CZ2006772A3 - Deriváty indol-2-onu pro lécení poruch centrálního nervového systému, gastrointestinálního a kardiovaskulárního systému - Google Patents
Deriváty indol-2-onu pro lécení poruch centrálního nervového systému, gastrointestinálního a kardiovaskulárního systému Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2006772A3 CZ2006772A3 CZ20060772A CZ2006772A CZ2006772A3 CZ 2006772 A3 CZ2006772 A3 CZ 2006772A3 CZ 20060772 A CZ20060772 A CZ 20060772A CZ 2006772 A CZ2006772 A CZ 2006772A CZ 2006772 A3 CZ2006772 A3 CZ 2006772A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dihydro
- indol
- formula
- ethyl
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 11
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 title claims description 10
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 title claims description 4
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 title claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 title description 7
- 150000005625 indol-2-ones Chemical class 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 118
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 36
- -1 3,3-disubstituted indol-2-one Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 7
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 88
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 56
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 8
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 claims description 2
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- RMOZCWNCXKCYBI-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-3-[4-[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]butyl]-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C1(CC)CCCCN(CC=1)CCC=1C1=CC=C(F)C=C1 RMOZCWNCXKCYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 claims 3
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- REUFZKACGIXUOM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)butyl]-3-ethyl-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C1(CC)CCCCN1CC2=CC=CC=C2CC1 REUFZKACGIXUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NZDADWGKVDCPDB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(3-chlorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]butyl]-3-ethyl-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C1(CC)CCCCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(Cl)=C1 NZDADWGKVDCPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CLHNXCXTWNZNLC-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)pentyl]-3-ethyl-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C1(CC)CCCCCN1CC(C=CS2)=C2CC1 CLHNXCXTWNZNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XCIVJSFHJITCRC-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-3-[4-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]butyl]-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C1(CC)CCCCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 XCIVJSFHJITCRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims 1
- 208000026005 Central nervous system vascular disease Diseases 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 45
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 45
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 44
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 44
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 44
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BTNKGHAMJPYRGL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-3-ethyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(CC)(CCCCCl)C(=O)NC2=C1 BTNKGHAMJPYRGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 10
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 8
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobutane Chemical compound ClCCCCBr NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- QWIKPYOFHMZOET-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-3-(2-methylpropyl)-1h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(CC(C)C)(CCCCCl)C(=O)NC2=C1 QWIKPYOFHMZOET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FOIFOMQRZJFBRS-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-3-ethyl-5-fluoro-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CC)(CCCCCl)C(=O)NC2=C1 FOIFOMQRZJFBRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZOHSIBVEGIQEHZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-3-ethyl-6-fluoro-1h-indol-2-one Chemical compound FC1=CC=C2C(CC)(CCCCCl)C(=O)NC2=C1 ZOHSIBVEGIQEHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- LOEWQKRBLZPRCW-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-3-ethyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(CC)(CCCCl)C(=O)NC2=C1 LOEWQKRBLZPRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AGBRNGIPMMHVBR-UHFFFAOYSA-N 3-(5-bromopentyl)-3-ethyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(CC)(CCCCCBr)C(=O)NC2=C1 AGBRNGIPMMHVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IPHNYSQCMZUVDY-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(CC)C(=O)NC2=C1 IPHNYSQCMZUVDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1NCCC2=C1C=CS2 OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 3
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000012545 Psychophysiologic disease Diseases 0.000 description 3
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 3
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 3
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 3
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDOVYGFMYALPEF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1NCCC2=C1C=C(Cl)S2 GDOVYGFMYALPEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- GFYZHSBSVZEDFA-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-5-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CC)C(=O)NC2=C1 GFYZHSBSVZEDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNNFKYSBOBOYGS-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-5-methyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C(C)C=C2C(CC)C(=O)NC2=C1 YNNFKYSBOBOYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVZNKUYNMMSHDX-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-6-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound FC1=CC=C2C(CC)C(=O)NC2=C1 BVZNKUYNMMSHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXOMHACGFSJBIO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CCNCC1 SXOMHACGFSJBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- SPPDLCLLHMDHJA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(3-chloropropyl)-3-ethyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(CC)(CCCCl)C(=O)NC2=C1 SPPDLCLLHMDHJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMTYHXPDCSWXFG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(4-chlorobutyl)-3-ethyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(CC)(CCCCCl)C(=O)NC2=C1 NMTYHXPDCSWXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDHITPLXCDKLJM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(4-chlorobutyl)-3-ethyl-6-fluoro-1h-indol-2-one Chemical compound FC1=C(Cl)C=C2C(CC)(CCCCCl)C(=O)NC2=C1 SDHITPLXCDKLJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WFZKRNIMSVDNBU-UHFFFAOYSA-N Creatinine sulfate mixture with serotonin Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C[NH+]1CC(=O)N=C1N.C1=C(O)C=C2C(CC[NH3+])=CNC2=C1 WFZKRNIMSVDNBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 1,6-dibromohexane Chemical compound BrCCCCCCBr SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVFYNVUWEOJAST-UHFFFAOYSA-N 1-(3,6-dichlorocarbazol-9-yl)-3-(5,8,8-trimethyl-3-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)propan-2-ol Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2C2=CC(Cl)=CC=C2N1CC(O)CN(C1)CC2(C)CCC1C2(C)C IVFYNVUWEOJAST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDWDQYKUDOQRGV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylmethoxybut-2-ynyl)piperidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1CCCCN1CC#CCOCC1=CC=CC=C1 SDWDQYKUDOQRGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMLNQLYJTIAVAD-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-1-(2,2,4-trimethylquinolin-1-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C2C(C)=CC(C)(C)N(C(O)C(Cl)(Cl)Cl)C2=C1 YMLNQLYJTIAVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSFGBENFHPGYFF-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloro-1-phenyl-n-propan-2-ylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)NC(C)C)CC1(Cl)Cl JSFGBENFHPGYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHNMEXRCASTLJV-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpropyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(CC(C)C)C(=O)NC2=C1 UHNMEXRCASTLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFBXTCYVPQANHD-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-3-ethyl-2-oxo-1h-indole-5-sulfonyl chloride Chemical compound C1=C(S(Cl)(=O)=O)C=C2C(CC)(CCCCCl)C(=O)NC2=C1 WFBXTCYVPQANHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHKAETNACNUBCA-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-3-ethyl-5-fluoro-1H-indol-2-one 7-chloro-3-(4-chlorobutyl)-3-ethyl-5-fluoro-1H-indol-2-one Chemical compound ClCCCCC1(C(NC2=CC=C(C=C12)F)=O)CC.ClC=1C=C(C=C2C(C(NC12)=O)(CC)CCCCCl)F MHKAETNACNUBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGQBKBDRNDFTCJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-3-ethyl-5-methyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C(C)C=C2C(CC)(CCCCCl)C(=O)NC2=C1 JGQBKBDRNDFTCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSAGISOXQHEOHL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-3-ethyl-7-methyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C(C)C2=C1C(CC)(CCCCCl)C(=O)N2 WSAGISOXQHEOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVXHPHPPUBYGPJ-UHFFFAOYSA-N 3-(5-bromopentyl)-3-ethyl-5-fluoro-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CC)(CCCCCBr)C(=O)NC2=C1 IVXHPHPPUBYGPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVDVIRYOLDJNE-UHFFFAOYSA-N 3-(5-bromopentyl)-3-ethyl-5-methyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C(C)C=C2C(CC)(CCCCCBr)C(=O)NC2=C1 IUVDVIRYOLDJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPINBMNTMKNYDP-UHFFFAOYSA-N 3-(5-bromopentyl)-3-ethyl-6-fluoro-1h-indol-2-one Chemical compound FC1=CC=C2C(CC)(CCCCCBr)C(=O)NC2=C1 PPINBMNTMKNYDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUNBDHJNFKPNCI-UHFFFAOYSA-N 3-(6-bromohexyl)-3-ethyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(CC)(CCCCCCBr)C(=O)NC2=C1 WUNBDHJNFKPNCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLUBCLITLQUMAA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)butyl]-3-(2-methylpropyl)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C1(CC(C)C)CCCCN1CC(C=CS2)=C2CC1 MLUBCLITLQUMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GODRTOGFAXLCPQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)butyl]-3-ethyl-5-fluoro-1h-indol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1NC2=CC=C(F)C=C2C1(CC)CCCCN1CC(C=CS2)=C2CC1 GODRTOGFAXLCPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOOHIICDJWZDSH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)butyl]-3-ethyl-5-methyl-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=C(C)C=C2C1(CC)CCCCN1CC(C=CS2)=C2CC1 VOOHIICDJWZDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDESTYHNUCFPII-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)butyl]-3-ethyl-6-fluoro-1h-indol-2-one;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.O=C1NC2=CC(F)=CC=C2C1(CC)CCCCN1CC(C=CS2)=C2CC1 JDESTYHNUCFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKZSSJXBCOLTRL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(3-chlorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]butyl]-3-ethyl-1h-indol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1NC2=CC=CC=C2C1(CC)CCCCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(Cl)=C1 VKZSSJXBCOLTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLERFZUAPKZXLP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(3-chlorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]butyl]-3-ethyl-5-fluoro-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=C(F)C=C2C1(CC)CCCCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(Cl)=C1 OLERFZUAPKZXLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LULCSIQWDLWWIX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(3-chlorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]butyl]-3-ethyl-6-fluoro-1h-indol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1NC2=CC(F)=CC=C2C1(CC)CCCCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(Cl)=C1 LULCSIQWDLWWIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEVYRGDFSYRITQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(4-chlorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]butyl]-3-ethyl-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C1(CC)CCCCN(CC=1)CCC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 BEVYRGDFSYRITQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWLXQIWIGHCKBG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(4-chlorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]butyl]-3-ethyl-5-fluoro-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=C(F)C=C2C1(CC)CCCCN(CC=1)CCC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 AWLXQIWIGHCKBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRTCQIJYMUYEOO-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)pentyl]-3-ethyl-1h-indol-2-one;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.O=C1NC2=CC=CC=C2C1(CC)CCCCCN1CC(C=CS2)=C2CC1 QRTCQIJYMUYEOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGCIKQQZNAJYLL-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(2-chloro-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)hexyl]-3-ethyl-1h-indol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1NC2=CC=CC=C2C1(CC)CCCCCCN1CC(C=C(Cl)S2)=C2CC1 KGCIKQQZNAJYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWCVMKVIKGXSFD-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-3-[4-[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]butyl]-1h-indol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1NC2=CC=CC=C2C1(CC)CCCCN(CC=1)CCC=1C1=CC=C(F)C=C1 IWCVMKVIKGXSFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRHOLWDGOCZCIL-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-3-[4-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]butyl]-1h-indol-2-one;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.O=C1NC2=CC=CC=C2C1(CC)CCCCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZRHOLWDGOCZCIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPUPPBRFLFMXGE-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-7-methyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=CC=C(C)C2=C1C(CC)C(=O)N2 CPUPPBRFLFMXGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUMKLSMBRGGWAH-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=C1 GUMKLSMBRGGWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVXXCFMHLWEWHY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CCNCC1 MVXXCFMHLWEWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFYKRMQORZOMNY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=C1 IFYKRMQORZOMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- QOQNZQKMVIOCRJ-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-3-(4-chlorobutyl)-3-(2-methylpropyl)-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C(Cl)C2=C1C(CC(C)C)(CCCCCl)C(=O)N2 QOQNZQKMVIOCRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- LJMFSMLQSMRTHT-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-(4-chlorobutyl)-3-ethyl-1H-indol-2-one 3-(4-chlorobutyl)-3-ethyl-1H-indol-2-one Chemical compound ClCCCCC1(C(NC2=CC=CC=C12)=O)CC.BrC=1C=C2C(C(NC2=CC1)=O)(CC)CCCCCl LJMFSMLQSMRTHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBDHAYXXCVGAQL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-(4-chlorobutyl)-3-ethyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(CC)(CCCCCl)C(=O)NC2=C1 SBDHAYXXCVGAQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWJLCYHYLZZXBE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 WWJLCYHYLZZXBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVSLIHDBBDKYGH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-[3-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)propyl]-3-ethyl-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(CC)CCCN1CC(C=CS2)=C2CC1 XVSLIHDBBDKYGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZJFFBGMHOUYFV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-[4-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)butyl]-3-ethyl-1h-indol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(CC)CCCCN1CC(C=CS2)=C2CC1 OZJFFBGMHOUYFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRCQDVQBKBEJKN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-ethyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(CC)C(=O)NC2=C1 FRCQDVQBKBEJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCVLSFKNHKLDMG-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(4-chlorobutyl)-3-ethyl-5-fluoro-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C(F)C=C(Cl)C2=C1C(CC)(CCCCCl)C(=O)N2 BCVLSFKNHKLDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YPXPDTZHYRBAFS-UHFFFAOYSA-N C(C)C1C(NC2=CC=CC=C12)=O.BrC=1C=C2C(C(NC2=CC1)=O)CC Chemical compound C(C)C1C(NC2=CC=CC=C12)=O.BrC=1C=C2C(C(NC2=CC1)=O)CC YPXPDTZHYRBAFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- MOBIPUWNVRCJLS-UHFFFAOYSA-N ClCCCCC1(C(NC2=CC=C(C=C12)S(=O)(=O)Cl)=O)CC.ClCCCCC1(C(NC2=CC=C(C=C12)S(=O)(=O)N)=O)CC Chemical compound ClCCCCC1(C(NC2=CC=C(C=C12)S(=O)(=O)Cl)=O)CC.ClCCCCC1(C(NC2=CC=C(C=C12)S(=O)(=O)N)=O)CC MOBIPUWNVRCJLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100026459 POU domain, class 3, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- 208000035755 Psychosomatic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000338 anxiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound Br[CH2] AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000240602 cacao Species 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037326 chronic stress Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000011491 glass wool Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HRRDCWDFRIJIQZ-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,8-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 HRRDCWDFRIJIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003236 psychic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000000697 sensory organ Anatomy 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010072897 transcription factor Brn-2 Proteins 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Predlozené resení se týká nových 3,3-disubstituovaných derivátu indol-2-onu obecného vzorce (I). Nové slouceniny jsou úcinné pri lécení nebo profylaxi poruch centrálního nervového systému, gastrointestinálního nebo kardiovaskulárního systému.
Description
ΜΟβ-
DERIVÁTY IND0L-2-0NU PRO LÉČENÍ PORUCH CENTRÁLNÍHO NERVOVÉHO SYSTÉMU, GASTROINTESTINÁLNÍHO A KARDIOVASKULÁRNÍHO SYSTÉMU
Oblast techniky Předložený vynález se týká nových 3,3-disubstituovaných derivátů indol-2-onu, způsobu jejich přípravy, farmaceutických kompozic obsahujících uvedené nové deriváty indol-2-onu a použití uvedených sloučenin pro léčení onemocnění.
Konkrétně se předložený vynález týká nových 3,3-disubstituovaných derivátů indol-2-onu obecného vzorce (I),
kde R1 a R2 nezávisle znamenají vodík, halogen, alkyl mající 1 až 7 atomů uhlíku nebo sulfamoyl; R3 znamená vodík nebo lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec mající 1 až 7 atomů uhlíku; R4 znamená alkyl mající 1 až 7 atomů uhlíku; R5 je vodík a R6 znamená fenyl případně nesoucí 1 až 3 substituenty vybrané z halogenu a alkylu majícího 1 až 7 atomů uhlíku nesoucího 1 až 3 halogenové substituenty, nebo Φ ΦΦΙ Φ Φ « ·« φφφφ ♦ ♦ · • φ · φ · φ φ · φ φ · φφ φφφ 2 R5 a R6 vytvářejí společně se sousedními atomy uhlíku tetrahydropyridinový kruh, fenyl nebo 5-ti nebo 6-ti členný heterocyklický kruh obsahující síru jako heteroatom, který může případně nést halogenový substituent; m je 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou.
Dosavadní stav techniky
Patent US č. 4 452 808 popisuje deriváty 4-aminoalkylindol-2-onu mající selektivitu vůči D2 receptoru. Tyto sloučeniny mohou být používány pro léčení hypertenze. Jedna ze sloučenin poskytovaných patentem, tj. 4-[2-(di-7V-propylamino)ethyl]-2(3/7)-indolon, je používána pro klinické léčení.
Evropský patent č. 281 309 popisuje deriváty indol-2-onu nesoucí arylpiperazinyl-alkylový substituent v poloze 5, který může být aplikován pro léčení psychotický stavů. Jedna ze sloučenin popisovaných v tomto patentu, tj. 5-[2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]-ethyl]-6-chlor-l,3-dihydro-2//-indol-2-on, interaguje s D2, 5-HT]A a 5-HT2 receptory a je používána při klinickém léčení.
Evropský patent Č. 376 607 popisuje deriváty indol-2-onu substituované v poloze 3 alkylpiperazinyl-arylovou skupinou, které jsou aktivní vůči 5-HTja receptorům a jsou účinné při léčení poruch centrálního nervového systému. V mezinárodní patentové přihlášce vynálezu č. WO 98/008816 jsou popisovány deriváty indol-2-onu obsahující substituovanou alkylpiperazinylovou, substituovanou alkyl-piperidinylovou nebo alkyl-cyklohexylovou skupinu v poloze 3. Tyto sloučeniny mají psychotropní aktivitu.
Zrychlování technicko-sociálního vývoje ve dvacátém století vytváří permanentní tlak na adaptaci lidí, která v nepříznivých případech může vést k výskytu adaptačních poruch, jenž představují důležitý rizikový faktor při vývoji onemocnění duševního nebo psycho-somatického původu, např. anxiolytický syndrom, stresová porucha, deprese, schizofrenie, poruchy smyslových orgánů, 3
# · '··* ··· • · • ♦
onemocnění gastrointestiálního traktu, kardiovaskulárního systému a renální poruchy.
