MXPA06013065A - Derivados de indol-2-ona para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos gastrointestinales y trastornos cardiovasculares. - Google Patents
Derivados de indol-2-ona para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos gastrointestinales y trastornos cardiovasculares.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere a nuevos derivados de indol-2-ona, 3,3-disustituidos de la Formula General (I). los nuevos compuestos son utiles para el tratamiento de profilaxis del sistema nervioso central, el sistema gastrointestinal o el sistema cardiovascular.
Description
DERIVADOS DE INDOL-2-ONA PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS
DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL, TRASTORNOS GASTROINTESTINALES Y TRASTORNOS CARDIOVASCULARES
Campo de la Invención La invención se refiere a nuevos derivados de indol-2-ona 3, 3-disustituidos, un proceso para la preparación de los mismos, composiciones farmacéuticas que contienen los nuevos derivados de indol-2-ona y el uso de estos compuestos para el tratamiento de enfermedades. De manera más particular, la presente invención se refiere a nuevos derivados de indol-2-ona 3 , 3-disustituidos de la fórmula general (I) ,
en donde R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono o sulfamoilo; R3 representa hidrógeno o alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 7 átomos de carbono. R4 significa alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono; R es hidrogeno y R denota femlo que tiene
opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 sustituyentes de halógeno, ó R5 y Re forman, junto con los átomos de carbono adyacentes del anillo de tetrahidropiridina, fenilo o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene un azufre como heteroátomo, que puede tener opcionalmente un sustituyente de halógeno; m es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos .
Antecedentes de la Invención La Patente de los Estados Unidos No. 4,452,808 describe derivados de 4-aminoalquil-indol-2-ona que tiene una actividad selectiva al receptor D2. Estos compuestos se pueden usar para el tratamiento de hipertensión. Uno de los compuestos proporcionados por esta patente, específicamente
4- [2- (di-N-propilamino) etil] -2 (3H) -indolona, se usa en el tratamiento clínico. La patente Europea No. 281,309 proporciona derivados de inndol-2-ona que tienen un sustituyente de arilpiperacinil-alquilo en la posición 5, que se puede aplicar para el tratamiento de condiciones psicóticas . Uno de los compuestos descritos en esta patente, específicamente
5- [2- [4- (1, 2-bencisotiazol-3-il) -1-piperazinil] -etil] -6-cloro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, ejerce su actividad por interacción con los receptores D2, 5-HT?A y 5-HT2 y se usa en el tratamiento clínico. La patente Europea No. 376,607 describe derivados de indol-2-ona sustituidos en la posición 3 por un grupo alquipiperacinil-arilo, que ejerce su actividad en los receptores 5-HT1A y son útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. En la solicitud de patente internacional WO
/98/008816, se describen derivados de indol-2-ona que contiene un grupo alquilperacinilo sustituido, alquil-piperidinilo sustituido o alquil-ciclohexilo en la posición 3. Estos grupos ejercen actividad anti-psicótica. La aceleración del desarrollo técnico-social en el siglo XX constituye una compulsión permanente de adaptación para los humanos, que, en casos adversos, puede conducir a la ocurrencia de trastornos de adaptación. Los trastornos de adaptación constituyen un factor importante de riesgo en el desarrollo de enfermedades de origen mental o psicosomático, tal como síndrome ansiolítico, trastorno por tensión, represión, esquizofrenia, trastornos de los órganos de percepción, enfermedades gastrointestinales, enfermedades cardiovasculares o trastornos renales . Para el tratamiento de los patrones clínicos
anteriores, se han aplicado más ampliamente productos farmacéuticos que ejercen su actividad en el sistema de benzodiacepina (por ejemplo diazepam) o en los receptores 5-HTIA centrales (por ejemplo buspiron, ziprasidon) . Los productos farmacéuticos que actúan en los receptores 5-HT?A que se han aplicado hasta ahora en la terapia se acompañan, sin embargo, por varias desventajas y efectos secundarios indeseados. Es una desventaja que el efecto ansiolítico se pueda lograr solo después de un tratamiento que dura al menos 10-14 días. Además, después de la administración inicial, se presenta un efecto ansiogénico. En cuanto a los efectos secundarios, frecuentemente se ha observado la ocurrencia de adormecimiento, somnolencia, vértigo, alucinación, cefalea, perturbaciones de cognición o náusea.
Breve Descripción de la Invención El objeto de la presente invención es desarrollar ingredientes farmacéuticos que estén desprovistos de las desventajas y efectos secundarios indeseados mencionados anteriormente, característicos de los agentes activos que se unen a los receptores 5-HTlñ y que, al mismo tiempo, se pueden usar para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central . La invención se basa en el reconocimiento que los
derivados de indol-2-ona 3, 3-dialquil-sustituidos de la Fórmula general (I) poseen un efecto ansiolítico significativo, pero sorprendentemente, en contraste a los compuestos de la técnica anterior de estructura similar, no se unen a los receptores 5-HT1A. Como consecuencia, los compuestos de acuerdo a la invención están desprovistos de los efectos secundarios característicos de los compuestos que se unen a este receptor.
Descripción Detallada de la Invención De acuerdo a un aspecto de la presente invención, se proporcionan nuevos derivados de indol-2-ona 3,3-disustituidos de la Fórmula general (I) , en donde R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono o sulfamoilo; R3 representa hidrógeno o alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 7 átomos de carbono; R4 significa alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono; R5 es hidrógeno y R6 denota fenilo que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de hidrógeno y alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 sustituyentes de halógeno, o R5 y R6 forman, junto con los átomos de carbono
adyacentes del anillo de tetrahidropiridina, un grupo fenilo o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene un azufre como heteroátomo, que puede tener opcionalmente un sustituyente de halógeno; m es l, 2, 3, 4, 5 ó 6, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos. El término "alquilo" usado a todo lo largo de esta especificación se propone que signifique grupos de hidrocarburo, saturados, de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 7, de manera preferente de 1 a 4 átomos de carbono, (por ejemplo, grupo metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo o ter-butil, etc.). El término "halógeno" abarca los átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, y es preferentemente cloro o bromo. El grupo saliente puede ser un grupo alquilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi, por ejemplo grupo metilsulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi; o un átomo de halógeno, preferentemente bromo o cloro. El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales no tóxicas de los compuestos de la fórmula general (I) formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables . Los ácidos inorgánicos adecuados para la formación de sales son por ejemplo, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno,
ácido fosfórico, sulfúrico o nítrico. Como ácidos orgánicos, se puede usar ácido fórmico, acético, propiónico, maleico, fumárico, succínico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, malónico, oxálico, mandélico, glicólico, ftálico, benzenosulfónico, p-tolueno-sulfónico, naftálico o metanosulfónico. Adicionalmente, también se consideran carbonatos e hidrocarbonatos como sales farmacéuticamente aceptables . A un subgrupo de los compuestos de la Fórmula general (I) que poseen propiedades farmacéuticas valiosas corresponden los compuestos en donde R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 7 átomos de carbono o halógeno, R3 es hidrógeno o un alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, R4 representa alquilo de cadena recta ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, R5 denota hidrógeno y R6 significa fenilo que tiene opcionalmente un halógeno o un sustituyente de trifluorometilo, o R6 y R5 forman, junto con los átomos de carbono adyacentes del anillo de tetrahidropiridina, un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contienen átomo de azufre como heteroátomo y tiene opcionalmente un átomo de halógeno, de manera preferente cloro, y m es 3, 4 ó 5, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
A un subgrupo de los compuestos de la Fórmula general (I) que poseen actividad particularmente preferible corresponden los derivados en donde R1, R2 y R3 representan independientemente hidrógeno o halógeno, R4 es etilo, R? y R6 forman, junto con los átomos de carbono adyacentes del anillo de dihidro-piridina, un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene azufre como heteroátomo, que tiene opcionalmente un halógeno, m es 5, y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. A otro subgrupo de los compuestos de la Fórmula general (I) que poseen la actividad particularmente preferible corresponden los derivados en donde R1, R2 y R3 representan independientemente hidrógeno o halógeno, R4 es etilo, R5 significa hidrógeno, R6 es fenilo que tiene un sustituyente de halógeno, de manera preferente flúor, m es 4 y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos . De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de los compuestos de la Fórmula general (I) y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, que comprende (a) hacer reaccionar un compuesto de la formula general (II) ,
en donde R1-R4 son como se señalan anteriormente y L es un grupo saliente, de manera preferente cloro o bromo, m es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 con un derivado de piridina de la Fórmula . -l general ( III ) ,
0 en donde, R5 y R6 son como se señalan anteriormente, o (b) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula general (IV) ,
en donde R1, R2, R3 y R4 son como se señalan anteriormente, con un compuesto de la Fórmula general (V) , L-(CH2)m-L' (V) C] en donde m es l, 2, 3, 4, 5 o 6, L y L' representan un grupo saliente, de manera preferente cloro o bromo, en la presencia de una base fuerte, halógenando opcionalmente el compuesto obtenido de esta manera de la Fórmula general
(II) , en donde R2 es hidrógeno, y hacer reaccionar el
_ compuesto obtenido de esta manera de la Fórmula general
(II) , en donde L es un grupo saliente, de manera preferente cloro o bromo, R2 es hidrógeno o halógeno y m es 1, 2, 3, 4, 5 o 6, con un derivado de piridina de la Fórmula general
(III) en donde R5 y Rs son como se señalan anteriormente, en la presencia de un agente de enlace ácido, o (c) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula general (IV) , en donde R1, R2, R3 y R4 son como se señala anteriormente, con un derivado de piridina de la Fórmula general (VI) ,
En donde L es un sulfoniloxi o halógeno, de manera preferente cloro o bromo; R5 y Rs son como se señalan anteriormente; m es 1, 2, 3, 4, 5 o 6, en la presencia de una base fuerte, y halogenar opcionalmente el producto obtenido de esta manera, y donde R2 es hidrógeno, o liberar la base libre de una sal del mismo o convertirla en una sal de adición de ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de las Formulas generales (III) , (V) y (VI) se conocen de la literatura o se pueden preparar por métodos análogos . Cuando se aplica cualquiera de las variantes del proceso anteriores, los sustituyentes deseados se pueden
introducir o convertir de acuerdo a métodos conocidos de la literatura durante cualquiera de los pasos de reacción. Si se desea, después de la aplicación de cualquier variante de proceso, la base libre que corresponde al producto de la Fórmula general (I) se puede liberar de su sal o convertir en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se prosigue de acuerdo a la variante (a) , el compuesto de la Fórmula general (I) se puede preparar al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula general (II) , en donde Rx-R4 y m son como se señalan anteriormente y L es un grupo saliente, de manera preferente bromo o cloro, con un compuesto de la Fórmula general (III) , en donde R5 y R6 son como se señalan anteriormente, de acuerdo a métodos conocidos de la literatura [Houben-Weil : Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1992, 4th Edition, vol. E16d (ed. : D. Klamann) ; R. C. Larock: Comprehensive Organic Transformations, 2th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1999, 789; D. A. Walsh, Y-H. Chen, J. B. Green, J. C. Nolan, J. M. Yanni J. Med. Chem. 1990, 33, 1823-1827] . Durante la preparación de los compuestos de la Fórmula general (II) la formación de los sustituyentes se puede realizar en sucesión opcional de acuerdo a métodos conocidos de la literatura. Los compuestos de la Fórmula
general (II) se preparan de manera preferente al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula general (V) , en donde L y m son como se señalan anteriormente y L' es un grupo saliente o un grupo que se puede convertir en un grupo saliente, con un compuesto de la Fórmula general (IV) , en donde R1-R4 son como se señalan anteriormente [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1977, 4th Edition, vol. V/2b; A. R. Katritzky, Ch. W. Rees: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, First Edition, Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4 (ed. : C. W. Bird, G. W. H. Cheeseman), 98-150 y 339-366; G. M. Karp Org. Prep. Proc. Int. 1993, 25, 481-513; B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig Synthesis 2002, 595-597] . Los compuestos de la Fórmula general (I) se pueden preparar de acuerdo a la variante (c) del proceso al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula general (IV) , en donde R2-R4 son como se señalan anteriormente, con un compuesto de la Fórmula general (VI) , en donde R5, R6 y m son como se señalan anteriormente y L son grupos salientes, de acuerdo a métodos conocidos de la literatura [R. J. Sundberg: The chemistry of Índoles, Academic Press, New York, 1970, chapter VII; G. M. Karp Org. Prep. Proc. Int. 1993, 25, 481-513; A. S. Kende, J. C. Hodges Synth. Commun. 1982, 12, 1-10; W. W. Wilkerson, A. A. Kergaye, S. W. Tam J. Med. Chem. 1993, 36, 2899-2907] .
Durante la preparación de los compuestos de la Fórmula general (I), la formación de los sustituyentes R^R6 también se puede llevar a cabo en sucesiones diferentes en el último paso de reacción. En este caso como material de inicio un compuesto de la Fórmula general (I) que contiene hidrógeno en lugar del sustituyente que se va a formar. La introducción y conversión de los sustituyentes se llevan a cabo de acuerdo a métodos conocidos de la literatura [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag,' Stuttgart, 1977, 4th Edition, IV/la-d; vol. v/2b] . Durante la introducción de los sustituyentes, puede llegar hacer necesario la aplicación o eliminación de grupos protectores. Estos métodos se especifican en T. W. Greene, Protective groups in organic synthesis, John Wiley & Sons, 1981. Los compuestos de la Fórmula general (IV) , en donde R1-R4 son como se señalan anteriormente, se pueden preparar al aplicar métodos conocidos, la formación de los sustituyentes se lleva a cabo en sucesión opcional de acuerdo a métodos conocidos de la literatura [A. R. Katritzky, Ch. W. Rees : Comprehensive Heterocíclic Chemistry, lth Edition, Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4 (ed. : C. W. Bird, G. W. H. Cheeseman), 98-150 y 339-366; C. Gautier, M. Aletru, Ph. Bovy WO 99/62900; B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig Synthesis 2002, 595-597; G. M. Karp Org. Prep.
