DE602005004024T2

DE602005004024T2 - Indol-2-onderivate zur behandlung von erkrankungen des zentralen nervensystems, erkrankungen des magen-darm-trakts und herzkreislauferkankungen

Info

Publication number: DE602005004024T2
Application number: DE602005004024T
Authority: DE
Inventors: Balázs VOLK; József BARKOCZY; Gyula Simig; Tibor Mezei; Rita Kapillerne Dezsofi; István GACSALYI; Katalin Pallagi; Gábor Gigler; György LEVAY; Krisztina Moricz; Csilla Leveleki; Nóra SZIRAY; Gábor SZENASI; András Egyed; László Gábor HARSING
Original assignee: Egis Pharmaceuticals PLC
Current assignee: Egis Pharmaceuticals PLC
Priority date: 2004-05-11
Filing date: 2005-05-11
Publication date: 2008-12-24
Anticipated expiration: 2025-05-12
Also published as: CA2566426A1; HRP20060403A2; SK51062006A3; ES2299033T3; US20090281137A1; EP1751138A1; JP2007537228A; CZ2006772A3; EA200602082A1; AU2005240844A1; EP1751138B1; PL1751138T3; MXPA06013065A; PL381614A1; WO2005108390A1; BG109770A; RS20060622A; US20070232662A1; HRP20080129T3; DE602005004024D1

Description

TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft neue 3,3-disubstituierte Indol-2-on-Derivate, ein Verfahren zur Herstellung davon, pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die neuen Indol-2-on-Derivate enthalten, und die Verwendung der Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erkrankungen.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neue 3,3-disubstituierte Indol-2-on-Derivate der allgemeinen Formel (I)
worin
R¹ und R² unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en) oder Sulfamoyl bedeuten;
R³ Wasserstoff oder gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en) bedeuten;
R⁴ für Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en) steht;
R⁵ Wasserstoff ist und R⁶ Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls 1 bis 3 Substituent(en) trägt, die aus Halogen und Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en), 1 bis 3 Halogensubstituent(en) tragend, gewählt wird, oder
R⁵ und R⁶ zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen des Tetrahydropyridinrings Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein Schwefelatom als Heteroatom enthält, bilden können, welcher gegebenenfalls einen Halogensubstituenten tragen kann;
m 1, 2, 3, 4,5 oder 6 ist,
und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
TECHNISCHER HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Das US-Patent Nr. 4 452 808 offenbart 4-Aminoalkyl-indol-2-on-Derivate mit einer selektiven D₂-Rezeptoraktivität. Diese Verbindungen können für die Behandlung von Bluthochdruck verwendet werden. Eine der Verbindungen, die durch dieses Patent vorgesehen werden, nämlich 4-[2-(Di-N-propylamino)ethyl]-2-(3H)-indolon, wird bei der klinischen Behandlung eingesetzt.
Das Europäische Patent Nr. 281 309 sieht Indol-2-on-Derivate vor, welche einen Arylpiperazinyl-Alkyl-Substituenten in der Position 5 tragen, welche für die Behandlung von psychotischen Zuständen angewendet werden können. Eine der Verbindungen, die in diesem Patent beschrieben werden, nämlich 5-[2-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]-ethyl]-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, übt ihre Wirkung durch die Wechselwirkung mit D₂, 5-HT_1A- und 5-HT₂-Rezeptoren aus und wird bei der klinischen Behandlung eingesetzt.
Das Europäische Patent Nr. 376 607 offenbart Indol-2-on-Derivate, welche in der Position 3 durch eine Alkylpiperazinyl-Aryl-Gruppe substituiert sind, welche ihre Aktivität auf 5-HT_1A-Rezeptoren ausüben und für die Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems brauchbar sind.
In der Internationalen Patentanmeldung WO 98/008816 sind Indol-2-on-Derivate, welche eine substituierte Alkylpiperazinyl-, substituierte Alkyl-Piperidinyl- oder Alkyl-Cyclohexylgruppe in der Position 3 enthalten, offenbart. Diese Verbindungen üben anti-psychotische Aktivität aus.
Die Beschleunigung der technisch-sozialen Entwicklung im 20. Jahrhundert begründet einen permanenten Zwang der Anpassung des Menschen, was in ungünstigen Fällen zum Auftreten von Adaptionsstörungen (ihren kann. Adaptionsstörungen machen einen wichtigen Risikofaktor bei der Entwicklung von Erkrankungen von mentalem oder psychosomatischem Ur sprung, wie Angstsyndrom, Stressstörung, Depression, Schizophrenie, Störungen der Sinnorgane, gastrointestinale Erkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen oder Nierenstörungen, aus.
Für die Behandlung der obenstehenden klinischen Muster sind die am weitest verbreiteten Pharmazeutika, die ihre Aktivität auf das Benzodiazepinsystem (z. B. Diazepam) oder auf zentrale 5-HT_1A-Rezeptoren (z. B. Buspiron, Ziprasidon) ausüben, angewandt worden.
Die Pharmazeutika, welche auf 5-HT_1A-Rezeptoren wirken, welche bisher in der Therapie zur Anwendung kamen, werden jedoch von mehreren Nachteilen und unerwünschten Nebenwirkungen begleitet. Es ist ein Nachteil, dass die anxiolytische Wirkung nur nach einer mindestens 10–14 Tage dauernden Behandlung erreicht werden kann. Darüber hinaus tritt nach der anfänglichen Verabreichung eine anxiogene Wirkung auf. Was die Nebenwirkungen anbetrifft, ist das Auftreten von Schläfrigkeit, Somnolenz, Vertigo, Halluzination, Kopfschmerzen, kognitiven Störungen oder Übelkeit häufig festgestellt worden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Entwicklung von pharmazeutischen Bestandteilen, die nicht oben spezifizierten Nachteile und die unerwünschten Nebenwirkungen aufweisen, welche für die Wirkstoffe, die an 5-HT_1A-Rezeptoren binden, charakteristisch sind, und welche gleichzeitig für die Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems verwendet werden können.
Die Erfindung basiert auf der Erkenntnis, dass 3,3-Dialkyl-substituierte Indol-2-on-Derivate der allgemeinen Formel (I) einen signifikanten anxiolytischen Effekt besitzen, jedoch überraschenderweise – im Gegensatz zu den Verbindungen des Stands der Technik mit ähnlicher Struktur – nicht an 5-HT_1A-Rezeptoren binden. Als eine Folge weisen die Verbindungen gemäß der Erfindung nicht die Nebenwirkungen auf, die für die Verbindungen charakteristisch sind, die an den genannten Rezeptor binden.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung werden neue 3,3-disubstituierte Indol-2-on-Derivate der allgemeinen Formel (I) bereitgestellt, worin
R¹ und R² unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en) oder Sulfamoyl bedeuten;
R³ Wasserstoff oder gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en) bedeuten;
R⁴ für Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en) steht;
R⁵ Wasserstoff ist und R⁶ Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls 1 bis 3 Substituent(en) trägt, die aus Halogen und Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en), 1 bis 3 Halogensubstituent(en) tragend, gewählt werden, oder
R⁵ und R⁶ zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen des Tetrahydropyridinrings eine Phenylgruppe oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein Schwefelatom als Heteroatom enthält, bilden können, welcher gegebenenfalls einen Halogensubstituenten tragen kann;
m 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist,
und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
Der Ausdruck "Alkyl", der in dieser gesamten Beschreibung verwendet wird, soll gerad- oder verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), (z. B. Methyl-, Ethyl-, 1-Propyl-, 2-Propyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylgruppe etc.) bedeuten.
Der Ausdruck "Halogen" umfasst die Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome und ist vorzugsweise Chlor oder Brom.
Die Abgangsgruppe kann eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe, z. B. eine Methylsulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe; oder ein Halogenatom, vorzugsweise Brom oder Chlor, sein.
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze" betrifft nicht-toxische Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die mit pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden. Anorganische Säuren, die für die Salzbildung geeignet sind, sind zum Beispiel Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Phosphor-, Schwefel- oder Salpetersäure. Als organische Säuren können Ameisen-, Essig-, Propion-, Malein-, Fumar-, Bernstein-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malon-, Oxal-, Mandel-, Glykol-, Phtal, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, Naphthalin- oder Methansulfonsäuren ver wendet werden. Ferner werden Carbonate und Hydrogencarbonate ebenfalls als pharmazeutisch annehmbare Salze angesehen.
Zu einer Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die wertvolle pharmazeutische Eigenschaften besitzen, gehören die Verbindungen, in denen R¹ und R² unabhängig für Wasserstoff, gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Halogen, R³ Wasserstoff oder ein gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, R⁴ für gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, R⁵ Wasserstoff bedeutet und R⁶ für Phenyl-, das gegebenenfalls einen Halogen- oder einen Trifluormethylsubstituenten trägt, oder R⁵ und R⁶ zusammen mit den benachbarten Atomen des Tetrahydropyridinrings einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der ein Schwefelatom als Heteroatom enthält und gegebenenfalls ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, trägt, m 3, 4 oder 5 ist, und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
Zu einer Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die besonders bevorzugte Aktivität besitzen, gehören die Derivate, in denen R¹, R² und R³ unabhängig für Wasserstoff oder Halogen stehen, R⁴ Ethyl ist, R⁵ und R⁶ zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen des Dihydro-Pyridinringes einen 5-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, welcher Schwefel als Heteroatom enthält, der gegebenenfalls ein Halogen trägt, m 5 ist, und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
Zu einer anderen Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die besonders bevorzugte Aktivität besitzen, gehören die Derivate, in denen
R¹, R² und R³ unabhängig für Wasserstoff oder Halogen stehen, R⁴ Ethyl ist, R⁵ für Wasserstoff steht, R⁶ Phenyl ist, das einen Halogensubstituenten, vorzugsweise Fluor, trägt, m 4 ist, und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon bereitgestellt, welches folgendes umfasst:

