CS273193B2 - Method of new tetrahydrofuro- and -thienol (2,3-c) pyridine production - Google Patents
Method of new tetrahydrofuro- and -thienol (2,3-c) pyridine production Download PDFInfo
- Publication number
- CS273193B2 CS273193B2 CS712688A CS712688A CS273193B2 CS 273193 B2 CS273193 B2 CS 273193B2 CS 712688 A CS712688 A CS 712688A CS 712688 A CS712688 A CS 712688A CS 273193 B2 CS273193 B2 CS 273193B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- optionally
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Předložený vynález se týká nového způsobu výroby tetrahydrofuro* a -thieno [_2,3-cJ pyridinů, jakož i jejich adičních solí s kyselinami, které mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako léčiva, zejména jako cholinomimetika.
Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, acetylovou skupinu, hydroxyethylovou skupinu, atom chloru nebo atom bromu;
R2 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo přímou či rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
znamená líku; | atom | vodíku | nebo | přímou | nebo | rozvětvenou | alkylovou | skupinu | s | 1 | až | 4 | atomy |
znamená líku; | atom | vodíku | nebo | přímou | nebo | rozvětvenou | alkylovou | skupinu | s | 1 | áž | 4 | atomy |
znamená | atom | vodíku | nebo | přímou | nebo | rozvětvenou | alkylovou | skupinu | s | 1 | až | 4 | atomu |
líku;
Rg znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu; a t
X znamená atom kyslíku nebo atom síry, jakož i popřípadě jejich farmakologicky snášenlivé adiční soli s kyselinami nebo jejich kvarterní sloučeniny se mohou používat jako léčiva s cholinomimetickými vlastnostmi.
Ve smyslu tohoto vynálezu se jako alkylové skupiny a popřípadě také jako složka dalších funkčních skupin rozumí methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, jakož i jejích isomery.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zvláště výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2, Rg nebo/a Rg znamenají atom vodíku, Rg znamená atom vodíku a R^ znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Výhodnými alkylovými skupinami, a to rovněž ve významu složky dalších substituentů jsou methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, sek.butylová skupina, isobutylová skupina a terc.butylová skupina.
Halogen znamená některý z atomů ze skupiny tvořené fluorem, chlorem, bromem nebo jodem.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom kyslíku, R1 a R4' které mohou být stejné nebo navzájem rozdílné, znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; R^ znamená výhodně methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu nebo n-butylovou skupinu a R^ znamená methylovou skupinu, a R2, Rg, Rg a Rg znamenají atom vodíku.
Výhodnými bázemi, jejich farmakologicky snášenlivými adičními solemi s kyselinami a kvarterními sloučeninami jsou následující sloučeniny:
2.6- dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro [2,3-cJ pyridin
2.6- dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno · [_2,3—cfj pyridin
6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-cJ pyridin
6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro £2,3—<3 pyridin
2-methyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro (2,3-cJ pyridin
2-ethyl-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro [2,3-eJ pyridin
6-methyl-2-n-propyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro [2,3-c]] pyridin
6-methyl-2-n-butyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro [2,3-cJ pyridin
6-methyl-2-iso-buty1-4,5,6,7-tetrahydrofuro [2,3-cJ pyridin
2-methy1-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c3 pyridin
2.3.6- trimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-cJ pyridin
6-ethyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno (2,3-c] pyridin
2-chlor-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno (2,3-cJ pyridin
2-methyl-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-cJ pyridiniumjodid
2-methy1-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro [2,3-c] pyridiniumjodid
2-acetyl-6-methy1-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridin
2-brom-6-methy1-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridin
3.6- dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro £.2,3—c3 pyridin
2-ethyl-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro [2,3-c] pyridin
2-ethoxykarbonyl-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro (2,3-c] pyridin
2-acety1-3,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro [2,3-c] pyridin
2-ethyl-3,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro [2,3-c3 pyridin
2-brom-3,6-dimethy1-4,5,6,7-tetrahydrofuro [2,3-c3 pyridin
2-chlor-3,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro Í2,3~c] pyridin
2-kyano-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro [2,3-c] pyridin
2-hydroxymethyl-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro [2,3-cJ- pyridin.
Sloučeniny obecného vzorce I jsoučástečnš známými látkami. Tak se v DE-OS 26 28 045 popisují tetrahydrothienopyridiny, které jsou substituovány výlučně v poloze 6 a 7 jako sloučeniny s antiinflamatorickými vlastnostmi, antiarythmickými vlastnostmi, jakož i se schopností inhibovat agregaci krevních destiček.
Na rozdíl od tetrahydrothienopyridinů nebylo dosud o odpovídajících tetrahydrofuropyridinech obecného vzorce I známo, že by se tyto sloučeniny mohly používat jako léčiva.
Sloučeniny obecného vzorce I mají schopnost agonisovat muscarin a jsou tudíž vhodné k léčení chorob spojenýchs nedostatečnou funkcí cholinergního systému.
Terciární aminy obecného vzorce I podle vynálezu vykazují afinitu k receptorům muscarinu v centrálním nervovém systému a při pokusu na zvířatech vykazují vlastnosti, projevující se agonisováním muscarinu v centrálním nervovém systému.
Tak vykazuje například 2,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro [2,3-c ] pyridin-hydrochlorid v elektroencefalogramu bdícího králíka při aplikaci 3 mg/kg p.o. (1 mg/kg i.v.) probouzecí reakci, která je typická pro cholinomimetika.