Pro léčení shora uvedených klinických stavů jsou nejvíce používána farmaceutika, která vykazují aktivitu vůči benzodiazepinovému systému (např. diazepam) nebo vůči centrálním 5-HTia receptorům (např. buspiron, ziprasidon).
Nicméně léčiva, která působí na 5-HTia receptory a byla dosud aplikována při terapii, mají několik nevýhod a nežádoucích vedlejších účinků. Nevýhodou je, že anxiolytický účinek může být dosažen pouze po léčení po dobu alespoň 10-14 dnů. Navíc mají po počáteční době aplikace anxiogenní účinek. Co se týče vedlejších účinků, byla nej častěji pozorována ospalost, somnolence, závrať, halucinace, bolest hlavy, kognitivní poruchy nebo nauzea.
Podstata vynálezu Záměrem předloženého vynálezu je vyvinout farmaceutické látky, které nemají shora uvedené nevýhody a nežádoucí účinky, jenž jsou charakteristické pro aktivní látky vázající se na 5-HTia receptory, a současně mohou být používány k léčení poruch centrálního nervového systému. Předložený vynález je založen na zjištění, že 3,3-dialkyl-substituované deriváty indol-2-onu obecného vzorce (I) mají signifikantní anxiolytický účinek, ale překvapivě, na rozdíl od sloučenin podle dosavadní techniky majících podobnou strukturu, se nevážou na 5-HT)A receptory. Důsledkem toho nemají sloučeniny podle vynálezu vedlejší účinky, které jsou charakteristické pro sloučeniny vázající se na uvedený receptor.
Detailní popis vynálezu V rámci jednoho provedení poskytuje předložený vynález nové 3,3- disubstituované deriváty indol-2-onu obecného vzorce (I), kde R1 a R2 nezávisle znamenají vodík, halogen, alkyl mající 1 až 7 atomů uhlíku nebo sulfamoyl 4 Μ ··«· • · · · • · · • · · · · » · · · • · * • · · · · • · · · · • · · · ♦ · · · ·· ·· R3 znamená vodík nebo lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec mající 1 až 7 atomů uhlíku; R4 znamená alkyl mající 1 až 7 atomů uhlíku; R5 je vodík a R6 znamená fenyl případně nesoucí 1 až 3 substituenty vybrané z halogenu a alkylu majícího 1 až 7 atomů uhlíku nesoucí 1 až 3 halogenové substituenty, nebo R5 a R6 vytvářejí společně se sousedními atomy uhlíku tetrahydropyridinový kruh, fenylovou skupinu nebo 5-ti nebo 6-ti členný heterocyklický kruh obsahující síru jako heteroatom, která může případně nést halogenový substituent; m je 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Termín "alkyl" používaný v tomto vynálezu má znamenat lineární nebo rozvětvený řetězec nasyceného uhlovodíku mající 1 až 7, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, (např. methylovou, ethylovou, 1-propylovou, 2-propylovou, «-butylovou, isobutylovou nebo íerc-butylovou skupinu atd.)
Termín "halogen" zahrnuje atom fluoru, chloru, bromu a jodu a je výhodně chlor nebo brom.
Odstupující skupina může být alkylsulfonyloxyskupina nebo arylsulfonyloxyskupina, např. methylsulfonyloxyskupina nebo p-toluensulfonyloxyskupina; nebo atom halogenu, výhodně brom nebo chlor.
Termín "farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou" se vztahuje na netoxické soli sloučenin obecného vzorce (I) vytvořené s farmaceuticky přijatelnými organickými nebo anorganickými kyselinami. Anorganické kyseliny, které jsou vhodné pro tvorbu soli, zahrnují např. kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, fosforečnou, sírovou nebo dusičnou. Jako organické kyseliny mohou být používány např. kyselina mravenčí, octová, propionová, maleinová, jantarová (sukcinová), mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, malonová, oxalová, mandlová, glykolová, fialová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, 5 • · ··« ♦ ♦ · · naftalová nebo methansulfonová. Dále jsou jako farmaceuticky přijatelné soli považovány rovněž uhličitany a hydrogenuhličitany.
Do podskupiny sloučenin obecného vzorce (I) majících cenné farmaceutické vlastnosti patří sloučeniny, ve kterých R a R nezávisle znamenají vodík, lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec mající 1 až 7 atomů uhlíku nebo halogen, R3 je vodík nebo lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec mající 1 až 7 atomů uhlíku, R4 znamená lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec mající 1 až 4 atomy uhlíku, R5 znamená vodík a R6 znamená fenyl případně nesoucí halogenový nebo trifluormethylový substituent, nebo R5 a R6 vytvářejí společně se sousedními atomy uhlíku tetrahydropyridinový kruh, 5-ti nebo 6-ti členný heterocyklický kruh obsahující atom síry jako heteroatom a případně nesoucí halogenový atom, výhodně chlor, m je 3, 4 nebo 5, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Do podskupiny sloučenin obecného vzorce (I) majících obzvláště výhodnou aktivitu patří deriváty, ve kterých R1, R2 a R3 nezávisle znamenají vodík nebo halogen, R4 je ethyl, R5 a R6 vytvářejí společně se sousedními atomy uhlíku dihydropyridinový kruh, 5-ti členný heterocyklický kruh obsahující síru jako heteroatom, který případně nese halogen, m je 5, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Do další podskupiny sloučeniny obecného vzorce (I) majících obzvláště výhodnou aktivitu patří deriváty, ve kterých R1, R2 a R3 nezávisle znamenají vodík nebo halogen, R4 je ethyl, R5 znamená vodík, R6 je fenyl nesoucí halogenový substituent, výhodně fluor, m je 4, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou. V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) reakci sloučeniny obecného vzorce (II),
kde R*-R4 mají shora uvedený význam a L je odstupující skupina, výhodně chlor nebo brom, m je 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, s pyridinovým derivátem obecného vzorce (III), R6
HN
(ΠΙ) R5 kde R5 a R6 mají shora uvedený význam, nebo (b) reakci sloučeniny obecného vzorce (IV),
(IV) ve kterém R1, R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (V), L-(CH2)m-L’ (V) kde m je 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, L a L' znamenají odstupující skupinu, výhodně chlor nebo brom, v přítomnosti silné báze, případně halogenaci takto získané sloučeniny obecného vzorce (II), kde R je vodík, a reakci takto připravené sloučeniny obecného vzorce (II), kde L je odstupující skupina, výhodně chlor nebo brom, R2 je vodík nebo halogen a m je 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, s pyridinovým derivátem obecného vzorce (III), kde R5 a R6 mají shora uvedený význam, v přítomnosti činidla poutajícího kyselinu, nebo 7 7 ·· ··♦ ♦··· «· ·*«« • · · • · ♦·· • · ♦ • · · ·· ··· (c) reakci sloučeniny obecného vzorce (IV), kde R1, R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam, s pyridinovým derivátem obecného vzorce (VI),
kde L je sulfonyloxyskupina nebo halogen, výhodně chlor nebo brom; R5 a R6 mají shora uvedený význam; m je 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, v přítomnosti silné báze, a případně halogenaci takto získaného produktu, kde R2 je vodík, nebo uvolnění volné báze z její soli nebo její konvertování na její farmaceuticky přijatelné organické nebo anorganické adiční soli s kyselinou.
Sloučeniny obecných vzorců (III), (V) a (VI) jsou známé z literatury nebo mohou být připraveny analogickými metodami. Při provádění kterékoliv z výše uvedených variant postupu mohou být požadované substituenty zavedeny nebo konvertovány podle metod, které jsou známy z literatury, během kteréhokoliv z reakčních kroků. Pokud je třeba, po provedení kterékoliv z variant postupu může být volná báze odpovídající produktu obecného vzorce (I) uvolněna ze své soli nebo konvertována na její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou. Při postupu podle varianty (a) mohou být sloučeniny obecného vzorce (I) připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (II), kde R*-R4 a m mají shora uvedený význam a L je odstupující skupina, výhodně brom nebo chlor, se sloučeninou obecného vzorce (III), kde R5 a R6 mají význam uvedený výše, podle metod známých z literatury [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1992, 4th Edition, vol. E16d (ed.: D. Klamann); R. C. Larock: Comprehensive Organic Transformations, 2th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1999, 789; D. A. Walsh, Y-H. Chen, J. B. Green, J. C. Nolan, J. M. Yanni J. Med. Chem. 1990,35,1823-1827]. 8 ♦· #·♦· • ♦ ♦ • · ·♦· • · · · • · ♦ ·· ·♦· ·♦ · · • · • ♦ · • · ··· ···· ·· ·♦ • · · • · ··♦ • · · · • · · · ·« ·· Během přípravy sloučenin obecného vzorce (II) může být tvorba substituentů provedena ve volitelném pořadí podle metod známých z literatury. Sloučeniny obecného vzorce (II) jsou výhodně připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (V), kde Lam mají shora uvedený význam a L' je odstupující skupina nebo skupina, která může být konvertována na odstupující skupinu, se sloučeninou obecného vzorce (IV), kde R‘-R4 mají shora uvedený význam [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1977, 4th Edition, vol. V/2b; A. R. Katritzky, Ch. W. Rees: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, First Edition, Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4 (ed.: C. W. Bird, G. W. H. Cheeseman), 98-150 and 339-366; G. M. Karp, Org. Prep. Proč. Int. 1993, 25, 481-513; B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig, Synthesis 2002, 595-597].
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být také připraveny podle metody z varianty c) postupu reakcí sloučeniny obecného vzorce (IV), kde R!-R4 mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (VI), kde R5, R6 a m mají shora uvedený význam a L je odstupující skupina, podle metod známých z literatury [R. J. Sundberg: The chemistry of indoles, Academie Press, New York, 1970, chapter VII; G. M. Karp Org. Prep. Proč. Int. 1993, 25, 481-513; A. S. Kende, J. C. Hodges Synth. Commun. 1982, 12, 1-10; W. W. Wilkerson, A. A. Kergaye, S. W. Tarn, J. Med Chem. 1993, 36, 2899-2907]. Během přípravy sloučenin obecného vzorce (I) může být tvorba substituentů R'-R6 provedena také v různém pořadí v posledním reakčním kroku. V tomto případě je používána sloučenina obecného vzorce (I) jako výchozí látka obsahující místo substituentu, který bude vytvořen, vodík. Zavedení a konverze substituentů je provedena podle metod známých z literatury [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1977, 4th Edition, IV/la-d; vol. V/2b]. Během zavedení substituentů může být nezbytné použití či odstranění chránících skupin. Takové metody jsou uvedeny v T. W. Greene, Protective groups in organic synthesis, John Wiley & Sons, 1981. 9 ·· ···· • · · • · · · · • · · · • · · • · • · ···· • · • » I ·Μ • · ♦ • · · ··
Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R'-R4 mají shora uvedený význam, mohou být také připraveny tvorbou substituentů ve volitelném pořadí podle metod známých z literatury [A. R. Katritzky, Ch. W. Rees: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, lth Edition, Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4 (ed.: C. W. Bird, G. W. H. Cheeseman), 98-150 a 339-366; C. Gautier, M. Aletru, Ph. Bovy WO 99/62900; B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig, Synthesis 2002, 595-597; G. M. Karp Org. Prep. Proč. Int. 1993, 25, 481-513; A. S. Kende, J. C. Hodges, Synth. Commun. 1982,12, Ι-ΙΟ].
Sloučeniny obecného vzorce (I) připravené metodami podle vynálezu mohou být uvolněny ze svých solí nebo konvertovány na farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou podle metod, které jsou známy z literatury. V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález farmaceutické kompozice obsahující jako aktivní složku sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl ve směsi s jedním nebo více standardními nosiči nebo pomocnými látkami.
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu obsahují obecně 0,1-95 hmotn.%, výhodně 1-50 hmotn.%, zejména pak 5-30 hmotn.% aktivní složky.
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou být vhodné pro perorální (např. ve formě prášku, tablet, tablet s povlakem, kapslí, mikrokapslí, pilulek, roztoků, suspenzí nebo emulzí), parenterálního (např. injekční roztoky pro intravenózní, intramuskulární, subkutánní nebo intraperitoneální použití), rektálního (např. ve formě čípků) transdermálního (např. ve formě náplastí) nebo lokálního (např. ve formě mastí nebo náplastí) podání nebo aplikace ve formě implantátů. Pevné, měkké nebo tekuté farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou být připraveny metodami, které se standardně používají ve farmaceutickém průmyslu.
Pevné farmaceutické kompozice pro perorální podání obsahující sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou 10
• · · · ··· • *···♦· • · · ♦ ♦ · ·«· ···· ·· *· mohou obsahovat plnidla nebo nosiče (např. laktózu, glukózu, škrob, fosforečnan draselný, mikrokrystalickou celulózu), pojivá (např. želatinu, sorbit, polyvinylpyrrolidon), dezintegrační prostředky (např. kroskarmelózu, sodnou sůl karboxymethylcelulózy, krospovidon), pomocné prostředky pro tabletaci (např. stearát hořečnatý, talek, polyethylenglykol, kyselinu orthokřemičitou, oxid křemičitý) a povrchově aktivní prostředky (např. laurylsulfát sodný).
Tekuté kompozice vhodné pro perorální podání mohou být roztoky, suspenze nebo emulze. Takové kompozice mohou obsahovat suspendační prostředky (např. želatinu, karboxylmethylcelulózu), emulgátory (např. monooleát sorbitanu), rozpouštědla (např. vodu, oleje, glycerol, propylenglykol, ethanol), pufrovací prostředky (např. acetátové, fosfátové, citrátové pufry) a konzervační prostředky (např. methyl-4-hydroxybenzoát).
Tekuté farmaceutické kompozice vhodné pro parenterální podání jsou obecně sterilní izotonické roztoky případně obsahující kromě rozpouštědla pufrovací a konzervační prostředky. Měkké farmaceutické kompozice obsahující jako aktivní složku sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, např. čípky, obsahují aktivní složku rovnoměrně dispergovanou v základní surovině pro čípky (např. v polyethylenglykolu nebo kakaovém oleji). V rámci dalšího provedení umožňuje předložený vynález použití derivátu indol-2-onu obecného vzorce (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro přípravu farmaceutických kompozicí vhodných pro léčení nebo profylaxi onemocnění centrálního nervového systému nebo psychosomatických poruch zahrnujících úzkostné syndromy, zejména generalizované úzkostné poruchy, panickou poruchu, kompulzivní poruchu, sociální fóbii, agorafobii, fóbie v souvislosti se specifickými situacemi, posttraumatické stresové poruchy, posttraumatické poruchy paměti, kognitivní poruchy, sexuální dysfunkci mající původ v centrálním nervovém systém, depresi, schizofrenii, gastrointestinální a kardiovaskulární onemocnění. 11 ·· ··*· • « · • · ··· « · I f • · · «I ♦♦· • ·* ·· · · • · • · ♦ • · ··· ··*· ·♦ ·· • · · • · ··♦ • · ♦ · • ♦ · · ·· ·♦ V rámci dalšího provedení umožňuje předložený vynález použití derivátu indol-2-onu obecného vzorce (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro přípravu farmaceutických kompozicí vhodných pro léčení nebo profylaxi onemocnění centrálního nervového systému nebo psychosomatických poruch zahrnujících úzkostné syndromy, zejména generalizované úzkostné poruchy, panickou poruchu, kompulzivní poruchu, sociální fóbii, agorafobii, fóbie v souvislosti se specifickými situacemi, posttraumatické stresové poruchy, posttraumatické poruchy paměti, poruchy paměti způsobené traumatem, kognitivní poruchy, sexuální dysfunkci mající původ v centrálním nervovém systém, depresi, schizofrenii, gastrointestinální a kardiovaskulární onemocnění.
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou být připraveny metodami, které jsou známy z farmaceutického průmyslu. Aktivní složka je smíchána s farmaceuticky přijatelným pevným nebo tekutým nosičem a/nebo pomocnými látkami a směs je poté uvedena do galenické formy. Nosiče a pomocné látky společně s metodami, které mohou být používány ve farmaceutickém průmyslu, lze nalézt v literatuře (Remington's Pharmaceutical Sciences, Edition 18, Mack Publishing Co., Easton, USA, 1990).
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu obsahují obecně jednotkovou dávku. Denní dávka pro dospělé jedinci (lidi) může být obecně 0,1-1000 mg sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou na kg tělesné hmotnosti. Uvedená denní dávka může být podávána v jednom nebo několika podílech. Skutečná denní dávka závisí na několika faktorech a je stanovena lékařem. V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález použití sloučenin obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro léčení nebo profylaxi onemocnění centrálního nervového systému nebo psychosomatických poruch zahrnujících úzkostný syndrom, zejména generalizované úzkostné poruchy, panickou poruchu, kompulzivní poruchu, sociální fóbii, agorafobii, fóbie v souvislosti se specifickými situacemi, 12 * · · • · ··· • · · • ♦ • · • · ··· ···· ·· Λ
« * · · ·» *♦ posttraumatické stresové poruchy, posttraumatické poruchy paměti, kognitivní poruchy, sexuální dysfunkce mající původ v centrálním nervovém systém, depresi, schizofrenii, gastrointestinální a kardiovaskulární onemocnění. Z evropského patentu č. No. 376 607 a z literatury (A. Dekeyne, J.M. Rivet, A. Gobert, M.J. Millan: Neuropharmacology 40 (7) p. 899-910 (2001); J.S: Sprouse et al: Neuropsychopharmacology 21(5) p.622-631 (1999); A. Newman-Tancredi et al.: Eur. J. Pharmacol. 355 (2-3) pp. 245-246 (1998)) je známo, že sloučeniny 1,3-dihydro-2/f-indol-2-onového typu podle dosavadní techniky se selektivně vážou na 5-HTia receptory, a tím ovlivňují centrální nervový systém. V důsledku toho mohou být používány pro léčení deprese a úzkostných poruch, dále pak k léčení kardiovaskulárních, gastrointestinálních a renálních onemocnění.
