MXPA06013064A - Derivados de piperazina de alquil-oxindoles. - Google Patents
Derivados de piperazina de alquil-oxindoles.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere a nuevos derivados de indol-2-ona de la Formula general (I). Los nuevos compuestos son utiles para el tratamiento o prevencion de los trastornos del sistema nervioso central o el sistema cardiovascular.
Description
DERIVADOS DE PIPERAZINA DE ALQUIL-OXINDOLES
Campo de la Invención La invención se refiere a nuevos derivados de indol-2-ona sustituida y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, adicionalmente a un proceso para la preparación de estos compuestos. La invención también abarca composiciones farmacéuticas que contienen los nuevos derivados de indol-2-ona y el uso de estos compuestos para el tratamiento de enfermedades. De manera más particular, la presente invención se refiere a nuevos derivados de indol-2-ona de la Fórmula general (I)
en donde R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 7 átomos de carbono o trifluorometilo; R representa hidrógeno.
R4 y R5 representan independientemente hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o alquilo o alcoxi de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 7 átomos de carbono, m es 1, 2, 3 ó 4, con la condición que si m es iguaPl a 2 y el significado de R4 es hidrógeno, entonces R5 es diferente de hidrógeno y cloro en la posición 3 del grupo arilo; o si m es igual a 4 y el significado de R4 es metoxi en la posición 2 del grupo arilo, entonces R5 es diferente de hidrógeno. y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Antecedentes de la Invención La patente de los Estados Unidos número 4,452,808 describe derivados de 4-aminoalquil-indol-2-ona que tienen una actividad selectiva del receptor D2. Estos compuestos se pueden usar para el tratamiento de hipertensión. Uno de los compuestos proporcionados por esta patente, específicamente 4- [2- (di-N-propilamino) etil] -2 (3H) -indolona, se usa para el tratamiento clinico de la enfermedad de Parkinson. La patente europea número 281,309 proporciona derivados de indol-2-ona que tienen un sustituyente de arilpiperazinil-alquilo en la posición 5, que se pueden aplicar para el tratamiento de condiciones psicóticas. Uno de los compuestos descritos en esta patente, específicamente 5- [2- [4- (1, 2-benzisotiazol-3-il) -1-piperazinil] -etil] -6-cloro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, ejerce su actividad por interacción con los receptores D5, 5-HT? y 5-HT2 y se usa en el tratamiento clinico como un agente antipsicótico. La patente europea número 376, 607 describe derivados de indol-2-ona sustituidos en la posición 3 por un grupo alquilpiperazinil-arilo, que ejerce su actividad en los receptores 5-HT?A y son útiles para el tratamiento de trastornos nerviosos centrales. En la solicitud de patente internacional WO 98/008816 se describen derivados de indol-2-ona que contienen un grupo alquil-piperazinilo, sustituido, alquil-piperidinilo o alquil-ciclohexilo sustituido en la posición 3. Estos compuestos poseen actividad psicotrópica . Esta especificación de patente no dice nada completamente de mencionar algo acerca del perfil de actividad de estos compuestos, y como un campo de aplicación sólo se menciona el tratamiento de depresión y ansiedad. La aceleración del desarrollo técnico-social en el siglo veinte constituye una compulsión permanente de adaptación para los humanos, que, en casos adversos, puede conducir a la ocurrencia de trastornos de adaptación. Los trastornos de adaptación constituyen un factor importante de riesgo en el desarrollo de enfermedades de origen mental o psico-somático, tal como síndrome ansiolitico, trastorno por tensión, depresión, esquizofrenia, trastornos de los órganos de percepción, enfermedades gastrointestinales, enfermedades cardiovasculares y trastornos de los órganos secretores . Para el tratamiento de los patrones clínicos anteriores, se han aplicado productos farmacéuticos más ampliamente extendidos que ejercen su actividad en el sistema de benzodiazepina (por ejemplo, diazepam) o en los receptores centrales 5-HT?A (por ejemplo, buspiron, ziprasidon) . En el caso de enfermedades psicosomáticas, frecuentemente la terapia ansiolitica se complementa por la administración de productos farmacéuticos que poseen actividad antihipertensiva (que actúan en los receptores ai ó a2) , o anti-úlcera (antagonista de receptor Hi) . Sin embargo, los ansioliticos del tipo benzodiazepina se acompañan por severos efectos secundarios desagradables. Tienen una fuerte actividad sedante, provocan declinación de la potencia de concentración y memoria y poseen efecto relajante muscular. Las sustancias activas comercialmente disponibles que poseen actividad ansiolitica (buspirona, inhibidores selectivos de la captación de serotonina, SSRI) ejercen su actividad sólo después de un tratamiento que dura al menos 10-14 dias. Además, en el periodo inicial de administración se experimenta un fuerte efecto ansiogénico. Estos efectos secundarios tienen influencia en la calidad de vida de los pacientes de una manera adversa y de esta manera restringen el alcance de aplicación de estos productos farmacéuticos. Además de la tensión que se presenta durante la adaptación al ambiente, otro gran problema de la sociedad moderna es el rápido envejecimiento de la población. Debido a los resultados de la ciencia médica moderna, se ha incrementado la expectativa de vida, y las enfermedades que se presentan debido al envejecimiento o el desarrollo en los años de declinación, particularmente el número de enfermedades mentales ha crecido a saltos. La solución del tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, demencias vasculares y demencia senil ha llegado a ser un problema social . Como resultado de los procesos enumerados, existe una fuerte necesidad de nuevos e eficientes productos farmacéuticos que aseguren un tratamiento más efectivo de estas enfermedades que aquellos disponibles actualmente.
Breve Descripción de la Invención El objeto de la presente invención es desarrollar ingredientes farmacéuticos que tengan un perfil más favorable de actividad que aquellos aplicados actualmente, que estén desprovistos de las desventajas especificadas anteriormente y de los efectos secundarios indeseados y que, al mismo tiempo, se puedan usar para el tratamiento y profilaxis de trastornos del sistema nervioso central y cardiovascular. La invención se basa en el reconocimiento sorprendente que los derivados sustituidos de indol-2-ona de la Fórmula general (I), en contraste a los compuestos de la técnica anterior de estructura similar, mezclan una unión considerable a ambos receptores 5-HT y OÍI e inhiben considerablemente la captación sinaptosomal de serotonina. Por consiguiente, se puede esperar que su aplicabilidad abarcará el tratamiento tanto de trastornos del sistema nervioso central como cardiovasculares.
