SK51112006A3 - Piperazínové deriváty - Google Patents
Piperazínové deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- SK51112006A3 SK51112006A3 SK5111-2006A SK51112006A SK51112006A3 SK 51112006 A3 SK51112006 A3 SK 51112006A3 SK 51112006 A SK51112006 A SK 51112006A SK 51112006 A3 SK51112006 A3 SK 51112006A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- indol
- pharmaceutically acceptable
- dihydro
- butyl
- Prior art date
Links
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title description 2
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 16
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 71
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- -1 salts salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 9
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 8
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 8
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 5
- 230000030833 cell death Effects 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 3
- MFCDOBJQHVQNDI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(4-chlorophenyl)piperazin-1-yl]butyl]-5-methyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2NC(=O)C1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=C(Cl)C=C1 MFCDOBJQHVQNDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HHJHHEDIWYIBPC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]butyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC(N2CCN(CCCCC3C4=CC=CC=C4NC3=O)CC2)=C1 HHJHHEDIWYIBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- RISHXOUPXKJKGQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]butyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCC3C4=CC=CC=C4NC3=O)CC2)=C1 RISHXOUPXKJKGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OUNVKVROPYUWPO-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]butyl]-5-methyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2NC(=O)C1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 OUNVKVROPYUWPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JAOXKCOCADFHNG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(4-chlorophenyl)piperazin-1-yl]butyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1CCN(CCCCC2C3=CC=CC=C3NC2=O)CC1 JAOXKCOCADFHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HTDJOEOPMIBGKQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(4-chlorophenyl)piperazin-1-yl]butyl]-6-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC(F)=CC=C2C1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=C(Cl)C=C1 HTDJOEOPMIBGKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YNDUSHJSFHOHRB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]butyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCN(CCCCC2C3=CC=CC=C3NC2=O)CC1 YNDUSHJSFHOHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000005625 indol-2-ones Chemical class 0.000 abstract description 9
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 26
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 20
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NUZSQRWYSNWMQI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-oxo-1,3-dihydroindol-3-yl)butyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(CCCCOS(=O)(=O)C)C(=O)NC2=C1 NUZSQRWYSNWMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- IDJPRAFVIQWUTR-UHFFFAOYSA-N 4-(5-fluoro-2-oxo-1,3-dihydroindol-3-yl)butyl methanesulfonate Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CCCCOS(=O)(=O)C)C(=O)NC2=C1 IDJPRAFVIQWUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- UNEIHNMKASENIG-UHFFFAOYSA-N para-chlorophenylpiperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1CCNCC1 UNEIHNMKASENIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 4
- MKXFXPRJCBUTLX-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-4-fluorophenyl)piperazine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1N1CCNCC1 MKXFXPRJCBUTLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCNCC1 AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 3
- AJVMAKZWIVVRDR-UHFFFAOYSA-N 4-(6-fluoro-2-oxo-1,3-dihydroindol-3-yl)butyl methanesulfonate Chemical compound FC1=CC=C2C(CCCCOS(=O)(=O)C)C(=O)NC2=C1 AJVMAKZWIVVRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000012545 Psychophysiologic disease Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- PXFJLKKZSWWVRX-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)piperazine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1CCNCC1 PXFJLKKZSWWVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSZKTJZUGPVNFY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybutyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical class C1=CC=C2C(CCCCO)C(=O)NC2=C1 WSZKTJZUGPVNFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLVTXMNCZKRSKQ-UHFFFAOYSA-N 4-(5-methyl-2-oxo-1,3-dihydroindol-3-yl)butyl methanesulfonate Chemical compound CC1=CC=C2NC(=O)C(CCCCOS(C)(=O)=O)C2=C1 XLVTXMNCZKRSKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 2
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical group C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 2
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LISGMSBYRAXPJH-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dichlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(N2CCNCC2)=C1 LISGMSBYRAXPJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXEFOSLEAQWWDM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-2-methylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1N1CCNCC1 MXEFOSLEAQWWDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOVLQDJRXJFKHO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine Chemical compound C1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC(N2CCNCC2)=C1 SOVLQDJRXJFKHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- IOPLFBPKCMFORO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybutyl)-5-methyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound CC1=CC=C2NC(=O)C(CCCCO)C2=C1 IOPLFBPKCMFORO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005436 5-HT7 receptors Proteins 0.000 description 1
- BJTPHHHQUXBPKI-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(4-hydroxybutyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CCCCO)C(=O)NC2=C1 BJTPHHHQUXBPKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKAVNVWCLGFNBS-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-(4-hydroxybutyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound FC1=CC=C2C(CCCCO)C(=O)NC2=C1 SKAVNVWCLGFNBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARUMUDXIFBNDRI-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-[4-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]butyl]-1,3-dihydroindol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1N1CCN(CCCCC2C3=CC=C(F)C=C3NC2=O)CC1 ARUMUDXIFBNDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKDWFHAQOZYATG-UHFFFAOYSA-N N-despropyl ropinirole Chemical compound CCCNCCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 VKDWFHAQOZYATG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 230000000338 anxiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 244000240602 cacao Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000011281 clinical therapy Methods 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005624 indolones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000008517 inhibition of serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000019624 protein content Nutrition 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000000697 sensory organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Vynález sa týka nových, substituovaných derivátov indol-2-ónu a ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou, ďalej potom spôsobu prípravy uvedených zlúčenín. Vynález tiež zahŕňa farmaceutické kompozície obsahujúce uvedené nové deriváty indol-2-ónu a použitie uvedených zlúčenín na liečenie ochorení.
Konkrétnejšie sa predložený vynález týka nových derivátov indol-2-ónu všeobecného vzorca (I),
kde
R1 a R2 reprezentujú nezávisle vodík, halogén, alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo trifluórmetyl;
R3 reprezentuje vodík;
R4 a R5 reprezentujú nezávisle vodík, halogén, trifluórmetyl alebo lineárny alebo rozvetvený alkylový alebo aíkoxy reťazec s 1 až 7 atómami uhlíka, m je 1,2,3 alebo 4, s podmienkou spočívajúcou v tom, že ak m sa rovná 2 a R4 znamená vodík, potom R5 je iné ako vodík a chlór v polohe 3 arylovej skupiny; alebo ak m sa rovná 4 a R4 znamená metoxyskupinu v polohe 2 arylovej skupiny, potom R5 je iné ako vodík a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
Doterajší stav techniky
Patent U.S. č. 4,452,808 opisuje deriváty 4-aminoalkylindol-2-ónu so selektivitou voči D2 receptoru. Tieto zlúčeniny môžu byť používané na liečenie hypertenzie. Jedna zo zlúčenín poskytovaných patentom, t.j. 4-[2-(di-/V-propylamino)etyl]-2(3/f)-indolon, je používaná na klinické liečenie Parkinsonovej choroby.
Európsky patent č. 281,309 opisuje deriváty indol-2-ónu nesúce arylpiperazinylalkylový substituent v polohe 5, ktoré môžu byť aplikované na liečenie psychotických stavov. Jedna zo zlúčenín opisovaných v tomto patente, t.j. 5-[2-[4-(l,2-benzizotiazol-3-yl)-lpiperazinyl]-etyl]-6-chlór-l,3-dihydro-2H-indol-2-ón, prejavuje svoju aktivitu interakciou s D2, 5-HTia a 5-HT2 receptormi a používa sa pri klinickom liečení ako antipsychotikum.
Európsky patent č. 376,607 opisuje deriváty indol-2-ónu substituované v polohe 3 alkylpiperazinyl-arylovou skupinou, ktoré sú aktívne voči 5-HTia receptorom a sú účinné pri liečení porúch centrálneho nervového systému.
V medzinárodnej prihláške vynálezu č. WO 98/008816 sú opisované deriváty indol-2ónu obsahujúce substituovanú alkyl-piperazinylovú, substituovanú alkyl-piperidinylovú alebo alkyl-cyklohexylovú skupinu v polohe 3. Tieto zlúčeniny majú psychotropnú aktivitu. V uvedenej prihláške vynálezu nie je napísané nič o profile aktivity uvedených zlúčenín a ako oblasť aplikácie je spomenuté liečenie depresie a úzkosti.
Zrýchlenie technicko-sociálneho vývoja v dvadsiatom storočí vytvára permanentný tlak na adaptáciu ľudí, ktorý v nepriaznivých prípadoch môže viesť k výskytu adaptačných porúch, ktoré predstavujú dôležitý rizikový faktor pri vývoji ochorení duševného alebo psychosomatického pôvodu, napr. anxiolytický syndróm, stresová porucha, depresia, schizofrénia, poruchy zmyslových orgánov, gastrointestinálne ochorenia, kardiovaskulárne ochorenia a poruchy sekrečných orgánov.
Na liečenie hore uvedených klinických stavov sú používané farmaceutiká, ktoré majú najväčšiu aktivitu voči benzodiazepínovému systému (napr. diazepam) alebo voči centrálnym 5-HTia receptorom (napr. buspiron, ziprasidon). V prípade psychosomatických ochorení je anxiolytická terapia často dopĺňaná podaním farmaceutík s antihypertenzívnou (pôsobiacou na cti alebo a2 receptory) alebo antiulceratívnou (antagonisty Hi-receptora) aktivitou.
Avšak anxiolytiká benzodiazepínového typu sú sprevádzané niekoľkými nežiaducimi vedľajšími účinkami. Sú silne sedatívne, spôsobujú pokles sily koncentrácie a pamäti a fungujú ako svalové relaxans. Komerčne dostupné aktívne látky s anxiolytickou aktivitou (buspiron, selektívne inhibítory vychytávania serotonínu, SSRI) prejavujú svoju aktivitu iba po liečení trvajúcom aspoň 10-14 dní. Navyše je z praxe známe, že pri počiatočnej dobe aplikácie majú anxiogénny účinok. Uvedené vedľajšie účinky ovplyvňujú kvalitu života pacientov, a tým obmedzujú rozsah použitia takýchto farmaceutík.
Okrem stresu, vyskytujúceho sa počas adaptácie na prostredie, je ďalším veľkým problémom modernej spoločnosti rýchle starnutie populácie. Vďaka výsledkom modernej lekárskej vedy sa zvýšila priemerná dĺžka života a ochorenia vyskytujúce sa v dôsledku starnutia alebo vznikajúce v neskoršom veku, najmä potom počet duševných chorôb, sa znásobili a rozšírili. Riešenie problému liečenia Alzheimerovej choroby, vaskulámych demencií a senilnej demencie sa stalo sociálnym problémom.
V dôsledku tohto stavu tu existuje silná potreba nájsť nové a účinné farmaceutiká, ktoré sú účinnejšie pri liečení týchto chorôb než tie, ktoré sú momentálne dostupné.