U opic sensibilisovaných proti haloperidolu zesilují sloučeniny podle vynálezu, jako například 2,6“dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c ] pyridin-hydrochlorid (dávka ^»1 mg/kg im.) dyskinéze vyvolané haloperidolem, popřípadě v dávkách nižších než je minimální účinná dávka, dyskinéze uvolňují. Dále pak sloučeniny podle vynálezu vykazují při pokusech in vitro vlastnosti projevující se vázáním muscarinu, popřípadě vykazují posuny GTP (guanosin-trifosfát) v souhlasném smyslu s muscarinem. Srov. [Birdsall, N.I.M., E.C. Hulme a J.M. Stoekton 1984 v T.I.P.S. Supplement, Proč. Internát. Symposium on Subtypes of Muscarinic Receptors, ed. Hirschowitz, Hammer, Giacchetti, Keirn, Levine;
Elsevier str. 4 - 8 J .
Studie vazeb receptorů v muscarionovém cholinergním systému se provádí na třech podskupinách receptorů podle níže citované literatury:
Watson, Μ., H.I. Yamamura a W.R. Roeske 1983, Life Sci. 32, 3001-3011;
Hammer, R., C.P. Berrie, N.I.M. Birdsall, A.S.V. Burgen a E.C. Hulme 1980, Nátuře 283, 90-92;
Hammer, R., E. Giraldo, G.B. Schiavi, E. Monferini a H. Ladinsky 1986, Life Sci. 38, 1653-1662.
Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce I:
Tabulka I
Výsledky studií vazeb receptorů
typ receptorů | M1 | M2 | M3 | |||||
orgán | hippocampus | srdce | slzná žláza | |||||
ligand | Pirenzepin | N-methyls | skopolamin | |||||
vazba | receptorů | yumol | ||||||
X | R1 · | R2 | R3 | R4 | R5 | |||
0 | CH3 | H | H | ch3 | H | 8,3 | 6,5 | 24r2 |
s | ch3 | H | H | ch3 | H | 7,5 | 14,- | 53,1 |
s | H | H | H | ch3 | H | 36,3 | >100 | >100 |
s | ch3 | H | H | H | H | 39,6 | >100 | >100 |
s | CH3 | H | H | ch3 | ch3 | 5,8 | 8,4 | 34,1 |
s | CH3 | H | H | Et | H | 2,2 | 4,5 | 11,4 |
0 | n-Bu | H | H | ch3 | H | 0,5 | 0,7 | |
0 | Et | II | II | ch3 | H | 1,4 | 1,0 | |
0 | iso-Bu | II | II | ch3 | II | 0,8 | 2,5 | 2,7 |
0 | ch3 | CII3 | H | Et | H | 3,2 | 3,2 |
Poznámka:
Rg = vodík Cbu = butyl, Et = ethyl]
Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu potlačují agonisty muscarinu s vysokou afinitou agonístů na vazebná místa. Studie vazby 3H cis-methyl-dioxolanu se provádí analogicky jako popisuje A. Closs a další, Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol 335, 372-377 (1987), Výsledky jsou shrnuty v tabulce Ia.
Tabulka Ia ligand L3h] vazba receptoru cis-methyldioxolan ki [lO-9 mol/litrj
X | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | |
0 | n-Bu | H | H | ch3 | H | 39 |
0 | n-Pr | H | H | ch3 | a | 53 |
0 | Et | H | H | ch3 | H | 52 |
0 | ch3 | H | H | ch3 | H | 81 |
0 | n-Pr | H | H | H | H | 160 |
Rg = vodík; Et = ethyl; Pr = propyl
Na základě farmakologických nálezů jsou sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu vhodné k léčení dále uvedených chorob; morbus Alzheimer, senilní demence, poruchy paměťových funkcí a kromě toho se mohou používat uvedené sloučeniny ke zlepšení paměti.
Kvarterní sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné zejména pro periferní aplikace, jako například k léčení glaukomu.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyrábět podle známých analogických postupů.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby shora definovaných sloučenin obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se redukují 4-hydroxy-substituované sloučeniny ' obecného vzorce II
ve kterém
R| až Rg a X mají shora uvedený význam, například ve směsi ledové kyseliny octové a koncentrované chlorovodíkové kyseliny působením chloridu cínatého při teplotách od teploty místnosti až do teploty varu reakční směsi, načež se popřípadě sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená atom vodíku, nechá reagovat s acetylchloridem v přítomnosti chloridu hlinitého v organickém rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená acetylovou skupinu, a tato sloučenina se popřípadě redukuje natriumhydridem v ethanolu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená hydroxyethylovou skupinu, nebo Se popřípadě sloučenina obecného vzorce I, ve kterém znamená atom vodíku, převede působením sulfurylchloridu v ledové kyselině octové na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená chlor, popřípadě působením bromidu draselného a bromu na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená brom, načež se popřípadě získaná sloučenina převede na farmakologicky použitelné ediční soli s kyselinami nebo následujícím působením methyljodidu nebo methylesteru p-toluensulfonové kyseliny v polárních rozpouštědlech, jako například v nitromethanu, acetoCS 273193 B2 nitrilu nebo v alkoholech, na odpovídající kvarterní sloučeniny.
Redukce se provádí účelně ve směsi sestávající z ledové kyseliny octové a koncentrované kyseliny chlorovodíkové chloridem cínatým při teplotách mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi, výhodně pří teplotách 50 až 70 c.
Při jedné variantě postupu se reakce odpovídajícího alkoholu se směsí sestávající z jodovodíkové kyseliny a červeného fosforu provádí v ledové kyselině octové při teplotě varu.
Další způsoby redukce a reakční činidla se popisují v přehledném článku Modern methods for the radical deoxygenation of alcohols od W. Hartwiga v Tetrahedron 83; sv. 39 (16), st.r. 2609 až 2645 a v Tetrahedron Letters £2, sv. 23 (19), str. 2019.
