３−［４−（３−インド
リル）−ピペリジノ］プロピル）ナツト［１，８−ｃｄ
］インチアゾール　１．１−ジオキシド（２ｇ）、融点
１６２℃、が得られた。

４−（３−インドリル）ピペリジンは、Ｊ、ベルブマン
（ＢＥＲＧＭＡＮ）他、ザ・ジャーナル・オブ・ヘテロ
シフリック・ケミストリイ（Ｊ、　Ｈｅｔ、　Ｃｈｅｗ
、）、１０７１（Ｉ９７０）により記されている方法に
従い製造できた。

実施例４８ 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルムア
ミド（３０ｃｃ）中の２−（２−クロロエチル）す７）
［１，８−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド
（Ｉ，２ｇ）、４−（４−ヒドロキシフェニル）ビペラ
ジンニ臭化水素酸塩（３，４ｇ）および炭酸水素ナトリ
ウム（Ｉ，３ｇ）から出発した。混合物を４時間にわた
り沸点に加熱し、次に約２０００の温度に冷却した。７
ラツシユークロマトグランイーによりシリカカラム上で
アルゴン流の下で中程度の圧力（０゜５−１．５バール
）において溶離剤として酢酸エチルを用いて精製し、そ
して沸騰しているアセトニトリル（９０ｃｃ）から再結
晶化させた後に、２−（２−［４−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−１−ピペラジニル１エチル）ナフト［１，８
−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド（Ｉ゜６
ｇ）、融点２３５°Ｃ１が得られた。

実施例４９ 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルムア
ミド（３０ｃｃ）およびテトラヒドロフラン（２０ｃｃ
）の混合物中の２−（４−クロロブチル）ナツト［１，
８−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド（３ｇ
）、４−（４−ヒドロキシ７エ二ル）ピペラジンニ臭化
水素酸塩（３，８ｇ）および炭酸水素ナトリウム（２，
８ｇ）から出発した。混合物を５時間にわたり沸点に加
熱し、次に約２０°Ｃの温度に冷却した。沸騰している
アセトン（２１５ｃｃ）からの再結晶化による精製後に
、２−（４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−
ピペラジニル】ブチル）ナフト［１，８−ｃｄｌイソチ
アゾール　１．１−ジオキシド（３，１ｇ）、融点１９
５°Ｃ１が得られた。

実施例５０ 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルムア
ミド（Ｉ５ｃｃ）およびテトラヒドロ７ラン（Ｉ５ｃｃ
）の混合物中の２−（３−クロロプロピル）す７ト［１
，８−ｃｄ］インチアゾール　１．１−ジオキシド（２
，１ｇ）、炭酸水素ナトリウム（０゜６ｇ）および４−
（５−２ルオロ−３−インドリル）−１，２，３，６−
チトラヒドロピリジン（Ｉ，６ｇ）から出発した。混合
物を５時間にわたり沸点に加熱し、次に約２０°Ｃの温
度に冷却した。撹拌をこの温度において７時間続けた。

水（５０ｃｃ）からの結晶化および次の沸騰しているア
セトン−エタノール混合物（５０−５０容量）（５０ｃ
ｃ）からの再結晶化による精製後に、２−（３−［４−
（５−フルオロ−３−インドリル）−１，２，３，６−
チトラヒドロー■−ピリジル］プロピル）ナフト［１，
８−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド（Ｉ゜
８ｇ）、融点２２４°０、が得られた。

４−（５−フルオロ−３−インドリル）−１，２゜３．
６−チトラヒドロピリジンは、Ｌ、ネデレック（ＮＥＤ
ＥＬＥＣ）他、ザ・ジャーナル・オブ・ヨーロピアン・
メディカル・ケミストリイ（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ
、）、２２．３３（Ｉ９８７）により記されている方法
に従い製造できＩ；。それは融点１７５℃を有していた
。

実施例５１ 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルムア
ミＦ（Ｉ５ｃｃ）およびテトラヒドロ７う７（Ｉ５ｃ　
ｃ）の混合物中の２−（３−クロロプロピル）ナツト［
１，８−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド（
２，４ｇ）、炭酸水素ナトリウム（０゜７ｇ）および４
−（５−クロロ−３−インドリル）−１，２，３，６−
チトラヒドロピリジン（２ｇ）から出発した。混合物を
５時間にわＩ；り沸点に加熱し、次に約２０℃の温度に
冷却した。撹拌をこの温度において７時間続けた。水（
５０ｃｃ）からの結晶化および次の沸騰しているアセト
ニトリル（５０ｃｃ）からの再結晶化による精製後に、
２−（３−［４−（５−クロロ−３−インドリル）−１
゜２．３．６−チトラヒドローｌ−ピリジルＪプロピル
）ナフト［１，８−ｃｄ］インチアゾール　１．１−ジ
オキシド（２，１ｇ）、融点１８９℃、が得られに　。

４−（５−クロロ−３−インドリル）−１，２，３゜６
−チトラヒドロピリジンは、Ｌ、ネデレック（ＮＥＤＥ
ＬＥＣ）他、ザ・ジャーナル・オブ・ヨーロピアン・メ
ディカル争ケミストリイ（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、
）、２２．３３（Ｉ９８７）により記されている方法４
こ従い製造できた。それは融点２２０℃を有していた。

実施例５２ 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルムア
ミド（５０ｃｃ）およびテトラヒドロフラン（５０ｃｃ
）の混合物中の２−（３−クロロプロピル）ナツト［１
，８−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド（７
ｇ）、炭酸水素ナトリウム（４，２ｇ）および４−（５
−ヒドロキシ−３−インドリル）−１，２，３，６−チ
トラヒドロピリジン（５，３ｇ）から出発した。混合物
を５時間にわたり沸点に加熱し、次に約２０℃の温度に
冷却した。撹拌をこの温度において７時間続けた。水（
ｌｏＯｃｃ）からの結晶化および次の沸騰しているアセ
トン−エタノール混合物（５０−５０容量Ｘ８０ｃｃ）
からの再結晶化による精製後に、２−（３−［４−（５
−ヒドロキシ−３−インドリル）−１，２，３，６−テ
トラヒドロ−１−゛ピリジル］プロピル）す７ト［１，
８−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド（５，
１ｇ）、融点２１４℃、が得られた。

４−（５−ヒドロキシ−３−インドリル）−１゜２．３
．６−チトラヒドロビリジンは、Ｌ、ネデレック（ＮＥ
ＤＥＬＥＣ）他、ザ・ジャーナル・オブ・ヨーロピアン
・メディカル・ケミストリイ（Ｊ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｗ、）、２２．３３（Ｉ９８７）により記されて
いる方法に従い製造できた。それは融点１８５℃を有し
ていた。

実施例５３ 実験は実施例４４中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（２０ｃｃ）中の２−（３−［４−（２−オキソ
−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジノコプロピル）
ナツト［１，８−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオ
キシド（４，６ｇ）、およびテトラヒドロフラン（２０
ｃｃ）中の塩化ベンゾイル（ｌ。