Descripción Detallada de la Invención De acuerdo a un aspecto de la presente invención, se proporcionan nuevos derivados sustituidos de indol-2-ona de la Fórmula general (I), en donde R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 7 átomos de carbono o trifluorometilo; R3 representa hidrógeno. R4 y R5 representan independientemente hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o alquilo o alcoxi de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 7 átomos de carbono, m es 1, 2, 3 ó 4, con la condición que si m es igual a 2 y el significado de R4 es hidrógeno, entonces R5 es diferente de hidrógeno y cloro en la posición 3 del grupo arilo; o si m es igual a 4 y el significado de R4 es metoxi en la posición 2 del grupo arilo, entonces R5 es diferente de hidrógeno. y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término "alquilo" usado a todo lo largo de esta especificación se propone que signifique grupos de hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 7 , de manera preferente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo grupo metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo o ter-butilo, etc.). El término "halógeno" abarca los átomos de flúor, cloro, bromo y yodo y es de manera preferente cloro o bromo. El grupo saliente puede ser un grupo alquilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi, por ejemplo, un grupo metilsulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi ; o un átomo de halógeno, de manera preferente bromo o cloro. El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales no tóxicas de los compuestos de la Fórmula general (I) formados con ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados para la formación de sales son por ejemplo cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido fosfórico, sulfúrico o nítrico. Como ácidos orgánicos, se pueden usar ácido fórmico, acético, propiónico, maleico, fumárico, succinico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, masónico, oxálico, mandélico, glicólico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolueno-sulfónico, naftálico o metanosulfónico. Adicionalmente, también se consideran carbonatos e hidrocarbonatos como sales farmacéuticamente aceptables. A un grupo de los compuestos de la Fórmula general (I) que poseen propiedades farmacéuticas valiosas corresponden los compuestos en donde R1 representa hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono; R2 y R3 significan hidrógeno; R4 es hidrógeno o halógeno; R5 representa halógeno; m es 4; y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. A otro subgrupo ventajoso de los compuestos de la Fórmula general (I) corresponden los compuestos en donde R1 representa hidrógeno o halógeno; R2, R3 y R4 significan hidrógeno; R5 es halógeno; m es 4, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los representantes particularmente ventajosos de los compuestos de la Fórmula general (I) son los siguientes derivados: 3-{4- [4- (4-clorofenil) -piperazin-l-il] -butil }-6-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, 3-{ 4- [4- (4-fluorofenil) -piperazin-l-il] -butil}-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, 3-{4-[4-(4-clorofenil) -piperazin-l-il] -butil}-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, 3-{4- [4- (3-clorofenil) -piperazin-l-il] -butil }-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, 3-{ 4- [4- (3-clorofenil) -piperazin-l-il] -butil } -5-metil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, 3-{4-[4-(4-clorofenil) -piperazin-l-il] -butil } -5-metil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, 3-{ 4- [4- (4-cloro-3-trifluorometilfenil) -piperazin-l-il] -butil}-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de los compuestos de la Fórmula general (I) y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos, que comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula general (II) ,
en donde L representa hidroxi, con un cloruro de ariisulfonilo o un cloruro de alquilsulfonilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 7 átomos de carbono en la presencia de una base orgánica, y hace reaccionar el compuesto obtenido de esta manera de la Fórmula general (II), en donde L representa aril- o alquil-sulfoniloxi, con un derivado de piperazina de la Fórmula general (III) ,
en donde R4, R5, son como se señalan anteriormente, en la presencia de un agente de unión ácido, o (b) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula general (V) ,
en donde R1, R¿ y RJ, son como se señalan anteriormente, con un compuesto de la Fórmula general (VI), en donde R4, R5, y m son como se señalan anteriormente y L es un grupo saliente, en la presencia de una base fuerte. Los compuestos de la Fórmula general (I), en donde R1-R5 y m son como se señalan anteriormente, se pueden preparar para hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula general (II), en donde R^R3, y m son como se señalan anteriormente y L es un grupo saliente, con un compuesto de la Fórmula general (III), en donde R4 y R5 son como se señalan anteriormente, de acuerdo a los métodos conocidos de la literatura [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1992, ed. 4, vol. E16d (ed. : D. Klamann) ; R. C. Larock: Comprehensive Organic Transformations, ed. 2, John Wiley & Sons, Nueva York, 1999, 789; D. A. Walsh, Y-H. Chen, J. B. Green, J. C. Nolan, J. M. Yanni, J. Med . Chem . 1990, 33, 1823-1827]. Durante la preparación de los compuestos de la
Fórmula general (II), la formación de los sustituyentes se puede llevar a cabo en sucesión opcional de acuerdo a los métodos conocidos de la literatura. Es conveniente preparar los compuestos de la Fórmula general (II) al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula general (IV) L-(CH2)m-L' (IV) en donde L y m son como se señalan anteriormente, L' es un grupo saliente o un grupo que se puede convertir en un grupo saliente, con un compuesto de la Fórmula general (V) , en donde R1-R3 son como se señalan anteriormente, que se han compuesto de acuerdo a los métodos conocidos de la literatura [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1977, ed. 4, vol. V/2b; A. R. Katritzky, Ch. W. Rees: Comprehensive Hetero-cyclic Chemistry, ed. 1, Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4. (ed. : C. W. Bird, G. W. H. Cheeseman) , 98-150 y 339-366; G. M. Karp Org. Prep . Proc . In t . 1993, 25, 481-513; B. Volk, T. Mezei, Gy. Si ig Syn thesis 2002, 595-597; A. S. Kende, J. C. Hodges Synth Commun . 1982, 12, 1-10, B. Volk, Gy. Simig Eur . J. Org. Chem . 2003, 18, 3991-3996] . Los compuestos la Fórmula general (I), en donde R1-R5 y m son como se señalan anteriormente, también se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula general (V) , en donde R^R3, son como se señalan anteriormente, con un compuesto de la Fórmula general (VI), en donde R4-R5, y más como se señala anteriormente y L es un grupo saliente, de acuerdo a los métodos conocidos de la literatura [R. J. Sundberg: The chemistry of Índoles, Academic Press, New York, 1970, capítulo VII; A. R. Katritzky, Ch. W. Rees: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Ia Edición, Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4 (ed.: C. W. Bird, G. W. H. Cheeseman) , 98-150 y 339-366; G. M. Kart Org. Prep. Proc . In t . 1993, 25, 481-513; A. S. Kende, J. C. Hodges Synth, Común . 1982, 12, 1-10; W. W. Wilderson, A. A. Kergaye, S. W. Tam J. Med. Chem . 1993, 36-2899-2907] . Los compuestos de la Fórmula general (I), en donde R^R5 y m son como se señalan anteriormente, también se pueden preparar al formar los sustituyentes Rx-R5 en diferente sucesión en el último paso de reacción. En este caso, se usa un compuesto de la Fórmula general (I) como sustancia de inicio, donde todos los sustituyentes son como se señalan anteriormente excepto por uno que se va a formar, que puede ser uno seleccionado de R1, R2, R3, R4, y R5. La introducción y conversión de los sustituyentes se lleva a cabo de acuerdo a los métodos conocidos de la literatura
[Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme
Verlag, Stuttgart, 1977, 4a edición IV/la-d; vol. V/2b] .
Durante la introducción a los sustituyentes, la aplicación o eliminación de grupos protectores puede llegar a ser necesario. Estos métodos se especifican en T. W. Greene, Protective groups in organic synthesis, John Wiley & Sons, 1981. Los compuestos de las fórmulas generales (III), (IV), (V) y (VI) se conocen en la literatura o se pueden preparar por métodos análogos. Los compuestos de la Fórmula general (I) preparados por los métodos de acuerdo a la invención se pueden liberar de sus sales o convertir en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables por métodos conocidos de la literatura. De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo un compuesto de la Fórmula general (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo en mezcla con uno o más portadores o agentes auxiliares convencionales. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la presente invención contienen en general 0.1-95 % en peso, de manera preferente 1-50 % en peso, particularmente 5-30 % en peso del ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser adecuadas para administración oral (por ejemplo, polvos, tabletas, tabletas revestidas, cápsulas, microcápsulas, pildoras, soluciones, suspensiones o emulsiones) , parenteral (por ejemplo, soluciones de inyección para uso intravenoso, intramuscular, subcutáneo o intraperitoneal), rectal (por ejemplo, supositorios), transdérmica (por ejemplo, emplastes) o local (por ejemplo, ungüentos o emplastes) o para la aplicación en forma de implantes. Las composiciones farmacéuticas sólidas, blandas o líquidas de acuerdo a la invención se pueden producir por métodos convencionalmente aplicados en la industria farmacéutica . Las composiciones farmacéuticas sólidas para administración oral que contienen los compuestos de la Fórmula general (I) o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden comprender agentes de relleno o portadores (tal como lactosa, glucosa, almidón, fosfato de potasio, celulosa microcristalina) , agentes de unión (tal como gelatina, sorbita, polivinilpirrolidona), desintegrantes (tal como croscamelosa, Na-carboximetilcelulosa, crospovidona), agentes auxiliares de tableteado (tal como estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, ácido salicílico, dióxido de silicio) y agentes activos en la superficie (por ejemplo, lauril sulfato de sodio) . Las composiciones líquidas adecuadas para administración oral pueden ser soluciones, suspensiones o emulsiones. Estas composiciones pueden contener agentes de suspensión (por ejemplo, gelatina, carboximetilcelulosa), emulsionadotes (por ejemplo, monooleato de sorbitan) , solventes (por ejemplo, agua, aceites, glicerol, propilenglicol, etanol) , agentes amortiguadores (por ejemplo, amortiguadores de acetato, fosfato y citrato) y conservadores (por ejemplo, metil-4-hidroxibenzoato) . Las composiciones farmacéuticas líquidas adecuadas para administración parenteral son en general soluciones isotónicas estériles que contienen opcionalmente, además del solvente, agentes de amortiguamiento y conservadores. Las composiciones farmacéuticas blandas que contienen como ingrediente activo un compuesto de la Fórmula general (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como supositorios, contienen el ingrediente activo uniformemente dispersado en el material básico del supositorio (por ejemplo, en polietilenglicol o manteca de cacao) . De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un derivado de indol-2-ona de la Fórmula general (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de composiciones farmacéuticas adecuadas para el tratamiento o profilaxis de trastorno del sistema nervioso central o trastornos psicosomáticos que incluyen síndromes de ansiedad, trastornos de ansiedad particularmente generalizados, enfermedad de pánico, enfermedad compulsiva, fobia social, agorafobia, fobias con respecto a situaciones específicas, trastorno por tensión pos-traumática, perturbaciones de memoria pos-traumáticas, perturbaciones cognitivas, disfunción sexual de origen en el sistema nervioso central, depresión, esquizofrenia, enfermedades gastrointestinales y enfermedades cardiovasculares, particularmente hipertensión. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la presente invención se pueden preparar por métodos conocidos de la industria farmacéutica. El ingrediente activo se mezcla con portadores sólidos o líquidos farmacéuticamente aceptables y/o agentes auxiliares y la mezcla se pone en forma galénica. Los portadores y agentes auxiliares junto con los métodos que se pueden usar en la industria farmacéutica se describen en la literatura (Remington Pharmaceutical Sciences, Edición 18, Mack Publishing Co . , EUA, 1990) . Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la presente invención contienen en general una unidad de dosis. La dosis diaria para adultos humanos puede ser en general 0.1-1000 mg/kg de peso corporal de un compuesto de la Fórmula general (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta dosis diaria se puede administrar en una o más porciones. La dosis diaria real depende de varios factores y se determina por el facultativo. De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de los compuestos de la Fórmula general (I) o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos para el tratamiento o profilaxis de trastornos del sistema nervioso central y trastornos psicosomáticos que incluye síndrome de ansiedad, trastornos de ansiedad particularmente generalizados, enfermedad de pánico, enfermedad compulsiva, fobia social, agorafobia, fobias con respecto a situaciones específicas, trastornos por tensión, trastornos por tensión pos-traumática, perturbaciones de memoria pos-traumáticas, trastorno cognitivo, disfunción sexual de origen en el sistema nervioso central, depresión, esquizofrenia, declinación mental provocada por citolisis cerebral, enfermedad de Alzheimer, ataque, demencias, enfermedades gastrointestinales adicionales y enfermedades cardiovasculares, particularmente hipertensión. La invención se basa en el reconocimiento sorprendente que los derivados de indol-2-ona de la Fórmula general (I), contrario a los compuestos de la técnica anterior de estructura simular, muestran una unión considerable tanto a los receptores 5-HT7 y ai, e inhiben la captación sinaptosomal de serotonina. Este perfil único de efectividad no se ha descrito en la literatura con respecto a cualquiera de los derivados de indolona de la técnica anterior . Para la determinación de la unión al receptor 5-HT7, se usaron receptores humanos clonados. La unión al receptor i se determinó de una preparación de corteza frontal aislada de ratones Wistar macho que pesan 120-200 g. Las mediciones de la captación de 5-HT se realizaron en muestra de corteza aislada de ratas macho. Los contenidos de proteína de las preparaciones de membrana se determinaron por el método de Lowry (1951) . En el transcurso de los estudios de unión al receptor 5-HT7 y o¡?, los ligandos fueron 3H-dietil-amida de ácido lizérgico (LSD) (1.0 nM) y 3H-prazosina (0.3 nM) . Se usaron clozapina (25 µM) y prazosina (1 µiM) para la medición de uniones no específicas. Los estudios de unión a ai se realizaron de acuerdo a los métodos de Reader y Greengrass (Reader, T.A., Briere, R., Grondin, L: J. Neural Transm. 68, p. 79 (1987); Greengrass, P., Brenner, R. : Eur. J. Pharmacol. 55, p. 323 (1979)). En los estudios de inhibición de captación de serotonina, el ligando fue serotonina tritiada, el ligando no específico fue fluoxetina (100 µM) . En los resultados de la prueba, se calcularon los valores de Ki . Los compuestos se consideraron activos y el valor de Ki fue menor de 100 M/l. Los resultados se muestran en las Tablas 1 a 3.
