PT88899B

PT88899B - Provesso para a preparacao de tetrahidro-furo {2,3-c}piridinas e de tetrahidro--tieno {2,3-c}piridinas e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT88899B
Application number: PT88899A
Authority: PT
Inventors: Werner Stransky; Gerhard Walther; Helmut Ensinger; Franz Josef Kuhn; Gunter Schingnitz; Albrecht Harreus; Karl-Heinz
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1987-10-29
Filing date: 1988-10-28
Publication date: 1993-01-29
Also published as: CS273193B2; EP0314154A3; FI884947A0; ZA888089B; YU201288A; KR890006650A; CS712688A2; EP0314154A2; HUT50824A; AU2443588A; DK603588D0; DK603588A; NO884835L; NO884835D0; JPH01157983A; FI884947A; SU1657064A3; DD283395A5; HU201553B; PL275555A1

Description

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se à utili zação de tetrahidro-furo- e -tieno/S,3-ç/piridinas, bem como dos seus sais de adição de ácido, como medicamentos, especialmente como colinomimêticos, sendo alguns destes compostos novos,

Descobriu-se que os compostos de fórmula geral I

R^ representa hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 8 átomos de carbono em que eventualmente um grupo CH₂ pode estar permutado por C=0, hidroxialquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, halogéneo, ciano, COOR' em que R* representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono;

R₂ representa hidrogénio, halogêneo ou alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono;;

R^ representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono;

R₄ representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono ;

R,- representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono;

Rg representa hidrogénio ou metilo ;

e X pode representar oxigénio ou enxofre, assim como eventualmente os seus sais de adição de ácido farmaco logicamente aceitáveis ou os seus compostos quaternários, podem ser utilizados como medicamentos com propriedades colinomimêticas.

No âmbito desta invenção consideram-se como grupos alquilo - eventualmente também como constituintes de outros grupos funcionais - os grupos metilo, etilo, propi lo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo e octilo, bem como também os seus isómeros.

São preferidos os compostos de fórmula geral I nos quais R^ representa um grupo alquilo de cadeia li near ou ramificada com 1 a 8 átomos de carbono e especialmente preferidos com 1 a 4 átomos de carbono, R₂, R^ e/ou R^ representam hidrogénio, Rg representa hidrogénio e R^ representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono.

Os grupos alquilo preferidos, e também no caso de figurarem como constituintes de outros substituin tes, são os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo e t-butilo. Halogêneo significa um dos

O ãtomos do grupo fluor, cloro, bromo ou iodo.

São especialmente preferidos os compostos de fórmula geral I nos quais X representa um ãtomo de oxjl gênio, R₁ e R^, que podem ser iguais ou diferentes, representam um radical alquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono, e preferivelmente R^ tem o significado de grupos metilo, etilo, n-propilo ou n-butilo, e R^ representa metilo, e í^, R^, e Rg representam hidrogénio.

IAS bases, os seus sais de adição de ãcido farmacologicamente aceitáveis e os compostos quaternários preferidos são:

2.6- Dimetil-4,5,6,7,-tetrahidro-furo/2.3-ç/piridina

2.6- Dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno/2,3-ç/piridina

6-Metil-4,5,6,7,-tetrahidro-tieno/2,3-ç/piridina

6-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-furo/2,3-ç/piridina

2-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-furo/2,3-ç/piridina

2-Etil-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-furo/2,3-ç/piridina

6-Metil-2-n-propil-4,5,6,7,-tetrahidro/2.3-ç/piridina

6-Metil-2-n-butil-4,5,6,7,-tetrahidro-furo/2.3-ç/piridina 6-Metil-2-iso-butil-4,5,6,7,-tetrahidro-furo/2,3-ç/piridina 2-Metil-4,5,6,7,-tetrahidro-tieno/2,3-ç/piridina

2.3.6- Trimetil-4,5,6,7,-tetrahidro-tieno/2,3-ç/piridina 6-Etil-2-metil-4,5,6,7,-tetrahidro-tieno/2,3-ç/piridina 2-Cloro-6-metil-4,5,6,7,-tetrahidro-tieno/2,3-ç/piridina Iodeto de 2-metil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno/2,3-ç/piri dínio

Iodeto de 2-metil-6,6-dimetil-4,5,6,7,-tetrahidro-furo/2,3-ç/piridínio

2-Acetil-6-metil-4,5,6,7,-tetrahidro-tieno/2,3-ç/piridina 2-Bromo-6-metil-4,5,6,7,-tetrahidro-tieno/2,3-ç/piridina

3.6- Dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-furo/2,3-ç/piridina

2-Etil-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-furo/2,3-ç/piridina

2-Etoxicarbonil-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-furo/2,3-ç/piridina 2-Acetil-3,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-furo/2,3-ç/piridina 2-Etil-3,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-furo/2,3-ç/piridina 2-Bromo-3,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-furo/2,3-ç/piridina 2-Cloro-3,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-furo/2,3-ç/piridina

2-Ciano-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-furo/2,3-ç/piridina 2-Hidroximetil-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-furo/2,3-ç/piridina

Os compostos de fórmula geral I em parte são conhecidos. Assim, a especificação DE-OS 2 628 045 revela tetrahidro-tienopiridinas, que estão substituídas exclusiva mente nas posições 6 e 7, como compostos com propriedades antiin flamatõrias, antiarrltmicas, bem como também evidenciando uma inibição da agregação de plaquetas sanguíneas.

