JPS62289582A - 置換チアシクロアルケノ〔３，２−ｂ〕ピリジン類 - Google Patents

置換チアシクロアルケノ〔３，２−ｂ〕ピリジン類

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JPS62289582A
JPS62289582A JP62085916A JP8591687A JPS62289582A JP S62289582 A JPS62289582 A JP S62289582A JP 62085916 A JP62085916 A JP 62085916A JP 8591687 A JP8591687 A JP 8591687A JP S62289582 A JPS62289582 A JP S62289582A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、置換されたチアシクロアルケノし３゜２−ｂ
］ピリジンに関する。これらの化合物は心臓脈管、抗喘
息（ａｎｔｉａｓｔｈ＋５ａｔｉｃ）　、抗気管支痙攣
（ａｎｔｉｂｒｏｎｃｈｏｓｐａｓｔｉｃ）　、胃の抗
分泌（ｇａｓｔｒｉｃａｎｔｉｓｅｃｒｅｔｏｒｙ）　
、細胞保護及び血小板凝某禁止活性を有するカルシウム
・チャンネル拮抗剤（ｃａｌｃｉｕ＋＊　ｃｈａｎｎｅ
ｌ　ａｒ＋ｔａｇｏｎｉｓｔｓ）として有用である。更
に本化合物は胃腸管の運動九進性（ｈｙｐｅ−ｒｍｏｔ
ｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｇ　−Ｉ　　ｔｒａｃｔ）
の処置に、また下痢（ｄ　１ａｒｒｈｅｃｌ　）の処置
に有用である。更に本発明はこれらの化合物の製造法、
その組成物、使用法及び新規な中間体に関する。
米国特許第４，２８５．９５５号及び米国特許第４．４
８３，９８５号は、カルシウム・チャンネル拮抗剤活性
を有する簡単なジヒドロピリジンにおける非環式スルホ
ンの置換を開示している。
しかしながら問題のこの化合物は本発明の化合物と化学
的に異なっている。
１０−フェニル−２Ｈ−チオピラノＣ３，２−ｂコキノ
リンはＧ、Ｐ、Ａ、パガニ（Ｐ　ａｇａｎｉ　）、ジェ
イ・ケム・ツク（Ｊ、　Ｃｈｅｔａ、　Ｓｏｃ、　）　
、パーキン・トランス（Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、　
）　−２，１３９２〜７　（Ｉ９７４）に開示されてい
る。しかしながら、これらの化合物はカルシウム・チャ
ンネル拮抗剤ではない。
米国特許第４．５３２．２４８号は、ジヒドロピリジン
核に融合した環状スルホンを含む広い種類のジヒドロピ
リジンを開示している。この全種類に対して強心剤活性
が特許請求されている。−古本発明の化合物は米国特許
第４．５３２，２４８号に特許請求されているものと対
比して、薬理活性を有する有用なカルシウム拮抗剤であ
る。
本発明の主題である置換されたチアシクロアルケノ［３
，２−ｂｌピリジンは次の一般式分有する： ［式中、ｎは１〜１２の整数であり：Ｒ２は水素、アミ
ノ、アルキル、ハロアルキル、又はＣＨ２０Ｒであり；
Ｒ２は炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖アルキル、炭素数
３〜７のシクロアルキル、或いは炭素数が少くとも２の
アルキレン−Ｘを表わし、但しＸはアルコキシ、ヒドロ
キシ、ハロ、ｐ−トシロキシ、メシロキシ、アミノ、ピ
リジン又は−Ｎ　Ｒ＜　Ｒｓであり、なおＲ４及びＲ３
は同一でも異なってもよく且つ水素、アルキル、シクロ
アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチルから選
択され、或いはＲ１、Ｒ，及びそれらが結合する窒素原
子は随時酸素又は硫黄原子又は更なる窒素原子を含有し
ていてよい５．６又は７員の複素環族環を形成し又は該
複素環族環はベンゼン環に融合していてよく、そして該
複素環族環がピペラジノの場合、該ピペラジノは随時ア
ルキル、シクロアルキル、ベンジル、フェニル、或いは
アルコキシ、ハロ、アルキル、ニトロ又はトリフルオル
メチルで置換されたフェニルから選択される置換基Ｒ６
で４位が置換されていてよく；Ｒ５は２−ピリジル、３
−ピリジル、２．４．５又は６位がハロゲン、ニトロ、
アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、カルバルコキシ、
ジフルオルメトキシ、ジフルオルメチルチオ又はアルキ
ルスルホニルから選択される１つ又はそれ以上の基で置
換された３−ピリジル；２−チェニル、３−チェニル、
２，１．３−ベンゾキサジアゾリル、２．１．３−ベン
ズチアジアゾリル或いは２〜６位が水素、アルキル、ア
ルコキシ、シアン、カルバルコキシ、アルキルチオ、ジ
フルオルメトキシ、ジフルオルメチルチオ、アルキルス
ルホニル、ハロ、ニトロ又はトリフルオルメチルから選
択される１つ又はそれ以上の基で置換されたフェニルで
ある］。
本発明の化合物は、ピリジン環の、置換基Ｒｘの点にお
いて不斉であり、斯くして光学的対掌体←ａｎｔｉｐｏ
ｄｅｓ）として存在し、そのようなものも本発明の一部
をなす。この対掌体は同業者には公知の方法、例えば対
掌体的に純粋な酸のジアステレオマー塩を分別再結晶す
る方法により分離することができる。他に対掌体はバー
クル・カラムＣＰ　＋ｒｋｌｅ　ｃｏｌｕｍｎ）でのク
ロマトグラフィーによって分離することができる。
また後に詳述する式Ｉの化合物の製造法も本発明に包含
される。
更にある種の中間体及びその製造法も本発明の一部であ
る。
本発明の好適な化合物は次の通りである：１．２，３，
４．７−テトラヒドロ−５−メチル−７−（３−ニトロ
フェニル）−１，１−ジオキソチェノ［３，２−ｂ］ピ
リジン−６−カルボン酸エチル ２、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル２．３，４゜７−チ
トラヒドローヲーメチルー７−　（３−ニトロフェニル
）−１，１−ジオキソチェノ［３，２−ｂ］ピリジン−
６−カルボキシレート ３、　Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル２゜３．
４．７−テトラヒドロ−５−メチル−７−（３−ニトロ
フェニル）−１，１−ジオキソチェノ［３，２−ｂ］ピ
リジン−６−カルボキシレート ４．３，４．５．８−テトラヒドロ−６−メチル−８−
（３−ニトロフェニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−チ
オピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチ
ル ５、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル３，４．５゜８−テ
トラヒドロ−６−メチル−８−（３−ニトロフェニル）
−１，１−ジオキソ−２Ｈ−チオピラノ［３，２−ｂ］
ピリジン−７−カルボキシレート ６、　Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル３゜４．
５．８−テトラヒドロ−６−メチル−８−（３−ニトロ
フェニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−チオピラノ［３
，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート ７、　Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル３゜４．
５．８−テトラヒドロ−６−メチル−８−（２，３，４
，５，６−ペンタフルオルフェニル）−１，１−ジオキ
ソ−２Ｈ−チオピラノ＝［３，２−ｂ］ピリジン−７−
カルボキシレート ８．９−　（２，３，４，５，６−ペンタフルオルフェ
ニル）−２，３，４，５，６，９−ヘキサヒドロ−７−
メチル−１，１−ジオキソチアシクロヘプテノ［３，２
−ｂ］ピリジン−８−力ルボン酸エチル ９、　Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル２゜４．
５．６．９−ヘキサヒドロ−７−メチル−９−（３−ニ