Proc. Int. 1993, 25, 481-513; A. S. Kende, J. C. Hodges Synth. Commun. 1982, 12, 1-10] . Los compuestos de la Fórmula general (I) preparados por los métodos de acuerdo con la invención se pueden liberar de sus sales o convertir en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de acuerdo a métodos conocidos de la literatura. De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo un compuesto de la Fórmula general (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo en mezcla con uno o más portadores o agente auxiliares convencionales . Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la presente invención contienen en general de 0, 1-95 % en peso, de manera preferente de 1-50 % en peso, de manera particular 5-30 % en peso del ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser adecuadas para administración oral (por ejemplo, polvos, tabletas, tabletas revestidas, cápsulas, ícrocápsulas, pildoras, soluciones, suspensiones o emulsiones) , parenteral (por ejemplo, soluciones de inyección para uso intravenoso, intramuscular, subcutánea o intraperitoneal) , rectal (por ejemplo, supositorios) , transdérmico (por ejemplo, emplastes) o local (por ejemplo
ungüentos o emplastes) o para la aplicación en forma de implantes. Las composiciones farmacéuticas sólidas, planas o líquidas de acuerdo a la invención se pueden producir por métodos convencionalmente aplicados en la industria farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas sólidas para administración oral que contienen los compuestos de la Fórmula general (I) o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos pueden comprender agentes de relleno o portadores (tal como lactosa, glucosa, almidón, fosfato de potasio, celulosa microcristalina) , agentes aglutinantes (tal como gelatina, sorbita, polivinilpirrolidona) , desintegranes (tal como croscarmelosa, carboxi-metil-celulosa sódica, crospovidona) , agentes auxiliares de formación de tabletas (tal como estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, ácido silícico, dióxido de silicio) y agentes activos en la superficie (por ejemplo, lauril-sulfato de sodio) . Las composiciones líquidas adecuadas para la administración oral pueden ser soluciones, suspensiones o emulsiones . Estas composiciones pueden contener agentes de suspensión (por ejemplo, gelatina, carboximetilcelulosa, emulsionadores (por ejemplo, mono-oleato de sorbitan, solventes (por ejemplo, agua, aceites, glicerol, propilenglicol, etanol) , agentes amortiguadores (por
ejemplo, acetato, fosfato, amortiguadores de citrato) y conservadores (por ejemplo, metil-4-hidroxibenzoato, etc.). Las composiciones farmacéuticas líquidas adecuadas para administración parenteral son en general soluciones isotónicas estériles que contienen opcionalmente además del solvente, agentes amortiguadores y conservadores. Las composiciones farmacéuticas blandas que contienen como ingrediente activo un compuesto de la Fórmula general (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como supositorios, contienen el ingrediente activo uniformemente dispersado en el material básico del supositorio (por ejemplo, en polietilenglicol o manteca de cacao) . De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un derivado de indol-2-ona de la Fórmula general (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de composiciones farmacéuticas adecuadas para el tratamiento o profilaxis de trastornos del sistema nervioso central o trastornos psicosomáticos que incluyen síndrome de ansiedad, particularmente trastornos de ansiedad- generalizada, enfermedad de pánico, trastorno compulsivo, fobia social, agorafobia, fobias con respecto a situaciones específicas, trastornos por tensión post-traumática, perturbaciones de memoria post-traumáticas, perturbaciones cognitivas,
disfunción sexual de origen en el sistema nervioso central, depresión, esquizofrenia, enfermedades gastrointestinales y enfermedades cardiovasculares. De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un derivado de indol-2-ona de la Fórmula general (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de composiciones farmacéuticas adecuadas para el tratamiento o profilaxis de trastornos del sistema nervioso central o trastornos psicosomáticos que incluyen síndromes de ansiedad, particularmente trastornos de ansiedad generalizada, enfermedad de pánico, trastorno compulsivo, fobia social, agorafobia, fobias con respecto a situaciones específicas, trastornos por tensión post-traumática, perturbaciones de memoria provocadas por trauma, perturbaciones cognitivas, disfunción sexual de origen en el sistema nervioso central, depresión, esquizofrenia, enfermedades gastrointestinales y enfermedades cardiovasculares . Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la presente invención se pueden preparar por métodos conocidos de la industria farmacéutica. El ingrediente activo se mezcla con portadores sólidos o líquidos farmacéuticamente aceptables y/o agentes auxiliares y la mezcla se pone en forma galénica. Los portadores y agentes auxiliares junto
con los métodos que se pueden usar en la industria farmacéutica se describen en la literatura (Remington's Farma-ceutical Sciences, Edition 18, Mack Publishing Co., Easton, USA, 1990) . Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la presente invención contienen en general una unidad de dosis . La dosis diaria para adultos humanos puede ser en general de 0.1-1000 mg/kg de peso corporal de un compuesto de la Fórmula general (I) o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo. Estas dosis diarias se pueden administrar en una o más porciones. La dosis diaria real depende de varios factores y se determina por el facultativo. De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de los compuestos de la Fórmula general (I) o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos para el tratamiento o profilaxis de trastornos del sistema nervioso central y trastornos psicosomáticos que incluyen síndrome de ansiedad, particularmente trastornos de ansiedad generalizada, enfermedad de pánico, trastorno compulsivo, fobia social, agorafobia, fobias con respecto a situaciones específicas, trastornos por tensión, trastornos de memoria post-traumáticos, perturbaciones cognitivas, disfunción sexual de origen del sistema nervioso central, depresión,
esquizofrenia, enfermedades gastrointestinales, enfermedades cardiovasculares . Se conoce de la especificación de Patente Europea No. 376,607 y de la literatura técnica (A. Dekeyne, J.M. Rivet, A. Gobert, M.J. Millan: Neuropharmacology 40(7) p. 899-910 (2001); J.S: Sprouse et al.: Neuropsychopharmacology 21(5) p.622-631 (1999); A. Newman-Tancredi et al.: Eur. J. Pharmacol. 355(2-3) pp . 245-246 (1998)) que los compuestos de la técnica anterior del tipo 1, 3 -dihidro-2H-indol-ona se unen selectivamente a receptores 5-HTXA y de esta manera afecta el sistema nervioso central. Como consecuencia, se pueden usar para el tratamiento de depresión y trastornos de ansiedad, adicionalmente enfermedades cardiovasculares, gastrointestinales y renales. La invención se basa en el reconocimiento sorprendente que los compuestos de la Fórmula general (I) ejercen actividad ansiolítica pero no se unen a los receptores 5-HT1A. De esta manera, se puede esperar que estén desprovistos de los efectos secundarios adversos listados anteriormente característicos de los ingredientes que se unen a los receptores 5-HT?A. Se investigó la unión de los compuestos de la Fórmula general (I) a los receptores 5-HT?A de acuerdo al método de Peroutka (S.J. Peroutka: J. Neurochem. 47, p. 529 (1986) ) .
Se determinaron las uniones al receptor a partir de preparación aislada de membrana de corteza frontal de ratas al usar el ligando de 8-hidroxi-N,N-dipropil-2-amino-tetralina tritiada (8-OH-DPAT) . Para la determinación de la unión no específica, se usó sulfato de serotonina-creatinina 10 µM. Se aplicaron las siguientes condiciones: volumen de sangre de incubación: 250 µl temperatura de incubación. 25°C, tiempo de incubación: 30 minutos. La reacción se terminó por la adición de 9 ml de amortiguador de TRIS-HCl enfriado con hielo 50 mM (pH=7.7) y filtración rápida al vacío usando papel de filtración de fibra de vidrio Whatman GFIB. Se midió la radioactividad de las tarjetas de filtro con la ayuda de un espectrómetro de escintilación líquida. La IC5o de la concentración por la que la diferencia entre la unión total y la unión no específica en la presencia de sulfato de serotonina-creatinina 10 µM es de 50 %. Los compuestos con un valor de IC5o menor de 100 nmol se consideraron efectivos en esta prueba. Los resultados se dan en la Tabla 1.
Tabla 1 Experimento de unión al receptor 5-HT?A
De los resultados descritos en la Tabla 1, se puede ver que los compuestos de prueba no se unen a los receptores 5-HT?A. El efecto ansiolítico de los compuestos de acuerdo con la invención se investigó en ratas de acuerdo a la llamada prueba de laberinto positivo elevado (S. Pelow, P. Chopin, S.E. File, J. Briley: Neurosci. Methods 14, p. 149 (1985) ) . Una cruz de madera elevada a 50 cm por arriba del piso, con brazos de 15 cm de ancho por 100 cm de largo, se usó para los experimentos. Los lados y los extremos de los dos brazos opuestos de la cruz estuvieron equipados con paredes altas de 40 cm, sin embargo, los brazos se abrieron en el área central de 15 cm x 15 cm (brazo cerrado) . Los otros dos brazos opuestos no estuvieron encerrados por las paredes (brazos abiertos) . Se usaron ratas Sprague-Dawley macho que pesan 200-220 g para los experimentos. Los animales se colocaron
en el área central del equipo 60 minutos después del tratamiento y se observaron los siguientes cuatro parámetros durante los 5 minutos de tiempo de prueba: tiempo transcurrido en los brazos abiertos (segundos) , tiempo transcurrido en los brazos cerrados (segundos) , número de entradas en los brazos abiertos, número de entradas en los brazos cerrados . El efecto se expresó como porciento de incremento en ya sea el tiempo transcurrido en los brazos abiertos o en el número de entradas en los brazos abiertos . Se determinaron las MED (dosis mínimas efectivas) para cada compuesto . Los resultados se resumen en la Tabla 5.
Tabla 5 Laberinto positivo elevado en ratas
De los datos de las tablas anteriores, se puede ver que los compuestos de la Fórmula general (I) poseen un efecto ansiolítico significativo. En base a los experimentos anteriores, los
compuestos de acuerdo con la invención muestran una eficacia considerable en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central . Pueden probar ser particularmente adecuados para el tratamiento de trastornos de ansiedad, ansiedad mezclada y depresión o en el caso de otros trastornos caracterizados por condiciones de tensión extrema que requieren tranquilización del paciente. También se pueden usar para el tratamiento de enfermedades psicosomáticas, tal como hipertensión de origen psíquico, úlcera gastrointestinal, colitis, asma, etc. En el caso de estos patrones clínicos, se puede suponer que la tensión crónica, ansiedad y/o conflictos no procesados están en el fondo. Los nuevos compuestos de acuerdo con la invención no ejercen de manera sorprendente su acción terapéutica favorable mediante receptores 5-HTXA, de modo que se puede esperar que estén desprovistos de los efectos secundarios característicos de los ingredientes activos que actúan en los receptores 5-HT1A. Se proporcionan detalles adicionales de la presente invención en los siguientes ejemplos sin limitar el alcance de protección a estos ejemplos.
Ejemplo 1 5-Cloro-3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona Se disuelven 1.68 g (0.01 mol) de 5-cloro-oxindol
en 20 ml de etanol, y se adicionan 1.0 g de niquel Raney a la solución. La mezcla de reacción se deja reaccionar en un autoclave a 110 °C durante 36 horas. El catalizador entonces se filtra, el solvente se evapora y el residuo se recristaliza a partir de una mezcla de hexano y acetato de etilo. Rendimiento: 0.86 g de polvo blanco (44 %) . P.f.: 121-123 °C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr): 3156, 1701 (C=0) , 782 cm"1.
RMN XH (CDC13) 9.27 (br s, ÍH, NH) , 7.21 (ÍH, S, H-4) , 7.19 (d, 1H, J = 8.8 Hz, H-6) , 6.85 (d, ÍH, J = 8.1 Hz, H-7) , 3.47 (t, ÍH, J = 5.5 Hz, H-3), 2.03 (m, 2H, CH2) , 0.92 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3) ppm.
RMN 13C (CDC13) : 180.5, 140.4, 131.2, 127.8, 127.6, 124.5, 110.7, 47.5, 23.5, 9.9 ppm.
Análisis Elemental para la Fórmula C10H10C1NO (195.65): Calculado: C 61.39, H 5.15, N 7.16, Cl 18.12 %. Encontrado: C 61.16, H 5.10, N 6.93, Cl 18.11 %.
Ejemplo 2 5-Bromo-3 -etil-1,3 -dihidro-2H-indol-2-ona Se disolvió 3-etil-oxindol (16.1 g; 0.10 mol) en
350 ml de acetonitrilo, la solución se enfrió a 0°C, y se adiciona gota a gota una solución de N-bromosuccinimida (17.8 g; 0.10 mol) en 150 ml de acetonitrilo a la misma temperatura en el espacio de 2 horas. La mezcla de reacción se agita primero a 0°C durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se evapora, la sustancia blanca es separada en forma cristalina se extrae con diclorometano y solución de NaOH 1 M y la fase orgánica se extrae nuevamente con agua alcalina a fin de remover la succinimida. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. La sustancia blanca separada se recristaliza a partir de una mezcla de heptano y acetato de etilo. Rendimiento: 15.24 g de polvo blanco (63 %) . P.f.: 125-127 °C (heptano- acetato de etilo). IR (KBr): 3154, 1700 (C=0) , 812 cm"1. RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 8.90 (ÍH, s) , 7.36-7.32 (2H, m) , 6.81 (ÍH, d, J = 8.9 Hz) , 3.43 (ÍH, t, J = 5.8 Hz) , 2.03 (2H, q, J = 7.4 Hz) , 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz) ppm.
RMN 13C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 180.3, 140.8, 131.6, 130.7, 127.2, 114.9, 111.2, 47.2, 23.4, 9.9 ppm.
Análisis Elemental para la Fórmula C?0Hx0BrNO (240.10): Calculado: C 50.03, H 4.20, N 5.83, Br 33.28 %.
Encontrado: C 50.16, H 4.20, N 5.85, Br 32.70 %.
