PT91098B - Processo de preparacao de derivados de (aza)naftalenossultame - Google Patents

Description

presente invento refere-se ao processo de preparação de compostos de fórmula:

na qual

R^ representa . um radical 1,2,5,6-tetra-hidro-l-piridilo substituído na posição 4 por (a) um radical fenilo, (b) um radical fenilo substituído por um átomo de halogéneo ou um radical alquilo, hidroxilo ou alcoxilo, (c) um radical 5-indolilo, (d) um radical 5-indolilo substituído no átomo de azoto por um radical al quilo ou alquilcarbonilo e/ou na posição 5 por um átomo de cio ro ou de flúor ou (e) um radical 5-(5-hidroxi indolilo).

. um radical 1-piperazinilo substituído na posição 4 por (a) um radical fenilo, (b) um radical fenilo substituído por um radical alcoxilo, alquilo, hidroxilo, nitro, amino ou um átomo de halogéneo, (c) um radical l,2-benzo-isotiazol-5-ilo, (d) um radical 1,2-benzo-isoxazol-5-ilo ou (e) um radical 269 449

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-2-piridilo.

. um radical piperidino substituído na posiçSo 4 por (a) um radical fenilo, (b) um radical fenilo substituído por um átomo de halogéneo ou um radical hidroxilo, alquilo ou alcoxilo, (c) dois radicais fenilo, (d) um radical bis(4-fluorofenil)metileno, (e) um radical 4-fluorobenzoilo, (f) um radical 2-oxo-1-benzimidazolinilo, (g) um radical 2-oxo-l-benzimidazolinilo substituído na posiçSo 3 por um radical alquilcarbonilo ou ben zoilo, (h) um radical hidróxilo e um radical fenilo eventualmen te substituído por um radical alquilo, alcoxilo, hidroxilo ou um átomo de halogéneo, (i) um radical 3-indolilo, (j) um radical 3-indolilo substituído no átomo de azoto por um radical alquilo ou alquilcarbonilo e/ou na posiçSo 5 por um átomo de cloro ou de bromo ou (k) um radical 3-(5-hidroxi-indolilo).

podendo:

. Rg ^e R^> idênticos, representar um átomo de hidrogénio ou de halogéneo e R^ representar um átomo de hidrogénio, ou . Rg ^e R4 representar um átomo de hidrogénio e R^ representar um átomo de halogéneo ou um radiacal acetilamino, ou . Rg e R^ representar um átomo de hidrogénio e R^ representar um átomo de halogéneo, e R^ representar um grupo -CH=, ou

Rg, R^ e representam um átomo de hidrogénio e R^ re presenta um átomo de azoto,

Rg representa uma cadeia alquileno contendo 2 a 4 átomos de carbono ou uma cadeia propileno substituída na posiçSo 1 ou 3 por um radical alquilo ou na posiçSo 2 por um radical alquilo, alcoxilo, hidroxilo, dialquilamino, piperidino, morfolino ou tiomorfolino, com a condição de que, quando Rg representa um radical propileno substituído na posiçSo 2 por um radical dial quilamino, piperidino, morfolino ou tiomorfolino, R^ nSo poderá ser um radical contendo um radical hidroxilo, entendendo-se que os radicais alquilo e alcoxilo e as porções alquilo e alco xilo contêm 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada,

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-3bem como dos seus sais com outros ácidos minerais ou orgânicos no qual, quando apropriado >

A - se faz reagir um derivado halogenado de fórmula

(II) com um derivado de fórmula:

H-R-, (III) ou

B - se faz reagir um composto de fórmula:

(IV) com um derivado de fórmula

Hal-R₆-R₁ (X) ou se alquila um composto de fórmula (I) correspondente se faz reagir um derivado de fórmula:

»4 «3

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-4com um derivado de fórmula:

H-Rg (XII) ou

E - se faz reagir um derivado de fórmula:

com um derivado de fórmula

Br-C^-C^-CH-^ (XIII)

CH_X ou

E - se faz reagir um derivado de fórmula:

Hal-Rg (XV) com um derivado de fórmula (I) correspondente ou

G - se desidrata um composto de fórmula (I) correspondente ou

H - se reduz um composto de fórmula (I) correspondente e em seguida se isola o produto e eventualmente se transforma em sal com um ácido mineral ou orgânico.

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-5MEMÓRIA DESCRITIVA presente invento descreve a preparação de derivados de fórmula (I):

dos seus sais e de medicamentos que os contêm.

Na fórmula (I)

- representa . um radical 1,2,3,6-tetra-hidro-l-piridilo substituído em posição 4- por (a) um radical fenilo, (b) um radical fenilo substituído por um átomo de halogéneo ou um radical alquilo, hidroxilo ou alcoxilo, (c) um radical 3-indolilo, (d) um radical 3-indolilo substituído no átomo de azoto por um radical al quilo ou alquilcarbonilo e/ou na posição 5- por um átomo de cio ro ou de fluor ou (e) um radical 3-(5-hidroxi-indolilo) . um radical 1-piperazinilo substituído em posição 4- por (a) um radical fenilo, (b) um radical fenilo substituído por um radical alcoxilo, alquilo, hidroxilo, nitro, amino ou um átomo de halogéneo, (c) um radical 1,2-benzisotiazol-3-ilo, (d) um radical 1,2-benzisoxazol-3-ilo ou (e) um radical 2-piridilo .um radical piperidino substituído em posição 4- por (a) um radical fenilo, (b) um radical fenilo substituído por um átomo de halogéneo ou um radical hidroxilo, alquilo ou alcoxilo, (c) dois radicais fenilo, (d) um radical bis(4-fluorofenil) metileno, (e) um radical 4-fluorobenzoílo, (f) um radical 2-oxo -1-benzimidazolinilo, (g) um radical 2-oxo-l-benzimidazolinilo substituído na posição 3- por um radical alquilcarbonilo ou ben

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-6zoílo, (h) um radical hidroxilo e um radical fenilo eventualmente substituído por um radical alquilo, alcoxilo, hidroxilo ou um átomo de halogéneo, (i) um radical 3-indolilo, (j) um radical 3-indolilo substituído no átomo de azoto por um radical alquilo ou alquilcarbonilo e/ou em posiçSo 5- por um átomo de cloro ou de fluor ou (k) um radical 3-(5-hidroxi-indolilo)

- quer no caso de . R2 e R^, idênticos, representarem um átomo de hidrogénio ou de halogéneo e representar um átomo de hidrogénio ou . R^ e R^ representarem um átomo de hidrogénio e R^ repre sentar um átomo de halogéneo ou um radical acetilamino ou . R? ^e R3 representarem um átomo de hidrogénio e repre sentar um átomo de halogéneo e representar um grupo -GH=,

- quer no caso de R2, R^ e R^ representarem um átomo de hidrogénio e R^ representar um átomo de azoto

Rg representará uma cadeia de alquileno contendo 2 a 4 átomos de carbono ou uma cadeia de propileno substituída na po siçSo 1- ou 3- por um radical alquilo ou em posiçSo 2- por um radical alquilo, alcoxilo, hidroxilo, dialquilamino, piperidino, morfolino ou tiomorfolino, com a condiçSo de que quando Rg representar um radical propileno substituído na posiçSo 2- por um radical dialquilamino, piperidino, morfolino ou tiomorfolino, R^ nSo poderá ser um radical que suporte um radical hidroxilo.

Nas definições precedentes e nas que se seguem, os radicais alquilo e alcoxilo e as porções alquilo e alcoxilo, contem 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada e os átomos de halogéneo sSo de preferencia os átomos de cloro e de bromo.

invento diz igualmente respeito aos sais dos compostos de fórmula (I) com ácidos minerais ou orgânicos.

Os compostos de fórmula (i) onde R_1? R₂, R^, e R^ tem os significados acima mencionados, com a reserva de R^ nSo po69 449

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-7der ser um radical 4-aminofenil-l-piperazinilo e/ou de Rg não poder ser um radical propileno substituído na posição 2- por um radical dialquilamino, piperidino, morfolino ou tiomorfolino, podem ser preparados por acção de um derivado halogena do de fórmula (II):

(II) onde Rg, R^, R^, Rg e Rg têm os mesmos significados acima referidos e Hal representa um átomo de halogéneo, sobre um composto de fórmula (III)

HR^ (III) onde tem o mesmo significado que na fórmula (I) com a condição de R-^ nSo poder ser um radical 4-aminofenil-l-piperazinilo, ou de um seu sal preparado com um ácido.

Esta reacção realiza-se geralmente na presença de uma base como um carbonato de metal alcalino ou de uma base orgãni ca como o 1,8-diaza-biciclo/^-5,4,0_77-undeceno, ou o 1,5-diaza -biciclo/ 4,3,0_75-noneno ou a trietilamina, eventualmente na presença de iodeto de sódio, num solvente orgânico como o benzeno, o tolueno, a dimetilformamida, o acetonitrilo, o tetra-hidrofurano ou a acetona, a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de ebulição do solvente.

Os derivados halogenados de fórmula (II) onde

- Rg representa um grupo =CH- e

- quer no caso de Rg» R5 ^e R4 representarem um grupo de hidrogénio,

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,< ·'

-8- quer no caso de e R^ representarem um átomo de halogéneo e R^ representar um átomo de hidrogénio,

- quer no caso de R^ e R^ representarem um átomo de hidro génio e R^ representar um átomo de halogéneo

- quer no caso de R^ e R^ representarem um átomo de hidro génio e R^ representar um átomo de halogéneo

- ou ainda no caso de R^ representar um átomo de azoto e R£, R₅ e R^ representarem um átomo de hidrogénio, e Rg representar um radical alquileno em 0^_^ ^{ou ra}^^^ca7 propileno substituído na posição 2- por um radical hidroxilo, alquilo ou alcoxilo, podem ser preparados por acção de um composto de fórmula (IV):

onde R£, mente, sobre um

significados composto de fórmula (V):

(IV) que anteriorX - Rg - Hal (V) onde Rg representa um radical alquileno em C£ ou propileno substituído na posição 2- por um radical hidroxilo, alquilo ou alcoxilo, Hal e X representam um átomo de halogéneo.

Esta reacção efectua-se de preferência na presença de uma base como um hidreto de metal alcalino, um hidróxido de metal alcalino ou um carbonato de metal alcalino, num solvente inerte como a dimetilformamida ou o tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre 20°0 e a temperatura de ebulição

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-9do solvente.

Os compostos de fórmula (IV) onde R^ representa um grupo =CH-, Rg e R^ representam um átomo de hidrogénio e represen ta um átomo de halogéneo, podem ser preparados por aplicação ou adaptação dos métodos descritos por A. MUSTAPA et col., Arch. Pharm., 298, 741 (1965).

Os compostos de fórmula (IV) onde representa um grupo =CH-, Rg e R^ representem um átomo de hidrogénio e R^ represen te um átomo de halogéneo, podem ser preparados por ciclização de um composto de fórmula (VI):

onde R^ tem o mesmo significado anterior.

Esta ciclização realiza-se, p.ex., por meio de oxicloreto de fósforo, à temperatura de ebulição do meio reagente, por adaptação do método descrito por P. DANNERTH et col., J. Am. Chem. Soc., 29, 1319 (1907).

Os compostos de fórmula (VI) podem ser obtidos por aplica ção ou adaptação do método descrito por P. PRIEDLANDER et col., Chem. Ber., 55B, 45 (1922).

Os compostos de fórmula (IV) onde IL· represente um grupo =CH-, Rg e R^ representem um átomo de halogéneo e R^ represen te um átomo de hidrogénio, podem ser preparados por aplicação ou adaptação do método descrito por Th. ZINCKE et col., Liebigs Ann. Chem., 411, 195 (1916).

composto de fórmula (IV) onde R^ represente um átomo de

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-10azoto, pode ser obtido por ciclização do 4-bromo-5-isoquinolil-sulfonamida.

Esta ciclização realiza-se de preferencia por meio de uma base como um hidreto de metal alcalino, num solvente orgânico inerte como a dimetilformamida ou o tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre 20°0 e a temperatura de ebulição do solvente.

A 4-bromo-5-isoquinolil-sulfonamida pode ser preparada por acção do amoníaco sobre o cloreto de 4-bromo-5- isoquinolil-sul fonilo, de preferencia em tetra-hidrofurano, a uma temperatura entre -50°C e 20°C.

cloreto de 4-bromo-5-isoquinolil-sulfonilo pode ser pre parado por acção do nitrito de sódio sobre a 5-amino-4-brorno-isoquinoleina em presença de ácido clorídrico a uma temperatu ra vizinha de 0°C e depois dióxido de enxofre em ácido acético em presença de cloreto cuproso a uma temperatura vizinha de 20°C.

A 5-amino-4-bromo-isoquinoleina pode ser obtida por redução da 4-bromo-5-nitro-isoquinoleina. Esta redução realiza-se de preferencia por meio de cloreto estanoso e de ácido clorídri co, à temperatura de ebulição da mistura reagente.

A 4-bromo-5-nitro-isoquinoleina pode ser preparada por apli cação do método descrito por K. D. NAIR et col., Indian J. Chem. Soo., 5, 224 (1967).

Os derivados de fórmula (V) onde Rg represente um radical alquileno em C₂_^ ou propileno substituído na posição 2- por um radical hidróxilo, já existem no comércio.

Os derivados de fórmula (V) onde Rg represente um radical propileno substituído na posição 2- por um radical alquilo, po dem ser obtidos por aplicação ou adaptação do método descrito por Y. HARAIíOTO et col., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 75 (1983).

Os derivados de fórmula (V) onde Rg represente um radical propileno substituído na posição 2- por um radical alcoxilo, podem ser obtidos por aplicação ou adaptação do método descrito

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-liem Can. J. Chem., vol 48, 975 (1970).

Os derivados halogenados de fórmula (II) onde R^ represen te um grupo =CH-, R₂ θ R^ representem um átomo de halogéneo e R^ represente um átomo de hidrogénio e aqueles em que R^ θ R^ representem um átomo de hidrogénio e R^ represente um átomo de halogéneo e Rg represente um radical alquileno em C₂_^, podem igualmente ser obtidos por halogenação de um composto de fórmula (II) onde R₂, R^ e R^ representem um átomo de hidrogénio e R^ represente um grupo =CH-, seguindo-se a separação eventual do derivado mono-halogenado e do derivado di-halogenado.

A halogenação pode realizar-se por métodos conhecidos como os descritos por P. DANNERTH et col., J. Am. Chem. Soc.,

29, 1519 (1907), Th. ZINCKE et col., Ann. Chem., 411, 195 (1916), A. MUSTAPA et col., Arch. Pharm., 298, 741 (1965).

Os derivados halogenados de fórmula (II) onde R₂, R^, R^ e R^ tenham os mesmos significados que para a fórmula (I) e R< represente um radical propileno substituído em posição 1- ou

5- por um radical alquilo, à excepçáo daqueles em que R^ repre sente um radical acetilamino, podem ser obtidos por halogenação de um derivado hidroxilado de fórmula (VII):

onde R₂, R^, R^ e tem os mesmos significados que acima e R? representa um radical 5-propanol substituído em posição 1- ou 5- por um radical alquilo.

Esta halogenaçSo pode ser realizada segundo processos já conhecidos como os descritos por IíARCH, Advanced Organic Chemis69 449

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-12try, p. 382 (1985), Wiley Interscience.

De preferencia esta halogenação realiza-se por meio do tribrometo ou tricloreto de fósforo, num solvente inerte como o tolueno, o benzeno ou o xileno, a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de ebulição do solvente.

Os derivados hidroxilados de fórmula (VII) podem ser preparados por acção de um derivado de fórmula (IV) onde R_2> e tem os mesmos significados que na fórmula (VII), sobre um derivado de fórmula;

Br - R_? (VIII) onde Ry tem o mesmo significado que na fórmula (VII).

Esta reacção realiza-se geralmente em presença duma base como um hidreto de metal alcalino, um hidróxido de metal alca lino ou um carbonato de metal alcalino, num solvente inerte como o acetonitrilo, a dimetilformamida ou 0 tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de ebulição do solvente.

Os derivados de fórmula (VIII) onde Ry represente um radical 3-propanol substituído na posição 1- por um radical alquilo, podem ser preparados por aplicação ou adaptação do método descrito por D.A. PA1AVANDISHVILI et col, Chem., Abst., 70 106089.

Os derivados de fórmula (VIII) onde R^ represente um radi cal 3-propanol substituído na posição 3- por um radical alquilo, podem ser obtidos por aplicação ou adaptação do método de£ crito por F. SATO et col., Chem. Lett., 99 (1980).

Os derivados halogenados de fórmula (II) onde R₂, R^, R^ e R^ tenham os mesmos significados que para a fórmula (i) com a condição de R^ não poder representar um radical acetilamino, Rg represente um radical propileno substituído na posição 2por um radical alcóxilo, podem igualmente ser obtidos por al69 449

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-13quilação do derivado de fórmula (ll) correspondente onde Rg represente um radical propileno substituído na posiçSo 2- por um radical hidroxilo.

Esta alquilaç3.o pode realizar-se segundo processos já conhecidos tais como os descritos por KARCH, Advanced Organic Chemistry, 342 (1985), Wiley Interscience.