(a) die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II),
worin R¹–R⁴ wie oben angegeben sind und L eine Abgangsgruppe, vorzugsweise Chlor oder Brom, ist, m 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist, mit einem Piperidinderivat der allgemeinen Formel (III)
worin R⁵ und R⁶ wie oben angegeben sind, oder
(b) die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
worin R¹, R², R³ und R⁴ wie oben angegeben sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) L-(CH₂)_m-L' (V)worin m 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist, L und L' eine Abgangsgruppe, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeuten, in Gegenwart einer starken Base, gegebenenfalls das Halogenieren der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin R² Wasserstoff ist, und das Umsetzen der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin L eine Abgangsgruppe, vorzugsweise Chlor oder Brom, ist, R² Wasserstoff oder Halogen ist und m 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist, mit einem Pyridinderivat der allgemeinen Formel (III), worin R⁵ und R⁶ wie oben angegeben sind, in Gegenwart eines Säurebindungsmittels, oder
(c) das Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV), worin R¹, R², R³ und R⁴ wie oben angegeben sind, mit einem Pyridinderivat der allgemeinen Formel (VI)
worin L Sulfonyloxy oder Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, ist; R⁵ und R⁶ wie oben angegeben sind; m 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist, in Gegenwart einer starken Base und gegebenenfalls das Halogenieren des so erhaltenen Produktes, wobei R² Wasserstoff ist, oder das Freisetzen der freien Base aus einem Salz davon oder das Umwandeln desselben in ein pharmazeutisch annehmbares, organisches oder anorganisches Säureadditionssalz davon.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (V) und (VI) sind aus der Literatur bekannt und können durch analoge Verfahren hergestellt werden.
Wenn man eine der obenstehenden Verfahrensvarianten anwendet, können die gewünschten Substituenten gemäß den aus der Literatur bekannten Verfahren während einem beliebigen der Reaktionsschritte eingeführt oder umgewandelt werden. Sofern erwünscht, kann nach der Anwendung einer beliebigen Verfahrensvariante die freie Base, die dem Produkt der allgemeinen Formel (I) entspricht, von ihrem Salz freigesetzt oder zu einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz davon umgewandelt werden.
Wenn gemäß der Variante (a) vorgegangen wird, kann die Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) – worin R¹–R⁴ und m wie oben angegeben sind und L eine Abgangsgruppe, vorzugsweise Brom oder Chlor, ist – mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) – worin R⁵ und R⁶ wie oben angegeben sind – gemäß aus der Literatur bekannten Verfahren umgesetzt werden [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1992, 4te Ausgabe, Band E16d (Herausg.: D. Klamann); R. C. Larock: Comprehensive Organic Transformations, 2te Ausgabe, John Wiley & Sons, New York, 1999, 789; D. A. Walsh, Y-H. Chen, J. B. Green, J. C. Nolan, J. M. Yanni J. Med. Chem. 1990, 33, 1823–1827].
Während der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) kann die Bildung der Substituenten in wahlfreier Abfolge gemäß aus der Literatur bekannten Verfahren durchgeführt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) werden vorzugsweise durch die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) – worin L und m wie oben angegeben sind und L' eine Abgangsgruppe ist oder eine Gruppe ist, welche zu einer Abgangsgruppe umgewandelt werden kann – mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV), worin R¹–R⁴ wie oben angegeben sind, hergestellt [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1977, 4te Ausgabe, Band V/2b; A. R. Katritzky, Ch. W. Rees: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, erste Ausgabe, Pergamon, Oxford, 1984, Band 4 (Herausg.: C. W. Bird, G. W. H. Cheeseman), 98–150 und 339–366; G. M. Karp Org. Prep. Proc. Int. 1993, 25, 481–513; B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig Synthesis 2002, 595–597].
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können ebenfalls gemäß einer Verfahrensvariante (c) hergestellt werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) – worin R¹–R⁴ wie oben angegeben sind – mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) – worin R⁵, R⁶ und m wie oben angegeben sind und L eine Abgangsgruppe ist – gemäß aus der Literatur bekannten Verfahren umgesetzt wird [R. J. Sundberg: The chemistry of indoles, Academic Press, New York, 1970, Kapitel VII; G. M. Karp Org. Prep. Proc. Int. 1993, 25, 481–513; A. S. Kende, J. C. Hodges Synth. Commun. 1982, 12, 1–10; W. W. Wilkerson, A. A. Kergaye, S. W. Tam J. Med. Chem. 1993, 36, 2899–2907].
Während der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) kann die Bildung der Substituenten R¹–R⁶ ebenfalls in unterschiedlicher Abfolge in dem letzten Reaktionsschritt durchgeführt werden. In diesem Fall kann als Ausgangsmaterial eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), die Wasserstoff an der Stelle des zu bildenden Substituenten enthält, verwendet werden. Die Einführung und Umwandlung der Substituenten werden gemäß Verfahren durchgeführt, die aus der Literatur bekannt sind [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1977, 4te Ausgabe, IV/1a–d; Band V/2b]. Während der Einführung der Substituenten kann die Anwendung oder Eliminierung von Schutzgruppen notwendig werden. Solche Verfahren sind in T. W. Greene, "Protective groups in organic Synthesis" (Schutzgruppen in der organischen Synthese), John Wiley & Sons, 1981, spezifiziert.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (IV), worin R¹–R⁴ wie oben angegeben sind, kann durch die Anwendung von bekannten Verfahren hergestellt werden, wobei die Bildung der Substituenten in wahlfreier Abfolge gemäß Verfahren, die aus der Literatur bekannt sind, durchgeführt wird [A. R. Katritzky, Ch. W. Rees: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 1te Ausgabe, Pergamon, Oxford, 1984, Band 4 (Herausg.: C. W. Bird, G. W. H. Cheeseman), 98–150 und 339–366; C. Gautier, M. Aletru, Ph. Bovy WO 99/62900 ; B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig Synthesis 2002, 595–597; G. M. Karp Org. Prep. Proc. Int. 1993, 25, 481–513; A. S. Kende, J. C. Hodges Synth. Commun. 1982, 12, 1–10].
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die durch die Verfahren gemäß der Erfindung hergestellt werden, können aus ihren Salzen freigesetzt oder zu pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen gemäß Verfahren, die aus der Literatur bekannt sind, umgewandelt werden.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt, die als aktiven Bestandteil eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon in Vermischung mit einem oder mehreren herkömmlichen Träger(n) oder Hilfsmittel(n) umfassen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten im allgemeinen 0,1–95 Gew.-%, vorzugsweise 1–50 Gew.-%, insbesondere 5–30 Gew.-% des Wirkstoffes bzw. aktiven Bestandteils.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können geeignet sein für die orale (z. B. Pulver, Tabletten, beschichtete Tabletten, Kapseln, Mikrokapseln, Pillen, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen), parenterale (z. B. Injektionslösungen für den intravenösen, intramuskulären, subkutanen oder intraperitonealen Einsatz), rektale (z. B. Zäpfchen), transdermale (z. B. Pflaster) oder lokale (z. B. Salben oder Pilaster) Verabreichungen oder für die Anwendung in Form von Implantaten. Die festen, weichen oder flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können mittels Verfahren hergestellt werden, die herkömmlicherweise in der pharmazeutischen Industrie zur Anwendung kommen.
Die festen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung, welche die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon enthalten, können Füllstoffe oder Träger (wie Laktose, Glucose, Stärke, Kaliumphosphat, mikrokristalline Zellulose), Bindemittel (wie Gelatine, Sorbit, Polyvinylpyrrolidon), Zerfallsmittel (wie Croscarmelose, Na-carboxy-methylzellulose, Crospovidon), Tablettier-Hilfsmittel (wie Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglykol, Kieselsäure, Siliciumdioxid) und oberflächenaktive Mittel (z. B. Natriumlaurylsulfat) umfassen.
Die flüssigen Zusammensetzungen, welche für die orale Verabreichung geeignet sind, können Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Solche Zusammensetzungen können Suspendiermittel (z. B. Gelatine, Carboxymethylcellulose), Emulgiermittel (z. B. Sorbitanmonooleat), Lösungsmittel (z. B. Wasser, Öle, Glyzerol, Propylenglykol, Ethanol), Puffermittel (z. B. Acetat-, Phosphat-, Citratpuffer) und Konservierungsstoffe (z. B. Methyl-4-hydroxybenzoat etc.) enthalten.
Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, welche für die parenterale Verabreichung geeignet sind, sind im allgemeinen sterile isotonische Lösungen, die gegebenenfalls zusätzlich zu dem Lösungsmittel Puffermittel und Konservierungsmittel enthalten.
Weiche pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktiven Bestandteile eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon enthalten, wie Zäpfchen, enthalten den Wirkstoff gleichmäßig verteilt in dem Grundlagenmaterial des Zäpfchens (z. B. in Polyethylenglykol oder Kakaobutter).
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung eines Indol-2-on-Derivats der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen bereitgestellt, die für die Behandlung oder Prophylaxe von Störungen des zentralen Nervensystems oder psychosomatischen Störungen geeignet sind, einschließlich Angstsyndromen, insbesondere generalisierte Angststörungen, Panikerkrankungen, zwanghafter Störung, Sozialphobie, Agoraphobie, Phobien in Verbindung mit spezifischen Situationen, posttraumatischen Stressstörungen, posttraumatischen Gedächtnisstörungen, kognitiven Störungen, Sexualdysfunktion mit Ursprung im zentralen Nervensystem, Depression, Schizophrenie, gastrointestinalen Erkrankungen und kardiovaskulären Erkrankungen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung eines Indol-2-on-Derivats der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen bereitgestellt, die zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen des zentralen Nervensystems oder psychosomatischen Störungen geeignet sind, einschließlich Angstsyndromen, insbesondere generalisierten Angststörungen, Panikerkrankungen, Zwangsstörung, Sozialphobie, Agoraphobie, Phobien in Verbindung mit spezifischen Situationen, posttraumatischen Stressstörungen, Gedächtnisstörungen, die durch Trauma verursacht sind, kognitiven Störungen, Sexualdysfunktion mit Ursprung im Zentralnervensystem, Depressionen, Schizophrenie, gastrointestinalen Erkrankungen und kardiovaskulären Erkrankungen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung können mittels bekannter Verfahren der pharmazeutischen Industrie hergestellt werden. Das aktive Mittel wird mit pharmazeutisch annehmbaren festen oder flüssigen Trägern und/oder Hilfsmitteln vermischt, und die Mischung wird in eine galenische Form gebracht. Die Träger und Hilfsmittel, zusammen mit den Verfahren, welche in der pharmazeutischen Industrie verwendet werden können, sind in der Literatur beschrieben (Remington's Pharmaceutical Sciences, Ausgabe 18, Mack Publishing Co., Esston, USA, 1990).
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten im allgemeinen eine Dosiseinheit. Die tägliche Dosis für menschliche Erwachsene kann im allgemeinen 0,1–1 000 mg/kg Körpergewicht einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon sein. Die tägliche Dosis kann in einer oder mehreren Portionen verabreicht werden. Die tatsächliche tägliche Dosis hängt von mehreren Faktoren ab und wird durch den Arzt bestimmt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon für die Behandlung oder Prophylaxe von Störungen des zentralen Nervensystems und psychosomatischen Störungen, einschließlich Angstsyndrom, insbesondere generalisierten Angststörungen, Panikerkrankungen, Zwangsstörung, Sozialphobie, Agoraphobie, Phobien in Verbindung mit spezifischen Situationen, Stressstörungen, posttraumatischen Gedächtnisstörungen, kognitiven Störungen, Sexualdysfunktion mit Ursprung im zentralen Nervensystem, Depression, Schizophrenie, gastrointestinalen Erkrankungen und kardiovaskulären Erkrankungen, bereitgestellt.
Es ist aus der Europäischen Patentschrift Nr. 376 607 und aus der technischen Literatur (A. Dekeyne, J. M. Rivet, A. Gobert, M. J. Millan: Neuropharmacology 40(7), S. 899–910 (2001); J. S.: Sprouse et al.: Neuropsychopharmacology 21(5), S. 622–631 (1999); A. Newman-Tancredi et al.: Eur. J. Pharmacol. 355(2–3), S. 245–246 (1998)) bekannt, dass die Verbindungen des Stands der Technik vom 1,3-Dihydro-2H-indol-2-on-Typ selektiv an 5-HT_1A-Rezeptoren binden und dadurch das zentrale Nervensystem beeinflussen. Als eine Folge können sie zur Behandlung von Depression und Angststörungen, ferner kardiovaskulären, gastrointestinalen und Nierenerkrankungen, verwendet werden.
Die Erfindung basiert auf der überraschenden Feststellung, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine anxiolytische Aktivität ausüben, jedoch nicht an 5-HT_1A-Rezeptoren binden. Somit kann erwartet werden, dass sie nicht die oben aufgelisteten nachteiligen Nebenwirkungen besitzen, die für die Bestandteile charakteristisch sind, welche an 5-HT_1A-Rezeptoren binden.
Die Bindung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) an 5-HT_1A-Rezeptoren wurde gemäß dem Verfahren von Peroutka (S. J. Peroutka: J. Neurochem. 47, S. 529 (1986)) untersucht.
Rezeptorbindungen wurden aus einer Rattenpräparation von isolierter Frontalkortexmembran unter Verwendung von mit Tritium markiertem 8-Hydroxy-N,N-dipropyl-2-amino-tetralin (8-OH-DPAT)-Ligand bestimmt. Für die Bestimmung einer nicht-spezifischen Bindung wurden 10 μM Serotonincreatininsulfat verwendet. Die folgenden Bedingungen kamen zur Anwendung: Inkubationsblutvolumen: 250 μl, Inkubationstemperatur: 25°C, Inkubationszeit: 30 Minuten. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 9 ml an 50 mM eisgekühltem IRIS-HCl-Puffer (pH = 7,7) und einer schnellen Vakuumfiltration unter Verwendung von Whatman GFIB-Glasfaser-Filtrierpapier bestimmt. Die Radioaktivität der Filtertafeln wurde mit Hilfe eines Flüssig-Szintilisationsspektrometers gemessen.
Der IC₅₀-Wert ist die Konzentration, bei der der Unterschied zwischen der gesamten Bindung und der nicht-spezifischen Bindung in Gegenwart von 10 μM Serotonincreatininsulfat 50% beträgt. Die Verbindungen mit einem kleineren IC₅₀-Wert als 100 nMol wurden in diesem Test als wirksam angesehen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 angeführt. Tabelle 1 5-HT_1A-Rezeptor-Bindunsexperiment

Nr. vom Beispiel IC₅₀ nMol

29 > 100

36 > 100

37 > 100

26 > 100
Aus den in der Tabelle 1 dargelegten Ergebnissen ist ersichtlich, dass die Testverbindungen nicht an 5-HT_1A-Rezeptoren banden.
Die anxiolytische Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung wurde bei Ratten gemäß dem sogenannten Test mit erhöhtem Plus-Labyrinth untersucht (S. Pelow, P. Chopin, S. E. File, J. Briley: Neurosci. Methods 14, S. 149 (1985)).
Es wurde ein hölzernes Kreuz, welches 50 cm oberhalb des Bodens vorgesehen war und 15 cm breit mit 100 cm langen Armen war, wurde für diese Experimente eingesetzt. Die Seiten und die Enden von zwei gegenüberliegenden Armen des Kreuzes wurden mit 40 cm hohen Wänden ausgestattet, jedoch waren die Arme zu dem 15 cm × 15 cm großen zentralen Bereichen offen (geschlossene Arme). Die zwei anderen gegenüberliegenden Arme wurden nicht von Wänden eingerahmt (offene Arme).
Männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 200–220 g wurden für die Experimente verwendet. Die Tiere wurden in den zentralen Bereich der Gerätschaft 60 min nach der Behandlung platziert, und die folgenden 4 Parameter wurden für die 5-minütige Testzeit festgestellt:
in den offenen Armen verbrachte Zeit (s),
in den geschlossenen Armen verbrachte Zeit (s),
Anzahl von Eintritten in die offenen Arme,
Anzahl von Eintritten in die geschlossenen Arme.
Der Effekt wurde als prozentuale Zunahme entweder in der in den offenen Armen verbrachten Zeit oder der Anzahl der Eintritte in die offenen Arme ausgedrückt. MEDs (minimale effektive Dosis) wurden für jede Verbindung bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 5 zusammengefasst. Tabelle 5 Erhöhtes Plus-Labyrinth bei Ratten

Nr. vom Beispiel MED mg/kg p. o.

