JPS60501953A - ジ／テトラ−ヒドロキノリン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 ジ／テトラ−ヒドロキシリン類 技術分野 本発明は薬理学的活性を有する新規な化合物に関し、それ全製造する方法に関し 、そｆ１４７含有する医薬組成物に関しそして哺乳動物の治療におけるそれらの 使用に関する。

したがって本発明は式（Ｉｌ 〔式中、ｎは工または２であシ。

Ｒ，はクロロ、ブロモ％　Ｃ１−６アルキルカルボニルまたはシアノであシ、 ８．３及びＲ４の一方が水素または０１−４アルキルであシそして他方が０１− ４アルキルであるかあるいｒｒｉＢ、３及びＲ９４が一緒になって０２−５ポリ メチレンであシ、 Ｒ，５がヒドロキシｂ　Ｃ，−３アルコキシまたは０１−８アシルオキシであり 、そしてＦＬ２が水素であシそして環式アミド部分と０．５とがトランスにある か：あるいＵＲ，５及び８．２が一緒になって−結合全形成するかのいずれかで ある〕の化合物を提供する。

ｎにしばしば工である。

Ｂ５．のための適当な意味はクロロ、ブロモ、アセチル５プロピオニル、ｎ−１ 及びインープナリル及びシアノを包含する。

しばしばＲ１はクロロ、ブロモ、アセチルまたはシアンで為る。

Ｒ１のためのアルキル基捷ｆｃはアルキル含有基のアルキル部分は、好ましくは メチルまたはエチルである。

有利にｌ’ｌ、Ｒ，３及びＲ４は両方とも、メチル、エテルまｆｃ　（ｄ　ｎ− プロピルを包含する１個から４個までの炭素原子を有するアルキルである。特に それらは両方ともメチルまたはエチル、好ましくに両方ともメチルである。

Ｃ１−５アルキルオキシの場合の８５のための　適当な例はメトキシ、エトキシ 、ｎ−及びイソ−プロピオキシを包含し、好ましくけメトキシである。

アシルオキシの場合の８５のための適当な例はアセトキシ、プロピオニルオキシ 及びベンゾイルオキシのようなカルゼキシル性アシルオキシを包含する。

式（１１内で式（旧 （式中、可変基は式（Ｔｌにおいて定義したとおりである）の−郡の化合物があ る。

可変基のための適当な且つ好ましい意味は式、（■）の下で対応する可変基のた めに記載したとおりである。

式（■）内で式（劃 （式中、可変基は式（Ｔ）において定義したとおりである）の好ましい下位の郡 の化合物があることが認識されるであろう。

本発明Ｆｉ、式（ＩＩ’Ｉ Ｒ゛６ の化合物を式（■ （式中、Ｒ１′は８．１であるかあるいはそれに転換できる基または原子であり Ｒ６は水素またはＮ−保護基であり、そして残りの可変基は式（１１において定 義したとおりである）のアニオンと反応ζせ、そしてその後、もし必要ならばＲ １”ｉ　Ｒ，、に転換させそして（又は）８．６’を水素に転換させ：場合Ｋ　 Ｘ　、９　Ｒ５ヒドロキシ基をＣアルキル化するかまたはＣ１−８アシル化−３ し、あるいは８．５がヒドロキシである式（■）の化合物を脱水してＲ５及び８ ．２が　−緒になって一結合を形成する式（Ｔ）の化合物を形成することからな る式ｍの化合物の製造方法金また提供する。

反応は水素化ナトリウムのような塩基の存在下ジメチルスルホキシドのような不 活性溶媒中で過当に行なわれる。

Ｒ１へのａ、／の転換は芳香族化学の技術において一般に知られている。例えば ハロ、好ましくはブロモの場合のＲ，１′にＮ−メチルピロリビンのような不活 性溶媒中でシアン１ヒ銅（１）とともに加熱することによＪＲ，、シアノ基へ転 換されることができるこの方法はＢ１．が式（１１においてシアノの場合に好ま しい。