４ｇ）、およびワセリン油中５０％分散液状の水素化ナ
トリウム（０，４８ｇ）から出発した。混合物を約２０
℃の温度において１５時間撹拌した。

フラッシュ−クロマトグラフィーによりシリカカラム上
でアルゴン流の下で中程度の圧力（０，５−１，５バー
ル）において溶離剤としてジクロロメタン−メタノール
の（９０−１０容量）混合物を用いて精製し、そして沸
騰しているアセトン／エタノール（９０−１０容量）混
合物（６０ｃｃ）から再結晶化させた後に、２−（３−
［４−（３−ベンゾイル−２−オキソベンズイミダゾリ
ニル）ピペリジノコプロピル）ナツト［１，８−ｃｄｌ
イソチアゾール　１．１−ジオキシド（２，９ｇ）、融
点１３３℃、が得られた。

実施例５４ 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルムア
ミド（８０ｃｃ）およびテトラヒドロフラン（５０ｃｃ
）の混合物中の２−（３−クロロプロピル）ナツト［１
，８−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド（２
，８ｇ）、４−ヒドロキシ−４−（４−ブロモフェニル
）−ピペリジン（２，４ｇ）および炭酸水素ナトリウム
（０，９４ｇ）から出発した。

混合物を５時間にわたり約１００℃の温度に加熱し、次
に約２０℃の温度に冷却した。撹拌をこの温度において
１５時間続けた。フラッシュ−クロマトグラフィーによ
りシリカカラム上でアＪレゴン流の下で中程度の圧力（
０，５−１，５バール）において溶離剤としてジクロロ
メタンおよびメタノールの（９５−５容量）混合物を用
いて精製し、そして沸騰している酢酸エチル（５０ｃｃ
）から再結晶化させた後に、２−（３−［４−（４−ブ
ロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジノ］プロピル
）ナツト［１，８−ｃｄ］インチアゾール　１．１−ジ
オキシド（Ｉ，５ｇ）、融点１１０℃、が塩酸塩の形状
で得られた。

４−ヒドロキシ−４−（４−ブロモフェニル）−ピペリ
ジンは米国特許３，５７５．９９０により記されている
方法に従い製造できた。

実施例５５ ２−（３−［４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロ
キシピペリジノ］プロピル１ナツト［１，８−ｃｄ］イ
ソチアゾール　１．１−ジオキシド（３，７ｇ）、１２
Ｎ塩醜（２５ｃｃ）および酢酸（５０ｃｃ）の混合物を
撹拌下で１６時間にわたり還流させた。溶液を次に６０
℃において減圧下（０，５ｍｍＨｇ：０．７ｋＰａ）で
濃縮乾固した。粗製反応生成物を水（２５ｃｃ）中に再
溶解させ、そして炭酸水素ナトリウムを用いてｐＨ７に
中和した。この水相をジクロロメタン（３Ｘ５０ｃｃ）
で抽出し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥すると、褐色
の油が生成し、それを７ラツシユークロマトグラフイー
によりシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力
（０，５−１，５パール）において溶離剤としてジクロ
ロメタンおよびメタノールの（９８−２容量）混合物を
用いて精製した。沸騰しているエタノール（３０ｃｃ）
から再結晶化させた後に、２−（３−［４−（４−ブロ
モフェニル’）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−
ピリジル］プロピル）ナツト［１゜８−ｃｄ］イソチア
ゾール　１．１−ジオキシド（Ｉ゜５ｇ）、融点１０５
℃、が得られた。

実施例５６ トルエン（２８０ｃｃ）中の２−（３−ブロモ−２−ヒ
ドロキシプロピル）す７）［１，８−ｃｄｌイソチアゾ
ール　１．１−ジオキシド（２６，８ｇ）、トリエチル
アミン（ｌｉｃｃ）および４−（４−フルオロフェニル
）ピペラジン（Ｉ４，１ｇ）を８時間にわたり沸点に加
熱した。混合物を次に約２０℃の温度に冷却し、そして
撹拌をこの温度において１５時間続けた。生成した沈澱
を濾過により分離し、そしてトルエン（２Ｘ５０ｃｃ）
で洗浄した。

濾液を４０℃において減圧下（２０ｍｍＨｇ　：　２−
７ｋＰａ）で蒸発乾固した。得られた残渣をクロマトグ
ラフィーによりシリカカラム上で溶離剤として酢酸エチ
ルを用いて精製し、そして沸騰しているアセトニトリル
（Ｉ２０ｃｃ）から再結晶化させた。２−（３−［４−
（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル】−２−
ヒドロキシプロピル）す７）［１，８−ｃｄｌイソチア
ゾール　１．１−ジオキシド（Ｉ６，２ｇ）、融点１３
０℃、が得られた。

２−（３−ブロモ−２−ヒドロキシプロピル）ナフト［
１，８−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシドは
下記の方法で製造できた：ナフト［ｌ、８−ｃｄｌイソ
チアゾール　１．１−ジオキシド（４１ｇ）のジメチル
ホルムアミド（ｌｏｏｏｃｃ）中溶液を２時間にわたり
アルゴン流の下で、２０〜３５℃の間の温度に保ちなが
ら、ワセリン油中５０％懸濁液状の水素化ナトリウム（
９，６ｇ）のジメチルホルムアミド（Ｉ００ｃｃ）中溶
液に加えた。

反応媒体を約２０℃の温度において３０分間撹拌し、次
にジメチルホルムアミド（５００ｃｃ）中の１．３−ジ
ブロモ−２−ヒドロキシプロパン（２０゜５ｃｃ）を１
０分間にわたり加えた。撹拌を約２０℃の温度において
１５時間にわたり続けた。反応混合物を７０℃において
減圧下（０，５ｍｍＨｇ：０．７ｋＰａ）で濃縮乾固し
た。残渣をクロマトグラフィーによりシリカカラム上で
アルゴン流の下で溶離剤としてジクロロメタンおよびメ
タノールの（９５−５容量）混合物を用いて精製した。

２（３−ブロモ−２−ヒドロキシプロピル）ナツト［１
，８−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド（６
２，１ｇ）が緑色の油状で得られ、それを粗製状態で次
の合成で使用した。