Preparación de ?-haloalquilo (Proceso "A") En un matraz enjuagado con Argón, se mide n-butil-litio (60 ml; 0.15 mol) se adicionan 200 ml de THF, y la solución se enfría en un baño de acetona-hielo seco a -78°C. A esta temperatura, se adiciona gota a gota bajo agitación a una solución del 3-alquil-oxindol apropiado (0.20 mol) en 250 ml de THF. La mezcla se agita durante 10 minutos adicionales, se adiciona gota a gota dihaloalcano (1-bromo-4-clorobutano, 1-bromo-3-cloropropano, 1, 5-dibromopentano o 1, 6-dibromohexano; 0.50 mol) y la solución se deja calentar a temperatura ambiente. Luego, se agita durante 3 horas, y se adiciona gota a gota 20 ml de etanol a fin de descomponer el exceso de butil-litio. La solución se destila con un evaporador giratorio y el aceite residual se extrae con agua y acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. El aceite residual se hace cristalino por trituración con hexano. Los cristales blanquecinos separados se agitan en 200 ml de hexano a fin de remover el exceso de dihaloalcano, se filtra y se lavan con hexano. El producto se usa para las reacciones adicionales sin recristalización. Se pueden obtener muestras analíticas por recristalización a partir del solvente indicado.
Ejemplo 3 3- (4-Clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso "A" iniciando de 3-etil-l, 3 -dihidro-2H-indol-2 -ona y l-bromo-4-clorobutano. P.f.: 104-105°C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr) : 3181, 2941, 1700, 1306, 755 cm"1.
RMN ?K (CDC13, TMS, 400 MHz): 8.57 (br s, 1H, NH) , 7.21 (dt, 1H, J = 7.6, 1.5 Hz, H-6) , 7.12 (d, ÍH, J = 7.4 Hz, H-4) , 7.06 (dt, ÍH, J = 7.5, 1.0 Hz, H-5) , 6.92 (d, ÍH, J = 7.7 Hz, H-7) , 3.39 (t, 2H, J = 6.7 Hz , CH2C1) , 1.96-1.84 (m, 2H, CH2) , 1.83-1.74 (m, 2H, CH2) , 1.74-1.60 (m, 2H, CH2) , 1.24-1.18 (m, ÍH) , 1.08-1.03 (m, ÍH) , 0.64 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH3) ppm.
RMN13C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 182.4, 141.2, 132.3, 127.7, 123,0, 122.5, 109.6, 54.1, 44.4, 36.8, 32.7, 31.0, 21.8, 8.5 ppm. Análisis Elemental para la Fórmula C14H18C1N0 (251.76): Calculado: C 66.79, H 7.21, N 5.56, Cl 14.08 %. Encontrado: C 66.89, H 7.16, N 5.84, Cl 14.19 %.
Ejemplo 4 3- (4-Clorobutil) -3-etil-5-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona
El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso "A" iniciando de 3-etil-5-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y l-bromo-4-cloro-butans. P.f.: 96-97°C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr): 3159, 1716, 817 cm"1. RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 8.99 (br s, ÍH, NH) , 6.95-6.85
(m, 3H) , 3.40 (t, 2H, J = 6.7 Hz, CH2C1) , 1.97-1.88 (m, 2H,
CH2) , 1.83-1.75 (m, 2H, CH2) , 1.73-1.62 (m, 2H) , 1.25-1.20
(m, ÍH) , 1.09-1.04 (m, 1H) , 0.65 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH3) ppm.
RMN 13C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 182.5, 159.3 (d, J = 240.7 Hz) , 137.2, 134.1 (d, J= 7.6 Hz) , 114.1 (d, J= 23.7 Hz) , 111.9 (d, J= 24.4 Hz) , 110.2 (d, J= 2.0 Hz) , 54.8 (d, J= 2.0 Hz), 44.4, 36.8, 32.5, 31.0, 21.7, 8.4 ppm.
Análisis Elemental para la Fórmula C?H17ClFNO (269.75): Calculado: C 62.34, H 6.35, N 5.19, Cl 13.14 %. Encontrado: C 62.49, H 6.20, N 4.98, Cl 13.48 %.
Ejemplo 5 3- (4-Clorobutil) -3-etil-6-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso "A" iniciando de 3-etil-6-fluoro-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y l-bromo-4-clorobutano.
P.f.: 95-97°C (hexano-acetato de etilo) . IR (KBr) : 3195, 1728, 1132 cm"1.
RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz) : 9.34 (br S, ÍH, NH) , 7.05 (dd, 1H, J= 8.1, 5.3 Hz, H-4) , 6.75 (ddd, ÍH, J= 9.6, 8.1, 2.4 Hz, H-5), 6.71 (dd, 1H, J= 8.8, 2.4 Hz, H-7) , 3.44 (t, 2H, J= 6.7 Hz, CH2C1) , 2.00-1.70 (m, 4H, 2 x CH2) , 1.70-1.60 (m, 2H, CH2) , 1.23-1.18 (m, ÍH) , 1.08-1.04 (m, ÍH) , 0.64 (t, 3H, J= 7.4 Hz, CH3) ppm.
RMN 13C (CDCI3, TMS, 101 MHz) : 183.3, 162.5 (d, J == 244.1 Hz) , 142.5 (d, J= 7.8 Hz) , 127.5 (d, J= 13.0 Hz) , 123.8 (d, J= 9.5 Hz) , 108.8 (d, 22.5 Hz) , 98.5 (d, J= 27.4 Hz) , 53.8, 44.4, 36.8, 32.5, 31.0, 21.6, 8.4 ppm.
Análisis Elemental para la Fórmula C?4H?7ClFN0 (269.75) . Calculado: C 62.34, H 6.35, N 5.19, Cl 13.14 %. Encontrado: C 62.09, H 6.22, N 5.28, Cl 13.43 %.
Ejemplo 6 3- (4-Clorobutil) -3-etil-5-metil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso "A" iniciando de 3-etil-5-metil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y l-bromo-4-clorobutano. P.f.: 79-80 °C (hexano).
IR (KBr) : 3286, 1719 c "1. RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 8.70 (br S, ÍH, NH) , 7.00 (d, ÍH, J= 7.8 Hz, H-6) , 6.92 (s, ÍH, H-4) , 6.81 (d, ÍH, J= 7.9 Hz, H-7) , 3.39 (t, 2H, J= 6.8 Hz , CH2C1) , 1.95-1.85 (m, 2H) , 1.82-1.70 (m, 2H) , 1.70-1.58 (m, 2H) , 1.30-1.12 (m, 1H) , 1.10-0.98 (m, ÍH) , 0.63 (t, 3H, J= 7.3 Hz, CH3) ppm.
RMN 13C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 182.5, 138.8, 132.4, 131.9, 128.0, 123.7, 109.3, 54.1, 44.4, 36.9, 32.7, 31.0, 21.8, 8.4 ppm.
Análisis Elemental para la Fórmula C?5H2oClN0 (265.79): Calculado: C 67.79, H 7.58, N 5.27, Cl 13.34 %. Encontrado: C 67.98, H 7.43, N 5.11, Cl 13.09 %.
Ejemplo 7 3- (4-Clorobutil) -3-etil-7-metil-l, 3 -dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso "A" iniciando de 3-etil-7-metil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y l-bromo-4-clorobutano. P.f.: 112-113 °C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr): 3181, 1703 (C=0) , 748 cm"1. RMN XH (CDCI3, TMS, 400 MHz): 0.63 (3H, t, J= 7.4 Hz) , 1.07- 1.02 (1H, m) , 1.25-1.17 (ÍH, m) , 1.70-1.60 (2H, m) , 1.81-1.72 (2H, m) , 1.96-1.86 (2H, m) , 2.31 (3H, s) , 3.36 (2H, t,
J= 6.8 Hz), 6.94 (ÍH, dd, J= 1.7, 7.3 Hz) , 6.97 (ÍH, t, J = 7.3 Hz) , 7.03 (ÍH, dd, J = 1.4, 7.2 Hz) , 9.4 (ÍH, br s) ppm.
RMN 13C (CDC13, TMS, 101 MHz): 8.5, 16.5, 21.8, 31.0, 32.7, 36.8, 44.4, 54.4, 119.1, 120.3, 122.4, 129.1, 131.9, 140.1, 183.1 ppm. Análisis Elemental para la Fórmula C?5H20ClNO (265.79): Calculado: C 67.79, H 7.58, N 5.27, Cl 13.34 %. Encontrado: C 67.56, H 7.49, N 5.24, Cl 13.29 %.
Ejemplo 8 3- (3-Cloropropil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso "A" iniciando de 3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-bromo-3 -cloropropano. P.f.: 91-93°C (hexano). IR (KBr) : 3183, 1701, 751 cm"1. RMN aH (CDCI3, TMS, 400 MHz) : 9.15 (br s, 1H, NH) , 7.23 (dt,
ÍH, J= 7.7, 1.3 Hz, H-6), 7.14 (d, ÍH, J= 6.8 Hz, H-4) , 7.06 (dt, 1H, J= 7.4, 0.9 Hz, H-5) , 6.95 (d, ÍH, J= 7.7 Hz, H-7) ,
3.48-3.36 (m, 2H, CH2C1) , 2.02-1.93 (m, 3H) , 1.85-1.78 (m,
ÍH) , 1.66-1.54 (m, ÍH) , 1.44-1.30 (m, ÍH) , 0.65 (t, 3H, J=
7.4 Hz , CH3 ) ppm . RMN 13C (CDCI3, TMS, 101 MHz) : 182.6, 141.3, 132.0, 127.9, 123.0, 122.6, 109.8, 53.7, 44.8, 34.8, 31.0, 27.5, 8.5 ppm.
Análisis Elemental para la Fórmula C?3H?SClNO (237.73): Calculado: C 65.68, H 6.78, N 5.89, Cl 14.91 %. Encontrado: C 65.51, H 6.70, N 5.82, Cl 14.68 %.
Ejemplo 9 3- (5-Bromopentil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso "A" iniciando de 3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1,5-dibromopentano . P.f.: 77-78°C (hexano) . IR (KBr): 3290, 1718, 772 cm-1.
RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 9.11 (br S, ÍH, NH) , 7.20 (dt, ÍH, J= 7.6, 1.4 Hz, H-6) , 7.11 (d, ÍH, J = 7.3 Hz, H-4) , 7.05 (dt, ÍH, J= 7.4, 1.0 Hz, H-5) , 6.94 (d, ÍH, J= 7.4 Hz) ,
3.27 (t, 2H, J= 6.9 Hz, CH2Br) , 1.98-1.86 (m, 2H, CH2) , 1.84-1.74 (m, 2H, CH2) , 1.71 (quinteto, 2H, J = 7.2 Hz, CH2) , 1.38-1.24 (m, 2H) , 1.18-1.04 (m, ÍH) , 0.96-0.84 (m, ÍH) , 0.63 (t, 3H, J= 7.4 Hz, CH3) ppm.
RMN 13C (CDCI3, TMS, 101 MHz) : 182.9, 141.4, 132.5, 127.6, 122.9, 122.4, 109.7, 54.2, 37.4, 33.6, 32.4, 31.0, 28.2, 23.4, 8.5 ppm .
Análisis Elemental para la Fórmula C15H20BrNO (310.24) :
Calculado: C 58.07, H 6.50, N 4.51, Br 25.76 %. Encontrado: C 57.95, H 6.42, N 4.67, Br 25.58 %.
Ejemplo 10 3- (4-Clorobutil) -3-isobutil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso "A" iniciando de 3-isobutil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y l-bromo-4-clorobutano. P.f.: 124-125°C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr) : 3208, 1713, 747 cm"1. RMN H (CDC13, TMS, 400 MHz): 9.02 (br s, ÍH, NH) , 7.21 (dt,
ÍH, J= 7.5, 1.4 Hz, H-6) , 7.11 (td, ÍH, J = 7.4, 0.6 Hz, H- 4), 7.04 (dt, ÍH, J= 7.4, 1.0 Hz , H-5) , 6.95 (d, 1H, J= 7 .7
Hz, H-7) , 3.37 (t, 2H, J= 6.7 Hz , CH2C1) , 1.95-1.70 (m, 4H, 2 x CH2) , 1.70-1.58 (m, 2H, CH2) , 1.38-1.30 (m, ÍH) , 1.23- 1.17 (m, 1H) , 1.02-0.98 (m, ÍH) , 0.73 (d, 3H, J = 6.6 Hz,
CH3) , 0.61 (d, 3H, J = 6.6 Hz, CH3) ppm.
RMN 13C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 183.1, 141.1, 132.6, 127.7, 123.3, 122.3, 109.8, 53.0, 46.3, 44.4, 39.2, 32.6, 25.3, 24.2, 23.6, 21.1 ppm.
7?nálisis Elemental para la Fórmula C16H22ClNO (279.81): Calculado: C 68.68, H 7.93, N 5.01, Cl 12.67 %. Encontrado: C 68.49, H 7.89, N 4.92, Cl 12.89 %.
Ejemplo 11 3- (5-Bromopentil) -3-etil-5-fluoro-1, 3 -dihidro-2H-indol-2 -ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso "A" iniciando de 3-etil-5-fluoro-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1, 5-dibromopen ano . P.f.: 82-83 °C (hexano). IR (KBr): 3293, 1720, 1690, 1175, 817 cm"1.
RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 7.96 (br s, ÍH, NH) , 6.92 (dt, 1H, J= 8.8, 2.6 Hz, H-6) , 6.86 (dd, 1H, J= 8.0, 2.6 Hz , H-4), 6.82 (dd, ÍH, J = 8.4, 4.3 Hz, H-7) , 3.30 (t, 2H, J = 6.9 Hz, CH2Br) , 1.96-1.87 (m, 2H, CH2) , 1.80-1.68 (m, 4H, 2 x CH2) , 1.40-1.25 (m, 2H, CH2) , 1.18-1.04 (m, 1H) , 0.96-0.84 (m, ÍH) , 0.64 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH3) ppm.
RMN 13C (CDCI3, TMS, 101 MHz) : 181.8, 159.3 (d, J = 240.7 Hz) , 136.9, 134.4 (d, J= 8.0 Hz) , 114.0 (d, J= 23.3 Hz) , 111.0 (d, J = 24.4 Hz), 109.9 (d, J = 8.0 Hz) , 54.7, 37.5, 33.6, 32.4, 31.1, 28.2, 23.5, 8.5 ppm.
Análisis Elemental para la Fórmula C?5H?9BrFNO (328.23) : Calculado: C 54.89, H 5.83, N 4.27, Br 24.34 %. Encontrado: C 54.68, H 5.89, N 4.35, Br 24.16 %.