適当なＮ−保護基”６　ｆ′１Ｃ２−５アルカノイル、例えばアセチル及ヒプロ ビオニル、ベンゾイル、フタロリルのよりなアシル基あるいはベンジルま７’（ はペンジルオキシカルゼニルのような容易に水素添加分解可能な基金包含する。

好ましくはＲ１６保護基にアセチルま′ｆｃはプロピオニルのようなＣ２−５ア ルカノイルである。そのような基は従来の加水分解によシ除去されることができ る。

８．６アセテルは特に容易に除去されそしてしたがって成る条件下シリカゲルカ ラム上のＩうなりロットグラフィ法によυＲ６水素に転換されることができる。

８．５ヒドロキシのアルキル化ＦｉＲ，５’　Ｒ２（７ｔだし、Ｒ２は脱離性基 である）を用いて行なわれることができる。Ｌ２ｆｌ′ｉ親核性基、好ましくは ヨードの工うなノ・口によシ容易に置き換えられることができる基である。その 反応はカリウム【−ブトキシドのような塩基の存在下、トルエンのような不活性 溶媒中で行なわれる。

Ｂ、５ヒドロキシ基のアシル化はカルゼン酸または無水物のようなその誘導体を 用いて行かわれることができ、その反応はジシクロへキシルーカルゼジイミドの ような縮合促進剤の存在下非ヒドロキシ性溶媒中で行なわれる。

Ｒ５でのアシル化／アルキル化はヒドロキシリン窒素原子での置換に影響する可 能性がありそして反応条件の適当な変更及び（又は）適当な保護が反応中村なわ れるべきであることが認識されよう。そのような転換は任意の所望のまたは必要 な順序で行なわれてよいことがまた認識されよう。

式（７）の化合物は式閏） Ｈ （式中、可変基にまえに定義したとおりである）の化合物を、エーテルまタハ水 性ジオキサン中で水酸τヒカリウムのような塩基と反応させることによりつくら れることができる。

式（至）の化合物は、例えば次の反応式に記載されたとお９にして公知の方法に 従ってつくられることができる：ａ）　室温ニトリエテルアミン：塩化鋼（Ｉ） 、鋼ブロンズ：水：エーテル、 ｂ〕　８０℃への加熱：Ｎ２下ジオキサン中塩比銅（１１、Ｃ）　場合によるＮ −保護、例えばジクロロメタン中のＮ。

Ｎ−ジメチルアニリン中の塩化アセチルを用いてのアセチル化；＆ＫＮ−ブロモ スクシンイミド／ジメチルスルホキシド／水。

上記方法は環形成のために利用されることができる二つの部位のせいで、反応ｂ ）中ｆヒ金物の混合物をつくる可能性がある。

したがって、例えば反応Ｃ）前にクロマトグラフィにより任意の望ましくない化 合物を除去することが望ましい。

大側の化合物と式（■のアニオンとの反応Ｌ　Ｒ４へ転換できる基または原子の 場合のＢ、、′の転換全行なう代シに、任意のそのような転換はより早い段階で 、好ましくは上記反応ｂ〕後生成し次ヒドロキノリンについて行なわれるのが非 常に好ましい。

云い換えると、本発明の方法のためには、　Ｒ１，が上に記載したとおりのシア ノである場合以外に、Ｒ１′はＲ５１であるのが好ましい。

まえに述べたように、式（１１の化合物は光学的に活性な形態で存在しそして本 発明の方法はそのような形態の混合物を生ずる。

各々の異性体はキラール相を用いてのクロマトグラフィにかけることにより一方 を他方から分離することができる。別法として不斉的合成は各々の形態への経路 を提供するだろう。

大側及び（■の中間体は新規でありそして本発明の一面を形状する。

まえに述べたように式（Ｉｌの化合物は血圧降下作用を有することが分かった。

したがってそれらは高血圧症の治療に有用である。

したがって本発明に式（Ｔｌの化合物及び製薬的に許容できる担体を含む製薬組 成物を提供する。特に本発明は抗高血圧症剤に有効な量の式（Ｔｌの化合物及び 製薬的に許容できる担体を含む抗高血圧症製薬組成物を提供する。