Pode-se p.ex. fazer reagir um haleto de alquilo num solvente inerte como a dimetilformamida ou o tetra-hidrofurano, na presença de um hidreto de metal alcalino ou de um carbonato de metal alcalino, a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de ebulição do solvente.

Os derivados halogenados de fórmula (II) onde R^ represen te =CH-, R2 e R^ representem um átomo de hidrogénio, R^ represente um radical acetilamino e Rg tenha o mesmo significado que anteriormente, podem ser preparados por N-acetilação das aminas correspondentes.

A acetilaçSo pode realizar-se por meio do anidrido acético, em presença de um acetato de metal alcalino, à temperatura de ebulição do meio reagente.

As aminas correspondentes podem ser obtidas por redução de um derivado de fórmula (IX):

(ix) onde Rg e Hal tem os mesmos significados que na fórmula (II).

Esta redução realiza-se p.ex. por meio do cloreto de níquel e do borohidreto de sódio, num álcool como o metanol ou 0

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-14etanol, a uma temperatura vizinha de 0°G.

Os derivados nitrados de fórmula (IX) podem ser obtidos por nitração dum composto de fórmula (II) onde Rg, R^ θ R^ representem um átomo de hidrogénio e R^ represente um grupo =CH-.

Esta nitração realiza-se geralmente em meio de ácido nítrico de preferencia, a uma temperatura vizinha de 0°C.

Os compostos de fórmula (III) existem no comércio ou podem ser preparados por aplicaçSo ou adaptaçSo dos métodos des critos por R.l. DUNCAN et col., J. Med. Ghem., 13, 1 (1970);

D.K. YUNK et col., J. Med. Chem., 21, 1301 (1978); 1. NEDELEC et col., Eur. J. Med. Chem., 22, 33 (1987); J.P. YEVIOH et col., J. Med. Chem., 29, 3, 359 (1986); 1. THUNUS et col., Ann. Pharm. 38, 353 (1980); I. GOOTES et col., Arzneim. Eorsch., 17, 1145 (1967); J. BERGMAN et col., J. Het. Chem. 1071 (1970) e nas patentes DE 2139084, BE 62630, EP 110435, US 4470989, 3575990 e pelos métodos descritos nos exemplos.

As 1-hidroxifenil-piperazinas podem ser obtidas por desmetilação das 1-metoxifenil-piperazinas correspondentes por qualquer método conhecido, nomeadamente por meio do ácido bro mídrico.

Os compostos de fórmula (I) onde

- quer R^ represente um grupo =CH-, Rg, R^ e R^ representem um átomo de hidrogénio, ou Rg e R^ representem um átomo de hidrogénio e represente um átomo de halogéneo, ou Rg e R~ representem um átomo de hidrogénio e R^ represente um átomo de halogéneo, ou Rg e R^ representem um átomo de halogéneo e R^ represente um átomo de hidrogénio,

-quer R^ represente um átomo de azoto e Rg, R^ e R^ repre sentem um átomo de hidrogénio, e Rg represente um radical alquileno em Gg_^ ou propileno substituído na posiçSo 2- por um radical hidróxilo, alquilo ou alcóxilo, excepto aqueles onde R-^ seja um radical 4-aminofenil-l-piperazinilo, podem igualmente ser preparados por acçáo de um com-

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-15posto de fórmula (IV), onde R₂, ^R4 ^{e R}5 ^θ^{111 os} significados anteriormente mencionados, sobre um derivado de fórmula(X):

Hal - Rg - R₁ (X) onde Rg e R^ têm os mesmos significados que acima e Hal representa um átomo de halogéneo.

Esta reacção realiza-se geralmente na presença de uma base como um hidreto de metal alcalino, um hidróxido de metal al calino ou um carbonato de metal alcalino, num solvente orgânico como a dimetilformamida ou o tetra-hidrofurano, ou na presen ça de um hidróxido de metal alcalino em meio aquoso ou hidroorganico, a uma temperatura compreendida entre 20 C e a temperatura de ebulição do solvente.

Os derivados de fórmula (X) podem ser preparados por acçã-o de um di-halogeneto de alquilo de fórmula (V) sobre um composto de fórmula (III).

Esta reacção realiza-se geralmente na presença de um car bonato de metal alcalino ou duma amina terciária, num solvente orgânico como o acetonitrilo, a uma temperatura cerca de 20°C.

Os compostos de fórmula (I), onde Rg represente um radical propileno substituído na posição 2- por um radical alcóxilo, excepto aqueles onde R-^ represente um radical 1,2,3,6-tetra -hidro-l-piridilo substituído na posição 4-por um radical 3-indolilo, 3-indolilo substituído na posição 5- por um radical hidróxilo ou hidroxifenilo, 1-piperazinilo substituído na posição

4- por um radical amino ou hidrofenilo ou piperidino substituído na posição 4- por um radical 2-oxo-l-bensimidazolinilo, hidroxifenilo, hidroxilo e fenilo eventualmente substituído por um radical hidróxilo ou 3-indolilo eventualmente substituído na posição 5- por um radical hidróxilo, podem igualmente ser obtidos por alquilação dos compostos de fórmula (I) correspon dentes onde Rg represente um radical propileno substituído na posição 2- por um radical hidróxilo.

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-16Esta alquilaçSo pode realizar-se nas mesmas condiçSes anteriormente descritas para a alquilaçSo de derivados halogenados de fórmula (II) onde Rg represente um radical propileno substituído na posição 2- por um radical hidroxilo.

Os compostos de fórmula (I) onde Rg represente um radical propileno substituído na posiçSo 2- por um radical dialquilami no, piperidino, morfolino ou tiomorfolino, podem ser obtidos por acção dum derivado bromado de fórmula (XI):

(XI) onde R₂, R^, R^, R^ e tem os mesmos significados que na fór mula (I) sobre um derivado de fórmula (XII):

Η - Ηθ (XII) onde Ηθ representa um radical dialquilamino, piperidino, morfolino ou tiomorfolino.

Esta reacçSo realiza-se geralmente num solvente inerte como o benzeno, tolueno, xileno, na presença duma amina terciária como a trietilamina, num autoclave e a uma temperatura entre 20°G e a temperatura de ebulição do solvente.

Os derivados bromados de fórmula (XI) podem ser obtidos por bromação dum derivado de fórmula (I) correspondente onde íly represente um radical propileno substituído na posição 2por um radical hidróxilo.

Esta bromação realiza-se nas mesmas condições anterior3

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-17mente descritas para a bromação dos compostos de fórmula (VII).

Os compostos de fórmula (i) onde R& represente um radical propileno substituído na posiçSo 3- por um radical metilo, excepto aqueles onde R^ represente um radical acetilamino e/ou R^ represente um substituinte suportando um radical hidróxilo, podem igualmente ser obtidos por acção dum derivado de fórmula (IV) sobre um derivado de fórmula (XIII):

Br - CH₂ - CH₂ - CH - R_x

I (XIII)

CH, onde R^ tem o mesmo significado que acima.

Esta reacçSo realiza-se geralmente nas mesmas condições que as anteriormente mencionadas para a reacçSo dos compostos de fórmulas (IV) e (VII).

Os derivados de fórmula (XIII) podem ser obtidos por bromação dum derivado de fórmula (XIV):

HOH₂C - CH₂ - CH - R₁ (XIV)

CH, onde R-^ tem o mesmo significado que acima.

Esta bromação realiza-se de preferencia nas mesmas condições anteriormente descritas para a bromação de compostos de fórmula (VII).

Os derivados de fórmula (XIV) podem ser obtidos por acçSo do 3-bromo-l-butanol sobre um derivado de fórmula (III).

Esta reacçSo realiza-se geralmente nas condições anterior mente descritas para a reacção dos derivados de fórmulas (II) e (III).

Os compostos de fórmula (I), onde R-^ represente um radical

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-181,2,3,6-tetra-hidro-l-piridilo substituído na posição 4- por um radical 3-indolilo substituído no átomo de azoto por um ra dical alquilo ou alquilcarbonilo ou um radical piperidino subs tituido na posição 4- por um radical 2-oxo-l-benzimidazolinilo substituído na posição 3- por um radical alquilcarbonilo ou ben zoilo ou um radical 3-indolilo substituído no átomo de azoto por um radical alquilo ou alquilcarbonilo, com excepção daqueles em que R~ represente um radical propileno substituído na posição 2- por um radical hidréxilo, podem ser obtidos por acção dum derivado de fórmula (XV):

Hal - R₉ (XV) onde Hal representa um átomo de halogéneo e Rg representa um radical alquilo, alquilcarbonilo ou benzoilo, sobre os deriva dos de fórmula (I) correspondentes onde R^ represente um radi cal 1,2,3,6-tetra-hidro-l-piridilo substituído na posição 4por um radical 3-indolilo ou um radical piperidino substituído na posição 4- por um radical 2-oxo-l-benzimidazolinilo ou 3-in dolilo.

Esta reacção realiza-se de preferencia num solvente iner te como a dimetilformamida ou o tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de ebulição do solvente.

Os compostos de fórmula (I) onde R-^ represente um radical

1,2,3,6-tetra-hidro-l-piridilo substituído na posição 4- por um radical fenilo substituído por um átomo de halogéneo, podem igualmente ser obtidos por desidratação dum composto de fórmula (I) correspondente onde R^ represente um radical 1,2,3,6-tetra-hidro-l-piridilo substituído na posição 4- por um radical hidróxilo e um radical fenilo substituído por um átomo de halogéneo.

Esta desidratação pode realizar-se por métodos conhecidos como os descritos por MARCH, Advanced Organic Chemistry, 901

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-19(1985) e nomeadamente pelo ácido sulfúrico, por uma mistura ácido acético/ácido bromídrico, ácido acético/ácido clorídrico a uma temperatura entre 20°G e a temperatura de ebulição do meio reagente.

Os compostos de fórmula (I) onde R-^ represente um radical

4-aminofenil-1-piperazinilo, podem ser obtidos por redução dos compostos de fórmula (I) correspondentes onde R^ represente um radical 4-nitrofenilo-l-piperazinilo.

Esta redução realiza-se geralmente pelo cloreto estanoso e boro-hidreto de sódio num álcool como o metanol ou o etanol, na presença de água, a uma temperatura entre 20°C e 70°C ou pelo ferro e ácido clorídrico em água ou numa mistura água/álcool, a uma temperatura entre 20°C e a temperatura de ebulição do meio reagente.

Os compostos de fórmula (I) podem ser purificados pelos métodos conhecidos habituais, como a cristalização ou a croma tografia.

Os compostos de fórmula (I), sob a forma de base livre, podem ser transformados em sais de adição com ácidos, por acção dum ácido num solvente orgânico como o álcool, uma cetona, um solvente clorado ou um éter.

Os compostos de fórmula (I) e os seus sais apresentam pro, priedades interessantes. Estes compostos possuem propriedades antagonistas da serotonina (receptores 5HT₂) e são portanto úteis para o tratamento de afecções onde a serotonina esteja implicada, nomeadamente nas afecções do sistema nervoso central, do sistema cardiovascular e nas perturbações gastro-intestinais.

Estes compostos são em particular úteis para o tratamento da ansiedade, das perturbações do sono, da depressão, das psicoses e nomeadamente da esquizofrenia, da enxaqueca, da asma, da hipertensão e da urticária, como analgésicos e como inibido res da agregação plaquetária.

A afinidade dos compostos de fórmula (I) para os locais

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-20receptores centrais da serotonina (tipo S£) foi determinada se gundo uma técnica inspirada na de J. E. LEYSEN et al., Mol. Phar macol., 21, 301 (1982) que consiste em medir a afinidade dos pro dutos para os locais de ligação da ketanserina tritiada. Neste ensaio, a ΟΙ^θ dos compostos de fórmula (I) é geralmente inferior a 25 nM.

Os compostos de fórmula (I) apresentam uma toxicidade fraca. São em geral atóxicos a 300 mg/kg por via oral no rato , em administração única.

São particularmente interessantes, os compostos de fórmula (I) onde R^ representa um radical 1,2,3,6-tetra-hidro-1-piridilo substituído na posição 4- por um radical halogenofenilo, um radical 1-piperazinilo substituído na posição 4- por um radical 2-piridilo, l,2-benzisotiazol-3-ilo ou fenilo substituído por um átomo de halogéneo ou um radical hidróxilo, amino ou alquilo ou um radical piperidino substituído na posição 4- por um radical fenilo ou Ν-3-alquilindolilo.

São de particular interesse, os seguintes produtos:

- 2-/^-3-(4-(1,2-benzisoxazol-3-il)-l-piperazinil)propil_7nafto / l,8-cd_7i sotiazol-1,1-dióxido

- 2-/73-(4-(4-aminofenil)-l-piperazinil )propil__7nafto/^—1,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido

- 2-/ 3-(4-(3-fluorofenil)-l-piperazinil)propil_7nafto/7 1,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido

- 2-/ 3-(4-(4-metilfenil )-l-piperazinil )propil_7nafto/7l, 8-cd_7isotiazol-1,1-dióxido

- 2-/ 3-(4-(3-hidroxifenil)-l-piperazinil)propil_7nafto/^—1,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido

- 2-/ 3-(4-(l-metil-3-indolil)-l,2,3,6-tetra-hidro-l-piridil)propil__7nafto/^—l, 8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido

- 2-/~3-(4-(l-acetil-3-indolil )-l, 2,3,6-tetra-hidro-l-piridil )propil_7naft οΓΐ, 8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido

- 2-/ 2-(4-(4-hidroxifenil)-l -piperazinil )etil_7nafto Γι , 8-cd_7isotiazol-1,1-dióxido

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-21- 2-/~ 3-(4-(4-f luorof enil)-1-piperazinil )propil_7nafto/. l,8-cd_7isotiazol-1,1-dióxido

- 2-/^-3-(4-f enil-1,2,3,6-tetra-hidro-l-piridil )propil_7nafto/. 1,8 -cd_7isotiazol-l,1-dióxido

- 2-/“3-(4-(4-fluorofenil)1,2,3,6-tetra-hidro-l-piridil)propil_7nafto/^-1,8-cd__7isotiazol-l ,1-dióxido

- 2-/”3-(4-(2-piridilo )-l-piperazinil )propil_7nafto7 l,8-cd_7isotiazol-1,1-dióxido

- 2~7 3-(4-fenil-l-piperidino)propil_7nafto/ 1,8-cd_7isotiazol-1,1-dióxido

- 2-/ 3-(4-(4-hidroxifenil)-l-piperazinil)propil__7nafto/”l,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido

- 2-/^-3-(4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil)-2-hidroxipropil_7nafto/^- 1,8-cd_7isotiazol-l ,1-dióxido

- 2~7 3-(4-(4-fluorofenil)-l-piperazinil)-2-metoxipropil_7nafto/~ 1,0-cd_7iso tiazol-1,1-dióxido

-2-/^- 2-dimetilamino-3-(4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil )propil__7 nafto/^-1,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido

- 2-/ 3-(4-(4-fluorofenil)-l-piperazinil)-2-metilpropil_7nafto/1,8-cd_J7isotiazol-l, 1-di óxido

- 2-/ 3-(4-(4-fluorofenil )-l-piperazinil )butil_7nafto/^-1, 8-cd_7isotiazol-1,1-dióxido

- 2-/ 4-(4-(4-fluorofenil)-l-piperasinil)-2-butil_7nafto/~l,8cd_7i sotiazol-1,1-dióxido.

Para emprego terapêutico podem-se usar os compostos de fórmula (I) tal qual ou no estado de sais farmaceuticamente aceitáveis.

Como sais farmaceuticamente aceitáveis podem nomeadamente citar-se os sais de adição com os ácidos minerais como os cloridratos, sulfatos, nitratos, fosfatos, ou orgânicos como os acetatos, propionatos, succionatos, benzoatos, fumaratos, maleatos, metano-sulfonatos, isotionatos, teofilineacetatos sali cilatos, fenolftalinatos, metileno-bis-p-oxinaftoatos ou os derivados de substituição destes derivados.

Os exemplos seguintes são dados a título não limitativo

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-22e mostram como se põe na prática o invento.

Exemplo 1

28,1 g de 2-(3-cloropropil)nafto/^-1,8-cd__7isotiazol-l ,1dióxido, 14 cm³ de trietilamina e 18,8 g de l-(4-fluorofenil) em 300 cm de tolueno, são aquecidos durante 8 h a ebulição. Esfria-se em seguida a mistura a uma temperatura cerca de 20°G e mantém-se a agitação durante 15 h a esta temperatura. 0 pre cipitado formado é separado por filtração e lavado com 2 x 50 cnr de tolueno. 0 filtrado é evaporado à secura a 40°G sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). 0 resíduo obtido é purificado por cromatografia flash sobre coluna de si lica, sob corrente de árgon a uma pressão média (0,1-1,5 bar) com o acetato de etilo como eluente, e recristalizado em 150 cnr de acetonitrilo fervente. Obtém-se 37,8 g de 2-/~3-(4-(4-fluorofenil)-l-piperazinil)propil_7nafto_/^—1,8-cd__7isotiazol-l,

1-dióxido fundindo a 95-97°C.