Tabla 1 Experimento de unión al receptor 5-HT7
Tabla 2 Experimento de unión a receptor OÍI
Tabla 3 Inhibición de captación de serotonina
De los resultados de las tablas 1 a 3 anteriores, se puede establecer que los compuestos de prueba exhiben afinidad considerable a ambos receptores 5-HT y o¡?, e inhiben considerablemente la captación sinaptosomal de serotonina . En base a los experimentos farmacológicos anteriores, se puede establecer que los compuestos de acuerdo a la invención tienen un perfil valioso de acción que los vuelve adecuados para el tratamiento o profilaxis de enfermedades mentales y cardiovasculares incluyendo, por ejemplo, depresión, ansiedad, enfermedad compulsiva, enfermedad de pánico, fobia social, esquizofrenia, trastornos de humor, manía, declinación mental, ataque, muerte celular en ciertas áreas del sistema nervioso central, neurodegeneración provocada por declinación mental, enfermedad de Alzheimer, demencia, enfermedad pos-traumática, enfermedad por tensión, trastornos del sistema cardiovascular, particularmente hipertensión. Se proporcionan en los siguientes ejemplos los detalles adicionales de la presente invención, sin limitar el alcance de protección a estos ejemplos.
Preparación de esteres mesílicos (proceso "A") Se prepararon los 3- (4-hidroxibutil ) -oxindoles de acuerdo al método conocido de la literatura [B. Volk, T.
Mezei, Gy. Simig Syn thesis 2002, 595; B. Volk, Gy. Simig
Eur. I . Org. Chem . 2003, 18, 3991-3996] . Se disuelven 55 mmoles de 3- (4-hidroxibutil) -oxindol en 150 ml de THF, se adicionan a esto 15.2 ml (110 mmoles) de trietilamina, y la solución se enfría en un baño de acetona-hielo seco a -78 °C. En tanto que se agita a la misma temperatura, se adicionan gota a gota a esto 8.5 ml (110 mmoles) de cloruro de mesilo y la solución se deja calentar a temperatura ambiente. Se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, se filtra el clorhidrato de trietil-amina, el filtrado se evapora, el residuo se toma en acetato de etilo y se extrae varias veces con solución al 10 % en volumen de cloruro de hidrógeno hasta que el pH de la fase acuosa llega a ser ácido. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se evapora, el aceite residual se cristaliza por trituración con éter diisopropílico, se agita en 100 ml de éter diisopropílico, se filtra, se lava con hexano y se seca. El producto se purifica por recristalización a partir del solvente indicado después del punto de fusión de la sustancia dada.
Ejemplo 1 3- (4-mesiloxibutil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo al proceso A iniciando de 3- (4-hidroxibutil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona . P.f.: 84-85 °C (heptano-acetato de etilo). IR (KBr): 3180, 1705 (C=0) cm"1.
RMN :H (CDC13, TMS, 400 MHz): 9.33 (ÍH, s) , 7.22
(ÍH, d, J = 7.1 Hz), 7.21 (ÍH, t, J = 7.0 Hz), 7.03 (ÍH, t,
J = 7.5 Hz), 6.93 (ÍH, d, J = 7.6 Hz) , 4.19 (2H, t,J = 6.5
Hz), 3.49 (ÍH, t,J = 6.0 Hz) , 2.97 (3H, s) , 2.05-1.98 (2H, m) , 1.82-1.72 (2H, m) 1.58-1.40 (2H, m) ppm. RMN 13C (CDC13, TMS, 101 MHz): 180.5, 141.6, 129.1, 127.9, 123.9, 122.3, 109.9, 69.5, 45.7, 37.2, 29.6, 28.9, 21.6 ppm.
Ejemplo 2 5-Fluoro-3 (4-mesiloxibutil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso A iniciando de 5-fluoro-3- (4-hidroxi-butil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona. P.f.: 106-108 °C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr): 3169, 1702 (C=0) , 1356, 1175 (S02) cm"1. RMN 2H (CDC13, TMS, 500 MHz): 1.43-1.55 (2H, m) ,
1.73-1.83 (2H, m) , 1.97-2.05 (2H, m) , 2.99 (3H, s) , 3.50
(ÍH, t, J = 5.9 Hz), 4.21 (2H, dq, J = 1.4, 6.3 Hz) , 6.86 (ÍH, dd, J = 4.3, 8.4 Hz), 6.93 (ÍH, dt, J = 2.3, 9.0 Hz) ,
6.97 (ÍH, dd, J = 2.0, 7.3 Hz) , 9.22 (ÍH, s) ppm. RMN 13C (CDCI3, TMS, 125.6 MHz) : 180.2, 158.9 (d, J
= 240.6 Hz), 137.5 (d, J = 1.7 Hz) , 130.8 (d, J = 8.5 Hz),
114.3 (d, J = 27.5 Hz) , 111.9 (d, J = 24.8 Hz), 110.4 (d, J = 8.1 Hz), 69.4, 46.2, 37.3, 29.5, 28.9, 21.5 ppm.
Ejemplo 3 6-Fluoro-3- (4-mesiloxibutil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso A iniciando de 6-fluoro-3- (4-hidroxi-butil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona. P.f.: 106-108 °C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr): 3161, 1705 (C=0) , 1335, 1313, 1167 (S02) cm"1. RMN XH (CDC13, TMS, 500 MHz): 1.46-1.51 (2H, m) , 1.78 (2H, kv, J = 6.7 Hz) , 2.00 (2H, q, J = 8.1 Hz) , 2.99 (3H, s), 3.46 (ÍH, t, J = 5.9 Hz) , 4.21 (2H, dt, J = 1.5, 6.5 Hz), 6.68 (ÍH, dd, J = 2.3, 8.8 Hz) , 6.72 (ÍH, dt, J = 2.3, 8.9 Hz), 7.15 (ÍH, dd, J = 5.4, 8.1 Hz) , 9.15 (ÍH, br s) ppm. RMN 13C (CDC13, TMS, 125.6 MHz) : 21.6, 28.9, 29.7, 37.3, 45.3, 69.5, 98.6 (d, J = 27.4 Hz) , 108.7 (d, J = 22.5
Hz), 124.5 (d, J = 3.0 Hz) , 124.9 (d, J = 9.5 Hz) , 142.8 (d, J = 11.8 Hz), 162.6 (d, J = 244.6 Hz), 180.7 ppm.