実施例５７ ２−（３−［４−（４−フルオロフェニル）−１ピペラ
ジニル］−２−ヒドロキシプロピル）ナフト［１，８−
ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド（４，４ｇ
）のジメチルホルムアミド（５０ｃｃ）中溶液を、３０
分間にわたりアルゴン流の下で、２０〜３０℃の間の温
度を保ちながら、ワセリン油中５０％分散液状の水素化
ナトリウム（０，５３ｇ）およびジメチルホルムアミド
（Ｉ０ｃｃ）の混合物中に注入した。反応媒体を約２０
℃の温度において１時間撹拌し、そして次にヨウ化メチ
ル（０，７ｃｃ）を１０分間にわたり加えた。撹拌を約
２０°Ｃの温度において１５時間続けた。混合物を蒸留
水（２００ｃｃ）中に再溶解させ、有機相をジクロロメ
タン（４Ｘ１００ｃｃ）で抽出し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し、そして４０℃において減圧下（
２０ｍｍＨｇ　：　２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残
渣をフラッシュ−クロマトグラフィーによりシリカカラ
ム上でアルゴン流の下で中程度の圧力（０，５−１，５
バール）において溶離剤として酢酸エチルを用いて精製
し、そして沸騰しているアセトニトリル（ｌｏｃｃ）か
ら再結晶化サセた。２−（３−［４−（４−フルオロフ
ェニル）−１−ピペリジニル］−２−メトキシプロピル
）す７）［１，８−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジ
オキシド（２，１ｇ）、融点１２８°Ｃ１が得られた。

実施例５８ トルエン（５０ｃｃ）中の２−（２−ブロモ−３−［４
−（４〜フルオロフエニル）−１−ピペリジニル】−プ
ロピル）ナツト［１，８−ｃｄｌイソチアゾール　１．
１−ジオキシド（４，２ｇ）およびジメチルアミン（０
，５ｃｃ）を約０°Ｃの温度に冷却されている２５０ｃ
ｃのボンベ装置中に加えた。混合物を撹拌し、そして８
時間にわたり１２０°ｃ付近の温度に加熱し、次に約２
０℃の温度に冷却した。撹拌をこの温度において１５時
間続け、次に反応混合物を４０℃において減圧下（２０
ｍｍＨｇ　：　２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残存油
をフラッシュ−クロマトグラフィーによりシリカカラム
上でアルゴン流の下で中程度の圧力（０，５−１，５バ
ール）において溶離剤として酢酸エチルヲ用いて精製し
た。沸騰しているアセトニトリル（Ｉ５ＣＣ）から再結
晶化させた後に、２−＋２−ジメチルアミノ−３−［４
−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジニル］−プ
ロピル）ナツト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール　１，
１−ジオキシド（Ｉ，９ｇ）、融点１１８℃、が得られ
た。

２−（２−ブロモ−３−［４−（４−フルオロフェニル
）−１−ピペリジニル】−プロピル）ナフト［ｌ。

８−ｃｄ］イソチアゾール　１．１−ジオキシドは下記
の方法で製造できた：＝臭化燐（ｌｃｃ）をトルエン（
Ｉ５０ｃｃ）中の２−（３−［４−（４−フルオロフェ
ニル）−１−ピペリジニル］−２−ヒドロキシプロピル
）ナフトＮ、８−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオ
キシド（Ｉ１，５ｇ）に注入した。

混合物を４時間にわたり沸点に加熱し、次に約２０℃の
温度に冷却した。反応混合物を蒸留水（３００ｃｃ）中
に再溶解させ、モしてＮ苛性ソーダ（２０ｃｃ）を用い
てｐＨ１１にアルカリ性とした。

有機相をジクロロメタン（４Ｘ３００ｃｃ）で抽出し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして４０
℃において減圧下（２０ｍｍＨｇ　：　２゜７ｋＰａ）
で濃縮乾固した。残存油をフラッシュ−クロマトグラフ
ィーによりシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の
圧力（０，５−１，５バール）において溶離剤として酢
最エチルを用いて精製した。２−（２−ブロモー３−［
４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジニル］プ
ロピル）ナツト［１，８−ｃｄｌイソチアゾール　１．
１−ジオキシド（５，７ｇ）、融点１０２℃、が得られ
た。

実施例５９ 実験は実施例５６中の如く行われたが、トルエン（Ｉ３
０ｃｃ）中の２−（３−クロロ−２−メチルプロピル）
ナツト［１，８−ｃｄｌイソチアゾール１．１−ジオキ
シド（Ｉ０，４ｇ）、トリエチルアミン（５，１ｃｃ）
、ヨウ化ナトリウム（５，４ｇ）および４−（４−フル
オロフェニル）ピペラジン（６゜５ｇ）から出発した。

混合物を１６時間にわたり沸点に加熱し、次に約２０℃
の温度に冷却した。

フラッシュ−クロマトグラフィーによりシリカカラム上
でアルゴン流の下で中程度の圧力（０，５−１，５バー
ル）において溶離剤として酢酸エチルを用いて精製し、
そして沸騰しているアセトニトリル（２０ｃｃ）から再
結晶化させた後に、２−（３−［４−（４−フルオロフ
ェニル）−１−ピペラジニル］−２−メチルグロビル）
ナフト［１，８−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオ
キシド（３，１ｇ）、融点１３３°Ｃ１が得られた。

２−（３−クロロ−２−メチルプロピル）ナフト［１，
８−Ｃｄ１イソチアゾール　１．１−ジオキシドは下記
の方法で製造できた：実験は２−（３−ブロモ−２−ヒ
ドロキシプロピル）すｙ　）　Ｅｌ　、８゜−ｃｄｌイ
ソチアゾール　１．１−ジオキシドの製造用の実施例５
６中の如く行われたが、ジメチルホルムアミド（Ｉ２５
ｃｃ）中のナフト［１，８−ｃｄ］インチアゾール　１
．１−ジオキシド（Ｉ０，３ｇ）、ワセリン油中５０％
分散液状の水素化ナトリウム（２，４ｇ）、およびｌ−
ブロモ−３−クロロ−２−メチルプロパン（５，９ｃｃ
）から出発した。フラッシュ−クロマトグラフィーによ
りシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力（０
゜５−１．５バール）において溶離剤としてジクロロメ
タンおよびシクロヘキサンの（８０−２０容量）混合物
を用いて精製した後に、２−（３−クロロ−２−メチル
プロピル）ナツト［１，８−ｃｄｌイソチアゾール　１
．１−ジオキシド（Ｉ０，４ｇ）が緑色の油状で得られ
、それを粗製状態で次の合成で使用した。

実施例６０ ナツト［１，８−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオ
キシド（３，２５ｇ）のジメチルホルムアミド（５０ｃ
ｃ）中溶液を、３０分間にわたりアルゴン流の下で、ワ
セリン油中５０％分散液状の水素化ナトリウム（０，７
６ｇ）およびジメチルホルムアミド（ｌｏｃｃ）の混合
物中に注入した。反応媒体を２時間にわたり約２０℃の
温度において撹拌し、次にジメチルホルムアミド（Ｉ０
０ｃｃ）中の１−（４−ブロモ−２−ブチル）−４−（
４−フルオロフェニル）ピペラジン（５ｇ）を１０分間
にわたり加えた。反応混合物を２０℃近くの温度におい
て１５時間撹拌し、次に４０℃において減圧下（２０ｍ
ｍＨｇ　：　２．７ｋＰａ）で濃縮乾固シタ。残存油を
フラッシュ−クロマトグラフィーによりシリカカラム上
でアルゴン流の下で中程度の圧力（０゜１−１．５バー
ル）において溶離剤としてジクロロメタンおよび酢酸エ
チルの（８０−２０容量）混合物を用いて精製した。沸
騰しているアセトニトリル（Ｉ３ｃｃ）からの再結晶化
後に、２−　（３−［４−（４−フルオロフェニル）−
１−ピペラジニルＪブチル）ナツト［１，８−ｃｄｌイ
ソチアゾール　ｌ。