2-(3-cloropropil)nafto/~1,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido pode ser preparado do modo seguinte: sobre 40,2 g de hidreto de sódio em dispersão a 50% em óleo de vaselina, sob corrente de árgon, verte-se, em 3h e 30 min, uma solução de 175 g de

1,8-nafto-sultame em 2100 cm de dimetilformamida, mantendo a temperatura entre 20°C e 30°C. Agita-se o meio reagente duran te 1 h a uma temperatura cerca de 20°C e depois junta-se, du3 rante 10 min, 83 cm de l-bromo-3-cloropropano. Mantém-se a agitação durante 15 h a uma temperatura cerca de 20°C. A mis tura reagente é concentrada à secura a 50°G sob pressão reduzida (0,5 mm Hg; 0,07 kPa). Purifica-se o resíduo por cromatografia sobre coluna de sílica com uma mistura de diclorometamo/ciclohexano, 60:40 v/v, como eluente. Obtém-se 165,7 g de 2-(3-cloropropil)nafto/“l,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido, fundindo a 78°C.

Exemplo 2

Opera-se como no exemplo 1, a partir de 2,8 g de 2-(3-clo... /?'

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-23•Ζ ropropil)nafto/”l,8-cd_7isotiaz°l-l,l-dióxido, de 1,4 cnr de trietilamina e de 1,6 g de 4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridina em 30 cnr de tolueno. Aquece-se a mistura por 8 bf*a ebuli ção e depois arrefece-se a uma temperatura cerca de 20°C.

Mantém-se a agitação durante 15 h a esta temperatura. Após purificação por cromatografia flash sobre coluna de sílica, sob corrente de argon a pressão média (0,5-1,5 bar), com ace3 tato de etilo como eluente, e cristalização em 20 cm de isopropanol fervente, obtêm-se 1,5 g de 2-f3 -(4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidro-l-piridil )propil__7nafto/”1» 8-cd_7isotiazol-l, 1-dióxido, fundido a 88°C.

Exemplo 3

Opera-se como no exemplo 1, a partir de 100 g de 2-(3-clo ropropil)nafto/”l,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido, de 50 cm⁹ de tri etilamina e de 77,9 g de 4-(4-fluorofenil)-l,2,<3,6-tetra-hidropiridina em 950 cm de tolueno. Aquece-se a mistura durante 7 h à ebulição e depois arrefece-se a uma temperatura cerca de 20°C. Mantém-se a agitação durante 8 h a esta temperatura.

Após purificação por cromatografia flash sobre coluna de sílica, sob corrente de argon, a pressão média (0,5-1,5 bar), com acetato de etilo como eluente, obtêm-se 105,4 g de 2- /3-(4-(4-fluorof enil )-1,2,3,6-tetra-hidro-l-piridil )propil_7naf to_/~1,8-cd_7i sotiazol-1,1-dióxido sob a forma dum óleo castanho [_ Rf= 0,8 ; cromatografia em camada fina de sílica gel; eluente: ace tato de etilo_7. Este óleo é transformado em cloridrato, fundindo a 224°C.

Exemplo 4

Opera-se como no exemplo 1, a partir de 8,5 g de 2-(3-cloropropil)nafto/. 1,8-cd_7isotiazol-1,1-dióxido, de 4,2 cn? de trietilamina e de 5,7 g de 4-(4-clorofenil)-l,2,3,6-tetra-hidro -piridina em 80 cm de tolueno. Aquece-se a mistura por 8 h à ebulição e depois arrefece-se até cerca de 20°C. Mantém-se a agitação durante 8 h a esta temperatura. Após purificação por cromatografia flash sobre coluna de sílica, em corrente de

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-24argon a uma pressão média (0,5-1»5 bar), com acetato de etilo como eluente, e cristalização em 50 cm de acetonitrilo ferven te, obtem-se 4,9 g de 2-_j/^-3-(4-(4-clorofenil)-1,2,3,6-tetra-hi dro-l-piridil)propil_/nafto^ l,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido, fu dindo a 111°G.

Exemplo 5

de tolueno. Aquece-se a mistura por 2 h à ebulição e depois arrefece-se até cerca de 20°C. Após purificação por cromatografia flash sobre coluna de sílica, em corrente de argon, a uma pressão média (0,5-1,5 bar), com acetato de etilo como eluen *z te, e cristalização em 30 cnr de acetonitrilo fervente, obtem-se

4,2 g de 2-/“3-(4-(2-piridil)-l-piperazinil)propil_7nafto/~1,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido, fundindo a 101°C.

Exemplo 6

Opera-se como no exemplo 1, a partir de 8,5 g de 2-(3-cl£ ropropil)nafto/”l,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido, de 4,2 cm^ de

lueno. Aquece-se a mistura por 8 horas à ebulição e depois arrefece-se a uma temperatura cerca de 20°C. Após purificação por cromatografia flash sobre uma coluna de sílica, em corrente de argon, a pressão média (0,5-1,5 bar), com acetato de etilo como eluente, e cristalização em 50 cm de acetonitrilo fervente, obtem-se 5,7 g de 2-/~3-(4-fenil-l-piperazinil)propil_7nafto_</^—l,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido, fundido a 126°C. Exemplo 7

Opera-se como no exemplo 1, a partir de 8,5 g de 2-(3-clo ropropil)nafto/~l,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido, de 4,2 cn? de trietilamina e de 4,9 g de 4-fenilpiperidina em 80 cu? de toluje no. Aquece-se a mistura por 8 h à ebulição e depois arrefece-se a uma temperatura de cerca de 20°C. Mantém-se a agitação

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-25durante 15 h a esta temperatura. Após purificação por cromatograf ia- flash” sobre coluna de sílica, em corrente de argon, a meia pressão (0,5-1,5 bar), com acetato de etilo como eluente, e cristalização em 30 cm de acetonitrilo fervente, obtém-se

7,1 g de 2-/“3-(4-fenil-l-piperidino)propil_7nafto/~l,8-cd__7isotiazol-1,1-dióxido, fundindo a 125°C.

Exemplo 8

Opera-se como no exemplo 1, a partir de 70,3 g de 2-(3-clo •2 ropropilJnafto/^-1,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido, de 105 cnr de trietilamina e de 85,2 g de dibromidrato de l-(4-hidroxifenil)piperazina em 2100 cm'’ de dimetilformamida. Aquece-se a mistu ra por 8 h à ebulição e depois arrefece-se a uma temperatura de cerca de 20°G. Mantém-se a agitação durante 6 h a esta tem peratura. Após purificação por cromatografia-flash sobre C£ luna de sílica, em corrente de argon, a uma pressão média (0,5-1,5 bar), com diclorometano e depois com uma mistura de diclorometano e acetato de etilo (50:50 em vol.) como eluente, e cris talização em 1150 cnr de acetonitrilo fervente, obtêm-se 20,5 g de 2 -r? -(4-(4-hidroxifenil)-l-piperazinil)propil_7nafto/”l > 8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido, fundindo a 185°C.

dibromidrato de l-(4-hidroxifenil)piperazina pode ser preparado do modo seguinte: a 70 g de dicloridrato de 4-(4-metoxifenil)-piperazina juntam-se, durante 30 min. e a uma tempe o 3 ratura de cerca de 20 C, 720 cm duma solução aquosa de ácido bromídrico a 47%. Aquece-se a mistura à ebulição durante 4 h e depois arrefece-se a uma temperatura vizinha de 20°C. Iíantém-se a agitação durante 15 h a esta temperatura e depois con centra-se a mistura a 40°C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). 0 óleo residual ê tomado nor 300 cm'’ de ace3 * tomtrilo e por 2 x 100 cm de éter diisopropilico. Obtem-se

85,2 g de dibromidrato de 4-(4-hidroxifenil)piperazina (ponto de fusão superior a 260°C) utilizado no estado bruto nas sínteses ulteriores.

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-26Exemplo 9

Opera-se como no exemnlo 1, a partir de 4,2 g de 2-(3-cloropro pil)nafto/ 1,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido, de 2,1 cm de trieti lamina, de 2,2 g de iodeto de sódio e de 3,1 g de 4-(4-fluorobenzoíl)piperidina em 50 cnr de dimetilformamida. Aquece-se a mistura durante 8 h à ebulição e depois arrefece-se a uma temperatura de cerca de 20°C. Mantém-se a agitação durante 7 h a esta temperatura. Após purificação por cromatografia-flash” sobre coluna de sílica, em corrente de argon, a uma pressão mé dia (0,5-1,5 bar), com acetato de etilo como eluente, e cristã lização em 15 cnr de acetonitrilo fervente, obtêm-se 1,65 g de

2-/ 3-(4-(4-fluorobenzoil)piperidino)propil_7nafto/^-1,8-cd_7isotiazol-1,1-dióxido, fundindo a 132°C.

A 4-(4-fluorobenzoil)piperidina pode ser preparada pelo método descrito por R. 1. DUNCAN et coll., J. Med. Ghem, 13, (1970).

Exemplo 10

Opera-se como no exemplo 1, a partir de 5,3 g de 2-(3-clci ropropil)nafto/~l,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido, de 2,6 cm³ de trietilamina, de 5 g de 4-(4-clorofenil)piperazina e de 2,8 g de iodeto de sódio em 50 cn/ de tolueno. Aquece-se a mistura durante 6 h à ebulição e depois arrefece-se a uma temperatura o 3 de cerca de 20 C. Após uma nrimeira cristalização em 25 cm de acetonitrilo fervente e uma segunda em 15 cm de metiletilcetona fervente, obtém-se 3 g de 2-/~3-(4-(4-clorofenil)-l-piperazinil)propil_7nafto/ 1,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido, fundin do a 120°C.

Exemplo 11

Opera-se como no exemplo 1, a partir de 6,5 g de 2-(2-cl£ roetil)nafto/^-i,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido, de 3,4 cm³ de trie tilamina e de 3,9 g de 4-íenil-l,2,3,6-tetra-hidro-niridina em 150 cm de tolueno. Aquece-se a mistura durante 9 h à ebulição

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-27e depois arrefece-se a uma temperatura de cerca de 20°C. Após purificação por cromatografia-flash. sobre coluna de sílica, em corrente de ãrgon a uma pressão média (0,5-1,5 bar), com 3 diclorometano como eluente, e cristalização em 10 cm de acetonitrilo fervente, obtêm-se 2,5 g de 2-/~2-(4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidro-l-piridil)etil_7nafto/^—1,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido, fundindo a 106°C.

2-( 2-cloroetil )naf to/”l, 8-cd_7isotiazol-l ,1-dióxido pode ser preparado do modo seguinte: trabalha-se como no exemplo 1 para preparar 2-(3-cloropropil)nafto/ 1,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido, a partir de 4,8 g de hidreto de sódio a 50% em dispersão em óleo de vaselina, de 8,8 cm de l-bromo-2-cloro-eta3 no e de 20,5 g de 1,8-nafto-sultame em 250 cm de dimetilformamido. Após purificação por cromatografia-flash sobre colu na de sílica, em corrente de ãrgon a uma pressão média (05-1,5 bar), com uma mistura de diclorometano e de ciclohexano (70:30 em vol.) como eluente, obtêm-se 20,7 g de 2-(2-cloroetil)naftoZi, 8-cd__7isotiazol-l,1-dióxido, fundindo a 96°C.

Sxemplo 12

Opera-se como no exemplo 1, a partir de 2,8 g de 2-(3-clo ropropil)nafto/”l,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido, de 2,8 cm^ de trietilamina e de 2,7 g de cloridrato de 4,4-difenilpiperidina em 30 cm de tolueno. Aquece-se a mistura durante 8 h à ebuli ção e depois arrefece-se a uma temperatura de cerca de 20°C. Mantém-se a agitação durante 7 h a esta temperatura. Após purificação por cromatografia-flash sobre coluna de sílica, em corrente de ãrgon a uma pressão média (0,5-1,5 bar), com acetato de etilo como eluente, e cristalização em 10 cm de acetonitrilo fervente, obtêm-se 1,6 g de 2-/~3-(4,4-difenilpiperidino)propil__7nafto/ 1,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido, fundindo a 168°C.

cloridrato de 4,4-difenilpiperidina pode ser preparado pelo método descrito na patente alemã 2139084.

Sxemplo 13

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de tolueno. Aquece-se a mistura durante 8 h à ebulição e depois

agitação durante 8 h a esta temperatura. Após purificação por cromatografia-flash sobre coluna de sílica, em corrente de argon a uma pressão média (0,5-1,5 har), com acetato de etilo

dicloridrato de 4-(4-bromofenil)piperazina pode ser pre parado segundo o método descrito por D. K. YUNG, J. Med. Chem., 21, 1301 (1978).

Exemplo 14

Opera-se como no exemplo 1, a partir de 6,7 g de 2-(2-clo roetil)nafto/-IjS-cdAiso^iazol-ljl-dióxido, de 3,5 cm³ de trie tilamina, de 5,2 g de 4-(4-fluorobenzoil)piperidina e de 3,7 g de iodeto de sódio em 100 cm de dimetilformamida. Aquece-se a mistura durante 6 h à ebulição e depois arrefece-se a uma tem peratura de cerca de 20°C. Após purificação por cromatografia-flash sobre coluna de sílica, em corrente de argon a uma pres são média (0,5-1,5 bar) com diclorometano como eluente, e cris73 talizaçâo em 8 cnr de acetonitrilo fervente, obtem-se 2,9 g de

2-/ 2-(4-(4-fluorobenzoil)piperidino )etil_7^na-í'to/^—1,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido fundindo a 145°C.

Exemplo 15

Opera-se como no exemplo 1, a partir de 9,3 g de 2-(3-clo ropropil)nafto/~l»8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido, de 4,6 cm³ de trietilamina e de 6,5 g de 4-(3-indolil)-l,2,3,6-tetra-hidro-piridina em 100 cm''¹ de dimetilformamida. Aquece-se a mistura durante 8 h à ebulição e depois arrefece-se a uma temperatura de cerca de 20°C. A agitação mantém-se durante 7 h a esta tem69 44-9

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-29peratura. Após purificação por crornatografia-flash sobre co luna de sílica, em corrente de argon a uma pressão média (0,5-1,5 bar), com acetato de etilo como eluente, obtem-se 2,9 g duma substância sólida amarela que é purificada por cromatogra fia-flash sobre coluna de sílica, em corrente de argon a uma pressão média (0,5-1,5 bar), com uma mistura de diclorometano e de metanol (90:10 em vol.) como eluente, e cristalização em

-(3-indolil)—1,2,3,6-tetra-hidro-l-piridil)propil_7nafto/^-1,θ-cd_7isotiazol-l,l-dióxido fundindo a 226°C.

A 4-(3-indolilo)-l,2,3,6-tetra-hidro-piridina pode ser preparada segundo o método descrito por L. NEDELEC et coll.,

Eur. J. Med. Chem., 22, 33 (1987).

Exemplo 16

Opera-se como no exemplo 1, a partir de 10 g de 2-(4-clorobutil)nafto/^—1,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido, de 4,8 cm'⁵ de trie tilamina e de 5,4 g de 4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidro-oiridina em 300 cm de tolueno. Aquece-se a mistura à ebulição durante 9 h e depois arrefece-se a uma temperatura de cerca de 20°C. Após purificação por cromatografia-flash sobre coluna de sílica, em corrente de argon a uma pressão média (0,5-1,5 bar), com acetato de etilo como eluente, e cristalização em 10 cm de acetonitrilo fervente, obtem-se 2,6 g de 2-/”4-(4-fenil-l,2,3,

6-tetra-hidro-l-piridil)butil_7nafto/^-l,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido fundindo a 101°C.

2-(4-clorobutil)nafto/~ 1,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido pode ser preparado do modo seguinte: procede-se como no exemplo 1 para preparar o 2-(3-cloropropil)nafto Ai ,8-cd_7isotiazol-1,1-dióxido, a partir de 4,8 g de hidreto de sódio a 50% em dispersão em óleo de vaselina, de 11,9 cm de l-bromo-4-clorobutano e de 20,5 g de 1,8-nafto-sultame em 250 cm^ de dimetilformamida. Após purificação por cromatografia-flash sobre coluna de sílica, em corrente de argon a uma pressão média (0,5-1,5 bar), com uma mistura de diclorometano/ciclo-hexano

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-30(30:70 em vol.) como eluente, obtêm-se 24,6 g de 2-(4-clorobutil)nafto/”l,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido, sob a forma de um óleo amarelo utilizado no estado bruto nas sínteses ulteriores. Exemplo 17

Opera-se como no exemplo 1, a partir de 3,9 g de 2-(3-clo •2 ropropil)nafto/~l,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido, de 1,9 cur de trietilamina, de 3,7 g de 4-/~bis(4-fluorofenil)metileno_7pipe ridina e de 2,1 g de iodeto de sódio em 150 cm de tolueno. Aquece-se a mistura à ebulição durante 6 h e depois arrefece-se a uma temperatura de cerca de 20°C. Após purificação por cromatografia-flashⁿ sobre coluna de sílica, em corrente de argon a uma pressão média (0,5-1,5 bar), com diclorometano como eluente, obtêm-se 4,6 g de 2-/~3-(bis(4-fluorofenil)-4-meti leno-piperidino)propil_7nafto/^-1,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido sob a forma dum óleo castanho que se transforma em cloridrato, fundindo a 137°C.