36. 1,0

39. 0,01
Aus den Daten der obenstehenden Tabellen ist ersichtlich, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) einen signifikanten anxiolytischen Effekt besitzen.
Auf der Basis der obenstehenden Experimente zeigen die Verbindungen gemäß der Erfindung eine beträchtliche Wirksamkeit bei der Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems. Sie könnten sich als besonders geeignet für die Behandlung von Angststörungen, der Mischung aus Angst und Depression oder im Fall von anderen Störungen, welche durch extreme Stressbedingungen charakterisiert sind, die eine Beruhigung des Patienten erfordern, erweisen. Sie können ebenfalls für die Behandlung von psychosomatischen Störungen, wie Hypertension von psychischem Ursprung, gastrointestinalen Geschwüren, Kolitis, Asthma etc. verwendet werden. Im Fall von diesen klinischen Muster kann angenommen werden, dass sich chronischer Stress, Angst und/oder nicht verarbeitete Konflikte im Hintergrund befinden. Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung üben überraschenderweise ihre günstige therapeutische Aktivität gegenüber 5-HT_1A-Rezeptoren nicht aus, so dass erwartet werden kann, dass sie nicht die Nebenwirkungen besitzen, die für Wirkstoffe, die auf 5-HT_1A-Rezeptoren wirken, charakteristisch sind.
Weitere Details der vorliegenden Erfindung werden in den folgenden Beispielen bereitgestellt, ohne dass der Schutzbereich der genannten Beispiele beschränkt wird.
Beispiel 1
5-Chlor-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
1,68 g (0,01 Mol) 5-Chlor-oxindol werden in 20 ml Ethanol gelöst, und 1,0 g Raney-Nickel werden der Lösung hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung lässt man in einem Autoklaven bei 110°C 36 Stunden lang reagieren. Der Katalysator wird dann abfiltriert, das Lösungsmittel wird abgedampft, und der Rückstand wird aus einer Mischung von Hexan und Ethylacetat umkristallisiert.
Ausbeute: 0,86 g weißes Pulver (44%).
Schmp.: 121–123°C (Hexan-Ethylacetat).
IR (KBr): 3156, 1701 (C=O), 782 cm^–1.
¹H-NMR (CDCl₃): 9.27 (br s, 1H, NH), 7.21 (1H, s, H-4), 7.19 (d, 1H, J = 8.8 Hz, H-6), 6.85 (d, 1H, J = 8.1 Hz, H-7), 3.47 (t, 1H, J = 5.5 Hz, H-3), 2.03 (m, 2H, CH₂), 0.92 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH₃) ppm.
¹³C-NMR (CDCl₃): 180.5, 140.4, 131.2, 127.8, 127.6, 124.5, 110.7, 47.5, 23.5, 9.9 ppm.
Die Elementaranalyse für die Formel C₁₀H₁₀ClNO (195,65):
Berechnet: C 61,39, H 5,15, N 7,16, Cl 18,12%.
Gefunden: C 61,16, H 5,10, N 6,93, Cl 18,11%.
Beispiel 2
5-Brom-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
3-Ethyl-oxindol (16,1 g; 0,10 Mol) wird in 350 ml Acetonitril gelöst, die Lösung wird auf 0°C gekühlt, und eine Lösung von N-Bromsuccinimid (17,8 g; 0,10 Mol) in 150 ml acetonitril wird bei der gleichen Temperatur innerhalb von 2 Stunden hinzugetropft. Die Reaktionsmischung wird zuerst bei 0°C 1 Stunde lang gerührt, und dann 3 Stunden lang bei Raumtemperatur. Die Lösung wird abgedampft, die weiße in kristalliner Form abgetrennte Substanz wird mit Dichlormethan und 1 M NaOH-Lösung extrahiert, und die organische Phase wird erneut mit alkalischem Wasser extrahiert, um Succinimid zu entfernen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und abgedampft. Die abgetrennte weiße Substanz wird aus einer Mischung von Heptan und Ethylacetat umkristallisiert. Ausbeute: 15,24 g an weißem Pulver (63%).
Schmp.: 125–127°C (Heptan-Ethylacetat).
IR (KBr): 3154, 1700 (C=O), 812 cm^–1.
¹H-NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz): 8.90 (1H, s), 7.36-7.32 (2H, m), 6.81 (1H, d, J = 8.9 Hz), 3.43 (1H, t, J = 5.8 Hz), 2.03 (2H, q, J = 7.4 Hz), 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz) ppm.
¹³C-NMR (CDCl₃, TMS, 101 MHz): 180.3, 140.8, 131.6, 130.7, 127.2, 114.9, 111.2, 47.2, 23.4, 9.9 ppm.
Elementaranalyse für die Formel C₁₀H₁₀BrNO (240,10):
Berechnet: C 50,03, H 4,20, N 5,83, Br 33,28%.
Gefunden: C 50,16, H 4,20, N 5,85, Br 32,70%.
Herstellung von ω-Halogenalkylverbindungen (Verfahren "A")
In einen mit Argon gespülten Kolben wird 2,5 M n-Butyllithium (60 ml; 0,15 Mol) abgemessen. 200 ml THF werden hinzugesetzt, und die Lösung wird in einem Aceton-Trockeneisbad bei –78°C gekühlt. Bei dieser Temperatur wird eine Lösung von dem geeigneten 3-Alkyloxindol (0,20 Mol) in 250 ml THF unter Rühren eingetropft. Die Mischung wird weitere 10 Minuten lang gerührt, ein Dihalogenalkan (1-Brom-4-chlorbutan, 1-Brom-3-chlorpropan, 1,5-Dibrompentan oder 1,6-Dibromhexan; 0,50 Mol) werden tropfenweise hinzugesetzt, und man lässt die Lösung zur Erwärmung auf Raumtemperatur stehen. Dann wird sie weitere 3 Stunden gerührt, und 20 ml Ethanol werden eingetropft, um überschüssiges Butyllithium zu zersetzen. Die Lösung wird mit einem Rotationsverdampfer destilliert, und das restliche Öl wird mit Wasser und Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Das restliche Öl wird durch Trituration mit Hexan kristallin gemacht. Die abgetrennten gebrochen weißen Kristalle werden in 200 ml Hexan gerührt, um einen Überschuss an Dihalogenalkan zu entfernen, filtriert und mit Hexan gewaschen. Das Produkt wird für weitere Reaktionen ohne Umkristallisation verwendet. Analytische Proben können durch Umkristallisation aus dem angegebenen Lösungsmittel erhalten werden.
Beispiel 3
3-(4-Chlorbutyl)-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren "A" ausgehend von 3-Ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und 1-Brom-4-chlorbutan hergestellt.
Schmp.: 104–105°C (Hexan-Ethylacetat).
IR (KBr): 3181, 2941, 1700, 1306, 755 cm^–1.
¹H-NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz): 8.57 (br s, 1H, NH), 7.21 (dt, 1H, J = 7.6, 1.5 Hz, H-6), 7.12 (d, 1H, J = 7.4 Hz, H-4), 7.06 (dt, 1H, J = 7.5, 1.0 Hz, H-5), 6.92 (d, 1H, J = 7.7 Hz, H-7), 3.39 (t, 2H, J = 6.7 Hz, CH₂Cl), 1.96-1.84 (m, 2H, CH₂), 1.83-1.74 (m, 2H, CH₂), 1.74-1.60 (m, 2H, CH₂), 1.24-1.18 (m, 1H), 1.08-1.03 (m, 1H), 0.64 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH₃) ppm.
¹³C-NMR (CDCl₃, TMS, 101 MHz): 182.4, 141.2, 132.3, 127.7, 123,0, 122.5, 109.6, 54.1, 44.4, 36.8, 32.7, 31.0, 21.8, 8.5 ppm.
Elementaranalyse für die Formel C₁₄H₁₈ClNO (251,76):
Berechnet: C 66,79, H 7,21, N 5,56, Cl 14,08%.
Gefunden: C 66,89, H 7,16, N 5,84, Cl 14,19%.
Beispiel 4
3-(4-Chlorbutyl)-3-ethyl-5-fluor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren "A" ausgehend von 3-Ethyl-5-fluor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und 1-Brom-4-chlorbutan hergestellt.
Schmp.: 96–97°C (Hexan-Ethylacetat).
IR (KBr): 3159, 1716, 817 cm^–1.
¹H-NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz): 8.99 (br s, 1H, NH), 6.95-6.85 (m, 3H), 3.40 (t, 2H, J = 6.7 Hz, CH₂Cl), 1.97-1.88 (m, 2H, CH₂), 1.83-1.75 (m, 2H, CH₂), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.25-1.20 (m, 1H), 1.09-1.04 (m, 1H), 0.65 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH₃) ppm.
¹³C-NMR (CDCl₃, TMS, 101 MHz): 182.5, 1593 (d, J = 240.7 Hz), 137.2, 134.1 (d, J = 7.6 Hz), 114.1 (d, J = 23.7 Hz), 111.9 (d, J = 24.4 Hz), 110.2 (d, J = 2.0 Hz), 54.8 (d, J = 2.0 Hz), 44.4, 36.8, 32.5, 31.0, 21.7, 8.4 ppm.
Elementaranalyse für die Formel C₁₄H₁₇ClFNO (269,75):
Berechnet: C 62,34, H 6,35, N 5,19, Cl 13,14%.
Gefunden: C 62,49, H 6,20, N 4,98, Cl 13,48%.
Beispiel 5
3-(4-Chlorbutyl)-3-ethyl-6-fluor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren "A" ausgehend von 3-Ethyl-6-fluor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und 1-Brom-4-chlorbutan hergestellt.
Schmp.: 95–97°C (Hexan-Ethylacetat).
IR (KBr): 3195, 1728, 1132 cm^–1.
¹H-NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz): 9.34 (br s, 1H, NH), 7.05 (dd, 113, J = 8.1, 5.3 Hz, H-4), 6.75 (ddd, 1H, J = 9.6, 8.1, 2.4 Hz, H-5), 6.71 (dd, 1H, J = 8.8, 2.4 Hz, H-7), 3.44 (t, 2H, J = 6.7 Hz, CH₂Cl), 2.00-1.70 (m, 4H, 2 × CH₂), 1.70-1.60 (m, 2H, CH₂), 1.23-1.18 (m, 1H), 1.08-1.04 (m, 1H), 0.64 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH₃) ppm.
¹³C-NMR (CDCl₃, TMS, 101 MHz): 183.3, 162.5 (d, J = 244.1 Hz), 142.5 (d, J = 7.8 Hz), 127.5 (d, J = 13.0 Hz), 123.8 (d, J = 9.5 Hz), 108.8 (d, J = 22.5 Hz), 98.5 (d, J = 27.4 Hz), 53.8, 44.4, 36.8, 32.5, 31.0, 21.6, 8.4 ppm.
Elementaranalyse für die Formel C₁₄H₁₇ClFNO (269,75).
Berechnet: C 62,34, H 6,35, N 5,19, Cl 13,14%.
Gefunden: C 62,09, H 6,22, N 5,28, Cl 13,43%.
Beispiel 6
3-(4-Chlorbutyl)-3-ethyl-5-methyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren "A" ausgehend von 3-Ethyl-5-methyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und 1-Brom-4-chlorbutan hergestellt.
Schmp.: 79–80°C (Hexan).
IR (KBr): 3286, 1719 cm^–1.
¹H-NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz): 8.70 (br s, 1H, NH), 7.00 (d, 1H, J = 7.8 Hz, H-6), 6.92 (s, 1H, H-4), 6.81 (d, 1H, J = 7.9 Hz, H-7), 3.39 (t, 2H, J = 6.8 Hz, CH₂Cl), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 2H), 1.30-1.12 (m, 1H), 1.10-0.98 (m, 1H), 0.63 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH₃) ppm.
¹³C-NMR (CDCl₃, TMS, 101 MHz): 182.5, 138.8, 132.4, 131.9, 128.0, 123.7, 109.3, 54.1, 44.4, 36.9, 32.7, 31.0, 21.8, 8.4 ppm.
Elementaranalyse für die Formel C₁₅H₂₀ClNO (265,79):
Berechnet: C 67,79, H 7,58, N 5,27, Cl 13,34%.
Gefunden: C 67,98, H 7,43, N 5,11, Cl 13,09%.
Beispiel 7
3-(4-Chlorbutyl)-3-ethyl-7-methyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren "A" ausgehend von 3-Ethyl-7-methyl-1,3-dihydrdo-2H-indol-2-on und 1-Brom-4-chlorbutan hergestellt.
Schmp.: 112–113°C (Hexan-Ethylacetat).
IR (KBr): 3181, 1703 (C=O), 748 cm^–1.
¹H-NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz): 0.63 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.07-1.02 (1H, m), 1.25-1.17 (1H, m), 1.70-1.60 (2H, m), 1.81-1.72 (2H, m), 1.96-1.86 (2H, m), 2.31 (3H, s), 3.36 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 1.7, 7.3 Hz), 6.97 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 1.4, 7.2 Hz), 9.4 (1H, br s) ppm.
¹³C-NMR (CDCl₃, TMS, 101 MHz): 8.5, 16.5, 21.8, 31.0, 32.7, 36.8, 44.4, 54.4, 119.1, 120.3, 122.4, 129.1, 131.9, 140.1, 183.1 ppm.
Elementaranalyse für die Formel C₁₅H₂₀ClNO (265,79):
Berechnet: C 67,79, H 7,58, N 5,27, Cl 13,34%.
Gefunden: C 67,56, H 7,49, N 5,24, Cl 13,29%.
Beispiel 8
3-(3-Chlorpropyl)-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren "A" ausgehend von 3-Ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und 1-Brom-3-chlorpropan hergestellt.
Schmp.: 91–93°C (Hexan).
IR (KBr): 3183, 1701, 751 cm^–1.
¹H-NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz): 9.15 (br s, 1H, NH), 7.23 (dt, 1H, J = 7.7, 1.3 Hz, H-6), 7.14 (d, 1H, J = 6.8 Hz, H-4), 7.06 (dt, 1H, J = 7.4, 0.9 Hz, H-5), 6.95 (d, 1H, J = 7.7 Hz, H-7), 3.48-3.36 (m, 2H, CH₂Cl), 2.02-1.93 (m, 3H), 1.85-1.78 (m, 1H), 1.66-1.54 (m, 1H), 1.44-1.30 (m, 1H), 0.65 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH₃) ppm.
¹³C-NMR (CDCl₃, TMS, 101 MHz): 182.6, 141.3, 132.0, 127.9, 123.0, 122.6, 109.8, 53.7, 44.8, 34.8, 31.0, 27.5, 8.5 ppm.
Elementaranalyse für die Formel C₁₃H₁₆ClNO (237,73):
Berechnet: C 65,68, H 6,78, N 5,89, Cl 14,91%.
Gefunden: C 65,51, H 6,70, N 5,82, Cl 14,68%.
Beispiel 9
3-(5-Brompentyl)-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren "A" ausgehend von 3-Ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und 1,5-Dibrompentan hergestellt.
Schmp.: 77–78°C (Hexan).
IR (KBr): 3290, 1718, 772 cm^–1.
¹H-NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz): 9.11 (br s, 1H, NH), 7.20 (dt, 1H, J = 7.6, 1.4 Hz, H-6), 7.11 (d, 1H, J = 7.3 Hz, H-4), 7.05 (dt, 1H, J = 7.4, 1.0 Hz, H-5), 6.94 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 3.27 (t, 2H, J = 6.9 Hz, CH₂Br), 1.98-1.86 (m, 2H, CH₂), 1.84-1.74 (m, 2H, CH₂), 1.71 (Quintett, 2H, J = 7.2 Hz, CH₂), 1.38-1.24 (m, 2H), 1.18-1.04 (m, 1H), 0.96-0.84 (m, 1H), 0.63 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH₃) ppm.
¹³C-NMR (CDCl₃, TMS, 101 MHz): 182.9, 141.4, 132.5, 127.6, 122.9, 122.4, 109.7, 54.2, 37.4, 33.6, 32.4, 31.0, 28.2, 23.4, 8.5 ppm.
Elementaranalyse für die Formel C₁₅H₂₀BrNO (310,24):
Berechnet: C 58,07, H 6,50, N 4,51, Br. 25,76%.
Gefunden: C 57,95, H 6,42, N 4,67, Br. 25,58%.
Beispiel 10
3-(4-Chlorbutyl)-3-isobutyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren "A" ausgehend von 3-Isobutyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und 1-Brom-4-chlorbutan hergestellt.