Ejemplo 12 3- (5-Bromopentil) -3-etil-5-metil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso "A" iniciando de 3-etil-5-metil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1, 5-dibromopentano. P.f.: 72-73°C (hexano). IR (KBr) : 3262, 1726, 1694, 812 cm"1.
RMN aH (CDC13, TMS, 400 MHz): 7.55 (br s, ÍH, NH) , 7.00 (d, ÍH, J= 7.9 Hz, H-6) , 6.92 (s, ÍH, H-4) , 6.75 (d, 1H, J= 7.8 Hz, H7) , 3.30 (t, 2H, J= 6.8 Hz, CH2Br) , 1.94-1.84 (m, 2H, CH2) , 1.79-1.68 (m, 4H, 2 x CH2) , 1.35-1.24 (m, 2H, CH2) , 1.24-1.13 (m, ÍH) , 0.93-0.84 (m, 1H) , 0.63 (t, 3H, J= 7.4 Hz , CH3) ppm.
RMN 13C (CDCI3, TMS, 101 MHz) : 181.8, 159.3 (d, J = 240.7 Hz) , 136.9, 134.4 (d, J= 8.0 Hz) , 114.0 (d, J= 23.3 Hz) , 111.0 (d, J = 24.4 Hz) , 1.09.9 (d, J = 8.0 Hz) , 54.7, 37.5, 33.6, 32.4, 31.1, 28.2, 23.5, 8.5 ppm.
Análisis Elemental para la Fórmula C?SH22BrN0 (324.26) : Calculado: C 59.27, H 6.84, N 4.32, Br 24.64 %. Encontrado: C 59.18, H 6.92, N 4.55, Br 24.51 %.
Ejemplo 13
3- (5-Bromopentil) -3-etil-6-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso "A" iniciando de 3-etil-6-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1, 5-dibromope ano. P.f.: 95-96 °C (hexano). IR (KBr): 3300, 1722, 857 cm"1.
RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 9.24 (br s, 1H, NH) , 7.01 (dd, 1H, J= 8.1, 5.3 Hz, H-5) , 6.72 (ddd, ÍH, J= 9.6, 8.2, 2.3 Hz, H-5), 6.68 (d, ÍH, J = 8.8, 2.3 Hz, H-7) , 3.26 (t, 2H, J= 7.4 Hz, CH2Br) , 1.92-1.83 (m, 2H, CH2) , 1.80-1.65 (m, 4H, 2 x CH2) , 1.35-1.25 (m, 2H, CH2) , 1.09-1.00 (m, ÍH) , 0.92-0.84 (m, ÍH) , 0.60 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH3) ppm.
RMN 13C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 183.3, 162.4 (d, J = 244.1 Hz), 142.5 (d, J= 11.8 Hz) , 127.7 (d, J = 3.1 Hz) , 123.8 (d, J= 9.9 Hz) , 108.7 (d, J= 22.1 Hz) , 98.4 (d, J= 27.1 Hz) , 53.9, 37.4, 33.6, 32.3, 31.0, 28.2, 23.4, 8.4 ppm.
Análisis Elemental para la Fórmula C15H19BrFNO (328.23): Calculado: C 54.89, H 5.83, N 4.27, Br 24.34, F 5.79 %. Encontrado: C 54.69, H 5.67, N 4.39, Br 24.19 %.
Cloración de compuestos de ?-haloalquüo en la posición 5 (Proceso "B")
El compuesto de haloalquilo (5 mmoles) se disuelve en 15 ml de ácido acético glacial, la solución se enfría hasta que el ácido acético glacial empieza a separarse (14-16°C) y se adiciona gota a gota a una solución de 0.5 ml (5.7 mmoles) de cloruro de sulfurilo en 5 ml de ácido acético glacial. La mezcla se agita durante 2 horas a la misma temperatura y luego se adiciona con pipeta en hielo-agua. La sustancia blanca separada se filtra, se lava con agua y hexano, se seca y se usa para la reacción de acoplamiento sin purificación. Se pueden obtener muestras analíticas por recristalización a partir del solvente indicado.
Ejemplo 14 5-Cloro-3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3 -dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso "B" iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona. P.f.: 116-117 °C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr) : 3285, 1717, 818 cm"1.
RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 8.72 (br s, 1H, NH) , 7.15 (dd,
ÍH, J = 8.2, 2.1 Hz, H-6) , 7.12 (d, ÍH, J = 2.1 Hz, H-4) ,
6.86 (d, ÍH, J = 8.2 Hz, H-7) , 3.41 (t, 2H, J = 6.7 Hz, CH2C1) , 2.00-1.86 (m, 2H, CH2) , 1.84-1.74 (m, 2H, CH2) , 1.74-
1.60 (m, 2H) , 1.29-1.15 (m, ÍH) , 1.12-0.95 ( , ÍH) , 0.65 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH3) ppm.
RMN 13C (CDC13, TMS, 101 MHz): 182.0, 139.8, 134.2, 127.9,
127.8, 123.4, 110.7, 54.5, 44.4, 36.8, 32.5, 31.0, 21.7, 8.5 ppm. Análisis Elemental para la Fórmula C?H?7Cl2NO (286.20) : Calculado: C*58.75, H 5.99, N 4.89, Cl 24.77 %. Encontrado: C 58.61, H 5.96, N 4.80, Cl 24.66 %.
Ejemplo 15 5-Cloro-3- (3-cloropropil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso "B" iniciando de 3- (3-cloropropil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona. P.f.: 105-107°C (hexano). IR (KBr): 3221, 2963, 1700 (C=0) , 1677, 1474 cm"1.
RMN aH (CDCI3, TMS, 400 MHz): 9.15 (br s, ÍH, NH) , 7.21 (dd, 1H, J = 8.2, 2.1 Hz, H-6) , 7.12 (d, ÍH, J = 2.0 Hz, H-4) , 6.88 (d, ÍH, J= 8.2 Hz, H-7) , 3.43-3.39 (m, 2H, CH2C1) , 2.10-1.77 (m, 4H, 2 x CH2) , 1.62-1.55 (m, ÍH) , 1.42-1.38 (m, 1H) , 0.66 (t, 3H, J= 7.4 Hz , CH3) ppm.
RMN 13C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 182.1, 139.8, 133.9, 128.1,
128.0, 123.5, 110.8, 54.1, 44.6, 34.7, 30.9, 27.5, 8.5 ppm.
Análisis Elemental para la Fórmula C13H?5Cl2N0 (272.18) : Calculado: C 57.37, H 5.56, N 5.15, Cl 26.05 %. Encontrado: C 57.19, H 5.64, N 5.28, Cl 25.88 %.
Ejemplo 16 5-Cloro-3- (4-clorobutil) -3-etil-6-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso "B" iniciando de 6-fluoro-3- (4-clorobutil) -3-etil-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona. P.f.: 131-133°C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr): 3289, 1720, 1143 c "1.
RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz) : 8.90 (br s, ÍH, NH) , 7.12 (d,
ÍH, J= 7.1, H-4), 6.79 (d, ÍH, J= 8.8 Hz, H-7) , 3.42 (t, 2H,
J= 6.7 Hz, CH2C1) , 1.96-1.84 (m, 2H, CH2) , 1.80-1.63 (m, 4H,
2 x CH2) , 1.30-1.20 ( , ÍH) , 1.20-1.04 (m, ÍH) , 0.65 (t, 3H, J= 7.4 Hz, CH3) ppm.
RMN 13C (CDCI3, TMS, 101 MHz) : 182.3, 157.6 (d, J = 247.2 Hz), 140.9 (d, J= 11.1 Hz) , 128.8 (d, J = 3.8 Hz) , 124.8, 114.3 (d, J = 18.3 Hz), 99.5 (d, J = 26.7 Hz) , 54.2, 44.3, 36.8, 32.4, 31.0, 21.6, 8.4 ppm.
Análisis Elemental para la Fórmula C?4H?6Cl2FNO (304.19): Calculado: C 55.28, H 5.30, N 4.60, Cl 23.31 %. Encontrado: C 55.19, H 5.27, N 4.58, Cl 23.34 %.
5, 7-Dicloración de compuestos de ?-cloroalquilo (Proceso "C") El compuesto de cloroalquilo se disuelve en 80 ml (40 mmoles) de ácido acético glacial, se adiciona gota a gota 9.6 ml (120 mmoles) de cloruro de sulfurilo a temperatura ambiente y la solución se mantiene a 60°C durante 3 horas. Luego, la mezcla de reacción se enfría, se vierte en hielo y se extrae con éter dietílico. La fase de éter se extrae dos veces con una solución de NaOH al 10 % en volumen, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El aceite amarillo pálido obtenido de esta manera se tritura con hexano, la sustancia blanca separada en forma cristalina se agita en hexano, se filtra, se lava con hexano, se seca nuevamente y se usa para la reacción de acoplamiento sin purificación. Se pueden obtener muestras analíticas de los compuestos dados por recristalización a partir de los solventes indicados .
Ejemplo 17 5, 7-Dicloro-3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-
ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso "C" iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona. P.f.: 65-67°C (hexano). IR (KBr): 3165, 2964, 1713 (C=0) , 1455 cm"1.
RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 8.38 (br s, ÍH, NH) , 7.20 (d,
ÍH, J= 1.9 Hz, H-6), 6.97 (d, ÍH, J= 1.8 Hz, H-4) , 3.38 (t, 2H, J= 6.7 Hz, CH2C1) , 1.95-1.84 (m, 2H, CH2) , 1.76-1.60 (m,
4H, 2 x CH2) , 1.19-1.16 (m, ÍH) , 1.04-0.96 (m, ÍH) , 0.62 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH3) ppm.
RMN 13C (CDC13, TMS, 101 MHz): 180.5, 137.7, 135.1, 128.3, 127.6, 121.9, 115.7, 55.7, 44.3, 36.8, 32.5, 31.0, 21.7, 8.5 ppm.
7Análisis Elemental para la Fórmula C?4H?6Cl3NO (320.65) : Calculado: C 52.44, H 5.03 , N 4.37, Cl 33.17 %. Encontrado: C 52.37, H 4.97, N 4.27, Cl 33.18 %.
Ejemplo 18 5, 7-Dicloro-3- (4-clorobutil) -3-isobutil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al
proceso "C" iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-isobutil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona . P.f.: 93-94 °C (hexano). IR (KBr) : 3144, 1719, 1459 cm"1.
RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 8.49 (br s, ÍH, NH) , 7.24 (dt, ÍH, J= 1.9 Hz, H-6), 7.01 (d, ÍH, J= 1.7 Hz, H-4) , 3.41 (t, 2H, J= 6.7 Hz, CH2C1) , 1.91 (m, 2H, CH2) , 1.67 (m, 4H, 2 x CH2) , 1.34 (m, ÍH) , 1.20 (m, ÍH) , 1.01 (m, ÍH) , 0.74 (d, 3H, J= 6.7 Hz, CH3) , 0.66 (d, -3H, J= 6.7 Hz, CH3) ppm.
RMN 13C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 181.0, 137.5, 135.4, 128.2, 127.6, 122.2, 115.4, 54.5, 46.3, 44.3, 39.2, 32.4, 25.3, 24.3, 23.1, 21.1 ppm.
Análisis Elemental para la Fórmula C16H2oCl3NO (348.70): Calculado: C 55.11, H 5.78, N 4.02, Cl 30.50 %. Encontrado: C 55.29, H 5.67, N 4.12, Cl 30.18 %.
Ejemplo 19 7-Cloro-3- (4-clorobutil) -3-etil-5-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona Se disuelve 3- (4-clorobutil) -3-etil-5-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona (5.40 g; 20 mmoles) en 40 ml de ácido acético glacial, se adicionan gota a gota a temperatura
ambiente 3.2 ml (40 mmoles) de cloruro de sulfurilo, y la solución se mantiene a 60°C durante 4 horas. La mezcla de reacción entonces se enfría, se vierte en hielo y se extrae con éter dietílico. La fase de éter se extrae dos veces con solución de NaOH al 10 % en volumen, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El aceite amarillo pálido obtenido de esta manera se tritura con hexano, la sustancia blanca separada en forma cristalina se agita en hexano, se filtra, se lava con hexano, se seca y se usa para la reacción de acoplamiento sin purificación. Se pueden obtener muestras analíticas por recristalización de la mezcla de hexano y acetato de etilo. P.f.: 104 - 105°C (hexano-acetato de etilo) . IR (KBr) : 3184, 1709, 1080, 853 cm"1.
RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz) : 8.22 (br s, ÍH, NH) , 6.99 (dd, ÍH, J= 7.6, 2.3 Hz) , 6.81 (dd, 1H, J= 7.6, 2.3 Hz) , 3.42 (t, 2H, J= 6.7 Hz, CH2C1) , 2.00-1.88 (m, 2H, CH2) , 1.82-1.60 (m, 4H, 2 x CH2) , 1.30-1.16 (m, ÍH) , 1.12-1.00 (m, ÍH) , 0.66 (t, 3H, J= 7.4 Hz, CH3)
RMN 13C (CDCI3, TMS, 101 MHz) : 180.6, 158.8 (d, J = 244.5 Hz) , 135.1 (d, J= 2.3 Hz), 134.9 (d, J= 8.4 Hz) , 114.8 (d, J= 26.3 Hz) , 114.8 (d, J= 11.0 Hz) , 109.7 (d, J= 24.4 Hz) , 55.8 (d, J= 1.9 Hz) , 44.3, 36.8, 32.5, 31.1, 21.7, 8.5.
Análisis Elemental para la Fórmula C?4H?6Cl2FNO (304.19): Calculado: C 55.28, H 5.30, N 4.60, Cl 23.31 %. Encontrado: C 55.19, H 5.28, N 4.65, Cl 23.19 %.