トロフェニル）−１，１−ジオキソチアシクロヘプテノ
［３，２−ｂ］ピリジン−８−カルボキシレート １０、　Ｎ、　Ｎ−ジメチルアミノエチル２．３．４゜
５．６．９−ヘキサヒドロ−７−メチル−９−（３−ニ
トロフェニル）−１，１−ジオキソチアシクロヘプテノ
［３，２−ｂｌピリジン−８−カルボキシレート １１．２−メトキシエチル２．３．４．５，６．９−ヘ
キサヒドロ−７−メチル−９−く３−ニトロフェニル）
−１，１−ジオキソチアシクロヘプテノ［３，２−ｂ］
ピリジン−８−カルボキシレート １２、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル９−（２
，３，４，５，６−ペンタフルオルフェニル）−２，３
，４，５，６，９−ヘキサヒドロ−７−メチル−１，１
−ジオキソチアシクロヘプテノ［３，２−ｂ］ピリジン
−８−カルボキシレート １３．１０−（２，３，４，５，６−ペンタフルオルフ
ェニル＞　　３．４．５，６，７．１０−ヘキサヒドロ
−８−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−チアシクロオ
クテノ［３，２＝ｂ］ピリジン−９−カルボン酸エチル １４、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル１０−（
２，３，４，５，６−ペンタフルオルフェニル）−３，
４，５，６，７，１０−ヘキサヒドロ−８−メチル−１
，１−ジオキソ−２Ｈ−チアシクロオクテノ［３，２−
ｂ］ピリジン−８−カルボキシレート １５、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル３゜４．
５，６，７．１０−ヘキサヒドロ−８−メチル−１０−
（３−ニトロフェニル）−１０ｌ−ジオキソ−２Ｈ−チ
アシクロオクテノ［３゜２−ｂ］ピリジン−９−カルボ
キシレート１６、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチ
ル１ｌ−（３−ニトロフェニル）−２，３，４，６，７
゜８．１１−オクタヒドロ−９−メチル−１０１−ジオ
キソチアシクロノネノ［３；　２−ｂ］ピリジン−１０
−カルボキシレート １７、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル２゜４．
５，６．９−ヘキサヒドロ−６−メチル−９−（３−二
１〜口フェニル）−１，１−ジオキソチアシクロヘプテ
ノＣ３，２−ｂ］ピリジン＝８−カルボキシレート １８、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル９−（２
−クロルフェニル）−２，４，５，６゜９−ヘキサヒド
ロ−７−メチル−１，１−ジオキソチアシクロヘプテノ
［３，２−ｂ］−ｂζ醐ト１−ｓ−カルボキシレート １９、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル９−（２
，３−ジクロルフェニル）−２，４，５゜６．９−ヘキ
サヒドロ−７−メチル−１，１−ジオキソチアシクロヘ
プテノ［３，２−ｂ］ピリジン−８−カルボキシレート
　。
２０、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル９−（２
−クロル−６−フルオルフェニル）−２゜４．５，６．
９−ヘキサヒドロ−７−メチル−１，１−ジオキソチア
シクロヘプテノ［３，２−ｂ］ピリジン−８−カルホキ
シレーＩ・２１、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチ
ル９−（２−ジフルオルメトキシフェニル）２，４゜５
．６．９−ヘキサヒドロ−７−メチル−１０１−ジオキ
ソチアシクロヘプテノ［３、２ｂ　３ピリジン−８−カ
ルボキシレート ２２、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル２゜４，
５，６．９−ヘキサヒドロ−７−メチル−９−（２−ト
リフルオルメチルフェニル）−１０１−ジオキソチアシ
クロヘプテノ［３，２−ｂ］ピリジン−８−カルボキシ
レート ２３、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル１０−（
２−クロルフェニル）−３，４，５，６，７゜１０−ヘ
キサヒドロ−８−メチル−１，１−ジオキソシクロオク
テノ［３，２−ｂ］ピリジン−９−カルボキシレート ２４、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル１０−（
２，３−ジクロルフェニル−３，４，５，６゜７．１０
−ヘキサヒドロ−８−メチル−１０１−ジオキソチアシ
クロオクテノ［３，２−ｂ］ピリジン−９−カルボキシ
レート ２５、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル１０−（
２−クロルオルメトキシフェニル−３，４゜５．６，７
．１０−ヘキサヒドロ−８−メチル−１，１−ジオキソ
チアシクロオクテノ［３゜２−ｂ］ピリジン−９−カル
ボキシレート２６、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエ
チル１０−（２−クロル−６−フルオルフェニル）−３
゜４．５，６．７．１０−ヘキサヒドロ−８−メチル−
１，１−ジオキソチアシクロオクテノ［３，２−ｂ］ピ
リジン−９−カルボキシレート ２７、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル１０−（
２−クロル−３−トリフルオルメチルフェニル）−３，
４，５，６，７，１０−ヘキサヒドロ−８−メチル−１
，１−ジオキソチアシクロオクテノ［３，２−ｂ］ピリ
ジン−９−カルボキシレート ２８、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル１２−（
２−クロル−３−トリフルオルメチルフェニル）−２，
３，４，５，６，７，ｓ、　１１−オクタヒドロ−９−
メチル−１，１−ジオキソチアシクロノネノ［３，２−
ｂ］ピリジン−１０−カルボキシレート ２９゜Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノメチル１０−　
（２，３，４，５，６−ペンタフルオルフェニル）−３
，４，５，６，７，１０−へ子サヒドロー８−メチルー
１，１−ジオキソチアシク口オクテノ［３，２−ｂ］ピ
リジン−９−カルボキシレート 本発明の化合物は平滑筋組織中へのカルシウムイオンの
補足に対する有能な禁止剤であり、カルシウム礪横の介
在する組織の弛緩に作用し又はその収縮を禁止する。本
発明の化合物は高血圧、虚血、アンギナ（ａｎｇｉｎａ
）　、不整脈、うっ血性心麻痺、循環系変調例えば間欠
性波性、片頭痛（ｍｉｇ−ｒａｉｎｅｓ）　、心筋梗塞
（ｍｙｃａｒｄｉａｌ　１ｎｆｒａｃｔｉｏｎ）、血小
板凝集及び発作（５ｔｒｏｋｅ　）を含む心臓脈管系の
変調（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｄｉ
ｓｏｒｃｌｅｒｓ）の治療学的処置に有用である。
更に本発明の化合物は他の変調例えば過敏症（ｈｙｐｅ
ｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）　、アレルギー、喘息（ａ
ｓｔ−ｈｍａ）、月経困難、気管支狭窄（ｂｒｏｎｃｈ
ｏｃｏｎｓｔｒｉ−ｃｔｉｏｎ）　＋食道痛撃、早産及
び尿管、胃の分泌過多及び生体膜の統合性変調に関して
も有用である。
本発明の化合物、組成物及びその？！造法は以下の記述
から更に容易に明白になるであろう。
本明細書で用いる種々の術語は次の意味を有するものと
理解すべきである： 「アルキル」とは、特に異らない限り不飽和を有さず且
つ炭素原子１〜８つを含有する炭素と水素だけからなる
直鎖、分岐鎖又は環式置換基に関するものである。「低
級アルコキシ」とは炭素数が高々４の上述の如き低級ア
ルキル鎖に関するものである。「ハロ」とはフルオル、
クロル、ブロム及びヨードを意味する。
「製薬学的に許容しうる塩」とは、遊離の塩基が所望の