Schmp.: 124–125°C (Hexan-Ethylacetat).
IR (KBr): 3208, 1713, 747 cm^–1.
¹H-NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz): 9.02 (br s, 1H, NH), 7.21 (dt, 1H, J = 7.5, 1.4 Hz, H-6), 7.11 (td, 1H, J = 7.4, 0.6 Hz, H-4), 7.04 (dt, 1H, J = 7.4, 1.0 Hz, H-5), 6.95 (d, 1H, J = 7.7 Hz, H-7), 3.37 (t, 2H, J = 6.7 Hz, CH₂Cl), 1.95-1.70 (m, 4H, 2 × CH₂), 1.70-1.58 (m, 2H, CH₂), 1.38-1.30 (m, 1H), 1.23-1.17 (m, 1H), 1.02-0.98 (m, 1H), 0.73 (d, 3H, J = 6.6 Hz, CH₃), 0.61 (d, 3H, J = 6.6 Hz, CH₃) ppm.
¹³C-NMR (CDCl₃, TMS, 101 MHz): 183.1, 141.1, 132.6, 127.7, 123.3, 122.3, 109.8, 53.0, 46.3, 44.4, 39.2, 32.6, 25.3, 24.2, 23.6, 21.1 ppm
Elementaranalyse für die Formel C₁₆H₂₂ClNO (279,81):
Berechnet: C 68,68, H 7,93, N 5,01, Cl 12,67%.
Gefunden: C 68,49, H 7,89, N 4,92, Cl 12,89%.
Beispiel 11
3-(5-Brompentyl)-3-ethyl-5-fluor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren "A" ausgehend von 3-Ethyl-5-fluor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und 1,5-Dibrompentan hergestellt.
Schmp.: 82–83°C (Hexan).
IR (KBr): 3293, 1720, 1690, 1175, 817 cm^–1.
¹H-NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz): 7.96 (br s, 1H, NH), 6.92 (dt, 1H, J = 8.8, 2.6 Hz, H-6), 6.86 (dd, 1H, J = 8.0, 2.6 Hz, H-4), 6.82 (dd, 1H, J = 8.4, 4.3 Hz, H-7), 3.30 (t, 2H, J = 6.9 Hz, CH₂Br), 1.96-1.87 (m, 2H, CH₂), 1.80-1.68 (m, 4H, 2 × CH₂), 1.40-1.25 (m, 2H, CH₂), 1.18-1.04 (m, 1H), 0.96-0.84 (m, 1H), 0.64 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH₃) ppm.
¹³C-NMR (CDCl₃, TMS, 101 MHz): 181.8, 159.3 (d, J = 240.7 Hz), 136.9, 134.4 (d, J = 8.0 Hz), 114.0 (d, J = 23.3 Hz), 111.0 (d, J = 24.4 Hz), 109.9 (d, J = 8.0 Hz), 54.7, 37.5, 33.6, 32.4, 31.1, 28.2, 23.5, 8.5 ppm.
Elementaranalyse für die Formel C₁₅H₁₉BrFNO (328,23):
Berechnet: C 54,89, H 5,83, N 4,27, Br. 24,34%.
Gefunden: C 54,68, H 5,89, N 4,35, Br. 24,16%.
Beispiel 12
3-(5-Brompentyl)-3-ethyl-5-methyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren "A" ausgehend von 3-Ethyl-5-methyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und 1,5-Dibrompentan hergestellt.
Schmp.: 72–73°C (Hexan).
IR (KBr): 3262, 1726, 1694, 812 cm^–1.
¹H-NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz): 7.55 (br s, 1H, NH), 7.00 (d, 1H, J = 7.9 Hz, H-6), 6.92 (s, 1H, H-4), 6.75 (d, 1H, J = 7.8 Hz, H-7), 3.30 (t, 2H, J = 6.8 Hz, CH₂Br), 1.94-1.84 (m, 2H, CH₂), 1.79-1.68 (m, 4H, 2 × CH₂), 1.35-1.24 (m, 2H, CH₂), 1.24-1.13 (m, 1H), 0.93-0.84 (m, 1H), 0.63 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH₃) ppm.
¹³C-NMR (CDCl₃, TMS, 101 MHz): 181.8, 159.3 (d, J = 240.7 Hz), 136.9, 134.4 (d, J = 8.0 Hz), 114.0 (d, J = 23.3 Hz), 111.0 (d, J = 24.4 Hz), 109.9 (d, J = 8.0 Hz), 54.7, 37.5, 33.6, 32.4, 31.1, 28.2, 23.5, 8.5 ppm.
Elementaranalyse für die Formel C₁₆H₂₂BrNO (324,26):
Berechnet: C 59,27, H 6,84, N 4,32, Br. 24,64%.
Gefunden: C 59,18, H 6,92, N 4,55, Br. 24,51%.
Beispiel 13
3-(5-Brompentyl)-3-ethyl-6-fluor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren "A" ausgehend von 3-Ethyl-6-fluor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und 1,5-Dibrompentan hergestellt.
Schmp.: 95–96°C (Hexan).
IR (KBr): 3300, 1722, 857 cm^–1.
¹H-NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz): 9.24 (br s, 1H, NH), 7.01 (dd, 1H, J = 8.1, 5.3 Hz, H-5), 6.72 (ddd, 1H, J = 9.6, 8.2, 2.3 Hz, H-5), 6.68 (d, 1H, J = 8.8, 2.3 Hz, H-7), 3.26 (t, 2H, J = 7.4 Hz, CH₂Br), 1.92-1.83 (m, 2H, CH₂), 1.80-1.65 (m, 4H, 2 × CH₂), 1.35-1.25 (m, 2H, CH₂), 1.09-1.00 (m, 1H), 0.92-0.84 (m, 1H), 0.60 (t, 3H, J =) 7.4 Hz, CH₃) ppm.
¹³C-NMR (CDCl₃, TMS, 101 MHz): 183.3, 162.4 (d, J = 244.1 Hz), 142.5 (d, J = 11.8 Hz), 127.7 (d, J = 3.1 Hz), 123.8 (d, J = 9.9 Hz), 108.7 (d, J = 22.1 Hz), 98.4 (d, J = 27.1 Hz), 53.9, 37.4, 33.6, 32.3, 31.0, 28.2, 23.4, 8.4 ppm.
Elementaranalyse für die Formel C₁₅H₁₉BrFNO (328,23):
Berechnet: C 54,89, H 5,83, N 4,27, Br. 24,34, F 5,79%.
Gefunden: C 54,69, H 5,67, N 4,39, Br. 24,19%.
Chlorierung von ω-Halogenalkylverbindungen in der Position 5 (Verfahren "B")
Die Halogenalkylverbindung (5 mMol) wird in 15 ml Eisessig gelöst, die Lösung wird so lange gekühlt, bis sich der Eisessig beginnt abzuscheiden (14–16°C), und eine Lösung von 0,5 ml (5,7 mMol) Sulfurylchlorid in 5 ml Eisessig wird hinzugetropft. Die Mischung wird 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann auf Eiswasser pipettiert. Die abgetrennte weiße Substanz wird filtriert, mit Wasser und Hexan gewaschen, getrocknet und für die Kopplungsreaktion ohne Reinigung verwendet. Analytische Proben können durch Umkristallisation aus dem angegebenen Lösungsmittel erhalten werden.
Beispiel 14
5-Chlor-3-(4-chlorbutyl)-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren "B" ausgehend von 3-(4-Chlorbutyl)-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on hergestellt.
Schmp.: 116–117°C (Hexan-Ethylacetat).
IR (KBr): 3285, 1717, 818 cm^–1.
¹H-NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz): 8.72 (br s, 1H, NH), 7.15 (dd, 1H, J = 8.2, 2.1 Hz, H-6), 7.12 (d, 1H, J = 2.1 Hz, H-4), 6.86 (d, 1H, J = 8.2 Hz, H-7), 3.41 (t, 2H, J = 6.7 Hz, CH₂Cl), 2.00-1.86 (m, 2H, CH₂), 1.84-1.74 (m, 2H, CH₂), 1.74-1.60 (m, 2H), 1.29-1.15 (m, 1H), 1.12-0.95 (m, 1H), 0.65 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH₃) ppm.
¹³C-NMR (CDCl₃, TMS, 101 MHz): 182.0, 139.8, 134.2, 127.9, 127.8, 123.4, 110.7, 54.5, 44.4, 36.8, 32.5, 31.0, 21.7, 8.5 ppm.
Elementaranalyse für die Formel C₁₄H₁₇Cl₂NO (286,20):
Berechnet: C 58,75, H 5,99, N 4,89, Cl 24,77%.
Gefunden: C 58,61, H 5,96, N 4,80, Cl 24,66%.
Beispiel 15
5-Chlor-3-(3-chlorpropyl)-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren "B" ausgehend von 3-(3-Chlorpropyl)-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on hergestellt.
Schmp.: 105–107°C (Hexan).
IR (KBr): 3221, 2963, 1700 (C=O), 1677, 1474 cm^–1.
¹H-NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz): 9.15 (br s, 1H, NH), 7.21 (dd, 1H, J = 82, 2.1 Hz, H-6), 7.12 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H-4), 6.88 (d, 1H, J = 8.2 Hz, H-7), 3.43-3.39 (m, 2H, CH₂Cl), 2.10-1.77 (m, 4H, 2 × CH₂), 1.62-1.55 (m, 1H), 1.42-1.38 (m, 1H), 0.66 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CR₃) ppm.
¹³C-NMR (CDCl₃, TMS, 101 MHz): 182.1, 139.8, 133.9, 128.1, 128.0, 123.5, 110.8, 54.1, 44.6, 34.7, 30.9, 27.5, 8.5 ppm.
Elementaranalyse für die Formel C₁₃H₁₅Cl₂NO (272,18):
Berechnet: C 57,37, H 5,56, N 5,15, Cl 26,05%.
Gefunden: C 57,19, H 5,64, N 5,28, Cl 25,88%.
Beispiel 16
5-Chlor-3-(4-chlorbutyl)-3-ethyl-6-fluor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren "B" ausgehend von 6-Fluor-3-(4-chlorbutyl)-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-one hergestellt.
Schmp.: 131–133°C (Hexan-Ethylacetat).
IR (KBr): 3289, 1720, 1143 cm^–1.
¹H-NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz): 8.90 (br s, 1H, NH), 7.12 (d, 1H, J = 7.1, H-4), 6.79 (d, 1H, J = 8.8 Hz, H-7), 3.42 (t, 2H, J = 6.7 Hz, CH₂Cl), 1.96-1.84 (m, 2H, CH₂), 1.80-1.63 (m, 4H, 2 × CH₂), 1.30-1.20 (m, 1H), 1.20-1.04 (m, 1H), 0.65 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH₃) ppm.
¹³C-NMR (CDCl₃, TMS, 101 MHz): 182.3, 157.6 (d, J = 247.2 Hz), 140.9 (d, J = 11.1 Hz), 128.8 (d, J = 3.8 Hz), 124.8, 114.3 (d, J = 183 Hz), 99.5 (d, J = 26.7 Hz), 54.2, 44.3, 36.8, 32.4, 31.0, 21.6, 8.4 ppm.
Elementaranalyse für die Formel C₁₄H₁₆Cl₂FNO (304,19):
Berechnet: C 55,28, H 5,30, N 4,60, Cl 23,31%.
Gefunden: C 55,19, H 5,27, N 4,58, Cl 23,34%.
5,7-Dichlorierung von ω-Chloralkylverbindungen (Verfahren "C")
Die Chloralkylverbindung wird in 80 ml (40 mMol) Eisessig gelöst, 9,6 ml (120 mMol) Sulfurylchlorid werden bei Raumtemperatur hinzugetropft, und die Lösung wird bei 60°C 3 Stunden lang gehalten. Dann wird die Reaktionsmischung gekühlt, auf Eis gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die Etherphase wird zweimal mit 10 Vol.-%iger NaOH-Lösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Das so erhaltene blassgelbe Öl wird mit Hexan trituriert, die in kristalliner Form abgetrennte weiße Substanz wird in Hexan gerührt, filtriert, mit Hexan gewaschen, erneut getrocknet und für die Kopplungsreaktion ohne Reinigung verwendet. Analytische Proben können aus den angegebenen Verbindungen durch Umkristallisation aus den angegebenen Lösungsmitteln erhalten werden.
Beispiel 17
5,7-Dichlor-3-(4-chlorbutyl)-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren "C" ausgehend von 3-(4-Chlorbutyl)-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on hergestellt.
Schmp.: 65–67°C (Hexan).
IR (KBr): 3165, 2964, 1713 (C=O), 1455 cm^–1.
¹H-NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz): 8.38 (br s, 1H, NH), 7.20 (d, 1H, J = 1.9 Hz, H-6), 6.97 (d, 1H, J = 1.8 Hz, H-4), 3.38 (t, 2H, J = 6.7 Hz, CH₂Cl), 1.95-1.84 (m, 2H, CH₂), 1.76-1.60 (m, 4H, 2 × CH₂), 1.19-1.16 (m, 1H), 1.04-0.96 (m, 1H), 0.62 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH₃) ppm.
¹³C-NMR (CDCl₃, TMS, 101 MHz): 180.5, 137.7, 135.1, 128.3, 127.6, 121.9, 115.7, 55.7, 44.3, 36.8, 32.5, 31.0, 21.7, 8.5 ppm.
Elementaranalyse für die Formel C₁₄H₁₆Cl₃NO (320,65):
Berechnet: C 52,44, H 5,03, N 4,37, Cl 33,17%.
Gefunden: C 52,37, H 4,97, N 4,27, Cl 33,18%.
Beispiel 18
5,7-Dichlor-3-(4-chlorbutyl)-3-isobutyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren "C" ausgehend von 3-(4-Chlorbutyl)-3-isobutyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on hergestellt.
Schmp.: 93–94°C (Hexan).
IR (KBr): 3144, 1719, 1459 cm^–1.
¹H-NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz): 8.49 (br s, 1H, NH), 7.24 (dt, 1H, J = 1.9 Hz, H-6), 7.01 (d, 1H, J = 1.7 Hz, H-4), 3.41 (t, 2H, J = 6.7 Hz, CH₂Cl), 1.91 (in, 2H, CH₂), 1.67 (m, 4H, 2 × CH₂), 1.34 (m, 1H), 1.20 (m, 1H), 1.01 (m, 1H), 0.74 (d, 3H, J = 6.7 Hz, CH₃), 0.66 (d, 3H, J = 6.7 Hz, CH₃) ppm.
¹³C-NMR (CDCl₃, TMS, 101 MHz): 181.0, 137.5, 135.4, 128.2, 127.6, 122.2, 115.4, 54.5, 46.3, 44.3, 39.2, 32.4, 25.3, 24.3, 23.1, 21.1 ppm.
Elementaranalyse für die Formel C₁₆H_2OCl₂NO (348,70):
Berechnet: C 55,11, H 5,78, N 4,02, Cl 30,50%.
Gefunden: C 55,29, H 5,67, N 4,12, Cl 30,18%.
Beispiel 19
7-Chlor-3-(4-chlorbutyl)-3-ethyl-5-fluor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
3-(4-Chlorbutyl)-3-ethyl-5-fluor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (5,40 g; 20 mMol) wird in 40 ml Eisessig gelöst, 3,2 ml (40 mMol) Sulfurylchlorid werden bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Lösung wird bei 60°C 4 Stunden lang gehalten. Die Reaktionsmischung wird dann gekühlt, auf Eis gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die Etherphase wird zweimal mit 10 Vol.-%iger NaOH-Lösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Das so erhaltene blassgelbe Öl wird mit Hexan trituriert, die in kristalliner Form abgetrennte weiße Substanz wird in Hexan gerührt, filtriert, mit Hexan gewaschen, getrocknet und für die Kopplungsreaktion ohne Reinigung verwendet. Analytische Proben können durch Umkristallisation aus der Mischung von Hexan und Ethylacetat erhalten werden.
Schmp.: 104–105°C (Hexan-Ethylacetat).
IR (KBr): 3184, 1709, 1080, 853 cm^–1.
¹H-NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz): 8.22 (br s, 1H, NH), 6.99 (dd, 1H, J = 7.6, 2.3 Hz), 6.81 (dd, 1H, J = 7.6, 2.3 Hz), 3.42 (t, 2H, J = 6.7 Hz, CH₂Cl), 2.00-1.88 (m, 2H, CH₂), 1.82-1.60 (m, 4H, 2 × CH₂), 1.30-1.16 (m, 1H), 1.12-1.00 (m, 1H), 0.66 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH₃)
¹³C-NMR (CDCl₃, TMS, 101 MHz): 180.6, 158.8 (d, J = 244.5 Hz), 135.1 (d, J = 2.3 Hz), 134.9 (d, J = 8.4 Hz), 114.8 (d, J = 26.3 Hz), 114.8 (d, J = 11.0 Hz), 109.7 (d, J = 24.4 Hz), 55.8 (d, J = 1.9 Hz), 44.3, 36.8, 32.5, 31.1, 21.7, 8.5.
Elementaranalyse für die Formel C₁₄H₁₆Cl₂FNO (304,19):
Berechnet: C 55,28, H 5,30, N 4,60, Cl 23,31%.
Gefunden: C 55,19, H 5,28, N 4,65, Cl 23,19%.
Beispiel 20
5-Brom-3-(4-chlorbutyl)-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