Ao contrario das tetrahidro-tienopiri dinas, nada se sabia de hã muito tempo da utilização como medica mentos das correspondentes tetrahidro-furopiridinas de fórmula geral I.

Os compostos de formula geral I revelam propriedades agonísticas de muscaria e são pois apropriados para a terapia de doenças com uma disfunção do sistema colinêrgi co.

As aminas terciárias de fórmula geral I de acordo com a invenção apresentam afinidades com receptores muscarínicos no sistema nervoso central e em experiências com animais manifestam propriedades agonísticas de muscarina no sistema nervoso central. Assim por exemplo, o cloridrato de 2,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-furo/2,3-ç/piridina manifesta no electroencefalograma do coelho desperto, para uma aplicação de 3 mg/ /kg p.o. (1 mg/kg i.v.) uma reacção de Arousal típica dos colino miméticos.

Em macacos sensibilizados contra halo genoperidol os compostos de acordo com a invenção, como por exem pio o cloridrato de 2,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno/2,3-ç/piridina (dose <1 mg/kg i.m.) reforçam a discinêsia causada pelo halogenoperidol, ou desencadeiam discinêsias conjuntamente com aquele composto em diversas doses. Além disso os compostos de acordo com a invenção em ensaios in vitro apresentam propriedades de ligação muscarínica, ou desvios GTP de agonistas de mus carina (trifosfato de guanosina). Birdsall, N.I.M., E.C. Hulme and J.M. Stockton 1984 in T.I.P.S.

. Supplement, Proc. Internat. Symposium on Subtypes of Muscarinic Receptors, Ed. Hirschowitz, Hammer, Giacchetti, Keirns, Levine;

A

Elsevier p. 4-8.

Os estudos de ligação a receptores em sistemas colinérgicos muscarínicos foram realizados em 3 subtipos de receptor de acordo com as citações da literatura abaixo. (Watson, Μ., H.I. Yamamura and W.R. Roeske 1983, Life Sei. 32, 3001-3011;

Hammer, R., C.P. Berrie, N.I.M. Birdsall, A.S.V. Burgen and E.C. Hulme 1980, Nature 283, 90-92;

Hammer, R., E. Giraldo, G.B. Schiavi, E. Monferini and H. Ladinsky 1986, Life Sei. 38, 1653-1662;).

Os resultados estão resumidos no Quadro I.

QUADRO I: Resultados dos estudos de ligação a receptores:

	Receptor- subtipo	^M1	M 2	M 3
			Õrgão	HIPPO- CAMPUS	Cora- ção	Glândula lacrimal
			/^H/Ligante	Piren- zepina	N-metilescopo- lamina
			Ligação ao receptor	/JiMol/
X	^R1	^R2	R,	^R4	*5
0	^CH3	H	H	ch₃	H	8,3	6,5	24,2
s	^CH3	H	H	^CH3	H	7,5	14	53,1
s	H	H	H	ch₃	H	36,3	^100	>100
s	ch₃	H	H	H	H	39,6	Λ100	M00
s	ch₃	H	H	ch₃	ch₃	5,8	8,4	34,1
s	ch₃	H	H	Et	H	2,2	4,5	11,4
0	n-Bu	H	H	ch₃	H	0,5	0,7	Q. Ό
0	Et	H	H	ch₃	H	K. ι—1	1,0	%
0	iso-Bu	H	H	ch₃	H	0,8	2,5	2,7
0	ch₃	ch₃	H	Et	H	3,2	3,2	Q, Ό

Rg = Hidrogénio /Bu = Butilo, Et = Etilo/

Os compostos de acordo com a invenção deslocam agonistas muscarínicos com alta afinidade dos pontos de ligação agonista. A realização dos estudos de ligação /5h/cís-metildioxolano são realizados analogamente a A. Closs et al, Naunyn Schimiedebergs Arch. Pharmacol. 335, 372 - 377 (1987). Os resultados estão resumidos no Quadro Ia.

***· « ν-.

QUADRO Ia:

	/^H/Ligante ligação ao receptor	cis-Metildioxolano Ki/10~⁹Mol/ltr
X	^R1	r₂	r₃	^R4	^R5
0	n-Bu	H	H	ch₃	H	39
0	N-Pr	H	H	ch₃	H	53
0	Et	H	H	ch₃	H	52
0	ch₃	H	H	CH₃	H	81
0	n-Pr	H	H	H	H	160

Rg = Hidrogénio

Et = Etilo, Pr = Propilo

Devido a estas descobertas farmacológicas os compostos são apropriados para o tratamento das doenças a seguir indicadas: Morbus de Alsheiner, demência senil, perturbações cognitivas e, além destas, os compostos podem ser utiliza dos para melhorar a potência da memória.

Os compostos quaternários de fórmula geral I prestam-se especialmente para utilizações periféricas, por exemplo para o tratamento de glaucoma.