A 4-(bis(4-fluorofenil)metileno)piperidina pode ser prepa rada segundo o método descrito pela patente EP 110 435.

Exemplo 18

A 0,6 g de hidreto de sódio em dispersão a 80% em óleo de 3 vaselina, em corrente de argon, juntam-se 20 cm de dimetilfor mamida. A suspensão obtida é agitada e depois verte-se, gota a gota, ao longo de 15 minutos, mantendo a temperatura entre 20°C e 30°C, uma solução de 5,7 g de 5-bromonafto/^-!,8-cd_7isp

e depois verte-se, gota a gota, durante 10 min, a uma tempera-

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-51organico é seco sobre sulfato de magnésio e concentrado a secura a 40°C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa).

*

Após cristalização em 110 cm de acetonitrilo fervente, obtem-se 5,5 g de 5-bromo-2-/”3-(4-fenil-l,2,5,6-tetra-hidro-l-piridil) pro pil_7nafto/”l, 8-cd_7isoti azol -1,1-di óxido fundindo a 158°C.

A l-(5-cloropropil)-4-fenil-l,2,5,6-tetra-hidro-piridina pode ser preparada da maneira seguinte: 41 g de 4-fenil-l,2,5,

6-tetra-hidro-piridina, 100 cm de l-bromo-5-cloropropano, 140 g de carbonato de potássio e 600 cm de acetonitrilo, são agitados durante 12 horas a uma temperatura de cerca de 20°C.

Após filtraçao, a solução é concentrada à secura a 40°C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Purifica-se o resíduo por cromatografia sobre coluna de sílica, com uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (60:40 v/v) como eluen te. Obtêm-se 48 g de l-(5-cloropropil)-4-fenil-l,2,5,6-tetra-hidro-piridina sob a forma de óleo.

5-bromo-nafto/”l,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido pode ser obtido segundo o processo descrito por A. MUSTAPA et coll., Arch. Pharm., 298, 741 (1965).

Exemplo 19

0,8 g de 5-acetilamino-2-(5-cloropropil)nafto/7l,8-cd_7isotiazol-1,1-dióxido, 0,4 g de 4-fenil-l,2,5,6-tetra-hidro3

-piridina, 4 g de carbonato de potássio e 25 cm de acetonitrilo, são aquecidos à ebulição durante 20 h. A mistura reagente é arrefecida a uma temperatura de cerca de 20°C. Filtra -se a solução e depois concentra-se à secura a 40°C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Purifica-se o resíduo por cromatografia sobre coluna de sílica, com uma mistura de acetato de etilo/cloreto de metileno (70:50 v/v) como eluente e depois cristaliza-se em 20 cin de etanol fervente. Obtêm-se 0,55 g de 5-acetilamino-2-/~5-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidro-l-piridil)propil_7nafto/^—1,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido fundindo a 178°C.

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-520 5-acetilamino-2-(5-cloropropil)nafto/”l,8-cd_7isotiazol-1,1-dióxido pode ser preparado do modo seguinte: 2,1 g de 5-amino-2-(5-cloropropil )nafto/”l, 8-cd__7isotiazol-l,l-dióxido,

0,2 g de acetato de sódio e 15 cm de anidrido acético, são aquecidos à ebulição durante 50 min. Arrefece-se a mistura rea o 3 gente a uma temperatura de cerca de 20 C, trata-se com 5 cm de água destilada e aquece-se à ebulição durante 15 minutos. Arrefece-se a mistura até uma temperatura de cerca de 20°C e depois concentra-se à secura a 50°C sob pressão reduzida (0,5 mm •z de mercúrio; 0,07 kPa). Toma-se o resíduo com 100 cm de diclorometano e a solução é lavada com 40 cm de água destilada, seca sobre sulfato de magnésio e depois concentrado à secura a 20°C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Após cristalização em 15 cm de clorofórmio fervente, obtem-se 0,6 g de 5-acetilamino-2-(5-cloropropil)nafto/~1,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido fundindo a 2O5°C.

5-amino-2-(5-cloropropil)nafto/^-1> 8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido pode ser preparado do modo seguinte: a uma solução de

12,2 g de 5-nitro-2-(5-cloropropil)nafto/^-l»⁸“C⁽i_7isotiazol-l,l -dióxido e de 18 g de cloreto de níquel, com 6 moléculas de *Z água, em 600 cm de metanol, juntam-se, a uma temperatura de cerca de 0°C, em pequenas porções, durante 1 h, 5,8 g de boro-hidreto de sódio. Agita-se a mistura reagente durante lha esta temperatura e depois concentra-se à secura a 40°C sob pres, são reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). 0 resíduo é tomado com 50 cm de ácido clorídrico IN, depois tratado com 100 cm •z duma solução de amoníaco 511. Extrai-se a mistura com 500 cm de diclorometano. Seca-se o extracto orgânico sobre sulfato de magnésio e concentra-se à secura a 20°C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Purifica-se o resíduo por cromatografia sobre coluna de sílica com diclorometano como eluente. Obtem-se 5,4 g de 5-amino-2-(5-cloropropil)nafto/~1,8 -cd_7isotiazol-l,1-dióxido sob a forma de óleo.

5-nitro-2-(5-cloropropil)nafto/^—1,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido pode ser preparado do modo seguinte: a 50 cm^ de uma

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-33solução a 66,97% de ácido nítrico (d=l,4) juntam-se, ao longo de 5 minutos, a uma temperatura vizinha de 0 C, 12 g de 2-(3-cloropropil)nafto/~l,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido, obtido segundo o exemplo 1. Agita-se a mistura reagente durante lha esta temperatura e depois trata-se com 150 cm de água destila da e agita-se ainda por 15 minutos. Pilta-se o precipitado, lava-se com 3 x 50 cm de água destilada e depois seca-se ao ar. Obtêm-se 12,2 g de 5-nitro-2-(3-cloropropil)nafto/~1,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido, utilizado no estado bruto nas sín teses ulteriores.

Exemplo 20

Opera-se como no exemplo 18, a partir de 1,2 g de 5-cloro

-nafto/^-1,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido, de 0,15 g de hidreto de sódio em dispersão a 80% em óleo de vaselina, de 1,4 g de l-(3-cloropropil)-4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridina, obtida se3 gundo o exemplo 18, e de 30 cm de dimetilformamida. Aquece-se a mistura reagente a 70°C durante 1 h, arrefece-se a uma temperatura de cerca de 20°C sob pressão reduzida (0,5 mm de mercúrio; 0,07 kPa). Toma-se o resíduo com 100 cnJ de diclorometano, lava-se a solução com 50 cm de água destilada, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se à secura a 20°C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Purifica-se o resíduo por cromatografia sobre coluna de sílica com uma mistura de diclorometano e de acetato de etilo (90:10 em vol.) como eluente, e cristaliza-se em 30 cnJ de acetonitrilo ferven te. Obtêm-se 1 g de 5-cloro-2-/^—3-(4-fenil-l, 2,3,6-tetra-hidro -l-piridil)propil_7nafto_J/^_l, 8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido, fundindo a 135°C.

5-cloro-naf to/ 1, S-cdAisoPi^{* 3}-²⁰!^-! ,1-dióxido pode ser preparado segundo o processo descrito por A. KUSTAPA et coll., Arch. Pharm., 298, 741, (1965).

5-cloro-2-/~3-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidro-1-piridil)pro pil_7naft°/ l,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido pode ser igualmente preparado do modo seguinte: procede-se como no exemplo 19, a

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-34partir de 3,2 g de 5-cloro-2-(3-cloropropil)nafto/_i l,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido, de 1,8 g de 4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidro-piridina, de 12 g de carbonato de potássio e de 125 cm de acetonitrilo. Aquece-se a mistura reagente durante 5 h. à ebulição e depois arrefece-se a uma temperatura vizinha de 20°C.

Após filtração e concentração à secura a 40°G sob pressão reduzida (20 mm mercúrio; 2,7 kPa), o resíduo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica com uma mistura de diclo rometano e de acetato de etilo (85:15 v/v) como eluente e cris.

* talisado em 40 cm de acetonitrilo fervente. Obtem-se 2,8 g de 5-cloro-2-/3-(4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidro-l-piridil)propil_7nafto/ 1,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido, fundindo a 135°C.

5-cloro-2-(3-cloropropil)nafto/ 1,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido pode ser preparado do modo seguinte: uma solução de

5,4 g de cloro em 100 cm de ácido acético é vertida, gota a gota, durante 15 min, a uma temperatura de cerca de 0°C, sobre uma solução de 18 g de 2-(3-cloropropil )nafto7”1,8-cd_7isotiazol-1,1-dióxido, obtido segundo o exemplo 1, em 200 cm de áci do acético. A mistura reagente é agitada durante 24 h a uma temperatura de cerca de 20°C e depois concentrada à secura a 60°C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Puri fica-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica com uma mistura de dicloremetano/ciclo-hexano (50:50 v/v) como eluente. Obtêm-se 1,7 g de 3,5-dicloro-2-(3-cloropropil)nafto/ 1,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido, fundindo a 164°C e 3,2 g de 5-cloro-2-(3-cloropropil)nafto/^—1,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido fundindo a 80°C.

Exemplo 21

Opera-se como no exemplo 19, a partir de 1,7 g de 3,5-dicloro-2-(3-cloropropil)nafto/~1,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido obtido segundo o exemplo 20, de 0,85 g de 4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidro-piridina, de 7 g de carbonato de potássio e de 90 cm'’ de acetonitrilo. Aquece-se a mistura reagente à ebulição durante 20 h e depois arrefece-se a uma temperatura de cerca de

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-3520°G. Eiltra-se a solução e depois concentra-se à secura a 40°C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). 0 resíduo é cristalizado em 25 cm de acetonitrilo fervente. Obtém-se 1 g de 3,5-dicloro-2-/~3-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidro-l-piridil)propil_7nafto/ 1,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido, fundindo a 126°C.

Exemplo 22

Opera-se como no exemplo 18, a partir de 1,4 g de 6-cloronafto/^-1,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido, de 1,5 g de l-(3-cloropropil)-4-(4-fluorofenil)-niperazina, de 0,18 g de hidreto 3 de sódio em dispersão a 80% em óleo de vaselina e de 15 cm de dimetilformamida. Aquece-se a mistura reagente a 90°C por 1 h e 30 min, arrefece-se a uma temperatura vizinha de 20°C e em seguida concentra-se à secura a 60°C sob pressão reduzida (0,5 •2 mm de mercúrio; 0,07 kPa). Toma-se o resíduo com 50 cnr de diclorometano e lava-se a solução com 20 cm de água destilada, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se à secura a 20°C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica com uma mistura de diclorometano e de acetato de etilo (95:5 v/v) como eluente e depois cristaliza-se em 10 cm de acetonitrilo fervente. Obtem-se 1,2 g de 6-cloro-2-/^—3-(4-(4-fluorofenil)-l-piperazinil)propil_7nafto/”l,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido, fundindo a 125°C.

6-cloro-nafto/ 1,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido pode ser preparado do modo seguinte: 13,3 g de ácido 8-amino-4-cloro3

-1-naftalenossulfónico e 30 cm de oxicloreto de fósforo são aquecidos à ebulição durante 3 h. Arrefece-se em seguida a mistura reagente a uma temperatura de cerca de 0°G e depois trata-se com 100 cm de água destilada. 0 precinitado ê iso3 lado por filtração, lavado com 3 x 20 cm de água destilada e extraído com 3 x 150 cm de clorofórmio. Secam-se os extractos orgânicos sobre sulfato de magnésio e concentram-se à secura a 40°C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Obtêm69 449

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- ,u

-36-se 1,4 g de 6-cloro-nafto/~l,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido en bruto, utilizado tal qual nas sínteses ulteriores.

ácido 8-amino-4-cloro-l-naftaleno-sulfónico pode ser preparado segundo o processo descrito por P. FRIED1ANDER et coli., Chem. Ber., 55B, 45 (1922).

A l-(3-cloropropil)-4-(4-fluorofenil)-piperazina pode ser preparada do modo seguinte: procede-se como no exemplo 18 para a l-(3-cloropropil)-4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidro-piridina, a 2 partir de 50 g de l-(4-fluorofenil)piperazina, de 68 cm de 1-bromo-3-cloropropano, de 97 g de carbonato de sódio e de 400 cm de acetonitrilo. Agita-se a mistura reagente durante 12 h a uma temperatura de cerca de 20°C, filtra-se a solução e depois concentra-se à secura a 40°C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica com acetato de etilo como eluente. Obtêm-se 44,4 g de l-(3-cloropropil)-4-(4-fluorofenil)-piperazina sob a forma de óleo.

Exemplo 23

A uma solução de sal de sódio de 2H-isotiazol/^—3,4,5-de_7isoquino1eína-1,1-dióxido (obtido por aquecimento, depois de cessar a libertação gasosa, duma solução de 4,1 g de 4-bromo-5-isoquinolil-sulfonamida em 25 cm de dimetilformamida e duma suspensão de 0,85 g de hidreto de sódio em disoersão a 80% em óleo de vaselina em 50 cm de dimetilformamida, durante 2 h e min, a 110°C), arrefecida a 20°0, junta-se uma solução de

4,9 g de l-(3-cloropropil)-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidro-piridi3 na em 20 cm de dimetilformamida. Aquece-se o meio reagente a o 3

100 C durante 2 h e depois verte-se numa mistura de 300 cm de ^λ água e de 300 cm de acetato de etilo. lava-se a fase organica com 3 x 300 cm de água, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se à secura. 0 resíduo ê crornatografado em coluna de sílica sob uma ligeira sobrepressão de azoto, eluindo com acetato de etilo e depois com uma mistura de acetato de eti lo e de etanol (95:5 vol). Obtêm-se 1,4 g de 2-/”3-(4-fenil69 449

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-37-1,2,3,6-tetra-hidro-piridil )propil_7-2H-isotiazol/*~ 3,4,5-de_7isoquinoleina-1,1-dióxido sob a forma de um óleo amarelo. Purificam-se 1,8 g deste produto por uma segunda cromatografia semelhante, obtendo-se 1,6 g de 2-/3-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidro-piridil)propil_7-2H-isotiazol/” 3,4,5-de_7isoquinoleína-1,1-dióxido (Rf=0,27; suporte: gel de sílica; eluente: acetato de etilo/etanol (9:1 emvol)). Dissolve-se este produto em

3

100 cm de acetato de etilo antes de juntar 5 cm duma solução 3N de ácido clorídrico em óxido de isopropilo. 0 precipitado é escorrido, lavado com acetato de etilo e seco sob vácuo (0,1 mm de mercúrio) a 35°C. Obtem-se 1,6 g de dicloridrato de 23-(4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidro-piridil)propil_7-2H-isotiazol/”3,4,5-de_7isoquinoleína-l,1-dióxido, sob forma sólida ama rela,(amorfa).

4-bromo-5-isoquinolil-sulfonamida pode ser obtida do mo do seguinte: faz-se borbulhar, até à saturação, amoníaco em te tra-hidrofurano seco a -50°C. Esta solução é tratada por uma suspensão de 8 g de cloreto de 4-bromo-5-isoquinolil-sulfonilo em 50 cm de tetra-hidrofurano. Deixa-se a mistura reagente voltar progressivamente aos 20°C. Escorre-se o precipitado for

3 mado, lava-se com 3 x 10 cm de tetra-hidrofurano, 3 x 30 cm de água e 2 x 10 cm de acetato de etilo; depois escorre-se e seca-se. Obtem-se 4,5 g de 4-bromo-5-isoquinolil-sulfonamida sob a forma de subtância sólida, beige, de ponto de fusão supe rior a 270°C.

cloreto de 4-bromo-5-isoquinolil-sulfonilo pode ser obtido pelo processo seguinte: uma solução de 4,46 g de 5-amino3

-4-bromo-isoquinoleína em 44 cm de ácido clorídrico concentra do (d=l,19) é arrefecida a -5°C e depois tratada com uma solução de 1,93 g de nitrito de sódio em 10 cm de água. Agita-se a mistura reagente durante lha 0°C. A solução obtida é vertida sobre uma solução saturada de dióxido de enxofre em 48 ml de ácido acético, à qual se tinha junto uma solução de 0,65 g de cloreto cuproso em 5,6 cm de água. Agita-se a mistura rea gente até cessar a libertação gasosa e depois extrai-se com

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-383 x 100 cm de diclorometano. Juntam-se as fases organicas, lavam-se com água, secam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se. Obtem-se 5,6 g de cloreto de 4-bromo-5-isoquinolil-sulfonilo sob a forma de uma substancia sólida amarela, tal como nas sínteses ulteriores.

A 5-amino-4-bromo-isoquinoleína pode ser preparada do mo do seguinte: a uma solução de 90 g de cloreto estanoso em 100 cm de ácido clorídrico concentrado (d=l,19), junta-se progre^ sivamente uma suspensão de 25,3 g de 4-bromo-5-nitro-isoquino% leína em 180 cm de ácido clorídrico 2N. A mistura reagente é aquecida sob refluxo durante 90 min, depois arrefecida e verti da sobre 2 litros de solução de soda 2N, agitando e arrefecendo até 0°C. Lava-se o precipitado com água, escorre-se e seca-se. Obtem-se 21,6 g de 5-amino-4-bromo-isoquinoleína sob a forma de cristais amarelos que fundem a 155°C.