Vynález je založen na překvapujícím zjištění, že sloučeniny obecného vzorce (I) mají anxiolytickou aktivitu, ale nevážou se na 5-HTjA receptory. Tudíž lze očekávat, že nebudou doprovázeny shora uvedenými nežádoucími vedlejšími účinky, které jsou charakteristické pro látky vážící se na 5-HTia receptory.
Vazba sloučenin obecného vzorce (I) na 5-HTja receptory byla zkoumána podle metody publikované Peroutkou (S. J. Peroutka: J. Neurochem. 47, p. 529 (1986)).
Vazba na receptory byla stanovena na izolovaných membránových preparátech frontálního kortexu z potkanů za použití tritiovaného 8-hydroxy-V,V-dipropyl-2-amino-tetralinu (8-OH-DPAT) jako ligandu. Pro stanovení nespecifické vazby bylo použito 10 μΜ serotonin-kreatinin-sulfátu. Měření byla provedena za následujících podmínek: inkubační objem krve, 250 μΐ, 25 °C, inkubaění doba: 30 minut. Reakce byla ukončena přidáním 9 ml 50 mM ledového TRIS-HC1 pufru (pH=7,7) a rychlou vakuovou filtrací za použití filtračního papíru se skleněnou vatou typu Whatman GFIB. Zachycená radioaktivita byla měřena na kapalinovém scintilačním spektrometru.
Hodnota IC50 je koncentrace, při které je rozdíl mezi celkovou vazbou a nespecifickou vazbou v přítomnosti 10 μΜ serotonin-kreatinin-sulfátu 50%.
Sloučeniny s hodnotou IC50 menší než 100 nmol byly považovány v tomto testu za účinné. Výsledky experimentů jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
Test vazby na 5-HTia receptor Příklad č. IC50 nmol 29 >100 36 >100 37 >100 26 >100
Podle výsledků uvedených v tabulce 1 lze říci, že se testované sloučeniny nevážou na 5-HTia receptory.
Anxiolytický účinek sloučenin podle předloženého vynálezu byl zkoumán na potkanech v tzv. testu ve zvýšeném bludišti ve tvaru kříže (S. Pelow, P. Chopin, S.E. Filé, J. Briley: Neurosci. Methods 14, p. 149 (1985)). Při experimentech byl používán dřevěný kříž vyvýšený o 50 cm nad úroveň podlahy, 15 cm široký s 100 cm dlouhými rameny. Strany a konce dvou protilehlých ramen kříže byly vybaveny 40 cm vysokými stěnami, nicméně ramena byla otevřena na 15 x 15 cm v centrální oblasti (zavřená ramena). Dvě další protilehlá ramena nebyla uzavřena stěnami (otevřená ramena). K experimentům byly používány samčí potkani kmene Sprague-Dawley vážící 200-220 g. Zvířata byla umístněna v centrální oblasti soupravy 60 minut po ošetření a v průběhu 5 testovacích minut byly získávány následující čtyři parametry: • Doba strávená v otevřených ramenech, • Doba strávená v zavřených ramenech, ·· ·· 14 • · *·♦· • · · · · • · · · • i · ·· ··· ··· ♦··· • · • ♦ ♦ · · · • · • · ·· • Počet vstupů do otevřených ramen, • Počet vstupů do zavřených ramen. Účinek byl vyjádřen buď jako procentuální přírůstek času stráveného v otevřených ramenech nebo jako počet vstupů do otevřených ramen. Pro každou sloučeninu byla stanovena MED (minimální účinná dávka) v souvislosti s dobou strávenou v otevřených ramenech. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 5.
Tabulka 5
Test potkanů ve zvýšeném bludišti ve tvaru kříže
Test na krysách ve zvýšeném bludišti ve tvaru kříže MED v mg/kg po. ÚO Ml Příklad č. 36. 397 Z tabulky výše je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce (I) mají signifikantní anxiolytickou aktivitu.
Na základě shora uvedených experimentů lze konstatovat, že sloučeniny podle vynálezu jsou značně účinné při léčení poruch centrálního nervového systému. Sloučeniny mohou být zejména vhodné pro léčení úzkostných poruch, spojené úzkosti s depresí nebo v případě poruch charakterizovaných extrémními stresovými podmínkami vyžadujícími uklidnění pacienta. Dále mohou být používány pro léčení psychosomatických onemocnění, např. hypertenze psychického původu, gastrointestinálního vředu, kolitidy, astmatu, atd. V případě těchto klinických projevů lze v pozadí předpokládat chronický stres, úzkost a/nebo neurovnané konflikty. Nové sloučeniny podle vynálezu překvapivě neprojevují svoji příznivou terapeutickou aktivitu skrz 5-HTia receptory, takže lze očekávat, že nebudou mít vedlejší účinky, které jsou charakteristické pro aktivní látky účinkující na 5-HTia receptory.
Další detaily předloženého vynálezu jsou uvedeny v následujících příkladech, které nemají v žádném případě limitující charakter. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 5-Chlor-3-ethyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-on 1,68 g (0,01 mol) 5-chlor-oxindolu bylo rozpuštěno v 20 ml ethanolu a do tohoto roztoku bylo přidáno 1,0 g Raneyová niklu. Reakční směs se nechala reagovat v autoklávu při teplotě 110 °C po dobu 36 hodin. Katalyzátor byl odfiltrován, rozpouštědlo odpařeno a zbytek byl rekrystalizován ze směsi z hexanu a ethylacetátu. Výtěžek: 0,86 g bílého prášku (44 %).
Teplota tání: 121-123 °C (hexan-ethylacetát). IR (KBr): 3156, 1701 (0=0), 782 cm'1. *H-NMR (CDC13): 9,27 (br s, 1H, NH), 7,21 (1H, s, H-4), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz, H-6), 6,85 (d, 1H, J = 8,1 Hz, H-7), 3,47 (t, 1H, J = 5,5 Hz, H-3), 2,03 (m, 2H, CH2), 0,92 (t, 3H, J = 7,0 Hz, CH3) ppm. 13C-NMR (CDCI3): 180,5, 140,4, 131,2, 127,8, 127,6, 124,5, 110,7, 47,5, 23,5, 9,9 ppm.
Elementární analýza sloučeniny vzorce OoHioClNO (195,65):
Vypočteno:C 61,39, H 5,15, N 7,16, Cl 18,12 %.
Naměřeno: C 61,16, H 5,10, N 6,93, Cl 18,11 %. Příklad 2 5-Brom-3-ethyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-on 3-Ethyloxindol (16,1 g; 0,10 mol) byl rozpuštěn v 350 ml acetonitrilu, roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C a k němu byl po kapkách přidán při stejné teplotě v rozmezí 2 hodin roztok V-bromsukcinimidu (17,8 g; 0,10 mol) v 150 ml acetonitrilu. Reakční směs byla míchána nejprve při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny a poté při laboratorní teplotě po dobu 3 hodin. Roztok byl odpařen, bílá látka separovaná v krystalické formě byla extrahována dichlormethanem a 1 M roztokem NaOH a organická fáze byla extrahována znovu alkalickou vodou k odstranění sukcinimidu. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným, filtrována a odpařována. Separovaná bílá látka byla rekrystalizována ze směsi heptanu a ethylacetátu. Výtěžek: 15,24 g bílého prášku (63 %).
Teplota tání: 125-127 °C (heptan-ethylacetát). IR (KBr): 3154, 1700 (C=0), 812 cm’1. 'H-NMR (CDC13j TMS, 400 MHz): 8,90 (1H, s), 7,36-7,32 (2H, m), 6,81 (1H, d, J = 8,9 Hz), 3,43 (1H, t, J= 5,8 Hz), 2,03 (2H, q, J = 7,4 Hz), 0,92 (3H, t, J = 7,4 Hz) ppm. 13C-NMR (CDCls, TMS, 101 MHz): 180,3, 140,8, 131,6, 130,7, 127,2, 114,9, 111,2, 47,2, 23,4, 9,9 ppm.
Elementární analýza sloučeniny vzorce CioHioBrNO (240,10):
Vypočteno: C 50,03, H 4,20, N 5,83, Br 33,28 %.
Naměřeno: C 50,16, H 4,20, N 5,85, Br 32,70 %. Příprava ω-halogenalkylových sloučenin (Metoda „A")
Do baňky vysušené argonem bylo vloženo 2,5 M n-butyllithium (60 ml; 0,15 mol), 200 ml THF a roztok byl ochlazen v ledové lázni připravené z acetonu a suchého ledu na teplotu -78 °C. Za této teploty byl do roztoku po kapkách a za míchání přidáván příslušný 3-alkyloxindol (0,20 mol) v 250 ml THF. Směs byla míchána dalších 10 minut a k němu byl po kapkách přidán dihalogenalkan (l-brom-4-chlorbutan, l-brom-3-chlorpropan, 1,5-dibrompentan nebo 1,6-dibromhexan; 0,50 mol) a roztok se nechal ohřát na laboratorní teplotu, poté byl míchán další 3 hodiny a k němu bylo po kapkách přidáno 20 ml ethanolu kvůli rozložení přebytku butyllithia. Roztok byl odpařován na rotační odparce a zbylý olej byl extrahován vodou a ethylacetátem. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným, zbylý olej zkrystalizoval triturací hexanem. Separované bělavé krystaly byly míchány ve 200 ml hexanu za účelem odstranění přebytku dihalogenalkanu, filtrovány a promývány hexanem. Produkt byl používán pro další reakce bez rekrystalizace. Analytické vzorky mohou být získány rekrystalizací z uvedeného rozpouštědla. 17 ·· Příklad 3 3-(4-Chlorbutyl)-3-ethyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-on
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody "A" z 3-ethyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-onu a 1-brom-4-chlorbutanu jako výchozích látek.
Teplota tání: 104-105 °C (hexan-ethylacetát). IR (KBr): 3181, 2941, 1700, 1306, 755 cm'1. ‘H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 8,57 (br s, 1H, NH), 7,21 (dt, 1H, J = 7,6, 1,5 Hz, H-6), 7,12 (d, 1H, J = 7,4 Hz, H-4), 7,06 (dt, 1H, J = 7,5, 1,0 Hz, H-5), 6,92 (d, 1H, J= 7,7 Hz, H-7), 3,39 (t, 2H, J = 6,7 Hz, CH2C1), 1,96-1,84 (m, 2H, CH2), 1,83-1,74 (m, 2H, CH2), 1,74-1,60 (m, 2H, CH2), 1,24-1,18 (m, 1H), 1,08-1,03 (m, 1H), 0,64 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3) ppm. 13C-NMR (CDC13, TMS, 101 MHz): 182,4, 141,2, 132,3, 127,7, 123,0, 122,5, 109,6, 54,1, 44,4, 36,8, 32,7, 31,0, 21,8, 8,5 ppm.
Elementární analýza sloučeniny vzorce CnHigClNO (251,76):
Vypočteno: C 66,79, H 7,21, N 5,56, Cl 14,08 %.
Naměřeno: C 66,89, H 7,16, N 5,84, Cl 14,19 %. Příklad 4 3-(4-Chlorbutyl)-3-ethyl-5-fluor-l,3-dihydro-2//-indol-2-on
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody "A" z 3-ethyl-5-fluor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu a l-brom-4-chlor-butanu jako výchozích látek.
Teplota tání: 96-97 °C (hexan-ethylacetát). IR (KBr): 3159, 1716, 817 cm'1. 'H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 8,99 (br s, 1H, NH), 6,95-6,85 (m, 3H), 3,40 (t, 2H, J= 6,7 Hz, CH2C1), 1,97-1,88 (m, 2H, CH2), 1,83-1,75 (m, 2H, CH2), 1,73-1,62 (m, 2H), 1,25-1,20 (m, 1H), 1,09-1,04 (m, 1H), 0,65 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3) ppm. 13C-NMR (CDC13, TMS, 101 MHz): 182,5, 159,3 (d, J = 240,7 Hz), 137,2, 134,1 (d, J= 7,6 Hz), 114,1 (d, J= 23,7 Hz), 111,9 (d, J = 24,4 Hz), 110,2 (d, J= 2,0 Hz), 54,8 (d, J= 2,0 Hz), 44,4, 36,8, 32,5, 31,0,21,7, 8,4 ppm. 18
Elementární analýza sloučeniny vzorce C14H17CIFNO (269,75):
Vypočteno: C 62,34, H 6,35, N 5,19, Cl 13,14 %.
Naměřeno: C 62,49, H 6,20, N 4,98, Cl 13,48 %. Příklad 5 3-(4-Chlorbutyl)-3-ethyl-6-fluor-l,3-dihydro-2//-indol-2-on
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody "A" z 3-ethyl-6-fluor-l,3-dihydro-2//-indol-2-onu a l-brom-4-chlorbutanu jako výchozích látek.
Teplota tání: 95-97 °C (hexan-ethylacetát). IR(KBr): 3195, 1728, 1132 cm·'. ‘H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 9,34 (br s, 1H, NH), 7,05 (dd, 1H, J = 8,1, 5,3 Hz, H-4), 6,75 (ddd, 1H, J= 9,6, 8,1, 2,4 Hz, H-5), 6,71 (dd, 1H, J= 8,8, 2,4 Hz, H-7), 3,44 (t, 2H, J = 6,7 Hz, CH2C1), 2,00-1,70 (m, 4H, 2 x CH2), 1,70-1,60 (m, 2H, CH2), 1,23-1,18 (m, 1H), 1,08-1,04 (m, 1H), 0,64 (t, 3H, J= 7,4 Hz, CH3) ppm. ,3C-NMR (CDC13, TMS, 101 MHz): 183,3, 162,5 (d, J= 244,1 Hz), 142,5 (d, J = 7,8 Hz), 127,5 (d, J= 13,0 Hz), 123,8 (d, J = 9,5 Hz), 108,8 (d, J = 22,5 Hz), 98,5 (d, J= 27,4 Hz), 53,8, 44,4, 36,8, 32,5, 31,0, 21,6, 8,4 ppm.
Elementární analýza sloučeniny vzorce C14H17CIFNO (269,75).
Vypočteno: C 62,34, H 6,35, N 5,19, Cl 13,14 %.
Naměřeno: C 62,09, H 6,22, N 5,28, Cl 13,43 %. Příklad 6 3-(4-Chlorbutyl)-3-ethyl-5-methyl-l,3-dihydro-277-indol-2-on
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody "A" z 3-ethyl-5-methyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-onu a l-brom-4-chlorbutanu jako výchozích látek.
Teplota tání: 79-80 °C (hexan). IR (KBr): 3286, 1719 cm·'. ‘H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 8,70 (br s, 1H, NH), 7,00 (d, 1H, J = 7,8 Hz, H-6), 6,92 (s, 1H, H-4), 6,81 (d, 1H, J= 7,9 Hz, H-7), 3,39 (t, 2H, J= 6,8 Hz, CH2C1), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,82-1,70 (m, 2H), 1,70-1,58 (m, 2H), 1,30-1,12 (m, 1H), 1,10-0,98 (m, 1H), 0,63 (t, 3H, J = 7,3 Hz, CH3) ppm. 13C-NMR (CDC13, TMS, 101 MHz): 182,5, 138,8, 132,4, 131,9, 128,0, 123,7, 109,3, 54,1, 44,4, 36,9, 32,7, 31,0, 21,8, 8,4 ppm.
Elementární analýza sloučeniny vzorce C15H20CINO (265,79):
Vypočteno: C 67,79, H 7,58, N 5,27, Cl 13,34 %.
Naměřeno: C 67,98, H 7,43, N5,l 1, Cl 13,09 %. Příklad 7 3-(4-Chlorbutyl)-3-ethyl-7-methyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-on
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody "A" z 3-ethyl-7-methyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-onu a 1-brom-4-chlorbutanu jako výchozích látek.
Teplota tání: 112-113 °C (hexan-ethylacetát). IR (KBr): 3181, 1703 (C=0), 748 cm'1. *H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 0,63 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,07-1,02 (1H, m), 1,25-1,17 (1H, m), 1,70-1,60 (2H, m), 1,81-1,72 (2H, m), 1,96-1,86 (2H, m), 2,31 (3H, s), 3,36 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,94 (1H, dd, J= 1,7, 7,3 Hz), 6,97 (1H, t, J =7,3 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 1,4,7,2 Hz), 9,4 (1H, br s) ppm. 13C-NMR (CDC13, TMS, 101 MHz): 8,5, 16,5, 21,8, 31,0, 32,7, 36,8, 44,4, 54,4, 119,1, 120,3, 122,4, 129,1, 131,9, 140,1, 183,1 ppm.
Elementární analýza sloučeniny vzorce C15H20CINO (265,79):
Vypočteno: C 67,79, H 7,58, N 5,27, Cl 13,34 %.
Naměřeno: C 67,56, H 7,49, N 5,24, Cl 13,29 %. Příklad 8 3-(3-Chlorpropyl)-3-ethyl-l,3-dihydro-2H-indol-2-on
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody "A" z 3-ethyl-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu a l-brom-3-chlorpropanu jako výchozích látek.