ｌ−ジオキシド（Ｉ，８ｇ）、１２２℃、が得られｔこ
　。

１−（４−ブロモ−２−ブチル）−４−（４−フルオロ
フェニル）ピペラジンは下記の方法で製造できた：三臭
化燐（Ｉ，６ｃｃ）を１−（４−ヒドロキシ−２−ブチ
ル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（Ｉ２
゜７ｇ）のトルエン（２００ｃｃ）中溶液に注入した。

混合物を１時間にわたり約６０°Ｃの温度に加熱し、次
に２０℃近くの温度に冷却した。反応混合物を蒸留水（
２００ｃｃ）中に再溶解させ、モしてＮ苛性ソーダ（３
０ｃｃ）を用いてｐＨ１ｌにアルカリ性とした。有機相
をジクロロメタン（２Ｘ１００ｃｃ）で抽出し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして４０℃にお
いて減圧下（２０ｍｍＨｇ　：　２．７ｋＰａ）で濃縮
乾固した。残存油をフラッシュ−クロマトグラフィーに
よりシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力（
０，５−１，５バール）において溶離剤として酢酸エチ
ルおよびメタノールの（５〇−５０容量）混合物を用い
て精製した。１−（４−ブロモ−２−ブチル’）−４−
（４−フルオロフェニル）ピペラジン（５ｇ）が薄黄色
の油状で得られ、それを粗製状態で次の合成で使用した
。

１−（４−ヒドロキシ−２−ブチル）−４−（４−フル
オロフェニル）ピペラジンは下記の方法で製造できた：
トルエン（８００ｃｃ）中の３−プロモーブタノール（
２９ｇ）、）リエチルアミン（２６，６ｃｃ）および４
−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（３４ｇ）を８
時間にわたり沸点に加熱した。混合物を次に約２０℃の
温度に冷却し、そして撹拌をこの温度において１５時間
続けた。生成した沈澱を濾過により分離し、そしてトル
エン（２Ｘ５０ｃｃ）で洗浄した。濾液を蒸留水（４０
０ｃｃ）中に再溶解させ、有機相を傾斜させ、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、そして４０℃において減圧下
（２０ｍｍＨｇ　：　２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。

残存油をフラッシュ−クロマトグラフィーによりシリカ
カラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力（０，５−１
，５バール）において溶離剤として酢酸エチルを用いて
そして次に酢酸エチルおよびメタノールの（９５−５容
量）混合物を用いて精製した。１−（４−ヒドロキシ−
２−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ン（Ｉ２，７ｇ）が黄色の油状で得られ、それを粗製状
態で次の合成で使用した。

３−プロモーブタノールは、Ｄ、Ａ、バラヴアンディッ
シュヴイリ（ＰＡＬＡＶＡＮＤＩＳＨＶＩＬＩ）他、ケ
ミカル・アブストラクツ（Ｃｈｅｍ、　Ａｂｓｔ、）、
７０１１０６０８９により記されている方法に従い製造
できた。

実施例６１ 実験は実施例５６中の如く行われたが、トルエン（２０
０ｃｃ）中の２−（４−ブロモ−２−ブチル）ナツト［
１，８−ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシド（
５，２ｇ）、トリエチルアミン（２，１ＣＣ）および４
−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（２，８ｇ）か
ら出発した。混合物を８時間にわたり沸点に加熱し、そ
して次に約２０℃の温度に冷却した。フラッシュ−クロ
マトグラフィーによりシリカカラム上でアルゴン流の下
で中程度の圧力（０，５−１，５バール）において溶離
剤としてジクロロメタンおよび酢酸エチルの（９０−１
゜容量）混合物を用いて精製し、酸化イソプロピル（３
０ｃｃ）から結晶化し、そして沸騰しているアセトニト
リル（Ｉ０ｃｃ）から再結晶化させた後に、２−（４−
［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］
−２−ブチル）ナツト［１，８−ｃｄｌイソチアゾール
　１．１−ジオキシド（Ｉ，２ｇ）、１１６℃、が得ら
れた。

２−（４−ブロモ−２−ブチル）す７）［１，８−ｃａ
ｌイソチアゾール　１．１−ジオキシドは下記の方法で
製造できた二三臭化燐（Ｉ，８ｃｃ）を２−（４−ヒド
ロキシ−２−ブチル）ナツト［１，８−ｃｄｌイソチア
ゾール　１．１−ジオキシド（Ｉ６゜Ｉｇ）のトルエン
（２５０ｃｃ）中溶液に注入した。

混合物を２時間にわたり約６０°Ｃの温度に加熱し、次
に２０℃近くの温度に冷却した。反応混合物を蒸留水（
２００ｃｃ）中に再溶解させ、有機相をトルエン（３Ｘ
５０ｃｃ）で抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濾過し、そして４０℃において減圧下（２０ｍｍＨｇ
　：　２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。２−（４−ブロ
モ−２−ブチル）ナツト［１，８−ｃｄｌイソチアゾー
ル　１．１−ジオキシド（５，２ｇ）が褐色の油状で得
られ、それを粗製状態で次の合成で使用した。

２−（４−ヒドロキシ−２−ブチル）す７）［１゜８−
ｃｄｌイソチアゾール　１．１−ジオキシドは下記の方
法で製造できた：実験は２−（３−ブロモ−２−ヒドロ
キシプロピル）ナツト［１，８−ｃｄ〕イソチアゾール
　１．１−ジオキシドの製造用の実施例５６中の如く行
われたが、ジメチルホルムアミド（３５０ｃｃ）中のナ
ツト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール　１．１−ジオキ
シド（４９，６ｇ）、ワセリン油中５０％分散液状の水
素化ナトリウム（Ｉ１，６ｇ）、および２−ブロモブタ
ノール（３７、Ｉｇ）から出発した。フラッシュ−クロ
マトグラフィーによりシリカカラム上でアルゴン流の下
で中程度の圧力（０，５−１，５バール）において溶離
剤としてジクロロメタンおよび酢酸エチルの（５０−５
０容量）混合物を用いて精製した後に、２−（４−ヒド
ロキシ−２−ブチル）ナツト［１，８−ｃａ１インチア
ゾール　１．１−ジオキシド（Ｉ６゜Ｉｇ）が褐色の油
状で得られ、それを粗製状態で次の合成で使用した。

