PT1751106E - Derivados de piperazina de alquil-oxindoles - Google Patents
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Description
ΕΡ 1 751 106/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Derivados de piperazina de alquil-oxindoles"
Campo técnico do invento 0 invento refere-se a novos derivados substituídos de 3-alquil-indol-2-ona e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, para além de um processo para a preparação dos referidos compostos. 0 invento também engloba composições farmacêuticas contendo os referidos novos derivados de indol-2-ona e a utilização dos referidos compostos para o fabrico de medicamentos adequados para o tratamento de doenças.
Mais particularmente, o presente invento refere-se a novos derivados de 3-alquil-indol-2-ona de Fórmula Geral (I),
em que R1 representa hidrogénio, halogéneo, alquilo possuindo 1 a 7 átomo(s) de carbono; R2 e R3 representam hidrogénio; R4 é hidrogénio ou halogéneo; R5 representa halogéneo ou trifluorometilo; m é 4; e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Antecedentes técnicos do invento A Patente U.S. N.° 4452808 divulga derivados de 4-aminoalquil-indol-2-ona possuindo uma actividade selectiva 2 ΕΡ 1 751 106/ΡΤ para ο receptor D2. Estes compostos podem ser usados para o tratamento de hipertensão. Um dos compostos proporcionados por esta patente, nomeadamente 4-[2-(di-N-propilamino)etil]-2(3H)-indolona, é usado para o tratamento clinico da doença de Parkinson. A Patente Europeia N.° 281309 proporciona derivados de indol-2-ona suportando um substituinte arilpiperazinil-alquilo na posição 5, que pode ser aplicado para o tratamento de condições psicóticas. Um dos compostos descrito nesta patente, nomeadamente 5-[2-[4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-etil]-6-cloro-l,3-di-hidro-2H-indol-2-ona, exerce a sua actividade pela interacção com os receptores D2, 5-HTiA e 5-HT2 e é usado no tratamento clinico como um agente antipsicótico. A Patente Europeia N.° 376607 divulga derivados de indol-2-ona substituídos na posição 3 por um grupo alquilpiperazinil-arilo, que exercem a sua actividade nos receptores 5-HTiA e são úteis para o tratamento de desordens do sistema nervoso central.
No Pedido de Patente Internacional WO 98/008816 são divulgados derivados de indol-2-ona contendo um grupo alquil-piperazinilo substituído, alquil-piperidinilo substituído ou alquil-ciclo-hexilo na posição 3. Estes compostos possuem actividade psicotrófica. O referido fascículo de patente é completamente omisso em relação ao perfil de actividade dos referidos compostos, e como campos de aplicação apenas são mencionados o tratamento de depressão e ansiedade.
De EP 354094 A são conhecidos derivados de indolona de Fórmula (A)
em que 3 ΕΡ 1 751 106/ΡΤ
Ri é um átomo de hidrogénio ou halogéneo ou um radical alquilo Ci_4, R2 é um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo Ci_4, R3 é um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo Ci_4 ou S-alquilo Ci_4, R4 é um radical fenilo, cloro-fenilo, naftalenilo-1, metoxi-7-naftalenilo-1, metoxi-6-indanilo-l, metoxi-2-piridinilo-6, metoxi-3-piridinilo-2, isoquinoleinilo, metoxi-7- isoquinoleínilo-1, metoxi-7-tetra-hidro-l,2,3,4-naftalenilo-1 ou fluoro-7-naftalenilo-1, assim como os diastereoisómeros e enantiómeros dos compostos (A) e os sais de adição dos compostos (A) com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, e a utilização terapêutica destes compostos.
Assim, em todos os compostos de EP 0354094 A existe para a ligação dos anéis indole e piperazina um grupo etilo em vez do grupo butilo (m=4) de todos os compostos de acordo com o invento. Como tal, muitos compostos desta referência ligam-se significativamente a receptores 5-HTiA como resulta da indicação na página 10, linha 24 desta referência que os valores de IC50 estão entre 0,001 e 0,3 μΜ, o que corresponde a 1 nM a 300 nM.
Em particular, os valores mais baixos desta gama demonstram a ligação significativa dos respectivos compostos aos receptores 5-HTiA. Pelo contrário, os compostos de acordo com o invento não se ligam tão fortemente a receptores 5-HTiA cuja ligação teria a consequência de efeitos secundários desagradáveis que são portanto evitados pelos compostos de acordo com o invento.
Além disso, os compostos de todos os exemplos detalhados desta referência contêm um grupo naftalenilo ou tetra-hidronaftalenilo. Este grupo evita a ligação dos compostos a receptores 5-HT7 e cg e a inibição da absorção de serotonina sinaptosomal. A aceleração do desenvolvimento técnico-social no século vinte constitui uma permanente compulsão de adaptação para os seres humanos que, em casos adversos, pode conduzir à ocorrência de desordens de adaptação. As desordens de 4
ΕΡ 1 751 106/PT adaptação constituem um importante factor de risco no desenvolvimento de doenças de origem mental ou psicossomática, tais como sindrome ansiolitica, desordem de stress, depressão, esquizofrenia, desordens dos órgãos sensoriais, doenças gastrointestinais, doenças cardiovasculares e desordens dos órgãos secretores.
Para o tratamento dos anteriores padrões clínicos, foram aplicados amplamente produtos farmacêuticos que exercem a sua actividade no sistema benzodiazepina (e.g. diazepam) ou nos receptores 5-HTiA centrais (e.g. buspiron, ziprasidon). No caso de doenças psicossomáticas, a terapia ansiolitica é muitas vezes complementada pela administração de farmacêuticos que possuem actividade anti-hipertensora (actuando nos receptores cg ou oq) , ou anti-úlcera (antagonista do receptor Hi) .
No entanto, os ansiolíticos do tipo benzodiazepina são acompanhados por vários efeitos secundários desagradáveis. Têm uma forte actividade sedativa, causam declínio do poder de concentração e memória e possuem um efeito relaxante muscular. As substâncias activas comercialmente disponíveis tendo actividade ansiolitica (buspirona, inibidores selectivos de absorção de serotonina, SSRI's) exercem a sua actividade apenas após um tratamento que dura pelo menos 10-14 dias. Além disso, no período inicial de administração é experimentado um efeito ansiogénico. Os referidos efeitos secundários influenciam a qualidade de vida dos pacientes de modo adverso e como tal restringem o âmbito de aplicação de tais produtos farmacêuticos.
Além do stress que ocorre durante a adaptação ao meio ambiente, outro grande problema da sociedade moderna é o rápido envelhecimento da população. Devido aos resultados da moderna ciência médica, a esperança de vida aumentou, e as doenças que ocorrem devido ao envelhecimento ou que se desenvolvem nos anos de declínio, em particular o número de doenças mentais, aumentou em saltos e avanços. A solução do tratamento da doença de Alzheimer, demências vasculares e demência senil tornou-se um problema social.
Como resultado dos processos enumerados, existe uma forte necessidade de novos farmacêuticos eficientes, que 5 ΕΡ 1 751 106/ΡΤ assegurem um tratamento mais eficaz destas doenças do que os actualmente disponíveis.
Sumário do invento 0 objecto do presente invento é o desenvolvimento de ingredientes farmacêuticos que possuam um perfil de actividade mais favorável do que os actualmente aplicados, que estejam isentos das desvantagens e indesejáveis efeitos secundários anteriormente especificados e que, ao mesmo tempo, possam ser usados para o tratamento e profilaxia de desordens do sistema nervoso central e sistema cardiovascular. 0 invento está baseado no reconhecimento surpreendente de que derivados substituídos de 3-alquil-indol-2-ona de Fórmula Geral (I), em contraste com os compostos do estado da técnica de estrutura similar, exibem uma ligação considerável a ambos receptores 5-HT7 e cg e inibem consideravelmente a absorção sinaptosomal de serotonina. Em conformidade, pode ser expectável que a sua capacidade de aplicação englobe o tratamento de desordens tanto do sistema nervoso central como do sistema cardiovascular.