本組成物は経口投与に適合されるのが好ましい。しかしながら、それらは他の投 与方法、例えば心臓機能不全をわずらっている患者のため非経口的投与のために 適合されることができる。

投与の一貫性を得るため２、に本発明の組呼物は単位投与量の形態にあることが 好ましい。適当な単位投与量形態は錠剤、カプセル及び小袋または小びん中の粉 末全包含する。そのような単位投与量形態は本発明の化合物音１〜１００■、ざ らに普通には２〜５０■、例えば６．１０．１５または２０■のような５〜２５ ■を含有してもよい。そのような組成物は毎日の投与が７０Ｋｇの成人で５〜２ ００〜そしてさらに特定的には１０〜１００ｍ９であるような方法で１日１〜６ 回、さらに普通にＦｉ１日２〜４回投与されることができる。

本発明の組成物は充てん剤のような従来の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、香味 剤とともに配合されることができる。それらは従来の方法１例えば既知の抗高血 圧症剤、利尿薬及びβ−遮断剤のために用いられている方法と類似の方法で配合 されることができる。

本発明に高血圧症治療に使用するために式ｉｌｌの化合物をさらに提供する。

本発明は抗高血症的、に有効な量の式（Ｔｌの化合物まｆｃは製薬組成物を、わ ずらっている哺乳動物に投与することからなる、ヒトを含む哺乳動物における高 血圧症を治療する方法全なおさらに提供する。

次の例は式（Ｔｌの化合物の製造を例示する。

次の記載例（ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｓ　）は中間体の製造に関する・記載例１ ４−クロロ−Ｎ−（１，１−ジメチル−２−プロぎニル）−５１５・２２′Ｃの 湯度に維持しながら、４−クロロアニリン（２５，６））％　トリエチルアミン （２０，５Ｓ’　）、塩化鋼（１１（０，４ｙ　）、銅ブロンズ（０，４９）　 、水Ｃ２０ｍ１３）及びエーテル（１００ｍＪ）のはげしくかきまぜた混合物中 に３−クロロ−３−メチル−１−ブテンＣ２４，０９）ｋ滴下して加えた。室温 で２．５時間かきまぜた後、混合物全エーテル（２００ｍＪ）及び水（１００ｍ ｌ）中に注入した。エーテル相を分離しそして水及び次に塩水で洗浄し、その後 炭酸カリウム及び水酸化カリウム上で乾燥した。乾燥剤及び溶媒金除去すると褐 色油状物？得、これを蒸留すると表題の化合物（３０，Ｏｒ　）　’（ｒ得、こ れｎ　０．０６　ｍｍＨ５’で６８−７４℃の沸点を有した〔ジャーナルオシ　 アメリカン　ケミカル　ソおいて　ジー、エフ、ヘモオン（Ｇ　、　Ｆ　、　Ｆ ｅｎｎ１ｏｎ　）及びアー＃、：Ｌス、　ハ７ツエｐｖ　（Ｒ，、Ｓ　、　Ｈａ ｎｚｅｌ　）Ｊｄ　Ｏ，４ｍｍＨ９で９８〜９９℃の沸点を引用している〕。

Ｎｍｒ（ＯＤＯ１３）１．５５（ｓ、６Ｈ）２．３ｏ＜ｚ、１Ｈ） ３．４５（ＮＨ）。

６．８０（ｄ、Ｊ＝９，２Ｈ） ７２０（ｄ、Ｊ＝９，２Ｈ） Ｍ”１９３．６６０　（０１１）１１□ＯＩＮとして理論値Ｍ　１９３．０６５ ８）。

記載例２ ６−クロロ−２，２−ジメチル−１，２−ジヒドロキノリンジオキサ７　（２０ ０ｍｌ　）　中の４−りｏｏ−Ｎ−（２，２）メｆｋ−２−’：ｆ’ロビニル） −アニリン（３２，５１？）　及び塩化銅（Ｔｌ　（１７，Ｏｔ　）の混合物を 、　窒素下２時間８０℃でかきまぜた。