本発明の薬学的組成物は、純粋な状態の或いは例えば担
体もしくはコーティングの如く不活性であってもまたは
生理学的に活性であってもよい他の薬学的に相容性のあ
る生成物と組み合わされた組成物の形状の、遊離形また
は薬学的に許容可能な酸との付加塩形の式（Ｉ）の化合
物から構成されている。本発明に従う薬品は、経口的に
、非経口的に、直腸に、または局所的に使用できる。

経口的投与用の固体組成物としては、錠剤、丸薬、粉剤
（ゼラチンカプセル、サシェ）または粒剤を使用できる
。これらの組成物中では、本発明に従う活性成分を１種
以上の不活性希釈剤、例えば澱粉、セルロース、蔗糖、
乳糖またはシリカ、とアルゴン流の下で混合する。これ
らの組成物は希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マ
グネシウムもしくは滑石の如き１種以上の潤滑剤、着色
剤、コーティング（砂糖−コーティングされた丸薬）ま
たはワニス、も含有できる。

経口的投与用の液体組成物としては、例えば水、エタノ
ール、グリセロール、植物性油類またはパラフィン油の
如き不活性希釈剤を含有している薬学的に許容可能な溶
液、懸濁液、乳化液、シロップおよびエリキシルを使用
できる。これらの組成物は希釈剤以外の物質、例えば湿
潤剤、甘味剤、濃化剤、香料または安定化用生成物、も
含有できる。

非経口的投与用の殺菌性組成物は好適には、水性のまた
は非−水性の、溶液、懸濁液または乳化液であることが
できる。水、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、植物性油、特にオリーブ油、注射用有機エステ
ル類、例えばオレイン酸エチル、または他の適当な有機
溶媒類を溶媒または賦形薬として使用することもできる
。これらの組成物は佐薬、特に湿潤剤、等張剤、乳化剤
、分散剤および安定剤、も含有できる。殺菌は数種の方
法で実施でき、例えば無菌濾過により、組成物中への殺
菌剤の添加により、照射により、または加熱により実施
できる。殺菌性組成物は殺菌性の固体組成物の形状で製
造することもでき、それを使用時に殺菌性の水または他
の殺菌性の注射用媒体中に溶解させることができる。

直腸投与用の組成物は、活性成分の他に例えばココアバ
ター、半合成グリセリ類ドまたはポリエチレングリコー
ル類の如き賦形薬を含有している生薬または直腸用カプ
セルである。

局所的投与用の組成物は、例えばクリーム、軟膏、ロー
シコン、点眼剤、含轍剤、鼻用滴下剤またはエーロゾル
であることができる。

人間の治療においては、本発明に従う化合物類はセロト
ニンが関係する病気、特に中枢神経系および心臓血管系
の病気、並びに胃腸障害の治療用に有用である。それら
は特に、不安症、睡眠問題、奮病、精神病、並びに特に
精神分裂症、片頭痛、喘息、高血圧および尊麻疹の治療
用に、鎮痛剤として、並びに血小板凝集抑制剤として、
有用である。

投与量は、希望する効果、治療期間および使用する投与
方法に依存している。それらは一般的に、成人の場合、
経口的投与では１日当たりＩＯ〜３００ｍｇであり、１
回の投与量は２〜１００ｍｇの活性物質である。

一般的には、医師が治療する患者の年令、体重および他
の要素を考慮して最適な薬の量を決めるであろう。

下記の実施例は本発明に従う薬学的組成物を説明するも
のである。

実施例Ａ 一般的な技術に従い、下記の組成を有する５０ｍｇの活
性成分を含有している軟質カプセルを製造した： セルロース　　　　　　　　　　　　　　　１８ｍｇ乳
糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　５５ｍｇコロ
イド状シリカ、アルゴン流の下１ｍｇナトリウムカルボ
キシメチル澱粉　　　　　１０ｍｇ滑石　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１０ｍｇステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　　　　１ｍｇ実施例Ｂ 一般的な技術に従い、下記の組成を有する５０ｍｇの活
性成分を含有している錠剤を製造した：乳糖　　　　　
　　　　　　　　　　　　１０４ｍｇセルロース　　　
　　　　　　　　　　　　４０ｍｇポリビドン　　　　
　　　　　　　　　　　１０ｍｇナトリウムカルボキシ
メチル澱粉　　　　２２ｍｇ滑石　　　　　　　　　　
　　　　　　　１０ｍｇステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　　２ｍｇコロイド状シリカ、アルゴン流の下
　　　　２ｍｇヒドロキシメチルセルロース、グリセリ
ンおよび酸化チタンの（７２−３，５−２４，５）混合
物４５ｍｇにコーティング加工した １錠にするのに充分な量 実施例Ｃ 一般的な技術に従い、下記の組成を有する１０ｍｇの活
性成分を含有している注射用溶液を製造した： 安息香酸　　　　　　　　　　　　　　　　８０ｍｇベ
ンジルアルコール　　　　　　　　　０．０６ｃｃ安息
香酸ナトリウム　　　　　　　　　　　８０ｍｇ９５％
エタノール　　　　　　　　　　　　　０．４ｃｃ水酸
化ナトリウム　　　　　　　　　　　　２４ｍｇプロピ
レングリコール　　　　　　　　　ｌ　、６ｃｃ水　　
　　　　　　　　４ｃｃにするのに充分な量水発明の主
なる特徴および態様は以下のとおりである。