Ejemplo 4 5-Metil-3- (4-mesiloxibutil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso A iniciando de 3- (4-hidroxibutil) -5-metil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona . P.f.: 89-90 °C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr): 3175, 1710 (C=0) , 1351, 1176 (S02) cm"1.
RMN XH (CDCI3, TMS, 400 MHz): 9.13 (ÍH, s), 7.03 (ÍH, s), 7.01 (ÍH, dd, J = 7.9, 0.8 Hz), 6.81 (ÍH, d, J = 7.9 Hz), 4.20 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.45 (ÍH, t, J = 5.9 Hz) , 2.98 (3H, s), 2.33 (3H, s) , 1.99 (2H, q, J = 7.4 Hz) , 1.79-1.75 (2H, m) , 1.51-1.42 (2H, m) ppm. RMN 13C (CDC13, TMS, 101 MHz): 180.4, 139.1, 131.7, 129.2, 128.2, 124.7, 109.5, 69.6, 45.8, 37.2, 29.6, 28.9, 21.5, 21.0 ppm.
Reacción de acoplamiento de esteres mesílicos con bases (Proceso "B") En la reacción de acoplamiento, el éster mesílico apropiado se acopla a la amina secundaria. La masa fundida de la amina secundaria (12 mmoles) se calienta a 120 °C bajo agitación lenta, y se adicionan el compuesto de mesilo (12 mmoles) y carbonato de sodio (1.36 g; 12 mmoles) a la misma temperatura. La mezcla se deja reaccionar durante 1 hora, la masa fundida se deja enfriar, se adicionan acetato de etilo y agua y las fases se separan. La fase orgánica se evapora, y el aceite residual se somete a cromatografía en una columna corta usando acetato de etilo como eluyente. Como productos principales se obtienen los compuestos deseados . Método 1 de procesamiento: Si el producto purificado por cromatografía en columna se pone cristalino al frotar con éter dietílico, se filtra y recristaliza de una mezcla de hexano y acetato de etilo. Los compuestos deseados se obtienen en forma de cristales blancos . Método 2 de procesamiento: Si el producto básico no se pone cristalino en la adición de éter dietílico, se disuelve en 200 ml de éter, la ligera cantidad de precipitado flotante se filtra y a la solución pura se adiciona gota a gota, bajo agitación vigorosa, la cantidad calculada (1 equivalente molar) de cloruro de hidrógeno disuelto en éter diluido con 50 ml de éter dietílico. La sal blanca separada se filtra, se lava con éter y hexano y se seca en una pistola al vacío a temperatura ambiente durante 3 horas. Método 3 de procesamiento: Si el producto básico no se pone cristalino en la adición de éter dietílico y no proporciona una sal bien filtrable con cloruro de hidrógeno, se disuelven 100 ml de acetato de etilo caliente, y se adiciona gota a gota en el espacio de 10 minutos una solución de 1 equivalente molar de dihidrato de ácido oxálico en 30 ml de acetato de etilo caliente, bajo agitación. La sal de oxalato blanca se obtiene separada en el enfriamiento. Se filtra a temperatura ambiente, se lava con acetato de etilo y hexano y se seca.
Ejemplo 5 Monooxalato de 3-{ 4- [ (3-clorofenil) -piperazin-l-il] -butil } - 6-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al Proceso "B" al aplicar el método 3 de procesamiento iniciando de 6-fluoro-3- (4-mesiloxibutil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (3-clorofenil) -piperazina . P.f. : 217-219 °C. IR (KBr): 3256, 1712 (C=0) , 1626, 1139 cm"1. RMN H (DMSO-de, TMS, 400 MHz): 1.29-1.26 (2H, m) ,
1.65-1.58 (2H, m) , 1.89-1.80 (2H, m) , 2.88 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.08 (4H, br s) , 3.38 (4H, br s), 3.44 (ÍH, t, J = 5.4 Hz), 6.65 (ÍH, dd, J = 2.4, 9.1 Hz) , 6.75 (ÍH, dt, J = 2.4, 9.1 Hz), 6.89 (ÍH, dd, J = 1.3, 7.8 Hz) , 6.94 (ÍH, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.01 (lH,t, J = 2.1 Hz) , 7.24 (ÍH, t, J = 8.2 Hz), 7.29-7.22 (ÍH, m) , 10.5 (ÍH, s) ppm. RMN 13C (DMSO-d6, TMS, 101 MHz): 22.7, 24.0, 29.6, 44.6, 45.7, 51.0, 55.8, 97.6 (d, J = 27.1 Hz), 107.4 (d, J = 21.7 Hz), 114.2, 115.2, 119.1, 125.4 (d, J = 15.3 Hz), 125.5(d, J = 7.4 Hz) , 130.7, 134.1, 144.5 (d, J = 12.2 Hz) , 151.4, 162.1 (d, J = 240.7 Hz), 164.4, 179.4 ppm. Análisis elemental para la Fórmula C24H27C1FN305 (491.95) : Calculado: C 58.60, H 5.53, Cl 7.21, N 8.54 % Encontrado: C 58.48, H 5.52, Cl 7.11, N 8.50 %.
Ejemplo 6 Monoclorhidrato de 3-{ 4- [4- (3-clorofenil) -piperazin-l-il] -butil } -5-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso "B" al aplicar el método 2 de procesamiento iniciando de 5-fluoro-3- (4-mesiloxibutil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (3-clorofenil) -piperazina . P.f.: 180-184 °C. IR (KBr) : 3421, 3145, 1712 (C=0) , 1189, 778 cm"1. RMN lH (DMSO-de, TMS, 400 MHz) : 1.33-1.24 (2H, m) ,
1.93-1.70 (4H, m) , 3.16-3.03 (4H, m) , 3.18 (2H, m) , 3.38
(ÍH, m) , 3.49 (2H, d, J = 12.4 Hz) , 3.86 (2H, d, J = 12.9
Hz), 6.81 (ÍH, dd, J = 4.5, 8.4 Hz) , 6.87 (ÍH, dd, J = 7.9,
1.4 Hz), 6.96 (ÍH, dt, J = 2.1, 8.4 Hz) , 7.00 (ÍH, m) , 7.05 (ÍH, t, J = 2.0 Hz), 7.21 (ÍH, dd, J = 2.0, 8.5 Hz) , 7.25
(ÍH, t, J = 8.2 Hz), 10.4 (ÍH, s, 10.9 (ÍH, br s) ppm. RMN 13C (DMSO-de, TMS, 101 MHz) : 22.5, 23.1, 29.3,
45.0, 45.5 (d, J = 1.5 Hz), 50.4 , 55.2, 109.9 (d, J = 8.0
Hz), 111.2 (d, J = 24.4 Hz) , 114.0 (d, J = 23.3 Hz) , 114.3, 115.4, 119.4, 130.8, 131.6 (d, J = 8.4 Hz), 134.1, 139.1 (d,
J = 1.5 Hz), 151.0, 158.1 (d, J = 236.1 Hz), 178.8 ppm. Análisis elemental para la Fórmula C22H26C12FN30
(438.38) : Calculado: H 5.98, Cl 16.17, N 9.59 %. Encontrado: H 6.26, Cl 15.50, N 9.17 %.
Ejemplo 7 Monoclorhidrato de 3- { 4- [4- (4-clorofenil) -piperazin-l-il] -butil ) -5-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso "B" al aplicar el método 2 de procesamiento iniciando de 5-fluoro-3- (4-mesiloxibutil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (4-clorofenil) -piperazina . P.f. : 193-196 °C. IR (KBr) : 3145, 1712 (C=0) , 821 cm"1. RMN :H (DMSO-d6, TMS, 400 MHz) : 1.32-1.22 (2H, m) ,
1.95-1.71 (4H, m) , 3.20-3.06 (6H, m) , 3.53-3.49 (3H, m) ,
3.80-3.76 (2H, m) , 6.82 (ÍH, dd, J = 4.5, 8.5 Hz) , 7.04-6.98
(ÍH, m) , 7.01 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.21 (ÍH, dd, J = 2.1,
8.6 Hz) , 7.28 (2H, d, J = 9.1 Hz) , 10.5 (ÍH, s), 11.1 (ÍH, br s) ppm. RMN 13C (DMSO-de, TMS, 101 MHz) : 22.5, 23.1, 29.3,
42.6, 45.3, 45.4 , 45.6 (d, J = 1.9 Hz) , 50.5, 55.1, 110.0
(d, J = 8.4 Hz), 112.1 (d, J = 24.4 Hz) , 114.0 (d, J = 23.3
Hz), 117.6, 117.7, 123.7, 129.0, 131.6 (d, J = 8.4 Hz) , 139.2 (d, J = 1.9 Hz) , 148.7, 149.1, 158.1 (d, J = 235.8
Hz) , 178.8 ppm. Análisis elemental para la Fórmula C22H26C12FN30
(438.38) : Calculado: C 60.28, H 5.98, Cl 16.17, N 9.59 %. Encontrado: C 59.35, H 5.93, Cl 16.44, N 9.46 %.