A invenção refere-se ainda aos novos compostos de fórmula geral I

em que

R^ representa hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 8 átomos de carbono, em que eventualmente um grupo CE^ pode estar permutado por C=0, representa hidroxialqui lo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, halogéneo, ciano, COOR', em que R' representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono ;

R₂ representa hidrogénio, halogéneo ou alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono;

Rg representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono;

R^ representa hidrogénio ou alquilo com cadeia linear ou ramifi cada com 1 a 4 átomos de carbono;,

Rg representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono;;

R^ representa hidrogénio ou metilo;

e X representa oxigénio ou enxofre, bem como eventualmente aos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis ou aos seus compostos quaternários, com a condição de, no caso das bases livres, se X representar oxigénio e Rp R₂, Rg, Rg e Rg representarem hi drogénio, R^ não representa metilo;

se X representar enxofre, R^ até Rg não representam todos hidrogénio;

se X representar enxofre e Rp R₂, Rg, Rg e R_g representarem hidrogénio, R^ não deve representar metilo.

Já P. Mertens et al, J. Org. Chem. 33

133 (1968) realizaram ensaios de síntese frustrados que não conduziram às tetrahidrofuro/2,3-c/piridinas conhecidas do tipo

CH por uma reacção de fecho de anel de furanos substituídos aproprij damente, como por exemplo o éster etílico de N-(5-metil-2-furfuril)-N-metil-glicina, sé agora pela primeira vez puderam ser obtidas as tetrahidrofuro/2,3-ç/piridinas de acordo com a invenção com a estrutura acima indicada, bem como também os seus sais de adição de ãcido.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser preparados por processos de analogia conhecidos.

Partindo-se de compostos substituídos por 4-hidroxi de fórmula geral

em que R^ Rg ^e X têm os significados anteriormente indicados, por redução transformam-se em compostos de formula geral I e em seguida, por métodos conhecidos, convertem-se estes nos seus sais de adição de ãcido ou em sais quaternários. Neste caso ê evidente que se R^ contiver um grupo funcional susceptivel de sei reduzido - como por exemplo um grupo hidroxi ou uma função carbo nilo (cetona ou aldeído) - esta tem que ser previamente protegida por um grupo de bloqueio. 0 grupo de bloqueio ê dissociado no vamente depois de realizada a redução.

A redução ê convenientemente realizada numa mistura de ãcido acético e ãcido clorídrico concentrado com cloreto de estanho (II) a temperaturas compreendidas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição da mistura reactiva, de preferência a 50 atê 709 C.

Numa variante do processo realiza-se a reacção do correspondente álcool com uma mistura de ãcido iodi. drico e fósforo vermelho em ãcido acético, à temperatura de ebulição.

Outros processos de redução e os seus reagentes estão descritos num artigo exaustivo Modera Methods for the Radical Deoxygenation of Alkohols de W. Hartwig em Tetrahedron 83; vol. 39 (16) pãgs. 2609 a 2645 e em Tetrahedron *

Letters 82, vol. 23 (19) pãg. 2019.

Os compostos de fórmula geral I nos quais Rg representa hidrogénio e.R^ é um radical acilo podem ser obtidos directamente dos compostos de fórmula geral

R,

III em que R^ até R^ e X possuem os significados jã mencionados.

Esta desoxigenação ê realizada por exemplo de acordo com o método de Wolf-Kishner com hidrato de hi drazina ou de acordo com a sua variante Huang-Minlon.

Os compostos de fórmula geral I em que R^ representa alquilo são obtidos por N-alquilação de compos tos de fórmula geral I nos quais representa hidrogénio, de acordo com processos conhecidos, ou pela reacção com compostos de carbonilo em condições redutivas, como por exemplo na reacção de Leukart-Wallach.

Os compostos de fórmula geral I nos quais R^ e/ou R₂ representam hidrogénio podem ser convertidos nos correspondentes derivados de alquilo ou de acilo por substituição aromática electrõfila. Se tanto como R₂ representarem hidrogénio realiza-se esta substituição preferivelmente nas posjL ções 2 da molécula.

O anel aromático ê igualmente acessível a reacções de substituição aromática nucleófila. Os compostos de fórmula geral I em que R^ representa halogéneo, como por exemplo cloro ou bromo, podem ser convertidos nos correspondentes compostos de alquilo ou de alcoxi. As condições da reacção da substituição aromática são conhecidas e torna-se pous desnecessário referi-las aqui pormenorizadamente. Por reacção com cia neto de cobre (I) obtêm-se por exemplo os correspondentes nitrilos .

Os derivados de N-alil-tiofeno de fõr mula geral

Ί Λ '»

em que R₁ atê R₅ independentemente uns dos outros representam hi drogénio ou alquilo, como anteriormente definidos, podem ser ciclizados aos compostos de fórmula geral I na presença de ácidos de Lewis, como por exemplo cloreto de alumínio, em dissolventes orgânicos inertes, como por exemplo hidrocarbonetos halogenados, designadamente diclorometano.

Os compostos quaternários de fórmula geral I são obtidos por processos correntes a partir das correspondentes aminas terciárias por reacção com um agente de quaternização apropriado, por exemplo com iodeto de metilo, p-tolueno-sulfonato de metilo, em dissolventes polares, como por exemplo nitrometano, acetonitrilo ou álcoois.

Um outro processo de preparação para os compostos de fórmula geral I ê a N-alquilação de furo- ou tie no/2,3-ç/piridinas de fórmula geral

na qual X e R^ até possuem os significados anteriormente mencionados, bem como a redução subsequente do anel piridina. Neste processo podem ser utilizadas por exemplo as condições de reacção que foram empregues por Shiotoni et al, em J. Heterocyclic Chem. 23, 233 (1986) na síntese da 6-metil-4,5,6,7-tetrahidrofuro/2,3-c7piridina.