Ejemplo 20 5-Bromo-3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona Se disuelve 3- (4-Clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona (12.59 g; 50 mmoles) en la mezcla de 100 ml de dioxano y 100 ml de agua. Se adiciona gota a gota a la solución una mezcla de 2.84 ml de bromo (55 mmoles), 11.9 g de KBr (100 mmoles) y 50 ml de agua a una temperatura entre 80°C y 90°C en el espacio de media hora. La mezcla de reacción se mantiene a la misma temperatura durante media hora adicional y se deja enfriar. Entonces se adiciona gota a gota 500 ml de agua. El producto se separa en la forma de cristales blancos. La sustancia separada se filtra, se lava con agua y hexano y se usa para la reacción de acoplamiento sin purificación. Se pueden obtener muestras analíticas por recristalización a partir de una mezcla de hexano y de acetato de etilo. P.f.: 117-118°C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr): 3286, 1717, 1198, 817 cm"1. RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): d 9.28 (br s, ÍH, NH) , 7.35 (dd, ÍH, J= 8.2, 2.0 Hz, H-6) , 7.24 (d, ÍH, J= 2.0 Hz, H-4) ,
6.84 (d, ÍH, J= 8.2 Hz, H-7) , 3.41 (t, 2H, J= 6.8 Hz, CH2C1) , 1.98-1.75 (m, 2H, CH2) , 1.74-1.60 (m, 4H, 2 x CH2) , 1.27-1.16 ( , ÍH) , 1.11-1.01 (m, ÍH) , 0.64 (t, 3H, J= 7.4 Hz, CH3) ;
RMN 13C (CDC13, TMS, 101 MHz): 182.3, 140.4, 134.6, 130.7, 126.1, 115.3, 111.3, 54.5, 44.3, 36.7, 32.8, 30.9, 21.7, 8.5.
Análisis Elemental para la Fórmula C14H?7BrClNO (330.65): Calculado: C 50.86, H 5.18, N 4.24 %. Encontrado: C 50.79, H 5.09, N 4.38 %.
Ejemplo 21 Cloruro de 3- (4-clorobutil) -3-etil-2-oxoindolin-5-sulfonilo Se enfrían a 0 °C 90 ml de ácido clorosulfónico y se adicionan en porciones 3- (4-clorobutil) -3-etil-oxindol (11.34 g; 45 mmoles) de modo que la temperatura no exceda 2 °C. La solución entonces se deja calentar a temperatura ambiente bajo agitación, se adiciona con pipeta en hielo en media hora, el precipitado blanco separado se filtra completamente, se lava con agua y hexano y se usa para la reacción de acoplamiento sin purificación. Se pueden obtener muestras analíticas por recristalización de una mezcla de hexano y acetato de etilo.
P.f. : 141 - 143 °C. IR. (KBr) : 3197, 1729, 1371, 1176 cm"1. RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 9.39 (br s, ÍH, NH) , 7.99 (dd, ÍH, J = 8.4, 1.9 Hz, H-6) , 7.80 (d, 1H, J = 1.9 Hz, H-4) , 7.16 (d, ÍH, J = 8.4 Hz , H-7) , 3.46-3.41 (m, 2H, CH2C1) , 2.10-1.83 (m, 4H, 2 x CH2) , 1.73-1.66 (m, 2H) , 1.32-1.18 (m, ÍH) , 1.14-1.00 (m, ÍH) , 0.68 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH3) ppm.
RMN 13C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 182.4, 147.6, 138.4,
133.9, 128.8, 121.9, 110.1, 54.5, 44.2, 36.4, 32.2, 30.9, 21.5, 8.5 ppm.
Análisis para la Fórmula C14Ha7Cl2N03S (350.27): Calculado: C 48.01, H 4.89, N 4.00, Cl 20.24, S 9.15 %. Encontrado: C 47.89, H 4.76, N 4.18, Cl 20.01, S 9.38 %.
Ejemplo 22 3- (4-Clorobutil) -3-etil-2-oxoindolina-5-sulfonamida Se disuelve cloruro de 3- (4-clorobutil) -3-etil-2-oxoindolina-5-sulfonilo (9.96 g; 30 mmoles) en 450 ml de etanol, y se adiciona gota a gota una solución acuosa al 25 % de amoniaco (9 ml, 120 mmoles) a la solución a 0-2 °C. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y se agita adicionalmente durante 1 hora. La solución entonces se
evapora, la sustancia blanca residual se agita en agua, se filtra, se lava con agua y hexano y se usa para la reacción de acoplamiento sin purificación. Se pueden obtener muestras analíticas por recristalización a partir de acetato de etilo. P.f.: 171-172 °C (acetato de etilo). IR. (KBr) : 3343, 3265, 1725, 1327, 1169 cm"1.
RMN XH (DMSO-de, TMS, 400 MHz): 10.8 (br s, 1H, NH) , 7.70 (dd, ÍH, J = 8.1, 1.8 Hz , H-6) , 7.65 (d, ÍH, J = 1.7 Hz, H-4) , 6.98 (d, ÍH, J = 8.1 Hz, H-7) , 3.54-3.49 (m, 2H, CH2C1) , 1.82-1.73 (m, 4H, 2 x CH2) , 1.59 (quinteto, 2H, J = 7.2 Hz, CH2) , 1.15-1.00 (m, ÍH) , 1.00-0.85 (m, ÍH) , 0.52 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH3) ppm.
RMN 13C (DMSO-ds, TMS, 101 MHz): 181.0, 145.7, 137.6, 132.6, 126.6, 120.9, 109.1, 53.4, 45.1, 36.2, 32.3, 30.3, 21.5, 8.5 ppm.
Análisis elemental para la Fórmula C4H9ClN203S
(330.84) : Calculado: C 50.83, H 5.79, N 8.47, Cl 10.72, S 9.69 %. Encontrado: C 50.79, H 5.74, N 8.51, Cl 10.71, S 9.72 %.
Reacciones de acoplamiento de compuestos de •p?-cloroalquilo
(Proceso "D") En la reacción de acoplamiento, el compuesto de cloroalquilo apropiado se acopla con la amina secundaria. La masa fundida de la base (12 mmoles) se calienta a 180 °C bajo lenta agitación, y el compuesto de cloroalquilo (12 mmoles) y el carbonato de sodio (1.36 g; 12 mmoles) se adicionan a éste a la misma temperatura. La mezcla se hace reaccionar durante 1 hora, se deja enfriar, se adiciona el acetato de etilo y agua y las fases se separan. La fase orgánica se evapora, el aceite residual se somete a cromatografía usando una columna corta y acetato de etilo como eluyente . Los compuestos deseados se preparan como productos principales .
Proceso "D", método 1 de procesamiento Si el producto purificado por cromatografía en columna se pone cristalino en la trituración con éter dietílico, se filtra completamente y se recristaliza del solvente indicado después del punto de fusión de la sustancia dada. Los compuestos deseados se obtienen en forma de cristales blancos .
Proceso "D", método 2 de procesamiento Si el producto básico no se pone cristalino en la adición de éter dietílico, se disuelven 200 ml de éter, la
ligera cantidad de precipitado flotante se filtra completamente, y a la solución pura, se adiciona una solución de la cantidad calculada (un equivalente molar) de cloruro de hidrógeno a 50 ml de éter dietílico bajo agitación vigorosa. La sal blanca separada se filtra, se lava con éter y hexano y se seca en una pistola al vacío a temperatura ambiente durante 3 horas. Si es necesario, se recristaliza la sal de clorhidrato.
Proceso "D", método 3 de procesamiento Si el producto básico no se pone cristalino en la adición de éter dietílico y no proporciona una sal bien filtrable con cloruro de hidrógeno, se disuelve en 100 ml de acetato de etilo caliente, y se adiciona gota a gota en el espacio de 10 minutos bajo agitación y una solución de 1 equivalente molar de dihidrato de ácido oxálico en 50 ml de acetato de etilo caliente. La sal de oxalato blanca se separa en el enfriamiento. Se filtra completamente a temperatura ambiente, se lava con acetato de etilo y hexano y se seca.
Ejemplo 23 3- [3- (6, 7-Dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il) -propil-3-etil-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al
proceso "D" al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 3- (3-cloropropil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 2-cloro-6, 7-dihidro-4H-tieno [3, 2-c] piridina. P.f.: 130-132 °C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr) : 3107, 3059, 1706 (C=0) cm"1.
RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 0.63 (3H, t, J = 7.4 Hz) , 1.22-1.10 (ÍH, m) , 1.46-1.30 (1H, m) , 1.90-1.77 (2H, m) , 1.98-1.90 (2H, m) , 2.42 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 2.64 (2H, t, J = 5.7 Hz) , 2.81 (2H, t, J = 5.4 Hz) , 3.32 (ÍH, d, J = 14.4 Hz) , 3.42 (ÍH, d, J = 14.4 Hz), 6.65 (1H, d, J = 5.2 Hz) , 6.87 (ÍH, d, J = 7.7 Hz) , 7.03 (1H, d, J = 5.2 Hz) , 7.04 (ÍH, dt, J = 1.0, 7.5 Hz) , 7.12 (ÍH, dd, J = 0.6, 7.3 Hz) , 7.18 (ÍH, dt, J = 1.3, 7.6 Hz) , 8.80 (ÍH, s) ppm.
RMN 13C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 182.5, 141.4, 133.7,
133.3, 132.5, 127.6, 125.2, 123.0, 122.6, 122.3, 109.5,
57.5, 54.0, 52.9, 50.7, 35.3, 31.0, 25.4, 22.1, 8.6 ppm.
Análisis para la Fórmula C20H2N2OS (340.49): Calculado: C 70.55, H 7.10, N 8.23, S 9.42 %. Encontrado: C 69.20, H 7.10, N 8.03, S 9.10 %.
Ejemplo 24 5-Cloro-3- [3- (6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c] -piridin-5-il) -
propil] -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso "D" al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 5-cloro-3- (3-cloropropil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 2-cloro-6, 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c] -piridina. P.f.: 66-69 °C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr): 1652 (C=0) cm"1.
RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 0.62 (3H, t, J = 7.4
Hz) , 1.18-1.14 (1H, m) , 1.40-1.36 (ÍH, m) , 1.85-1.74 (2H, m) , 1.98-1.90 (2H, m) , 2.47-2.40 (2H, m) , 2.67 (2H, t, J =
5.5 Hz) , 2.83 (2H, t, J = 5.5 Hz) , 3.42 (2H, s) , 6.67 (ÍH, d, J = 5.2 Hz) , 6.74 (ÍH, d, J = 8.2 Hz) , 7.03 (ÍH, d, J = 5.1 Hz) , 7.09 (ÍH, d, J = 2.1 Hz) , 7.15 (ÍH, dd, J = 2.2, 8.1 Hz) , 9.39 (ÍH, s) ppm.
RMN X3C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 182.2, 140.1, 134.4, 133.6, 133.3, 127.7, 127.7 ,125.6, 123.3, 122.6, 110.5, 57.4, 54.5, 52.9, 50.8, 35.1, 31.0, 25.3, 22.1, 8.5 ppm.
Análisis elemental para la Fórmula C20H23C1N2OS (374.94) : Calculado: C 64.07, H 6.18, Cl 9.46, N 7.47, S 8.55 %. Encontrado: C 63.96, H 6.20, Cl 9.17, N 7.26, S 8.45 %.
Ejemplo 25 Monooxalato de 3-etil-3-{4- [4- (3-trifluorometil-fenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridin-l-il] -butil}-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso "D" al aplicar el método 3 de procesamiento iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 4- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina. P.f.: 136-139 °C. IR (KBr): 3185, 1707 (C=0) cm"1.
RMN 2H (DMS0-d6, TMS, 400 MHz): 10.4 (ÍH, s) , 7.77 (ÍH, d) , 7.75 (ÍH, s) , 7.67 (ÍH, d, J = 7.7 Hz) , 7.61 (1H, t, J = 7.7 Hz) , 6.30 (ÍH, s) , 5.2 (4H, br s) , 3.69 (2H, s) , 3.22 (2H, S) , 2.90 (2H, t, J = 8.0 Hz) , 2.73 (2H, s) , 1.80-1.66 (4H, m) , 1.62-1.48 (2H, m) , 1.06-0.94 (ÍH, m) , 0.88-0.76 (ÍH, m) , 0.51 (3H, t, J = 7.4 Hz) ppm.
RMN 13C (DMSO-ds, TMS, 101 MHz): 180.9, 164.6,
142.7, 139.9, 139.1, 132.2, 129.9, 129.6 (q, J = 31.7 Hz) , 129.1, 127.8, 124.5 (q, J = 3.8 Hz) , 124.4 (q, J = 272.4 Hz), 123.2, 121.7, 121.5 (q, J = 3.8 Hz) , 110.4, 109.4, 54.8, 53.2, 49.9, 48.2, 36.7, 30.4, 24.1, 24.0, 21.6, 8.6 ppm.
Análisis elemental para la Fórmula C28H31F3N205 (532.56) : Calculado: C 63.15, H 5.87, N 5.26 %. Encontrado: C 62.72, H 5.92, N 5.22 %.
Ejemplo 26 Monoclorhidrato de 5-cloro-3- [4- (6, 7-dihidro-4H-tieno [3, 2-c] -piridin-5-il) -butil] -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso D al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 5-cloro-3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3~dihidro-2H-indol-2-ona y 6, 7-dihidro-4H-tieno [3, 2-c] piridina. P.f. : 213-215 °C. IR (KBr): 3186, 2473, 1708 (C=0) cm"1.
RMN XH (DMSO-ds, TMS, 400 MHz): 0.51 (3H, t, J = 7.4 Hz) , 0.90-0.75 (1H, m) , 1.02-0.90 (ÍH, m) , 1.87-1.69 (6H, m) , 3.05 (4H, br s) , 3.26 (ÍH, br s) , 3.36 (ÍH, br s) , 4.09 (ÍH, br s) , 4.34 (1H, br s) , 6.88 (ÍH, d, J = 8.1 Hz) , 6.88 (1H, d, J = 5.2 Hz) , 7.23 (ÍH, dd, J = 2.1, 8.2 Hz) , 7.36 (ÍH, d, J = 2.0 Hz) , 7.45 (ÍH, d, J = 5.2 Hz) , 10.6 (ÍH, s) , 11.1 (ÍH, br s) ppm.
RMN 13C (DMSO-ds, TMS, 101 MHz): 180.4, 141.6, 134.4, 131.6, 128.3, 127.7, 125.9, 125.3, 125.2, 123.5,
110.7, 54.6, 53.8, 50.0, 49.1, 36.4, 30.2, 23.6, 21.7, 21.4,
8.5 ppm. Análisis elemental para la Fórmula C21H26C12N02S (425.42) : Calculado: C 59.29, H 6.16, Cl 16.67, N 6.58 %. Encontrado: C 58.83, H 6.17, Cl 16.26, N 6.43 %.