3-(4-Chlorbutyl)-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (12,59 g; 50 mMol) wird in der Mischung von 100 ml Dioxan und 100 ml Wasser gelöst. Eine Mischung von 2,84 ml Brom (55 mMol), 11,9 g KBr (100 mMol) und 50 ml Wasser wird der Lösung bei einer Temperatur zwischen 80°C und 90°C innerhalb einer halben Stunde hinzugetropft. Die Reaktionsmischung wird bei der gleichen Temperatur für eine weitere halbe Stunde gehalten und abkühlen gelassen. Dann werden 500 ml Wasser hinzugetropft. Das Produkt trennt sich in Form von weißen Kristallen ab. Die abgetrennte Substanz wird abfiltriert, mit Wasser und Hexan gewaschen und für die Kopplungsreaktion ohne Reinigung verwendet. Analytische Proben können durch Umkristallisation aus einer Mischung von Hexan und Ethylacetat erhalten werden.
Schmp.: 117–118°C (Hexan-Ethylacetat).
IR (KBr): 3286, 1717, 1198, 817 cm^–1.
¹H-NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz): δ 9.28 (br s, 1H, NH), 7.35 (dd, 1H, J = 8.2, 2.0 Hz, H-6), 7.24 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H-4), 6.84 (d, 1H, J = 8.2 Hz, H-7), 3.41 (t, 2H, J = 6.8 Hz, CH₂Cl), 1.98-1.75 (m, 2H, CH₂), 1.74-1.60 (m, 4H, 2 × CH₂), 1.27-1.16 (m, 1H), 1.11-1.01 (m, 1H), 0.64 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH₃);
¹³C-NMR (CDCl₃, TMS, 101 MHz): 182.3, 140.4, 134.6, 130.7, 126.1, 115.3, 111.3, 54.5, 44.3, 36.7, 32.8, 30.9, 21.7, 8.5.
Elementaranalyse für die Formel C₁₄H₁₇BrClNO (330,65):
Berechnet: C 50,86, H 5,18, N 4,24%.
Gefunden: C 50,79, H 5,09, N 4,38%.
Beispiel 21
3-(4-Chlorbutyl)-3-ethyl-2-oxoindolin-5-sulfonylchlorid
90 ml Chlorsulfonsäure werden auf 0°C gekühlt, und 3-(4-Chlorbutyl)-3-ethyloxindol (11,34 g; 45 mMol) werden in Portionen hinzugesetzt, so dass die Temperatur 2°C nicht übersteigt. Die Lösung wird dann zur Aufwärmung auf Raumtemperatur unter Rühren stehen gelassen, auf Eis innerhalb von einer halben Stunde pipettiert, das abgetrennte weiße Präzipitat wird abfiltriert, mit Wasser und Hexan gewaschen und für die Kopplungsreaktion ohne Reinigung verwendet. Analytische Proben können durch Umkristallisation einer Mischung von Hexan und Ethylacetat erhalten werden.
Schmp.: 141–143°C.
IR (KBr): 3197, 1729, 1371, 1176 cm^–1.
¹H-NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz): 9.39 (br s, 1H, NH), 7.99 (dd, 1H, J = 8.4, 1.9 Hz, H-6), 7.80 (d, 1H, J = 1.9 Hz, H-4), 7.16 (d, 1H, J = 8.4 Hz, H-7), 3.46-3.41 (m, 2H, CH₂Cl), 2.10-1.83 (m, 4H, 2 × CH₂), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.32-1.18 (m, 1H), 1.14-1.00 (m, 1H), 0.68 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH₃) ppm.
¹³C-NMR (CDCl₃, TMS, 101 MHz): 182.4, 147.6, 138.4, 133.9, 128.8, 121.9, 110.1, 54.5, 44.2, 36.4, 32.2, 30.9, 21.5, 8.5 ppm.
Analyse für die Formel C₁₄H₁₇Cl₂NO₃S (350,27):
Berechnet: C 48,01, H 4,89, N 4,00, Cl 20,24, S 9,15%.
Gefunden: C 47,89, H 4,76, N 4,18, Cl 20,01, S 9,38%.
Beispiel 22
3-(4-Chlorbutyl)-3-ethyl-2-oxoindolin-5-sulfonamid
3-(4-Chlorbutyl-3-ethyl-2-oxoindolin-5-sulfonilchlorid (9,96 g; 30 mMol) wird in 450 ml Ethanol gelöst, und eine 25%ige wässrige Ammoniaklösung (9 ml, 120 mMol) wird zu der Lösung bei 0–2°C getropft. Die Mischung wird dann zur Erwärmung auf Raumtemperatur stehen gelassen und dann 1 weitere Stunde lang gerührt. Die Lösung wird dann abgedampft, die restliche weiße Substanz wird in Wasser gerührt, filtriert, mit Wasser und Hexan gewaschen und für die Kopplungsreaktion ohne Reinigung verwendet. Analytische Proben können durch Umkristallisation aus Ethylacetat erhalten werden.
Schmp.: 171–172°C (Ethylacetat).
IR (KBr): 3343, 3265, 1725, 1327, 1169 cm^–1.
¹H-NMR (DMSO-d₆, TMS, 400 MHz): 10.8 (br s, 1H, NH), 7.70 (dd, 1H, J = 8.1, 1.8 Hz, H-6), 7.65 (d, 1H, J = 1.7 Hz, H-4), 6.98 (d, 1H, J = 8.1 Hz, H-7), 3.54-3.49 (m, 2H, CH₂Cl), 1.82-1.73 (m, 4H, 2 × CH₂), 1.59 (Quintett, 2H, J = 7.2 Hz, CH₂), 1.15-1.00 (m, 1H), 1.00-0.85 (m, 1H), 0.52 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH₃) ppm.
¹³C-NMR (DMSO-d₆, TMS, 101 MHz): 181.0, 145.7, 137.6, 132.6, 126.6, 120.9, 109.1, 53.4, 45.1, 36.2, 32.3, 30.3, 21.5, 8.5 ppm.
Elementaranalyse für die Formel C₁₄H₁₉ClN₂O₃S (330,84):
Berechnet: C 50,83, H 5,79, N 8,47, Cl 10,72, S 9,69%.
Gefunden: C 50,79, H 5,74, N 8,51, Cl 10,71, S 9,72%.
Kopplungsreaktionen von ω-Chloralkylverbindungen (Verfahren "D")
In der Kopplungsreaktion wird die geeignete Chloralkylverbindung mit dem sekundären Amin gekoppelt. Die Schmelze der Base (12 mMol) wird auf 180°C unter langsamen Rühren erwärmt, und die Chloralkylverbindung (12 mMol) und das Natriumcarbonat (1,36 g; 12 mMol) werden bei der gleichen Temperatur hinzugesetzt. Die Mischung wird 1 Stunde lang umgesetzt, abkühlen gelassen, Ethylacetat und Wasser werden hinzugesetzt, und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird abgedampft, das restliche Öl wird einer Chromatographie unter Verwendung einer kurzen Säule und Ethylacetat als Eluent unterzogen. Die gewünschten Verbindungen werden als Hauptprodukte hergestellt.
Verfahren "D", Prozessierungsverfahren 1
Wenn das durch Säulenchromatographie gereinigte Produkt bei der Triturierung mit Diethylether kristallin wird, wird es abfiltriert und aus dem Lösungsmittel, das nach dem Schmelzpunkt der bestimmten Substanz angezeigt ist, umkristallisiert. Die gewünschten Verbindungen werden in Form von weißen Kristallen erhalten.
Verfahren "D", Prozessierungsverfahren 2
Wenn das basische Produkt bei der Zugabe von Diethylether nicht kristallin wird, wird es in 200 ml Ether gelöst, die geringe Menge an schwebendem Präzipitat wird abfiltriert, und zu der reinen Lösung wird eine Lösung der berechneten Menge (1 Mol-Äquivalent) an Chlorwasserstoff in 50 ml Diethylether und kräftigem Rühren hinzugesetzt. Das abgetrennte weiße Salz wird filtriert, mit Ether und Hexan gewaschen und in einem Vakuumkolben bei Raumtemperatur 3 Stunden lang getrocknet. Sofern notwendig, wird das Chlorwasserstoffsalz umkristallisiert.
Verfahren "D", Prozessierungsverfahren 3
Wenn das basische Produkt bei der Zugabe von Diethylether nicht kristallin wird und kein gut filtrierbares Salz mit Chlorwasserstoff liefert, wird es in 100 ml heißem Ethylacetat gelöst, und eine Lösung von 1 Moläquivalent an Oxalsäuredihydrat in 50 ml heißem Ethylacetat wird innerhalb von 10 Minuten unter Rühren hinzugetropft. Das weiße Oxalatsalz trennt sich bei der Kühlung ab. Es wird bei Raumtemperatur abfiltriert, mit Ethylacetat und Hexan gewaschen und getrocknet.
Beispiel 23
3-[3-(6,7-Dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-propyl]-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren "D" durch Anwendung des Prozessierungsverfahrens 1 ausgehend von 3-(3-Chlorpropyl)-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und 2-Chlor-6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin hergestellt.
Schmp.: 130–132°C (Hexan-Ethylacetat).
IR (KBr): 3107, 3059, 1706 (C=O) cm^–1.
¹H-NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz): 0.63 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.22-1.10 (1H, m), 1.46-1.30 (1H, m), 1.90-1.77 (2H, m), 1.98-1.90 (2H, m), 2.42 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.64 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.81 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.32 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.42 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.65 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.87 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.03 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.04 (1H, dt, J = 1.0, 7.5 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 0.6, 7.3 Hz), 7.18 (1H, dt, J = 1.3, 7.6 Hz), 8.80 (1H, s) ppm.
¹³C-NMR (CDCl₃, TMS, 101 MHz): 182.5, 141.4, 133.7, 133.3, 132.5, 127.6, 125.2, 123.0, 122.6, 122.3, 109.5, 57.5, 54.0, 52.9, 50.7, 35.3, 31.0, 25.4, 22.1, 8.6 ppm.
Analyse für die Formel C₂₀H₂₄N₂OS (340,49):
Berechnet: C 70,55, H 7,10, N 8,23, S 9,42%.
Gefunden: C 69,20, H 7,10, N 8,03, S 9,10%.
Beispiel 24
5-Chlor-3-[3-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]-pyridin-5-yl)-propyl]-3-ethyl-1‚3-dihydro-2H-indol-2-on
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren "D" durch Anwendung des Prozessierungsverfahrens 1 ausgehend von 5-Chlor-3-(3-chlorpropyl)-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und 2-Chlor-6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]-pyridin hergestellt.
Schmp.: 66–69°C (Hexan-Ethylacetat).
IR (KBr): 1652 (C=O) cm^–1.
¹H-NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz): 0.62 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.18-1.14 (1H, m), 1.40-1.36 (1H, m), 1.85-1.74 (2H, m), 1.98-1.90 (2H, m), 2.47-2.40 (2H, m), 2.67 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.83 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.42 (2H, s), 6.67 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.03 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 22, 8.1 Hz), 9.39 (1H, s) ppm.
¹³C-NMR (CDCl₃, TMS, 101 MHz): 182.2, 140.1, 134.4, 133.6, 133.3, 127.7, 127.7, 125.6, 123.3, 122.6, 110.5, 57.4, 54.5, 52.9, 50.8, 35.1, 31.0, 25.3, 22.1, 8.5 ppm.
Elementaranalyse für die Formel C₂₀H₂₃ClN₂OS (374,94):
Berechnet: C 64,07, H 6,18, Cl 9,46, N 7,47, S 8,55%.
Gefunden: C 63,96, H 6,20, Cl 9,17, N 7,26, S 8,45%.
Beispiel 25
3-Ethyl-3-{4-[4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl]-butyl}-1,3-dihydro-2H-indol-2-on-monooxalat
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren "D" durch Anwendung des Prozessierungsverfahrens 3 ausgehend von 3-(4-Chlorbutyl)-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin hergestellt.
Schmp.: 136–139°C.
IR (KBr): 3185, 1707 (C=O) cm^–1.
¹H-NMR (DMSO-d₆, TMS, 400 MHz): 10.4 (1H, s), 7.77 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.7 Hz), 6.30 (1H, s), 5.2 (4H, br s), 3.69 (2H, s), 3.22 (2H, s), 2.90 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.73 (2H, s), 1.80-1.66 (4H, m), 1.62-1.48 (2H, m), 1.06-0.94 (1H, m), 0.88-0.76 (1H, m), 0.51 (3H, t, J = 7.4 Hz) ppm.
¹³C-NMR (DMSO-d₆, TMS, 101 MHz): 180.9, 164.6, 142.7, 139.9, 139.1, 132.2, 129.9, 129.6 (q, J = 31.7 Hz), 129.1, 127.8, 124.5 (q, J = 3.8 Hz), 124.4 (q, J = 272.4 Hz), 123.2, 121.7, 121.5 (q, J = 3.8 Hz), 110.4, 109.4, 54.8, 53.2, 49.9, 48.2, 36.7, 30.4, 24.1, 24.0, 21.6, 8.6 ppm.
Elementaranalyse für die Formel C₂₈H₃₁F₃N₂O₅ (532,56):
Berechnet: C 63,15, H 5,87, N 5,26%.
Gefunden: C 62,72, H 5,92, N 5,22%.
Beispiel 26
5-Chlor-3-[4-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]-pyridin-5-yl)-butyl]-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on-monohydrochlorid
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren "D" durch Anwendung des Prozessierungsverfahrens 1 ausgehend von 5-Chlor-3-(4-chlorbutyl)-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und 6,7-Dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin hergestellt.
Schmp.: 213–215°C.
IR (KBr): 3186, 2473, 1708 (C=O) cm^–1.
¹H-NMR (DMSO-d₆, TMS, 400 MHz): 0.51 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.90-0.75 (1H, m), 1.02-0.90 (1H, m), 1.87-1.69 (6H, m), 3.05 (4H, br s), 3.26 (1H, br s), 3.36 (1H, br s), 4.09 (1H, br s), 4.34 (1H, br s), 6.88 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.88 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 2.1, 8.2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 5.2 Hz), 10.6 (1H, s), 11.1 (1H, br s) ppm.
¹³C-NMR (DMSO-d₆, TMS, 101 MHz): 180.4, 141.6, 134.4, 131.6, 128.3, 127.7, 125.9, 125.3, 125.2, 123.5, 110.7, 54.6, 53.8, 50.0, 49.1, 36.4, 30.2, 23.6, 21.7, 21.4, 85 ppm.
Elementaranalyse für die Formel C₂₁H₂₆Cl₂NO₂S (425,42):
Berechnet: C 59,29, H 6,16, Cl 16,67, N 6,58%.
Gefunden: C 58,83, H 6,17, Cl 16,26, N 6,43%.
Beispiel 27
5-Brom-3-[4-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-butyl]-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren "D" durch Anwendung des Prozessierungsverfahrens 1 ausgehend von 5-Brom-3-(4-chlorbutyl)-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und 6,7-Dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin hergestellt.
Schmp.: 149–151°C (Hexan-Ethylacetat).
IR (KBr): 3444, 3110, 1720 (C=O) cm^–1.
¹H-NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz): 0.62 (3H, t, J = 7.4 Hz), 098-0.86 (1H, m), 1.18-1.04 (1H, m), 1.52-1.45 (2H, m), 1.80-0.71 (2H, m), 1.97-1.88 (2H, m), 2.41 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.71 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.83 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.47 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.68 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.04 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.22 (1H, 2.0 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 2.0, 8.2 Hz), 9.34 (1H, s) ppm.