A 4-bromo-5-nitro-isoquinoleína pode ser obtida pelo pro. cesso descrito por M. D. NAIR et coll., Indian J. Chem. Soc.,

5, 224 (1967).

Bxemplo 24

Opera-se como no exemplo 1, a partir de 12 g de 2-(3-clo— ·χ ropropil)nafto/ 1,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido, de 6 cnr de trie tilamina e de 7,5 g de 4-(4-hidroxifenil)-1,2,3,6-tetra-hidro3

-piridina em 120 cm de dimetilformamida. Aquece-se a mistura a ebulição durante S h e depois arrefece-se a uma temperatura de cerca de 20°C. Mantém-se a agitação durante 12 h a esta tem peratura. Após purificação por cromatografia-flash em coluna de sílica, em corrente de argon a uma pressão média (0,5-1,5 bar), com acetato de etilo como eluente, e cristalização em 80 cnr de acetonitrilo fervente, obtem-se 3,3 g de 2-/^-3-(4-(4-hi droxifenil)-1,2,3,6-tetra-hidro-l-piridil)propil_7nafto/~ 1,8-cd__7isotiazol-l,l-dióxido, fundindo a 198°C.

A 4-(4-hidroxifenil)-1,2,3,6-tetra-hidro-piridina pode ser preparada do modo seguinte: a 21 g de N-benziloxicarbonil-4-hi69 449

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-39droxi-4-(4-metoxifenil)-piperidina juntam-se, durante 1 h e a •7 uma temperatura de cerca de 5°C, 250 cur duma solução de ácido bromídrico a 35% em ácido acético. Agita-se a mistura durante lha uma temperatura de cerca de 20°G e depois a fase aquosa 3 é lavada com 3 x 500 cm de éter dietilico. Após decantação, a fase aquosa é tomada por 250 cm de água e alcalinizada por soda 10N até pH 10. Após extracção com 4 x 500 cm de diclorometano, o precipitado formado é separado por filtração. Obtêm-se assim 7,5 g de 4-(4-hidroxifenil)-1,2,3,6-tetra-hidro -piridina, fundindo a 245°C.

A N-benziloxicarbonil-4-hidroxi-4-(4-metoxifenil)-piperidina pode ser preparada do modo seguinte: a 9,3 g de magnésio em fita, em 150 cm de éter dietilico, em corrente de argon, o 3 junta-se, a uma temperatura de cerca de 20 C, 1 cm de p-bromoanisol e alguns cristais de iodo. Após 5 min, submeteu-se o meio reagente a refluxo do solvente, e juntou-se, ao longo

3 de 1 h, uma solução de 24,7 cm de p-bromoanisol em 300 cm de éter dietilico de modo a manter o refluxo do solvente. Prossegue-se a agitação por 30 min a esta temperatura e depois, após arrefecer a mistura a uma temperatura de cerca de 20°C, verte-se uma solução de 48,2 g de N-benziloxicarbonil-4-piperidona em 450 cm de éter etílico. Mantêm-se a agitação por 15 h a esta temperatura. 0 meio reagente é em seguida hidrolisado por uma solução saturada de cloreto de amónio até pH 6-7 e depois extrai-se com 3 x 500 cm de éter di-etílico. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e concentra-se à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Purifica-se o óleo residual por cromatografia-flashⁿ em coluna de sílica, em corrente de argon a uma pressão média (0,5-1,5 bar), usando como eluente diclorometano e depois uma mistura de diclorometano/metanol (90:10 v/v). Obtêm-se assim 21,2 g de N-benziloxicarbonil-4-hidroxi-4-(4-metoxifenil)-piperidina, fun dindo a 98°C, utilizada no estadó bruto nas sínteses ulteriores.

A N-benziloxicarbonil-4-piperidona pode ser preparada segundo o método descrito por H. STETTER et coll., Ghem. Ber. 105,

44-9

MM/DL - 1079/89 SC 4932/89004 rs

-402773 (1972).

Exemplo 25

Opera-se como no exemplo 1, a partir de 6,74 g de 2-(3-clo ropropil)nafto/~1,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido, de 3,4 cnr de trietilamina e de 4,5 g de 4-(4-metoxifenil)-l,2,3,6-tetra-hidro-piridina em 70 cm de dimetilformamida. Aquece-se a mistu ra à ebulição durante 8 h e depois arrefece-se a uma temperatu ra de cerca de 20°C. Mantém-se a agitação durante 12 h a esta temperatura. Após purificação por cromatografia-flash em sí lica-gel, em corrente de argon a uma pressão média (0,5-1,5 bar) com acetato de etilo como eluente, e cristalização em 60 cm de acetonitrilo fervente, obtêm-se 2 g de 2-/'75-(4-(4-metoxifenil)-1,2,3,6-tetra-hidro-l-piridil jpropilA¹¹³·^⁰/^-!»

-1,1-dióxido, fundindo a 178°C.

Exemplo 26

Opera-se como no exemplo 1, a partir de 75 g de 2-(3-cloropropil)nafto/~l,8-cd_7isotiazol-l,l-diéxido, de 37,5 cm³ de trietilamina e de 55,3 g de 4-(4-nitrofenil)piperazina em 600 cm de tolueno. Aquece-se a mistura à ebulição durante 10 h e depois arrefece-se a uma temperatura de cerca de 20°C.

Após purificação por cromatografia-flash em coluna de sílica, em corrente de argon, a uma pressão média (0,5-1,5 bar), com uma mistura de diclorometano/acetato de etilo (80:20 v/v) como eluente, e cristalização em 1100 cm de metiletilcetona fervente, obtêm-se 41,8 g de 2-/~3-(4-(4-nitrofenil)-l-piperazinil)propil_7^naí''*^;o/^—1,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido, fundindo a 186°C.

Exemplo 27 g de 2-/-^-(4-(4-nitrofenil)-l-piperazinil)propil_7nafto/“l ,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido, 74,8 g de cloreto estanoso o

di-hidratado e 500 cm de etanol, são aquecidos por 1 h a 60 C em corrente de argon. Junta-se em seguida, durante lhe por pequenas porçSes, 1,3 g de boro-hidreto de sódio. Mantém-se a

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-41agitação durante lha 60°C e depois por 15 h a uma temperatura de cerca de 20°C. Verte-se a mistura sobre 500 cm⁹ de água e de gelo e é depois alcalinizada por soda 4N até pH 9. A fase orgânica é extraída com 4 x 200 cnr de éter dietílico, tomada com 3 g de negro 35, seca sobre sulfato de magnésio anidro, fil trada e concentrada à secura sob pressão reduzida (20 mm de mer cúrio; 2,7 kPa). Purifica-se o resíduo obtido por cristaliza3 ção, primeiro em 250 cm de 1-propanol fervente e depois em 20 cnr de etanol fervente. Obtem-se assim 2,4 g de 2-/~3-(4-(4-aminofenil)-l-piperazinil )propil_7naf to/^-1,8-cd_7isotiazol-l,1 -dióxido, fundindo a 113°C.

Exemplo 28

Opera-se como no exemplo 1, a partir de 8,4 g de 2-(3-cloropropil)nafto/~l,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido, 4,2 cnr de trie•z tilamina e 5,3 g de 4-(3-fluorofenil)piperazina em 100 cnr de tolueno. Aquece-se a mistura por 8 h à ebulição e depois arre fece-se a uma temperatura vizinha de 20°C. Após purificação por cromatografia-flash” em coluna de sílica, em corrente de argon a uma pressão média (0,5-1,5 bar) com diclorometano e de pois uma mistura de diclorometano e de acetato de etilo como •Z eluente (50:50 v/v), e cristalização em 20 cnr de acetonitrilo fervente, obtem-se 4,7 g de 2-/^_3-(4-(5-fluorofenil)-l-piperazinil)propil_7nafto/ 1,8-cd_7 i s o t i a z ol-l ,1-dióxido, fundindo a 103°C.

A 4-(3-fluorofenil)piperazina pode ser preparada segundo o método descrito por 1. TIIUNUS et coll., Ann. Pharm., 38, 353 (1980).

Exemplo 29

Opera-se como no exemplo 1, a partir de 7 g de 2-(3-cloro propil )nafto/^—l, S-cd/Zisotiazol-l ,1-dióxido, de 3,5 cm'⁵ de trie tilamina e de 4,4 g de 4-(2-fluorofenil)piperazina em 150 cm·'’ de tolueno. A mistura é aquecida â ebulição durante 8 h e depois arrefece-se a uma temperatura de cerca de 20°C. Após pu69 449

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-42rificação por cromatografia-flash¹¹ em coluna de sílica, em corrente de argon a uma pressão média (0,5-1,5 bar), com di-

nitrilo fervente, obtêm-se 4,8 g de 2-/~3-(4-(2-fluorofenil)-

fundindo a 112°C.

A 4-(2-fluorofenil)piperazina pode ser preparada segundo o método descrito por 1. THUNUS et coll., Ann. Pharm., 38,

353 (1980).

Exemplo 30

Opera-se como no exemplo 1, a partir de 7 g de 2-(3-cloropropil)nafto/”l»8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido, de 3,5 cnr de trietilamina e de 4,4 g de 4-(4-metilfenil)piperazina em 100 cm de tolueno. Aquece-se a ebulição por 6 h e depois arref_e ce-se a uma temperatura de cerca de 20°C. Após purificação por crornatografia-flash em coluna de sílica, em corrente de argon a uma pressão média (0,5-1,5 bar), com uma mistura de di clorometano e de acetato de etilo como eluente (80:20 em vol.), 3 e cristalização em 40 cm de acetonitrilo fervente, obtem-se

4,5 g de 2-/~3-(4-(4-metilfenil)piperazinil)propil_7nafto/~l»⁸~ -cd_7isotiazol-l,1-dióxido, fundindo a 136°C.

A 4-(4-metilfenil)piperazina pode ser preparada segundo o método descrito por L. THUNUS et coll., Ann. Pharm., 38, 353 (1980).

Exemplo 31

Opera-se como no exemplo 1, a partir de 7,2 g de 2-(3-clo ropropil)nafto/~l,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido, de 3,6 cm³ de trietilamina e de 5,6 g de l-(4-piperidinil)-2-benzimidazolino na em 100 cnr de dimetilformamida. Aquece-se à ebulição duran te 8 h e depois arrefece-se a uma temperatura de cerca de 20°C. Após purificação por cromatografia-flash em coluna de sílica, em corrente de argon a uma pressão média (0,5-1,5 bar), com uma mistura de diclorometano/etanol como eluente (95:5 em vol.)

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-433 ^λ e cristalização em 200 cnr de acetonitrilo fervente, obtem-se

1,6 g de 2-/”3-(4-(2-oxobenzimida-l-zolinil)piperidino)propil_7~ nafto/~l,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido, fundindo a 253°C.

A l-(4-piperidinil)-2-benzimidazolinona pode ser preparada segundo o método descrito na patente US 4 470 989.

Exemplo 32

Opera-se como no exemplo 1, a partir de 3,6 g de 2-(3-clo ropropil)nafto/”l,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido, de 1,8 cm'’ de trietilamina e de 2,6 g de 4-(l,2-benzisoxazol-3-il)piperazina em 200 cm de dimetilformamida. Aquece-se a mistura à ebulição durante 8 h e depois arrefece-se a uma temperatura de cerca de 20°C. Após purificação por cromatografia-^,,flashⁿ em sílica-gel, em corrente de argon a uma pressão média (0,5-1,5 bar) com di3 clorometano como eluente, e cristalização em 30 cm de acetonl trilo fervente, obtem-se 1,4 g de 2-/ 3-(4-(1,2-benzisoxazol-3-il)-l-piperazinil)propil_7nafto/71» 8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido fundindo a 263°C.

A 4-(l,2-benzisoxazol-3-il)piperazina pode ser preparada segundo o método descrito por J.P.YEVICH et coll., J. Med. Chem., 29, 359 (1986).

Exemplo 33

Opera-se como no exemplo 1, a partir de 5,3 g de 2-(2-clo roetil)nafto/^_l,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido, de 3 cnr de trietilamina, de 4 g de 4-(l,2-benzisoxazol-3-il)piperazina e de g de iodeto de sódio em 60 cm de dimetilformamida. Aquece-se a mistura à ebulição durante 8 h e depois arrefece-se a uma temperatura de cerca de 20°C. Após purificação por cromatografia-flash em coluna de sílica-gel, em corrente de argon a pres são média (0,5-1,5 bar) com acetato de etilo como eluente e cris 3 a talizaçâo em 22 cm de acetonitrilo fervente, obtem-se 2,3 g de

2-/^- 2-(4-(1,2-benzisoxazol-3-il)-l-piperazinil)etil_7nafto/7l,8-cd__7isotiazol-l,l-diéxido fundindo a 148°C.

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SO 4932/89004

-44Exemplo 54

Opera-se como no exemplo 1, a partir de 5,8 g de 2-(4-clo •z robutil)nafto/7l,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido, de 3 cnr de trie tilamina e de 4 g de 4-(l,2-benzisoxazol-3-il)piperazina em 55 cnr de dimetilformamida. Aquece-se a mistura à ebulição duran te 8 h e depois arrefece-se a uma temperatura de cerca de 20°C. Após purificação por cromatografia-flash em coluna de sílica, em corrente de ãrgon a uma pressão média (0,5-1,5 bar) com ace tato de etilo como eluente, e cristalização em 15 cm de acet£ nitrilo fervente, obtêm-se 2,2 g de 2-/ 4-(4-(1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperazinil)butil_7nafto/”1,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido, fundindo a 138°C.

Exemplo 35

Opera-se como no exemplo 1, a partir de llg de 2-(3-clorç> propil)nafto/~l,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido, de 11 cnr de tri£ tilamina e de 8,6 g de 4-(l,2-benzisotiazol-3-il)piperazina em 120 cnr de dimetilformamida. Aquece-se a mistura à ebulição durante 8 h e depois arrefece-se a uma temperatura de cerca de 20°C. Após purificação por cromatografia-flash em coluna de sílica, em corrente de ãrgon a uma pressão média, com acetato de etilo como eluente, e cristalização em 160 cm de metiletil cetona fervente, obtêm-se 4,4 g de 2-/~3-(4-(l,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil)propil_7nafto/ l,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxi do, fundindo a 172-173°C.

Exemplo 36

Opera-se como no exemplo 1, a partir de 8,9 g de 2-(2-clo roetil)nafto/ 1,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido, de 4,5 cnr de trie tilamina e de 6,6 g de 4-(l,2-benzisotiazol-3-il)piperazina em 95 cm'⁵ de dimetilformamida. Aquece-se a mistura à ebulição du rante 8 h e depois arrefece-se a uma temperatura de cerca de 20°C. Após purificação por cromatografia-flash em coluna de sílica, em corrente de ãrgon a uma pressão média (0,5-1,5 bar), com acetato de etilo como eluente, e cristalização em 90 cm·⁵ de

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-45acetonitrilo fervente, obtem-se 4,6 g de 2-/^2-(4-(1,2-benziso. tiazol-3-il )-l-piperazinil )etil_7nafto/~”1,8-cd_7isotiazol-l ,1-dióxido, fundindo a 162°G.

Exemplo 37

Opera-se como no exemplo 1, a partir de 8,9 g de 2-(4-cl£ — 3 robutil)nafto/ 1,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido, de 4,5 cm de trie tilamina e de 6,6 g de 4-(l,2-benzisotiazol-3-il)piperazina em 95 cnr de dimetilformamida. Aquece-se a mistura à ebulição durante 8 h e depois arrefece-se a uma temperatura de cerca de 20°G. Após purificação por crornatografia-flash em coluna de sílica, em corrente de argon a uma pressão média (0,5-1,5 bar), com acetato de etilo como eluente, e cristalização em 30 cm de acetonitrilo fervente, obtem-se 6,3 g de 2-/^-4-(4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-l-piperazinil)butil_7nafto/”1,8-cd_7isotiazol-1,1-dióxido, fundindo a 123°C.

Exemplo 38

Opera-se como no exemplo 1, a partir de 8,9 g de 2-(4-clo robutil )nafto/^-1,8-cd_7isotiazol-l ,1-dióxido , de 4,3 cm⁹ de trietilamina e de 5,8 g de 4-(4-clorof enil )-1,2,3,6-tetra-hidro. -piridina em 80 cnr de tolueno. A mistura é aquecida à ebulição durante 8 h e depois arrefecida a uma temperatura de cerca de 20°G. Mantém-se a agitação durante 8 h a esta temperatura. Após purificação por cromatografia-flash em coluna de sílica, em corrente de argon, a uma pressão média (0,5-1,5 bar), com acetato de etilo como eluente, e cristalização em 25 cm'’ de acetonitrilo fervente, obtem-se 4,1 g de 2-/^—4-(4-(4-clorofenil) -1,2,3,6-tetra-hidro-l-piridil)butil_7nafto/^-1,8-cd_7isotiazol-1,1-dióxido, fundindo al23°C.