Descrição detalhada do invento
De acordo com um aspecto do presente invento, são proporcionados novos derivados substituídos de 3-alquil-indol-2-ona de Fórmula Geral (I), em que R1 representa hidrogénio, halogéneo, alquilo tendo 1 a 7 átomo(s) de carbono; R2 e R3 representam hidrogénio; R4 é hidrogénio ou halogéneo; R5 representa halogéneo ou trifluorometilo; m é 4; e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo "alquilo" usado ao longo deste fascículo pretende significar grupos hidrocarboneto saturados de cadeia linear ou ramificada possuindo 1 a 7, preferivelmente 1 a 4 átomo(s) de carbono (e.g. grupos metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo ou tert-butilo, etc.). 6 ΕΡ 1 751 106/ΡΤ Ο termo "halogéneo" engloba átomos de flúor, cloro, bromo e iodo e é preferivelmente cloro ou bromo. 0 grupo rejeitável pode ser um grupo alquilsulfoniloxi ou arilsulfoniloxi, e.g. metilsulfoniloxi ou p-tolueno-sulfoniloxi; ou um átomo de halogéneo, preferivelmente bromo ou cloro. 0 termo "sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais não tóxicos dos compostos de Fórmula Geral (I) formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Ácidos inorgânicos adequados para a formação de sal são e.g. cloreto de hidrogénio, brometo de hidrogénio, ácidos fosfórico, sulfúrico ou nitrico. Como ácidos orgânicos podem ser utilizados os ácidos fórmico, acético, propiónico, maleico, fumárico, succinico, láctico, málico, tartárico, citrico, ascórbico, malónico, oxálico, mandélico, glicólico, ftálico, benzenossulfónico, p-toluenossulfónico, naftálico ou metano-sulfónico. Além disso, carbonatos e hidrogenocarbonatos também são considerados sais farmaceuticamente aceitáveis. A outro subgrupo vantajoso dos compostos de Fórmula Geral (I) pertencem os compostos em que R1 representa hidrogénio ou halogéneo; R2, R3 e R4 representam hidrogénio; R5 é halogéneo; m é 4, e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
Representantes particularmente vantajosos dos compostos de Fórmula Geral (I) são os seguintes derivados: 3—{4—[4—(4— clorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-6-fluoro-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona, 3-{4-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-l-il]-butil}- 1.3- di-hidro-2H-indol-2-ona, 3-{4-[4-(4-clorofenil)-piperazin-l-il] -butil}-1,3-di-hidr o-2fí-indol-2-ona, 3 — { 4— [4 — (3-clorofenil) -piperazin-l-il ] -butil} -1,3-di-hidr o-2 fi-indo 1- 2- ona, 3-{4-[4-(3-clorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-5-meti1- 1.3- di-hidro-2fí-indol-2-ona, 3—{ 4— [4— (4-clorofenil) -piperazin-l-il ] -butil} - 5-metil-l, 3-di-hidro-2#-indol-2-ona, 3- {4-[4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-piperazin-l-il-butil}- 1.3- di-hidro-2H-indol-2-ona, e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. 7
ΕΡ 1 751 106/PT
De acordo com um outro aspecto do presente invento, é proporcionado um processo para a preparação dos compostos de Fórmula Geral (I) e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, que compreendem a. reacção de um composto de Fórmula Geral (II),
em que L representa hidroxi, com um cloreto de aril-sulfonilo ou um cloreto de alquilsulfonilo de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 7 átomo(s) de carbono, na presença de uma base orgânica, e reacção do composto de Fórmula Geral (II) assim obtido, em que L representa aril- ou alquil-sulfoniloxi, com um derivado de piridina de Fórmula Geral (III) ,
agente de ligação ácido, ou b. reacção de um composto de Fórmula Geral (V),
(V) em que R1, R2 e R3 são como definido acima, com um composto de Fórmula Geral (VI), 8
ΕΡ 1 751 106/PT
em que R4, R5 e m são como definido acima e L é um grupo alquilsulfoniloxi ou arilsulfoniloxi ou um átomo de halogéneo, na presença de uma base forte.
Os compostos de Fórmula Geral (I), em que R4-R5 e m são como definido acima, podem ser preparados por reacção de um composto de Fórmula Geral (II) - em que R1-R3, e m são como definido acima e L é um grupo rejeitável - com um composto de Fórmula Geral (III) - em que R4 e R5 são como definido acima - de acordo com métodos conhecidos da literatura [Houben-Weyl: "Methoden der organischen Chemie", Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1992, ed. 4, vol. E16d (ed. : D. Klamann) ; R.C. Larock: "Comprehensive Organic Transformations", ed. 2, John Wiley & Sons, New York, 1999, 789; D. A. Walsh, Y-H. Chen, J.B. Green, J.C. Nolan, J.M. Yanni, J. Med. Chem. 1990, 33, 1823-1827].
Durante a preparação dos compostos de Fórmula Geral (II), a formação dos substituintes pode ser realizada em sucessão opcional, de acordo com métodos conhecidos da literatura. É apropriado preparar os compostos de Fórmula Geral (II) por reacção de um composto de Fórmula Geral (IV) L-(CH2)»-L' (IV) em que L e m são como definido acima, L' é um grupo rejeitável ou um grupo que pode ser convertido num grupo rejeitável, com um composto de Fórmula Geral (V) , em que R4-R3 são como definido acima, que foi composto de acordo com métodos conhecidos da literatura [Houben-Weyl: "Methoden der organischen Chemie", Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1977, ed. 4, vol. V/2b; A.R. Katritzky, Ch.W. Rees: "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", ed. 1, Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4. (ed.: C.W. Bird, G.W.H. Cheeseman), 98-150 e 339-366; G.M.
Karp, Org. Prep. Proc. Int. 1993, 25, 481-513; B. Volk, T. 9
ΕΡ 1 751 106/PT
Mezei, Gy. Simig Synthesis 2002, 595-597; A.S. Kende, J.C. Hodges, Synth. Commun. 1982, 12, 1-10, B. Volk, Gy. Simig Eur. J. Org. Chem. 2003, 18, 3991-3996].
Os compostos de Fórmula Geral (I), em que R1-R5 e m são como definido acima, também podem ser preparados por reacção de um composto de Fórmula Geral (V) - em que R4-R3 são como definido acima - com um composto de Fórmula Geral (VI), em que R4-R5 são como definido acima e L é um grupo rejeitável -de acordo com métodos conhecidos da literatura [R.J. Sundberg: "The chemistry of índoles", Academic Press, New York, 1970, chapter VII; A.R. Katritzky, Ch.W. Rees: "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", lst Edition, Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4 (ed.: C.W. Bird, G.W.H. Cheeseman), 98-150 e 339-366; G.M. Karp, Org. Prep. Proc. Int. 1993, 25, 481-513; A.S. Kende, J.C. Hodges, Synth. Commun. 1982, 12, 1-10; W.W. Wilkerson, A.A. Kergaye, S.W. Tam, J. Med. Chem. 1993, 36, 2899-2907].
Os compostos de Fórmula Geral (I), em que R1-R5 e m são como definido acima, também podem ser preparados por formação dos substituintes R1-R5 em sucessão diferente no último passo reaccional. Neste caso, um composto de Fórmula Geral (I) é utilizado como substância de partida, em que todos os substituintes são como definido acima excepto o que vai ser formado, que podem ser qualquer um seleccionado de R1, R2, R3, R4 e R5. A introdução e conversão dos substituintes é realizada de acordo com métodos conhecidos da literatura [Houben-Weyl: "Methoden der organischen Chemie", Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1977, 4th Edition, IV/la-d; vol. V/2b]. Durante a introdução dos substituintes, a aplicação ou eliminação de grupos protectores pode tornar-se necessária. Tais métodos são especificados em T.W. Greene, "Protective groups in organic synthesis", John Wiley & Sons, 1981.
Os compostos das Fórmulas Gerais (III), (IV), (V) e (VI) são conhecidos da literatura ou podem ser preparados por métodos análogos.
Os compostos de Fórmula Geral (I) preparados pelos métodos de acordo com o invento podem ser libertados dos seus sais ou convertidos em sais de adição de ácido 10 ΕΡ 1 751 106/ΡΤ farmaceuticamente aceitáveis através de métodos conhecidos da literatura.
De acordo com um aspecto adicional do presente invento, são proporcionadas composições farmacêuticas que compreendem como ingrediente activo um composto de Fórmula Geral (I) ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável em mistura com um ou mais portador(es) convencional ou agente(s) auxiliar.
As composições farmacêuticas de acordo com o presente invento contêm geralmente 0,1-95% em peso, preferivelmente 1-50% em peso, particularmente 5-30% em peso do ingrediente activo.
As composições farmacêuticas do presente invento podem ser adequadas para administração oral (e.g. pós, comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, microcápsulas, pílulas, soluções, suspensões ou emulsões), parentérica (e.g. soluções de injecção para uso intravenoso, intramuscular, subcutâneo ou intraperitoneal), rectal (e.g. supositórios), transdérmica (e.g. emplastros) ou local (e.g. unguentos ou emplastros) ou para aplicação na forma de implantes. As composições farmacêuticas sólidas, moles ou líquidas de acordo com o invento podem ser produzidas por métodos convencionalmente aplicados na indústria farmacêutica.
As composições farmacêuticas sólidas para administração oral contendo os compostos de Fórmula Geral (I) ou seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem compreender inertes ou portadores (tais como lactose, glucose, amido, fosfato de potássio, celulose microcristalina), agentes ligantes (tais como gelatina, sorbite, polivinilpirrolidona), desintegrantes (tais como croscarmelose, Na-carboximetilcelulose, crospovidona), agentes auxiliares de comprimidos (tais como estearato de magnésio, talco, polietilenoglicol, ácido silícico, dióxido de silício) e agentes tensioactivos (e.g. laurilsulfato de sódio).
As composições líquidas adequadas para administração oral podem ser soluções, suspensões ou emulsões. Tais composições podem conter agentes suspensores (e.g. gelatina, 11 ΕΡ 1 751 106/ΡΤ carboximetilcelulose) , emulsionantes (e.g. monooleato de sorbitano), solventes (e.g. água, óleos, glicerol, propilenoglicol, etanol), agentes tamponantes (e.g. tampões de acetato, fosfato, citrato) e conservantes (e.g. metil-4-hidroxibenzoato).
As composições farmacêuticas líquidas adequadas para administração parentérica são geralmente soluções isotónicas estéreis contendo opcionalmente, para além do solvente, agentes tamponantes e conservantes.
As composições farmacêuticas moles contendo como ingrediente activo um composto de Fórmula Geral (I) ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, tais como supositórios, contêm o ingrediente activo uniformemente disperso no material básico do supositório (e.g. em polietilenoglicol ou manteiga de cacau).