Kvarterní sloučeniny obecného vzorce I se získají obvyklými postupy z odpovídajících terciárních aminů reakcí s vhodným kvarternizačním činidlem, jako například s methyljodidem, s methylesterem p-toluensulfonové kyseliny, v polárních rozpouštědlech, jako například v nitromethanu, acetonitrilu nebo v alkoholech.
Alkoholy obecného vzorce II, které se používají jako výchozí látky, lze rovněž vyrobit podle známých postupů popřípadě podle analogických postupů,jako například redukcí odpovídajících ketonů komplexními hydridy, jako například lithiumaluminiumhydridem, v inertních organických rozpouštědlech, jako například v diethyletheru, tetrahydrofuranu apod.
Tetrahydrofuro- popřípadě - thieno [3,2-cJ pyridiny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou převádět obvyklým způsobem na své fyziologicky snášenlivé adiční soli s kyselinami . ,
Kyselinami vhodnými ke tvorbě soli jsou například chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, jodovodíková kyselina, fluorovodíková kyselina, sírová kyselina, fosforečná kyselina, dusičná kyselina, octová kyselina, propionová kyselina, máselná kyselina, kapronová kyselina, valerová kyselina, štavelová kyselina, malonová kyselina, jantarová kyselina, maleinová kyselina, fumarová kyselina, mléčná kyselina, vinná kyselina, citrónová kyselina, jablečná kyselina, benzoová kyselina, p-hydroxybenzoová kyselina, p-aminobenzoová kyselina;ftalová kyselina, skořicová kyselina, salicylová kyselina, askorbová kyselina, methansulfonová kyselina, 8-chlortheofylin apod.
Výhodnými adičními solemi s kyselinami jsou hydrochloridy, jakož i hydrobromidy.
Popsanými postupy se mohou získat například následující sloučeniny obecného vzorce I:
T a b u- 1 k a II
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rg znamená atom vodíku
sloučenina č. | X | R1 | R2 | R3 | R4 | RS | teplota tání hydrochloridu |
1 | 0 | CH3 | H | H | ch3 | H | 256 - 258 (rozklad) |
2 | S | CH3 | H | H | CH3 | H | 226 |
3 | S | ch3 | H | R | H | H | 201 - 202 |
4 | S | CH3 | H | H | ch3 | ch3 | 200 - 202 |
5 | S | ch3 | H | H | C2K5 | H | 210 - 211 |
6 | S | Cl | H | H | ch3 | H | 247 - 248 |
7 | 0 | H | H | H | ch3 | H | 265 - 266 |
8 | 0 | H | ch3 | H | ch3 | H |
*1
iloučenina č. | X | R1 | R2 | R3 | R4 . | *5. | teplota tání hydrochloridu (O |
9 | 0 | H | H | H | CH3 | Η | 263 |
10 | 0 | CH3 | H | H | ch3 | H | 256 |
11 | 0 | C2H5 | H | H | ch3 | Η | 215 |
12 | 0 | n-CjH? | H | H | ch3 | H | olej (báze) |
13 | 0 | n-C-jH? , | H | H | Η | Η | 174 - 175 |
14 ' | 0 | n-C4Hg | H | H | ch3 | H | 116 - 117 |
15 | 0 | n-C4H9 CH, | H | H | H | H | 170 - 172 |
16 | 0 | > CH-CH, CH, | H | H | Η | H | 198 - 199 |
17 | 0 | 3 II | H | H | ch3 | H | 129 - 130 |
18 | 0 | H | ch3 | H | ch3 | H | 260 - 261 |
19 | 0 | ch3· | ch3 | H | ch3 | H | 235 - 236 |
20 | 0 | ch3. | ch3 | H | C2H5 | H | 184 - 185 |
Sloučeniny obecného vzorce | I se | mohou používat samotné | nebo spolu s dalšími účinný- |
mi látkami podle vynálezu, popřípadě také v kombinaci s dalšími farmakologicky účinnými látkami například s dalšími cerehroaktivátory.
Vhodnými aplikačními formami jsou například tablety, kapsle, čipky, roztoky, štávy, emulze nebo dispergovatelné prášky. Příslušné tablety se mohou získat například smísením účinné látky nebo účinných látek se známými pomocnými látkami, například s inertními ředidly, jako s uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo mléčným cukrem,látkami umožňujícími rozpad tablet, jako je kukuřičný škrob nebo alginová kyselina, pojidly, jako je škrob nebo želatina, lubrikačními látkami, jako je hořečnatá sůl kyseliny stearové nebo mastek, nebo/a prostředky k dosažení depotního účinku, jako je karboxymethylcelulóza, acetát-ftalát celulózy nebo pólyvinylacetát. Tablety mohou sestávat také z více vrstev.
Odpovídajícím způsobem se mohou připravovat dražé potažením jader vyrobených analogicky jako tablety pomocí prostředků obvykle používaných při dražovaci technice, například za pomoci kolidonu nebo šelaku, arabské gumy, mastku, oxidu titaničitého nebo cukru. K dosažení depotního účinku nebo k zabránění inkompatibility může jádro dražé sestávat také z více vrstev. Stejně tak může také obal dražé k dosažení depotního účinku sestávat z více vrstev, přičemž se mohou používat pomocné látky zmíněné shora u tablet.
Stávy účinných látek podle vynálezu, popřípadě kombinací účinných látek mohou obsahovat navíc ještě sladidla, jako sacharin, cyklamát, glycerin nebo cukr, jakož i prostředky zlepšující chut, jako aromatické látky jako vanilin nebo extrakt z pomerančů.