Exemplo 39

Opera-se como no exemplo 1, a partir de 11,2 g de 2-(3-cloropropil)nafto/^—l,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido, de 16,8 cm^ de trietilamina e de 13,6 g de dibromidrato de 4-(3-hidroxifenil )piperazina em 250 cm'⁵ de dimetilformamida. Aquece-se a

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-46mistura à ebulição durante 6 h. e depois arrefece-se a uma temperatura de cerca de 20° G. Mantém-se a agitação durante 6 h a esta temperatura. Após nurificaçâo por cristalização em 30 cm 3 de óxido de isopropilo e por recristalização em 125 cm de acetonitrilo fervente, obtêm-se 4,6 g de 2-/~3-(4-(3-hidroxifenil) -1-piperazinil )propil_7naf to/l, 8-cd_7isotiazol-l,l-di óxido, fundindo a 175°C.

dibromidrato de 4-(3-hidroxifenil)piperazina pode ser preparado do modo seguinte: procede-se como no exemplo 8 para preparar o dibromidrato de 4-(4-hidroxifenil)piperazina a par*2 tir de 25 g de 4-(3-metoxifenil)piperazina e de 360 cm duma solução aquosa de ácido bromídrico a 47%. Aquece-se a mistura à ebulição durante 2 h e depois arrefece-se a uma temperatura de cerca de 20°C. Mantém-se a agitação durante 15 b a esta tem peratura e depois concentra-se a mistura a 40°G sob pressão re duzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). 0 óleo residual é tomado com 100 cm de acetonitrilo; o precipitado formado é separado 3 por filtração, lavado com 2 x 50 cm de acetonitrilo e com 2 x 3 cm de óxido de isopropilo. Obtem-se 42,5 g de dibromidrato de 4-(3-hidroxifenil)piperazina (ponto de fusão: 240°C), uti lizada em bruto nas sínteses ulteriores.

Exemplo 40

Opera-se como no exemplo 1, a partir de 7,02 g de 2-(3_ * *2

-cloropropil)nafto/ 1,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido, de 10,5 cm de trietilamina e de 8,5 g de dibromidrato de 4-(2-hidroxife*2 nil)piperazina em 150 cur dimetilformamida. Aquece-se a mistura à ebulição durante 6 h e depois arrefece-se a uma tempera tura de cerca de 20°C. Mantém-se a agitação durante 15 h a es ta temperatura. Após purificação por cromatografia-flash em coluna de sílica, em corrente de argon a uma pressão média (0,5 -1,5 bar), com uma mistura de diclorometano/acetato de etilo (50:50 em vol) como eluente, e cristalização em 25 cm^ de acetonitrilo, obtêm-se 5,8 g de 2-/^_3-(4-(2-hidroxifenil)-l-piperazinil)propil_7nafto/~1,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido, fundindo

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-47a 128° 0.

dibro mi drato de 4-(2-hidroxifenil)piperazina pode ser preparado do modo seguinte: procede-se como no exemplo 8 para preparar o dibromidrato de 4-(4-hidroxifenil)piperazina a par tir de 25 g de 4-(2-metoxifenil)piperazina e de 360 cm duma solução aquosa de ácido bromídrico a 47%. Aquece-se a mistura à ebulição durante 9 h e depois arrefece-se a uma temperatura de cerca de 20°C. Mantém-se a agitação durante 15 h. a esta temperatura e depois concentra-se a mistura a 40°C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). 0 óleo residu al é tomado com 40 cm de acetonitrilo e 40 cm de óxido de isopropilo; o precipitado formado é separado por filtração e lavado com 2 x 50 cnr de óxido de isopropilo. Obtêm-se 18 g de dibromidrato de 4-(2-hidroxifenil)piperazina (ponto de fusão: 235°C) utilizado no estado bruto nas sínteses ulteriores. Exemplo 41

Opera-se como no exemplo 1, a partir de 10,68 g de 2-(2-cloroetil)nafto/^—1,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido, de 5,6 cm^ de trietilamina, de 6 g de iodeto de sódio e de 8,0 g de 4—(3— -indolil)-1,2,3,6-tetra-hidro-piridina em 200 cnr de dimetilformamida. Aquece-se a mistura à ebulição durante 8 h e depoi arrefece-se a uma temperatura de cerca de 20°C. Mantém-se a agitação durante 2 h a esta temperatura. Após purificação por 3 cristalização em 150 cm de acetonitrilo e recristalização em 150 cnr de metiletilcetona fervente, obtêm-se 0,8 g de 2-/~2-(4-(3-indolil)-1,2,3,6-tetra-hidro-l-piridil)etil_7nafto/^-1,8 -cd_7isotiazol-l,1-dióxido, fundindo a 208°C.

Exemplo 42

Opera-se como no exemplo 1, a partir de 2,95 g de 2-(4-clorobutil)nafto/~l,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido, de 0,84 g de bicarbonato de sódio e de 1,98 g de 4-(3-indolil)-1,2,3,6-tetra-hidro-piridina numa mistura de 50 cm de dimetilforma3 mida e de 50 cnr de tetra-hidrofurano. Aquece-se a mistura à

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-48ebuliçâo durante 4 h e depois arrefece-se a uma temperatura de cerca de 20°C. Mantém-se a agitação durante 2 h a esta temneratura. Após purificação por cristalização em 15 cm de metile tilcetona, cromatografia-flash em coluna de sílica, em corren te de argon a uma pressão média (0,5-1,5 bar), com diclorometano e depois com acetato de etilo como eluente, recristalização em 65 cnr de metiletilcetona fervente, obtêm-se 1,5 g de 2-/ 4-(4-(3-indolil)-1,2,3,6-tetra-hidro-l-piridil)butil_7nafto/^-1,8 -cd_7isotiazol-l,l-dióxido fundindo a 203°C.

Exemplo 43

Opera-se como no exemplo 1, a partir de 2,81 g de 2-(3-clo ropropil)naftoi7l,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido, de 1,4 cm^{* 3} de trietilamina e de 1,96 g de 4-(4-clorofenil)piperidina em 30 3 cm de tolueno. Aquece-se a mistura a ebulição durante 8 h e depois arrefece-se a uma temperatura de cerca de 20°C. Mantém-se a agitação durante 8 h a esta temperatura. Após purificação por cromatografia-flash” em coluna de sílica, em corrente de argon a uma pressão média (0,5-1,5 bar) com acetato de etilo 3 como eluente e cristalização primeiro em 12 cm de acetonitrilo 3 fervente e depois em 17 cm de acetonitrilo fervente, obtem-se

1,4 g de 2-/~3-(4-(4-clorofenil)piperidino )propil_7nafto/l, 8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido, fundindo a 111°C.

A 4-(4-clorofenil)piperidina pode ser preparada segundo o método descrito por 1. GOOTJES et coll., Arzneim. Eorsch., 17, 1145 (1967).

Exemplo 44

A 1,3 g de hidreto de sódio em dispersão a 50% em óleo de vaselina, sob corrente de argon, junta-se, ao longo de 30 minu tos, uma mistura de 11 g de 2-Γ3 -(4-(3-indolil)-1,2,3,6-tetra-hidro-l-piridil)propil 7nafto/”1,8-cd 7isotiazol-l,1-dióxido “

em 150 cm de dimetilformamida, mantendo a temperatura a cerca de 20°C. Agita-se o meio reagente durante 2 h a uma temperatu ra de cerca de 20°C e depois junta-se, ao longo de 15 minutos,

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SO 4932/89004

-493 uma solução de 3,9 g de iodeto de metilo em 50 cm de dioxano. Mantém-se a agitação durante 15 h a uma temperatura de cerca •7 de 20°C. Toma-se a mistura reagente com 250 cnr de água desti lada e extrai-se a fase orgânica com 4 x 100 cnr de diclorometano, depois lava-se com 400 cm de água destilada, seca-se s£ bre sulfato de magnésio anidro, filtra-se e concentra-se à secura a 40°C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kía).

resíduo obtido é purificado por crornatografia-flash” em coluna de sílica, em corrente de argon a uma pressão média (0,5-1,5 bar), com diclorometano como eluente, e cristalizado em *2 cm⁹ de metiletilcetona fervente. Obtem-se 3,3 g de 2-/~3-(4-(l-metil-3-indolil)-1,2,3,6-tetra-hidro-l-piridil)propil_7nafto/^-l,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido, fundindo a 161°C.

Exemplo 45

Opera-se como no exemplo 44, a partir de 1,3 g de hidreto de sódio a 50% em dispersão em óleo de vaselina, de 11 g de 2-Z3 -(4-(3-indolil)-l,2,3,6-tetra-hidro-l-piridil)propil_7nafto/~l,8-cd 7isotiazol-l,1-dióxido, em 150 cm⁹ de dimetilforma~~ 3 3 mida e de 1,95 cm de cloreto de acetilo em 50 cm de dioxano. Agita-se a mistura durante 15 h a uma temperatura de cerca de 20°C. Após purificação por cromatografia-flash em coluna de sílica, em corrente de argon a uma pressão média (0,5-1,5 bar), primeiro com diclorometano como eluente e depois com acetato de etilo como eluente, e depois por cristalização em 45 cm de acetonitrilo fervente, obtem-se 1,3 g de 2-/ 3-(4-(l-acetil-3-indolil)-l,2,3,6-tetra-hidro-l-piridil)propil_7nafto/ 1,8-cd_7 isotiazol-1,1-dióxido, fundindo a 163°C.

Exemplo 46

Opera-se como no exemplo 1, a partir de 2,8 g de 2-(3-clo ropropil )nafto./~~1,8-cd_7isotiazol-l ,1-dióxido , de 2,1 g de 4-hidroxi-4-(4-metilfenil)piperidina e de 0,94 g de bicarbonato de sódio numa mistura de 60 cm de dimetilformamida e de 50 cnr de tetra-hidrofurano. Aquece-se a mistura durante 5 h a uma temperatura de cerca de 100°G e depois arrefece-se a uma tempe69 449 , ' , , , ^3»

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-50ratura de cerca de 20°G. Mantém-se a agitação durante 15 h a esta temperatura. Após purificação por cromatografia-flashⁿ em coluna de sílica, em corrente de argon a uma pressão média (0,5-1,5 bar), com uma mistura de diclorometano e de metanol (95:5 em vol) como eluente, obtêm-se 1 g de 2-/ 5-(4-(4-metilfenil)-4-hidroxipiperidino)propil_7nafto/ 1,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido sob a forma de cloridrato cujo ponto de fusão é de 218°C.

A 4-hidroxi-4-(4-metilfenil)piperidina pode ser preparada do modo seguinte: 5 g de l-benzil-4-hidroxi-4-(4-metilfenil)- _Λ piperidina, 1 g de paládio a 5% sobre carvão e 100 cm de metanol, são introduzidos num autoclave de 250 cm . 0 meio reagente é hidrogenado sob pressão (52 bars) a 50°C durante 16 h.

Após arrefecimento a uma temperatura de cerca de 20°C e de pur ga pelo azoto, filtra-se a mistura por placa de vidro poroso e lava-se com 5 x 50 cm⁹ de metanol. Concentra-se o filtrado à secura a 40°G sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Obtêm-se 5,4 g de 4-hidroxi-4-(4-metilfenil)piperidina sob a forma de um óleo castanho, utilizado no estado bruto nas sínteses ulteriores.

A l-benzil-4-hidroxi-4-(4-metilfenil)piperidina pode ser preparada do modo seguinte: a 1,7 g de fitas de magnésio em 25 3 cm de éter dietílico, em corrente de argon, juntam-se algumas gotas de p-bromotolueno e um cristal de iodo. Aquece-se à ebu lição a mistura e depois verte-se uma solução de 12,1 g de p-bromotolueno em 70 cm de éter dietílico de modo a manter o refluxo. Agita-se o meio reagente durante 50 minutos à tempe ratura de ebulição do solvente e depois arrefece-se a uma tem peratura de cerca de 20°G. Junta-se uma solução de 6,7 g de

1-benzilpiperidona em 60 cm de éter dietílico e mantem-se a agitação durante 15 h à mesma temperatura. Juntam-se à mistu 3 ra 150 cm duma solução saturada de cloreto de amónio; decanta _Λ 3

-se a fase aquosa e extrai-se a fase organica com 2 x 150 cm de éter etílico, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro, fil tra-se e concentra-se á secura a 40°C sob pressão reduzida

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-51(20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). 0 residuo obtido é purificado por cromatografia-flash em coluna de sílica, em corrente de argon a uma pressão média (0,5-1,5 bar), com uma mistura de diclorometano e de metanol (95;5 em vol.) como eluente. Obtêm-se 5 g de l-benzil-4-h.idroxi-4-(4-metilfenil)piperidona sob a forma de um óleo, utilizado no estado bruto nas sínteses ulteriores .

Exemplo 47

Opera-se como no exemplo 1, a partir de 6,5 g de 2-(5-clo ropropil)nafto7~l,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido, de 4,5 g de 4-(3-indolil)piperidina e de 1,9 g de bicarbonato de sódio numa

3 mistura de 100 cm de dimetilformamida e de 100 cm de tetra-hidrofurano. Aquece-se a mistura à ebulição durante 5 h e de pois arrefece-se a uma temperatura de cerca de 20°C. Mantém-se a agitação durante 15 h a esta temperatura. Após purifica ção por crornatografia-flash em coluna de sílica, em corrente de argon a uma pressão média (0,5-1,5 bar) com acetato de etilo como eluente, e cristalização em 60 cm de metiletilcetona fervente, obtêm-se 2 g de 2-/~3-(4-(3-indolil)piperidino)propil_7nafto/ 1,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido, fundindo a 162°C.

A 4-(3-indolil)piperidina pode ser preparada segundo o método descrito por J. BERGMAN et coli., J. Het. Chem., 1071 (1970).

Exemplo 48

Opera-se como no exemplo 1, a partir de 1,2 g de 2-(2-cl£ roetil)nafto/~l,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido, de 3,4 g de dibro midrato de 4-(4-hidroxifenil)piperazina e de 1,3 g de bicarbonato de sódio em 30 cm de dimetilformamida. Aquece-se a mistura à ebulição durante 4 h e depois arrefece-se a uma tempera tura de cerca de 20°C. Após purificação por cromatógrafia-flash em coluna de sílica, em corrente de argon a uma pressão média (0,5-1,5 bar) com acetato de etilo como eluente, e cristaliza3 ção em 90 cm de acetonitrilo fervente, obtem-se 1,6 g de 269 449

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Λ

-52-/”2-(4-(4-hidroxifenil)-l-piperazinil )etil_7nafto/”l, 8-cd_7isotiazol-1,1-dióxido, fundindo a 235 G.

Exemplo 49

Opera-se como no exemplo 1, a partir de 3 g de 2-(4-clorobutil)nafto/~l,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido, de 3,8 g de dibromidrato de 4-(4-hidroxifenil)piperazina e de 2,8 g de bicarbonato de sódio numa mistura de 30 cm de dimetilformamida 3 e de 20 cm de tetra-hidrofurano. Aquece-se a mistura a ebuli ção durante 5 h e depois arrefece-se a uma temperatura de cero 3 ca de 20 C. Após purificação por cristalização em 215 cm de acetona fervente, obtêm-se 3,1 g de 2.-[_ 4- (4-( 4-hi droxi fenil )-1-piperazinil )butil_7nafto/^—l,8-cd_7isotiazol-l ,1-dióxido , fundindo a 195°C.

Exemplo 50

Opera-se como no exemplo 1, a partir de 2,1 g de 2-(3-clo ropropil)nafto/~ 1,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido, de 0,6 g de bicarbonato de sódio e 1,6 g de 4-(5-fluoro-3-indolil)-1,2,3,63 3

-tetra-hidropiridina em 15 cm de dimetilformamida e 15 cm de tetra-hidrofurano. Aquece-se a mistura à ebulição durante 5 h e depois arrefece-se a uma temperatura de cerca de 20°G. Mantém-se a agitação durante 7 h a esta temperatura. Após purifi

3 cação por cristalização com 50 cm de água e depois com 50 cm de uma mistura acetona/etanol (50:50 v/v) fervente, obtêm-se

1,8 g de 2-[_ 3-(4-(5-fluoro-3-indolil)-l,2,3,6-tetra-hidro-l- piridil) pro pil_7nafto/~”l, 8-cd_7isotiazol-l ,1-dióxido, fundin do a 224°G.

A 4-(5-fluoro-3-indolil)-1,2,3,6-tetra-hidro-piridina po de ser preparada segundo o método descrito por L. NEDELEG et coll., Eur. J. Med. Chem., 22, 33 (1987). Apresenta um ponto de fusão de 175°C.

Exemplo 51

Opera-se como no exemplo 1, a partir de 2,4 g de 2-(3-clo

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-53ropropil)nafto/ 1,8-cd_/isotiazol-l,l-dióxido, de 0,7 g de bicarbonato de sódio e de 2 g de 4-(5-cloro-3-indolil)-l,2,3,6-

tém-se a agitação durante 7 h a esta temperatura. Após purifi

-(5-cloro-3-indolil)-1,2,3,6-tetra-hi dro-l-piridil)propil_7nafto/~l,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido, fundindo a 189°C.