Ejemplo 8 Monoclorhidrato de 3-{ 4- [4- (4-clorofenil) -piperazin-l-il] -butil}-6-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso "B" al aplicar el método 2 de procesamiento iniciando de 6-fluoro-3- (4-mesiloxibutil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (4-clorofenil) -piperazina . P.f.: 149-151 °C. IR (KBr): 3148, 2586, 2459, 1716 (C=0) cm"1. ^-N R (DMSO-de, TMS, 400 MHz): 1.31-1.07 (2H, m) ,
1.91-1.66 (4H, m) , 3.21-2.99 (6H, m) , 3.51 (ÍH, t, J = 5.9
Hz), 3.65-3.60 (2H, m) , 3.81-3.78 (2H, m) , 6.69-6.64 (ÍH, m) , 6.80-6.72 (ÍH, m) , 7.03-6.99 (2H, m) , 7.32-7.26 (3H, m) ,
.6-10.5 (ÍH, s), 11.2 (ÍH, br s) ppm. RMN 13C (CD3OD, TMS, 101 MHz) : 182.2, 164.4 (d, J =
243.0 Hz), 150.0, 144.7 (d, J = 12.2 Hz) , 130.3, 128.6,
127.3, 126.5 (d, J = 9.5 Hz), 119.5, 109.4 (d, J = 22.5 Hz) ,
99.2 (d, J = 27.5 Hz), 57.8, 53.1, 48.0, 46.7, 30.7, 25.0,
21.6 ppm . Análisis elemental para la Fórmula C22H26C12FN30
(438.38) : Calculado: C H 5.98, Cl 16.17, N 9.59 %. Encontrado: C H 5.94, Cl 15.51, N 9.16 %.
Ejemplo 9 3- (4- [4- ( 3-Clorofenil) -piperazin-1-il] -butil} -5-metil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso "B" al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 5-metil-3- (4-mesiloxibutil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (4-clorofenil) -piperazina . P.f.: 122-124 °C (hexano-EtOAc) . IR (KBr): 3174 (NH) , 1690 (C=0) cm"1. RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 1.58-1.38 (4H, m) ,
2.00-1.95 (2H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.36 (2H, t, J = 7.6 Hz),
2.54 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.17 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.44
(1H, t, J = 6.0 Hz), 6.76 (ÍH, ddd, J = 0.7, 2.5, 8.2 Hz),
6.78 (ÍH, d, J = 8.1 Hz), 6.79(1H, ddd, J = 0.8, 1.9, 7.8 Hz), 6.85 (ÍH, t, J = 2.1 Hz), 7.01 (ÍH, d, J = 7.9 Hz) ,
7.04 (ÍH, d, J = 0.5 Hz), 7.14 (ÍH, t, J = 8.2 Hz), 8.78
(ÍH, s) ppm. RMN 13C (CDC13, TMS, 101 MHz): 180.5, 152.3, 139.1,
134.9, 131.7, 129.9, 129.7, 128.1, 124.9, 119.1, 115.6, 113.7, 109.3, 58.2, 52.9, 48.5, 46.0, 30.4, 26.7, 23.7, 21.1 ppm. Análisis elemental para la Fórmula C23H28C1N30
( 397 . 95 ) : Calculado: C 69.42, H 7.09, Cl 8.91, N 10.56 %. Encontrado: C 69.29, H 7.12, Cl 8.69, N 10.51 %.
Ejemplo 10 3- {4- [4- ( -Clorofenil) -piperazin-l-il] -butil } -5-metil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso "B" al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 5-metil-3- (4-mesiloxibutil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- ( 4-clorofenil) -piperazina . P.f. : 159-161 °C (EtOAc) . IR (KBr): 3186, 1702 (C=0) cm"1. RMN lH (CDC13, TMS, 400 MHz): 1.58-1.37 (4H, m) ,
2.02-1.95 (2H, m) , 2.32 (3H, s), 2.55 (4H, t, J = 5.0 Hz) , 3.13 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.44 (ÍH, t, J = 5.9 Hz) , 6.78 (ÍH, d, J = 7.8 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.99 (ÍH, d, J = 7.9 Hz), 7.04 (ÍH, s) , 7.18 (2H, d, J = 9.1 Hz) , 8.88 (ÍH, s) ppm. RMN 13C (CDC13, TM?, 101 MHz): 180.5, 149.9, 139.1, 131.6, 129.7, 128.8, 128.1, 124.8, 124.4, 117.1, 109.3, 58.2, 53.0, 49.0, 46.0, 30.3, 26.7, 23.7, 21.1 ppm. Análisis elemental para la Fórmula C23H2eClN30 (397.95): Calculado: C 69.42, H 7.09, Cl 8.91, N 10.56 %. Encontrado: C 68.76, H 7.10, Cl 8.80, N 10.54 %.
Ejemplo 11 3- {4- [4- (4-Fluorofenil) -piperazin-l-il] -butil}-!, 3-dihidro- 2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso "B" al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 3- (4-mesiloxibutil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (4-clorofenil) -piperazina . P.f.: 113-115 °C (hexano EtOAc). IR (KBr): 3192, 1720 (C=0) cm"1. JH-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 1.57-1.36 (4H, m) ,
2.04-1.95 (2H, m) , 2.36 (2H, t, J = 7.5 Hz) , 2.56 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.09 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.37 (ÍH, t, J = 5.9 Hz), 6.85 (2H, dd, J = 4.6, 9.2 Hz), 6.89 (ÍH, d, J = 7.7 Hz), 6.94 (2H, t, J = 8.8 Hz) , 7.01 (1H, dt, J = 0.9, 7.5 Hz), 7.19 (ÍH, d, J = 7.7 Hz), 7.21 (ÍH, t, J = 6.7 Hz) , 9.33 (ÍH, s) ppm. RMN 13C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 23.7, 26.7, 30.3, 46.0, 50.0, 53.1, 58.2, 109.7, 115.4 (d, J = 22.1 Hz), 117.6 (d, J = 7.6 Hz), 122.1, 124.0, 127.8, 130.0, 141.7, 147.9, 157.0 (d, J = 238.4 Hz) , 180.7 ppm. Análisis elemental para la Fórmula C22H26FN30 (367.47) : Calculado: C 71.91, H 7.13, F 5.17, N 11.43 %. Encontrado: C 71.12, H 7.32, N 11.28 %.
Ejemplo 12 3- {4- [4- (3, 4 -Diclorofenil) -piperazin-l-il] -butil}-!, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso "B" al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 3- (4-mesiloxibutil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (3, 4-diclorofenil) -piperazina. P.f.: 112-114 °C (hexano EtOAc). IR (KBr): 3175, 1718 (C=0) cm"1. RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 1.47-1.36 (2H, m) ,
1.60-1.56 (2H, m) , 2.04-1.96 (2H, m) , 2.44 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.63 (4H, m) , 3.20 (4H, m) , 3.47 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.71 (ÍH, dd, J = 2.8, 9.0 Hz) , 6.91 (ÍH, d, J = 9.2 Hz), 6.92 (ÍH, d, J = 2.9 Hz) , 7.02 (ÍH, t, J = 7.5 Hz), 7.26-7.18 (3H, m) , 9.02 (ÍH, s) ppm. RMN 13C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 180.4, 150.3, 141.6, 132.7, 130.4, 129.5, 127.9, 124.0, 122.2, 120.6, 117.3, 115.3, 109.7, 57.9, 48.2, 45.9, 45.9, 30.1, 26.2, 23.5 ppm. Análisis elemental para la Fórmula C22H25C12N30 (418.37) : Calculado: C 63.16, H 6.02, Cl 16.95, N 10.04 %. Encontrado: C 63.04, H 6.02, Cl 16.78, N 10.01 %.
Ejemplo 13 Monoclorhidrato de 3-{ 4- [4- (4-cloro-2-metilfenil) -piperazin-l-il] -butil }-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso "B" al aplicar el método 2 de procesamiento iniciando de 3- (4-mesiloxibutil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (4-cloro-2-metilfenil) -piperazina. P.f. : 224-225 °C. IR (KBr): 3229, 2456, 1708 (C=0) cm"1. RMN 1H (DMSO-de, TMS, 400 MHz): 1.32-1.20 (2H, m) ,
1.91-1.70 (4H, m) , 2.21 (3H, s), 3.08 (8H, br s), 3.43 (3H, t, J = 5.8 Hz), 6.81 (ÍH, d, J = 7.7 Hz) , 6.93 (ÍH, dt, J = 0.6, 7.5 Hz), 7.00 (ÍH, d, J = 8.6 Hz) , 7.14 (ÍH, t, J = 7 .7 Hz), 7.18 (ÍH, dd, J = 2.5, 8.5 Hz) , 7.23 (ÍH, d, J = 2.4 Hz), 7.24 (ÍH, d, J = 7.6 Hz), 10.38 (ÍH, s), 10.97 (ÍH, br s ) ppm . RMN 13C (DMSO-de, TMS, 101 MHz): 17.4, 22.7, 23.2, 29.6, 45.0, 48.2, 51.4, 55.3, 109.4, 120.9, 121.4, 124.2, 126.5, 127.7, 127.8, 129.7, 130.6, 134.7, 142.9, 148.9, 178.9 ppm. Análisis elemental para la Fórmula C23H29C12N30 (434.41) : Calculado: C 63.59, H 6.73, Cl 16.32, N 9.67 %. Encontrado: C 63.71, H 6.74, Cl 16.01, N 9.54 %.