Teplota tání: 91-93 °C (hexan). IR(KBr): 3183, 1701, 751 cm'1. *H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 9,15 (br s, 1H, NH), 7,23 (dt, 1H, J = 7,7, 1,3 Hz, H-6), 7,14 (d, 1H, J= 6,8 Hz, H-4), 7,06 (dt, 1H, J= 7,4, 0,9 Hz, H-5), 6,95 (d, 1H, J= 7,7 Hz, H-7), 3,48-3,36 (m, 2H, CH2C1), 2,02-1,93 (m, 3H), 1,85-1,78 (m, 1H), 1,66-1,54 (m, 1H), 1,44-1,30 (m, 1H), 0,65 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3) ppm. 13C-NMR (CDC13, TMS, 101 MHz): 182,6, 141,3, 132,0, 127,9, 123,0,122,6, 109,8, 53,7, 44,8, 34,8, 31,0, 27,5, 8,5 ppm.
Elementární analýza sloučeniny vzorce Ci3Hi6ClNO (237,73):
Vypočteno: C 65,68, H 6,78, N 5,89, Cl 14,91 %.
Naměřeno: C 65,51, H 6,70, N 5,82, Cl 14,68 %. Příklad 9 3-(5-Brompentyl)-3-ethyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-on
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody "A" z 3-ethyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-onu a 1,5-dibrompentanu jako výchozích látek.
Teplota tání: 77-78 °C (hexan). IR (KBr): 3290, 1718, 772 cm’1. ‘H-NMR (CDC13s TMS, 400 MHz): 9,11 (br s, 1H, NH), 7,20 (dt, 1H, J = 7,6, 1,4 Hz, H-6), 7,11 (d, 1H, J= 7,3 Hz, H-4), 7,05 (dt, 1H, J = 7,4, 1,0 Hz, H-5), 6,94 (d, 1H, J= 7,4 Hz), 3,27 (t, 2H, J = 6,9 Hz, CH2Br), 1,98-1,86 (m, 2H, CH2), 1,84-1,74 (m, 2H, CH2), 1,71 (kvintet, 2H, J = 7,2 Hz, CH2), 1,38-1,24 (m, 2H), 1,18-1,04 (m, 1H), 0,96-0,84 (m, 1H), 0,63 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3) ppm. ,3C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 182,9, 141,4, 132,5, 127,6, 122,9, 122,4, 109,7, 54,2, 37,4, 33,6, 32,4, 31,0, 28,2, 23,4, 8,5 ppm.
Elementární analýza sloučeniny vzorce CisH2oBrNO (310,24):
Vypočteno: C 58,07, H 6,50, N 4,51, Br 25,76 %.
Naměřeno: C 57,95, H 6,42, N 4,67, Br 25,58 %. Příklad 10 3-(4-Chlorbutyl)-3-isobutyl-l,3-dihydro-2/7-indol-2-on
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody "A" z 3-isobutyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-onu a l-brom-4-chlorbutanu jako výchozích látek.
Teplota tání: 124-125 °C (hexan-ethylacetát). IR (KBr): 3208, 1713, 747 cm'1. 'H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 9,02 (br s, 1H, NH), 7,21 (dt, 1H, J = 7,5, 1,4 Hz, H-6), 7,11 (td, 1H, J = 7,4, 0,6 Hz, H-4), 7,04 (dt, 1H, J = 7,4, 1,0 Hz, H-5), 6,95 (d, 1H, J= 1,1 Hz, H-7), 3,37 (t, 2H, J = 6,7 Hz, CH2C1), 1,95-1,70 (m, 4H, 2 x CH2), 1,70-1,58 (m, 2H, CH2), 1,38-1,30 (m, 1H), 1,23-1,17 (m; 1H), 1,02-0,98 (m, 1H), 0,73 (d, 3H, J = 6,6 Hz, CH3), 0,61 (d, 3H, J = 6,6 Hz, CH3) ppm. 13C-NMR (CDC13, TMS, 101 MHz): 183,1, 141,1, 132,6, 127,7, 123,3, 122,3, 109,8, 53,0, 46,3, 44,4, 39,2, 32,6, 25,3, 24,2, 23,6, 21,1 ppm.
Elementární analýza sloučeniny vzorce Ci6H22ClNO (279,81):
Vypočteno: C 68,68, H 7,93, N 5,01, Cl 12,67 %.
Naměřeno: C 68,49, H 7,89, N 4,92, Cl 12,89 %. Příklad 11 3-(5-Brompentyl)-3-ethyl-5-fluor-l,3-dihydro-2//-indol-2-on
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody "A" z 3-ethyl-5-fluor-l,3-dihydro-2//-indol-2-onu a 1,5-dibrompentanu jako výchozích látek.
Teplota tání: 82-83 °C (hexan). IR (KBr): 3293, 1720, 1690, 1175, 817 cm'1. ‘H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 7,96 (br s, 1H, NH), 6,92 (dt, 1H, J = 8,8, 2,6 Hz, H-6), 6,86 (dd, 1H, J = 8,0, 2,6 Hz, H-4), 6,82 (dd, 1H, J = 8,4, 4,3 Hz, H-7), 3,30 (t, 2H, J = 6,9 Hz, CH2Br), 1,96-1,87 (m, 2H, CH2), 1,80-1,68 (m, 4H, 2 x CH2), 1,40-1,25 (m5 2H, CH2), 1,18-1,04 (m, 1H), 0,96-0,84 (m, 1H), 0,64 (t, 3H, J - 7,4 Hz, CH3) ppm. 13C-NMR (CDC13, TMS, 101 MHz): 181,8, 159,3 (d, J = 240,7 Hz), 136,9, 134,4 (d, J= 8,0 Hz), 114,0 (d, J = 23,3 Hz), 111,0 (d, J= 24,4 Hz), 109,9 (d, J - 8,0 Hz), 54,7, 37,5, 33,6, 32,4, 31,1, 28,2, 23,5, 8,5 ppm.
Elementární analýza sloučeniny vzorce CisHigBrFNO (328,23):
Vypočteno: C 54,89, H 5,83, N 4,27, Br 24,34 %.
Naměřeno: C 54,68, H 5,89, N 4,35, Br 24,16 %. Příklad 12 3-(5-Brompentyl)-3-ethyl-5-methyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-on
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody "A" z 3-ethyl-5-methyl-l,3-dihydro-2/7-indol-2-onu a 1,5-dibrompentanu jako výchozích látek.
Teplota tání: 72-73 °C (hexan). IR (KBr): 3262, 1726, 1694, 812 cm'1. ‘H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 7,55 (br s, 1H, NH), 7,00 (d, 1H, J = 7,9 Hz, H-6), 6,92 (s, 1H, H-4), 6,75 (d, 1H, J = 7,8 Hz, H-7), 3,30 (t, 2H, J= 6,8 Hz, CH2Br), 1,94-1,84 (m, 2H, CH2), 1,79-1,68 (m, 4H, 2 x CH2), 1,35-1,24 (m, 2H, CH2), 1,24-1,13 (rn, 1H), 0,93-0,84 (m, 1H), 0,63 (t, 3H, J= 7,4 Hz, CH3) ppm. 13C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 181,8, 159,3 (d, J = 240,7 Hz), 136,9, 134,4 (d, J= 8,0 Hz), 114,0 (d, J= 23,3 Hz), 111,0 (d, J = 24,4 Hz), 1,09,9 (d, J = 8,0 Hz), 54,7, 37,5, 33,6, 32,4, 31,1, 28,2, 23,5, 8,5 ppm.
Elementární analýza sloučeniny vzorce CigH22BrNO (324,26):
Vypočteno: C 59,27, H 6,84, N 4,32, Br 24,64 %.
Naměřeno: C 59,18, H 6,92, N 4,55, Br 24,51 %. Příklad 13 3-(5-Brompentyl)-3-ethyl-6-fluor-l,3-dihydro-2i7-indol-2-on
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody "A" z 3-ethyl-6-ťluor-l,3-dihydro-2//-indol-2-onu a 1,5-dibrompentanu jako výchozích látek.
Teplota tání: 95-96 °C (hexan), IR (KBr): 3300, 1722, 857 cín1. 'H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 9,24 (br s, 1H, NH), 7,01 (dd, 1H, J= 8,1, 5,3 Hz, H-5), 6,72 (ddd, 1H, J = 9,6, 8,2, 2,3 Hz, H-5), 6,68 (d, 1H, J = 8,8, 2,3 Hz, H-7), 3,26 (t, 2H, J = 7,4 Hz, CH2Br), 1,92-1,83 (m, 2H, CH2), 1,80-1,65 (m, 4H, 23 φ + «··· ♦ · • ·♦· • · • · + · ··· • · ··· ···» *· ·* • « · • « Μ» • · · • · · ·· ·· <* 2 χ CH2), 1,35-1,25 (m, 2Η, CH2), 1,09-1,00 (m, 1H), 0,92-0,84 (m, 1H), 0,60 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3) ppm. 13C-NMR (CDC13, TMS, 101 MHz): 183,3, 162,4 (d, J = 244,1 Hz), 142,5 (d, J = 11,8 Hz), 127,7 (d, J= 3,1 Hz), 123,8 (d, J= 9,9 Hz), 108,7 (d, J= 22,1 Hz), 98,4 (d, J= 27,1 Hz), 53,9, 37,4, 33,6, 32,3, 31,0, 28,2, 23,4, 8,4 ppm.
Elementární analýza sloučeniny vzorce CisHigBrFNO (328,23):
Vypočteno: C 54,89, H 5,83, N 4,27, Br 24,34, F 5,79 %.
Naměřeno: C 54,69, H 5,67, N 4,39, Br 24,19 %.
Chlorace ω-halogenalkylových sloučenin v poloze 5 (Metoda „B“)
Halogenalkylová sloučenina (5 mmol) byla rozpuštěna v 15 ml ledové kyseliny octové, roztok byl chlazen do té doby, dokud se ledová kyselina octová nezačala oddělovat (14-16 °C) a poté byl přidáván po kapkách roztok 0,5 ml (5,7 mmol) sulfurylchloridu v 5 ml ledové kyseliny octové. Směs byla míchána po dobu 2 hodin při stejné teplotě a poté pipetována do ledové vody. Separovaná bílá látka byla filtrována, promývána vodou a hexanem, sušena a používána pro kopulační reakci bez purifikace. Analytické vzorky mohou být získány rekrystalizací z daného rozpouštědla. Příklad 14 5-Chlor-3-(4-chlorbutyl)-3-ethyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-on
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody "B" z 3-(4-chlorbutyl)-3-ethyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-onu.
Teplota tání: 116-117 °C (hexan-ethylacetát). IR (KBr): 3285, 1717, 818 cm'1. 'H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 8,72 (br s, 1H, NH), 7,15 (dd, 1H, J = 8,2, 2,1 Hz, H-6), 7,12 (d, 1H, J = 2,1 Hz, H-4), 6,86 (d, 1H, J = 8,2 Hz, H-7), 3,41 (t, 2H, J = 6,7 Hz, CH2C1), 2,00-1,86 (m, 2H, CH2), 1,84-1,74 (m, 2H, CH2), 1,74-1,60 (m, 2H), 1,29-1,15 (m, 1H), 1,12-0,95 (m, 1H), 0,65 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3) ppm. 24 ·· ·· • 4» • ··· ·· ·· ··· m · ··· ···· • ····, • · í • · · ·· ·* l3C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 182,0, 139,8, 134,2, 127,9, 127,8, 123,4, 110,7, 54,5, 44,4, 36,8, 32,5, 31,0, 21,7, 8,5 ppm.
Elementární analýza sloučeniny vzorce C14H17CI2NO (286,20):
Vypočteno: C 58,75, H 5,99, N 4,89, Cl 24,77 %.
Naměřeno: C 58,61, H 5,96, N 4,80, Cl 24,66 %. Příklad 15 5-Chlor-3-(3-chlorpropyl)-3-ethyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-on
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody "B" z 3-(3-chlorpropyl)-3- ethyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-onu.
Teplota tání: 105-107 °C(hexan). IR (KBr): 3221, 2963, 1700 (C=0), 1677, 1474 cm·1. ‘H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 9,15 (br s, 1H, NH), 7,21 (dd, 1H, J = 8,2, 2,1 Hz, H-6), 7,12 (d, 1H, J= 2,0 Hz, H-4), 6,88 (d, 1H, J = 8,2 Hz, H-7), 3,43-3,39 (m, 2H, CH2CI), 2,10-1,77 (m, 4H, 2 x CH2), 1,62-1,55 (m, 1H), 1,42-1,38 (m, 1H), 0,66 (t, 3H, J= 7,4 Hz, CH3) ppm. 13C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 182,1, 139,8, 133,9, 128,1, 128,0, 123,5, 110,8, 54,1, 44,6, 34,7, 30,9, 27,5, 8,5 ppm.
Elementární analýza sloučeniny vzorce C13H15CI2NO (272,18):
Vypočteno: C 57,37, H 5,56, N 5,15, Cl 26,05 %.
Naměřeno: C 57,19, H 5,64, N 5,28, Cl 25,88 %. Příklad 16 5-Chlor-3-(4-chlorbutyl)-3-ethyl-6-fluor-l,3-dihydro-2//-indol-2-on
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody "B" z 6-fluor-3-(4-chlorbutyl)-3-ethyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-onu jako výchozí látky.
Teplota tání: 131-133 °C (hexan-ethylacetát). IR (KBr): 3289, 1720, 1143 cm'1. 'H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 8,90 (br s, 1H, NH), 7,12 (d, 1H, J = 7,1, H-4), 6,79 (d, 1H, J = 8,8 Hz, H-7), 3,42 (t, 2H, J = 6,7 Hz, CH2C1), 1,96-1,84 (m, 2H, 25 CH2), 1,80-1,63 (m, 4H, 2 x CH2), 1,30-1,20 (m, 1H), 1,20-1,04 (m, 1H), 0,65 (t, 3H, J= 7,4 Hz, CH3) ppm. 13C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 182,3, 157,6 (d, J = 247,2 Hz), 140,9 (d, J = 11,1 Hz), 128,8 (d, J = 3,8 Hz), 124,8, 114,3 (d, J= 18,3 Hz), 99,5 (d, J= 26,7 Hz), 54,2, 44,3, 36,8, 32,4, 31,0, 21,6, 8,4 ppm.
Elementární analýza sloučeniny vzorce C14H16CI2FNO (304,19):
Vypočteno: C 55,28, H 5,30, N 4,60, Cl 23,31 %.
Naměřeno: C 55,19, H 5,27, N 4,58, Cl 23,34%. 5.7- Dicblorace ω-chloralkylových sloučenin (Metoda „C")
Chloralkylová sloučenina byla rozpuštěna v 80 ml (40 mmol) ledové kyseliny octové, k ní bylo po kapkách za laboratorní teploty přidáno 9,6 ml (120 mmol) sulfurylchloridu a roztok byl udržován při teplotě 60 °C po dobu 3 hodin. Poté byla reakční směs ochlazena, nalita do ledu a extrahována diethyletherem. Etherová fáze byla extrahována dvakrát 10% obj. roztoku NaOH, sušena nad síranem sodným a odpařována. Takto získaný světle žlutý olej byl triturován hexanem. Bílá látka separovaná v krystalické formě byla míchána v hexanu, filtrována, promyta hexanem, znovu sušena a používána pro kopulační reakci bez purifíkace. Analytické vzorky mohou být získány z daných sloučenin rekrystalizací z uvedených rozpouštědel. Příklad 17 5.7- Dichlor-3-(4-chlorbutyl)-3-ethyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-on
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody "C" z 3-(4-chlorbutyl)-3-ethyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-onu.
Teplota tání: 65-67 °C (hexan). IR (KBr): 3165, 2964, 1713 (C=0), 1455 cm'1. ‘H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 8,38 (br s, 1H, NH), 7,20 (d, 1H, J - 1,9 Hz, H-6), 6,97 (d, 1H, J = 1,8 Hz, H-4), 3,38 (t, 2H, J= 6,7 Hz, CH2C1), 1,95-1,84 (m, 26 2H, CH2), 1,76-1,60 (m, 4H, 2 x CH2), 1,19-1,16 (m, 1H), 1,04-0,96 (m, 1H), 0,62 (t, 3H, J= 7,4 Hz, CH3) ppm. I3C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 180,5, 137,7, 135,1, 128,3, 127,6, 121,9, 115,7, 55,7, 44,3, 36,8, 32,5, 31,0, 21,7, 8,5 ppm.
Elementární analýza sloučeniny vzorce C14H16CI3NO (320,65):
Vypočteno: C 52,44, H 5,03, N 4,37, Cl 33,17 %.
Naměřeno: C 52,37, H 4,97, N 4,27, Cl 33,18 %. Příklad 18 5,7-Dichlor-3-(4-chlorbutyl)-3-isobutyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-on
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody "C" z 3-(4-chlorbutyl)-3-isobutyl-1,3 -dihydro-2/7-indol-2-onu.
Teplota tání: 93-94 °C (hexan). IR (KBr): 3144, 1719, 1459 cm'1. 'H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 8,49 (br s, 1H, NH), 7,24 (dt, 1H, ,7= 1,9 Hz, H-6), 7,01 (d, 1H, J= 1,7 Hz, H-4), 3,41 (t, 2H, J = 6,7 Hz, CH2C1), 1,91 (m, 2H, CH2), 1,67 (m, 4H, 2 x CH2), 1,34 (m, 1H), 1,20 (m, 1H), 1,01 (m, 1H), 0,74 (d, 3H, J= 6,7 Hz, CH3), 0,66 (d, 3H, J = 6,7 Hz, CH3) ppm. 13C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 181,0, 137,5, 135,4, 128,2, 127,6, 122,2, 115,4, 54,5, 46,3, 44,3, 39,2, 32,4, 25,3, 24,3, 23,1, 21,1 ppm.