Ejemplo 27 5-Bromo-3- [4- (6, 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c]piridin-5-il) -butil] -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso D al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 5-bromo-3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 6, 7-dihidro-4H-tieno [3, 2-c] piridina. P.f.: 149-151 °C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr): 3444, 3110, 1720 (C=0) cm"1.
RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 0.62 (3H, t, J = 7.4
Hz) , 0.98-0.86 (1H, m) , 1.18-1.04 (ÍH, ra) , 1.52-1.45 (2H, m) , 1.80-0.71 (2H, ra) , 1.97-1.88 (2H, m) , 2.41 (2H, t, J =
7.6 Hz) , 2.71 (2H, t, J = 5.6 Hz) , 2.83 (2H, t, J = 5.6 Hz) , 3.47 (2H, s) , 6.72 (ÍH, d, J = 8.2 Hz) , 6.68 (ÍH, d, J = 5.1 Hz) , 7.04 (ÍH, d, J = 5.1 Hz) , 7.22 (ÍH, d, J = 2.0 Hz) , 7.30 (ÍH, dd, J = 2.0, 8.2 Hz) , 9.34 (ÍH, s) ppm.
RMN 13C (CDCI3, TMS, 101 MHz) : 182.3, 140.6, 134.9,
133.7, 133.3, 130.5, 126.1, 125.2, 122.6, 115.0, 111.1,
57.3, 54.6, 52.9, 50.7, 37.5, 37.5, 31.0, 25.3, 22.2, 8.5 ppm. Análisis elemental para la Fórmula C2?H25BrN2OS
(433.41) : Calculado: C 58.20, H 5.81, Br 18.44, N 6.46, S 7.40 %. Encontrado: C 58.59, H 5.92, Br 18.01, N 6.31, S 7.16 %.
Ejemplo 28 3- [4- (6, 7-Dihidro-4H-tieno [3, 2-c] piridin-5-il) -butil] -3-isobutil-1, 3- ihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso "D" al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-isobutil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 6, 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c]piridina. P.f.: 114-116 °C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr) : 3201, 1718 (C=0) cm"1.
RMN XH (CDCI3, TMS, 400 MHz): 0.60 (3H, d, J = 6.7
Hz) , 0.72 (3H, d, J = 6.7 Hz) , 0.90-0.86 (ÍH, m) , 1.16-1.04
(ÍH, ra) , 1.38-1.25 (ÍH, m) , 1.48-1.40 (2H, m) , 1.80-1.68
(2H, ra) , 1.94-1.88 (2H, m) , 2.37 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 2.68
(2H, t, J = 5.7 Hz) , 2.81 (2H, t, J = 5.5 Hz) , 3.45 (2H, s) , 6.67 (ÍH, d, J = 5.1 Hz) , 6.89(1H, d, J = 7.7 Hz) , 7.02 (ÍH,
dt, J = 0.9, 7.5 Hz) , 7.03 (ÍH, d, J = 5.1 Hz) , 7.10 (1H, d,J = 6.8 Hz) , 7.18 (ÍH, dt, J = 1.2, 7.7 Hz) , 9.06 (ÍH, s) ppm.
RMN 13C (CDC13, TMS, 101 MHz) : 183.2, 141.2, 133.7,
133.3, 132.9, 127.5, 125.2, 123.3, 122.5, 122.2, 109.6, 57.4, 53.1, 53.0, 50.0, 46.3, 40.0, 27.4, 25.3, 24.2, 23.1, 21.7, 21.7 ppm. Análisis elemental para la Fórmula C23H30N2OS (382.57) : Calculado: C 72.21, H 7.90, N 7.32, S 8.38 %. Encontrado: C 71.17, H 8.18, N 7.07, S 8.21 %.
Ejemplo 29 Monoclorhidrato de 3- [4- (6, 7-dihidro-4H-tieno [3,2-c]piridin- 5-il) -butil] -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso "D" al aplicar el método 2 de procesamiento iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-isobutil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 6, 7-dihidro-4H-tieno [3, 2-c] piridina. P.f.: 143-144 °C. IR (KBr) : 3427, 1706 (C=0) cm"1.
RMN XH (DMSO-ds, TMS, 400 MHz): 11.2 (ÍH, br s) , 10.5 (ÍH, S) , 7.48 (ÍH, d, J = 5.1 Hz), 7.25 (ÍH, d, J = 7.2
Hz) , 7.21 (ÍH, dt, J = 1.2, 7.6 Hz) , 7.03 dt, J = 1.0, 7.5 Hz) , 6.91 (ÍH, d, J = 5.3 Hz) , 6.90 (ÍH, d, J = 7.8 Hz) , 4.37 (ÍH, br s) , 4.11 (ÍH, br s) , 3.63 (ÍH, br s) , 3.25 (ÍH, br s) , 3.20 (ÍH, br s) , 3.07 (3H, br s) , 1.83-1.72 (6H, m) , 1.01 (ÍH, br s) , 0.85 (ÍH, br s) , 0.54 (3H, t, J = 7.4 Hz) ppm. RMN 13C (DMSO-ds, TMS, 50 MHz): 180.7, 142.7, 132.1, 131.5, 128.2, 127.7, 125.3, 123.2, 121.6, 109.3, 54.6, 53.1, 49.9, 49.0, 36.5, 30.3, 23.6, 21.7, 21.4, 8.5 ppm. Análisis elemental para la Fórmula C2?H27ClN2OS (390.98) : Calculado: C 64.51, H 6.96, Cl 9.07, N 7.16, S 8.20 %. Encontrado: C 64.44, H 7.00, Cl 8.87, N 7.07, S 8.04 %.
Ejemplo 30 3- [4- (6, 7-Dihidro-4H-tieno[3, 2-c] piridin-5-il) -butil] -3-etil-5-metil-1, 3 -dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso "D" al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-5-metil-l, 3-dihidro-2H~ indol-2-ona y 6, 7-dihidro-4H-tieno [3, 2-c] piridina. P.f.: 138-140 °C (hexano-acetato de etilo). IR. (KBr): 3239, 1710 (C=0) , 1493 cm"1.
RMN XH (CDCI3, TMS, 400 MHz) : 7.90 (ÍH, br s) , 7.02 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.97 (ÍH, m) , 6.90 (ÍH, m) , 6.73 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.66 (ÍH, d, J = 5.1 Hz) , 3.40 (2H, s) , 2.81 (2H, t, J = 5.5 Hz) , 2.68 (2H, t, J = 5.7 Hz) , 2.38 (2H, t, J = 7.6 Hz) , 2.32 (3H, s) , 1.88 (2H, m) , 1.75 (2H, m) , 1.45 (2H, m) , 1.10 (1H, m) , 0.91 (ÍH, m) , 0.61 (3H, t, J = 7.4 Hz) ppm.
RMN 13C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 182.31, 138.77, 133.79, 133.33, 132.64, 131.77, 127.88, 125.19, 123.78, 122.54, 109.08, 57.50, 54.18, 53.01, 50.79, 37.67, 31.10, 27.50, 25.35, 22.33, 21.21, 8.56 ppm. Análisis elemental para la Fórmula C22H28H2OS (368.55) : Calculado: C 71.70, H 7.66, N 7.60, S 8.70 %. Encontrado: C 71.19, H 7.61, N 7.42, S 8.55 %.
Ejemplo 31 Monooxalato de 3- [4- (6, 7-dihidro-4H-tieno[3, 2-c]piridin-5-il) -butil] -3-etil-6-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso "D" al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-6-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 6, 7-dihidro-4H-tieno [3, 2-c]piridina. P.f. : 167-168 °C.
IR (KBr) : 1707 (C=0) , 1140 cm"1.
RMN XH. (DMSO-ds, TMS, 400 MHz) : 0.50 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 0.85-0.78 (ÍH, m) , 0.99-0.85 (ÍH, m) , 1.57-1.50 (2H, m) , 1.79-1.67 (2H, m) , 2.86 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 2.97 (2H, s) , 3.2 (2H, s), 3.99 (2H, s) , 5.0-4.2 (2H, br s) , 6.66 (ÍH, dd, J = 2.3, 9.3 Hz) , 6.78 (ÍH, dt, J = 2.3, 7.8 Hz), 6.84 (ÍH, d, J = 5.2 Hz) , 7.2 (ÍH, dd, J = 5.7, 8.1 Hz) , 7.40 (ÍH, d, J = 5.2 Hz), 10.5 (ÍH, s) ppm.
RMN 13C (DMSO-dg, TMS, 50 MHz) : 8.3, 21.4, 22.5, 24.5, 30.2, 36.5, 49.4, 50.8, 52.8, 55.1, 97.5 (d, J = 27.1 Hz) , 107.5 (d, J = 22.5 Hz) , 124.34 (d, J = 10.7 Hz) , 124.6, 125.3, 127.8, 129.8, 131.8, 144.0 (d, J = 12.2 Hz) , 161.9 (d, J = 240.7 Hz) , 163.9, 181.0 ppm. Análisis elemental para la Fórmula C23H27FN205S (462.54) : Calculado: C 59.73, H 5.88, N 6.06, S 6.93 %. Encontrado: C 59.80, H 5.90, N 6.01, S 6.83 %.
Ejemplo 32 Monoclorhidrato de 3- [4- (6, 7-dihidro-4H-tieno [3, 2-c]piridin- 5-il) -butil] -3-etil-5-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso "D" iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-5-fluoro-
1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 6, 7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridina. El producto se aisla de la mezcla de reacción al aplicar el método 2 de procesamiento. P.f. : 119-121 °C: IR (KBr): 3441, 1712 (C=0) , 1184 cm"1.
RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 0.60 (ÍH, t, J = 7.4 Hz) , 1.00-0.86 (ÍH, m) , 1.16-1.04 (ÍH, m) , 1.95-1.66 (6H, m) , 3.20-2.94 (2H, m) , 3.22 (2H, br s) , 3.50 (2H, br s) , 4.33 (2H, br s) , 6.78 (ÍH, d, J = 5.2 Hz) , 6.81 (ÍH, dd, J = 2.5, 8.1 Hz) , 6.87 (ÍH, dt, J = 2.5, 9.1 Hz) , 6.95 (ÍH, dd, J = 4.5, 8.5 Hz) , 7.21 (ÍH, d, J = 5.1 Hz) , 9.74 (ÍH, s) ppm.
RMN 13C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 8.4, 21.1, 21.6, 24.0, 30.9, 36.6, 49.2, 50.3, 54.2, 54.3 (d, J = 1.9 Hz) ,
110 .5 (d, J = 24 .4 Hz ) , 110 .7 (d, J = 8 . 0 Hz) , 114 .1 (d, J =
23 .7 Hz ) , 124 .7 , 125 .4 , 126 .3 , 131 . 0 , 133 .5 (d, J = 7 .6 Hz) ,
137.7, 159.0 (d, J = 239.9 Hz) , 181.7 ppm. Análisis elemental para la Fórmula C21H26C1FN20S (408.97) : Calculado: C 61.68, H 6.41, Cl 8.67, N 6.85, S 7.84 %. Encontrado: C 60.75, H 6.43, Cl 8.02, N 6.73, S 7.77 %.
Ejemplo 33 7-Cloro-3- [4- (6, 7-dihidro- H-tieno [3, 2-c] -piridin-5-il) -
butil] -3-etil-5-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso "D" iniciando de 7-cloro-3- (4-clorobutil) -3-etil-5-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 6, 7-dihidro-4H-tieno [3, 2-4-piridina. El producto se aisla de la mezcla de reacción al aplicar el método 1 de procesamiento. P.f.: 194-196 °C (etanol). IR (KBr) : 1726 (C=0) cm"1.
RMN XH (DMS0-d6, TMS, 400 MHz): 0.51 (3H, t, J =
7.4 Hz) , 0.90-0.70 (ÍH, m) , 1.08-0.90 (1H, m) , 1.39-1.32 (2H, m) , 1.82-1.70 (4H, m) , 2.59 (2H, t, J = 5.6 Hz) , 2.71 (2H, t, J = 5.2 Hz) , 3.34 (2H, m) , 6.74 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 7.25-7.22 (3H, m) , 10.84 (1H, s) ppm.
RMN 13C (DMSO-ds, TMS, 101 MHz) : 8.5, 22.0, 25.1, 26.9,30.5, 37.0, 50.5, 52.6, 55.2 (d, J = 1.9 Hz) , 56.8 , 110.4 (d, J = 24.0 Hz) , 113.4 (d, J = 11.1 Hz) , 114.6 (d, J = 26.7 Hz), 123.0, 125.6, 132.9, 134.3, 135.8 (d, J = 8.8 Hz), 136.8 (d, J = 2.3 Hz) , 158.0 (d, J = 240.3 Hz) , 180.7 ppm. Análisis elemental para la Fórmula C2?H24ClFN2OS (406.95) : Calculado: C 61.98, H 5.94, Cl 8.71, N 6.88, S 7.88 %. Encontrado: C 61.66, H 5.92, Cl 8.52, N 6.84, S 7.86 %.
Ejemplo 34 3- [4- (2-Cloro-6, 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c] -piridin-5-il) -butil] -3-etil-l, 3-dihidro~2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso "D" iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 2-cloro-6, 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c] piridina. El producto se aisla de la mezcla de reacción al aplicar el método 1 de procesamiento. P.f.: 117-119 °C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr): 3299, 1705 (C=0) , 769 cm"1.
RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 0.62 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0,95-0.89 (ÍH, m) , 1.18-1.08 (ÍH, m) , 1.51-1.39 (2H, m) , 1.84-1.74 (2H, m) , 1.97-1.87 (2H, m) , 2.36 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 2.70-2.64 (4H, m) , 3.34 (2H, s) , 6.49 (1H, s) , 6.89 (ÍH, d, J = 7.8 Hz) , 7.06 (ÍH, dt, J = 1.0, 7.5 Hz) , 7.10 (ÍH, d, J = 6.4 Hz) , 7.20 (1H, dt, J = 1.3, 7.6 Hz) , 8.81 (1H, br s) ppm.