薬理活性を有し且つ生物学的に又は他の立場から望まし
くないことのない遊離の塩基の塩を示す、これらの塩は
無機又は有機酸に由来していてよい。無機酸の例は塩酸
、硝酸、臭化水素酸、硫酸、又は燐酸である。有機酸の
例は酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビ
ン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フ
マル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンゾ
リン酸、メタンスルホン酸、エダンスルポン酸、Ｐ−ト
ルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。
本発明の化合物を活性成分として、製薬学的担体と混合
して含有する製薬学的組成物は、通常の製薬学的混合技
術によって製造することができる。
担体は投与に所望の調製物の形態例えばエーロゾル、静
脈内、舌下、経口又は局所的投与形態をとることができ
る。組成物を経口投与形で製造する時、には、普通の製
薬学的媒体のいずれか、例え多ｚ経口液体調製物例えば
懸濁液剤、エリキサ−剤及び溶液剤の場合、水、グリコ
ール、オイル、アルコール、風味剤、保存剤、着色剤な
ど、或いは経口固体調製物例えば粉末剤、カプセル剤及
び錠剤の場合、担体例えば殿粉、糖、希釈剤、造粒剤、
潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが使用できる。錠剤及びカ
プセル剤はその投与の容易さのために最も有利な経口投
薬単位系であり、この場合には明らかに固体の製薬学的
担体が用いられる。錠剤は所望により、標準的技術によ
って糖で又は腸溶性に被覆されていてもよい。非経口薬
剤では、担体は普通無菌水を含有するが、例えば溶解度
を増大させる或いは保存の目的のために他の成分を含有
していてもよい、適当な液体担体、懸濁剤などを使用す
る注射しうる懸濁剤も製造しうる。エーロゾル使用に対
しては、懸濁液剤又は溶液剤が使用できる。製薬学的組
成物は、一般に投薬単位、例えば錠剤、カプセル剤、粉
末、注射、茶さじなど当り活性成分的０．００１〜約１
００　ｍｇ／　ｋｇ、好ましくは約０．００１〜約２０
　＋ａｇ／　ｋｇを含有するであろう。
本発明の新規な化合物は次の反応式に従って合成するこ
とができる。但し下式においてＲ５、Ｒ２、Ｒ１、Ｒ４
、Ｒ３は上述の通りであり、Ｍ　ＣＰ　Ｂ　Ａはｍ−ク
ロルパーオキシ安息香酸を意味し、そしてＹはｐ−メチ
ルフェニル又はアルキルを表わす。
上記反応式を参考にすれば、本発明の化合物は次のよう
に合成することができる： 式Ｖの３−ケト環状スルホン（例ではｎ＝１〜４）は、
Ｂ、リスター）（Ｌｉｓｔｅｒｔ）ｔＰ、り７ナー（Ｋ
Ｌｌｆｆｎｅｔ）、及びＴ、Ｊ、アラツケル（Ａｒａｃ
ｋｅｌ）、ケム・ベル（Ｃｈｅｗ、　Ｂｅｒ、　）、１
１０．１０６９−１０８５（Ｉ９７７）に従って製造し
うる。
しか７しなから３−オキソ−テトラヒドロチオ７エンー
１，１−ジオキシドの場合、即ちｎ−２の場合、上記文
献の方法は全（厄介である。本発明によれば、ｎが２又
は３の式■の化合物が式■の各３−環状スルフィドから
直接的に高収率で得られることが発見された０式■の該
化合物はＥ、Ａ、７エーネル（Ｆｅｂｎｅｌ）、ジエイ
・アメル・ケム・ツク（Ｊ、　、Ａａ＋ｅｒ、　Ｃｈｅ
ｌｌ、　Ｓｏｃ、　）ｔユ４，１５６９〜７４（Ｉ９５
２）に開示されている方法に従って製造しうる。
化合物■の３−ケト残基は好ましくは水素化ホウ素ナト
リウムを用いてアルコール（化合物■）に還元するが、
多くの他の還元剤例えばシボラン、水素化アルミニウム
リチウム、又は水素化シアノホウ素ナトリウムが使用で
きる。次いで化合物■を好ましくは論−クロルパーオキ
シ安息香酸で化合物■に酸化する。他の適当な酸化剤は
過酸化水素又は過ヨフ葉酸ナトリフムである。最後に化
合物■のヒドロキシ残基は、好ましくはジョーンズ（Ｊ
　ｏｎｅｓ）試薬を用いて化合物Ｖの対応するケト残基
に再酸化される（′１＠硫酸中無水クロム酸を、該アル
コールのア七トン溶液に添加する）。他の適当な酸化剤
はゾクロム酸カリツム又はフリンズ（Ｃｏｆｆｉｎｓ）
試薬（とりジン中無水クロム酸）である。
７．８及び９貝の３−ケト環状スルホンは、前述のりス
タートらの参考文献に記述されている方法に従って製造
しうる。
ｎが１〜１２の式Ｉの化合物（反応式において化合物Ｉ
ａとして表示）は、等モル量の例えば３−才キソテトラ
ヒドロチオ７ニン−１，１−ジオキシド、適当に置換さ
れた式■のアルデヒド及び置換された式■の３−７ミ／
エステルをエタノール中において室温で２〜２４時間攪
拌することによって製造することができる（参照、実施
例４）、得られる式■のヒドロキシ中間体は新規な化合
物である。次いで該化合物■を還流トルエン中で１〜２
４時間加熱することにより脱水を行ない、斯くして化合
物Ｉａを得る（参照、実施例５）。
式■の６〜１５員の環状スルホン生成物は、等モル量の
式■のケトスルホン、式■のアルデヒド及び式■の置換
された３−７ミノエステルの攪拌エタノール性混合物を
、実施例６の方法に従って約１６時間還流させることに
より直接製造することができる。ｎが３〜１２の得られ
ろ生成物を化合物■ｂ及び／又はｘ■と表示する。化合
物１ｂは異なる経路で得られるものの、実際は化合物Ｉ
ａと同一である。新規な化合物ｘ■を製造する場合、そ
れはエタノール性塩化水素又はトルエンと共に加熱する
ことによってＩｂに転化することができる。
Ｒ２がアルキレン−Ｎ　Ｒ＝　Ｒｓである化合物Ｉのｇ
ｌ遣は、式Ｉｃの中間体を製造するために式■の化合物
を式■の適当なアルデヒド及び式Ｖｌ　ａの２−ヒドロ
キシエチル−３−７ミノクロトネートと反応させる場合
にも達成しうる。次いで式Ｉｃの後者の中間体を、好ま
しくはＹがｐ−メチル７二二ル又はアルキルである式■
の化合物と共に還流させることによってスルホニルエス
テルに転化する。次いで式Ｘのスルホニルエステルを式
ＸＩの適当なアミンで置換して式Ｉｄの化合物を製造す
る（参照実施例９）。
次の実施例において、実施例６及び実施例１０の両方は
、ｎが３〜１２の場合の化合物■、化合物■及１化合物
■の直接的反応による化合物Ｉｂの製造を例示する。
上述の種々の反応式は次の更なる参考文献に閉示されて
いる： Ｇ　、　Ａ　、パｉｆ　二（Ｐ　ａｇａｎｉ）、ジエイ
・ケム・ツク、パーキン・トランス、玄、１３９２〜？
（Ｉ９７４）。
Ｋ、Ｇ、メイソン（Ｍａｓｏｎ）、Ｍ、Ａ、スミス（Ｓ
　ｗｉｔｈ）、及びＥ、Ｓ、スターン（Ｓ　ｔｅｒｎ）
、ジエイ・ケム・ツク（Ｃ）、２１７１〜７６（Ｉ９６
７）。
マルコ製薬、特公昭５８−２０１７６４号（Ｉ９８４）
。
次の特別な実施例は、本発明を例示するものであり、い
ずれの具合でも本発明を限定するものとして見なすべき
でない。
実施例１ テトラヒドロチオビラン−３−オール エタノール中テトラヒドロチオピラン−３−オン（参照
４）（Ｉ０，０ｇ、０．０８６モル）の溶液に、水素化
ホフ素ナトリウム（３，２５ｇ、０．０８６モル）を５
分間にわたって添加した。３０分間攪拌した後、塩酸の
ＩＮｍ液をｐＨが５になるまで添加した。反応混合物を
水で希釈し、ジクロルメタン（６×１０ｍｇ）で抽出し
た。この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
真空下に濃縮し、蒸留しく約１００トール、１５８℃）
、生成物６．８ｇを得た。Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ））：
３゜９（ブロードな単一線、ＩＨ）、２．２〜２．９（
多重線、５Ｈ）、１．４〜２．２（多重線、４）１）。
実施例２ テトラヒドロチオビラン−３−オール−１，１−ジオキ
シド テシラヒドロチオビランー３−オール（６，８ｇ。
０．５８モル）及びクロロホルム（２５０ｍｌ）の溶液
を０℃まで冷却し、温度を１０℃以上に上昇させないよ
うな速度で一一クロルパーオキシ安息香酸（２３，４ｇ
、０．１３５モル）で処理した。添加の完了後、増粘し
た混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで室温で３０分間