Elementární analýza sloučeniny vzorce Ci6H2oCl3NO (348,70):
Vypočteno: C 55,11, H 5,78, N 4,02, Cl 30,50 %.
Naměřeno: C 55,29, H 5,67, N 4,12, Cl 30,18 %. Příklad 19
7-Chlor-3-(4-chlorbutyl)-3-ethyl-5-fluor-l,3-dihydro-2//-indol-2-on 3-(4-Chlorbutyl)-3-ethyl-5-fluor-l,3-dihydro-2//-indol-2-on (5,40 g; 20 mmol) byl rozpuštěn v 40 ml ledové kyseliny octové, po kapkách bylo při laboratorní teplotě přidáno 3,2 ml (40 mmol) sulfurylchloridu a roztok byl udržován při teplotě 60 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs byla poté ochlazena, nalita na led a extrahována diethyletherem. Etherová fáze byla extrahována dvakrát 10 % obj. roztoku NaOH, sušena nad síranem sodným a odpařována. Takto získaný světle žlutý olej byl triturován hexanem. Bílá látka separovaná v krystalické formě byla míchána v hexanu, filtrována, promývána hexanem, sušena a používána pro kopulační reakci bez purifikace. Analytické vzorky mohou být připraveny rekrystalizací ze směsi hexanu a ethylacetátu.
Teplota tání: 104 - 105 °C (hexan-ethylacetát). IR (KBr): 3184, 1709, 1080, 853 cm'1. 'H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 8,22 (br s, 1H, NH), 6,99 (dd, 1H, J = 7,6, 2,3 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 7,6, 2,3 Hz), 3,42 (t, 2H, J = 6,7 Hz, CH2C1), 2,00-1,88 (m, 2H, CH2), 1,82-1,60 (m, 4H, 2 x CH2), 1,30-1,16 (m, 1H), 1,12-1,00 (m, 1H), 0,66 (t, 3H, J= 7,4 Hz, CH3). I3C-NMR (CDC13, TMS, 101 MHz): 180,6, 158,8 (d, J = 244,5 Hz), 135,1 (d, J = 2,3 Hz), 134,9 (d, JM 8,4 Hz), 114,8 (d, J= 26,3 Hz), 114,8 (d, J = 11,0 Hz), 109,7 (d, J = 24,4 Hz), 55,8 (d, J= 1,9 Hz), 44,3, 36,8, 32,5, 31,1, 21,7, 8,5.
Elementární analýza sloučeniny vzorce Ci4Hi6Cl2FNO (304,19):
Vypočteno: C 55,28, H 5,30, N 4,60, Cl 23,31 %.
Naměřeno: C 55,19, H 5,28, N 4,65, Cl 23,19%. Příklad 20 5-Brom-3-(4-chlorbutyl)-3-ethyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-on 3-(4-Chlorbutyl)-3-ethyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-on (12,59 g; 50 mmol) byl rozpuštěn ve směsi 100 ml dioxanu a 100 ml vody. Směs 2,84 ml bromu (55 mmol), 11,9 g KBr (100 mmol) a 50 ml vody byla přikapávána do roztoku při teplotě v rozmezí 80 °C a 90 °C v průběhu 30 minut. Reakční směs byla udržována při této teplotě dalších 30 minut a poté se nechala vychladnout. Následně k ní bylo po kapkách přidáno 500 ml vody, čímž došlo k separaci produktu ve formě bílých krystalů. Separovaná látka byla odfiltrována, promyta vodou a hexanem a použita pro kopulační reakci bez purifikace. Analytické vzorky mohou být získány rekrystalizací ze směsi hexanu a ethylacetátu.
Teplota tání: 117-118 °C (hexan-ethylacetát). IR (KBr): 3286, 1717, 1198, 817 cm'1. 'H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): δ 9,28 (br s, 1H, NH), 7,35 (dd, 1H, J = 8,2, 2,0 Hz, H-6), 7,24 (d, 1H, J= 2,0 Hz, H-4), 6,84 (d, 1H, J= 8,2 Hz, H-7), 3,41 (t, 2H, J = 6,8 Hz, CH2C1), 1,98-1,75 (m, 2H, CH2), 1,74-1,60 (m, 4H, 2 x CH2), 1,27-1,16 (m, 1H), 1,11-1,01 (m, 1H), 0,64 (t, 3H, J= 7,4 Hz, CH3); 13C-NMR (CDC13, TMS, 101 MHz): 182,3, 140,4, 134,6, 130,7, 126,1, 115,3, 111,3, 54,5, 44,3, 36,7, 32,8, 30,9, 21,7, 8,5.
Elementární analýza sloučeniny vzorce Ci4HnBrClNO (330,65):
Vypočteno: C 50,86, H 5,18, N 4,24 %.
Naměřeno: C 50,79, H 5,09, N 4,38 %. Příklad 21 3-(4-Chlorbutyl)-3-ethyl-2-oxoindolin-5-sulfonylchlorid 90 ml chlorsulfonové kyseliny bylo ochlazeno na teplotu 0 °C a k ní byl po částech přidáván 3-(4-chlorbutyl)-3-ethyloxindol (11,34 g; 45 mmol) tak, aby teplota nepřesáhla 2 °C. Roztok se nechal ohřát na laboratorní teplotu, poté byl napipetováván na led během 30 minut a separovaný bílý precipitát byl odfiltrován, promyt vodou a hexanem a používán pro kopulační reakci bez purifikace. Analytické vzorky mohou být získány rekrystalizací ze směsi z hexanu a ethylacetátu.
Teplota tání: 141-143 °C. IR (KBr): 3197, 1729, 1371, 1176 cm'1. 'H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 9,39 (br s, 1H, NH), 7,99 (dd, 1H, J = 8,4, 1,9
Hz, H-6), 7,80 (d, 1H, J = 1,9 Hz, H-4), 7,16 (d, 1H, J= 8,4 Hz, H-7), 3,46-3,41 (m, 2H, CH2C1), 2,10-1,83 (m, 4H, 2 x CH2), 1,73-1,66 (m, 2H), 1,32-1,18 (m, 1H), 1,14-1,00 (m, 1H), 0,68 (t, 3H, J - 7,4 Hz, CH3) ppm. I3C-NMR (CDC13, TMS, 101 MHz): 182,4, 147,6, 138,4, 133,9, 128,8, 121,9, 110,1, 54,5, 44,2, 36,4, 32,2, 30,9, 21,5, 8,5 ppm.
Elementární analýza sloučeniny vzorce Ci4Hi7Cl2N03S (350,27):
Vypočteno: C 48,01, H 4,89, N 4,00, Cl 20,24, S 9,15 %.
Naměřeno: C 47,89, H 4,76, N 4,18, Cl 20,01, S 9,38 %. 29 29 • 9 *·· · • · « • · ·♦♦ • · · ♦ · · ·· ♦· · ·· ·· • · · ♦ • · · ··· • ♦ · · · ♦ · ♦ · • ·· ·· Příklad 22 3-(4-Chlorbutyl)-3-ethyl-2-oxoindolin-5-sulfonamid 3-(4-Chlorbutyl)-3-ethyl-2-oxoindolin-5-sulfonylchlorid (9,96 g; 30 mmol) byl rozpuštěn v 450 ml ethanolu a po kapkách při teplotě v rozmezí 0-2 °C byl přidán 25 % vodný roztok amoniaku (9 ml, 120 mmol). Směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu a byla míchána další 1 hodinu. Roztok byl poté odpařován, zbylá bílá látka byla míchána ve vodě, filtrována, promyta vodou a hexanem a používána pro kopulační reakci bez purifikace. Analytické vzorky mohou být získány rekrystalizací z ethylacetátu.
Teplota tání: 171-172 °C (ethylacetát). IR (KBr): 3343, 3265, 1725, 1327, 1169 cm'1. ^-NMR (DMSO-de, TMS, 400 MHz): 10,8 (br s, 1H, NH), 7,70 (dd, 1H, J= 8,1, 1,8 Hz, H-6), 7,65 (d, 1H, J = 1,7 Hz, H-4), 6,98 (d, 1H, J = 8,1 Hz, H-7), 3,54-3,49 (m, 2H, CH2C1), 1,82-1,73 (m, 4H, 2 x CH2), 1,59 (kvintet, 2H, J= 7,2 Hz, CH2), 1,15-1,00 (m, 1H), 1,00-0,85 (m, 1H), 0,52 (t, 3H, J= 7,4 Hz, CH3) ppm. 13C-NMR (DMSO-dé, TMS, 101 MHz): 181,0, 145,7, 137,6, 132,6, 126,6, 120,9, 109,1, 53,4, 45,1, 36,2, 32,3, 30,3, 21,5, 8,5 ppm.
Elementární analýza sloučeniny vzorce Ci4Hi9ClN203S (330,84):
Vypočteno: C 50,83, H 5,79, N 8,47, Cl 10,72, S 9,69 %.
Naměřeno: C 50,79, H 5,74, N 8,51, Cl 10,71, S 9,72 %.
Kopulační reakce ω-chloralkylových sloučenin (Metoda „D") Při kopulační reakci byla příslušná chloralkylová sloučenina spojená se sekundárním aminem. Tavenina báze (12 mmol) byla za pomalého míchání ohřátá na teplotu 180 °C. K ní byla při stejné teplotě přidána chloralkylová sloučenina (12 mmol) a uhličitan sodný (1,36 g; 12 mmol). Směs se nechala reagovat po dobu 1 hodiny, vychladnout a k ní byl přidán ethylacetát a voda. Vzniklé fáze byly odděleny. Organická fáze byla odpařena, zbylý olej byl podroben chromatografii na krátkém sloupci s ethylacetátem jako mobilní fází. Požadované sloučeniny byly připraveny jako hlavní produkty. 30 30 ·* ···· • · · • # 9·· • · · • · · • · · · · • ·· ·· ·· • · · · · · * • · · · · ·· • *«···· • · · · · · ··· ···· ·· ··
Metoda "D", způsob zpracování 1
Pokud byl produkt přečištěný sloupcovou chromatografií získán po trituraci diethyletherem v krystalické formě, byl odfiltrován a rekrystalizován z uvedeného rozpouštědla do té doby, dokud nebyla dosažena teplota -tání dáné látloy. Požadované sloučeniny byly získány ve formě bílých krystalů.
Metoda "D", způsob zpracování 2 V případě, kdy se nepodařilo bazický produkt zkrystalizovat přidáním diethyletheru, byl produkt rozpuštěn ve 200 ml etheru, malé množství plovoucího precipitátu bylo odfiltrováno a k čistému roztoku bylo po kapkách za intenzivního míchání přidáno vypočtené množství (1 molární ekvivalent) roztoku chlorovodíku v etheru s 50 ml diethyletheru. Oddělená bílá sůl byla odfiltrována, promyta etherem a hexanem a sušena vakuovou pistolí za laboratorní teploty po dobu 3 hodin. Pokud bylo třeba, byla hydrochloridová sůl rekrystalizována.
Metoda "D", způsob zpracování 3 V případě, kdy se nepodařilo bazický produkt zkrystalizovat přidáním diethyletheru a neposkytoval dobře zfiltrovatelnou sůl s hydrochloridem, byl produkt rozpuštěn v 100 ml horkého ethylacetátu a poté byl v 10 minutách za míchání přikapáván roztok 1 molárního ekvivalnetu dihydrátu kyseliny oxalové v 50 ml horkého ethylacetátu. Bílá oxalátová sůl začala po ochlazení vypadávat, poté byla za laboratorní teploty odfiltrována, promývána ethylacetátem a hexanem a sušena. Příklad 23 3-[3-(6,7-Dihydro-4J‘/-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-propyl]-3-ethyl-l,3-dihydro-2//- indol-2-on 31 • I» ·♦«· • · · • · ··· • · · • « · ·· ···
• · • · • ··· • · · • · · ·*
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody "D" použitím způsobu zpracování 1 z 3-(3-chlorpropyl)-3-ethyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-onu a 2-chlor-6,7-dihydro-4//-thieno [3,2-c]pyridinu jako výchozích látek.
Teplota tání: 130-132 °C (hexan-ethylacetát). IR (KBr): 3107, 3059, 1706 (C=0) cm’1. 'H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 0,63 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,22-1,10 (1H, m), 1,46-1,30 (1H, m), 1,90-1,77 (2H, m), 1,98-1,90 (2H, m), 2,42 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,64 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,81 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,32 (1H, d, J = 14,4 Hz), 3,42 (1H, d, J = 14,4 Hz), 6,65 (1H, d, J= 5,2 Hz), 6,87 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,03 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,04 (1H, dt, J = 1,0, 7,5 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 0,6, 7,3 Hz), 7,18 (1H, dt, J = 1,3,7,6 Hz), 8,80 (1H, s) ppm. 13C-NMR (CDC13, TMS, 101 MHz): 182,5, 141,4, 133,7, 133,3, 132,5, 127,6, 125,2, 123,0, 122,6, 122,3, 109,5, 57,5, 54,0, 52,9, 50,7, 35,3, 31,0, 25,4, 22,1, 8,6 ppm.
Elementární analýza sloučeniny vzorce C20H24N2OS (340,49):
Vypočteno: C 70,55, H 7,10, N 8,23, S 9,42 %.
Naměřeno: C 69,20, H 7,10, N 8,03, S 9,10 %. Příklad 24 5-Chlor-3-[3-(6,7-dihydro-4//-thieno[3,2-c]-pyridin-5-yl)-propyl]-3-ethyl-l,3- dihydro-2H-indol-2-on
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody "D" použitím způsobu zpracování 1 z 5-chlor-3-(3-chlorpropyl)-3-ethyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-onu a 2-chlor-6,7-dihydro-4//-thieno [3,2-c] -pyridinu.
Teplota tání: 66-69 °C (hexan-ethylacetát). IR (KBr): 1652 (C=0) cm'1. 'H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 0,62 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,18-1,14 (1H, m), 1,40-1,36 (1H, m), 1,85-1,74 (2H, m), 1,98-1,90 (2H, m), 2,47-2,40 (2H, m), 2,67 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,83 (2H, t, J - 5,5 Hz), 3,42 (2H, s), 6,67 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,74 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,03 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 2,2, 8,1 Hz), 9,39 (1H, s) ppm. 13C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 182,2, 140,1, 134,4, 133,6, 133,3, 127,7, 127,7 ,125,6, 123,3, 122,6, 110,5, 57,4, 54,5, 52,9, 50,8, 35,1, 31,0, 25,3, 22,1, 8,5 ppm.
Elementární analýza sloučeniny vzorce C20H23CIN2OS (374,94): Vypočteno: C 64,07, H 6,18, Cl 9,46, N 7,47, S 8,55 %. Naměřeno: C 63,96, H 6,20, Cl 9,17, N 7,26, S 8,45 %. Příklad 25 3-Ethyl-3-{4-[4-(3-trifluormethyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin- l-yl]-butyl}-l,3-dihydro-2//-indol-2-on-monooxalát
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody "D" použitím způsobu zpracování 3 z 3-(4-chlorbutyl)-3-ethyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-onu a 4-(3-trifluormethyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu jako výchozích látek.
Teplota tání: 136-139 °C. IR (KBr): 3185, 1707 (C=0) cm'1. ‘H-NMR (DMSO-d6, TMS, 400 MHz): 10,4 (1H, s), 7,77 (1H, d), 7,75 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,7 Hz), 6,30 (1H, s), 5,2 (4H, br s), 3,69 (2H, s), 3,22 (2H, s), 2,90 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,73 (2H, s), 1,80-1,66 (4H, m), 1,62-1,48(2H, m), 1,06-0,94 (IH, m), 0,88-0,76 (IH, m), 0,51 (3H, t, J = 7,4 Hz) ppm. ,3C-NMR (DMSO-d6, TMS, 101 MHz): 180,9, 164,6, 142,7, 139,9, 139,1, 132,2, 129,9, 129,6 (q, J = 31,7 Hz), 129,1, 127,8, 124,5 (q, J = 3,8 Hz), 124,4 (q, J = 272,4 Hz), 123,2, 121,7, 121,5 (q, J = 3,8 Hz), 110,4, 109,4, 54,8, 53,2, 49,9, 48,2, 36,7, 30,4, 24,1, 24,0, 21,6, 8,6 ppm.
Elementární analýza sloučeniny vzorce C28H31F3N2O5 (532,56):
Vypočteno: C 63,15, H 5,87, N 5,26 %.
Naměřeno: C 62,72, H 5,92, N 5,22 %. 33 • · · # · · • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· ··· • · ···· Μ ·· • · t • · · ·· « · · · · • · · · ·· ·· Příklad 26 5-Chlor-3-[4-(6,7-dihydro-4//-thieno[3,2-c]-pyridin-5-yl)-butyl]-3-ethyl-l,3- dihydro-2//-indol-2-on-monohydrochlorid
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody D použitím způsobu zpracování 1 z 5-chlor-3-(4-chlorbutyl)-3-ethyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-onu a 6,7-dihydro-47/-thieno[3,2-c]pyridinu jako výchozích látek.
Teplota tání: 213-215 °C. IR (KBr): 3186, 2473, 1708 (C=0) cm'1. ‘H-NMR (DMSO-dó, TMS, 400 MHz): 0,51 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,90-0,75 (1H, m), 1,02-0,90 (1H, m), 1,87-1,69 (6H, m), 3,05 (4H, br s), 3,26 (1H, br s), 3,36 (1H, br s), 4,09 (1H, br s), 4,34 (1H, br s), 6,88 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,88 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 2,1, 8,2 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,45 (1H, d, J = 5,2 Hz), 10,6 (1H, s), 11,1 (1H, br s) ppm. 13C-NMR (DMSO-d6, TMS, 101 MHz): 180,4, 141,6, 134,4, 131,6, 128,3, 127,7, 125,9, 125,3, 125,2, 123,5, 110,7, 54,6, 53,8, 50,0, 49,1, 36,4, 30,2, 23,6, 21,7, 21,4, 8,5 ppm.