De acordo com um aspecto adicional do presente invento, é proporcionada a utilização de um derivado de indol-2-ona de Fórmula Geral (I) ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável para a preparação de composições farmacêuticas adequadas para o tratamento ou profilaxia de desordens do sistema nervoso central ou desordens psicossomáticas incluindo síndromes de ansiedade, desordens de ansiedade particularmente generalizadas, doença de pânico, doença compulsiva, fobia social, agorafobia, fobias em relação com situações específicas, desordem de stress pós-traumático, distúrbios de memória pós-traumáticos, distúrbios cognitivos, disfunção sexual de origem no sistema nervoso central, depressão, esquizofrenia, doenças gastrointestinais e doenças cardiovasculares, particularmente hipertensão.
As composições farmacêuticas de acordo com o presente invento podem ser preparadas por meio de métodos conhecidos da indústria farmacêutica. 0 ingrediente activo é misturado com portadores e/ou agentes auxiliares sólidos ou líquidos farmaceuticamente aceitáveis e a mistura é levada a uma forma galénica. Os portadores e agentes auxiliares juntamente com os métodos que podem ser usados na indústria farmacêutica são divulgados na literatura ("Remington's Pharmaceutical Sciences", Edition 18, Mack Publishing Co., Easton, USA, 1990). 12
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As composições farmacêuticas de acordo com o presente invento contêm geralmente uma unidade de dosagem. A dosagem diária para humanos adultos pode ser geralmente de 0,1-1000 mg/kg de peso corporal de um composto de Fórmula Geral (I) ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. A referida dose diária pode ser administrada em uma ou mais porções. A dose diária real depende de vários factores e é determinada pelo médico assistente.
De acordo com um outro aspecto do presente invento, é proporcionada a utilização dos compostos de Fórmula Geral (I) ou seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis para o fabrico of medicamentos adequados para o tratamento ou profilaxia de desordens do sistema nervoso central e desordens psicossomáticas incluindo sindrome de ansiedade, desordens de ansiedade particularmente generalizadas, doença de pânico, doença compulsiva, fobia social, agorafobia, fobias em relação com situações especificas, desordem de stress, desordem de stress pós-traumática, distúrbios de memória pós-traumáticos, desordem cognitiva, disfunção sexual de origem no sistema nervoso central, depressão, esquizofrenia, declínio mental causado por citólise cerebral, doença de Alzheimer, icto, demências, outras doenças gastro-intestinais e doenças cardiovasculares, em particular hipertensão. 0 invento está baseado na surpreendente constatação de que os derivados de 3-alquil-indol-2-ona de Fórmula Geral (I) ao contrário dos compostos do estado da técnica de estrutura similar - exibem uma ligação considerável a ambos receptores 5-HT7 e oíi, e inibem a absorção sinaptosomal de serotonina. Um tal perfil de eficácia única ainda não foi descrito na literatura em relação com qualquer um dos derivados de indolona do estado da técnica.
Foram utilizados receptores humanos clonados para a determinação da ligação ao receptor 5-HT7. A ligação ao receptor oíi foi determinada a partir de uma preparação de córtex frontal isolado de ratos Wistar macho pesando 120-200 g. As medições de absorção de 5-HT foram realizadas em amostras provenientes de córtex isolado de ratos macho. Os teores em proteína das preparações de membrana foram determinados pelo método de Lowry (1951). 13
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No decurso dos estudos de ligação ao receptor 5-HT7 e ομ os ligandos foram 3H-ácido lisérgico, dietilamida (LSD) (1,0 nM) e 3H-prazosina (0,3 nM). Utilizaram-se clozapina (25 μΜ) e prazosina (1 μΜ) para a medição de ligações não especificas. Os estudos de ligação a ομ foram realizados de acordo com os métodos de Reader e Greengrass (Reader, T.A., Briere, R., Grondin, L.: J. Neural Transm. 68, pp. 79 (1987); Greengrass, P., Brenner, R. : Eur. J. Pharmacol. 55, pp. 323 (1979)). Nos estudos de inibição de absorção de serotonina o ligando foi serotonina tritiada, o ligando não específico foi fluoxetina (100 μΜ). Nos resultados do teste foram calculados os valores de Kj,. Os compostos foram considerados activos se o valor de K7 era inferior a 100 M/l. Os resultados são mostrados nas Tabelas 1 a 3.
Tabela 1
Experiência de ligação ao receptor 5-HTv N.° do Exemplo K± M/l 5. <100 6. <100 7. <100 8. <100 9. <100 10. <100 11. <100 12 . <100 14. <100 15. <100 16 . <100 17. <100 18. <100 14 ΕΡ 1 751 106/ΡΤ
Tabela 2
Experiência de ligaçao ao receptor ai N.° do Exemplo K± M/l 5 . <100 6. <100 7. <100 8. <100 9. <100 11. <50 12. <100 17. <50 18 . <50
Tabela 3
Inibição de absorção de serotonina N.° do Exemplo K± M/l 8. <100 17. <100 18 . <100 A partir dos resultados das anteriores Tabelas 1 a 3 pode ser estabelecido que o compostos de teste exibem uma considerável afinidade para ambos os receptores 5-HT7 e cg e inibem consideravelmente a absorção de serotonina sinaptosomal.
Com base nas anteriores experiências farmacológicas, pode ser estabelecido que os compostos de acordo com o invento possuem um valioso perfil de acção que os torna adequados para o tratamento ou profilaxia de doenças mentais e cardiovasculares, incluindo e.g. depressão, ansiedade, doença compulsiva, doença de pânico, fobia social, esquizofrenia, desordens de disposição, mania, declínio mental, icto, morte celular em certas áreas do sistema nervoso central, neurodegeneração causada por declínio mental, doença de Alzheimer, demência, doença pós-traumática, doença de stress, desordens do sistema cardiovascular, particularmente hipertensão. 15 ΕΡ 1 751 106/ΡΤ
Detalhes adicionais do presente invento são proporcionados nos seguintes exemplos, sem limitar o âmbito de protecção aos referidos exemplos.
Preparação de ésteres mesilicos (processo "A")
Os 3-(4-hidroxibutil)-oxindoles são preparados de acordo com um método conhecido da literatura [B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig Synthesis 2002, 595; B. Volk, Gy. Simig Eur. J. Org.
Chem. 2003, 18, 3991-3996].
Dissolvem-se 55 mmoles de 3-(4-hidroxibutil)-oxindole em 150 ml de THF, juntam-se-lhe 15,2 ml (110 mmoles) de trietilamina, e a solução é arrefecida num banho de acetona-gelo seco a -78°C. Sob agitação à mesma temperatura, são adicionados gota a gota 8,5 ml (110 mmoles) de cloreto de mesilo e a solução é deixada aquecer até temperatura ambiente. Agita-se a temperatura ambiente durante 1 hora, o cloridrato de trietilamina é removido por filtração, o filtrado evaporado, o resíduo retomado em acetato de etilo e extraído várias vezes com uma solução de cloreto de hidrogénio a 10% em volume até o pH da fase aquosa se tornar acídico. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, evaporada, o óleo residual é cristalizado por trituração com éter diisopropílico, agitado em 100 ml de éter diisopropílico, filtrado, lavado com hexano e seco. O produto é purificado por recristalização no solvente indicado segundo o ponto de fusão da substância dada.
Exemplo 1 (não se refere à matéria reivindicada mas à preparação de uma substância de partida) 3-(4-Mesiloxibutil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona O composto em título é preparado de acordo com o processo A partindo de 3-(4-hidroxibutil)-1,3-di-hidro-2fí-indol-2-ona. P.f.: 84-85°C (heptano-acetato de etilo). IV (KBr) : 3180, 1705 (C=0) cm-1. 1H-RMN (CDC13, TMS, 400 MHz): 9,33(1H, s), 7,22(1H, d, J=7, 1
Hz), 7, 21(1H, t, J=7,0 Hz), 7,03(1H, t, J=7,5 Hz), 6,93(1H, 16 ΕΡ 1 751 106/ΡΤ d, J=7,6 Hz), 4, 19(2H, t, J=6,5 Hz), 3,49(1H, t, J=6,0 Hz), 2,9 7(3H, s), 2, 05-1, 98 (2H, m) , 1, 82-1, 72 (2H, m) 1,58-1, 40 (2H, m) ppm. 13C-RMN (CDC13, TMS, 101 MHz) : 180,5, 141,6, 129, 1, 127, 9, 123,9, 122,3, 109,9, 69,5, 45,7, 37,2, 29,6, 28,9, 21,6 ppm.
Exemplo 2 (não se refere à matéria reivindicada mas à preparação de uma substância de partida) 5-Fluoro-3-( 4-mesiloxibut il) -1,3-di-hidro-2.H-indol-2-ona O composto em titulo é preparado de acordo com o processo A partindo de 5-fluoro-3-(4-hidroxi-butil)-l,3-di-hidro-2íí-indol-2-ona. P.f.: 106-108°C (hexano-acetato de etilo). IV (KBr) : 3169, 1702 (C=0) , 1356, 1175 (S02) cm-1. 1H-RMN (CDC13, TMS, 500 MHz): 1,43-1,55(2H, m), 1,73-1,83(2H, m), 1,97-2,05(2H, m), 2,99(3H, s), 3,50(1H, J=5,9 Hz), 4.21 (2H, dq, J=l,4, 6,3 Hz), 6,86(1H, dd, J=4,3, 8,4 Hz), 6, 93 (1H, dt, J=2,3, 9,0 Hz), 6,97(1H, dd, J=2,0, 7,3 Hz), 9.22 (1H, s) ppm. 13C-RMN (CDCI3, TMS, 125,6 MHz): 180,2, 158,9 (d, J=240,6 Hz), 137,5(d, J=1,7 Hz), 130,8(d, J= 8,5 Hz), 114,3(d, J=27,5 Hz), 111,9(d, J=2 4,8 Hz), 110,4(d, J=8,l Hz), 69,4, 46,2, 37, 3, 29,5, 28,9, 21,5 ppm.