Os álcoois de fórmula geral II também podem ser preparados por processos conhecidos ou por processos de analogia, por exemplo por redução das correspondentes cetonas com hidretos complexos, como por exemplo aluminohidreto de litio

em dissolventes orgânicos inertes, como por exemplo êter dietíli co, tetrahidrofurano, etc.

Um outro processo de preparação para os derivados de tieno consiste na reacção dos correspondentes de rivados de formilo de fórmula geral

ou os seus acetais, em meios reactivos prõticos, como por exemplo em ácido clorídrico semiconcentrado, à temperatura ambiente, e em seguida a redução ao composto I.

As tetrahidro-furo- ou -tieno/3,2-ç/piridinas de acordo com a invenção, de formula geral I, podem ser transformadas de forma habitual nos seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis.

Os ácidos apropriados para a formação dos sais são por exemplo ácido clorídrico, ácido bromídrico, áci. do iodídrico, ácido fluorídrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico, ácido azótico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butlri co, acido caprónico, ácido valêrico, ácido oxãlico, ácido malõni co, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumarico, ácido láctico, ácido tartãrico, ácido cítrico, ácido mãlico, ácido benzoico ácido p-hidroxibenzoico, ácido p-aminobenzoico, ácido ftãlico, ácido cinâmico, ácido salicílico, ácido ascórbico, ácido metanos sulfõnico, 8-cloroteofilina e semelhantes.

Os sais de adição de ácido preferidos são o cloridrato e o bromidrato.

De acordo com os processos descritos podem obter-se por exemplo os compostos de fórmula geral I.

QUADRO II

Compostos da invenção de fórmula geral I com Ηθ = Hidrogénio

Com- posto N9	X	^R1	^R2	^R3	^R4	^E5	p.f. °C do cloridrato
1	0	CH₃	H	Η	ch₃	H	256-258 decompõe-se
2	S	ch₃	H	H	ch₃	H	226
3	S	CH₃	H	H	H	H	201-202
4	S	ch₃	H	H	ch₃	ch₃	200-202
5	S	ch₃	H	H	^C2^H5	H	210-211
6	S	Cl	H	H	ch₃	Η	247-248
7	0	H	H	H	ch₃	H	265-266
8	0	H	ch₃	H	ch₃	H
9	0	H	H	H	CH	H	263
10	0	^CH3	H	H	CH₃	H	256
11	0	^C2^H5	H	H	ch₃	H	215
12	0	n-C₃H₇	H	H	ch₃	H	óleo (Base)
13	0	^n-C3^H7	Η	H	Η	Η	174-175
14	0	*-c₄h₉	H	H	ch₃	H	116-117
15	0	n-C₄H_g CH	H	H	H	H	170-172
16	0	_/Ch-ch₂ ch₃	H	H	H	H	198-199
17	0	II	H	H	ch₃	H	129-130
18	0	H	ch₃	H	ch₃	H	260-261
19	0	ch₃	ch₃	H	CHg	Η	235-236
20	0	CH-	ch,	H	C-H^	H	184-185

Os compostos de fórmula geral I podem ser aplicados isoladamente ou em combinação com outras substâncias activas de acordo com a invenção, eventualmente também em combinação com outras substâncias activas farmacológicas, por exemplo outros activadores cerebrais. As formas apropriadas para aplicação sao por exemplo comprimidos, cápsulas, supositórios, soluções, sucos, emulsões ou pós disponíveis, Os comprimidos cor respondentes podem ser preparados por exemplo por mistura da ou das substâncias activas com substâncias auxiliares conhecidas, por exemplo diluentes inertes tais como carbonato de cálcio, fos fato de cálcio ou lactose, dispersantes como fécula de milho ou ácido alginico, a glutinantes como amidos ou gelatina, lubrificantes como estearato de magnésio ou talco, e/ou agentes para a produção de um efeito de depósito, como por exemplo carboximetil celulose, acetatoftalato de celulose, ou polivinilacetato. Os comprimidos podem também consistir em várias camadas.

Analog mente as drageias podem ser preparadas por revestimento de núcleos preparados de forma idêntica aos comprimidos, com substâncias correntemente utilizadas para o revestimento de drageias, por exemplo colidon ou goma-laca, goma arábica, talco, dióxido de titânio ou açúcares. Para produção de um efeito de depósito ou para impedimento de incompa tibilidades o núcleo pode também consistir em várias camadas. Do mesmo modo, para a produção de um efeito de depósito o revestimento da drageia pode consistir também em várias camadas, podendo ser utilizadas as substâncias auxiliares indicadas anteriormente para os comprimidos.

Os sucos das substâncias activas de acordo com a invenção ou de combinações destas substâncias activas podem conter ainda adicionalmente um edulcorante, como sacarina, ciclamato, glicerina ou açúcares, assim como um corrector de paladar, por exemplo aromaticamente tais como baunilha ou extracto de laranja.

Podem conter adicionalmente auxilares de suspensão ou espessantes, como carboximetilcelulose de sódio, humectantes, por exemplo produtos de condensação de álcoois gordos com óxido de etileno, ou conservantes como p-hidroxibenzoatos.