Podstata vynálezu
Cieľom predloženého vynálezu je vyvinúť farmaceutické zložky, ktoré majú výhodnejší profil aktivity než tie, ktoré sú doteraz používané a nemajú hore uvedené nevýhody a nežiaduce vedľajšie účinky, a ktoré súčasne môžu byť používané na liečenie a profylaxiu porúch centrálneho nervového a kardiovaskulárneho systému.
Predložený vynález je založený na prekvapujúcom zistení, že substituované deriváty indol-2-ónu všeobecného vzorca (I), na rozdiel od zlúčenín podľa doterajšieho stavu techniky s podobnou štruktúrou, vykazujú silnú väzbu na 5-HT7 aj cti receptory a silne tak inhibujú synaptozomálne vychytávanie serotonínu. Teda je možné očakávať, že ich použiteľnosť bude zahŕňať liečenie porúch centrálneho nervového aj kardiovaskulárneho systému.
Detailný opis vynálezu
V rámci jedného uskutočnenia poskytuje predložený vynález nové substituované deriváty indol-2-ónu všeobecného vzorca (I), kde
R1 a R2 nezávisle reprezentuje vodík, halogén, alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo trifluórmetyl;
R3 reprezentuje vodík;
R4 a R5 nezávisle reprezentuje vodík, halogén, trifluórmetyl alebo lineárny alebo rozvetvený alkylový alebo alkoxy reťazec s 1 až 7 atómami uhlíka, m znamená 1, 2, 3 alebo 4, s podmienkou spočívajúcou v tom, že ak m sa rovná 2 a R4 znamená vodík, potom R5 je iné ako vodík a chlór v polohe 3 arylovej skupiny; alebo ak m sa rovná 4 a R4 znamená metoxyskupinu v polohe 2 arylovej skupiny, potom R5 je iné ako vodík a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
Termín alkyl používaný v tomto vynáleze má znamenať lineárny alebo rozvetvený reťazec nasýtených uhľovodíkov s 1 až 7, výhodne 1 až 4 atómami uhlíka, (napr. metylovú, etylovú, 1-propylovú, 2-propylovú, n-butylovú, izobutylovú alebo fórc-butylovú skupinu atď.)
Termín halogén zahŕňa atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu a je výhodne chlór alebo bróm.
Odstupujúca skupina môže byť alkylsulfonyloxyskupina alebo arylsulfonyloxyskupina, napr. metylsulfonyloxyskupina alebo p-toluénsulfonyloxyskupina, alebo atóm halogénu, výhodne bróm alebo chlór.
Termín farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou sa vzťahuje na netoxické soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) vytvorené s farmaceutický prijateľnými organickými alebo anorganickými kyselinami. Anorganické kyseliny, ktoré sú vhodné na tvorbu soli, zahŕňajú napr. kyselinu chlorovodíkovú, bromovodíkovú, fosforečnú, sírovú alebo dusičnú. Ako organické kyseliny môžu byť používané napr. kyselina mravčia, octová, propiónová, maleinová, fumárová, sukcínová, mliečna, jablčná, vínna, citrónová, askorbová, malónová, oxálová, mandľová, glykolová, ftalová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalová alebo metánsulfónová. Ďalej sú ako farmaceutický prijateľné soli považované taktiež uhličitany a hydrogenuhličitany.
Do podskupiny zlúčenín všeobecného vzorca (I) s cennými farmaceutickými vlastnosťami patria zlúčeniny, v ktorých R1 reprezentuje vodík, halogén, alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka; R2 a R3 znamenajú vodík; R4 je vodík alebo halogén; R5 reprezentuje halogén; m je 4; a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
Do ďalšej výhodnej podskupiny zlúčenín všeobecného vzorca (I) patria zlúčeniny, v ktorých R1 reprezentuje vodík alebo halogén; R2, R3 a R4 znamenajú vodík; R5 je halogén; m je 4, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
Najmä výhodní zástupcovia zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú nasledujúce deriváty:
- {4- [4-(4-chlórfenyl)-piperazín-1 -yl] -butyl} -6-fluór-1,3 -dihydro-27f-indol-2-ón,
- {4- [4-(4-fluórfenyl)-piperazín-1 -yl]-butyl} -1,3 -dihydro-2//-indol-2 -ón, 3-{4-[4-(4-chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl]-l,3-dihydro-2H-indol-2-ón,
- {4- [4-(3 -chlórfenyl)-piperazín-1 -yl]-butyl] -1,3 -dihydro-277-indol-2-ón,
- {4 - [4-(3 -chlórfenyl)-piperazín-1 -yl] -butyl] -5 -metyl-1,3 -dihydro-2//-indol-2-ón, 3-{4-[4-(4-chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl]-5-metyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón,
3- (4- [4-(4-chlór-3 -trifluórmetylfenyl)-piperazín-1 -yl] -butyl}-1,3-dihydro-2/ŕ-indol-2-ón, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa (a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II),
v ktorom L reprezentuje hydroxyskupinu, s arylsulfonylchloridom alebo alkylsulfonylchloridom s 1 až 7 atómami uhlíka, kde alkyl má lineárny alebo rozvetvený reťazec, v prítomnosti organickej bázy, a reakciu takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca (Π), v ktorom L reprezentuje aryl- alebo alkylsulfonyloxy skupinu, s derivátom piperazínu všeobecného vzorca (III), (III)
v ktorom R4, R5 majú hore uvedený význam, v prítomnosti činidla viažuceho kyselinu, alebo (b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (V),
(V)
3 v ktorom R , R a R majú hore uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI), (CH,)
2/m xN.
N
R4
A
XXRi (VI) v ktorom R4, R5 a m majú hore uvedený význam a L je odstupujúca skupina, v prítomnosti silnej bázy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R^R5 a m majú hore uvedený význam, môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom R1-R3 a m majú hore uvedený význam a L je odstupujúca skupina, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), v ktorom R4 a R5 majú hore uvedený význam, podľa postupov opísaných v literatúre [HoubenWeyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1992, ed. 4, vol. E16d (ed.: D. Klamann); R. C. Larock: Comprehensive Organic Transformations, ed. 2, John Wiley & Sons, New York, 1999, 789; D. A. Walsh, Y-H. Chen, J. B. Green, J. C. Nolan, J. M. Yanni J Med. Chem. 1990,33,1823-1827].
Počas prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (II) môže byť tvorba substituentov uskutočnená vo voliteľnom poradí podľa metód opísaných v literatúre. Je vhodné pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca (II) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
L-(CH2)m-Ľ (IV) v ktorom L a m majú hore uvedený význam, Ľ je odstupujúca skupina alebo skupina, ktorá môže byť konvertovaná na odstupujúcu skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca (V), v ktorom R*-R3 majú hore uvedený význam, ktorá bola pripravená podľa metód známych z literatúry [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1977, ed. 4, vol. V/2b; A. R. Katritzky, Ch. W. Rees: Comprehensive Hetero-cyclic Chemistry, ed. 1, Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4. (ed.: C. W. Bird, G. W. H. Cheeseman), 98-150 a 339366; G. M. Karp Org. Prep. Proc. Int. 1993, 25, 481-513; B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig Synthesis 2002, 595-597; A. S. Kende, J. C. Hodges Synth. Commun. 1982, 12, 1-10, B. Volk, Gy. Simig Eur. J. Org. Chem. 2003,18, 3991-3996].
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1-R5 a m majú hore uvedený význam, môžu byť tiež pripravené reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (V), v ktorom R1 -R3 majú hore uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI), v ktorom R4-R5 majú hore uvedený význam a L je odstupujúca skupina, podľa metód známych z literatúry [R. J. Sundberg: The chemistry of indoles, Academic Press, New York, 1970, chapter VII; A. R. Katritzky, Ch. W. Rees: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 1Λ Edition, Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4 (ed.: C. W. Bird, G. W. H. Cheeseman), 98-150 a 339-366; G. M. Karp Org. Prep. Proc. Int. 1993, 25,481-513; A. S. Kende, J. C. Hodges Synth. Commun. 1982,12, 1-10; W. W. Wilkerson, A. A. Kergaye, S. W. Tam J Med. Chem. 1993, 36,2899-2907].
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R'-R5 a m majú hore uvedený význam, môžu byť tiež pripravené tvorbou substituentov R1'R5 v rôznom poradí v poslednom reakčnom kroku. V tomto prípade je používaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) ako východisková látka, kde všetky substituenty majú hore uvedený význam okrem jediného, ktorý sa má vytvoriť a môže to byť ktorýkoľvek z R1, R2, R3, R4 a R5. Zavedenie a konverzia substituentov sa uskutočňuje podľa metód známych z literatúry [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1977, 4th Edition, IV/la-d; vol. V/2bj. Počas zavedenia substituentov môže byť nevyhnutné použitie či odstránenie ochranných skupín.
Takéto metódy sú uvedené v T. W. Greene, Protective groups in organic synthesis, John Wiley & Sons, 1981.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (III), (IV), (V) a (VI) sú známe z literatúry alebo môžu byť pripravené analogickými metódami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pripravené metódami podľa vynálezu môžu byť uvoľnené zo svojich solí alebo konvertované na farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou metódami, ktoré sú známe z literatúry.
V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález farmaceutické kompozície obsahujúce ako aktívnu zložku zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ v zmesi s jedným alebo viacerými štandardnými nosičmi alebo pomocnými látkami.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu obsahujú všeobecne 0,1 - 95 hmotn. %, výhodne 1 - 50 hmotn.%, najmä potom 5-30 hmotn. % aktívnej zložky.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu môžu byť vhodné na perorálne (napr. vo forme prášku, tabliet, tabliet s povlakom, kapsúl, mikrokapsúl, piluliek, roztokov, suspenzií alebo emulzií), parenterálne (napr. injekčné roztoky na intravenózne, intramuskulárne, subkutánne alebo intraperitoneálne použitie), rektálne (napr. vo forme čapíkov) transdermálne (napr. vo forme náplastí) alebo lokálne (napr. vo forme mastí alebo náplastí) podanie alebo aplikáciu vo forme implantátov. Pevné, mäkké alebo tekuté farmaceutické kompozície podľa vynálezu môžu byť pripravené metódami, ktoré sú štandardne používané vo farmaceutickom priemysle.
Pevné farmaceutické kompozície na perorálne podanie obsahujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou môžu obsahovať plnivá alebo nosiče (napr. laktózu, glukózu, škrob, fosforečnan draselný, mikrokryštalickú celulózu), spojivá (napr. želatínu, sorbit, polyvinylpyrolidón), dezintegračné prostriedky (napr. kroskarmelózu, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, krospovidón), pomocné prostriedky na tabletáciu (napr. stearát horečnatý, mastenec, polyetylénglykol, kyselinu ortokremičitú, oxid kremičitý) a povrchovo aktívne prostriedky (napr. laurylsulfát sodný).