A 4-(5-cloro-3-indolil)-l,2,3,6-tetra-hidro-piridina pode ser preparada segundo o método descrito por L. NEDELEC et coll., Eur. J. Med. Chem., 22, 33 (1987). Apresenta um ponto de fusão de 220°C.

Exemplo 52

Opera-se como no exemplo 1, a partir de 7 g de 2-(3-cloropropil)nafto/~l,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido, de 4,2 g de bicarbonato de sódio e de 5,3 g de 4-(5-hidroxi-3-indolil)-1,2, •z -7

3.6- tetra-hidro-piridina em 50 cnr de dimetilformamida e 50 cm⁹ de tetra-hidrofurano. Aquece-se a mistura à ebulição durante h e depois arrefece-se a uma temperatura de cerca de 20°0. Mantém-se a agitação durante 7 h a esta temperatura. Após puX rificação por cristalização com 100 cm de água e recristaliza ção com 80 cm duma mistura de acetona/etanol fervente (50:50 em vol), obtêm-se 5,1 g de 2-/ 3-(4-(5-hidroxi-3-indolil)-1,2,

3.6- tetra-hidro-l-piridil )propil_7nafto_J/^_l, 8-cd_7isotiazol-l, 1-dióxido, fundindo a 214°C.

A 4-(5-hidroxi-3-indolil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina po de ser preparada segundo o método descrito por L. NEDELEC et coll., Eur. J. Med. Chem., 22,33 (1987). Apresenta um ponto de fusão de 185°C.

Exemplo 53

Opera-se como no exemplo 44, a partir de 0,48 g de hidre69 449 .,-·.

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-54to de sódio a 50% em dispersão em óleo de vaselina, de 4,6 g de 2-/-3-(4-(2-oxo-l-benzimidazolinil)piperidino)propil 7nafto/^-1,8-cd 7isotiazol-l,1-dióxido em 20 cur de dimetilformami da e de 1,4 g de cloreto de benzoilo em 20 cm de tetra-hidro furano. Agita-se a mistura durante 15 h a uma temperatura de cerca de 20°C. Após purificação por crornatografia-flash em coluna de sílica, em corrente de argon a uma pressão média (0,5-1,5 bar), como eluente uma mistura de diclorometano/metanol *2 (90:10 em vol) e cristalização com 60 cnr duma mistura acetona/ /etanol fervente (90:10 em vol), obtêm-se 2,9 g de 2-/-3-(4-(3-benzoíl-l-oxobenzimidazolinil)piperidino)pròpil_7nafto/-1,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido, fundindo a 133°G.

Exemplo 54

Opera-se como no exemplo 1, a partir de 2,8 g de 2-(3-clo.

ropropil)nafto/—l,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido, de 2,4 g de 4-hidroxi-4-(4-bromofenil)piperidina e de 0,94 g de bicarbona3 to de sódio numa mistura de 80 cm de dimetilformamida e de cm de tetra-hidrofurano. Aquece-se a mistura durante 5 h a uma temperatura de cerca de 100°C e depois arrefece-se a uma temperatura de cerca de 20°C. Mantém-se a agitação durante 15 h a esta temperatura. Após purificação por cromatografia-flash em coluna de sílica, em corrente de argon (0,5-1,5 bar), com uma mistura de diclorometano/metanol (95:5 em vol) como eluente 3 e cristalização em 50 cm de acetato de etilo fervente, obtem-se 1,5 g de 2-/ 3-(4-(4-bromofenil)-4-hidroxi-piperidino)propil_7nafto/1, S-cd_7isotiazol-l,l-dióxido, sob a forma de cloridrato com ponto de fusão de 110°C.

A 4-hidroxi-4-(4-bromofenilJpiperidina pode ser preparada segundo o método descrito na patente americana 3 575 990.

Exemplo 55

Uma mistura de 3,7 g de 2-/ 3-(4-(4-bromofenil)-4-hidroxipiperidino)propil 7nafto/—1,8-cd 7isotiazol-l,1-dióxido, de 25 cm de ácido clorídrico 12N e de 50 cm de ácido acético é le69 449

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SC 4932/ 8900 4 •LA

-55vada a refluxo sob agitação durante 16 h. Ooncentra-se em seguida a solução à secura a 60°C sob pressão reduzida (0,5 mm de mercúrio; 0,07 kPa). 0 produto em bruto da reacção é toma •Z do com 25 cnr de água e neutralizado por bicarbonato de sódio até pH 7. A extracção desta fase aquosa com 3 x 50 cm de diclorometano e depois a secagem com sulfato de magnésio conduziram a um óleo castanho que foi purificado por crornatografia-flash em coluna de sílica, em corrente de argon (0,5-1,5 bar) com uma mistura de diclorometano/metanol (98:2 em vol) como eluente. Após cristalização em 30 cm de etanol fervente obtêm-se 1,5 g de 2-/~3-(4-(4-bromofenil)-l,2,3,6-tetra-hidro-1-piridil)propil_7nafto/^—1,8-cd_7isotiazol-1,1-dióxido, fundindo a 105°C.

Exemplo 56

26,8 g de 2-(3-bromo-2-hidroxipropil)nafto/~1,8-cd 7iso3 ^— tiazol-1,1-dióxido, 11 cm de trietilamina e 14,1 g de 4-(4*Z

-fluorofenil)piperazina em 280 cnr de tolueno, são aquecidos durante 8 h à ebulição. A mistura é em seguida arrefecida a uma temperatura de cerca de 20°C e mantem-se a agitação duran te 15 h a esta temperatura. 0 precipitado formado é separado por filtração, lavado com 2 x 50 cm de tolueno. Evapora-se o filtrado à secura a 40°C sob pressão reduzida (20 mm de mer cúrio; 2,7 kPa). Purifica-se o resíduo obtido, por cromatogra fia em coluna de sílica, com acetato de etilo como eluente e cristaliza-se em 120 cm⁹ de acetonitrilo fervente. Obtem-se

16,2 g de 2-/~3-(4-(4-fluorofenil)-l-piperazinil)-2-hidroxipr£ pil)nafto/~l,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido, fundindo a 130°C.

2-(3-bromo-2-hidroxipropil)naft oD ,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido pode ser preparado do modo seguinte: a uma suspensão de 9,6 g de hidreto de sódio em dispersão a 50% em óleo de va3 selina em 100 cm de dimetilformamida, em corrente de argon, junta-se ao longo de 2 h, mantendo a temperatura entre 20 e 35°C, uma solução de 41 g de nafto/~l,8-cd 7isotiazol-l,1-dióxido em 3 - _

1000 cm de dimetilformamida. Agita-se o meio reagente durante

449 X

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-5630 minutos a uma temperatura vizinha de 20°C e depois junta-se, ao longo de 10 minutos, 20,5 cm de l,3-dibromo-2-hidroxipropa no em 500 cm de dimetilformamida. Mantém-se a agitação duran te 15 h a uma temperatura de cerca de 20°C. A mistura reagente é concentrada à secura 70°C sob pressão reduzida (0,5 mm de mercúrio; 0,07 kPa). Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica, em corrente de argon, com uma mistura de diclorometano/metanol (95:5 emvol.) como eluente. Obtêm-se

62,1 g de 2-(3-bromo-2-hidroxi propil )nafto/l, 8-cd_7isotiazol-1,1-dióxido, sob a forma de óleo verde, utilizado no estado bruto nas sínteses ulteriores.

Exemplo 57

A uma mistura de 0,53 g de hidreto de sódio em dispersão z a 50% em óleo de vaselina e de 10 cm de dimetilformamida, em corrente de argon, verte-se, em 30 minutos, uma solução de 4,41 g de 2-/~3-(4-(4-fluorofenil)-l-piperazinil)-2-hidroxipropil nafto/”~l, 8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido em 50 cnr de dimetilforma mida, mantendo a temperatura entre 20 e 30°C. Agita-se o meio reagente durante lha uma temperatura de cerca de 20°C e depoi: junta-se, ao longo de 10 min, 0,7 cm³ de iodeto de metilo. Man· tém-se a agitação durante 15 h a uma temperatura de cerca de 20 C. Toma-se a mistura com 200 cm de água destilada e extrai -se a fase orgânica com 4 x 100 cnr de diclorometano, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtra-se e concentra-se à secura a 40°C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) Purifica-se o resíduo por cromatografia-flash em coluna de sílica, em corrente de argon a uma pressão média (0,5-1,5 bar) com acetato de etilo como eluente, e cristaliza-se em 10 cn^’ de acetonitrilo fervente. Obêm-se 2,1 g de 2-/^-3-(4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil)-2-metoxipropil_7nafto/”l,8-cd_7isotiazol-1,1-dióxido, fundindo a 128°C.

Exemplo 58

4,2 g de 2-/ 2-bromo-3-(4-(4-fluorofenil)-l-piperazinil)propil_7nafto/~1,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido, 1,1 cm³ de trie69 449

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-573 3 tilamina e 0,5 cm de dimetilamina em 50 cm de tolueno, são 3 introduzidos num autoclave de 250 cm arrefecida a uma temperatura de cerca de 0°G. Agita-se a mistura e aquece-se duran te 8 h a uma temperatura de cerca de 120°C e depois arrefece-se a uma temperatura de cerca de 20°G. Mantém-se a agitação por 15 h a esta temperatura e depois a mistura reagente é con centrada à secura a 40°C sob pressão reduzida (20 mm de mercú rio; 2,7 kPa). Purifica-se o éleo residual por cromatografia-”flash em coluna de sílica, em corrente de argon a uma pressão média (0,5-1,5 bar), com acetato de etilo como eluente.

Após cristalização em 15 cm⁹ de acetonitrilo fervente, obtem-se 1,9 g de 2-/^-2-dimetilamino-3-(4-(4-fluorofenil)-l-piperazinil)propil__7nafto/^—l,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido, fundindo a 118° C.

2-/^-2-bromo-3-(4-(4-fluorofenil-l-piperazinil)propil_7nafto/^-1,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido, pode ser preparado do modo seguinte: sobre 11,5 g de 2-/^-3-(4-(4-fluorofenil)-l-piperazinil)-2-hidroxipropil_7nafto/71,8-cd 7isotiazol-l,l-dió-7 xido em 150 cm⁹ de tolueno, verte-se 1 cm⁹ de tribrometo de fósforo. Aquece-se a mistura à ebulição durante 4 h e depois arrefece-se a uma temperatura de cerca de 20°C. Toma-se a mis tura reagente com 300 cm de água destilada e alcalinizada a pH 11 por 20 cm⁹ de soda N. Extrai-se a fase orgânica com 4 x 300 cm de diclorometano, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtra-se e concentra-se à secura a 40°C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Purifica-se o óleo re sidual por cromatografia-flash em coluna de sílica, em corren te de argon a uma pressão média (0,5-1,5 bar), com acetato de etilo como eluente. Obtem-se 5,7 g de 2-/~2-bromo-3-(4-(4-fluo rofenil)-l-piperazinil)propil_7nafto/ 1,S-cd_7i^sobiazol-1,1-dióxido fundindo a 102°C, utilizado no estado bruto nas sínteses ulteriores.

Exemplo 59

Opera-se como no exemplo 56, a partir de 10,4 g de 2-(369 449

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-58-cloro-2-metilpropil )naf to/^-1,8-cd_7isotiazol-l ,1-dióxido, de *Z

5,1 cm de trietilamina, de 5,4 g de iodeto de sódio e de 6,5 g de 4-(4-fluorofenil)piperazina em 130 cm de tolueno. Aque ce-se a mistura à ebulição durante 16 h e depois arrefece-se a uma temperatura de cerca de 20°C. Após purificação por cromatografia- flash” em coluna de sílica, em corrente de argon a uma pressão média (0,5-1,5 bar) com diclorometano e depois com acetato de etilo como eluente, e cristalização em 20 cm de acetonitrilo fervente, obtêm-se 3,1 g de 2-/^-3-(4-(4-fluorofenil)-2-metil-propil_7nafto/^—1,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido, fun dindo a 133°C.

2-(3-cloro-2-metilpropil)nafto/^-1,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido pode ser preparado do modo seguinte: procede-se como no exemplo 56 para preparar o 2-(3-bromo-2-hidroxipropil)nafto/ l,8-cd__7isotiazol-l,l-dióxido, a partir de 2,4 g de hidreto •5 de sódio em dispersão a 50% em óleo de vaselina, de 5,9 cm de l-bromo-3-cloro-2-metilpropano e de 10,3 g de nafto/^-l,8-cd_7isotiazol-1,l-dióxido em 125 cm de dimetilformamida. Após pu rificação por cromatografia-flash em coluna de sílica, em corrente de argon a uma pressão média (0,5-1,5 bar) com uma mis tura de diclorometano/ciclo-hexano (80:20 em vol) como eluente, obtêm-se 10,4 g de 2-(3-cloro-2-metilpropil)nafto/^—1,8-cd_7iso_ tiazol-1,l-dióxido, sob a forma de óleo verde, utilizado no estado bruto nas sínteses ulteriores.

Exemplo 60

A uma mistura de 0,76 g de hidreto de sódio em dispersão a 50% em óleo de vaselina e de 10 cm de dimetilformamida, em corrente de argon, junta-se ao longo de 30 minutos, uma solução de 3,25 g de nafto/ 1,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido em 50 cm⁹ de dimetilformamida. 0 meio reagente é agitado por 2 h a uma temperatura de cerca de 20°C e depois, ao longo de 10 minutos, juntam-se 5 g de l-(4-bromo-2-butil)-4-(4-fluorofenil)piperazi 3 na em 100 cm de dimetilformamida. Agita-se o meio reagente durante 15 h a uma temperatura de cerca de 20°C e depois concen

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-59tra-se à secura a 40°C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio;

2,7 kPa). Purifica-se o óleo residual por cromatografia-flash” em coluna de sílica, em corrente de argon a uma pressão média (0,5-1,5 bar) com uma mistura de diclorometano/acetato de etilo (80:20 em vol) como eluente. Após cristalização em 13 cnr de acetonitrilo fervente, obtêm-se 1,8 g de 2-/~3-(4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil)butil_7nafto/^_l,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido, fundindo a 122°C.

A l-(4-bromo-2-butil )-4-(4-f luorofeníl) pi perazina pode ser preparada do modo seguinte: a 12,7 g de l-(4-hidroxi-2-butil)-4-(4-fluorofenil)piperazina em 200 cnr de tolueno, juntam-se

1,6 cm de tribrometo de fósforo. Aquece-se a mistura por 1 h a uma temperatura de cerca de 60°C e depois arrefece-se a uma temperatura de cerca de 20°C. Toma-se a mistura reagente com

200 cm de água destilada e alcalinizada a pH 11 por 30 cm de •z soda N. Extrai-se a fase orgânica com 2 x 100 cnr de diclorometano, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtra-se e concentra-se à secura a 40°C sob pressSo reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Purifica-se o óleo residual por cromatografia- flash em coluna de sílica, em corrente de argon a uma pressão média (0,5-1,5 bar) com uma mistura de acetato de etilo/metanol (50:50 em vol) como eluente. Obtêm-se 5 g de l-(4-bromo-2-butil)-4-(4-fluorofenil)piperazina, sob a forma de um óleo amarelo claro, utilizado no estado bruto nas sínteses ulteriores .

A l-(4-hidroxi-2-butil)-4-(4-fluorofenil)piperazina pode ser preparada do modo seguinte: 29 g de 3-bromo-butanol, 26,6 3 cm de trietilamina e 34 g de 4-(4-fluorofenil)piperazina em y ~

800 cm^J de tolueno, são aquecidos à ebulição durante 8 h. Arrefece-se em seguida a mistura a uma temperatura de cerca de 20°C e mantém-se a agitação durante 15 h a esta temperatura.

precipitado formado é separado por filtração e lavado com 2 χ 50 cm de tolueno. Toma-se o filtrado com 400 cm de água destilada, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentra-se à secura a 40°C sob pressão

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-60reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). 0 óleo residual é puri ficado por cromatografia-flash em coluna de sílica, em corren te de argon a uma pressão média (0,5-1,5 bar) com acetato de etilo e depois com uma mistura de acetato de etilo/metanol (95:5 v/v) como eluente. Obtêm-se 12,7 g de l-(4-hidroxi-2-butil)-4-(4-fluorofenil)piperazina, sob a forma dum óleo amarelo, utilizado no estado bruto nas sínteses ulteriores.

3-bromobutanol pode ser preparado segundo o método descrito por D.A. PA1AVANDISHVI1I et coll., Chem. abstr. 70,

106089.

Exemplo 61

Opera-se como no exemplo 56, a partir de 5,2 g de 2-(4-bro mo-2-butil)nafto/~l,8-cd__7isotiazol-l,1-dióxido, de 2,1 cm^{* 3 *} de trietilamina e de 2,8 g de 4-(4-fluorofenil)piperazina em 200 cnr de tolueno. Aquece-se a mistura à ebulição durante 8 h e depois arrefece-se a uma temperatura de cerca de 20°C. Após purificação por cromatografia-flash” em coluna de sílica, em corrente de argon a uma pressão média (0,5-1,5 bar) com uma mis tura de diclorometano/acetato de etilo (90:10 em vol), como elu ~~ ente, cristalização em 30 cm de óxido de isopropilo e recristalização em 10 cnr de acetonitrilo fervente, obtêm-se 1,2 g de

2-/ 4-(4-(4-fluorofenil)-l-piperazinil)-2-butil_7nafto/ 1,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido, fundindo a 116°C.