¹³C-NMR (CDCl₃, TMS, 101 MHz): 182.3, 140.6, 134.9, 133.7, 133.3, 130.5, 126.1, 125.2, 122.6, 115.0, 111.1, 57.3, 54.6, 52.9, 50.7, 37.5, 37.5, 31.0, 25.3, 22.2, 8.5 ppm.
Elementaranalyse für die Formel C₂₁H₂₅BrN₂OS (433,41):
Berechnet: C 58,20, H 5,81, Br. 18,44, N 6,46, S 7,40%.
Gefunden: C 58,59, H 5,92, Br. 18,01, N 6,31, S 7,16%.
Beispiel 28
3-[4-(6,7-Dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-butyl]-1,3-isobutyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren "D" durch Anwendung des Prozessierungsverfahrens 1 ausgehend von 3-(4-Chlorbutyl)-3-isobutyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und 6,7-Dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin hergestellt.
Schmp.: 114–116°C (Hexan-Ethylacetat).
IR (KBr): 3201, 1718 (C=O) cm^–1.
¹H-NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz): 0.60 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.72 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.90-0.86 (1H, m), 1.16-1.04 (1H, m), 1.38-1.25 (1H, m), 1.48-1.40 (2H, m), 1.80-1.68 (2H, m), 1.94-1.88 (2H, m), 2.37 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.68 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.81 (2H, t, J = = 5.5 Hz), 3.45 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.7 Hz), 1.02 (1H, dt, J = 0.9, 7.5 Hz) 7.03 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.10 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.18 (1H, dt, J = 1.2, 7.7 Hz), 9.06 (1H, s) ppm.
¹³C-NMR (CDCl₃, TMS, 101 MHz): 183.2, 141.2, 133.7, 133.3, 132.9, 127.5, 125.2, 123.3, 122.5, 122.2, 109.6, 57.4, 53.1, 53.0, 50.0, 46.3, 40.0, 27.4, 25.3, 24.2, 23.1, 21.7, 21.7 ppm.
Elementaranalyse für die Formel C₂₃H₃₀N₂OS (382,57):
Berechnet: C 72,21, H 7,90, N 7,32, S 8,38%.
Gefunden: C 71,17, H 8,18, N 7,07, S 8,21%.
Beispiel 29
3-[4-(6,7-Dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-butyl]-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on-monohydrochlorid
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren "D" durch Anwendung des Prozessierungsverfahrens 2 ausgehend von 3-(4-Chlorbutyl)-3-isobutyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und 6,7-Dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin hergestellt.
Schmp.: 143–144°C.
IR (KBr): 3427, 1706 (C=O) cm^–1.
¹H-NMR (DMSO-d₆, TMS, 400 MHz): 11.2 (1H, br s), 10.5 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.21 (1H, dt, J = 1.2, 7.6 Hz), 7.03 (1H, dt, J = 1.0, 7.5 Hz), 6.91 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.37 (1H, br s), 4.11 (1H, br s), 3.63 (1H, br s), 3.25 (1H, br s), 3.20 (1H, br s), 3.07 (3H, br s), 1.83-1.72 (6H, m), 1.01 (1H, br s), 0.85 (1H, br s), 0.54 (3H, t, J = 7.4 Hz) ppm.
¹³C-NMR (DMSO-d₆, TMS, 50 MHz): 180.7, 142.7, 132.1, 131.5, 128.2, 127.7, 125.3, 123.2, 121.6, 109.3, 54.6, 53.1, 49.9, 49.0, 36.5, 30.3, 23.6, 21.7, 21.4, 8.5 ppm.
Elementaranalyse für die Formel C₂₁H₂₇ClN₂OS (390,98):
Berechnet: C 64,51, H 6,96, Cl 9,07, N 7,16, S 8,20%.
Gefunden: C 64,44, H 7,00 Cl 8,87, N 7,07, S 8,04%.
Beispiel 30
3-[4-(6,7-Dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-butyl-3-ethyl-5-methyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren "D" durch Anwendung des Prozessierungsverfahrens 1 ausgehend von 3-(4-Chlorbutyl)-3-ethyl-5-methyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und 6,7-Dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin hergestellt.
Schmp.: 138–140°C (Hexan-Ethylacetat).
IR (KBr): 3239, 1710 (C=O), 1493 cm^–1.
¹H-NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz): 7.90 (1H, br s), 7.02 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.97 (1H, m), 6.90 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.66 (1H, d, J = 5.1 Hz), 3.44 (2H, s), 2.81 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.68 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.38 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.32 (3H, s), 1.88 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.45 (2H, m), 1.10 (1H, m), 0,91 (1H, m), 0.61 (3H, t, J = 7.4 Hz) ppm.
¹³C-NMR (CDCl₃, TMS, 101 MHz): 182.31, 138.77, 133.79, 133.33, 132.64, 131.77, 127.88, 125.19, 123.78, 122.54, 109.08, 57.50, 54.18, 53.01, 50.79, 37.67, 31.10, 27.50, 25.35, 22.33, 21.21, 8.56 ppm.
Elementaranalyse für die Formel C₂₂H₂₈N₂OS (368,55):
Berechnet: C 71,70, H 7,66, N 7,60, S 8,70%.
Gefunden: C 71,19, H 7,61, N 7,42, S 8,55%.
Beispiel 31
3-[4-(6,7-Dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-butyl]-3-ethyl-6-fluor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on-monooxalat
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren "D" durch Anwendung des Prozessierungsverfahrens 1 ausgehend von 3-(4-Chlorbutyl)-3-ethyl-6-fluor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und 6,7-Dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin hergestellt.
Schmp.: 167–168°C.
IR (KBr): 1707 (C=O), 1140 cm^–1.
¹H-NMR (DMSO-d₆, TMS, 400 MHz): 0.50 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.85-0.78 (1H, m), 0.99-0.85 (1H, m), 1.57-1.50 (2H, m), 1.79-1.67 (2H, m), 2.86 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.97 (2H, s), 3.2 (2H, s), 3.99 (2H, s), 5.0-4.2 (2H, br s), 6.66 (1H, dd, J = 2.3, 9.3 Hz), 6.78 (1H, dt, J = 2.3, 7.8 Hz), 6.84 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.2 (1H, dd, J = 5.7, 8.1 Hz), 7.40 (1H, d, J = 5.2 Hz), 10.5 (1H, s) ppm.
¹³C-NMR (DMSO-d₆, TMS, 50 MHz): 8.3, 21.4, 22.5, 24.5, 30.2, 36.5, 49.4, 50.8, 52.8, 55.1, 97.5 (d, J = 27.1 Hz), 107.5 (d, J = 22.5 Hz), 124.34 (d, J = 10.7 Hz), 124.6, 125.3, 127.8, 129.8, 131.8, 144.0 (d, J = 12.2 Hz), 161.9 (d, J = 240.7 Hz), 163.9, 181.0 ppm.
Elementaranalyse für die Formel C₂₃H₂₇FN₂O₅S (462,54):
Berechnet: C 59,73, H 5,88, N 6,06, S 6,93%.
Gefunden: C 59,80, H 5,90, N 6,01, S 6,83%.
Beispiel 32
3-[4-(6,7-Dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-butyl]-3-ethyl-5-fluor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on-monohydrochlorid
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren "D" ausgehend von 3-(4-Chlorbutyl)-3-ethyl-5-fluor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und 6,7-Dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin hergestellt. Das Produkt wird aus der Reaktionsmischung durch Anwendung des Prozessierungsverfahrens 2 isoliert.
Schmp.: 119–121°C;
IR (KBr): 3441, 1712 (C=O), 1184 cm^–1.
¹H-NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz): 0.60 (1H, t, J = 7.4 Hz), 1.00-0.86 (1H, m), 1.16-1.04 (1H, m), 1.95-1.66 (6H, m), 3.20-2.94 (2H, m), 3.22 (2H, br s), 3.50 (2H, br s), 4.33 (2H, br s), 6.78 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 2.5, 8.1 Hz), 6.87 (1H, dt, J = 2.5, 9.1 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 4.5, 8.5 Hz), 7.21 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.74 (1H, s) ppm.
¹³C-NMR (CDCl₃, TMS, 101 MHz): 8.4, 21.1, 21.6, 24.0, 30.9, 36.6, 492, 50.3, 54.2, 54.3 (d, J = 1.9 Hz), 110.5 (d, J = 24.4 Hz), 110.7 (d, J = 8.0 Hz), 114.1 (d, J = 23.7 Hz), 124.7, 125.4, 126.3, 131.0, 133.5 (d, J = 7.6 Hz), 137.7, 159.0 (d, J = 239.9 Hz), 181.7 ppm.
Elementaranalyse für die Formel C₂₁H₂₆ClFN₂OS (408,97):
Berechnet: C 61,68, H 6,41, Cl 8,67, N 6,85, S 7,84%.
Gefunden: C 60,75, H 6,43, Cl 8,02, N 6,73, S 7,77%.
Beispiel 33
7-Chlor-3-[4-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]-pyridin-5-yl)-butyl]-3-ethyl-5-fluor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren "D" ausgehend von 7-Chlor-3-(4-chlorbutyl)-3-ethyl-5-fluor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und 6,7-Dihydro-4H-thieno[3,2-c]-pyridin hergestellt. Das Produkt wird aus der Reaktionsmischung durch Anwendung des Prozessierungsverfahrens 1 isoliert.
Schmp.: 194–196°C (Ethanol).
IR (KBr): 1726 (C=O) cm^–1.
¹H-NMR (DMSO-d₆, TMS, 400 MHz): 0.51 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.90-0.70 (1H, m), 1.08-0.90 (1H, m), 1.39-1.32 (2H, m), 1.82-1.70 (4H, m), 2.59 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.71 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.34 (2H, m), 6.74 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.25-7.22 (3H, m), 10.84 (1H, s) ppm.
¹³C-NMR (DMSO-d₆, TMS, 101 MHz): 8.5, 22.0, 25.1, 26.9, 30.5, 37.0, 50.5, 52.6, 55.2 (d, J = 1.9 Hz), 56.8, 110.4 (d, J = 24.0 Hz), 113.4 (d, J = 11.1 Hz), 114.6 (d, J = 26.7 Hz), 123.0, 125.6, 132.9, 134.3, 135.8 (d, J = 8.8 Hz), 136.8 (d, J = 2.3 Hz), 158.0 (d, J = 240.3 Hz), 180.7 ppm.
Elementaranalyse für die Formel C₂₁H₂₄ClFN₂OS (406,95):
Berechnet: C 61,98, H 5,94, Cl 8,71, N 6,88, S 7,88%.
Gefunden: C 61,66, H 5,92, Cl 8,52, N 6,84, S 7,86%.
Beispiel 34
3-[4-(2-Chlor-6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]-pyridin-5-yl)-butyl]-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren "D" ausgehend von 3-(4-Chlorbutyl)-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und 2-Chlor-6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin hergestellt. Das Produkt wird aus der Reaktionsmischung durch Anwendung des Prozessierungsverfahrens 1 isoliert.
Schmp.: 117–119°C (Hexan-Ethylacetat).
IR (KBr): 3299, 1705 (C=O), 769 cm^–1.
¹H-NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz): 0.62 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0,95-0.89 (1H, m), 1.18-1.08 (1H, m), 1.51-1.39 (2H, m), 1.84-1.74 (2H, m), 1.97-1.87 (2H, m), 2.36 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.70-2.64 (4H, m), 3.34 (2H, s), 6.49 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.06 (1H, dt, J = 1.0, 7.5 Hz), 7.10 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.20 (1H, dt, J = 1.3, 7.6 Hz), 8.81 (1H, br s) ppm.
¹³C-NMR (CDCl₃, TMS, 101 MHz): 182.6, 141.4, 133.1, 132.5, 132.1, 127.6, 127.0, 1242, 123.0, 122.3, 109.5, 57.3, 54.2, 52.5, 50.4, 37.5, 31.0, 27.3, 25.1, 22.2, 8.5 ppm.
Elementaranalyse für die Formel C₂₁H₂₅ClN₂OS (388,96):
Berechnet: C 64,85, H 6,48, Cl 9,11, N 7,20, S 8,24%.
Gefunden: C 65,14, H 6,33, Cl 9,00, N 7,01, S 8,01%.
Beispiel 35
5-Chlor-3-[4-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]-pyridin-5-yl)-butyl]-3-ethyl-6-fluor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren "D" ausgehend von 5-Chlor-3-(4-chlorbutyl)-3-ethyl-6-fluor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und 6,7-Dihydro-4H-thieno[3,2-c]-pyridin hergestellt. Das Produkt wird aus der Reaktionsmischung durch Anwendung des Prozessierungsverfahrens 1 isoliert.
Schmp.: 155–157°C (Ethanol).
IR (KBr): 3112, 1722 (C=O), 1160, 727 cm^–1.
¹H-NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz): 0.63 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.96-0.90 (1H, m), 1.18-1.05 (1H, m), 1.55-1.43 (2H, m), 1.80-1.70 (2H, m), 1.96-1.86 (2H, m), 2.42 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.72 (2H, t, J = 52 Hz), 2.83 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.48 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.69 (1H, J = 5.1 Hz), 7.05 (1H, J = 5.1 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.88 (1H, s) ppm.
¹³C-NMR (CDCl₃, TMS, 101 MHz): 8.5, 22.2, 25.3, 27.4, 31.1, 37.6, 50.8, 53.0, 542, 57.3, 99.2 (d, J = 26.7 Hz), 114.1 (d, J = 18.7 Hz), 122.7, 124.8, 125.2, 129.0 (d, J = 3.8 Hz), 133.3, 133.7, 141.0 (d, J = 10.7 Hz), 157.5 (d, J = 247.2 Hz), 182.1 ppm.
Elementaranalyse für die Formel C₂₁H₂₄ClFN₂OS (406,95):
Berechnet: C 61,98, H 5,94, Cl 8,71, N 6,88, S 7,88%.
Gefunden: C 60,52, H 5,65, Cl 9,17, N 6,57, S 7,68%.
Beispiel 36
3-[5-(6,7-Dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-pentyl]-3-ethyl-1,3-dhydro-2H-indol-2-on-monooxalat
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren "D" ausgehend von 3-(5-Brompentyl)-3-ethyl-1,3-dhydro-2H-indol-2-on und 6,7-Dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin hergestellt. Das Produkt wird aus der Reaktionsmischung durch Anwendung des Prozessierungsverfahrens 3 isoliert.
Schmp.: 193–195°C.
IR (KBr): 3200-3100, 1763, 1710 cm^–1.