Exemplo 3 (não se refere à matéria reivindicada mas à preparação de uma substância de partida) 6-Fluoro-3-( 4-mesiloxibut il) -1,3-di-hidro-2.H-indol-2-ona O composto em titulo é preparado de acordo com o processo A partindo de 6-fluoro-3-(4-hidroxi-butil)-l,3-di-hidro-2H-indol-2-ona. P.f.: 105-108°C (hexano-acetato de etilo). IV (KBr): 3161, 1705 (C=0) , 1335, 1313, 1167 (S02) cm-1. 3H-RMN (CDCI3, TMS, 500 MHz): 1,46-1,51(2H, m) , 1,78(2H, kv, <7=6, 7 Hz), 2, 0 0 (2H, q, 7=8,1 Hz), 2,99(3H, s), 3,46(1H, t, 7=5,9 Hz), 4,21 (2H, dt, 7=1,5, 6,5 Hz), 6,68(1H, dd, 7= 2,3, 8,8 Hz), 6,72(1H, dt, 7=2,3, 8,9 Hz), 7,15(1H, dd, 7=5,4, 8,1 17 ΕΡ 1 751 106/ΡΤ
Hz), 9,15(1Η, br s) ppm. 13C-RMN (CDC13, TMS, 125,6 MHz) : 21,6, 28,9, 29, 7, 37, 3, 45, 3, 69,5, 98,6(d, J=27,4 Hz), 108,7(d, J=22,5 Hz), 124,5(d, J=3,0 Hz), 124,9(d, J=9,5 Hz), 142,8(d, J=ll,8 Hz), 162,6(d, J=244,6 Hz), 180,7 ppm.
Exemplo 4 (não se refere à matéria reivindicada mas à preparação de uma substância de partida) 5-Met il-3- ( 4-mesiloxibut il) -1,3-di-hidro-2i7-indol-2-ona O composto em titulo é preparado de acordo com o processo A partindo de 3-(4-hidroxibutil)-5-metil-l,3-di-hidro-2H-indol-2-ona. P.f.: 89-90°C (hexano-acetato de etilo). IV (KBr) : 3175, 1710 (C=0) , 1351, 1176 (S02) cm-1. 1H-RMN (CDC13, TMS, 400 MHz): 9,13(1H, s), 7,03(1H, s), 7,01(1H, dd, J=7,9, 0,8 Hz), 6,81(1H, d, J=7,9 Hz), 4,20(2H, t, J=6,5 Hz), 3,45(1H, t, J=5, 9 Hz), 2,98(3H, s), 2,33(3H, s), 1,9 9(2H, q, J=7,4 Hz), 1, 79-1, 75(2H, m), 1,51-1,42 (2H, m) ppm. 13C-RMN (CDCI3, TMS, 101 MHz): 180,4, 139, 1, 131, 7, 129,2, 128,2, 124, 7, 109,5, 69,6, 45, 8, 37, 2, 29,6, 28,9, 21, 5, 21,0 ppm.
Reacção de acoplamento de ésteres mesílicos com bases (processo "B")
Na reacção de acoplamento, o éster mesilico apropriado é acoplado à amina secundária. O fundido da amina secundária (12 mmoles) é aquecido a 120°C sob agitação lenta, e o composto de mesilo (12 mmoles) e carbonato de sódio (1,36 g; 12 mmoles) são adicionados à mesma temperatura. A mistura é deixada reagir durante 1 hora, o fundido é deixado arrefecer, juntam-se-lhe acetato de etilo e água e as fases são separadas. A fase orgânica é evaporada, e o óleo residual é sujeito a cromatografia numa coluna curta usando acetato de etilo como eluente. Os compostos desejados são obtidos como produtos principais. Método de processamento 1: Se o produto purificado por cromatografia em coluna se torna cristalino por contacto com 18
ΕΡ 1 751 106/PT éter dietílico, é removido por filtração e recristalizado numa mistura de hexano e acetato de etilo. Os compostos desejados são obtidos na forma de cristais brancos. Método de processamento 2: Se o produto básico não se torna cristalino sob adição de éter dietílico, é dissolvido em 200 ml de éter, a ligeira quantidade de precipitado flutuante é removida por filtração e à solução pura é adicionada gota a gota a quantidade calculada (1 equivalente molar) de cloreto de hidrogénio dissolvido em éter diluído com 50 ml de éter dietílico, sob agitação vigorosa. 0 sal branco separado é removido por filtração, lavado com éter e hexano e seco numa pistola de vácuo a temperatura ambiente durante 3 horas. Método de processamento 3: Se o produto básico não se torna cristalino sob adição de éter dietílico e não proporciona um sal facilmente filtrável com cloreto de hidrogénio, é dissolvido em 100 ml de acetato de etilo quente, e é adicionada gota a gota uma solução de 1 equivalente molar de ácido oxálico di-hidratado em 30 ml de acetato de etilo quente durante 10 minutes, sob agitação. O sal branco de oxalato separa-se sob arrefecimento. É removido por filtração a temperatura ambiente, lavado com acetato de etilo e hexano e seco.
Exemplo 5 3-{4-[(3-Clorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-6-fluoro-l,3-di-hidro-2i7-indol-2-ona, monooxalato O composto em título é preparado de acordo com o processo "B" por aplicação do método de processamento 3 partindo de 6-fluoro-3-(4-mesiloxibutil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona e 1-(3-clorofenil)-piperazina. P . f.: 217-219°C. IV (KBr): 3256, 1712 (C=0), 1626, 1139 cm-1. -RMN (DMSO- ~ r TMS, 4 0 0 MHz ) : 1,29 CM \—1 1 ' (2H, m ) , 1,65- 1, 58(2H, m) , 1, 89- 1, 80 ( 2H, m) f 2,88 i I 2H, t, J= 7, 9 Hz) , 3, 08(4H, br s), 3, 38 (4H , br : 3) , 3, 44(1H, t, J= :5, 4 Hz) , 6, 65(1H, dd, J= 2 ,4, 9,1 Hz) , 6 , 75 (1H, dt, J= 2, 4, 9,1 Hz) , 6, 89(1H, dd, J= 1 ,3, 7,8 Hz) , 6 , 94 (1H, dd, J=l, 8, 8,4 Hz) , 7, 01(1H, t, J= =2,1 Hz ) , 7, 24(1H, t, J=8, 2 Hz ) , 7 ,29 -7,22(1H, 19
ΕΡ 1 751 106/PT m) , 10,5(1H, s) ppm. 13C-RMN (DMSO-d6, TMS, 101 MHz) : 22, 7, 24, 0, 29,6, 44,6, 45, 7, 51, 0, 55, 8, 97, 6 (d, 7=27,1 Hz), 107, 4 (d, J=21,7 Hz), 114,2, 115,2, 119,1, 125,4(d, 7=15,3 Hz), 125,5(d, 7=7,4 Hz), 130,7, 134,1, 144,5(d, J=12,2 Hz), 151,4, 162,1(d, 7=240,7 Hz), 164,4, 179,4 ppm.
Análise elementar para a Fórmula C24H27CIFN3O5 (491,95): Calculado: C 58,60, H 5,53, Cl 7,21, N 8,54%.
Encontrado: C 58,48, H 5,52, Cl 7,11, N 8,50%.
Exemplo 6 3-{4-[4-(3-Clorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-5-fluoro-l,3-di-hidro-2ff-indol-2-ona, monocloridrato O composto em título é preparado de acordo com o processo "B" por aplicação do método de processamento 2 partindo de 5-fluoro-3-(4-mesiloxibutil)-1,3-di-hidro-2fí- indol-2-ona e 1-(3-clorofenil)-piperazina. P.f.: 180-184°C. IV (KBr) : 3421, 3145, 1712 (C=0) , 1189, 778 cm-1. 1H-RMN (DMSO -d6, TMS, 400 MHz): 1,33-1,24 (2H, m) , 1,93- 1,70(4H, m), 3,16-3, 03(4H, m), 3,18(2H, m), 3,38(1H, m), 3,49 (2H, d, <7=12,4 Hz), 3,86(2H, d, 7=12,9 Hz), 6,81(1H, dd, 7=4,5, 8,4 Hz), 6, 8 7 (1H, dd, 7=7,9, 1,4 Hz), 6,96(1H, dt, 7=2,1, 8,4 Hz), 7,00( 1H, m) , 7,05(1H, t, 7=2,0 Hz), 7,21(1H, dd, 7=2,0, 8,5 Hz), 7,25(1H, t, 7=8,2 Hz), 10,4(1H, s), 10,9(1H, br s) ppm. 13C-RMN (DMSO-d6, TMS, 101 MHz): 22,5, 23,1, 29,3, 45, 0, 45,5(d, 7=1,5 Hz), 50,4 , 55,2, 109,9(d, 7=8,0 Hz), 111,2(d, 7=24,4 Hz), 114,0(d, 7=23,3 Hz), 114,3, 115,4, 119,4, 130,8, 131,6(d, 7=8,4 Hz), 134,1, 139,1(d, 7=1,5 Hz), 151,0, 158,1(d, 7=236,1 Hz), 178,8 ppm.
Análise elementar para a Fórmula C22H26CI2FN3O (438,38): Calculado: H 5,98, Cl 16,17, N 9,59%.