2-(4-bromo-2-butil)nafto/~l,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido pode ser preparado do modo seguinte: sobre 16,1 g de 2-(4-hidroxi-2-butil)nafto/^-l,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido em 250 cm'⁵ de tolueno verte-se 1,8 cm³ de tribrometo de fósforo. Aquece-se a mistura a uma temperatura de cerca de 60°C e depois arre fece-se a uma temperatura próxima de 20°C. Toma-se a mistura reagente com 200 cm de água destilada, extrai-se a fase orga ~

nica com 3 x 50 cm de tolueno, seca-se sobre sulfato de magné sio anidro, filtra-se e concentra-se à secura a 40°C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Obtêm-se 5,2 g de

2-(4-bromo-2-butil)nafto/—1,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido sob a

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-61forma de óleo castanho utilizado no estado bruto nas sínteses ulteriores.

2-(4-hidroxi-2-butil)nafto/”1,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido pode ser preparado do modo seguinte: procede-se como no exemplo 56 para preparar o 2-(5-bromo-2-hidroxi-l-propil)nafto 2~1,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido, a partir de 11,6 g de hidreto de sódio a 50% em dispersão em óleo de vaselina, de 57,1 g de

2-bromobutanol e de 49,6 g de nafto/^-1,8-cd__7isotiazol-l,l-dió xido em 550 cm de dimetilformamida. Após purificação por cro. mato grafia-’¹ flash em coluna de sílica, em corrente de argon a uma pressão média (0,5-1,5 bar), com uma mistura de diclorometano/acetato de etilo (50:50 em vol) como eluente, obtêm-se

16,1 g de 2-(4-hidroxi-2-butil)nafto/~l,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido sob a forma de óleo castanho, utilizado no estado bru to nas sínteses ulteriores.

Os medicamentos de acordo com o invento são constituídos por um composto de fórmula (I) sob forma livre ou sob a forma de um sal de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável, no estado puro ou sob a forma duma composição onde esteja asso, ciado a qualquer outro produto farmaceuticamente compatível, podendo ser inerte ou fisiologicamente activo. Os medicamentos de acordo com o invento podem ser empregues por via oral, parentérica, rectal ou tópica.

Como composições sólidas para administração oral, podem ser utilizados comprimidos, pílulas, pós (cápsulas de gelatina saquetas) ou grânulos. Nestas composições o princípio activo do invento é misturado com um ou mais diluentes inertes como o amido, celulose, sacarose, lactose ou sílica, sob corrente de argon. Estas composições podem igualmente compreender subs tâhcias que não os diluentes, p.ex. um ou mais lubrificantes como o estearato de magnésio ou o talco, um corante, um envoltório (drageias) ou um verniz.

Como composições líquidas para administração oral podem utilizar-se soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires

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-62farmaceuticamente aceitáveis contendo diluentes inertes como a água, etanol, glicerol, óleos vegetais ou óleo de parafina. Estas composições podem compreender substâncias que nSo diluentes, por exemplo produtos molhantes, edulcorantes, espessan tes, aromatizantes ou estabilizadores.

As composições estéreis para administração parentérica podem ser, de preferencia, soluções aquosas ou não aquosas, suspensões ou emulsões. Como solvente ou veículo pode-se em pregar a água, propilenoglicol, polietilenoglicol, óleos vegetais, em particular azeite de oliveira, ésteres orgânicos injectáveis, p.ex. o oleato de etilo ou outros solventes orgânicos convenientes. Estas composições podem igualmente con ter adjuvantes, em particular agentes molhantes, isotonizantes, emulsificadores, dispersantes e estabilizadores. A esterilização pode fazer-se de vários modos, p.ex. por filtração asseptisante, incorporando â composição agentes esterili zantes, por irradiação e por aquecimento. Podem igualmente preparar-se composições sólidas estéreis que se possam dissol ver, no momento de utilização, em água estéril ou em qualquer outro meio estéril injectável.

As composições para administração rectal são os supositórios ou as cápsulas rectais que contem, além do princípio activo, excipientes como a manteiga de cacau, glicêridos semi-sintéticos ou polietilenoglicóis.

As composições para administração tópica podem ser p.ex. cremes, pomadas, loções, colírios, colutórios, gotas nasais ou aerossois.

Em terapêutica humana, os compostos preparados pelo inven to são particularmente úteis no tratamento de afecções onde a serotonina esteja implicada e nomeadamente as afecções do sistema nervoso central, sistema cardiovascular e as perturbações intestinais. São particularmente úteis para tratar a ansiedade, perturbações do sono, depressão, psicoses e nomeadamente a esquizofrenia, a enxaqueca, a asma, hipertensão e urticária,

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-63como analgésicos e como inibidores da agregação de plaquetas.

As doses dependem do efeito pretendido, da duração do tra tamento e da via de administração utilizada; estão em geral compreendidas entre 10 e 300 mg por dia, por via oral para um adulto, com doses unitárias de 2 a 100 mg de substância activa

Dum modo geral, o médico determinará a posologia apropria da em função da idade, do peso e de todos os outros factores relativos ao paciente a tratar.

Os exemplos seguintes ilustram composições de acordo com o invento:

Exemplo A

Preparam-se, segundo a técnica habitual, gélulas doseadas a 50 mg de princípio activo, com a seguinte composição: 2-/~ 3-(4-(4-fluorofenil)-l-piperazinil)-2-hidróxipropil_7nafto/ l,8-cd_7isotiazol-

-1,1-dióxido	50	mg
celulose	18	mg
lactose	55	mg
sílica, sob corrente de argon, coloidal	1	mg
carboximetilamido sódico	10	mg
talco	10	mg
estearato de magnésio	1	mg

Exemplo B

Preparam-se, segundo a técnica habitual, comprimidos doseados a 50 mg de princípio activo, com a composição seguinte: 2-/”3-(4-(4-fluorofenil)-l-piperazinil)-2-

-metoxipropil_7nafto/-1,8-cd_7isotiazol-l,1-dióxido	50	mg
lactose	104	mg
celulose	40	mg
polividona	10	mg
carboximetilamido sódico	22	mg
talco	10	mg

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-64estearato de magnésio sílica, sob corrente de ãrgon, coloidal mistura de hidroximetilcelulose, glicerina, óxido de titânio (72:3,5:24,5) q.b.p. 1 com revestimento

Exemplo C mg 2 mg comprimido 245 mg

10 mg
80 mg
0,06	cm'
80 mg
0,4	cm
24 mg
1,6	cm
4	cm

Prepara-se uma solução injectável contendo 10 mg de produto activo, com a seguinte composição:

2-/72-dimetilamino-2-(3-(4-f luorof enil)-1-piperazinil )propil_7nafto/ 1,8-cd_7isotiazol-l,l-dióxido ácido benzóico álcool benzílico benzoato de sódio etanol a 95% ⁿ hidróxido de sódio propilenoglicol 1,6 cm água q.b.p. ^Λ —

q.b.p.

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Claims (3)

REIYINDICAgÕES lã. - Processo de preparação de um composto de fórmula na qual - R^ representa . um radical 1,2,3,6-tetra-hidro-l-piridilo substituído na posição 4 por (a) um radical fenilo, (b) um radical fenilo substituído por um átomo de halogéneo ou um radical alquilo, hidroxilo ou alcoxilo, (c) um radical 3-indolilo, (d) um radical 3-indolilo substituido no átomo de azoto por um radical al quilo ou alquilcarbonilo e/ou na posição 5 por um átomo de cio ro ou de flúor ou (e) um radical 3-(5-hidroxi-indolilo), . um radical 1-piperazinilo substituído na posição 4 por (a) um radical fenilo, (b) um radical fenilo substituido por um radical alcoxilo, alquilo, hidroxilo, nitro, amino ou um átomo de halogéneo, (c) um radical 1,2-benzo-isotiazol-3-ilo, (d) um radical 1,2-benzo-isoxazol-3-ilo ou (e) um radical 2-piridilo, . um radical piperidino substituído na posição 4 por (a) um radical fenilo, (b) um radical fenilo substituído por um átomo de halogéneo ou um radical hidroxilo, alquilo ou alcoxi lo, (c) dois radicais fenilo, (d) um radical bis(4-fluorofenil)metileno, (e) um radical 4-fluorobenzoilo, (f) um radical

1,2,3,6-tetra-hidro-l-piridilo substituído na posição 4 por um radical 3-indolilo ou um radical piperidino substituído na posição 4 por um radical 2-oxo-l-benzimidazolinilo ou 3-indolilo, se isolar o produto e eventualmente o transformar em sal com um ácido mineral ou orgânico,

G - para a preparação de compostos de fórmula (I) onde R^ re69 449

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-71presenta um radical 1,2,3,6-tetra-hidro-l-piridilo substituído na posição 4 por um radical halogeno-fenilo, se desidratar um composto de fórmula (I) correspondente, onde representa um radical 1,2,3,6-tetra-hidro-l-piridilo substituído na posição 4 por um radical hidroxilo e um radical fenilo substituído por um átomo de halogêneo, se isolar o produto e eventualmente o transformar em sal, com um ácido mineral ou orgânico,

H - para a preparação de compostos de fórmula (I) onde R^ representa um radical 4-aminofenil-l-piperazinilo, se reduzir um composto de fórmula (i) correspondente, onde R^ repiesenta um radical 4-nitrofenil-l-piperazinilo, se isolar o produto e o transformar eventualmente em sal, com um ácido mi neral ou orgânico.

2§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os átomos de halogêneo serem átomos de cloro ou de bromo.

2-oxo-l-benzimidazolinilo, (g) um radical 2-oxo-l-benzimidazo linilo substituído na posição 3 por um radical alquilcarbonilo ou benzoilo, (h) um radical hidroxilo e um radical fenilo

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-66eventualmente substituído por um radical alquilo, alcoxilo, hi droxilo ou um átomo de halogéneo, (i) um radical 3-indolilo, (j) um radical 3-indolilo substituído no átomo de azoto por um radical alquilo ou alquilcarbonilo e/ou na posição 5 por um átomo de cloro ou de bromo ou (k) um radical 3-(5-hidroxi-indo lilo), podendo:

. R₂ e R^, idênticos, representar um átomo de hidrogénio ou de halogéneo e R^ representar um átomo de hidrogénio, ou . ^2 ^e R^ representar um átomo de hidrogénio e R^ representar um átomo de halogéneo ou um radical acetilamino, ou . R₂ e R^ representar um átomo de hidrogénio e R^ representar um átomo de halogéneo, e R^ representar um grupo -CH=, ou . R₂, R^ e R^ representam um átomo de hidrogénio e R^ representa um átomo de azoto,

Rg representa uma cadeia alquileno contendo 2 a 4 átomos de car bono ou uma cadeia propileno substituída na posição 1 ou 3 por um radical alquilo ou na posição 2 por um radical alquilo, alcoxilo, hidroxilo, dialquilamino, piperidino, morfolino ou tio morfolino, com a condição de que, quando Rg representa um radi cal propileno substituído na posição 2 por um radical dialquila mino, piperidino, morfolino ou tiomorfolino, R^ não poderá ser um radical contendo um radical hidroxilo, entendendo-se que os radicais alquilo e alcoxilo e as porções alquilo e alcoxilo contêm 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, bem como dos seus sais com outros ácidos minerais ou orgânicos, caracterizado por:

A - para a preparação de compostos de fórmula (I), com excepção daqueles em que Rg representa um radical propileno substi, tuido na posição 2 por um radical dialquilamino, piperidino, morfolino ou tiomorfolino e/ou em que R₁ representa um radical

4-aminofenil-l-piperazinilo, se fazer reagir um derivado halogenado de fórmula:

zí69 449

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Z3

-· /

Hal (II) onde Hal representa um átomo de halogéneo e ^3» ^4» ^5 ^e Rg têm os mesmos significados acima referidos, excepto que Rg não é um radical dialquilamino, piperidino, morfolino ou tiomorfolino, com um derivado de fórmula:

H - R₁ (III) onde tem os mesmos signficados que anteriormente excepto o de ser radical 4-aminofenil-l-piperazinilo, se isolar o produto e o transformar eventualrnente em sal com um ácido mineral ou orgânico,

B - para a preparação de compostos de fórmula (I) onde . R5 representa um grupo =CH-, R2» R^ e R^ representam um átomo de hidrogénio, ou R£ e R^ representam um átomo de hidrogénio e representa um átomo de halogéneo, ou R2 θ R^ representam um átomo de hidrogénio e R^ representa um átomo de halo géneo, ou R2 θ R^ representam um átomo de halogéneo e R^ repre senta um átomo de hidrogénio, ou onde . R5 representa um átomo de azoto e R^, R^ e R^ representam um átomo de hidrogénio,

Rg representa um radical alquileno em Cg-^ ou propileno substituído na posição 2 por um radical hidroxilo, alquilo ou alcoxilo, excepto aqueles em que R^ representa um radical 4-ami nofenil-l-piperazinilo, se fazer reagir um composto de fórmula:

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OgS NH Λ (IV) V ^R4 ^R3

onde Rg, R^, R^ e Rg têm os significadas mencionados acima, com um derivado de fórmula:

Hal-Rg-Rg- (X) onde R^ e Rg têm os mesmos significados que acima, se isolar o produto e o transformar eventualmente em sal com um ácido mineral ou orgânico,

C - para a preparação de compostos de fórmula (I) onde Rg representa um radical propileno substituído na posição 2 por um radical alcoxilo com excepção daqueles em que R^ representa um radical 1,2,3,6-tetra-hidro-l-piridilo substituído na posição 4 por um radical hidroxifenilo, 3-indolilo substituído na posição 5 por um radical hidroxilo, 1-piperazinilo substituído na posição 4 por um radical amino ou hidroxifenilo, ou piperidino substituído na posição 4 por um radical 2-oxo-l-benzimidazolinilo, hidroxifenilo, hidroxilo e fenilo eventualmente substituído por um radical hidroxilo ou 3-indolilo eventualmen te substituído na posição 5 por um radical hidroxilo, se alquilar um composto de fórmula (I) correspondente onde Rg representa um radical propileno substituído na posição 2 por um radical hidroxilo, se isolar o produto e o transformar even tualmente em sal com um ácido mineral ou orgânico,

D - para a preparação de compostos de fórmula (i) onde Rg repre senta um radical propileno substituído na posição 2 por um radical dialquilamino, piperidino, marfolino ou tiomorfolino,

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-69se fazer reagir um derivado de fórmula:

(XI) onde R^, R₂, R^, R^ e R^ tem os mesmos significados que para a fórmula (I), com um derivado de fórmula:

H-Rg (XII) onde Rg representa um radical dialquilamino, piperidino, morfolino ou tiomorfolino, se isolar o produto e eventualmente o transformar em sal com um ácido mineral ou orgânico,

E - para a preparação de compostos de fórmula (I) onde Rg representa um radical propileno substituído na posição 3 por um radical metilo, com excepção dos compostos onde R^ representa um radical acetilamino e/ou R^ representa um substituinte con tendo um radical hidroxilo, se fazer reagir um derivado de fórmula:

(IV)

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-70onde R₂» ^3» ^4 ^e ^5 tem ^os mesmos significados que na fórmula (i), com a excepçâo de R^ não poder ser um radical acetilamino com um derivado de fórmula:

Br-C^-C^-CH-I^ (XIII)

CH, onde R^ tem os mesmos significados que na fórmula (I), com a condição de não conter um radical hidroxilo, se isolar o produto e o transformar eventualmente em sal, com um ácido mineral ou orgânico,

F - para a preparação dos compostos de fórmula (i) onde representa um radical 1,2,3,6-tetra-hidro-l-piridilo substituído na posição 4 por um radical 3-indolilo substituído no átomo de azoto por um radical alquilo ou alquilcarbonilo ou um radical piperidino substituído na posição 4 por um radical 2-oxo-l-ben zimidazolinilo substituído na posição 3 por um radical alquilcarbonilo ou benzoilo ou um radical 3-indolilo substituído no átomo de azoto por um radical alquilo ou alquilcarbonilo, com excepçâo daqueles em que Rg representa um radical propileno substituído na posição 2 por um radical hidroxilo, se fazer reagir um derivado de fórmula:

Hal-Rg (XV) onde Hal representa um átomo de halogéneo e R^ representa um radical alquilo, alquilcarbonilo ou benzoilo, com um derivado de fórmula (i) correspondente, onde R-^ representa um radical

3-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula (I) onde R^ representa um radical 1,2,3,6-tetra-hidro-l-piridilo substituído na posição 4 por um radical halogeno-fenilo, fenilo ou 3-indolilo substituído no átomo de azoto por um radical alquilo ou alquilcarbonilo, um radical 1-piperazinilo substituído na posição 4 por um radical 2-piridilo, 1,2-benzo-isotiazol-3-ilo ou fenilo substituído por um átomo de halogêneo ou um radical hidroxilo, amino ou alquilo ou por um radical piperidino substituído na posição 4 por um radical fenilo ou 3-N-alquil-indolilo.