As soluções injectáveis são preparadas de forma convencional, por exemplo por adição de conservantes tais como p-hidroxi-benzoatos, ou estabilizadores como sais alcalinos do ácido etilenodiamino-tetracético, e são embaladas em frascos para injecções ou ampolas.

As cápsulas, contendo uma ou mais substâncias activas ou combinações de substâncias activas, podem ser preparadas por exemplo misturando as substâncias activas com

substâncias veiculares inertes, como lactose ou sorbite, e embalando a mistura em capsulas de gelatina.

Os supositórios apropriados são obtidos por exemplo por mistura com suportes apropriados para o efe_i to, como gorduras neutras ou polietilenoglicol ou os seus deriva dos.

Os exemplos que se seguem ilustram a presente invenção sem no entanto a limitarem no seu âmbito.

Exemplos de formulações farmacêuticas:

A) Comprimidos por cada comprimido

Substância activa	100	mg
Lactose	140	mg
Fécula de milho	240	mg
Polivinilpirrolidona	15	mg
Estearato de magnésio	5	mg

500 mg

A substância activa finamente moída, a lactose e uma parte da fécula de milho são misturados entre si, A mistura ê crivada, humedecendo-se com uma solução de polivinil pirrolidona em agua, ê amassada, é granulada em húmido e é seca. 0 granulado, o resto da fécula de milho e o estearato de magnésio são crivados e misturados entre si. A mistura ê moldada em comprimidos com forma e tamanho apropriados.

Comprimidos	por cada comprimido
Substância activa	80 mg
Fécula de milho	190 mg
Lactose	55 mg
Celulose microcristalina	35 mg
Polivinilpirrolidona	15 mg
Carboxiamido de sódio	23 mg
Estearato de magnésio	2 mg

400 mg

A substância activa finamente moída, uma parte da fécula de milho, a lactose, a celulose microcristalina e a polivinilpirrolidona são misturados entre si, a mistura ê crivada e com o resto da fécula de milho e a ãgua prepara-se um granulado que é seco e crivado. A este adiciona-se o carboximetilamido de sódio e o estearato de magnésio e molda-se a mistu ra em comprimidos de tamanho apropriado.

C) Ampolas por cada comprimido

Substância activa		50	mg
Cloreto de sódio		10	mg
Ãgua bidestilada	q.b. para	1/0	ml
Preparação:
	A substância activa	e o	cloreto de

dio são dissolvidos na ãgua bidestilada e a solução ê embalada em condições estéreis em ampolas.

D) Gotas
Substância activa		5,0	g
p-Hidroxibenzoato de	metilo	0/1	g
p-Hidroxibenzoato de	propilo	0/1	g
Ãgua desmineralizada		q.b. paral00,0	ml

Preparação:

A substância activa e os conservantes são dissolvidos na ãgua desmineralizada e a solução ê filtrada e ê embalada em frascos de 100 ml cada um.

EXEMPLO 1

2,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-furo/2,3-c/piridina g (49 mmoles) de 2,6-dimetil-4-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-furo/2,3-ç/piridina (preparada de acordo com J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1986, pãgs. 877 e seguintes ou DOS 3 315 157) são dissolvidos numa mistura de 120 ml de ãcido acético e 60 ml de ãcido clorídrico concentrado e depois misturados com 19,1 g (99 mmoles) de cloreto de estanho (II). Agita -se depois 2,5 horas a 659 C. Seguidamente concentra-se a mistura reactiva, toma-se o residuo em água, alcaliniza-se com amónia concentrada mediante arrefecimento por gelo e extrai-se depois várias vezes com acetato de etilo. Depois da secagem e concentra ção por evaporação do dissolvente purifica-se por cromatografia (sílica-gel, eluente = acetato de etilo:metanol:amónia = 10:1:0,5 A base assim purificada ê transformada no cloridrato e é recristalizada em etanol.

Rendimento: 2,6 g (28% do composto de título como cloridrato de ponto de fusão 256-2589 C (com decomposição)

Calculado: C 57,59 H 7,51 N 7,46 Cl 18,89 Obtido : C 57,31 H 7,56 N 7,65 Cl 18,65

EXEMPLO 2

2,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno/2,3-c7piridina

2.1 63,5 g (0,45 mmoles) de 2-(N-metilami nometil)-5-metil-tiofeno conjuntamente com 47,5 g de carbonato de sódio, 0,5 g de iodeto de potássio e 76,3 g (0,5 mmoles) de cloroacetaldeldo-dietilacetal são agitados 5,5 horas a 1309 C em 250 ml de dimetilformamida anidra. A suspensão e filtrada, concentrada e destila-se o resíduo em vácuo.

64,7 g (56%) de 5-metil-2-(N-metil-N-2,2-dietoxi-etilaminometil)-tiofeno p.e. (14 Torr) 150-1559 C.

2.2 A amina preparada em 2.1 ê aquecida em 210 ml de ácido clorídrico 6 N durante 3 horas sob refluxo, arrefece-se, em seguida verte-se a mistura reactiva sobre gelo, alcaliniza-se com amónia e extrai-se várias vezes com acetato de etilo. Depois do tratamento convencional e purificação a base assim obtida é convertida no cloridrato que ê recristalizado em éter isopropllico. Isolam-se 22,3 g (49% do rendimento teórico) do cloridrato de 2,6-dimetil-4-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-tieno/2,3-ç7piridina de ponto de fusão 1569 C.