混合物を冷却し、エーテルで希釈しそして沖過した。有機相を水で洗浄し、次に 塩水で洗浄し、その後硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤及び溶媒を除去し 、その後残留物音蒸留するとジヒドロキノリン（１８，Ｏｆ　）葡与え、これは ０．０６　ｍｍＨｓ’で８５〜１００℃の沸点を有した。

Ｎｍｒ（ＣＤＯＡ！３Ｊ１．２５（ｓ、６Ｈ）’５．３５（ｄ、Ｊ＝９．ＩＨ） ６．１０　（ｄ　、　Ｊ＝９　、、ＬＨ）６．２０（ｄ、Ｊ＝１０．ＩＨ） ６．７０（ｍ、２Ｈ） Ｍ＋１９３．０６５８　（０，１Ｈ１□ＮＯｄとして理論値Ｍ”１９３．０６５ ８）記載例３ ■−アセテルー６−クロロー２，２−ジメチル−１，２−ジＨ３ ０℃でジクロロメタン（２００ｍ／）　中の６−クロロ−２，２−ジメチル−１ ，２−、ジヒドロキノリン（１６，Ｏｒ）　及びＮ。

Ｎ−ジメチルアニリン＜２４ｍ１）　のかきまぜた溶液に塩化アセチル（１２ｍ Ａ’）６適下して加えた。室温でさらに２４時間溶液をかきまぜ、次に水中に注 入し、有機層を分離し、そしてＩＮ塩酸、５チ重炭酸す）　ＩＪウム溶液、水、 塩水で連続的に洗浄しそして次に硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥した。乾燥剤及び 溶媒を除去すると、ゴム状物として下記のデータを有する粗製Ｎ−アセチル誘導 体を得た。

Ｎｍｒ（ＣＤＯＡ’３）１．５０（ｓ、６Ｂ）２．１０（ｓ、３Ｈ） ５．６０（ｄ、、Ｔ＝ｌＯ，ＩＨ） ６．１５＋ｄ、Ｊ＝ＩＯ，ＩＨ） ６．６０（ｄ、Ｊ＝８．１）］） ６．９０（ｍ、２Ｈ） Ｍ”２３５．０７６６（Ｃ！、６Ｈ１４（ＪＮＯとして理論値Ｍ＋２３５．０７ ６４　）記載例４ ニーアセテルー３−ブロモ−６−クロロ−２，２−ジメチル−１，２，３，４− テトラヒドロキノリン−４−オールＨ 水（１５１１／）　ｅ含有するジメチルスルホキシド（１５０１ｎＩり中の１− ７セテルー６−クロロー２，２−ジメテルーエ、２−ジヒドロキノリン（１８， ９５’　）のはげしくかきまぜた溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１６，Ｏｆ 　）　ｅカロえ几。混合物を室温で工時間かきまぜ、°次に水で希釈しそして酢 酸エチル中に抽出した。有機抽出液を水及び塩水で洗浄し、次に硫酸す）　ＩＪ ウム上で乾燥した。乾燥剤及び溶媒を除去するとゴム状物（２６，５２）として ブロムヒドリンを得、これは下記のデータ含有した。

Ｎｒｎｒ　（ＯＤＯ１！ｌ）　１．７０　（ｓ　、　６Ｈ）２．１０（ｓ、３Ｈ ） ３．３０（ＯＨ） ３．８０（ｄ、Ｊ＝９．ＬＨ） ４．７０（ｄ　、Ｊ＝９　、ＩＨ） ６．７５（ｄ、Ｊ＝８．ＬＨ） ７．１０　（ｄｄ　、Ｊ＝８．２　、　ＬＨ）７．４５（ｄ、Ｊ＝２．ＩＨ） Ｍ”　３３０．９９７２（Ｃ！　ＨＢｒ０１ｌＮＯ２として理論値Ｍ”　３３０ ．９９７５　）３１５ 記載例５ ■−アセテルー６−クロロー２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−１，２，３ ，４−テトラヒドロキノリンＯ ＯＨ３ 乾燥エーテル（５００ｍＡり中の１−アセテルー３−ブロモ−６−クロロ−２， ２−ジメチル−ｒ、２，３．４−テトラヒドロキノリン−４−オール（２６，５ Ｐ　）及び水酸化カリウム小球（２５，０９）の混合物を４８時間室温ではけし くかきまぜた。