Encontrado: H 6,26, Cl 15,50, N 9,17%. 20
ΕΡ 1 751 106/PT
Exemplo 7 3-{4-[4-(4-Clorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-5-fluoro-1,3-di-hidro-2if-indol-2-ona, monocloridrato 0 composto em título é preparado de acordo com o processo "B" por aplicação do método de processamento 2 partindo de 5-fluoro-3-(4-mesiloxibutil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona e 1-(4-clorofenil)-piperazina. P.f.: 193-196 °C. IV (KBr ) : 3145, 1712 (C=0), 821 cm 1 2 3. 3h- -RMN (DMSO-d6, TMS , 400 MHz ): 1,32- -1, 22(2H, m) , 1, 95- 1, 71 (4H , m), 3,20-3 , 06(6H, m) , 3,53- 3, 49(3H, m) , 3, 80- 3, 76 (2H , m) , 6,82(1H, dd, J=4,5 , 8,5 Hz ) , 7,04-6 ,98C LH, m) , 7, 01 (2H , d, J=9, 1 Hz) , 7,21(1H, dd, J= 2, 1, 8,6 Hz ), 7 ,28( 2H, d, J=9, 1 Hz), 10,5(1H, - s), 11,1( 1H, br s) ppm. 13c-rmn (DMSO-de, TMS, 101 MHz): 22,5, 23, 1, 29,3, 42,6 , 45 ,3, 45 ,4, 45,6(d, J=1,9 Hz), 50,5, 55,1, 11 0,0 (d, J= 8, 4 H z) , 11 2,1 (d , J=2 4,4 Hz), 114,0(d, J= 23,3 H: 2), 117,6, 117 ,7, 123,7, 129,0, 131,6(d , J=8,4 Hz) , 139,2(d, J=1, 9 Hz) , 148 ,7, 14 9,1, 158,1(d, J=2 3 5, ,8 Hz), 178 , 8 ppm.
Análise elementar para a Fórmula C22H26CI2FN3O (438,38): Calculado: C 60,28, H 5,98, Cl 16,17, N 9,59%.
Encontrado: C 59,35, H 5,93, Cl 16,44, N 9,46%.
Exemplo 8 3-{4-[4-(4-Clorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-6-fluoro-1,3-di-hidro-2ff-indol-2-ona, monocloridrato 1 0 composto em título é preparado de acordo com o processo "B" por aplicação do método de processamento 2 partindo de 6-fluoro-3-(4-mesiloxibutil)-1,3-di-hidro-2fí-indol-2-ona e 1-(4-clorofenil)-piperazina. P.f.: 149-151°C. IV (KBr) : 3148, 2586, 2459, 1716 (C=0) cirf2. 1H-RMN (DMSO-de, TMS, 400 MHz) : 1,31-1,07(2H, m) , 1,91- 2 66(4H, m) , 3,21-2,99(6H, m) , 3,51(1H, t, J=5,9 Hz), 3,65-3,60(2H, m), 3,81-3,78(2H, m), 6,69-6,64 (1H, m), 6, 80-6, 72(1H, m) , 7, 03-6,99 (2H, m), 7,32-7,26 (3H, m), 10,6-10,5(1H, s), 3 2(1H, br s) ppm. 13C-RMN (CD3OD, TMS, 101 MHz): 182,2, 164,4(d, J=243,0 Hz), 21 ΕΡ 1 751 106/ΡΤ 150,0, 144,7(d, J=12,2 Hz), 130,3, 128,6, 127,3, 126,5(d, J=9,5 Hz), 119,5, 109,4(d, J=22,5 Hz), 99,2(d, J=27,5 Hz), 57, 8, 53,1, 48, 0, 46, 7, 30, 7, 25, 0, 21,6 ppm.
Análise elementar para a Fórmula C22H26CI2FN3O (438,38): Calculado: C H 5,98, Cl 16,17, N 9,59%.
Encontrado: C H 5,94, Cl 15,51, N 9,16%.
Exemplo 9 3-{4-[4-(3-Clorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-5-metil-l,3-di-hidro-2íí-indol-2-ona O composto em título é preparado de acordo com o processo "B" por aplicação do método de processamento 1 partindo de 5-metil-3-(4-mesiloxibutil)-1,3-di-hidro-2ií-indol-2-ona e 1-(3-clorofenil)-piperazina. P.f.: 122-124°C (hexano-EtOAc). IV (KBr) : 3174 (NH) , 1690 (C=0) cm-1. 1H-RMN (CDCI3, TMS, 400 MHz): 1,58-1, 38(4H, m) , 2,00 -1 ,95( 2H m) , 2, 33(3H, s) , 2,36( 2H, t, J=7, 6 Hz) , 2,54 ( 4 H, t, J= 5, Hz) , 3 ,17(4H, t, J= 5, 1 Hz), 3,44(1H, . t, J- =6,0 Hz) , 6 , 76 ( 1H ddd, J=0,7, 2 ,5, 8,2 Hz), 6,78(1H, d, J= =8,1 Hz) , 6 , 79 ( 1H ddd, J·· =0,8, 1, 9, 7,8 Hz ), 6,85(1H, t , J= 2, 1 Hz ), 7, 01 (1H, d J=7, 9 Hz), 7, 04(1H, d, J=0,5 Hz), 7,14(1H, t, J= =8, 2 H z) 8, 78 (1H, s) ppm. 13c-rmn (CDC13( , TMS, 10 1 MHz): 180, 5, 152 ,3, 139, : L, 134 ,9 131, 7, 129,9, 129,7, 128,1, 124,9 , 119, 1, 115,6 f 113 , 7 109, 3, 58,2, 52,9, 48,5, 46, 0, 30,4, 26, 7, 23, 7 , 21, 1 ppm.
Análise elementar para a Fórmula C23H28CIN3O (397, 95): Calculado: C 69,42, H 7,09, Cl 8,91, N 10,56%.
Encontrado: C 69,29, H 7,12, Cl 8,69, N 10,51%.
Exemplo 10 3-{4-[4-(4-Clorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-5-metil-l,3-di-hidro-2il-indol-2-ona O composto em título é preparado de acordo com o processo "B" por aplicação do método de processamento 1 partindo de 5-metil-3-( 4-mesiloxibutil)-1,3-di-hidro-2.fi-indol-2-ona e 1-(4-clorofenil)-piperazina. 22 ΕΡ 1 751 106/ΡΤ P.f.: 159-161°C (EtOAc). IV (KBr) : 3186, 1702 (C=0) cm-1. 1H-RMN (CDC13, TMS, 400 MHz) : 1,58-1,37 (4H, m), 2, 02-1, 95 (2H, m) , 2,32 (3H, s), 2,55(4H, t, J=5,0 Hz), 3,13(4H, t, J=5, 0
Hz), 3,44(1H, t, J=5, 9 Hz), 6,78(1H, d, J=7,8 Hz), 6,81(2H, d, J=9, 1 Hz), 6,9 9(1H, d, J=7,9 Hz), 7,04(1H, s), 7,18(2H, d, <7=9,1 Hz), 8,88(1H, s) ppm. 13C-RMN (CDCI3, TMS, 101 MHz): 180,5, 149,9, 139, 1, 131,6, 129, 7, 128,8, 128,1, 124, 8, 124, 4, 117, 1, 109,3, 58,2, 53,0, 49, 0, 46,0, 30,3, 26, 7, 23, 7, 21, 1 ppm.
Análise elementar para a Fórmula C23H28CIN3O (397, 95): Calculado: C 69,42, H 7,09, Cl 8,91, N 10,56%.
Encontrado: C 68,76, H 7,10, Cl 8,80, N 10,54%.
Exemplo 11 3-{4-[4-(4-Fluorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona O composto em título é preparado de acordo com o processo "B" por aplicação do método de processamento 1 partindo de 3-( 4-mesiloxibutil)-1,3-di-hidro-2fí-indol-2-ona e 1-(4-fluorofenil)-piperazina. P.f.: 113-115°C (hexano-EtOAc). IV (KBr): 3192, 1720 (C=0) cm-1. ^-RMN (CDCI3, TMS, 400 MHz): 1,57-1,36 (4H, m) , 2, 04-1, 95 (2H, m) , 2,36 (2H, t, <J=7, 5 Hz), 2,56(4H, t, 7=5, 0 Hz), 3,09(4H, t, 7=5,0 Hz), 3,3 7 (1H, t, 7= 5,9 Hz), 6,85(2H, dd, 7=4,6, 9,2
Hz), 6,89(1H, d, J=l,l Hz), 6,94(2H, t, 7=8,8 Hz), 7,01(1H, dt, J=0, 9, 7,5 Hz), 7,19(1H, d, J=7, 7 Hz), 7,21(1H, t, 7= 6,7
Hz) , 9,33(1H, s) ppm. 13C-RMN (CDCI3, TMS, 101 MHz): 23, 7, 26, 7, 30,3, 46,0, 50,0, 53,1, 58,2, 109,7, 115,4(d, 7=22,1 Hz), 117,6(d, J=7,6 Hz), 122, 1, 124, 0, 127, 8, 130,0, 141, 7, 147, 9, 157, 0 (d, 7=238,4
Hz), 180,7 ppm.
Análise elementar para a Fórmula C22H26FN3O (367, 47):
Calculado: C 71,91, H 7,13, F 5,17, N 11,43%.