Tekuté kompozície vhodné na perorálne podanie môžu byť roztoky, suspenzie alebo emulzie. Takéto kompozície môžu obsahovať suspendačné prostriedky (napr. želatínu, karboxylmetylcelulózu), emulgátory (napr. monooleát sorbitanu), rozpúšťadlá (napr. vodu, oleje, glycerol, propylénglykol, etanol), pufrovacie prostriedky (napr. acetátové, fosfátové, citrátové pufry) a konzervačné prostriedky (napr. metyl-4-hydroxybenzoát).
Tekuté farmaceutické kompozície vhodné na parenterálne podanie sú všeobecne sterilné iónové roztoky prípadne obsahujúce okrem rozpúšťadla pufrovacie a konzervačné prostriedky.
Mäkké farmaceutické kompozície obsahujúce ako aktívnu zložku zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou, napr. čapíky, obsahujú aktívnu zložku rovnomerne dispergovaná v základnej surovine pre čapíky (napr. v polyetylénglykole alebo kakaovom oleji).
V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález použitie derivátu indol-2ónu všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou na prípravu farmaceutickej kompozície vhodnej na liečenie alebo profylaxiu porúch centrálneho nervového systému alebo psychosomatických porúch zahŕňajúcich úzkostný syndróm, najmä potom generalizované úzkostné poruchy, panické ochorenie, kompulzívne ochorenie, sociálnu fóbiu, agorafóbiu, fóbie v súvislosti so špecifickými situáciami, posttraumatickú stresovú poruchu, posttraumatické poruchy pamäti, kognitívne poruchy, sexuálnu dysfunkciu, ktorá má pôvod v centrálnom nervovom systéme, depresiu, schizofréniu, gastrointestinálne a kardiovaskulárne ochorenia, najmä hypertenziu.
Farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu sa môžu pripraviť pomocou metód známych vo farmaceutickom priemysle. Aktívna zložka sa zmieša s farmaceutický prijateľnými pevnými alebo kvapalnými nosičmi a/alebo pomocnými látkami a zmes sa uvedie do galenickej formy. Nosiče a pomocné látky spolu s metódami, ktoré sa vo farmaceutickom priemysle môžu použiť, sú opísané v literatúre (Remington’s Pharmaceutical Sciences, Edition 18, Mack Publishing Co., Easton, USA, 1990).
Farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu obsahujú vo všeobecnosti dávkovú jednotku. Denná dávka pre dospelého ľudského jedinca môže byť vo všeobecnosti 0,1 - 1000 mg/kg telesnej hmotnosti zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou. Uvedená denná dávka s môže podávať naraz alebo po viacerých častiach. Aktuálna denná dávka závisí od viacerých faktorov a je určená lekárom.
Ďalším aspektom predkladaného vynálezu je použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou na liečenie alebo profylaxiu ochorení centrálneho nervového systému a psychosomatických ochorení zahŕňajúcich úzkostný syndróm, najmä potom generalizované úzkostné poruchy, panické ochorenie, kompulzívne ochorenie, sociálnu fóbiu, agorafóbiu, fóbie v súvislosti so špecifickými situáciami, posttraumatickú stresovú poruchu, posttraumatické poruchy pamäti, kognitívnu poruchu, sexuálnu dysfunkciu, ktorá má pôvod v centrálnom nervovom systéme, depresiu, schizofréniu, úbytok mentálnych schopností spôsobený cerebrálnou cytolýzou, Alzheimerovu chorobu, mŕtvicu, demencie, navyše gastrointestinálne a kardiovaskulárne ochorenia, najmä hypertenziu.
Vynález je založený na prekvapujúcom zistení, že deriváty indol-2-ónu všeobecného vzorca (I), na rozdiel od zlúčenín z doterajšieho stavu techniky, ktoré majú podobnú štruktúru, vykazujú silnú väzbu na 5-HT7 aj cti receptory a inhibujú synaptozomálne vychytávanie serotoninu. Takýto unikátny profil účinnosti nebol doteraz v súvislosti s ktorýmkoľvek známym indolónovým derivátom v literatúre opísaný.
Na stanovenie väzby na 5-HT7 receptor sa používali ľudské klonované receptory. Väzba na cii receptor bola stanovená na izolovaných preparátoch frontálneho kortexu od samcov potkanov kmeňa Wistar, ktorí vážili 120 - 200 g. Meranie vychytávania 5-HT sa uskutočnilo na vzorkách z izolovaného kortexu od samcov potkanov. Obsahy proteínov v membránových preparátoch boli stanovené Lowryho metódou (1951).
Pri väzbových testoch s 5-HT7 a ai receptormi sa používal dietylamid kyseliny 3Hlizergovej (LSD) a 3H-prazosín (0,3 nM). Na meranie nešpecifických väzieb sa používal klozapín (25 μΜ) a prazosín (1 μΜ). Väzbové štúdie s ομ receptorom sa uskutočňovali podľa metód opísaných Readerom a Greengrassom ( Reader, T.A., Briere, R., Grondin, L.: J. Neural Transm. 68, p. 79 (1987); Greengrass, P., Brenner, R.: Eur. J. Pharmacol. 55, p. 323 (1979)). Pri štúdiách inhibície vychytávania serotoninu bol ligandom tritiovaný serotonín a nešpecifický ligand fluoxetín (100 μΜ). Potom boli vypočítané hodnoty K\. Zlúčeniny boli považované za aktívne v prípade, keď hodnota K\ bola menšia než 100 M/l. Výsledky sú uvedené v tabuľkách 1 až 3.
Tabuľka 1
Štúdia väzby na 5-ΗΤγ receptor
| Príklad č. | Kí M/l |
| 5. | <100 |
| 6. | <100 |
| 7. | <100 |
| 8. | <100 |
| 9. | <100 |
| 10. | <100 |
| 11. | <100 |
| 12. | <100 |
| 14. | <100 |
| 15. | <100 |
| 16. | <100 |
| 17. | <100 |
| 18. | <100 |
Tabuľka 2
Štúdia väzby na cg receptor
| Príklad č. | K M/l |
| 5. | <100 |
| 6. | <100 |
| 7. | <100 |
| 8. | <100 |
| 9. | <100 |
| 11. | <50 |
| 12. | <100 |
| 17. | <50 |
| 18. | <50 |
Tabuľka 3
Inhibícia vychytávania serotonínu
| Príklad č. | Ki M/l |
| 8. | <100 |
| 17. | <100 |
| 18. | <100 |
Podľa výsledkov uvedených vyššie v tabuľkách 1 až 3 je možné povedať, že testované zlúčeniny vykazujú značnú afinitu k 5-ΗΤγ aj ai receptorom a silne inhibujú synaptozomálne vychytávanie serotonínu.
Na základe hore uvedených farmakologických experimentov je možné konštatovať, že zlúčeniny podľa vynálezu majú cenný profil účinkov, ktorý ich činí vhodnými na liečenie alebo profylaxiu mentálnych a kardiovaskulárnych ochorení zahŕňajúcich napr. depresiu, úzkosť, kompulzívne ochorenie, panické ochorenie, sociálnu fóbiu, schizofréniu, poruchy nálady, mániu, úbytok mentálnych schopností, mŕtvicu, smrť buniek v určitých oblastiach centrálneho nervového systému, neurodegeneráciu spôsobenú úbytkom mentálnych schopností, Alzheimerovu chorobu, demenciu, posttraumatickú poruchu, stresovú poruchu, ochorenia kardiovaskulárneho systému, najmä hypertenziu.
Ďalšie detaily predloženého vynálezu sú uvedené v nasledujúcich príkladoch, ktoré nemajú v žiadnom prípade limitujúci charakter.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava mesylesterov (metóda „A)
3-(4-Hydroxybutyl)-oxindoly boli pripravené postupom známym z literatúry [B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig Synthesis 2002, 595; B. Volk, Gy. Simig Eur. J. Org. Chem. 2003, 18, 3991-3996].
mmol 3-(4-hydroxybutyl)-oxindolu sa rozpustilo v 150 ml THF, potom sa k nemu pridalo 15,2 ml (110 mmol) trietylamínu a roztok bol ochladený v ľadovom kúpeli pripravenom z acetónu a suchého ľadu na teplotu -78 °C. Za miešania pri tejto teplote sa po kvapkách do zmesi pridalo 8,5 ml (110 mmol) mesylchloridu a roztok sa nechal ohriať na laboratórnu teplotu, pri ktorej sa miešal počas 1 hodiny, trietylamín-hydrochlorid bol odfiltrovaný, filtrát odparený, zvyšok vytrepaný v etylacetáte a extrahovaný niekoľkokrát 10 % obj. roztoku kyseliny chlorovodíkovej, dokiaľ pH vodnej fázy nebolo kyslé, organická fáza bola sušená nad síranom sodným, odparovaná, zvyšný olej bol kryštalizovaný trituráciou s diizopropyléterom, miešaný v 100 ml diizopropyléteru, filtrovaný, premývaný hexánom a sušený. Produkt bol purifikovaný rekryštalizáciou z rozpúšťadla. Podľa zmeranej teploty topenia išlo o požadovanú látku.
Príklad 1
-(4-Mesyloxybutyl)-1,3 -dihydro-2//-indol-2-ón
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy A z 3-(4-hydroxybutyl)-l,3-dihydro-2Hindol-2-ónu ako východiskovej látky.
Teplota topenia: 84 - 85 °C (heptán-etylacetát).
IR (KBr): 3180,1705 (C=O) cm·'.
'H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 9,33 (IH, s), 7,22 (IH, J = 7,21 (IH, t, J = 7,0 Hz), 7,03 (IH, t, J = 7,5 Hz), 6,93 (IH, d, J = 7,6 Hz), 4,19 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,49 (IH, t, J = 6,0 Hz), 2,97 (3H, s), 2,05-1,98 (2H, m), 1,82-1,72 (2H, m) 1,58-1,40 (2H,m) ppm.
Príklad 2
5- Fluór-3-(4-mesyloxybutyl)-l,3-dihydro-277-indol-2-ón
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy A z 5-fluór-3-(4-hydroxy-butyl)-l,3dihydro-2//-indol-2-ónu ako východiskovej látky.
Teplota topenia: 106 - 108 °C (hexán-etylacetát),
IR (KBr): 3169,1702 (C=O), 1356,1175 (SO2) cm'1.