溶液全濾過しそして真空蒸発させると、下記のデータを有するゴム状物としてエ ポキシド（１８，５７）を得た。

Ｎ　ｍ　ｒ　（ＯＤ　ＯＪ　３ン１．２０（ｓ、３Ｈ）Ｌ８５（ｓ、３Ｈ） ２．１０（ｓ、３Ｈ） ３．３５（ｄ、Ｊ＝４．ＬＨ） ３．７５　（ｄ　、　Ｊ＝４　、１１４）　。

６．６５（ｄ　、Ｊ＝９　、ＬＨ） ７．１５　（ｍ　、２Ｈ） 例工 乾燥ジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）中の水素化ナトＩＪウム（油中８０チ分 散液の４５０〜）の懸濁液にジメチルヌルホキシト（２０ｍＪ）中の２−ピロリ ジノン（１，２ｆ　）　全力口えそして次に混合物を１時間窒素上室温でかきま ぜた。次にジメチルスルホキシド中のｌ−アセテルー６−クロロ−２，Ｚ−Ｓ） メチル−３，４−エポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキシ１ノン（２，５ ９）の溶液を滴下して加えそして溶液を室温で２４時間かきまぜた。次に混合物 水中に注入しそして酢酸エチル中に抽出した。合併した有機相全水で洗浄し、次 に塩水で洗浄しそして硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥した。溶媒及び乾燥斉１に除 去し、次に残留物乞クロロホルム及びメタノールの混合物で溶離してシリカゲル カラム上でクロマトグラフィに〃）けると黄色泡状物（１，１ｒ　）として表題 の化合物を得、これを、融点８２〜８５℃を有する無色微小プリズム（０，２４ ｒ　）として６０−８０ペトロール−酢酸エチルから再結晶した。

Ｎｍｒ　（０ＤＯｌｓ　）１．２０　（ｓ　、　３Ｈ）１、．３０　（ｓ　、　 ３Ｈ） ２．１０（ｍ、２Ｈ） ２．５５（ｍ、２Ｈ） ２．８０（ＯＨ） ３．２０　（ｍ　、　２Ｈ） ３．６５（ｄ、Ｊ＝ｌＯ，ＬＨ） ３．７５（ＮＨ） ５．２５（ｄ’、Ｊ＝１０．ＬＨ） ６．４５（ｄ、Ｊ＝８．ＬＨ） ６．９５（ｍ、２Ｈ） Ｍ＋２９４．■１３４（Ｃ１５Ｈ１９Ｎ２０２Ｃ７！！として理論値Ｍ”２９４ ．１１３４） 例２ ジニル）−Ｘ、Ｚ−ジヒドロキシリン 例Ｉに記載されｆｃ２−ピロリジノンと６−クロロ−２，２−ジメチル−３，４ −エポキシ−１，，２，３，４−テトラヒドロキノリンとの反応から早期のクロ マトグラフの分画ヲ調べると黄色泡状物として表題の化合物を得、これを、融点 １５８〜９℃を有する黄色板状物（０，８５’　）として、６０−８０ベトロー ル−酢酸エチル（９：１）から再結晶化した。

Ｎｍｒ（ＯＤＣ１３）１．３５．（ｓ、６Ｈ）２．２０（ｍ、２Ｈ） ２．５０（ｍ、２Ｈ） ３．６０（ｔ、Ｊ＝６，２Ｈ） ３．７５（ＮＨ） ５．５０　（ｓ　、　１’Ｈ） ６．４０（ｄ、Ｊ＝８．ＬＨ） ６．７５（ｄ、Ｊ＝２．ＩＨ） ６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．２．ＬＨ，）＋ Ｍ　２７６．１００８（０，５Ｈ１７Ｎ２０’Ｊとして理論値Ｍ　２７６．１０ １０） 分゛析、Ｃ４５Ｈ４７Ｎ２０Ｃｌとして理論値：　０．６５．１０．Ｈ，６，１ ９、Ｎ、１０．１２、実測値：０，６５．０９％Ｈ，６，１８、Ｎ、１０．１４ 例３ トランス−２，２−ジメチル−６−ブロモ−４−（２−オキシーピロリジニル） −１，２，３，４−デトラヒドロキメリ例Ｉにおいて見出される方法と類似の方 法によりジメチルスルホキシド（７０ｍｌ）中の塩基として水素化ナトリウム（ １，５ｔ）を用いての２−ピロリジノン（３，４Ｐ　）とニーアセテルー６−ブ ロモ−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−■、２゜３．４−テトラヒドロキ ノリン（１２，Ｏｆ　）との間の反応は、クロマトグラフィＫかけた後、融点９ ３〜１０２℃を有する灰色がかった白色の泡状物（０，７？　）として表題の化 合物を得た。