Kromě toho mohou obsahovat pomocné látky zlepšující suspendovatelnost nebo zahuštovadla, jako natriumkarboxymethylcelulózu, smáčedla, například kondenzační produkty mastných alkoholů s ethylenoxidem nebo ochranné látky, jako p-hydroxybenzoát.
Injekční roztoky se připravují obvyklým způsobem, například za přídavku konzervačních prostředků, jako p-hydroxybenzoátů, nebo stabilizátorů, jako solí ethylendiamintetraoctové kyseliny s alkalickými kovy a plni se do injekčních lahví nebo do ampulí.
Kapsle obsahující účinnou látku nebo více účinných látek, popřípadě kombinace účinných látek, se mohou vyrábět například tím, že se smísí účinné látky s inertními nosnými látkami, jako s mléčným cukrem nebo se sorbitolem a směs se plní do želatinových kapslí.
Vhodné čípky se dají vyrábět například smísením s nosnými látkami předpokládanými pro tento účel, jako s neutrálními tuky nebo s polyethylenglykolem, popřípadě s jeho deriváty.
Následující příklady blíže ilustrují předložený vynález, aniž by jeho rozsah nějakým způsobem omezovaly.
Příklady farmaceutických přípravků
A) Tablety na 1 tabletu účinná látka 100 mg mléčný cukr 140 mg kukuřičný škrob 240 mg polyvinylpyrrolidon 15 mg hořečnatá sůl kyseliny stearové 5 mg
500 mg
Jemně rozemletá účinná látka, laktóza a jeden díl kukuřičného škrobu se navzájem smísí. Směs se proseje sítem a poté se zvLhčí roztokem polyvinylpyrrolidonu ve vodě, prohněte se, granuluje se za vlhka a granulát se vysuší. Získaný granulát, zbytek kukuřičného škrobu a hořečnatá sůl kyseliny stearové se prosejí a navzájem se smísí. Směs se lisuje do tablet vhodného tvaru a velikosti.
B) Tablety účinná látka 80 mg kukuřičný škrob 190 mg mléčný cukr 55 mg mikrokrystalické celulóza 35 mg polyvinylpyrrolidon 15 mg natriumkarboxymethylovaný škrob 23 mg hořečnatá sůl kyseliny stearové 2 mg
400 mg
Jemně rozemletá účinná látka, 1 díl kukuřičného škrobu, mléčný cukr, mikrokrystalická celulóza a polyvinylpyrrolidon se navzájem smísí, směs se proseje sítem a zpracuje se se zbytkem kukuřičného škrobu a vody na granulát. Granulát se vysuší a proseje sítem. Poté se přidá natriumkarboxymethylovaný škrob a hořečnatá sůl kyseliny stearové, vše se důkladně promísí a ze směsi se lisují tablety vhodné velikosti.
C) Ampule účinná látka 50 mg chlorid sodný 10 mg dvojnásobně destilovaná voda do 1,0 ml
Výroba:
Účinná látka a chlorid sodný se rozpustí v redestilované vodě a získaný roztok se plní za sterilních podmínek do ampulí.
D) Kapky účinná látka methylester p-hydroxybenzoové kyseliny propylester p-hydroxybenzoové kyseliny demineralizovaná voda
5,0 g 0,1 9 0,1 g do 100,0 ml
Výroba:
Účinná látka a konzervační prostředek se rozpustí v demineralizované vodě a získaný roztok se zfiltruje a plní se do lahviček o obsahu po 100 ml.
Příklad 1
2,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro [2,3-c3 pyridin g (49 mmol) 2,6-dimethyl-4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrofuro [2,3-c ] pyridinu (vyrobeného podle J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1986, str. 877 a další, popř, DOS 3315157) se rozpustí ve směsi sestávající ze 120 ml ledové kyseliny octové a 60 ml koncentrované chloro vodíkové kyseliny a k získanému roztoku se přidá 19,1 g (99 mmol) chloridu oínatého. Potom se reakční směs míchá 2,5 hodiny při teplotě 65,'C. Poté se reakční směs zahustí, zbytek se vyjme vodou, upraví se koncentrovaným amoniakem za chlazení ledem na zásaditou reakci a poté se několikrát extrahuje ethylaoetátem. Po vysušení a zahuštění rozpouštědla se produkt čisti chromatografováním·na silikagelu za použiti směsi ethylacetátu, methanolu a amoniaku v poměru Ϊ0 : 1 : 0,5 jako elučniho činidla. Takto vyčištěná báze se převede na hydrochlorid, který se překrystaluje z ethanolu.
Výtěžek: 2,6 g (28 % sloučeniny uvedené v názvu ve formě hydrochloridu 0 teplotě tání
256 až 258 *C (rozklad).
Analýza:
vypočteno 57,59 % C, 7,51 % H, 7,46 % N, 18,89 % Cl; nalezeno 57,31 % C, 7,56 % H, 7,65 % N, 18,65 % Cl.
Přiklad 2
2,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c3 pyridin
2.1) 63,5 g (0,45 mol) 2-(N-methylaminomethyl)-5-methylthiofenu se společně s 47,5 g uhličitanu sodného, 0,5 g jodidu draselného a 76,3 g (0,5 mol) diethylacetalu chloracetáldehydu míchá ve 250 ml bezvodého dimethylformamidu 5,5 hodiny při teplotě 130 c. Tato suspenze se zfiltruje, filtrát se zahustí a zbytek po zahuštění se destiluje za sníženého tlaku.
Získá se 64,7 g (56 % teorie) 5-methyl-2-(N-methyl-N-2,2-diethoxyethylaminomethyl) thiofenu o teplotě varu 150 až 155 'C/1866 Pa.