'H-NMR (CDCb, TMS, 500 MHz): 1,43-1,55 (2H, m), 1,73-1,83 (2H, m), 1,97-2,05 (2H, m), 2,99 (3H, s), 3,50 (IH, t, J = 5,9 Hz), 4,21 (2H, dq, J = 1,4,6,3 Hz), 6,86 (IH, dd, J = 4,3, 8,4 Hz), 6,93 (IH, dt, J = 2,3,9,0 Hz), 6,97 (IH, dd, J = 2,0,7,3 Hz), 9,22 (IH, s) ppm.
l3C-NMR (CDCb, TMS, 125,6 MHz): 180,2, 158,9 (d, J = 240,6 Hz), 137,5 (d, J = 1,7 Hz),
130,8 (d, J = 8,5 Hz), 114,3 (d, J = 27,5 Hz), 111,9 (d, 7 = 24,8 Hz), 110,4 (d, 7= 8,1 Hz), 69,4,
46,2,37,3,29,5,28,9,21,5 ppm.
Príklad 3
6- Fluór-3-(4-mesyloxybutyl)-1,3-dihydro-2//-indol-2-ón
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy A z 6-fluór-3-(4-hydroxy-butyl)-l,3dihydro-2//-indol-2-ónu ako východiskovej látky.
Teplota topenia: 106-108 °C (hexán-etylacetát).
IR (KBr): 3161,1705 (C=O), 1335,1313,1167 (SO2) cm’1.
'H-NMR (CDCb, TMS, 500 MHz): 1,46-1,51 (2H, m), 1,78 (2H, kv, J = 6,7 Hz), 2,00 (2H, q,J= 8,1 Hz), 2,99 (3H, s), 3,46 (IH, t, J = 5,9 Hz), 4,21 (2H, dt, J = 1,5, 6,5 Hz), 6,68 (IH, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,72 (IH, dt, J = 2,3, 8,9 Hz), 7,15 (IH, dd, J = 5,4, 8,1 Hz), 9,15 (IH, br s) ppm.
13C-NMR (CDC13, TMS, 125,6 MHz): 21,6, 28,9, 29,7, 37,3, 45,3, 69,5, 98,6 (d, J = 27,4 Hz),
108,7 (d, J = 22,5 Hz), 124,5 (d, J = 3,0 Hz), 124,9 (d, J = 9,5 Hz), 142,8 (d, J -11,8 Hz), 162,6 (d, J = 244,6 Hz), 180,7 ppm.
Príklad 4
5-Metyl-3-(4-mesyloxybutyl)-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy A z 3-(4-hydroxybutyl)-5-metyl-l,3dihydro-2ŕf-indol-2-ónu ako východiskovej látky.
Teplota topenia: 89-90 °C (hexán-etylacetát).
IR(KBr): 3175,1710(00), 1351,1176 (SO2) cm·1.
‘H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 9,13 (IH, s), 7,03 (IH, s), 7,01 (IH, dd, J = 7,9, 0,8 Hz),
6,81 (IH, d, J = 7,9 Hz), 4,20 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,45 (IH, t, J = 5,9 Hz), 2,98 (3H, s), 2,33 (3H, s), 1,99 (2H, q, J= 7,4 Hz), 1,79-1,75 (2H, m), 1,51-1,42 (2H, m) ppm.
13C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 180,4,139,1,131,7,129,2,128,2,124,7,109,5,69,6,45,8, 37,2,29,6,28,9,21,5,21,0 ppm.
Kapling mesylesterov s bázami (metóda „B)
Pri kaplingu bol príslušný mesylester spájaný so sekundárnym amínom. Tavenina sekundárneho amínu (12 mmol) bola za pomalého miešania ohriata na teplotu 120 °C a k nej potom bola za tejto teploty pridaná mesylová zlúčenina (12 mmol) a uhličitan sodný (1,36 g; 12 mmol). Reakcia sa nechala bežať počas 1 hodiny, tavenina sa nechala vychladiť. Potom bol do zmesi pridaný etylacetát a voda a fázy boli separované. Organická fáza bola odparená a zvyšný olej bol chromatografovaný na krátkom stĺpci s použitím etylacetátu ako mobilnej fázy. Ako majoritný produkt bola získaná požadovaná zlúčenina.
Spôsob spracovania 1: Pokiaľ bol produkt prečistený stĺpcovou chromatografiou získaný po pridaní dietyléteru v kryštalickej forme, bol odfiltrovaný a rekryštalizovaný zo zmesi hexánu a etylacetátu. Požadované zlúčeniny boli získané vo forme bielych kryštálov.
Spôsob spracovania 2: V prípade, keď sa nepodarilo bázický produkt skryštalizovať pridaním dietyléteru, bol produkt rozpustený v 200 ml éteru, malé množstvo precipitátu bolo odfiltrované a k čistému roztoku bolo po kvapkách za intenzívneho miešania pridané vypočítané množstvo (1 molárny ekvivalent) chlorovodíka rozpusteného v éteri s 50 ml dietyléteru. Oddelená biela soľ bola odfiltrovaná, premytá éterom a hexánom a sušená vákuovou pištoľou za laboratórnej teploty počas 3 hodín.
Spôsob spracovania 3: V prípade, keď sa nepodarilo bázický produkt skryštalizovať pridaním dietyléteru a neposkytoval dobre sfiltrovateľnú soľ s hydrochloridom, bol produkt rozpustený v 100 ml horúceho etylacetátu a potom bol počas 10 minút za miešania prikvapkávaný roztok 1 molárneho ekvivalentu dihydrátu kyseliny oxálovej v 30 ml horúceho etylacetátu. Biela oxalátová soľ bola po ochladení oddelená, odfiltrovaná za laboratórnej teploty, premývaná etylacetátom a hexánom a sušená.
Príklad 5
- {4- [(3-Chlórfenyl)-piperazín-1 -yl] -butyl} -6-fluór-1,3 -dihydro-2//-indol-2-ón-monooxalát
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy „B použitím spôsobu spracovania 3 z 6fluór-3-(4-mesyloxybutyl)-1,3 -dihydro-2//-indol-2-ónu a l-(3-chlórfenyl)-piperazínu ako východiskovej látky.
Teplota topenia: 217 - 219 °C.
IR(KBr): 3256,1712 (C=O), 1626,1139 cm'1.
^-NMR (DMSO-de, TMS, 400 MHz): 1,29-1,26 (2H, m), 1,65-1,58 (2H, m), 1,89-1,80 (2H, m), 2,88 (2H, t, J = 7,9 Hz), 3,08 (4H, br s), 3,38 (4H, br s), 3,44 (1H, t, J = 5,4 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 2,4,9,1 Hz), 6,75 (1H, dt, J = 2,4,9,1 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 1,3,7,8 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 7,01 (lH,t, J = 2,1 Hz), 7,24 (1H, t,J = 8,2 Hz), 7,29-7,22 (1H, m), 10,5 (1H, s) ppm.
13C-NMR (DMSO-de, TMS, 101 MHz): 22,7, 24,0, 29,6, 44,6, 45,7, 51,0, 55,8, 97,6 (d, J =
27,1 Hz), 107,4 (d, J = 21,7 Hz), 114,2, 115,2, 119,1, 125,4 (d, J = 15,3 Hz), 125,5(d, J = 7,4 Hz), 130,7,134,1,144,5 (d, J = 12,2 Hz), 151,4,162,1 (d, J = 240,7 Hz), 164,4,179,4 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C24H27CIFN3O5 (491,95):
Vypočítané: C 58,60, H 5,53, Cl 7,21, N 8,54 % Namerané: C 58,48, H 5,52, Cl 7,11, N 8,50 %.
Príklad 6
3.{4-[4-(3 -Chlórfenyl)-piperazín-1 -yl] -butyl} - 5 -fluór-1,3 -dihydro-2H-indol-2-ón-monohydrochlorid
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy „B použitím spôsobu spracovania 2z5fluór-3-(4-mesyloxybutyl)-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a l-(3-chlórfenyl)-piperazínu ako východiskovej látky.
Teplota topenia: 180 - 184 °C.
IR(KBr): 3421,3145,1712 (C=O), 1189,778 cm'1.
’H-NMR (DMSO-dg, TMS, 400 MHz): 1,33-1,24 (2H, m), 1,93-1,70 (4H, m), 3,16-3,03 (4H, m), 3,18 (2H, m), 3,38 (1H, m), 3,49 (2H, d, J = 12,4 Hz), 3,86 (2H, d, J = 12,9 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 4,5, 8,4 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 7,9,1,4 Hz), 6,96 (1H, dt, J = 2,1, 8,4 Hz), 7,00 (1H, m), 7,05 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 2,0, 8,5 Hz), 7,25 (1H, t, J= 8,2 Hz), 10,4 (1H, s, 10,9 (lH,brs) ppm.
13C-NMR (DMSO-d6, TMS, 101 MHz): 22,5,23,1,29,3,45,0,45,5 (d, J = 1,5 Hz), 50,4,55,2,
109,9 (d, J = 8,0 Hz), 111,2 (d, J = 24,4 Hz), 114,0 (d, ,7=23,3 Hz), 114,3,115,4,119,4,130,8,
131,6 (d, ,7=8,4 Hz), 134,1,139,1 (d, 7= 1,5 Hz), 151,0,158,1 (d, J = 236,1 Hz), 178,8 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C22H26CI2FN3O (438,38):
Vypočítané: H 5,98, Cl 16,17, N 9,59 %.
Namerané: H 6,26, Cl 15,50, N 9,17 %.
Príklad 7
3-(4-[4-(4-Chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-5-fluór-l,3-dihydio-2H-indol-2-ón-monohydrochlorid
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy B použitím spôsobu spracovania 2 z 5fluór-3-(4-mesyloxybutyl)-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a l-(4-chlórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.
Teplota topenia: 193 - 196 °C.
IR (KBr): 3145, 1712 (C=O), 821 cm'1.
‘H-NMR (DMSO-dé, TMS, 400 MHz): 1,32-1,22 (2H, m), 1,95-1,71 (4H, m), 3,20-3,06 (6H, m), 3,53-3,49 (3H, m), 3,80-3,76 (2H, m), 6,82 (IH, dd, J = 4,5, 8,5 Hz), 7,04-6,98 (IH, m), 7,01 (2H, d, 7 = 9,1 Hz), 7,21 (IH, dd, J = 2,1, 8,6 Hz), 7,28 (2H, d, 7= 9,1 Hz), 10,5 (IH, s),
11,1 (IH, br s) ppm.