Ejemplo 14 Monoclorhidrato de 3- { 4- [4- (3-cloro-4-fluorofenil) -piperazin-l-il] -butil } -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso "B" al aplicar el método 2 de procesamiento iniciando de 3- (4-mesiloxibutil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (3-cloro-4-fluorofenil) -piperazina. P.f. : 180-183 °C. IR (KBr): 3432, 1709 (C=0) , 735 cm"1. RMN XH (DMSO-de, TMS, 400 MHz): 1.36-1.23 (2H, m) ,
1.94-1.72 (4H, m) , 3.15-3.04 (4H, m) , 3.19 (2H, t, J = 12.0 Hz), 3.51-3.44 (3H, m) , 3.78 (2H, d, J = 12.2 hz), 6.85 (ÍH, d, J = 7.7 Hz), 7.02-6.93 (2H, m) , 7.22-7.15 (2H, m) , 7.32-7.26 (2H, m) , 10.43 (ÍH, s) , 11.2 (ÍH, s) ppm. RMN 13C (DMSO-de, TMS, 101 MHz): 22.7, 23.1, 29.6,
45.0, 45.6, 50.4, 55.2, 109.4, 116.3 (d, J = 6.5 hz), 117.1 (d, J = 21.4 Hz), 117.6, 119.9 (d, J = 18.3 Hz), 121.4, 124.2, 127.8, 129.7, 142.9, 147.2, 151.5 (d, J = 239.2 Hz) , 178.9 ppm. Análisis elemental para la Fórmula C22H26C12FN30
(438.38) : Calculado: C 60.28, H 5.98, Cl 16.17, N 9.59 %. Encontrado: C 59.60, H 6.06, Cl 15.85, N 9.32 %.
Ejemplo 15 Monoclorhidrato de 3- { 4- [4- (4-cloro-3-trifluorometilfenil ) -piperazin-l-il] -butil } -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso "B" al aplicar el método 2 de procesamiento iniciando de 3- (4-mesiloxibutil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- ( -cloro-3-trifluorometilfenil) -piperazina . P.f. : 123-125 °C. IR (KBr): 3150, 1709 (C=0) , 2554, 2462, 1129 cm"1. RMN XH (DMSO-de, TMS, 400 MHz): 1.34-1.26 (2H, m) ,
1.94-1.74 (4H, m) , 3.09-3.06 (4H, m) , 3.30 (2H, t, J = 12.3 Hz), 3.64-3.47 (3H, m) , 3.94 (2H, d, J = 12.6 Hz), 6.86 (ÍH, d, J = 7.6 Hz), 6.96 (1H, t, J = 7.4 Hz) , 7.18 (ÍH, t, J = 7.6 Hz), 7.28 (ÍH, d, J = 7.6 Hz), 7.35 (ÍH, d, J = 2.2 Hz), 7.36-7.27 (ÍH, m) , 7.54 (ÍH, d, J = 8.8 Hz) , 10.44 (ÍH, s), 11.30 (ÍH, br s) ppm. RMN 13C (DMSO-d6, TMS, 101 MHz): 22.7, 23.1, 29.6, 44.8, 45.0, 50.2, 55.1, 109.4, 114.4 (q, J = 5.0 Hz), 120.0 (q), 120.5, 121.4, 123.1 (q, J = 273.1 Hz), 124.2, 127.2 (q, J = 30.1 Hz), 127.8, 129.7, 132.3, 142.9, 148.6, 178.9 ppm. Análisis elemental para la Fórmula C23H26C12F3N30 (488.38) : Calculado: C 56.57, H 5.37, Cl 14.52, F 11.67, N 8.60 %. Encontrado: C 55.88, H 5.45, Cl 14.44, N 8.59 %.
Ejemplo 16 5-Fluoro-3-{4- [4- (4-fluorofenil) -piperazin-l-il] -butil}-!, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso "B" al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 5-fluoro-3- (4-mesiloxibutil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (4-fluorofenil) -piperazina . P.f.: 135-137 °C (hexano-EtOAc) IR (KBr): 3169, 1703 (C=0) cm"1. RMN 2H (DMSO-d6, TMS, 400 MHz): 1.35-1.16 (2H, m) ,
1.46-1.35 (2H, m) , 1.96-1.77 (2H, m) , 2.26 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.44 (4H, t, J = 4.8 Hz) , 3.02 (4H, t, J = 4.8 Hz) , 3.48 (ÍH, t, J = 5.6 Hz), 6.79 (ÍH, dd, J = 4.5, 8.4 Hz), 6.92 (2H, dd, J = 4.8, 9.3 Hz), 7.03 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.06-6.96 (ÍH, m) , 10.36 (ÍH, s) ppm. RMN 13C (DMSO-de, TM?, 101 MHz): 23.1, 26.3, 29.5, 45.8, 49.1, 52.8, 57.6, 109.8 (d, J = 8.4 Hz) , 112.0 (d, J = 24.4 Hz), 113.8 (d, J = 22.9 Hz) , 115.4 (d, J = 22.1 Hz) , 131.8 (d, J = 8.4 Hz), 139.1, 148.1, 156.1 (d, J = 235.4 Hz), 158.0 (d, J = 235.7 Hz) , 179.0 ppm. Análisis elemental para la Fórmula C22H25F2N30 (385.46) : Calculado: H 6.54, N 10.90 %. Encontrado: H 6.67, N 10.40 %.
Ejemplo 17 3- {4- [4- (4-Clorofenil) -piperazin-l-il] -butil}-!, 3-dihidro- 2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso "B" al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 3- (4-mesiloxibutil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (4-fluorofenil ) -piperazina . P.f.: 136-137 °C (hexano-EtOAc) . IR (KBr): 3203, 1718 (C=0) , 754 cm"1. RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 1.58-1.36 (4H, m) ,
2.05-1.96 (2H, m) , 2.36 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.55 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.13 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.48 (ÍH, t,J = 6.0 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.88 (ÍH, d, J = 7.7 Hz), 7.02 (ÍH, dt, J = 0.9, 7.6 Hz), 7.18 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.24-7.15 (2H, m) , 8.60 (ÍH, s) ppm. RMN 13C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 180.3, 149.9, 141.5, 129.7, 128.8, 127.8, 124.4, 124.1, 122.2, 117.1, 109.6, 58.2, 53.0, 49.1, 45.9, 30.4, 26.8, 23.7 ppm. Análisis elemental para la Fórmula C22H 6C1N30 (383.93) : Calculado: C 68.83, H 6.83, Cl 9.23, N 10.94 %. Encontrado: C 68.49, H 6.89, Cl 9.08, N 10.81 %.
Ejemplo 18 3-{ 4- [4- (3-Clorofenil) -piperazin-l-il] -butil}-!, 3-dihidro- 2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso "B" al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 3- (4-mesiloxibutil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (3-clorofenil) -piperazina . P.f.: 112-114 °C (hexano-EtOAc) . IR (KBr): 3200, 1715 (C=0) , 750 cm"1. RMN ? (CDC13, TMS, 400 MHz): 1.57-1.38 (4H, m) ,
2.03-1.97 (2H, m) , 2.35 (2H, t, J = 1. 5 Hz), 2.54 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.16 (4H, t, J = 5.0 Hz) , 3.48 (ÍH, t, J = 5.9 Hz), 6.75 (ÍH, ddd, J = 0.6, 2.4, 8.4 Hz), 6.78 (ÍH, ddd, J = 0.7, 1.9, 7.8 Hz), 6.85 (ÍH, t, J = 2.1 Hz) , 6.90 (ÍH, d, J = 7.7 Hz), 7.02 (ÍH, dt, J = 0.9, 7.5 Hz) , 7.14 (ÍH, t, J = 8.1 Hz), 7.21 (ÍH, dt, J = 0.7, 7.7 Hz), 7.22 (ÍH, d,J= 7.3 Hz) , 9.05 (ÍH, s) ppm. RMN 13C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 180.6, 152.3, 141.7, 134.9, 129.9, 129.6, 127.8, 124.1, 122.2, 119.1, 115.6, 113.7, 109.7, 58.2, 52.9, 48.5, 46.0, 30.3, 26.7, 23.7 ppm. Análisi s elemental para la Fórmula C22H26C1N30 ( 383 . 93 ) : Calculado: C 68.83, H 6.83, Cl 9.23, N 10.94 %. Encontrado: C 68.31, H 6.90, Cl 9.08, N 10.77 %.