2.2) Amin vyrobený v odst. 2.1) se zahřívá ve 210 ml 6N roztoku chlorovodíkové kyseliny po dobu 3 hodin k varu pod zpětným chladičem, potom se reakční směs ochladí, pak se reakční směs vylije na led, přidáním amoniaku se směs zalkalizuje a poté se několikrát extrahuje ethylaoetátem. Po obvyklém zpracování a čištění se takto získaná báze převede na hydrochlorid, který se překrystaluje z isopropyletheru.
Izoluje se 22,3 g (49 % teorie) 2,6-dimethyl-4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c 3pyridin-hydrochloridu o teplotě tání 156 'c.
2.3) Za použití 9,4 g (51 mmol) 2,6-dimethyl-4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-cJ pyridin-hydrochloridu se analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 ziská 7,3 g (70 % teorie) sloučeniny, uvedené v názvu ve formě hydrochloridu o teplotě tání 226 *C.
Analýza pro:
C.H.,NS x HC1 (molekulová hmotnost 203,73) vypočteno 53,06 % C, 6,93 % H, 6,88 % N, 17,40 % Cl; nalezeno 52,85 % C, 6,98 % H, 6,81 % N, 17,21 % Cl.
Příklad 3
6-ethyl-2-methyl-4 ,5,6,7-tetrahydrothicno [_2,3-c3 pyridin
Hydrochlorid 2-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-cJ pyridinu, vyrobený analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 2, o teplotě tání 201 až 202 ’C se alkyluje následujícím způsobem:
2,5 g (13 mmol) hydrochloridu se rozpustí ve 100 ml bezvodého dimethylformamidu a k získanému roztoku se přidá 2,8 g (18 mmol) ethyljodidu, 1,2 g jodidu draselného a 4,2 g uhličitanu sodného a reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě 100 c. Reakční směs se zahustí, zbytek se vyjme vodou a dichlormethanem, vodná fáze se zalkalizuje a dále se zpracuje obvyklým způsobem. Takto získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3 jako elučního činidla. Izolovaná báze se převede na hydrochlorid, který se překrystaluje z ethanolu.
Výtěžek: 1,2 g (43 % teorie) .
Teplota tání: 210 až 211 ’c.
Příklad 4
2-chlor-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno Í2,3-cJ pyridin
2,7 g (14 mmol) 6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [.2,3-cJ pyridin-hydrochloridu o teplotě tání 226 až 228 ’c, připraveného postupem popsaným v příkladu 2, se rozpustí v 90 ml ledové kyseliny octové a při teplotě 15 C se k získanému roztoku přikape 2,2 g (16 mmol) sulfurylchloridu. Potom se reakční směs míchá při teplotě místnosti, směs se vylije na led, zalkalizuje se a několikrát se extrahuje dichlormethanem. Surový produkt získaný vysušením a zahuštěním organické fáze se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu jako elučního činidla. Jednotné frakce se zahustí a reakční produkt se převede no hydrochlorid.
Výtěžek: 0,5 g.
Teplota tání: 247 až 248 c (z ethanolu).
Analýza pro:
C8H10ClNS x HC1 (224,15) vypočteno 42,87 % C, 4,95 % H, 6,25 % N, 31,63 % Cl, 14,31 % S;
nalezeno 42,65 % C, 4,95 % H, 6,07 % N, 31,27 % Cl; 14,38 % S.
Příklad 5
2-methyl-6, 6-N,N-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro (2,3-c 3 pyrídiniumj odid
0,5 g (2,7 mmol) 2,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro C2,3-c3 pyridinu se rozpustí v 10 ml ethanolu a k získanému roztoku se přidá 0,72 g methyljodidu. Po 3 hodinách míchání při teplotě místnosti se vyloučené krystaly odfiltrují a překrystaluji se z ethanolu.
Výtěžek: 0,52 g.
Teplota tání: 190 až 193 'C.
'*5
Elementární analýza:
pro C^gH^gNOJ (molekulová hmotnost 293,15) vypočteno 40,97 % C, 5,50 % H, 4,78 % N, 43,29 ΐ J;
nalezeno 41,00 % C, 5,57 % H, 4,95 % N, 43,04 % J.
Příklad 6,
2-methy1-6,G-N,N-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-cJ - pyridiniumjodid
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 5 se rozpustí 2,7 mmol 2,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno £2,3-c3 pyridinu v 10 ml ethanolu a k zinkanému roztoku uu při dá 0,8 g methyljodidu. Po obvyklém zpracování se získá odpovídající kvartorni amoniová sůl ve formě bílých krystalů o teplotě tání 160 až 161 C.
Příklad 7
2-acetyl-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c 3 pyridinhydrochlorid
3.2 g (21 mmol) 6-methy1-4,5,6,7-tetrahydrothieno L2,3-c3 pyridinu se rozpustí v 10 ml dichlorethanu a k získanému roztoku se přidá 3,3 g chloridu hlinitého. K získané reakčni směsi se přikape roztok 1,7 g acetylchloridu ve 20 ml dichlorethanu a reakčni směs se míchá po dobu 16 hodin. Potom se reakčni směs vylije na led, směs se zalkalizuje a báze se extrahuje dichlormethanem.
Po obvyklém zpracování chromatografií, následujícím převedení na hydrochlorid a po několikanásobném překrystalování z ethanolu se získá 0,5 g sloučeniny uvedené v názvu. Teplota tání 256 až 257 C.