Ｎｍｒ（ＯＤＯＡ’３）１．２０（ｓ、３Ｈ）１．３５　（ｓ　、　３Ｈ） ２．２０（ｍ、２Ｈ） ２．６０（ｍ、２Ｈ） ３．２０　（ｍ　、　２Ｈ） ３．６０（ＯＨ，ＮＨ） ３．７０　（ｄ　、　Ｊ＝１０　、　ＩＨ）５．２０（ｄ、Ｊ＝１０．ＩＨ） ６．４０（ｄ、Ｊ＝８．ＩＨ） ７．１０（ｍ、２Ｈ） Ｍ　＋３３８　、０６３９　（Ｃ１５Ｈ１，Ｎ２０２Ｂｒとして理論値Ｍ＋３３ ８．０６３０）。

例４ トランス−２，２−ジメチル−６−シアノ−４−（２−オキシーピロリジニル） −１，２，３，４−テトラヒドロキノリＮ−メチルピロリドン（１０＋＋＋ｌ） 中のトランス−２，２−ジメチル−６−ブロモ−４−（２−オキソ−ピロリジニ ル〕−１゜２．３．４−テトラヒドロキノリン−３−オール（０，３７９）及び シアン化銅（ｎ　（０，２９）の溶液を４時間還流下加熱した。

冷却後、混合物金工Ｏ％水性エチレンジアミン（５０ｍ／＋）中に注入しそして 酢酸エチル中に抽出した。合併した抽出液を水で洗浄しそして硫酸マグネシウム 上で乾燥した。溶媒及び乾燥剤を除去し、次に酢酸エチルから残留物を結晶化す ると融点２９７〜２９８Ｃ’を有する灰色がかった白色の微結晶（７６ｍ９）と して表題の化合物を得た。

Ｎｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ　６　）　１．！Ｏ（ｓ　、　３Ｈ）１．３０　（ｓ　 、　３Ｈ） ２．００（ｍ、２Ｈ） ２．３５（ｍ、２Ｈ） ３、　ＯＯ−３，７５（ｍ　、　Ｈ２Ｏにより隠きれる。３Ｈ〕４．９０（ｄ　 、、Ｔ＝ＩＯ、ＩＨ） ５．３５　（ｄ　、　Ｊ＝４　、　ＩＩ（、Ｄ２０　ｆ交換可能〕６．６５（ｄ 、Ｊ＝８．ＬＨ） ６．８０　（ｓ　、　Ｉ　Ｈ、Ｄ２０で交換可能）７．０５（ｒｎ、ＬＨ） ７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．２．ＩＨ） Ｍ＋２８５−１４８１（０１６１−Ｉｉ９Ｎ３０２として理論値Ｍ＋２８５．１ ４７７　）分析・０１６Ｈ１９Ｎ５°２として 理論値：　０，６７−３５、Ｈ，６，７１，Ｎ、１４．７３、笑測値：　０，６ ７．３５、Ｈ，６，７４、Ｎ、１４．６４薬理学的データ ヨーロツノξ　ジャーナル　オプ　ファーマコロ）　（Ｅｕｒｏ−ｐｅａｎ　Ｊ ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）　３７　１７９　（１９７６ ）にアイ　エム　クラックストン（Ｉ　Ｍ　０ＩａｘｔｏｎＪ、エムジー　パル フライ？　ｙ　（Ｍ　Ｇ　Ｐａｌｆｒｅｙｍａｎ）　、アルエッテボイザー（Ｒ ，ＨＰｏｙｓｅｒ）、アル　エル　ホワイトイング（ＲＴ、Ｗｈｉｔｉｎｇ）　 により記載された尾打ち法の変形により心臓収縮期の血ＥＥを記録した。