13C-NMR (DMSO-dó, TMS, 101 MHz): 22,5,23,1,29,3,42,6, 45,3,45,4,45,6 (d, J = 1,9 Hz),
50,5, 55,1, 110,0 (d, J = 8,4 Hz), 112,1 (d, J = 24,4 Hz), 114,0 (d, J = 23,3 Hz), 117,6, 117,7,
123,7, 129,0, 131,6 (d, J = 8,4 Hz), 139,2 (d, 7= 1,9 Hz), 148,7, 149,1,158,1 (d, J = 235,8 Hz),
178,8 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C22H26CI2FN3O (438,38):
Vypočítané: C 60,28, H 5,98, Cl 16,17, N 9,59 %.
Namerané: C 59,35, H 5,93, Cl 16,44, N 9,46 %.
Príklad 8
- {4- [4-(4-Chlórfenyl)-piperazín-1 -yl] -butyl} -6-fluór-1,3 -dihydro-2ŕ/-indol-2-ón-monohydrochlorid
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy „B použitím spôsobu spracovaní 2 z 6fluór-3-(4-mesyloxybutyl)-l,3-dihydro-2Z/-indol-2-ónu a l-(4-chlórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.
Teplota topenia: 149- 151 °C.
IR (KBr): 3148, 2586, 2459,1716 (C=O) cm’1.
‘H-NMR (DMSO-d6, TMS, 400 MHz): 1,31-1,07 (2H, m), 1,91-1,66 (4H, m), 3,21-2,99 (6H, m), 3,51 (IH, t, J = 5,9 Hz), 3,65-3,60 (2H, m), 3,81-3,78 (2H, m), 6,69-6,64 (IH, m), 6,80-6,72 (IH, m), 7,03-6,99 (2H, m), 7,32-7,26 (3H, m), 10,6-10,5 (IH, s), ll,2(lH,brs) ppm.
l3C-NMR (CD3OD, TMS, 101 MHz): 182,2, 164,4 (d, J = 243,0 Hz), 150,0, 144,7 (d, J= 12,2 Hz), 130,3, 128,6, 127,3, 126,5 (d, J = 9,5 Hz), 119,5, 109,4 (d, J = 22,5 Hz), 99,2 (d, J = 27,5 Hz), 57,8, 53,1,48,0,46,7, 30,7,25,0,21,6 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C22H26CI2FN3O (438,38):
Vypočítané: C H 5,98, Cl 16,17, N 9,59 %.
Namerané: C H 5,94, Cl 15,51, N 9,16 %.
Príklad 9
- {4-(4-(3 -Chlórfenyl)-piperazín-l -yl] -butyl}-5-metyl-l ,3-dihydro-2H-indol-2-ón
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy „B použitím spôsobu spracovania 1 z 5metyl-3-(4-mesyloxybutyl)-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a l-(3-chlórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.
Teplota topenia: 122 - 124 °C (hexán-EtOAc).
IR (KBr): 3174 (NH), 1690 (C=O) cm'1.
*H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 1,58-1,38 (4H, m), 2,00-1,95 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,36 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,54 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,17 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,44 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,76 (1H, ddd, J = 0,7, 2,5, 8,2 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,79(1H, ddd, J = 0,8, 1,9, 7,8 Hz), 6,85 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,01 (1H, d,J= 7,9 Hz), 7,04 (1H, d, J = 0,5 Hz), 7,14 (1H, t, J =
8,2 Hz), 8,78 (1H, s) ppm.
13C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 180,5, 152,3, 139,1, 134,9, 131,7, 129,9, 129,7, 128,1,
124,9,119,1,115,6,113,7,109,3,58,2, 52,9,48,5,46,0,30,4,26,7,23,7,21,1 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C23H28CIN3O (397,95): Vypočítané: C 69,42, H 7,09, Cl 8,91, N 10,56 %.
Namerané: C 69,29, H 7,12, Cl 8,69, N 10,51 %.
Príklad 10
3- {4-[4-(4-Chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl} -5-metyl-1,3-dihydro-2//-indol-2-ón
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy „B použitím spôsobu spracovania 1 z 5metyl-3-(4-mesyloxybutyl)-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a l-(4-chlórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.
Teplota topenia: 159 -161 °C (EtOAc).
IR (KBr): 3186,1702 (C=O) cm1.
‘H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 1,58-1,37 (4H, m), 2,02-1,95 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,55 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,13 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,44 (IH, t, J = 5,9 Hz), 6,78 (IH, d, J = 7,8 Hz),
6,81 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,99 (IH, d, J = 7,9 Hz), 7,04 (IH, s), 7,18 (2H, d, J = 9,1 Hz), 8,88 (IH, s) ppm.
l3C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 180,5, 149,9, 139,1, 131,6, 129,7, 128,8, 128,1, 124,8,
124,4,117,1,109,3, 58,2, 53,0,49,0,46,0,30,3,26,7,23,7,21,1 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C23H28CIN3O (397,95): Vypočítané: C 69,42, H 7,09, Cl 8,91, N 10,56 %.
Namerané: C 68,76, H 7,10, Cl 8,80, N 10,54 %.
Príklad 11
- {4-[4-(4-Fluórfenyl)-piperazín-1 -yl] -butyl} -1,3 -dihydro-2/7-indol-2-ón
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy „B použitím spôsobu spracovania 1 z 3(4-mesyloxybutyl)-l,3-dihydro-2H-indol-2-ónu a l-(4-fluórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.
Teplota topenia: 113-115 °C (hexán-EtOAc).
IR (KBr): 3192,1720 (C=O) cm'1.
‘H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 1,57-1,36 (4H, m), 2,04-1,95 (2H, m), 2,36 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,56 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,09 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,37 (IH, t,J= 5,9 Hz), 6,85 (2H, dd, J =
4,6, 9,2 Hz), 6,89 (IH, d, J = 7,7 Hz), 6,94 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,01 (IH, dt, J = 0,9, 7,5 Hz), 7,19 (IH, d, J = 7,7 Hz), 7,21 (IH, t, J = 6,7 Hz), 9,33 (IH, s) ppm.
13C-NMR (CDCIj, TMS, 101 MHz): 23,7, 26,7, 30,3, 46,0, 50,0, 53,1,58,2, 109,7, 115,4 (d,J =
22,1 Hz), 117,6 (d, J = 7,6 Hz), 122,1, 124,0, 127,8, 130,0, 141,7, 147,9, 157,0 (d, J = 238,4 Hz), 180,7 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C22H26FN3O (367,47): Vypočítané: C 71,91, H 7,13, F 5,17, N 11,43%.
Namerané: C 71,12, H 7,32, N 11,28 %.
Príklad 12
- {4-[4-(3,4-Dichlórfenyl)-piperazín-1 -yl]-butyl) -1,3-dihydro-2H-indol-2-ón
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy „B použitím spôsobu spracovania 1 z 3(4-mesyloxybutyl)-l,3-dihydro-2/í-indol-2-ónu a l-(3,4-dichlórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.
Teplota topenia: 112 -114 °C (hexán-EtOAc).
IR (KBr): 3175,1718 (C=O) cm'1.
^-NMR (CDCIj, TMS, 400 MHz): 1,47-1,36 (2H, m), 1,60-1,56 (2H, m), 2,04-1,96 (2H, m), 2,44 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,63 (4H, m), 3,20 (4H, m), 3,47 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,71 (1H, dd, / 2,8, 9,0 Hz), 6,91 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,92 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,02 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,267,18 (3H, m), 9,02 (1H, s) ppm.
13C-NMR (CDCIj, TMS, 101 MHz): 180,4, 150,3, 141,6, 132,7, 130,4, 129,5, 127,9, 124,0,
122,2,120,6,117,3,115,3,109,7, 57,9,48,2,45,9,45,9,30,1,26,2,23,5 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C22H25CI2N3O (418,37):
Vypočítané: C 63,16, H 6,02, Cl 16,95, N 10,04 %.
Namerané: C 63,04, H 6,02, Cl 16,78, N 10,01 %.
Príklad 13
3-{4-[4-(4-Chlór-2-metylfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón-monohydročhlorid
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy „B použitím spôsobu spracovania 2 z 3(4-mesyloxybutyl)-l,3-dihydro-277-indol-2-ónu a l-(4-chlór-2-metyl-fenyl)-piperazínu ako východiskových látok.
Teplota topenia: 224 - 225 °C.
IR (KBr): 3229,2456,1708 (C=O) cm’1.
'H-NMR (DMSO-dô, TMS, 400 MHz): 1,32-1,20 (2H, m), 1,91-1,70 (4H, m), 2,21 (3H, s), 3,08 (8H, br s), 3,43 (3H, t, J - 5,8 Hz), 6,81 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,93 (1H, dt, J = 0,6, 7,5 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,14 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 2,5, 8,5 Hz), 7,23 (1H, d, J =
2,4 Hz), 7,24 (1H, d, J = 7,6 Hz), 10,38 (1H, s), 10,97 (1H, br s) ppm.
13C-NMR (DMSO-de, TMS, 101 MHz): 17,4, 22,7, 23,2, 29,6, 45,0, 48,2, 51,4, 55,3, 109,4,
120,9,121,4,124,2,126,5,127,7,127,8,129,7,130,6,134,7,142,9,148,9,178,9 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C23H29CI2N3O (434,41): Vypočítané: C 63,59, H 6,73, Cl 16,32, N 9,67 %.
Namerané: C 63,71, H 6,74, Cl 16,01, N 9,54 %.
Príklad 14
3-{4-[4-(3-Chlór-4-fluórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón-monohydrochlorid
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy „B použitím spôsobu spracovania 2 z 3(4-mesyloxybutyl)-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a l-(3-chlór-4-fluór-fenyl)-piperazínu ako východiskových látok.
Teplota topenia: 180 - 183 °C.
IR (KBr): 3432,1709 (C=O), 735 cm'1.
lH-NMR (DMSO-dô, TMS, 400 MHz): 1,36-1,23 (2H, m), 1,94-1,72 (4H, m), 3,15-3,04 (4H, m), 3,19 (2H, t, J= 12,0 Hz), 3,51-3,44 (3H, m), 3,78 (2H, d, J = 12,2 hz), 6,85 (1H, d, J= 7,7 Hz), 7,02-6,93 (2H, m), 7,22-7,15 (2H, m), 7,32-7,26 (2H, m), 10,43 81H, s), 11,2(1H, s) ppm.
13C-NMR (DMSO-d6, TMS, 101 MHz): 22,7, 23,1, 29,6, 45,0, 45,6, 50,4, 55,2, 109,4,116,3 (d, J= 6,5 hz), 117,1 (d, J= 21,4 Hz), 117,6, 119,9 (d, J = 18,3 Hz), 121,4, 124,2, 127,8, 129,7,
142,9,147,2, 151,5 (d,J= 239,2 Hz), 178,9 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C22H26CI2FN3O (438,38): Vypočítané: C 60,28, H 5,98, Cl 16,17, N 9,59 %.