Příklad 8
2-(1-hydroxyethyl)-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c ] pyridin
4.2 g acetylderivátu (0,018 mol) připraveného postupem popsaným v příkladu 7 se předloží ve 100 ml ethanolu a 30 ml vody a po částech se přidá 0,4 g (0,011 mol) natrium borhydridu, přičemž se teplota reakčni směsi nechá vystoupit na 28 ’C. Potom se reakčni směs .míchá 3 hodiny při teplotě 50 ’C a znovu se přidá 0,4 g natriumborhydridu. Po 2 hodinách se k reakčni směsi přidá 50 ml ledové vody a provede se extrakce dichlormethanem. Po obvyklém zpracování se zbytek organické fáze rozpustí ve směsi etheru a ethanolu v po měru 2:1a roztok se okyselí přídavkem 2N ethanolického chlorovodíku. Získá se 1,7 g (40 % teorie) žádané sloučeniny uvedené v názvu ve formě hydrochloridu o teplotě tání 131 až 132 ’c.
Alternativně lze redukci provádět také ve směsi etheru a tetrahydrofuranu za použití lithiumalanátu jako redukčního činidla.
Příklad 9
2-brom-6-methy 1-4,5,6,7-tetrahydrothieno (.2,3-c J pyridin
K roztoku 3,0 g (0,016 mol) 6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-cJ pyridinu v 65 ml vody se při teplotě 0 'C přikape roztok 4,6 g (0,038 mol) bromidu draselného a 2,4 g (0,017 mol) bromu ve 30 ml vody. Potom se reakčni směs míchá ještě 3 hodiny při teplotě 10 až 15 C, vzniklé krystaly se odfiltrují a promyjí se ledovou vodou. Krystaly se pak rozpustí ve zředěném roztoku hydroxidu amonného a potom se provede několikrát opakovaná extrakce dichlormethanem. Po obvyklém zpracování se zbytek organické fáze rozpustí ve ml methanolu. a methanolický roztok se okyselí 2N ethanolickým chlorovodíkem. Získá se 1,7 g (40 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu ve formě hydrochloridu. Produkt se získá ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 260 až 261- c.
Příklad 10
3-brom-2,6-dimethy1-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c ]pyridin
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 9 se z 2,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c 3pyridinu bromací získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žlutého krystalického hydrochloridu v 49 % výtěžku o teplotě tání 300 až 302 ’c.
Příklad 11
2,5,6-trimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c Jpyridin
10,2 g (50 mmol) 2,5,6-trimethyl-4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydřothieno [2,3-c3 pyridinu se nechá reagovat s 18,9 g (100 mmol) bezvodého Chloridu cínatého v 60 ml bezvodé ledové kyselině octové. Po 6 hodinách se reakční směs hydrolyticky (NH^OH) zpracuje. Z organické fáze (methylenchlorid) se po překrystalování ze směsi ethylacetátu a etheru v poměru 8:2 získá 5,6 g (51 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 165 až 166 c.
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby tetrahydrofuro- a -thieno [2,3-c] - pyridinů obecného vzorce I ve kterém £ znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acetylovou skupinu, hydroxyethylovou skupinu, atom chloru nebo atom bromu;R2 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R3 znamená uhlíku; atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až atomy R4 znamená uhlíku; atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy R5 znamená uhlíku; atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy Rg znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu aX znamená atom kyslíku nebo atom síry, a popřípadě jejich farmakologicky snášenlivých adičnich solí s kyselinami a jejich kvarterních sloučenin, vyznačující se tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce II ve kterémX a až Rg mají shora uvedené významy, například ve směsi ledové kyseliny octové a koncentrované chlorovodíkové kyseliny působením chloridu cínatého při teplotách od teploty místnosti až do teploty varu reakčni směsi, načež se popřípadě sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená atom vodíku, nechá reagovat s acetylchloridem v přítomnosti chloridu hlinitého v organickém rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce X, ve kterém R^ znamená acetylovou skupinu, a tato sloučenina se popřípadě redukuje natriumborhydridem v ethanolu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená hydroxyethylovou skupinu, nebo se popřípadě sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rg znamená atom vodíku, převede působením sulfuryichloridu v ledové kyselině octové na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Rg znamená chlor, popřípadě působením bromidu draselného a bromu na sloučeninu Obecného vzorce I, ve kterém Rg znamená brom, načež se popřípadě získaná sloučenina převede na řarmakologicky použitelné adiční soli s kyselinami nebo následujícím působením methyljodidu nebo methylesteru p-toluensulfonové kyseliny v polárních rozpouštědlech, jako například v nitromethanu, acetonitrilu nebo v alkoholech, na odpovídající kvarterni sloučeniny. - 2. Způsob podle bodu 1 k výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Rg, Rg, Rg, R^,Rg a X mají význam uvedený v bodě 1 a Rg znamená atom vodíku, jakož i jejich farmakologicky snášenlivých adičních solí s kyselinami a jejich kvarterních sloučenin, vyznačující se tim, že se redukuje sloučenina obecného vzorce II js.ve kterémX a Rj až Rg mají shora uvedené významy, například ve směsi ledové kyseliny octové a koncentrované chlorovodíkové kyseliny působením chloridu cínatého při teplotách od teploty místnosti až do teploty varu reakčni směsi, načež se popřipadě sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rg znamená atom