¹H-NMR (DMSO-d₆, TMS, 400 MHz): 0.50 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.83-0.78 (1H, m), 1.00-0.95 (1H, m), 120-1.12 (2H, m), 1.69-1.52 (4H, m), 2.95 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.03 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.36 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.14 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.86 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.98 (1H, dt, J = 0.9, 7.5 Hz), 7.16 (1H, dt, J = 1.2, 7.7 Hz), 7.19 (1H, d, J = 7.3 Hz), 9.4-8.4 (2H, br s), 10.37 (1H, s) ppm.
¹³C-NMR (DMSO-d₆, TMS, 101 MHz): 180.9, 164.4, 142.7, 132.4, 131.7, 129.2, 127.7, 125.4, 125.0, 123.1, 121.6, 109.3, 55.0, 512, 50.5, 49.3, 36.9, 30.5, 26.3, 23.8, 23.8, 22.2, 8.6 ppm.
Elementaranalyse für die Formel C₂₄H₃₀N₂O₅S (458,58):
Berechnet: C 62,86, H 6,59, N 6,11, S 6,99%.
Gefunden: C 62,43, H 6,58, N 6,10, S 6,83%.
Beispiel 37
3-[5-(2-Chlor-6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]-pyridin-5-yl)-pentyl]-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on-monohydrochlorid
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren "D" ausgehend von 3-(5-Brompentyl)-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und 2-Chlor-6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin hergestellt. Das Produkt wird durch Anwendung des Prozessierungsverfahrens 2 isoliert.
Schmp.: 96–98°C.
IR (KBr): 3426, 2549, 1708 (C=O) cm^–1.
¹H-NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz): 0.61 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.96-0.86 (1H, m), 1.10-1.04 (1H, m), 1.29-1.20 (2H, m), 1.90-1.70 (6H, m), 3.10 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.6-3.2 (4H, br s), 4.5-3.8 (2H, br s), 6.62 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.03 (1H, dt, J = 0.9, 7.4 Hz), 7.09 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.19 (1H, dt, J = 1.4, 7.5 Hz), 8.94 (1H, s) ppm.
¹³C-NMR (CDCl₃, TMS, 101 MHz): 182.2, 141.4, 132.2, 130.3, 129.9, 127.7, 125.8, 123.7, 122.9, 122.4, 109.8, 54.9, 54.0, 49.8, 49.0, 37.0, 31.1, 26.6, 23.7, 23.6, 21.2, 8.5 ppm.
Elementaranalyse für die Formel C₂₂H₂₈Cl₂N₂OS (439,45):
Berechnet: C 60,13, H 6,42, Cl 16,14, N 6,37, S 7,30%.
Gefunden: C 59,59, H 6,35, Cl 15,82, N 6,23, S 7,05%.
Beispiel 38
3-[4-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-butyl]-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on-monohydrochlorid
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren "D" ausgehend von 3-(4-Chlorbutyl)-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und 3,4-Dihydro-1H-isochinolin hergestellt. Das Produkt wird aus der Reaktionsmischung durch Anwendung des Prozessierungsverfahrens 2 isoliert.
Schmp.: 113–115°C.
IR (KBr): 3420, 2875, 1709 (C=O) cm^–1.
¹H-NMR (DMSO-d₆, TMS, 400 MHz): 0.47 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.83-0.80 (1H, m), 1.00-0.95 (1H, m), 1.76-1.65 (6H, m), 2.98-2.89 (3H, m), 3.18-3.15 (2H, m), 3.54 (1H, br s), 4.10 (1H, m), 4.15 (1H, d, J = 4.7 Hz), 6.83 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.96 (1H, dt, J = 0.9, 7.5 Hz), 7.24-7.12 (6H, m), 10.4 (1H, s), 11.1 (1H, br s) ppm.
¹³C-NMR (DMSO-d₆, TMS, 101 MHz): 8.6, 21.5, 23.5, 24.9, 30.4, 36.6, 48.7, 51.5, 53.2, 54.9, 109.4, 121.7, 123.2, 126.7, 126.7, 127.7, 127.8, 128.6, 128.7, 131.6, 132.1, 142.7, 180.8 ppm.
Elementaranalyse für die Formel C₂₃H₂₉ClN₂O (384,95):
Berechnet: C 71,76, H 7,59, Cl 9,21, N 7,28%.
Gefunden: C 69,76, H 7,78, Cl 8,75, N 6,99%.
Beispiel 39
3-Ethyl-3-{4-[4-(4-fluorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]-butyl}-1,3-dihydro-2H-indol-2-on-monohydrochlorid
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren "D" ausgehend von 3-(4-Chlorbutyl)-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und 4-(4-Fluor-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin hergestellt. Das Produkt wird aus der Reaktionsmischung durch Anwendung des Prozessierungsverfahrens 2 isoliert.
Schmp.: 108–111°C.
IR (KBr): 3426, 1705 (C=O) cm^–1.
¹H-NMR (DMSO-d₆, TMS, 400 MHz): 0.51 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.78-0.88 (1H, m), 0.94-1.02 (1H, m), 1.64-1.83 (6H, m), 2.86-3.80 (6H, m), 2.98 (2H, t, J = 8.1 Hz), 6.12 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.00 (1H, dt, J = 0.9, 7.5 Hz), 7.15-7.23 (4H, m), 7.52 (2H, m), 10.45 (1H, s), 10.9 (1H, br s) ppm.
¹³C-NMR (DMSO-d₆, TMS, 400 MHz): 8.6, 21.5, 23.6, 23.8, 30.4, 36.6, 48.0, 49.4, 53.2, 54.6, 109.3, 115.5 (d, J = 21.4 Hz), 116.5, 121.7, 123.2, 127.0 (d, J = 8.0 Hz), 127.8, 132.1, 133.3, 134.9 (d, J = 3.1 Hz), 142.7, 162.0 (d, J = 244.9 Hz), 180.8 ppm.
Elementaranalyse für die Formel C₂₅H₃₀ClFN₂O (428,98):
Berechnet: C 70,00, H 7,05, Cl 8,26, N 6,53%.
Gefunden: C 66,90, H 6,60, Cl 7,67, N 6,22%.
Beispiel 40
3-{4-[4-(4-Chlorphenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]-butyl}-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren "D" ausgehend von 3-(4-Chlorbutyl)-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und 4-(4-Chlorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin hergestellt. Das Produkt wird aus der Reaktionsmischung durch Anwendung des Prozessierungsverfahrens 1 isoliert.
Schmp.: 142–145°C (Hexan-Ethylacetat).
IR (KBr): 3181, 1715, 1701 (C=O) cm^–1.
¹H-NMR (DMSO-d₆, TMS, 400 MHz): 0.61 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.96-0.84 (1H, m), 1.17-1.04 (1H, m), 1.46-1.35 (2H, m), 1.95-1.73 (4H, m), 2.29 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.45 (2H, m), 2.58 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.03 (2H, q, J = 2.8 Hz), 5.99 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.02 (1H, dt, J = 1.0, 7.5 Hz), 7.10 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.17 (1H, dt, J = 1.4, 7.6 Hz), 7.27-7.21 (4H, m), 8.63 (1H, s) ppm.
¹³C-NMR (DMSO-d₆, TMS, 101 MHz): 8.6, 22.1, 26.9, 27.4, 30.5, 37.2, 49.9, 52.8, 53.3, 57.5, 109.2, 121.6, 123.1, 123.1, 126.4, 127.6, 128.4, 131.5, 132.4, 132.9, 139.1, 142.7, 181.0 ppm.
Elementaranalyse für die Formel C₂₅H₂₉ClN₂O (408,98):
Berechnet: C 73,42, H 7,15, Cl 8,67, N 6,85%.
Gefunden: C 71,98, H 7,07, Cl 8,41, N 7,09%.
Beispiel 41
3-{4-[4-(3-Chlorphenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-yl]-butyl}-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on-monohydrochlorid
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren "D" ausgehend von 3-(4-Chlorbutyl)-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und 4-(3-Chlorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin hergestellt.
Das Produkt wird aus der Reaktionsmischung durch Anwendung des Prozessierungsverfahrens 2 isoliert.
Schmp.: 82–85°C.
IR (KBr): 3421, 3168, 1706 (C=O) cm^–1.
¹H-NMR (DMSO-d₆, TMS, 200 MHz): 0.51 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.03-0.83 (2H, m), 1.95-1.60 (6H, m), 4.0-2.76 (8H, m), 6.25 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.00 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.52-7.15 (6H, m), 10.47 (1H, s), 10.92 (1H, br s) ppm.
¹³C-NMR (DMSO-d₆, TMS, 50.3 MHz): 8.62, 21.5, 23.6, 30.4, 36.7, 47.9, 49.4, 53.2, 54.6, 109.4, 118.2, 121.7, 123.2, 123.7, 124.9, 127.8, 127.9, 130.6, 132.2, 133.1, 133.7, 140.7, 142.7, 180.8 ppm.
Elementaranalyse für die Formel C₂₅H₃₀Cl₂N₂O (445,44):
Berechnet: C 67,41, H 6,79, Cl 15,92, N 6,29%.
Gefunden: C 65,14, H 6,64, Cl 15,26, N 6,02%.
Beispiel 42
3-[6-(2-Chlor-6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-hexyl]-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on-monohydrochlorid
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren "D" ausgehend von 3-(6-Bromhexyl)-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und 2-chlor-6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin hergestellt. Das Produkt wird aus der Reaktionsmischung gemäß dem Prozessierungsverfahren 2 isoliert.
Schmp.: 82–85°C.
IR (KBr): 3169, 2560, 1708 (C=O), 752 (C-Cl) cm^–1.
¹H-NMR (DMSO-d₆, TMS, 200 MHz): 0.49 (3H, J = 7.3 Hz), 0.95-0.78 (2H, m), 1.24-1.15 (4H, m), 1.74-1.65 (6H, m), 3.05 (4H, t, J = 7.3 Hz), 3.38 (2H, m), 4.14 (2H, m), 6.85 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.94 (1H, s), 7.01 (1H, dt, J = 1.1, 8.4 Hz), 7.21-7.12 (3H, m), 10.42 (1H, s), 11.3 (1H, sz) ppm.
¹³C-NMR (DMSO-d₆, TMS, 50.3 MHz): 8.4, 1.7, 23.3, 23.7, 25.9, 28.7, 30.3, 36.9, 48.6, 49.3, 53.1, 54.7, 109.1, 121.4, 122.9, 124.8, 127.0, 127.5, 128.1, 131.0, 132.2, 142.5, 180.8 ppm.
Elementaranalyse für die Formel C₂₃H₃₀Cl₂N₂OS (453,48)
Berechnet: C 60,92, H 6,67, Cl 15,64, N 6,18, S 7,07%.
Gemessen: C 60,48, H 6,85, Cl 15,08, N 6,20, S 6,84%.
Beispiel 43
3-{4-[4-(3-Chlorphenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]-butyl}-3-ethyl-5-fluor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren "D" ausgehend von 3-(4-Chlorbutyl)-3-ethyl-5-fluor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und 4-(3-Chlorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin hergestellt. Das Produkt wird durch das Prozessierungsverfahren 1 isoliert.
Schmp.: 112–114°C.
IR (KBr): 3161, 1706 (C=O), 817 cm^–1.
¹H-NMR (DMSO-d₆, TMS, 500 MHz): 0.50 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.81-0.77 (1H, m), 0.98-0.94 (1H, m), 1.38-128 (2H, m), 1.80-1.68 (4H, m), 2.23 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.38 (2H, d, J = 1.6 Hz), 2.52-2.48 (2H, m), 2.96 (2H, t, J = 2.6 Hz), 6.19 (1H, kv, J = 1.8 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 4.5, 8.2 Hz), 6.98 (1H, ddd, J = 2.7, 8.5, 9.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 2.7, 8.5 Hz), 7.28 (1H, td, J = 1.8, 7.4 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.37 (1H, td, J = 1.6, 7.9 Hz), 7.42 (1H, t, J = 1.6 Hz), 10.35 (1H, s) ppm.
¹³C-NMR (DMSO-d₆, TMS, 125.6 MHz): 8.5, 22.0, 26.8, 27.3, 30.4, 37.0, 49.8, 52.8, 54.1, 57.4, 109.8 (d, J = 7.8 Hz), 111.2 (d, J = 24.4 Hz), 113.8 (d, J = 23.4 Hz), 123.3, 123.9, 124.5, 126.8, 130.3, 132.9, 133.5, 134.5 (d, J = 7.8 Hz), 138.8, 142.5, 158.3 (d, J = 236.3 Hz), 180.9 ppm.
Elementaranalyse für die Formel C₂₅H₂₈ClFN₂O (426,97)
Berechnet: C 70,33, H 6,61, Cl 8,30, N 6,56%.
Gemessen: C 70,74, H 6,44, Cl 8,37, N 6,68%.
Beispiel 44
3-{4-[4-(4-Chlorphenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-yl]-butyl}-3-ethyl-5-fluor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren "D" ausgehend von 3-(4-Chlorbutyl)-3-ethyl-5-fluor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und 4-(4-Chlorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin hergestellt. Das Produkt wird unter Verwendung des Prozessierungsverfahrens 1 isoliert.
Schmp.: 146–148°C.
IR (KBr): 3289, 1717 (C=O), 1689, 818 cm^–1.
¹H-NMR (DMSO-d₆, TMS, 500 MHz): 0.50 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.83-0.77 (1H, m), 0.99-0.93 (1H, m), 1.40-1.31 (2H, m), 1.81-1.68 (4H, m), 2.28 (2Hm sz), 2.40 (2H, sz), 2.56 (2H, sz), 3.02 (2H, sz), 6.14 (1H, kv, J = 1.9 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 4.5, 8.4 Hz), 6.98 (1H, ddd, J = 2.7, 8.4, 9.7 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 2.8, 8.4 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz), 10.38 (1H, s) ppm.
¹³C-NMR (DMSO-d₆, TMS, 125.6 MHz): 8.5, 22.0, 26.5, 27.1, 30.4, 37.0, 49.7, 52.5, 54.1 (d, J = 2.0 Hz), 57.2, 109.8 (d, J = 7.8 Hz), 111.1 (d, J = 23.9 Hz), 113.8 (d, J = 23.0 Hz), 122.6, 126.4, 128.4, 131.6, 132.9, 134.5 (d, J = 7.8 Hz), 138.8 (d, J = 1.5 Hz), 138.9, 158.3 (d, J = 236.3 Hz), 180.8 ppm.
Elementaranalyse für die Formel C₂₅H₂₈ClFN₂O (426,97)
Berechnet: C 70,33, H 6,61, Cl 8,30, N 6,56%.
Gemessen: C 69,03, H 6,95, Cl 8,66, N 6,28%.
Beispiel 45
3-{4-[4-(3-Chlorphenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]-butyl}-3-ethyl-6-fluor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on-monohydrochlorid
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren "D" unter Verwendung von 3-(4-Chlorbutyl)-3-ethyl-6-fluor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und 4-(3-Chlorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin als Ausgangsverbindung hergestellt. Das Produkt wird gemäß dem Herstellungsverfahren 2 isoliert.
Schmp.: 101–104°C.
IR (KBr): 3158, 2877, 1715 (C=O) cm^–1.
¹H-NMR (DMSO-d₆, TMS, 500 MHz): 0.51 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.97-0.80 (2H, m), 1.81-1.63 (6H, m), 3.73-2.51 (8H, m), 6.20 (1H, s), 6.82-6.67 (2H, m), 7.50-7.20 (5H, m), 8.8 (1H, sz), 10.6 (1H, s) ppm.
Elementaranalyse für die Formel C₂₅H₂₉Cl₂FN₂O (463,43)
Berechnet: C 64,80, H 6,31, Cl 15,30, N 6,04%.
Gemessen: C 64,74, H 6,51, Cl 14,55, N 6,26%.