Elementární analýza sloučeniny vzorce C21H26CI2NO2S (425,42):
Vypočteno: C 59,29, H 6,16, Cl 16,67, N 6,58 %.
Naměřeno: C 58,83, H 6,17, Cl 16,26, N 6,43 %. Příklad 27 5-Brom-3-[4-(6,7-dihydro-47/-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-butyl]-3-ethyl-l,3- dihydro-2//-indol-2-on
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody D použitím způsobu zpracování 1 z 5-brom-3-(4-chlorbutyl)-3-ethyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-onu a 6,7-dihydro-4//-thieno[3,2-c]pyridinu jako výchozích látek.
Teplota tání: 149-151 °C (hexan-ethylacetát). IR (KBr): 3444, 3110, 1720 (C=0) cm'1. *H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 0,62 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,98-0,86 (1H, m), 1,18-1,04 (1H, m), 1,52-1,45 (2H, m), 1,80-0,71 (2H, m), 1,97-1,88 (2H, m), 2,41 34 Μ ···* • · ·♦ (2Η, t, J = 7,6 Hz), 2,71 (2H, t, J= 5,6 Hz), 2,83 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,47 (2H, s), 6,72 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,68 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,04 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,22 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 2,0, 8,2 Hz), 9,34 (1H, s) ppm. 13C-NMR (CDC13, TMS, 101 MHz): 182,3, 140,6, 134,9, 133,7, 133,3, 130,5, 126,1, 125,2, 122,6, 115,0, 111,1, 57,3, 54,6, 52,9, 50,7, 37,5, 37,5, 31,0, 25,3, 22,2, 8,5 ppm.
Elementární analýza sloučeniny vzorce C2iH2sBrN20S (433,41):
Vypočteno: C 58,20, H 5,81, Br 18,44, N 6,46, S 7,40 %.
Naměřeno: C 58,59, H 5,92, Br 18,01, N 6,31, S 7,16 %. Příklad 28 3-[4-(6,7-Dihydro-4//-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-butyl]-3-isobutyl-l,3-dihydro- 2/7-indol-2-on
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody "D" použitím způsobu zpracování 1 z 3-(4-chlorbutyl)-3-isobutyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-onu a 6,7-dihydro-4//-thieno[3,2-c]pyridinu jako výchozích látek.
Teplota tání: 114-116 °C (hexan-ethylacetát). ER, (KBr): 3201, 1718 (0=0) cm'1. ‘H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 0,60 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,72 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,90-0,86 (1H, m), 1,16-1,04 (1H, m), 1,38-1,25 (1H, m), 1,48-1,40 (2H, m), 1,80-1,68 (2H, m), 1,94-1,88 (2H, m), 2,37 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,68 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,81 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,45 (2H, s), 6,67 (1H, d, J = 5,1 Hz), 6,89 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,02 (1H, dt, J = 0,9, 7,5 Hz), 7,03 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,10 (1H, d, J= 6,8 Hz), 7,18 (1H, dt, J= 1,2, 7,7 Hz), 9,06 (1H, s) ppm. ,3C-NMR (CDC13, TMS, 101 MHz): 183,2, 141,2, 133,7, 133,3, 132,9, 127,5, 125.2, 123,3, 122,5, 122,2, 109,6, 57,4, 53,1, 53,0, 50,0, 46,3, 40,0, 27,4, 25,3, 24.2, 23,1,21,7,21,7 ppm.
Elementární analýza sloučeniny vzorce C23H3oN20S (382,57):
Vypočteno:C 72,21, H 7,90, N 7,32, S 8,38 %.
Naměřeno: C 71,17, H 8,18, N 7,07, S 8,21 %. 35 ·· ·##·
··· • · ♦ ·· ♦ · • · ···· ·· ·· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ·· Příklad 29 3-[4-(6,7-Dihydro-4//-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-butyl]-3-ethyl-l,3-dihydro-2//- indol-2-on-monohydrochlorid
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody "D" použitím způsobu zpracování 2 z 3-(4-chlorbutyl)-3-isobutyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-onu a 6,7-dihydro-4//-thieno[3,2-c]pyridinu jako výchozích látek.
Teplota tání: 143-144 °C. IR (KBr): 3427, 1706 (C=0) cm'1.
‘H-NMR (DMSO-de, TMS, 400 MHz): 11,2 (1H, br s), 10,5 (1H, s), 7,48 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,25 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,21 (1H, dt, J = 1,2, 7,6 Hz), 7,03 (1H, dt, J = 1,0, 7,5 Hz), 6,91 (1H, d, J = 5,3 Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,37 (1H, br s), 4,11 (1H, br s), 3,63 (1H, br s), 3,25 (1H, br s), 3,20 (1H, br s), 3,07 (3H, br s), 1,83-1,72 (6H, m), 1,01 (1H, br s), 0,85 (1H, br s), 0,54 (3H, t, J - 7,4 Hz) ppm. 13C-NMR (DMSO-d6, TMS, 50 MHz): 180,7, 142,7, 132,1, 131,5, 128,2, 127,7, 125,3, 123,2, 121,6, 109,3, 54,6, 53,1, 49,9, 49,0, 36,5, 30,3, 23,6, 21,7, 21,4, 8,5 ppm.
Elementární analýza sloučeniny vzorce C21H27CIN2OS (390,98): Vypočteno: C 64,51, H 6,96, Cl 9,07, N 7,16, S 8,20 %. Naměřeno: C 64,44, H 7,00, Cl 8,87, N 7,07, S 8,04 %. Příklad 30 3-[4-(6,7-Dihydro-4//-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-butyl]-3-ethyl-5-methyl-l,3- dihydro-2/7-indol-2-on
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody "D" použitím způsobu zpracování 1 z 3-(4-chlorbutyl)-3-ethyl-5-methyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-onu a 6,7-dihydro-4i/-thieno[3,2-c]pyridinu jako výchozích látek.
Teplota tání: 138-140 °C (hexan-ethylacetát). IR (KBr): 3239, 1710 (C=0), 1493 cm·'. 'H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 7,90 (1H, br s), 7,02 (1H, d, J = 5,1 Hz), 6,97 (1H, m), 6,90 (1H, m), 6,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,66 (1H, d, J= 5,1 Hz), 3,40 (2H, 36 ·· • · ··«· * · • · · • ♦ «·· ·· • #·♦ • · « ··· ♦♦·· s), 2,81 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,68 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,38 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,32 (3H, s), 1,88 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,45 (2H, m), 1,10 (1H, m), 0,91 (1H, m), 0,61 (3H, t, J =7,4Hz) ppm. 13C-NMR (CDC13, TMS, 101 MHz): 182,31, 138,77, 133,79, 133,33, 132,64, 131,77, 127,88, 125,19, 123,78, 122,54, 109,08, 57,50, 54,18, 53,01, 50,79, 37,67, 31,10, 27,50, 25,35, 22,33, 21,21, 8,56 ppm.
Elementární analýza sloučeniny vzorce C22H28N2OS (368,55):
Vypočteno: C 71,70, H 7,66, N 7,60, S 8,70 %.
Naměřeno: C 71,19, H 7,61, N 7,42, S 8,55 %. Příklad 31 3-[4-(6,7-Dihydro-4//-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-butyl]-3-ethyl-6-fluor-l,3- dihydro-2//-indol-2-on-monooxalát
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody "D" použitím způsobu zpracování 1 z 3-(4-chlorbutyl)-3-ethyl-6-fluor-l,3-dihydro-2//-indol-2-onu a 6,7-dihydro-4//-thieno [3,2-c]pyridinu jako výchozích látek.
Teplota tání: 167-168 °C. IR (KBr): 1707 (C=0), 1140 cm'1. 'H-NMR (DMSO-dé, TMS, 400 MHz): 0,50 (3H t, J = 7,3 Hz), 0,85-0,78 (1H, m), 0,99-0,85 (1H, m), 1,57-1,50 (2H, m), 1,79-1,67 (2H, m), 2,86 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,97 (2H, s), 3,2 (2H, s), 3,99 (2H, s), 5,0-4,2 (2H, br s), 6,66 (1H, dd, J = 2,3, 9,3 Hz), 6,78 (1H, dt, J = 2,3, 7,8 Hz), 6,84 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,2 (1H, dd, J = 5,7, 8,1 Hz), 7,40 (1H, d, J= 5,2 Hz), 10,5 (1H, s) ppm. 13C-NMR (DMSO-de, TMS, 50 MHz): 8,3, 21,4, 22,5, 24,5, 30,2, 36,5, 49,4, 50,8, 52,8, 55,1, 97,5 (d, J = 27,1 Hz), 107,5 (d, J = 22,5 Hz), 124,34 (d, J = 10,7 Hz), 124,6, 125,3, 127,8, 129,8, 131,8,144,0 (d,J = 12,2 Hz), 161,9 (d,7 = 240,7 Hz), 163,9, 181,0 ppm.
Elementární analýza sloučeniny vzorce C23H27FN2O5S (462,54):
Vypočteno: C 59,73, H 5,88, N 6,06, S 6,93 %.
Naměřeno: C 59,80, H 5,90, N 6,01, S 6,83 %. 37 • · # · • · • ··· • · * « Μ • · · · • · • · • · • · · # · · · > ·· • · % ··· Příklad 32 3-[4-(6,7-Dihydro-4/7-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-butyl]-3-ethyl-5-fluor-l,3- dihydro-2//-indol-2-on-monohydrochlorid
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody "D" z 3-(4-chlorbutyl)-3-ethyl-5-fluor-l ,3-dihydro-2//-indol-2-onu a 6,7-dihydro-4//-thieno[3,2-c]pyridinu jako výchozích látek. Produkt byl izolován z reakční směsi použitím způsobu zpracování 2.
Teplota tání: 119-121 °C. IR (KBr): 3441, 1712 (C=0), 1184 cm'1. 'H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 0,60 (1H, t, J = 7,4 Hz), 1,00-0,86 (1H, m), 1,16-1,04(1H, m), 1,95-1,66 (6H, m), 3,20-2,94 (2H, m), 3,22 (2H, br s), 3,50 (2H, br s), 4,33 (2H, br s), 6,78 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 2,5, 8,1 Hz), 6,87 (1H, dt, J = 2,5, 9,1 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 4,5, 8,5 Hz), 7,21 (1H, d, J = 5,1 Hz), 9,74 (1H, s) ppm. ,3C-NMR (CDC13, TMS, 101 MHz): 8,4, 21,1, 21,6, 24,0, 30,9, 36,6, 49,2, 50,3, 54,2, 54,3 (d, J = 1,9 Hz), 110,5 (d, J= 24,4 Hz), 110,7 (d, J = 8,0 Hz), 114,1 (d,J = 23,7 Hz), 124,7, 125,4, 126,3, 131,0, 133,5 (d, J = 7,6 Hz), 137,7, 159,0 (d, J= 239,9 Hz), 181,7 ppm.
Elementární analýza sloučeniny vzorce C21H26CIFN2OS (408,97):
Vypočteno: C 61,68, H 6,41, Cl 8,67, N 6,85, S 7,84 %.
Naměřeno: C 60,75, H 6,43, Cl 8,02, N 6,73, S 7,77 %. Příklad 33 7-Chlor-3-[4-(6,7-dihydro-4//-thieno[3,2-c]-pyridin-5-yl)-butyl]-3-ethyl-5-fluor-1,3 -dihydro-2//-indol-2-on
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody "D" z 7-chlor-3-(4-chlorbutyl)-3-ethyl-5~fluor-l ,3-dihydro-2//-indol-2-onu a 6,7-dihydro-4/7-thieno[3,2-c]-pyridinu jako výchozích látek. Produkt byl izolován z reakční směsi použitím způsobu zpracování 1. Teplota tání: 194-196 °C (ethanol). IR (KBr): 1726 (C=0) cm'1. 38 9» ···· 38 9» ···· l> 99 • 9 Λ 999 • 9 « • · < 999 99·· • · · 9 9 999 9 « · · 9 9 · 99 #·· ’Η-NMR (DMSO-cU, TMS, 400 MHz): 0,51 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,90-0,70 (1H, m), 1,08-0,90 (1H, m), 1,39-1,32 (2H, m), 1,82-1,70 (4H, m), 2,59 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,71 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,34 (2H, m), 6,74 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,25-7,22 (3H, m), 10,84 (1H, s) ppm. 13C-NMR (DMSO-d6, TMS, 101 MHz): 8,5, 22,0, 25,1, 26,9,30,5, 37,0, 50,5, 52,6, 55,2 (d, J = 1,9 Hz), 56,8 ,110,4 (d, J = 24,0 Hz), 113,4 (d,J = 11,1 Hz), 114,6 (d, J = 26,7 Hz), 123,0, 125,6, 132,9, 134,3, 135,8 (d, J = 8,8 Hz), 136,8 (d, J = 2,3 Hz), 158,0 (d, J = 240,3 Hz), 180,7 ppm.
Elementární analýza sloučeniny vzorce C21H24CIFN2OS (406,95):
Vypočteno: C 61,98, H 5,94, Cl 8,71, N 6,88, S 7,88 %.
Naměřeno: C 61,66, H 5,92, Cl 8,52, N 6,84, S 7,86 %. Příklad 34 3-[4-(2-Chlor-6,7-dihydro-4/7-thieno[3,2-c]-pyridin-5-yl)-butyl]-3-ethyl-l,3- dihydro-2//-indol-2-on
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody "D" z 3-(4-chlorbutyl)-3-ethyl-1,3-dihydro-2//-indol-2-onu a 2-chlor-6,7-dihydro-4/7-thieno[3,2-c]pyridinu jako výchozích látek. Produkt byl izolován z reakční směsi použitím způsobu zpracování 1.
Teplota tání: 117-119 °C (hexan-ethylacetát). TR (KBr): 3299, 1705 (C=0), 769 cm'1. 'H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 0,62 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,95-0,89 (1H, m), 1,18-1,08 (1H, m), 1,51-1,39 (2H, m), 1,84-1,74 (2H, m), 1,97-1,87 (2H, m), 2,36 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,70-2,64 (4H, m), 3,34 (2H, s), 6,49 (1H, s), 6,89 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,06 (1H, dt, J = 1,0, 7,5 Hz), 7,10 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,20 (1H, dt, J = 1,3, 7,6 Hz), 8,81 (1H, brs) ppm. 13C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 182,6, 141,4, 133,1, 132,5, 132,1, 127,6, 127,0, 124,2, 123,0, 122,3, 109,5, 57,3, 54,2, 52,5, 50,4, 37,5, 31,0, 27,3, 25,1, 22,2, 8,5 ppm.
Elementární analýza sloučeniny vzorce C21H25CIN2OS (388,96):
Vypočteno: C 64,85, H 6,48, Cl 9,11, N 7,20, S 8,24 %. 39 tf « • * ···« • · • *·· • t • · ··· « ·· t· · · • · • · • · »»· ·<*·· « v· • · I • · ··* • · · • t · ·· · + « *
Naměřeno: C 65,14, H 6,33, Cl 9,00, N 7,01, S 8,01 %. Příklad 35 5-Chlor-3-[4-(6,7-dihydro-4//-thieno[3,2-c]-pyridÍn-5-yl)-butyl]-3-ethyl-6-fluor-1,3-dihydro-2//-indol-2-on
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody "D" z 5-chlor-3-(4-chlorbutyl)-3-ethyl-6-fluor-l,3-dihydro-2//-indol-2-onu a 6,7-dihydro-4/7-thieno[3,2-c]pyridinu jako výchozích látek. Produkt byl izolován z reakční směsi použitím způsobu zpracování 1. Teplota tání: 155-157 °C (ethanol). IR (KBr): 3112, 1722 (C=0), 1160, 727 cm'1. ‘H-NMR (CDC13, TMS, 400MHz): 0,63 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,96-0,90 (1H, m), 1,18-1,05 (1H, m), 1,55-1,43 (2H, m), 1,80-1,70 (2H, m), 1,96-1,86 (2H, m), 2,42 (2H, t, J = 1,1 Hz), 2,72 (2H, t, J = 5,2 Hz), 2,83 (2H, t, J= 5,3 Hz), 3,48 (2H, s), 6,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,69 (1H, J= 5,1 Hz), 7,05 (1H, J = 5,1 Hz), 7,10 (1H, d, J = 7,1 Hz), 8,88 (1H, s) ppm. ,3C-NMR (CDC13, TMS, 101 MHz): 8,5, 22,2, 25,3, 27,4, 31,1, 37,6, 50,8, 53,0, 54,2, 57,3, 99,2 (d, J = 26,7 Hz), 114,1 (d, J = 18,7 Hz), 122,7, 124,8, 125,2, 129.0 (d, J= 3,8 Hz), 133,3, 133,7, 141,0 (d, J = 10,7 Hz), 157,5 (d, J = 247,2 Hz), 182.1 ppm.
Elementární analýza sloučeniny vzorce C21H24CIFN2OS (406,95):
Vypočteno: C 61,98, H 5,94, Cl 8,71, N 6,88, S 7,88 %.
Naměřeno: C 60,52, H 5,65, Cl 9,17, N 6,57, S 7,68 %. Příklad 36 3-[5-(6,7-Dihydro-4/7-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-pentyl]-3-ethyl-l,3-dihydro-2//- indol-2-on-monooxalát
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody "D" z 3-(5-brompentyl)-3-ethyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-onu a 6,7-dihydro-4//-thieno[3,2-c]pyridinu jako 40 • · · · ··· ···· výchozích látek. Produkt byl izolován z reakční směsi použitím způsobu zpracování 3.