Encontrado: C 71,12, H 7,32, N 11,28%. 23 ΕΡ 1 751 106/ΡΤ
Exemplo 12 3-{4-[4-(3,4-Diclorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-1,3-di-hidro-2íí-indol-2-ona O composto em título é preparado de acordo com o processo "B" por aplicação do método de processamento 1 partindo de 3-(4-mesiloxibutil)-1,3-di-hidro-2B-indol-2-ona e 1-(3,4-diclorofenil)-piperazina. P.f.: 112-114°C (hexano-EtOAc). IV (KBr) : 3175, 1718 (C=0) cm-1. 1H-RMN (CDC13, TMS, 400 MHz ) : 1, 47-1,36 (2H, m) , 1,60-1,56 (2H, m) , 2,04-1, 96 (2H, m) , 2,44(2H, t, J=7,l Hz), 2,63(4H, m) , 3,2 0(4H, m) , 3,47(2H, t, J=5,9 Hz), 6,71(1H, dd, J=2,8, 9,0
Hz), 6,91 (1H, d, J=9,2 Hz), 6,92(1H, d, J=2,9 Hz), 7,02(1H, t, J=1,5 Hz), 7,26-7,18(3H, m), 9,02(1H, s) ppm. 13C-RMN (CDCI3, TMS, 101 MHz): 180, 4, 150,3, 141,6, 132, 7, 130,4, 129,5, 127,9, 124,0, 122,2, 120,6, 117,3, 115,3, 109,7, 57,9, 48,2, 45,9, 45,9, 30,1, 26,2, 23,5 ppm.
Análise elementar para a Fórmula C22H25CI2N3O (418,37): Calculado: C 63,16, H 6,02, Cl 16,95, N 10,04%.
Encontrado: C 63,04, H 6,02, Cl 16,78, N 10,01%.
Exemplo 13 3-{4-[4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-1,3-di-hidro-2.H-indol-2-ona, monocloridrato O composto em título é preparado de acordo com o processo "B" por aplicação do método de processamento 2 partindo de 3-( 4-mesiloxibutil)-1,3-di-hidro-2fí-indol-2-ona e 1-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-piperazina. P.f.: 180-183 °C. IV (KBr): 3432, 1709 (C=0) , 735 cm-1. 1H-RMN (DMSO-de, TMS, 400 MHz): 1,36-1, 23(2H, m) , 1,94- 1,72(4H, m) , 3,15-3,04(4H, m), 3,19(2H, t, J=12,0 Hz), 3,51-3,44(3H, m) , 3,78(2H, d, J=12,2 Hz), 6,85(1H, d, J=7, 7 Hz), 7, 02-6,93 (2H, m) , 7,22-7,15(2H, m) , 7,32-7,26 (2H, m) , 10,43(1H, s) , 11,2(1H, s) ppm. 13C-RMN (DMSO-de, TMS, 101 MHz): 22, 7, 23,1, 29,6, 45,0, 45, 6, 50,4, 55,2, 109,4, 116,3(d, J=6,5 Hz), 117,1(d, J=21,4 Hz), 117,6, 119,9(d, J=18,3 Hz), 121, 4, 124,2, 127, 8, 129, 7, 24
ΕΡ 1 751 106/PT 142,9, 147,2, 151,5(d, 7=239,2 Hz), 178,9 ppm.
Análise elementar para a Fórmula C22H26CI2FN3O (438,38): Calculado: C 60,28, H 5,98, Cl 16,17, N 9,59%.
Encontrado: C 59,60, H 6,06, Cl 15,85, N 9,32%.
Exemplo 14 3-{4-[4-(4-Cloro-3-trifluorometilfenil)-piperazin-l-il]-but il} -1,3-di-hidro-2.H-indol-2-ona, monocloridrato O composto em título é preparado de acordo com o processo "B" por aplicação do método de processamento 2 partindo de 3-( 4-mesiloxibutil)-1,3-di-hidro-2fí-indol-2-ona e 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-piperazina. P.f.: 1 23-125 °C. IV (KBr ) : 315 0, 1709 (C=0) , 2554, 2462, 1129 cirT1 2. 1H-RMN (DMSO- -d6, TMS, 400 MHz): 1 ,34 -1,26(2H, m) , 1, 94 1,74(4H , m) , 3, 09-3, 06 (4H, m) , 3,30(2H, t, <7=12, 3 Hz) , 3,64 3,47 (3H , m) , 3,94(2H, d, <7=12,6 Hz), 6, 86(1H, d , <7=7 ,6 Hz) 6,96 (1H , t, <7=7, 4 Hz), 7 ,18(1H, t, 7= 7,6 Hz), 7, 28 1 (1H, d 7=7,6 H z) , 7, 35 (1H, d, J=: 2,2 Hz), 7, 36- 7,27(1H, m) , 7 ,54(1H d, 7= 8, 8 Hz) , 10,44(1H, s) , 11,3 0(1H, br s) ppm. 13c-rmn (DMSO- -de, TMS, 101 MHz): 22,7, 23 ,1, 29,6, 44, 8 , 45,0 50,2, 55, 1, 109,4, 114,4 (q, <7=5, 0 Hz) , 120,0 (q), 120,5 121,4, 123, 1 (q, <7=2 73,1 Hz), 124,2 , : 127,2(q, 7=30, 1 Hz) 127,8, 129,7, 132,3, 142,9 , 148,6, 178,9 ppm.
Análise elementar para a Fórmula C23H26CI2F3N3O (488,38): Calculado: C 56,57, H 5,37, Cl 14,52, F 11,67, N 8,60%. Encontrado: C 55,88, H 5,45, Cl 14,44, N 8,59%.
Exemplo 15 5-Fluoro-3-{4-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-1,3-di-hidro-2fí-indol-2-ona 1,35-1,16(2H, m), 1,46- 1 O composto em título é preparado de acordo com o processo "B" por aplicação do método de processamento 1 partindo de 5-fluoro-3-(4-mesiloxibutil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona e 1-(4-fluorofenil)-piperazina. P.f.: 135-137°C (hexano-EtOAc). IV (KBr) : 3169, 1703 (C=0) cm-1. 2 H-RMN (DMSO-de, TMS, 400 MHz) : 25
ΕΡ 1 751 106/PT 1,35(2Η, m), 1,96-1,77(2Η, m), 2,2β(2Η, t, J=6,9 Hz), 2,44(4H, t, (J=4, 8 Hz), 3,0 2 (4H, t, J=4, 8 Hz), 3,48(1H, t, J=5,6 Hz), 6, 79 (1H, dd, J=4,5, 8,4 Hz), 6,92(2H, dd, J=4,8, 9,3 Hz), 7,03(2H, t, J=8 , 9 Hz), 7, 06-6,96 (1H, m) , 10,36(1H, s) ppm. 13C-RMN (DMSO-de, TMS, 101 MHz) : 23, 1, 26,3, 29,5, 45,8, 49,1, 52,8, 57,6, 109,8(d, J=8,4 Hz), 112,0(d, J=24,4 Hz), 113,8(d, J=22,9 Hz), 115,4(d, J=22,l Hz), 131,8(d, J=8,4 Hz), 139,1, 148,1, 156,l(d, J=235,4 Hz), 158,0(d, J=235,7 Hz), 179,0 ppm. Análise elementar para a Fórmula C22H25F2N3O (385, 46): Calculado: H 6,54, N 10,90%.
Encontrado: H 6,67, N 10,40%.
Exemplo 16 3-{4-[4-(4-Clorofenil)-pipemin-l-il]-butil}-1,3-di-hidro-2H- indol-2-ona O composto em título é preparado de acordo com o processo "B" por aplicação do método de processamento 1 partindo de 3-( 4-mesiloxibutil)-1,3-di-hidro-2ií-indol-2-ona e l-(4-clorofenil)-piperazina. P.f.: 136-137°C (hexano-EtOAc). IV (KBr) : 3203, 1718 (C=0) , 754 cm-1. 1H-RMN (CDCI3, TMS, 400 MHz): 1,58-1,36 (4H, m) , 2, 05-1,96 (2H, m) , 2,36(2H, t, J= 7,5 Hz), 2,55(4H, t, J=5,0 Η) , 3,13(4H, t, J=5,0 Hz), 3,48 (1H, t, J=6, 0 Η) , 6,81(2H, d, J= 9,2 Hz), 6,8 8 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,02(1H, dt, J=0,9, 7,6 Hz), 7,18(2H, d, J=9, 1 Hz), 7,24-7,15(2H, m) , 8,60(1H, s) ppm. 13C-RMN (CDCI3, TMS, 101 MHz): 180,3, 149, 9, 141,5, 129, 7, 128,8, 127,8, 124,4, 124,1, 122,2, 117,1, 109,6, 58,2, 53,0, 49,1, 45,9, 30,4, 26,8, 23,7 ppm.
Análise elementar para a Fórmula C22H26CIN3O (383,93): Calculado: C 68,83, H 6,83, Cl 9,23 N 10,94%.
Encontrado: C 68,49, H 6,89, Cl 9,08, N 10,81%.