Ejemplo 19 Monoclorhidrato de 3— {4— [4— (3-cloro-4-fluorofenil) -piperazin-l-il] -butil }-6-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al Proceso "B" y al aplicar el Procedimiento 2 de tratamiento, usando 6-fluoro-3- (4-mesiloxibutil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (3-cloro-4-fluorofenil) -piperazina como compuesto de inicio . Punto de fusión 218-224 °C. IR (KBr): 2577, 1717 (C=0) cm"1. RMN 1ti (DMSO-de, TMS, 500 MHz): 1.35-1.24 (2H, m) , 1.94-1.74 (41-1, m) , 3.07 (2H, t, J = 1. 7 Hz ) , 3.21 (2H, s) , 3.49-3.40 (3H, m) , 3.80-3.77 (2H, m) , 6.69 (ÍH, dd, J = 2.4, 9.3 Hz), 6.76 (ÍH, dt, J = 2.4, 9.1 Hz) , 7.00 (11-1, dt, J = 3.4, 9.2 Hz), 7.19 (ÍH, dd, J = 2.9, 6.4 Hz) , 7.31-7.27 (2H, m) , 10.64 (ÍH, s), 11.29 (ÍH, sz) ppm. RMN 13C (DMSO-dg, TMS, 125.6 MHz): 22.6, 23.1, 29.6, 44.6, 45.6, 50.4, 55.2, 97. 6 (d, J = 26.9 Hz) , 107.3 (d, J = 22.2 Hz), 116.3 (d, J = 6.4 Hz) , 117.1 (d, J = 21.4 Hz), 117.6, 119.9 (d, J = 17.9 Hz), 125.4, 125.4 (d, J = 2.6 Hz), 144.5 (d, J = 12.4 Hz) , 147.2 (d, J = 2.1 Hz) , 151.5 (d, J = 238.8 Hz), 162.1 (d, J = 241.0 Hz), 179.3 ppm. Análisis elemental para la Fórmula C22H25C12F2N30 (456.37) Calculado: C 57.90, H 5.52, Cl 15.54, N 9.21 %.
Medido: C 57.25, H 5.51, Cl 15.22, N 9.01 %.
Ejemplo 20 5-Fluoro-3- [4- (4-fenil-piperazin-1-il] -butil] -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al Proceso "B" y al aplicar el Procedimiento 1 de tratamiento, usando 5-fluoro-3- (4-mesiloxibutil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-fenil-piperazina como materiales de inicio. Punto de fusión 140-144 °C. IR (KBr): 3188 (NH) , 1705 (C=0) cm"1. RMN (CDC13, TMS, 500 MHz): 1.45-1.34 (2H, m) , 1.57-1.52 (2H, m) , 1.99-1.95 (2H, m) , 2.36 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.57 (4H, t, J = 5.0 Hz) , 3.17 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.47 (ÍH, t, J = 6.0 Hz), 6.80 (ÍH, dd, J = 4.3, 8.4 Hz), 6.84 (ÍH, t, J = 7.3 Hz), 6.92-6.87 (3H, m) , 6.97 (1H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 7.24 (2H, dd, J = 7.3, 8.8 Hz) , 9.52 (ÍH, s) ppm. RMN 13C (CDCI3, TMS, 125.6 MHz): 23.6, 26.6, 30.2, 46.5 (d, J = 1.7 Hz), 49.0, 53.1, 58.1, 110.1 (d, J = 8.1
Hz), 112.0 (d, J = 24.8 Hz), 114.1 (d,J = 23.5 Hz) , 115.9,
119.6, 129.0, 131.2 (d, J = 8.1 Hz), 137.6 (d, J = 2.1 Hz) ,
151.2, 158.9, 180.7 ppm. Análisis elemental para la Fórmula C2H26FN30 (367.47) Calculado: C 71.91, H 7.13, N 11.43 %. Medido: C 72.17, H 7.04, N 11.45 %.
Ejemplo 21 Monoclorhidrato de 3-{ 4- [4- (3-cloro-4-fluorofenil-piperazin-1-il] -butil}-5-fluoro-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al Proceso "B" y al aplicar el Procedimiento 2 de tratamiento, usando 5-fluoro-3- (4-mesiloxibutil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (3-cloro-4-fluorofenil) -piperazina como materiales de inicio. Punto de fusión 234-237 °C. IR (KBr): 3143, 2579, 1712 (C=0) , 1189, 734 cm"l . RMN 1H (DMSO-d6, TMS, 500 MHz) : 1.33-1.23 (2H, m) , 1.95-1.67 (4H, m) , 3.78-3.04 (10H, m) , 3.51 (ÍH, t, J = 5.8
Hz), 6.83 (ÍH, dd, J = 4.4, 8.4 Hz) , 7.03-6.97 (2H, m) , 7.22-7.17 (2H, m) , 7.29 (ÍH, t, J = 9.1 Hz) , 10.45 (ÍH, s) , 11.1 (ÍH, sz) ppm. RMN 13C (DMSO-de, TMS, 125.6 Hz) : 22.6, 23.2, 29.3, 45.6, 45.7, 50.5, 55.2, 109.9 (d, J = 8.1 Hz) , 112.1 (d, J =
24.8 Hz), 114.0 (d, J= 23.5 Hz), 116.3 (d, J = 6.8 Hz) , 117.1 (d, J = 21.8 Hz), 117.6, 119.9 (d, J = 17.9 Hz), 131.6 (d, J= 8.6 Hz), 139.1 (d, J = 1.7 Hz) , 147.3, 151.5 (d, J = 239.3 Hz), 158.1 (d, J = 235.9 Hz) , 178.8 ppm. Análisis elemental para la Fórmula C22H25C12F2N30 (456.37) Calculado: C 57.90, H 5.52, Cl 15.54, N 9.21 %. Medido: C 57.88, H 5.63, Cl 14.94, N 9.04 %.
Ejemplo 22 Monoclorhidrato de 3-{ 4- [4- (3, 5-diclorofenil-piperazin-l-il] -butil } -1, 3-dihidro-2H-indo1-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al Proceso "B" y al aplicar el Procedimiento 2 de tratamiento, usando 3- (4-mesiloxibutil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(3, 5-diclorofenil) -piperazina como materiales de inicio. Punto de fusión 201-205 °C. IR (KBr): 3416, 3178, 2583, 1706 (C=0) , 753 cm"1. RMN ?H (DMSO-d6, TMS, 500 MHz): 1.33-1.24 (2H, m) , 1.73 (2H, m) , 1.94-1.78 (2H, ) , 3.04 (4H, sz), 3.25 (2H, sz), 3.46 (3H, t, J = 6.0 Hz) , 3.92 (2H, sz) , 6.83 (ÍH, d, J = 7.7 Hz), 6.95 (ÍH, d, J = 1.5 Hz), 6.95 (ÍH, dt , J = 1.0, 7.5 Hz), 7.04 (ÍH, d, = 1.4 Hz) , 7.18 (ÍH, tt, J = 1.0, 7.6 Hz), 7.27 (ÍH, d, J = 7.3 Hz) , 10.40 (ÍH, s) , 11.02 (ÍH, sz) ppm. RMN 13C (DMSO-de, TMS, 125.6 MHz): 22.7, 23.1, 29.6, 44.6, 45.0, 50.2, 55.2, 109.4, 113.8, 118.3, 121.4, 124.2, 127.8, 129.7, 134.9, 142.9, 151.5, 178.9 ppm. Análisis elemental para la Fórmula C22H26C13N30 (454.83) Calculado: C 58.10, H 5.76, Cl 23.38, N 9.24 %. Medido: C 59.10, H 5.90, Cl 22.44, N 9.22 %.
Ejemplo 23 3- {4- [4- (3, 4-diclorofenil) -piperazin-l-il] -butil } -5-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al Proceso "B" y al aplicar el Procedimiento 1 de tratamiento, a partir de 5-fluoro-3- ( 4-mesiloxibutil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (3, 4-diclorofenil) -piperazina. Punto de fusión 118-120 °C. IR (KBr): 3200, 1709 (C=0) , 835 cm"1. RMN :H (DMSO-d6, TMS, 500 MHz): 1.29-1.21 (2H, m) , 1.42 (2H, kv, J = 7.2 Hz) , 1.93-1.80 (2H, m) , 2.25 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.42 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.13 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.48 (ÍH, t, J = 5. 1 Hz) , 6.79 (ÍH, dd, J = 4.5, 8.4 Hz), 6.91 (ÍH, dd, J = 2.9, 9.0 Hz) , 6.99( ÍH, dt, J = 2.3, 8.9 Hz), 7.10 (ÍH, d, J = 2.8 Hz), 7.16 (ÍH, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 7.37 (ÍH, d, J = 9. 0 Hz), 10.35 (ÍH, d, J = 9.0 Hz) ppm. RMN 13C (DMSO-de, TMS, 125.6 MHz): 23.1, 26.3, 29.5, 45.8, 47.7, 52.5, 57.6, 109.8 (d, J = 8.3 Hz) , 112.0 (d, J = 24.4 Hz), 113.8 (d, J = 23.0 Hz) , 115.3, 116.2, 119.6, 130.6, 131.6, 131.8 (d, J = 8.3 Hz), 139.1 (d, J = 1.5 Hz), 150.9, 158.0 (d, J = 235.8 Hz) , 178.9 ppm.