攪拌した。得られた固体を炉別し、炉液な真空下に蒸発
させた。得られた固体をエタノールで希釈し、真空下に
蒸発させて残存するクロロホルムを除去した。得られた
固体を水（Ｉ５０ｍｌ）で希釈し、枦遇した。炉液を真
空下に蒸発させ、トルエンと共に繰返し蒸発させること
により残存する水を除去した。この結果生成物７．５ｇ
を無色の油として得た。ＨＮＭＲ（Ｄ、−ＤＭＳＯ）：
４．３（ブロードな単一線、ＩＨ）、３．４〜４．０（
多重線、ＩＨ）、２．７〜３．３（多重線、４Ｈ）、１
．２〜２．１（多重線、４Ｈ）。
実施例３ テトラヒドロチオビラン−３−オン−１，１−ノオキシ
ド テトラヒドロチオビラン−３−オール−１，１−ジオキ
シド（７，ｓｇ、ｏ、ｏｓモル）及びアセトン（Ｉ５０
ｍｊりの溶液に、更なる試薬を添加しなくても少くとも
１０分間褐色を維持させるのに十分なジョーンズ（Ｊ　
ｏｎｅｓ）試薬をゆっくり添加した。この混合物を無水
硫酸マグネシウムを通して枦遇し、クロム塩を７七トン
で３回洗浄した。次いで溶媒を真空下に除去して固体を
得、これをエタ／−ルでそしゃくした。得られた結晶を
炉別し、シニチルエーテルで３回ゆすいだ。乾燥後、生
成物５．Ｏｇを得た。ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：４．０
（単一線、２Ｈ）、３．３（多重線、２Ｈ）、２．６（
３重線、２Ｈ）、２．３（３重線、２Ｈ）。
実施例４ ル）−１，１−ジオキソーチニノ　３．２−ｂピリジン
−６−カルポキシレーシ テトラヒドロチオ７エンー３−オキソ−１，１−ジオキ
シド（Ｉ，３ｇ、０．０１モル）、２−こトロベンズア
ルデヒド（Ｉ，ｓｇ、０．０１モル）及び３−７ミ／ク
ロトン酸メチル（Ｉ，１ｇ、０゜０１モル）（ｒ）エタ
ノール（２０ｍＡ）中溶液を終夜攪拌した。得られた結
晶を炉別し、エタノールで２回及びノエチルエーテルで
２回洗浄した。真空下に２４時間乾燥した後、生成物２
．５４ｇを得た。
融点１７５〜１７９℃（分解）。
実施例５ ２ｔ３ｔ３ａｔ４，７，７ｍ−ヘキサヒドロ−３ａ−ヒ
ドロキシ−５−メチル−７−（２−二トロ７工二ル）−
１，１−ノオキソチェノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−
カルボン酸メチル（２，５ｇ１０．００６５モル）及び
トルエン（６０ｍｌ）の混合物を２４時間還流させた。
溶媒を真空下に除去し、得られた固体をエタノールから
再結晶させた。結晶をジエチルエーテルで２回洗浄し、
高真空下６５℃で４８時間乾燥した。この結果生成物１
．７８ｇを得た。
融点２１５〜２１７℃。
実施例６ テトラヒドロチオビランー３−オン−１，１−ジオキシ
ド（０，８３０ｇ、０．００５６モル）、３−ニトロベ
ンズアルデヒド（０，８４６ｇ、０゜００５６モル）及
び３−７ミ７−クロトン酸メチル（０，６４４ｇ、０．
００５６モル）のメタ／−ル（２０ｍＪり中温合物を１
６時間還流させた。冷却後に得られた固体を炉別し、ジ
エチルエーテルで洗浄した。この固体を真空下に４０℃
で４時間乾燥し、生成物０．６２０ｇを得た。融点２３
６〜２３８℃。
実施例７ ３−７ミノクロトン酸２−ヒドロキシエチル２−ヒドロ
キシエチル　３−オキソブチレート（２５ｇ、　０．　
１７モル）（参照５）及１エタノール（５０ｍＪりの溶
液中に無水アンモニアガスをバブリングした。この溶液
を室温で１６ｍ？間攪拌した。
溶媒を真空下に除去し、得られた油を、酢酸エチル−ヘ
キサン（６０：４０）を流出剤とするシリカゾル（２５
０ｇ）でのクロマトグラフィーにかけた。
生成物に富む両分を集め、溶媒を真空下に除去し、生成
物を得た。Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ））：４．３３　　−
（ｔ、２Ｈ）、３．８５（ｔ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、
ＩＨ）。
２．８５（ブロードな単一線、Ｉ　Ｈ）、２．　３１　
（ｓ。
３Ｈ）。
実施例８ テトラヒドロチオビラン−３−オン−１，１−ジオキシ
ド（２，８０ｇ、０．０１８９モル）、３−二トロベン
ズアルデヒド（２，８５ｇ、０．０１８９モル）、２−
ヒドロキシエチル−３−７ミノクロトネー）（３，２８
ｇ、０．０２２６モル）、酢酸７ンモニツム（０，２９
１ｇ、０．００３８モル）及びエタノール（３５１１Ｊ
２）の混合物を１６時間還流させた。室温まで冷却後、
得られた固体を炉別し、エタノール及びジエチルエーテ
ルで洗浄した。この生成物を真空下に室温で１６時間乾
燥し、生成物を得た。融点２３３〜２３５℃。
実施例９ ２−ヒドロキシエチル　３．４．５．８−テトラヒドロ
−６−メチル−８−（３−ニトロフェニル）−１，１−
ジオキソ−５Ｈ−チオビラ／［３，２−ｂｌピリジン−
７−カルボキシレート（２，５ｇ、０゜００６１モル）
、ｐ−）ルエンスルホニルクロライド（４，６５ｇ％０
．０２４４モル）、トリエチルアミン（２，４６ｇ、０
．０２４４モル）及びジクロルメタン（２５ｔｌ）の混
合物を４．５時間還流させた。反応混合物を冷却し、溶
媒を真空下に除去した。得られた油を、酢酸エチル−メ
タノール（９５：５）を流出剤とするシリカゲル（ｉ７
０ｇ）でのクロマトグラフィーに供した。トシレート［
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩコ）ニア、３〜８．２（多重線、
８Ｈ）、６．９（単一線、ＩＨ）、５．２（単一線、Ｉ
Ｈ）］を含有する画分を集め、この溶液にＮ−ベンシル
−Ｎ−メチルアミン（４，６９ｇ、０．０３８７モル）
を添加した。溶媒を真空下に除去し、得られた残渣を７
２時間室温下に放置した。この混合物を、酢酸二チル及
１メタノール（９７：３）を流出剤とするシリカゾル（
Ｉ７０ｇ）でのクロマトグラフィーに供した。分能した
生成物をエーテルに溶解し、ジエチルエーテル中シュ・
り酸の飽和溶液で処理した。得られた固体を濾過によっ
て集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下に６０℃で
１６時間乾燥し、生成１１ｊ（２，０７ｇ）を得た。融
点２２０〜２２２℃。
実施例１０ チアシクロへブタン−３−オン−１，１−ジオキシド（
Ｉ，３Ｂ、０．００８０モル）、３−ニトロベンズアル
デヒド（Ｉ，２ｇ、　０．００８０モル）、３−７ミノ
オクタン酸エチル（Ｉ，０４ｇ、０．００８０モル）及
びエタノール（２０ｍｌ）の溶液を１６時間還流させた
。溶媒を真空下に除去した後、残渣を酢酸エチル及びヘ
キサン（４：１）の混合物を流出剤とするシリカゲル（
Ｉ７０ｇ）でのクロマトグラフィーに供した。生成物に
冨む画分な集め、溶媒を真空下に除去した。固体をジエ
チルエーテルでそしゃくシ、濾過し、真空下に終夜乾燥
し、生成物１．５２ｇを得た。融点２１１〜２１３℃。
実施例１１ ３．４，５，７，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−８−チ
アシクロオクタン−３−オン−１，１−ジオキシド（０
，３５ｇ、０．００２モル）、３−ニトロベンズアルデ
ヒド（０，３０ｇ、　０．００２モル）、３−７ミノク
ロトン酸エチル（０，２６ｇ、０．００２モル）及びエ
タノール（３０ａ＋ｊりの溶液を１６時間還流させた。
室温まで冷却後、黄色の沈澱物カ生成した。これを炉別
し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下に乾燥し、生成
物（０，５６ｇ）を得た。融点２１１〜２１４℃。
実施例１２ ３．４，５，７，１０．１０ｍ−ヘキサヒドロ−８−メ
チル−１０−（３−ニトロフェニル）−１、１−ジオキ
ソ−２Ｈ−チアシクロオクテ／（３，２−ｂｌピリジン
−９−カルボン酸エチル（０，４５ｇ、０゜００１１モ
ル）及ゾトルエン（’（Ｏｍｌ）の混合物を２４時間還
流させた。得られた固体を炉別し、ジエチルエーテルで
洗浄し、真空下に乾燥して生成物を得た。融点２３４〜
２３５℃。
本発明の化合物を、その生物学的性質に関して評価した
６本化合物は、気管及び血管組織の平滑筋の収縮の禁止
を含むカルシウムの介在する事象に影響する能力を示し
た。これらの化合物を評価するために用いたモデルの選