■０式： 〔式中、 Ｒ１は、 ・（ａ）フェニル基、 （ｂ）ハロゲン原子または アルキル、ヒドロキシもしくはアルコキシ基により置換
されたフェニル基、（ｃ）３−インドリル基、（ｄ）窒
素原子上でアルキルもしくはアルキルカルボニル基によ
りおよび／または５−位置で塩素もしくは弗素原子によ
り置換された３−インドリル基、または（ｅ）３−（５
−ヒドロキシインドリル）基により４−位置で置換され
たｌ　、２．３．６−テトラヒドロｌ−ピリジル基、 ・（ａ）フェニル基、（ｂ）アルコキシ、アルキル、ヒ
ドロキシ、ニトロもしくはアミノ基によりまたはハロゲ
ン原子により置換されたフェニル基、（ｃＮ、２−ベン
ズイソチアシリ−３−イル基、（ｄ）１．２−ベンズイ
ソオキサシリ−３−イル基、または（ｅ）２−ピリジル
基により４−位置で置換されたｌ−ピペラジニル基、 ・（ａ）フェニル基、（ｂ）ハロゲン原子またはヒドロ
キシ、アルキルもしくはアルコキシ基により置換された
フェニル基、（Ｃ）２個のフェニル基、（ｄ）ビス（４
−フルオロ７ヱニル）メチレン基、（ｅ）４−フルオロ
ベンゾイル基、（ｆ）２−オキソ−ベンズイミダゾリニ
ル基、（ｇ）３−位置でアルキルカルボニルまたはベン
ゾイル基により置換された２−オキソ−ベンズイミダゾ
リニル基、（ｈ）ヒドロキシ基および任意にアルキル、
アルコキシもしくはヒドロキシ基またはハロゲン原子に
より置換されていてもよいフェニル基、（ｉ）３−イン
ドリル基、（ｊ）窒素原子上でアルキルもしくはアルキ
ルカルボニル ５−位置で塩素もしくは弗素原子により置換された３−
インドリル基、または（ｋ）３−（５−ヒドロキシイン
ドリル）基により４−位置で置換されたピペリジノ基 を表わし、 ・Ｒ２８よびＲ１が同一であり水素もしくはハロゲン原
子を表わしそしてＲ４が水素原子を表わすか、または ・Ｒ２およびＲ１が水素原子を表わしそしてＲ３がハロ
ゲンπ子もしくはアセチルアミノ基を表わすか、または −Ｒ２およびＲ３が水素原子を表わしそしてＲ４がハロ
ゲン原子を表わし、しかも Ｒ６が−ＣＨ＝基を表わすか、或いは Ｒ３、Ｒ１およびＲ４が水素原子を表わし、しかもＲ６
が窒素原子を表わし、 Ｒ，は炭素数が２〜４のアルキレン鎖、或いはアルキル
基によりｌ−もしくは３−位置でまたはアルキル、アル
コキシ、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、
モルホリノもしくはチオモルホリノ基により２−位置で
置換されたプロピレン鎖を表わし、 但し条件として、Ｒ，がジアルキルアミノ、ピペリジノ
、モルホリノもしくはチオモルホリノ基により２−位置
で置換されたプロピレン基を表わす時には、Ｒ８はヒド
ロキシ基を含有している基であることはできず、そして
アルキルおよびアルコキシ基並びにアルキルおよびアル
コキシ部分は直鎖もしくは分校鎖中に１〜４個の炭素原
子を含有していることを理解すべきである〕 の化合物、およびそれの無機または有機酸類との塩類。

２、ハロゲン原子が塩素または臭素原子である、上記ｌ
の化合物。

３、Ｒ１がハロフェニル基、フェニル基、または窒素原
子上でアルキルもしくはアルキルカルボニル基により置
換された３−インドリル基により４−位置で置換された
１、２，３．６−テトラヒドロ−１−ピリジル基；２−
ピリジル基、１．２−ベンズイソチアシリ−３−ル基、
またはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノもしくはアル
キル基により置換されたフェニル基により４−位置で置
換された！−ピペラジニル基：或いはフェニル基または
Ｎ−アルキル−３−インドリル基により４−位置で置換
されたピペリジノ基を表わす、上記１の化合物。

４、Ｒ８がジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ
もしくはチオモルホリノ基により２−位置で置換された
プロピレン基を表わし、およヒ／マタはＲ８が４−アミ
ノフェニル−１−ピペラジニル基を表わすもの以外の、
上記ｌの式（Ｉ）の化合物の製造方法において、 式： ［式中、 Ｈａｔはハロゲン原子を表わし、モしてＲ６がジアルキ
ルアミノ、ピペリジノ、モルホリノもしくはチオモルホ
リノ基を表わせないこと以外は、Ｒ３、Ｒ１、ＲいＲ５
およびＲ６は上記ｌ中と同じ意味を有する１ のハロゲン化された誘導体を、式： ％式％（） １式中、 Ｒ３はそれが４−アミノフェニル−１−ピペラジニル基
であり得ないこと以外は上記ｌ中と同じ意味を有する］ の誘導体と反応させ、生成物を単離し、そして任意に無
機もしくは有機酸を用いて塩に転化させることからなる
方法。

５、Ｒ，が４〜アミノフェニル−■−ピペラジニル基で
あるもの以外の、 Ｒ８が−ＣＨ−基を表わし、しかもＲ２、Ｒ１およびＲ
４が水素原子を表わすか、またはＲ３およびＲ６が水素
原子を表わしモしてＲ３がハロゲン原子を表わすか、ま
たはＲ８およびＲ３が水素原子を表わしモしてＲ４がハ
ロゲン原子を表わすか、またはＲ２およびＲ３がハロゲ
ン原子を表わしモしてＲ４が水素原子を表わすか、或い
は Ｒ，が窒素原子を表わし、しがもＲ３、Ｒ３およびＲ４
が水素原子を表わし、 Ｒ，がアルキレン（２−４Ｃ）基または２−位置でヒド
ロキシ、アルキルもしくはアルコキシにより置換された
プロピレン基を表わす上記ｌの式（Ｉ）の化合物の製造
方法において、 式： １式中、 Ｒ３、Ｒ１、Ｒ，およびＲ６は上記の意味を有する１ の化合物を、式： ％式％（） ［式中、 Ｒ６およびＲ３は上記と同じ意味を有し、そして Ｈａｌはハロゲン原子を表わす］ の誘導体と反応させ、生成物を単離し、そして任意に無
機もしくは有機酸を用いて塩に転化させることからなる
方法。

６、Ｒ３が３−インドリル基または５−位置でヒドロキ
シもしくはヒドロキシフェニル基により置換された３−
インドリル基により４−位置で置換された１、２．３．
６−テトラヒドロ−１−ピリジル基ニアミノもしくはヒ
ドロキシフェニル基により４−位置で置換されたｌ−ピ
ペラジニル基；或いは２−オキソ−ベンズイミダゾリニ
ル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシ基および任意にヒ
ドロキシにより置換されていてもよいフェニル基、また
は任意に５−位置でヒドロキシ基により置換されていて
もよい３−インドリル基により４−位置で置換されたピ
ペリジニル基を表わすもの以外の、Ｒ６がアルコキシ基
により２−位置で置換されたプロピレン基を表わす上記
ｌの化合物の製造方法において、 Ｒ６がヒドロキシ基により２−位置で置換されたプロピ
レン基を表わす対応する式（Ｉ）の化合物をアルキル化
し、生成物を単離し、そして任意に無機もしくは有機酸
を用いて塩に転化させることからなる方法。

７、Ｒ６がジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ
またはチオモルホリノ基により２−位置で置換されたプ
ロピレン基を表わす上記ｌの式（Ｉ）の化合物の製造方
法において、 式： ピレン基を表わす上記１の式（Ｉ）の化合物の製造方法
において、 式： ［式中、 Ｒ３、Ｒ２、Ｒ１、Ｒ４およびＲ，が上記ｌ中と同じ意
味を有する１ の誘導体を、式： ％式％（） ［式中、 Ｒ８はジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノまた
はチオモルホリノ基を表わす］の誘導体と反応させ、生
成物を単離し、そして任意に無機もしくは有機酸を用い
て塩に転化させることからなる方法。

８、Ｒ３がアセチルアミノ基を表わし、および／または
Ｒ１がヒドロキシ基を含有している置換基を表わすもの
以外の、 Ｒ６がメチル基により３−位置で置換されたプロ［式中
、 Ｒ１がアセチルアミノ基でないということ以外は、Ｒ２
、Ｒ３、Ｒ４およびＲ，は上記ｌ中と同じ意味を有する
］ の誘導体を、式： ％式％） ［式中、 Ｒ３は上記ｌ中と同じ意味を有するが、但しヒドロキシ
基を含有していない］ の誘導体と反応させ、生成物を単離し、そして任意に無
機もしくは有機酸を用いて塩に転化させることからなる
方法。