2.3

Partindo-se de 9,4 g (51 mmoles) do cloridrato de 2,6-dimetil-4-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-tieno2^,3^ -c/piridina, obtêm-se analogamente ao Exemplo 1, 7,3 g (70%) do composto de título na forma de cloridrato, de ponto de fusão 2269 C.

C₉H₁₃NS x HC1 (203.73)

Calculado: C 53,06 H 6,93 N 6,88 Cl 17,40

Obtido : C 52,85 H 6,98 N 6,81 Cl 17,21

EXEMPLO 3

2,4,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno/%,3-c/piridina

14,1 g (78 mmoles) de 5-metil-2-(N-alil-N-metilaminometil)-tiofeno são dissolvidos em 220 ml de di_ cloroetano e, mediante arrefecimento, misturam-se com 22,6 g de cloreto de alumínio. Seguidamente deixa-se aquecer a mistura reactiva lentamente até â temperatura ambiente. Agita-se ainda 24 horas, verte-se a mistura reactiva sobre gelo, alcaliniza-se a mesma e separa-se a fase orgânica. A fase aquosa ê extraída ainda duas vezes com diclorometano utilizando de cada vez 200 ml. Depois da secagem e concentração das fases orgânicas reunidas pu rifica-se por cromatografia em sílica-gel com diclorometano/meta nol (97:3) e as fracçoes reunidas, depois da evaporação do dissol vente, são misturadas com ácido clorídrico etanólico e faz-se precipitar por adição de éter. Os cristais obtidos são novamente recristalizados em etanol/êter. Obtêm-se assim 0,6 g do composto de titulo como cloridrato, de ponto de fusão 200-2029 C.

EXEMPLO 4

6-etil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno/2,3-c/piridina cloridrato de 2-metil-4,5,6,7-tetra hidro-tieno/z!, 3-c/piridina, preparado analogamente ao Exemplo 2, de ponto de fusão 201-2029 C, é alquilado do seguinte modo:

2,5 g (13 mmoles) do cloridrato são dissolvidos em 100 ml de dimetilformamida anidra, adicionam-se-lhes 2,8 g (18 mmoles) de iodeto de etilo, 1,2 g de iodeto de potássio e 4,2 g de carbonato de sodio e agita-se 3 horas a 1009 C. Concentra-se, toma-se o resíduo com água e diclorometano, alcaliniza-se a fase aquosa e procede-se ao restante tratamento de forma convencional. 0 resíduo assim obtido e cromatografado atra vês de sílica-gel com diclorometano/metanol (97:3) como eluente. A base isolada ê transformada no cloridrato que ê recristalizado em etanol.

Rendimento: 1,2 g (43%) ponto de fusão: 210-2119 C.

EXEMPLO 5

2-cloro-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno/2,3-c/piridina

2,7 g (14 mmoles) do cloridrato de 6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno/2,3-ç/piridina de ponto de fusão 226-2289 C, preparado de acordo com o Exemplo 2), são dissolvidos em 90 ml de ácido acético e adicionam-se-lhes gota a gota a 159 C 2,2 g (16 mmoles) de cloreto de sulfurilo. Seguidamente agita-se durante 48 horas ã temperatura ambiente, depois verte-se sobre gelo, alcaliniza-se e extrai-se várias vezes com diclorome tano. O produto bruto obtido a partir da fase orgânica por secagem e concentração é cromatografado em sílica/gel com diclorometano/metanol. As fracções unitárias são reunidas e concentradas e transforma-se o produto no cloridrato.

Rendimento: 0,5 g; ponto de fusão 247-2489 C (etanol)

CgH₁₀ClNS x HC1 (224,15)

Calculado: C 42,87 H 4,95 N 6,25 Cl 31,63 S 14,31

Obtido : C 42,65 H 4,95 N 6,07 Cl 31,27 S 14,38

EXEMPLO 6

Iodeto de 2-metil-6,6-N,N-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-furo/2,3-c7 piridínio

0,5 g (2,7 mmoles) de 2,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-furo/2,3-c/piridina são dissolvidos em 10 ml de etanol e misturados com 0,72 g de iodeto de metilo. Depois de 3 horas de agitação à temperatura ambiente os cristais precipita (-dos são separados por filtração e seguidamente recristalizados em etanol.

Rendimento 0,52 g, p.f. 190 - 1939 C

Analise elementar: Ο^θΗ^ΝΟΙ (293,15)

Calculado: C 40,97 H 5,50 N 4,78 I 43,29

Obtido : C 41,00 H 5,57 N 4,95 I 43,04

EXEMPLO 7

Iodeto de 2-metil-6,6-N,N-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno/S,3-c/piridínio

Por analogia com o Exemplo 6, 2,7 mmo les de 2,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno22,3-c/piridina são dissolvidos em 10 ml de etanol e misturados com 0,8 g de iodeto de metilo. Depois de realizado o restante tratamento pós-reactivo obtêm-se o correspondente sal de amónio quaternário na forma de cristais brancos com o ponto de fusão 160-1619 C.