Namerané: C 59,60, H 6,06, Cl 15,85, N 9,32 %.
Príklad 15
3-{4-[4-(4-Chlór-3-trifluórmetylfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-l,3-dihydro-2H-mdol-2-ônmonohydrochlorid
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy „B použitím spôsobu spracovania 2 z 3(4-mesyIoxybutyl)-l ,3-dihydro-2ŕ/-indol-2-ónu a l-(4-chiór-3-trifluórmetyl-fenyl)-piperazínu ako východiskových látok.
Teplota topenia: 123 - 125 °C.
IR(KBr): 3150,1709 (C=O), 2554,2462,1129 cm4.
'H-NMR (DMSO-dé, TMS, 400 MHz): 1,34-1,26 (2H, m), 1,94-1,74 (4H, m), 3,09-3,06 (4H, m), 3,30 (2H, t, J= 12,3 Hz), 3,64-3,47 (3H, m), 3,94 (2H, d, J = 12,6 Hz), 6,86 (IH, d, J = 7,6 Hz), 6,96 (IH, t, J= 7,4 Hz), 7,18 (IH, t, J = 7,6 Hz), 7,28 (IH, d, J= 7,6 Hz), 7,35 (IH, d, 7=
2,2 Hz), 7,36-7,27 (IH, m), 7,54 (IH, d, J= 8,8 Hz), 10,44 (IH, s), 11,30 (IH, br s) ppm.
I3C-NMR (DMSO-dô, TMS, 101 MHz): 22,7,23,1,29,6,44,8,45,0, 50,2,55,1,109,4,114,4 (q, J= 5,0 Hz), 120,0 (q), 120,5,121,4,123,1 (q, J = 273,1 Hz), 124,2,127,2 (q, J= 30,1 Hz), 127,8,
129,7,132,3,142,9,148,6,178,9 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C23H26CI2F3N3O (488,38):
Vypočítané: C 56,57, H 5,37, Cl 14,52, F 11,67, N 8,60 %.
Namerané: C 55,88, H 5,45,C1 14,44,N 8,59 %.
Príklad 16
-Fluór-3 - {4- [4-(4-fluórfenyl)-piperazín-1 -yl] -butyl} -1,3-dihydro-2/7-indol-2-ón
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy „B použitím spôsobu spracovania 1 z 5fluór-3-(4-mesyloxybutyl)-l,3-dihydro-2/7-indol-2-ónu a l-(4-fluórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.
Teplota topenia: 135 - 137 °C (hexán-EtOAc).
IR (KBr): 3169,1703 (C=O) cm’1.
1 H-NMR (DMSO-de, TMS, 400 MHz): 1,35-1,16 (2H, m), 1,46-1,35 (2H, m), 1,96-1,77 (2H, m), 2,26 (2H, t, J= 6,9 Hz), 2,44 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,02 (4H, t, J= 4,8 Hz), 3,48 (1H, t, J= 5,6 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 4,5, 8,4 Hz), 6,92 (2H, dd, J = 4,8, 9,3 Hz), 7,03 (2H, t, J= 8,9 Hz), 7,066,96 (1H, m), 10,36 (1H, s) ppm.
I3C-NMR (DMSO-de, TMS, 101 MHz): 23,1, 26,3, 29,5, 45,8, 49,1, 52,8, 57,6, 109,8 (d, J =
8,4 Hz), 112,0 (d, J= 24,4 Hz), 113,8 (d, ,7=22,9 Hz), 115,4 (d, J= 22,1 Hz), 131,8 (d, J = 8,4 Hz), 139,1,148,1,156,1 (d, J = 235,4 Hz), 158,0 (d, J = 235,7 Hz), 179,0 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C22H25F2N3O (385,46):
Vypočítané: H 6,54, N 10,90 %.
Namerané: H 6,67, N 10,40 %.
Príklad 17
- {4- [4-(4-Chlórfenyl)-piperazín-1 -yl] -butyl} -1,3 -dihydro-2/7-indol-2-ón
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy „B použitím spôsobu spracovania 1 z 3(4-mesyloxybutyl)-l,3-dihydro-2H-indol-2-ónu a l-(4-chlórfenyl)-piperazínu ako východiskovej látky.
Teplota topenia: 136 - 137 °C (hexán-EtOAc).
IR (KBr): 3203,1718 (C=O), 754 cm'1.
lH-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 1,58-1,36 (4H, m), 2,05-1,96 (2H, m), 2,36 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,55 (4H, t,J= 5,0 Hz), 3,13 (4H, t,J= 5,0 Hz), 3,48 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,81 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,88 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,02 (1H, dt, J = 0,9, 7,6 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,24-7,15 (2H, m), 8,60 (1H, s) ppm.
13C-NMR (CDC13, TMS, 101 MHz): 180,3, 149,9, 141,5, 129,7, 128,8, 127,8, 124,4, 124,1, 122,2,117,1,109,6, 58,2, 53,0,49,1,45,9, 30,4,26,8,23,7 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C22H26CIN3O (383,93):
Vypočítané: C 68,83, H 6,83, Cl 9,23, N 10,94 %.
Namerané: C 68,49, H 6,89, Cl 9,08, N 10,81 %.
Príklad 18
- {4-[4-(3 -Chlórfenyl)-piperazín-1 -yl] -butyl} -1,3 -dihydro-2ŕ/’-indoI-2-ón
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy B použitím spôsobu spracovania 1 z 3(4-mesyloxybutyl)-l,3-dihydro-2Z/-indol-2-ónu a (3-chlórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.
Teplota topenia: 112 -114 °C (hexán-EtOAc).
IR (KBr): 3200,1715 (C=O), 750 cm'1.
‘H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 1,57-1,38 (4H, m), 2,03-1,97 (2H, m), 2,35 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,54 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,16 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,48 (IH, t,J= 5,9 Hz), 6,75 (IH, ddd, J = 0,6, 2,4, 8,4 Hz), 6,78 (IH, ddd, J = 0,7, 1,9, 7,8 Hz), 6,85 (IH, t, J = 2,1 Hz), 6,90 (IH, d, J =
7,7 Hz), 7,02 (IH, dt, J - 0,9, 7,5 Hz), 7,14 (IH, t, J = 8,1 Hz), 7,21 (IH, dt, J = 0,7, 7,7 Hz), 7,22 (IH, d, J = 7,3 Hz), 9,05 (IH, s) ppm.
13C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 180,6, 152,3, 141,7, 134,9, 129,9, 129,6, 127,8, 124,1,
122,2,119,1,115,6,113,7,109,7,58,2, 52,9,48,5,46,0,30,3,26,7,23,7 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C22H26CIN3O (383,93): Vypočítané: C 68,83, H 6,83, Cl 9,23, N 10,94 %.
Namerané: C 68,31, H 6,90, Cl 9,08, N 10,77 %.
Príklad 19
3- {4-[4-(3-Chlór-4-fluórfenyl)-piperazín-1 -yl] -butyl} -6-fluór-1,3 -dihydro-277-indol-2-ónmonohydrochlorid
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy „B použitím spôsobu spracovania 2 z 6fluór-3-(4-rnesyloxy-butyl)-l,3-dihydro-2/7-indol-2-ónu a l-(3-chlór-4-fluórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.
Teplota topenia 218 - 224 °C.
TR (KBr): 2577, 1717 (C=O) cm·'.
‘H-NMR (DMSO-dg, TMS, 500 MHz): 1,35-1,24 (2H, m), 1,94-1,74 (4H, m), 3,07 (2H, t, J =
7,7 Hz), 3,21 (2H, s), 3,49-3,40 (3H, m), 3,80-3,77 (2H, m), 6,69 (1H, dd, J= 2,4, 9,3 Hz), 6,76 (1H, dt, J= 2,4, 9,1 Hz), 7,00 (1H, dt, J = 3,4, 9,2 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 2,9, 6,4 Hz), 7,31-7,27 (2H, m), 10,64 (1H, s), 11,29 (1H, sz) ppm.
I3C-NMR (DMSO-dg, TMS, 125,6 MHz): 22,6, 23,1, 29,6, 44,6, 45,6, 50,4, 55,2, 97, 6 (d, J=
26,9 Hz), 107,3 (d, J= 22,2 Hz), 116,3 (d, ,7=6,4 Hz), 117,1 (d, J= 21,4 Hz), 117,6,119,9 (d, J = 17,9 Hz), 125,4, 125,4 (d, J= 2,6 Hz), 144,5 (d, J= 12,4 Hz), 147,2 (d, J= 2,1 Hz), 151,5 (d, 7= 238,8 Hz), 162,1 (d, J = 241,0 Hz), 179,3 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C22H25CI2F2N3O (456,37).
Vypočítané: C 57,90, H 5,52, Cl 15,54, N 9,21 %.
Namerané: C 57,25, H 5,51, Cl 15,22, N 9,01 %.
Príklad 20
5-Fluór-3-[4-(4-fenyl-piperazín-l-yl)-butyl]-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy „B použitím spôsobu spracovania 1 z 5fluór-3-(4-mesyloxy-butyl)-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a 1-fenyl-piperazínu ako východiskových látok.
Teplota topenia: 140 - 144 °C.
IR (KBr): 3188 (NH), 1705 (C=O) cm’1.
’H-NMR (CDCb, TMS, 500 MHz): 1,45-1,34 (2H, m), 1,57-1,52 (2H, m), 1,99-1,95 (2H, m),
2,36 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,57 (4H, t, J= 5,0 Hz), 3,17 (4H, t, J= 5,0 Hz), 3,47 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 4,3, 8,4 Hz), 6,84 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,92-6,87 (3H, m), 6,97 (1H, dd, J= 1,8,
8,1 Hz), 7,24 (2H, dd, J= 7,3, 8,8 Hz), 9,52 (1H, s) ppm.
13C-NMR (CDClj, TMS, 125,6 MHz): 23,6, 26,6, 30,2, 46,5 (d, J = 1,7 Hz), 49,0, 53,1, 58,1,
110,1 (d, J= 8,1 Hz), 112,0 (d, J = 24,8 Hz), 114,1 (d, 7=23,5 Hz), 115,9, 119,6, 129,0, 131,2 (d, J = 8,1 Hz), 137,6 (d, J = 2,1 Hz), 151,2,158,9,180,7 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C22H26FN3O (367,47).
Vypočítané: C 71,91, H 7,13, N 11,43 %.
Namerané: C 72,17, H 7,04, N 11,45 %.
Príklad 21
3-{4-[4-(3-Chlór-4-fluórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-5-fluór-l,3-dihydxo-2H-indol-2-ónmonohydrochlorid
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy „B použitím spôsobu spracovania 2 z 5fluór-3-(4-mesyloxy-butyl)-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a l-(3-chlór-4-fluórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.