RMN 13C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 182.6, 141.4, 133.1, 132.5, 132.1, 127.6, 127.0, 124.2, 123.0, 122.3, 109.5, 57.3, 54.2, 52.5, 50.4, 37.5, 31.0, 27.3, 25.1, 22.2, 8.5 ppm. Análisis elemental para la Fórmula C2?H25ClN2OS
(388.96) : Calculado: C 64.85, H 6.48, Cl 9.11, N 7.20, S 8.24 %. Encontrado: C 65.14, H 6.33, Cl 9.00, N 7.01, S 8.01 %.
Ejemplo 35 5-Cloro-3- [4- (6, 7-dihidro-4H-tieno [3, 2-c] -piridin-5-il) -butil] -3-etil-6-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso "D" iniciando de 5-cloro-3- (4-clorobutil) -3-etil-6~ fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 6, 7-dihidro-4H-tieno [3, 2-c] -piridina. El producto se aisla de la mezcla de reacción al aplicar el método 1 de procesamiento. P.f.: 155-157 °C (etanol). IR (KBr): 3112, 1722 (C=0) , 1160, 727 cm"1.
RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 0.63 (3H, t, J = 7.4 Hz) , 0.96-0.90 (ÍH, m) , 1.18-1.05 (ÍH, m) , 1.55-1.43 (2H, m) , 1.80-1.70 (2H, m) , 1.96-1.86 (2H, m) , 2.42 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.72 (2H, t, J = 5.2 Hz) , 2.83 (2H, t, J = 5.3 Hz) , 3.48 (2H, s) , 6.67 (ÍH, d, J = 8.8 Hz) , 6.69 (ÍH, J = 5.1 Hz) , 7.05 (ÍH, J = 5.1 Hz) , 7.10 (ÍH, d,J = 7.1 Hz) , 8.88 (ÍH, s) ppm.
RMN 13C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 8.5, 22.2, 25.3, 27.4, 31.1, 37.6, 50.8, 53.0, 54.2, 57.3, 99.2 (d, J = 26.7
Hz), 114.1 (d, J = 18.7 Hz) , 122.7, 124.8, 125.2, 129.0 (d,J = 3.8 Hz), 133.3, 133.7, 141.0 (d, J = 10.7 Hz) , 157.5 (d, J = 247.2 Hz) , 182.1 ppm. Análisis elemental para la Fórmula C21H24C1FN20S (406.95) : Calculado: C 61.98, H 5.94, Cl 8.71, N 6.88, S 7.88 %. Encontrado: C 60.52, H 5.65, Cl 9.17, N 6.57, S 7.68 %.
Ejemplo 36 Monooxalato de 3- [5- (6, 7-Dihidro-4H-tieno [3, 2-c]piridin-5-il) -pentil] -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso "D" iniciando de 3- (5-bromopentil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 6, 7-di-hidro-4H-tieno [3 , 2-c] piridina. El producto se aisla de la mezcla de reacción al aplicar el método 3 de procesamiento. P.f.: 193-195 °C. IR (KBr) : 3200-3100, 1763, 1710 cm"1.
RMN XH (DMSO-ds, TMS, 400 MHz): 0.50 (3H, t, J =
7.4 Hz) , 0.83-0.78 (1H, m) , 1.00-0.95 (ÍH, m) , 1.20-1.12 (2H, m) , 1.69-1.52 (4H, m) , 2.95 (2H, t, J = 8.1 Hz) , 3.03 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.36 (2H, t, J = 5.7 Hz) , 4.14 (2H, s) , 6.85 (ÍH, d, J = 7.5 Hz), 6.86 (ÍH, d, J = 5.2 Hz) , 6.98 (ÍH, dt, J = 0.9, 7.5 Hz) , 7.16 (ÍH, dt, J = 1.2, 7.7 Hz) ,
7.19 (ÍH, d, J = 7.3 Hz) , 9.4-8.4 (2H, br s) , 10.37 (ÍH, s) ppm. RMN 13C (DMSO-ds, TMS, 101 MHz) : 180.9, 164.4, 142.7, 132.4, 131.7, 129.2, 127.7, 125.4, 125.0, 123.1, 121.6, 109.3, 55.0, 53.2, 50.5, 49.3, 36.9, 30.5, 26.3,
23.8, 23.8, 22.2, 8.6 ppm. Análisis elemental para la Fórmula C24H3oN2?5S (458.58) : Calculado: C 62.86, H 6.59, N 6.11, S 6.99 %. Encontrado: C 62.43, H 6.58, N 6.10, S 6.83 %.
Ejemplo 37 Monoclorhidrato de 3- [5- (2-cloro-6, 7-dihidro-4H-tieno [3 , 2-c] -piridin-5-il) -pentil] -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso "D" iniciando de 3- (5-bromopentil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 2-cloro-6, 7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridina. El producto se aisla al aplicar el método 2 de procesamiento . P.f. : 96-98 °C. IR (KBr): 3426, 2549, 1708 (C=0) cm"1.
RMN (CDC13, TMS, 400 MHz): 0.61 (3H, t, J = 7.4
Hz), 0.96-0.86 (ÍH, m) , 1.10-1.04 (ÍH, m) , 1.29-1.20 (2H, m) , 1.90-1.70 (6H, m) , 3.10 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 3.6-3.2
(4H, br s) , 4.5-3.8 (2H, br s) , 6.62 (2H, s) , 6.95 (ÍH, d, J = 7.7 Hz) , 7.03 (ÍH, dt, J = 0.9, 7.4 Hz) , 7.09 (ÍH, d, J =
6.4 Hz), 7.19 (ÍH, dt, J = 1.4, 7.5 Hz) , 8.94 (ÍH, s) ppm.- RMN 13C (CDC13, TMS, 101 MHz) : 182.2, 141.4, 132.2,
130.3, 129.9, 127.7, 125.8, 123.7, 122.9, 122.4, 109.8, 54.9, 54.0, 49.8, 49.0, 37.0, 31.1, 26.6, 23.7, 23.6, 21.2,
8.5 ppm . 7Análisis elemental para la Fórmula C22H28C12N20S (439.45) : Calculado: C 60.13, H 6.42, Cl 16.14, N 6.37, S 7.30 %. Encontrado: C 59.59, H 6.35, Cl 15.82, N 6.23, S 7.05 %.
Ejemplo 38 Monoclorhidrato de 3- [4- (3,4-Dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -butil] -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso "D" iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 3, 4-dihidro-lH-isoquinolina. El producto se aisla de la mezcla de reacción al aplicar el método 2 de procesamiento. P.f. : 113-115 °C. IR (KBr): 3420, 2875, 1709 (C=0) cm"1.
RMN XH (DMSO-ds, TMS, 400 MHz): 0.47 (3H, t, J =
7.3 Hz) , 0.83-0.80 (1H, m) , 1.00-0.95 (ÍH, m) , 1.76-1.65 (6H, m) , 2.98-2.89 (3H, m) , 3.18-3.15 (2H, m) , 3.54 (ÍH, br s) , 4.10 (ÍH, m) , 4.15 (ÍH, d, J = 4.7 Hz) , 6.83 (ÍH, d, J = 7.6 Hz) , 6.96 (ÍH, dt, J = 0.9, 7.5 Hz) , 7.24-7.12 (6H, m) , 10.4 (ÍH, s) , 11.1 (ÍH, br s) ppm.
RMN 13C (DMSO-ds, TMS, 101 MHz) : 8.6, 21.5, 23.5, 24.9, 30.4, 36.6, 48.7, 51.5, 53.2, 54.9, 109.4, 121.7, 123.2, 126.7, 126.7, 127.7, 127.8, 128.6, 128.7, 131.6, 132.1, 142.7, 180.8 ppm. Análisis elemental para la Fórmula C23H29C1N20 (384.95) : Calculado: C 71.76, H 7.59, Cl 9.21, N 7.28 %. Encontrado: C 69.76, H 7.78, Cl 8.75, N 6.99 %.
Ejemplo 39 Monoclorhidrato de 3-Etil-3-{4- [4- (4-fluorofenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-1-il] -butil} -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso "D" iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 4- (4-fluoro-fenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina. El producto se aisla de la mezcla de reacción al aplicar el método 2 de procesamiento . P.f. : 108-111 °C. IR (KBr): 3426, 1705 (C=0) cm"1.
RMN XH (DMSO-ds, TMS, 400 MHz) : 0.51 (3H, t, J =
7.4 Hz), 0.78-0.88 (ÍH, m) , 0.94-1.02 (1H, m) , 1.64-1.83 (6H, m) , 2.86-3.80 (6H, m) , 2.98 (2H, t, J = 8.1 Hz) , 6.12 (ÍH, s) , 6.87 (ÍH, d, J = 7.7 Hz) , 7.00 (ÍH, dt, J = 0.9,
7.5 Hz) , 7.15-7.23 (4H, m) , 7.52 (2H, m) , 10.45 (ÍH, s) , 10.9 (ÍH, br s) ppm.
RMN 13C (DMSO-d6, TMS, 400 MHz) : 8.6, 21.5, 23.6, 23.8, 30.4, 36.6, 48.0, 49.4, 53.2, 54.6, 109.3, 115.5 (d, J
= 21.4 Hz) , 116.5, 121.7, 123.2, 127.0 (d, J = 8.0 Hz) , 127.8, 132.1, 133.3, 134.9 (d, J = 3.1 Hz) , 142.7, 162.0 (d, J = 244.9 Hz), 180.8 ppm. Análisis elemental para la Fórmula C25H30C1FN20 (428.98) : Calculado: C 70.00, H 7.05, Cl 8.26, N 6.53 %. Encontrado: C 66.90, H 6.60, Cl 7.67, N 6,22 %.
Ejemplo 40 3-{4- [4- (4-Clorofenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -butil}- 3 -etil -1, 3 -dihidro- 2H- indol- 2 -ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso "D" iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 4- (4-clorofenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina. El producto se aisla de la mezcla de
reacción al aplicar el método 1 de procesamiento. P.f.: 142-145 °C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr 3181, 1715, 1701 (C=0) cm"1.
RMN XH (DMSO-ds, TMS, 400 MHz): 0.61 (3H, t, J =
7.4 Hz) , 0.96-0.84 (ÍH, m) , 1.17-1.04 (1H, m) , 1.46-1.35 (2H, m) , 1.95-1.73 (4H, m) , 2.29 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 2.45 (2H, m) , 2.58 (2H, t, J = 5.6 Hz) , 3.03 (2H, q, J = 2.8 Hz) , 5.99 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.88 (ÍH, d, J = 7.7 Hz) , 7.02 (1H, dt,J = 1.0, 7.5 Hz), 7.10 (ÍH, d, J = 6.4 Hz) , 7.17 (ÍH, dt, J = 1.4, 7.6 Hz) , 7.27-7.21 (4H, m) , 8.63 (1H, s) ppm. RMN X3C (DMSO-ds, TMS, 101 MHz): 8.6, 22.1, 26.9, 27.4, 30.5, 37.2, 49.9, 52.8, 53.3, 57.5, 109.2, 121.6, 123.1, 123.1, 126.4, 127.6, 128.4, 131.5, 132.4, 132.9, 139.1, 142.7, 181.0 ppm. 7Análisis elemental para la Fórmula C25H29C1N20 (408.98) : Calculado: C 73.42, H 7.15, Cl 8.67, N 6.85 % Encontrado: C 71.98, H 7.07, Cl 8.41, N 7.09 %.
Ejemplo 41 Monoclorhidrato de 3- {4- [4- (3 -clorofenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il] -butil} -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al
proceso "D" iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 4- (3-clorofenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina. El producto se aisla de la mezcla de reacción al aplicar el método 2 de procesamiento. P.f.: 82-85 °C. IR. (KBr): 3421, 3168, 1706 (C=0) cm"1.
RMN XH (DMSO-ds, TMS, 200 MHz) : 0.51 (3H, t, J =
7.3 Hz), 1.03-0.83 (2H, m) , 1.95-1.60 (6H, m) , 4.0-2.76 (8H, m) , 6.25 (ÍH, s) , 6.87 (ÍH, d, J = 7.6 Hz) , 7.00 (ÍH, t, J =
7.3 Hz), 7.52-7.15 (6H, m) , 10.47 (ÍH, s) , 10.92 (ÍH, br s) ppm.
RMN 13C (DMSO-ds, TMS, 50.3 MHz) : 8.62, 21.5, 23.6, 30.4, 36.7, 47.9, 49.4, 53.2, 54.6, 109.4, 118.2, 121.7,
123.2, 123.7, 124.9, 127.8, 127.9, 130.6, 132.2, 133.1, 133.7, 140.7, 142.7, 180.8 ppm. Análisis elemental para la Fórmula C25H30C12N20 (445.44) : Calculado: C 67.41, H 6.79, Cl 15.92, N 6.29 % Encontrado: C 65.14, H 6.64, Cl 15.26, N 6.02 %.
Ejemplo 42 Monoclorhidrato de 3- [6- (2-cloro-6, 7-dihidro-4H-tieno [3, 2-c]piridina-5-il) -hexil] -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona
El compuesto del título se prepara de acuerdo al Proceso "D" iniciando de 3- (6-bromohexil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 2-cloro-6, 7-dihidro-4H-tieno [3, 2-c] piridina. El producto se aisla de acuerdo al procedimiento 2 de tratamiento a partir de la mezcla de reacción. Punto de fusión, 82-85 °C. IR (KBr): 3169, 2560, 1708 (C=0) , 752 (C-Cl) cm"1.
RMN XH (DMSO-ds, TMS, 200 MHz): 0.49 (3H, J = 7.3
Hz), 0.95-0.78 (2H, m) , 1.24-1.15 (4H, m) , 1.74 - 1.65 (6H, m) , 3.05 (4H, t, J = 7.3 Hz) , 3.38 (2H, m) , 4.14 (2H, m) , 6.85 (ÍH, d, J = 7.7 Hz) , 6.94 (ÍH, s) , 7.01 (ÍH, dt, J = 1.1, 8.4 Hz) , 7.21-7.12 (3H, m) , 10.42 (ÍH, s) , 11.3 (ÍH, sz) ppm.