Teplota tání: 193-195 °C. IR (Or): 3200-3100, 1763, 1710 cm’1. 'H-NMR (DMSO-dó, TMS, 400 MHz): 0,50 (3H, t, J - 7,4 Hz), 0,83-0,78 (1H, m), 1,00-0,95 (1H, m), 1,20-1,12 (2H, m), 1,69-1,52 (4H, m), 2,95 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,03 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,36 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,14 (2H, s), 6,85 (1H, d, J = 7,5
Hz), 6,86 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,98 (1H, dt, J = 0,9, 7,5 Hz), 7,16 (1H, dt, J - 1,2, 7,7 Hz), 7,19 (1H, d, J = 7,3 Hz), 9,4-8,4 (2H, br s), 10,37 (1H, s) ppm. 13C-NMR (DMSO-d6, TMS, 101 MHz): 180,9, 164,4, 142,7, 132,4, 131,7, 129,2, 127,7, 125,4, 125,0, 123,1, 121,6, 109,3, 55,0, 53,2, 50,5, 49,3, 36,9, 30,5, 26,3, 23,8, 23,8, 22,2, 8,6 ppm.
Elementární analýza sloučeniny vzorce C24H30N2O5S (458,58):
Vypočteno: C 62,86, H 6,59, N 6,11, S 6,99 %.
Naměřeno: C 62,43, H 6,58, N 6,10, S 6,83 %. Příklad 37 3-[5-(2-Chlor-6,7-dihydro-4/7-thieno[3,2-c]-pyridin-5-yl)-pentyl]-3-ethyl-l,3- dihydro-2//-indol-2-on-monohydrochlorid
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody "D" z 3-(5-brompentyl)-3-ethyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-onu a 2-chlor-6,7-dihydro-4//-thieno[3,2-c]pyridinu jako výchozích látek. Produkt byl izolován z reakční směsi použitím způsobu zpracování 2.
Teplota tání: 96-98 °C. IR (KBr): 3426, 2549, 1708 (C=0) cm'1. ‘H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 0,61 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,96-0,86 (1H, m), 1,10-1,04 (1H, m), 1,29-1,20 (2H, m), 1,90-1,70 (6H, m), 3,10 (2H, t, J= 8,2 Hz), 3,6-3,2 (4H, br s), 4,5-3,8 (2H, br s), 6,62 (2H, s), 6,95 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,03 (1H, dt, J = 0,9, 7,4 Hz), 7,09 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,19 (1H, dt, J = 1,4, 7,5 Hz), 8,94 (1H, s) ppm. 41 ·<· ·♦·· • · • ♦ ··· » · · • · · ·· ··· ·· · • ΦΦ φφφφ • · · • · ·Μ • · Φ Φ • · Φ Φ ·· ♦· ,3C-NMR (CDC13, TMS, 101 MHz): 182,2, 141,4, 132,2, 130,3, 129,9, 127,7, 125,8, 123,7, 122,9, 122,4, 109,8, 54,9, 54,0, 49,8, 49,0, 37,0, 31,1, 26,6, 23,7, 23,6, 21,2, 8,5 ppm.
Elementární analýza sloučeniny vzorce C22H28CI2N2OS (439,45): Vypočteno: C 60,13, H 6,42, Cl 16,14, N 6,37, S 7,30 %. Naměřeno: C 59,59, H 6,35, Cl 15,82, N 6,23, S 7,05 %. Příklad 38 3-[4-(3,4-Dihydro-1 /Msochinolin-2-yl)-butyl]-3-ethyl-1,3-dihydro-2//-indol-2-on-monohydrochlorid
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody "D" z 3-(4-chlorbutyl)-3-ethyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-on a 3,4-dihydro-l//-isochinolinu jako výchozích látek. Produkt byl izolován z reakční směsi použitím způsobu zpracování 2.
Teplota tání: 113-115 °C. IR (KBr): 3420, 2875, 1709 (C=0) cm'1. 'H-NMR (DMSO-d6, TMS, 400 MHz): 0,47 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,83-0,80 (1H, m), 1,00-0,95 (1H, m), 1,76-1,65 (6H, m), 2,98-2,89 (3H, m), 3,18-3,15 (2H, m), 3,54 (1H, br s), 4,10 (1H, m), 4,15 (1H, d, J = 4,7 Hz), 6,83 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,96 (1H, dt, J = 0,9, 7,5 Hz), 7,24-7,12 (6H, m), 10,4 (1H, s), 11,1 (1H, br s) ppm. ,3C-NMR (DMSO-d6, TMS, 101 MHz): 8,6, 21,5, 23,5, 24,9, 30,4, 36,6, 48,7, 51,5, 53,2, 54,9, 109,4, 121,7, 123,2, 126,7, 126,7, 127,7, 127,8, 128,6, 128,7, 131,6, 132,1, 142,7, 180,8 ppm.
Elementární analýza sloučeniny vzorce C23H29CIN2O (384,95): Vypočteno: C 71,76, H 7,59, Cl 9,21, N 7,28 %.
Naměřeno: C 69,76, H 7,78, Cl 8,75, N 6,99 %. Příklad 39 3-Ethyl-3-{4-[4-(4-ťluorfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl]-butyl}-l,3-dihydro- 2//-indol-2-on-monohydrochlorid ♦ ♦ · · · · • ·· ·· ·· ♦ ·· ·· · * · · · • · ··· · · · · ··· • · ·· · ····♦· ·· · ♦ · · ♦ ♦ · ·· ··· ♦·· ··♦· ·· ·· 42
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody "D" z 3-(4-chlorbutyl)-3-ethyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-onu a 4-(4-fluor-fenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu jako výchozích látek. Produkt byl izolován z reakční směsi použitím způsobu zpracování 2.
Teplota tání: 108-111 °C. IR (KBr): 3426, 1705 (C=0) cm'1. 'H-NMR (DMSO-d6, TMS, 400 MHz): 0,51 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,78-0,88 (1H, m), 0,94-1,02 (1H, m), 1,64-1,83 (6H, m), 2,86-3,80 (6H, m), 2,98 (2H, t, J = 8,1 Hz), 6,12 (1H, s), 6,87 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,00 (1H, dt, J = 0,9, 7,5 Hz), 7,15-7,23 (4H, m), 7,52 (2H, m), 10,45 (1H, s), 10,9 (1H, br s) ppm. ,3C-NMR (DMSO-dé, TMS, 400 MHz): 8,6, 21,5, 23,6, 23,8, 30,4, 36,6, 48,0, 49,4, 53,2, 54,6, 109,3, 115,5 (d, J= 21,4 Hz), 116,5, 121,7, 123,2, 127,0 (d, J = 8,0 Hz), 127,8, 132,1, 133,3, 134,9 (d, J = 3,1 Hz), 142,7, 162,0 (d, J= 244,9 Hz), 180,8 ppm.
Elementární analýza sloučeniny vzorce C25H30CIFN2O (428,98):
Vypočteno: C 70,00, H 7,05, Cl 8,26, N 6,53 %.
Naměřeno: C 66,90, H 6,60, Cl 7,67, N 6,22 %. Příklad 40 3-{4-[4-(4-Chlorfenyl)-3,6-dihydro-2//-pyridin-l-yl]-butyl}-3-ethyl-l,3-dihydro- 2//-indol-2-on
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody "D" z 3-(4-chlorbutyl)-3-ethyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-onu a 4-(4-chlorfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu jako výchozích látek. Produkt byl izolován z reakční směsi použitím způsobu zpracování 1.
Teplota tání: 142-145 °C (hexan-ethylacetát). IR (KBr): 3181, 1715, 1701 (C=0) cm'1. 'H-NMR (DMSO-de, TMS, 400 MHz): 0,61 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,96-0,84 (1H, m), 1,17-1,04 (1H, m), 1,46-1,35 (2H, m), 1,95-1,73 (4H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,45 (2H, m), 2,58 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,03 (2H, q, J = 2,8 Hz), 5,99 (1H, t, J= 1,8 ····· · · ····· • · » · · ······ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 000 000 0000 00 00 43
Hz), 6,88 (1H, d, J= 1,1 Hz), 7,02 (1H, dt, J= 1,0, 7,5 Hz), 7,10 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,17 (1H, dt, J= 1,4, 7,6 Hz), 7,27-7,21 (4H, m), 8,63 (1H, s) ppm. 13C-NMR (DMSO-d6, TMS, 101 MHz): 8,6, 22,1, 26,9, 27,4, 30,5, 37,2, 49,9, 52,8, 53,3, 57,5, 109,2, 121,6, 123,1, 123,1, 126,4, 127,6, 128,4,131,5, 132,4, 132,9, 139,1, 142,7, 181,0 ppm.
Elementární analýza sloučeniny vzorce C25H29CIN2O (408,98):
Vypočteno: C 73,42, H 7,15, Cl 8,67, N 6,85 %.
Naměřeno: C 71,98, H 7,07, Cl 8,41, N 7,09 %. Příklad 41 3-{4-[4-(3-Chlorfenyl)-3,6-dihydro-2i/-pyridin-l-yl]-butyl}-3-ethyl-l,3-dihydro- 2//-indol-2-on-monohydrochlorid
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody "D" z 3-(4-chlorbutyl)-3-ethyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-onu a 4-(3-chlorfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu jako výchozích látek. Produkt byl izolován z reakční směsi použitím způsobu zpracování 2.
Teplota tání: 82-85 °C. IR (KBr): 3421, 3168, 1706 (C=0) cm·'. 'H-NMR (DMSO-d6, TMS, 200 MHz): 0,51 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,03-0,83 (2H, m), 1,95-1,60 (6H, m), 4,0-2,76 (8H, m), 6,25 (1H, s), 6,87 (1H, d, J - 7,6 Hz), 7,00 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,52-7,15 (6H, m), 10,47 (1H, s), 10,92 (1H, br s) ppm. I3C-NMR (DMSO-de, TMS, 50,3 MHz): 8,62, 21,5, 23,6, 30,4, 36,7, 47,9, 49,4, 53,2, 54,6, 109,4, 118,2, 121,7, 123,2, 123,7, 124,9, 127,8, 127,9, 130,6, 132,2, 133,1, 133,7, 140,7, 142,7, 180,8 ppm.
Elementární analýza sloučeniny vzorce C25H30CI2N2O (445,44):
Vypočteno: C 67,41, H 6,79, Cl 15,92, N 6,29 %
Naměřeno: C 65,14, H 6,64, Cl 15,26, N 6,02 %. 44 44 ·« φφφφ • · ♦ • φφφφ ·· ··♦ • ·· ·· ·· • · · · · · · • I · 9 ··· • · · Φ · Φ · Φ Φ Φ Φ Φ · ΦΦΦ ΦΦΦΦ ·· 99 Příklad 42 3-[6-(2-Chlor-6,7-dihydro-4i/-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-hexyl]-3-ethyl-l,3- dihydro-2//-indol-2-on-monohydrochlorid
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody "D" z 3-(6-bromhexyl)-3-ethyl-l,3-dihydro-2i/-indol-2-onu a 2-chlor-6,7-dihydro-4//-thieno[3,2-c]pyridinu jako výchozích látek. Produkt byl izolován z reakční směsi použitím způsobu zpracování 2.
Teplota tání: 82-85 °C. IR (KBr): 3169, 2560, 1708 (0=0), 752 (C-Cl) cm'1. ^-NMR (DMSO-dé, TMS, 200 MHz): 0,49 (3H, , J = 7,3 Hz), 0,95-0,78 (2H, m), 1,24-1,15 (4H, m), 1,74 -1,65 (6H, m), 3,05 (4H, t, J = 7,3 Hz), 3,38 (2H, m), 4,14 (2H, m), 6,85 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,94 (1H, s), 7,01 (1H, dt, J = 1,1, 8,4 Hz), 7,21-7,12 (3H, m), 10,42 (1H, s), 11,3 (1H, sz) ppm. 13C-NMR (DMSO-d6, TMS, 50,3 MHz): 8,4, 1,7, 23,3, 23,7, 25,9, 28,7, 30,3, 36,9, 48,6, 49,3, 53,1, 54,7, 109,1, 121,4, 122,9, 124,8, 127,0, 127,5, 128,1, 131,0, 132,2, 142,5, 180,8 ppm.
Elementární analýza sloučeniny vzorce C23H30CI2N2OS (453,48)
Vypočteno: C 60,92, H 6,67, Cl 15,64, N 6,18, S 7,07 %.
Naměřeno: C 60,48, H 6,85, Cl 15,08, N 6,20, S 6,84 %. Příklad 43 3-{4-[4-(3-Chlorfenyl)-3,6-dihydro-2//-pyridin-l-yl]-butyl}-3-ethyl-5-fluor-l,3- dihydro-2//-indol-2-on
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody D z 3-(4-chlorbutyl)-3-ethyl-5-fluor-l,3-dihydro-2/7-indol-2-onu a 4-(3-chlorfenyl)-l,2,3,6-tetrahydro-pyridinu jako výchozích látek. Produkt byl izolován z reakční směsi použitím způsobu zpracování 1.
Teplota tání: 112-114 °C. IR (KBr): 3161, 1706 (0=0), 817 cm'1. ‘H-NMR (DMSO-de, TMS, 500 MHz): 0,50 (3H, t, J - 7,4 Hz), 0,81-0,77 (1H, m), 0,98-0,94 (1H, m), 1,38-1,28 (2H, m), 1,80-1,68 (4H, m), 2,23 (2H, t, J= 7,2 Hz), • * · · · · • · • ··· • · · · · · · • · · · · ♦ · • · » « ··· ·· · · · ······ • · · · · ···· ·· ··· ··· ···· ·· ·· 45 2,38 (2H, d, J = 1,6 Hz), 2,52-2,48 (2H, m), 2,96 (2H, t, J = 2,6 Hz), 6,19 (1H, kv, J = 1,8 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 4,5, 8,2 Hz), 6,98 (1H, ddd, J = 2,7, 8,5, 9,8 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 2,7, 8,5 Hz), 7,28 (1H, td, J = 1,8, 7,4 Hz), 7,33 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,37 (1H, td, J= 1,6, 7,9 Hz), 7,42 (1H, t, J = 1,6 Hz), 10,35 (lH,s) ppm. 13C-NMR (DMSO-d6, TMS, 125,6 MHz): 8,5, 22,0, 26,8, 27,3, 30,4, 37,0, 49,8, 52,8, 54,1, 57,4, 109,8 (d, J = 7,8 Hz), 111,2 (d, J = 24,4 Hz), 113,8 (d, J = 23,4 Hz), 123,3, 123,9, 124,5, 126,8, 130,3, 132,9, 133,5, 134,5 (d, J = 7,8 Hz), 138,8, 142.5, 158,3 (d, J = 236,3 Hz), 180,9 ppm.
Elementární analýza sloučeniny vzorce C25H28CIFN2O (426,97)
Vypočteno: C 70,33, H 6,61, Cl 8,30, N 6,56 %.
Naměřeno: C 70,74, H 6,44, Cl 8,37, N 6,68 %. Příklad 44 3 - {4-[4-(4-Chlorfenyl)-3,6-dihydro-2/7-pyridin-1 -yl]-butyl }-3-ethyl-5-fluor-1,3-dihydro-2//-indol-2-on
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody D z 3-(4-chlorbutyl)-3-ethyl-5-fluor-l,3-dihydro-2//-indol-2-onu a 4-(4-chlorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridinu jako výchozích látek. Produkt byl izolován z reakční směsi použitím způsobu zpracování 1.
Teplota tání: 146-148 °C. IR (KBr): 3289, 1717 (C=0), 1689, 818 cm'1. 'H-NMR (DMSO-de, TMS, 500 MHz): 0,50 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,83-0,77 (1H, m), 0,99-0,93 (1H, m), 1,40-1,31 (2H, m), 1,81-1,68 (4H, m), 2,28 (2Hm sz), 2,40 (2H, sz), 2,56 (2H, sz), 3,02 (2H, sz), 6,14 (1H, kv, J= 1,9 Hz), 6,81 (1H, dd, J= 4.5, 8,4 Hz), 6,98 (1H, ddd, J = 2,7, 8,4, 9,7 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 2,8, 8,4 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,43 (2H, d, J= 8,8 Hz), 10,38 (1H, s) ppm. 13C-NMR (DMSO-dó, TMS, 125,6 MHz): 8,5, 22,0, 26,5, 27,1, 30,4, 37,0, 49,7, 52,5,54,1 (d, J = 2,0 Hz), 57,2, 109,8 (d, J = 7,8 Hz), 111,1 (d, J= 23,9 Hz), 113,8 (d, J= 23,0 Hz), 122,6, 126,4, 128,4, 131,6, 132,9, 134,5 (d, J = 7,8 Hz), 138,8 (d, J = 1,5 Hz), 138,9, 158,3 (d, J = 236,3 Hz), 180,8 ppm.
Elementární analýza sloučeniny vzorce C25H28CIFN2O (426,97) t · · ·· · · ··« ····» · · «*··· ·· ·· · ······ • · · · ♦ · · · · ·· ·#· ··· ···· ·· ·♦ 46
Vypočteno: C 70,33, H 6,61, Cl 8,30, N 6,56 %.
Naměřeno: C 69,03, H 6,95, Cl 8,66, N 6,28 %. Příklad 45 3-{4-[4-(3-Chlorfenyl)-3,6-dihydro-2//-pyridin-l~yl]-butyl}-3-ethyl-6-fluor-l,3- dihydro-2//-indol-2-on-monohydrochlorid
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody D použitím 3-(4-chlorbutyl)-3-ethyl-6-fluor-l,3-dihydro-2//-indol-2-onu a 4-(3-chlorfenyl)-l,2,3,6-tetrahydro-pyridinu jako výchozích látek. Produkt byl izolován z reakční směsi použitím způsobu zpracování 2.