別法は、 １）　カルシウムφチャンネルに結合するナイドレンジ
ピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）の禁止２）気管及び
血管組織における如きカルシウムの利用に依存する組織
の活性を調 節する能力 ３）唾乳動物における抗高血圧剤及Ｖ／又は気管支弛緩
剤としての使用 を示した。
上述の結果に基づくと、これらの化合物は高血圧、心筋
、虚血、アンギーナ、うつ血性心麻患、片頭痛、心筋梗
塞、血小板凝集、発作、過敏、アレルギー、喘息、胃の
分泌過多、食道癌！・早産及び尿管の変調に有用であろ
う。
次の第１表は、ナイドレンジビンの結合の禁止並びにカ
ルシウムに依存する平滑筋の収縮の禁止を、多くの本発
明の代表的な化合物に対し、％禁止で表示する。
第■表 ＭＨ” ４　３−Ｎ０２Ｃ，Ｉｆ、　　　　Ｃ１１，ＣＨ２Ｃｌ
１２８Ｃ１１２Ｃ１１，Ｃ，ｌ＋、　　　１９０−１９
４　　　　５４０４　３−ＮＯ□−Ｃ，ｆ、、　　　　
Ｃｌ１２ＣＩｌｔＯ１ｌ　　　　　　　　　１８５−１
８７　　　　４２３４　３−Ｎｏ、−Ｃ，Ｈ，Ｃ１１２
ＣＩ１．ＮＨＣ，１１＄　　　　　　　１４７−１５０
　　　　４９８４　２−ＣＦ２−ＣＪ、　　　　ＣＨｔ
ＣＢ□ＮＣ１１３Ｃ，Ｉｌ、　　　　　　１３５−１３
７　　　　５３５０．２９　　　　　５０　　　２．０
　　　　２５　　　　０．１０．８６０　　　　　１７
　　　２，０　　　　１２　　　　　０．１２．４０　
　　　　２３　　　　２．０　　　　４１　　　　　３
．００．１０８　　　　　７９　　　０，３　　　　４
２　　　　　０．１０．０１６　　　　　７２　　　１
，０　　　　４８　　　　　０．１０．１００　　　　
５６　　　１．０　　　　８０　　　　０．１０．０６
５　　　　５３　　　０．１　　　　４８　　　　０．
１０．０４６　　　　５９　　　０．１　　　　５７　
　　　０．１５　２．３−Ｃｌ２−ＣＪ３　　　ＣＨ２
Ｃｌ１２ＮＣＩ１．Ｃ）１．ＣＨ２Ｃ５Ｈｓ　　　１６
２−１６６４　２−Ｎ０２（：５Ｈ４ＣＨｔＣＨ２ＮＣ
ＨｚＣｓＨｓ　　　　　　１３７−１４０５　　　２−
ＮＯ□−ＣＪ、　　　　　　　Ｃｌ２ＣＨ２ＮＣＨ３Ｃ
ＨｔＣＪｓ　　　　　　　　１４４−１４７４　２−Ｎ
ｏｔ−Ｃ，Ｈ，ＣＨ，Ｃｌ２ＣＨ２ＮＣＨ３ＣＨｔＣＪ
ｓ　　　１２７−１３０４　３−Ｎｏ、−ＣＪ、　　　
　ＣＨ，Ｃｄ、ＮＣＨ，ＣＪ、　　　　　　１８Ｂ−１
８７５ＣＪｓ　　　　　　　ＣＨｔＣＩ］２ＮＣＨ，Ｃ
，Ｈｓ　　　　　　１２４−１２６５７７　　　　０．
１４９　　　　５７　　　１，０　　　　６７　　　　
０．１５１２　　　　０．０８６　　　　５７　　　０
，１　　　　４３　　　　０，１５４０　　　　０．１
０５　　　　６９　　　０，１　　　　７３　　　　０
，１０．２００　　　　４５　　　０．２　　　　５３
　　　　０．１０．０７０　　　　２９　　　０，１　
　　　４８　　　　０．１５４０　　　　１．０　　　
　　４１　　　１，０　　　　７．７　　　　０，１５
１２　　　　０．０４５　　　　６５　　　１．０　　
　　５３　　　　０．１５７１　　　　０．０１Ｂ　　
　　　４７　　　０．１　　　　６３　　　　０．１５
３　　　　２．０ ５１　　　　２．０ ＭＨ” ５　　　　　２＝３−Ｃ１ｚ−ＣｓＨｚ　　　　　　　
１５５−１６０　　　　５６３５　　　　　２−Ｎｏｔ
　　ＣｉＨ４１４４−１４７５４０６２ＣＩ＝３−ＣＦ
ｚ　　Ｃ５Ｈ−１５０１５５６１１４２，６−Ｃｌ２−
ＣＧＨ３１６０−１６５５４９５２−ＯＣＨＦ２−Ｃ，
Ｈ，８８−９１５６１４２０ＣＨＦｚ−ＣｉＨ＜　　　
　　　１３０−１３４　　　　５４７０．０？５　　　
　２６　　　０．１　　　５８　　　　　０．１０．１
１　　　　　４８　　　０．１　　　７３　　　　０．
１０．４７　　　　　４６　　　２．０　　　３０　　
　　　０．１０．０８６　　　　５５　　　　０．Ｉ　
　　　ＳＯＯ，１０，０９５７６０，１８００，０１ ０，０７２５４０，１ ナイドレンジビン結合の禁止に対する分析を次のように
行なった： 雌のニューシーラント産白ウサギ（Ｉ〜２　ｋｇ）を頚
部脱臼により殺し、心臓をすぐに切除し、清浄し、小片
に切った。このＭＬ織を０．０５Ｍヘペス（Ｈｅｐｅｓ
）４１１ｔｉｌ（ｐＨ７、４）の５倍容量中で均質にし
た９次いでこれを４０００ｘｇで１０分間遠心分離にか
け、そして上澄液を４２０００ｘｇで９０分間再び遠心
分離にかけた。得られた膜のペレットを０．０５Ｍヘペ
ス（ｐＨ７，４）中に再懸濁させ（０，７ｍｌ／重量ｇ
）、使用するまで一７０℃で貯蔵した。結合分析用の各
試験管は、３Ｈ−ナイドレンツピン（０，０５−０，５
０ｎＭ）、緩衝液、膜（０，１０ｍ１）及び試験化合物
を含み、その全容量が１．Ｏｍｉであった。４℃で９０
分後、結合したナイドレンジビンを、ホワットマン（ｗ
ｈａｔｍａｎ）Ｇ　Ｆ　／　Ｃｍ推での濾過により結合
してないものから分離した。、ゆすいだ後、濾紙を乾燥
し、液体シンチレーション計数器で測定した。
３Ｈ−ナイドレンジビンの非特異的結合（過剰の標識し
てないナイドレンジビンの存在下に結合する量）を結合
した全量から差し引き、特異的に結合した放射性標識し
たナイドレンジビンを得た。
試験化合物の存在下における特異的に結合したナイドレ
ンジビンの量を、その化合物の不存在下に結合した量と
比較した。次いで置換（又は禁止）のパーセントを得た
。
カルシツムに依存する平滑筋収縮の禁止試験は次の方法
で決定した： 過剰のＫＣＩの注射で殺した犬からの気管を、酸素を吹
きこんだクレプス（Ｋｒｅｂｓ）−ヘンセライ）　（Ｈ
ｅｎｓｅｌｅｉｔ）緩衝液中に４℃で終夜貯蔵した。
気管リング、即ち軟骨組織断片中（５〜１０ｍｍ）を気
管の端から始めて切除した。軟骨組線を切った後、気管
の筋肉組織を、２５＋ａＪ２の組織浴中酸素化したクレ
ブス−ヘンセライト緩衝液に３７℃で患濁させた。６０
分間の平衡期間後に、組織に１０μＭのカルバコールを
適用した。５分間後にこのａｉｍをゆすぎ、５０分間静
置した６次いで組織に５０ｍＭのＫＣＩを適用し、３０
分後に収縮を定量化した。次いで組織をゆすぎ、５０分
間再平衡化させた０次いで試験化合物を１０分間添加し
、そして組織に５０ｍＭのＫＣＩを適用した。３０分後
に収縮を記録し、これを用いて対照の禁止％を決定した
。
平滑筋収縮の禁止％は薬剤処置の前後における応答デー
タから計算した。
得られた禁止％に基づいて評価を化合物に割当てた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、ｎは１〜１２の整数であり；Ｒ＿１は水素、ア
    ミノ、アルキル、ハロアルキル、又はＣＨ＿２ＯＲであ
    り；Ｒ＿２は炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖アルキル、
    炭素数３〜７のシクロアルキル、或いは炭素数が少くと
    も２のアルキレン−Ｘを表わし、但しＸはアルコキシ、
    ヒドロキシ、ハロ、ｐ−トシロキシ、メシロキシ、アミ
    ノ、ピリジン又は−ＮＲ＿４Ｒ＿５であり、なおＲ＿４
    及びＲ＿５は同一でも異なってもよく且つ水素、アルキ
    ル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエ
    チルから選択され、或いはＲ＿４、Ｒ＿５及びそれらが
    結合する窒素原子は随時酸素又は硫黄原子又は更なる窒
    素原子を含有していてよい５、６又は７員の複素環族環
    を形成し又は該複素環族環はベンゼン環に融合していて
    よく、そして該複素環族環がピペラジノの場合、該ピペ
    ラジノは随時アルキル、シクロアルキル、ベンジル、フ
    ェニル、或いはアルコキシ、ハロ、アルキル、ニトロ又
    はトリフルオルメチルで置換されたフェニルから選択さ
    れる置換基Ｒ＿６で４位が置換されていてよく；Ｒ＿３
    は２−ピリジル、３−ピリジル、２，４，５又は６位が
    ハロゲン、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ
    、カルバルコキシ、ジフルオルメトキシ、ジフルオルメ
    チルチオ又はアルキルスルホニルから選択される１つ又