RMN X3C (DMSO-ds, TMS, 50.3 MHz): 8.4, 1.7, 23.3, 23.7, 25.9, 28.7, 30.3, 36.9, 48.6, 49.3, 53.1, 54.7, 109.1, 121.4, 122.9, 124.8, 127.0, 127.5, 128.1, 131.0, 132.2, 142.5, 180.8 ppm. Análisis elemental para la Fórmula C23H30C12N20S (453.48) Calculado: C 60.92, H 6.67, Cl 15.64, N 6.18, S 7.07 %. Medido: C 60.48, H 6.85, Cl 15.08, N 6.20, S 6.84 %.
Ejemplo 43 3- {4- [4- (3-clorofenil) -3, 6-dihidro-2H-piridina-l-il] -butil} - 3-etil-5-fluoro-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso D iniciando de 3- (4-clorobutil) ~3-etil-5-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 4- (3-clorofenil) -1, 2, 3 , 6-tetrahidropiridina. El producto se aisla por el método 1 de procesamiento . Punto de fusión, 112-114 °C. IR (KBr): 3161, 1706 (C=0) , 817 cm"x .
RMN XH (DMSO-ds, TMS, 500 MHz): 0.50 (3H, t, J = 7.4 Hz) , 0.81-0.77 (ÍH, m) , 0.98-0.94 (ÍH, m) , 1.38-1.28 (2H, m) , 1.80-1.68 (4H, m) , 2.23 (2H, t, J = 7.2 Hz) , 2.38 (2H, d, J = 1.6 Hz) , 2.52-2.48 (2H, m) , 2.96 (2H, t, J = 2.6 Hz) , 6.19 (ÍH, kv, J = 1.8 Hz) , 6.80 (1H, dd, J = 4.5, 8.2 Hz) , 6.98 (ÍH, ddd, J = 2.7, 8.5, 9.8 Hz) , 7.16 (ÍH, dd, J = 2.7, 8.5 Hz) , 7.28 (ÍH, td, J = 1.8, 7.4 Hz) , 7.33 (ÍH, t, J = 7.7 Hz) , 7.37 (ÍH, td, J = 1.6, 7.9 Hz) , 7.42 (ÍH, t, J = 1.6 Hz), 10.35 (ÍH, s) ppm.
RMN 13C (DMSO-dg, TMS, 125.6 MHz): 8.5, 22.0, 26.8,
27.3, 30.4, 37.0, 49.8, 52.8, 54.1, 57.4, 109.8 (d, J = 7.8
Hz), 111.2 (d, J = 24.4 Hz) , 113.8 (d, J = 23.4 Hz) , 123.3, 123.9, 124.5, 126.8, 130.3, 132.9, 133.5, 134.5 (d, J = 7.8
Hz) , 138.8, 142.5, 158.3 (d, J = 236.3 Hz) , 180.9 ppm. Análisis elemental para la Fórmula C25H28C1FN20 (426.97) Calculado: C 70.33, H 6.61, Cl 8.30, N 6.56 %. Medido: C 70.74, H 6.44, Cl 8.37, N 6.68 %.
Ejemplo 44 3- {4- [4- (4-clorofenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -butil} - 3-etil-5-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso D iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-5-fluoro-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 4- (4-clorofenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridina. El producto se aisla usando el método
1 de procesamiento . Punto de fusión, 146-148 °C. IR (KBr): 3289, 1717 (C=0) , 1689, 818 cm"1.
RMN XH (DMSO-ds, TMS, 500 MHz): 0.50 (3H, t, J = 7.4 Hz) , 0.83-0.77 (ÍH, m) , 0.99-0.93 (ÍH, m) , 1.40-1.31 (2H, ra) , 1.81-1.68 (4H, m) , 2.28 (2Hm sz) , 2.40 (2H, ' sz) , 2.56 (2H, sz), 3.02 (2H, sz) , 6.14 (1H, kv, J = 1.9 Hz) , 6.81 (1H, dd, J = 4.5, 8.4 Hz) , 6.98 (ÍH, ddd, J = 2.7, 8.4, 9.7 Hz) , 7.16 (ÍH, dd, J = 2.8, 8.4 Hz) , 7.37 (2H, d,J = 8.8 Hz) , 7.43 (2H, d,J = 8.8 Hz), 10.38 (ÍH, s) ppm.
RMN X3C (DMSO-ds, TMS, 125.6 MHz) : 8.5, 22.0, 26.5, 27.1, 30.4, 37.0, 49.7, 52.5, 54.1 (d, J = 2.0 Hz) , 57.2, 109.8 (d, J = 7.8 Hz) , 111.1 (d, J = 23.9 Hz) , 113.8 (d, J = 23.0 Hz) , 122.6, 126.4, 128.4, 131.6, 132.9, 134.5 (d, J = 7.8 Hz) , 138.8 (d, J = 1.5 Hz) , 138.9, 158.3 (d, J = 236.3
Hz) , 180.8 ppm. Análisis elemental para la Fórmula C25H28ClFN20 (426.97) Calculado: C 70.33, H 6.61, Cl 8.30, N 6.56 %. Medido: C 69.03, H 6.95, Cl 8.66, N 6.28 %.
Ejemplo 45 Monoclorhidrato de 3-{4- [4- (3-clorofenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-1-il] -butil} -3-etil-6-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso D usando 3- (4~clorobutil) -3-etil-6-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 4- (3-clorofenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridina como el compuesto de inicio. El producto se aisla de acuerdo al método 2 de procesamiento. Punto de fusión, 101-104 °C. IR (KBr) : 3158, 2877, 1715 (C=0) cm"1.
RMN XH (DMSO-ds, TMS, 500 MHz): 0.51 (3H, t, J = 7.4 Hz) , 0.97-0.80 (2H, m) , 1.81-1.63 (6H, m) , 3.73-2.51
(8H, m) , 6.20 (ÍH, s) , 6.82-6.67 (2H, m) , 7.50-7.20 (5H, m) , 8.8 (ÍH, sz) , 10.6 (ÍH, s) ppm. Análisis elemental para la Fórmula C25H29Cl2FN20 (463.43) Calculado: C 64.80, H 6.31, Cl 15.30, N 6.04 %. Medido: C 64.74, H 6.51, Cl 14.55, N 6.26 %.
Claims (7)
- Reivindicaciones 1. Derivados de indol-2-ona 3, 3-Disustituidos de la Fórmula general (I) , en donde R y R representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono o sulfamoilo; R3 representa hidrógeno o alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 7 átomos de carbono; R4 significa alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono; R5 es hidrógeno y R6 denota fenilo que tiene opcionalmente de 1 a 3 substituyentes seleccionados de halógeno y alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 substituyentes de halógeno, o R5 y Rß forman, junto con los átomos de carbonos adyacentes del anillo de tetrahidropiridina, un grupo fenilo o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene un azufre como heteroátomo, que puede tener opcionalmente un sustituyente de halógeno; m es l, 2, 3, 4, 5 ó 6, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. Derivados de indol-2-ona 3, 3-Disustituido de la
- Fórmula general (I) , en donde R1, R2 y R3 representan independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, R4 es etilo, R5 denota hidrógeno y R6 significa fenilo que tiene opcionalmente un halógeno o un sustituyente de trifluorometilo, o R5 y R6 forman, junto con los átomos de carbonos adyacentes del anillo de tetrahidropiridina, fenilo o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contienen un átomo de azufre como heteroátomo, que tiene opcionalmente un átomo de halógeno, m es 3, 4 ó 5, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos . 3. Los siguientes compuestos de la Fórmula general (I) de acuerdo a la reivindicación 1: 3-etil-3-{4- [4- (3-trifluorometil-fenil) -1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il] -butil} -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, 3- [4- (6, 7-dihidro-4H-tieno [3, 2-c] piridin-5-il) -butil] -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, 3- [5- (6, 7-dihidro-4H-tieno [3, 2-c] piridin-5-il) -pentil] -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona,
- 3- [5- (2-cloro-6, 7-dihidro-4H-tieno [3, 2-c]piridin-5-il) -pentil] -3-etil-l, 3- ihidro-2H-indol-2-ona, 3- [
- 4- (3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -butil] -3-etil-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, 3-etil-3-{4- [4- (4-fluorofenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridin-1-il] -butil} -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, 3-etil-3-{4- [4- (4-fluorofenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridin-1-il] -butil} -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, 3- {4- [4- (4-clorofenil) -3, 6-dihidro~2H-piridin-l-il] -butil} -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, 3- {4- [4- (3-clorofenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -butil}-3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos . 4. 3- [
- 5- (6, 7-Dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il) -pentil] -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona según la reivindicación 1 y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de la misma. 5. 3-Etil-3-{4- [4- (4-fluorofenil)-l,2,3,
- 6-tetrahidropiridin-1-yl] -butil} -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona según la reivindicación 1 y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de la misma. 6. Composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo al menos uno de los compuestos de la Fórmula general (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos en mezcla con uno o más portadores convencionales o agentes auxiliares convencionales . 7. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 6, útiles para el tratamiento o profilaxis de trastornos del sistema nervioso central, particularmente depresión, ansiedad, esquizofrenia, trastornos de humor, manía, declinación mental, ataque, muerte celular en ciertas áreas del sistema nervioso central, enfermedad por tensión, enfermedades gastrointestinales o enfermedades cardiovasculares . 8. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 6 ó 7, que comprende como ingrediente activo 3- [5- (6,
- 7-dihidro-4H-tieno [3, 2-c] piridin-5-il) -pentil] -3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona o 3-etil-3-{4- [4- (4-fluorofenil) -1, 2,3, 6-tetrahidropiridin-l-il] -butil}-!, 3-dihidro-2H-indol-2-ona o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos en mezcla con uno o más portadores o agentes auxiliares convencionales. 9. Proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula general (I) , en donde R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono o sulfamoilo; R3 representa hidrógeno o alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 7 átomos de carbono; R4 significa alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono; R? es hidrógeno y Re denota fenilo que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 átomos de halógeno, o R5 y R6 forman, junto con los átomos de carbono adyacentes el anillo de tetrahidropiridina, un grupo fenilo o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene un azufre como heteroátomo, que tiene opcionalmente un sustituyente de halógeno; m es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, que comprende (a) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula general (II) , en donde L es un grupo saliente, de manera preferente cloro o bromo, m es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, con un derivado de piperidina de la Fórmula general (III) , en donde R5 y Rs son como se señalan anteriormente, o (b) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula general (IV) , en donde Rx, R2, R3 y R4 son como se señalan anteriormente, con un compuesto de la Fórmula general (V) , L~(CH2)m-L' (V) en donde m es l, 2, 3, 4, 5 ó 6, L y L' representan un grupo saliente, de manera preferente cloro o bromo, en la presencia de una base fuerte, opcionalmente halogenar el compuesto obtenido de esta manera de la Fórmula general (II) , en donde R2 es hidrógeno, y hace reaccionar el compuesto obtenido de esta manera de la Fórmula general (II) , en donde L es un grupo saliente, de manera preferente cloro o bromo, R2 es hidrógeno o halógeno y m es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, con un derivado de piridina de la Fórmula general (III) , en donde R5 y R6 son como se señalan anteriormente, en la presencia de un agente de enlace ácido, o (c) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula general (IV) , en donde Rx, R2, R3 y R4 son como se señalan anteriormente, con un derivado de piridina de la Fórmula general (VI) , en donde L es sulfoniloxi o halógeno, de manera preferente cloro o bromo; R5 y Rs son como se señala anteriormente; m es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, en la presencia de una base fuerte, y halogenado opcionalmente el producto obtenido de esta manera, en donde R2 es hidrógeno, o liberar la base libre de una sal del mismo o convertirla en una sal de adición de ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable del mismo. 10. Uso de los compuestos de la Fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 como un medicamento . 11. Proceso para la preparación de composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento o profilaxis de trastornos del sistema nervioso central, particularmente depresión, ansiedad, esquizofrenia, trastornos de humor, manía, declinación mental, ataque, muerte celular en ciertas áreas del sistema nervioso central, enfermedad por tensión, enfermedades gastrointestinales o enfermedades cardiovasculares, que comprende mezclar al menos un compuesto de la Fórmula general (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo con un portador farmacéutico y opcionalmente otros agentes auxiliares y poner la mezcla en forma galénica. 12. Uso de un compuesto de la Fórmula general (I) o una sal de adición de ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar composiciones farmacéuticas para el tratamiento o profilaxis de trastornos del sistema nervioso central, particularmente depresión, ansiedad, esquizofrenia, trastornos de humor, manía, declinación mental, ataque, muerte celular en ciertas áreas del sistema nervioso central, enfermedad por tensión, enfermedades gastrointestinales, enfermedades cardiovasculares . 13. Compuestos de la Fórmula general (II), en donde R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono o sulfamoilo; R3 representa hidrógeno alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 7 átomos de carbono; R4 significa alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono; m es l, 2, 3, 4, 5 ó 6; L denota hidroxi, alquil- o aril-sulfoniloxi o halógeno, de manera preferente cloro o bromo. 14. Proceso para la preparación del compuesto de la Fórmula general (II) , en donde R1, R2, R3, R4, m y L son como se señala anteriormente, que comprende hacer reaccionar un compuesto apropiado de la Fórmula general (V) , en donde m es 1, 2, 3, 4 , 5 ó 6, L y L' representan alquil- o aril-sulfoniloxi o halógeno, de manera preferente cloro o bromo, en un compuesto de la Fórmula general (IV) en la presencia de una base fuerte, y si se desea, someter el compuesto de esta manera de la Fórmula general (II), en donde R2 es hidrógeno, a la alogenación. 15. Proceso según las variantes (a)-(c) según la reivindicación 9, que comprende llevar a cabo la reacción en un solvente apolar, dipolar aprótico o polar prótico, tal como un hidrocarburo alifático o hidrocarburo alifático halogenado, o en un solvente de hidrocarburo aromático, éter, éster, nitrilo o del tipo cetona o en un alcohol de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o mezclas de estos solventes. 16. Proceso según cualquiera de las variantes (a)-(c) según la reivindicación 9 , que comprende llevar a cabo la reacción en la masa fundida.
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