Análisis elemental para la Fórmula C22H2 C12FN30 ( 436 . 36 ) Calculado: C 60.56, H 5.54, Cl 16.25, N 9.63 %. Medido: C 60.71, H 5.64, Cl 16.14, N 9.72 %.
Ejemplo 24 3- [4- (4-fenil-piperazin-l-il) -butil]-!, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al Proceso "B" y al aplicar el Procedimiento 1 de tratamiento, a partir de 3- (4-mesiloxibutil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-fenilpiperazina .
Punto de fusión 110-113 °C. IR (KBr) : 3191, 1705 (C=0) cm"1.
RMN XH (DMSO-de, TMS, 500 MHz): 1.31-1.24 (2H, m) , 1.43 (2H, kv, J = 7.2 Hz), 1.82-1.79 (ÍH, m) , 1.91-1.81 (ÍH, m) , 2.25 (2H, t, J = 7.3 Hz) , 2.43 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.07 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.42 (ÍH, t, J = 4.9 Hz) , 6.76 (ÍH, t, J = 7.2 Hz), 6.82 (ÍH, d, J = 7.7 Hz), 6.90 (ÍH, dd, J = 1.0, 7.8 Hz), 6.94 (1H, dt, J = 1.0, 7.6 Hz) , 7.21-7.14 (3H, m) , 7.24 (ÍH, d, J = 7.3 Hz) , 10.35 (ÍH, s) ppm. RMN 13C (DMSO-d6, TMS, 125.6 MHz): 23.3, 26.4, 29.9, 45.3, 48.3, 52.9, 57.8, 109.3, 115.4, 118.8, 121.3, 124.1, 127.7, 129.0, 129.9, 142.9, 151.2, 179.1 ppm. Análisis fundamental para la Fórmula C22H27N30 (349.48) Calculado: C 75.61, H 7.79, N 12.02 %. Medido: C 74.53, H 7.81, N 11.81 %.
Ejemplo 25 Monoclorhidrato de 6-fluoro-3-{ 4- [4- (4-fluorofenil) -piperazin-l-il] -butil }-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara usando el
Proceso "B" y al aplicar el Procedimiento 2 de tratamiento, usando 6-fluoro-3- (4-mesiloxibutil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (4-fluorofenil) -piperazina como compuestos de inicio. Punto de fusión 184-189 °C.
IR (KBr): 3125, 1717 (C=0) , 1512 cm"1. RMN ?H (DMSO-d6, TMS, 500 MHz): 1.32-1.24 (2H, m) , 1.92-1.73 (4H, m) , 3.17-3.06 (6H, m) , 3.52-3.45 (3H, m) , 3.70-3.68 (2H, m) , 7.31-6.66 (7H, m) , 10.62 (ÍH, s), 11.2 (ÍH, sz) ppm. RMN 13C (DMSO-d6, TMS, 125.6 MHz): 22.6, 23.1, 29.6, 44.6, 46.2, 50.6, 55.1, 97.6 (d, J = 26.9 Hz) , 107.3 (d, J = 22.0 Hz), 115.6 (d, J = 22.0 Hz) , 118.0, 125.3, 125.4, 144.5, 146.6, 155.8, 157.7, 161.1, 163.0, 179.3 ppm.
Análisis elemental C22H26C1F2N30 (421.92) Calculado: C 62.63, H 6.21, Cl 8.40, N 9.96 %
Medido: C 62.37, H 6.31, Cl 8.41, N 9.78 %.
Claims (17)
- REIVINDICACIONES 1. Derivados sustituidos de 3-alquil-indol-2-ona de la Fórmula general (I), en donde R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 7 átomos de carbono o trifluorometilo; R3 representa hidrógeno; R4 y R5 representan independientemente hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o alquilo o alcoxi de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 7 átomos de carbono, m es 1, 2, 3 ó 4, con la condición que si m es igual a 2 y el significado de R4 es hidrógeno, entonces R5 es diferente de hidrógeno y cloro en la posición 3 del grupo arilo; o si m es igual a 4 y el significado de R4 es metoxi en la posición 2 del grupo arilo, entonces R5 es diferente de hidrógeno. y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
- 2. Derivados de 3-alquil-indol-2-ona de la Fórmula general (I), en donde R1 representa hidrógeno, halógeno o alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono; R2 y R3 representan hidrógeno; R4 es hidrógeno o halógeno; R5 significa halógeno; m es 4; y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
- 3. Derivados de 3-alquil-indol-2-ona de la Fórmula general (I), en donde R1 representa hidrógeno o halógeno; R2, R3 y R4 denotan hidrógeno; R5 es halógeno; m es 4; y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
- 4. 3- {4- [4- (4-Clorofenil) -piperazin-l-il] -butil }-6-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de la misma.
- 5. 3- {4- [4- (4-Fluorofenil) -piperazin-l-il] -butil }-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de la misma.
- 6. 3- {4- [4- (4-Clorofenil) -piperazin-l-il] -butil }-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de la misma.
- 7. 3- {4- [4-(3-Clorofenil) -piperazin-l-il] -butil }-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de la misma.
- 8. 3-{4-[4-(3-Clorofenil)-piperazin-l-il]-butil}- 5-metil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de la misma.
- 9. 3- {4- [4- ( 4-Clorofenil) -piperazin-l-il] -butil }-5-metil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de la misma.
- 10. 3-{4- [4- (4-Cloro-3-trifluorometilfenil) -piperazin-l-il] -butil}-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de la misma .
- 11. Composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo al menos un compuesto de la Fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo en mezcla con uno o más portadores o agentes auxiliares convencionales.
- 12. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 11, útiles para el tratamiento o profilaxis de trastornos del sistema nervioso central, particularmente depresión, ansiedad, enfermedad compulsiva, enfermedad de pánico, fobia social, esquizofrenia, trastornos de humor, manía, declinación mental, ataque, muerte celular en ciertas áreas del sistema nervioso central, neurodegeneración seguida por declinación mental, enfermedad de Alzheimer, demencia, enfermedad pos-traumática, enfermedad por tensión, trastornos del sistema cardiovascular, particularmente hipertensión.
- 13. Proceso para la preparación de compuestos de la Fórmula general (I) como se especifica en la reivindicación 1, que comprende, a. hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula en donde L representa hidroxi, con un cloruro de ariisulfonilo o un cloruro de alquilsulfonilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 7 átomos de carbono en la presencia de una base orgánica, y hace reaccionar el compuesto obtenido de esta manera de la Fórmula general (II), en donde L representa aril- o alquil-sulfoniloxi, con un derivado de piridina de la Fórmula general (III), en donde R4, R5, R6 y Q son como se señalan anteriormente, en la presencia de un agente de unión ácido, o b. hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula general (V) , en donde R1, R2 y R3 son como se señalan anteriormente, con un compuesto de la Fórmula general (VI), R4 en donde R4, R5, y m son como se señalan anteriormente y L es un grupo saliente, en la presencia de una base fuerte.
- 14. Uso de los derivados de 3-alquil-indol-2-ona de la Fórmula general (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 como un medicamento.
- 15. Proceso para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de trastornos del sistema nervioso central, particularmente depresión, ansiedad, enfermedad compulsiva, enfermedad de pánico, fobia social, esquizofrenia, trastornos de humor, manías, declinación mental, ataque, muerte celular en ciertas partes del sistema nervioso central, neurodegeneración seguida por declinación mental, enfermedad de Alzheimer, demencia, enfermedad pos-traumática, enfermedad por tensión, trastornos del sistema cardiovascular, particularmente hipertensión, que comprende mezclar al menos un compuesto de la Fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo con un portador farmacéutico y otro agente auxiliar opcional y poner la mezcla a una forma galénica.
- 16. Uso de los compuestos de la Fórmula general (I) o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos para la elaboración de medicamentos adecuados para el tratamiento o profilaxis de trastornos del sistema nervioso central, particularmente depresión, ansiedad, enfermedad compulsiva, enfermedad de pánico, fobia social, esquizofrenia, trastornos de humor, manías, declinación mental, ataque, muerte celular en ciertas partes del sistema nervioso central, neurodegeneración seguida por declinación mental, enfermedad de Alzheimer, demencia, enfermedad pos-traumática, enfermedad por tensión, trastornos del sistema cardiovascular, particularmente hipertensión.
- 17. Método para el tratamiento o profilaxis de trastornos del sistema nervioso central, particularmente depresión, ansiedad, enfermedad compulsiva, enfermedad por pánico, fobia social, esquizofrenia, trastornos de humor, manías, declinación mental, ataque, muerte celular en ciertas partes del sistema nervioso central, neurodegeneración seguida por declinación mental, enfermedad de Alzheimer, demencia, trastorno pos-traumático, trastorno por tensión, trastornos del sistema cardiovascular, particularmente hipertensión, que comprende administrar a un paciente en necesidad de este tratamiento una cantidad eficiente de una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de la Fórmula general (I) o una sal de adición de ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable del mismo.
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