Exemplo 17 3-{4-[4-(3-Clorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona O composto em título é preparado de acordo com o processo "B" por aplicação do método de processamento 1 26 ΕΡ 1 751 106/ΡΤ partindo de 3-( 4-mesiloxibutil)-1,3-di-hidro-2fí-indol-2-ona e (3-clorofenil)-piperazina. P.f.: 112-114°C (hexano-EtOAc). IV (KBr) : 3200, 1715 (C=0) , 750 cm^1 2 3. 1H-RMN (CDC13, TMS, 400 MHz) : 1,57-1,38 (4H, m), 2, 03-1, 97 (2H, m) , 2,35(2H, t, J=7,5 Hz), 2,54(4H, t, J=5,0 Hz), 3,16(4H, t, J=5,0 Hz), 3,48 (1H, t, J=5,9 Hz), 6,75(1H, ddd, J=0,6, 2,4, 8,4 Hz), 6,78(1H, ddd, J=0,7, 1,9, 7,8 Hz), 6,85(1H, t, J=2,l
Hz), 6, 9 0 (1H, d, J=l,l Hz), 7,02(1H, dt, J=0,9, 7,5 Hz), 7,14(1H, t, J=8,l Hz), 7,21(1H, dt, J=0, 7, 7,7 Hz), 7,22(1H, d, J=7,3 Hz), 9,05(1H, s) ppm. 13C-RMN (CDCI3, TMS, 101 MHz): 180,6, 152,3, 141, 7, 134, 9, 129,9, 129,6, 127,8, 124,1, 122,2, 119,1, 115,6, 113,7, 109,7, 58,2, 52,9, 48,5, 46,0, 30,3, 26,7, 23,7 ppm.
Análise elementar para a Fórmula C22H26CIN3O (383,93): Calculado: C 68,83, H 6,83, Cl 9,23, N 10,94%.
Encontrado: C 68,31, H 6,90, Cl 9,08, N 10,77%.
Exemplo 18 3-{4-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-6-fluoro-1,3-di-hidro-2ff-indol-2-ona, monocloridrato 1 O composto em título é preparado de acordo com o processo "B" e aplicando o procedimento de trabalho 2 usando 6-f luoro-3- ( 4-mesiloxi-butil) -1,3-di-hidro-2fí-indol-2-ona e 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-piperazina como compostos de partida.
Ponto de fusão: 218-224°C. IV (KBr): 2577, 1717 (C=0) cm-1. 1H-RMN (DMSO-de, TMS, 500 MHz): 1,35-1,24 (2H, m) , 1,94- 2 74(4H, m), 3,07(2H, t, J=7,7 Hz), 3,21(2H, s), 3,49- 3, 40(3H, m) , 3,80-3,77 (2H, m) , 6,69(1H, dd, J=2,4, 9,3 Hz), 6, 76 (1H, dt, J=2,4, 9,1 Hz), 7,00(1H, dt, J=3,4, 9,2 Hz), 7, 19 (1H, dd, J=2,9, 6,4 Hz), 7,31-7,27(2H, m), 10,64(1H, s), 3 29(1H, sz) ppm. 13C-RMN (DMSO-d6, TMS, 125,6 MHz): 22,6, 23,1, 29,6, 44,6, 45,6, 50,4, 55,2, 97,6(d, J=26,9 Hz), 107,3(d, J=22,2 Hz), 116,3(d, J=6,4 Hz), 117,1(d, J=21,4 Hz), 117,6, 119,9(d, J=17,9 Hz), 125,4, 125,4(d, J=2,6 Hz), 144,5(d, J=L2,4 Hz), 27
ΕΡ 1 751 106/PT 147,2(d, J=2,1 Hz), 151,5(d, J=238,8 Hz), 162,1(d, J=241,0
Hz), 179,3 ppm.
Análise elementar para a Fórmula C22H25CI2F2N3O (456,37); Calculado: C 57,90, H 5,52, Cl 15,54, N 9,21%.
Medido: C 57,25, H 5,51, Cl 15,22, N 9,01%.
Exemplo 19 5-fluoro-3-[4-(4-fenil-piperazin-l-il)-butil]-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona O composto em titulo é preparado de acordo com o processo "B" e aplicando o procedimento de trabalho 1 usando 5-f luoro-3 - (4-mesiloxi-butil) -1,3-di-hidro-2ií-indol-2-ona e 1-fenil-piperazina como compostos de partida.
Ponto de fusão: 140-144°C. IV (KBr) : 3188 (NH) , 1705 (C=0) cm-1. 1H-RMN (CDCI3, IMS, 500 MHz): 1,45-1,34(2H, m), 1,57-1,52(2H, m) , 1, 99-1, 95 (2H, m) , 2,36(2H, t, J=7, 7 Hz), 2,57(4H, t, J=5, 0 Hz), 3,17 (4H, t, J=5,0 Hz), 3,47(1H, t, J= 6,0 Hz), 6, 8 0 (1H, dd, J=4,3, 8,4 Hz), 6,84(1H, t, J=7,3 Hz), 6,92- 6.8 7(3H, m) , 6,97(1H, dd, J=l,8, 8,1 Hz), 7,24(2H, dd, J=7,3, 8.8 Hz), 9,52(1H, s) ppm. 13C-RMN (CDCI3, TMS, 125,6 MHz): 23,6, 26,6, 30,2, 46,5(d, J= 1,7 Hz), 49, 0, 53,1, 58,1, 110, 1 (d, J=8,l Hz), 112,0(d, J=24,8 Hz), 114,l(d, J=23,5 Hz), 115,9, 119,6, 129,0, 131,2(d, J= 8,1 Hz), 137,6(d, J=2,l Hz), 151,2, 158,9, 180, 7 ppm.
Análise elementar para a Fórmula C22H26FN3O (367, 47):
Calculado: C 71,91, H 7,13, N 11,43%.
Medido: C 72,17, H 7,04, N 11,45%.
Exemplo 20 3-{4-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-5-fluoro-1,3-di-hidro-2.H-indol-2-ona, monocloridrato O composto em titulo é preparado de acordo com o processo "B" e aplicando o procedimento de trabalho 2, usando 5-fluoro-3-( 4-mesiloxi-butil) -1,3-di-hidro-2-i7-indol-2-ona e 1-(3-cloro-4-fluomfenil)-piperazina como compostos de partida.
Ponto de fusão: 234-237°C. 28
ΕΡ 1 751 106/PT IV (KBr) : 3143, 2579, 712 (C=0) , 1189, 734 cirT1 2. 3H-RMN (DMSO-d6, IMS, 500 MHz) : 1,33-1,23 (2H, m) , 1,95- 1,6 7(4H, m), 3, 78-3,04(10H, m), 3,51(1H, t, J=5, 8 Hz), 6,83(1H, dd, J=4,4, 8,4 Hz), 7, 03-6, 97 (2H, m) , 7,22-7,17(2H, m), 7,29(1H, t, J=9,l Hz), 10,45(1H, s), 11,1(1H, sz) ppm. 13C-RMN (DMSO-de, IMS, 125,6 Hz): 22,6, 23,2, 29,3, 45,6, 45,7, 50,5, 55,2, 109,9(d, J=8,l Hz), 112,1(d, J=24,8 Hz), 114,0(d, J=23,5 Hz), 116,3(d, J=6,8 Hz), 117,1(d, J=21,8 Hz), 117,6, 119,9(d, J=17,9 Hz), 131,6(d, J=8,6 Hz), 139,1(d, J=1,7 Hz), 147,3, 151,5(d, J=239,3 Hz), 158,1(d, J=235,9 Hz), 178,8 ppm.
Análise elementar para a Fórmula C22H25CI2F2N3O (456,37): Calculado: C 57,90, H 5,52, Cl 15,54, N 9,21%.
Medido: C 57,88, H 5,63, Cl 14,94, N 9,04%.
Exemplo 21 3-{4-[4-(3,5-diclorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-1,3-di-hidro-2ff-indol-2-ona, monocloridrato 1 O composto em título é preparado de acordo com o processo "B" e aplicando o procedimento de trabalho 2 usando 3-( 4-mesiloxi-but il)-1,3-di-hidro-2i7-indol-2-ona e 1-(3,5-diclorofenil)-piperazina como compostos de partida.
Ponto de fusão: 201-205°C. IV (KBr): 3416, 3178, 2583, 1706 (C=0), 753 cm-1. 2 H-RMN (DMSO-de, TMS, 500 MHz): 1,33-1,24 (2H, m) , 1,73(2H, m) , 1, 94-1, 78 (2H, m), 3,04(4H, sz), 3,25(2H, sz), 3,46(3H, t, J=6, 0 Hz), 3,92 (2H, sz), 6,83(1H, d, J=7, 7 Hz), 6,95(1H, d, J=1,5 Hz), 6, 9 5 (1H, dt, J=1,0, 7,5 Hz), 7,04(1H, d, J=l,4 Hz), 7, 18 (1H, tt, J=1, 0, 7,6 Hz), 7,27(1H, d, J=7,3 Hz), 10,40(1H, s), 11,02(1H, sz) ppm. 13C-RMN (DMSO-de, TMS, 125,6 MHz): 22, 7, 23,1, 29,6, 44,6, 45,0, 50,2, 55,2, 109,4, 113,8, 118,3, 121,4, 124,2, 127,8, 129,7, 134,9, 142,9, 151,5, 178,9 ppm.
Análise elementar para a Fórmula C22H26CI3N3O (454, 83): Calculado: C 58,10, H 5,76, Cl 23,38, N 9,24%.
Medido: C 59,10, H 5,90, Cl 22,44, N 9,22%. 29 ΕΡ 1 751 106/ΡΤ
Exemplo 22 3-{4-[4-(3,4-diclorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-5-fluoro-1,3-di-hidro-2ff-indol-2-ona 0 composto em título é preparado de acordo com o processo "B" e aplicando o procedimento de trabalho 1 a partir de 5-f luoro-3-(4-mesiloxi-butil)-1,3-di-hidro-2fi- indol-2-ona e 1-(3,4-diclorofenil)-piperazina.