９、Ｒ６がヒドロキシ基により２−位置で置換されたプ
ロピレン基を表わすもの以外の、 Ｒ１が窒素原子上でアルキルもしくはアルキルカルボニ
ル基により置換された３−インドリル基により４−位置
で置換された１、２．３．６−テトラヒドロ−１−ピリ
ジル基；或いは３−位置でアルキルカルボニルもしくは
ベンゾイル基により置換された２−オキソ−１−ベンズ
イミダゾリニル基または窒素原子上でアルキルもしくは
アルキルカルボニル基により置換された３−インドリル
基により４−位置で置換されたピペリジノ基を表わす上
記ｌの式（Ｉ）の化合物の製造方法において、式： ％式％（） ［式中、 Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、モしてＲ１はアルキル
、アルキルカルボニルまたはベンゾイル基を表わす］ の誘導体を、Ｒ１が３−インドリル基により４−位置で
置換された１、２，３．６−テトラヒドロ−１−ピリジ
ル基、または２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル基
もしくは３−インドリル基により４−位置で置換された
ピペリジノ基を表わす対応する式（Ｉ）の誘導体と反応
させ、生成物を単離し、そして任意に無機もしくは有機
酸を用いて塩に転化させることからなる方法。

１０、Ｒ＋がハロフェニル基により４−位置で置換され
たｌ　、２．３．６−テトラヒドロ−ｌ−ピリジル基を
表わす上記ｌの式（Ｉ）の化合物の製造方法において、 Ｒ，がヒドロキシ基によりおよびハロゲン原子で置換さ
れたフェニル基により４−位置で置換された１、２．３
．６−テトラヒドロ−１−ピリジル基を表わす対応する
式（Ｉ）の化合物を脱水し、生成物を単離し、そして任
意に無機もしくは有機酸を用いて塩に転化させることか
らなる方法。

１１、Ｒ１が４−アミノフェニル−１−ピペラジニル基
を表わす上記ｌの式（Ｉ）の化合物の製造方法において
、 Ｒ１が４−ニトロフェニル−！−ピペラジニル基を表わ
す対応する式（Ｉ）の化合物を還元し、生成物を単離し
、そして任意に無機もしくは有機酸を用いて塩に転化さ
せることからなる方法。