    はそれ以上の基で置換された３−ピリジル；２−チエニ
    ル、３−チエニル、２，１，３−ベンゾキサジアゾリル
    、２，１，３−ベンズチアジアゾリル或いは２〜６位が
    水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、カルバルコキシ
    、アルキルチオ、ジフルオルメトキシ、ジフルオルメチ
    ルチオ、アルキルスルホニル、ハロ、ニトロ又はトリフ
    ルオルメチルから選択される１つ又はそれ以上の基で置
    換されたフェニルである］の化合物、その光学的対掌体
    、又はその製薬学的に許容しうる酸及び塩基付加塩。 ２、２，３，４，７−テトラヒドロ−５−メチル−７−
    （３−ニトロフェニル）−１，１−ジオキソチエノ［３
    ，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル； Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル２，３，４，７−テトラ
    ヒドロ−５−メチル−７−（３−ニトロフェニル）−１
    ，１−ジオキソチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カ
    ルボキシレート； Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル２，３，４，７
    −テトラヒドロ−５−メチル− ７−（３−ニトロフェニル）−１，１−ジオキソチエノ
    ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート； ３，４，５，８−テトラヒドロ−６−メチル−８−（３
    −ニトロフェニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−チオピ
    ラノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチル；
    及び Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル３，４，５，８−テトラ
    ヒドロ−６−メチル−８−（３−ニトロフェニル）−１
    ，１−ジオキソ−２Ｈ−チオピラノ［３，２−ｂ］ピリ
    ジン−７−カルボキシレ−ト からなる群から選択される特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 ３、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル３，４，５
    ，８−テトラヒドロ−６−メチル− ８−（３−ニトロフェニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ
    −チオピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシ
    レート； Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル３，４，５，８
    −テトラヒドロ−６−メチル− ８−（２，３，４，５，６−ペンタフルオルフェニル）
    −１，１−ジオキソ−２Ｈ−チオピラノ−［３，２−ｂ
    ］ピリジン−７−カルボキシレート； ９−（２，３，４，５，６−ペンタフルオルフェニル）
    −２，３，４，５，６，９−ヘキサヒドロ−７−メチル
    −１，１−ジオキソチアシクロヘプテノ［３，２−ｂ］
    ピリジン−８−カルボン酸エチル； Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル２，４，５，６
    ，９−ヘキサヒドロ−７−メチル−９−（３−ニトロフ
    ェニル）−１，１−ジオキソチアシクロヘプテノ［３，
    ２−ｂ］ピリジン−８−カルボキシレ−ト；及び Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル２，３，４，５，６，９
    −ヘキサヒドロ−７−メチル− ９−（３−ニトロフェニル）−１，１−ジオキソチアシ
    クロヘプテノ［３，２−ｂ］ピリジン−８−カルボキシ
    レート からなる群から選択される特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 ４、２−メトキシエチル２，３，４，５，６，９−ヘキ
    サヒドロ−７−メチル−９−（３−ニトロフェニル）−
    １，１−ジオキソチアシクロヘプテノ［３，２−ｂ］ピ
    リジン−８−カルボキシレート； Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル９−（２，３，
    ４，５，６−ペンタフルオルフェニル）−２，３，４，
    ５，６，９−ヘキサヒドロ−７−メチル−１，１−ジオ
    キソチアシクロヘプテノ［３，２−ｂ］ピリジン−８−
    カルボキシレート； １０−（２，３，４，５，６−ペンタフルオルフェニル
    ）−３，４，５，６，７，１０−ヘキサヒドロ−８−メ
    チル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−チアシクロオクテノ［
    ３，２−ｂ］ピリジン−９−カルボン酸エチル； Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル１０−（２，３
    ，４，５，６−ペンタフルオルフェニル）−３，４，５
    ，６，７，１０−ヘキサヒドロ−８−メチル−１，１−
    ジオキソ− ２Ｈ−チアシクロオクテノ［３，２−ｂ］ピリジン−９
    −カルボキシレ−ト；及び Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル３，４，５，６
    ，７，１０−ヘキサヒドロ−８−メチル−１０−（３−
    ニトロフェニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−チアシク
    ロオクテノ ［３，２−ｂ］ピリジン−９−カルボキシレートからな
    る群から選択される特許請求の範囲第１項記載の化合物
    。 ５、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル１０−（２
    −ジフルオルメトキシフェニル）−３，４，５，６，７
    ，１０−ヘキサヒドロ−８−メチル−１，１−ジオキソ
    チアシクロオクテノ［３，２−ｂ］ピリジン−９−カル
    ボキシレート； Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル１０−（２−ク
    ロル−６−フルオルフェニル）−３，４，５，６，７，
    １０−ヘキサヒドロ−８−メチル−１，１−ジオキソチ
    アシクロオクテノ［３，２−ｂ］ピリジン−９−カルボ
    キシレート； Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル１０−（２−ク
    ロル−３−トリフルオルメチルフェニル）−３，４，５
    ，６，７，１０−ヘキサヒドロ−８−メチル−１，１−
    ジオキソチアシクロオクテノ［３，２−ｂ］ピリジン− ９−カルボキシレート； Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル１２−（２−ク
    ロル−３−トリフルオルメチルフェニル）−２，３，４
    ，５，６，７，８，１１−オクタヒドロ−９−メチル−
    １，１−ジオキソチアシクロノネノ［３，２−ｂ］ピリ
    ジン−１０−カルボキシレート；及び Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノエチル １０−（２，３，４，５，６−ペンタフルオルフェニル
    ）−３，４，５，６，７，１０−ヘキサヒドロ−８−メ
    チル−１，１−ジオキソチアシクロオクテノ［３，２−