Ponto de fusão: 118-120°C. IV (KBr) : 3200, 1709 (C=0) , 835 cm-1. 1H-RMN (DMSO-de, TMS, 500 MHz) : 1,29-1,21 (2H, m) , 1,42(2H, kv, J=7,2 Hz), 1,93-1,80(2H, m), 2,25(2H, t, J=6,l Hz), 2,42(4H, t, J=4,9 Hz), 3,13(4H, t, J=4,9 Hz), 3,48(1H, t, J=5,7 Hz), 6,79(1H, dd, J=4,5, 8,4 Hz), 6,9(1H, dd, J=2,9, 9,0 Hz), 6,99(1H, dt, J=2,3, 8,9 Hz), 7,10(1H, d, J=2,8 Hz), 7,16(1H, dd, J= 2,2, 8,4 Hz), 7,37(1H, d, J=9,0 Hz), 10,35(1H, d, J=9,0 Hz) ppm. 13C-RMN (DMSO-de, TMS, 125,6 MHz): 23,1, 26,3, 29,5, 45, 8, 47,7, 52,5, 57,6, 109,8(d, J=8,3 Hz), 112,0(d, J=24,4 Hz), 113,8(d, J=23, 0 Hz), 115,3, 116,2, 119,6, 130,6, 131,6, 131,8(d, J=8,3 Hz), 139,1(d, J=l,5 Hz), 150,9, 158,0(d, J=235,8 Hz), 178,9 ppm.
Análise elementar para a Fórmula C22H24CI2FN3O (436,36): Calculado: C 60,56, H 5,54, Cl 16,25, N 9,63%.
Medido: C 60,71, H 5,64, Cl 16,14, N 9,72%.
Exemplo 23 3 - [ 4 - ( 4-f enil-piperazin-l-il) -butil ] -1,3-di-hidro-2.ff-indol-2-ona O composto em título é preparado de acordo com o processo "B" e aplicando o procedimento de trabalho 1 partindo de 3-(4-mesiloxi-butil)-1,3-di-hidro-2íí-indol-2-ona e 1-fenilpiperazina.
Ponto de fusão: 110-113°C. IV (KBr): 3191, 1705 (C=0) cm'1. ^-RMN (DMSO-de, TMS, 500 MHz): 1,31-1, 24 (2H, m) , 1,43(2H, kv, J=7,2 Hz), 1, 82-1, 79 (1H, m), 1, 91-1,81(1H, m), 2,25(2H, t, J=7,3 Hz), 2, 43(4H, t, J=5,0 Hz), 3,07(4H, t, J=4,9 Hz), 3,42(1H, t, J=4,9 Hz), 6,76(1H, t, J=7,2 Hz), 6,82(1H, d, J=7, 7
Hz), 6,90(1H, dd, J=1,0, 7,8 Hz), 6,94(1H, dt, J= 1,0, 7,6 Hz), 30
ΕΡ 1 751 106/PT 7,21-7,14 (3Η, m), 7,24(1H, d, J=7,3 Hz), 10,35(1H, s) ppm. 13C-RMN (DMSO-d6, TMS, 125,6 MHz) : 23,3, 26, 4, 29, 9, 45,3, 48,3, 52,9, 57,8, 109,3, 115,4, 118,8, 121,3, 124,1, 127,7, 129,0, 129,9, 142,9, 151,2, 179,1 ppm.
Análise elementar para a Fórmula C22H27N3O (349,48):
Calculado: C 75,61, H 7,79, N 12,02%.
Medido: C 74,53, H 7,81, N 11,81%.
Exemplo 24 6-fluoro-3-{4-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-l-il]-butil} -1,3-di-hidro-2ff-indol-2-ona, monocloridrato O composto em titulo é preparado utilizando o Processo "B" e aplicando o procedimento de trabalho 2, usando 6-fluoro-3-( 4-mesiloxi-but il) -1,3-di-hidro-2ií-indol-2-ona e 1-(4-fluorofenil)-piperazina como compostos de partida.
Ponto de fusão: 184-189°C. IV (KBr): 3125, 1717 (C=0), 1512 cm-1. 1H-RMN (DMSO-de, TMS, 500 MHz): 1,32-1, 24 (2H, m) , 1,92- 1, 73 (4H, m) , 3, 17-3, 06 (6H, m) , 3, 52-3, 45 (3H, m) , 3, 70-3, 68 (2H, m), 7,31-6,66(7H, m), 10,62(1H, s), 11,2(1H, sz) ppm. 13C-RMN (DMSO-de, TMS, 125,6 MHz): 22,6, 23,1, 29,6, 44, 6, 46,2, 50,6, 55,1, 97,6(d, J=26,9 Hz), 107,3(d, J=22,0 Hz), 115,6(d, J=22,0 Hz), 118, 0, 125,3, 125, 4, 144, 5, 146,6, 155,8, 157,7, 161,1, 163,0, 179,3 ppm.
Análise elementar para C22H26CIF2N3O (421, 92):
Calculado: C 62,63, H 6,21, Cl 8,40, N 9,96%.
Medido: C 62,37, H 6,31, Cl 8,41, N 9,78%.
Lisboa, 2009-01-29
Claims (8)
- ΕΡ 1 751 106/PT 1/4 REIVINDICAÇÕES 1. Derivados de 3-alquil-indol-2-ona de Fórmula Geral (I)em que R1 representa hidrogénio, halogéneo, alquilo possuindo 1 a 7 átomo(s) de carbono; R2 e R3 representam hidrogénio; R1 é hidrogénio ou halogéneo; R2 representa halogéneo ou trifluorometilo; m é 4 ; e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
- 2. Derivados de 3-alquil-indol-2-ona de acordo com a reivindicação 1 de Fórmula Geral (I), em que R1 representa hidrogénio ou halogéneo; R2, R3 e R1 representam hidrogénio; R2 é halogéneo; m é 4; e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. 3. 3-{4-[4-(4-Clorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-6-fluoro-1,3-di-hidro-2H—indol-2-ona, e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. 1 3-{4-[4-(4-Fluorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona, e seus sais de adição de ácido 2 farmaceuticamente aceitáveis. ΕΡ 1 751 106/PT 2/4 5. 3-{4-[4-(4-Clorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona, e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. 6. 3-{4-[4-(3-Clorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona, e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. 7. 3-{4-[4-(3-Clorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-5-metil- 1.3- di-hidro-2H-indol-2-ona, e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. 8. 3-{4-[4-(4-Clorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-5-metil- 1.3- di-hidro-2H-indol-2-ona, e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. 9. 3-{4-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il ]-butil}-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona, e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
- 10. Composições farmacêuticas que compreendem como ingrediente activo pelo menos um composto de Fórmula Geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável em mistura com um ou mais portador(es) ou agente(s) auxiliar convencional.
- 11. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 10, úteis para o tratamento ou profilaxia de desordens do sistema nervoso central, particularmente depressão, ansiedade, doença compulsiva, doença de pânico, fobia social, esquizofrenia, desordens de disposição, mania, declínio mental, icto, morte celular em certas áreas do sistema nervoso central, neurodegeneração seguida de declínio mental, doença de Alzheimer, demência, doença pós-traumática, doença de stress, desordens do sistema cardiovascular, particularmente hipertensão.
- 12. Processo para a preparação de compostos de Fórmula Geral (I) como especificado na reivindicação 1, o qual compreende ΕΡ 1 751 106/ΡΤ 3/4 a. reacção de um composto de Fórmula Geral (II),em que L representa hidroxi, com um cloreto de aril-sulfonilo ou um cloreto de alquilsulfonilo de cadeia linear ou ramificada possuindo 1 a 7 átomo(s) de carbono, na presença de uma base orgânica, e reacção do composto de Fórmula Geral (II) assim obtido, em que L representa aril- ou alquil-sulfoniloxi, com um derivado de piridina de Fórmula Geral (III),em que R4 e R5 são como definido acima, na presença de um agente de ligação ácido, ou b. reacção de um composto de Fórmula Geral (V),(VI) , em que R1, R2 Fórmula GeralΕΡ 1 751 106/PT 4/4 em que R4, R5 e m são como definido acima e L é um grupo alquilsulfoniloxi ou arilsulfoniloxi ou um átomo de halogéneo, na presença de uma base forte.
- 13. Utilização dos derivados de 3-alquil-indol-2-ona de Fórmula Geral (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9 para a preparação de um medicamento.
- 14. Utilização dos compostos de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9 de Fórmula Geral (I) ou seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis para o fabrico de medicamentos adequados para o tratamento ou profilaxia de desordens do sistema nervoso central, particularmente depressão, ansiedade, doença compulsiva, doença de pânico, fobia social, esquizofrenia, desordens de disposição, mania, declínio mental, icto, morte celular em certas partes do sistema nervoso central, neurodegeneração seguida de declínio mental, doença de Alzheimer, demência, doença pós-traumática, doença de stress, desordens do sistema cardiovascular, particularmente hipertensão.
- 15. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia de desordens do sistema nervoso central, particularmente depressão, ansiedade, doença compulsiva, doença de pânico, fobia social, esquizofrenia, desordens de disposição, mania, declínio mental, icto, morte celular em certas partes do sistema nervoso central, neurodegeneração seguida de declínio mental, doença de Alzheimer, demência, doença pós-traumática, doença de stress, desordens do sistema cardiovascular, particularmente hipertensão, o qual compreende a mistura de pelo menos um composto de Fórmula Geral (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9 ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável com um portador farmacêutico e opcionalmente outros agentes auxiliares, e a disposição da mistura em forma galénica. Lisboa, 2009-01-29
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