vodíku, nechá reagovat s acetylchloridem v přítomnosti chloridu hlinitého v organickém rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rg znamená acetylovou skupinu, a tato sloučenina se popřípadě redukuje natriumborhydridem v ethanolu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rg znamená hydroxyethylovou skupinu, nebo se popřípadě sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rg znamená atom vodíku, převede působením sulfurylchloridu v ledové kyselině octové na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Rg znamená chlor, popřípadě působením bromidu draselného a bromu na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterémR^ znamená brom, načež se popřípadě získaná sloučenina převede na farmakologicky použitelné adiční soli s kyselinami nebo následujícím působením methyljodidu nebo methylesteru p-toluensulfonové kyseliny v polárních rozpouštědlech, jako například v nitromethanu, acetonitrilu nebo v alkoholech, na odpovídající kvarterní sloučeniny.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19873736664 DE3736664A1 (de) | 1987-10-29 | 1987-10-29 | Tetrahydro-furo- und -thieno(2,3-c)pyridine, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS712688A2 CS712688A2 (en) | 1990-06-13 |
CS273193B2 true CS273193B2 (en) | 1991-03-12 |
Family
ID=6339349
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS712688A CS273193B2 (en) | 1987-10-29 | 1988-10-27 | Method of new tetrahydrofuro- and -thienol (2,3-c) pyridine production |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0314154A3 (cs) |
JP (1) | JPH01157983A (cs) |
KR (1) | KR890006650A (cs) |
AU (1) | AU2443588A (cs) |
CS (1) | CS273193B2 (cs) |
DD (1) | DD283395A5 (cs) |
DE (1) | DE3736664A1 (cs) |
DK (1) | DK603588A (cs) |
FI (1) | FI884947A (cs) |
HU (1) | HU201553B (cs) |
IL (1) | IL88184A0 (cs) |
NO (1) | NO884835L (cs) |
PL (1) | PL275555A1 (cs) |
PT (1) | PT88899B (cs) |
SU (1) | SU1657064A3 (cs) |
YU (1) | YU201288A (cs) |
ZA (1) | ZA888089B (cs) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2623810B2 (fr) * | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
US5272148A (en) * | 1992-09-09 | 1993-12-21 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Heteroarenylpiperazines |
US8914114B2 (en) | 2000-05-23 | 2014-12-16 | The Feinstein Institute For Medical Research | Inhibition of inflammatory cytokine production by cholinergic agonists and vagus nerve stimulation |
AU2003217747A1 (en) * | 2002-02-26 | 2003-09-09 | North Shore-Long Island Jewish Research Insitute | Inhibition of inflammatory cytokine production by stimulation of brain muscarinic receptors |
US10912712B2 (en) | 2004-03-25 | 2021-02-09 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Treatment of bleeding by non-invasive stimulation |
EP1734941A2 (en) | 2004-03-25 | 2006-12-27 | The Feinstein Institute for Medical Research | Neural tourniquet |
EP1833559B1 (en) | 2004-12-27 | 2010-11-24 | The Feinstein Institute for Medical Research | Treating inflammatory disorders by electrical vagus nerve stimulation |
US11207518B2 (en) | 2004-12-27 | 2021-12-28 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Treating inflammatory disorders by stimulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway |
US8391970B2 (en) | 2007-08-27 | 2013-03-05 | The Feinstein Institute For Medical Research | Devices and methods for inhibiting granulocyte activation by neural stimulation |
US9662490B2 (en) | 2008-03-31 | 2017-05-30 | The Feinstein Institute For Medical Research | Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation and administration of an anti-inflammatory drug |
WO2009146030A1 (en) | 2008-03-31 | 2009-12-03 | The Feinstein Institute For Medical Research | Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation of t-cell activity |
CN102215909B (zh) | 2008-11-18 | 2014-09-10 | 赛博恩特医疗器械公司 | 优化用于消炎刺激的电极放置的装置和方法 |
US9211410B2 (en) | 2009-05-01 | 2015-12-15 | Setpoint Medical Corporation | Extremely low duty-cycle activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation |
US8788034B2 (en) | 2011-05-09 | 2014-07-22 | Setpoint Medical Corporation | Single-pulse activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation |
US8996116B2 (en) | 2009-10-30 | 2015-03-31 | Setpoint Medical Corporation | Modulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat pain or addiction |
CN102573986B (zh) | 2009-06-09 | 2016-01-20 | 赛博恩特医疗器械公司 | 用于无导线刺激器的具有袋部的神经封套 |
US9833621B2 (en) | 2011-09-23 | 2017-12-05 | Setpoint Medical Corporation | Modulation of sirtuins by vagus nerve stimulation |
US11051744B2 (en) | 2009-11-17 | 2021-07-06 | Setpoint Medical Corporation | Closed-loop vagus nerve stimulation |
EP3636314B1 (en) | 2009-12-23 | 2021-09-08 | Setpoint Medical Corporation | Neural stimulation devices and systems for treatment of chronic inflammation |
US9572983B2 (en) | 2012-03-26 | 2017-02-21 | Setpoint Medical Corporation | Devices and methods for modulation of bone erosion |
US11311725B2 (en) | 2014-10-24 | 2022-04-26 | Setpoint Medical Corporation | Systems and methods for stimulating and/or monitoring loci in the brain to treat inflammation and to enhance vagus nerve stimulation |
US11406833B2 (en) | 2015-02-03 | 2022-08-09 | Setpoint Medical Corporation | Apparatus and method for reminding, prompting, or alerting a patient with an implanted stimulator |
US10596367B2 (en) | 2016-01-13 | 2020-03-24 | Setpoint Medical Corporation | Systems and methods for establishing a nerve block |