    ｂ］ピリジン−９−カルボキシレート からなる群から選択される特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 ６、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル２，４，５
    ，６，９−ヘキサヒドロ−６−メチル−９−（３−ニト
    ロフェニル）−１，１−ジオキソチアシクロヘプテノ［
    ３，２−ｂ］ピリジン−８−カルボキシレート である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル９−（２−
    クロルフェニル）−２，４，５，６，９−ヘキサヒドロ
    −７−メチル−１，１−ジオキソチアシクロヘプテノ［
    ３，２−ｂ］ピリジン−８−カルボキシレート である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル９−（２，
    ３−ジクロルフェニル）−２，４，５，６，９−ヘキサ
    ヒドロ−７−メチル−１，１−ジオキソチアシクロヘプ
    テノ［３，２−ｂ］ピリジン−８−カルボキシレート である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル９−（２−
    クロル−６−フルオルフェニル）−２，４，５，６，９
    −ヘキサヒドロ−７−メチル−１，１−ジオキソチアシ
    クロヘプテノ［３，２−ｂ］ピリジン−８−カルボキシ
    レ−ト である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル９−（２
    −ジフルオルメトキシフェニル）−２，４，５，６，９
    −ヘキサヒドロ−７−メチル−１，１−ジオキソチアシ
    クロヘプテノ［３，２−ｂ］ピリジン−８−カルボキシ
    レート である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル２，４，
    ５，６，９−ヘキサヒドロ−７−メチル−９−（２−ト
    リフルオルメチルフェニル）−１，１−ジオキソチアシ
    クロヘプテノ［３，２−ｂ］ピリジン−８−カルボキシ
    レ−ト である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル１０−（
    ２−クロルフェニル）−３，４，５，６，７，１０−ヘ
    キサヒドロ−８−メチル−１，１−ジオキソシクロオク
    テノ［３，２−ｂ］ピリジン−９−カルボキシレ−ト である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル１０−（
    ２，３−ジクロルフェニル−３，４，５，６，７，１０
    −ヘキサヒドロ−８−メチル−１，１−ジオキソチアシ
    クロオクテノ［３，２−ｂ］ピリジン−９−カルボキシ
    レート である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １４、式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼VIII ［式中、ｎ＝１〜１２；Ｒ＿１は水素、アミノ、アルキ
    ル、ハロアルキル、又はＣＨ＿２ＯＲであり；Ｒ＿２は
    炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖アルキル、炭素数３〜７
    のシクロアルキル、或いは炭素数が少くとも２のアルキ
    レン−Ｘを表わし、但しＸはアルコキシ、ヒドロキシ、
    ハロ、ｐ−トシロキシ、メシロキシ、アミノ、ピリジン
    又は−ＮＲ＿４Ｒ＿５であり、なおＲ＿４及びＲ＿５は
    同一でも異なってもよく且つ水素、アルキル、シクロア
    ルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチルから選択
    され、或いはＲ＿４、Ｒ＿５及びそれらが結合する窒素
    原子は随時酸素又は硫黄原子又は更なる窒素原子を含有
    していてよい５、６又は７員の複素環族環を形成し又は
    該複素環族環はベンゼン環に融合していてよく、そして
    該複素環族環がピペラジノの場合、該ピペラジノは随時
    アルキル、シクロアルキル、ベンジル、フェニル、或い
    はアルコキシ、ハロ、アルキル、ニトロ又はトリフルオ
    ルメチルで置換されたフェニルから選択される置換基Ｒ
    ＿６で４位が置換されていてよく；Ｒ＿３は２−ピリジ
    ル、３−ピリジル、２，４，５又は６位がハロゲン、ニ
    トロ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、カルバルコ
    キシ、ジフルオルメトキシ、ジフルオルメチルチオ又は
    アルキルスルホニルから選択される１つ又はそれ以上の
    基で置換された３−ピリジル；２−チエニル、３−チエ
    ニル、２，１，３−ベンゾキサジアゾリル、２，１，３
    −ベンズチアジアゾリル或いは２〜６位が水素、アルキ
    ル、アルコキシ、シアノ、カルバルコキシ、アルキルチ
    オ、ジフルオルメトキシ、ジフルオルメチルチオ、アル
    キルスルホニル、ハロ、ニトロ又はトリフルオルメチル
    から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されたフェ
    ニルである］ の化合物、その光学的対掌体、その製薬学的に許容しう
    る酸及び塩基付加塩。 １５、２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３
    ａ−ヒドロキシ−５−メチル−７−（２−ニトロフェニ
    ル）−１，１−ジオキソ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジ
    ン−６−カルボン酸メチル である特許請求の範囲第１４項記載の化合物。 １６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸII ［式中、ｎは３〜１２の整数であり；Ｒ＿１は水素、ア
    ミノ、アルキル、ハロアルキル、又はＣＨ＿２ＯＲであ
    り；Ｒ＿２は炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖アルキル、
    炭素数３〜７のシクロアルキル、或いは炭素数が少くと
    も２のアルキレン−Ｘを表わし、但しＸはアルコキシ、
    ヒドロキシ、ハロ、ｐ−トシロキシ、メシロキシ、アミ
    ノ、ピリジン又は−ＮＲ＿４Ｒ＿５であり、なおＲ＿４
    及びＲ＿５は同一でも異なってもよく且つ水素、アルキ
    ル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエ
    チルから選択され、或いはＲ＿４、Ｒ＿５及びそれらが
    結合する窒素原子は随時酸素又は硫黄原子又は更なる窒
    素原子を含有していてよい５、６又は７員の複素環族環
    を形成し又は該複素環族環はベンゼン環に融合していて
    よく、そして該複素環族環がピペラジノの場合、該ピペ
    ラジノは随時アルキル、シクロアルキル、ベンジル、フ
    ェニル、或いはアルコキシ、ハロ、アルキル、ニトロ又
    はトリフルオルメチルで置換されたフェニルから選択さ
    れる置換基Ｒ＿６で４位が置換されていてよく；Ｒ＿３
    は２−ピリジル、３−ピリジル、２，４，５又は６位が
    ハロゲン、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ
    、カルバルコキシ、ジフルオルメトキシ、ジフルオルメ
    チルチオ又はアルキルスルホニルから選択される１つ又
    はそれ以上の基で置換された３−ピリジル；２−チエニ
    ル、３−チエニル、２，１，３−ベンゾキサジアゾリル
    、２，１，３−ベンズチアジアゾリル或いは２〜６位が