Claims

3,3-Disubstituierte Indol-2-on-Derivate der allgemeinen Formel (I)
worin R¹ und R² unabhängig Wasserstoff Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en) oder Sulfamoyl bedeuten; R³ Wasserstoff oder gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en) bedeuten; R⁴ für Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en) steht; R⁵ Wasserstoff ist und R⁶ Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls 1 bis 3 Substituent(en) trägt, die aus Halogen und Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en), 1 bis 3 Halogensubstituent(en) tragend, gewählt wird, oder R⁵ und R⁶ zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen des Tetrahydropyridinrings eine Phenylgruppe oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein Schwefelatom als Heteroatom enthält, bilden können, welcher gegebenenfalls einen Halogensubstituenten tragen kann; m 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist, und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
3,3-Disubstituierte Indol-2-on-Derivate der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R¹, R² und R³ unabhängig Wasserstoff, Halogen oder gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, R⁴ Ethyl ist, R⁵ Wasserstoff bedeutet und R⁶ für Phenyl steht, das gegebenenfalls ein Halogen oder einen Trifluormethylsubstituenten trägt, oder R⁵ und R⁶ zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen von dem Tetrahydropyridinring Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, welcher ein Schwefelatom als Heteroatom enthält, welcher gegebenenfalls ein Halogenatom trägt, m 3, 4 oder 5 ist, und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
Die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1: 3-Ethyl-3-{4-[4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]-butyl}-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, 3-[4-(6,7-Dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-butyl]-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, 3-[5-(6,7-Dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-pentyl]-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, 3-[5-(2-Chlor-6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-pentyl]-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, 3-{4-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-butyl]-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, 3-Ethyl-3-{4-[4-(4-fluorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]-butyl}-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, 3-Ethyl-3-{4-[4-(4-fluorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]-butyl}-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, 3-{4-[4-(4-Chlorphenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]-butyl}-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, 3-{4-[4-(3-Chlorphenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]-butyl}-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
3-[5-(6,7-Dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-pentyl]-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on gemäß Anspruch 1 und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
3-Ethyl-3-{4-[4-(4-fluorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]butyl}-1,3-dihydro-2H-indol-2-on gemäß Anspruch 1 und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend als aktiven Bestandteil mindestens eine der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon in Vermischung mit einem oder mehreren herkömmlichen Träger(n) oder Hilfsstoff(en).
Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 6, die zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen des zentralen Nervensystems, insbesondere Depression, Angst, Schizophrenie, Stimmungsstörungen, Manie, mentalem Verfall, Schlaganfall, Zelltod in bestimmten Bereichen des zentralen Nervensystems, Stresserkrankung, gastrointestinalen Erkrankungen oder kardiovaskulären Erkrankungen brauchbar sind.
Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 6 oder 7, umfassend als aktiven Bestandteil 3-[5-(6,7-Dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-pentyl]-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on oder 3-Ethyl-3-{4-[4-(4-fluorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]-butyl}-1,3-dihydro-2H-indol-2-on oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon in Vermischung mit einem oder mehreren herkömmlichen Trägern) oder Hilfsstoff(en).
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R¹ und R² unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en) oder Sulfamoyl bedeuten; R³ Wasserstoff oder gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en) bedeuten; R⁴ für Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en) steht; R⁵ Wasserstoff ist und R⁶ Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls 1 bis 3 Substituent(en) trägt, die aus Halogen und Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en), 1 bis 3 Halogensubstituent(en) tragend, gewählt wird, oder R⁵ und R⁶ zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen des Tetrahydropyridinrings eine Phenylgruppe oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein Schwefelatom als Heteroatom enthält, bilden können, welcher gegebenenfalls einen Halogensubstituenten tragen kann; m 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist, welches folgendes umfasst: (a) die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II),
worin R¹–R⁴ wie oben angegeben sind und L eine Abgangsgruppe, vorzugsweise Chlor oder Brom, ist, m 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist, mit einem Piperidinderivat der allgemeinen Formel (III)
worin R⁵ und R⁶ wie oben angegeben sind, oder (b) die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
worin R¹, R², R³ und R⁴ wie oben angegeben sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) L-(CH₂)_m-L' (V)worin m 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist, L und L' eine Abgangsgruppe, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeuten, in Gegenwart einer starken Base, gegebenenfalls das Halogenieren der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin R² Wasserstoff ist, und das Umsetzen der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin L eine Abgangsgruppe, vorzugsweise Chlor oder Brom, ist, R² Wasserstoff oder Halogen ist und m 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist, mit einem Pyridinderivat der allgemeinen Formel (III), worin R⁵ und R⁶ wie oben angegeben sind, in Gegenwart eines Säurebindungsmittels, oder (c) das Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV), worin R¹, R², R³ und R⁴ wie oben angegeben sind, mit einem Pyridinderivat der allgemeinen Formel (VI)
worin L Sulfonyloxy oder Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, ist; R⁵ und R⁶ wie oben angegeben sind; m 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist, in Gegenwart einer starken Base und gegebenenfalls das Halogenieren des so erhaltenen Produktes, wobei R² Wasserstoff ist, oder das Freisetzen der freien Base aus einem Salz davon oder das Umwandeln desselben in ein pharmazeutisch annehmbares, organisches oder anorganisches Säureadditionssalz davon.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem beliebigen der Ansprüche 1–5 zur Verwendung als ein Medikament.
Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die für die Behandlung oder Prophylaxe von Störungen des zentralen Nervensystems, insbesondere Depression, Angst, Schizophrenie, Stimmungsstörungen, Manie, mentalem Verfall, Schlaganfall, Zelltod in bestimmten Bereichen des zentralen Nervensystems, Stresserkrankung, gastrointestinalen Erkrankungen oder kardiovaskulären Erkrankungen, brauchbar sind, welches das Vermischen von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder pharmazeutisch annehmbaren Säure additionssalzen davon mit einem pharmazeutischen Träger und gegebenenfalls einem anderen Hilfsmitteln und das Überführen der Mischung zu einer galenischen Form umfasst.
Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares, organisches oder anorganisches Säureadditionssalz davon enthält, bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen des zentralen Nervensystems, insbesondere Depression, Angst, Schizophrenie, Stimmungsstörung, Manie, mentalem Verfall, Herzschlag, Zelltod in bestimmten Bereichen des zentralen Nervensystems, Stresserkrankung, gastrointestinalen Erkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen.
Verfahren gemäß den Varianten (a)–(c) vom Anspruch 9, welches die Durchführung der Reaktion in einem apolaren, dipolar aprotischen oder polar-protischen Lösungsmittel, wie einem aliphatischen Kohlenwasserstoff oder halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff oder in einem Lösungsmittel vom aromatischem Kohlenwasserstoff-, Ether-, Ester-, Nitril- oder Keton-Typ oder in einem gerad- oder verzweigtkettigen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder in Mischungen von solchen Lösungsmitteln umfasst.
Verfahren gemäß mindestens einem der Varianten (a)–(c) von Anspruch 9, welches die Durchführung der Reaktion in der Schmelze umfasst.