EXEMPLO 8

Cloridrato de 2-acetil-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno/2,3-c7pi~ ridina

3,2 g (21 mmoles) de 6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno/2,3-ç/piridina são dissolvidos em 10 ml de dicloroetano e misturados com 3,3 g de tricloreto de alumínio. Ã mistura adicionam-se gota a gota 1,7 g de cloreto de acetilo dis. solvidos em 20 ml de dicloroetano e agita-se 16 horas. Seguidamente agita-se a mistura reactiva sobre gelo, alcaliniza-se e ex trai-se a base com diclorometano e agita-se ainda 16 horas. Verte-se de novo sobre gelo, alcaliniza-se e extrai-se a base com diclorometano.

Depois do tratamento cromatografico corrente, seguindo pela conversão no cloridrato e a recristaliza ção por várias vezes em etanol, obtêm-se 0,5 g do composto de ti tulo com o ponto de fusão 256-2579 C.

A A

EXEMPLO 9

2-(1-hidroxietil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno/2,3-c/piridinc

4,2 g (0,018 mmoles) do composto de acetilo descrito no Exemplo 8 são incorporados em 100 ml de etanol e 30 ml de ãgua e misturados às porções com 0,4 g (0,011 mmo les) de borohidreto de sódio, subindo a temperatura atê 289 C.

Em seguida agita-se 3 horas a 509 C e adiciona-se novamente 0,4 g de borohidreto de sódio; passadas 2 horas a mistura reactiva ê misturada com 50 ml de ãgua gelada e ê extraída com diclorometano. Depois do tratamento comum o residuo da fase orgânica ê dissolvido em êter/etanol 2:1 e acidifica-se por adição de ácido clorídrico etanólico 2 N. Obtêm-se 1,7 g (40% do rendimento teórico) do composto de titulo pretendido na forma do cloridrato de ponto de fusão 131- 1329 C.

Como alternativa a redução pode ser realizada também em êter/tetrahidrofurano, com alanato de lltio como redutor.

EXEMPLO 10

2-bromo-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno/2,3-c/piridina

A uma solução de 3,0 g (0,016 mmoles) de 6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno/2,3-ç/piridina em 65 ml de ãgua adiciona-se gota a gota a 09 C uma solução formada por 4,6 g (0,038 mmoles) de brometo de potássio e 2,4 g (0,017 mmoles) de bromo dissolvidos em 30 ml de ãgua. Seguidamente agita-se ain da 3 horas a 10 atê 159 C e os cristais formados são separados por filtração e lavados com ãgua gelada. Estes são depois tomados numa solução diluida de hidróxido de amónio e extraídos várias vezes com diclorometano. Depois do tratamento convencional o residuo da fase orgânica ê dissolvido em 20 ml de metanol e ê acidificado com ácido clorídrico etanólico 2N. Obtêm-se 1,7 g (40% do rendimento teórico) do composto de titulo como cloridrato, na forma de cristais incolores com o ponto de fusão 260-2619

EXEMPLO 11

3-bromo-2,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno/2,3-c7piridina

Por analogia com o Exemplo 10, partin do de 2,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno/l·,3-ç7piridina, por bromação, obtêm-se o composto de título como bromohidrato na for ma de uma substância cristalina amarela clara, com 49% de rendimento, apresentando o ponto de fusão 300 a 3029 C.

EXEMPLO 12

3,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-furo/2,3-c7piridina

Composto de partida:

Iodeto de 3,6-dimetil-furo/2,3-c7piridínio

2,2 g (16,5 mmoles) de 3-metil-furo/2,3-ç/piridina são submetidos a reacção com 11,7 g (82,5 mmoles) de iodeto de metilo em 10 ml de acetonitrilo anidro (H. Morita et al, J. Heterocyclic Chem. 23, 549 (1986)). Depois do tratamen to convencional obtêm-se 4 g (88,9% do rendimento teórico) de cristais amarelo acinzentados com o ponto de fusão 177-1789 C.

Composto final:

g (7,2 mmoles) do iodeto anteriormente preparado são incorporados em 50 ml de metanol anidro, seguidamente adicionam-se às porções à temperatura ambiente um total de 0,75 g de borohidreto de sodio. Depois do tratamento hidrolítico isolam-se da fase orgânica (diclorometano) por adição de ãcido clorídrico em êter, 0,9 g (66,3% do rendimento teórico) do composto de título na forma de cloridrato, com o ponto de fusão 287-2889 C.

EXEMPLO 13

2,5,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno/2,3-c7piridina

10,2 g (50 mmoles) de 2,5,6-trimetil-4-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidrotieno/2,3-ç7piridina são submetidos a reacção com 18,9 g (100 mmoles) de cloreto de estanho-II anidro em 60 ml de acido acético anidro. Passadas 6 horas procede-se â hidrólise (amónia). A partir da fase orgânica (diclorometa no) obtém-se, depois da recristalização em acetato de etilo/êter (8:2), 5,6 g (51% do rendimento teórico) do composto de titulo com o ponto de fusão 165-1669 C.