１２、活性成分としての少なくとも１種の上記ｌの化合
物またはそれの薬学的に許容可能な酸との塩を相容性の
ある薬学的に許容可能な担体まｔ；はコーティングと共
に含有している、薬学的組成物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ＿１は、 ・（ａ）フェニル基、（ｂ）ハロゲン原子またはアルキ
   ル、ヒドロキシもしくはアルコキシ基により置換された
   フェニル基、（ｃ）３−インドリル基、（ｄ）窒素原子
   上でアルキルもしくはアルキルカルボニル基によりおよ
   び／または５−位置で塩素もしくは弗素原子により置換
   された３−インドリル基、または（ｅ）３−（５−ヒド
   ロキシインドリル）基により４−位置で置換された１，
   ２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル基、 ・（ａ）フェニル基、（ｂ）アルコキシ、アルキル、ヒ
   ドロキシ、ニトロもしくはアミノ基によりまたはハロゲ
   ン原子により置換されたフェニル基、（ｃ）１，２−ベ
   ンズイソチアゾリ−３−イル基、（ｄ）１，２−ベンズ
   イソオキサゾリ−３−イル基、または（ｅ）２−ピリジ
   ル基により４−位置で置換された１−ピペラジニル基、 ・（ａ）フェニル基、（ｂ）ハロゲン原子またはヒドロ
   キシ、アルキルもしくはアルコキシ基により置換された
   フェニル基、（ｃ）２個のフェニル基、（ｄ）ビス（４
   −フルオロフェニル）メチレン基、（ｅ）４−フルオロ
   ベンゾイル基、（ｆ）２−オキソ−ベンズイミダゾリニ
   ル基、（ｇ）３−位置でアルキルカルボニルまたはベン
   ゾイル基により置換された２−オキソ−ベンズイミダゾ
   リニル基、（ｈ）ヒドロキシ基および任意にアルキル、
   アルコキシもしくはヒドロキシ基またはハロゲン原子に
   より置換されていてもよいフェニル基、（ｉ）３−イン
   ドリル基、（ｊ）窒素原子上でアルキルもしくはアルキ
   ルカルボニル基によりおよび／または５−位置で塩素も
   しくは弗素原子により置換された３−インドリル基、ま
   たは（ｋ）３−（５−ヒドロキシインドリル）基により
   ４−位置で置換されたピペリジノ基 を表わし、 ・Ｒ＿２およびＲ＿３が同一であり水素もしくはハロゲ
   ン原子を表わしそしてＲ＿４が水素原子を表わすか、ま
   たは ・Ｒ＿２およびＲ＿４が水素原子を表わしそしてＲ＿３
   がハロゲン原子もしくはアセチルアミノ基を表わすか、
   または ・Ｒ＿２およびＲ＿３が水素原子を表わしそしてＲ＿４
   がハロゲン原子を表わし、しかも Ｒ＿５が−ＣＨ＝基を表わすか、或いは Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４が水素原子を表わし、しか
   もＲ＿５が窒素原子を表わし、 Ｒ＿６は炭素数が２〜４のアルキレン鎖、或いはアルキ
   ル基により１−もしくは３−位置でまたはアルキル、ア
   ルコキシ、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ
   、モルホリノもしくはチオモルホリノ基により２−位置
   で置換されたプロピレン鎖を表わし、 但し条件として、Ｒ＿６がジアルキルアミノ、ピペリジ
   ノ、モルホリノもしくはチオモルホリノ基により２−位
   置で置換されたプロピレン基を表わす時には、Ｒ＿１は
   ヒドロキシ基を含有している基であることはできず、そ
   してアルキルおよびアルコキシ基並びにアルキルおよび
   アルコキシ部分は直鎖もしくは分枝鎖中に１〜４個の炭
   素原子を含有していることを理解すべきである］ の化合物、およびそれの無機または有機酸類との塩類。 ２、Ｒ＿６がジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリ
   ノもしくはチオモルホリノ基により２−位置で置換され
   たプロピレン基を表わし、および／またはＲ＿１が４個
   アミノフェニル−１−ピペラジニル基を表わすもの以外
   の、特許請求の範囲第１項に記載の式（ I ）の化合物
   の製造方法において、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、 Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、そして Ｒ＿６がジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノも
   しくはチオモルホリノ基を表わせないこと以外は、Ｒ＿
   ２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５およびＲ＿６は特許請求の
   範囲第１項中と同じ意味を有する］ のハロゲン化された誘導体を、式： Ｈ−Ｒ＿１（III） ［式中、 Ｒ＿１はそれが４−アミノフェニル−１−ピペラジニル
   基であり得ないこと以外は特許請求の範囲第１項中と同
   じ意味を有する］ の誘導体と反応させ、生成物を単離し、そして任意に無
   機もしくは有機酸を用いて塩に転化させることからなる
   方法。 ３、Ｒ＿１が４−アミノフェニル−１−ピペラジニル基
   であるもの以外の、 Ｒ＿５が＝ＣＨ−基を表わし、しかもＲ＿２、Ｒ＿３お
   よびＲ＿４が水素原子を表わすか、またはＲ＿２および
   Ｒ＿４が水素原子を表わしそしてＲ＿３がハロゲン原子
   を表わすか、またはＲ＿２およびＲ＿３が水素原子を表
   わしそしてＲ＿４がハロゲン原子を表わすか、またはＲ
   ＿２およびＲ＿３がハロゲン原子を表わしそしてＲ＿４
   が水素原子を表わすか、或いは Ｒ＿５が窒素原子を表わし、しかもＲ＿２、Ｒ＿３およ
   びＲ＿４が水素原子を表わし、 Ｒ＿６がアルキレン（２−４Ｃ）基または２−位置でヒ
   ドロキシ、アルキルもしくはアルコキシにより置換され
   たプロピレン基を表わす特許請求の範囲第１項に記載の
   式（ I ）の化合物の製造方法において、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、 Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は上記の意味を有
   する］ の化合物を、式： Ｈａｌ−Ｒ＿６−Ｒ＿１（Ｘ） ［式中、 Ｒ＿６およびＲ＿１は上記と同じ意味を有し、そして Ｈａｌはハロゲン原子を表わす］ の誘導体と反応させ、生成物を単離し、そして任意に無
   機もしくは有機酸を用いて塩に転化させることからなる
   方法。 ４、Ｒ＿１が３−インドリル基または５−位置でヒドロ
   キシもしくはヒドロキシフェニル基により置換された３
   −インドリル基により４−位置で置換された１，２，３
   ，６−テトラヒドロ−１−ピリジル基；アミノもしくは
   ヒドロキシフェニル基により４−位置で置換された１−
   ピペラジニル基；或いは２−オキソ−ベンズイミダゾリ
   ニル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシ基及び任意にヒ
   ドロキシにより置換されていてもよいフェニル基、また
   は任意に５−位置でヒドロキシ基により置換されていて
   もよい３−インドリル基により４−位置で置換されたピ
   ペリジノ基を表わすもの以外の、Ｒ＿６がアルコキシ基
   により２−位置で置換されたプロピレン基を表わす特許
   請求の範囲第１項に記載の式（ I ）の化合物の製造方
   法において、 Ｒ＿６がヒドロキシ基により２−位置で置換されたプロ
   ピレン基を表わす対応する式（ I ）の化合物をアルキ
   ル化し、生成物を単離し、そして任意に無機もしくは有
   機酸を用いて塩に転化させることからなる方法。 ５、Ｒ＿６がジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリ
   ノまたはチオモルホリノ基により２−位置で置換された
   プロピレン基を表わす特許請求の範囲第１項に記載の式
   （ I ）の化合物の製造方法において、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） ［式中、 Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５が特許請
   求の範囲第１項中と同じ意味を有する］ の誘導体を、式： Ｈ−Ｒ＿８（ＸII） ［式中、 Ｒ＿８はジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノま
   たはチオモルホリノ基を表わす］ の誘導体と反応させ、生成物を単離し、そして任意に無
   機もしくは有機酸を用いて塩に転化させることからなる
   方法。 ６、Ｒ＿３がアセチルアミノ基を表わし、および／また
   はＲ＿１がヒドロキシ基を含有している置換基を表わす
   もの以外の、 Ｒ＿６がメチル基により３−位置で置換されたプロピレ
   ン基を表わす特許請求の範囲第１項に記載の式（ I ）
   の化合物の製造方法において、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、 Ｒ＿３がアセチルアミノ基でないということ以外は、Ｒ
   ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は特許請求の範囲第
   １項中と同じ意味を有する］ の誘導体を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） ［式中、 Ｒ＿１は特許請求の範囲第１項中と同じ意味を有するが
   、但しヒドロキシ基を含有していない］ の誘導体と反応させ、生成物を単離し、そして任意に無
   機もしくは有機酸を用いて塩に転化させることからなる
   方法。 ７、Ｒ＿６がヒドロキシ基により２−位置で置換された
   プロピレン基を表わすもの以外の、 Ｒ＿１が窒素原子上でアルキルもしくはアルキルカルボ
   ニル基により置換された３−インドリル基により４−位
   置で置換された１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピ
   リジル基；或いは３−位置でアルキルカルボニルもしく
   はベンゾイル基により置換された２−オキソ−１−ベン
   ズイミダゾリニル基または窒素原子上でアルキルもしく
   はアルキルカルボニル基により置換された３−インドリ
   ル基により４−位置で置換されたピペリジノ基を表わす
   特許請求の範囲第１項に記載の式（ I ）の化合物の製
   造方法において、 式： Ｈａｌ−Ｒ＿９（ＸＶ） ［式中、 Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、そして Ｒ＿９はアルキル、アルキルカルボニルまたはベンゾイ
   ル基を表わす］ の誘導体を、Ｒ＿１が３−インドリル基により４−位置
   で置換された１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリ
   ジル基、または２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル
   基もしくは３−インドリル基により４−位置で置換され
   たピペリジノ基を表わす対応する式（ I ）の誘導体と
   反応させ、生成物を単離し、そして任意に無機もしくは
   有機酸を用いて塩に転化させることからなる方法。 ８、Ｒ＿１がハロフェニル基により４−位置で置換され
   た１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル基を表
   わす特許請求の範囲第１項に記載の式（ I ）の化合物
   の製造方法において、 Ｒ＿１がヒドロキシ基によりおよびハロゲン原子で置換
   されたフェニル基により４−位置で置換された１，２，
   ３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル基を表わす対応す
   る式（ I ）の化合物を脱水し、生成物を単離し、そし
   て任意に無機もしくは有機酸を用いて塩に転化させるこ
   とからなる方法。 ９、Ｒ＿１が４−アミノフェニル−１−ピペラジニル基
   を表わす特許請求の範囲第１項に記載の式（ I ）の化
   合物の製造方法において、 Ｒ＿１が４−ニトロフェニル−１−ピペラジニル基を表
   わす対応する式（ I ）の化合物を還元し、生成物を単
   離し、そして任意に無機もしくは有機酸を用いて塩に転
   化させることからなる方法。 １０、活性成分としての少なくとも１種の特許請求の範
   囲第１項に記載の化合物またはそれの薬学的に許容可能
   な酸との塩を相容性のある薬学的に許容可能な担体また
   はコーティングと共に含有している、薬学的組成物。