脈拍を表示するために　グブリュー＋ダシリュー　ビー１＝−（Ｗ＋ＷＢＰ）記 録計モデル８００５を用いた。すべての測定の前にねずみを、加熱されｆｃ環境 （３３，５±０．５℃）に置きその後で固定かとに移した。血圧の各々の測定は 少なくとも６回の読みの平均である。１７０ｍｒｎＨ？以上の心臓収縮期の血Ｅ ’（ｒ有する自然性高血圧症のねずみ（１２〜１８週齢）を高血圧症と考えた。

※　２時間で１匹のねずみに測定不５Ｔ能な脈拍を有した。

国際調査報告 ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　’ＬｘｉＥ　ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲ ＥＰＯＲＴ　ＯＮ工ＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮ　Ｎｏ 、　ＰＣＴ／ＧＢ　８４１００２５２　（ＳＡ　７ＳＥＥ）第１頁の続き

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔式中、ｎは１または２であシ ８．１はクロロ、ブロモ”　１−６アルキルカルゼニル　またはシアノであり Ｂ、３及び８．４の一方が水素または０１−４アルキルであシそして他方が０１ −４アルキルであるかあるいはＲ３及びＲ４が一緒になって０２−５ポリメチレ ンでありそして８．５がヒドロキシ−Ｃ１−３アルコキシまｆＣは０１−８アシ ルオキシであシ；そしてＢ、２が水素でありそして環式アミド部分とＲ５とがト ランスにあるか：あるいｔｒｉＢ、５及びＲ４２が一緒になって一結合を形成す るかのいずれかである〕の化合物。 ＋２）　Ｒ，３及びＲ１４が両方ともメチルである請求の範囲第１項に従う化合 物。 （３）式（１） （式中Ｒ１及びｎｕ式（■）において定義したとおシである）の請求の範囲第１ 項または第２項に従う化合物。 （４）ｎが１である請求の範囲第１項、第２項またＦｉ第３項のいずれか１項に 従う化合物。 ＋５１　Ｒ４がクロロ、ブロモ、アセチルまたはシアンである請求の範囲第１項 〜第４項のいずれか１項に従う化合物。 （６）トランス−２，２−ジメチル−６−クロロ−４−（２−オキソ−ピロリジ ニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−オール、 ６−クロロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキシーピロリジニル）−１，２− ジヒドロキノリン。 トランス−２，２−ジメチル−６−ブロモ−４−（２−オキシーピロリジニル） −１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−オールまたは トランス−２，２−ジメチル−６−シアノ−４−（２，オキシービロリジニル） −１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−オール。 （７）式（ＩＶ） Ｒ°６ の化合物金式（■ ○ 〔式中　Ｒ，、／はＢ、、であるかあるいはそれに転換できる基または原子であ り、 Ｒ，ｇは水素またはＮ−保護基であシ、そして残シの可変基は請求の範囲第１項 において定義したとおりである］のアニオンと反応させそしてその後もし必要な らばＲ１′’ｅ８．１に転換させそして（又Ｈ）Ｒ，６’（ｒ水素に転換させ： 場合により８．５ヒドロキシ基”Ｃｌ−３アルキル化しまたハ０１−８アシル化 しあるいはＢ、５がヒドロキシである式（１）の化合物？脱水してＲ５及びＲ２ ２が一緒にガって一結合を形成する式（１１の化合物を形成することからなる、 請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項に従う化合物の製造方法。 （８）請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項に従う化合物及び製薬的に許容 できる担体金倉む製薬組成物。 （９）抗高血圧症的に有効な量の請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに従う化 合物を、わずら２ている哺乳動物に投与することからなる、ヒト全含む哺乳動物 における高血田症を治療する方法。