-1-Processo para a preparação de compostos de fórmula geral I

em que

R^ representa hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 8 átomos de carbono em que eventualmente um grupo CE^ pode estar permutado por C=0, hidroxialquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, halogênio, ciano, COOR' em que R' representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono j

R₂ representa hidrogénio, halogênio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono ;

Rg representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramifica da com 1 a 4 átomos de carbono ;

R^ representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramifica da com 1 a 4 átomos de carbono;

Rg representa hidrogénio ou metilo; e X pode representar oxigénio ou enxofre, assim como eventualmente dos seus sais de adição de ácido farmacológicamente aceitáveis ou dos seus compostos quaternários, caracterizado pelo facto de se reduzir um composto de fórmula geral II

O A

II na qual X e R·^ até Rg têm os significados anteriormente indicados estando eventuais radicais carbonilo e hidroxilo protegidos por grupos de bloqueio, eventualmente se dissociarem os grupos de bloqueio e em seguida se transformarem eventualmente nos seus sais de adição de ãcido ou nos seus sais quaternários farmacologicamente aceitáveis.

- 2Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obterem tetrahidropiridinas de fórmula geral I na qual R₂, R^, Rg e Rg representam hidro gênio,

R_L representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, representa hidrogénio ou metilo e X representa oxigénio ou en xofre, bem como eventualmente os seus sais de adição de ãcido e os seus compostos quaternários farmacologicamente aceitáveis .

- 3- Processo para a preparaçao de compostos de fórmula geral I de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um derivado de piridina de fórmula geral o r< *

na qual R^ atê R_g têm os significados anteriormente indicados com um reagente de alquilação de fórmula geral

K₄-Y na qual R^ representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono e Y representa um grupo disso ciãvel e em seguida se reduzir o composto de N-alquilo obtido.

- 43 Processo para a preparação de compostos de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1 em que R$ representa hidrogénio e X representa enxofre, caracterizado pelo facto de se fechar o anel num composto de fórmula geral

na qual R^ atê R₄ são definidos como anteriormente, num meio reactivo prótico e em seguida se reduzir o mesmo.

Processo para a preparaçao de compostos de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1 na qual X

5- «Β representa enxofre, caracterizado pelo facto de se ciclizar um composto de fórmula geral

na presença de ácidos de Lewis.

Processo para a preparação de composi ções farmacêuticas caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula geral I, quando pre parado por um processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores em combinação com substâncias auxiliares e de suporte correntes, farmacologicamente aceitáveis.

Claims

na qual X e R^ até Rg têm os significados anteriormente indicados estando eventuais radicais carbonilo e hidroxilo protegidos por grupos de bloqueio, eventualmente se dissociarem os grupos de bloqueio e em seguida se transformarem eventualmente nos seus sais de adição de acido ou nos seus sais quaternários farmacolo-gicamente aceitáveis.
- 2- - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obterem tetrahidropiridi-nas de fórmula geral I na qual R2, R^, R^ e Rg representam hidro gênio, R^ representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, representa hidrogénio ou metilo e X representa oxigénio ou en xofre, bem como eventualmente os seus sais de adição de ácido e os seus compostos quaternários farmacologicamente aceitáveis.
- 3- - Processo para a preparaçao de compostos de formula geral I de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um derivado de piri-dina de fórmula geral o r- * *

na qual até Rg têm os significados anteriormente indicados com um reagente de alquilação de fórmula geral na qual R^ representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono e Y representa um grupo disso ciãvel e em seguida se reduzir o composto de N-alquilo obtido. - 42 - Processo para a preparação de compostos de formula geral I de acordo com a reivindicação 1 em que R^ representa hidrogénio e X representa enxofre, caracterizado pelo facto de se fechar o anel num composto de fórmula geral 0

na qual R^ até R4 são definidos como anteriormente, num meio re-activo prótico e em seguida se reduzir o mesmo. 5- - Processo para a preparação de compostos de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1 na qual X representa enxofre, caracterizado pelo facto de se ciclizar um composto de fórmula geral

na presença de ácidos de Lewis. - 6- - Processo para a preparação de composi ções farmacêuticas caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula geral I, quando pre parado por um processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores em combinação com substâncias auxiliares e de suporte correntes, farmacologicamente aceitáveis. A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Federal Alemã em 29 de Outubro de 1987, sob o n9. P 37 36 664.5. Lisboa, 28 de Outubro de 1988. f- < nprisyf? ' r;·· ; ‘ ' i " ~ ' ι Ί\'\\ ί': !., H3LnjS I LílCll

RESUMO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE TETRAHIDRO-FURO/2,3-c7 PIRIDINAS E DE TETRAHIDRQ-TIENO/%,3-c7PIRIDINAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM" A invenção refere-se a um processo pa ra a preparação de compostos de fórmula geral I

em que R^ representa hidrogénio/ alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 8 átomos de carbono em que eventualmente um grupo CH2 pode estar permutado por C=0, hidroxialquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 ãtomos de carbono, alcoxi de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 ãtomos de carbono, halogênio, ciano, COOR' em que R* representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 ãtomos de carbono; R2 representa hidrogénio, halogênio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 ãtomos de carbono; R3 representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramifica da com 1 a 4 ãtomos de carbono; R^ representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramifica da com 1 a 4 ãtomos de carbono; R^ representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramifica da com 1 a 4 átomos de carbono; Rg representa hidrogénio ou metilo; e X pode representar oxigénio ou enxofre, assim como eventualmente dos seus sais de adição de ãcido farma- cologicamente aceitáveis ou dos seus compostos quaternários, que compreende reduzir-se um composto de fórmula geral II