Teplota topenia: 234 - 237 °C.
IR(KBr): 3143,2579,1712 (C=O), 1189,734 cm’1.
‘H-NMR (DMSO-de, TMS, 500 MHz): 1,33-1,23 (2H, m), 1,95-1,67 (4H, m), 3,78-3,04 (10H, m), 3,51 (1H, t, 7 = 5,8 Hz), 6,83 (1H, dd, 7 = 4,4, 8,4 Hz), 7,03-6,97 (2H, m), 7,22-7,17 (2H, m), 7,29 (1H, t, J= 9,1 Hz), 10,45 (1H, s), 11,1 (1H, sz) ppm.
13C-NMR (DMSO-ck TMS, 125,6 Hz): 22,6, 23,2, 29,3, 45,6, 45,7, 50,5, 55,2, 109,9 (d, 7 =
8,1 Hz), 112,1 (d, 7= 24,8 Hz), 114,0 (d, 7= 23,5 Hz), 116,3 (d, 7= 6,8 Hz), 117,1 (d, J=21,8 Hz), 117,6, 119,9 (d, 7= 17,9 Hz), 131,6 (d, 7= 8,6 Hz), 139,1 (d, 7= 1,7 Hz), 147,3,151,5 (d, 7= 239,3 Hz), 158,1 (d, 7 = 235,9 Hz), 178,8 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C22H25C12F2N3O (456,37).
Vypočítané: C 57,90, H 5,52, Cl 15,54, N 9,21 %.
Namerané: C 57,88, H 5,63, Cl 14,94, N 9,04 %.
Príklad 22
- {4- [4-(3, 5-dichlórfenyl)-piperazín-1 -yl]-butyl} -1,3 -dihydro-2//-indol-2-ón-monohydrochlorid
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy „B použitím spôsobu spracovania 2 z 3(4-mesyloxy-butyl)-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a l-(3,5-dichlórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.
Teplota topenia: 201 - 205 °C.
IR (KBr): 3416,3178,2583,1706 (C=O), 753 cm·’.
‘H-NMR (DMSO-d6, TMS, 500 MHz): 1,33-1,24 (2H, m), 1,73 (2H, m), 1,94-1,78 (2H, m), 3,04 (4H, sz), 3,25 (2H, sz), 3,46 (3H, t, J = 6,0 Hz), 3,92 (2H, sz), 6,83 (IH, d, J = 1,1 Hz), 6,95 (IH, d, J = 1,5 Hz), 6,95 (IH, dt, J= 1,0, 7,5 Hz), 7,04 (IH, d, J = 1,4 Hz), 7,18 (IH, tt, J = 1,0, 7,6 Hz), 7,27 (IH, d, J = 7,3 Hz), 10,40 (IH, s), 11,02 (IH, sz) ppm.
13C-NMR (DMSO-dô, TMS, 125,6 MHz): 22,7, 23,1, 29,6, 44,6, 45,0, 50,2, 55,2,109,4, 113,8,
118,3,121,4,124,2,127,8,129,7,134,9,142,9,151,5,178,9 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C22H26CI3N3O (454,83).
Vypočítané: C 58,10, H 5,76, Cl 23,38, N 9,24 %.
Namerané: C 59,10, H 5,90, Cl 22,44, N 9,22 %.
Príklad 23
- {4- [4-(3,4-Dichlórfenyl)-piperazín-1 -yl]-butyl} -5 -fluór-1,3 -dihydro-2ŕf-indol-2-ón
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy „B použitím spôsobu prípravy 1 z 5fluór-3-(4-mesyloxy-butyl)-l,3-dihydro-2/7-indol-2-ónu a l-(3,4-dichlórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.
Teplota topenia: 118-120 °C.
IR(KBr): 3200, 1709 (C=O), 835 cm’1.
'H-NMR (DMSO-de, TMS, 500 MHz): 1,29-1,21 (2H, m), 1,42 (2H, kv, J= 7,2 Hz), 1,93-1,80 (2H, m), 2,25 (2H, t, J= 6,1 Hz), 2,42 (4H, t, J= 4,9 Hz), 3,13 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,48 (IH, t, J = 5,7 Hz), 6,79 (IH, dd, J= 4,5, 8,4 Hz), 6,91 (IH, dd, J= 2,9, 9,0 Hz), 6,99( IH, dt, J = 2,3, 8,9 Hz), 7,10 (IH, d, J= 2,8 Hz), 7,16 (IH, dd, J= 2,2, 8,4 Hz), 7,37 (IH, d, J= 9,0 Hz), 10,35 (IH, d, J = 9,0Hz) ppm.
13C-NMR (DMSO-dô, TMS, 125,6 MHz): 23,1, 26,3, 29,5, 45,8, 47,7, 52,5, 57,6, 109,8 (d, J=
8,3 Hz), 112,0 (d, J= 24,4 Hz), 113,8 (d, J= 23,0 Hz), 115,3, 116,2, 119,6, 130,6, 131,6, 131,8 (d, J = 8,3 Hz), 139,1 (d, 7= 1,5 Hz), 150,9,158,0 (d, J= 235,8 Hz), 178,9 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C^H^ChíTbO (436,36).
Vypočítané: C 60,56, H 5,54, Cl 16,25, N 9,63 %.
Namerané: C 60,71, H 5,64, Cl 16,14, N 9,72 %.
Príklad 24
- [4-(4-fenyl-piperazín-1 -y l)-butyl] -1,3-dihydro-27/-indol-2-ón
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy „B použitím spôsobu prípravy 1 z 3-(4mesyloxy-butyl)-l,3-dihydro-2H-indol-2-ónu a 1-fenylpiperazínu ako východiskových látok.
Teplota topenia: 110 -113 °C.
IR (KBr): 3191,1705 (C=O) cm'1.
'H-NMR (DMSO-d<;, TMS, 500 MHz): 1,31-1,24 (2H, m), 1,43 (2H, kv, J= 7,2 Hz), 1,82-1,79 (IH, m), 1,91-1,81 (IH, m), 2,25 (2H, t, J= 7,3 Hz), 2,43 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,07 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,42 (IH, t, J= 4,9 Hz), 6,76 (IH, t, J= 7,2 Hz), 6,82 (IH, d, J= 1,1 Hz), 6,90 (IH, dd, J = 1,0, 7,8 Hz), 6,94 (IH, dt, 7= 1,0, 7,6 Hz), 7,21-7,14 (3H, m), 7,24 (IH, d, J = 7,3 Hz), 10,35 (IH, s) ppm.
13C-NMR (DMSO-cU, TMS, 125,6 MHz): 23,3, 26,4,29,9,45,3, 48,3, 52,9, 57,8, 109,3, 115,4, 118,8,121,3,124,1,127,7,129,0,129,9, 142,9,151,2,179,1 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C22H27N3O (349,48).
Vypočítané: C 75,61, H 7,79, N 12,02 %.
Namerané: C 74,53, H 7,81, N 11,81 %.
Príklad 25
6-Fluór-3 - (4-[4-(4-fluórfenyl)-piperazín-1 -yl]-butyl} -1,3-dihydro-2//-indol-2-ónmonohydrochlorid
Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy „B použitím spôsobu spracovania 2z6fluór-3-(4-mesyloxy-butyl)-l,3-dihydro-2/í-indol-2-ónu a l-(4-fluórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.
Teplota topenia: 184 - 189 °C.
lR(KBr): 3125,1717 (C=O), 1512 cm'1.
’H-NMR (DMSO-dé, TMS, 500 MHz): 1,32-1,24 (2H, m), 1,92-1,73 (4H, m), 3,17-3,06 (6H, m), 3,52-3,45 (3H, m), 3,70-3,68 (2H, m), 7,31-6,66 (7H, m), 10,62 (1H, s), 11,2 (1H, sz) ppm.
13C-NMR (DMSO-dé, TMS, 125,6 MHz): 22,6, 23,1, 29,6, 44,6, 46,2, 50,6, 55,1, 97,6 (d, J =
26,9 Hz), 107,3 (d, J - 22,0 Hz), 115,6 (d, ,7= 22,0 Hz), 118,0, 125,3, 125,4, 144,5, 146,6,
155,8, 157,7, 161,1,163,0,179,3 ppm.
Elementárna analýza pre zlúčeninu vzorca C22H26CIF2N3O (421,92)
Vypočítané: C 62,63, H 6,21, Cl 8,40, N 9,96 %.
Namerané: C 62,37, H 6,31, Cl 8,41, N 9,78 %.
pp SW-og
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Substituované deriváty 3-alkylindol-2-ónu všeobecného vzorca (1), v ktoromR1 a R2 nezávisle reprezentujú vodík, halogén, alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo trifluórmetyl;R3 reprezentuje vodík;R4 a R5 nezávisle reprezentujú vodík, halogén, trifluórmetyl alebo lineárny alebo rozvetvený alkylový alebo alkoxy reťazec s 1 až 7 atómami uhlíka, m je 1, 2, 3 alebo 4, s podmienkou spočívajúcou v tom, že ak m sa rovná 2 a R4 znamená vodík, potom R5 je iné ako vodík a chlór v polohe 3 arylovej skupiny; alebo ak m sa rovná 4 a R4 znamená metoxyskupinu v polohe 2 arylovej skupiny, potom R5 je iné ako vodík a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 2. Deriváty 3-alkylindol-2-ónu všeobecného vzorca (I), v ktoromR1 reprezentuje vodík, halogén alebo alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka;R2 a R3 reprezentuje vodík;R4 je vodík alebo halogén;R5 znamená halogén;m je 4;a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 3. Deriváty 3-alkylindol-2-ónu všeobecného vzorca (I), v ktoromR1 reprezentuje vodík alebo halogén;R2, R3 a R4 znamená vodík;R5 je halogén;m je 4;a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 4. 3-{4-[4-(4-Chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-6-fluór-l,3-dihydro-2Z/-indol-2-ón a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 5. 3-{4-[4-(4-Fluórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 6. 3-{4-[4-(4-Chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-l,3-dihydro-2ŕf-indol-2-ón a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 7. 3-{4-[4-(3-Chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 8. 3- {4-[4-(3-Chlórfenyl)-piperazín-1 -yl]-butyl}-5-metyl-1,3-dihydro-2//-indol-2-ón a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 9. 3- {4-[4-(4-Chlórfenyl)-piperazín-1 -y l]-butyl} -5-metyl-l ,3-dihydro-27/-indol-2-ón a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 10. 3-{4-[4-(4-Chlór-3-trifluórmetyl-fenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-l,3-dihydro-2//'-indol-2ón a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 11. Farmaceutické kompozície, vyznačujúce sa tým, že zahŕňajú ako aktívnu zložku aspoň zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou v zmesi s jedným alebo viacerými štandardnými nosičmi alebo pomocnými látkami.