US11471681B2 (en) | 2016-01-20 | 2022-10-18 | Setpoint Medical Corporation | Batteryless implantable microstimulators |
WO2017127758A1 (en) | 2016-01-20 | 2017-07-27 | Setpoint Medical Corporation | Implantable microstimulators and inductive charging systems |
CN114904142A (zh) | 2016-01-20 | 2022-08-16 | 赛博恩特医疗器械公司 | 迷走神经刺激的控制 |
US10583304B2 (en) | 2016-01-25 | 2020-03-10 | Setpoint Medical Corporation | Implantable neurostimulator having power control and thermal regulation and methods of use |
US11173307B2 (en) | 2017-08-14 | 2021-11-16 | Setpoint Medical Corporation | Vagus nerve stimulation pre-screening test |
US11260229B2 (en) | 2018-09-25 | 2022-03-01 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Methods and apparatuses for reducing bleeding via coordinated trigeminal and vagal nerve stimulation |
KR20230012585A (ko) | 2020-05-21 | 2023-01-26 | 더 파인스타인 인스티튜츠 포 메디칼 리서치 | 미주 신경 자극을 위한 시스템들 및 방법들 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2315274A1 (fr) * | 1975-06-27 | 1977-01-21 | Parcor | Nouveaux derives de la thieno (2,3-c) pyridine, leur preparation et leurs applications |
FR2317303A1 (fr) * | 1975-07-09 | 1977-02-04 | Parcor | Procede de preparation de derives de la tetrahydrothieno (3,2-c) et (2,3-c) pyridine |
-
1987
- 1987-10-29 DE DE19873736664 patent/DE3736664A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-10-27 IL IL88184A patent/IL88184A0/xx unknown
- 1988-10-27 CS CS712688A patent/CS273193B2/cs unknown
- 1988-10-27 FI FI884947A patent/FI884947A/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-10-27 DD DD88321141A patent/DD283395A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-10-27 YU YU02012/88A patent/YU201288A/xx unknown
- 1988-10-28 AU AU24435/88A patent/AU2443588A/en not_active Abandoned
- 1988-10-28 JP JP63272853A patent/JPH01157983A/ja active Pending
- 1988-10-28 PT PT88899A patent/PT88899B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-10-28 KR KR1019880014063A patent/KR890006650A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-10-28 PL PL27555588A patent/PL275555A1/xx unknown
- 1988-10-28 ZA ZA888089A patent/ZA888089B/xx unknown
- 1988-10-28 HU HU885642A patent/HU201553B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-10-28 EP EP19880117961 patent/EP0314154A3/de not_active Withdrawn
- 1988-10-28 SU SU884356747A patent/SU1657064A3/ru active
- 1988-10-28 NO NO88884835A patent/NO884835L/no unknown
- 1988-10-28 DK DK603588A patent/DK603588A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3736664A1 (de) | 1989-05-11 |
HUT50824A (en) | 1990-03-28 |
AU2443588A (en) | 1989-07-13 |
CS712688A2 (en) | 1990-06-13 |
IL88184A0 (en) | 1989-06-30 |
NO884835L (no) | 1989-05-02 |
HU201553B (en) | 1990-11-28 |
DK603588D0 (da) | 1988-10-28 |
FI884947A0 (fi) | 1988-10-27 |
EP0314154A2 (de) | 1989-05-03 |
KR890006650A (ko) | 1989-06-15 |
JPH01157983A (ja) | 1989-06-21 |
YU201288A (en) | 1990-08-31 |
SU1657064A3 (ru) | 1991-06-15 |
DK603588A (da) | 1989-04-30 |
PT88899B (pt) | 1993-01-29 |
NO884835D0 (no) | 1988-10-28 |
ZA888089B (en) | 1990-07-25 |
DD283395A5 (de) | 1990-10-10 |
FI884947A (fi) | 1989-04-30 |
EP0314154A3 (de) | 1990-12-05 |
PL275555A1 (en) | 1989-05-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS273193B2 (en) | Method of new tetrahydrofuro- and -thienol (2,3-c) pyridine production | |
CA1076571A (en) | Tetracyclic derivatives of benzo-pyrido azepines | |
US4500525A (en) | Pharmacologically active pyrazolo/4,3-c/pyridines | |
US6800650B2 (en) | Pyridine and quinoline derivatives | |
EP0712387B1 (en) | 2-aminoindans as selective dopamine d3 ligands | |
US3853915A (en) | 9-or 10-halo-4h-benzo{8 4,5{9 cyclo-hepta{8 1,2-b{9 thiophen-4-ones | |
US5955495A (en) | Method of treating diseases of the CNS | |
JPH03181461A (ja) | 抗不整脈剤 | |
SK31793A3 (en) | Pyridine and pyridine n-oxide derivatives of diaryl methyl piperidines and piperazines and compositions and methods of use thereof | |
DK156057B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af trisubstituerede 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinforbindelser | |
GB2088869A (en) | 8-arylalkyl-3-phenyl-3-nortropanols | |
IE57057B1 (en) | Carboxamides,process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
DK153844B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,3,5-tetrahydroimidazothienopyrimidin-2-oner | |
IE44379B1 (en) | Thiazolo (3,4-b)isoquinoline derivatives | |
US3227716A (en) | Therapeutically-active dibenzocycloheptane derivatives | |
JPS6040422B2 (ja) | 置換1‐アルキルチオフエニル―2,3,4,5―テトラヒドロ―1h―3―ベンズアゼピン化合物 | |
EP0233049A1 (en) | 2,3,4,8,9,9a-Hexahydro-4-aryl-1H-indeno[1,7-cd]azepines | |
US4206210A (en) | Alkylthio-7,8-dihdroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines having dopaminergic activity | |
JPH03120271A (ja) | 抗虚血活性を有するフェニルアルキルアミン誘導体 | |
US4322423A (en) | 4-Phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-C)pyridines and salts thereof | |
JPS62289582A (ja) | 置換チアシクロアルケノ〔3,2−b〕ピリジン類 | |
RU2183624C2 (ru) | Производные пиперидина и фармацевтический препарат на их основе | |
CA1138864A (en) | 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c] pyridines, process for the production thereof and pharmaceutical compositions | |
DK160049B (da) | 6-phenethylaminoalkyl-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater, og laegemidler indeholdende saadanne forbindelser | |
DK153843B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-substituerede 10,11-dihydro-5h-dibenzooea,daacyclohepten-5,10-iminer eller salte deraf |