    水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、カルバルコキシ
    、アルキルチオ、ジフルオルメトキシ、ジフルオルメチ
    ルチオ、アルキルスルホニル、ハロ、ニトロ又はトリフ
    ルオルメチルから選択される１つ又はそれ以上の基で置
    換されたフェニルである］の化合物、その光学的対掌体
    、その製薬学的に許容しうる酸及び塩基付加塩。 １７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、ｎは１〜１２の整数であり；Ｒ＿１は水素、ア
    ミノ、アルキル、ハロアルキル、又はＣＨ＿２ＯＲであ
    り；Ｒ＿２は炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖アルキル、
    炭素数３〜７のシクロアルキル、或いはアルキレン−Ｘ
    を表わし、但しＸはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ｐ
    −トシロキシ、メシロキシ、アミノ、ピリジル又は−Ｎ
    Ｒ＿４Ｒ＿５であり、なおＲ＿４及びＲ＿５は同一でも
    異なってもよく且つ水素、アルキル、シクロアルキル、
    フェニル、ベンジル、フェニルエチルから選択され、或
    いはＲ＿４、Ｒ＿５及びそれらが結合する窒素原子は随
    時酸素又は硫黄原子又は更なる窒素原子を含有していて
    よい５、６又は７員の複素環族環を形成し又は該複素環
    族環はベンゼン環に融合していてよく、そして該複素環
    族環がピペラジノの場合、該ピペラジノは随時アルキル
    、シクロアルキル、ベンジル、フェニル、或いはアルコ
    キシ、ハロ、アルキル、ニトロ又はトリフルオルメチル
    で置換されたフェニルから選択される置換基Ｒ＿６で４
    位が置換されていてよく；Ｒ＿３は２−ピリジル、３−
    ピリジル、２，４，５又は６位がハロゲン、ニトロ、ア
    ルコキシ、アルキルチオ、シアノ、カルバルコキシ、ジ
    フルオルメトキシ、ジフルオルメチルチオ又はアルキル
    スルホニルから選択される１つ又はそれ以上の基で置換
    された３−ピリジル；２−チエニル、３−チエニル、２
    ，１，３−ベンゾキサジアゾリル、２，１，３−ベンズ
    チアジアゾリル或いは２〜６位が水素、アルキル、アル
    コキシ、シアノ、カルバルコキシ、アルキルチオ、ジフ
    ルオルメトキシ、ジフルオルメチルチオ、アルキルスル
    ホニル、ハロ、ニトロ又はトリフルオルメチルから選択
    される１つ又はそれ以上の基で置換されたフェニルであ
    る］ の化合物、その光学的対掌体、その製薬学的に許容しう
    る酸及び塩基付加塩の特許請求の範囲第１項記載の化合
    物を製造するに際して、式（Ｖ）▲数式、化学式、表等
    があります▼Ｖ の化合物を式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼VI の化合物及び式Ｒ＿３ＣＨＯ（VII）の化合物と反応さ
    せて、ｎが２の場合に式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼VIII の化合物を製造し、次いで該化合物（VIII）を脱水して
    式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ の化合物を製造し、或いはｎが３、４、５又は６の場合
    に式（ I ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｂ の化合物を製造し；或いはｎが３〜１２の整数である式
    （ＸII） ▲数式、化学式、表等があります▼ＸII の化合物を製造し、該後者の方法は式（Ｖ）の化合物を
    式（VI）の化合物及び式（VII）の化合物と反応させて
    式（ＸII）の該化合物を製造し、次いで所望により化合
    物（ＸII）を化合物 I ｂに転化することを含んでなり
    ；或いは式（ I ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｄ の最終化合物を製造したい場合には、式（Ｖ）の化合物
    を式（VIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼VIａ の化合物及び式Ｒ＿３ＣＨＯ（VII）の化合物と反応さ
    せて式（ I ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｃ の化合物を製造し、次いで該化合物（ I ｃ）を、Ｙが
    ｐ−メチルフェニル又はアルキルである式ＹＳＯ＿２Ｃ
    ｌの化合物と反応させて式（Ｘ）▲数式、化学式、表等
    があります▼Ｘ の化合物を製造し、次いで該化合物（Ｘ）を式ＨＮＲ＿
    ４Ｒ＿５（Ｘ I ）の化合物と反応させて式（ I ｄ）▲
    数式、化学式、表等があります▼ I ｄ の化合物を製造することを含んでなる式 I の化合物の
    製造法。 １８、ｎが２又は３の場合、最初に式II ▲数式、化学式、表等があります▼II の化合物をＮａＢＨ＿４で還元して式（III）▲数式、
    化学式、表等があります▼III の化合物を製造し、続いて該化合物IIIをｍ−クロルパ
    ーオキシ安息香酸で酸化して式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼IV の化合物を製造し、次いで該化合物IVをジョーンズ試薬
    で再酸化して式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ の化合物を製造する特許請求の範囲第１７項記載の方法
    。 １９、特許請求の範囲第１７項記載の方法で製造される
    特許請求の範囲第１７項記載に定義した如き式（ I ）
    の化合物。 ２０、不活性な担体及び活性成分としての特許請求の範
    囲第１項記載の化合物のカルシウム・チャンネル拮抗剤
    有効量を含んでなるカルシウム・チャンネル拮抗剤組成
    物。 ２１、該活性成分がＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエ
    チル９−（２，３，４，５，６−ペンタフルオルフェニ
    ル）−２，３，４，５，６，９−ヘキサヒドロ−７−メ
    チル−１，１−ジオキソチアシクロヘプテノ［３，２−
    ｂ］ピリジン−８−カルボキシレートからなる特許請求
    の範囲第１９項記載のカルシウム・チャンネル拮抗剤組
    成物。 ２２、特許請求の範囲第１項記載の化合物約０．００１
    〜約１００ｍｇ／ｋｇを製薬学的に許容しうる担体と混
    合して含んでなる単位、局所的、経口、舌下、エーロゾ
    ル及び静脈内投薬形においてカルシウム・チャンネル拮
    抗剤として有用な製薬学的組成物。 ２３、特許請求の範囲第１項記載の化合物約０．００１
    〜約２０ｍｇ／ｋｇを製薬学的に許容しうる担体と混合
    して含んでなる特許請求の範囲第２２項記載の組成物。 ２４、特許請求の範囲第２２項記載の製薬学的組成物を
    哺乳動物に投与することを含んでなるアンギーナ、血管
    痙攣、梗塞を含む心筋不全の処置法。 ２５、特許請求の範囲第２２項記載の製薬学的組成物を
    哺乳動物に投与することを含んでなる高血圧、片頭痛、
    発作、血小板凝集を含む心臓脈管系変調の処置法。 ２６、特許請求の範囲第２２項記載の製薬学的組成物を
    哺乳動物に投与することを含んでなるアレルギー、過敏
    症、喘息及び気管支狭窄変調を処置する方法。 ２７、特許請求の範囲第２２項記載の製薬学的組成物を
    哺乳動物に投与することを含んでなる下痢の処置法。 ２８、特許請求の範囲第２２項記載の製薬学的組成物を
    哺乳動物に投与することを含んでなる胃腸管の運動亢進
    性の処置法。
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