- 12. Farmaceutické kompozície podľa nároku 11, vyznačujúce sa tým, že sú použiteľné na liečenie alebo profylaxiu porúch centrálneho nervového systému, najmä depresie, úzkosti, kompulzívneho ochorenia, panického ochorenia, sociálnej fóbie, schizofrénie, porúch nálady, mánie, úbytku mentálnych schopností, mŕtvice, smrti buniek v určitých oblastiach centrálneho nervového systému, neurodegenerácie nasledovanej úbytkom mentálnych schopností, Alzheimerovej choroby, demencie, posttraumatickej poruchy, stresovej poruchy, porúch kardiovaskulárneho systému, najmä hypertenzie.
- 13. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) opísaných v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa (a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II), (Π) v ktorom L reprezentuje hydroxyskupinu, s arylsulfonylchloridom alebo alkylsulfonylchloridom s 1 až 7 atómami uhlíka, kde alkyl má lineárny alebo rozvetvený reťazec, v prítomnosti organickej bázy, a reakciu takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom L reprezentuje aryl- alebo alkylsulfonyloxyskupinu, s derivátom pyridínu všeobecného vzorca (ΠΙ), v ktorom R4, R5, R6 a Q majú hore uvedený význam, v prítomnosti činidla viažuceho kyselinu, alebo (b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (V), (V) v ktorom R1, R2 a R3 majú hore uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI), v ktorom R4, R5 a m majú hore uvedený význam a L je odstupujúca skupina, v prítomnosti silnej bázy.
- 14. Použitie derivátov 3-alkylindol-2-ónu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 ako liečebného prostriedku.
- 15. Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície na liečenie alebo profylaxiu porúch centrálneho nervového systému, najmä depresie, úzkosti, kompulzívneho ochorenia, panického ochorenia, sociálnej fóbie, schizofrénie, porúch nálady, mánie, úbytku mentálnych schopností, mŕtvice, smrti buniek v určitých oblastiach centrálneho nervového systému, neurodegenerácie nasledovanej úbytkom mentálnych schopností, Alzheimerovej choroby, demencie, posttraumatickej poruchy, stresovej poruchy, porúch kardiovaskulárneho systému, najmä hypertenzie, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa zmiešanie aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou s farmaceutickým nosičom a prípadne ďalšou pomocnou látkou a uvedenie zmesi do galenickej formy.
- 16. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou na výrobu liečebných prostriedkov vhodných na liečenie alebo profylaxiu porúch centrálneho nervového systému, najmä depresie, úzkosti, kompulzívneho ochorenia, panického ochorenia, sociálnej fóbie, schizofrénie, porúch nálady, mánie, úbytku mentálnych schopností, mŕtvice, smrti buniek v určitých oblastiach centrálneho nervového systému, neurodegenerácie nasledovanej úbytkom mentálnych schopností, Alzheimerovej choroby, demencie, posttraumatickej poruchy, stresovej poruchy, porúch kardiovaskulárneho systému, najmä hypertenzie.
- 17. Spôsob liečenia alebo profylaxie porúch centrálneho nervového systému, najmä depresie, úzkosti, kompulzívneho ochorenia, panického ochorenia, sociálnej fóbie, schizofrénie, porúch nálady, mánie, úbytku mentálnych schopností, mŕtvice, smrti buniek v určitých oblastiach centrálneho nervového systému, neurodegenerácie nasledovanej úbytkom mentálnych schopností, Alzheimerovej choroby, demencie, posttraumatickej poruchy, stresovej poruchy, porúch kardiovaskulárneho systému, najmä hypertenzie, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie účinného množstva farmaceutickej kompozície obsahujúcej aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s organickou alebo anorganickou kyselinou pacientovi, ktorý takéto liečenie potrebuje.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0400954A HU0400954D0 (en) | 2004-05-11 | 2004-05-11 | Piperazine derivatives of alkyl oxindoles |
| HU0500461A HUP0500461A3 (en) | 2005-05-05 | 2005-05-05 | Pyperazine derivatives of alkyl-oxindoles |
| PCT/HU2005/000048 WO2005108363A1 (en) | 2004-05-11 | 2005-05-10 | Piperazine derivatives of alkyl oxindoles |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK51112006A3 true SK51112006A3 (sk) | 2007-05-03 |
Family
ID=89985994
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK5111-2006A SK51112006A3 (sk) | 2004-05-11 | 2005-05-10 | Piperazínové deriváty |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20070219209A1 (sk) |
| EP (1) | EP1751106B1 (sk) |
| JP (1) | JP2007537226A (sk) |
| KR (1) | KR20070011551A (sk) |
| AT (1) | ATE412634T1 (sk) |
| AU (1) | AU2005240842B2 (sk) |
| BG (1) | BG109768A (sk) |
| CA (1) | CA2564009A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ2006778A3 (sk) |
| DE (1) | DE602005010694D1 (sk) |
| DK (1) | DK1751106T3 (sk) |
| EA (1) | EA011280B1 (sk) |
| ES (1) | ES2317241T3 (sk) |
| HR (2) | HRP20060401A2 (sk) |
| IL (1) | IL178759A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA06013064A (sk) |
| NO (1) | NO20065697L (sk) |
| NZ (1) | NZ551542A (sk) |
| PL (1) | PL1751106T3 (sk) |
| PT (1) | PT1751106E (sk) |
| RS (1) | RS20060620A (sk) |
| SI (1) | SI1751106T1 (sk) |
| SK (1) | SK51112006A3 (sk) |
| WO (1) | WO2005108363A1 (sk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1776339E (pt) * | 2004-05-11 | 2009-09-16 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Derivados de 3-(((4-fenil)-piperazin-1-il)-alquil)-3-alquil- 1,3-di-hidro-2h-indol-2-ona e compostos relacionados para o tratamento de desordens do sistema nervoso central |
| US10316025B2 (en) | 2015-06-03 | 2019-06-11 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4452808A (en) * | 1982-12-07 | 1984-06-05 | Smithkline Beckman Corporation | 4-Aminoalkyl-2(3H)-indolones |
| MX173362B (es) * | 1987-03-02 | 1994-02-23 | Pfizer | Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion |
| FR2635104B1 (fr) * | 1988-08-03 | 1992-04-30 | Synthelabo | Derives d'indolone, leur preparation et leur application en therapeutique |
| GB8830312D0 (en) * | 1988-12-28 | 1989-02-22 | Lundbeck & Co As H | Heterocyclic compounds |
| WO1998008816A1 (fr) * | 1996-08-26 | 1998-03-05 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Derives d'indoxyle et psychotropes |
-
2005
- 2005-05-10 KR KR1020067025135A patent/KR20070011551A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-05-10 CZ CZ20060778A patent/CZ2006778A3/cs unknown
- 2005-05-10 US US11/596,466 patent/US20070219209A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-10 NZ NZ551542A patent/NZ551542A/en unknown
- 2005-05-10 MX MXPA06013064A patent/MXPA06013064A/es active IP Right Grant
- 2005-05-10 DK DK05745442T patent/DK1751106T3/da active
- 2005-05-10 AU AU2005240842A patent/AU2005240842B2/en not_active Ceased
- 2005-05-10 RS RSP-2006/0620A patent/RS20060620A/sr unknown
- 2005-05-10 EP EP05745442A patent/EP1751106B1/en active Active
- 2005-05-10 DE DE602005010694T patent/DE602005010694D1/de active Active
- 2005-05-10 ES ES05745442T patent/ES2317241T3/es active Active
- 2005-05-10 SI SI200530563T patent/SI1751106T1/sl unknown
- 2005-05-10 PT PT05745442T patent/PT1751106E/pt unknown
- 2005-05-10 CA CA002564009A patent/CA2564009A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-10 PL PL05745442T patent/PL1751106T3/pl unknown
- 2005-05-10 SK SK5111-2006A patent/SK51112006A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2005-05-10 AT AT05745442T patent/ATE412634T1/de active
- 2005-05-10 WO PCT/HU2005/000048 patent/WO2005108363A1/en active Application Filing
- 2005-05-10 JP JP2007512356A patent/JP2007537226A/ja active Pending
- 2005-05-10 EA EA200602080A patent/EA011280B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-10-19 IL IL178759A patent/IL178759A0/en unknown
- 2006-11-20 HR HR20060401A patent/HRP20060401A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2006-12-11 BG BG109768A patent/BG109768A/bg unknown
- 2006-12-11 NO NO20065697A patent/NO20065697L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-01-29 HR HR20090054T patent/HRP20090054T3/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2005108363A1 (en) | 2005-11-17 |
| IL178759A0 (en) | 2007-02-11 |
| BG109768A (bg) | 2008-03-31 |
| AU2005240842B2 (en) | 2011-10-06 |
| CZ2006778A3 (cs) | 2007-03-07 |
| RS20060620A (en) | 2008-09-29 |
| PT1751106E (pt) | 2009-02-10 |
| JP2007537226A (ja) | 2007-12-20 |
| EA011280B1 (ru) | 2009-02-27 |
| MXPA06013064A (es) | 2007-04-27 |
| ES2317241T3 (es) | 2009-04-16 |
| SI1751106T1 (sl) | 2009-06-30 |
| KR20070011551A (ko) | 2007-01-24 |
| EA200602080A1 (ru) | 2007-04-27 |
| ATE412634T1 (de) | 2008-11-15 |
| US20070219209A1 (en) | 2007-09-20 |
| NO20065697L (no) | 2007-02-02 |
| HRP20060401A2 (en) | 2007-03-31 |
| EP1751106A1 (en) | 2007-02-14 |
| EP1751106B1 (en) | 2008-10-29 |
| DE602005010694D1 (de) | 2008-12-11 |
| PL1751106T3 (pl) | 2009-07-31 |
| HRP20090054T3 (en) | 2009-03-31 |
| NZ551542A (en) | 2010-06-25 |
| AU2005240842A1 (en) | 2005-11-17 |
| CA2564009A1 (en) | 2005-11-17 |
| DK1751106T3 (da) | 2009-03-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20090306144A1 (en) | Pyridine derivatives of alkyl oxindoles as 5-ht7 receptor active agents | |
| EP1776339B1 (en) | 3-(((4-phenyl)-piperazin-1-yl)-alkyl)-3-alkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one derivatives and related compounds for the treatment of central nervous system disorders | |
| AU2005240843B2 (en) | Piperazine derivatives of alkyl oxindoles | |
| SK51112006A3 (sk) | Piperazínové deriváty | |
| KR20070021252A (ko) | 알킬 옥스인돌의 피페라진 유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC9A | Refused patent application |