Teplota tání: 101-104 °C. IR (KBr): 3158, 2877, 1715 (C=0) cm·'. 'H-NMR (DMSO-de, TMS, 500 MHz): 0,51 (3H, t, J= 7,4 Hz), 0,97-0,80 (2H, m), 1,81-1,63 (6H, m), 3,73-2,51 (8H, m), 6,20 (1H, s), 6,82-6,67 (2H, m), 7,50-7,20 (5H, m), 8,8 (1H, sz), 10,6 (1H, s) ppm.
Elementární analýza sloučeniny vzorce C25H29CI2FN2O (463,43)
Vypočteno: C 64,80, H 6,31, Cl 15,30, N 6,04 %.
Naměřeno: C 64,74, H 6,51, Cl 14,55, N 6,26 %.
Claims (13)
- 47 ·« ·»·· • · I ·Μ • · • · ·Μ zo&b PATENTOVÉ NÁROKY 1. 3,3-Disubstituované deriváty indol-2-onu obecného vzorce (I),00 kde R a R nezávisle znamenají vodík, halogen, alkyl mající 1 až 7 atomů uhlíku nebo sulfamoyl; R1 2 znamená vodík nebo lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec mající 1 až 7 atomů uhlíku; R3 znamená alkyl mající 1 až 7 atomů uhlíku; R5 je vodík a R6 znamená fenyl případně nesoucí 1 až 3 substituenty vybrané z halogenu a alkylu majícího 1 až 7 atomů uhlíku nesoucího 1 až 3 halogenové substituenty, nebo R5 a R6 vytvářejí společně se sousedními atomy uhlíku tetrahydropyridinový kruh, fenylovou skupinu nebo 5-ti nebo 6-ti členný heterocyklický kruh obsahující síru jako heteroatom, který může případně nést halogenový substituent; m je 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou. 1 3,3-Disubstituované deriváty indol-2-onu obecného vzorce (I), kde 2 R , R a R nezávisle znamenají vodík, halogen nebo lineární nebo rozvětvený 3 alkylový řetězec mající 1 až 7 atomů uhlíku, R3 je ethyl, R5 znamená vodík a R6 ·*·»*· · · · ·· ·· • « · · · * · · »9 • I ··· · · t « ·Μ • · ·· · ·♦···· • · · · · ···· ·· ··· ··· ···· ·· ·· 48 znamená fenyl případně nesoucí halogenový nebo trifluormethylový substituent, nebo R1 2 a R3 vytvářejí společně se sousedními atomy uhlíku tetrahydropyridinový kruh, fenyl nebo 5-ti nebo 6-ti členný heterocyklický kruh obsahující atom síry jako heteroatom, který případně nese halogenový atom, m je 3, 4 nebo 5, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
- 3. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1: 3-ethyl-3-{4-[4-(3-trifluormethyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl]-butyl}-1,3-dihydro-2//-indol-2-on, 3-[4-(6,7-dihydro-4//-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-butyl]-3-ethyl-l,3-dihydro-2/f- indol-2-on, 3-[5-(6,7-dihydro-4//-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-pentyl]-3-ethyl-l,3-dihydro-2//- indol-2-on, 3-[5-(2-chlor-6,7-dihydro-4if-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-pentyl]-3-ethyl-l,3-dihydro-2//- indol-2-on, 3-[4-(3,4-dihydro-1 //-isochinolin-2-yl)-butyl]-3-ethyl-1,3-dihydro-2/7-indol-2-on, 3 -ethyl-3 - {4-[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1 -yl]-buty 1} -1,3 -dihydro-2//-indol-2-on, 3-ethyl-3-{4-[4-(4-fluorfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl]-butyl}-l,3-dihydro- 2/í-indol-2-on, 3- {4-[4-(4-chlorfenyl)-3,6-dihydro-2i/-pyridin-1 -yl]-butyl} -3-ethyl-1,3-dihydro-2/7-indol-2-on, 3-{4-[4-(3 -chlorfenyl)-3,6-dihydro-2//-pyridin-1 -yl]-butyl} -3-ethyl-1,3-dihydro-2//-indol-2-on, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou. 1 3-[5-(6,7-Dihydro-4/7-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-pentyl]-3-ethyl-l,3- 2 dihydro-2//-indol-2-on podle nároku 1 a jeho farmaceuticky přijatelné adiční 3 soli s kyselinou. ·*·««· * ·· ·· ·· ··· · · · · · · # • · ··· · · · · ··· • · · · 9 ····♦♦ ·· · · · · · · · 99 999 999 9999 99 99 49 5. 3-Ethyl-3-{4-[4-(4-fluorfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl]-butyl}-l,3-dihydro-2//-indol-2-on podle nároku 1 a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
- 6. Farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že zahrnují jako aktivní složku alespoň jednu ze sloučenin obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou ve směsi s jedním nebo více standardními nosiči nebo pomocnými látkami.
- 7. Farmaceutické kompozice podle nároku 6 použitelné pro léčení nebo profylaxi poruch centrálního nervového systému, zejména deprese, úzkosti, schizofrenie, poruch nálady, manických poruch, úbytku mentálních funkcí, mrtvice, úhynu buněk v určitých oblastech centrálního nervového systému, stresové poruchy, onemocnění gastrointestinálního nebo kardiovaskulárního systému.
- 8. Farmaceutické kompozice podle nároku 6 nebo 7, vyznačující se tím, že zahrnují jako aktivní složku 3-[5-(6,7-dihydro-4//-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-pentyl]-3-ethyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-on nebo 3-ethyl-3-{4-[4-(4-fluorfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl]-butyl}“l,3-dihydro-27/-indol-2-on nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou ve směsi s jedním nebo více standardními nosiči nebo pomocnými látkami.
- 9. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), kde R1 a R2 nezávisle znamenají vodík, halogen, alkyl mající 1 až 7 atomů uhlíku nebo sulfamoyl; λ R znamená vodík nebo lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec mající 1 až 7 atomů uhlíku; R4 znamená alkyl mající 1 až 7 atomů uhlíku; R5 je vodík a R6 znamená fenyl případně nesoucí 1 až 3 substituenty vybrané z halogenu a alkylu majícího 1 až 7 atomů uhlíku nesoucí 1 až 3 halogenové substituenty, nebo ·· *·»« ·· ·« ·· • · · · « • · « M« • · · · · · • · · · · • »··· ·· ·· • · · · • · · · · • · · · • · · ·· ··· · 50 R5 a R6 vytvářejí společně se sousedními atomy uhlíku tetrahydropyridinový kruh, fenylovou skupinu nebo 5-ti nebo 6-ti členný heterocyklický kruh obsahující síru jako heteroatom, která může případně nést halogenový substituent; m je 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) reakci sloučeniny obecného vzorce (II),kde L je odstupující skupina, výhodně chlor nebo brom, m je 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, s piperidinovým derivátem obecného vzorce (III),kde R5 a R6 mají shora uvedený význam, nebo (b) reakci sloučeniny obecného vzorce (IV),ve kterém R1, R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (V), L-(CH2)m-L’ (V) kde m je 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, L a L1 znamenají odstupující skupinu, výhodně chlor nebo brom, v přítomnosti silné báze, případně halogenaci takto získané sloučeniny •· 449· • · • · ·· I· ·· M • · · · • · « « «Μ • ······ • · · · · ♦ ··· MM ·· ·· «· · • · · ♦ 4 « · ·· ··· 51 obecného vzorce (II), kde R je vodík, a reakci takto připravené sloučeniny obecného vzorce (II), kde L je odstupující skupina, výhodně chlor nebo brom, R2 je vodík nebo halogen a m je 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, s pyridinovým derivátem obecného vzorce (III), kde R5 a R6 mají shora uvedený význam, v přítomnosti činidla poutajícího kyselinu, nebo (c) reakci sloučeniny obecného vzorce (IV), kde R1, R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam, s pyridinovým derivátem obecného vzorce (VI),kde L je sulfonyloxyskupina nebo halogen, výhodně chlor nebo brom; R5 a R6 mají shora uvedený význam; m je 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, v přítomnosti silné báze, a případně halogenaci takto získaného produktu, kde R2 je vodík, nebo uvolnění volné báze z její soli nebo její konvertování na její farmaceuticky přijatelnou organickou nebo anorganickou adiční sůl s kyselinou.
- 10. Použití sloučenin obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 1-5 jako léčiva.
- 11. Způsob přípravy farmaceutických kompozic použitelných pro léčení nebo profylaxi poruch centrálního nervového systému, zejména deprese, úzkosti, schizofrenie, poruch nálady, mánie, úbytku mentálních funkcí, mrtvice, úhynu buněk v určitých oblastech centrálního nervového systému, stresové poruchy, onemocnění gastrointestinálního nebo kardiovaskulárního systému, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelných adičních solí podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 s farmaceutickým nosičem a případně další pomocnou látkou a uvedení směsi do galenické formy. 52 52 ·· ·«·· • · · • · ···• · ··· • · • ·
- 12. Způsob léčení nebo profylaxe poruch centrálního nervového systému, zejména deprese, úzkosti, schizofrenie, poruch nálady, mánie, úbytku mentálních funkcí, mrtvice, úhynu buněk v určitých oblastech centrálního nervového systému, stresové poruchy, onemocnění gastrointestinálního nebo kardiovaskulárního systému, který zahrnuje podání účinného množství farmaceutické kompozice obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s organickou nebo anorganickou kyselinou pacientovi při potřebě takového ošetření.
- 13. Sloučeniny obecného vzorce (II), kde R1 a R2 nezávisle znamenají vodík, halogen, alkyl mající 1 až 7 atomů uhlíku nebo sulfamoyl; R3 znamená vodík nebo lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec mající 1 až 7 atomů uhlíku; R4 znamená alkyl mající 1 až 7 atomů uhlíku; m je 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6; L znamená hydroxyskupinu, alkyl- nebo arylsulfonyloxyskupinu nebo halogen, výhodně chlor nebo brom.
- 14. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (II), kde R1, R2, R3, R4, m a L mají shora uvedený význam, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci příslušné sloučeniny obecného vzorce (V), kde m je 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, L a L' znamenají alkyl- nebo arylsulfonyloxyskupinu nebo halogen, výhodně chlor nebo brom, se sloučeninou obecného vzorce (IV) v přítomnosti silné báze, a pokud je třeba, podrobení takto získané sloučeniny obecného vzorce (II), kde R2 je vodík, halogenaci.
- 15. Způsob podle variant (a)-(c) podle nároku 9, vyznačující se tím, že reakce je provedena v nepolárním, dipolárním aprotickém nebo polárním protickém rozpouštědle, např. alifatickém uhlovodíku nebo halogenovaném alifatickém uhlovodíku, nebo v aromatickém uhlovodíku, etheru, esteru, nitrilu nebo ketonu nebo v alkoholu majícím lineární nebo rozvětvený řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku nebo směsi takových rozpouštědel. «· • • ··»* • « « · ·· • · · • · • • · • • • ··· • • · • *·* • • • · • • · · » • • • • • • t • • ·· • · · • · ·· 53
- 16. Způsob podle kterékoliv z variant (a)-(c) podle nároku 9, vyznačující se tím, že reakce je provedena v tavenině.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0400955A HU0400955D0 (en) | 2004-05-11 | 2004-05-11 | Pyridine derivatives of dialkyl oxindoles |
| HU0500463A HUP0500463A3 (en) | 2005-05-05 | 2005-05-05 | Pyridine derivatives of dialkyl-oxindoles |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2006772A3 true CZ2006772A3 (cs) | 2007-03-14 |
Family
ID=89985998
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20060772A CZ2006772A3 (cs) | 2004-05-11 | 2005-05-11 | Deriváty indol-2-onu pro lécení poruch centrálního nervového systému, gastrointestinálního a kardiovaskulárního systému |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20070232662A1 (cs) |
| EP (1) | EP1751138B9 (cs) |
| JP (1) | JP2007537228A (cs) |
| KR (1) | KR20070014189A (cs) |
| AT (1) | ATE382045T1 (cs) |
| AU (1) | AU2005240844A1 (cs) |
| BG (1) | BG109770A (cs) |
| CA (1) | CA2566426A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2006772A3 (cs) |
| DE (1) | DE602005004024T2 (cs) |
| EA (1) | EA010865B1 (cs) |
| ES (1) | ES2299033T3 (cs) |
| HR (2) | HRP20060403A2 (cs) |
| IL (1) | IL179030A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA06013065A (cs) |
| NO (1) | NO20065661L (cs) |
| PL (2) | PL1751138T3 (cs) |
| PT (1) | PT1751138E (cs) |
| RS (1) | RS20060622A (cs) |
| SK (1) | SK51062006A3 (cs) |
| WO (1) | WO2005108390A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE435204T1 (de) | 2004-05-11 | 2009-07-15 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | 3-(((4-phenyl)-piperazin-1-yl)-alkyl)-3-alkyl-1 3-dihydro-2h-indol-2-on-derivate und verwandte verbindungen zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystems |
| KR20070011552A (ko) * | 2004-05-11 | 2007-01-24 | 에지스 지오기스제르기아르 엔와이알티. | ５-ｈｔ７ 수용체 활성제로서 알킬 옥스인돌의 피리딘유도체 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8830312D0 (en) * | 1988-12-28 | 1989-02-22 | Lundbeck & Co As H | Heterocyclic compounds |
| CA2329319A1 (en) * | 1998-04-22 | 1999-10-28 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Optically active tetrahydrobenzindole derivatives |
| FR2779429B1 (fr) * | 1998-06-03 | 2000-07-13 | Synthelabo | Derives d'oxindole, leurs preparations et leurs applications en therapeutique |
| AR035521A1 (es) * | 2000-12-22 | 2004-06-02 | Lundbeck & Co As H | Derivados de 3-indolina y composicion farmaceutica que los comprende |
-
2005
- 2005-05-11 RS RSP-2006/0622A patent/RS20060622A/sr unknown
- 2005-05-11 EA EA200602082A patent/EA010865B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-05-11 AT AT05745439T patent/ATE382045T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-05-11 CZ CZ20060772A patent/CZ2006772A3/cs unknown
- 2005-05-11 PL PL05745439T patent/PL1751138T3/pl unknown
- 2005-05-11 KR KR1020067025313A patent/KR20070014189A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-05-11 WO PCT/HU2005/000051 patent/WO2005108390A1/en active IP Right Grant
- 2005-05-11 EP EP05745439A patent/EP1751138B9/en active Active
- 2005-05-11 AU AU2005240844A patent/AU2005240844A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-11 MX MXPA06013065A patent/MXPA06013065A/es active IP Right Grant
- 2005-05-11 PL PL381614A patent/PL381614A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2005-05-11 SK SK5106-2006A patent/SK51062006A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2005-05-11 PT PT05745439T patent/PT1751138E/pt unknown
- 2005-05-11 US US11/596,471 patent/US20070232662A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-11 CA CA002566426A patent/CA2566426A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-11 JP JP2007512358A patent/JP2007537228A/ja active Pending
- 2005-05-11 DE DE602005004024T patent/DE602005004024T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-11 ES ES05745439T patent/ES2299033T3/es active Active
-
2006
- 2006-11-02 IL IL179030A patent/IL179030A0/en unknown
- 2006-11-20 HR HR20060403A patent/HRP20060403A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2006-12-06 NO NO20065661A patent/NO20065661L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-12-11 BG BG109770A patent/BG109770A/bg unknown
-
2008
- 2008-03-20 HR HR20080129T patent/HRP20080129T3/xx unknown
-
2009
- 2009-07-09 US US12/500,335 patent/US20090281137A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20070232662A1 (en) | 2007-10-04 |
| AU2005240844A1 (en) | 2005-11-17 |
| NO20065661L (no) | 2007-02-08 |
| US20090281137A1 (en) | 2009-11-12 |
| ES2299033T3 (es) | 2008-05-16 |
| SK51062006A3 (sk) | 2007-04-05 |
| HRP20060403A2 (en) | 2007-04-30 |
| HRP20080129T3 (en) | 2008-04-30 |
| EA200602082A1 (ru) | 2007-04-27 |
| EP1751138A1 (en) | 2007-02-14 |
| DE602005004024T2 (de) | 2008-12-24 |
| EP1751138B9 (en) | 2008-11-12 |
| EP1751138B1 (en) | 2007-12-26 |
| ATE382045T1 (de) | 2008-01-15 |
| WO2005108390A1 (en) | 2005-11-17 |
| MXPA06013065A (es) | 2007-05-04 |
| KR20070014189A (ko) | 2007-01-31 |
| PT1751138E (pt) | 2008-02-25 |
| RS20060622A (en) | 2008-06-05 |
| EA010865B1 (ru) | 2008-12-30 |
| BG109770A (bg) | 2008-05-30 |
| PL1751138T3 (pl) | 2008-05-30 |
| JP2007537228A (ja) | 2007-12-20 |
| DE602005004024D1 (de) | 2008-02-07 |
| CA2566426A1 (en) | 2005-11-17 |
| PL381614A1 (pl) | 2007-06-11 |
| IL179030A0 (en) | 2007-03-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20090306144A1 (en) | Pyridine derivatives of alkyl oxindoles as 5-ht7 receptor active agents | |
| CZ2006772A3 (cs) | Deriváty indol-2-onu pro lécení poruch centrálního nervového systému, gastrointestinálního a kardiovaskulárního systému | |
| US20070232619A1 (en) | Piperazine Derivatives of Dialkyl Oxindoles | |
| US7910591B2 (en) | Piperazine derivatives of alkyl oxindoles | |
| US20070219209A1 (en) | Piperazine Derivatives Of Alkyl Oxindoles |